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Federao Brasileira das Associaes de Ginecologia e Obstetrcia

Manual de Orientao Ginecologia Endcrina

2010

FEBRASGO - Manual de Orientao em Ginecologia Endcrina

Manual de Orientao

Ginecologia Endcrina

Federao Brasileira das Associaes de Ginecologia e Obstetrcia

Comisses Nacionais Especializadas Ginecologia e Obstetrcia

Ginecologia Endcrina

2010
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FEBRASGO - Manual de Orientao em Ginecologia Endcrina

Ginecologia Endcrina

Manual de Orientao

Federao Brasileira das Associaes de Ginecologia e Obstetrcia

DIRETORIA
TRINIO 2009 - 2011

Presidente Nilson Roberto de Melo


Secretario Executivo Francisco Eduardo Prota Secretaria Executiva Adjunta Vera Lcia Mota da Fonseca Tesoureiro Ricardo Jos Oliveira e Silva Tesoureira Adjunta Maringela Badalotti Vice-Presidente Regio Norte Pedro Celeste Noleto e Silva Vice-Presidente Regio Nordeste Francisco Edson de Lucena Feitosa Vice-Presidente Regio Centro-Oeste Hitomi Miura Nakagava Vice-Presidente Regio Sudeste Claudia Navarro Carvalho Duarte Lemos Vice-Presidente Regio Sul Almir Antnio Urbanetz

Manual de Orientao Ginecologia Endcrina

2010

Federao Brasileira das Associaes de Ginecologia e Obstetrcia

Comisses Nacionais Especializadas Ginecologia e Obstetrcia Ginecologia Endcrina


Presidente: Sebastio Freitas de Medeiros (MT) Vice Presidente: Marcos Felipe Silva de S (SP) Secretria: Giovanna da Gama Fortunato (MT) MEMBROS Ana Glria Pontes (SP) Cristina Laguna Benetti Pinto (SP) Helena Corleta (RS) Fernando Ramos dos Reis (MG) Jos Arnaldo Ferreira Souza (SP) Jos de Souza Costa (BA) Jos Gomes Batista (PB) Jos Maria Soares Junior (SP) Manoel de Almeida Moreira (PA) Mrio Gaspare Giordano (RJ) Mauri Jos Piazza (PR) Roberto Rinaldo O Santos (PE)
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APRESENTAO

Este manual tem como proposta disponibilizar aos associados da Febrasgo e Associaes estaduais um texto leve, objetivo e atualizado sobre os principais temas da endocrinologia feminina. No completo. No tem a forma, ou objeto, de fornecer diretrizes. No entanto, sintetiza os conhecimentos atuais acerca da fisiopatologia, instrumentos diagnsticos e propostas teraputicas para os temas abordados. Nveis de evidencia cientficos e graus de recomendao, por tipo de estudo, segundo o centro de Oxford para Medicina Baseada em Evidncias, so apresentados sempre que possvel.

NDICE DOS CAPTULOS

1. Fisiologia do ciclo menstrual. 1. Eixo hipotlamo-hipfise ovariano 2. Fisiologia do ciclo menstrual. 2. Foliculognese, ovulao e funo ltea. 3. Insuficincia ltea

4. Hiperprolactinemia 5. Hirsutismo e hiperandrogenismo 6. Sndrome dos ovrios policsticos 7. Amenorrias 8. Sangramento uterino disfuncional 9. Falncia ovariana prematura 10. Hiperplasia adrenal incio tardio 11. Obesidade e reproduo

CAPITULO 1

Fisiologia do ciclo menstrual. 1. Eixo hipotlamo-hipfise-ovariano

INTRODUO O eixo hipotlamo-hipfise-ovariano (HHO), funcionalmente, envolve neurnios do hipotlamo mdio basal, gonadotropos hipofisrios e clulas teca-granulosas da unidade folicular ovariana. As gonadotrofinas sofrem variaes qualitativas e quantitativas especficas em resposta s aes exercidas pelo hipotlamo, prpria hipfise, esterides ovarianos e moduladores locais parcrinos e intrcrinos. Numa viso unicista, as modificaes endcrinas deste eixo podem resultar diretamente em alteraes clnicas: insuficincia folicular, insuficincia ltea, anovulao, alteraes menstruais, infertilidade e hiperandrogenismo.

HIPOTLAMO O hipotlamo parte do diencfalo, assoalho e parte das paredes laterais do terceiro ventrculo. Limita-se anteriormente pelo quiasma ptico e lmina terminalis, atrs pelos corpos mamilares, internamente pelo terceiro ventrculo, em cima pelo sulco hipotalmico e externamente pelo subtlamo (Figura 1). Estruturalmente, organizado nas regies anteriores, tuberal e posterior, sendo cada uma delas compostas das reas medial e lateral (Tabela 1). A rea hipotalmica lateral assegura a comunicao com o restante do crebro. As reas medial e anterior comunicam hipotlamo e hipfise, via diferentes ncleos neuronais. Clulas neurais peptidrgicas hipotalmicas sintetizam e secretam peptdeos neurohormonais. Cerca de 800-3000 neurnios, capazes de sintetizar o hormnio liberador de

9 gonadotrofinas (GnRH), esto distribudos na rea hipofisiotrpica, pr-tica medial, ncleo intersticial da estria terminal do hipotlamo anterior, ncleo arqueado e ncleos adjacentes periventriculares do hipotlamo mdio basal. Estes neurnios constituem o pulso gerador de GnRH e so conectados entre si ou a outros neurnios dentro e fora do hipotlamo. Receptores para os aminocidos aspartato e cidos gama aminobutrico A e B (GABA), kisspeptina e esterides sexuais so expressos neste conjunto neuronal. Todos estes elementos exercem funes autcrinas e parcrinas na secreo de GnRH. A secreo pulstil, intrnseca do GnRH, est ainda associada existncia de atividade eltrica episdica espontnea no hipotlamo1,2. Aps sua sntese, o GnRH transportado, via axnio, at a poro terminal da eminncia mdia e, da, secretado na rede venosa capilar do sistema porta que banha a hipfise anterior. O sistema neural adrenrgico do tronco cerebral projeta-se diretamente aos neurnios GnRH e GABA, sendo que a noradrenalina tanto estimula o sistema GnRH quando atua diretamente, como inibe-o quando atua via neurnios GABA. Os neurnios com receptores para a kisspeptina, localizados no ncleo arqueado, tm funo atenuada pelos estrognios (retroalimentao negativa) e aqueles localizados nos ncleos periventriculares anteroventral, tm funo amplificada pelos estrognios

(retroalimentao positiva)3,4 (Figura 2). A dopamina, neurotransmissor dopaminrgico, inibe a sntese e/ou liberao do GnRH na eminncia mdia e circulao porta hipofisria Noradrenalina, kisspeptina, acetilcolina e GABA, atuam como neurotransmissores excitatrios na modulao da liberao de GnRH. Dopamina, serotonina, endorfinas e melatonina inibem a liberao deste peptdeo5. O sistema opiodrgico, cujos neurnios esto localizados nos ncleos supratico e paraventricular inibe o sistema GnRH. As aes

10 dos esterides sexuais nos neurnios-GnRH so intermediadas principalmente pelos neurnios GABA e kisspeptina3, mas a identificao recente de receptores esterides nos prprios neurnios-GnRH sugere possvel ao direta. No hipotlamo, a ao estrognica depende da dose e tempo de ao. Em qualquer concentrao, inibe a liberao do GnRH, porm quando seus nveis ultrapassam a 200 pg/ml e serem mantidos neste patamar por um perodo mnimo de 50 horas6 podem exercer retroalimentao positiva. A progesterona, em qualquer concentrao, atua inibindo a secreo de GnRH, por alterar a sua pulsatilidade. Os andrgenos exercem ao negativa nos neuronais secretores de GnRH, sendo relevante a reduo de testosterona em 5-didrotestosterone7.

HIPFISE A hipfise ou glndula pituitria est localizada na fossa hipofisria do osso esfenide, a sela trcica. Comunica-se com o hipotlamo atravs da haste hipofisria. Estruturalmente, formada pela hipfise anterior ou adenohipfise, de estrutura glandular e posterior ou neuro-hipfise, com aspecto de tecido nervoso8. Topograficamente, a hipfise relaciona-se por cima com o quiasma ptico e por baixo com o seio intercavernoso e parte do teto do seio esfenoidal. Lateralmente, faz contato com os seios cavernosos e os as estruturas neles contidas. A neurohipfise contm fibras nervosas amielnicas e axnios de neurnios hipotalmicos secretores que conduzem e promovem ali a secreo de ocitocina e vasopressina. A adenohipfise libera seus produtos na corrente sangunea atravs do sistema porta-hipofisrio, sendo responsvel pela produo das gonadotrofinas (FSH, LH), prolactina (PRL), hormnio estimulante da tireide (TSH),

11 hormnio de crescimento (GH) e hormnio adrenocorticotrfico (ACTH), em resposta a moduladores hipotalmicos especficos. Os gonadotropos, localizados basicamente nas regies laterais da glndula, sofrem modulao do GnRH via circulao porta-hipofisria. Nesta clula, a molcula de GnRH liga-se a receptores especficos na membrana, induzindo a expresso de mRNA para a sntese das subunidades alfaglicoprotenas, LH e FSH (Figura 3). Estes receptores para o GnRH so regulados por muitos agentes como o prprio GnRH, esterides sexuais, inibina, ativina e peptdeos da famlia dos fatores transformadores do crescimento9. A interao GnRH-receptor no gonadotropo altera o nmero dos receptores disponveis e a prpria sensibilidade do gonadotropo ao GnRH. Enquanto a exposio contnua ao GnRH dessensibiliza o gonadotropo, a exposio pulstil previne a dessensibilizao e aumenta a sensibilidade. Pulsos mais frequentes de GnRH favorecem a secreo de LH e pulsos mais esparsos favorecem a secreo de FSH. Flutuaes cclicas na amplitude e frequncia dos pulsos de GnRH, combinadas com mudanas locais na capacidade secretora do gonadotropo e nveis variveis de esterides sexuais, respondem pelo perfil de secreo das gonadotrofinas. Na hipfise, os esterides gonadais modulam a resposta do gonadotropo ao GnRH. O estradiol estimula a sntese e o armazenamento das gonadotrofinas, mas impede a liberao destas glicoprotenas na circulao sistmica, promovendo, ento, o acmulo destas molculas no interior das clulas10. Atualmente, considera-se que o pico do LH na metade do ciclo menstrual possa constituir tambm uma resposta ao direta do estradiol (retroalimentao positiva) sobre a hipfise anterior11. Embora o mecanismo dessa ao no seja totalmente conhecido, parece haver aumento na concentrao dos receptores para

12 o GnRH12. A progesterona imprime resposta bifsica, sendo capaz tanto de inibir como estimular a liberao de LH. Caso o gonadotropo tenha sido previamente exposto ao estradiol, e quando ainda em pequenas quantidades, favorece a sntese de FSH e LH. Em nveis maiores que 0,8-1,0 ng/ml inibe a atividade do gonadotropo, e, em conjunto com a inibio os pulsos de GnRH em nvel hipotalmico, diminui a frequncia dos pulsos de LH e FSH. A ao inibitria dos progestognicos, marcante na secreo de LH, mnima na sntese de FSH3. Os andrognios na hipfise, de modo geral, inibem a sntese de gonadotrofinas. Em resumo, como a secreo de FSH e LH pelo gonadotropo obedece aos pulsos de GnRH modulados pelos esterides sexuais, a concentrao das gonadotrofinas sofre variao segundo a fase do ciclo menstrual. Alm da influncia dos esterides sexuais a secreo de FSH, mas no a de LH, sofre modulao dos peptdeos ovarianos ativina, inibina e folistatina14.

OVRIOS / OOGNESE Os folculos ovarianos so formados a partir da interao entre as clulas germinativas que alcanam a crista gonadal e as clulas somticas da crista. Pouco antes da 20 semana de gestao encerra-se a formao de novos folculos, tendo incio consumo gradual da populao previamente formada. A velocidade de consumo folicular, modulada por mecanismos endcrinos, parcrinos e intrcrinos, no a mesma nos diferentes perodos da vida. A mulher nasce com um nmero determinado de folculos nos dois ovrios, diminuindo gradualmente este nmero por atresia e/ou recrutamento para ovulao. Dos cerca de 6-7 milhes de folculos existentes em cada ovrio na 20 semana de vida intrauterina, o feto feminino nasce com 1 a 2 milhes; este perodo de vida

13 intrauterino marcado por uma perda rpida, na ordem de 50.000 folculos diariamente entre a 20 semana e o nascimento. Do nascimento puberdade, a velocidade de consumo folicular atenuada a 300-500 folculos/dia, permitindo que a mulher inicie sua vida reprodutiva com uma populao de 300.000-500.000 folculos. Nos anos reprodutivos, a mulher consome cerca de 1.000 folculos a cada ciclo ou 30 folculos diariamente15. De modo que numa mulher de 50 anos, com ciclos menstruais ainda regulares, cada ovrio contm entre 2.500-4.000 folculos residuais j insensveis s gonadotrofinas16. A funo ovariana basal contnua e os ovrios tm sua prpria atividade e regulao local. Nos anos reprodutivos, a resposta ovariana aos pulsos de LH e FSH ocorre de maneira varivel em ciclos de aproximadamente 28 dias. Essa ciclicidade sobrepe-se atividade basal gonadotrofina-independente. Logo, hipotlamo e hipfise, via modificaes nos nveis de LH e FSH, controlam e modulam apenas a etapa final do crescimento folicular. medida que diminui a reserva folicular, os nveis basais de FSH se elevam. Os nveis basais de LH, relevantes na fase folicular tardia, permanecem mais estveis e elevam-se tardiamente na vida reprodutiva, j no perodo pr-menopausa16. Aps sua secreo o alvo para FSH exclusivamente a clula da granulosa; j o LH, alm das clulas da granulosa, tm mltiplos stios-alvo, incluindo clulas da tea, estroma ovariano, clulas da granulosa do folculo periovulatrio e vrios tipos de clulas lutenicas.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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TABELA 1. Ncleos hipotalmicos rea medial: 1. ncleo prtico medial Regio anterior 2. ncleo supratico 3. ncleo paraventricular 4. ncleo hipotalmico anterior 5. ncleo supra quiasmtico

rea lateral: 6. ncleo prtico lateral 7. ncleo lateral 8. ncleo supratico (parte) Regio tuberal rea medial: 1. ncleo hipotalmico dorsomedial (DM) 2. ncleo ventromedial (VM) 3. ncleo arqueado

rea lateral: 4. ncleo lateral 5. ncleo tuberal lateral Regio posterior rea medial: 1. ncleo mamilar (parte dos corpos mamilares, MB). 2. ncleo posterior (PN)

rea lateral: 3. ncleo lateral

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FIGURA 1

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FIGURA 2

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FIGURA 3

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LEGENDA DA FIGURA 1

Figura 1. Estrutura do hipotlamo. Limites anatmicos.

LEGENDA DA FIGURA 2

Figura 2. Regulao do sistema neuronal hipotalmico para secreo de GnRH. DA(dopamina), NE (noradrenalina), KP (kisspeptina), NPV (ncleo periventricular anteroventral), NA (ncleo arqueado), E (estradiol),+( estimulo), (inibio).

LEGENDA DA FIGURA 3

Figura 3. Regulao da secreo de LH e FSH pelo gonadotropo. GnRH (hormnio liberador de gonadotrofinas), (+) estmulo, () inibio. () baixa concentrao. Veja detalhes no texto.

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CAPTULO 2

Fisiologia do ciclo menstrual. 2. Foliculognese, anovulao, funo ltea.

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INTRODUO A produo hormonal ovariana dependente de duas estruturas distintas, atuando em diferentes fases do ciclo: o folculo, que sintetiza estrognios a partir de precursores andrognicos (testosterona e androstenediona), na fase pr-ovulatria, e o corpo lteo, que se forma no ponto da ecloso ovular, que fabrica estrognios e progesterona a partir do colesterol. Portanto, para o correto funcionamento da glndula indispensvel a adequada maturao do folculo que resulte em ovulao e consequente formao do corpo lteo. Os hormnios ovarianos lanados na circulao agem em diferentes nveis

do organismo feminino, do crebro pele, mas tm a sua principal atuao no trato genital e nas mamas: os estrognios propiciam o desenvolvimento das estruturas uterinas, da vagina, da vulva e dos ductos mamrios, enquanto a progesterona exerce uma ao trfica nos alvolos mamrios e estimulam as alteraes secretrias do endomtrio, indispensveis implantao do ovo, alm de inibir a contratilidade uterina, ao necessria manuteno da integridade gestacional. Quando a gravidez no acontece, os nveis de estrognios e de progesterona caem, devido atresia do corpo lteo, ocasionando a perda menstrual.

A regulao do ciclo ovariano depende da complexa interao entre os diferentes nveis de estmulo e controle da produo das gonadotrofinas e dos esterides . O hormnio folculo-estimulante (FSH), como descreve o seu nome, propicia a maturao folicular e a produo de estradiol e receptores de LH no folculo. O hormnio luteinizante (LH) desencadeia a ovulao e estimula a sntese de precursores

24 andrognicos pelas clulas tecais e de progesterona e estradiol pelo corpo lteo. A prolactina, (PRL), produzida pela hipfise em quantidade controlada pela dopamina sintetizada no crebro e, em nveis fisiolgicos, estimula a mama e a lactao, a sntese de esterides pelo corpo lteo e de testosterona pelo testculo. Quando aumentada, atua negativamente no retrocontrole de ala curta, na maturao do folculo e na fabricao de hormnios no corpo lteo.

FISIOLOGIA OVARIANA No ovrio, as funes endcrina e reprodutiva esto intimamente ligadas, pois a produo hormonal dependente da maturao folicular, da qual decorre a ovulao, ao tempo em que a implantao do ovo depende da correta atuao do estradiol e da progesterona sobre o endomtrio. Foliculognese. As gonadotrofinas hipofisrias, produzidas de forma cclica, induzem, a cada ciclo, o crescimento de um grupo de folculos, responsveis pela fabricao de estrognios na primeira fase do ciclo, um dos quais, denominado folculo dominante ou de Graaf, romper-se- no meio do ciclo. Alm dos hormnios, fatores parcrinos e autcrinos que ainda esto sendo identificados contribuem para a regulao deste processo . Alm dos hormnios esterides, compostos peptdicos so fabricados pelos folculos ovarianos, a partir de diferentes estruturas celulares.

Precursores andrognicos secretados pelas clulas da teca: Testosterona e androstenediona

Hormnios estrognicos fabricados nas clulas da granulosa e no corpo lteo: Estradiol, estrona e progesterona.

25 Hormnios polipeptdicos: Relaxina, inibina e ativina. Os estrognios ovarianos - estradiol e estrona - so produzidos pelo mecanismo conhecido como das duas clulas: 1. LH estimula a produo de andrognios na teca a partir do colesterol.

2. Precursores andrognicos penetram na granulosa por difuso passiva. Uma parte lanada na corrente sangunea e constitui a frao de andrognios circulantes de origem ovariana. 3. FSH induz a aromatizao dos andrognios em estrognios. 4. Estrognios entram na circulao. Uma parcela secretada diretamente no lquido folicular (figura 1).

Figura 1 Produo hormonal do folculo. Ovulao. A complexidade da ovulao impossibilita que sejam aqui registrados todos os ventos que acontecem durante o seu curso. Descreveremos a seguir, de forma sucinta, os mais importantes passos desse processo:

26 Na fase pr-menstrual, em decorrncia do aumento da frequncia de pulsos do GnRH, taxas crescentes de FSH iniciam o recrutamento dos folculos primordiais, cada um contendo um ocito parado na fase dipltena da primeira prfase meitica, que se desenvolvero no prximo ciclo, um dos quais alcanar o estgio ovulatrio, chamado de folculo dominante.

Concentraes sricas de inibina B so mximas nesta fase. H tambm um rpido aumento na frequncia pulstil da liberao de GnRH, que sobe de um pulso a cada quatro horas na fase ltea tardia para um pulso a cada 90 minutos na fase folicular precoce.

Os folculos em crescimento, muitos dos quais atingem o estgio antral, aceleram a sntese de estrognios que auxiliam o FSH na fabricao de seus prprios receptores.

Estradiol elevado, atuando em conjugao com inibina A, deprime as concentraes de FSH e de LH, assim como a amplitude dos pulsos de LH. O LH ativa a sntese de andrognios na teca e inicia a luteinizao e a produo de progesterona na camada granulosa.

Ao mesmo tempo o gerador hipotalmico acelera os pulsos de GnRH para uma frequncia mdia de um por hora, provavelmente devido retroalimentao negativa da progesterona remanescente do ciclo anterior.

27 Na pr-ovulao, os nveis de estradiol e inibina A aumentam diariamente, causando a diminuio das concentraes de FSH e LH pelo mecanismo de retrocontrole negativo. medida que o folculo dominante selecionado, aumenta a fabricao de receptores de LH no folculo e a secreo ovariana de fatores de crescimento intrauterinos, tais como o fator de crescimento semelhante insulina - IGF-1. O folculo dominante cresce cerca de 2 mm por dia, at alcanar o tamanho de 22 a 26 mm, enquanto os demais param de crescer e sofrem atresia. Os nveis de andrognios locais e perifricos, provenientes dos folculos em crescimento, aumentam.

Nesta fase, a frequncia dos pulsos de LH continua em torno de um por hora, mas a amplitude aumenta acentuadamente. A concentrao de estradiol se eleva continuamente ate atingir um pico no dia anterior ovulao, quando detona a onda de LH, que aumenta cerca de 10 vezes. Outros fatores ovarianos parecem contribuir para o pico de LH. Elevao pr-ovulatria de progesterona facilita a ao de retro-controle positivo dos estrognios e induz FSH mximo no meio do ciclo.

O surto de LH induz o trmino da diviso de reduo do ocito contido no folculo dominante e condiciona a fabricao de ativador do plasminognio e de outras citocinas envolvidas na ovulao. Prossegue a luteinizao da granulosa e a produo de progesterona e de prostaglandinas.

Progesterona aumenta a atividade das enzimas proteolticas responsveis pela digesto e ruptura da parede folicular,

28 Elevao de FSH libera o ocito das fixaes foliculares e assegura a produo de receptores de LH necessrios para assegurar uma fase ltea adequada.

A ruptura do folculo acontece 36 horas aps os surtos de LH. A ovulao seguida da queda nas taxas de estradiol, pela perda do grande promotor da sua produo, o folculo dominante 4 (figura 2) .

A determinao da data e da real ocorrncia da ovulao depende do manejo de exames precisos, que podem ser empregados isoladamente, mas apresentam maior efetividade quando usados em conjuntos de dois ou mais procedimentos, como os abaixo citados:

Escore do muco cervical: filncia e cristalizao

Curva de temperatura basal

Estradiol plasmtico seriado

Ultrassonografia transvaginal seriada

Progesterona plasmtica na segunda fase do ciclo

Histologia do endomtrio na segunda fase do ciclo

Laparoscopia ps-ovulatria

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Figura 2 Regulao normal do ovrio. Corpo lteo. Imediatamente aps a ovulao as clulas da granulosa aumentam de tamanho e so transformadas em clulas lteas, que produzem estradiol e progesterona.

Esses esterides controlam a sua prpria produo por um sistema regulatrio intraovariano e pela interao com o hipotlamo e a hipfise, atravs da retro-ao de ala longa. A prolactina, em condies normais, no exerce efeitos positivos no folculo e no corpo lteo.

Estradiol e progesterona voltam a crescer com o aumento da secreo do corpo lteo, situao que se mantm at a regresso da glndula, caso a fecundao no ocorra. Inibina A tambm produzida pelo corpo lteo e sua concentrao srica mxima encontrada na fase ltea mdia.

Progesterona atinge taxas mximas cerca de oito dias aps a ovulao e, alm das aes sistmicas, age no prprio ovrio impedindo o crescimento de novos folculos. Progesterona sinaliza o gerador hipotalmico a diminuir a frequncia

30 dos pulsos de LH, que se espaam progressivamente at o ritmo de um pulso a cada quatro horas na fase ltea tardia.

Queda gradativa da secreo de LH resulta na diminuio da produo de estradiol e progesterona pelo corpo lteo na ausncia de gestao. A involuo do corpo lteo completa-se em torno de 14 dias depois da ovulao, quando a menstruao ocorre.

A baixa de estradiol e progesterona libera o eixo do retrocontrole negativo e a liberao de FSH estimula a sntese de estradiol antes mesmo do incio da menstruao.

CICLO ENDOMETRIAL Em condies normais, em um ciclo ovulatrio, o endomtrio estimulado em sequncia pelo estradiol e pela progesterona secretados no ovrio. (figura 3)

Figura 3 Diferenciao do endomtrio sob a influncia dos hormnios ovarianos.

31 Na fase folicular do ciclo, que comea com o incio da menstruao e termina no dia do pico de LH, sob a influncia do estradiol e dos fatores de crescimento (vsculoendotelial, epidrmico, IGFs), o endomtrio se regenera de forma bastante rpida, recobrindo inicialmente os cotos dos vasos abertos durante o sangramento menstrual e atingindo a espessura mxima em torno da ovulao. a fase proliferativa, caracterizada por diviso celular intensa, pelo crescimento e aumento de calibre dos vasos e das glndulas, que se tornam bastante tortuosas, e pela presena de pequenas quantidades de secreo na luz das glndulas. Nela ocorre uma extensa formao de receptores de progesterona, indispensvel para a atuao desse hormnio na fase seguinte.

Aps a ovulao, na fase ltea do ciclo, que se estende do dia do pico de LH at o incio da prxima menstruao, a progesterona condiciona o aumento do comprimento e da tortuosidade das glndulas e dos vasos espiralados, que se acompanham do incremento na secreo glandular, constituindo a fase secretora. A mucosa no mais aumenta, devido cessao das mitoses, pelo contrrio, comea a sofrer compactao, que atinge o acme no pr-menstruo.

Alm dos esterides ovarianos, o crescimento e funcionamento do endomtrio so regulados por diversos fatores, endgenos e exgenos, o que explica a diferena de comportamentos da mucosa em situaes semelhantes, a razo por que algumas mulheres em uso de estrognios desenvolvem hiperplasia endometrial, enquanto outras no o fazem. Entre eles, destacamos as enzimas endometriais, os fatores reguladores da proliferao, as prostaglandinas e a relaxina.

32 Avaliao endometrial. A camada basal, formada por clulas estromais recobertas por clulas epiteliais, delgada, abriga glndulas curtas e irrigada pelas artrias retas. a partir dela que o endomtrio se reconstitui a cada ciclo. A camada funcional, constituda de clulas epiteliais colunares, ciliadas e ricas em glicognio, glndulas tortuosas e vasos espiralados, tem sua estrutura celular, glandular e vascular modificada em diferentes fases do ciclo menstrual com tamanha preciso que possibilita ao histologista datar o endomtrio, ou seja, determinar o dia do ciclo em que a mulher se encontra5. As variaes endometriais podem ser tambm observadas com a ultrasonografia. Partindo de um aspecto indistinto durante a menstruao, ele aparece ao ultrassom, to logo cessa o fluxo, como uma linha. Uma semana depois se apresenta j mais espesso, com aumento do nmero de glndulas e formao de um padro de faixa tripla. A contnua elevao do estradiol provoca o gradual aumento da espessura do endomtrio, das glndulas e da proliferao vascular, que pode ser observada pela Dopplervelocimetria, atingindo o mximo imediatamente antes do pico de LH. Uma vez ocorrida a ovulao, a produo crescente de progesterona provoca profundas mudanas na mucosa endometrial, caracterizada por cessao das mitoses e reorganizao das glndulas: a imagem de faixa tripla desaparece e o endomtrio torna-se uniformemente claro. Na fase luteal tardia, o decrscimo da sntese de estradiol e de progesterona resulta na compactao da mucosa, na diminuio acentuada da vascularizao e incio da desagregao endometrial, que prossegue at o incio do fluxo menstrual 6.

33 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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34 CAPTULO 3

Insuficincia Ltea

35

CONCEITO / IMPORTNCIA / PREVALNCIA A fase ltea o perodo compreendido entre a ovulao e o incio da gravidez ou do fluxo menstrual. O corpo lteo (CL) segrega diversos hormnios e,

fundamentalmente, a progesterona (P) e os estrognios (E). Aps a implantao, o blastocisto segrega gonadotrofina corinica humana (hCG) e a funo desta gonadotrofina manter o corpo lteo com a produo dos esterides. Depreende-se a importncia de uma funo normal do corpo lteo para a manuteno da gravidez. Experimentos clssicos1 mostraram que a remoo do corpo lteo nos primrdios da gravidez era acompanhada invariavelmente por abortamentos. Fundamental, pois, a importncia da P e dos estrognios segregados pelo CL. A progesterona atua no endomtrio acoplando-se a receptores especficos induzidos pelo 17 estradiol. Na fase ltea do ciclo menstrual o CL a nica fonte produtora de progesterona e esta atividade perdura at que o trofoblasto inicie a atividade de secreo. A secreo cclica de E de P induz modificaes morfolgicas e fisiolgicas no endomtrio facultando produo de inmeras substncias endometriais. Este preparo endometrial propicia o que foi denominado janela de implantao (cinco a 10 dias aps o pico de secreo de LH) propiciando endomtrio adequado para a implantao e incio da gravidez. Estas modificaes no ocorrem se a produo de P inadequada. A insuficincia ltea (IL) caracterizada por ovulaes imperfeitas e, consequentemente, corpo lteo de m qualidade com preparo inadequado do endomtrio seja para a nidao seja para o desenvolvimento do embrio. A incidncia de IL em ciclos naturais com ovulaes e em mulheres sem infertilidade estimada em 8%2. Contudo em ciclos

36 induzidos para fertilizao in vitro (FIV) a IL est presente em praticamente todas as pacientes 3.

ETIOPATOGENIA Diversas condies patolgicas podem estar associadas IL. Excludas as causas de anovulao crnica (invariavelmente associadas com amenorrias ou oligomenorrias) enunciamos algumas condies determinantes de IL.

Causas centrais. Hiperprolactinemias disfuncionais Estados crnicos de depresso, estresse, com sntese inadequada de gonadotrofinas. Exerccios fsicos vigorosos

Causas ovarianas. Fase folicular encurtada Ciclos ovulatrios induzidos para a FIV.

Acorde com Tavaniotou et al., 2001(4), na FIV os nveis de LH esto muito reduzidos aps injeo de hCG e permanecem baixos em toda a fase ltea. Tambm em ciclos induzidos, com crescimento multifolicular, endomtrios avanados apareceram em aproximadamente 50% dos casos, consequentes depleo das clulas da granulosa5. Nos ciclos em que se realiza a FIV a IL est relacionada com nveis suprafisiolgicos de esterides advindos do maior nmero de folculos e corpos lteos

37 aparecendo prematuramente e deprimindo os nveis de LH. Estudos mostraram a necessidade de serem mantidos os nveis de LH para o bom preparo endometrial. Estes nveis deprimidos de LH, como consequncia, causam lutelise prematura6. Estes nveis baixos de LH foram verificados aps uso de GnRH, agonista ou antagonista para indues de ovulao em ciclos de FIV. Depreende-se a importncia da suplementao de P para o bom preparo endometrial. A progesterona, tambm, promove vasodilatao e a quiescncia da musculatura uterina induzida pelo xido ntrico sintetizado pela decdua. A contratilidade uterina inadequada poder favorecer gravidezes ectpicas, abortamentos, sangramentos retrogrdos com dismenorria e endometriose3.

CAUSAS ENDOMETRIAIS Os nveis circulatrios fisiolgicos de P so importantes para produo de endomtrios favorveis implantao. Alguns autores7,
8

mostraram correlao

significativa entre nveis baixos de P e endomtrios defasados com maior nmero de abortamentos. Contudo, nem sempre nveis circulatrios adequados se correlacionam com endomtrios favorveis. Por qu? Em situaes peculiares o desenvolvimento endometrial inadequado poder ser secundrio a defeitos nos receptores de P. Sabedores de que os receptores de P so induzidos pelo 17 estradiol na fase folicular, uma primeira fase defectiva no propiciar surgimento fisiolgico de receptores de P.

Depreende-se a importncia de ciclos menstruais homogneos, seja na fase folicular, seja na fase ltea 9.

38 CAUSAS ENDCRINAS Qualquer alterao endcrina poder originar ciclos com IL. Na prtica clnica as alteraes tireoidianas e das suprarrenais so as mais incidentes.

CAUSAS IMUNOLGICAS Em algumas situaes o no reconhecimento materno dos antgenos fetais de origem paterna (cerca de 50%), conduzir a abortamentos repetidos. complexa a anlise das aes do intrincado sistema imunolgico materno aceitando ou rejeitando o embrio. So produzidas citocinas e outros elementos

endometriais no curso da gestao. Estudos mostram que a citocina dominante Th2 favorece a evoluo normal da gestao ao passo que a citocina Th1 conduz a abortamento 9. A progesterona exerce aes relevantes mediando s aes do sistema imunolgico materno. Niveis defectivos de P no criam ambiente adequado s aes favorveis do sistema imunolgico materno. Foi identificado um fator bloqueador induzido pela progesterona (PIBF) que exerce ao de controle do sistema imunolgico materno 10. Nveis baixos de PIBF no exercem ao protetora tornando-se inevitveis as interrupes prematuras da prenhez.

DOENAS GERAIS Qualquer comprometimento orgnico poder originar ciclos ovulatrios defectivos. Pela frequncia citamos a obesidade, o diabetes e as doenas debilitantes.

39 USO DE DROGAS No nos referimos s drogas ilcitas que certamente determinam disfunes ovulatrias. O uso crnico de qualquer substncia poder exercer retrocontrole inadequado no eixo hipotlamo-hipfise gnada originando seja anovulaes seja a IL. Pela frequncia citamos o uso crnico de anti-inflamatrios, de antidepressivos e ansiolticos, de drogas hipotensoras, entre outras.

EXTREMOS DA VIDA REPRODUTIVA Na puberdade e na pr-menopausa h, invariavelmente, ovulaes imperfeitas. Na puberdade, pela imaturidade de eixo hipotlamo-hipfise-gnada e na pr-menopausa pela depleo folicular. A idade materna fator etiopatognico, seja de anovulao, seja de IL, independente da histria reprodutiva pregressa 9.

ESTERILIDADE SEM CAUSA APARENTE Nem sempre fica evidente o fator determinante da anovulao ou da IL. Excludas todas as numerosas e possiveis causas, remanescero alguns casos rotulados de esterilidade sem causa aparente (ESCA).

DIAGNSTICO As disfunes ovulatrias, de modo habitual, esto associadas com ciclos menstruais irregulares. Excludas as causas clssicas de anovulao crnica, os ciclos com IL se associam comumente com polimenorria, hipermenorria e perdas sanguneas espordicas (spotting) no pr-mustruo, alm, obviamente, de infertilidade. Como, pois,

40 de modo prtico e objetivo, detectarmos os ciclos com IL? Foram descritos diversos mtodos de rastreio de ciclos ovulatrios. Estes mesmos mtodos, corretamente interpretados, podero ser usados para identificao de ciclos com IL.

CURVA TRMICA BASAL O mtodo foi descrito de h muito e, embora criticado pela baixa sensibilidade servir, em mulheres motivadas, para deteco de ciclos normo-ovulatrios,

anovulatrios ou com IL. Classicamente a asceno trmica (0,2 ou mais dcimos de temperatura) no meio do ciclo, e a manuteno destes nveis at prximos menstruao subsequente poder servir de rastreio diagnstico. Deduzimos que, se a temperatura no se modificar, ou se elevar tardiamente, poder estar presente a IL.

DOSAGENS HORMONAIS Hoje elas so imprescindveis para rastreio de endocrinopatias, de ciclos ovulatrios, para controlar a induo da ovulao nos ciclos de FIV ou para rastrear eventual suspeita da sndrome de hiperestmulo ovariano, e, logicamente, para diagnstico da IL. De modo prtico, em mulheres sem indcios de endocrinopatias evidentes, a dosagem de FSH, LH e PRL (acreditamos at que a dosagem da insulina basal e da glicemia de jejum) sejam teis na fase folicular inicial. Nesta fase os nveis circulatrios de FSH devero ser levemente superiores aos de LH e a prolactina (PRL) no dever exceder os 20 ng/ml. A insulina no dever exceder os 15mU/ml e a relao glicose / insulina dever ser inferior 4,5. Na fase ltea mdia de fundamental

importncia a dosagem da P e, novamente, da prolactina plasmtica.

41 Os autores divergem quanto aos nveis adequados de P. Analisando a literatura vemos que a maioria acredita que nveis inferiores a 10 ng/ml, na fase ltea mdia, no so compatveis com bom corpo lteo e bom preparo endometrial. Em estudo de metaanlise conduzido por Posaci et al., 2000(11), ficou patente que a maioria dos autores preceituam que nveis adequados de P, na fase ltea mdia, devero ser iguais ou superiores a 10 ng/ml. Tambm, nesta fase, os nveis de PRL no devero exceder os 20 ng/ml. Para alguns autores a dosagem do hormnio anti-mulleriano servir de parmetro para acompanhamento de boa resposta ovulatria em ciclos induzidos. Nveis baixos, na fase ltea mdia, no so indicativos de boa resposta ovulatria. O mtodo, alm de oneroso, no de emprego habitual. Outros mtodos so menos usuais na prtica clnica. Entre outros, a dosagem da P na saliva, na fase ltea mdia, poder, eventualmente, ser indicada.

BIPSIA DO ENDOMTRIO O estudo do endomtrio poder, tambm, ser empregado para pesquisa de ciclos ovulatrios adequados. Aps o famoso e clssico estudo de Noyes et al., 1950(12), datando o endomtrio em relao ao esperado dia da ovulao, muitos autores empregaram o mtodo para rastrear a ovulao. A defasagem endometrial de dois ou mais dias em relao ao ciclo padro indicaria endomtrios inadequados. Estudos recentes, porm, verificaram no ser fiel o espelho endometrial para diagnstico de ciclos normo-ovulatrios ou com IL. Soma-se a isto o desconforto para

42 coleta de fragmento endometrial na fase ltea mdia. Contudo, endomtrios francamente incompatveis com a fase ltea certamente indicaro endomtrios defectivos.

ULTRASSONOGRAFIA SERIADA (USG) E DOPPLER Hoje mtodo indispensvel para os ciclos de reproduo assistida (RA). Logicamente se USG no forem detectados folculos com dimetro adequado, na fase peri-ovulatria, se aparecerem mltiplos pequenos folculos no haver indcio de ciclos ovulatrios adequados. Servir o mtodo para rastreio diagnstico da temida entidade clnica: a sndrome de hiperestmulo ovariano.

TRATAMENTO Presentes distrbios endcrinos possivelmente associados ou determinantes de IL a correo destes distrbios ser o passo inicial. Presente obesidade (ou magreza excessiva), hbitos de vida que possam influenciar negativamente o ciclo ovulatrio (exerccios fsicos excessivos, fumo, alcoolismo), estes devero ser corrigidos. Diagnosticada a IL diversos frmacos podero ser recomendados para que surja adequado ciclo ovulatrio. Se a ovulao est presente, mas defectiva, nada mais lgico do que usar a substncia, fundamental, sintetizada pelo corpo lteo na segunda metade do ciclo menstrual, a progesterona. Ser sempre necessria a suplementao de P presente a IL? Em ciclos induzidos a suplementao de P est indicada. Erdem et al., 2009(13), em estudo bem conduzido, randomizado, placebo controlado (nvel A) mostraram que em ciclos ovulatrios induzidos a suplementao de P mostrou resultados significativamente

43 superiores de gravidez. Penzias, 2002(14), em reviso da literatura mostrou que a suplementao de P est sempre indicada em ciclos de RA. Aps quatro semanas, quando os nveis de P eram iguais ou superiores a 60 ng/ml a suplementao foi interrompida sem efeitos adversos (nvel B). Szekeres-Bartho & Balash, 2008(9), em estudo de metaanlise no conseguiram evidenciar a superioridade no emprego da P em pacientes com abortamentos de repetio (nvel A). Pritts, 2002(15), em reviso sistemtica, mostrou ser necessria a suplementao de P ou de hCG para suporte da fase ltea em mulheres com tratamentos de RA. (nvel A). Reviso sistemtica da Cochrane, 2004,
16

nivel A

mostrou resultados superiores de gravidez quando a P foi administrada (via vaginal ou IM) em ciclos de RA empregando o GnRH agonista. Em sntese, quando presentes nveis baixos de P na fase ltea mdia h vantagem no suporte da fase ltea. Quando os nveis de P forem 10 ng/ml a literatura no acorde sobre a convenincia da suplementao. Contudo, diversos autores seguem a mxima filsofica, sempre muito teis: indubio pro reo. Em casos de ESCA, com nveis baixos de P, os efeitos favorveis da administrao do frmaco sempre foram superiores.

AAO FISIOLGICA DA PROGESTERONA A progesterona o hormnioo da gravidez. Ela prepara, adequadamente, o endomtrio para a nidao exercendo ainda outros efeitos favorveis de relaxamento da musculatura uterina e aes favorveis sobre o sistema imunolgico. O trabalho clssico de Csapo, 1974(1), mostrou que a retirada do corpo lteo nos primrdios da gravidez era seguida, invariavelmente, pela perda da gestao.

44 TIPOS DE PROGESTERONA Os progestognios podem ser divididos em dois grandes grupos: progesterona natural e derivados sintticos. Devido ao metabolismo heptico e intestinal a progesterona natural rapidamente inativada quando utilizada par via oral. As duas progesteronas naturais mais utilizadas so a prpria progesterona e a diidroprogesterona. Entre os derivados sintticos, elaborados para melhorar a biodisponibilidade, h a 17 hidroxiprogesterona.

VIAS DE ADMINISTRAO DA PROGESTERONA A progesterona poder ser administrada pela via oral, vaginal ou parenteral (IM). Como visto a via oral no a preferencial. Acorde com alguns autores (Posaci et al., 2000)(11) 300 mg de progesterona micronizada oral (Utrogestan ou Evocanil) teria meia vida de cerca seis horas. Os mesmos 300 mg pela via vaginal, alm da maior eficcia, teria meia vida de oito horas. Muito utilizado hoje o gel de progesterona via vaginal. Estudos realizados mostraram que 90 mg do gel (Crinone) teria meia vida de 24 hs. A P em comprimidos pela via vaginal, em doses de 200 a 600 mg/dia, tm os mesmos efeitos do gel a 8% (90 mg/dia). A administrao parenteral de P oleosa (50 mg/dia) mostrou nveis suprafisiolgicos de P circulante. Pela via vaginal os nveis sricos foram inferiores, porm a concentrao endometrial foi 30 vezes superior17. Reviso sistemtica da Cochrane
16

mostrou resultados similares de gravidez

com a administrao de P seja pela via parenteral, seja via vaginal.

45 Quando iniciar a administrao de progesterona? Em ciclos naturais logo aps identificada a ovulao ultrassonografia (USG). Em ciclos de RA diversos estudos mostraram resultados similares de gravidez quando a administrao de P teve incio no dia da injeo de hCG, no dia da captao do vulo ou no dia da transferncia embrionria 3. Considerando, porm, o efeito uteroltico da P h indicao de se iniciar a administrao do frmaco precocemente. Para Fatemi et al., 2007(3), em ciclos de RA seria no dia da trasferncia embrionria.

Por quanto tempo dever ser mantida a progesterona? Tambm neste tpico no h consenso. Alguns autores recomendam o uso at que sejam detectados os batimentos cardiofetais. Para outros autores o uso deveria estender-se por todo o primeiro trimestre. Para Fatemi et al., 2007(3), a administrao prolongada poderia favorecer reteno de abortos retidos.

Deve-se associar estrognios? Alguns estudos mostraram resultados superiores de gravidez quando foram associados E P na fase ltea. Ghanem et al., 2009(18), realizaram estudo prospectivo para comprovao da vantagem de se associar E P na fase ltea (nvel B). Em ciclos com uso prvio de agonistas de GnRH e ICSI houve resultado significativamente superior de gravidez em confronto com o uso isolado de P ou de P associada com hCG. Contudo, Gelbaya et al., 2008(19) (metanlise nvel A) no mostraram superioridade na associao de E P em ovulaes induzidas para ICSI, ps-uso de GnRH agonista ou antagonista. Concluem, porm, que os estudos no definem ainda o tema. Tambm Kolibianakis et al.,

46 2008(20), em estudo de metanlise (nvel A) concluram no haver vantagem na adio de estrognios progesterona para suplementao da fase ltea em ciclos de RA.

OUTRAS ASSOCIAES COM PROGESTERONA Em diversos estudos, alguns autores em conjunto com a administrao de associaram outros frmacos, na tentativa de elevar os ndices de sucesso em RA. Urman P et al., 2009(21), associaram heparina de baixo peso molecular P, com incio no dia seguinte captao ovular. Houve discreta elevao, no significativa, dos ndices de nascidos vivos no grupo de estudo. O uso de aspirina (100 mg/dia) com a finalidade de tanto melhorar a circulao uterina quanto de inibir a contratilidade do miomtrio tambm no mostrou ganho. No h, contudo, uniformidade de pensamento 3 . Em grupo seleto de pacientes com doenas auto-imunes, com abortamentos de repetio, h indcios de resultados superiores com esta associao.

EFEITOS ADVERSOS DA PROGESTERONA / PROGESTOGNIO Alguns relatos isolados associaram o uso da hidroxiprogesterona com fendas palatinas, transposio dos grandes vasos e estenoses pulmonares. Posaci et al., 2000(11) analisaram os estudos e concluram pela inexistncia de efeitos teratognicos com o uso de progestognios comumente empregados no curso da gestao. A P micronizada natural, via oral, , provavelmente, a mais segura. Faltam estudos para melhor elucidao do tema.

47 GONADOTROFINAS Corpo lteo de boa qualidade fundamental para o desenvolvimento da gestao


22

. Advoga-se o uso de hCG para suplementao da fase ltea

11, 3

verificaram resultados

superiores de gravidez em confronto com o uso da P via vaginal. Contudo, muitos autores no verificaram superioridade de resultados quando usada a hCG para suplementao da fase ltea alm de efeitos adversos como a sndrome de hiperestimulao ovariano.

OUTRAS DROGAS Presentes as disfunes ovulatrias seguidas de corpo lteo de m qualidade algumas outras drogas podero ser recomendadas. Nas hiperprolactinemias disfuncionais o uso de bromocriptina ou cabergolina no curso de ciclo menstrual poder melhorar a ovulao com obteno de corpo lteo saudvel. Alguns autores sugerem que antagonistas opiides (naloxona) elevam a secreo de LH com melhora tanto da ovulao quanto do corpo lteo na 2 fase. Contudo, observaes posteriores no mostraram superioridade e eficcia desta substncia 3.

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51

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52 CAPTULO 4

Hiperprolactinemia

53

Hiperprolactinemia

CONCEITO Prolactina (PRL) um hormnio sintetizado e secretado por lactotrfos, clulas da hipfise anterior ou adeno-hipfise, com a principal funo de estimular a lactao. Fisiologicamente, os nveis de prolactina aumentam com a concepo, permanecendo altos durante a gestao, sem que ocorra lactao devido aos altos nveis plasmticos de estrgeno e progesterona que se opem sua ao na glndula mamria. Aps o parto, com a queda nos nveis de estrgeno e progesterona, a lactao se inicia. Durante a amamentao, importante fator estimulador da secreo de prolactina a suco do mamilo. Assim, a hiperprolactinemia no fisiolgica tem como sintoma mais claro a galactorria, podendo tambm causar irregularidades do ciclo menstrual, atravs da interferncia na secreo pulstil de GnRH comprometendo o funcionamento do eixo hipotlamo-hipfise-ovariano. Clinicamente se expressa por ciclos menstruais

encurtados, anovulao com espaniomenorria e at amenorria. Nos casos mais severos pode haver hipogonadismo hipogonadotrfico. Vrios outros locais do organismo manifestam receptores para a prolactina, como fgado, suprarrenais, linfcitos, mas as funes da PRL nestes locais ainda so mal elucidadas.

54 Diferente de outros hormnios hipofisrios, a prolactina tem sua secreo regulada predominantemente por mecanismo inibitrio, sendo a dopamina o principal agente inibidor. Esta amina sintetizada no hipotlamo, atingindo a hipfise atravs da circulao porta-hipofisria, presente na haste ou infundbulo. Outros fatores inibitrios da PRL so acetilcolina, GABA, GAP, histamina, todos com menor grau de atuao. Fatores estimulatrios como estrgeno, hormnio tireotrfico (TRH), serotonina, polipeptdeo vasoativo intestinal e opiceos endgenos tm menor papel na secreo de prolactina.

ETIOLOGIA De forma didtica, as causas de secreo excessiva de prolactina podem envolver mecanismos que interferem com a inibio da prolactina, e mecanismos que estimulam ou aumentam sua secreo e mecanismos que reduzem a eliminao da prolactina (Figura 1). Dentre as causas que estimulam fisiolgicamente a secrecao da PRL temos a gestao e a lactao, alm de atividade fsica. Em condies normais como no hipotireoidismo (com aumento do TRH) e na insuficincia adrenal, tambm h estmulo na secreo de prolactina. Existe ainda uma associao entre sndrome dos ovrios policsticos e

55 hiperprolactinemia. Na insuficincia renal e na insuficincia heptica, por interferncia com a eliminao, verifica-se elevao dos nveis sricos de PRL. A sndrome da sela vazia e tumores hipofisrios produtores de prolactina, diagnosticados por exame de imagem e classificados como microadenoma quando menor do que 1cm e macroadenoma quando maior ou igual a 1cm, cursam com hiperprolactinemia. Outra causa de elevao da secreo de prolactina a hipofisite, porm por dificuldade de diagnstico acaba sendo includa entre as hiperprolactinemias idiopticas. Dentre as causas que interferem com o mecanismo inibitrio da prolactina, temos tumores no produtores de prolactina que comprimem o infundbulo, dificultando ou impedindo que a dopamina atinja a hipfise, as causas neurognicas como cicatriz torcica, estmulo mamrio e, cada vez com maior frequncia, a ao de medicaes (Tabelas 1 e Quadro 1). Quando nenhuma causa diagnosticada, a hiperprolactinemia dita idioptica.

56

Hipotireoidismo Insuficincia adrenal

Medicao

HiperPRL Causas
Compresso do infundbulo: tumores

Neurognica: cicatriz trax, estmulo mamrio, amamentao

Causa fisiolgica: gestao

Outras causas: mecanismo no claro

Produo PRL: SOP Tumores (adenomas) Hipofisite S. Sela vazia

eliminao PRL: Insuf. Renal Insuf. Heptica

INCIDNCIA DE HIPERPROLACTINEMIA A hiperprolactinemia est presente em 15 a 20% das mulheres com amenorria, aproximadamente em um tero das mulheres com galactorria e infertilidade e em at 75% daquelas com galactorria e amenorria. O tumor produtor de prolactina, prolactinoma, considerado o tumor hipofisrio mais frequente, representando aproximadamente 40% de todos os tumores hipofisrios. Embora reportados na literatura em pacientes com idade entre 2 e 80 anos, os prolactinomas so muito mais frequentes durante o menacme. Macroprolactinomas so menos frequentes que microprolactinomas.

QUADRO CLNICO Quadro 1. Principais modificaes associadas ao aumento dos nveis da PRL A hiperprolactinemia no fisiolgica causa galactorria, irregularidade do ciclo menstrual, que se manifesta com polimenorria, espaniomenorria ou amenorria, e

57 consequentemente esterilidade. Nos quadros de amenorria com hipoestrogensimo prolongado, as mulheres podem apresentar queixas e sinais decorrentes do hipoestrogenismo, como dispareunia e secura vaginal devido a atrofia genital. Pode manifestar-se ainda com sintomatologia neurolgica: cefalia e alterao visual. Das alteraes visuais a mais caracterstica a perda de campo visual lateral. Queixa sexual, com reduo da libido, importante no diagnstico de hiperprolactinemia masculina, tem, na mulher interpretao dificil, mas no deve ser esquecida.

DIAGNSTICO A partir das queixas clnicas, deve-se investigar a presena de hiperprolactinemia, bem como de todas as suas possveis causas. Para diagnstico, os exames necessrios so: dosagem de prolactina, TSH, FSH (em especial na presena de amenorria), ressonncia magntica ou tomografia computadorizada e exame de campo visual. A dosagem de prolactina deve ser realizada pela manh, em jejum, preferencialmente aps repouso de 30 minutos. A dosagem de TSH auxilia no diagnstico de hiperprolactinemia em decorrncia do hipotireoidismo. Havendo prolactina elevada, discute-se a realizao de ressonncia magntica ou, na impossibilidade desta, da tomografia computadorizada. O exame de campo visual deve ser solicitado na presena de grandes tumores. Na histria clnica deve-se investigar o uso de drogas que possam causar hiperprolactinemia. Segue algoritmo til na investigao.

58
Irregularidade Menstrual

Galactorria ,Infertilidade,
Queixa neurolgica, alterao campo visual
Dosar Prolactina Prolactina
Dosar TSH Investigar uso de drogas queprolactina

Prolactina normal

Investigar outras causas

TSH normal

TSH

Drogas que PRL(+)

RNM ou TC
RNM/TC normal = hiperprolactinemia idioptica Tumor adenohipfise 1cm = microadenoma

Investigao e tratamento de hipotireoidismo

Tumor adenohipfise 1cm = macroadenoma *#

Discutir caso a caso: troca/retirada da medicao Avaliar necessidade de RNM ou TC

Iniciar tratamento

* lembrar da possibilidade de tumores no produtores de prolactina

TRATAMENTO O tratamento das hiperprolactinemias baseia-se principalmente na utilizao de agonistas dopaminrgicos. Os lactotrfos hipofisrios apresentam receptores D2. Os agonistas dopaminrgicos como a bromocriptina e a cabergolina agem diretamente sobre estes receptores, inibindo a secreo de prolactina e reduzem o volume dos prolactinomas por reduo do volume celular em consequncia a menor secreo de prolactina e por reduo da atividade mitognica dos lactotrfos. A bromocriptina tem meia vida curta, o que exige administrao em duas vezes ao dia. Est disponvel em comprimidos de 2,5mg. Deve-se iniciar o tratamento com doses baixas, aumentando lentamente a dose diria at controle da prolactina. As doses teraputicas so geralmente de at 7,5mg/d, raramente sendo utilizada maior dosagem.

59 H tambm disponvel a apresentao de bromocriptina SRO de 2,5 e 5mg, que pode ser utilizada em tomada nica diria. A cabergolina tem potente e prolongada atividade na reduo da prolactina, trazendo comodidade posolgica, com administrao uma a duas vezes por semana. Est disponvel em comprimidos de 0,5mg e constitui atualmente droga de eleio nos estados hiperprolactinmicos em mulheres no desejosas de gestao. Embora no se tenha demonstrado efeitos deletrios da bromocriptina ou da cabergolina na gestao ou no desenvolvimento fetal, a experincia mais longa com a bromocriptina torna seu uso mais recomendvel em mulheres desejosas de gestao. Os efeitos colaterais mais relatados so nusea e vmito, vertigem, hipotenso postural, dor abdominal, constipao, depresso, rubor. Vrios outros efeitos colaterais so referidos, em menor frequncia. Assim, o tratamento deve ser iniciado com dose baixa da medicao, aumentando gradativamente de acordo com as dosagens de prolactina. O tempo para repetio da dosagem aps ajuste de dose varivel. Embora a resposta seja rpida, deve-se repeti-l em cerca de 4 a 6 semanas. Outro ponto que no apresenta consenso na literatura o tempo de manuteno da medicao. Recente reviso sistemtica da literatura e metaanlise para a cabergolina encontrou que a probabilidade de sucesso no tratamento, com manuteno de normoprolactinemia maior quando o tratamento tiver durao de 2 ou mais anos, embora apenas 21% das pacientes mantenham nveis de prolactina persistentemente normais. Para macroadenomas, a conduta de retirada ou manuteno do tratamento deve ser individualizada.

60 Outras medicaes como lisuride, pergolide, quinagolide, embora citadas na literatura, so raramente utilizadas. A indicao de tratamento cirrgico ou radioterpico nos prolactinomas cada vez menos frequente e est indicada para os casos de insucesso com a teraputica clnica, seja por intolerncia aos medicamentos ou resistncia. Considera-se resistncia quando o tratamento clnico adequadamente realizado falha em normalizar os nveis de prolactina ou em reduzir em pelo menos 50% o volume do tumor. H intolerncia quando os efeitos colaterais impedem sua utilizao. Outras indicaes cirrgicas relacionam-se a sintomas visuais compressivos sem melhora com tratamento clnico, apoplexia, macroadenoma cstico com sintomas neurolgicos. O tratamento radioterpico est reservado para os prolactinomas que no respondem aos agonistas dopaminrgicos, no so operveis ou em rarssimos casos de prolactinoma maligno. Segue algoritmo para o tratamento.

Iniciar Tratamento
Repetir dosagem de PRL a cada 4 - 6 semanas e rever dose: PRL normal= manter dose PRL= dose , repetindo passos a cada 4 -6 sem at PRL normal

Hiperprolactinemia idioptica

Microadenoma

Macroadenoma

Controle PRL cada 4-6 meses Manter tratamento 2 anos

Retirada gradativa da medicao

Controle PRL cada 4-6 meses RNM ou TC em 1 ano ou se dados clnicos indicarem Manter tratamento 2 anos Retirada gradativa da medicao

Controle PRL cada 4-6 meses RNM ou TC em 1 ano ou se dados clnicos indicarem Tratamento- individualizar

ARMADILHAS DIAGNSTICAS

61 Duas situaes configuram sinais de alerta durante o diagnstico e tratamento das hiperprolactinemias: Pacientes com muitos sintomas e baixos nveis sricos de prolactina e pacientes com pouco ou nenhum sintoma e altos nveis de prolactina. Na primeira situao, avaliar a possibilidade de estar frente a um tumor no produtor de prolactina em que a compresso da haste hipofisria dificulta a ao da dopamina ou ainda a possibilidade de um macroprolactinoma com nveis muito elevados de prolactina que, por dificuldade da tcnica laboratorial, no dosado (efeito gancho). Nestas duas circunstncias, a ressonncia magntica imprescindvel. Na paciente com pouco ou nenhum sintoma, pode-se estar frente a presena de macroprolactina que, embora detectada pela tcnica laboratorial, no capaz de trazer alteraes clnicas e no requer tratamento.

ANTICONCEPO NA HIPERPROLACTINEMIA No h contra indicao ao uso de contraceptivo hormonal, no sendo demonstrada alterao substancial nos nveis de prolactina nem alargamento dos tumores.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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Hiperprolactinemia Secundria a Drogas- mecanismo de ao e tipo de drogas Tabela 1. Hiperprolactinemia Secundria a Drogas-mecanismos de ao e tipo de drogas Antagonistas dopaminrgicos
Antipisicticos/neurolpiticos : Fenotiazinas (clorpromazina), butirofenonas
(haloperidol), antipsicticos atpicos

Antidepressivos :

triciclicos e tetracclicos, inibidores da MAO, inibidores da recaptao de serotonina, outros

Benzamidas : metoclopramida, sulpiride, veralipride H2 bloqueadores (?), inibidores de proteases (?)

Depleo de dopamina
Ao cardio-vascular :
Alfa-metildopa, Reserpina, Verapamil

Outros mecanismos

Estrognios, Opiceos, Cocana

63

Quadro 1. Principais modificaes associadas ao aumento dos neveis da PRL


Antipisicticos Fenotiazinas Butirofenonas Risperidona Molindona Clozapine Quetiapine Ziprasidone PRL +++ +++ +++ ++ 0 + 0 Antidepressivos Amitriptilina Desipramina Clomipramina Nortriptilina Imipramina Aripripazole Olanzapine
Pargiline, Clorgiline

PRL + + tricclicos +++ _ Raramente (R) 0 +


Inibidores da MAO +++

Tranilcipromine Fluoxetina
Paroxetina Citalopran Fluvoxamine
Nefazodone, trazodone Bupropiona, Venlaflaxina Inibidores recap. serotonina

Ef mnimo () (R)
0
outros

Adaptao de M.E. Molitch, 2005.

64

Captulo 5

Hirsutismo e hiperandrogenismo

65

INTRODUO Hiperandrogenismo ou excesso de andrognios compreende um grupo heterogneo de alteraes que exibem um fentipo comum. Hirsutismo a manifestao mais frequente do hiperandrogenismo. Outros sinais clnicos de excesso de andrognio incluem acne, alopecia andrognica, seborria e, menos frequentemente, sinais de virilizao tais como hipertrofia do clitris, alterao da tonalidade da voz, atrofia do parnquima mamrio e aumento de massa muscular. Pode vir associado a distrbios menstruais, infertilidade e alteraes metablicas1. A presena do hirsutismo pode levar a consequncias psicossociais significativas que influenciam negativamente na qualidade de vida2.

DEFINIO Hirsutismo definido como crescimento excessivo de plos terminais na mulher, os quais tm distribuio tpica de padro masculino. Pode se manifestar isolado ou associado aos outros sinais de hiperandrogenismo2.

EPIDEMIOLOGIA O hirsutismo uma queixa frequente que afeta cerca de 5% 10% das mulheres em idade reprodutiva3.

66 FISIOPATOLOGIA O hirsutismo resulta do aumento da produo de andrognio pelos ovrios e/ou adrenais, aumento da sensibilidade da unidade pilosebcea aos andrognios circulantes ou alteraes relacionadas ao transporte (produo heptica da globulina transportadora dos hormnios sexuais, SHBG)) e metabolismo dos andrognios (converso perifrica da testosterona em diidrotestosterona pela 5redutase) e subsequente ligao destas molculas com os receptores andrognicos4. O crescimento dos plos sexuais inteiramente dependente da presena de andrognios. Os andrognios parecem induzir o plo velar em plos terminais os quais so mais grossos e mais escuros. O ciclo de crescimento dos plos so consideravelmente assincrnicos e a fase de crescimento (angena) varia em diferentes reas do corpo, cerca de trs a seis meses na face, e quatro meses na regio supralabial e dois a seis anos no couro cabeludo. Entre as causas de hiperandrogenismo inclui-se a sndrome dos ovrios policsticos (a mais frequente), hiperplasia adrenal congnita de incio tardio ou forma no clssica, sndrome de Cushing, sndrome de hiperandrogenismo com resistncia insulnica e acantose ngricans (HAIR AN), tumores ovarianos ou adrenais secretores de andrognios, hiperprolactenemia, hirsutismo idioptico e o secundrio ao uso de drogas andrognicas1.

DIAGNSTICO A histria clnica, o exame fsico e a investigao laboratorial so fundamentais para a avaliao correta do hirsutismo. A histria deve incluir o incio e a progresso do

67 aumento de plos, o padro do ciclo menstrual, o incio do aumento do peso, o uso de drogas andrognicas tais como esterides andrognicos anablicos, cido valproico, ciclosporina, metirapona e danazol entre outras5. Os sinais e sintomas do excesso de andrognios em geral se desenvolvem vagarosamente com incio peri-puberal nos casos de sndrome dos ovrios policsticos ou de hiperplasia adrenal de incio tardio. Uma progresso rpida do hirsutismo associado a sinais de virilizao como hipertrofia de clitris, aumento de massa muscular e engrossamento da voz pode ser observado em tumores secretores de andrognios de origem ovariana ou adrenal. A avaliao e a severidade do hirsutismo deve ser feita utilizando-se o escore de Ferriman-Gallwey modificado (figura 1)6. Um escore igual ou maior a oito pode ser usado para definir a presena de hirsutismo. importante salientar que a resposta da unidade pilosebcea varia consideravelmente. O escore do hirsutismo no se relaciona com os valores de andrognios circulantes2. Por outro lado, pacientes sem hirsutismo podem apresentar hiperandrogenemia. Em pacientes com hirsutismo leve a moderado (escore entre 8 e 15) mantendo ciclos menstruais regulares no associados a outros sinais de hiperandrogenismo, ou seja, com hirsutismo isolado, o diagnstico provvel de hirsutismo idioptico, sendo possvel iniciar o tratamento sem exames laboratoriais5 como sugerido pela Endocrine Society Clinical Practice Guideline (2008)4. As dosagens de testoterona total e SHBG para clculo do ndice andrognico livre (IAL) devem ser realizadas em pacientes com hirsutismo moderado a severo (>15) ou hirsutismo de qualquer grau quando associado a distrbio menstrual, infertilidade, obesidade central, hipertrofia do clitris, ou acantose nigricans ou nos casos de

68 hirsutismo de incio sbito ou progresso rpida4. O SHBG geralmente reduzida em pacientes obesas com sndrome metablica ou histria familiar de diabetes7. O IAL = testosterona total (nmol/L) x 100 / SHBG nmol/L maior do que oito indica hiperandrogenemia8. Para transformar a testosterona total de ng/dL para nmol/L multiplica-se o valor encontrado por 0,0347. A dosagem de testoterona total recomendada como avaliao de primeira linha na investigao do hiperandrogenismo7 e deve ser medida, se possvel, na fase folicular do ciclo menstrual antes do tratamento, sem uso de medicaes que interfiram na concentrao de testosterona como anticoncepcionais orais, metformina, progestagnios e cetoconazol por pelo menos 30 dias. O mtodo recomendado para dosagem de testosterona o de radioimunoensaio seguido da extrao ou extrao + cromatografia dependendo da experincia com espectometria de massa7. Concentraes de testoterona total circulante persistente superiores a 200 ng/dL poderia se suspeitar de tumores produtores de andrognios e exames de imagem so necessrios para localizar a origem do tumor (ultrassonografia para tumores ovarianos e tomografia computadorizada para tumores adrenais). Entretanto, 10% a 20% dos tumores produtores de andrognios de origem adrenal e ovariana tm nveis de testosterona abaixo desse valor. Se os valores de testoterona total so uma e meia a duas vezes maiores que o limite superior da normalidade ou h queixa de virilizao rpida; a dosagem de sulfato de deidroepiandrosterona poderia ser realizada para identificar se a origem da hiperandrogenemia adrenal ou ovariana. Valores de (DHEA S) maiores que 700 mg/dL indicam tumor adrenal secretor de andrognios7. A dosagem de 17 hidroxiprogesterona basal ou aps estmulo com ACTH curto pela manh deve ser realizada para rastrear a hiperplasia adrenal congnita de incio

69 tardio por deficincia da 21 hidroxilase. Acne persistente, estatura menor que o normal e hipertrofia de clitris so sinais comuns em pacientes com hirsutismo de origem adrenal. Valores de 17 hidroxiprogesterona basal superiores a 5 ng/mL ou a 12 ng/mL (para outros o ponto de corte de 17 ng/mL)9, aps 60 minutos do teste de estmulo com corticotrofina em soluo aquosa de 0,25 mg EV, so diagnsticos de hiperplasia adrenal congnita de incio tardio. Se h suspeita clnica para sndrome de Cushing pode-se realizar o teste de supresso com 1 mg via oral de dexametasona s 23 horas e a dosagem de cortisol s 08 horas da manh seguinte. Se o valor de cortisol for menor do que 1,8 g/dL est afastada a hiptese de sndrome de Cushing10. Na suspeita da disfuno de tireide e hiperprolactinemia, dosa-se TSH e prolactina, respectivamente. A ultrassonografia transvaginal para avaliao dos ovrios recomendada para pacientes com distrbios menstruais e hiperandrogenismo qumico ou bioqumico, para se verificar a morfologia de ovrios policsticos ( a 12 folculos com 2 a 9 mm de dimetro e/ou volume ovariano em pelo menos um dos ovrios maior que 10 cm3 , na ausncia de folculo ou corpo lteo maior que 10 mm). O exame ultrassonogrfico tambm til para detectar tumores ovarianos.

70

Figura 1 - Escore semiquantitativo de Ferriman e Gallwey modificado6. TRATAMENTO O tratamento do hirsutismo pode ser dividido em farmacolgico e no farmacolgico. Os objetivos da terapia farmacolgica visa diminuir a produo de andrognios do ovrio ou adrenal ou inibir o efeito dos andrognios a nvel do receptor. A terapia farmacolgica atua na produo e ao dos andrognios e a no farmacolgica envolve mtodos diretos de reduo e remoo dos plos os quais incluem eletrlise e fotoepilao (com laser ou luz intensa pulsada). Os anticoncepcionais orais (ACO) so considerados a primeira linha para o tratamento de hirsutismo moderado e acne em mulheres em idade reprodutiva11; tm a vantagem de ser contraceptivo e regularizar o ciclo menstrual2. O mecanismo pelo qual o anticoncepcional melhora o hirsutismo inclui supresso da secreo do hormnio luteinizante, resultando na inibio dos andrognios ovarianos e estmulo da sntese heptica do SHBG com consequente diminuio na concentrao dos andrognios livres circulantes os quais so biologicamente ativos. Lembrar que os anticoncepcionais orais so contraindicados em mulheres com histria de tromboembolismo venoso, hipertrigliceridemia, tabagistas acima de 35 anos, doenas malignas, doenas hepticas. Os ACO recomendados so a combinao de etinil estradiol associado com 2 mg de acetato de ciproterona ou 3 mg de drospirenona. Outros ACO com progestognios menos andrognicos como os norgestimato e desogestrel tambm podem ser usados; os ACO orais contendo levonorgestrel so mais andrognicos2. No existe superioridade de um

71 anticoncepcional sobre outro. Quando a opo for o uso de ACO, deve levar em considerao os efeitos metablicos e risco cardiovascular. O acetato de ciproterona na dose de 50mg/dia por 20 dias associado ao estrognio por 28 dias ou ACO o tratamento de primeira linha no hirsutismo moderado a severo11. Entre os antiandrognicos, o acetato de ciproterona um progestognio com atividade antiandrognica que interfere com a ligao da dihidrotestosterona no receptor do andrognio e inibe a secreo de gonadotrofina, reduzindo a produo andrognica ovariana e adrenal. A espironolactona associada ao contraceptivo pode ser proposta como a segunda linha de tratamento do hirsutismo, sendo til no caso de efeitos colaterais ou contraindicao para o acetato de ciproterona11. Esta droga no parece ser efetiva para o tratamento da acne vulgaris12 A espironolactona um antagonista da aldosterona e atua inibindo os receptores andrognicos, a enzima 5redutase e suprimindo a biosntese de andrognios adrenais. A dose recomendada de 100 mg/dia associada a um ACO. Deve se iniciar com dose progressiva, pois pode ocorrer efeitos colaterais como alterao do ciclo menstrual, letargia, fadiga, mal estar gstrico e tonturas. contraindicado em pacientes com insuficincia renal e hipercalemia. A espironolactona pode causar feminilizao de fetos masculinos, fato que justifica a associao do ACO. A flutamida um atiandrognio no esteride puro que atua bloqueando receptores andrognicos. utilizado na dose de 125 a 250 mg/dia. hepatotxico e ocasionalmente fatal; somente deve ser usado como terceira linha teraputica em casos de hirsutismo severo associado a mtodos contraceptivos11.

72 A finasterida um potente inibidor da 5redutase e bloqueia a converso da testosterona em dihidrotestosterona. utilizada na dose 2,5 mg/dia. Pode levar a feminilizao de fetos masculinos, portanto deve se associar o uso de ACO. Assim como a flutamida recomenda-se no engravidar por trs meses aps o trmino do uso. Os glicocorticides esto indicados em casos de hirsutismo devido a hiperplasia adrenal congnita de incio tardio por deficincia da 21 hidroxilase, que tenham uma resposta subtima ou intolerncia ao ACO e/ou antiandrognico ou que desejem induo da ovulao4. Os glicocorticides so utilizados em baixas doses de 0,25 a 0,5 mg de dexametasona noite. Reduzem a secreo de andrgeno adrenal sem inibir significativamente a secreo de cortisol. O tratamento tpico com creme a 13,9% de hidroclorido de eflornitina tem sido usado para a reduo do hirsutismo facial com resultados satisfatrios observados entre seis e oito semanas. Efeitos colaterais como ardncia, vermelhido, irritao e pele seca podem ser observados. Mtodos de remoo prolongada dos plos como laser (diodo e alexandrita) so eficazes em plos com alta concentrao de melanina4.

PROGNSTICO As pacientes com hirsutismo devem ser informadas que a resposta ao tratamento sistmico lenta e requer pelo menos seis meses para observar melhora e nove meses para o uma resposta mxima, devido ao ciclo de crescimento dos plos ser longo4.

PERSPECTIVAS

73 Evidncias da eficcia dos antiandrognios para o tratamento do hirsutismo so fracas (grau de recomendao C). Novos estudos randomizados placebo controlados para avaliar a eficcia, benefcios a longo prazo, impacto metablico e cardiovascular dos tratamentos para o hiperandrogenismo so necessrios.

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76

CAPTULO 6

Sndrome dos Ovrios Policsticos

77

INTRODUO A sndrome dos ovrios policsticos (SOP) distrbio no eixo neuro-endcrinoreprodutor, associado a alterao morfolgica ovariana e produo andrognica elevada. Sua prevalncia varia entre 6 a 8% da populao feminina durante o perodo reprodutivo1,
2, 3

. Deve-se salientar que a caracterstica mais marcante nesta afeco o

hiperandrogenismo associado ao estado de anovulao crnica 1, 2, 3.

ETIOPATOGENIA A etiopatogenia da sndrome ainda muito debatida. Contudo, enquanto alguns investigadores acreditam que seja uma resposta inadequada do ovrio aos hormnios secretados pela hipfise para estimular a ovulao, outros sugerem que a produo hipofisria inadequada de gonodatrofinas seria o ponto crtico desta afeco 4, 5 . De fato, so encontrados nveis altos de LH e baixos de FSH em algumas mulheres, havendo relato de que muitas pacientes com SOP tm a relao LH/FSH superior a dois ou mais 4,
5

. Mais recentemente, muitos autores apontam para um distrbio do metabolismo de

carboidratos envolvido nesta sndrome, principalmente resistncia insulina. Este fato est apoiado na alta prevalncia de hiperinsulinemia nas mulheres com SOP, atingindo cifras de aproximadamente 70% 4, 7. Para explicar a relao SOP e resistncia insulina, a teoria corrente a de que a hiperinsulinemia pode desencadear o hiperandrogenismo. Os dados a favor desta hiptese baseiam-se na presena de receptores de insulina nos ovrios e na ao da insulina sobre

78 estes, com aumento da produo de andrognios. Auxiliando esta hiptese, estudo em mulheres magras com hiperandrogenismo e SOP, apontou melhora da funo ovariana aps tratamento com medicamentos sensibilizadores do receptor de insulina8. Por outro lado, h evidncias da participao andrognica na queda da sensibilidade do receptor de insulina. A retirada de neoplasia ovariana produtora de andrognio em paciente com extrema resistncia insulina pode melhorar as manifestaes hiperandrognicas, bem como a resistncia insulnica9,10. Contudo, h ainda controvrsias a respeito desta ao devido complexidade desta sndrome com repercusses na esteroidognese, na foliculognese e no metabolismo ovariano. A sintomatologia, e outras afeces associadas nas mulheres com SOP, podem sofrer variaes desde a adolescncia at a menopausa. Ressalta-se ainda que fatores comportamentais e psquicos podem influenciar o quadro clnico da SOP10. Alguns investigadores apontam que esta afeco no seria determinada apenas aps a primeira menstruao, mas seria um processo evolutivo com origem no perodo neonatal
10-13

. Neste aspecto, estudos retrospectivos sugerem a existncia de fatores de

risco pr-natal, como desnutrio e retardo de crescimento intrauterino, bem como prematuridade o nascimento
10-13

, os quais poderiam influenciar na produo anormal de insulina aps

14-16

. Alm disso, dieta inadequada e sedentarismo durante a infncia e a

puberdade poderiam piorar a resistncia insulnica. Em relao ao baixo peso ao nascimento, as evidncias sugerem que estas crianas teriam hiperfuno da suprarenal, com incremento da produo de deidroepiandrosterona e androstenediona durante a infncia e a adolescncia. Este fato poderia tambm contribuir para o desequilbrio endcrino e metablico da SOP17. Por outro lado, a gestao prolongada estaria

79 relacionada ao controle do LH anmalo durante a adolescncia. Estas seriam as pacientes magras cuja relao com a resistncia insulnica no seria to evidente
11-13

. H

evidncias de que na pubarca precoce por aumento de peso estaria relacionado com maior resistncia insulnica e, aps a menarca, estas mulheres teriam maior frequncia de ciclos espaniomenorricos ou amenorria. Alm disto, estas meninas estariam mais sujeitas ao aparecimento de hiperandrogenismo e de ovrios micropolicsticos ao ultrassom 18,22.

RISCOS DA SOP Os transtornos metablicos da SOP representam grande preocupao,

principalmente quando o tratamento no foi feito durante a adolescente e a vida reprodutiva. Assim, a paciente com SOP tem risco aumentado para doena cardiovascular
23

. Na transio menopausal e na ps-menopausa, h tendncia para aumento do risco de

obesidade e mudana da distribuio gordurosa corporal, com tendncia a prevalecer o acmulo de gordura na regio abdominal. As alteraes da composio e da distribuio gordurosa corprea na mulher climatrica esto relacionadas com a diminuio do estrognio circulante e, tambm, com o aumento da relao andrognio/ estrognio
24

Portanto, nas mulheres que apresentam obesidade acentuada, alm de todas as recomendaes anteriormente mencionadas, pode-se empregar a terapia farmacolgica para reduzir o peso. O combate resistncia insulnica outro fato importante neste perodo24. Salienta-se que mulheres com SOP e resistncia perifrica insulina podem ter peso normal. A resistncia insulnica caracteriza-se pela diminuio da sensibilidade dos tecidos ao da insulina, gerando importantes implicaes metablicas. Nas mulheres

80 com SOP, provocaria deteriorao da funo das clulas beta do pncreas, levando intolerncia glicose. Contudo, nem sempre fcil identificar a paciente com resistncia insulnica25. A exata natureza dos mecanismos implicados nas alteraes lipoproticas da sndrome de resistncia insulnica no est totalmente esclarecida, porm a hiperinsulinemia tem papel central neste processo, visto que est implicada na modulao de enzimas-chaves do metabolismo lipdico26. As condies que cursam com hiperinsulinemia, em geral, esto associadas chamada trade lipdicas: aumento moderado de triglicerdeos, reduo do HDLcolesterol e presena de nveis aumentados de LDL. No adipcito, a resistncia insulnica causa aumento na liberao de cidos graxos livres, enquanto no fgado determina menor supresso na sntese de VLDL. O resultado desse processo a liberao de um excesso de partculas de VLDL grandes, ricas em triglicerdeos, que, por sua vez, geram uma cascata de eventos de troca que culminam com a reduo nos nveis de HDL. Outras alteraes, como a reduo da ao da lipoproteno-lipase e aumento da ao da lipase heptica, so tambm necessrias para a completa expresso fenotpica da trade lipdica, contribuindo tanto para a transformao de LDL em partculas de menor dimetro e maior densidade como para a manuteno de um estado de lipemia ps-prandial, com a circulao de lipoprotenas remanescentes ricas em colesterol 27. O conceito de sndrome metablica engloba, pois, um estado de anormalidades clnicas e laboratoriais, associado a maior risco de desenvolvimento de doenas cardiovasculares. O perfil lipdico clssico dessa sndrome se caracteriza por elevao dos triglicerdeos e elevao dos nveis de LDL, bem como reduo do HDL-colesterol. Essas condies somam-se aos demais componentes para determinar elevao do risco

81 cardiovascular e morte prematura nas mulheres com sndrome de ovrios policsticos, obesidade, resistncia insulnica e sndrome metablica28. Por estas razes, o adequado acompanhamento e aconselhamento das pacientes com SOP fundamental para evitar as complicaes e os eventuais riscos relacionados a essa sndrome. Alm do risco cardiovascular, as mulheres com SOP tambm tm risco aumentado de sangramento disfuncional do endomtrio, bem como risco aumentado para desenvolver hiperplasias e at o carcinoma endometrial29. A associao entre PCOS e carcinoma endometrial j foi sugerido em 1949. Desde ento, vrios estudos mostraram evidncias sobre este aspecto da sndrome dos ovrios policsticos. O mecanismo no est totalmente esclarecido, mas muitos especialistas acreditam que a anovulao crnica com estimulao estrnica contnua do endomtrio, sem aposio da progesterona, seria o fator maior deste risco. Entretanto, a obesidade, a hiperinsulinemia e a

hiperandrogenemia tambm participma na gnese da progresso das leses proliferativas at o surgimento da neoplasia29. H ainda evidncias de que os fatores de crescimento insulinides tambm estariam envolvidos no maior risco de carcinoma endometrial30. O risco de cncer de mama aumentado na SOP ainda tema contraverso. Apesar de pacientes com PCOS apresentarem destes fatores de risco para Ca de mama, evidncias at o momento no puderam confirmar que a presena desta sndrome esteja relacionada a uma maior incidncia de neoplasia mamria. As mulheres com PCOS apresentam concentraes locais de hormnios esterides e fatores de crescimento que poderiam aumentar o risco para o carcinoma ovariano, principalmente, o epitelial. Contudo, ainda so parcos os estudos que avaliam a associao entre PCOS e cncer de ovrio, e seus resultados so conflitantes31, 32. Quanto ao risco de cncer ovariano nas pacientes PCOS

82 submetidas a tratamento com drogas indutoras de ovulao


32

, os dados da literatura so

muito controversos 33, 34,35,36. Assim, as evidncias atuais no permitem afirmar de forma conclusiva que haja associao entre uso de drogas para induo de ovulao e cncer ovariano. No h evidncias de menor incidncia de sintomas vasomotores ou de osteoporose em mulheres com SOP, apesar de alguns estudos sugerirem que o hiperandrogenismo poderia interferir nestes distrbios 37.

DIAGNSTICO Em geral, o diagnstico da sndrome dos ovrios policsticos clnico e laboratorial. Observa-se amenorria em aproximadamente 55% dos casos e sangramento uterino anormal em 28% 1, 2. Hirsutismo pode estar presente em quase 50% das pacientes. Frequentemente, tanto o hirsutismo quanto as alteraes menstruais tm incio na adolescncia. Em muitas mulheres estas alteraes podem ser acompanhadas de aumento de peso
38

, mas esta caracterstica no determinante para o diagnstico. A acanthosis

nigricans, espessamento com escurecimento da pele em regies de dobra, sugere a presena de hiperinsulinemia 38. Salienta-se ainda que o exame ultra-sonogrfico da pelve pode auxiliar na deteco de ovrios com volume aumentado (>15 mL), uni ou bilateralmente. Alm disso, deve-se durante o exame procurar imagens csticas ovarianas (nmero maior do que dez por ovrio) com dimetro menor que 10 mm. Algumas mulheres podem tambm ter hiperecogenicidade central que reflete a hiperplasia estromal39. O diagnstico nem sempre simples de ser concludo, da sugere-se o emprego de critrios de consenso. Ressalta-se o de Rotterdam (2003) que estabelece: a) histria

83 clnica de anovulao crnica (espaniomenorria e/ou amenorria); b) sinais clnicos ou laboratoriais de hiperandrogenismo; c) presena de ovrios policsticos por exame de imagem. Assim, para intitular como SOP, a mulher deveria ter pelo menos dois dos trs critrios. Alguns investigadores acreditam que a anovulao seja importante para o diagnstico e que se deveriam excluir tambm outras afeces que pudessem ter quadro clnico semelhante 38. Dentre os exames complementares, o mais importante a determinao da testosterona total para identificar a hiperandrogenemia38. Pode-se ainda avaliar as gonadotrofinas. Valores elevados de LH e ndices baixos ou no limite inferior da normalidade de FSH auxiliam na identificao de anovulao e podem ser teis para o tratamento da infertilidade. A relao LH/FSH pode ser maior do que dois ou trs. Contudo, aproximadamente 15% dos casos no mostram nveis elevados de LH. A maioria das mulheres com SOP pode ter resistncia insulina e hiperinsulinemia compensatria38. Em mulheres normais, nas curvas de insulina e glicose o nvel de insulina , em geral, um tero da glicemia. Em mulheres com SOP, em vrios pontos da curva haveria mais insulina do que glicose. Alguns autores sugerem que as dosagens isoladas de insulina e de glicemia seriam suficientes para o diagnstico: a relao glicemia/insulina menor que 4,5 poderia diagnosticar hiperinsulinemia. Outra alternativa seria os clculos matemticos do HOMA-IR ou QUICKI 38,40,41 .

DIAGNSTICO DIFERENCIAL Alguns investigadores sugerem a excluso de outras afeces para se fechar o diagnstico de SOP. Estas alteraes determinam produo exagerada de andrognio e,

84 consequentemente, incremento da sntese extraglandular de estrognio (converso perifrica), simulando, pois, a sndrome dos ovrios policsticos. Essas podem ter ou no disfuno gonadotrca. Destaca-se as manifestaes na idade adulta da decincia das enzimas da suprarenal (21-hidroxilase ou 3--ol-desidrogenase), distrbios da tireide, hiperprolactinemia, hipertecose ovariana, neoplasias do ovrio produtoras de estrognio, tumores de ovrio ou da supra-renal produtores de andrognios, e sndrome de Cushing. Deve-se ainda salientar que o hirsutismo idioptico tambm deve ser excludo38. Este ltimo caracterizado por ciclos ovulatrios e nveis sricos normais de andrognios 38. O diagnstico da decincia da enzima 21-hidroxilase feita com o auxlio da dosagem da 17-hidroxiprogesterona. Nveis acima de 3ng/mL (para alguns

investigadores, estes valores devem ser superior a 4 ng/mL) requerem avaliao pelo teste do estmulo com ACTH (ou com a cortrosina). H estudos genticos que tambm podem identificar as deficincias enzimticas da suprarenal. Nveis elevados de prolactina esto presentes em at 35% dos casos de SOP, provavelmente devido estimulao dos lacttropos pela exposio crnica aos estrognios. Contudo, pode ser a causa da anovulao crnica com hiperandrogenismo38,
42

. As pacientes com

hipotiroidismo tambm apresentam sangramento menstrual irregular, mas geralmente acompanhado de outros sintomas que sugerem o diagnstico. A excluso de tumores produtores de andrognios do ovrio ou da suprarenal realizada com dosagens de testosterona total e sulfato de deidroepiandrosterona (DHEA-S). A dosagem do cortisol pode auxiliar na Sndrome de Cushing38.

TRATAMENTO

85 O tratamento depende das queixas e objetivos da paciente e do surgimento de comorbidades como resistncia insulnica e obesidade. Nas mulheres que desejam a gravidez, deve-se induzir a ovulao38. Medidas para o tratamento de infertilidade foram propostas recentemente43. Antes de qualquer interveno, deve-se priorizar o aconselhamento sobre a importncia de modificar o estilo de vida, principalmente a diminuio do tabagismo e do consumo de lcool e a reduo de peso e aumento de exerccios fsicos nas mulheres com sobrepeso ou obesas. Na induo da ovulao recomenda-se o citrato de clomifeno como primeira linha de tratamento. Em mulheres no respondedoras ou que no consigam a gestao, a segunda opo seria o tratamento com gonadotrofinas exgenas ou tratamento cirrgico do ovrio (drilling). Caso no responda, os investigadores que participaram do consenso sugerem que o melhor seria a fertilizao in vitro. Alm disso, o emprego de medicamentos sensibilizadores do receptor de insulina deveria ser restrito a mulheres com intolerncia glicose ou resistncia insulnica, no sendo recomendada como agente indutor da ovulao 43. Nas mulheres que no desejam a gestao, deve-se prevenir as comorbidades como disfuno endotelial, dislipidemia e doena cardiovascular
44

. Uma das grandes

preocupaes seria o combate obesidade, presente em quase metade das pacientes com SOP, que aumenta o risco de desenvolver nveis elevados de presso arterial, diabete melito do tipo 2, doena cardaca, acidente vascular enceflico, coleltiase e cnceres da mama e do intestino grosso. Em adio, cerca de 60% dos homens e mulheres obesos tm a sndrome metablica
24

. Esta, alm de alto risco de diabete e doena cardiovascular,

inclui trs ou mais das seguintes caractersticas: hipertenso, hipertrigliceridemia, baixos nveis de HDL colesterol, obesidade abdominal e hiperglicemia. Esta seria a

86 consequncia mais nefasta para as mulheres com SOP. Portanto, a preveno com a orientao nutricional adequada, a prtica de exerccios fsicos regulares e o emprego de agentes sensibilizadores do receptor de insulina uma forma de evitar os riscos da disfuno endotelial e doena cardiovascular nesta populao24. Parece que a perda do peso em 5% seria suficiente para melhorar a funo ovariana e a ovulao em algumas mulheres com SOP45, 46 . Nas mulheres que no desejam a gestao, deve-se tratar os sinais e sintomas do hiperandrogenismo, bem como as repercusses da anovulao. O tratamento pode ser clnico ou, excepcionalmente, cirrgico38. Nos casos de resistncia insulnica associada, pode-se empregar agente sensibilizador do receptor de insulina38. As pacientes candidatas utilizao da metformina devem apresentar funes heptica e renal normais. Com o objetivo de evitar os efeitos colaterais gastrointestinais, a droga deve ser administrada s refeies e deve-se iniciar o tratamento com dose mais baixa (500 mg por dia) e ir aumentando progressivamente (at 3000 mg por dia). Outra forma para amenizar os efeitos adversos gastrintestinais seria o emprego na forma de liberao lenta do medicamento. A utilizao isolada da metformina (1500 mg/dia a 2000 mg/dia) promove a ovulao em 78% a 96% das pacientes 7 . O uso da rosiglitazona (2-8mg/dia) pode ter efeitos deletrios durante a gestao e, por esta razo, recomenda-se associar um mtodo contraceptivo. A troglitazona, na dose de 400 mg/dia, melhora as taxas de ovulao e o hirsutismo, bem como, aumenta as taxas de ovulao em pacientes resistentes ao clomifeno, mas tem como desvantagem a hepatotoxicidade, exigindo monitorizao constante da funo heptica. Por este fato, deve-se dar preferncia utilizao da metformina, destituda de efeitos teratognicos47.

87 Quanto teraputica do hirsutismo, utilizam-se anticoncepcionais hormonais contendo progestagnios de menor efeito andrognico: ciproterona, desogestrel, gestodeno e drosperinona. Os estrognios diminuem os nveis andrognicos circulantes por meio de inibio da secreo de gonadrotronas, aumentam os nveis de SHBG e reduzem a atividade da 5-redutase. J os progestagnios inibem a sntese e a secreo de gonadotronas hiposrias e tambm diminuem a atividade da 5-redutase
38

. Pode-se

ainda empregar espironolactona, utamida e nasterida, por via oral. Em alguns casos pode-se associar a via tpica. A eflornitina pode ter boa ao no folculo piloso. O uso de agentes sensibilizadores do receptor de insulina tambm ajudaria no tratamento do hirsutismo junto com os medicamentos antiandrognicos. Contudo, deve-se ter precauo no emprego de contraceptivos hormonais em mulheres com disfuno endotelial e obesidade devido ao maior risco de tromboembolismo. Nestes casos pode-se empregar progestagnios isoladamente48. Outros frmacos muito empregados na SOP para as manifestaes cutneas do hiperandrogenismo so: 1) acetato de ciproterona, agente antiandrognico, com ao central, antigonadotrca e perifrica. Diminui a sntese de andrognios por bloquear a liberao de gonadotronas hiposrias. Perifericamente, atua na unidade pilo-sebcea impedindo a ligao da DHT aos receptores citoslicos ou, na pele, inibindo a enzima 5alfa-redutase; 2) espironolactona, antagonista da aldosterona, tambm possui ao antiandrognica. Inibe a sntese de testosterona nas clulas produtoras de esterides tanto na gnada quanto na suprarenal, alm de competir perifericamente com os andrognios ocupando os mesmos receptores. utilizada na dose de 50 a 200 mg dirios, por perodo mnimo de 12 meses; 3) utamida, composto no esteride, atua diretamente nos

88 receptores andrognicos, reduz a sntese de andrognios e aumenta seu metabolismo em produtos inativos. Recomenda-se a dose de 250 mg ao dia; por via oral, isolada ou associada aos anticoncepcionais orais. A funo heptica deve ser monitorizada durante o tratamento visto que este frmaco pode promover alteraes hepticas importantes; 4) nasterida inibe a 5-redutase, bloqueando seletivamente a produo de

diidrotestosterona. A dose preconizada de 5 mg ao dia, por via oral. Mas, trabalhos recentes mostraram que 2,5 mg ao dia tambm apresentam bons resultados 49. Adota-se, ainda, para combater o hirsutismo, medidas de ordem geral, tais como a depilao, a descolorao com gua oxigenada e a eletrocoagulao do folculo piloso. Em pacientes com menstruaes irregulares e que no desejam engravidar, recomenda-se o uso de progestagnios ou contraceptivos hormonais combinados para preveno do carcinoma de endomtrio49.

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97 CAPTULO 7

Amenorrias

98

INTRODUO A menstruao um importante marcador biolgico na vida da mulher e resultante de uma perfeita integrao de funes entre o eixo SNC-hipotlamo-hipfiseovariano e o tero e quando presente serve para indicar mulher que ela no se encontra grvida. Portanto, para que ocorra o sangramento menstrual de forma regular, necessrio que a mulher apresente boa funo do eixo hipotlamo-hipfise-ovrio, e a integridade do trato genital (canalicular). O sistema reprodutivo bastante sensvel s variaes da normalidade, psquicas e/ou fsicas, que podem ocorrer no funcionamento do organismo humano e os distrbios menstruais correspondem a um sintoma que pode estar presente em decorrncia de vrias doenas que, direta ou indiretamente, acometem o eixo hipotlamo-hipfise-ovario-tero.

CONCEITO E CLASSIFICAO Amenorria a ausncia ou cessao anormal da menstruao de forma temporria ou definitiva durante o perodo reprodutivo. Amenorria primria a ausncia de menstruao espontnea aos 14 anos em pacientes sem caracteres sexuais secundrios ou aos 16 anos em pacientes com desenvolvimento normal dos caracteres sexuais secundrios. Amenorria secundria o intervalo entre menstruaes igual ou maior que 90 dias, aps apresentar perodos pregressos de fluxos menstruais normais ou anormais.

99 Esta classificao pode ser til uma vez que as causas mais frequentes de um ou outro tipo so bastante distintas. Lembrar que existem as amenorrias fisiolgicas que so decorrentes de situaes naturais como a gravidez e lactao. Tambm merece meno a chamada criptomenorria ou falsa amenorria, quando as menstruaes ocorrem, porm no se exteriorizam por obstruo canalicular causada por agenesia de poro mulleriana da vagina ou defeito do seio urogenital, como o hmen imperfurado, por exemplo, ficando o material menstrual retido montante do ponto de obstruo. A amenorria pode aparecer de maneira abrupta ou ser insidiosa precedida ou entremeada por perodos de outros distrbios menstruais menos severos como a oligomenorria ou polimenorria. considerada uma etapa mais avanada do bloqueio da funo reprodutiva na mulher. A falta da menstruao pode ter significados importantes do ponto de vista clnico, pois pode ser como na maioria das vezes, um problema relativamente simples, ou ento representar o primeiro sinal de uma doena mais grave. Por estas razes, o sintoma amenorria no pode ser negligenciado e as pacientes que o apresentam merecem ateno mdica, pois para o tratamento correto e eficiente da doena causadora do sintoma, torna-se necessria uma investigao cuidadosa de cada caso. Por outro lado, a causa determinante da amenorria prolongada pode levar a modificaes irreversveis no tero, interferindo de forma definitiva na funo reprodutiva. Estas consideraes ressaltam o valor da investigao diagnstica e do tratamento precoces.

100 As amenorrias so relativamente frequentes nos consultrios e ambulatrios de ginecologia e correspondem a cerca de 5% dos casos atendidos.

ETIOLOGIA So variadas as causas de amenorria e diferentes classificaes etiolgicas tm sido sugeridas. Abaixo est apresentada uma classificao simplificada onde no esto includas as pacientes que apresentam ambiguidade genital, que devem ser tratadas parte.
Classificao das amenorrias de acordo com a etiologia*
Defeitos anatmicos do trajeto Agenesia Mulleriana Feminizao Testicular (Forma Completa) Outros Hipogonadismo primrio Disgenesia gonadal Agenesia gonadal Deficincias Enzimticas Falncia Ovariana Prematura (FOP) Causas Hipotalmicas I Disfuncional Estresse, Exerccio fsico, Relativa ao estado nutricional Pseudociese Causas Hipotalmicas II Outros distrbios Deficincia Isolada de Gonadotrofinas (DIG) Infeco Doenas crnicas debilitantes Tumores Causas Hipofisrias Tumores Prolactinoma Outros tumores Mutaes nos Receptores FSH/RLH Doenas auto-imunes Outras doenas de glndulas endcrinas - I Adrenal HAC Adulto Sindrome de Cushing Tireide Hipotitroidismo Hipertireoidismo Outras doenas de glndulas endcrinas - II Ovrios Tumores funcionantes de ovrios Leses de hipfise e sela trcica Sela vazia Aneurisma compressivo S. Sheehan Pan-hipopituitarismo Processos inflamatrios Mutaes de gonadotrofinas Causas Multifatoriais SOP
*No inclui casos de ambigidade sexual

Frequente causa de amenorria primria Frequente causa de amenorria secundria

Como se depara da tabela, nas amenorrias primrias predominam as causas genticas e de malformaes mullerianas e elas correspondem a mais de 2/3 das causas.

101 J nas amenorrias secundrias as causas hipotalmicas disfuncionais e a Sndrome dos Ovrios Policsticos - SOP correspondem s mais frequentes. Esta ltima tem grande importncia por suas complicaes metablicas de longo prazo e constituir um grande fator de risco para diabetes e doenas cardiovasculares. ABORDAGEM DIAGNSTICA Em primeiro lugar, e como princpio bsico da abordagem da mulher com amenorria, por mais irregular que seja a sua histria menstrual pregressa, cabe ao mdico assistente excluir a possibilidade de uma gravidez.

1 Anamnese Alguns elementos essenciais na histria clnica da paciente precisam

necessariamente ser abordados e constituem parte fundamental da propedutica clnica.

a) Processo puberal importante investigar se a telarca (aparecimento do boto mamrio) e a pubarca (aparecimentos dos plos pubianos e axilares) ocorreram no perodo adequado e tiveram evoluo satisfatria. Em geral, o aparecimento de plos pubianos e axilares so sinais clnicos da atividade andrognica das adrenais (adrenarca) e precedem em cerca de dois anos o estiro de crescimento. Paralelamente adrenarca, ocorre a liberao das gonadotrofinas hipofisrias. De incio sua liberao pulstil apenas noturna e depois permanente, com resposta ovariana na produo de estrognios, levando ao desenvolvimento do broto mamrio. A presena de ambas, telarca e pubarca, mais o

102 estiro de crescimento, caracterizam o processo puberal. Entre a telarca e a primeira menstruao (menarca) decorrem entre 2 a 4 anos. A falta do desenvolvimento dos caracteres sexuais secundrios indicativa de ausncia de funo ovariana, caracterizando o hipogonadismo. Sinais de hiperandrogenismo em menor ou maior grau (virilizao) podero sinalizar para a presena de alteraes adrenais, pois neste perodo estas glndulas respondem por grande parte dos andrognios circulantes.

b) Amenorria associada lactao A amenorria aps um parto considerada fisiolgica e se estende por perodo varivel, dependendo da lactao ou no. A presena de amenorria e secreo de leite (galactorria) fora deste perodo deve ser vista como anormal e deve ser investigada tendo como suspeita inicial uma sndrome hiperprolactinmica. Nestes casos sempre deve haver a investigao do uso de drogas que aumentam a liberao de PRL. Causa importante e frequente de hiperprolactinemia so os adenomas hipofisrios secretores de PRL (prolactinomas), que correspondem a 50% dos adenomas daquela glndula.

c) Amenorria associada a sintomas climatricos A concomitncia de amenorria com ondas de calor, distrbios do sono, secura vaginal e outros sintomas neurovegetativos, tpicos do perodo climatrico, sugere deficincia estrognica (hipogonadismo) e poder ser decorrente de falncia ovariana prematura.

103 d) Prtica de exerccios fsicos (tipo, durao, frequncia) Cerca de 60% das mulheres que praticam exerccios fsicos de forma intensa podem apresentar amenorria. De um modo geral, os exerccios que mais levam aos distrbios menstruais so aqueles associados ao baixo peso, como corredoras de maratona e bailarinas e que frequentemente tambm so mulheres que tm desvios nos hbitos alimentares, com baixa ingesto calrica.

e) Estado nutricional Anorexia e variaes do peso devem ser consideradas. A anorexia nervosa, por exemplo, faz parte de um conjunto de situaes que esto intimamente associadas ao estresse emocional e desnutrio e que so causa importante da chamada amenorria de origem central ou psicognica.

f) Doenas crnicas da tireide, rins, diabetes. Estas entidades mrbidas esto frequentemente associadas a ciclos anovulatrios e distrbios menstruais. O hipotireoidismo primrio pode desencadear hiperprolactinemia, assim como a insuficincia renal e a diabetes tipo II est frequentemente associada sindrome dos ovrios policsticos.

g) Associao com sintomas neurolgicos A presena de cefalia, perda de campo visual, convulses e outros sintomas neurolgicos que acompanham a amenorria podem ser indicativos de leses expansivas

104 do sistema nervoso central, com comprometimento da funo do eixo hipotlamohipfise.

h) Uso de drogas

Inmeras drogas de uso frequente na prtica mdica podem interferir na ao dos neurotransmissores a nvel do eixo SNC-hipotlamo. So exemplos os antidepressivos, anti-hipertensivos, ansiolticos, metoclopramida, entre outros. Tambm o uso de hormnios esterides poder interferir com a funo menstrual, como o caso do uso de progestagnios em altas doses como anticoncepcionais que levam amenorria.

i) Procedimentos cirrgicos ou irradiao sobre a plvis Remoo cirrgica total ou parcial do tero e/ou dos ovrios e irradiao plvica por leses neoplsicas podem causar danos irreversveis a estes rgos.

EXAME FSICO No que diz respeito ao exame fsico, especial ateno deve ser dada aos seguintes aspectos: a) Peso, altura e ndice de massa corporal (IMC) Tanto o sobrepeso e a obesidade quanto o baixo peso esto associados aos distrbios menstruais. Baixo peso mais frequente nas pacientes com amenorria de origem hipotmica, enquanto que sobrepeso e obesidade so encontrados em mais de

105 50% das pacientes com SOP. Perdas ou ganhos abruptos de peso tambm alteram a funo do eixo hipotlamo-hipfise-ovariano.

b) Caracteres sexuais secundrios e malformaes genitais Caracteres sexuais ausentes ou pouco desenvolvidos so sinais de hipogonadismo e quando apresentam sinais de virilizao (discordantes para o sexo feminino) sugerem ao de andrognios. Nas amenorrias primrias esta avaliao fundamental para diagnstico dos estados intersexuais. Queixa de dor cclica no baixo ventre, de natureza progressiva, cujo aparecimento ocorreu aps o processo puberal (aparecimento dos caracteres sexuais secundrios) pode ser decorrente de obstruo do fluxo menstrual por malformao no trato genital.

c) Sinais de hiperandrogenismo A presena de acne, hirsutismo, oleosidade aumentada da pele e dos cabelos, calvcie ou sinais de virilizao como engrossamento da voz, aumento de massa muscular e hipertrofia de clitris representam, em maior ou menor grau, a ao de andrognios em excesso (hiperandrogenismo). Frequentemente esto associados obesidade e cerca de 60 a 70 % destas pacientes so portadoras de SOP.

d) Acantose nigricans Manchas escuras e aveludadas na pele das regies inguinais, axilas e pescoo, caractersticas da acantose nigricans , acompanhadas de quadro da SOP, so indicativos altamente especficos para a presena de resistncia insulina.

106

e) Sinais de atrofia genital Sinais de atrofia genital, com queixas de dispareunia ou no, so importantes indicativos da falta de ao dos estrognios encontradas nas amenorrias primrias ou secundrias. Nas primrias so causas frequentes as disgenesias gonadais, com ou sem estigmas de Turner (hipogonadismo hipergonadotrfico) e as deficincias isoladas de gonadotrofinas, conhecidas como Sndrome de Kallman (hipogonadismo

hipogonadotrfico). J nas secundrias so comuns as formas graves de anovulao crnica hipotalmica como a anorexia nervosa (hipogonadotrfismo) ou as falncias ovarianas prematuras FOP (hipergonadotrficas).

f) Malformaes genitais Estas so uma das causas mais frequentes da amenorria primria, especialmente as agenesias tero-vaginais (Sndrome de Rokitansky-Mayer-Kuster-Hauser). Presena de massas ou hrnias na regio inguinal podem ser indicativas da feminizao testicular (Sndrome de Morris). Malformaes dos genitais externos, especialmente com sinais de virilizao, merecem investigao especializada multidisciplinar. Nestes casos, o diagnstico deve ser firmado o mais rapidamente possvel para a definio do sexo da criana, pois a partir dos dois anos de idade o sexo psicolgico comea a ser definir, ficando cada vez mais difcil a tomada de deciso em eventual necessidade de cirurgias plsticas para a correo da genitlia.

107 g) Malformaes somticas associadas de grande importncia no diagnstico das disgenesias gonadais a presena de estigmas somticos como a baixa estatura, encurtamento dos 4/5 metacarpos ou metatarsos, pescoo alado, implantao baixa dos cabelos, palato em ogiva, malformaes do trato urinrio e outras, caracterizando o fentipo de Turner. Anosmia associada amenorria primria sugere Sndrome de Kallman.

h) Descarga mamilar Secreo esbranquiada, com aspecto de leite, fora do perodo de amamentao, caracteriza a galactorria. Cerca de 25% das pacientes com galactorria tem prolactina elevada e quando ela est associada amenorria, esta porcentagem sobe para 60 a 70%. A galactorria pode ser espontnea ou expresso das mamas.

EXAMES COMPLEMENTARES Os exames complementares devem ser dirigidos na dependncia dos sinais e sintomas associados amenorria. Considerando o exposto anteriormente, as pacientes com amenorria primria merecem uma abordagem diferente daquelas com amenorria secundria tendo em vista as diferenas nas etiologias de ambas. Os exames complementares essenciais so:

a) Dosagens Hormonais

Gonadotrofinas:

108 Dosagem de FSH muito til para avaliao da reserva ovariana. Quando acima de 12-20mUI/ml indica baixa reserva folicular ovariana e valores acima de 40mUI/ml sugerem falncia ovariana. O LH pouco sensvel s variaes da reserva ovariana e no indicado para tal avaliao. Prolactina: As hiperprolactinemias correspondem a uma das principais causas de amenorria e a dosagem de PRL plasmtica deve fazer parte da rotina da investigao das amenorrias secundrias. Raramente est associada amenorria primria.

TSH e T4 livre: Especialmente o TSH deve ser medido nas pacientes hiperprolactinmicas, tendo em vista o hipotireoidsimo como importante causa de hiperprolactinemia.

Esterides sexuais: Estrognios: As dosagens de estradiol tm pouca utilidade, tendo em vista a grande variabilidade de seus nveis plasmticos. O exame fsico da genitlia (trofismo), a colpocitologia hormonal (ndice de Frost) ou o teste da progesterona (administrao de progestagnios VO por 5 a 10 dias e sua supresso fazem sangrar aquelas pacientes com bons nveis estrognicos) podem ser indicativos indiretos dos nveis plasmticos de estradiol. Progesterona: No se justifica a dosagem de progesterona plasmtica em mulheres amenorricas. A dosagem de 17OH progesterona est indicada nas pacientes suspeitas de Hiperplasia Adrenal Congnita - HAC forma no clssica.

109 Andrognios: Indicada a dosagem de testosterona total e DHEAS nas pacientes com sinais de hiperandrogenismo. Elevaes de testosterona indicam, em geral, fonte ovariana, porm a obesidade, quando presente, deve ser levada em considerao na interpretao do resultado j que o tecido gorduroso importante fonte de testosterona nas mulheres. J a DHEAS quando elevada indica origem adrenal dos andrognios. Nas pacientes com francos sinasi de hiperandrogenismo, sem elevao da T total e DHEAS, justifica-se a medida de Testoterona livre.

Insulina e glicemia de jejum: A SOP uma das maiores causas de oligo-amenorria. Em geral, mais de 60% das pacientes com SOP tem resistncia insulina (RI). Nas obesas este ndice pode ultrapassar 90%. A investigao rotineira da RI recomendada nas SOP obesas. So indicativos de RI a insulina de jejum maior que 10-12 uU/ml; relao G/I < 4,5 ou I/G > 0,19.Tambm so utilizados alguns ndices que utilizam as dosagens da insulina e glicemia de jejum como o HOMA e o QUICKI.

Homeostasis model assessment (HOMA) HOMA = Ou HOMA = G (mg/dL) x I (uU/mL) 22,5 (RI > 47,0) G (mmol/L) x I (uU/mL) 22,5 (RI > 2,7)

Quantitative insulin sensitivity check index (QUICKI) QUICKI = 1 (logG basal + log I basal)

(RI < 0,34)

110

b) Exames por Imagem

Ultrassom: Para pesquisa de massas em topografia de ovrios e adrenais, de preferncia com a realizao de ultrassom Doppler para completar a caracterizao da massa.

Terapi a computadorizada e ressonncia magntica: Complementar para identificar massas que no foram bem definidas ao exame de Ultrassom, principalmente massa adrenais.

OUTROS A colpocitologia hormonal (ndice de Frost) ainda tem seu lugar na propedutica endcrina em ginecologia. Por exemplo, presena de clulas das camadas profundas (basais e parabasais) significa epitlio atrfico, independente dos nveis de estradiol plasmtico.

FLUXOGRAMAS Seguem abaixo, de forma simplificada, os fluxogramas de abordagem das pacientes com amenorria primria e secundria.

111

ACC: Anovulao Crnica de origem Central RNM: Ressonncia Nuclear Magntica

SOP: Sndrome dos Ovrios Policsticos TC: Tomografia Computadorizada

112

113

TRATAMENTO Amenorria apenas um sintoma e neste sentido o tratamento deve estar dirigido para a molstia de base que lhe d origem e que sero tratadas nos diferentes captulos deste Manual.

114 CAPITULO 8

Sangramento uterino disfuncional

115

INTRODUO
Epidemiologicamente, o sangramento uterino resultante de ciclo menstrual normal tem como parmetros ocorrer a intervalos regulares de 26 -34 dias e persistir por 2 a 7 dias, em volume de 20-80ml1,
2,3

. Alteraes menstruais podem ocorrer nos

parmetros intervalo, durao, volume e aspecto fsico ou forma do sangramento. Infelizmente, no h concordncia em relao terminologia utilizada para definir as diferentes alteraes em nenhum destes parmetros, principalmente em relao forma de apresentao do sangramento4,
5,6

. Neste texto, utiliza-se classificao de Seitz-

Medina (tabela 1); procurando harmoniz-la com as tentativas de consenso atual em lngua inglesa. De modo geral, classifica-se o sangramento uterino anormal com base na etiologia (orgnico ou disfuncional), perodo de vida da mulher (adolescncia, menacme, pr-menopausa) e funo ovariana (ovulatrio, no ovulatrio). Os aspectos fsicos, ou a forma do sangramento (sangramento, manchas), tambm so considerados neste manual, sempre que for relevante. Esta classificao, ainda que no universal, tem nossa preferncia porque permite inferir os mecanismos fisiopatolgicos e racionalizar tanto a investigao quanto a conduta7.

CONCEITOS
Sangramento uterino excessivo pode ocorrer em vrias condies clnicas hormonais, orgnicas ou bioqumicas locais, da a terminologia sangramento uterino anormal (SUA) ser generalizada a todo tipo de sangramento7, 8. O termo sangramento uterino orgnico (SUO) restrito aos sangramentos de causas orgnicas genitais e extragenitais e sangramento uterino disfuncional (SUD) sndrome caracterizada por

116 alteraes dos mecanismos neuroendcrinos que controlam o ciclo menstrual. Este conceito de SUD s atendido aps excluir complicaes da gravidez, causas iatrognicas e doenas orgnicas sistmicas ou genitais. Os conhecimentos atuais acerca dos mecanismos locais/endometriais envolvidos no sangramento menstrual normal e a possibilidade que possam estar alterados e serem causa de sangramento uterino anormal9,
10 ,

ainda que no tenham causa endcrina, so frequentemente includas nas publicaes

sobre SUD. Assim, as alteraes em nvel endometrial das prostaglandinas, fibrinolticos ou enzimas lticas endometriais esto includas no texto.

PREVALNCIA
Apenas 40%-45% das pacientes que procuram tratamento por excesso de sangramento perdem > 80ml e quase metade daquelas que afirmam ter sangramento aumentado perde < 40ml. Devido percepo pouco precisa das pacientes esta observao indica a necessidade de mtodos mais precisos para medir o volume do sangramento menstrual11,
12

. Cerca de 15%-30% das mulheres em idade reprodutiva

apresentam sangramento anormal, tendo maior prevalncia em seus extremos. Em geral o sangramento disfuncional entre 10%-80% dos casos13.

FISIOPATOLOGIA
Em resposta orquestrada do eixo hipotlamo-hipfise-ovariano-uterino a menstruao normal ocorre a intervalos regulares de 26 a 34 dias, inicia-se abruptamente e prolonga-se entre 2 a 7 dias, com perda de sangue de aproximadamente 40ml. No SUD no h alterao ntida do eixo hipotlamo-hipfise-ovariano, sendo normais os nveis

117 basais de gonadotrofinas e estrognios14, 15. Podem ocorrer alteraes nos mecanismos de retroalimentao com nvel insuficiente de estradiol para promover efeito hipotalmico positivo16, mas informaes acerca da pulsatilidade do GnRH no SUD no so disponveis. Na sua gnese, tem-se ainda includo alteraes dos fatores luteolticos locais17, 18, desequilbrios nas concentraes locais entre prostaglandinas vasocontritoras e vasodilatadoras19, exacerbao do sistema fibronoltico20 e maior densidade de receptores para estradiol e progesterona no endomtrio15. Quando um ou mais dos processos fisiolgicos responsveis que controlam, regulam e limitam a menstruao (Tabela 2) for alterado extenso em que a funo normal possa ser prejudicada, ocorrer o sangramento uterino excessivo disfuncional8. Considera-se excessivo qualquer alterao em qualquer um dos parmetros intervalo, durao ou volume. As alteraes do parmetro intervalo marcam a disfuno do eixo neuroendcrino, sendo esta manifestada por: (1) perturbao do desenvolvimento folicular ou disfuno ltea nos ciclos ovulatrios, quando comprometimento do eixo for menos severo ou (2) nveis insuficientes de estradiol e LH para promover ovulao, nos quadros de disfunes com maior severidade.

CLASSIFICAO
Com objetivo de facilitar a identificao das possveis causas e racionalizar a conduta, pode-se classificar a SUD segundo perodo de vida/evoluo genital (puberdade, anos reprodutivos, pr-menopausa) e etiologia (hipotalmica, hipofisria, ovariana). Classificao dos sangramentos segundo a funo ovariana (ovulatria, anovulatria) e formas de sangramento21 mostrada na tabela 3. Recomenda-se que o aspecto do

118 sangramento seja considerado no sistema de classificao4, classificao ainda que no universal, tem nossa preferncia7.
5

como neste manual. Esta

CAUSAS
Como visto anteriormente, o sangramento uterino disfuncional quando, por alterao do eixo hipotlamo-hipfise-ovariano, h (1) desenvolvimento folicular anormal, (2) ausncia do mecanismo de retroalimentao hipotlamo-estradiol positivo, (3) alterao funcional do corpo lteo. Estas alteraes podem ser consequncia de: Disfunes do crtex cerebral, sistema lmbico e hipotlamo Imaturidade persistente do sistema GnRH Estresse psquico, fsico e nutricional Tumores, infeces, irradiao, cirrgia Disfunes hipofisrias Diminuio na secreo de FSH e LH Secreo de molculas heterogneas de FSH, LH Tumor secretor de FSH Irradiao, infarto hipofisrio Disfunes ovarianas Alterao na atividade das enzimas 17-hidroxilase e 17-20 liase Disfunes endometriais/locais Desequilbrio das prostaglandinas Exacerbao da fibronlise Alterao das enzimas proteolticas

119

EXPRESSO CLNICA DO SUD


Em ciclos ovulatrios com desenvolvimento folicular insuficiente, o retardo no processo de reepitelizao d origem ao prolongamento do sangramento menstrual, tanto com aumento (hipermenorragia) como sem aumento (hipermenorria) aumento do volume22. Havendo foliculognese acelerada o intervalo do ciclo pode ser mais curto em at uma (ciclos entre 20-26 dias, proiomenorria) ou duas semanas (ciclos a cada 15 dias, polimenorria) (D). Na insuficincia folicular a foliculognese retardada resulta em ciclos mais longos (35-45 dias, opsomenorria) clinicamente traduzidos por manchas no prmenstruo, prolongando o sangramento (opsohipermenorria). Na ocorrncia de fase ltea insuficiente, pode-se observar ciclos tanto com intervalos normais, manifestando-se por manchas antes do fluxo e prolongamento de sua durao (hipermenorria), como ciclos com intervalos curtos (proiomenorria) (B). No comprometimento mais severo do eixo hipotlamo-hipfise-ovariano ocorre foliculognese incompleta, durao varivel do intervalo entre sangramentos e produo insuficiente de estrognios para promover retroalimentao hipotalmica positiva e ovulao (A). No havendo ovulao o sangramento ocorre por ruptura da superfcie endometrial a intervalos irregulares (C). As manifestaes clnicas marcantes so a polimenorria ou os ciclos longos, com durao varivel e fluxo prolongado. Lembrar que na polimenorria por anovulao no h modificaes nas caractersticas fsicas do fluxo e que este fato permite diferenci-l dos ciclos ovulatrios com manchas no meio do ciclo. Ciclos longos (oligomenorria na literatura inglesa e opso ou espaniomenorria na alem) podem no caracterizar alteraes com excesso de sangramento23.

120

DIAGNSTICO
Avaliao minuciosa essencial para excluir possveis causas orgnicas, comprovar alterao nos mecanismos de controle da menstruao e firmar o diagnstico de sangramento disfuncional (Tabela 4). Destacam-se pontos relevantes na investigao. Na anamnese Idade, estilo de vida, estresse excessivo (fsico, psquico, nutricional), perda do peso excessivo, vmitos. Sinais de alterao hipotalmica: sono, sede, apetite, olfato, regulao trmica, cefalia, convulses, mudanas comportamentais. Sinais de alterao hipofisria: galactorria, restrio do campo visual. Sintomas de hipoestrogenismo ou mudanas bruscas nos nveis de estrognios: fogachos, sudorese noturna. Caractersticas fsicas do sangramento, existncia de manchas no pr/psmnstruo e intervalos irregulares entre os sangramentos. Outros: crescimento de plos em excesso, adinamia, edema, pele seca, intolerncia ao frio, obstipao. No exame fsico Conformao corporal: altura, peso, envergadura, razo cintura-quadril, ndice de massa corporal. Pulso: rpido (hipertiroidismo) ou lento (hipotireoidismo, estresse fsico ou nutricional).

121 Pele: colorao amarelada (no hipotiroidismo e anorexia nervosa), sinais de hiperandrogenismo (acne, hirsutismo), sinais de resistncia insulina (acanthosis nigricans, acrocrdones). Mamas: galactorria. Genitais: trofismo, pilificao, tamanho clitris. Na investigao complementar Excluir uso de medicamentos anticoagulantes e hormnios que possam causar sangramento iatrognico. Excluir complicaes de gravidez com dosagens de hCG e ultra-sonografia. Considerar testes para identificar disfunes da tireide, insuficincia renal, insuficincia heptica, hiperprolactinemia, diabetes mellitus, doena de von Willebrand (fator VIII, antgeno von Willebrand, teste de agregao plaqueria). Comprovar a normalidade dos rgos plvicos: ultra-sonografia, histeroscopia, bipsia do endomtrio, laparoscopia. Investigar a funo hipofisrio-hipotalmica: FSH, LH, se necessrio teste com GnRH, ressonncia magntica. Investigar a funo hipofisria: FSH, LH, PRL, teste com GnRH. Examinar a durao e funo da fase folicular: incremento do estradiol, acompanhamento do crescimento e ruptura folicular e modificaes endometriais com ultra-sonografia seriada. Notar que a dinmica do incremento dos nveis de estradiol em dosagens seriadas no est, ainda, padronizada. Examinar a durao da funo ltea: identificao ecogrfica do dia da ovulao, vascularizao do corpo lteo, curva da progesterona, biopsia com dateamento do

122 endomtrio e, clinicamente, pelas caractersticas do inicio do fluxo menstrual (presena ou ausncia de manchas antes do aumento do fluxo).

TRATAMENTO
Diferenciar o tratamento segundo a(s): Etiologia Forma de apresentao clnica Histologia endometrial Metas da paciente

Considerando estes aspectos, o tratamento poder caracterizar ou no uma urgncia mdica, ser clnico ou cirrgico conservador ou radical. A. Na urgncia: Corrigir hipovolemia e manter hemodinmica normal. Parar o sangramento 1. Estrognios: estrognios conjugados 25mg EV a cada 4-6 horas (A)24. No recomendada a associao estrognio-progestognio no primeiro momento. 2. Curetagem: pode ser considerada em mulheres acima de 40 anos, uso prvio prolongado ou irregular de estrognios, ou falha do estrognio na tentativa de parar o sangramento.

B. No urgncia: Seguir protocolo diagnstico para identificar a causa (Tabela 4).

123 Individualizar, segundo a causa e as metas das pacientes. Considerar a histologia do endomtrio, se disponvel. Definir se clnico ou cirrgico 1. Clnico: Ciclos ovulatrios anormais, ou anovulatrios, sem desejo de gravidez. Estabelecer ciclos artificiais, estendidos ou no, com anticoncepcional hormonal combinado (oral, vaginal, transdrmico) (A)25. Ciclos ovulatrios anormais ou anovulatrios com desejo de gravidez Assegurar foliculognese, ovulao e fase ltea normais com indutores da ovulao (citrato de clomifeno, inibidores da aromatase) e/ou

gonadotrofinas (FSH, LH) (A). Ciclos ovulatrios com alterao das prostaglandinas. Inibidores de sntese de prostaglandinas ( fluxo 20%-40%) (A)13,26 cido mefenmico: 500 mg-3x ao dia Piroxican: 20mg-2x ao dia Ibuprofeno: 600mg-2x ao dia Inibidores de sntese de prostaglandinas e fragilidade plaquetria Etansilato: 500 mg-4 dias, 5 a 15 dias (A). Ciclos ovulatrios com exacerbao do sistema fibrinoltico Antifibrinolticos ( fluxo 40%-60%) (A)27. cido aminocaprico: 250mg-2 cp 4x ao dia (B). cido tranexmico: 250mg-2 cp 4x ao dia (A). Ciclos ovulatrios anormais, ou ovulatrios, sem desejo de gravidez.

124 DIU com progestognio: ( fluxo 65%-97%)28,29. Levonorgestrel (LNG): (65% A). Progesterona (P): (80% -97% A). 2. Cirrgico: Independente do mtodo (histerectomia, ablao, endomtrio), consider-lo apenas na mulher com prole completa e falha do tratamento clnico. Lembrar que as falhas no tratamento clnico so comuns na falha do diagnstico das causas orgnicas.

125

Tabela 1. Classificao dos distrbios menstruais, com sangramento excessivo, segundo alteraes nos parmetros volume, intervalo e durao do sangramento* Parmetro Volume (20-80ml) Aumentado (> 80) Durao (2-7 dias) Encurtamento (< 2 dias) Prolongamento (> 7 dias) Intervalo (26-34 dias) Ciclos 15 dias Ciclos 20-23 dias Combinaes Polimenorria Proiomenorria Hipermenorragia Polimenorragia Proiomenorragia Polihipermenorragia * No h consenso na literatura inglesa e germnica Volume normal, durao normal Volume normal, durao normal Volume e durao aumentados Volume aumentado, intervalo curto Volume aumentado, intervalo curto Volume aumentado, prolongado, intervalo curto Hipomenorria Hipermenorria Volume normal, poucos dias Volume normal, prolongado Menorragia Volume aumentado, cogulos, durao normal Tipo de sangramento Caractersticas clnicas

126

127 Tabela 2. Mecanismos responsveis pelo incio e trmino do fluxo menstrual. Incio: Diminuio de estradiol e progesterona Ruptura dos lisossomas clula endometrial pela queda da P4 no citoplasma e espao intercelular Digesto enzimtica desmossomas e membranas celulares Liberao de fosfolipase A e ciclo-oxigenase 2(COX2) Utilizao dos cidos araquidnico e eicosanotrienico das membranas celulares Sntese de prostaglandinas , vasodilatao e vasoconstrio rtmicas Contrao intermitente das arterolas espiraladas (em 24h) Isquemia, ruptura vascular, diapedese, extravasamento de sangue Ruptura da superfcie epitelial do endomtrio e descolamento da basal

Trmino: Vasoconstrio das arterolas espiraladas da basal e radiais do miomtrio Foliculognese normal com produo de estrognios Reepitelizao do endomtrio Integridade miometrial rea endometrial normal Espessura endometrial normal Grau de vascularizao e edema mio-endometrial normais Equilbrio entre prostaglandinas vasoconstritoras e vasodilatadoras Eficcia do sistema de coagulao

128 Tabela 3. Classificao do sangramento uterino disfuncional, segundo a funo ovariana, tipo de ciclo e caractersticas do sangramento. Funo ovariana Ovulatria Fase folicular curta Insuficincia folicular Insuficincia ltea Atividade ltea prolongada Sangramento do meio Poli/proiomenorragia Opsohipermenorria Hipermenorria Opsohipermenorria Polimenorria Varivel, volumoso, coagulos Manchas ps-menstrual, prolongado Manchas pr-menstrual Manchas ps-menstrual Manchas no meio do ciclo Alterao ciclo Caracterstica do sangramento

Anovulatria Polimenorria Polimenorragia Polihipermenorria Polihipermenorragia Adaptao de Field et al, 1988. Varivel Varivel, volumoso, cogulos Prolongado Prolongado, volumoso,cogulos

129 Tabela 4. Objetivos para o diagnstico de sangramento uterino disfuncional. Proceder anamnese e exame fsico detalhadamente Rastrear possvel uso de medicamentos Excluir possveis complicaes de gravidez Identificar eventual doena sistmica Comprovar a normalidade estrutural dos rgos plvicos Verificar a funo do eixo hipotlamo-hipfise-ovariano-endometrial.

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135 CAPITULO 9

Falncia Ovariana Prematura

136 CONCEITO A Falncia Ovariana Prematura (FOP), entidade caracterizada por MoraesRuehsen Jones em 1967 definida como quadro de senescncia ovariana com manifestaes clnicas amplas, amenorria secundria hipoestrognica e hipogonadismo hipergonadotrfico, sendo de instalao prematura e antes dos 40 anos.

INCIDNCIA E EPIDEMIOLOGIA A sua incidncia varivel, mas tem sido descrito que em mulheres genticamente normais 46, XX seria de 1:1000 mulheres antes dos 30 anos,1:250 em torno dos 35 anos e 1:100 aos 40 anos de idade. O seu inicio irregular e as manifestaes clnicas simultneas tambm o so, sendo que muitas mulheres apresentam perodos de manifestaes hipoestrognicas, seguidos de outros perodos de normalidade menstrual e/ou reprodutiva.

ETIOLOGIA E CALSSIFICAO So mltiplas as causas e fatores causais, mas basicamente sucedem pela reduo da populao folicular dos ovrios. Apesar das tentativas no estabelecimento de possveis causas, muito frequentemente no se consegue estabelecer o fenmeno etiolgico desencadeador.

137 CAUSAS DE FALNCIA OVARIANA PREMATURA

Disgenesias Gonadais Sndrome de Turner Sndrome de Perrault Disgenesias Gonadais 46, XX ou 46, XY Doenas Genticas Falncia Ovariana Familiar Galactosemia Defeitos enzimticos tipo P450c17 Premutao FRAXA Sndrome da Blefarofimose, ptose e epicanto inverso. Mutaes dos genes dos receptores do FSH-LH Doenas Autoimunes Sndromes autominunes poliendocrinopticas 1 e 2 Associao com outras Doenas autoimunes Falncia ovariana autoimune isolada Doenas Infecciosas Iatrognica Ooforite viral ps-parotidite Quimioterapia Radioterapia Cirurgias plvicas Causas ambientais Idioptica Hidrocarbonetos policclicos

138 Disgenesias Gonadais Dentre as disgenesias gonadais a sndrome de Turner ou monosomia do X, 45 X, tem manifestaes clnicas e laboratoriais bastante evidentes. Suas gnadas disgenticas so desprovidas de folculos, exceto em pequeno grupo de pacientes portadoras de mosaicismo com caritipo 45, X/46,XX cujas gnadas podero abrigar poucos folculos. Habitualmente estas gnadas so estrias conjuntivas fibrosas, sendo as mesmas remanescentes da crista germinal embrionria. Outras mulheres com caritipos 46, XX ou 46, XY podero ter gnadas disgenticas e manifestarem-se sem o desenvolvimento puberal e deste modo portadoras de amenorria primria hipoestrogenica, mas com nveis elevados das gonadotrofinas hipofisrias. A segunda entidade, genticamente 46, XY, conhecida como sndrome de Swyer e possui as mesmas manifestaes clinicas e laboratoriais, mas devido as gnadas serem testculos disgenticos os mesmos devero ser extirpados cirurgicamente aps o diagnstico.

Causas Genticas A trisomia do cromossomo X, dita tambm superfmea com caritipo 47, XXX, manifesta-se tambm pelos sinais de insuficincia ovariana. No cromossomo X a regio mais importante para o funcionamento normal dos ovrios a Xq13-q26 sendo que translocaes nestas reas induzem um maior grau de apoptose dos ocitos e deste modo perda da funo ovariana . Dois segmentos desta regio contem lcus para a funo ovrica e perda destes setores induzem a falncia prematura. So FOP1 que compreende perda no Xq26-quando a falncia ovariana sucede em mdia entre 24 e 29

139 anos e o FOP 2 com perda no Xq13.3-Xq22 ,quando as manifestaes clnicas sero mais precoces e entre 16 e 21 anos de idade . A sndrome do X frgil causada por repeties de CGC (citosina-guanina) na regio 5 do gene FMR1 no brao longo do cromossomo X (Xq27.3) e estas repeties, sendo superiores a 200, iro causar uma hipermetilao da regio promotora do gene FMR1 e assim haver o silenciamento da sua transcrio.Poder neste evento ocorrer tambm uma associao com retardo mental nestas pacientes. A investigao gentica da FOP familial necessria para caracterizar possvel pr-mutao do gene FMR1, pois esta entidade poder ser caracterizada em irms ou primas da paciente afetada 4. As alteraes dos genes autossmicos podero estar presentes em casos de FOP. A sndrome blefarofimose-ptose e epicanto inversa uma doena autossmica dominante devido a mutaes do gene do fator de transcrio FOXL2 e no brao longo do cromossomo 3 (3q23) quando coexistem com FOP diversas anomalias faciais e das plpebras 5 . A galactosemia um erro inato do metabolismo causado pela mutao de 3 genes GALT : GALT-9p13, GALK-17q24 e GALE-1p36 que induzem alteraes enzimticas resultando na deficincia da converso da galactose em glicose, havendo deste modo, acmulo de seus metablitos em vrios tecidos.Este acmulo induz dano folicular que resulta na FOP 6. Tambm mutaes em genes do receptor do FSH e LH foram determinadas e por suas aes anormais h bloqueio das suas funes ativadoras ou mesmo bloqueadoras. Estas mutaes dos exons do gene do FSHR induzem substituio de certos aminocidos na protena e deste modo alteram a composio protica e

140 interferem no receptor da superfcie celular. O gene do FSHR e LHR localiza-se no lcus 21 do brao curto do cromossomo 2(2p21-p16) 7 .

Doenas Autoimunes Doenas autoimunes simultneas a FOP sucedem em torno de 10 a 30% destas mulheres, sendo mais comumente associada ao hipotireoidismo. Tambm podero coexistir miastenia gravis, lpus eritematoso, artrite reumatide e doena de Crohn. As entidades conhecidas como sndromes poliendocrinopaticas autoimunes 1 e 2 so sndromes autossmico recessivas raras,mas quadros de insuficincia das suprarenais,hipoparatireiodismo,diabete mellitus tipo 1 podero se acompanhar de falncia ovariana precoce 8.

Infeces Doenas Infecciosas, principalmente as doenas virticas como a cachumba podero induzir dano ovariano, tipo ooforite mumpica com processo ovariano destrutivo
9

. Cerca de 2 a 8% das pacientes com FOP referem processo inflamatrio prvio como

sua possvel causa 10.

Iatrogenia Entre as causas iatrognicas o uso de quimioterpicos, agentes alquilantes, os procedimentos cirrgicos ovarianos no tratamento das neoplasias benignas e ou malignas com maior radicalidade e a radioterapia so fatores danosos estrutura dos ovrios e, assim, desencadeadores da FOP. Os efeitos adversos dos quimioterpicos e da

141 radioterapia dependero das doses empregadas, da idade da paciente e do tempo de uso destes medicamentos. Por sua vez, as pacientes mais jovens e ainda possuidoras de maior populao folicular nos ovrios, tm maior possibilidade de recuperao espontnea.

Ambientais Como causas ambientais o fumo tambm um fator causal da senescncia ovariana, pois os hidrocarbonetos policclicos aromticos so agentes indutores da destruio dos folculos ovarianos .

DIAGNSTICO DE FOP O diagnstico clnico caracterizado essencialmente pela histria clnica pessoal e familiar. Os mnstruos e o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundrios ocorrem geralmente dentro das pocas normais na adolescncia, embora alguns autores refiram que em certas pacientes estes tenham apresentado menarca mais tardia. Na sequncia os ciclos tornaram-se irregulares e depois ocorre a instalao da amenorria secundria com manifestaes de hipoestrogenismo, tipo fogachos noturno-diurnos acompanhados de sudorese. As alteraes do humor com quadros depressivos e de ansiesidade podero suceder-se. Ao exame genital sinais evidentes do hipoestrogenismo com vagina seca, dispareunia associada e redues das dimenses uterinas pela atrofia genital. Estas manifestaes em certas situaes podero ser transitrias e mesmo, dependendo do fator etiolgico,existir o restabelecimento temporrio dos ciclos menstruais e tambm reprodutivo.

142 O diagnstico laboratorial estabelecido principalmente pelas determinaes dos nveis sricos de FSH , LH, Prolactina e TSH. Nveis sricos de FSH superiores a 40 mUI/ml em duas ou trs dosagens repetidas selam o diagnstico
12

. A ultrassonografia

plvica evidenciar a reduo das dimenses do tero, dos ovrios e a inexistncia de crescimento de folculos intraovricos. No entanto, 25% a 40% destas pacientes podero apresentar a ultrasonografia a presena de folculos intraovaricos . O papel da bipsia ovariana procedida por via laparoscpica bastante discutvel quanto a definio do prognstico 14, mas as caractersticas macroscpicas dos ovrios com sua reduo volumtrica e aspecto de esclero-atrofia podero auxiliar no diagnstico e orientar quanto ao prognstico reprodutivo,se folculos no forem evidenciados na anlise antomo-patolgica da bipsia ovariana destas pacientes. A anlise citogentica com a determinao de anormalidades cromossmicas pelo caritipo recomendvel, principalmente nas eventualidades de amenorria secundria hipergonadotrfica em mulheres com idade inferior a 30 anos. O caritipo pode revelar delees de fragmentos cromossmicos e possibilitar o aconselhamento gentico, dependendo da anormalidade com vistas a sua repetio familiar laboratoriais como avaliao de doenas autoimunes com
15

. Outros exames

comprometimento

pluriglandular podero ser necessrios, principalmente com a deteco de anticorpos antitireoidianos, suprarenlicos e/ou antiovarianos. A sensibilidade e especificidade destes procedimentos so baixas.

143 TRATAMENTO E PROGNSTICO REPRODUTIVO A ocorrncia e a deteco da FOP exige ao conveniente com o estabelecimento imediato de esquema de reposio hormonal substitutivo contendo estrognio e progestognios em doses fisiolgicas. Torna-se fundamental o entendimento de que esta substituio hormonal dever ser mantida at a idade cronolgica de 50 a 52 anos, poca da ocorrncia da menopausa fisiolgica16. Deste modo, e com este direcionamento evitase todos os fenmenos deletrios da falncia ovariana precoce. A escolha do regime e dos agentes teraputicos (estrognio e progestognio) depender ou no do desejo da manuteno dos fluxos menstruais e da existncia ou no do tero, mas parece mais recomendvel a substituio hormonal cclica e o emprego de estrognios que no sejam supressores da ovulao. Deste modo, se ocorrer ocasionalmente e de modo infrequente uma ovulao, esta paciente ter ainda a possibilidade de gestar. As doses de estrognio a serem administradas devero ser superiores quelas preconizadas teraputica hormonal em fase de climatrio. Deste modo o estradiol ou outro estrognio usado por qualquer via dever atingir nvel sistmico adequado para induzir conveniente proliferao endometrial e na sequncia com a adio de um progestogenio por 10 a 12 dias induzir o fluxo menstrual. A progesterona e/ou progestognio ter indicao essencial na existncia de tero, evitando-se assim uma excessiva proliferao endometrial com quadros de hiperplasia-neoplasia nestas pacientes. A adio de andrognios a estas pacientes discutvel e no existem estudos suficientes quanto ao seu emprego, embora alguns autores tenham referido que os nveis plasmticos de andrognio nas portadoras de FOP fossem menores
17, 18

. Quanto ao grau

de preveno do ponto de vista cardiovascular e sseo e ou maior risco a neoplasias das

144 mamas, ainda no existem anlises e estudos convenientes. Potencialmente teriam um risco maior para o desenvolvimento de processos degenerativos induzidos pelas alteraes hormonais. Em vista disto, alm da substituio hormonal outras medidas so recomendadas: atividade fsica diria, dieta alimentar adequada e rica em alimentos contendo clcio e vitamina D, evitar-se situaes que acelerem a perda ssea como tabagismo e uso excessivo de bebidas alcolicas 19. Quanto ao restabelecimento da fertilidade, esta situao bastante controversa, mas ela espontaneamente poder ocorrer em algumas poucas mulheres. A teraputica hormonal substitutiva tem efeito neutro sobre o retorno da fertilidade
20

. Nas pacientes

portadoras de doenas autoimunes o uso de glicocorticides podem ocasionalmente induzir o retorno da fertilidade 21, 22. Com novas tcnicas de reproduo assistida, seja a ovo-doao e a tentativa de coleta de ocitos com criopreservao de fragmentos de tecido ovariano e seu emprego posterior nestas pacientes, novas perspectivas passaram a existir. Este dever ser sempre o intuito, principalmente em pacientes jovens que por inmeras indicaes necessitem de teraputica quimioterpica, evitando-se assim a destruio de todo o tecido ovariano.

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149 CAPITULO 10

Hiperplasia Adrenal Congnita de Incio Tardio

150 INTRODUO A Hiperplasia Adrenal congnita (HAC), doena autossmica recessiva metablica mais comum, resulta da deficincia parcial da enzima 21-hidroxilase (CYP21). Pacientes com HAC apresentam quadro clnico varivel, dependendo do grau de insuficincia enzimtica (tabela 1); clinicamente, pela gravidade, pode ser dividida em 3 formas: perdedora de sal, virilizao simples (produo adequada de aldosterona) e no clssica ou de inicio tardio. A primeira e a segunda esto associadas a pseudohermafroditismo ao nascimento e a terceira torna-se aparente na puberdade ou na vida adulta. Os casos mais graves, com alteraes genticas e delees importantes, se apresentam como sndromes perdedoras de sal no perodo neonatal, por haver bloqueio acentuado da 21-hidroxilase resultando em nveis reduzidssimos de aldosterona e cortisol. O acmulo de precursores desloca a esteroidognese no sentido da produo de andrognios, por isto mulheres com HAC podem apresentar pseudo-hermafroditismo (genitlia externa masculinizada e caritipo XX). Quando no h reposio imediata de corticosterides e mineralocorticides estes recm-natos morrem logo aps o nascimento. Formas de HAC com mutao mais branda levam apenas virilizao, condio com produo suficiente de corticosterides e com nveis de andrognios elevados. A HAC de incio tardio (HAC-IT) a que se apresenta ao ginecologista, sendo a causa mais comum de hirsutismo de origem adrenal. Os sinais e sintomas so geralmente leves, aparecendo mais frequentemente na adolescncia ou vida adulta. Na puberdade, com a ativao do eixo da adrenal e aumento da esteroidognese, deficincias leves da

151 21-hidroxilase podem se tornar aparentes. Na HAC-IT existe deficincia parcial de 21hidroxilase, e os sintomas refletem o acmulo 17-OH-progesterona e seus metablitos (C19 androstenediona e testosterona). As manifestaes mais comuns so hirsutismo (60%), oligomenorria (54%), acne (33%)[1]. A HAC-IT faz parte do diagnstico diferencial das pacientes com hirsutismo e com sndrome dos ovrios policsticos. O diagnstico realizado pela dosagem de 17-OH-progesterona, e em alguns casos necessrio o teste de estmulo com Cortrosina. Os casos leves podem no necessitar tratamento. O hirsutismo tem boa resposta com antiandrognios associados ou no ao bloqueio da supra-renal com corticosterides.

Quadro clnico da Hiperplasia Adrenal Congnita Clssica (HAC- C) e de incio tardio (HAC-IT) HAC - C Virilizao pr-natal Virilizao ps-natal Sndrome com perda de sal Deficincia de Cortisol Modificado de [2] CONCEITO HAC-IT designada tambm como hiperplasia adrenal congnita no clssica, leve ou adquirida. A forma assintomtica diagnosticada apenas pelos testes bioqumicos. Na HAC-IT existe deficincia parcial de enzimas envolvidas na converso do colesterol at cortisol: 21-hidroxilase (CYP-21 ou p450c21), 11-beta-hidroxilase (p450c11) ou 3-beta-hidroxiesteroide desidrogenase (fig. 1). A enzima deficiente em Presente em mulheres Presente em homens e mulheres 75% dos casos 100% dos casos HAC-IT Ausente Varivel Ausente Rara

152 mais de 90% dos casos a 21-hidroxilase, deficincias de 11-hidroxilase e da 3hidroxiesteride desidrogenase so bem mais raras.

Figura 1: Diagrama simplificado da esteroidognese adrenal. A deficincia da enzima 21-hidroxilase faz com que haja acumulo de 17-OH-progesterona, e seus metablitos, desviando a rota para sntese de andrognios.

EPIDEMIOLOGIA A incidncia da HAC-C em programas de screening neonatal em 13 pases descrita como 1:15.000 nascidos vivos, sendo 75% forma perdedora de sal . A HAC-IT tem prevalncia de 1:1000 na populao branca, chegando frequncia de 1 a 2,7% em populaes de origem hispnica, judaica ou da Europa oriental [4]

153 FISIOPATOLOGIA A fisiopatologia da HAC relacionada ao grau de deficincia da 21-hidroxilase. A produo de esterides da suprarenal pode ser dividida em 3: mineralocorticides, glicocorticides e andrognios (fig.1). O ACTH estimulando a enzima Star promove a entrada do colesterol da poro externa para a interna das mitocndrias, sendo esta uma etapa limitante da esteroidognese, resultando em pregnenolona, o principal substrato para a esteroidognese. O sistema nervoso central controla a secreo de ACTH (sua variao diurna, os aumentos fisiolgicos nas situaes de estresse) atravs da secreo hipotalmica do fator liberador de corticotrofina (CRF). O controle hipotalmico-hipofisrio-adrenal ocorre pelos nveis circulantes de cortisol que exerce retrocontrole negativo no CRF e na secreo de ACTH. O bloqueio da sntese de cortisol pela deficincia de 21-hidroxilase na HAC provoca aumento da ACTH, que estimula a adrenal e gera acmulo de produtos que deveriam ser metabolizados pela enzima deficiente (21-hidroxilase), sendo o principal a 17-OHprogesterona. O excesso de 17-OH-progesterona desviado pela rota metablica intacta, que ir sintetizar andrognios, onde a enzima 17,20 liase converte 17-OH-progesterona at androstenediona e aps testosterona. A rota da sntese dos mineralocorticides requer nveis mnimos de atividade da 21-hidroxilase, sendo a HAC com deficincia de mineralocorticides (sndrome perdedora de sal) a forma mais grave da doena. A HAC com virilizao simples est associada a pseudo-hermafroditismo e virilizao ao nascimento.

154 MANIFESTAES CLNICAS Mulheres com HAC-IT apresentam apenas deficincia leve a moderada da enzima 21-hidroxilase, no tm deficincia de cortisol e podem apresentar sinais de hiperandrogenismo tardiamente na infncia, na puberdade ou precocemente na vida adulta. As pacientes jovens com HAC-IT podem apresentar pubarca precoce. Em algumas sries, 5 a 10% de meninas com pubarca precoce tm diagnstico de HAC-IT. Aps a menarca a manifestao mais comum de apresentao o hirsutismo (60%), oligomenorria ou amenorria (54%) com ovrios policsticos e acne (33%). A menarca pode ser normal ou retardada e amenorria secundria comum. Em mulheres adultas o sintoma do excesso de andrognios inclui hirsutismo (causa mais comum de hirsutismo de origem adrenal), queda de cabelo na regio temporal e infertilidade. Virilizao acentuada no comum. A sndrome dos ovrios policsticos (SOP) uma complicao secundria. Uma das hipteses etiolgicas da SOP a programao inadequada do eixo hipotlamo-hipfise-ovrio pela exposio a excesso de andrognios das adrenais que alteram a secreo de gonadotrofinas e tm tambm efeito direto sobre os ovrios, levando formao dos microcistos. Devido superposio dos sintomas hiperandrognicos importante considerar HAC-IT no diagnstico diferencial da SOP. A HAC-IT diagnosticada em 2 a 10% das mulheres com sintomas de hiperandrogenismo. A infertilidade pode ser o primeiro sintoma da HAC-IT em mulheres at ento assintomticas. Algumas mulheres com HAC-IT so completamente assintomticas, detectadas usualmente em estudos de famlias acometidas por HAC. A proporo de mulheres com HAC-IT sem sintomas no conhecida, entretanto, ocasionalmente, os sintomas de hiperandrogenismo aparecem aps

155 os 45 anos. A frequncia de HAC-IT em mulheres infrteis ou com sinais de hiperandrogenismo de 1 a 2% 5. Pacientes com HAC-IT tm densidade mineral ssea dentro da normalidade, entretanto o tratamento crnico com glicocorticides aumenta o risco de osteoporose. As consequncias da doena a longo prazo so a resistncia insulina, obesidade e doenas cardiovasculares 4 .

DIAGNSTICO O diagnstico da deficincia da enzima 21-hidroxilase pode ser confirmado pela dosagem de 17-OH-progesterona, o hormnio precursor ao da enzima deficiente. Uma dosagem alta de 17-OH-progesterona (> 500 ng/dl) diagnstica de HAC.

Teste do ACTH (da cortrosina): Realiza-se preferencialmente na fase folicular do ciclo em mulheres com ciclos regulares (mulheres anovuladoras em qualquer dia). Uma amostra de sangue para dosagens plasmticas basais de 17-OH-P e cortisol coletada. A seguir, injeta-se por via endovenosa (ou intramuscular) 250 mcg de ACTH sinttico (Cortrosina) e obtm-se uma nova amostra de sangue aps 60 minutos do estmulo para repetir a dosagem de cortisol e 17-OH-P. A produo de 17-OH-progesterona ps-estmulo inferiores a 500 ng/dl, praticamente afastam o diagnstico de hiperplasia adrenal de incio tardio. Aumentos superiores a 1000 ng/dl so fortemente sugestivos do diagnstico (figura 2). O teste fundamental para o diagnstico da forma de incio tardio, pois os valores matinais basais de 17-OH-progesterona podem no ser suficientemente alterados para

156 estabelecer o diagnstico. Por exemplo: paciente com suspeita de HAC-IT tem uma dosagem basal de 17-OH-progesterona de 100 ng/dL, e aps estmulo os valores so maiores que 2000 ng/dL, selando o diagnstico apenas aps estmulo. HAC- clssica tem teste de estmulo com dosagens de 17-OH-progesterona entre 20.000 to 100.000 ng/dL.

Figura 2: Organograma do diagnstico da HAC-IT: dosagem de ACTH basal e 60 min. aps 250mcg de cortrosina.

Estudo de Bidet e cols. encontrou prevalncia importante de mutao grave em pacientes com deficincia de 21-hidroxilase de incio tardio, levando ao questionamento de que nas pacientes que desejam gestar a genotipagem seria indicada [6] Entretanto o risco de uma mulher com HAC-IT ter um filho com HAC grave estimado em 2,5%, e o risco de apresentar HAC-IT de aproximadamente 15% 7.

157 TRATAMENTO Nas mulheres adultas com HAC-IT a utilizao de antiandrgenos como acetato de ciproterona parece ser superior ao uso de glicocorticides para o tratamento de hirsutismo e da acne[8]. Anticoncepcionais orais, que suprimem os andrognios ovarianos, tambm diminuem o ACTH e os andrognios da suprarenal. Devido aos efeitos colaterais dos corticides e a necessidade de tratamentos longos, o uso de anticoncepcionais e/ou antiandrognios associados o tratamento inicial padro. No tratamento da anovulao (oligo/amenorria) quando a gestao no desejada, o uso de ACO promove a regularizao da menstruao. Os corticides podem tornar os ciclos regulares, entretanto no fornecem contracepo e tm efeitos adversos importantes. Se a fertilidade desejada, o uso de glicocorticides pode restaurar a ovulao e os ciclos regulares. Dexametasona geralmente indicada como tratamento inicial para induzir ovulao seguida do citrato de clomifeno. Quando se opta pelo tratamento com glicocorticides, a dexametasona, dada antes de dormir, na dose de 0,25 a 0,75 mg, o tratamento preferido para adolescentes e adultos aps o fechamento das cartilagens de crescimento. Tambm a prednisona (5 a 7,5 mg) pode ser utilizada ao deitar. A menor dose capaz de controlar os sinais e sintomas deve ser usada. No h necessidade de elevar a dose de glicocorticides em momentos de estresse, exceto se estiver usando doses suprafisiolgicas de corticide. Como monitoramento do tratamento, em geral, as concentraes de 17-OHprogesterona, DHEA, androstenediona, e testosterona devem ser medidas regularmente. O objetivo a normalizao da testosterona, deixar a 17-OH-progesterona minimamente

158 elevada (entre 200 e 1000 ng/dL) e normalizar os sintomas de acne e hirsutismo. Deve-se alertar a paciente quanto aos sinais e sintomas de sndrome de Cushing e orientar medidas para evitar a perda ssea.

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160 CAPITULO 11

Obesidade e Reproduo

161

INTRODUO
As tendncias de transio nutricional ocorridas no sculo passado convergem para uma dieta mais rica em gorduras, aucares alimentos reduzidos em carboidratos complexos e pobres em fibras. Como consequncia desta dieta e hbitos sedentrios adquiridos, a obesidade tornou-se mais prevalente que a desnutrio e doenas infecciosas1. Na mulher, em condies normais, o teor de gordura de 22%, podendo-se admitir a existncia de obesidade quando a proporo de tecido adiposo ultrapassa 25% do peso corporal. Obesidade afeta aproximadamente 40% da populao adulta no Brasil, sendo estimada em 38,6 milhes pelo Instituto Brasileiro de Geografia e Estatstica (IBGE) em consenso com o Ministrio da Sade2. Segundo a localizao da gordura corporal a obesidade pode ser definida como de tipo andride ou ginecide. Na obesidade andride a gordura deposita-se no tronco e abdomen e na ginecide distribui-se na regio glteo-femural (quadril, ndegas, coxas e parte inferior do corpo). O tipo andride traz maior risco, pois seus adipcitos tm comportamento bioqumico dspares. Estes adipcitos, localizados nos depsitos profundos (abdominais), so volumosos, ativos e respondem adrenalina com aumento da atividade da lipase, quebra celular e liberao de cidos graxos livres na circulao. Com esses cidos graxos livres a via de sinalizao da insulina fica bloqueada, resultando em resistncia insulnica perifrica.

ALTERAES HORMONAIS NA OBESIDADE


O nvel e a funo de diversos hormnios encontram-se alterados na obesidade. No se sabe se as modificaes so adaptativas e fisiolgicas ou se promovem algum papel na gnese ou perpetuao desta morbidade. O eixo hipotlamo-hipfise-adrenal

162 hiperresponsivo, havendo resposta aumentada do cortisol ao estimulo com ACTH. H aumento na frequncia e diminuio na amplitude dos pulsos de ACTH, mantendo os nveis sricos basais dentro do normal3. O clearance metablico do cortisol est aumentado e apresenta forte correlao com a quantidade de gordura abdominal4. Embora no haja hipercortisolismo bioqumico, h distribuio central de gordura, impondo maior atividade local da enzima -hidroxiesteride desidrogenase, catalisadora da cortisona a cortisol na clula alvo5. Na considerao do eixo hipotlamo-hipfise-ovariano, geralmente a obesidade no esta associada a alteraes nos nveis das gonadotrofinas. No entanto, as concentraes de LH parecem estar inversamente relacionadas ao peso corporal, pelo efeito da obesidade diminuir a amplitude dos pulsos de LH e resposta do gonadotropo ao GnRH6 . No existe alterao na resposta hipofisria administrao de GnRH ou citrato de clomifeno. Em adio, diferenas na frequncia dos pulsos de LH no foram encontradas nas obesas. Nestes indivduos a produo andrognica adrenal e ovariana encontra-se elevada e correlacionada com o ndice de massa corporal (IMC).

IMPACTO DA OBESIDADE NA REPRODUO


A obesidade interfere de maneira mltipla no eixo hipotlamo-hipfise-ovariano, resultando em alteraes puberais, alteraes menstruais, anovulao hiperandrognica, hiperinsulinismo, diminuio na taxa de fecundidade, menopausa precoce, esterilidade e abortamento (Tabela 1)7,8. Sabe-se que crianas desnutridas no iniciam oportunamente os eventos puberais, sendo que crianas obesas iniciam a puberdade em idade mais precoce. Parece ento haver associao entre evoluo gonadal e nvel de gordura

163 corporal9. A obesidade est relacionada maior produo de estrognios, sendo este aumento associado ao peso corporal e proporo de gordura10 e diminuio de globulina carreadora dos esterides sexuais (SHBG) como resultado do hiperisulinismo. O resultado a maior exposio tissular ao estrognio livre. Na obesa h menor 2hidroxilao e maior produo de estrona, substrato de estrognios mais ativos. Estas modificaes resultam na elevao da proporo entre estrognios ativos e inativos. Mesmo com estas modificaes as dosagens de estradiol circulante mostram nveis dentro do normal ou pouco elevados11. Provavelmente o excesso de estrognio permanece armazenado no tecido adiposo. Havendo maior disponibilidade de estrognios, menor a probabilidade do individuo manifestar obesidade do tipo central. Adicionando-se a informao de que estrognios diminuem a formao dos receptores dos andrognios, pode-se entender porque a obesa est protegida das manifestaes andrognicas. Ainda que a maioria das pacientes obesas no manifeste hiperandrogenismo, as pacientes com anovulao crnica hiperandrognica/sndrome dos ovrios policsticos (ACH/SOP) tendem a ser obesas. Comparando as pacientes obesas e no obesas com ACH/SOP aprende-se que a obesidade tem papel fisiolgico especfico, imprimindo alteraes endcrino-metablicas que predispem o individuo a maiores riscos: amplificao da resistncia insulina, dislipidemia, alterao menstrual e anovulao com menor resposta aos indutores da ovulao6. 12. O adipcito, como unidade funcional, representa local de metabolismo e interconverso entre os andrognios devido ao contedo rico em 3-hidroxiesteride desidrogenase, 17-hidroxidesidrogenase e aromatases. Concentraes normais de

164 andrognios e estrognios em pacientes obesas refletem complexo mecanismo regulador entre taxas de produo e clearance. So mltiplos os mecanismos para explicar a associao entre obesidade, principalmente a abdominal, e alterao nos esterides e sua protena de ligao (SHBG). A diminuio de SHBG acontece principalmente pelo aumento da insulina circulante, diminuindo sua sntese heptica. A simples diminuio da SHBG determina o aumento do clearance metablico de DHEAS, androstenediona, testosterona, diidrotestosterona (DHT) e seu metablito androstenediol13. Em paralelo a estas modificaes, h elevao compensatria na taxa de produo destes andrognios. No conjunto, estas alteraes configuram o hiperandrogenismo dito funcional, relativo do obeso7.11. H ainda maior deposio de andrognios no tecido adiposo, local tambm capaz de produo ativa destes andrognios e converso dos mesmos em estrognios14.

ASSOCIAO ENTRE OBESIDADE E ANOVULAO CRONICA HIPERANDROGNICA / SINDROME DOS OVRIOS POLICSTICOS
Dentre todas as repercusses da obesidade no sistema reprodutivo, a sndrome dos ovrios policsticos a mais importante. Cerca de 30%-75% das pacientes com anovulao crnica hiperandrognica/sndrome dos ovrios policsticos (ACH/SOP) so sobrepeso ou obesas15. Tendo incio na puberdade, a obesidade nestas pacientes principalmente central, resultando em hiperandrogenismo, resistncia insulina, alteraes menstruais, amenorria, anovulao e dislipidemia. Estas alteraes so menos impactantes nas pacientes no obesas com ACH/SOP. No entanto, nas no obesas o hiperandrogenismo no funcional como ocorre na paciente com simples obesidade16. Os mecanismos fisiopatolgicos so distintos. Na ACH/SOP h hiperatividade nos pulsos de LH e hiperativao do sistema hipotalmico, favorecendo o aumento da insulina e fatores

165 de crescimento insulina smiles17,


18

, diminuio acentuada da SHBG, maior

disponibilidade tissular de andrognios e estrognios, foliculognese incompleta, atresia folicular prematura e anovulao. Na fisiopatologia da ACH/SOP pode participar ainda a elevao da leptina sintetizada pelos adipcitos, resultando em efeito inibitrio deste peptdeo sobre a esteroidognese teca-granulosa, foliculognese incompleta e anovulao19. Embora a participao da leptina na fisiopatologia da ACH/SOP seja ainda contraditria, no se pode exclu-la. A leptina, alm de interferir na foliculognese, perturba a maturao do ocito20 e regula a atividade do GnRH21. A elevao da insulina na ACH/SOP amplifica a produo de andrognios pelos folculos ovarianos e ainda favorece a secreo andrognica adrenal induzida pelo ACTH22. A hiperinsulinemia nas pacientes obesas com ACH/SOP deve-se (1) elevao dos cidos graxos livres, com diminuio da sensibilidade dos receptores da insulina e a da captao de glicose no msculo esqueltico23 e (2) maior produo do TNF- no adipcito, estimulando a fosforilao dos resduos de serina do substrato 1 do receptor de insulina (IRS-1) e inibindo a tirosinocinase na subuninidade beta do receptor de insulina24.

CONDUTA PARA MELHORAR A FUNO REPRODUTIVA EM PACIENTES OBESAS


Como primeira medida ou pr-requisitos para posterior tratamento. Deve-se orientar para: atividade fsica regular, restrio de carboidratos na dieta e reduzir o peso. A simples reduo calrica, ainda que sem perda de peso, tem-se mostrado capaz de melhorar a funo menstrual25, 26. A reduo do peso tem-se mostrado eficaz nas obesas

166 com SOP/ACH ou no. Nas pacientes com menstruaes normais a reduo do peso no modifica os andrognios circulantes e no eleva a SHBG27. Nas pacientes com ACH/SOP as estratgias incluem mudanas de hbitos, dieta com restrio calrica, perda de peso, reduo dos andrognios circulantes, reduo da insulina, e garantia de ciclos ovulatrios28. A perda de 5%-10% no peso corporal destas pacientes reduz os nveis de insulina circulantes, melhora a sensibilidade dos receptores de insulina ao diminuir os andrognios, regulariza os ciclos menstruais e favorece o resgate de ciclos ovulatrios, melhorando a fertilidade. Em relao aos hormnios reprodutivos, a perda de peso diminui a testosterona total, a androstenediona e o LH, e eleva a SHBG29, 30. Esta melhora pode ser atribuda reduo da hiperinsulinemia31. H estudo mostrando que nas pacientes em que a diminuio da insulina no ocorre, a funo ovulatria no normalizada32. Nas pacientes com ACH/SOP e resistncia insulnica, o uso de sensibilizadores do receptor insulina, como a biguanida metformina, tem mostrado melhorar a sensibilidade das obesas insulina, diminuindo seus nveis sricos. A metformina, na dose de 0,5g a 1,7g / dia tem mostrado capaz de diminuir os andrognios tanto de fonte ovariana como adrenal. Assim ocorre diminuio da testosterona total e livre, androstenediona, DHEAS e 17-hidroxiprogesterona. H ainda diminuio nos nveis de LH e aumento de FSH e SHBG33.

167 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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172 Tabela 1. Repercusses da obesidade sobre a reproduo feminina Menarca precoce Ciclos menstruais irregulares (polimenorria, amenorria) Anovulao crnica Androgenizao (acne, hirsutismo) Abortamento Esterilidade Diabetes gestacional Hipertenso gestacional Adaptao de: The ESHRE Capri Workshop Group, 2007.