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Cortex adrenal-hormônios

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Publicado porAdriano Drummond
Bom texto-compacto e resumido
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Hormônios do Córtex da Adrenal

Esta glândula, analisando sua estrutura, veremos que cerca de 20% dessa glândula é chamada de medula da supra-renal, o restante corresponde à casca ou córtex. nervosa pré-ganglionar simpática sobre as células cromoafins. Esses neurônios servem para amplificar as respostas do sistema nervoso simpático, ou seja, ações hormonais sistêmicas dessas catecolaminas amplificam a resposta do SN simpático. Mas o que nos interessa são os hormônios que são produzidos pelas células do córtex da supra-renal. Camadas do Córtex da Adrenal: Zona Glomerulosa Corresponde à cerca de 15% da porção cortical. É responsável pela produção de mineralocorticóides, cujo principal representante é a aldosterona. Zona Fasciculada Constitui a maior porção do córtex da adrenal (cerca de 70%). É responsável pela produção dos glicocorticóides, dos quais o cortisol é o principal glicocorticóide. Também há, nesta zona, produção de androgênios adrenais, mas principalmente esses hormônios vão ser produzidos na zona reticulada. Zona Reticulada Corresponde, assim como a zona glomerulosa, à cerca de 15% do total. É onde são produzidos os androgênios adrenais em maior quantidade. Obviamente, para o homem a produção de androgênios adrenais pela supra-renal não é tão importante, pois esses indivíduos possuem glândulas especializadas

Estas porções têm origem embriológica diferente. Sabemos que a medula vem do neuroectoderma, então do tecido nervoso, enquanto que a porção externa (cortical) tem origem mesodérmica. Essa origem embriológica diferente determina que estas células que povoam a medula e o córtex tenham funções diferentes. Na medula da suprarenal, onde na realidade temos neurônios pós-ganglionares simpáticos modificados, estas células cromoafins (endócrinas) produzem hormônios: as catecolaminas. As catecolaminas são neurormônios obtidos através da metilação de substâncias liberadas, na maioria das vezes pelas fibras nervosas simpáticas (ex.: noradrenalina se transforma em adrenalina), que são os neurotransmissores, e passam a se chamar neurormônios. Essa metilação só acontece dentro das células cromoafins. As catecolaminas são a adrenalina, a dopamina e a própria noradrenalina. Esses neurormônios são produzidos e liberados na corrente sangüínea após estimulação direta de uma fibra

na produção de androgênios (os testículos) mais potentes como a testosterona. No entanto, para as mulheres, essa produção adrenal é importante, principalmente na menopausa onde esses androgênios poderão ser convertidos a estrogênios, e isso vai manter uma produção estrogênica para a mulher na fase da menopausa. Os androgênios adrenais são: DHEA (desidroepiandrosterona) é o principal androgênio adrenal produzido e cuja principal forma é a forma sulfatada (DHEA-S); essa forma é mais solúvel, tem mais facilidade para atuar; e a androstenediona. • Uma coisa importante para chamar a atenção (aspecto histológico) é que a zona glomerulosa talvez seja o local onde podem estar localizadas células que podem dar origem às diferentes camadas. Então, se há uma destruição do córtex da adrenal mas é preservada a zona glomerulosa, ela regenera as demais camadas! Na zona glomerulosa encontram-se células capazes de se diferenciar nas demais! *Células-tronco* Uma destruição da porção medular da supra-renal não leva à morte do indivíduo; entretanto, na destruição da zona cortical da supra-renal, o indivíduo pode chegar ao óbito se não houver reposição hormonal.

Por quê? A porção medular nós temos o sistema nervoso simpático que pode substituir (NOR sendo produzida e liberada, agindo nos receptores α e β-adrenérgicos); o efeito simpático ainda é manifestado pelo sistema nervoso, ou seja, a destruição da medula (a não-produção hormonal) não significa que estas funções não vão ser executadas. Ao contrário, os corticosteróides não têm outro lugar onde eles possam ser produzidos. Então com a destruição cortical, o indivíduo tem que fazer reposição hormonal toda a vida, porque eles são essenciais à vida. Como o próprio nome diz, os mineralocorticóides vão trabalhar com o equilíbrio eletrolítico ou hidroeletrolítico. Nossos fluidos corporais dependem da concentração dos íons para manterem a atividade biológica normal no organismo. Biossíntese dos Supra-Renal Corticosteróides No córtex da supra-renal são produzidos hormônios que têm uma origem esteróide, uma estrutura que deriva do colesterol; diferentemente da medula, onde os hormônios são catecolaminas derivadas da tirosina, e tem, portanto, uma estrutura química que é derivada de aminoácidos. O colesterol é o principal substrato para a formação dos corticosteróides. Sabemos que o colesterol precisa sofrer uma clivagem da cadeia lateral; essa primeira etapa é chamada uma etapa limitante na formação dos hormônios. Uma vez Hormônios da

essa etapa acontecendo, aquilo vai levar gradualmente à formação de esteróides. Estas enzimas que fazem a quebra da cadeia lateral do colesterol gerando um composto pregnenolona são, na verdade, um conjunto de enzimas que pertencem a uma parte chamada citocromo P450. Então é o citocromo P450 que vai exercer a clivagem da cadeia lateral do colesterol. Cit P450 scc  citocromo responsável pela clivagem da cadeia lateral do colesterol. Cit P450 scc e p450 c11  retículo endoplasmático liso. Cit P450 = desmolase! Quebrando essa cadeia lateral do colesterol, teremos uma série de enzimas agindo, que vão levar uma substância intermediária da formação logo em seguida à progesterona e a progesterona dando origem à aldosterona, após uma série de transformações. Estas transformações vão ocorrer na zona glomerulosa, pois somente lá vai existir uma enzima chamada aldosterona sintase, e é ela que vai permitir a formação da aldosterona. É por isso que somente na zona glomerulosa da supra-renal se formam os mineralocorticóides.

Pra formar o cortisol, esses hormônios precisam sofrer, inicialmente, uma hidroxilação. Pra que aconteçam as duas hidroxilações necessárias, vão ser utilizadas duas enzimas: citocromo P450 c21 e citocromo P450 c11 são essenciais na formação do cortisol. A partir da formação do citocromo P450 c17 sobre a 17-OH pregnenolona, nós temos a formação do DHEA pra levar à formação dos androgênios adrenais. Uma coisa interessante: a deficiência dessas enzimas determina uma formação aumentada de androgênios. Como é que esta célula esteroidogênica consegue o colesterol como substrato? Qual é a fonte desse colesterol? LDL. Principalmente através das lipoproteínas de baixa densidade (LDL), que são muito ricas em colesterol; é que esta célula tem receptores para LDL; o LDL vai ser internalizado, o complexo LDLreceptor é digerido por lisossomos, o colesterol é liberado e vai para biossíntese dos hormônios. Há também possibilidade de formar o colesterol a partir do acetato ou mesmo de armazenar resíduos de colesterol. Transporte Plasmático Corticosteróides

A maior fração encontra-se ligada ao plasma sangüíneo, por causa da sua característica solúvel. Vamos ter uma proteína específica de ligação de corticosteróides, a transcortina, mas também proteínas inespecíficas como a albumina. Existe uma diferença em relação ao transporte plasmático do cortisol e da aldosterona. Sabemos, por exemplo, que o cortisol tem sua maior parte ligada: cerca de 90% do cortisol está ligado, somente 10% dele é livre; e nessa ligação do cortisol, a maior parte dele tá ligada à transcortina e uma menor fração à albumina, e isso dá indícios de que a meia-vida circulante desse hormônio é grande, pois a afinidade das proteínas é maior e fica ligada mais tempo, então consegue circular mais tempo. Já a aldosterona tem 50% livre e 50% ligada. Isso faz com que a aldosterona seja rapidamente eliminada, e a meia-vida da aldosterona é muito menor que a do cortisol. Isso se deve à diferença de proporções entre fração livre e fração ligada. Não tem valores de quanto tá ligado à albumina e quanto tá ligado à transcortina (ou CGB, globulina ligadora de corticosteróides), mas sabe-se que uma maior parte está ligada à albumina. Metabolização e Excreção A metabolização é hepática e também renal e teremos a formação de compostos que, uma vez conjugados com o ácido glicurônico, tornam-se mais hidrossolúveis e podem então facilmente ser eliminados pela urina.

Temos cortol e cortolonas, que são os metabólitos hepáticos dos glicocorticóides (cortisol); 17cetoesteróides, que são os derivados também dos androgênios, e 17-OH-corticóides, que são os derivados também do cortisol. Há também a tetraidroaldosterona, resultado da metabolização hepática da aldosterona, além do glicuronato. Antes de entrar em mecanismos de ação e efeitos, vou mostrar que glico- e mineralocorticóides têm uma estrutura química semelhante; nós vamos ver que esses hormônios, apesar de pertencerem a um ou outro grupo, eles podem ter um efeito residual do outro grupo, ou seja, o cortisol, apesar de ser um glicocorticóide (atividade 1,0), tem atividade mineralocorticóide (1,0); isso significa que sua capacidade de retenção de Na+ é alta em relação à sua capacidade de liberação de K+, mas é baixa em relação à aldosterona, que tem uma ação mineralocorticóide 3000!!!
Hormônios
Cortisol Corticosterona Aldosterona Desoxicorticosteron a Cortisona Prednisolona* 9-α-Fluorocortisol Dexametasona

Atividades
Glicocorticóides Mineralocorticóides

1,0 0,3 0,3 0,2 0,7 4 10 25

10 15 3000 100 1 0,8 125 ~0

Fármacos, substâncias exógenas (sintéticas) dos

Mecanismos de ação Hormônios Corticosteróides

São hormônios esteróides que vão agir em receptores nucleares e vão ligar-se à molécula de DNA. Os glicoe os mineralocorticóides ligam-se à proteínas que estão no citoplasma e, depois que o hormônio se liga, eles migram pro núcleo para agir (translocar) em determinadas porções do DNA que sejam responsivas ao hormônio pra ativar ou reprimir genes. Os receptores nucleares atuam na transcrição de genes. Mineralocorticóides Aldosterona Efeitos: Célula principal do túbulo contorcido distal/ túbulo coletor:

tenhamos reabsorção de Na+ e secreção de K+. Esses efeitos renais também são observados em outros locais, como: • Glândulas salivares • Glândulas sudoríparas • Glândulas digestivas (Margarida) Além de mexer com o sódio e o potássio, a aldosterona faz secreção de hidrogênio; ela aumenta a secreção de íons H+. Isso também acontece no rim. Esse efeito da secreção é que age sobre as Células intercaladas:

Estas células têm uma face luminal (voltada para a luz do túbulo) e uma face basal (voltada para o sangue). O que a aldosterona vai fazer? A aldosterona age na face basolateral dessas células, nas bombas Na+/K+-ATPase. A aldosterona é um hormônio que vai entrar nessa célula, vai se ligar ao receptor, vai ao núcleo, se liga ao DNA e aumenta a transcrição de genes e codifica a proteína que funciona como uma Na+/K+-ATPase. Ela também aumenta os canais Na+ para que o sódio entre e de K+ para que o potássio saia, na face luminal. Então, ativa Na+/K+ATPase, além de aumentar a transcrição do gene que codifica a proteína que funciona como canais iônicos que se inserem na face luminal da célula, estimulando que

A aldosterona vai agir na secreção de H+, mas só vai agir na H+-ATPase e aumentando a + quantidade de H na urina, o que determina a chamada alcalose de contração. Regulação da Aldosterona Secreção de

Como as células da glomerulosa são ativadas para liberar aldosterona? Aqui há uma importante diferença entre os glico- e os mineralocorticóides: os glicocorticóides são superdependentes do eixo hipotálamohipofisiário-adrenal; já os mineralocorticóides não. O ACTH, produzido pelos corticotrofos, vai contribuir para o estímulo, mas não vai ser um estímulo essencial. Outros fatores contribuem; exemplo é o lactolol.

Estímulos para a célula glomerulosa: • Aumento da concentração plasmática de K+ (hipercalcemia) • Aumento da angiotensina II (sistema reninaangiotensina) • Diminuição da concentração plasmática de Na+ (hiponatremia) • Aumento do ACTH, α e βMSH, β-endorfinas e serotonina (Guyton) Nos dois primeiros itens, temos importantes fatores estimulatórios para as células da glomerulosa, para liberarem a produção de aldosterona. • • • • • • Diminui o volume do LEC (oxida Na+ e H2O para repor volume hídrico) Diminui a concentração plasmática de Na+ Aumenta angiotensina II Aumenta a concentração plasmática de K+ Aumenta ACTH, α e β-MSH, β-endorfinas Aumenta serotonina

Fatores Inibitórios: Principalmente temos o peptídeo natriurético atrial  PNA+ (natriurético = perda de Na na urina); perde-se Na+ na urina, tem efeito antagônico ao da aldosterona. A dopamina vai inibir agindo nos mecanismos reguladores centrais. Glicocorticóides Cortisol Efeitos: Vão determinar a maior saída de glicose para a corrente sangüínea,

não utiliza ou diminui o uso da glicose a níveis periféricos para deixar essa glicose para o SNC, pois o SN tem sua maquinaria apropriada para utilizar a glicose. Os glicocorticóides começam a fornecer essa maior quantidade de glicose (aumentam a glicemia) e impedem que essa glicose seja utilizada por tecidos não muito nobres, como o tecido adiposo, por exemplo. Efeito permissivo sobre a glicogenólise hepática, promovida pelo glucagon, e a glicogenólise hepática e muscular pela adrenalina. Efeito permissivo significa que ele não faz diretamente a glicogenólise, mas potencializa ou amplia a glicogenólise feita pelo glucagon e pela adrenalina. No fígado ativa as enzimas da via neoglicogênica (fosfoenolpiruvato, carboxiquinase). Estas enzimas vão estar estimuladas pelo cortisol. Nos tecidos extra-hepáticos, como o músculo, ele aumenta a mobilização de aminoácidos para que sejam utilizados na via neoglicogênica. Aumenta o glicogênio hepático. Vai permitir que a glicose seja depositada no glicogênio e o excesso vai para a corrente sangüínea. Diminui a utilização de glicose pelas células (diminui a glicólise) e aumenta a glicemia. Por causa disso, teremos hiperinsulinemia (aumento da insulina plasmática) pela atuação da glicose nas células β das ilhotas pancreáticas com menor uso da glicose pelo SNC e músculo esquelético, e, com isso então, pode acontecer uma “diabetes adrenal”, que é moderadamente resistente à insulina. O paciente que tem essa condição e usar a insulina, vai

melhorar um pouco o quadro, mas não muito. O cortisol e todos os glicocorticóides são hiperglicemiantes, vão determinar o aumento da liberação hepática de glicose. Eles usam vários substratos para formar a glicose; diferentemente do GH que é um poupador de aminoácidos e inibe toda e qualquer enzima que participe da via neoglicogênica, o cortisol estimula estas enzimas. Atuação Sobre as Proteínas As proteínas do tecido muscular vão ser quebradas, mas ele vai estimular o fígado a formar proteínas. Por quê? Porque a liberação hepática de proteínas acontece quando é necessário, e esse material proveniente da lise é armazenado no fígado como forma de segurança. • • • • • • • • • • Aumenta o catabolismo Diminui a síntese de proteínas (exceto no fígado) Aumenta a reserva de proteínas Aumenta a liberação de aminoácidos, principalmente no tecido extra-hepático Aumenta o aporte de aminoácidos no sangue Diminui o transporte das células β Aumenta a captação hepática desses aminoácidos Aumenta a síntese de proteínas hepáticas Promove a desaminação de aminoácidos no fígado Aumento da glicogênese

Atuação Sobre os Lipídeos • Aumenta a produção de ácidos graxos • Diminui o transporte de glicose para os adipócitos, inibindo a formação de acilglicerol • Utilização dos ácidos graxos como fonte de energia • Tem um efeito lipolítico dependente de outros hormônios (lípase hormônio sensível), como o GH, por exemplo. Em algumas situações (cetocortisol) teremos disposição de gordura em determinadas regiões. “Corcova de búfalo” da Síndrome de Cushing, “face de lua cheia”... Efeito sistêmico. O principal efeito é visto sobre os carboidratos, mas não quer dizer que não tenha efeitos importantes sobre o metabolismo protéico e lipídico. O cortisol gera resistência ao estresse e à infecção, promovendo uma adaptação do organismo às situações crônicas. São importantes antiinflamatórios. Estabilizam as membranas dos lisossomos, impedindo a liberação das enzimas lisossômicas. Induz à síntese de lipocortina, que é uma proteína capaz de inibir a fosfolipase A-2 (importante na ação do ácido araquidônico, produtor dos agentes responsáveis pelas respostas inflamatórias: prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos), limitando, assim, a resposta inflamatória. Diminui a liberação de interleucinas, ajusta o termostato hipotalâmico, bloqueia todas as respostas do processo inflamatório,

Atuação Sobre os Carboidratos Completamente diferente seu efeito do efeito do GH.

acelera o transporte de fibroblastos para formar o tecido de cicatrização. Diminui prostaglandinas e leucotrienos, a permeabilidade capilar, migração de leucócitos, fagocitose, proliferação de linfócitos (graças a uma atrofia do tecido linfóide), diminui a febre e a produção de IL1. O cortisol promove aumento da produção de eritrócitos (policitemia); diminui a marginalização de linfócitos, dificultando a diapedese dos linfócitos para a resposta inflamatória. Deficiência de cortisol: Síndrome de Addison • Anemia normocrômica e normocítica • Aumento da massa de tecido linfóide (linfocitose) Excesso de cortisol: Síndrome de Cushing • Diminui a quantidade de linfócitos, eosinófilos, monócitos e basófilos circulantes na periferia • Aumenta o número de neutrófilos, a liberação deles pela medula • Aumenta a desmarginização capilar

Numa outra situação, onde podese ter um tumor da hipófise, teremos então alta produção de cortisol.

Ainda pode existir uma outra situação, que é o tumor ectópico, e ele é produtor de ACTH, então ele estimula a produção de cortisol e vai inibir na hipófise a produção de ACTH.

Um tumor de adrenal, com alta produção de cortisol, que vai fazer sobre a hipófise anterior uma inibição, diminuindo então os níveis de ACTH. O cortisol produzido pelas células tumorais vai determinar um feedback negativo e vai determinar a diminuição da produção de ACTH.

O teste da dexametasona pode ser utilizado para diferenciar o tumor adrenal do tumor hipofisiário. Quando se administra a dexametasona, o ACTH tem que baixar. Mas nem sempre os tumores hipofisiários agem dessa forma, e fazer outro teste sai muito caro, por isso as imagens são

determinantes. Uma análise por tomografia, por exemplo, é o que realmente vai diferenciar o tumor hipofisiário do tumor adrenal.

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