Repblica Bolivariana de Venezuela Ministerio del Poder Popular para la Educacin Superior Universidad Nacional Experimental Francisco de Miranda

Invepal Carabobo

Prof.: Dr. Franco Roli Farmacologa II Integrantes: Michel Cordero Yusselen Flores ngel Garca Carlos Hernndez Oriana Hernndez Invepal; 23 de octubre de 2013

INTRODUCCION

Los AINEs son un

grupo heterogneo

de frmacos con acciones antiinflamatoria,

analgsica y antipirtica fundamentalmente, cuyos efectos estn relacionados con la inhibicin de la enzima araquidonato ciclooxigenasa y, por tanto, la inhibicin de la snteis de prostaglandinas y tromboxanos (que intervienen en diferentes procesos inflamatorios). Encabezados por frmacos tan habituales como la aspirina (cido acetil saliclico) o el paracetamol, son los ms empleados en numerosas situaciones dolorosas de media intensidad (cefaleas, postoperatorios) as como en enfermedades inflamatorias (artritis) o para disminuir la temperatura corporal.

1. Propiedades diferenciales Se trata de un conjunto de frmacos analgsicos que, aun con matizaciones, presenta claras diferencias (tabla 23-1) en relacin con el otro gran grupo de analgsicos, los opioides. El frmaco prototipo es el cido acetilsaliclico (AAS), aunque en la actualidad se dispone de numerosos frmacos que, aunque pertenezcan a diferentes familias qumicas, se agrupan bajo el trmino AINE (tabla 23-1 y fig. 23-1). Aunque la mayora de los componentes de este grupo comparten las tres acciones que lo definen (analgsica, antitrmica y antiinflamatoria), su eficacia relativa para cada una de ellas puede ser diferente; es decir, un frmaco concreto puede mostrar mayor actividad antiinflamatoria o analgsica que otro, o viceversa. Asimismo, su toxicidad puede coincidir con la del grupo o ser ms o menos especfica. De ah que su utilizacin clnica dependa tanto de su eficacia como de su toxicidad relativa.

Por sus acciones farmacolgicas caractersticas, con frecuencia se autoprescriben sin control mdico para aliviar dolores moderados o para bajar la fiebre, bien como frmacos aislados o asociados, a veces sin base cientfica, a muchos otros. Como comparten una capacidad elevada de provocar reacciones adversas de intensidad y gravedad diversas, de las cuales los consumidores no suelen ser conscientes, su toxicidad aguda y crnica reviste inters epidemiolgico y constituye un motivo de preocupacin. 2. Mecanismo general de accin Los principales efectos teraputicos, as como muchas de las reacciones adversas de los AINE pueden explicarse por su efecto inhibidor de la actividad de las ciclooxigenasas (COX), enzimas que convierten el cido araquidnico que se encuentra en las membranas celulares en endoperxidos cclicos inestables, que se transforman en prostaglandinas (PG) y tromboxanos. Algunos de estos eicosanoides participan, en grado diverso, en los mecanismos patognicos de la inflamacin, el dolor y la fiebre, por lo que la inhibicin de su sntesis por los AINE sera

responsable de su actividad teraputica, aunque, dada su participacin en determinados procesos fisiolgicos, dicha inhibicin sera tambin responsable de diversas reacciones adversas caractersticas de estos frmacos. Es preciso destacar que los eicosanoides son slo una parte de los mediadores celulares implicados en la modulacin de una determinada funcin o proceso patolgico, y que los AINE no inhiben el conjunto de la cascada biosinttica que tiene su origen en el cido araquidnico (p. ej., no afectan a la actividad enzimtica de las lipoxigenasas que originan leucotrienos e hidroperoxieicosatetraenoico (HPETE), ni otras vas no enzimticas que dan lugar a los isoprostanos). Se comprende as la limitacin que poseen estos frmacos en el control de procesos caracterizados por la intervencin de numerosos mediadores. Los eicosanoides se forman a partir de la actividad enzimtica de las prostaglandin sintasas 1 y 2, que convierten el cido araquidnico libre, liberado de las membranas celulares por la actividad enzimtica de la fosfolipasa A2, en PGG2 y PGH2. La reaccin implica una ciclooxigenacin y una peroxidacin, por lo que habitualmente tales sintasas se denominan COX-1 y COX-2. Mltiples sintasas e isomerasas, con cierta especificidad tisular, catalizan la formacin de los cinco eicosanoides activos ms importantes, que incluyen la prostaciclina (PGI2), el tromboxano A2 (TXA2) y las prostaglandinas PGE2, PGD2 y PGF2, que actan sobre receptores especficos (IP para PGI2; TP,para TXA2; FP para PGF2; EP1-4 para PGE2 o DP1,2 para PGD2). La activacin de estos receptores, asociados a protenas G, inician las cascadas de sealizacin (incremento o disminucin de la produccin de AMPc, aumento de la concentracin intracelular de calcio), mediadoras de los efectos fisiolgicos de los eicosanoides. Todos los AINE inhiben las COX de forma reversible, excepto el AAS, que, unindose covalentemente y acetilando la serina 529 en la COX-1 o 516 en la COX-2, lo hace de forma irreversible. El descubrimiento de la existencia de al menos dos isoformas de la COX (COX-1 y COX-2), con localizacin y funciones diferentes, pareci abrir nuevas perspectivas teraputicas mediante el diseo de AINE que afectaran de forma selectiva a una u otra isoforma. La COX-1 es esencialmente una isoforma de expresin constitutiva, es decir, es el producto de un gen que se transcribe de forma estable y continua, y es responsable de la sntesis de eicosanoides implicados en el control homeosttico de mltiples funciones fisiolgicas (p. ej., citoproteccin de la mucosa gstrica, trombognesis plaquetaria, hemodinmica renal o diferenciacin de macrfagos). Por el contrario, la COX-2 es el producto de un gen con un elevado nivel de regulacin y cataliza la produccin local de PG en situaciones fisiolgicas y patolgicas. En condiciones basales su expresin est muy restringida, aunque se detectan niveles constitutivamente elevados en el sistema nervioso central (SNC), conducto deferente y corteza renal, en consonancia con su implicacin en la neurotransmisin, reproduccin y fisiologa renal. Adems, la expresin de la COX-2 es inducida por diversos mediadores asociados con la inflamacin y el crecimiento celular (interfern , factor de necrosis tumoral alfa [TNF-], interleucina 1 [IL-1], factores de crecimiento, etc.), y tiene un papel esencial en la inflamacin, el dolor, la fiebre y la proliferacin celular normal y patolgica. La mayora de los AINE de que se dispone en la actualidad inhibe, a concentraciones teraputicas, la actividad enzimtica de ambas isoformas de forma no selectiva (fig. 23-2). Para aquellos que se postulan como inhibidores selectivos de la COX-2, los denominados coxibs, deberamos considerar tal efecto como una variable continua, ya que se observa un considerable solapamiento en dicho efecto entre alguno de ellos, como el celecoxib, y AINE clsicos, como el diclofenaco (tabla 23-2).

La accin anticiclooxigensica de los AINE no slo tiene como consecuencia la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas (PG) y tromboxanos (TX). Algunos de sus efectos pueden deberse a la derivacin del metabolismo del cido araquidnico hacia otros mediadores lipdicos. As, y concretamente en el caso del AAS, la acetilacin de la COX-2 redirige su actividad hacia la sntesis de lipoxinas, con actividad antiinflamatoria y antihiperalgsica. Por ltimo, no debe perderse de vista que la eficacia y los efectos adversos de los AINE dependern, aparte de su selectividad relativa por una u otra COX, de la variabilidad gentica de las mismas o de las enzimas metabolizadoras de los AINE, de su concentracin plasmtica y su semivida, de las interacciones con otros frmacos o de las caractersticas del paciente. Las concentraciones de AINE alcanzadas en los tejidos son, en general, suficientemente elevadas como para inhibir la enzima in vivo, y se aprecia un claro descenso en la concentracin de eicosanoides tisulares, plasmticos y urinarios tras la administracin de estos frmacos. Sin embargo, existen diferencias en la actividad de las COX en los diversos tejidos, en su susceptibilidad a la accin inhibidora de los distintos AINE o en la capacidad relativa de stos de inhibir la sntesis de cada una en exudados inflamatorios frente a la de inhibir la migracin leucocitaria. Esto puede indicar que otras acciones de los AINE independientes de la inhibicin de las COX contribuyen a alguno de sus efectos teraputicos. Si a ello se suman las diferencias en la selectividad a la inhibicin de COX-1 y COX-2, as como sus peculiaridades farmacocinticas que condicionan una diferente difusin tisular, celular o subcelular, podemos empezar a entender la diversa potencia y el espectro de accin farmacolgica de estos frmacos 3. Acciones farmacolgicas con inters teraputico 3.1. Accin analgsica La actividad antilgica de los AINE es de intensidad moderada o media; alcanzan un techo analgsico claramente inferior al de los analgsicos opioides, pero frente a stos presentan como ventaja que no alteran el sensorio o la percepcin, lo cual resulta, en conjunto, en una utilizacin clnica menos comprometida. Son tiles en dolores articulares, musculares, dentarios y cefaleas de diversa etiologa, incluidas las formas moderadas de migraa. A dosis suficientemente elevadas son tambin eficaces en dolores postoperatorios y postraumticos, ciertos clicos (p. ej., renales) y dolores de origen canceroso en sus primeras etapas. Los AINE estn especialmente indicados en

ciertos dolores caracterizados por una participacin destacada de las PG (p. ej., dismenorreas o situaciones, como metstasis seas, que evolucionan con intensa actividad osteoclstica). Los AINE no alteran los umbrales de percepcin del dolor nociceptivo, es decir, aquel que nos permite reaccionar rpidamente frente a un estmulo lesivo agudo. Sin embargo, son especialmente eficaces frente al dolor originado en escenarios inflamatorios agudos con participacin relevante de las PG. En stos, su efecto analgsico se debe a la combinacin de su accin antiinflamatoria y de su accin antihiperalgsica, moderando la sensibilizacin central y perifrica de la nocicepcin, que acompaa de forma natural a la inflamacin. Son varios los mecanismos de accin analgsica que se postulan. A nivel perifrico, las PG, liberadas por el traumatismo o la inflamacin, aumentan la sensibilidad de las terminaciones nerviosas libres (nociceptores) a travs de la activacin de diversos canales inicos (p. ej., los canales para el sodio Nav 1.8 y Nav 1.9, resistentes al bloqueo por tetrodotoxina; o canales inicos no selectivos, como el receptor TRPV1 para la capsaicina) (fig. 23-3 A). Los AINE, a travs de la inhibicin de la sntesis de las prostaglandinas producidas por ambas isoformas de la COX, especialmente PGE1 y PGE2, impiden su accin sensibilizadora de los nociceptores y disminuyen la accin alggena de otros mediadores all liberados (histamina, bradicinina, etc.). A nivel central, la PGE2 ejerce un bloqueo sobre la transmisin glicinrgica de carcter inhibidor, con lo cual aparece un estado de hiperexcitabilidad; la inhibicin de la forma constitutiva de la COX-2 impide el bloqueo de la transmisin inhibidora y de este modo se restaura el estado de sensibilidad (fig. 23-3 B). Adems, y en el caso concreto del AAS, se ha demostrado su capacidad de generar lipoxinas, mediadores lipdicos que, actuando sobre la microgla, ejercen un efecto antihiperalgsico atenuando la activacin del NF-B y bloqueando la fosforilacin de cinasas como el p38 y ERK (fig. 23-3 B).

En cuanto al dolor de la inflamacin, la propia actividad antiinflamatoria de los AINE contribuye a disminuir la cascada de produccin, liberacin y acceso de sustancias que pueden sensibilizar o activar directamente las terminaciones sensitivas. Otro factor que se debe considerar como algognico en la inflamacin es la infiltracin celular. En la medida en que los AINE controlen ambos procesos, se manifestar en mayor grado su accin analgsica, pero en determinadas inflamaciones reumticas el componente celular y los procesos degenerativos rebasan las posibilidades de accin de los AINE como analgsicos y como antiinflamatorios; de ah su limitacin en el tratamiento de estos procesos. 3.2. Accin antitrmica La fiebre es una respuesta autonma, neuroendocrina y conductual compleja y coordinada que se desencadena ante la existencia de una infeccin, lesin tisular, inflamacin, rechazo de tejidos, tumores, etc., y sirve a una doble finalidad: alertar acerca de una situacin anmala y potencialmente lesiva, y poner en marcha una serie de mecanismos fisiolgicos para la defensa del organismo. Su manifestacin cardinal es la elevacin de la temperatura corporal del orden de 1 a 4 C. Como mecanismo de alerta y defensa cumple una funcin adaptativa fisiolgica y no debera ser siempre objeto de tratamiento (p. ej., no se ha demostrado que la disminucin de la temperatura corporal hasta valores dentro del intervalo considerado normal mejore la curacin de enfermedades infecciosas y muchos autores sostienen que, siempre que sea compatible con la comodidad del paciente, valores inferiores a 39 C no deberan ser tratados). El mantenimiento de la homeostasia trmica adecuada depende de un delicado equilibrio entre los mecanismos de produccin y conservacin del calor, y aquellos implicados en su disipacin, cuyo control se lleva a cabo por medio de un grupo de neuronas situadas en la regin del rea preptica/hipotlamo anterior (PO/HA), que fisiolgicamente se estimulan ante incrementos de temperatura y responden poniendo en marcha los mecanismos disipadores de calor. El desencadenamiento de una reaccin febril implica la existencia de pirgenos endgenos (citocinas, como IL-1, IL-6, TNF-, e interferones y ) o txicos (endotoxinas o lipopolisacridos liberados de bacterias gramnegativas) en reas del sistema nervioso central (SNC) relacionadas con el control de la temperatura. Como reas centrales importantes en el reconocimiento de los pirgenos endgenos circulantes destacan los rganos circunventriculares, que carecen de barrera hematoenceflica y, dentro de stos, especialmente el rgano vascular de la lamina terminalis. El reconocimiento del o de los pirgenos origina la sntesis de prostaglandinas, principalmente PGE 2, como primer paso en la patogenia de la fiebre, que actuaran (mediante el incremento en el AMPc) como mediadores paracrinos locales en el propio rgano vascular y reas adyacentes (PO/HA), a partir de las cuales se coordinara la respuesta febril. La accin antitrmica del AAS y otros AINE se explica, principalmente, por su capacidad de disminuir las concentraciones centrales de PGE2, mediante la inhibicin directa de la actividad enzimtica de la COX-2. Un caso especial es el del paracetamol, que posee efectos analgsicos y antitrmicos notables, pero no efectos antiinflamatorios. Su efecto antitrmico parece depender de la inhibicin preferente de la COX-2 central o de una variante de esta isoforma, en funcin de su buena penetracin en el SNC y su dependencia de un entorno, como el neuronal, bajo en perxidos. Adems, los salicilatos y el ibuprofeno, pero no el paracetamol, son capaces de reducir la produccin de PGE2 mediante reduccin de la translocacin nuclear del NF-B y la consiguiente represin de la expresin de la COX-2.

3.3. Accin antiinflamatoria La inflamacin es una de las respuestas fisiopatolgicas fundamentales con las que el organismo se defiende frente a agresiones producidas por gran variedad de estmulos (p. ej., infecciones, lesiones de diversa ndole, procesos isqumicos, interacciones antgeno-anticuerpo, etc.), aunque, en ocasiones, su exageracin y persistencia no parezca que sirve a tal propsito. La respuesta inflamatoria puede dividirse, al menos, en tres fases en las que intervienen mecanismos diferentes: a) fase aguda, cuyos signos distintivos son la vasodilatacin local y el aumento de la permeabilidad capilar; b) fase subaguda, en la que se produce una infiltracin leucocitaria y de clulas fagocticas, y c) fase crnica, en la cual existen signos de degeneracin y fibrosis en los tejidos afectados. El nmero de clulas tisulares (clulas endoteliales, mastocitos y macrfagos) y sanguneas (leucocitos y plaquetas), y de mediadores qumicos (factor C5a del complemento, factor activador de plaquetas, eicosanoides, citocinas, factores de crecimiento, histamina y bradicinina) que intervienen en los procesos inflamatorios es muy amplio y variable, y tambin es diferente su participacin en cada proceso. Aunque en muchas ocasiones la inflamacin es autolimitada por el curso temporal del proceso que la desencaden, en otras, especialmente frente a agresiones autoinmunes, la vasodilatacin, la quimiotaxis y la liberacin de mediadores pueden generar procesos en cascada, que facilitan su cronificacin. La capacidad de los AINE para reducir la inflamacin es variable, si bien, en general, son ms eficaces frente a inflamaciones agudas que crnicas, y depender del tipo de proceso inflamatorio, de la participacin relativa de algunos eicosanoides en l y de la posibilidad de que acten, adems, por mecanismos complementarios de accin independientes de la inhibicin de las COX. Al inhibir la sntesis de PG y tromboxanos, los AINE reducen su actividad sensibilizadora de las terminaciones sensitivas, as como la actividad vasodilatadora y quimiotctica, interfiriendo de esta forma en uno de los mecanismos iniciales de la inflamacin. Parece evidente que la accin anticiclooxigensica de los AINE contribuye a su accin antiinflamatoria, interfiriendo en la sntesis de mediadores lipdicos derivados del cido araquidnico. Este sirve como sustrato de la 5-lipoxigenasa neutroflica generando leucotrieno B4, con acciones netamente inflamatorias, pero tambin de la 15-lipoxigenasa tisular que genera lipoxinas, con efecto antiinflamatorio. Al mismo tiempo, la COX-2 inducida en macrfagos convierte el cido araquidnico en PGE2 que tiene, inicialmente, efectos proinflamatorios. La elevacin de sus concentraciones, sin embargo, puede inhibir a la propia COX-2, y a la 5lipoxigenasa, e inducir la transcripcin de la 15-lipoxigenasa. As, tras predominar durante horas como seal proinflamatoria, la PGE2 se transforma en una seal antiinflamatoria. Uno de los mecanismos que explica el efecto antiinflamatorio del cido acetilsaliclico es la acetilacin de la COX-2, que en consecuencia pasa de generar PGE2 a generar lipoxinas. Por otro lado, la explosin de informacin relativa a las molculas de adhesin que gobiernan la migracin leucocitaria desde los vasos sanguneos y su acumulacin en focos inflamatorios, ha puesto de manifiesto otros mecanismos que pueden ser relevantes en las primeras etapas de la inflamacin. Ms que ser atrados hacia las reas de lesin o infeccin por un gradiente de concentracin de molculas quimiotcticas, los leucocitos son dirigidos hacia el foco inflamatorio por la interaccin con el endotelio activado por citosinas o productos bacterianos. Tras ser captados por el endotelio, a la altura de las vnulas poscapilares, los leucocitos son activados, reforzndose su adhesin a l y migrando a travs de los vasos. La interaccin entre las clulas endoteliales y los leucocitos tiene lugar por el concurso de molculas de adhesin pertenecientes a tres grandes familias: integrinas, selectinas y protenas de membrana pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas. Pues bien, algunos AINE inhiben el aumento de la expresin de determinadas

molculas de adhesin celular (p. ej., selectina E, ICAM-1 y VCAM-1) en clulas endoteliales estimuladas. La expresin preferente de la COX-2 inducible o regulable en focos inflamatorios, as como la eficacia clnica demostrada por los inhibidores de la COX-2 en el tratamiento de la artritis reumatoide y la artrosis, sugieren que buena parte del efecto antiinflamatorio de los AINE se debe a la inhibicin de esta isoforma. Sin embargo, no podemos perder de vista que la COX-1 tambin se expresa en la membrana sinovial de las articulaciones inflamadas, y que an desconocemos muchos detalles de la dinmica de instauracin, mantenimiento y resolucin de los procesos inflamatorios. Los AINE pueden interferir, adems, en diversas funciones de los neutrfilos, que son las clulas ms abundantes en la inflamacin aguda: su adhesividad, agregacin, quimiotaxis, fagocitosis, desgranulacin y generacin de radicales libres; muchos de estos efectos son independientes de la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas y es posible que tengan que ver con otras acciones biolgicas de los AINE, como su capacidad de interferir en el metabolismo de nucletidos cclicos, la actividad de la fosfolipasa A2, la incorporacin de precursores del cido araquidnico a la membrana de monocitos y macrfagos, la integridad de la membrana lisosmica o el acoplamiento entre ciertos receptores y sus molculas efectoras, incluidos aquellos regulados por protenas G. Asimismo, debe recordarse que las prostaglandinas estables (PGE1, PGE2, PGI2) poseen propiedades tanto pro como antiinflamatorias. Entre las primeras destacan la capacidad de producir vasodilatacin, actuar sinrgicamente con el componente C5a del complemento o el leucotrieno B4 para producir edema, mediar en el desarrollo de fiebre y mialgia en respuesta a la IL-1, actuar en sinergia con la bradicinina para producir dolor o inhibir la funcin de los linfocitos T supresores. Entre las segundas se ha demostrado que pueden inhibir in vitro la activacin de neutrfilos, plaquetas y fagocitos mononucleares interfiriendo en el acoplamiento estmulo-respuesta y reducir procesos inflamatorios experimentales. Dependiendo del efecto que predomine en una fase concreta de un determinado proceso inflamatorio, los AINE incluso podran tener efectos deletreos sobre ste. Todos estos complejos mecanismos cobran especial importancia en las inflamaciones de carcter crnico, y entre ellas en la artritis reumatoide, clsicamente tratada con AINE en sus fases iniciales y moderadas. La articulacin afectada por la artritis reumatoide representa una respuesta autoinmune localizada en la que confluyen todos los elementos propios de dicha respuesta: activacin de linfocitos T y B, liberacin de numerosas linfocinas (IL-1, IL-2, IFN-, TNF-, etc.), formacin y depsito de inmunocomplejos, intensa proliferacin de clulas endoteliales y sinoviales, y acumulacin de polimorfonucleares (neutrfilos). Se comprende que, en todo este conjunto de clulas y mediadores celulares de la inflamacin, el papel de las PG sea muy limitado. Sin embargo, es posible que en las primeras fases de estos procesos y en determinados casos contribuyan de un modo ms relevante, de forma que la inhibicin de su sntesis por los AINE reduzca parte de la compleja sintomatologa articular. De lo expuesto se desprende la imposibilidad de controlar todos los mecanismos patognicos del proceso inflamatorio de la artritis reumatoide mediante la inhibicin de las COX con AINE. Su accin analgsica y antiinflamatoria parcial contribuye a mejorar de forma sintomtica las lesiones de evolucin moderada, pero en absoluto es capaz de controlar el curso progresivo de la enfermedad. 3.4. Accin antiagregante plaquetaria Es una accin que no comparten todos los AINE, aunque sea consecuencia de su efecto inhibidor de la COX-1. Reviste especial inters teraputico en el caso del AAS debido, probablemente, al hecho de que su efecto inhibidor de la COX es irreversible. Esta inhibicin, que en la mayora de las

clulas del organismo se solventa con la sntesis de nuevas molculas de COX, cobra un especial protagonismo, teraputico o indeseable, en las plaquetas. stas son incapaces de sintetizar nuevas protenas y una vez acetilada su COX-1, en el paso por la circulacin portal previamente a la desacetilacin heptica del AAS, resulta inhibida durante toda la vida de la plaqueta (8-11 das). Como consecuencia de esta accin se produce un marcado descenso de las concentraciones de TXA2 plaquetario (responsable de parte de los mecanismos que inducen la agregacin plaquetaria). Para conseguir de forma estable un efecto antiagregante eficaz debe inhibirse la sntesis de TXA2 en un porcentaje superior al 95% y an se discuten las dosis de AAS ms idneas para conseguir este resultado, aunque trabajos recientes sugieren que, tras inhibir de forma rpida la COX-1 con una dosis de 160-325 mg, una dosis diaria de 75-80 mg sera un buen compromiso entre eficacia antiagregante y efectos secundarios gastrointestinales. Esta accin, que se utiliza como medida teraputica en la prevencin a largo plazo de accidentes tromboemblicos coronarios y cerebrales puede, asimismo, devenir en reaccin adversa facilitando la aparicin de hemorragias, en especial en tratamientos o situaciones concurrentes que afecten a la coagulacin sangunea. El resto de los AINE clsicos inhibe tambin, de forma variable, la agregacin plaquetaria, aunque su efecto es reversible, menos intenso y de duracin ms directamente dependiente de su eliminacin plasmtica. 3.5. Accin uricosrica La accin uricosrica es consecuencia de la inhibicin del transporte de cido rico desde la luz del tbulo renal hasta el espacio intersticial. Se trata de un proceso de competencia en el transporte de cidos orgnicos que slo es apreciable con algunos AINE (p. ej., dosis elevadas de salicilato, fenilbutazona y sulfinpirazona). Esto no limita la utilidad de otros AINE, como la indometacina, en el tratamiento del ataque agudo de gota, en el cual, a dosis altas, son tiles en virtud de su accin analgsica y antiinflamatoria. 4. Reacciones adversas comunes 4.1. De localizacin gastrointestinal Como grupo, los AINE se caracterizan por provocar un nmero elevado de alteraciones y lesiones gastrointestinales (las ms frecuentes leves, pero algunas muy graves). Son frecuentes (15-25%) los efectos menores: pirosis, dispepsia, gastritis, dolor gstrico, diarrea o estreimiento. Mayor preocupacin produce su capacidad para lesionar la mucosa gstrica o duodenal, causando erosiones y lceras objetivables por endoscopia (el 40% en pacientes que toman AINE durante 3 meses). En tratamientos crnicos, la frecuencia con que aparece una lcera gstrica o duodenal se estima en un 15 y un 5%, respectivamente. Estas lesiones pueden originar complicaciones graves, de carcter hemorrgico, o perforaciones, e incrementan el nmero de ingresos hospitalarios y de fallecimientos. A ttulo de ejemplo, el nmero de muertes por uso de AINE, en Estados Unidos, en pacientes con artritis reumatoide o artrosis, se ha estimado en 16.500 al ao, cifra superior a las registradas por el sida, el mieloma mltiple, el asma, el cncer cervical o la enfermedad de Hodgkin. En la mayora de los pacientes, las lceras gastroduodenales son asintomticas, no relacionadas con sntomas disppticos, y las complicaciones graves se presentan de forma abrupta. As, es importante la identificacin de los subgrupos de pacientes y de los factores de riesgo que predispongan a presentar una complicacin: edad superior a 60 aos; antecedentes de lcera pptica, hemorragia o perforacin relacionada o no con el uso de AINE; tratamiento con AINE muy ulcergenos, a dosis elevadas o de accin prolongada; existencia de enfermedad grave (cardiovascular, renal o heptica,

diabetes e hipertensin), y consumo concurrente de corticoides o anticoagulantes; e infeccin por Helicobacter pylori. Los AINE daan la mucosa gastroduodenal por dos mecanismos diferentes: a) un efecto local agudo, que es dependiente del pH y vara con el preparado usado, y b) un efecto sistmico, que es menos especfico de la preparacin utilizada y ocurre sin contacto del AINE con la mucosa. Aunque el hecho de que el frmaco entre en contacto con la mucosa es un factor ulcergeno, los AINE tambin provocan lceras gastroduodenales cuando se administran por va parenteral. No existe relacin entre la intensidad de la sintomatologa dispptica y la existencia de erosiones, lceras o hemorragias ocultas. Los efectos sistmicos de los AINE son suficientes para causar ulceraciones y complicaciones, sin la contribucin de sus efectos locales. Esto se pone de manifiesto por el hecho de que el uso de preparaciones rectales, parenterales o con cubierta entrica puede reducir, pero no eliminar, la incidencia de ulceracin gastrointestinal. A estos efectos pueden sumarse otros factores, como las modificaciones inmunolgicas originadas por la infiltracin leucocitaria en vasos de la mucosa o la existencia de otros agentes ulcergenos, como el alcohol, el tabaco o el propio estrs producido por el dolor crnico. Profilaxis y tratamiento de la lcera asociada a AINE. A pesar de la elevada incidencia de ulceraciones, el riesgo de presentar una complicacin gastrointestinal durante el consumo crnico de AINE por la poblacin en general es relativamente bajo (1-5% al ao). En cualquier caso, este riesgo podra minimizarse mediante una seleccin adecuada de los AINE menos ulcergenos y de una adecuada profilaxis farmacolgica en los pacientes en situacin de alto riesgo. 4.2. Riesgo cardiovascular Es un efecto que ha cobrado especial importancia al comprobar los accidentes cardiovasculares provocados por los inhibidores COX-2, los coxibs. Los metaanlisis de ensayos clnicos, en que se comparan inhibidores selectivos de la COX-2 con placebo o AINE clsicos, as como los de estudios epidemiolgicos, donde se analiza el riesgo de problemas cardiovasculares graves en pacientes tratados con AINE, han puesto de manifiesto la asociacin del uso prolongado de inhibidores de la COX-2, y de algunos otros AINE, con un mayor riesgo aterotrombtico. El efecto de los inhibidores selectivos de la COX-2 y, como empezamos a ver, tambin de algunos AINE no selectivos sobre la aterotrombognesis podra ser un problema de clase con matices individuales. El mecanismo que ms consenso suscita, aunque no el nico, es el que implica a ambas isoformas de la COX en la regulacin de la homeostasis plaquetaria. As, una mayor inhibicin de la COX-2 frente a la COX-1 y, por ende, de la sntesis de la PGI2 endotelial, desplazara el balance TXA2/PGI2 hacia un estado de proagregacin plaquetaria y vasoconstriccin. En este sentido, podra aceptarse que cuanto ms selectivo sea un coxib, mayor riesgo conllevara de producir fenmenos trombticos. Sin embargo, existen diferencias estructurales entre los inhibidores de la COX-2 que podran contribuir a dibujar una gama de perfiles de riesgo cardiovascular. El celecoxib y el valdecoxib son sulfonamidas, mientras el rofecoxib y el etoricoxib son metilsulfonas. La estructura de sulfona de estos ltimos es, posiblemente, la responsable de su actividad prooxidante, del aumento de la oxidacin de LDL, de la disminucin de la capacidad antioxidante del plasma humano y del aumento de la generacin no enzimtica de isoprostanos. Los otros antiCOX-2 y los AINE clsicos no parecen tener esta actividad prooxidante e, incluso, el celecoxib parece tener actividad antioxidante. Adems, estas acciones no parecen tener relacin con la inhibicin enzimtica de las COX. Por otro lado, la vasodilatacin dependiente del flujo, reflejo de la liberacin endotelial de xido ntrico, mejora en

presencia de celecoxib, pero no de rofecoxib. Por ltimo, los efectos sobre la COX-2 renal y, en consecuencia, sobre la presin arterial, podra introducir nuevas diferencias entre los AINE en relacin con el incremento del riesgo de acontecimientos cardiovasculares. Con los datos de que se dispone se puede afirmar que: a) en relacin con los coxibs, su uso continuado conlleva un aumento del riesgo cardiovascular, principalmente infarto de miocardio, ictus y problemas vasculares arteriales perifricos; este riesgo puede suponer, para la mayora de los pacientes, unos tres casos adicionales de aterotrombosis por cada 1.000 aos/paciente en tratamiento; para pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular el riesgo absoluto es mayor; b) en relacin con el diclofenaco, el uso de dosis de 150 mg/da se asocia a un aumento del riesgo aterotrombtico del mismo orden que algunos coxibs o, al menos, segn el recientemente publicado ensayo MEDAL, al del etoricoxib; c) el ibuprofeno, a dosis de 2.400 mg/da, pero no 1.200 mg/da, se asocia a un aumento del riesgo; d) el naproxeno, a dosis de 1.000 mg/da, se asocia a menor riesgo que los coxibs, y e) para el resto de los AINE no se dispone de datos, aunque parece prudente no excluir que exista un incremento del riesgo cardiovascular, en especial si se usan a dosis altas y de forma continuada. 4.3. De localizacin renal Ambas isoformas, COX-1 y COX-2, desempean funciones muy importantes en la fisiologa renal. La COX-1 se expresa constitutivamente en el endotelio vascular y participa en la regulacin hemodinmica. En cuanto a la COX-2: a) se expresa de forma constitutiva en los vasos, glomrulos, tbulos e intersticio renal, y b) se induce por la elevacin de la renina, las dietas bajas en sodio y la deshidratacin. Adems, la COX-2 es necesaria para un adecuado desarrollo renal. La PGE2 interviene para disminuir la reabsorcin de sodio y la PGI2 para aumentar la de potasio, aparte de ser un potente vasodilatador, necesario para sostener el flujo sanguneo renal y la fraccin de filtracin glomerular en presencia de una disminucin del volumen circulante. La preocupacin por la toxicidad renal de los AINE no es nueva. Provino, en los aos 1950-1980, de estudios epidemiolgicos sobre un frmaco analgsico, la fenacetina; luego, de estudios sobre los salicilatos y AINE no selectivos; y, ms recientemente, de los inhibidores de la COX-2, que se postularon como inocuos para el rin. Debemos distinguir entre dos tipos de acciones renales de los AINE: las agudas y la crnica. Las primeras, la reduccin de la funcin renal y la retencin de agua y electrlitos, estn claramente relacionadas con la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas renales y con la interferencia en las funciones controladas por las mismas. De la segunda, la nefropata analgsica, su mecanismo no est suficientemente aclarado. a) Reduccin de la funcin renal. El efecto agudo de los AINE en personas con una funcin renal normal es prcticamente desdeable, posiblemente en consonancia con la escasa importancia de la sntesis de PG vasodilatadoras en esta situacin. Sin embargo, en situaciones patolgicas en las que est afectada la perfusin renal, el rin incrementa la sntesis de PG, que desempean un papel esencial para asegurar una velocidad de filtracin y un flujo sanguneo renal adecuados. Esto ocurre en estados de hipotensin y en todos aquellos en los que exista hiperactividad del sistema reninaangiotensina o del sistema nervioso simptico, como la insuficiencia cardaca congestiva, la contraccin de volumen por deplecin sdica o la cirrosis heptica con ascitis. Son tambin ms proclives a presentar sntomas de toxicidad renal aquellos pacientes con glomerulonefritis crnica o ancianos en tratamiento con diurticos e inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina (IECA). En estas situaciones, los AINE pueden desencadenar diversas nefropatas de carcter agudo: sndrome nefrtico, nefritis intersticial aguda, necrosis tubular aguda, vasculitis o estados de hipoperfusin renal.

b) Retencin de agua, sodio y potasio. La aparicin de edema y la retencin de sodio son los efectos renales ms comunes de los AINE, con una prevalencia del 3-5% de los pacientes tratados; suele ocurrir poco despus de iniciar un tratamiento y suele ser benigna y de escasa significacin clnica (p. ej., aumento de 1-2 kg de peso). Se debe al bloqueo por los AINE de las siguientes acciones mediadas por prostaglandinas: modulacin de la reabsorcin tubular de agua y sodio, antagonismo de la hormona antidiurtica y redistribucin del flujo sanguneo corticomedular. Otro efecto potencialmente grave es la hiperpotasemia, cuyo mecanismo es doble: ) tienden a bloquear la liberacin de renina mediada por PG, disminuyendo la secrecin de aldosterona y la secrecin de potasio;) al favorecer la retencin de Na+, disminuyen su aporte al tbulo distal de la nefrona y su intercambio con potasio. Los pacientes con mayor riesgo de desarrollar hiperpotasemia son los que reciben suplementos de este catin o estn en tratamiento con diurticos ahorradores de K+ o IECA, as como aquellos con insuficiencia cardaca, diabetes o mieloma mltiple. Aunque todos los AINE pueden producir este efecto, el uso de la indometacina est especialmente relacionado con esta reaccin adversa. La hiperpotasemia es fcilmente reversible tras la retirada del AINE causante. Como consecuencia de los efectos citados, los AINE pueden provocar edemas, poner de manifiesto o agravar la insuficiencia cardaca o la hipertensin, o bien desencadenar una insuficiencia renal aguda en pacientes con insuficiencia renal moderada. Adems, reducen la eficacia diurtica de la furosemida y de ciertos tratamientos antihipertensores. c) Toxicidad renal crnica: nefropata analgsica. La asociacin entre nefropata y AINE se puso de manifiesto en la dcada de 1950, en relacin con el uso de la fenacetina sola o en asociacin. A lo largo de estos ltimos 50 aos, varios estudios de casos y controles, dos pequeos estudios de cohorte y numerosas comunicaciones de casos clnicos, alertaron sobre la posibilidad de una asociacin entre el consumo de AINE (incluido el paracetamol) y la aparicin de nefropata intersticial crnica, que desemboca en necrosis papilar e insuficiencia renal crnica. El diagnstico etiolgico es vital, porque la enfermedad slo mejora con la retirada de los AINE, pudiendo evolucionar, en caso contrario, hacia la insuficiencia renal terminal o hacia la formacin de un carcinoma uroepitelial. 4.4. Fenmenos de hipersensibilidad Reacciones de hipersensibilidad que adoptan formas variadas (rinitis alrgica, edema angioneurtico, erupciones maculopapulares, urticaria generalizada, asma bronquial, hipotensin o shock anafilctico) aparecen en el 1-2% de los pacientes en tratamiento con AINE. Pueden ser de carcter alrgico (infrecuentes, de mecanismo inmunolgico con anticuerpos o linfocitos sensibilizados) o seudoalrgico (ms habituales, indistinguibles clnicamente de las anteriores y posiblemente relacionadas con la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas en conexin con una sensibilidad individual especial). En las de carcter alrgico predominan el angioedema y el shock anafilctico, y menos frecuentes son la urticaria y el asma bronquial; son producidas por AINE de grupos qumicos especficos (p. ej., pirazolonas) y no son cruzadas con otros AINE. En las de carcter seudoalrgico predominan la rinorrea, la vasodilatacin facial y el asma bronquial (habitualmente en conexin con antecedentes previos de rinitis vasomotora instaurada en la edad adulta, congestin nasal crnica, plipos nasales y ataques de asma); pueden ser producidas por cualquier AINE y son cruzadas entre ellos. En tales casos es preferible utilizar como analgsicos y antiinflamatorios los salicilatos no acetilados, el dextropropoxifeno, el meloxicam o el paracetamol.

4.5. Reacciones hematolgicas Aunque en conjunto su frecuencia es baja, el amplio uso de los AINE y la gravedad de algunas de ellas (p. ej., agranulocitosis o anemia aplsica) obliga a tenerlas en cuenta. Algunas de estas reacciones estn relacionadas con las propiedades farmacolgicas ya descritas (p. ej., hemorragias por exceso de actividad antiagregante plaquetaria) o con una condicin especial del paciente (p. ej., episodios hemolticos en individuos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa [G-6PD]). La mayora de las reacciones hematolgicas se debe a fenmenos en los que intervienen mecanismos inmunitarios. A ellas pertenecen la agranulocitosis, la anemia aplsica, la trombocitopenia y la anemia hemoltica. La incidencia en su conjunto es tan baja (del orden de unos pocos casos por milln de habitantes/ao) que es muy difcil establecer la incidencia relativa en un grupo especfico de AINE. En su da destac la agranulocitosis por aminopirina y tambin est bien documentada la de la fenilbutazona; sin embargo, la del metamizol parece que es muy inferior a lo que se pensaba. La anemia aplsica puede estar relacionada con pirazolonas, indometacina y diclofenaco. La anemia hemoltica de origen inmunolgico es muy infrecuente, aunque se han descrito algunos casos con el cido mefenmico y, en menor grado an, con AAS, ibuprofeno y otros.

CONCLUSION

El dolor es un problema comn en todas las reas, por lo tanto, es importante entenderlo, reducirlo al mnimo o prevenirlo. El dolor clnico es ms fcil de controlar si el analgsico se toma antes de la aparicin del dolor, si el dolor postoperatorio es tan severo, los analgsicos orales no tendrn la capacidad de reducirlo pese a la intensidad de las sensaciones ni hacerlo tolerable al paciente por lo que ser necesario otro tratamiento clnico. Una de las herramientas teraputicas modernas es el uso de AINEs como mejor opcin, pero hay que tener en cuenta que todos stos presentan efectos adversos que deben ser considerados puesto que entre 1 y 3% de la poblacin presentan efectos secundarios graves, incluso con dosis mnimas. Se puede destacar que la importancia teraputica de los inhibidores de COX-2 es que no ocasionan tantos efectos adversos, sin embargo deben administrarse con precaucin y evitarlos en pacientes con problemas renales, cardiovasculares y hepticos.

BIBLIOGRAFA FARMACOLOGA HUMANA, 5 EDICION, EDITORIAL ELSEVIER MASSON, JESUS FLOREZ.