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ano 1 n.1 v.1 2004

A IMPORTNCIA DO CIDO FLICO PARA O DESENVOLVIMENTO EMBRIONRIO E SEU PAPEL PROTETOR DE OCORRNCIA DE GESTAES AFETADAS PELOS DEFEITOS DO TUBO NEURAL FETAL.
Glucia Jaccoud de Oliveira Melo, MSc. Nutricionista Mestre em Cincia Bioqumica U !J.
aculdade !edentor "ta#eruna !J. !ua $om% $ei&eira dos Santos, '(), Cidade Nova, "ta#eruna !J, C*+, -).//0///,1--2 .)---..), e0mail, 3laucia4redentor.edu.5r

Resumo
olato 6 um co7ator essencial em muitas rea89es do meta5olismo intermedirio, como, trans7erncia de unidades de car5ono, sntese de nucleotdios, interconvers:o de aminocidos 1metionina0;omocistena2, requerendo co5alamina de 7orma a #rover S0adenosilmetionina #ara a metila8:o do <N=, !N= e #rotenas, essencial #ara #erodos de r#ida #roli7era8:o celular, como a 3esta8:o, #elo crescimento e desenvolvimento 7etal, al6m da intensa atividade ;emato#oi6tica da m:e e do seu conce#to. = so5revivncia neonatal est 5aseada tanto na idade 3estacional quanto no #eso ao nascer, #ela sua ntima rela8:o com a matura8:o 7etal e e7icincia #lacentria, sendo a trans7erncia materno07etal atrav6s do sinciciotro7o5lasto a #rinci#al eta#a moduladora que, em condi89es normais de 3esta8:o, 3arante a trans7erncia de nutrientes #ara o 7eto mesmo que suas m:es a#resentem uma concentra8:o s6rica 5ai&a, #or6m, n:o indicativa de de7icincia. =ssim, a trans7erncia de 7olato #arece ser e7iciente, 3arantindo o seu a#orte #ara o 7eto, mesmo em 3esta89es a7etadas #elos de7eitos do tu5o neural 7etal 1<$N2, que est relacionado > elevada mor5i0mortalidade 7etal e neonatal. O 7olato 6 um 7ator de risco inde#endente #ara 3esta89es a7etadas #or <$N, onde a su#lementa8:o #r6 e #erinatal tem demonstrado ser um im#ortante 7ator de #reven8:o da ocorrncia0recorrncia de 3esta89es a7etadas #or <$N. +or6m, #arece que a trans7erncia si3ni7icativamente diminuda de co5alamina, nestas 3esta89es, o 7ator que #oderia envolver o 7olato nesta etiolo3ia, devido a sua inter0rela8:o meta5?lica. =ssim, essa 7un8:o #reventiva do 7olato necessita ser mel;or esclarecida, devendo estar associada > co5alamina #ara uma mel;or estrat63ia de sa@de #@5lica, e elucida8:o dos mecanismos etiol?3icos.

A s!"#$!
olate is an essential co7actor in manA intermediarA meta5olism reactions, sin3le0car5on trans7er, nucleotide sAnt;esis, amino acid interconversions, suc; as t;e met;ionine0;omocAsteine cAcle, B;ic; also requires co5alamin, #rovidin3 S0adenosAlmet;ionine 7or t;e met;Alation o7 <N=, !N= and #rotein, es#eciallA required durin3 #eriods o7 ra#id cell #roli7eration as is t;e case 7or 7etal and 3roBt; and develo#ment as Bell as t;e intense meta5olic and ;emato#oietic activitA, 5ot; maternal and 7etal. $;e neonatal survival is 5ased 5ot; on 3estational a3e and 5irt; Bei3;t 5ecause o7 t;e close relation Bit; 7etal maturation and #lacental e77iciencA, and t;ese maternal0to07etal trans7ers is modulated 5A #lacenta %#!"#&'s (o) sAncAtiotro#;o5last, %*ue) in normal #re3nancies %+#"#,!em) t;e nutrients trans#ort to 7etus %mesmo *ue) t;e maternal 5lood concentrations are loBer, 5ut not indicative o7 t;e de77iciencA. Since 7olate trans7er %-#"e$e se") verA e77icientt 7or to su##lA to 7etus, %mesmo) in 7etal neural tu5e de7ects 1N$<2 #re3nancies a77ected, %*ue -o" su# &e.) are causes o7 ;i3; 7etal and neonatal mortalitA and mor5iditA. $;e 7olate is an inde#endent risC 7actors 7or N$< and t;e %-"' e -e"/,#!#0) su##lementation ;ave 5eem demonstrated a ;i3; e77icacA liCe t;e #reventive 7actor 7or ocurrence and recurrence o7 N$< #re3nancies a77ected. "n addition, t;e si3ni7icantlA loBer co5alamin #lacental trans#ort in N$< #re3nancies could also 5e involved in t;ese etiolo3A %1u,!#me,!e) Bit; t;e 7olate 5ecause t;e meta5olicals 7unctions relationed. = more com#re;ensives studies is necessarA to determine liCe t;e 7olate %-"e&e,/"/#) t;e ocurrence o7 N$< #re3nancies. U,/!e"mos2 olato, co5alamina, 3esta8:o, de7eitos do tu5o neural, trans7erncia #lacentria.

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3e45o"(s2 olate, co5alamin, #re3nancies, neural tu5e de7ects, #lacental trans7er.

6 INTRODU7O
= 3esta8:o envolve diversas modi7ica89es or3Dnicas da mul;er, inevitveis #ara 3arantir o crescimento e o desenvolvimento do 7eto, levando a um aEuste meta5?lico que a7eta e altera o or3anismo materno como um todo, caracteri%ando0 se #or uma elevada demanda de nutrientes #ara 3arantir a intensa ;emato#oiese, o crescimento e desenvolvimento tanto de tecidos como o @tero, as 3lDndulas mamrias, a #lacenta e o 7eto. =ssim, as concentra89es circulantes de muitos micronutrientes estar:o redu%idas durante a 3esta8:o, que re7letiria os aEustes 7isiol?3icos normais, como ;emodilui8:o, de#osi8:o tecidual, #rinci#almente na #lacenta #ara 3arantir a trans7erncia adequada #ara o 7eto, aumento da e&cre8:o urinria, como resultado de um aumento da ta&a de 7iltra8:o 3lomerular e #ossvel decr6scimo da rea5sor8:o tu5ular, al6m de outros aEustes que #ossam levar a um FclearanceG elevado 1Hin3 I Jeinin3er, 'KKLM McNultA,'KKN2. =s de7icincias de 7erro, #rinci#almente, e de 7olato, e&#ressas ou n:o como anemias, s:o as mais comuns em 3estantes, mesmo em #ases desenvolvidos, uma ve% que seus altos requerimentos nesse #erodo s:o di7ceis de atender atrav6s da dieta ;a5itual, es#ecialmente em mul;eres de 5ai&o nvel s?cio0econOmico, necessitando de su#lementa8:o materna no cuidado #r60natal #ara co5rir esses requerimentos elevados 1Neu;ouser et al.,'KK)M BlacC et al.,'KK(M BaileA I Cerda,'K))M Pamorano et al.,'K)NM MuC;erEee et al.,'K)(M S;oEania,'K)(2. =s de7icincias desses nutrientes #odem a7etar o crescimento 7etal e o desenvolvimento normal do sistema nervosoM a7etar a sntese de cidos nucl6icos e de #rotenasM al6m de im#edir uma eritro#oiese materna e7ica% num momento de intensa atividade meta5?lica 1Mc<onald et al.,-//.M Scott,'KK-2.

8 CIDO FLICO
Qcido ?lico, olato ou 7olacina, 6 o nome 3en6rico #ara uma 7amlia de olato sur3iu do termo em com#ostos, que e&i5em atividade 5iol?3ica, derivados do cido 7?lico 1cido #teroil0 3lutDmico2, a 7orma mais estvel da vitamina. O nome
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Ratim F7oliumG, que si3ni7ica 7ol;a, #ois 7oi isolada #ela #rimeira ve% a #artir de 7ol;as verdes, como o es#ina7re. O cido 7?lico #ara ser 5iolo3icamente ativo necessita so7rer redu8:o Fin vivoG #assando #elas 7ormas intermedirias de di;idro7olato e tetra;idro7olato, #ela adi8:o de tomos de ;idro3nio nas #osi89es S,) e N,L,S,), res#ectivamente. +ode ainda li3ar unidades de car5ono, que inclui 3ru#os metil 1CT.2, metileno 1CT-2, 7ormil 10CTO02 ou 7ormimino 10CTNT02 nas #osi89es NN, N'/ ou NN,'/ con7erindo ao 7olato a 7un8:o de coen%ima, em di7erentes sistemas en%imticos, como carreador dessas unidades de car5ono em di7erentes 3raus de o&ida8:o. Os 7olatos n:o somentes s:o modi7icados #or redu8:o, mas tam56m #ela li3a8:o de resduos de cido 3lutDmico 13lutamatos2 #or li3a8:o car5o&il, #odendo o 7olato a#resentar at6 '- resduos de 3lutamatos. +or6m, a maioria dos 7olatos intracelulares 6 #redominante o #enta ou ;e&a3lutamatos, enquanto que o 7olato e&tracelular se encontra na 7orma de mono3lutamatos. olato 6 uma vitamina ;idrossol@vel, encontrada mais de K/U como #oli3lutamatos, #rinci#almente em ve3etais 7oll;osos verdes como es#ina7re, couve, 5r?colis, e em vsceras como 73ado e rim, e tam56m em le3uminosas e al3umas 7rutas 7rescas. O 7olato 6 sinteti%ado #or microor3anismos e #lantas su#eriores, mas n:o #or mam7eros, #ara os quais 6 um nutriente essencial, necessitando ser in3erido atrav6s dos alimentos 1McNultA, 'KKNM BrodA, 'KK(M HrumdiecC, 'KK/2. = recomenda8:o diet6tica diria de 7olato #ara ;omens adultos 6 de -// V3, mul;eres adultas de ')/ V3, 3estantes de (// V3 e nutri%es de -)/ V3 1 NB, 'K)K2. <i7erente da Witamina B'- 1co5alamina2, a recomenda8:o #ara 7olato 6 relativamente alta e muitas ve%es di7cil de alcan8ar a#enas #ela dieta, como nos #erodos de 3esta8:o e lacta8:o, somado com as #erdas #elo #rocessamento do alimento que c;e3am a ser su5stanciais 1McNultA, 'KKN2. Os 7olatos #odem ser a5sorvidos ao lon3o de todo o intestino del3ado, #re7erencialmente no EeEuno. +ara sua a5sor8:o, os #oli3lutamatos necessitam ser ;idrolisados a mono3lutamatos #ela en%ima intestinal #teroil#oli3lutamato ;idrolase ou 3lutamil ;idrolase, uma ;e&o#e#tidase %inco0de#endente, que cliva a cadeia de #oli3lutamatos no #rimeiro resduo e necessita um #T ?timo #r?&imo > neutralidade. = a5sor8:o intestinal de 7olato 6 7eita atrav6s de um mecanismo mediado #or carreador, de#endente de #T 1#T ?timo N,/2, envolvendo co0trans#orte de TX, com
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3radiente de #r?tons #rovavelmente a3indo como 7or8a motri%, a#resentando um com#onente de alta a7inidade e outro de 5ai&a a7inidade, com HdY')nmolZR e HdY.,'molZR, res#ectivamente. 1BrodA,'KK(M McNultA,'KKNM S;oda et al.,'KK/M Said et al.,'K)SM Said I Mo;ammadC;ani,'KK.M HrumdiecC,'KK/M Tenderson, 'KK/2. Uma ve% a5sorvidos, os 7olatos mono3lutamatos #odem ser convertidos a N0 metil0tetra;idro7olato 1N0metil $T 2, #rinci#al 7orma encontrada no #lasma, onde via circula8:o #orta 6 trans#ortado #ara o 73ado e tecidos #eri76ricos. Os 7olatos mono3lutamatos s:o convertidos a #oli3lutamatos #ela a8:o da en%ima #teroil#oli3lutamato sintase, que recon;ece tetra;idro7olato 1$T 2, #or6m #arece n:o recon;ecer N0metil $T que, ou so7re demetila8:o ou 6 utili%ado antes da #oli3lutama8:o. =ssim, #arece que essa #oli3lutama8:o intracelular 6 de 3rande im#ortDncia na re3ula8:o da ;omeostase de 7olato, #ois essencialmente todo 7olato celular se encontra na 7orma de #oli3lutamatos #ara suas diversas 7un89es de coen%imas, 5em como #ara ser retido na c6lula. O 7olato 6 estocado #rinci#almente no 73ado e secretado na 5ile, onde a circula8:o entero0;e#tica rea5sorver e reutili%ar esses 7olatos, diminuindo as #erdas or3Dnicas, tornando0se essencial #ara a manuten8:o do nvel s6rico, #ois se estiver redu%ido, #oder inter7erir no 7ornecimento de 7olato #ara a medula ?ssea e outros tecidos. O 7olato circulante, #rinci#almente como metil0$T , em sua maioria 6 trans#ortado li3ado a #rotenas de 5ai&a a7inidade como al5umina, 3lo5ulina e ;emo3lo5ina e a#enas uma #equena #arte do 7olato #lasmtico est li3ado > #rotena li3ante es#ec7ica de alta a7inidade 17olate 5indin3 #roteins, 'KK(M Stein5er3, 'K)(2. *ssas B+s2 1BrodA, B+s s:o 3lico#rotenas, sol@veis, encontradas no

soro, no 7ludo c6re5ro0es#in;al, no leite e no soro do cord:o um5ilical, onde atuam num #rocesso e7iciente de seq[estro de 7olato #ara su#rir as demandas 7isiol?3icas, 3arantindo o 7ornecimento de quantidades adequadas e 5iodis#onveis de 7olato #ara o 7eto em 7orma8:o e #ara o lactente. +odem, tam56m, estar ancoradas > mem5rana das c6lulas #or uma cauda 3licosil07os7atidil0inositol, encontradas em vrios tecidos como #lacenta, 73ado, intestino del3ado, #le&o cor?ide e rim, tam56m c;amadas de rece#tores de 7olato 17olate rece#tors2 que #odem mediar o trans#orte de 7olato #ara o interior das c6lulas #or um mecanismo con;ecido como #otocitose, ou manter o estado de 7olato or3Dnico, #ois est em alta concentra8:o nos rins,
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#revenindo a #erda de 7olato #ela urina 1Sel;u5 I !osen5er3, 'KKLM Sel;u5, 'KK(M Werma I =ntonA, 'KK'M Tenderson, 'KK/2. Os 7olatos #artici#am de rea89es de trans7erncia de unidades de car5ono, tais como rea89es de metila8:o e de 3era8:o de 7ormato e sua utili%a8:o, 5iossntese de #urinas 17ormila8:o de 3licinamida ri5onucleotdeo e de N0amino0(0 imida%ol car5o&amida ri5onucleotdeo, que requerem '/07ormil0$T 2M 7orma8:o de timidilato 1metila8:o do cido deo&i0uridlico, tendo como co7ator o N,'/0metileno0 $T 2M convers:o de serina #ara 3licina, que tam56m requer #irido&ina, e de ;omocistena #ara metionina, que tam56m requer metilco5alamina 1metilC5l2M cata5olismo de ;istidina #ara cido 3lutDmico 1O\Connor, 'KK-M BrodA, 'KK(2. <entre as #rinci#ais 7un89es do 7olato est a de sntese de nucleotdeos, sendo necessrio, tam56m, a #resen8a da co5alamina, que atua como coen%ima na sntese de metionina a #artir da ;omocistena, catalisada #ela en%ima metionina sintase, que requer metilC5l como coen%ima e N0metil0tetra;idro07olato 1N0metil0$T 2 como co0su5strato. +or isso 6 di7cil distin3uir a de7icincia clnica de uma vitamina da outra, e&ceto #or testes es#ec7icos, #ois am5as #odem resultar em anemia me3alo5lstica, onde ;aver sntese insu7iciente de nucleotdeos, resultando numa re#lica8:o celular ine7ica% que, em tecidos de acentuada #roli7era8:o celular, como o ;emato#oi6tico, levar ao a#arecimento de me3alo5lastose, com a #resen8a de c6lulas 3ermens 3i3antes que #ossuem cito#lasma su7iciente mas cromatina insu7iciente #ara a divis:o celularM culminando na macrocitose de eritr?citos, eritroci#enia, leuco#enia e trom5o#enia 1Ter5ert et al., 'K)/M McNultA, 'KKN2. O *squema ' a#resenta as rea89es 5ioqumicas, nas quais a co5alamina e o 7olato #artici#am.

9 FOLATO E GESTA7O
<iversos estudos tm demonstrado que ocorrem altera89es su5stanciais no FturnoverG de 7olato durante a 3esta8:o, com declnio s6rico #ro3ressivo, #odendo a7etar o teor de 7olato no eritr?cito, que re7lete as reservas or3Dnicas. *ssa de#le8:o de 7olato, 3eralmente no .o trimestre 3estacional, tem sido relatada em
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mul;eres 3estantes n:o su#lementadas com 7olato em #ases desenvolvidos 1]vist et al., 'K)LM Bartels et al., 'K)K2 e em desenvolvimento 1MuC;erEee, 'K)(2. =l6m da ;emodilui8:o e da trans7erncia #lacentria, a de#le8:o de 7olato o5servada em mul;eres 3estantes #ode ser resultado, tam56m, do aumento da e&cre8:o urinria, que c;e3a a ser de ( a '/ ve%es maior do que em mul;eres n:o 3estantes, onde o 7olato total 7iltrado #ermaneceria constante mas a e&cre8:o urinria aumentaria como resultado da 7un8:o renal alterada 1Randon I TAtten, 'KS'M lemin3, 'KS-2. = #revalncia de de7icincia de 7olato em mul;eres 3estantes, #rinci#almente a de7icincia su5clnica, 6 relativamente comum em #ases desenvolvidos, c;e3ando a -NU, e em #ases su5desenvolvidos #odendo c;e3ar a L/U 1C;anarin, 'K)N2. No Brasil, #elo estudo de Re;ti 1'KK.2 com mul;eres 3estantes da re3i:o ama%Onica, a #revalncia de de7icincia su5clnica 17olato em eritr?cito ^.L/ nmolZR2 7oi de -/ a K/U, e a #revalncia de 5alan8o ne3ativo de 7olato 17olato s6rico ^L,) nmolZR2 variou de )L a '//U. No !io de Janeiro, a situa8:o n:o 6 t:o 3rave, como o5servado em um estudo lon3itudinal reali%ado com 3estantes de 5ai&o nvel s?cio0 econOmico, onde os nveis m6dios de 7olato no #lasma e no eritr?cito 7oram adequados e se mantiveram constantes ao lon3o da 3esta8:o, mesmo em mul;eres que n:o ;aviam rece5ido su#lementa8:o com 7olato, como o5servado em mul;eres 5em nutridas em #ases desenvolvidos 1$ru3o et al.,'KKLM *H I Ma3nus,'K)'2. Mas --U das 3estantes n:o su#lementadas a#resentaram 5ai&os nveis de 7olato em eritr?citos, onde tam56m #ode se o5servar o resultado #ositivo da su#lementa8:o com 7olato, como conduta #r60natal, a #artir do -o trimestre 3estacional, onde ;ouve uma diminui8:o do risco de de#le8:o de 7olato 1$ru3o et al.,'KKL2. *ssa su#lementa8:o materna evitaria os e7eitos ne3ativos relacionados > de7icincia, tais como, a5ortos, #artos #r60termos, 5ai&o #eso da crian8a ao nascer 1BaileA I Cerda, 'K))2 e de7eitos de tu5o neural 1Mc<onald et al.,-//.M Neu;ouser et al.,'KK)M !asmussen et al.,'KK)M !aA5urn et al.,'KKLM Scott et al.,'KK(2. = de7icincia de 7olato #oder ocorrer #or carncia alimentar, uma ve% que seus requerimentos s:o elevados, 5em como as suas #erdas #or coc8:o dos alimentos. O incio dessa de7icincia se caracteri%aria #or 5ai&os nveis de 7olato s6rico 15alan8o ne3ativo2, se3uido da queda de seus nveis tissulares, que e re7letem nos 5ai&os nveis de 7olato em eritr?citos. = de#le8:o #rolon3ada levaria >
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ocorrncia de re#lica8:o celular ine7iciente, como na anemia me3alo5lstica, e #oderia ser causada, tam56m, #or altera89es 7isiol?3icas ou #atol?3icas 13esta8:o, cDncer, anemia ;emoltica, etc2 devido a um aumento dos requerimentos ou das #erdas, ou #ela e&#osi8:o a a3entes como o lcool ou determinadas dro3as que alteram a a5sor8:o ou o meta5olismo de 7olato 1Ter5ert, 'K)SM Stein5er3, 'K)(M <aBson I Jalters, 'KK(M McNultA, 'KKNM Sel;u5 I !osem5er3, 'KKL2. = sntese de metionina e a re3enera8:o do $T , que 6 a 7orma de 7olato #recursora de N,'/0metileno0$T , o intermedirio #elo qual com#etem as rea89es de 5iossntese de nucleotdeos e de metila89es, re#resentam o #onto de inter0 rela8:o entre co5alamina e 7olato, e&#licando o motivo de ocorrer anormalidades ;ematol?3icas indistin3uveis quando em de7icincia de uma ou de outra vitamina. 1McNultA,'KKN2. Um estudo com 3estantes italianas demonstrou uma correla8:o si3ni7icativa entre co5alamina e 7olato s6ricos a#?s a -Sa semana de 3esta8:o 1Carreti et al., 'KK(2. *ssa correla8:o si3ni7icativa tam56m 7oi o5servada nas 3estantes do !io de Janeiro 1Tenriques,'KK(M $ru3o et al.,'KKL2, nos trs trimestres 3estacionais e no #?s0#arto, al6m de ter sido inde#endente de su#lementa8:o com 7olatoM re7or8ando a teoria 5ioqumica de inter0rela8:o entre eles, #ois a de7icincia de co5alamina #ode acarretar uma in5i8:o da en%ima metionina sintase #ela diminui8:o do 7ornecimento de metilC5l e, como resultado, levar a altera89es nas rea89es de transmetila8:o #or diminuir a sntese de metionina, conseq[entemente, de S0adenosilmetionina, que atua como doador #rimrio de 3ru#os metil #ara muitas rea89es de transmetila8:o, como a metila8:o de cidos nucl6icos e #rotenas, entre outros. =l6m disso, s:o a7etadas tam56m as rea89es de 5iossntese de nucleotdeos, #ois a de7icincia de co5alamina leva ao im#edimento da reutili%a8:o do metil0$T , visto que sua demetila8:o a $T ocorre a#enas via metionina sintase, #ois a convers:o do N,'/0metileno0$T em N0metil0$T 6 irreversvel, n:o sendo #ermitido, ent:o, o seu retorno ao F#oolG de $T . =ssim, como o N0metil0$T 6 a 7orma #redominante de 7olato encontrada no soro, no 73ado e, #rovavelmente, em outros tecidos, uma de7icincia de co5alamina levaria o 7olato a #ermanecer a#risionado nesta 7orma, causando uma diminui8:o das 7ormas de 7olato essenciais #ara a 5iossntese de nucleotdeos, derivados do $T . *sse a#risionamento como N0metil0$T a7eta tam56m a #r?#ria reten8:o da vitamina #ela c6lula, #ois 6 o $T
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o #recursor #re7erencial #ara a #oli3lutama8:o, que evitar a sada do 7olato da c6lula, #ois a en%ima #teroil#oli3lutamato sintase tem 5ai&a a7inidade #or N0metil0 $T . +ortanto, a de7icincia de 7olato tam56m #ode ser indu%ida #ela de7icincia de co5alamina, levando > altera8:o das vrias rea89es 5ioqumicas nas quais o 7olato #artici#a 1=llen et al., 'KK.M To775rand I JacCson, 'KK.M BrodA, 'KK(M Sel;u5 I !osen5er3, 'KKLM RucocC et al., 'KKS2.

: DEFEITOS DO TUBO NEURAL FETAL

O incio do desenvolvimento em5rionrio ;umano est associado ao r#ido crescimento, #roli7era8:o e di7erencia8:o celular, #rinci#almente nas 'as semanas #?s0conce#8:o, quando 6 7ormado o sistema nervoso. = #artir da .a semana 3estacional, sur3e a #laca neural, uma rea de es#essamento do ectoderma em5rionrio, que dar ori3em ao tu5o neural, e estes se di7erenciar:o 7ormando o sistema nervoso central e #eri76rico, res#ectivamente. O tu5o neural come8a a se 7ormar --0-. dias #?s0conce#8:o, #ermanecendo tem#orariamente a5erto, ce7lica e caudalmente. *ssas a5erturas, os neur?#oros, se 7ec;ar:o normalmente durante a (a semana de desenvolvimento em5rionrio. =s #aredes do tu5o neural se es#essar:o #ara 7ormar o enc67alo e a medula es#in;al. Muitas mal7orma89es con3nitas que atin3em a medula es#in;al, 5em como o enc67alo eZou as menin3es, resultam do 7ec;amento de7eituoso do neur?#oro caudal e rostral, res#ectivamente, #r?&imo ao 7inal da (a semana. *ssas mal7orma89es s:o c;amadas de anomalias do tu5o neural, ou de7eitos do tu5o neural, que #odem se limitar ao sistema nervoso ou incluir, tam56m, os tecidos so5reEacentes 1ossos, m@sculos e tecido conEuntivo2, onde as anomalias mais severas s:o incom#atveis com a vida, etc. 1Moore, 'KK'2 Os de7eitos do tu5o neural 1<$N2, en3lo5am de7eitos cranianos como anence7alia, menin3ocele 1que n:o a7eta o tecido neural2 e ence7alocele 1que #ode ou n:o envolver o c6re5ro2, e de7eitos que ocorrem na #or8:o caudal do tu5o neural como es#in;a 57ida com menin3es #rotundentes, acom#an;ada de ;idroce7alia, e es#in;a 57ida oculta que n:o acarreta im#edimento 7uncional. Crian8as com anence7alia morrem a#?s nascer, em5ora a maioria das crian8as com es#in;a 57ida cres8am at6 a 7ase adulta. *stes de7eitos ocorrem quando o tu5o neural 7al;a em 7ec;ar #ara 7ormar a coluna verte5ral e o crDnio, no incio da 3esta8:o,
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normalmente no 7inal da La semana a#?s o @ltimo #erodo menstrual da mul;er, entre o -(o e -)o dia #?s0conce#8:o, um #erodo crtico, #ois a mul;er #ode ainda n:o sa5er que est 3rvida. Cerca de KNU das crian8as que nascem com <$N n:o s:o de 7amlias com ;ist?ria #re3ressa desse #ro5lemaM em5ora mul;eres que E tiveram 7il;os com <$N ten;am um risco muito alto de recorrncia nas 3esta89es su5sequentes. +ortanto, a #reven8:o da #rimeira ocorrncia 6 de vital im#ortDncia 1Mc<onald et al., -//.M !aA5urn et al, 'KKLM C%ei%el, 'KKN, 'KK)M Scott et al, 'KK(M C%ei%el I <udas, 'KK-M Sc;ora; I Smit;ells, 'KK'2. = etiolo3ia do <$N ainda 6 descon;ecida, e um n@mero muito #equeno de <$N tem uma 5ase #uramente 3en6tica 1ence7alocele na sndrome de MecCel\s, uma desordem autossOmica recessiva2 1Sc;ora; I Smit;els, 'KK'2. *studos e#idemiol?3icos e intervencionais demonstraram uma si3ni7icativa redu8:o na incidncia e na recorrncia de <$N em 7il;os de mul;eres su#lementadas com 7olato no #erodo #ericonce#cional, em dosa3ens que variaram de /,(m3 a ( m3 #or dia 1Medical !esearc; Council,'KK'M HirCe et al.,'KK.M Nevin I Seller,'KK/M Smit;ell et al,'K)/M 'K)KM Mulinare et al.,'K))M Raurence et al.,'K)'2. =l3uns estudos demonstraram que como a su#lementa8:o com o 7olato 7oi administrada durante a 'a semana de 3esta8:o, ;ouve mais de N/U de #reven8:o na ocorrncia de <$N 1MilunsCA et al.,'K)KM Jeller et al,'KK.2M E o estudo de Medical !esearc; Council 1'KK'2 demonstrou uma redu8:o de S-U na recorrncia de <$N, evidenciando a im#ortDncia da su#lementa8:o #ericonce#cional com 7olato #ara mul;eres que tiveram uma 3esta8:o com crian8a a7etada #or <$N e >quelas sem qualquer caso de <$N em 3esta89es anteriores ou ;ist?ria 7amiliar. =ssim, em al3uns #ases, como o !eino Unido e os *.U.=., E e&istem recomenda89es e&#ressas #ara a su#lementa8:o diria com /,( m3 de 7olato #ara todas as mul;eres que #laneEam en3ravidar e com (0N m3 de 7olato #ara aquelas que a#resentam risco de recorrncia de <$N 1National Tealt; and Medical !esearc; Council, 'KK.M US de#artament o7 Tealt; and Tuman Services, 'KK-2, en7ati%ando0se sem#re o #erodo #ericonce#cional 1'0- meses antes e de#ois da conce#8:o2, uma ve% que as ( #rimeiras semanas de 3esta8:o 6 que re#resentam o #erodo crtico #ara o 7ec;amento do tu5o neural. =l6m disso, as estrat63ias de Sa@de +@5lica nesses #ases, e nos demais, tm sido direcionadas no sentido de desenvolver alternativas
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#ara aumentar a in3est:o de 7olato em todas as mul;eres em idade 76rtil 1 eldCam# et al., -//-M Mc<onald et al., -//.M Green et al., -//-M !aA et al., -//-M C%ei%el, 'KK), -///2. O mecanismo 5iol?3ico 5sico atrav6s do qual a su#lementa8:o #ericonce#cional com 7olato #revine o <$N ainda n:o est esclarecido. *studos relatam que a maioria das mul;eres que tiveram crian8as com <$N n:o a#resentavam nveis de 7olato s6rico e em eritr?citos caractersticos de de7icincia 1Scott et al.,'KK(M Jild et al.,'KK(2, ou qualquer #ro5lema de a5sor8:o intestinal de 7olato 1<avis et al.,'KKNM BoBer et al.,'KK.2, mas que em m6dia a#resentavam nveis de 7olato em eritr?citos e de co5alamina s6rica sistematicamente menores do que mul;eres controle 1HirCe et al.,'KK.M Scott et al.,'KK(2 e associados com nveis aumentados de ;omocistena s6rica 1Stee3ers0$;eunissen et al.,'KK(M Mills et al.,'KK-2. $em sido relatado, tam56m, que 5ai&os nveis s6ricos de 7olato e de co5alamina, s:o 7atores de risco inde#endentes #ara <$N 1HirCe et al.,'KK.M <aBson et al.,'KK)M Steen et al.,'KK)2, e que a redu%ida incor#ora8:o de '(C0metil a #artir de
'(

C0metil0$T

nos cidos nucl6icos de tro7o5lastos oriundos de 7etos

a7etados #or <$N su3ere uma redu8:o no trans#orte #ara o interior das c6lulas eZou na utili%a8:o intracelular do 3ru#o metil do 7olato 1Sc;ora; et al.,'KK.2. Steen e cola5oradores 1'KK)2 e <aBson e cola5oradores 1'KK)2 veri7icaram uma diminui8:o si3ni7icativa da concentra8:o de co5alamina no lquido amni?tico de mul;eres com 3esta8:o a7etada #or <$N 7etal em rela8:o >s mul;eres com 3esta8:o N$ em =tlanta e no $e&as, *.U.=., res#ectivamente, que #oderia levar a um im#edimento da a8:o da en%ima metionina sintase, que requer a co5alamina como coen%ima, no com#artimento 7etal no incio do se3undo trimestre. *ssa diminui8:o da concentra8:o de vitamina no lquido amni?tico de mul;eres com 3esta89es a7etadas #or <$N 7etal n:o seria a#enas de co5alamina, mas tam56m de 7olato, como o5servada no estudo de <aBson e cola5oradores 1'KK)2 no $e&as, *.U.=., onde tam56m se o5servou uma diminui8:o si3ni7icativa em rela8:o >s mul;eres com 3esta8:o N$.

; FOLATO E PLACENTA

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<evido > im#ortDncia do 7olato #ara a sntese de <N= e re#lica8:o celular, al6m dos demais #rocessos meta5?licos dos quais #artici#am, sua trans7erncia em nveis adequados 6 #rimordial #ara o desenvolvimento 3estacional normal, tendo como modulador a #lacenta, que 6 o ?r3:o 7eto0materno res#onsvel #ela troca de su5stDncias entre as circula89es san3uneas da m:e e do 7eto, e #or todas as necessidades do 7eto, sustendo0o, #rote3endo0o, nutrindo0o e e&ecutando 7un89es diversas como #ulmonar, renal, ;e#tica e end?crina 1Beacons7ield et al.,'K)/M Moore,'KK'2. O #rocesso de desenvolvimento da #lacenta se d #or volta da -a semana #?s0conce#8:o, quando o tro7o5lasto invade o endom6trio e se #roli7era se di7erenciando em duas camadas, o citotro7o5lasto interno 1tro7o5lasto celular2 e o sinciciotro7o5lasto e&terno. O sinciciotro7o5lasto 6 uma camada 7ina de c6lulas e#iteliais #olari%adas que reco5rem o lado materno da #lacenta e cont6m microvilos semel;antes aos de 5orda em escova dos intestinos e rins que, em contato com o san3ue materno, esta5elecer uma circula8:o que #ermitir as trocas de #rodutos meta5?licos e 3ases com o san3ue 7etal 1Beacons7ield et al.,'K)/M Moore,'KK'2, tornando0se a #rinci#al 5arreira entre estas circula89es, #ermitindo que a #lacenta interaEa com o san3ue materno, am#liando a rea su#er7icial do intercDm5io de nutrientes e ;ormOnios entre m:e e 7eto 1Boot; et al.,'K)/2. Mem5ranas de microvilos do sinciciotro7o5lasto #odem ser isoladas atrav6s de #rocedimentos 5em esta5elecidos de centri7u3a89es di7erenciadas, com a 7inalidade de 7ormar vesculas 7ec;adas, que #ermitir:o a investi3a8:o Fin vitroG de sistemas de trans#orte e sua re3ula8:o, res#onsveis #ela #rimeira eta#a na trans7erncia de nutrientes da m:e #ara o 7eto, inde#endente de outros eventos que #ossam acontecer simultaneamente num sistema Fin vivoG, #ois #ermite um controle das condi89es a serem estudadas 1BoAd,'KK'2. *ssas vesculas tm sido utili%adas #ara estudar o trans#orte #lacentrio de vrios nutrientes, entre eles o 7olato e a co5alamina em #lacentas a termo e sem qualquer #atolo3ia associada 1N$2 1Melo I $ru3o,-///M Tenriques I $ru3o,'KKLM Ne&o I Tollen5er3,'K)/M riedman et al., 'KSS2 e >quelas oriundas de 3esta8:o a7etada #or <$N 7etal 1Melo I $ru3o, -///2, #ermitindo um con;ecimento da 7orma com que a #lacenta normalmente re3ularia a trans7erncia desses nutrientes e se o mesmo estaria alterado em virtude das altera89es mor7ol?3ico0estruturais indu%idas #elo <$N 7etal.
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= trans7erncia #lacentria de 7olato #arece ser muito e7iciente, uma ve% que se tem encontrado nveis de 7olato no san3ue de rec6m0nascidos e&cedendo aos nveis de suas m:es, inde#endente de de#le8:o materna, o que #arece re#resentar um sistema de trans#orte #lacentrio de 7olato concentrador e resistente aos decr6scimos dos nveis s6ricos maternos, su3erindo um sistema mediado #or carreador es#ec7ico, controlando a dis#oni5ilidade de 7olato #ara am5os, #lacenta e 7eto 1Smit; et al.,'K)NM <onan3elo et al.,'K)KM $ru3o et al.,'KK'2. O estudo de Tenriques I $ru3o 1'KKL2, com vesculas de mem5rana de microvilos 1WMM2 de #lacenta ;umana N$, demonstrou que a trans7erncia materno0 7etal de 7olato a#resenta um sistema de trans#orte de alta a7inidade, sendo de#endente de #T, com li3a8:o m&ima em #T L,/. = a5sor8:o do 7olato #elas WMMs 7oi de#endente de um 3radiente de #T 1#Tout Y L,/ e #Tin Y S,N2, com trans#orte #ara o interior das vesculas, saturvel na 7ai&a de ./ nmolZR, corres#ondendo > concentra8:o de 7olato no #lasma de 3estantes su#lementadas com 7olato 1$ru3o et al.,'KKL2M 7oi identi7icado uma @nica classe de stio de li3a8:o com alta a7inidade #or 7olato 1HdY',) nmolZR2 que #ermitiria uma a5sor8:o de 7olato e7iciente, mesmo em 5ai&as concentra89es s6ricas materna. Weri7icou0se tam56m que ao tratar as vesculas com uma en%ima 7os7oli#ase C es#ec7ica #ara li3a8:o 7os7atidilinositol 1+"+RC2, ;ouve uma redu8:o de cerca de )/U da li3a8:o do 7olato marcado com essas vesculas, demonstrando a im#ortDncia de li3a8:o do 7olato aos seus rece#tores, arranEados em 7orma de FclustersG com cerca de S// mol6culas rece#toras 1=nderson et al.,'KK-M +rasad et al.,'KK(2, que concentrariam 7olato no san3ue interviloso, como su3erido #or Tenderson e cola5oradores 1'KKN2, mas tam56m e&erceriam um #a#el direto na a5sor8:o de 7olato 1Tenriques I $ru3o, 'KKL2, revelando a 7un8:o moduladora da #lacenta na trans7erncia desse nutriente. O estudo de Melo I $ru3o 1-///2 5uscou uma mel;or com#reens:o dos mecanismos envolvidos na trans7erncia materno07etal de 7olato e co5alamina na 3esta8:o ;umana quando a mesma 6 a7etada #elo <$N 7etal que, #or sua ve% est si3ni7icativamente relacionado com a elevada mor5idade e mortalidade 7etal e neonatal em todo o mundo, inde#endente do desenvolvimento do #as ou continente. +rocurou0se esclarecer a ;i#?tese da #artici#a8:o dessas vitaminas na etiolo3ia dos <$N 7etal, tais como ine7icincia do trans#orte celular e, conseq[ente
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ine7icincia da trans7erncia #lacentria, uma ve% que as caractersticas estruturais e mor7ol?3icas dessas #lacentas s:o di7erentes daquelas oriundas de 3esta89es N$ 1$ruman I ord, 'K)(2. O estudo 7oi reali%ado com utili%a8:o de WMMs de #lacenta ;umana #ermitindo o5servar e7eitos diretos no trans#orte caso as altera89es #lacentrias determinem modi7ica89es da atividade moduladora da #lacenta. O trans#orte #lacentrio de 7olato 7oi semel;ante ao o5tido em #lacenta N$, demonstrando satura8:o a 'N nmolZR, que seria dentro da 7ai&a de normalidade de 7olato s6rico, encontrada em 3estantes semel;antes aquelas cuEas #lacentas 7oram utili%adas no #resente tra5al;o 1$ru3o et al.,'KKL2. O5servou0se que a #lacenta, inde#endente da ocorrncia de <$N 7etal 3arante o su#rimento de 7olato #ara o 7eto, essencial #ara o seu desenvolvimento, mesmo ;avendo de7icincia materna de 7olato 1nveis de 7olato s6rico ^L,) nmolZRM Sel;u5 I !osen5er3, 'KKL2. =ssim, veri7icou0se que o trans#orte de 7olato n:o estaria alterado nas 3esta89es a7etadas #elos <$N 7etal, o que indicaria que a #artici#a8:o do 7olato seria #ela ine7icincia em sua utili%a8:o. Melo I $ru3o 1-///2 veri7icaram que nas 3esta89es a7etadas #or <$N 7etal o trans#orte #lacentrio de co5alamina em rela8:o > 3esta8:o N$ 7oi di7erente e si3ni7icativamente menor 1#^/,//'2, sendo #raticamente a metade. *sse resultado viria re7or8ar as o5serva89es de que a co5alamina #oderia ser um 7ator de risco inde#endente #ara a etiolo3ia do <$N, n:o somente #or de7icincia materna dessa vitamina 1HirCe et al.,'KK.M Scott et al.,'KK(2 e sua associa8:o com nveis elevados de ;omocistena s6rica 1Stee3ers0$;eunissen et al.,'KK(2 em mul;eres que tiveram crian8as a7etadas #or <$NM mas, tam56m, #or uma ine7icincia na trans7erncia materno07etal. Se os resultados de estudos de trans#orte de vitaminas em WMMs re7letirem os acontecimentos no incio da 3esta8:o, #rinci#almente nas #rimeiras quatro semanas, ocasi:o da 7orma8:o e 7ec;amento do tu5o neural, o trans#orte celular ine7iciente de co5alamina #oderia ser uma das causas do de7eito no meta5olismo de 7olato, que #oderia causar a <$N e que seria su#erado #ela su#lementa8:o com 7olato 1Sc;ora; I Smit;els,'KK'2, uma ve% que o trans#orte #lacentrio de 7olato n:o est alterado nesta situa8:o. <esta 7orma, esse de7eito no meta5olismo de 7olato n:o seria a#enas materno, mas tam56m 7etal #elo seu menor su#rimento de co5alamina, mas n:o de 7olato. *ntretanto, como esses e&#erimentos 7oram reali%ados Fin vitroG n:o #odemos e&tra#olar quantitativamente os resultados
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o5tidos #ara as condi89es 7isiol?3icas re7erentes >s condi89es neles estudadas, #or6m, nos 7ornecem in7orma89es 5sicas relevantes so5re o com#ortamento da #lacenta na trans7erncia materno07etal de 7olato e co5alamina, diante de condi89es que l;e causam altera89es nas suas caractersticas estruturais e mor7ol?3icas.

< CONSIDERAES FINAIS

= #artici#a8:o da su#lementa8:o de nutrientes durante o #erodo 3estacional 6 de im#ortDncia recon;ecida #ela comunidade cient7ica e m6dica, sendo uma #ro7ila&ia #r60natal, uma ve% que #ara muitos nutrientes a in3est:o alimentar n:o conse3uiria alcan8ar as recomenda89es. $am56m temos o recon;ecimento do #a#el #rotetor determinado #elas su#lementa89es com mineras e vitaminas, como 7erro, co5alamina, 7olato, vitamina BL, entre outros, que #artici#ariam na #reven8:o de diversas intercorrncias indeseEveis na 3esta8:o, como anemia me3alo5lstica, 5ai&o #eso ao nascer, mal07orma89es con3nitas, de7eitos do tu5o neural 7etal, amniore&e #rematura, ;i#ertens:o materna severa, etc. =ssim, maiores estudos s:o ainda necessrios #ara uma mel;or com#reens:o do #a#el meta5?lico #reventivo desem#en;ado #ela su#lementa8:o desses nutrientes.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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<ON=NG*RO C.M. et al. "ron, %inc, 7olate and vitamin B'- nutritional status and milC com#osition o7 loB0income Bra%ilian mot;ers. Eu". =. C0/,. Nu!". (.,-N.-LL, 'K)K. *H J. I M=GNUS *.M. +lasma and red cell 7olate durin3 normal #re3nancA. A$!# O s!e!. G4,#e$o0. S$#,(. L/, -(S-N', 'K)'. *R<H=M+ M.M !"*<!"CTS M. I C=!*_ J.C. <ecreasin3 #revalence o7 neural tu5e de7ects in Uta;, 'KKN -///. Te"#!o0o+4 LL Su##l ', S -. S -), -//-. R*M"NG =. . UrinarA e&cretion o7 7olate in #re3nancA. =. O s!e!. G4,e$o0. SK, K'L K-/, 'KS-. !"*<M=N +.=.M ST"= M.=. I J=RR=C* J.H. = satura5le ;i3; a77initA 5indin3 site 7or transco5alamin "" vitamin B'- com#le&es in ;uman #lacental mem5rane #re#arations. =. C0/,. I,&es!. NK,N'N), 'KSS. G!**N $.M N*J$ON !. I BOU!N <. *stimated 7olic acid intaCes 7rom simulated 7orti7ication o7 t;e NeB Pealand 7ood su##lA. N. D. Me(. =. ''L 1''L)2, U -K(, -//.. T*N<*!SON G.B. olate 5indin3 #roteins. A,,. Re&. Nu!". '/, .'K..N, 'KK/. T*N<*!SON G.". et al. Maternal0to07etal trans7er o7 N0met;Altetra;Adro7olate 5A t;e #er7used ;uman #lacental cotAledon, evidence 7or a concentrative role 5A #lacental 7olate rece#tors in 7etal 7olate deliverA. =. L# . C0/,. Me(. '-L 1-2,')(-/., 'KKN. T*N!"]U*S C. "n7luncia de de7erentes 7atores so5re indicadores da ;omeostase de 7olato e caracteri%a8:o #reliminar do trans#orte #lacentrio de 7olato na 3esta8:o ;umana. 'KK(. <isserta8:o 1Mestrado em Cincia2 <e#artamento de Bioqumica, "nstituto de ]umica, U !J, 'KK(. T*N!"]U*S C. I $!UGO N.M. . +artial c;aracteri%ation o7 7olate u#taCe in microvillous mem5rane vesicles isolated 7rom ;uman #lacenta. B"#.. =. Me(. B/o0. Res. -K 1'-2, 'N).'NK', 'KKL. T*!B*!$ W. MaCin3 sense o7 la5oratorA tests o7 7olate status, 7olate requirement to sustain normalitA. Am. =. C#em#!o0. -L, 'KK-/S, 'K)S. T*!B*!$ W.M CORM=N N. I J=COB *. olic acid and vitamin B'-. "n Mo(e", Nu!"/!/o, /, Ce#0!B #,( D/se#se 1Lt; edition2, ## --K-NK. *dited 5A Good;art !.S. and S;ils M.*. Rea I e5i3er, +;iladel#;ia, 'K)/. TO B!=N< =.W. I J=CHSON B. .=. Correction o7 t;e <N= sAnt;esis de7ect in vitamin B'- de7iciencA 5A tetra;Adro7olate, evidence in 7avour o7 t;e met;Al07olate

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tra# ;A#ot;esis as t;e cause o7 me3alo5lastic anaemia in vitamin B'- de7iciencA. B"/!. =. C#em#!o0. )., L(.L(S, 'KK.. H"NG J.C. I J*"N"NG*! J. +re3nancA and Ractation. "n P"ese,! 3,o50e(+e /, Nu!"/!/o, 1St; editon2, c;a#ter .L, ## .'(.'K. *dited 5A Pie3ler, *.*. and iler Jr., R.J. "nternational Ri7e Science "nstitute, Jas;in3ton, <.C., 'KKL. H"!H* +.N. et al. Maternal #lasma 7olate and vitamin B'- are inde#endent risC 7actors 7or neural tu5e de7ects. Eu#!e"04 =ou",#0 oA Me(/$/,e )L,S/.S/), 'KK.. H!UM<"*CH C.R. olic =cid. "n P"ese,! 3,o50e(+e /, Nu!"/!/o, 1Lt; edition2, c;a#ter -', ## 'SK')), *dited 5A BroBn, M.R. "nternational Ri7e Science "nstitute, Jas;in3ton, <.C., 'KK/. R=N<ON M.J. I T_$$*N .*. $;e e&cretion o7 7olate in #re3nacA. =. O s!e!. G4,#e$o0. S),S)KSKN, 'KS'. R=U!*NC* H.M. et al. <ou5le0randomi%ed controlled trial o7 7olate treatment 5e7ore conce#tion to #revent recurrence o7 neural tu5e de7ects. B"/!. Me(. =. -)-,'N/K 'N'', 'K)'. R*T$" H.H. Still5itA; rates and 7olic acid and %inc status in loB0socioeconomic #re3nant Bomen o7 Bra%ilian =ma%on. Nu!"/!/o, K 1-2, 'NL'N), 'KK.. RUCOCH M.<. et al. !isC o7 Neural tu5e de7ect0a77ected #re3nancA is associated Bit; a 5locC in maternal one0car5on meta5olism at t;e level o7 N0N0 met;Altetra;Adro7olate,;omocAsteine met;Altrans7erase. 1'2,-)(/, 'KKS. Mc<ON=R< S.<. et al. $;e #revention o7 con3enital anomalies Bit; #ericonce#tional 7olic acid su##lementation. =. O s!e!. G4,#e$o0. C#,. -N 1-2, ''N'-', -//.. McNUR$_ T. olate requirements 7or ;ealt; in di77erent #o#ulation 3rou#s. B"/!. =. B/ome(. S$/. N-, ''/''K, 'KKN. M*<"C=R !*S*=!CT COUNC"R W"$=M"N S$U<_ !*S*=!CT G!OU+. +revention o7 neural tu5e de7ects, results o7 t;e Medical !esearc; Council Witamin StudA. LANCET -, (K)(KK, 'KK'. M*RO G.J.O. I $!UGO N.M. . olate and co5alamin u#taCe 5A ;uman #lacenta in com#licated #re3nancies, #rematuritA, #reeclam#sia and 7etal neural tu5e de7ects. Nu!"/!/o, Rese#"$B -/ 1-2,'SS')K, -///.
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B/o$Bem. Mo0. Me(. L'

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M"RRS J.R. et al. Maternal vitamin levels durin3 #re3nancies #roducin3 in7ants Bit; neural tu5e de7ects. =. Pe(/#!". '-/ , )L. )S', 'KK-. M"RUNSH_ =. et al. Multivitamin Z 7olic acid su##lementation in earlA #re3nancA reduces t;e #revalence o7 neural tu5e de7ects. =AMA -L- 1-/2,-)(S-)N-, 'K)K. MOO!* H.R. = #lacenta e as mem5ranas 7etais. "n Em "/o0o+/# BFs/$# .a edi8:o, Ca#. ), #a3s, LS)-, *ditora Guana5ara Hoo3an, !io de Janeiro, !.J., 'KK'. MUHT*!J** M.<. et al. Maternal %inc, iron, 7olic acid and #rotein nutriture and outcome o7 ;uman #re3nancA. Am. =. C0/,. Nu!". (/,(KSN/S, 'K)(. MUR"N=!* J. et al. +ericonce#tional use o7 multivitamins and t;e occurrence o7 neural tu5e de7ects. =. Am. Me(. Asso$. -L/,.'('.'(N, 'K)). N=$"ON=R T*=R$T =N< M*<"C=R !*S*=!CT COUNC"R. !evised statement on t;e relations;i# 5etBeen dietarA 7olic acid and neural tu5e de7ects suc; as s#ina 5i7ida. ''Nt; Session. =ustralia, $;e National Tealt; and Medical !esearc; Council, 'KK.. N*UTOUS*! M.R. et al. =5sor#tion o7 dietarA and su##lemental 7olate in Bomen Bit; #rior #re3nancies Bit; neural tu5e de7ects and controls. =. Am. Co00. Nu!". 'S 1L2,L-NL./, 'KK). N*W"N N.C. I S*RR*!, M.J. +revention o7 neural tu5e de7ect recorrences. LANCET, 'S)'SK, 'KK/. N*`O *. I TORR*NB*!G M.<. C;aracteri%ation o7 t;e #articulate and solu5le acce#tor 7or transco5alamin "" 7rom ;uman #lacenta and ra5itt liver. B/o$B. B/o-B4s. A$!#. L-),'K/-//, 'K)/. O\CONNO! <. olate meta5olism durin3 #re3nancA and lactation. M#mm#"4 G0#,( B/o0o+4 #,( L#$!#!/o, '' 1.2,K'', 'KK-. +!=S=< +.<. et al. unctional cou#lin3 5etBeem a 5a7ilomAcin =' sensitive #roton #um# and a #ro5enecid sensitive 7olate trans#orter in ;uman #lacental c;oriocarcinoma cells. B/o$B. B/o-B4s. A$!# '---, ./K.'(, 'KK(. ]W"S$ ". et al. "ron, %inc and 7olate status durin3 #re3nancA and tBo mont;s a7ter deliverA. A$!# O s!e!". G4,e$o0. S$#,(. LN, 'N--, 'K)L. !=SMUSS*N R.B. et al. olate and neural tu5e de7ects. !ecommendations 7rom a <anis; BorCin3 3rou#. D#, Me(. Bu00 (N 1-2,-'.-'S, 'KK).

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!=_ J.G. et al. =ssociation o7 neural tu5e de7ects and 7olic acid 7ood 7orti7ication in Canada. LANCET .L/ 1K.N/2,-/(S-/(), -//-. !=_BU!N J. .M S$=NR*_ J.!. I G=!!*$$ M.*. +ericonce#tional 7olate intaCe and neural tu5e de7ects. =. Am. Co00. Nu!". 'N 1-2,'-''-N, 'KKL. S="< T.M. I MOT=MM=<HT=N" !. 'KK.. S="< T.M.M GT"ST=N, .H. I !*<T= !. olate trans#ort 5A ;uman intestinal 5rus;0 5order mem5rane vesicles. Am. =. PB4s/o0. -N-, G --K G -.L, 'K)S. SCTO!=T C.J. et al. +ossi5le a5normalities o7 7olate and vitamin B'- meta5olism associated Bit; neural tu5e de7ects. A,,#0s Ne5 ?o"@ A$#(em4 S$/e,$es LS), )'K', 'KK.. SCTO!=T C.J. I SM"$T*RRS !.J. Maternal vitamin nutrition and mal7ormation o7 t;e neural tu5e. Nu!". Res. Re&. (,..(K, 'KK'. SCO$$ J. et al. $;e role o7 7olate in t;e #revention o7 neural0tu5e de7ects. P"o$ee(. Nu!". So$/e!. N.,L.' L.L, 'KK(. S*RTUB J. olate 5indin3 #roteins. "n Nu!"/e,! Re+u0#!/o, (u"/,+ P"e+,#,$4G L#$!#!/o, #,( I,A#,! G"o5!B. *dited 5A =llen R.M Hin3 J. I Rannerdal B., +lenum +ress, NeB _orC, 'KK(. S*RTUB J. I !OS*NB*!G ".T. olic =cid. "n P"ese,! 3,o50e(+e /, Nu!"/!/o, iler Jr. R.J., 1St; editon2, c;a#ter -', ## -/L-'K, *dited 5A Pie3ler *.*. I "nternational Ri7e Science "nstitute, Jas;in3ton, <.C., 'KKL. STO<= !. et al. STOJ=N"= =.M. olate 5indin3 in intestinal 5rus; 5order mem5ranes evidence 7or olic acid and vitamin B'- de7iciencA in #re3nancA and in t;e olate intaCe and 5lood t;e #resence o7 tBo 5indin3 activities. =. Nu!". B/o$B. ', -NS-L', 'KK/. neonatal #eriod. C0/,. Pe"/,#!o0. '',(..(NK, 'K)(. SM"$T =.M.M +"CC"=NO N. . I <**!"NG !.T. concentrations o7 term in7ants. Am. =. C0/,. Nu!". (',NK/NK), 'K)N. SM"$T*RRS !.J. et al. +ossi5le #revention o7 neural tu5e de7ects 5A #ericonce#tional vitamin su##lementation. LANCET ',..K.(/, 'K)/. S$**G*!S$T*UN"SS*N !.+.M. et al. Maternal ;A#er;omocAsteinemia, a risC 7actor 7or neural tu5e de7ectsb Me!# o0/sm (. 1'-2,'(SN'()/, 'KK(.
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olate trans#ort in intestinal 5rus; 5order

mem5rane, involvment o7 essential ;istidine residue1s2. B/o$Bem. =. -K/,-.S-(/,

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S$**N M.$. et al. Neural0tu5e de7ects are associated Bit; loB concentrations o7 co5alamin 1vitamin B'-2 in amniotic 7luid. P"e,#!. D/#+,. ') 1L2, N(NNNN, 'KK). S$*"NB*!G S.*. Mec;anisms o7 7olate ;omeostasis. Am. =. PB4s/o0. -(L, G .' G .-(, 'K)(. $!UGO N.M. . et al. olate, vitamin B'- and iron status o7 e&clusivelA 5reast07ed and #artiallA Beaned Bra%ilian in7ants 7rom loB income 7amilies. E$o0. Foo( Nu!". -N,....(', 'KK'. $!UGO N.M. . et al. olate and iron status o7 non0anemic Bomen durin3 #re3nancA, e77ect o7 routine 7olate and iron su##lementation and relation o7 erAt;rocAte 7olate Bit; iron stores. Nu!". Res. 'L, '-LS'-SL, 'KKL. $!UM=N +. I O!< T.C. $;e 5rus; 5order o7 t;e ;uman term #lacent. B/o$B/m. B/o-B4s. A$!# SSK, '.K'L/, 'K)(. US <*+=!$M*N$ O S*!W"C*, C*N$*!S T*=R$T =N< TUM=N S*!W"C*S, +UBR"C T*=R$T O! <"S*=S* CON$!OR. !ecommendations 7or t;e use

7olic acid to reduce t;e num5er o7 cases o7 s#ina 5i7ida and ot;er neural tu5e de7ects. MM>R (' 1!! '(2, 'S, 'KK-. W*!M= !.S. I =N$ON_ =. Hinetic analAsis, isolation and c;aracteri%ation o7 ;idro#;ilic 7olate05indin3 #roteins released 7rom c;orionic villi cultured under serum 7ree conditions. =. B/o0. CBem. -LL,'-N--'-N.N, 'KK'. J*RR*! M.M.M ST=+"!O S. I M"$CT*RR =.=. +ericonce#tional 7olic acid e&#osure and risC o7 occurrent neural tu5e de7ects. =AMA -LK 1'/2,'-NS'-L', 'KK.. J"RR< J. et al. "nvesti3ation o7 7olate intaCe and meta5olism in Bomen B;o ;ave ;ad tBo #re3nancies com#licated 5A neural tu5e de7ects. B"/!. =. O s!e!. G4,e$o0. '/','KS-/-, 'KK(. P=MO!=NO =. . et al. Revels o7 iron, vitamin B'-, 7olic acid and t;eir 5indin3 #roteins durin3 #re3nancA. A$!# C#em#!o0. S(,K- KL, 'K)N.

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