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A ponte ideal entre as cincias bsicas e a prtica clnica Com os porqus dos tratamentos Com inmeras ferramentas para

auto-avaliao Indispensvel para os exames de qualificao profissional e concursos

Fisiopatologia da Doena
Uma Introduo Medicina Clnica
Stephen J. McPhee William F. Ganong

quinta edio

Um livro mdico LANGE

Fisiopatologia da Doena
Uma Introduo Medicina Clnica
quinta edio
Stephen J. McPhee, MD
Professor of Medicine Division of General Internal Medicine Department of Medicine University of California, San Francisco

William F. Ganong, MD
Jack and DeLoris Lange Professor of Physiology Emeritus University of California, San Francisco

Verso impressa desta obra: 2007

2011

Nota A medicina uma cincia em constante evoluo. medida que novas pesquisas e a experincia clnica ampliam o nosso conhecimento, so necessrias modificaes no tratamento e na farmacoterapia. Os autores e editores desta obra consultaram as fontes consideradas confiveis, num esforo para fornecer informaes completas e, geralmente, de acordo com os padres aceitos poca da publicao. Entretanto, em vista da possibilidade de falha humana ou de alteraes nas cincias mdicas, nem os autores, editores nem qualquer outra pessoa envolvida na preparao ou publicao deste trabalho garantem que as informaes aqui contidas sejam, em todos os aspectos, exatas ou completas. Os leitores devem confirmar estas informaes com outras fontes. Por exemplo, e em particular, os leitores so aconselhados a conferir a bula de qualquer medicamento que pretendam administrar, para se certificar de que a informao contida neste livro est correta e de que no houve alteraes na dose recomendada nem nas contra-indicaes para o seu uso. Esta recomendao particularmente importante em relao a medicamentos novos ou raramente usados.

Fisiopatologia da Doena Uma Introduo Medicina Clnica


quinta edio ISBN: 978-85-7726-010-2 A reproduo total ou parcial deste volume por quaisquer formas ou meios, sem o consentimento escrito da editora, ilegal e configura apropriao indevida dos direitos intelectuais e patrimoniais dos autores. Todos os direitos desta primeira edio em portugus esto reservados. Copyright 2007 by McGraw-Hill Interamericana Editores, S.A. de C.V. Prol. Paseo de la Reforma 1015 Torre A Piso 17 Col. Desarrollo Santa Fe, Delegacin lvaro Obregn Mxico 01376, D.F., Mxico Copyright 2007 by McGraw-Hill Interamericana do Brasil Ltda. Rua da Assemblia, 10 / 2319 20011-000 Centro Rio de Janeiro RJ Traduo da quinta edio em ingls de Pathophysiology of Disease An Introduction to Clinical Medicine ISBN: 0-07-144159-X Copyright 2006, 2003 The McGraw-Hill Companies, Inc. Copyright 1997, 1995 Appleton & Lange Diretor geral Adilson Pereira Supervisora de produo Guacira Simonelli Editorao eletrnica e capa Estdio Castellani Reviso de redao Luciano Monteiro, Mrio lber Cunha Revises tipogrficas Ademar dos Santos, Carla Romanelli, Graa Rozentul, Jussara Luz da Hora, Solange Cunha Assistente editorial Carolina Leocadio

Este livro foi impresso em Adobe Garamond em corpo 10,5. A editora desta verso em portugus foi Sandra Barreto de Carvalho.

M172f

McPhee, Stephen J. Fisiopatologia da doena [recurso eletrnico] : uma introduo Medicina Clnica / Stephen J. McPhee, William F. Ganong. 5. ed. Dados eletrnicos. Porto Alegre : AMGH, 2011. (Um livro mdico Lange) Editado tambm como livro impresso em 2007. ISBN 978-85-63308-99-3 1. Medicina. 2. Clnica mdica. 3. Patologia. 4. Doenas. 5. Fisiologia patolgica. I. Ganong, William F. II. Ttulo. III. Srie. CDU 616-092.18 Catalogao na publicao: Ana Paula M. Magnus CRB 10/2052

TRADUO
Carlos Henrique Cosendey (mdico) Geraldo Serra (mdico) Jos Eduardo Ferreira Figueiredo (mdico) Marcelo Cosendey (mdico) Maria Elisabete Costa Moreira (biloga) Patrcia Lydie Voeux (biloga)

REVISO TCNICA
Joo Lobato dos Santos
Chefe do Instituto de Patologia da Santa Casa de Misericrdia do Rio de Janeiro, Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) Professor Titular de Patologia da Faculdade de Medicina de Petrpolis Professor de Patologia da Faculdade Souza Marques

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Sumrio
Autores. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . vii Prefcio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .ix 1. Introduo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 William F. Ganong, MD 2. Doena gentica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 Gregory Barsh, MD, PhD 3. Distrbios do sistema imune . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 Jerey L. Kishiyama, MD 4. Doenas infecciosas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 Karen C. Bloch, MD, MPH 5. Neoplasia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 Mark M. Moasser, MD 6. Distrbios hematolgicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 J. Ben Davoren, MD, PhD 7. Distrbios do sistema nervoso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124 Robert O. Messing, MD 8. Doenas da pele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163 Timothy H. McCalmont, MD 9. Doena pulmonar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187 Thomas J. Prendergast, MD e Stephen J. Ruoss, MD 10. Distrbios cardiovasculares: doenas do corao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221 Fred M. Kusumoto, MD 11. Distrbios cardiovasculares: doena vascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 256 William F. Ganong, MD 12. Distrbios da medula supra-renal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279 Stephen J. McPhee, MD 13. Doena gastrintestinal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289 Nigel W. Bunnett, PhD e Vishwanath R. Lingappa, MD, PhD 14. Doena heptica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332 Tung T. Nguyen, MD e Vishwanath R. Lingappa, MD, PhD 15. Distrbios do pncreas excrino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367 Stephen J. McPhee, MD 16. Doena renal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 389 Joachim H. Ix, MD e Vishwanath R. Lingappa, MD, PhD

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SUMRIO

17. Distrbios das paratireides e do metabolismo do clcio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411 Dolores M. Shoback, MD e Deborah E. Sellmeyer, MD 18. Distrbios do pncreas endcrino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 437 Janet L. Funk, MD 19. Distrbios do hipotlamo e da hipse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 463 Tobias Else, MD, Gary D. Hammer, MD, PhD e Vishwanath R. Lingappa, MD, PhD 20. Doenas da tireide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 484 Douglas C. Bauer, MD e Stephen J. McPhee, MD 21. Distrbios do crtex supra-renal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 503 Stephen J. McPhee, MD 22. Distrbios do trato reprodutivo feminino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 533 Karen J. Purcell, MD, PhD, Vishwanath R. Lingappa, MD, PhD e Robert N. Taylor, MD, PhD 23. Distrbios do trato reprodutivo masculino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 557 Stephen J. McPhee, MD 24. Doenas reumticas inamatrias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 578 Allan C. Gelber, MD, MPH, PhD e Antony Rosen, MB, ChB, BSc 25. Respostas dos estudos de casos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 590 Eva M. Aagaard, MD e Jonathan D. Fuchs, MD, MPH ndice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 621

Autores
Eva M. Aagaard, MD Assistant Clinical Professor, Division of General Internal Medicine, University of California, San Francisco, California aagaard@itsa.ucsf.edu Captulo 25: Respostas dos estudos de casos Gregory Barsh, MD, PhD Professor of Pediatrics and Genetics; Associate Investigator, Howard Hughes Medical Institute, Stanford University School of Medicine, Stanford, California gbarsh@cmgm.stanford.edu Captulo 2: Doena gentica Douglas C. Bauer, MD Associate Professor of Medicine, Epidemiology and Biostatistics, University of California, San Francisco, California Dbauer@psg.ucsf.edu Captulo 20: Doenas da tireide Karen C. Bloch, MD, MPH Assistant Professor, Infectious Diseases and Preventive Medicine, Vanderbilt University School of Medicine; St. Thomas Hospital of Infectious Diseases, Nashville, Tennessee Kbloch@stthomas.org Captulo 4: Doenas infecciosas Nigel W. Bunnett, PhD Professor, Department of Surgery, University of California, San Francisco, California ngelb@itsa.ucsf.edu Captulo 13: Doena gastrintestinal J. Ben Davoren, MD, PhD Associate Clinical Professor of Medicine and Director, Clinical Informatics, San Francisco Veterans Aairs Medical Center, San Francisco, California Ben.davoren@med.va.gov Captulo 6: Distrbios hematolgicos Tobias Else, MD Departments of Internal Medicine and Endocrinology and Metabolism, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan telse@umich.edu Captulo 19: Distrbios do hipotlamo e da hipse Jonathan D. Fuchs, MD, MPH Clinical Instructor, Department of Medicine, University of California, San Francisco; Director, Vaccine Studies, HIV Research Section, San Francisco Department of Public Health, San Francisco, California jonathan.fuchs@sfdph.org Captulo 25: Respostas dos estudos de casos Janet L. Funk, MD Assistant Professor of Clinical Medicine, Department of Medicine, University of Arizona, Tucson, Arizona Jfunk@u.arizona.edu Captulo 18: Distrbios do pncreas endcrino William F. Ganong, MD Jack and DeLoris Lange Professor of Physiology Emeritus, University of California, San Francisco, California wfganong@aol.com Captulo 1: Introduo; Captulo 11: Distrbios cardiovasculares: doena vascular Allan C. Gelber, MD, MPH, PhD Associate Professor of Medicine, Division of Rheumatology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland agelber@jhmi.edu Captulo 24: Doenas reumticas inamatrias Gary D. Hammer, MD, PhD Assistant Professor, Internal Medicine and Physiology, Endocrinology and Metabolism, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan ghammer@umich.edu Captulo 19: Distrbios do hipotlamo e da hipse Joachim H. Ix, MD Fellow, Division of Nephrology, Department of Medicine, University of California, San Francisco, California Joachim.Ix@med.va.gov Captulo 16: Doena renal Jerey L. Kishiyama, MD Assistant Clinical Professor of Medicine, Division of Allergy/Immunology, Department of Medicine, University of California, San Francisco, California Jkish@itsa.ucsf.edu Captulo 3: Distrbios do sistema imune

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AUTORES

Fred M. Kusumoto, MD Director of Electrophysiology and Pacing, Senior Associate Consultant, Division of Cardiovascular Disease, Department of Medicine, Mayo Clinic, Jacksonville, Florida Kusumoto.Fred@mayo.edu Captulo 10: Distrbios cardiovasculares: doenas do corao Vishwanath R. Lingappa, MD, PhD Professor of Physiology and Medicine, University of California, San Francisco, California vrl@itsa.ucsf.edu Captulo 13: Doena gastrintestinal; Captulo 14: Doena heptica; Captulo 16: Doena renal; Captulo 19: Distrbios do hipotlamo e da hipse; Captulo 22: Distrbios do trato reprodutivo feminino Timothy H. McCalmont, MD Associate Clinical Professor of Pathology and Dermatology, University of California, San Francisco; Co-Director, UCSF Dermatopathology Service, University of California, San Francisco, California; Mount Zion Hospital, San Francisco, California Mccalmo@itsa.ucsf.edu Captulo 8: Doenas da pele Stephen J. McPhee, MD Professor of Medicine, Division of General Internal Medicine, Department of Medicine, University of California, San Francisco, California smcphee@medicine.ucsf.edu Captulo 12: Distrbios da medula supra-renal; Captulo 15: Distrbios do pncreas excrino; Captulo 20: Doenas da tireide; Captulo 21: Distrbios do crtex supra-renal; Captulo 23: Distrbios do trato reprodutivo masculino Robert O. Messing, MD Professor of Neurology, University of California, San Francisco, California; Associate Director, Ernest Gallo Clinical and Research Center, Emeryville, California romes@itsa.ucsf.edu Captulo 7: Distrbios do sistema nervoso Mark M. Moasser, MD Associate Clinical Professor of Medicine, UCSF Comprehensive Cancer Center, University of California, San Francisco, California mmoasser@medicine.ucsf.edu Captulo 5: Neoplasia

Tung T. Nguyen, MD Associate Clinical Professor of Medicine, Division of General Internal Medicine, University of California, San Francisco, California tung@itsa.ucsf.edu Captulo 14: Doena heptica Thomas J. Prendergast, MD Associate Professor of Medicine and Anesthesiology, Dartmouth-Hitchcock Medical Center, Lebanon, New Hampshire thomas.j.prendergast@hitchcock.org Captulo 9: Doena pulmonar Karen J. Purcell, MD, PhD Department of Reproductive Endocrinology and Infertility, University of California, San Francisco, California cjpurcell@pol.net Captulo 22: Distrbios do trato reprodutivo feminino Antony Rosen, MB, ChB, BSc(Hons) Professor of Medicine; Co-Director, Division of Rheumatology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland Arosen@jhmi.edu Captulo 24: Doenas reumticas inamatrias Stephen J. Ruoss, MD Associate Professor, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Stanford University Medical Center, Stanford, California ruoss@stanford.edu Captulo 9: Doena pulmonar Deborah E. Sellmeyer, MD Assistant Professor of Medicine in Residence, University of California, San Francisco, California DSellmeyer@psg.ucsf.edu Captulo 17: Distrbios das paratireides e do metabolismo do clcio Dolores M. Shoback, MD Sta Physician, San Francisco Department of Veterans Aairs Medical Center; Professor of Medicine, University of California, San Francisco, California dolores@itsa.ucsf.edu Captulo 17: Distrbios das paratireides e do metabolismo do clcio Robert N. Taylor, MD, PhD Professor, Obstetrics and Gynecology, University of California, San Francisco, California taylorr@obgyn.ucsf.edu Captulo 22: Distrbios do trato reprodutivo feminino

Prefcio
Um dos objetivos do Dr. Jack Lange no nal da vida era acrescentar um texto de siopatologia srie Lange de livros bsicos e nicos de medicina clnica, que teve um grande efeito sobre a educao da cincia da sade em todo o mundo. Este livro o resultado, sendo que, at sua morte em 1999, o Dr. Lange era um de seus editores. A nalidade deste livro delineada no captulo de introduo (Cap. 1) apresentar os estudantes clnica geral ao rever a base siolgica dos sintomas e sinais de vrias doenas comuns. O livro mostrou-se til como um texto para o curso de introduo clnica mdica nas escolas de medicina e se popularizou nas escolas de enfermagem e em programas de sade correlatos. Ele ser valioso para os estudantes nos primeiros anos de medicina por ressaltar a relevncia clnica de seus cursos de cincias bsicas. Tambm ser valioso para estudantes engajados em trabalhos de clnica mdica e cirurgia e para mdicos em consultrios como um resumo atualizado da siologia relevante e uma fonte de referncias. Os mdicos (tanto clnicos quanto especialistas que fornecem cuidados gerais) o acharo til como um livro revigorante destinado a atualizar seu conhecimento dos mecanismos subjacentes s doenas. Enfermeiras e outros prossionais da sade acharo que seu formato conciso e amplo espectro facilitam a compreenso da gnese das principais doenas. Fisiopatologia da Doena j foi traduzido para o espanhol, italiano, chins e japons, e as tradues para o grego e turco esto em andamento. Na preparao desta quinta edio, os editores e autores revisaram todo o livro. Foram feitas muitas revises para melhorar a clareza e atualizar as informaes. As referncias tambm foram atualizadas, com nfase nas revises mais importantes. O item Auto-avaliao, srie de perguntas de reviso do tema, continua a gurar em todos os captulos. Cada captulo termina com uma srie de casos clnicos. Isto proporciona aos estudantes uma oportunidade para testar sua compreenso da siopatologia de cada doena clnica discutida e para aplicar seu conhecimento a situaes clnicas individualizadas. A anlise detalhada dos casos aparece no Cap. 25. Com a publicao desta quinta edio, os editores querem estender seu agradecimento especial aos colaboradores, estudantes e colegas que ofereceram comentrios e crticas valiosas. Tambm somos gratos a Mary McCoy por seu excelente trabalho de edio. San Francisco, Califrnia Novembro 2005 Stephen J. McPhee, MD William F. Ganong, MD

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Introduo
William F. Ganong, MD

Um homem no pode tornar-se um cirurgio competente sem o conhecimento pleno da anatomia e siologia humanas, sendo que o mdico sem embasamento em siologia e qumica nunca ser capaz de adquirir a concepo exata da doena, praticando um tipo de farmcia a esmo, golpeando uma vez a doena e outra o paciente, sem ele mesmo saber quem quem. Sir William Osler (1849 a 1919) Osler expressa particularmente bem a relao entre as cincias bsicas e a clnica mdica no aforismo acima citado. Na realidade, desde a idade mdia, os mdicos prudentes e outros preocupados com o doente e com seu cuidado imaginavam que a doena , em um sentido real, a siologia desorganizada. Alguma coisa (p. ex., uma mutao em um gene ou invaso por uma bactria) deagra a doena, sendo que o organismo reage com respostas moleculares, celulares e sistmicas, que so os sinais e sintomas da doena. Por conseguinte, com o conhecimento da estrutura e funo normais vm a capacidade de compreender a doena para idealizar o tratamento racional. Alm disso,

certamente, a relao entre a siologia e a doena uma rua de mo dupla. Com freqncia, as doenas so experimentos da natureza que revelam mecanismos previamente desconhecidos ou no-apreciados, sendo que sua investigao em indivduos normais avana o conhecimento biomdico fundamental. Portanto, importante que os estudantes compreendam a estrutura e funo normais e apliquem esse conhecimento doena. A nalidade deste livro a de prover os estudantes com uma introduo medicina clnica e uma maneira de raciocinar a respeito da doena. Para cada sistema no organismo, os autores zeram um breve resumo da estrutura e funo relevantes, seguido por uma anlise dos sinais e sintomas de algumas doenas comuns relacionadas com o sistema. Vrias reas temticas que rigorosamente no so sistemas tambm so abordadas (p. ex., neoplasia e doena infecciosa), mas a mesma conduta tambm empregada nestes casos. Em geral, o diagnstico e o tratamento so deixados para cursos de estudo posteriores mais detalhados. No feita nenhuma tentativa de ser amplo ou completo. A nalidade introduzir os estudantes doena como manifestao da funo desordenada e comear a fazer com que eles pensem a base siopatolgica da doena.

Doena gentica
Gregory Barsh, MD, PhD

Os mecanismos de disfuno celular e tecidual nas doenas genticas so to variados quanto os rgos que elas afetam. Em parte, esses mecanismos so similares queles que acontecem em distrbios no-hereditrios. Por exemplo, uma fratura decorrente da densidade ssea diminuda na osteoporose cura, em grande parte, da mesma maneira que aquela causada por um gene do colgeno defeituoso na osteognese imperfeita, sendo que a resposta aterosclerose coronria na maioria dos indivduos no depende de se eles herdaram um receptor de LDL defeituoso. Dessa maneira, os princpios siopatolgicos que diferenciam a doena gentica focalizam-se no tanto sobre o sistema orgnico afetado, mas sobre os mecanismos de mutao, herana e vias moleculares do gentipo para o fentipo. Este captulo comea com uma discusso da terminologia empregada para descrever as condies herdadas, a prevalncia da doena gentica e alguns princpios bsicos e consideraes na gentica clnica. Os termos importantes e as palavras-chave empregadas por todo o captulo so denidos no Quadro 2.1. Em seguida, discute-se um grupo de distrbios causados por mutaes nos genes do colgeno (i. e., osteognese imperfeita). Embora a osteognese imperfeita seja freqentemente considerada uma entidade isolada, diferentes mutaes e diferentes genes sujeitos mutao levam a um amplo espectro de fentipos clnicos. Os diferentes tipos de osteognese imperfeita exibem padres tpicos da herana autossmica dominante ou autossmica recessiva e constituem, portanto, exemplos das chamadas condies mendelianas. Para mostrar como os fatores ambientais podem inuenciar a relao entre o gentipo e o fentipo, discuto outra condio mendeliana, a fenilcetonria. Isto serve como um paradigma para os programas de triagem neonatal e tratamento da doena gentica. Demonstrou-se que diversas patologias genticas dependem no somente do gene a ser herdado, mas tambm do fentipo ou sexo dos pais. Como exemplo de uma condio que exibe herana no-tradicional, discute-se a sndrome do retardamento mental associado ao X frgil. Esta sndrome no apenas a causa herdada mais comum de retardamento mental, como tambm ilustra como os diferentes tipos de mutaes podem explicar o fenmeno perplexo da antecipao gentica, onde a gravidade de uma sndrome mendeliana parece progredir a cada gerao da herana. Outro grupo de distrbios que depende do fentipo e do sexo dos pais consiste naqueles que afetam o genoma mitocondrial. Como exemplos, so considerados a neuropatia ptica hereditria de Leber (LHON) e a epilepsia mioclnica com bras vermelhas esfarrapadas (MERRF). Estes ilustram os princpios da herana mitocondrial e sua siopatologia. A aneuploidia discutida como um dos tipos mais comuns de doena gentica humana que no afeta a estrutura do DNA, mas, em vez disso, modica o contedo cromossomial normal por clula. O exemplo que considerado, a sndrome de Down, teve um impacto importante sobre a medicina reprodutiva e tomada de 2

deciso reprodutiva, servindo para ilustrar os princpios gerais que se aplicam a muitas condies aneuploidais. Por m, considero como o Projeto Genoma Humano est melhorando nossa compreenso da siopatologia para muitas doenas. Com o trmino da seqncia do genoma humano e o rpido acmulo da variao da seqncia a partir de diferentes populaes humanas, esto disposio as perspectivas para identicar os componentes genticos de qualquer fentipo humano.

ASPECTOS FISIOPATOLGICOS NICOS DAS DOENAS GENTICAS


Embora os fentipos das doenas genticas sejam diversos, suas etiologias no o so. A causa primria de qualquer doena gentica uma alterao na seqncia ou contedo celular do DNA, que, por m, modica a expresso gentica. Muitas doenas genticas so causadas por uma alterao na seqncia de DNA, o que modica a sntese de um produto gentico isolado. No entanto, algumas doenas genticas so provocadas por (1) rearranjos cromossomiais que resultam em deleo ou duplicao de um grupo de genes rigorosamente ligados ou (2) anormalidades durante a mitose ou meiose que resultam em um nmero de cromossomos anormal por clula. Na maioria das doenas genticas, cada clula em um indivduo afetado carrega o gene ou genes mutados em conseqncia de sua herana atravs de um vulo ou espermatozide (gameta) mutante. No entanto, a mutao do gameta pode ter se originado durante seu desenvolvimento, em cujo caso as clulas somticas dos pais no carregam a mutao e se diz que o indivduo afetado possui uma nova mutao. Alm disso, algumas mutaes podem surgir durante a embriognese inicial, em cujo caso os tecidos do indivduo acometido contm uma mistura, ou mosaico, de clulas mutantes e no-mutantes. Dependendo do tempo de embriognese e do tipo de clula em que se origina a nova mutao, um indivduo pode portar a mutao em algumas de suas clulas germinativas, mas no em todas (mosaicismo de linhagem germinativa), em algumas de suas clulas somticas, mas no em todas (mosaicismo somtico), ou ambos. valioso comear com uma breve reviso dos termos que so comumente empregados na discusso da doena gentica com os pacientes e suas famlias. Embora os genes fossem reconhecidos e estudados muito tempo antes que a estrutura do DNA fosse conhecida, tornou-se uso comum considerar um gene como um segmento curto do DNA, geralmente, mas nem sempre, com < 100.000 pares de bases (pb) de comprimento, que codica um produto (geralmente produtiva) responsvel por um trao mensurvel. O comprimento do DNA tipicamente medido em pares de base, pares de quilobase (kb) ou pares de megabase (Mb); os cromossomos variam em comprimento, desde aproximadamente 46 Mb a 245 Mb. O locus o local onde um determinado gene se localiza em seu

DOENA GENTICA Quadro 2.1 Glossrio de termos e palavras-chave


Termo Acrocntrico Acmulo de substrato Adaptao Amrco Aneuploidia Antecipao gentica Denio

Refere-se localizao terminal do centrmero nos cromossomos 13, 14, 15, 21 e 22, que contm o chamado DNA satlite em seus braos curtos, que codicam os genes do RNA ribossomal. Um mecanismo patogentico em que a decincia de uma determinada enzima causa a doena, porque o substrato daquela enzima se acumula no tecido ou sangue. A probabilidade de que um indivduo que carrega um determinado alelo mutante venha a produzir progenia que tambm comporte o alelo. Refere-se s mutaes que resultam em uma perda completa da funo. Um termo geral usado para indicar qualquer complemento cromossomial desequilibrado. Um fenmeno clnico em que o fentipo observado nos indivduos portadores de um gene deletrio parece mais grave nas geraes sucessivas. As possveis explicaes incluem a tendncia de determinao ou um mecanismo mutacional de mltiplas fases, como a expanso de repeties trplices. Refere-se s mutaes que, quando presentes na forma heterozigota oposta a um alelo no-mutante, resultaro em um fentipo similar homozigosidade para alelos com perda de funo. Localizado nos cromossomos 1 a 22 em lugar do X ou Y. O grupo de clulas existentes no incio do desenvolvimento que prosseguem para originar os gametas. Mecanismo pelo qual uma diferena na dosagem gentica entre duas clulas equalizada. Para as clulas XX, a expresso diminuda de um dos dois cromossomos X resulta em uma concentrao do produto gentico semelhante a uma clula XY. Um mecanismo patolgico em que a ausncia ou reduo no produto de uma determinada reao enzimtica leva doena. Uma condio em que determinadas combinaes de alelos intimamente ligados esto presentes em uma populao em freqncias no previstas por suas freqncias individuais. O nal da prfase durante a meiose I feminina em que os ocitos fetais so parados antes da ovulao. Um padro de herana ou mecanismo de ao do gene em que os efeitos de um alelo variante podem ser observados na presena de um alelo no-mutante. Um tipo de mecanismo siopatolgico que acontece quando um alelo mutante interfere com a funo normal do produto do gene no-mutante. O princpio de que a quantidade do produto expresso para um determinado gene proporcional a um nmero de cpias de genes presentes por clula. Uma das possveis explicaes para uma freqncia inesperadamente alta de um gene deletrio em uma populao. Se a populao foi fundada por um pequeno grupo ancestral, pode ter, ao acaso, contido um grande nmero de portadores para o gene deletrio. Refere-se a um efeito fenotpico que no depende do gentipo. A metilao do DNA que ocorre durante a gametognese pode afetar a expresso gentica nas clulas zigticas, mas o padro de metilao tambm pode ser revertido nas geraes subseqentes e, assim, no afeta o gentipo. A extenso em que um gentipo mutante afeta o fentipo; uma medida quantitativa de um estado patolgico que pode variar de branda a grave, mas nunca est totalmente ausente. O ovo ou espermatozide que representam uma contribuio reprodutiva potencial para a prxima gerao. Os gametas que sofreram meiose e assim contm metade do nmero normal de cromossomos encontrados nas clulas zigticas. Um conjunto de alelos intimamente ligados que no so facilmente separados por recombinao; com freqncia, refere-se a alteraes da seqncia de DNA, como os polimorsmos no comprimento do fragmento de restrio. Um termo que se refere presena de apenas um alelo em um locus, quer porque o outro alelo deletado, quer porque ele normalmente no est presente, por exemplo, genes ligados ao X nos homens. Uma das duas formas alternativas de material cromossomial (o outro a eucromatina) em que o DNA cromossomial est ligado a protenas e condensado. A heterocromatina se mostra altamente condensada e, em geral, no contm genes que sejam ativamente transcritos. A situao em que mltiplos alelos em um nico locus podem produzir um ou mais fentipos patolgicos. Uma situao em que mutaes de diferentes genes produzem fentipos similares ou idnticos. Tambm referido como heterogenicidade gentica. (continua)

Antimrco Autossmico Clula germinativa primordial Compensao de dosagem

Decincia de produto nal Desequilbrio de ligao Dictiteno Dominante Dominante negativo Dosagem gentica Efeito fundador

Epigentica

Expressividade Gameta

Haplotipo Hemizigoto Heterocromatina

Heterogenicidade allica Heterogenicidade de locus

CAPTULO 2

Quadro 2.1 Glossrio de termos e palavras-chave (continuao)


Termo Heterogenicidade fenotpica Heteroplasmia Heterozigoto Hipermrco Hipomrco Homozigotos Ilha CpG Impresso Mendeliano Monossomia Mosaicismo Denio A situao que se obtm quando as mutaes de um nico gene produz mltiplos fentipos diferentes. A mistura de molculas de DNAmt mutantes e no-mutantes em uma nica clula. Que possui dois alelos diferentes no mesmo locus. Refere-se a uma mutao que apresenta um efeito similar ao aumento do nmero de cpias do gene normal por clula. Refere-se a uma mutao que reduz, mas no elimina, a atividade de um determinado produto gentico. Possui dois alelos idnticos no mesmo locus. Um segmento do DNA que contm uma densidade relativamente alta de dinucleotdios 5-CG-3. Estes segmentos so freqentemente desmetilados e se localizam prximo a genes ubiquamente expressos. Mais comumente, o processo pelo qual a expresso de um gene depende de se ele transmitido atravs de um gameta feminino ou masculino. Uma forma de herana que obedece s leis de Mendel, isto , autossmica dominante, autossmica recessiva, dominante ligado ao X ou recessivo ligado ao X. Uma reduo nas clulas zigticas de dois para um no nmero de cpias para um determinado segmento cromossomial ou cromossomo. Uma situao em que uma alterao gentica est presente em algumas clulas, mas no em todas, de um nico indivduo. No mosaicismo da linha germinativa ou gonadal, a alterao est presente nas clulas germinativas, mas no nas clulas somticas. No mosaicismo somtico, a alterao gentica est presente em algumas clulas somticas, mas no em todas (e, em geral, no est presente nas clulas germinativas). Falha de dois cromossomos homlogos em se separar, ou desunir, na metfase da meiose I, ou a falha de duas cromtides-irms em se separar na metfase da meiose II ou mitose. Refere-se a uma mutao que confere uma nova funo para seu produto gentico e, por conseguinte, resulta em um fentipo distinto de uma alterao na dosagem gentica. Em um nico indivduo de um gentipo variante, a penetrncia um fenmeno qualitativo, do tipo tudo ou nada, com relao a se critrios fenotpicos denidos esto presentes ou no. Em uma populao, a penetrncia reduzida refere-se probabilidade de que um indivduo de um gentipo variante no possa ser reconhecido de acordo com os mesmos critrios fenotpicos. Um evento mutacional que ocorre depois da fertilizao e que comumente origina o mosaicismo. Uma alterao gentica que no resulta em um fentipo por si mesma, mas que apresenta alta probabilidade de desenvolver uma segunda alterao uma mutao plena que provoca um fentipo. Um padro de herana ou mecanismo de ao gentica em que um determinado alelo mutante causa um fentipo apenas na ausncia de um alelo no-mutante. Dessa maneira, para condies autossmicas, o fentipo variante ou de doena manifesta-se quando duas cpias do alelo mutante esto presentes. Para as patologias ligadas ao X, o fentipo variante ou de doena manifesta-se nas clulas, tecidos ou indivduos em que o alelo no-mutante est inativado (uma mulher heterozigota) ou inexiste (um homem hemizigoto). Uma seqncia de trs nucleotdios que repetida em srie muitas vezes (XYZ)n. As alteraes no comprimento desses tipos simples de repeties (dinucleotdio e, tambm, tetranucleotdio) ocorrem com freqncia muito maior que outros tipos de mutaes; no entanto, a alterao no comprimento das repeties de trinucleotdios constitui a base molecular para vrios distrbios herdveis. Polimorsmo de comprimento de fragmento de restrio um tipo de variao allica baseada no DNA na qual diferentes alelos em um locus nico so reconhecidos e seguidos atravs de genealogias baseadas no tamanho de um fragmento de restrio. O locus denido pelo segmento de DNA que origina o fragmento de restrio; os alelos diferentes so, em geral (mas nem sempre), causados por uma nica alterao na seqncia do DNA que cria ou abole um local de clivagem enzimtica de restrio. Polimorsmo de nucleotdio nico o tipo mais comum de variao gentica. Existem aproximadamente 1 milho de SNP no genoma humano. Muitas no afetam a estrutura da protena, porm podem servir como marcadores valiosos para determinar o efeito da variao gentica sobre doenas e distrbios complexos e comuns, como o diabetes, cardiopatia, hipertenso e obesidade. A situao em que os indivduos ou famlias em um estudo gentico no so representativos da populao geral por causa da maneira pela qual so identicados. (continua)

No-disjuno Neomrco Penetrncia

Ps-zigtico Pr-mutao Recessivo

Repetio trplice

RFLP

SNP

Tendncia de determinao

DOENA GENTICA Quadro 2.1 Glossrio de termos e palavras-chave (continuao)


Termo Translocao robertsoniana Denio

Um tipo de translocao em que dois cromossomos acrocntricos so fundidos com um nico centrmero funcional. Um portador de uma translocao robertsoniana com 45 cromossomos apresenta uma quantidade normal de material cromossomial e dito como sendo euplide. Uma situao anormal em que existem trs, em lugar de duas, cpias de um segmento cromossomial ou cromossomo por clula. Uma maneira para explicar uma freqncia inesperadamente alta de uma mutao herdada em uma determinada populao. Durante a evoluo recente, postulou-se que os portadores (i. e., heterozigotos) tiveram uma maior adaptao que os indivduos no-mutantes homozigotos.

Trissomia Vantagem heterozigota

cromossomo. A seqncia de DNA de um gene quase sempre mostra discretas diferenas quando muitos indivduos no-correlatos so comparados, sendo que as seqncias variantes so descritas como alelos. Uma mutao um evento bioqumico, como a mudana, deleo ou insero de um nucleotdio que produziu um novo alelo. Muitas alteraes na seqncia do DNA de um gene, como aquelas dentro de introns ou na terceira posio wobble (pareamento) dos cdons para determinados aminocidos, no afetam a estrutura ou expresso do produto gentico; portanto, embora todas as mutaes resultem em um fentipo biolgico bioqumico ou molecular (i. e., uma alterao no DNA), apenas algumas delas resultam em um fentipo clinicamente anormal. A palavra polimorsmo denota um alelo que est presente em 1% ou mais da populao. No nvel bioqumico, os alelos polimrcos podem ser reconhecidos por seu efeito sobre o tamanho de um fragmento de restrio (polimorsmo de comprimento de fragmento de restrio [RFLP]), o comprimento de uma regio curta do DNA, mas altamente repetitiva (um polimorsmo de comprimento de seqncia simples [SSLP]) ou um polimorsmo de nucleotdio nico (SNP). Em contrapartida, no nvel clnico, os

alelos polimrcos so reconhecidos por seu efeito sobre um fentipo, como o tipo HLA ou cor do cabelo. Para um gene autossmico (aqueles que se localizam nos cromossomos 1 a 22, carregados em duas cpias por clula), os indivduos portadores de cpias idnticas so homozigotos, enquanto os indivduos cujas cpias diferem entre si so heterozigotos. Estes termos homozigoto e heterozigoto podem aplicar-se seqncia de DNA, ao produto protico ou ao fentipo clnico. Em outras palavras, um indivduo pode ser heterozigoto para um SNP que no modica o produto protico, heterozigoto para uma deleo que provoca uma doena gentica ou heterozigoto para uma alterao na seqncia do DNA que causa uma mudana na estrutura protica, mas no provoca doena. Por exemplo, no sistema HLA, existe um locus, vrios genes e mltiplos alelos polimrcos para cada gene, diferenciados por sua capacidade de estimular uma resposta imune nica no tecido transplantado. Como existem tantos alelos polimrcos, muitos indivduos so heterozigotos. Esta discusso ajuda a ilustrar o uso da palavra fentipo, que se refere simplesmente a qualquer caracterstica que possa ser medida, com o tipo de mensurao dependendo da carac-

Baixa estatura discreta

> 10 fraturas na infncia

Perda prematura da audio

Densidade ssea reduzida

Fig. 2.1 Penetrncia e expressividade na osteognese imperfeita do tipo I. Nesta genealogia esquemtica da condio autossmica dominante da osteognese imperfeita do tipo I, quase todos os indivduos acometidos exibem caractersticas fenotpicas que variam em intensidade (expressividade varivel). Conforme demonstrado, a osteognese imperfeita do tipo I totalmente penetrante, porque todo indivduo que transmite a mutao fenotipicamente acometido em algum grau. Contudo, quando a baixa estatura discreta no indivduo indicado pela seta foi considerada como sendo uma variante normal, ento a condio teria sido no-penetrante neste indivduo. Dessa maneira, neste exemplo, os julgamentos sobre penetrncia ou no-penetrncia dependem dos critrios para a estatura normal e anormal.

CAPTULO 2 de mutao na doena gentica humana, porque existem muitas maneiras de interferir com a funo de uma protena. Para genes autossmicos, a diferena fundamental entre as heranas dominante e recessiva que, com a herana dominante, o estado patolgico ou trao a ser medido ca evidente quando uma cpia do alelo modicado e uma do alelo normal esto presentes. Com a herana recessiva, duas cpias do alelo mutado devem estar presentes para que o trao ou estado patolgico que evidente. No entanto, para os genes que se situam no cromossomo X, a situao um pouco diferente, pois as mulheres possuem dois cromossomos X e os homens apenas um. A herana dominante ligada ao X ocorre quando uma cpia de um gene mutante provoca o fentipo da doena (nos homens e mulheres); a herana recessiva ligada ao X acontece quando duas cpias de um gene mutante causam o fentipo da doena (nas mulheres). Como, no entanto, muitas mutaes so amrcas ou hipomrcas, uma cpia de um alelo mutante ligado ao X nos homens no equilibrado com um alelo nomutante, como aconteceria nas mulheres; portanto, na herana recessiva ligada ao X, uma cpia de um alelo mutante suciente para produzir um fentipo de doena nos homens, uma situao referida como hemizigosidade.

terstica. A cor do cabelo um fentipo prontamente aparente para um observador casual, enquanto os RFLP, SSLP e SNP so fentipos biolgicos moleculares que somente podem ser detectados com um exame laboratorial.

PENETRNCIA E EXPRESSIVIDADE
Um dos mais importantes princpios da gentica humana que dois indivduos com o mesmo gene mutado podem exibir fentipos diferentes. Por exemplo, na condio autossmica dominante chamada osteognese imperfeita do tipo I, podem ocorrer genealogias em que existe um av e um neto acometidos, ainda que o pai portador obrigatrio seja assintomtico (Fig. 2.1). Diante de um conjunto de critrios denidos, o reconhecimento da condio em indivduos conhecidos por portar o gene mutado descrito como penetrncia. Em outras palavras, se 7 entre 10 indivduos com mais de 40 anos com a mutao da osteognese imperfeita do tipo I apresentam uma imagem de densidade ssea anormal, diz-se que a condio tem penetrncia de 70% por aquele critrio. A penetrncia pode variar tanto com a idade quanto de acordo com o conjunto de critrios que est sendo empregado; por exemplo, a osteognese imperfeita do tipo I pode ter penetrncia de 90% com 40 anos de idade quando a concluso se baseia em uma imagem de densidade ssea em conjunto com os exames laboratoriais para a sntese de colgeno anormal. A penetrncia reduzida ou a penetrncia dependente da idade constituem um aspecto comum das condies herdadas de modo dominante que possuem uma adaptao relativamente grande (a extenso em que os indivduos portadores de um alelo mutante produzem a prole em relao aos indivduos que no comportam um alelo mutante); a doena de Huntington e a doena do rim policstico so exemplos. Embora a presena de um gene mutado possa ser observada em muitos indivduos, seus fentipos ainda podem ser diferentes. Por exemplo, as escleras azuis e a baixa estatura podem ser as nicas manifestaes da osteognese imperfeita do tipo I em um determinado indivduo, enquanto um parente que comporta uma mutao idntica pode estar connado a uma cadeira de rodas em conseqncia de mltiplas fraturas e deformidades. A mutao penetrante em ambos os indivduos, mas seus efeitos variam, um fenmeno referido como expressividade varivel. A penetrncia reduzida e a expressividade varivel ocorrem em indivduos correlatos que carregam o mesmo alelo mutado; por conseguinte, as diferenas fenotpicas entre esses indivduos devem decorrer dos efeitos de outros genes modicadores, das interaes ambientais ou do acaso.

Herana recessiva e mutaes com perda de funo


Conforme mencionado, muitas mutaes recessivas devemse perda da funo do produto gentico, que pode acontecer a partir de vrias causas diferentes, inclusive a falha do gene a ser transcrito ou traduzido e a falha do produto gentico traduzido em funcionar adequadamente. Existem dois princpios gerais que devem ser lembrados quando se considera as mutaes com perda de funo. Em primeiro lugar, como a expresso a partir do alelo no-mutante geralmente no se modica (i. e., no existe compensao de dosagem), a expresso do gene em um portador heterozigoto de um alelo com perda de funo reduzida em 50% do normal. Em segundo lugar, para a maioria das vias bioqumicas, uma reduo de 50% na concentrao da enzima no suciente para produzir um estado patolgico. Desta maneira, muitas doenas decorrentes de decincias enzimticas, como a fenilcetonria (Quadro 2.2), so herdadas de um modo recessivo.

Herana dominante e mutaes com perda de funo


Se 50% de um determinado produto no so sucientes para que a clula ou tecido funcionem normalmente, ento uma mutao com perda de funo neste gene produz um fentipo herdado de forma dominante. Estas mutaes freqentemente acontecem em protenas estruturais; um exemplo a osteognese imperfeita do tipo I, que considerada em detalhes mais adiante. Muitos fentipos herdados de forma dominante so, na realidade, semidominantes, o que signica que um indivduo portador de duas cpias do alelo mutante afetado de forma mais grave que algum que carrega um mutante e uma cpia normal. No entanto, para muitas condies herdadas de maneira dominante, os indivduos mutantes homozigotos raramente so observados. Por exemplo, a herana da acondroplasia, a causa gentica mais comum da estatura muito baixa, em geral descrita como autossmica dominante. No entanto, os raros cruzamentos entre dois indivduos afetados apresentam uma probabilidade de 25% de produzir a prole com duas

MECANISMOS DE MUTAO E PADRES DE HERANA


As mutaes podem ser caracterizadas por sua natureza molecular deleo, insero, substituio de nucleotdio ou por seus efeitos sobre o produto gentico (i. e., nenhum efeito [neutro], perda completa da funo [mutao amorfa], perda parcial da funo [mutao hipomrca], ganho da funo [mutao hipermrca], ou aquisio de uma nova propriedade [mutao neomrca]). Com freqncia, os geneticistas que estudam organismos experimentais utilizam delees especcas para garantir que um alelo mutado provoque uma perda de funo, mas os geneticistas humanos fundamentam-se nos estudos bioqumicos ou de cultura celular. As mutaes amrcas e hipomrcas so, provavelmente, o tipo mais freqente

DOENA GENTICA Quadro 2.2 Fentipo, herana e prevalncia de distrbios genticos selecionados
Distrbio Sndrome de Down Fentipo Retardamento mental e do crescimento, caractersticas dismrcas, anomalias dos rgos internos Retardamento mental, aspectos faciais caractersticos, testculos grandes Mecanismo gentico Desequilbrio cromossomial; causado pela trissomia do 21 Ligado ao X; a expanso progressiva do DNA instvel causa a falha em expressar o gene que codica a protena de ligao do RNA Autossmica recessiva; causada por uma nica mutao sem sentido na beta-globina Autossmico recessivo; causada por mltiplas mutaes de perda de funo em um canal de cloreto Mutao da cadeia de transporte de eltrons codicada pelo DNAmt Mutao do RNAt mitocondrial em DNAmt Autossmico dominante; causada por mltiplas mutaes com perda de funo em uma molcula de sinalizao Recessivo ligado ao X; causada por mltiplas mutaes com perda de funo na protena muscular Fenotipica e geneticamente heterogneas Autossmico recessivo; causada por mltiplas mutaes com perda de funo na fenilalanina hidroxilase Incidncia

1:800; risco aumentado com a idade materna avanada 1:1.500 homens; pode manifestar-se nas mulheres; mecanismo de mltiplas etapas 1:400 negros

Retardamento mental associado ao X frgil

Anemia falciforme

Crises dolorosas recorrentes, suscetibilidade aumentada s infeces Infeces pulmonares recorrentes, insucincia pancretica excrina, infertilidade Cegueira aguda ou subaguda, miopatia ou neurodegenerao ocasional Contratura peridica descontrolada, fraqueza muscular Mltiplas manchas caf-com-leite, neurobromas, suscetibilidade tumoral aumentada Fraqueza e degenerao muscular

Fibrose cstica

1:2.000 brancos; muito rara em asiticos 1:50.000 a 1:10.000 1:100.000 a 1:50.000 1:3.000; 50% so mutaes novas

Neuropatia ptica hereditria de Leber Epilepsia mioclnica com bras vermelhas esfarrapadas Neurobromatose

Distroa muscular de Duchenne Osteognese imperfeita

1:3.000 homens; 33% so mutaes novas 1:10.000

Suscetibilidade aumentada a fraturas, fragilidade do tecido conjuntivo, esclerticas azuis Retardamento mental e atraso do crescimento

Fenilcetonria

1:10.000

cpias do gene mutante. Isto resulta em acondroplasia homozigota, uma patologia que muito grave e em geral fatal no perodo perinatal; assim, a acondroplasia exibe herana semidominante. A doena de Huntington, uma doena neurolgica herdada de maneira dominante, a nica patologia humana conhecida em que o fentipo mutante homozigoto idntico ao fentipo mutante heterozigoto (por vezes referido como um dominante verdadeiro).

Embora os termos dominante e recessivo sejam ocasionalmente utilizados para descrever as mutaes especcas, a prpria alterao na seqncia do DNA no pode ser, falando estritamente, dominante ou recessiva. Os termos so, em lugar disto, apropriados para o efeito de uma mutao sobre um trao particular. Por conseguinte, ao caracterizar uma determinada mutao como recessiva, estamos nos referindo ao efeito da mutao sobre o trao que est sendo estudado.

Ao gentica negativa dominante


Um tipo especial de mecanismo siopatolgico, referido como negativo dominante, ocorre freqentemente nas doenas genticas humanas, o qual envolve as protenas que formam complexos oligomricos ou polimricos. Nesses distrbios, o alelo mutante origina uma protena estruturalmente anormal que interfere com a funo do alelo normal. Observe que qualquer leso molecular (i. e., deleo, sem sentido, sentido incorreto ou juno) pode produzir um alelo com perda de funo. No entanto, apenas as leses moleculares que fornecem um produto protico (i. e., mutaes por juno, sentido incorreto ou sem sentido) podem resultar em um alelo negativo dominante. A osteognese imperfeita do tipo II, descrita mais adiante, um exemplo de uma mutao negativa dominante.

A PREVALNCIA DA DOENA GENTICA


O genoma humano contm cerca de 30.000 genes, mas apenas aproximadamente 5.000 distrbios genticos isolados so reconhecidos por causar uma doena humana. Ao considerar as possveis explicaes para esta disparidade, parece provvel que as mutaes de muitos genes isolados so letais em uma fase muito precoce no desenvolvimento e, desta maneira, no so clinicamente evidentes, enquanto mutaes em outros genes no causam um fentipo facilmente identicvel. A freqncia global da doena atribuvel aos defeitos em genes isolados (i. e., distrbios mendelianos) de aproximadamente 1% da populao geral. No entanto, como muitas condies genticas so herdadas de maneira recessiva e como a freqncia para novas mutaes relativamente alta (cerca de

CAPTULO 2

1 em 107 108/pb/gerao), estima-se que todo indivduo na populao um portador heterozigoto para os alelos de 5 a 10 genes que seriam deletrios quando homozigotos. O Quadro 2.2 lista os principais sintomas, mecanismos genticos e prevalncia das doenas consideradas neste captulo, bem como de vrias outras. As condies mais comuns, como a neurobromatose, brose cstica e sndrome do retardamento mental associado ao X frgil, sero encontradas em algum momento pela maioria dos prossionais de sade, independente de seu campo de interesse. As outras condies, como a doena de Huntington e a decincia de adenosina deaminase, embora de interesse intelectual e siopatolgico, no so provveis de ser observadas por muitos prossionais. Muitas patologias comuns, como a aterosclerose e o cncer de mama, que no mostram padres de herana estritamente mendeliana, exibem um componente gentico evidente a partir da agregao familial ou de estudos em gmeos. Em geral, estas condies so descritas como multifatoriais, o que signica que os efeitos de um ou mais genes mutados e as diferenas ambientais contribuem, sem exceo, para a probabilidade de que um determinado indivduo venha a manifestar o fentipo.

FISIOPATOLOGIA DE DOENAS GENTICAS SELECIONADAS


OSTEOGNESE IMPERFEITA
A osteognese imperfeita uma condio herdada de maneira mendeliana, que ilustra muitos princpios da gentica humana. um grupo heterogneo e pleiotrpico de distrbios caracterizados por uma tendncia no sentido da fragilidade do osso. Os avanos na ltima dcada demonstram que quase todos os casos so causados por uma mutao dos genes COL1A1 ou COL1A2, que codicam as subunidades do colgeno do tipo 1, pro1(I) e pro2(I), respectivamente. Mais de 100 alelos mutantes diferentes foram descritos para a osteognese imperfeita; as relaes entre diferentes alteraes na seqncia do DNA e o tipo de doena (correlaes gentipo-fentipo) ilustram diversos princpios siopatolgicos na gentica humana.

Manifestaes clnicas
As caractersticas clnicas e genticas da osteognese imperfeita so resumidas no Quadro 2.3, nos quais o momento e a gravidade das fraturas, achados radiolgicos, presena de manifestaes clnicas adicionais e histria familiar so usados para discriminar entre quatro subtipos distintos. Todas as formas de osteognese imperfeita caracterizam-se por suscetibilidade aumentada s fraturas (ossos quebradios), mas existe considervel heterogenicidade fenotpica, mesmo em subtipos individuais. Os indivduos com osteognese imperfeita do tipo I ou do tipo IV apresentam-se no incio da infncia com uma ou algumas fraturas dos ossos longos em resposta ao trauma mnimo ou ausncia de trauma; as radiograas revelam discreta osteopenia, pouca ou nenhuma deformidade ssea e, com freqncia, evidncia de fraturas subclnicas anteriores. No entanto, a maioria dos indivduos com osteognese imperfeita do tipo I ou do tipo IV no exibe fraturas in utero. As osteogneses imperfeitas dos tipos I e IV so diferenciadas pela gravidade (menos no tipo I que no tipo IV) e pela colorao da esclera, que indica a espessura desse tecido e a deposio do colgeno do tipo I. Os indivduos com osteognese imperfeita do tipo I apresentam escleras azuis, enquanto as escleras daqueles com o tipo IV so normais ou ligeiramente acinzentadas. No tipo I, o nmero tpico de fraturas durante a infncia de 10 a 20; a incidncia de fratura diminui depois da puberdade, sendo que os aspectos principais na vida adulta so a estatura baixa discreta, uma tendncia no sentido da perda auditiva por conduo e, ocasionalmente, dentinognese imperfeita. Os indivduos com a osteognese imperfeita do tipo IV geralmente experimentam mais fraturas que aqueles com o tipo I e exibem estatura baixa signicativa causada por uma combinao de deformidades dos ossos longos e espinhais, mas, com freqncia, so capazes de caminhar de maneira independente. Cerca de 25% dos casos de osteognese imperfeita dos tipos I ou IV representam novas mutaes; no restante, a histria e o exame de outros membros da famlia revelam achados compatveis com a herana autossmica dominante. A osteognese imperfeita do tipo II apresenta-se ao nascimento ou antes dele (diagnosticada na ultra-sonograa prnatal) com mltiplas fraturas, deformidades sseas, fragilidade aumentada do tecido conjuntivo no-sseo e escleras azuis e, em geral, resulta em morte na fase de lactente. Dois achados

QUESTES EM GENTICA CLNICA


Muitos pacientes com doena gentica apresentam-se durante o incio da infncia com sintomas que, por m, originam um diagnstico, como a sndrome do retardamento mental associado ao X frgil ou sndrome de Down. As principais questes clnicas na apresentao so chegar ao diagnstico correto e aconselhar o paciente e a famlia em relao histria natural e prognstico da patologia. importante avaliar a probabilidade de que a mesma condio venha a ocorrer novamente na famlia e determinar se ela pode ser diagnosticada no perodo prnatal. Estas questes so o tema do aconselhamento gentico por geneticistas mdicos e conselheiros genticos. Compreender a siopatologia das doenas genticas que interferem com vias metablicas especcas os chamados erros inatos do metabolismo levou a tratamentos ecazes para patologias selecionadas, como a fenilcetonria, doena da urina em xarope de bordo e homocistinria. Muitas destas doenas so raras, mas esto em andamento esforos para desenvolver tratamentos para distrbios comuns de um nico gene, como a distroa muscular de Duchenne, brose cstica e hemolia. Algumas formas de terapia so direcionadas para repor a protena mutante, enquanto outras so dirigidas para melhorar seus efeitos.

AUTO-AVALIAO
1. Dena gene, locus, alelo, mutao, heterozigosidade, hemizigosidade, polimorsmo e fentipo. 2. Como possvel que dois indivduos com o mesmo gene mutado apresentem diferenas na gravidade de um fentipo anormal? 3. Explique a diferena siopatolgica entre mutaes que agem atravs da perda da funo e aquelas que agem atravs da ao gentica negativa dominante.

DOENA GENTICA Quadro 2.3 Subtipos clnicos e moleculares da osteognese imperfeita


Tipo Tipo I Fentipo Brando: baixa estatura, fraturas ps-natais, pouca ou nenhuma deformidade, escleras azuis, perda auditiva prematura Letal perinatal: fraturas pr-natais graves, formao ssea anormal, deformidades graves, escleras azuis, fragilidade do tecido conjuntivo Gentica Autossmica dominante Fisiopatologia molecular

Mutao com perda de funo na cadeia pr- 1 (I) resultando em quantidade diminuda de mRNA; a qualidade do colgeno normal; a quantidade reduzida em duas vezes Mutao estrutural na cadeia pr- 1 (I) ou pr- 2 (I) que possui efeito brando sobre a montagem do heterotrmero; a qualidade do colgeno muito anormal; a quantidade freqentemente tambm est reduzida Mutao estrutural na cadeia pr- 1 (I) ou pr 2 (I) que apresenta efeito discreto sobre a montagem do heterotrmero; a qualidade do colgeno est gravemente comprometida; a quantidade pode ser normal Mutao estrutural na cadeia pr- 2 (I) ou, com menor freqncia, pr- 1 (I) que tem pouco ou nenhum efeito sobre a montagem do heterotrmero; a qualidade do colgeno geralmente anormal; a quantidade pode ser normal

Tipo II

Espordica (autossmica dominante)

Tipo III

Progressiva deformante: fraturas pr-natais, as deformidades geralmente esto presentes no nascimento, estatura muito baixa, geralmente no deambula, escleras azuis, perda da audio Deformante com escleras normais: fraturas ps-natais, deformidades brandas a moderadas, perda auditiva prematura, escleras normais ou acinzentadas, dentinognese imperfeita

Autossmica dominante1

Tipo IV

Autossmica dominante

1Autossmica recessiva em raros casos.

radiolgicos tpicos so a presena de ilhas isoladas de mineralizao no crnio (ossos vormianos) e uma aparncia em rosrio das costelas. Quase todos os casos de osteognese imperfeita do tipo II representam uma nova mutao dominante, sendo que no h histria familiar. Em geral, a morte resulta a partir das diculdades respiratrias. A osteognese imperfeita do tipo III apresenta-se ao nascimento ou na fase de lactente com deformidades sseas progressivas, mltiplas fraturas e escleras azuis. Ela intermediria na gravidade entre os tipos II e IV; a maioria dos indivduos acometidos precisar de mltiplas cirurgias corretivas e perde a capacidade de deambular no incio da infncia. Diferente das outras formas de osteognese imperfeita, que quase sempre se devem s mutaes que agem de maneira dominante, o tipo III pode ser herdado de um modo dominante ou (raramente) recessivo. A partir de uma perspectiva bioqumica e molecular, a osteognese imperfeita do tipo III a forma menos bem compreendida. Embora diferentes subtipos de osteognese imperfeita possam ser freqentemente distinguidos do ponto de vista bioqumico, a classicao apresentada no Quadro 2.3 clnica em lugar de molecular, sendo que os fentipos da doena para cada subtipo mostram um espectro de gravidades que se sobrepem entre si. Por exemplo, alguns indivduos diagnosticados com a osteognese imperfeita do tipo II com base na presena de deformidades sseas graves in utero sobrevivero por muitos anos e, assim, iro se sobrepor ao tipo III. De maneira semelhante, alguns indivduos com osteognese imperfeita do tipo IV apresentam fraturas in utero e desenvolvem deformidades que levam perda da deambulao. Diferenciar esta apresentao da osteognese imperfeita do tipo III pode ser possvel apenas se outros membros acometidos da famlia exibirem uma evoluo mais branda. Os subtipos adicionais da osteognese imperfeita foram sugeridos para indivduos que no se encaixam nos tipos I a IV, sendo que existem distrbios adicionais associados aos aspectos congnitos que geralmente no so considerados como sendo a osteognese imperfeita clssica. Em alguns casos, as mutaes

dos genes do colgeno do tipo I foram excludas como causas potenciais desses distrbios adicionais. No entanto, a conduta para a classicao clnica mostrada no Quadro 2.3 valiosa para a maioria dos indivduos acometidos na predio da evoluo e do padro de herana da doena. A classicao tambm serve como uma importante estrutura, dentro da qual se correlacionam as anormalidades moleculares com os fentipos da doena.

Fisiopatologia
A osteognese imperfeita uma doena do colgeno do tipo I, que constitui a principal protena extracelular no organismo. o principal colgeno na derme, nas cpsulas de tecido conjuntivo da maioria dos rgos e nas camadas adventcias vasculares e GI, sendo o nico colgeno no osso. Uma brila de colgeno do tipo I madura uma estrutura rgida que contm mltiplas molculas de colgeno do tipo I agrupadas em um arranjo escalonado e estabilizado por ligaes cruzadas covalentes intermoleculares. Cada molcula de colgeno do tipo I madura contm duas cadeias 1 e uma cadeia 2, codicadas pelos genes COL1A1 e COL1A2, respectivamente (Fig. 2.2). Os genes COL1A1 e COL1A2 possuem 51 e 52 exons, respectivamente, dos quais os exons 6 a 49 codicam todo o domnio de toda hlice trplice. As cadeias 1 e 2 so sintetizadas como precursores maiores com extenses prpeptdios dos terminais amino e carboxila, renem-se entre si dentro da clula e, por m, so secretadas como uma molcula de pr-colgeno do tipo I heterotrimrica. Durante o agrupamento intracelular, as trs cadeias enrolam-se entre si em uma hlice trplice, que estabilizada pelas interaes intercadeias entre os resduos hidroxiprolina e carbonila adjacentes. Existe uma relao dinmica entre a ao ps-translacional da prolil-hidroxilase e agrupamento da hlice trplice, que comea na extremidade do terminal carboxila da molcula. Os nveis aumentados de hidroxilao resultam em uma hlice mais estvel,

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CAPTULO 2
Pr-peptdio aminoterminal Trs cadeias pr-

H2N

Oligossacardio

COOH COOH COOH Pr-peptdio carboxila terminal

H2N

H2N Ligao dissulfeto intercadeia H2N H2N

Ligao dissulfeto intercadeia Molcula de colgeno COOH COOH COOH

Domnios helicoidais trplices

H2N

Domnios helicoidais no-trplices Pr-colgeno

Fig. 2.2 Reunio molecular do pr-colgeno do tipo I. O prcolgeno do tipo I reunido no retculo endoplasmtico a partir de trs cadeias pr-, que se associam entre si, comeando nas terminaes carboxila. Um importante requisito para a reunio adequada da hlice trplice a presena de um resduo de glicina a cada terceira posio em cada uma das cadeias pr-. Depois da secreo, os pr-peptdios das terminaes amino e carboxila so proteoliticamente clivados, levando a uma molcula de colgeno em hlice trplice rgida, com domnios no-hlice trplice muito curtos em ambas as terminaes. (Reproduzido, com
autorizao, de Alberts BA: Molecular Biology of the Cell, 3a ed., Garland, 1994.)

mas a formao da hlice impede a prolil-hidroxilao adicional. A natureza da hlice trplice faz com que a cadeia lateral de cada terceiro aminocido aponte para dentro, sendo que as restries estricas permitem apenas um prton nesta posio. Desta maneira, a seqncia de aminocidos de quase todas as cadeias de colgeno na poro da hlice trplice (Gli-X-Y)n, onde Y a prolina em 33% das vezes. O defeito fundamental em muitos indivduos com osteognese imperfeita do tipo I a sntese reduzida do colgeno do tipo I decorrente das mutaes com perda de funo no COL1A1. Em muitos casos, o alelo mutante COL1A1 origina o mRNA muito reduzido (perda de funo parcial) ou nenhum mRNA (perda de funo completa). Como o alelo COL1A1 no-mutante continua a produzir o mRNA em uma velocidade normal (i. e., no existe compensao de dosagem), a heterozigosidade para uma mutao com perda de funo completa resulta em uma reduo de 50% na velocidade total de sntese do mRNA pro1(I), enquanto a heterozigosidade para uma mutao com perda parcial da funo resulta em uma reduo menos intensa. Uma concentrao reduzida de cadeias pro1(I) limita a produo do pr-colgeno do tipo I, levando a (1) uma quantidade reduzida de colgeno do tipo I estruturalmente normal e (2) um excesso de cadeias pro2(I) no-agrupadas, que so degradadas dentro da clula (Fig. 2.3). Existem vrios defeitos moleculares potenciais responsveis por mutaes COL1A1 na osteognese imperfeita do tipo I, incluindo as alteraes em uma regio reguladora que leva

transcrio reduzida, anormalidades de juno que levam a nveis reduzidos de RNA de estado de equilbrio, e deleo de todo o gene COL1A1. No entanto, em muitos casos, o defeito subjacente a alterao de um nico par de base que cria um cdon de parada prematura (tambm conhecido como uma mutao sem sentido) nos exons 6 a 49. Em um processo referido como decaimento mediado sem sentido, os precursores do mRNA parcialmente sintetizados que carregam o cdon sem sentido so reconhecidos e degradados pela clula. Com o colgeno e muitos outros genes, a produo de uma protena truncada (como poderia ser predito a partir de uma mutao sem sentido) seria mais lesiva para a clula que no produzir nenhuma protena. Desta maneira, o decaimento mediado sem sentido, que tem sido observado para as mutaes em muitos genes de mltiplos exons diferentes, serve como um fenmeno protetor e um importante componente da siopatologia gentica. Um exemplo desses princpios evidente ao se considerar a osteognese imperfeita do tipo II, que causada por formas estruturalmente anormais do colgeno do tipo I e mais grave que a osteognese imperfeita do tipo I. As mutaes na osteognese imperfeita do tipo II podem ser causadas por defeitos quer no COL1A1, quer no COL1A2 e, em geral, so alteraes com sentido incorreto de um resduo de glicina que permitem que a cadeia peptdica mutante se ligue s cadeias normais nas etapas iniciais do agrupamento trimrico (Fig. 2.3). No entanto, a formao da hlice trplice inecaz, porque, com freqncia, os aminocidos com grandes cadeias laterais so substitudos por glicina. A formao inecaz da hlice trplice leva modicao ps-translacional aumentada atravs da prolil-hidroxilase e a uma velocidade reduzida de secreo. Estes parecem ser eventos crticos na patogenia celular da osteognese imperfeita do tipo II, porque as substituies de glicina no sentido da extremidade da carboxila-terminal da molcula so geralmente mais graves que aquelas da extremidade aminoterminal. Estas consideraes ajudam a explicar por que a osteognese imperfeita do tipo II mais grave que a do tipo I e exemplicam o princpio da ao gentica negativa dominante. Os efeitos da substituio de um aminocido em uma cadeia peptdica pro1(I) so amplicados nos nveis do agrupamento da hlice trplice e da formao de brila. Como toda molcula de pr-colgeno do tipo I possui duas cadeias pro1(I), apenas 25% das molculas de pr-colgeno do tipo I contero duas cadeias pro1(I) normais, ainda que apenas um dos dois alelos COL1A1 esteja mutado. Alm disto, como cada molcula em uma brila interage com vrias outras, a incorporao de uma molcula anormal pode ter efeitos desproporcionalmente grandes na estrutura e integridade da brila. As mutaes do colgeno que provocam osteognese imperfeita dos tipos III e IV so diversicadas e incluem substituies de glicina na poro aminoterminal da hlice trplice do colgeno, algumas delees internas da COL1A1 e COL1A2 que no comprometem signicativamente a formao da hlice trplice, e algumas alteraes incomuns nas extenses fora da hlice trplice nas terminaes amino e carboxila das cadeias pro.

Princpios genticos
Como j foi descrito, muitos casos de osteognese imperfeita do tipo I so causados por mutaes com perda de funo parcial ou completa no COL1A1. No entanto, em aproximadamente 33% dos indivduos acometidos, a doena

DOENA GENTICA
pr- 1 pr- 1 pr- 1 pr- 1 pr- 2 pr- 2 No-mutante

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pr- 1 pr- 1 pr- 2 pr- 2

OI do tipo I 50% no colgeno do tipo I As cadeias pr- 2 em excesso no so montadas

pr- 1* pr- 1* pr- 1 pr- 1 pr- 2 pr- 2 OI do tipo II 75% no colgeno do tipo I normal Heterotrmeros montados parcialmente

Cadeias de pr-colgeno

Molculas de colgeno

Fig. 2.3 Patogenia molecular da osteognese imperfeita (OI) dos tipos I e II. O gene COL1A1 normalmente produz duas vezes mais cadeias pr- que o gene COL1A2. Portanto, nas clulas nomutantes, a proporo de cadeias pr- 1 e pr- 2 de 2:1, o que corresponde proporo de cadeias 1 e 2 nas molculas de colgeno intactas. Na osteognese imperfeita do tipo I, uma mutao (X) em um dos alelos COL1A1 (*) resulta na falha em produzir cadeias pr- 1, levando a uma reduo de 50% no nmero total de cadeias pr- 1, uma reduo de 50% na produo de molculas de colgeno do tipo I intactas e um excesso de cadeias pr- 2 no reunidas, as quais so degradadas dentro da clula. Na osteognese imperfeita do tipo II, uma mutao em um dos alelos COL1A1 resulta em uma alterao estrutural que bloqueia a formao da hlice trplice e a secreo de molculas de colgeno parcialmente montadas contendo a cadeia mutante. (Adaptado de Thompson MW et al.: Genetics in Medicine, 5a ed., Saunders, 1991.)

causada por uma nova mutao; alm disso, existem muitas maneiras pelas quais as alteraes na seqncia de DNA podem reduzir a expresso gentica. Por conseguinte, existe uma ampla variedade de alelos mutantes (i. e., heterogenicidade allica), a qual representa um desao para o desenvolvimento dos exames diagnsticos moleculares. Em uma famlia em que se sabe que a osteognese imperfeita do tipo I acontece clinicamente e o probando procura um exame diagnstico para os propsitos de planejamento reprodutivo, possvel, na maioria dos casos, usar a anlise de ligao no locus COL1A1. Nesta conduta, diferenciamos entre os cromossomos que carregam os alelos COL1A1 mutante e nomutante usando os polimorsmos base de DNA intimamente ligados, ainda que o defeito molecular etiolgico no seja conhecido. Quando esta informao est estabelecida para uma determinada famlia, a herana do alelo mutante pode ser predita nas futuras gestaes. Para a osteognese imperfeita dos tipos III e IV, as mutaes podem acontecer no COL1A1 ou COL1A2 (i. e., heterogenicidade de locus), sendo que, nessa situao, a anlise de ligao mais difcil porque no podemos nos certicar de que o locus anormal. Para a osteognese imperfeita dos tipos I e IV, a questo mais importante no quadro clnico freqentemente se relaciona com a histria natural da doena. Por exemplo, a tomada de

deciso reprodutiva nas famlias em risco para a osteognese imperfeita muito inuenciada pela relativa probabilidade de ter um lho que nunca andar e que precisar de vrias operaes ortopdicas versus uma criana cujos principais problemas sero algumas fraturas de ossos longos e um risco aumentado de perda auditiva por conduo e sensorineural mista na infncia e na vida adulta. Conforme evidenciado a partir da discusso prvia, ambos os genes mutantes diferentes e os diferentes alelos mutantes, bem como outros genes que modicam o fentipo da osteognese imperfeita, podem contribuir para essa heterogenicidade fenotpica. Quando a heterogenicidade allica em lugar do locus atuante, como na osteognese imperfeita do tipo I, a comparao da variabilidade interfamilial com a intrafamilial permite que avaliemos a contribuio relativa dos diferentes alelos mutantes para a heterogenicidade fenotpica. Para muitas doenas genticas, inclusive a osteognese imperfeita do tipo I, a variabilidade intrafamilial menor que a variabilidade interfamilial. Na osteognese imperfeita do tipo II, uma nica cpia de alelo mutante causa o fentipo anormal e, por conseguinte, apresenta um mecanismo de ao dominante. Embora o prprio fentipo do tipo II nunca seja herdado, existem raras situaes em que um indivduo fenotipicamente normal possui um alelo mutante COL1A1 entre suas clulas germinativas. Esses indivduos com o chamado mosaicismo go-

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CAPTULO 2 nemia causada por acmulo de substrato, o que ocorre quando a eliminao adequada de um metablito intermedirio normal falha e sua concentrao se torna elevada a nveis txicos. Conforme descrito mais adiante, a causa mais comum de hiperfenilalaninemia a decincia da enzima fenilalanina hidroxilase, que catalisa a converso da fenilalanina em tirosina. Os indivduos com mutaes na fenilalanina hidroxilase geralmente no sofrem da ausncia de tirosina, porque este aminocido pode ser suprido para o organismo atravs de mecanismos que so independentes da fenilalanina hidroxilase. Em outras formas de fenilcetonria, no entanto, as manifestaes adicionais da doena ocorrem em conseqncia da decincia do produto terminal, que acontece quando o produto a jusante de uma determinada enzima necessrio para um processo siolgico primordial. Uma discusso da fenilcetonria tambm ajuda a ilustrar a justicativa e a aplicao de programas de triagem com base na populao para a doena gentica. Mais de 10 milhes de neonatos por ano so testados para a fenilcetonria, sendo que, atualmente, o foco no tratamento mudou em diversos aspectos. Em primeiro lugar, o tratamento bem-sucedido da fenilcetonria atravs da restrio nutricional da fenilalanina , em geral, acompanhado por defeitos neuropsicolgicos sutis, que foram identicados apenas na ltima dcada. Dessa maneira, as atuais investigaes focalizam-se nas estratgias alternativas de tratamento, como a terapia dos genes somticos, bem como nos fatores sociais e psicolgicos que afetam a complacncia com o tratamento nutricional. Em segundo lugar, uma gerao de mulheres tratadas para a fenilcetonria est agora tendo lhos, e o fenmeno da fenilcetonria materna foi reconhecido, pelo qual a exposio in utero hiperfenilalaninemia materna resulta em anormalidades congnitas, independente do gentipo fetal. O nmero de gestaes em risco aumentou em proporo ao tratamento bem-sucedido da fenilcetonria e representa um desao para autoridades de sade pblica, mdicos e geneticistas no futuro.

OI do tipo II

Fig. 2.4 Mosaicismo gonadal para a osteognese imperfeita do tipo II. Nesta genealogia idealizada, o pai fenotipicamente normal (indicado com a seta) teve dois lhos em casamentos diferentes, cada qual acometido pela osteognese imperfeita (OI) do tipo II autossmica dominante. A anlise do pai mostrou que alguns de seus espermatozides transportavam uma mutao COL1A1, indicando que a explicao para esta genealogia incomum o mosaicismo de linhagem germinativa.
(Adaptado de Cohn DH et al.: Recurrence of lethal osteogenesis imperfecta due to parental mosaicism for a dominant mutation in a human type I collagen gene [COL1A1]. Am J Hum Genet 1990;46:591.)

nadal podem produzir mltiplos lhos com a osteognese imperfeita do tipo II (Fig. 2.4), um padro de segregao que pode ser confundido com a herana recessiva. De fato, muitas outras mutaes, incluindo a distroa muscular de Duchenne, que est ligada ao X, e a neurobromatose do tipo I, que autossmica dominante, tambm mostram ocasionalmente os padres de herana incomum explicados pelo mosaicismo gonadal.

AUTO-AVALIAO
4. Quando e como a osteognese imperfeita do tipo II se apresenta? O que faz com que esses indivduos sucumbam? 5. Quais so os dois achados radiolgicos tpicos na osteognese imperfeita do tipo II? 6. Explique como o decaimento mediado por translocaes sem sentido pode ajudar os indivduos acometidos por uma doena gentica.

Manifestaes clnicas
A incidncia de hiperfenilalaninemia varia entre as diferentes populaes. Nos afro-americanos, ela de aproximadamente 1:50.000; nos judeus iemenitas, aproximadamente 1:5.000; e na maioria das populaes do norte da Europa, aproximadamente 1:10.000. O retardo de crescimento psnatal, convulses recorrentes, hipopigmentao e erupes cutneas eczematosas constituem os principais aspectos fenotpicos da fenilcetonria no-tratada. No entanto, com o advento dos amplos programas de triagem neonatal para a hiperfenilalaninemia, as principais manifestaes fenotpicas da fenilcetonria atualmente ocorrem quando o tratamento parcial ou quando encerrado prematuramente, durante a fase tardia da infncia ou na adolescncia. Nesses casos, geralmente ocorre um discreto, mas signicativo declnio do QI, um conjunto de defeitos perceptuais e de desempenho especcos, e uma freqncia aumentada de problemas comportamentais e de aprendizado. A triagem neonatal para a fenilcetonria realizada em uma pequena quantidade de sangue seco obtida com 24 a 72 h de vida. A partir da triagem inicial, existe aproximadamente uma incidncia de 1% de resultados de teste positivos ou indeterminados, sendo que uma medio mais quantitativa da fenilalanina plasmtica ento realizada antes de 2 semanas de vida. Nos neonatos que se submetem a uma segunda bateria de testes, o

FENILCETONRIA
A fenilcetonria apresenta-se como um dos exemplos mais dramticos de como a relao entre o gentipo e o fentipo pode depender das variveis ambientais. A fenilcetonria foi primeiramente reconhecida como uma causa herdada de retardamento mental em 1934, sendo que as tentativas sistemticas para tratar a patologia foram iniciadas na dcada de 1950. O termo fenilcetonria indica os nveis elevados de fenilpiruvato e fenilacetato urinrios, que acontecem quando os nveis circulantes de fenilalanina, normalmente entre 0,06 a 0,1 mmol/, elevam-se acima de 1,2 mmol/. Dessa maneira, o defeito primrio na fenilcetonria a hiperfenilalaninemia, que, por si s, apresenta inmeras causas genticas distintas. A siopatologia da fenilcetonria ilustra vrios princpios importantes na gentica humana. A prpria hiperfenilalani-

DOENA GENTICA diagnstico da fenilcetonria , por m, conrmado em aproximadamente 1%, proporcionando uma prevalncia estimada de fenilcetonria de 1:10.000, embora exista grande variao geogrca e tnica (ver discusso prvia). A taxa de falsos negativos dos programas de triagem neonatal para a fenilcetonria de aproximadamente 1:70; a fenilcetonria nesses indivduos geralmente no detectada at que o decaimento do desenvolvimento e as convulses durante a fase de lactente ou no incio da infncia gerem uma avaliao sistemtica para um erro inato do metabolismo. Os lactentes com diagnstico de fenilcetonria conrmado so em geral colocados sob um regime nutricional no qual uma frmula semi-sinttica pobre em fenilalanina pode ser combinada ao aleitamento materno regular. Este regime ajustado empiricamente para manter uma concentrao plasmtica de fenilalanina a 1 mmol/ ou abaixo disto, o que ainda muitas vezes maior que o normal, mas similar aos nveis observados na chamada hiperfenilalaninemia benigna (ver discusso adiante), um diagnstico bioqumico que no est associado fenilcetonria e no tem conseqncias clnicas. A fenilalanina um aminocido essencial e mesmo os indivduos com fenilcetonria devem consumir pequenas quantidades para evitar a inanio protica e um estado catablico. A maioria das crianas requer 25 a 50 mg/kg/dia de fenilalanina, sendo que estes requisitos so satisfeitos ao combinar os alimentos naturais com produtos comerciais destinados ao tratamento da fenilcetonria. Quando os programas de tratamento nutricional foram primeiramente implementados, esperava-se que o risco de leso neurolgica a partir da hiperfenilalaninemia da fenilcetonria tivesse uma janela limitada e que o tratamento poderia ser interrompido depois da infncia. No entanto, atualmente, parece que mesmo a hiperfenilalaninemia branda em adultos (> 1,2 mmol/) est associada a dcits neuropsicolgicos e cognitivos; portanto, o tratamento nutricional da fenilcetonria dever ser provavelmente continuado em carter denitivo. Como um nmero crescente de mulheres com fenilcetonria tratadas alcana a idade reprodutiva, cou aparente um novo problema a hiperfenilalaninemia fetal atravs da exposio intrauterina. Nesses casos, os neonatos exibem microcefalia e retardo do crescimento de incio pr-natal, cardiopatia congnita e retardo grave do desenvolvimento, independente do gentipo fetal. O controle rigoroso das concentraes maternas de fenilalanina desde antes da concepo at o nascimento reduz a incidncia de anormalidades fetais na fenilcetonria materna, mas o nvel plasmtico de fenilalanina seguro para um feto em desenvolvimento de 0,12 a 0,36 mmol/ muito menor que aquele considerado aceitvel para as crianas ou adultos acometidos com a fenilcetonria sob dietas restritas para a fenilalanina.

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sncia da tirosina (muitas pessoas recebem tirosina suciente na dieta em qualquer caso), mas por acmulo da fenilalanina. A transaminao da fenilalanina para formar fenilpiruvato normalmente no acontece, a menos que as concentraes circulantes excedam a 1,2 mmol/, mas a patogenia das anormalidades do SNC na fenilcetonria est relacionada mais com a prpria fenilalanina que com seus metablitos. Alm de um efeito direto dos nveis elevados de fenilalanina sobre a produo de energia, sntese protica e homeostasia do neurotransmissor no crebro em desenvolvimento, a fenilalanina tambm pode inibir o transporte de aminocidos neutros atravs da barreira hematenceflica, levando a uma decincia seletiva de aminocido no lquido cefalorraquidiano. Desta maneira, as manifestaes neurolgicas da fenilcetonria so percebidas como decorrentes de um efeito geral do acmulo de substrato no metabolismo cerebral. A siopatologia do eczema observado na fenilcetonria parcialmente tratada ou no-tratada no bem compreendida, mas o eczema um aspecto comum de outros erros inatos do metabolismo, nos quais as concentraes plasmticas de aminocidos de cadeia ramicada esto elevadas. A hipopigmentao na fenilcetonria provavelmente causada por um efeito inibitrio do excesso de fenilalanina sobre a produo da dopaquinona nos melancitos, o que uma etapa limitadora da velocidade na sntese de melanina. Aproximadamente 90% dos lactentes com hiperfenilalaninemia persistente detectada pela triagem neonatal apresentam a fenilcetonria tpica causada por um defeito na fenilalanina hidroxilase (ver discusso adiante). Do restante, grande parte possui hiperfenilalaninemia benigna, na qual os nveis circulantes da fenilalanina esto entre 0,1 mmol/ e 1 mmol/. No entanto, cerca de 1% dos lactentes com hiperfenilalaninemia persistente tem defeitos no metabolismo da tetraidrobiopterina (BH4), que um co-fator estequiomtrico para a reao de hidroxilao (Fig. 2.6). Infelizmente, a BH4 necessria no somente para a fenilalanina hidroxilase, mas tambm para a tirosina hidroxilase e triptofano hidroxilase. Os produtos destas duas ltimas enzimas so neurotransmissores catecolaminrgicos e serotoninrgicos; assim, os indivduos com defeitos no metabolismo da BH4 padecem no somente da fenilcetonria (acmulo de substrato), mas tambm da ausncia de importantes neurotransmissores (decincia de produto nal). Os indivduos acometidos desenvolvem um grave distrbio neurolgico no incio da infncia, manifestado por hipotonia, inatividade e regresso do desenvolvimento, sendo tratados

Tirosina Fenilalanina hidroxilase Fenilalanina na dieta

Melanina Catecolaminas

Fisiopatologia
O destino metablico normal da fenilalanina livre a incorporao na protena ou hidroxilao pela fenilalanina hidroxilase para formar tirosina (Fig. 2.5). Como a tirosina, mas no a fenilalanina, pode ser metabolizada para produzir fumarato e acetoacetato, a hidroxilao da fenilalanina pode ser vista como um meio para tornar a tirosina um aminocido no-essencial e como um mecanismo para fornecer energia atravs da gliconeognese durante os estados de inanio protica. Nos indivduos com mutaes na fenilalanina hidroxilase, a tirosina torna-se um aminocido essencial. Contudo, as manifestaes clnicas da doena so causadas no pela au-

Corpos cetnicos

Sntese de protena

Gliconeognese

Fig. 2.5 Destinos metablicos da fenilalanina. Como o catabolismo da fenilalanina deve prosseguir atravs da tirosina, a ausncia da fenilalanina hidroxilase leva ao acmulo de fenilalanina. A tirosina tambm um precursor biossinttico para a melanina e certos neurotransmissores, sendo que a ausncia da fenilalanina hidroxilase faz com que a tirosina se torne um aminocido essencial.

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CAPTULO 2
Fenilalanina hidroxilase Transaminao Fenilalanina BH4 Fenilpiruvato 6-PTS Diidropteridina redutase Tirosina BH4 Diidropteridina redutase 5-Hidroxitriptofano qBH2 Diidropteridina redutase Tirosina hidroxilase Dopa qBH2 Tirosina qBH2

Fenilacetato Fenilcetonas acumuladas no plasma e na urina quando [Phe] > 1,2 mmol/L

GTP ciclo-hidrolase GTP

Triptofano hidroxilase Triptofano BH4

Fig. 2.6 Metabolismo normal e anormal da fenilalanina. A tetraidrobiopterina (BH4) um co-fator para a fenilalanina hidroxilase, tirosina hidroxilase e triptofano hidroxilase. Por conseguinte, os defeitos na biossntese da BH4 ou em seu metabolismo resultam em uma falha de todas as trs reaes de hidroxilao. A ausncia da hidroxilao da fenilalanina possui efeitos fenotpicos por causa do acmulo de substrato, mas a ausncia de hidroxilao da tirosina ou do triptofano possui efeitos fenotpicos em conseqncia da decincia do produto nal. (6-PTS, 6-piruvoiltetraidrobiopterina sintetase; qBH2, quininide diidrobiopterin.)

no somente com restrio nutricional de fenilalanina, como tambm com suplementao nutricional com BH4, dopa e 5-hidroxitriptofano.

Princpios genticos
A fenilcetonria uma das vrias condies mendelianas que apresentam uma incidncia relativamente alta, com as outras sendo a brose cstica, distroa muscular de Duchenne, neurobromatose do tipo I e anemia falciforme (Quadro 2.2). Estas condies no compartilham um aspecto nico; algumas so recessivas, algumas dominantes, outras autossmicas e ou ligadas ao X, sendo que umas so letais no incio da infncia, mas outras apresentam efeito muito pequeno sobre a reproduo (e transmisso de genes mutantes para as geraes subseqentes). De fato, a incidncia de uma condio mendeliana determinada por um equilbrio dos fatores, incluindo a freqncia em que ocorrem novas mutaes e a probabilidade de que um indivduo que carregue uma mutao venha a transmiti-la para sua prole. A ltima caracterstica a probabilidade, comparada com a populao geral, de transmitir os genes de algum para a prxima gerao chamada de adaptao. A adaptao reduzida exibida por muitas condies genticas, como a distroa muscular de Duchenne ou a neurobromatose tipo I, balanceada por uma nova taxa de mutao aprecivel, de modo que a incidncia da condio permanece constante em sucessivas geraes. Para as condies recessivas, como a fenilcetonria ou anemia falciforme (ou condies recessivas ligadas ao X, como a distroa muscular de Duchenne), outro fator que pode inuenciar a incidncia da doena se os portadores heterozigotos experimentam vantagem ou desvantagem seletiva em comparao com os indivduos no-mutantes homozigotos. Por exemplo, acredita-se que a incidncia relativamente alta de anemia falciforme na frica Ocidental se deve, em parte,

vantagem heterozigota, conferindo resistncia malria. Um fator nal que pode contribuir para a alta incidncia de uma doena mendeliana o efeito fundador, que acontece quando uma populao gerada por um pequeno nmero de ancestrais apresenta, ao acaso, uma alta freqncia de um gene recessivo deletrio. Um fenmeno relacionado a tendncia gentica que se refere tendncia das freqncias genticas para utuar ao acaso dentro de uma populao durante muitas geraes. O grau de utuao mximo em populaes muito pequenas; dessa maneira, um efeito fundador e a tendncia gentica podem atuar juntos para produzir grandes alteraes na incidncia das doenas mendelianas, principalmente em pequenas populaes erguidas por um pequeno nmero de ancestrais. No caso da fenilcetonria, a adaptao dos indivduos acometidos foi muito baixa at recentemente, sendo que novas mutaes so excessivamente raras; no entanto, os exames de gentica populacional fornecem evidncia tanto para um efeito fundador quanto para a vantagem heterozigota. A fenilcetonria tambm representativa de uma classe de patologias mendelianas para a qual esto em andamento esforos para desenvolver a terapia gentica, como a hemolia e a decincia de orintina transcarbamoilase. Uma compreenso completa da siopatologia dessas condies um prrequisito importante para desenvolver os tratamentos. Cada uma dessas condies causada pela perda da funo para uma enzima expressa especicamente no fgado; portanto, as tentativas para fornecer um gene normal para os indivduos acometidos focalizaram-se em estratgias para expressar o gene nos hepatcitos. No entanto, como o caso para a hiperfenilalaninemia benigna, os indivduos com nveis muito baixos de atividade enzimtica so clinicamente normais, e, por conseguinte, a terapia gentica bem-sucedida poderia ser realizada ao expressar o gene-alvo em apenas uma pequena proporo de clulas hepticas.

DOENA GENTICA

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AUTO-AVALIAO
7. Quais so os defeitos primrios na fenilcetonria? 8. Por que a modicao nutricional um tratamento menos satisfatrio dessa condio? 9. Explique como as estratgias do tratamento nutricional para os erros inatos do metabolismo dependem de se a siopatologia causada por acmulo de substrato ou decincia de produto nal. 10. Explique o fenmeno da fenilcetonria materna.

SNDROME DO RETARDAMENTO MENTAL ASSOCIADO AO X FRGIL


A sndrome do retardamento mental associado ao X frgil produz uma combinao dos aspectos fenotpicos que afetam o SNC, os testculos e o esqueleto craniano. Estes aspectos foram reconhecidos como uma entidade clnica distinta h mais de 50 anos. Um exame laboratorial para a sndrome foi desenvolvido durante a dcada de 1970, quando foi reconhecido que muitos indivduos acometidos exibem uma anormalidade citogentica do cromossomo X: a falha da regio entre as faixas Xq27 e Xq28 em se condensar na metfase. Em

lugar disso, essa regio aparece no microscpio como uma na constrio, a qual est sujeita ruptura durante a preparao, o que contribui para a designao X frgil. Os avanos na ltima dcada ajudaram a explicar tanto a presena do local frgil, quanto o padro nico de herana exibido pela sndrome. Em alguns aspectos, a sndrome do retardamento mental associado ao X frgil similar a outras condies genticas causadas por mutaes ligadas ao X. Os homens acometidos so mais gravemente prejudicados que as mulheres acometidas, sendo que a condio nunca transmitida de pai para lho. No entanto, a sndrome quebra as regras de transmisso mendeliana, pelo fato de que pelo menos 20% dos homens portadores no manifestam seus sinais. As lhas desses homens no-penetrantes, mas transmissores, so elas mesmas no-penetrantes, mas produzem prole afetada, masculina e feminina, com freqncias prximas s expectativas mendelianas (Fig. 2.7). Aproximadamente 33% das mulheres portadoras (aquelas com um cromossomo X normal e um anormal) exibem um grau signicativo de retardamento mental. Esses aspectos incomuns da sndrome foram explicados quando a regio subcromossomial que abrange o local frgil foi isolada e mostrou conter um segmento em que a seqncia do tripleto CGG foi repetida muitas vezes: (CGG)n. O nmero de repeties do tripleto muito polimrco, mas normalmente abaixo de 60. Uma repetio com tamanho entre 60 e 200 no causa um fentipo clnico ou um local frgil citogentico, mas instvel e sujeito amplicao adicional, levando aos aspectos tpicos da sndrome (Figs. 2.8 e 2.9).

1 9%

2 5%

3 T

1 40%

16%

1 50% 28%

2 40%

3 16%

Fig. 2.7 Probabilidade da sndrome do retardamento mental associado ao X frgil em uma genealogia articial. Os percentuais mostrados indicam a probabilidade de manifestao clnica de acordo com a posio na genealogia. Como os indivduos portadores do cromossomo X anormal apresentam uma chance de 50% de transmiti-lo para sua prole, a penetrncia duas vezes aquela do valor demonstrado. A penetrncia aumenta a cada gerao sucessiva, devido expanso progressiva de um elemento de repetio trplice (ver texto). A expanso depende da herana materna do alelo anormal; dessa maneira, as lhas de homens transmissores normais (indicados com um T em II-4) so no-penetrantes. As fmeas portadoras obrigatrias esto indicadas com uma mancha central. (Reproduzido, com autorizao, de Scriver CR et al. [editores]: The Metabolic and
Molecular Bases of Inherited Disease, 7a ed., McGraw-Hill, 1995.)

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CAPTULO 2
Xq27.3

Fig. 2.8 Gentica molecular da sndrome do retardamento mental associado ao X frgil. O local citogentico frgil em Xq27.3 est localizado prximo a uma pequena regio do DNA que contm uma ilha CpG (ver texto) e o gene FMR1. Dentro da regio 5 no-traduzida do gene FMR1 localiza-se um segmento instvel de DNA repetitivo 5-(CGG)n-3. O quadro mostra o estado de metilao da ilha CpG, o tamanho da repetio trplice e se o mRNA do FMR1 est expresso, dependendo do gentipo do cromossomo X. Observe que o cromossomo X inativo nas mulheres no-mutantes possui uma ilha CpG metilada e no expressa o mRNA do FMR1. A metilao e o estado de expresso do FMR1 em alelos pr-mutao e de mutao plena aplicam-se aos homens e ao cromossomo X ativo das mulheres; os alelos de pr-mutao e de mutao plena no cromossomo X inativo das mulheres exibem metilao da ilha CpG e falham em expressar o mRNA do FMR1.

Ilha CpG

FMR-1

... (CGG)n ... ATG ... Gentipo No-mutante (X ativo) No-mutante (X inativo) Pr-mutao Mutao plena Ilha CpG No-metilado Metilado No-metilado Metilada

... TGA ...

... (CGG)n ... n = 30 25 n = 30 25 55 n 200 n 200

mRNA do FMR-1 Expresso No-expresso Expresso No-expresso

Manifestaes clnicas
A sndrome do retardamento mental associado ao X frgil em geral reconhecida nos meninos acometidos por causa do retardo do desenvolvimento evidente em torno de 1 a 2 anos de idade, hiperextensibilidade das pequenas articulaes, hipotonia discreta e uma histria familiar de retardamento mental nos pacientes de sexo masculino relacionados com a me. Em geral, as mulheres acometidas apresentam retardamento mental brando ou apenas comprometimentos sutis da capacidade visoespacial, sendo que a condio pode no se evidenciar ou ser diagnosticada at que seja suspeitada depois da identicao de um parente de sexo masculino acometido. No nal da infncia ou incio da adolescncia, os homens acometidos comeam a exibir testculos grandes e os aspectos faciais caractersticos, incluindo a aspereza discreta, orelhas grandes, uma fronte e mandbula proeminentes, uma face longa e macrocefalia relativa (considerada em relao altura). A sndrome extremamente comum e afeta aproximadamente 1:1.500 a 1:1.000 homens. Quase todos os homens acometidos nascem de mulheres que so acometidas ou portadoras da pr-mutao, sendo que no existem casos bem reconhecidos de novas pr-mutaes em homens ou mulheres. A herana da sndrome do retardamento mental associado ao X frgil exibe vrios aspectos incomuns e, com freqncia, descrita em termos de dados de risco empricos (Fig. 2.7). Em particular, a probabilidade que um indivduo portador de um cromossomo anormal venha a apresentar as manifestaes clnicas depende do nmero de geraes atravs das quais o cromossomo anormal foi transmitido e do sexo dos pais transmissores. Por exemplo, os machos transmissores no-penetrantes tendem a ocorrer no mesmo casamento entre eles e as mulheres portadoras no-penetrantes. Isto se reete em dados de baixo risco para os irmos e irms dos homens transmissores: 9% e 5%, respectivamente, em comparao com 40% e 16% para seus netos e netas maternos. Esta ltima observao, na qual a penetrncia ou a expressividade (ou ambas) de uma doena gentica parece aumentar em sucessivas geraes, por vezes referida, de forma mais genrica, como antecipao gentica. A antecipao gentica na sndrome do retardamento mental associado ao X frgil causada por expanso progressiva do tripleto repetido. Um fenmeno similar acontece em vrios distrbios neurodegenerativos, como a doena de Huntington

e na ataxia espinocerebelar (i. e., os netos so acometidos com maior intensidade que os avs). Os distrbios neurodegenerativos so causados por produo de protenas anormais; o retardamento mental associado ao X frgil causado pela falha em produzir uma protena normal. Embora os mecanismos bioqumicos sejam diferentes, as causas moleculares subjacentes antecipao gentica so idnticas e envolvem a expresso progressiva de um tripleto repetido instvel. Alm da expanso da repetio do tripleto, a antecipao gentica pode ser causada pela tendncia de determinao, que ocorre quando uma condio expressa suavemente ou de maneira variada, diagnosticada pela primeira vez nos netos de uma genealogia de trs geraes, ento facilmente reconhecida nas proles dos netos que esto disponveis para o exame e testes. Em contraste com a antecipao gentica provocada por expanso da repetio de um tripleto, a antecipao causada por tendncias de determinao afeta a penetrncia aparente, em lugar da real.

Fisiopatologia
A amplicao da repetio (CGG)n no local fraXq27.3 afeta a metilao e a expresso do gene FMR1. Este gene e o DNA instvel responsvel pela expanso foram isolados com base em sua proximidade com o local citogentico frgil em Xq27.3. O FMR1 codica uma protena de ligao de RNA que regula a traduo de molculas de mRNA que carregam uma seqncia caracterstica, na qual quatro resduos de guanina podem formar ligaes intramoleculares, uma chamada estrutura do quarteto G. A repetio (CGG) localiza-se na regio 5 no-traduzida do gene FMR1 (Fig. 2.8). Este segmento exibe comprimento altamente varivel; o nmero de repeties, n, igual a aproximadamente 30 25 nos indivduos que no so acometidos e no so portadores para a sndrome do retardamento mental associado ao X frgil. Nos homens transmissores e nas mulheres portadoras no-acometidas, o nmero de repeties geralmente ca entre 70 e 100. Notadamente, os alelos com menos de 50 repeties so muito estveis e quase sempre so transmitidos sem uma alterao no nmero de repeties. Contudo, os alelos com 55 ou mais repeties so instveis e freqentemente exibem expanso depois da transmisso materna; diz-se que esses indivduos carregam uma pr-mutao. Embora os portadores de pr-mutao no desenvolvam uma sndrome de retarda-

DOENA GENTICA
Homens transmissores Pr-mutao (pai) Espermatognese Pr-mutao (todas as filhas) Mulheres portadoras Pr-mutao (me) Oognese Pr-mutao expandida (filho ou filha) (Filhas) Fentipo no-mutante Fentipo FMR Mutao plena (me) Oognese Mutao plena (filho ou filha)

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Fig. 2.9 Transmisso e amplicao da repetio trplice do retardamento mental associado ao X frgil. As setas contnuas mostram a expanso da repetio trplice, que se acredita que ocorra a nvel ps-zigtico, depois que a pr-mutao ou mutao plena seja transmitida atravs da linha germinativa feminina. As setas tracejadas representam as conseqncias fenotpicas potenciais. As lhas com a mutao plena podem no expressar o fentipo do retardamento mental associado ao X frgil, dependendo da proporo das clulas em que o alelo mutante existe para se localizar no cromossomo X inativo. (Adaptado de Tarleton
JC, Saul RA: Molecular genetic advances in fragile X syndrome. J Pediatr 1993;122:169.)

mento mental associado ao X frgil tpico, estudos indicam que as portadoras da pr-mutao de sexo feminino exibem uma incidncia de 20% de insucincia ovariana prematura, enquanto os portadores da pr-mutao de sexo masculino esto em risco aumentado para a sndrome de tremor/ataxia. Em ambos os casos, provvel que o mecanismo seja explicado por expanso somtica da pr-mutao (ver discusso adiante). O grau de expanso relaciona-se com o nmero de repeties; os alelos de pr-mutao com um nmero de repeties menor que 60 raramente so amplicados at uma mutao plena, mas os alelos de pr-mutao com um nmero de repeties superior a 90 geralmente so amplicados at uma mutao plena. O nmero de repeties na mutao plena observada tanto nos homens acometidos quanto nas mulheres acometidas sempre maior que 200, porm, em geral, heterogneo, sugerindo que, uma vez alcanado este limiar, a amplicao adicional ocorre freqentemente em clulas somticas. A expanso desde uma pr-mutao at uma mutao plena apresenta dois efeitos importantes: a transcrio do gene FMR1 desligada e o DNA circunvizinho ao local de incio da traduo do gene FMR1 se torna metilado. O fentipo clnico causado por falncia em produzir o FMR1; alm disso, a metilao do DNA circunvizinho tem implicaes importantes para o diagnstico molecular. A metilao ocorre na chamada ilha CpG, um segmento com vrias centenas de pares de base exatamente a jusante do local de incio transcricional FMR1 que contm uma alta freqncia de dinucleotdios 5-CG-3 em comparao com o restante do genoma. A metilao da ilha CpG e a expanso da repetio do tripleto podem ser facilmente detectadas com as tcnicas biolgicas moleculares, que so a base dos exames diagnsticos comuns para os indivduos em risco.

Princpios genticos
Alm da tendncia de os alelos de pr-mutao (CGG)n sofrerem amplicaes adicionais no comprimento, a gentica

molecular da sndrome do retardamento mental associado ao X frgil exibe diversos aspectos incomuns. Conforme descrito anteriormente, cada indivduo fenotipicamente afetado comporta uma mutao plena denida por um nmero de repeties maior que 200, mas o nmero exato de repeties exibe considervel heterogenicidade em diferentes clulas e tecidos. Os exames diagnsticos para o nmero de repeties CGG geralmente so realizados em aproximadamente 107 linfcitos obtidos a partir de uma pequena quantidade de sangue perifrico. Nos indivduos portadores de um nmero de repeties inferior a 50, cada uma das 107 clulas apresenta o mesmo nmero de repeties. No entanto, nos homens ou mulheres fenotipicamente acometidos (i. e., aqueles com um nmero de repeties superior a 200), muitas destas 107 clulas podem ter um nmero diferente de repeties. Essa situao, freqentemente referida como mosaicismo somtico, indica que pelo menos algumas das amplicaes so ps-zigticas, signicando que ela acontece nas clulas do embrio em desenvolvimento depois da fertilizao. Alm da metilao do DNA associada a um gene FMR1 anormal, a metilao de muitos genes um processo normal durante o desenvolvimento e diferenciao, o qual ajuda a regular a expresso gentica. As clulas em que um determinado gene no dever ser expresso freqentemente desligam a expresso daquele gene atravs da metilao. Por exemplo, a globina dever ser expressa apenas em reticulcitos; a albumina dever ser expressa apenas nos hepatcitos; e a insulina apenas pelas clulas B do pncreas. Durante a gametognese e imediatamente aps a fertilizao, so apagados os padres especcos de metilao, caractersticos das clulas diferenciadas, sendo restabelecidos apenas no desenvolvimento fetal. Assim, a metilao propicia uma alterao reversvel na estrutura do gene, a qual pode ser herdada durante a mitose das clulas diferenciadas, embora desativada durante a meiose e o desenvolvimento inicial. Esse tipo de alterao uma alterao fenotpica herdvel que no determinada pela seqncia do DNA amplamente referido como epigentico. A anlise das genealogias da sndrome do retardamento mental associado ao X frgil revela que um dos fatores mais importantes que inuenciam se um alelo de pr-mutao est sujeito expanso ps-zigtica o sexo dos pais que transmitem o alelo de pr-mutao (Figs. 2.7 e 2.9). Conforme discutido, um alelo de pr-mutao transmitido por uma mulher expande-se at uma mutao plena com uma probabilidade proporcional ao comprimento da pr-mutao. Os alelos de pr-mutao com um nmero de repeties entre 52 e 60 raramente se expandem at uma mutao plena, sendo que aqueles com um nmero de repeties maior que 90 quase sempre se expandem. Em contrapartida, um alelo de pr-mutao transmitido por um homem raramente, ou nunca, se expande at uma mutao plena, independente do comprimento do nmero de repeties. A noo de que os alelos da mesma seqncia de DNA podem comportar-se de modo muito distinto, dependendo do sexo dos pais que os transmitiram, est intimamente relacionada com o conceito de impresso gamtica, que usado para descrever a situao que acontece quando a expresso de um determinado gene depende do sexo dos pais que o transmitiu. A impresso gamtica afeta um pequeno nmero de genes envolvidos no crescimento fetal ou placentrio, incluindo o fator de crescimento 2 semelhante insulina (IGF-2) e o receptor de IGF do tipo 2 (IGF2R); por exemplo, o gene IGF2 expresso apenas no cromossomo derivado do pai, enquanto, em alguns indivduos, o gene IFG2R expresso apenas no cromossomo derivado da me. Os mecanismos responsveis pela impresso

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CAPTULO 2 conduo cardaca. O exame oftalmolgico mostra telangiectasia peripapilar, microangiopatia e tortuosidade vascular; nos pacientes com achados neurolgicos (e em alguns sem eles), os exames de imagem do SNC podem revelar as anormalidades dos gnglios da base e do corpo estriado. Em contraste com a LHON, a encefalomiopatia mitocondrial com bras vermelhas esfarradas (MERRF) foi identicada como uma entidade clnica distinta em um perodo relativamente recente. Em geral, os sintomas apresentados so a fraqueza esqueltica peridica, em contratura e progressiva, mas o incio e a gravidade dos sintomas so variveis. O termo bras vermelhas esfarrapadas refere-se aparncia histolgica do msculo a partir dos indivduos acometidos, nos quais mitocndrias anormais se acumulam e se agregam nas bras musculares individuais. Os outros sintomas podem incluir a perda auditiva sensorineural, ataxia, miocardiopatia e demncia.

gamtica dependem das modicaes bioqumicas para o cromossomo que ocorre durante a gametognese; essas modicaes no afetam a seqncia real de DNA, mas so transmitidas, de forma estvel, para um determinado nmero de divises celulares (i. e., so epigenticas e contribuem para a patogenia de determinados tipos de cncer).

AUTO-AVALIAO
11. Explique por que a sndrome do X frgil exibe um padro incomum de herana. 12. O que antecipao gentica? Quais so as duas explicaes para ela? 13. O que uma alterao epigentica?

Fisiopatologia
O maquinrio produtor de energia central das mitocndrias, os complexos I-V da cadeia de transporte de eltrons, contm aproximadamente 90 polipeptdios. A maioria codicada pelo genoma nuclear e, como as protenas necessrias para a replicao, transcrio e translao do genoma mitocondrial, importada para dentro da mitocndria depois da translao. O prprio genoma mitocondrial (DNAmt) tem comprimento de 16.569 pb e codica 13 polipeptdios que so transcritos e traduzidos na mitocndria; o DNAmt tambm codica o RNA ribossomal mitocondrial e 22 espcies de RNAt mitocondrial. Os complexos I, III IV e V da cadeia de transporte de eltron contm subunidades codicadas pelo DNAmt e o genoma nuclear, enquanto as protenas que formam o complexo II so codicadas totalmente no genoma nuclear. A LHON e a MERRF so causadas por mutaes no DNAmt; a LHON causada por mutaes em um componente da cadeia de transporte de eltrons, enquanto a MERRF provocada por mutaes do RNAt mitocondrial, em geral o RNAtLys. Dessa maneira, a partir de uma perspectiva bioqumica, a LHON causada por uma incapacidade especca de gerar ATP, enquanto a MERRF causada por um defeito geral na sntese protica mitocondrial. No entanto, os mecanismos siopatolgicos que levam da funo mitocondrial defeituosa at as anormalidades orgnicas especcas no so totalmente compreendidos. Em geral, os sistemas orgnicos afetados pelas doenas mitocondriais so aqueles em que a produo do ATP desempenha um papel crtico, como o msculo esqueltico e o sistema nervoso central. Alm disso, os defeitos no transporte de eltrons podem provocar a produo excessiva de radicais livres txicos, levando ao comprometimento oxidativo e morte celular, podendo contribuir para a demncia relacionada com a idade. Finalmente, vrias protenas que normalmente residem dentro da mitocndria desempenham papischave no controle da apoptose; dessa maneira, as anormalidades primrias na integridade mitocondrial podem contribuir para a doena, tanto por diminuir a produo de energia quanto por aumentar a morte celular programada.

NEUROPATIA PTICA HEREDITRIA DE LEBER, ENCEFALOMIOPATIA MITOCONDRIAL COM FIBRAS VERMELHAS ESFARRAPADAS E OUTRAS DOENAS MITOCONDRIAIS
Em quase todas as clulas do corpo, o trabalho indispensvel de transformar nutrientes em energia ocorre nas mitocndrias, organelas subcelulares ubquas com seus prprios genomas e regras nicas de expresso gentica. Durante a ltima dcada, os defeitos na funo mitocondrial tornaram-se cada vez mais reconhecidos como importantes causas de doena em seres humanos, a partir de raras condies cujo estudo levou a uma compreenso mais profunda dos mecanismos siopatolgicos de patologias comuns, como o diabetes e a surdez. Em um nvel, as conseqncias da funo mitocondrial defeituosa so previsveis e inespeccas: incapacidade de gerar trifosfato de adenosina (ATP) suciente leva ao acmulo de cido lctico, fraqueza e, mais adiante, a morte celular. No entanto, cada mitocndria contm mltiplos genomas mitocondriais; cada clula contm mltiplas mitocndrias; os requisitos para a produo de energia variam de um tecido para outro; e, de modo mais importante, as mutaes no DNA mitocondrial afetam apenas uma frao dos genomas mitocondriais em um determinado indivduo. Por causa dessas caractersticas, os defeitos na funo mitocondrial apresentam-se clinicamente com sinais e sintomas que so especcos e vagos. Alm disso, o DNA mitocondrial transmitido por vulos, no pelo espermatozide, levando a um padro de herana caracterstico e nico.

Manifestaes clnicas
Primeiramente descrita por um mdico alemo em 1871, a neuropatia ptica hereditria de Leber (LHON) apresentase como a perda da viso bilateral e indolor que acontece em adultos jovens, mais comumente no sexo masculino. A perda da viso pode ser sbita e total ou subaguda e progressiva, prosseguindo desde os escotomas centrais at a cegueira durante 1 a 2 anos e afetando comumente a ambos os olhos em 1 a 2 meses. A condio est comumente associada aos achados neurolgicos, incluindo a ataxia, disartria ou sintomas de doena desmielinizante, podendo tambm estar associada a anormalidades da

Princpios genticos
Para as protenas mitocondriais codicadas pelo genoma nuclear e importadas para dentro da mitocndria depois da translao, os defeitos que causam a doena so herdados de uma maneira mendeliana tpica, contudo o DNAmt transmitido pelo vulo e no pelo espermatozide, em parte porque o vulo contm um nmero superior a 1.000 vezes mais

DOENA GENTICA molculas de DNAmt que o espermatozide. Por conseguinte, para doenas como a LHON e a MERRF causadas por defeitos no DNAmt, as condies mostram um padro caracterstico de herana materna (Fig. 2.10), na qual toda a prole de uma mulher acometida est em risco, porm os homens acometidos nunca transmitem a condio. Um segundo aspecto nico das doenas causadas por mutaes no DNAmt a natureza mosaica da mutao dentro das clulas individuais. Tipicamente, uma nica clula contm 10 a 100 molculas de DNAmt distintas; no caso de uma mutao do DNAmt, apenas uma frao das molculas carrega a mutao, uma situao referida como heteroplasmia. Os nveis de heteroplasmia podem variar consideravelmente entre os diferentes indivduos e entre os diferentes tecidos; alm disso, uma clula germinativa primordial feminina com uma mistura de molculas de DNAmt normal e modicada pode transmitir diferentes propores para os vulos lhos (Fig. 2.11). Para a LHON e MERRF, os nveis de DNAmt mutante podem variar desde cerca de 50% at 90%; em geral, a gravidade da condio correlaciona-se com a extenso da heteroplasmia. Um princpio nal que ca evidente a partir da siopatologia das doenas mitocondriais a interao gentica entre os genomas nuclear e mitocondrial. Um dos melhores exemplos a diferena sexual na LHON, que afeta quatro a cinco vezes mais os homens que as mulheres. Esta observao sugere que pode haver um gene no cromossomo X que modica a gravidade de uma mutao do RNAtLys mitocondrial e subestima a observao que muitas protenas mitocondriais so codicadas pelo genoma nuclear, embora o prprio DNAmt codique um conjunto de componentes mitocondriais principais.

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aneuploidia, ou aquelas que so causadas por um desvio do complemento cromossomial normal (euploidia). O cromossomo 21, que contm um pouco menos que 2% do genoma total, um dos autossomas acrocntricos (os outros so o 13, 14, 15 e 22), o que signica aquele em que quase todo o DNA se localiza em um lado do centrmero. Em geral, a aneuploidia pode afetar parte ou a totalidade de um autossoma ou cromossomo sexual. Muitos indivduos com sndrome de Down possuem 47 cromossomos (i. e., um cromossomo 21 adicional, ou a trissomia do 21) e nascem de pais com caritipos normais. Este tipo de aneuploidia geralmente causado pela nodisjuno durante a segregao meitica, o que signica a falha de dois cromossomos homlogos em se separar (desunir) entre si na anfase. Em contraste, as condies aneuploidais que afetam parte de um autossoma ou cromossomo sexual devem, em algum momento, envolver a ruptura e reunio do DNA. Os rearranjos do DNA constituem uma causa infreqente, porm importante, da sndrome de Down e geralmente cam evidentes como um caritipo com 46 cromossomos, no qual um cromossomo 21 fundido, atravs de seu centrmero, com outro cromossomo acrocntrico. Esse cromossomo anormal descrito como uma translocao robertsoniana e pode, por vezes, ser herdado a partir de um pai portador (Fig. 2.12). Dessa maneira, a sndrome de Down pode ser causada por vrias anormalidades cariotpicas diferentes, que tm em comum um aumento de 50% na dosagem de genes para quase todos os genes no cromossomo 21.

Manifestaes clnicas
A sndrome de Down ocorre aproximadamente uma vez em cada 700 nascidos vivos e contribui com aproximadamente 33% de todos os casos de retardamento mental. A probabilidade de conceber um lho com sndrome de Down relaciona-se exponencialmente com a idade materna crescente. No entanto, os programas de triagem detectam a maioria das gestaes com sndrome de Down nas mulheres grvidas com mais de 35 anos de idade (Fig. 2.13). Este fato, combinado relao inversa da idade materna com a taxa de natalidade global, signica que muitas crianas com sndrome de Down nascem, atualmente, de mes com menos de 35 anos de idade. Em geral, a condio suspeitada no perodo perinatal a partir da presena dos aspectos faciais e dismrcos caractersticos, como a braquicefalia, pregas epicantais, orelhas pequenas, pregas palmares transversais e hipotonia (Quadro 2.4). Aproximadamente 50% das crianas acometidas apresentam defeitos cardacos congnitos que exigem cuidados mdicos no perodo perinatal imediato por causa dos problemas cardiorrespiratrios. A forte suspeita da patologia no campo clnico em geral conrmada pela cariotipagem em 2 a 3 dias. Muitas anormalidades menores e maiores ocorrem com freqncia aumentada na sndrome de Down, embora dois indivduos raramente apresentem o mesmo conjunto de anormalidades, sendo que muitas delas isoladas podem ser observadas nos indivduos que no foram acometidos. Por exemplo, a incidncia de uma prega palmar transversa na sndrome de Down de aproximadamente 50%, dez vezes aquela na populao geral, ainda que muitos indivduos em que as pregas palmares transversais sejam o nico aspecto incomum no tenham sndrome de Down ou qualquer outra doena gentica. A histria natural da sndrome de Down na infncia caracteriza-se principalmente por retardo do desenvolvimento, retardo do crescimento e imunodecincia. O retardo do de-

SNDROME DE DOWN
As manifestaes clnicas da sndrome de Down foram descritas h mais de um sculo. Embora a causa subjacente uma cpia adicional do cromossomo 21 seja conhecida h mais de quatro dcadas, a seqncia de DNA quase completa do cromossomo 21 quase 33.546.361 pares de bases foi determinada h apenas 4 anos, sendo que a relao do gentipo com o fentipo est apenas comeando a ser compreendida. A sndrome de Down muito representativa das condies de

Cegueira

Perda da audio

Fig. 2.10 Herana materna. Uma genealogia idealizada ilustrando a herana materna, que ocorre na doena causada por mutaes no DNA mitocondrial. As mes transmitem o DNAmt mutado para toda a sua prole, mas os pais no. A expressividade varivel e a penetrncia reduzida so uma conseqncia dos diferentes nveis de heteroplasmia.

20

CAPTULO 2

DNAmt mutante DNAmt normal

Fgado

Corao

Crebro

Clulas germinativas

Fig. 2.11 Heteroplasmia e expressividade varivel. A frao das molculas de DNAmt mutado dentro de uma clula determinada por uma combinao de possibilidade ao acaso e seleo no nvel celular durante o desenvolvimento embrionrio. Os tecidos adultos so mosaicos para clulas com diferentes fraes de molculas de DNAmt modicadas, o que ajuda a explicar por que a disfuno mitocondrial pode produzir diferentes fentipos e diferentes nveis de gravidade.

Quadro 2.4 Aspectos fenotpicos da trissomia do 211


Aspecto Fissuras palpebrais com inclinao para cima Excesso de pele na nuca Braquicefalia Articulaes hiperextensveis Crista nasal achatada Amplo intervalo entre o primeiro e segundo artelhos Mos curtas e largas Pregas epicantais Dedo mnimo curto Dedo mnimo encurvado Manchas de Brusheld (hipoplasia da ris) Prega palmar transversa Orelha pregueada ou displsica Lngua protrusa
1Dados

Freqncia 82% 81% 75% 75% 68% 68% 64% 59% 58% 57% 56% 53% 50% 47%

de Scriver CR et al. (editores): The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 7a ed., McGraw-Hill, 1995.

senvolvimento geralmente est evidente em torno de 3 a 6 meses de idade como falha em atingir os marcos do desenvolvimento apropriados para a idade e afeta todos os aspectos das funes motora e cognitiva. O QI mdio ca entre 30 e 70 e diminui medida que a idade avana. No entanto, h uma considervel variao no grau de retardamento mental nos adultos com sndrome de Down, sendo que muitos indivduos acometidos podem viver de maneira semi-independente. Em geral, as habilidades cognitivas so mais limitadas que o desempenho afetivo, sendo que apenas uma minoria dos indivduos acometidos se mostra gravemente comprometida. O retardo do crescimento linear moderado, sendo que muitos adultos com sndrome de Down apresentam estaturas com 2 a 3 desvios-padro abaixo daquela da populao geral. Em contraste, o crescimento do peso na sndrome de Down exibe um aumento brando proporcional em comparao com aquele da populao geral, sendo que a maioria dos adultos com sndrome de Down est acima do peso. Embora a suscetibilidade aumentada s infeces seja uma caracterstica clnica comum a todas as idades, a natureza da anormalidade subjacente no bem compreendida, sendo

DOENA GENTICA

21

21 14 14 14 21 21 46, XY 14 t 21

45, XX, t (14q21q)

21 14 t 14 21 21

Fig. 2.12 Mecanismos que levam sndrome de Down. Uma genealogia em que a me fenotipicamente normal, embora seja uma portadora balanceada para uma translocao robertsoniana 14;21. Ela transmite tanto o cromossomo com translocao quanto um cromossomo 21 normal para seu lho, que tambm herda um cromossomo 21 normal do pai. As trs cpias de cromossomo 21 no lho provocam a sndrome de Down.
(Adaptado de Thompson MW et al.: Genetics in Medicine, 5a ed., Saunders, 1991.)

46, XY, 14, +t (14q21q)

Freqncia da sndrome de Down (por 1.000)

que as anormalidades laboratoriais podem ser detectadas nas imunidades celular e humoral. Uma das caractersticas clnicas mais prevalentes e dramticas da sndrome de Down o incio prematuro da doena de Alzheimer no se evidencia at a fase adulta. Embora a demncia franca no seja clinicamente detectvel em todos os adultos com sndrome de Down, a incidncia de alteraes neuropatolgicas tpicas placas senis e emaranhado neurobrilares de quase 100% em torno de 35 anos de idade. As principais causas de morbidade na sndrome de Down so a cardiopatia congnita, infeces e leucemia. A expectativa de vida depende, em grande parte, da presena da cardiopatia congnita; a sobrevida at 10 e 30 anos de idade de aproximadamente 60% e 50%, respectivamente, para os indivduos com cardiopatia congnita de aproximadamente 85% e 80%, respectivamente, para os indivduos sem cardiopatia congnita.

II (Fig. 2.14). Estudos como esses mostram que cerca de 75% dos casos de trissomia do 21 so causados por um cromossomo materno extra, que aproximadamente 75% dos eventos de no-disjuno (tanto maternos quanto paternos) ocorrem na meiose I e que esses eventos, tanto maternos quanto paternos,

120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Fisiopatologia
O advento de marcadores moleculares para diferentes pores do cromossomo 21 proporcionou considerveis informaes sobre quando e como o material cromossomial adicional surge na sndrome de Down, e o Projeto Genoma Humano forneceu uma lista de aproximadamente 230 genes encontrados no cromossomo 21. Em contraste, se sabe muito menos a respeito de por que a dosagem aumentada de gene para o cromossomo 21 pode produzir as manifestaes clnicas da sndrome de Down. Para a trissomia do 21 (47,XX+21 ou 47,XY+21), os marcadores citogenticos ou moleculares que diferenciam entre as cpias materna e paterna do cromossomo 21 podem ser usados para determinar se o ovo ou o espermatozide contriburam com a cpia extra do cromossomo 21. No existem diferenas clnicas bvias entre esses dois tipos de indivduos com trissomia do 21, o que sugere que a impresso gamtica no desempenha um papel signicativo na patogenia da sndrome de Down. Quando ambas as cpias do cromossomo 21 transmitidas pelos pais podem ser distinguidas, geralmente possvel determinar se o evento da no-disjuno, levando a um gameta anormal, ocorreu durante a anfase da meiose I ou da meiose

15

20

25

30

35

40

45

50

Idade materna (anos)

Fig. 2.13 Relao da sndrome de Down com a idade maternal. A freqncia de sndrome de Down aumenta exponencialmente com a idade materna crescente. A freqncia na amniocentese (smbolos coloridos) ligeiramente maior que nos neonatos vivos (smbolos pretos), porque os abortos so mais provveis nos fetos com sndrome de Down. (Dados de Scriver CR et al. [editores]: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8a ed., McGraw-Hill, 2001.)

22

CAPTULO 2 avanada. Inmeros fatores ambientais e genticos foram considerados como possveis causas da sndrome de Down, incluindo a exposio cafena, lcool, fumo, radiao e a probabilidade de portar um ou mais genes que predisporiam no-disjuno. Embora seja difcil excluir todas estas possibilidades da considerao como fatores menores, no existe evidncia de que qualquer um desses fatores desempenhe um papel na sndrome de Down. O risco de recorrncia para a trissomia do 21 no signicativamente alterado por ter tido lhos previamente acometidos. No entanto, aproximadamente 5% dos caritipos de sndrome de Down possuem 46, em lugar de 47, cromossomos em conseqncia das translocaes robertsonianas que comumente envolvem os cromossomos 14 ou 22. Conforme descrito, esse tipo de anormalidade no est associado idade materna avanada; contudo, em aproximadamente 30% desses indivduos, a avaliao citogentica dos pais revela um chamado rearranjo balanceado como 45,XX,+t(14q;21q). Como o cromossomo da translocao robertsoniana pode parear com qualquer um de seus cromossomos acrocntricos isolados componentes na meiose, a probabilidade de segregao que leva a gametas desequilibrados signicativa (Fig. 2.15), e o risco de recorrncia para os pais com o caritipo anormal muito mais elevado do que para a trissomia do 21 (Quadro 2.5). Aproximadamente 1% dos caritipos de sndrome de Down mostra mosaicismo, no qual algumas clulas so normais e outras anormais. O mosaicismo somtico para a trissomia do 21 ou outras condies aneuplides pode surgir, a princpio, de maneira pr ou pszigtica, correspondendo no-disjuno na meiose ou mitose, respectivamente. No primeiro caso (aquele em que um zigoto concebido a partir de um gameta aneuplide), o cromossomo

aumentam com a idade materna avanada. Foram propostas diversas teorias para explicar por que a incidncia da sndrome de Down aumenta com a idade materna avanada (Fig. 2.13). A maior parte do desenvolvimento da clula germinativa nas mulheres completada antes do nascimento; os ocitos param na prfase da meiose I (o estgio dictiteno) durante o segundo trimestre da gestao. Uma proposio sugere que as anormalidades bioqumicas, que afetam a capacidade dos cromossomos pareados para se separar normalmente, acumulam-se nessas clulas com o passar do tempo e que, sem uma fonte renovvel de ovos frescos, a proporo de ovos que sofre no-disjuno aumenta com a idade materna. No entanto, a hiptese no explica por que a relao entre a incidncia de trissomia do 21 e a idade materna avanada se mantm para os eventos de no-disjuno maternos e paternos. Outra hiptese prope que as alteraes estruturais, hormonais e imunolgicas que acontecem no tero com a idade avanada produzem um ambiente menos capaz para rejeitar um embrio com anomalia do desenvolvimento. Assim, um tero idoso seria mais provvel de suportar um concepto com trissomia do 21 at o termo, independente de qual dos pais tenha contribudo com um cromossomo adicional. Essa hiptese pode explicar por que os erros de no-disjuno paterna aumentam com a idade materna avanada. No entanto, isso no explica por que a incidncia da sndrome de Down decorrente de rearranjos cromossomiais (ver discusso mais adiante) no aumenta com a idade materna. Estas e outras hipteses no se excluem mutuamente, e possvel que uma combinao de fatores seja responsvel pela relao entre a incidncia de trissomia do 21 e a idade materna

No-disjuno

Meiose I

Normal

Normal

Normal

Meiose II

Normal

No-disjuno

Fig. 2.14 A no-disjuno possui diferentes conseqncias, dependendo de se ela ocorre na meiose I ou na meiose II. O gameta anormal possui duas cpias de um determinado cromossomo. Quando a no-disjuno acontece na meiose I, cada uma das cpias origina um cromossomo diferente; no entanto, quando a no-disjuno acontece na meiose II, cada uma das cpias origina-se do mesmo cromossomo. Os polimorsmos citogenticos e moleculares podem ser usados para determinar o estgio e em qual dos pais ocorreu a no-disjuno. (Reproduzido, com autorizao, de Thompson MW et al.: Genetics in Medicine, 5a ed., Saunders, 1991.)

DOENA GENTICA extra ento presumivelmente perdido por meios mitticos em um clone de clulas durante a embriognese inicial. A variedade de fentipos observada na trissomia do 21 em mosaico grande, variando desde o retardamento mental brando com aspectos dismrcos sutis at a sndrome de Down tpica, no correlacionando-se com a proporo de clulas anormais detectadas nos linfcitos ou broblastos. Apesar disso, na mdia, o retardamento mental na trissomia do 21 em mosaico geralmente mais brando que a trissomia do 21 sem mosaico.

23

Quadro 2.5 Risco de sndrome de Down dependendo do sexo e caritipo dos pais1
Risco de progenia viva anormal Caritipo dos pais 46,XX ou 46,XY Portador feminino 0,5% (com 20 anos de idade) a 30% (com 30 anos de idade) 10% 14% 100% Portador masculino < 0,5%

Fundamentos genticos
Uma questo fundamental para compreender a relao entre um cromossomo 21 extra e as caractersticas clnicas da sndrome de Down se o fentipo causado por expresso gentica anormal ou por uma constituio cromossomial anormal. Um princpio importante derivado dos estudos direcionados nesta questo aquele da dosagem gentica, que diz que a quantidade de um produto gentico produzido por clula proporcional ao nmero de cpias existente daquele gene. Em outras palavras, a quantidade de protena produzida por todos ou quase todos os genes que se situam no cromossomo 21 150% do normal nas clulas com trissomia do 21 e 50% do normal nas clulas com monossomia do 21. Dessa maneira, diferente do cromossomo X, no existe mecanismo para a compensao da dosagem que opera sobre os genes autossmicos. Em geral, a evidncia experimental suporta a opinio de que o fentipo da sndrome de Down causado pela expresso aumentada de genes especcos e no por um efeito deletrio inespecco da aneuploidia celular. Raramente, a anlise cariotpica de um indivduo com sndrome de Down revela um rearranjo cromossomial (em geral uma translocao inversa desequilibrada), no qual apenas uma poro muito pequena do cromossomo 21 est presente nas trs cpias por clula (Fig. 2.16). Essas observaes sugerem que pode haver uma regio crtica do cromossomo 21, que, quando presente em triplicata, tanto suciente quanto necessria para produzir a sndrome de Down. A idia de que a dosagem gentica alterada de um grupo de genes intimamente ligados pode produzir um fentipo cl-

Rb(Dq;21q) (em sua maioria 14) Rb(21q;22q) Rb(21q;21q)


1Dados

< 2% < 2% 100%

de Scriver CR et al. (editores): The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 7a ed., McGraw-Hill, 1995.

nico distinto tambm suportada pela observao de que diversas sndromes de anomalias congnitas mltiplas decorrem de pequenas delees intersticiais de determinados autossomas, freqentemente mediadas por segmentos homlogos de DNA que se localizam em ambas as extremidades dos pontos de clivagem da deleo. Essas delees, que freqentemente so detectveis apenas com tcnicas moleculares ou citogenticas especiais, resultam em monossomia para os genes localizados dentro do segmento deletado. Essas sndromes de genes contguos, descritas no Quadro 2.6, geralmente so raras, porm desempenharam importantes papis na compreenso da siopatologia das condies aneuplides. Os portadores de translocaes robertsonianas que envolvem o cromossomo 21 podem produzir vrios tipos diferentes de gametas desequilibrados (Fig. 2.15). No entanto, o risco emprico de que um portador tenha um lho com sndrome de Down mais elevado que para outras condies aneuplides, em parte porque os embries com outros tipos de aneuploidias so mais provveis de resultar em abortos no incio do desenvolvimento.

Normal

Balanceada Gametas no-balanceados

Fig. 2.15 Tipos de gametas produzidos na meiose por um portador de uma translocao robertsoniana. Em um portador balanceado para uma translocao robertsoniana, os diferentes tipos de segregao na meiose levam a vrios tipos diferentes de gametas, inclusive aqueles que so completamente normais (A), aqueles que originariam outros portadores de translocao balanceada (B) e aqueles que originariam a progenia aneuplide (C).

24
13 12 21p

CAPTULO 2

AUTO-AVALIAO
14. Quais so as caractersticas comuns da variedade de anormalidades cariotpicas diferentes que resultam em sndrome de Down? 15. Quais so as principais categorias de anormalidades na sndrome de Down e quais so suas histrias naturais? 16. Explique por que a trissomia do 21 est associada a uma ampla variedade de fentipos, desde o retardamento mental discreto at aquele da sndrome de Down tpica.

11.2 11.1 11.1 11.2

21 21q 22.1 22.2 22.3

APP SOD1

ETS2 CRYA1 CBS

Regio crtica da SD?

Fig. 2.16 Regio crtica da sndrome de Down (DS). Raramente, os indivduos com sndrome de Down tero rearranjos cromossomiais que provoquem a trissomia para apenas uma poro do cromossomo 21. Os genes APP, SOD1, ETS2, CRYA1 e CBS codicam protenas (precursor amilide, superoxido dismutase, fator de transcrio ETs2, cristalina e cistationina beta-sintetase, respectivamente) que podem desempenhar um papel na patogenia da sndrome de Down. A anlise de dois grupos de indivduos (indicados pelas duas linhas verticais) sugere que os genes responsveis pela sndrome de Down localizam-se na regio da sobreposio. (Reproduzido, com autorizao, de Thompson MW
et al.: Genetics in Medicine, 5a ed., Saunders, 1991.)

O IMPACTO DO PROJETO GENOMA HUMANO E DA VARIAO GENTICA HUMANA SOBRE A FISIOPATOLOGIA


A principal meta do Projeto Genoma Humano consiste em determinar a identidade e obter a compreenso de todos os genes dos seres humanos, de modo a aplicar essas informaes no diagnstico e tratamento da doena humana. Uma colaborao internacional, na qual os esforos norte-americanos foram coordenados pelo National Human Genome Research Institute, alcanou um marco primrio em 2003, quando se determinou os quase 3 bilhes de nucleotdios da seqncia do DNA do genoma humano. (As estimativas atuais colocam o comprimento total do genoma humano em aproximadamente 3,09 bilhes de nucleotdios, dos quais cerca de 2,86 bilhes foram determinados com exatido; o restante representa telmeros, centrmeros e regies heterocromticas, que no contm genes.) Ao comparar as seqncias de indivduos diferentes e ao estudar as seqncias do genoma de outros organismos para determinar a extenso em que cada nucleotdio foi sujeitado conteno evolucionria, sero feitas substanciais incurses para denir a arquitetura da variao gentica humana. esta ltima meta que comporta grande promessa para uma compreenso mais profunda dos mecanismos siopatolgicos, porque as diferenas genticas comuns constituem um determinante importante da suscetibilidade para condies como o diabetes melito, a hipertenso, a obesidade e a esquizofrenia. As diferenas genticas comuns tambm podem ajudar a identicar os subgrupos de pacientes cuja evoluo seja, provavelmente, mais ou menos grave e que possam responder a um determinado tratamento. A ltima conduta faz parte do campo maior da farmacogenmica, no qual a variao de seqncia nas centenas de genes que inuenciam a absoro, o metabolismo e a excreo do medicamento um importante determinante do equilbrio entre a eccia farmacolgica e a toxicidade. Poderamos imaginar, por exemplo, que os exames para diferenas de nucleotdio especcas em um conjunto de genes prprio para uma determinada situao poderiam ser utilizados para ajudar a predizer a resposta siopatolgica leso heptica alcolica, tipo de regime utilizado para tratar a leucemia e a evoluo das doenas infecciosas, tais como a tuberculose ou a infeco pelo HIV. O ltimo exemplo j possui alguma sustentao, porque determinados alelos dos genes CCR5 e CCR2 do receptor de quimiocina encontrados em 10 a 25% da populao podem retardar a progresso das doenas associadas ao HIV.

Assim, as conseqncias da trissomia para os desenvolvimentos embrionrio e fetal so proporcionais ao nmero de genes expressos at 150% de seus nveis normais. Como a monossomia para o cromossomo 21 (e para outros autossomas) quase nunca observada nos neonatos vivos, uma linha similar de raciocnio sugere que uma reduo de 50% na expresso do gene mais grave que um aumento de 50%. Por m, as portadoras femininas de translocao robertsoniana exibem riscos de recorrncia empricos muito maiores que os portadores masculinos, o que sugere que (1) as respostas seletivas contra a aneuploidia podem agir sobre os gametas e clulas somticas, e que (2) a espermatognese mais sensvel aneuploidia que a oognese.

Quadro 2.6 Fentipo e caritipo de algumas sndromes genticas contguas


Sndrome Langer-Gideon Fentipo Deleo

Retardamento mental, microce- 8q24.11-q24.3 falia, exostoses sseas, pele redundante Tumor de Wilms, aniridia, gonadoblastoma, retardamento mental Retardamento mental e atraso do crescimento, hipotonia, obesidade, hipopigmentao Retardamento mental grave, ausncia de giros corticais (lissencefalia) e do corpo caloso 11p13 15q11-q13

WAGR Prader-Willi

Miller-Dieker

17p13.3

DOENA GENTICA A idia de que medir a variao gentica humana em uma escala de genoma amplo poderia fornecer a introviso nas doenas comuns, tais como a hipertenso, esquizofrenia e cncer, subestima a perspectiva de que existe um espectro de doena gentica, desde as condies raras herdadas de uma maneira mendeliana (que foi o principal tema deste assunto) at as chamadas patologias multifatoriais ou genticas complexas, para as quais a incidncia da doena inuenciada por uma combinao dos genes, ambiente e possibilidade. Identicar os componentes genticos das condies multifatoriais uma meta importante do campo da epidemiologia gentica, no qual as metodologias de estudo baseadas em epidemiologia so aplicadas a populaes, cuja estrutura familiar seja incerta ou desconhecida, e a medio das SNP nos genes candidatos so tratados como fatores de risco hipotticos. Por exemplo, o alelo psilon 4 do gene da apolipoprotena E (APOE 4) encontrado em aproximadamente 15% da populao e duplica o risco de cardiopatia coronariana. Este efeito relativamente pequeno somente pode ser detectado em cuidadosos estudos epidemiolgicos, mas, provavelmente, deve agir de maneira aditiva com outros genes, de tal modo que a medio simultnea dos SNP em mltiplos genes ter um grande efeito preditivo sobre a probabilidade de desenvolver cardiopatia coronariana. medida que os mtodos tcnicos para a medio do SNP se tornam mais ecientes, se tornar possvel medir a variao em centenas, milhares ou dezenas de milhares de SNP em amostras de pacientes individuais como um exame laboratorial rotineiro. Embora a variao gentica em 10.000 SNP em um nico indivduo parea um nmero muito grande de exames a partir de uma perspectiva, ela contribui com apenas uma frao da variao gentica total entre dois indivduos escolhidos ao acaso. Esse ponto pode ser facilmente apreciado ao se notar que a taxa mdia de variao de nucleotdios entre dois indivduos escolhidos ao acaso de aproximadamente 1 em 1.000 nucleotdios, mas existem cerca de 3 bilhes de nucleotdios no genoma humano. Assim, 10.000 SNP por indivduo demonstram apenas cerca de 0,3% da variao gentica total que est presente. Contudo, esta conduta pode ser uma poderosa estratgia para avaliar a variao gentica humana, porque a histria das populaes humanas tal que muitos SNP esto presentes nos chamados bloqueios de haplotipo, de tal modo que a identidade de um SNP pode ser usada para predizer a identidade dos SNP adjacentes. O tamanho dos bloqueios de haplotipo dentro do genoma humano altamente inuenciado, podendo variar desde vrios milhares a vrios milhes de nucleotdios. Alm disso, o fenmeno geral dos bloqueios de haplotipo, onde a freqncia da populao de uma regio cromossomial com um conjunto especco de SNP diferente daquela que seria predita a partir da freqncia de populao de SNP individuais, constitui um exemplo especco de desequilbrio de ligao. Uma das metas do Projeto Genoma Humano atualmente consiste em determinar os padres de desequilbrio de ligao e bloqueios de haplotipo para todo o genoma humano em diferentes populaes. Essa informao permitir efetuar estudos de controle de casos epidemiolgicos, onde os chamados SNP de identicao de haplotipo (que predizem a presena de bloqueios de haplotipos) so examinados em uma escala de genoma total. Essa conduta representa um projeto de estudo referido como associao genmica total e oferece o potencial para melhor compreender, diagnosticar e, mais adiante, tratar um grande nmero de doenas humanas.

25

ESTUDO DE CASOS
(Ver respostas no Cap. 25.) Eva M. Aagaard, MD CASO 1
Um menino de 4 anos de idade trazido com dor e inchao na coxa direita depois de uma queda em casa. Uma radiograa revela fratura aguda do fmur direito. A inquirio da me revela que o menino teve duas outras fraturas conhecidas mero esquerdo e tbia esquerda ambas com traumatismo mnimo. A histria familiar notvel para um problema sseo no pai do menino, durante a infncia, que melhorou medida que cresceu at a vida adulta. aventado um diagnstico de osteognese imperfeita.

Questes
A. Quais so os quatro tipos de osteognese imperfeita? Como so transmitidos geneticamente? B. Quais os dois tipos mais provveis neste paciente? Como poderiam ser diferenciados clinicamente? C. A pesquisa adicional resulta em um diagnstico de osteognese imperfeita do tipo I. Quais caractersticas clnicas o menino pode esperar na vida adulta? D. Qual a patogenia da doena deste paciente?

CASO 2
Uma mulher jovem indicada para receber aconselhamento gentico. Ela tem um lho de 3 anos de idade com retardo do desenvolvimento e hiperextensibilidade das pequenas articulaes. O pediatra diagnosticou o retardamento mental associado ao X frgil. Atualmente, ela est grvida de seu segundo lho, com 14 semanas de gestao. A histria familiar no digna de nota.

Questes
A. Qual a mutao gentica responsvel pelo retardamento mental associado ao X frgil? Como ela provoca a sndrome clnica do retardo do desenvolvimento, hiperextensibilidade articular, testculos grandes e anormalidades faciais? B. Qual dos pais o provvel portador da mutao gentica? Explique por que esse pai e os avs no so geneticamente acometidos. C. Qual a probabilidade de o feto estar acometido?

CASO 3
Uma mulher de 40 anos de idade, casada recentemente e grvida pela primeira vez, vem clnica com uma pergunta sobre as possibilidades de ter uma criana com sndrome de Down.

Questes
A. Qual a taxa de ocorrncia de sndrome de Down na populao geral? Quais so algumas de suas caractersticas clnicas comuns? B. Que anormalidades genticas importantes esto associadas sndrome de Down? Como essas anormalidades poderiam levar s caractersticas clnicas da sndrome de Down?

26

CAPTULO 2
Retardamento mental associado ao X frgil
Chiurazzi P et al: Understanding the biological underpinnings of fragile X syndrome. Curr Opin Pediatr 2003;15:559. Darnell JC et al: Fragile X mental retardation protein targets G quartet mRNAs important for neuronal function. Cell 2001;107:489. Hagerman PJ, Hagerman RJ: Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS). Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2004;10:25. Kooy RF et al: Fragile X syndrome at the turn of the century. Mol Med Today 2000;6:193.

C. Como a idade desta mulher poderia contribuir para o risco de ter uma criana com sndrome de Down?

CASO 4
Um neonato do sexo feminino, com ascendncia judia iemenita, apresenta-se na clnica peditrica. Um teste de triagem para a fenilcetonria foi sugestivo da doena.

Questes
A. Qual a incidncia de fenilcetonria na populao geral? Como o risco difere entre os grupos tnicos? B. Qual o defeito primrio na fenilcetonria? C. Quais so as manifestaes clnicas da fenilcetonria? Qual a siopatologia subjacente a elas? D. Como a fenilcetonria pode ser tratada? E. Quando essa criana estiver em idade reprodutiva, o que dever ser dito a ela sobre os riscos para seus lhos quando ela engravidar?

LHON, MERFF e doenas mitocondriais


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Fenilcetonria
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Distrbios do sistema imune


Jerey L. Kishiyama, MD

AIDS CAA cAMP CCDA CD CD4 CD8 Clula LAK CXCR5 DAA DICG DICGX F(ab) FAP Fc FcRI FcR FNT GAR GM-CSF HIV HPV ICAM-1 Ig IGIV

Sndrome da imunodecincia adquirida Clula apresentadora de antgeno Monofosfato de adenosina cclico Citotoxicidade celular dependente de anticorpo Grupos de diferenciao Subgrupo das clulas T auxiliares Subgrupo das clulas T citotxicas ou supressoras Clula destruidora ativada por linfocinas Quimiorreceptor 5 da subfamlia CXC Desaminase da adenosina Doena de imunodecincia combinada grave Distrbio de imunodecincia combinada grave ligada ao X Fragmento de ligao ao antgeno Fator de ativao plaquetria Fragmento cristalizvel Receptor de IgE de grande anidade Receptor Fc gama Fator de necrose tumoral Gene ativador da recombinao Fator de estimulao das colnias de granulcitos-macrfagos Vrus da imunodecincia humana Papilomavrus humano Molcula 1 de adeso intercelular Imunoglobulina Imunoglobulina intravenosa

IL-1, IL-2 etc. INF- JAK LCT LPS MHC NADPH NK PGD PIV PNP PTK RANTES RAST R5CC RCT TCB TH1 TH2 TSH V-CAM-1 VHS VHZ ZAP-70

Interleucina-1, interleucina-2 etc. Interferona Cinase de Janus Linfcito citotxico Lipopolissacardio Complexo de histocompatibilidade principal Fosfato dinucleotdio de adenina nicotinamida Clulas destruidoras naturais Prostaglandina D Peptdio intestinal vasoativo Fosforilase dos nucleosdios purnicos Tirosinocinase protica Quimiocina regulada na ativao das clulas T normais, expressa e secretada Teste radioalergoadsorvente Receptor 5 de quimiocina da s ubfamlia CC Receptor de clulas T Tirosinocinase de Bruton Subtipo T1 de clulas auxiliares Subtipo T2 de clulas auxiliares Hormnio estimulador da tireide Molcula 1 de adeso das clulas vasculares Herpesvrus simples Herpesvrus-zoster Tirosinocinase protica ZAP-70

A funo do sistema imune proteger o hospedeiro da invaso de microrganismos estranhos por meio da diferenciao entre o que prprio e no-prprio (ou estranho). O sistema imune fundamental sobrevivncia e seu funcionamento apropriado no apenas protege o hospedeiro dos fatores externos, como microrganismos ou toxinas, como tambm impede e repele os ataques de fatores endgenos, como tumores ou fenmenos auto-imunes. A disfuno ou a decincia dos componentes do sistema imune causa vrias doenas clnicas com manifestaes e gravidade variveis, tais como distrbios atpicos, artrite reumatide, imunodecincia combinada grave e cncer. Este captulo descreve a siologia complexa do sistema imune e as anormalidades que causam doenas por hipersensibilidade e imunodecincia. 27

ESTRUTURA E FUNO NORMAIS DO SISTEMA IMUNE


ANATOMIA
Clulas do sistema imune
O sistema imune consiste em componentes especcos e inespeccos que desempenham funes diferentes, embora sobrepostas. O sistema imune mediado por anticorpos e por clulas confere especicidade e memria para o reconhecimento dos

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CAPTULO 3 bm podem produzir metablitos oxidativos com propriedades antimicrobianas potentes, inclusive perxido de hidrognio, superxido e cido hipoaloso. A existncia de receptores Fc na superfcie dos neutrlos tambm facilita a eliminao dos micrbios opsonizados pelo sistema reticuloendotelial. Os eosinlos so encontrados comumente nos focos inamatrios ou nos locais de reatividade imune e desempenham um papel crucial na defesa do hospedeiro contra parasitos. Apesar de algumas semelhanas funcionais com os neutrlos, os eosinlos so signicativamente menos ecazes do que estas ltimas clulas em sua funo fagocitria. Os eosinlos desempenham funes moduladoras ou reguladoras em vrios tipos de inamao. Contudo, na resposta inamatria das vias respiratrias dos pacientes asmticos, as protenas citotxicas derivadas dos eosinlos, inclusive a protena bsica principal, os mediadores lipdicos (p. ex., leucotrieno C4), os radicais de oxignio e as citocinas (p. ex., IL-3) podem provocar leso do epitlio respiratrio e potencializar a resposta alrgica. Os baslos desempenham funes importantes nas respostas alrgicas imediatas e tardias. Essas clulas liberam alguns mediadores potentes das doenas inamatrias alrgicas, inclusive histamina, leucotrienos, prostaglandinas e fator de ativao plaquetria (FAP), que produzem efeitos signicativos nos vasos sanguneos e na resposta inamatria. Os baslos esto presentes na circulao, tm receptores de grande anidade pela IgE (FcRI) e medeiam as respostas de hipersensibilidade imediata (alrgicas). Durante muito tempo, o epitlio, assim como a pele, foram considerados simplesmente barreiras entre os meios externo e interno. Por exemplo, o epitlio que reveste as vias respiratrias superiores e inferiores contm clios encarregados de remover as secrees das superfcies, impedindo a penetrao de substncias estranhas. Existem evidncias de que o epitlio tambm possa desempenhar funes imunolgicas: apresentar antgenos e produzir citocinas, como o fator estimulador das colnias de granulcitos-macrfagos (GM-CSF), IL-6 e IL-8. Algumas dessas citocinas podem atrair neutrlos e prolongar a sobrevida dos eosinlos. As clulas epiteliais podem produzir xido ntrico, que tem efeitos vasodilatadores e broncodilatadores, e tambm desempenham funes importantes na neurotransmisso, na defesa imune, na citotoxicidade, na freqncia das oscilaes ciliares e na secreo de muco.

antgenos que j foram apresentados. O componente celular inespecco formado por clulas fagocitrias, enquanto as protenas do complemento constituem os fatores plasmticos inespeccos primrios. Apesar da sua falta de especicidade, esses componentes so essenciais porque so os principais responsveis pela imunidade natural contra ampla variedade de microrganismos existentes no ambiente. O conhecimento dos componentes e da siologia da imunidade normal essencial ao entendimento da siopatologia das doenas do sistema imune. Os componentes celulares principais desse sistema so moncitos e macrfagos, linfcitos e a famlia das clulas granulocticas, inclusive neutrlos, eosinlos e baslos. Os fagcitos mononucleares desempenham um papel central na resposta imune. Os macrfagos teciduais so derivados dos moncitos sanguneos. Em resposta estimulao antignica, os macrfagos engolfam o antgeno (fagocitose) e, em seguida, processam-no e apresentam-no em uma forma reconhecvel aos linfcitos T. Os macrfagos ativados secretam enzimas proteolticas, metablitos ativos do oxignio (inclusive nion superxido e outros radicais de oxignio), metablitos do cido araquidnico, monofosfato de adenosina cclico (cAMP) e citocinas, como as interleucinas (IL-1), IL-6, IL-8 e o fator de necrose tumoral (FNT), entre outros. Muitas clulas dendrticas epiteliais (p. ex., clulas de Langerhans, oligodendrcitos) so da linhagem monoctica e tm como funo processar e transportar o antgeno da pele, do aparelho respiratrio e das superfcies do trato GI aos tecidos linfides regionais. Os linfcitos so responsveis pelo reconhecimento especco do antgeno e pela memria imunolgica, que so componentes da imunidade adaptativa. Com base em aspectos funcionais e fenotpicos, essas clulas so divididas em linfcitos B (bursa-derivados) e linfcitos T (timo-derivados). Sob o ponto de vista morfolgico, os linfcitos B e T no podem ser diferenciados visualmente ao exame microscpico, mas a citometria de uxo e a imunofenotipagem, por meio do reconhecimento dos marcadores da superfcie celular e dos grupos de diferenciao (marcadores CD), conseguem diferenciar essas duas populaes celulares. Cerca de 75% dos linfcitos sanguneos circulantes so linfcitos T e 10 a 15% so linfcitos B; os demais so linfcitos no-B e no-T, geralmente descritos como clulas nulas. Entre as clulas nulas provavelmente esto alguns tipos celulares diferentes, inclusive as chamadas clulas destruidoras naturais (natural killer, NK). Essas clulas parecem diferenciar-se dos outros linfcitos por seu tamanho ligeiramente maior, pelo nuclolo em forma de rim e pelo aspecto granuloso (linfcitos granulosos grandes). As clulas NK conseguem ligar-se IgG porque possuem um receptor de membrana para a molcula desta imunoglobulina (FcR). A citotoxicidade celular dependente de anticorpo (CCDA) ocorre quando um microrganismo ou uma clula so recobertos pelo anticorpo e destrudos pelas clulas NK. Alternativamente, as clulas NK podem destruir clulas infectadas por vrus ou clulas tumorais sem participao do anticorpo. Outras caractersticas das clulas NK so o reconhecimento dos antgenos sem restries de histocompatibilidade principal, a inexistncia de memria imunolgica e a regulao da atividade por citocinas e metablitos do cido araquidnico. Os leuccitos polimorfonucleares (neutrlos) so clulas granulocticas que se originam da medula ssea e circulam no sangue e nos tecidos. As funes principais dessas clulas so a fagocitose antgeno-inespecca e a destruio das partculas e dos microrganismos estranhos. Os neutrlos contm grnulos citoplasmticos repletos de enzimas destrutivas e tam-

rgos do sistema imune


Vrios tecidos e rgos desempenham funes importantes para a defesa dos hospedeiros e podem ser classicados funcionalmente como sistema imune. Nos mamferos, os rgos linfides principais so o timo e a medula ssea. Todas as clulas do sistema imune derivam-se originalmente da medula ssea. As clulas-tronco pluripotenciais diferenciam-se em linfcitos, granulcitos, moncitos, eritrcitos e megacaricitos. Nos seres humanos, os linfcitos B esto encarregados de produzir anticorpos e sofrem maturao antgenoindependente inicial em clulas imunocompetentes na medula ssea. A decincia ou a disfuno das clulas-tronco pluripotenciais, ou das diversas linhagens celulares que se desenvolvem das clulas-tronco, podem causar distrbios de imunodecincia com manifestaes e gravidade variveis. O timo origina-se da terceira e quarta bolsas farngeas embrionrias, tem como funo produzir linfcitos T e o rgo no qual tem incio a diferenciao destas clulas. A estrutura reticulada do timo permite que quantidades signicativas de

DISTRBIOS DO SISTEMA IMUNE

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Folculos corticais, clulas B Paracrtex, clulas T Sinusides medulares, histicitos

Cordes medulares, plasmcitos

oral, pode haver anergia ou tolerncia das clulas T em vez da estimulao imune. As vias neuroniais como os nervos simpticos, parassimpticos e sensoriais perifricos podem desempenhar funes importantes na inamao. As respostas simpticas e parassimpticas das vias nasais e dos pulmes foram descritas h dcadas. As funes dos neuropeptdios (p. ex., neuropeptdio Y, substncia P, peptdio relacionado com o gene da calcitonina e peptdio intestinal vasoativo) na regulao do tnus vascular, da atividade da musculatura lisa das vias respiratrias, na permeabilidade vascular, na resistncia das vias respiratrias nasais, na quimiotaxia celular, na expresso das citocinas, na proliferao das clulas epiteliais e dos broblastos e na secreo de muco foram esclarecidas mais recentemente.

Fig. 3.1 Anatomia do linfonodo normal. (Reproduzido, com autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CR: Concise Pathology, 3a ed., publicado originalmente pela Appleton & Lange. Direitos autorais 1998 da The McGraw-Hill Companies, Inc.)

Mediadores inamatrios
Durante as respostas imunes, os mediadores so liberados ou formados para coordenar e regular as atividades das clulas imunes e gerar respostas siolgicas ou citotxicas. O sistema complemento consiste em protenas plasmticas que so ativadas pela formao de imunocomplexos (antgeno-anticorpo) ou estimuladas por certas protenas da superfcie microbiana. Depois da ativao proteoltica, o sistema complemento gera protenas que potencializam a opsonizao, a fagocitose e a citlise dos microrganismos. Curiosamente, as decincias hereditrias dos componentes iniciais da via clssica do complemento (C1, C4, C2) esto associadas s doenas auto-imunes mediadas por imunocomplexos. Em particular, as decincias de C3 esto associadas ao aumento da suscetibilidade s infeces, enquanto as decincias dos componentes nais da via clssica (C5-C9) esto associadas s infeces recidivantes por Neisseria. As citocinas so mediadores solveis produzidos depois da estimulao imune, que modulam as respostas imunes e inamatrias. Essas citocinas podem atuar local ou sistemicamente e podem ser redundantes em suas aes (Quadro 3.1).

linfcitos circulem em seu interior at se transformarem em clulas timo-derivadas plenamente imunocompetentes. Inicialmente, as clulas T em desenvolvimento no crtex tmico so selecionadas positivamente por sua capacidade de reconhecer os peptdios prprios (i. e., complexo de histocompatibilidade principal [MHC]). Com a seleo negativa subseqente, as clulas T que reconhecem avidamente os peptdios prprios so destrudas, resultando na eliminao dos clones auto-reativos deletrios. Em alguns modelos de roedores, as doenas autoimunes, como o lpus eritematoso sistmico, podem desenvolver-se nos camundongos com distrbios dos processos de apoptose (morte celular programada) das clulas T que reconhecem antgenos prprios. O timo tambm regula a funo imune por meio da secreo de vrios hormnios que promovem a diferenciao dos linfcitos T e so essenciais imunidade mediada pelas clulas T. Nos mamferos, os linfonodos, o bao e os tecidos linfides entricos so rgos linfides secundrios interligados pelos vasos sanguneos e linfticos. Atravs desses vasos, os linfcitos circulam e recirculam, respondem a antgenos e retransmitem a experincia especca dessa exposio antignica a todas as partes do sistema linfide. Os linfonodos esto dispostos estrategicamente por todo o sistema vascular e so os rgos principais do sistema imune responsveis por localizar e impedir a disseminao das infeces. Os linfonodos tm estrutura bsica de clulas e bras reticulares dispostas de forma a constituir o crtex e a medula. Os linfcitos B, precursores das clulas que sintetizam anticorpos (plasmcitos), esto presentes no crtex (folculos e centros germinativos) e tambm na medula. Os linfcitos T so encontrados principalmente nas reas medulares e paracorticais do linfonodo (Fig. 3.1). O bao dividido estrutural e funcionalmente em reas com predomnio de linfcitos B e T, semelhantes s que existem no linfonodo. O bao ltra e processa os antgenos presentes no sangue. Os tecidos linfides entricos incluem os tonsilos, as placas de Peyer do intestino delgado e o apndice. Assim como ocorre com os linfonodos e o bao, esses tecidos mostram reas separadas dependentes dos linfcitos B e dos linfcitos T. As respostas imunes das mucosas tendem a produzir IgA antgeno-especca e, com alguns antgenos administrados por via

AUTO-AVALIAO
1. Quais so os constituintes especcos e inespeccos dos compartimentos celulares e no-celulares do sistema imune? 2. Qual o papel dos macrfagos no sistema imune? Cite alguns dos produtos secretados por essas clulas. 3. Quais so os tipos de linfcitos e como eles podem ser diferenciados? 4. Qual a funo dos linfcitos no sistema imune? Cite alguns dos produtos que essas clulas secretam. 5. Qual a funo dos eosinlos no sistema imune? Cite alguns dos produtos que essas clulas secretam. 6. Qual a funo dos basfilos no sistema imune? Cite alguns dos produtos que essas clulas secretam. 7. Qual a funo das clulas epiteliais no sistema imune? Cite alguns dos produtos secretados pelo epitlio. 8. Quais so os rgos linfides primrios e secundrios e quais so as funes que eles desempenham no funcionamento normal do sistema imune?

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CAPTULO 3

Quadro 3.1 Citocinas e suas funes Citocina INF- IL-1 IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-7 IL-8 IL-10 IL-12 IL-13 GM-CSF TGF- FNT- Fonte celular principal Linfcitos T, clulas NK Macrfago Linfcitos T Linfcitos T Linfcitos T, mastcitos Linfcitos T Macrfagos, linfcitos T, clulas endoteliais Medula ssea Macrfagos, neutrlos, clulas endoteliais e epiteliais Linfcitos T, macrfagos Macrfagos Linfcitos T, mastcitos Macrfagos, linfcitos T Plaquetas Macrfagos, linfcitos T Efeito principal Hiper-regulao das molculas de adeso e do MHC, estimulao da atividade dos macrfagos e das CAA Pirgeno endgeno, ativao das clulas endoteliais, induz os reagentes da fase aguda Fator de crescimento e de regulao das clulas T, ativao dos linfcitos B e das clulas destruidoras naturais (NK) Fator de crescimento hematopoitico Induz a sntese de IgE e as respostas TH2 Fator de ativao e proliferao dos eosinlos, fator de ativao dos linfcitos B Induz a sntese das Ig e dos reagentes da fase aguda Fator de crescimento e diferenciao dos linfcitos B e T Fator quimiotxico para leuccitos Inibe a apresentao dos antgenos e as respostas s citocinas Induz as respostas TH1 Induz as respostas IgE Fator de crescimento hematopoitico para neutrlos, eosinlos e macrfagos Modulador imune para leuccitos, fator de proliferao tecidual para cicatrizao das feridas Pirgeno endgeno; ativa neutrlos, clulas endoteliais e reagentes da fase aguda; estimula a angiognese e a coagulao

FISIOLOGIA
1. Imunidades inata e adaptativa
Os seres vivos mostram dois nveis de resposta contra as invases externas: o sistema inato de imunidade natural e o sistema adaptativo, que adquirido. A imunidade inata est presente desde o nascimento, pode ser ativada rapidamente e inespecca em suas atividades. A superfcie da pele funciona como primeira linha de defesa do sistema imune inato, enquanto as enzimas, a via alternativa do sistema complemento, as protenas da fase aguda, as clulas NK e as citocinas constituem barreiras adicionais de proteo. Os microrganismos mais evoludos desenvolveram sistemas imunes adaptativos ativados pela exposio aos agentes estranhos, que conseguiram evadir ou penetrar nas defesas imunes inatas. O sistema imune adaptativo caracteriza-se por especicidade para cada agente estranho e por memria imunolgica, que torna possvel uma resposta mais intensa nas exposies subseqentes aos mesmos agentes ou aos antgenos relacionados. A exposio do sistema imune adaptativo a um estmulo desencadeia uma seqncia complexa de eventos que inicia a ativao dos linfcitos, a produo de anticorpos e clulas efetoras e, por m, a eliminao do microrganismo invasor.

2. Antgenos (imungenos)
As substncias estranhas capazes de induzir respostas imunes so conhecidas como antgenos ou imungenos. O termo antigenicidade (imunogenicidade) refere-se capacidade que

a substncia tem de reagir com os produtos do sistema imune adaptativo (i. e., anticorpos ou receptores das clulas T). Os agentes estranhos complexos possuem vrios componentes imunognicos diferentes. Algumas estimativas sugerem que o sistema imune humano possa responder a 107 a 109 antgenos diferentes, um repertrio assombrosamente diverso. A maioria dos antgenos de protenas, embora os carboidratos puros tambm possam ser antignicos. A resposta imune a um antgeno especco depende da via de entrada da substncia estranha. Normalmente, as substncias transportadas pelo sangue so removidas pelo bao. Os antgenos que entram pela pele podem desencadear uma resposta inamatria local envolvendo vasos linfticos aferentes e linfonodos regionais. A entrada das substncias estranhas atravs das superfcies mucosas (sistema respiratrio ou GI) estimula a produo de anticorpos locais. Os antgenos solveis so transportados aos tecidos linfides regionais por meio dos vasos linfticos aferentes, enquanto outros antgenos so transportados pelas clulas dendrticas fagocitrias. Os rgos linfides perifricos regionais e o bao so estruturas onde ocorrem respostas imunes concentradas ao antgeno por meio dos linfcitos recirculantes e das clulas apresentadoras de antgeno (CAA). No mnimo 10 receptores Toll-like humanos contribuem para a imunidade inata por reconhecerem seqncias microbianas comuns (como os LPS) e ativarem as reaes que desencadeiam respostas imunes especcas.

3. A resposta imune
As funes principais do sistema imune so diferenciar entre o que prprio e no-prprio e eliminar as substncias estranhas

DISTRBIOS DO SISTEMA IMUNE (Fig. 3.2). Uma rede complexa de clulas especializadas, rgos e fatores biolgicos necessria ao reconhecimento e eliminao subseqente dos antgenos estranhos. Essas interaes celulares complexas dependem de microambientes especializados nos quais as clulas podem colaborar ecientemente. Os linfcitos B e T precisam migrar por todo o corpo para aumentar as chances de encontrarem antgenos para os quais possuem especicidade. As respostas imunes aos antgenos transportados pelo sangue geralmente so iniciadas no bao, enquanto as respostas teciduais aos microrganismos ocorrem nos linfonodos locais. Os antgenos introduzidos por inalao ou ingesto ativam as clulas dos tecidos linfides associados mucosa. Entre as vias principais de eliminao dos antgenos esto a destruio direta das clulas-alvo por um subgrupo de clulas T conhecidas

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como linfcitos T citotxicos (resposta celular) e a eliminao do antgeno por reaes mediadas por anticorpos depois das interaes entre os linfcitos B e T (resposta humoral). A srie de eventos que iniciam a resposta imune inclui o processamento e a apresentao do antgeno, o reconhecimento e a ativao dos linfcitos, as respostas imunes celulares ou humorais e a destruio ou eliminao do antgeno.

Processamento e apresentao do antgeno


A maioria dos antgenos estranhos no reconhecida pelo sistema imune em sua constituio original e precisa ser captada e processada pelas CAA especializadas, que expressam constitucionalmente molculas do MHC classe II e molculas co-esti-

Resistncia viral

Clula infectada Interferona- Interferona-

Vrus Destruio da clula infectada Receptor Fc MHC classe I com peptdio viral RCT Clula dendrtica folicular

Antgeno Anticorpo secretado Clula B

Clula T citotxica Interferona- Interleucina-2

CD4

Interleucinas-4, 5e6

Clula TH1

Clula TH2

MHC classe II

Interferona- Interleucina-2 Clula dendrtica interdigitante

Macrfago Vrus Captao do micrbio ou seus componentes

Fig. 3.2 Resposta imune normal. A resposta das clulas T citotxicas est ilustrada no lado esquerdo da gura, enquanto a resposta das clulas T auxiliares est direita. Como se pode observar esquerda, a maioria das clulas T CD8 reconhece o antgeno processado pelas molculas do MHC classe I e destri as clulas infectadas, impedindo, dessa forma a replicao viral. As clulas T ativadas secretam interferona- que, junto com as interferonas e secretadas pelas clulas infectadas, produzem resistncia celular infeco viral. direita e na parte inferior, as clulas CD4 auxiliares (clulas TH1 e TH2) reconhecem o antgeno processado pelas molculas MHC classe II. As clulas TH1 secretam interferona- e interleucina-2, que ativam os macrfagos e as clulas T citotxicas para destruir os microrganismos intracelulares; as clulas TH2 secretam as interleucinas 4, 5 e 6, que ajudam as clulas B a secretar anticorpos protetores. Os linfcitos B reconhecem antgenos diretamente ou na forma de imunocomplexos nas clulas dendrticas foliculares dos centros germinativos. (Reproduzido, com autorizao, de Delves PJ, Roitt IM: The
immune system: Second of two parts. N Engl J Med 2000;343:113.)

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CAPTULO 3 Os linfcitos T auxiliares reconhecem o antgeno processado exposto pelas CAA apenas se ele estiver combinado com as protenas polimrcas da superfcie celular, conhecidas como complexo de histocompatibilidade principal (MHC). O processo de reconhecimento simultneo referido como restrio do MHC. Os antgenos estranhos exgenos que dependem da resposta mediada por anticorpos so expressos em combinao com as estruturas do MHC classe II. Apenas as CAA especializadas podem expressar molculas do MHC classe II. O complexo formado pelo antgeno combinado com as molculas do MHC classe II constitui o eptopo que reconhecido pelos receptores das clulas T especcos do antgeno existentes na superfcie das molculas CD4. O receptor das clulas T formado por seis produtos genticos: subunidades e do receptor, CD3 (subunidades e e duas subunidades ) e cadeias 2. Alm da ligao ao antgeno modicado, a ativao das clulas T depende da co-estimulao das molculas acessrias. As molculas acessrias das clulas T combinam-se com os ligandos encontrados nas CAA, nas clulas epiteliais, no endotlio vascular e na matriz extracelular e controlam a funo ou o retorno subseqente destas clulas (Quadro 3.2). Um grupo de molculas acessrias conhecidas como molculas de adeso, inclusive representantes das famlias das integrinas e selectinas, medeia a adeso e a migrao dos leuccitos para os focos inamatrios. Hoje, os produtos biolgicos que bloqueiam alguns desses eventos co-estimuladores esto sendo estudados como agentes teraputicos potenciais para evitar a rejeio de rgos transplantados e tratar algumas doenas autoimunes. Na ausncia desses sinais, a clula T pode tornar-se tolerante, ou evoluir para apoptose em vez de ser ativada. (O termo tolerantismo refere-se induo de tolerncia por meio da combinao de baixa anidade do receptor das clulas T, atravs do qual a administrao oral de pequenas quantidades de peptdios agonistas induz tolerncia imunolgica.) Antes que a clula T ativada possa diferenciar-se, proliferar, produzir citocinas ou participar da destruio de outras clulas, o sinal de ativao precisa ser transferido para dentro do citoplasma ou do ncleo da clula. As principais molculas de sinalizao do complexo receptor das clulas T parecem ser o CD3 e o homodmero ou heterodmero . A presena de componentes de ativao da tirosina do imunorreceptor associados a cada complexo receptor da clula T facilita a amplicao dos sinais. A ligao da ZAP-70, uma tirosinocinase da famlia Syk (PTK), ao CD3 e s subunidades depois da sua fosforilao essencial sinalizao subseqente. Uma outra enzima importante ativao das clulas T o CD45, uma tirosinofos-

muladoras acessrias em suas superfcies. Essas clulas especializadas so macrfagos, clulas dendrticas do tecido linfide, clulas de Langerhans da pele, clulas de Kuper do fgado, clulas da micrglia do sistema nervoso e linfcitos B. As clulas dendrticas do bao e dos linfonodos podem ser as CAA principais durante a resposta imune primria. Depois do contato com os imungenos, as CAA interiorizam a substncia estranha por fagocitose ou pinocitose, modicam sua estrutura original e exibem fragmentos antignicos da protena original em suas superfcies em combinao com as molculas do MHC classe II (ver discusso subseqente). Os antgenos independentes das clulas T, como os polissacardios, podem ativar as clulas B sem participao dos linfcitos T. Esses antgenos ligam-se aos receptores das clulas B e, em combinao com sinais ativadores produzidos por vrios tipos celulares, ativam diretamente os linfcitos B. Entretanto, a maioria dos antgenos precisa ser interiorizada e processada pelas clulas B ou por outras CAA para que possa ser reconhecida posteriormente pelos linfcitos T CD4.

Reconhecimento e ativao dos linfcitos T


O reconhecimento do antgeno processado pelas clulas T especializadas conhecidas como linfcitos T auxiliares (CD4) e a ativao subseqente destas clulas constituem eventos fundamentais resposta imune. Os linfcitos T auxiliares coordenam as diversas clulas e os vrios sinais biolgicos (citocinas) necessrios gerao da resposta imune. Os linfcitos T CD4 ativados so predominantemente clulas auxiliares secretoras de citocinas, enquanto os linfcitos T CD8 so basicamente clulas destruidoras citotxicas. Existem no mnimo trs subtipos de linfcitos T CD4 auxiliares, que diferem quanto aos seus padres fenotpicos de sntese e secreo de citocinas. Todos os subtipos de clulas T auxiliares TH1, TH2 e TH3 so derivados de um mesmo precursor, mas sua diferenciao determinada pelos estmulos e pelas citocinas presentes durante as fases iniciais do seu desenvolvimento. As clulas TH1 desenvolvem-se em presena da IL-12 secretada pelos macrfagos ativados, especialmente nos processos infecciosos com micrbios intracelulares. Essas clulas produzem interferona- (INF-) e FNT-, mas no sintetizam IL-4 e IL-5 e parecem participar da imunidade celular e das reaes de hipersensibilidade tardia do tipo IV. As clulas TH2 desenvolvem-se em presena da IL4, secretam IL-4, IL-5 e IL-13 (mas no INF- e FNT-) e foram implicadas nas respostas aos alergnios e aos helmintos. O subtipo TH3 parece ser formado por clulas reguladoras que secretam TGF-.

Quadro 3.2 Molculas de superfcie dos linfcitos T e das CAA e suas interaes
Receptor de superfcie do linfcito T Receptor da clula T (CD3) CD4 CD8 Ligando do CD40 (CD154) CD28 CTLA-4 LFA-1

Contra-receptor da CAA Antgeno processado + complexo do MHC MHC classe II MHC classe I CD40 B7 B7 ICAM-1

Funo e efeito Apresentao do antgeno Apresentao do antgeno ao linfcito T pela CAA Apresentao do antgeno ao linfcito T citotxico Ativao dos linfcitos B induzidos por linfcitos T Proliferao e diferenciao dos linfcitos T Anergia dos linfcitos T Adeso

DISTRBIOS DO SISTEMA IMUNE fatase protica. A participao fundamental dessas enzimas no desenvolvimento dos linfcitos foi realada pela descoberta das sndromes de decincia de ZAP-70 e CD45; estes distrbios causam vrios tipos de imunodecincia combinada grave (ver Doenas de imunodecincia primria). A ativao das clulas T no ocorre isoladamente, mas tambm depende das citocinas presentes. Por um mecanismo autcrino verdadeiro, as CAA envolvidas com a apresentao do antgeno liberam IL-1, que estimula a secreo de IL-2 e INF- pelas clulas CD4. A IL-2 funciona como realimentao para a estimulao da expresso de mais receptores da IL2 na superfcie das clulas CD4 e estimula a produo de vrios fatores de diferenciao e crescimento celulares (citocinas) pelos linfcitos CD4 ativados. A induo da expresso da IL-2 particularmente crtica para os linfcitos T. A ciclosporina e o tacrolimus (FK506), dois agentes imunossupressores utilizados na prolaxia da rejeio dos transplantes de rgos, atuam por meio da hiporregulao da sntese de IL-2 pelas clulas T.

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gerados de IgM, com produo deciente subseqente de IgG e IgA bem como depresso da imunidade humoral. Embora sua funo principal seja sintetizar imunoglobulinas, os linfcitos B tambm podem ligar-se e interiorizar diretamente o antgeno estranho, processar este antgeno e apresent-lo aos linfcitos T CD4. Um grupo de linfcitos B ativados pode diferenciar-se em clulas de memria, que respondem mais rpida e ecazmente s exposies subseqentes s estruturas antignicas idnticas ou muito semelhantes.

Estrutura e funo do anticorpo


Os anticorpos so imunoglobulinas dirigidas contra antgenos especcos. Eles so protenas que se combinam especicamente com os antgenos e estimulam a resposta imune humoral (mediada por anticorpos). As imunoglobulinas circulantes possuem especicidade que as capacita a combinar-se com uma estrutura antignica especca. As respostas imunes humorais resultam na produo de um repertrio varivel de anticorpos, que os tornam capazes de combinar-se com grande variedade de antgenos. Essa diversidade depende de recombinaes complexas do DNA e do processamento do RNA dentro dos linfcitos B nos estgios iniciais do seu desenvolvimento ontognico. Todas as molculas de imunoglobulina tm em comum uma estrutura polipeptdica de quatro cadeias, duas leves e duas pesadas (Fig. 3.3). Cada cadeia possui uma poro aminoterminal que contm a regio varivel (V) e uma poro carboxiterminal que contm quatro ou cinco regies constantes (C). As regies V so estruturas altamente variveis que formam o local de ligao dos antgenos, enquanto os domnios C possibilitam as funes efetoras das molculas. As cinco classes (istipos) das imunoglobulinas so IgG, IgA, IgM, IgD e IgE e so denidas com base nas diferenas da regio C das cadeias pesadas. Os diferentes istipos contribuem para as diversas funes efetoras com base na capacidade de a molcula ligar-se aos receptores especcos e sua ecincia para xar complemento srico. Depois da ligao ao antgeno, as imunoglobulinas desempenham vrias funes biolgicas secundrias, inclusive xao de complemento, neutralizao de vrus ou toxinas, transferncia placentria e imunizao passiva dos recm-nascidos e facilitao da fagocitose (opsonizao), todos componentes das defesas do hospedeiro contra as doenas.

Clulas efetoras CD8 (Resposta imune celular)


Os linfcitos T citotxicos eliminam as clulas-alvo (clulas infectadas por vrus, tumores ou tecidos estranhos) e, dessa forma, constituem a resposta imune celular. Os linfcitos T citotxicos diferem dos linfcitos T auxiliares porque expressam o antgeno de superfcie CD8 e reconhecem antgenos ligados s protenas do MHC classe I da superfcie celular. Os microrganismos patognicos cujas protenas chegam ao citoplasma das clulas (p. ex., parasitos da malria) ou pela expresso dos seus genes no citoplasma das clulas infectadas (p. ex., vrus) estimulam as respostas dos linfcitos T CD8 restritos pelo complexo MHC classe I. Todas as clulas somticas podem expressar molculas do MHC classe I. Existem dois mecanismos principais para a destruio das clulas-alvo. Um deles envolve a secreo de perforina, uma molcula relacionada com o C9 que se insere na membrana plasmtica das clulas-alvo junto com as proteases sernicas conhecidas como granzimas, resultando na destruio osmtica da clula. O segundo mecanismo envolve a expresso do ligando Fas na superfcie dos linfcitos T citotxicos, que se ligam ao Fas na membrana da clula-alvo para induzir a apoptose. Alm de destruir diretamente as clulas infectadas, os linfcitos T CD8 podem elaborar algumas citocinas, inclusive FNT- e linfotoxina.

Ativao dos linfcitos B (Resposta imune humoral)


A secreo das citocinas IL-2, IL-4, IL-5 e IL-6 pelos linfcitos T auxiliares ativados estimula a proliferao e a diferenciao terminal dos linfcitos B em clulas produtoras de anticorpos conhecidas como plasmcitos, que secretam anticorpo especco para o antgeno. As clulas T tambm regulam a imunidade humoral por meio da expresso ativao-dependente da protena ligando do CD40 na membrana. O ligando do CD40 ligase ao receptor CD40 na superfcie das clulas B, estimulando a apoptose (morte celular programada) ou ativao da sntese de imunoglobulina, de acordo com a necessidade. A importncia da combinao do ligando do CD40 com o prprio CD40 na imunidade humoral normal realada pela sndrome da imunodecincia congnita com hiper-IgM ligada ao X. Uma anormalidade na sntese do ligando do CD40 das clulas T ativadas resulta na comutao de istipos e na secreo de nveis exa-

Mecanismos humorais da eliminao do antgeno


Os anticorpos podem resultar na eliminao do antgeno estranho por alguns mecanismos diferentes. A ligao do anticorpo s toxinas bacterianas ou aos venenos estranhos promove a eliminao desses imunocomplexos antgeno-anticorpo pelo sistema reticuloendotelial. Os anticorpos podem recobrir as superfcies das bactrias, favorecendo sua eliminao pelos macrfagos por meio de um processo conhecido como opsonizao. Algumas classes de anticorpos podem formar complexos com os antgenos e ativar os componentes seqenciais do sistema complemento, culminando na destruio da clula-alvo. Por m, a classe principal de anticorpo (IgG) pode ligar-se s clulas NK que, em seguida, formam complexos com as clulas-alvo e liberam citotoxinas (ver discusso anterior sobre citotoxicidade celular dependente do anticorpo). Depois da eliminao bem-sucedida do antgeno, o sistema imune utiliza vrios mecanismos para voltar homeostasia

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CAPTULO 3

+H +H
3N

N
S S S S

Vk Fab

VH

Ca d Ca eia L de ia H
S

Ck
S S S

Regio da dobradia Fc CH2


S S

CH3

CH1

S Cadeia H Cadeia H

COO COO

S
S S

S
S
S

Pepsina Pontos de clivagem Papana

S
S
+H

H ia de L Ca eia d Ca
S

N
+H
3

Fab N

Fig. 3.3 Estrutura de uma molcula de anticorpo IgG humano. A gura ilustra a estrutura de quatro cadeias e os domnios variveis e constantes. (V, regio varivel; C, regio constante. Os locais de clivagem pela pepsina e papana tambm esto assinalados.) (Reproduzido, com autorizao, de Stites DP, Terr AL, Parslow TG: Basic
& Clinical Immunology, 9a ed., publicado originalmente pela Appleton & Lange. Copyright 1997, The McGraw-Hill Companies, Inc.)

basal. A IgG pode desativar sua prpria resposta ao antgeno por meio da ligao dos imunocomplexos que transmitem sinais inibitrios aos ncleos das clulas B.

Mecanismos da inamao
A eliminao do antgeno estranho por processos celulares ou humorais est diretamente relacionada com a resposta inamatria, na qual as citocinas e os anticorpos estimulam o recrutamento de outras clulas e liberam substncias vasoativas endgenas e enzimas pr-inamatrias (mediadores inamatrios). A inamao pode ter conseqncias favorveis e deletrias. O controle rigoroso dos mecanismos inamatrios facilita a eliminao ecaz das substncias estranhas e impede a ativao descontrolada dos linfcitos e a produo desregulada de anticorpos. Entretanto, a inamao sem controle pode causar leso nos tecidos e disfuno dos rgos. A inamao responsvel pelas reaes de hipersensibilidade e por muitas das conseqncias clnicas da auto-imunidade. O tipo principal de inamao imune (hipersensibilidade imediata, ou tipo I) importante nas doenas alrgicas envolve a liberao de mediadores qumicos pelos mastcitos e baslos depois da estimulao pela IgE. A alergia clnica uma resposta de hipersensibilidade que se origina da inamao deletria em resposta a antgenos ambientais normalmente inofensivos. Outros mecanismos de inamao imune so a imunidade celular e a inamao mediada por imunocomplexos. A imunidade celular responsvel pelas defesas do hospe-

deiro contra microrganismos patognicos intracelulares, embora a regulao anormal desse sistema tambm possa causar dermatite de contato alrgica (p. ex., respostas de hipersensibilidade retardada do tipo IV). Do mesmo modo, a inamao mediada por imunocomplexos (tipo III) um componente importante dos processos mediados por complemento para as defesas normais do hospedeiro, inclusive a opsonizao e CCDA, enquanto a hipersensibilidade da imunidade mediada por imunocomplexos responsvel pela reao de Arthus cutnea, doena sistmica do soro e algumas manifestaes da auto-imunidade clnica. Os desequilbrios do sistema inamatrio podem ser causados por anomalias genticas, infeco, neoplasias e distrbios hormonais, embora os mecanismos exatos que promovem a regulao anormal e a persistncia dos processos inamatrios sejam complexos e ainda no estejam bem esclarecidos.

Respostas imunes de hipersensibilidade


Gell e Coombs classicaram os mecanismos das respostas imunes ao antgeno em quatro tipos diferentes de reaes, que possibilitam o entendimento mais claro da imunopatogenia das doenas.

A. TIPO I
As reaes de hipersensibilidade imediata ou analticas ocorrem depois da ligao do antgeno aos anticorpos pr-

DISTRBIOS DO SISTEMA IMUNE formados da classe IgE, que se encontram ligados superfcie dos mastcitos ou baslos e resultam na liberao dos mediadores inamatrios (ver seo anterior sobre Mecanismos da inamao), que produzem as manifestaes clnicas. Os exemplos de reaes do tipo I so choque analtico, rinite alrgica, asma alrgica e reaes alrgicas aos frmacos.

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B. TIPO II
As reaes citotxicas envolvem a ligao dos anticorpos IgG ou IgM aos antgenos ligados covalentemente s estruturas da membrana celular. A ligao antgeno-anticorpo ativa o sistema complemento e resulta na destruio da clula qual se encontra ligado o antgeno. Os exemplos de leso tecidual por esse mecanismo so a anemia hemoltica imune e a doena hemoltica neonatal por incompatibilidade Rh. Um outro exemplo de doena mediada pela reao do tipo II sem morte celular o hipertireoidismo auto-imune, distrbio no qual os anticorpos estimuladores da tireide estimulam os tecidos glandulares, ou anticorpos inibitrios da ligao do hormnio de estimulao da tireide (TSH) inibem a ligao deste hormnio ao seu receptor. Do mesmo modo, na miastenia gravis, os anticorpos so dirigidos contra o receptor da acetilcolina e impedem que esse neurotransmissor interaja com seu receptor.

C. TIPO III
As reaes mediadas por imunocomplexos ocorrem quando se formam complexos antgeno-anticorpo. Em geral, esses complexos so eliminados da circulao pelo sistema fagocitrio. Entretanto, a deposio desses imunocomplexos nos tecidos ou no endotlio vascular pode causar leso tecidual mediada por imunocomplexos e resultar na ativao do complemento, formao de analotoxinas, quimiotaxia dos leuccitos polimorfonucleares, fagocitose e destruio dos tecidos. A doena do soro, alguns tipos de nefrite e algumas manifestaes clnicas da endocardite infecciosa so exemplos clnicos das doenas mediadas por reaes do tipo III.

D. TIPO IV
As reaes de hipersensibilidade retardada no so mediadas por anticorpos, mas pelos linfcitos T (imunidade celular). Os exemplos clssicos so as reaes ao teste cutneo com tuberculina e a dermatite de contato.

Sntese de IgE na reatividade alrgica


A hipersensibilidade alrgica resulta da produo inadequada e contnua de IgE em resposta a um alergnio. As citocinas IL-4 e IL-13 das clulas TH2 so fundamentais comutao isotpica por meio da induo da transcrio germline dos genes das cadeias pesadas da IgE. A IL-13 tem cerca de 30% de homologia com a IL-4 e compartilha de muitas das atividades desta ltima citocina nas clulas mononucleares e nos linfcitos B. H forte predisposio gentica ao desenvolvimento de doenas atpicas. Alguns estudos encontraram evidncias de correlao entre o 5q31.1 e o gene da IL-4, sugerindo que esta citocina ou um gene adjacente desse locus cromossmico regulem a produo global de IgE. Por outro lado, a interferona- (INF-) inibe a sntese de IgE dependente da IL-4 nos seres humanos. Desse modo, o desequilbrio em favor da IL-4 sobre a INF- pode levar forma-

o de IgE. Em um estudo, o nvel baixo de INF- no sangue do cordo umbilical ao nascer foi associado atopia clnica em torno da idade de 12 anos. Nos processos inamatrios alrgicos, os linfcitos TH2 constituem uma fonte de IL-4 e tambm dos sinais secundrios necessrios estimulao da produo de IgE pelos linfcitos B. Uma outra citocina das clulas TH2, a IL-5, promove a maturao, a ativao, a quimiotaxia e o prolongamento da sobrevida dos eosinlos. A anlise por hibridizao in situ do mRNA das clulas T em biopsias de mucosa das vias respiratrias dos pacientes com rinite alrgica e asma demonstrou um padro tpico TH2. A demonstrao das linhagens de clulas T especcas para o alergnio, que proliferam e secretam grandes quantidades de IL-4 depois da exposio ao antgeno relevante in vitro, tambm sugere a existncia de clones TH2 especcos. Alm disso, o determinante principal da diferenciao das clulas TH2 a citocina IL-4, enquanto a citocina IL-12 parece estimular a diferenciao em clulas TH1. Os fagcitos mononucleares so as fontes principais de IL-12 e isso sugere um mecanismo pelo qual os antgenos mais suscetveis a serem processados pelos macrfagos, inclusive os antgenos bacterianos e os patgenos intracelulares, produzem as respostas TH1. A fonte original da IL-4 responsvel pela diferenciao em clulas TH2 no est esclarecida, embora algumas observaes indiquem que exista uma predisposio ao fentipo TH2 durante o desenvolvimento fetal dos indivduos atpicos e no-atpicos. A hiptese higinica sustenta que as exposies ambientais, possivelmente aos produtos bacterianos como endotoxinas ou DNA bacteriano, estimule uma comutao no sentido das clulas TH1 e a reduo subseqente do risco de desenvolver doena atpica clnica. Estudos epidemiolgicos com crianas sugeriram que os pacientes expostos s creches nos primeiros anos de vida e as crianas com vrios irmos tenham riscos reduzidos de desenvolver atopia e asma. Desde a descoberta da IgE h mais de 20 anos, os cientistas tm investigado vrias estratgias teraputicas para inibir seletivamente a produo e a ao dos anticorpos IgE. As pesquisas tm enfatizado o esclarecimento dos mecanismos que controlam a produo de IgE, inclusive os eventos moleculares que ocorrem nas clulas B transformadas para a sntese de IgE, a sinalizao por meio da IL-4 e IL-13, as interaes com os receptores da superfcie das clulas B e T e os mecanismos que resultam na diferenciao em TH2. Hoje, os receptores das citocinas solveis e os anticorpos monoclonais desenvolvidos por engenharia gentica tm como objetivo neutralizar as citocinas nas doenas alrgicas. Algumas dessas estratgias visam especicamente a IL-4, IL-5, IL-13 ou o CD23 (receptor de IgE de baixa anidade). Outras estratgias experimentais incluem o tratamento com compostos como os oligonucleotdios de DNA, que so desviados no sentido das respostas imunes das clulas TH1. A imunoterapia convencional e modicada pode atuar por meio da eliminao (anergizao) em vez da estimulao das respostas das clulas TH2 ao alergnio ambiental. Alm da imunoterapia convencional (descargas alrgicas), a nica outra estratgia imunomoduladora aprovada pelo FDA para o tratamento das doenas alrgicas o omalizumabe ou anti-IgE. O omalizumabe um anticorpo monoclonal humanizado dirigido contra a regio da cadeia pesada da IgE, que est envolvida na interao com os receptores dessa imunoglobulina. Experincias clnicas com pacientes asmticos demonstraram que esse anticorpo bem tolerado e pode atenuar os sintomas e reduzir a necessidade de utilizar frmacos pelos pacientes com asma alrgica.

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CAPTULO 3

Etiologia

AUTO-AVALIAO
9. Quais so os componentes e as diferenas entre as imunidades inata e adaptativa? 10. Descreva a funo principal do sistema imune e os principais tipos de mecanismos pelos quais essa funo desempenhada. 11. O que o fenmeno de restrio do MHC? 12. Quais so os sinais necessrios ativao dos linfcitos T auxiliares? 13. Quais so os sinais necessrios ativao dos linfcitos T citotxicos? 14. Quais so os componentes estruturais comuns dos anticorpos? 15. Cite quatro mecanismos diferentes pelos quais os anticorpos podem induzir a eliminao dos antgenos estranhos. 16. Quais so os quatro tipos de reaes imunes do esquema de classicao de Gell e Coombs? Cite alguns exemplos de distrbios nos quais eles esto envolvidos. 17. Qual o fator crtico para a comutao da sntese de Ig para o istipo IgE? Cite alguns dos fatores secundrios que contribuem ou inibem a sntese de IgE.

FISIOPATOLOGIA DE ALGUNS DISTRBIOS IMUNES


RINITE ALRGICA
Apresentao clnica
As doenas alrgicas das vias respiratrias, como rinite alrgica e asma, caracterizam-se por leso dos tecidos locais e disfuno dos tratos respiratrios superior e inferior, secundrias a uma resposta imune de hipersensibilidade anormal aos alergnios ambientais onipresentes, que normalmente so inofensivos. Os principais alergnios que causam doena das vias respiratrias so plens sazonais de rvores, gramas e ervas, ou inalantes perenes (p. ex., antgeno dos caros da poeira domstica, baratas, mofo, plos de animais e outros antgenos proticos). As doenas alrgicas so causas comuns de distrbios respiratrios agudos e crnicos das crianas e dos adultos. A rinite alrgica e a asma causam morbidade signicativa e a prevalncia destes dois distrbios aumentou nos ltimos 20 anos. Em um estudo dinamarqus, a prevalncia da rinite alrgica com testes cutneos positivos na faixa etria de 15 a 41 anos aumentou de 12,9% em 1990 para 22,5% em 1998. Os custos diretos totais da rinite alrgica foram estimados em cerca de US$ 5,9 bilhes por ano (dlares de 1996) e so atribudos principalmente aos atendimentos ambulatoriais e aos frmacos. A rinite alrgica descrita a seguir como modelo da siopatologia das doenas alrgicas das vias respiratrias mediadas por IgE.

A doena das vias respiratrias superiores pode ser aguda ou crnica. A rinite (no-alrgica) aguda tem etiologia predominantemente infecciosa ou, nas crianas, est relacionada ocasionalmente com a obstruo nasal por corpos estranhos. Em geral, a rinite crnica que ocorre em episdios esparsos ou continuamente resulta da hipersensibilidade alrgica, embora outras etiologias tambm possam causar essa sndrome. A rinite alrgica implica existncia de hipersensibilidade imediata do tipo I (mediada por IgE) aos alergnios ambientais, que afeta diretamente a mucosa das vias respiratrias superiores. As partculas com mais de 5 m de dimetro so ltradas quase totalmente pela mucosa nasal. Como a maioria dos gros dos plens tem no mnimo esse dimetro, poucas partculas inteiras conseguem penetrar nas vias respiratrias inferiores quando as funes do nariz esto normais. O estado alrgico ou atpico caracteriza-se por uma tendncia hereditria de formar anticorpos IgE contra alergnios ambientais especcos e pelas respostas siolgicas geradas pelos mediadores inamatrios liberados depois da interao dos alergnios com a IgE ligada aos mastcitos. As manifestaes clnicas da rinite alrgica so pruridos nasal, ocular e palatino, paroxismos de espirros, rinorria e congesto nasal. A histria pessoal ou familiar de outras doenas alrgicas, como asma ou dermatite atpica, refora o diagnstico de alergia. Os sinais fsicos sugestivos desse diagnstico so edema infra-orbital bilateral (olheiras alrgicas), uma prega nasal horizontal, mucosas nasais plidas e congestas, obstruo nasal e eczema das superfcies exoras dos membros. A evidncia de eosinolia ou basolia no esfregao ou raspado nasal tambm pode reforar essa hiptese diagnstica. A conrmao da rinite alrgica depende da demonstrao de anticorpos IgE especcos contra alergnios comuns por testes in vitro (como o teste radioalergoadsorvente) ou in vivo (como os testes cutneos) em pacientes com histria de sintomas depois de exposies signicativas.

Patologia e patogenia
As alteraes inamatrias das vias respiratrias so consideradas elementos fundamentais da rinite alrgica e da asma crnica. A ligao cruzada da IgE ligada superfcie com o antgeno ativa os mastcitos e os baslos, provocando a liberao imediata dos mediadores pr-formados (histamina, fatores quimiotxicos e enzimas) e a sntese de mediadores recm-formados (prostaglandinas, leucotrienos e fator de ativao plaquetria). Os mastcitos e os baslos tambm podem sintetizar e liberar citocinas pr-inamatrias, fatores de crescimento e regulao que interagem em sistemas complexos. A interao dos mediadores com vrios rgos e clulas-alvo das vias respiratrias superiores pode produzir uma resposta bifsica: um efeito imediato nos vasos sanguneos, na musculatura lisa e nas glndulas secretoras evidenciado por extravasamento vascular, contrao dos msculos lisos e secreo excessiva de muco; e uma resposta tardia evidenciada por edema da mucosa e auxo de clulas inamatrias. Esses efeitos tm sido estudados por estimulao nasal ou cutnea direta com o alergnio. As respostas imediatas so mediadas basicamente pela histamina, enquanto as reaes da fase tardia so induzidas pelas citocinas, pelos mediadores quimiotxicos pr-formados, pelos metablitos do cido araquidnico (leucotrieno) e pelo fator de ativao plaquetria. A resposta imediata ocorre em alguns minutos depois da exposio ao antgeno. Depois da estimulao intranasal ou da

DISTRBIOS DO SISTEMA IMUNE exposio ambiental ao alergnio relevante, o paciente alrgico comea a espirrar e apresenta aumento das secrees nasais. Cerca de 5 min depois, o paciente desenvolve edema da mucosa que diculta a passagem do ar. Essas alteraes so secundrias aos efeitos dos mediadores vasoativos e constritores da musculatura lisa, inclusive histamina, esterase do N--p-tosil-arginina metil-ster (TAME), leucotrienos, prostaglandina D2 (PGD2), bem como cininas e cininognios liberados pelos mastcitos e baslos. Histologicamente, a resposta imediata caracteriza-se por aumento da permeabilidade vascular, vasodilatao, edema dos tecidos e inltrado celular suave com predomnio de granulcitos. A resposta alrgica tardia pode ocorrer depois da reao imediata (resposta dupla), ou se desenvolver como evento isolado. As reaes da fase tardia comeam 2 a 4 h depois da exposio inicial ao antgeno, atingem intensidade mxima em 6 a 12 h e geralmente regridem em 12 a 24 h. Entretanto, se a exposio for freqente ou persistente, a resposta inamatria pode tornar-se crnica. A resposta tardia caracteriza-se por eritema, endurao, calor, ardncia e prurido e, ao exame microscpico, h inltrado celular signicativo com predomnio de eosinlos e clulas mononucleares. Tambm pode haver alteraes compatveis com remodelao das vias respiratrias e hiper-reatividade tecidual. Os mediadores da resposta imediata com exceo da PGD2 reaparecem durante a resposta tardia, mesmo que no haja nova exposio ao antgeno. A ausncia da PGD2 (um produto exclusivo dos mastcitos) com liberao contnua de histamina sugere que os baslos, e no os mastcitos, sejam as fontes mais importantes dos mediadores da fase tardia. H acumulao inicial de neutrlos e eosinlos, seguidos dos linfcitos T ativados, que sintetizam as citocinas da classe TH2. As clulas inamatrias que inltram os tecidos durante a resposta tardia tambm podem sintetizar citocinas e fatores que liberam histamina; por sua vez, esses fatores podem perpetuar a resposta tardia e causar hiper-reatividade persistente, secreo excessiva de muco, sntese de IgE, eosinolia e leso dos tecidos-alvos (p. ex., brnquios, pele ou mucosa nasal). H ntidas evidncias circunstanciais de que os eosinlos sejam as clulas pr-inamatrias principais das doenas alrgicas das vias respiratrias. Eles so encontrados comumente nas secrees da mucosa nasal dos pacientes com rinite alrgica e no escarro dos pacientes asmticos. Os produtos secretados pelos eosinlos ativados, entre eles a protena bsica principal e a protena catinica eosinoflica, que destroem o epitlio das vias respiratrias e predispem hiper-reatividade respiratria persistente, tambm foram identicados nas vias respiratrias dos pacientes com doena alrgica. O recrutamento dos eosinlos e de outras clulas inamatrias para as vias respiratrias depende em grande parte das quimiocinas e das molculas de adeso ativadas. Existem duas subfamlias de quimiocinas, que diferem quanto s clulas que elas atraem predominantemente e quanto localizao cromossmica dos seus genes. Os genes das quimiocinas C-C, inclusive a RANTES, MCP-1, MCP-3 e eotaxina, esto localizados no segmento cromossmico 7q11-q21 e recrutam principalmente eosinlos. Os leuccitos xam-se s clulas do endotlio vascular por meio da interao ligando-receptor das molculas de adeso da superfcie celular, tais como a integrina, a selectina e a famlia dos supergenes das imunoglobulinas. As interaes dessas molculas de adeso e seus contra-receptores medeiam uma srie de eventos que incluem a marginao dos leuccitos ao longo das paredes da microcirculao; a

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adeso dos leuccitos ao epitlio; a transmigrao dos leuccitos atravs das paredes vasculares; e a migrao ao longo de um gradiente quimiotxico at chegar aos compartimentos teciduais. A produo das quimiocinas e a expresso das molculas de adeso so hiper-reguladas pelos mediadores inamatrios solveis. Por exemplo, os receptores da molcula de adeso da clula endotelial, a ICAM-1, a VCAM-1 e a selectina-E so hiper-regulados pela IL-1, pelo FNT- e pelos LPS.

Manifestaes clnicas
As manifestaes clnicas da doena alrgica das vias respiratrias (Quadro 3.3) so atribudas interao dos mediadores dos mastcitos e baslos com os rgos-alvos das vias respiratrias superiores e inferiores. Os sintomas da rinite alrgica comeam imediatamente aps exposio a um alergnio relevante (resposta imediata), embora alguns pacientes possam ter sintomas crnicos e recidivantes associados resposta inamatria tardia. As complicaes da rinite alrgica grave ou no-tratada incluem sinusite, disfuno da tuba auditiva, disosmia, distrbios do sono, exacerbaes da asma e respirao oral crnica.

A. ESPIRROS, PRURIDO E SECREO EXCESSIVA DE MUCO Os pacientes com rinite alrgica tm espirros paroxsticos crnicos ou episdicos; pruridos nasal, ocular ou palatino; e rinorria lquida desencadeada pela exposio a um alergnio especco. Esses pacientes podem ter sinais de prurido crnico das vias respiratrias superiores, tais como uma dobra nasal horizontal causada pela esfregao freqente do nariz (saudao alrgica) e estalidos produzidos pela esfregao da lngua contra o palatino. Alguns mastcitos teciduais esto localizados nas proximidades das terminaes nervosas sensoriais distais. O prurido e os espirros so causados pela estimulao dessas bras C pela histamina. A secreo excessiva de muco resulta principalmente da excitao das bras colinrgicas parassimpticas. Os sintomas da fase imediata so mais bem tratados evitandose os alergnios relevantes e pelos anti-histamnicos tpicos ou orais, que antagonizam competitivamente os locais receptores H1 dos tecidos-alvos. Os anti-histamnicos de segunda gerao (p. ex., cetirizina, loratadina, fexofenadina) possuem as vantagens de ter ao mais duradoura e causar pouca ou nenhuma sedao, em comparao com os frmacos de primeira gerao. O tratamento ecaz dos sintomas das fases tardia ou crnica requer a utilizao de antiinamatrios tpicos (cromolin ou corticides nasais) com ou sem imunoterapia alergnio-especca (hipossensibilizao). O tratamento antiinamatrio pode reduzir a inamao celular durante a fase tardia e possibilitar o
Quadro 3.3 Manifestaes clnicas da rinite alrgica
Sinais e sintomas Paroxismos de espirros Pruridos nasal, ocular ou palatino Rinorria aquosa Congesto nasal Mucosa nasal plida e azulada Prega nasal transversal Cianose infra-orbitria (olheiras alrgicas) Otite mdia serosa Achados laboratoriais Eosinolia nasal Evidncia de IgE alergnio-especca nos testes cutneos ou no RAST

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CAPTULO 3 celular da fase tardia e os subprodutos dos eosinlos causam leso do epitlio respiratrio que, por sua vez, pode predispor hiper-reatividade das vias respiratrias dos pacientes asmticos. Os mecanismos que contribuem para a hiper-reatividade das vias respiratrias nasais ainda no foram esclarecidos. Evidncias crescentes sugerem uma relao entre rinite alrgica e asma. Essas duas doenas freqentemente coexistem nos mesmos pacientes. Alguns, que apresentam apenas rinite, demonstram hiper-reatividade brnquica inespecca e estudos prospectivos sugeriram que a alergia nasal possa ser um fator de risco predisponente ao desenvolvimento da asma. O tratamento dos pacientes com rinite alrgica pode resultar na melhora dos sintomas asmticos, do calibre das vias respiratrias e na atenuao da hiper-reatividade brnquica metacolina e aos esforos. Estudos mecanicistas da siologia das vias respiratrias demonstraram que a doena nasal pode inuenciar a funo pulmonar por mecanismos diretos e indiretos. Entre esses mecanismos pode estar a existncia de um reexo nasobrnquico (estimulao nasal causaria broncoconstrio); escorrimento retronasal de clulas e mediadores inamatrios do nariz para as vias respiratrias inferiores; absoro de clulas e mediadores inamatrios para a circulao sistmica e, por m, para os pulmes; e entupimento nasal com respirao oral subseqente, que poderia facilitar a entrada dos desencadeantes asmticos nas vias respiratrias inferiores. O tratamento ecaz da hiper-reatividade respiratria tardia depende da evitao dos alergnios e da utilizao de frmacos antiinamatrios com ou sem imunoterapia.

alvio sintomtico mais ecaz do que se conseguiria apenas com anti-histamnicos. A imunoterapia alergnio-especca tem eccia comprovada para atenuar os sintomas e reduzir a inamao das vias respiratrias por meio da inibio das respostas alrgicas imediatas e tardias. Diversos mecanismos de ao foram atribudos imunoterapia, inclusive a reduo dos aumentos sazonais da IL-4 e da IgE alergnio-especca; induo das IgG1 e IgG4 especcas do alergnio (anticorpos bloqueadores); modulao da sntese das citocinas pelas clulas T com estimulao das respostas TH1 e inibio das respostas TH2; e hiporregulao das clulas T e das respostas inamatrias dos eosinlos e baslos ao alergnio. Um estudo demonstrou que a imunoterapia administrada aos pacientes com alergia ao plen da grama por 3 a 4 anos induziu remisso clnica prolongada, que se acompanhava de uma alterao persistente na reatividade imunolgica, inclusive com redues prolongadas da resposta cutnea tardia e dos seus marcadores associados, como inltrao por clulas T e expresso do mRNA da IL-4.

B. CONGESTO NASAL
Os sintomas de obstruo nasal geralmente ocorrem na resposta tardia e so tpicos da rinite alrgica perene (resultante da exposio aos alergnios dos ambientes internos ao longo de todo o ano). As mucosas nasais podem mostrar-se plidas, azuladas e edemaciadas. As crianas freqentemente apresentam sinais de respirao oral obrigatria, inclusive fcies alongado, maxilares estreitos, eminncias malares achatadas, sobremordida acentuada e palatos altos e arqueados (alteraes conhecidas como fcies adenide). Esses sinais e sintomas no so mediados pela histamina e, por esta razo, no respondem satisfatoriamente ao tratamento anti-histamnico. Os agentes simpaticomimticos orais que induzem vasoconstrio por estimulao dos receptores -adrenrgicos so utilizados comumente junto com os anti-histamnicos para tratar a congesto nasal. Os descongestionantes tpicos podem ser utilizados para aliviar a congesto aguda, mas tm pouca utilidade para os pacientes com rinite alrgica crnica porque sua aplicao freqente pode causar vasodilatao de rebote (rinite medicamentosa). A congesto nasal crnica da rinite alrgica mais bem tratada pela evitao dos alergnios, pelos agentes antiinamatrios ou pela imunoterapia alergnio-especca.

D. DETERMINAES IN VIVO OU IN VITRO DAS IGE ALERGNIO-ESPECFICAS


Esse o principal recurso laboratorial para a conrmao da suspeita de doena alrgica. Os testes cutneos in vivo com os alergnios suspeitos de causar a hiper-reatividade caracterizam um bioensaio indireto para detectar a presena de IgE alergnio-especcas nos mastcitos dos tecidos ou nos baslos. A injeo percutnea ou intradrmica de concentraes diludas dos antgenos especcos provoca uma resposta imediata de ppula-e-eritema nos indivduos sensibilizados. Essa resposta indica analaxia local resultante da liberao controlada dos mediadores dos mastcitos ativados. Quando combinados com a histria e o exame fsico sugestivos de alergia, os testes cutneos positivos implicam diretamente o alergnio como causador dos sintomas do paciente. Naqueles sem histria convincente de alergia, os testes cutneos negativos praticamente afastam a etiologia alrgica. As vantagens principais dos testes cutneos so simplicidade, rapidez de aplicao e custo reduzido. Os testes in vitro fornecem ensaios quantitativos para as IgE especcas do alergnio no soro. Nesses ensaios, o soro do paciente reage inicialmente com o antgeno ligado a um material slido e, em seguida, marcado por um anticorpo IgE radioativo ou ligado a uma enzima. Esses testes imunoalergoadsorventes tm correlao entre 70 e 80% com os testes cutneos com plens, caros da poeira e plos de animais e so teis nos pacientes que fazem tratamento anti-histamnico crnico e no podem realizar testes cutneos, bem como nos indivduos com dermatite generalizada.

C. HIPER-REATIVIDADE DAS VIAS RESPIRATRIAS


Nos pacientes com rinite alrgica crnica, a inamao da fase tardia resulta em um estado de hiper-reatividade das vias respiratrias nasais aos irritantes e aos alergnios. A hiper-reatividade das vias respiratrias pode causar sensibilidade exagerada aos irritantes ambientais, como fumaa do tabaco e odores nocivos, bem como aos alergnios, como os plens. O fenmeno da hipersensibilidade nasal s pequenas quantidades do alergnio aps as primeiras exposies conhecido como preparao. Clinicamente, a preparao pode ser observada nos pacientes que tm piora dos sintomas no nal da estao dos plens, em vez de no incio dessa estao. A hiper-reatividade das vias respiratrias tambm uma marca caracterstica da asma alrgica e foi correlacionada com a gravidade da doena e com a necessidade de utilizar frmacos. Ao contrrio da asma (teste de broncoestimulao com metacolina ou histamina), no existem testes clnicos padronizados e precisos para avaliar a hiper-reatividade da fase tardia da rinite alrgica. Os marcadores genticos para a hiper-reatividade das vias respiratrias brnquicas j foram identicados. Tambm parece que a inltrao

E. REDUO DA QUALIDADE DE VIDA RELACIONADA COM A SADE


H percepo crescente da importncia do papel da qualidade de vida relacionada com a sade na avaliao clnica dos

DISTRBIOS DO SISTEMA IMUNE


Ligando Receptor

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Transduo do sinal Recombinao Metabolismo celular

Fig. 3.4 Esquema simplicado para ilustrar as anormalidades da ativao dependente dos receptores da superfcie celular, que resultam nos diversos distrbios de imunodecincia primria. No Quadro 3.6, esto relacionadas as sndromes e os dcits imunolgicos encontrados em vrios desses distrbios humorais, celulares, neutroflicos ou de imunodecincia combinada.

conduo, retardo do desenvolvimento da fala e otites mdias recidivantes associadas obstruo nasal crnica. A sinusite pode ser aguda, subaguda ou crnica, dependendo da durao dos sintomas. A obstruo da drenagem ostiomeatal dos pacientes com rinite crnica predispe s infeces bacterianas das cavidades sinusais. Os pacientes apresentam sintomas como secreo nasal persistente, tosse, desconforto na regio dos seios paranasais e obstruo nasal. O exame pode detectar otite mdia crnica, edema infra-orbital, inamao da mucosa nasal e secreo nasal purulenta. O estudo radiogrco ou a TC mostram opacicao dos seios paranasais, espessamento da mucosa ou nvel hidroareo. O tratamento ecaz das complicaes infecciosas da rinite crnica inclui antibiticos, antihistamnicos e descongestionantes sistmicos, e possivelmente corticides intranasais.

AUTO-AVALIAO
18. Quais so as manifestaes clnicas principais da rinite alrgica? 19. Quais so os fatores etiolgicos principais da rinite alrgica? 20. Quais so os mecanismos patogenticos da rinite alrgica?

pacientes com rinite alrgica e asma. Hoje, existem questionrios validados que enfatizam os efeitos funcionais da doena e do seu tratamento, conforme so percebidos pelos pacientes. Os parmetros clnicos mais convencionais do estado das vias respiratrias podem denir a morbidade, mas geralmente no se correlacionam com o bem-estar geral. Os pacientes com rinite alrgica freqentemente so incomodados pela interrupo do sono, pelas limitaes das atividades da vida diria, pela irritabilidade e fadiga diurna e pelos sinais e sintomas no-relacionados com as vias nasais, tais como sede, diculdade de concentrao e cefalia.

F. OTITE MDIA SEROSA E SINUSITE


Otite mdia serosa e sinusites aguda e crnica so as principais morbidades detectadas nos pacientes com rinite alrgica. Esses dois distrbios so secundrios obstruo das vias nasais e dos stios sinusais dos pacientes com rinite alrgica ou no-alrgica crnica. As complicaes da rinite crnica devem ser consideradas nos pacientes com rinite de longa durao refratria ao tratamento, com asma refratria ou com bronquite persistente. A otite serosa resulta da obstruo da tuba auditiva pelo edema da mucosa e pela secreo excessiva de muco. As crianas com otite mdia serosa podem ter perda da audio de

DOENAS DE IMUNODEFICINCIA PRIMRIA


Existem algumas etapas potenciais nas quais as anomalias do desenvolvimento do sistema imune podem causar distrbios da imunocompetncia (Fig. 3.4; Quadros 3.4 a 3.6). Quando essas anomalias tm etiologia gentica, elas so conhecidas como distrbios de imunodecincia primria. Isso contrasta com a disfuno imunolgica secundria ao tratamento farmacolgico, ao HIV, desnutrio ou s doenas sistmicas, como lpus eritematoso sistmico ou diabetes melito. Os estudos clnicos de vrias anomalias congnitas ajudaram a caracterizar alguns aspectos da siologia imune normal. A prpria natureza de uma anormalidade nas respostas imunes

Quadro 3.4 Locais de anormalidades nas etapas da imunocompetncia


Etapa Acoplamento do ligando Anormalidade do receptor Anormalidade da sinalizao Sndrome Sndrome da hiper-IgM Decincia da cadeia comum Decincia de ZAP-70 Decincia de p56-lck Decincia de JAK-3 Decincia de RAG1 Decincia de RAB2 Decincia de DAA Decincia de PNP Doena granulomatosa crnica Anormalidade imunolgica Comutao anormal dos istipos das imunoglobulinas Maturao anormal dos linfcitos B e T e das clulas destruidoras naturais (NK) Linfopenia das clulas T CD8, disfuno das clulas T CD4 Diferenciao, ativao e proliferao anormais dos linfcitos T DICG com linfcito T (), linfcito B (+), clula NK (+) DICG com linfcito T (), linfcito B (), clula NK (+) Linfopenias T e B graves Linfopenia de clulas T Metabolismo oxidativo anormal

Anormalidade da recombinao Anormalidade metablica

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CAPTULO 3

Quadro 3.5 Relao entre os vrios patgenos e as infeces encontradas nos distrbios de imunodecincia primria
Fungos Bactrias piognicas DICG Hipoplasia do timo Agamaglobulinemia ligada ao X Imunodecincia varivel comum Decincia de complemento Anormalidades da fagocitose + + + + + Micobactrias + + Pneumocystis jiroveci + Outros fungos + + Vrus + + Giardia lamblia + + Parasitos Toxoplasma gondii Cryptosporidium, Isospora

DICG, doena de imunodecincia combinada grave; +, associao, , nenhuma associao.

do hospedeiro coloca os indivduos suscetveis em grande risco de desenvolver vrias doenas e distrbios infecciosos, malignos e auto-imunes. A natureza da anormalidade funcional especca inuencia signicativamente o tipo de infeco que acomete o hospedeiro. O Quadro 3.5 relaciona alguns dos microrganismos que comumente causam infeces nos pacientes com vrios distrbios de imunodecincia. Qualquer fator imunopatogentico que deprima a funo dos linfcitos T (ou imunidade celular) predispe o hospedeiro ao desenvolvimento de infeces oportunistas graves, crnicas e potencialmente fatais por vrus, micobactrias, fungos e protozorios em quaisquer ou todos os rgos do corpo. Do mesmo modo, a disfuno imunopatogentica dos linfcitos B (com decincia secundria de anticorpos) predispe o hospedeiro s infeces piognicas das mucosas e das estruturas sinopulmonares. medida

que as bases moleculares de alguns distrbios de imunodecincia primria so reveladas, torna-se cada vez mais evidente que diferentes anormalidades moleculares podem gerar os mesmos fentipos clnicos. O linfcito T desempenha uma funo fundamental na induo e na coordenao das respostas imunes e sua disfuno pode estar associada ao aumento da incidncia de fenmenos auto-imunes. Isso inclui doenas clinicamente semelhantes artrite reumatide, ao lpus eritematoso sistmico e s citopenias hematolgicas imunes. Os pacientes com depresso das respostas imunes tambm esto sob risco maior de desenvolver determinadas neoplasias malignas do que a populao em geral. A ocorrncia do cncer pode estar relacionada com a depresso intrnseca da vigilncia antitumoral; com a ativao imune desregulada seguida de proliferao linfide; com a recombi-

Quadro 3.6 Distrbios de imunodecincia primria


Anormalidade funcional Maturao anormal Grupo de doena DICG (tipo suo) Agamaglobulinemia ligada ao X Sndrome de DiGeorge Proliferao e diferenciao anormais Imunodecincia varivel comum Decincia seletiva de IgA Imunodecincia com hiper-IgM Ataxia-telangiectasia Funo de regulao celular anormal Anormalidade enzimtica Resposta anormal s citocinas Imunodecincia varivel comum Candidase mucocutnea crnica DICG-decincia de DAA Decincia de PNP Sndrome da hiper-IgE Componente celular principal Clula progenitora Linfcito B Linfcito T Linfcito B1 Linfcito B Linfcito B Linfcito T Linfcitos B e T, macrfagos Linfcito T, macrfago Linfcitos B e T Linfcito T Linfcito B Estgio da anormalidade Inicial Inicial Inicial Tardio1 Tardio Tardio Inicial Tardio Tardio Tardio Tardio Tardio

DAA, desaminase da adenosina; PNP, fosforilase dos nucleosdios purnicos; DICG, doena de imunodecincia combinada grave. 1Anormalidades variveis, embora a mais comum esteja na diferenciao terminal dos linfcitos B.

DISTRBIOS DO SISTEMA IMUNE nao anormal dos genes dos receptores de antgenos; ou com a presena de agentes infecciosos que predispem ou causam transformao celular. O linfoma no-Hodgkin ou as doenas linfoproliferativas das clulas B, os carcinomas de pele e os cnceres gstricos so os tumores detectados mais comumente nos pacientes com imunodecincia. Tradicionalmente, as imunodecincias primrias so classicadas de acordo com o componente da resposta imune que est predominantemente deprimido: resposta humoral, imunidade celular, complemento ou funo das clulas fagocitrias. Para facilitar o entendimento da patogenia subjacente e das abordagens teraputicas potenciais para esses distrbios, talvez seja mais til conceituar essas doenas com base em suas anormalidades siopatolgicas, em vez das suas caractersticas morfolgicas (Quadro 3.6). A siologia da resposta imune normal aos antgenos est resumida na Fig. 3.2. Diversos estgios de desenvolvimento caracterizam a maturao e a diferenciao dos componentes celulares do sistema imune. Entre os distrbios de imunodecincia primria analisados a seguir esto as doenas que se caracterizam por: (1) falhas do desenvolvimento inicial da maturao celular; (2) anormalidades enzimticas especcas; (3) anormalidades da proliferao e diferenciao funcional das clulas; (4) anormalidades da regulao celular; e (5) respostas anormais s citocinas.

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DISTRBIOS COM FALHAS DO DESENVOLVIMENTO INICIAL DA MATURAO CELULAR


1. Doena da imunodecincia combinada grave
Apresentao clnica
Clinicamente, alguns distrbios de imunodecincia primria so evidenciados nos primeiros meses do perodo neonatal. Nos pacientes com doena de imunodecincia combinada grave (DICG), no h tecidos tmicos normais e os linfonodos, o bao e os outros tecidos linfides perifricos no contm linfcitos. Nesses pacientes, a falncia parcial ou total do desenvolvimento dos componentes celulares e humorais do sistema imune causa infeces graves. O espectro das infeces amplo porque esses pacientes tambm podem desenvolver infeco arrasadora por patgenos oportunistas, vrus disseminados e microrganismos intracelulares. O primeiro indcio dessa doena pode ser o dcit de crescimento, mas tambm comum encontrar candidase mucocutnea, diarria crnica e pneumonite. Sem a recomposio imune por transplante de medula ssea, a DICG sempre leva o paciente ao bito em 1 a 2 anos.

facilita o aconselhamento gentico, o diagnstico pr-natal e a deteco dos portadores da anomalia gentica. Alm disso, a transferncia de genes oferece esperanas de tratamento no futuro. A DICG ligada ao X (DICGX) a forma mais prevalente e resulta de uma mutao gentica da cadeia comum do receptor trimrico () da IL-2. Essa cadeia anmala compartilhada pelos receptores da IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15, resultando na disfuno dos receptores de todas estas citocinas. A sinalizao anormal por meio do receptor da IL-7 parece bloquear a maturao normal dos linfcitos T. As respostas anormais IL-2 inibem a proliferao das clulas T, B e NK e isto explica a combinao de anormalidades imunolgicas encontradas nos pacientes com DICGX. Uma anormalidade da cadeia do receptor da IL-7 tambm pode causar uma forma autossmica recessiva de DICG por mecanismos semelhantes aos da DICGX, embora as clulas NK estejam normais. As anomalias genticas responsveis pelas diversas formas de DICG autossmica recessiva tambm foram identicadas. A decincia de ZAP-70 (protena 70 zeta-associada), uma tirosinocinase protica importante para a transduo dos sinais por meio do receptor das clulas T, resulta na ausncia completa dos linfcitos T CD8. A ZAP-70 desempenha um papel fundamental na seo tmica durante o desenvolvimento das clulas T. Por essa razo, os pacientes apresentam anormalidades funcionais dos linfcitos T CD4 e no tm clulas T CD8 circulantes, embora os linfcitos B e as clulas NK tenham atividades normais. As decincias da p56lck e da Jak3 (cinase 3 de Janus) tambm podem causar DICG por meio da transduo anormal dos sinais. A p56lck uma tirosinocinase associada ao receptor das clulas T, que parece ser essencial diferenciao, ativao e proliferao destas clulas. A Jak3 uma molcula de sinalizao associada aos receptores das citocinas. Tambm foram diagnosticados pacientes com produtos anormais do gene de ativao da recombinao (RAG-1 e RAG-2). Esses dois genes iniciam a recombinao das protenas de ligao dos antgenos, das imunoglobulinas e dos receptores das clulas T. A impossibilidade de formar receptores para antgenos causa decincias quantitativas e funcionais dos linfcitos B e T. As clulas NK no so especcas do antgeno e, por esta razo, no esto anormais.

2. Aplasia congnita do timo (sndrome de DiGeorge)


Apresentao clnica e patogenia
As manifestaes clnicas da sndrome de DiGeorge reetem o desenvolvimento embrionrio anormal dos rgos derivados do terceiro e quarto arcos farngeos, que incluem o timo, as paratireides e o trato de sada do corao. Em alguns casos, tambm pode haver acometimento do primeiro e sexto arcos farngeos. A sndrome de DiGeorge est associada a anomalias citogenticas, mais comumente delees do cromossomo 22q11, especialmente nos pacientes com anomalias cardacas. A sndrome de DiGeorge classicada como parcial ou completa, dependendo da presena ou ausncia de anormalidades imunolgicas. Nessa sndrome, o espectro da decincia imunolgica amplo e varia da imunocompetncia at os distrbios nos quais os pacientes desenvolvem infeces potencialmente fatais por microrganismos que geralmente so pouco virulentos. Os pacientes portadores da sndrome completa tm linfocitopenia

Patologia e patogenia
A DICG constitui um grupo heterogneo de distrbios que se caracterizam pela falncia da maturao celular das clulas-tronco linfides, resultando em quantidades reduzidas e anormalidades funcionais dos linfcitos B e T e hipogamaglobulinemia. As anormalidades genticas e celulares podem ocorrer em nveis diferentes, a comear pelos receptores de superfcie de membrana, incluindo tambm decincias na transduo dos sinais ou nas vias bioqumicas metablicas. Embora as diferentes anormalidades moleculares possam causar fentipos clinicamente diferentes, a identicao das mutaes especcas

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CAPTULO 3

T grave resultante da aplasia do timo com maturao reduzida dos linfcitos T, depresso grave da imunidade celular e reduo das atividades dos linfcitos T supressores. Os linfcitos B e a produo das imunoglobulinas no esto afetados na maioria dos pacientes, embora em casos raros possa haver hipogamaglobulinemia branda e respostas suprimidas ou reduzidas de anticorpos aos neoantgenos. Nesse subgrupo de pacientes, a funo anormal dos linfcitos T auxiliares, atribuda s interaes alteradas entre as clulas B e T e produo inadequada de citocinas, causa depresso da imunidade humoral. A sndrome de DiGeorge realmente uma anomalia do desenvolvimento e pode estar associada s anormalidades estruturais do sistema cardiovascular, tais como persistncia do canal arterial ou croa artica localizada direita. As anormalidades das paratireides podem causar hipocalcemia, que se evidencia por tetania ou convulses neonatais. Alm disso, os pacientes comumente apresentam anomalias faciais, como micrognatismo, hipertelorismo, orelhas com implantao baixa e entalhes no pavilho auricular e ltro curto.

DISTRBIOS CAUSADOS POR ANORMALIDADES ENZIMTICAS


1. Decincia de desaminase da adenosina (DAA)
Cerca de 20% dos casos de DICG so causados pela decincia de DAA, que uma enzima envolvida na via de recuperao das purinas e responsvel pelo metabolismo da adenosina. A ausncia da enzima DAA resulta na acumulao de metablitos txicos da adenosina dentro das clulas. Esses metablitos inibem a proliferao normal dos linfcitos e causam citopenias extremas das clulas B e T. A decincia imunolgica mista e as manifestaes clnicas desse distrbio conhecido como DICG-DAA so idnticas s observadas nas outras formas de DICG. Essa doena pode causar anormalidades esquelticas e neurolgicas associadas.

3. Agamaglobulinemia ligada ao X
Apresentao clnica
Antes conhecida como agamaglobulinemia de Bruton, a agamaglobulinemia ligada ao X parece ser siopatolgica e clinicamente mais homognea do que a DICG. A doena afeta principalmente as crianas e evidencia-se clinicamente nos primeiros 2 anos de vida com vrias infeces sinopulmonares recidivantes causadas principalmente por bactrias piognicas e, em escala muito menor, tambm por vrus. Como as bactrias encapsuladas dependem da ligao de anticorpos para sua opsonizao ecaz, os pacientes com essa imunodecincia humoral desenvolvem sinusites, pneumonite, faringite, bronquite e otite mdia secundrias s infeces por S. pneumoniae, H. inuenzae e outros estreptococos. Embora as infeces por fungos e patgenos oportunistas sejam raras, os pacientes demonstram suscetibilidade especial a uma forma rara e fatal de meningoencefalite por enterovrus.

2. Decincia de fosforilase dos nucleosdios purnicos


Nesse distrbio muito raro, a atividade enzimtica da fosforilase dos nucleosdios purnicos (FNP) est profundamente reduzida e isso resulta na acumulao intracelular dos metablitos das purinas que, por sua vez, causam anormalidades funcionais graves dos linfcitos T. Como as clulas T so afetadas predominantemente, os pacientes com decincia de FNP desenvolvem infeces oportunistas graves em virtude da supresso da imunidade celular. A produo de anticorpos pode estar preservada. Cerca de 66% dos pacientes desenvolvem anormalidades neurolgicas, como diplegia espstica, quadriparesia, hipotonia e retardo do desenvolvimento. A auto-imunidade tambm pode estar associada decincia de FNP. Essa decincia imune combinada extremamente letal, embora existam casos descritos de tratamento ecaz com transplante de medula ssea.

3. Doena granulomatosa crnica


Apresentao clnica
A doena granulomatosa crnica geralmente est ligada ao X e caracteriza-se por anormalidades funcionais dos granulcitos. Esse distrbio da funo das clulas fagocitrias evidencia-se por infeces cutneas, abscessos e granulomas recidivantes nos focos de inamao crnica. Os abscessos podem formar-se na pele ou nos rgos internos e esto associados linfadenite. Os microrganismos catalase-positivos predominam; por esta razo, o S. aureus o agente patognico mais comum, embora tambm ocorram infeces por bactrias Gram-negativas e espcies Aspergillus. Os granulomas no-caseativos estreis resultantes dos processos inamatrios crnicos podem causar obstruo GI ou geniturinria. Em geral, a doena granulomatosa crnica diagnosticada na infncia, mas tambm existem casos espordicos detectados na idade adulta.

Patologia e patogenia
Os pacientes tm nveis reduzidos de todas as gamaglobulinas, inclusive IgG, IgM e IgA. Alm disso, mostram respostas fracas ou nulas estimulao antignica, mesmo que quase todos tenham respostas funcionais normais dos linfcitos T em testes realizados in vitro e in vivo (p. ex., reaes cutneas de hipersensibilidade retardada). A anormalidade bsica desse distrbio parece ser a interrupo da maturao celular no estgio dos pr-linfcitos B. Na verdade, quantidades normais de prlinfcitos B podem ser detectadas na medula ssea, embora os linfcitos B estejam praticamente ausentes da circulao. Os tecidos linfides no possuem linfcitos B plenamente diferenciados (plasmcitos secretores de anticorpos) e os linfonodos no tm centros germinativos bem desenvolvidos. O gene anormal responsvel pela agamaglobulinemia ligada ao X foi identicado. O produto gentico anormal BTK (tirosinocinase de Bruton) uma protena de sinalizao especca das clulas B, que pertence famlia de protenas intracelulares das tirosinocinases citoplasmticas. As delees de genes e as mutaes pontuais do domnio cataltico do gene BTK bloqueiam a funo normal dessa protena necessria maturao dos linfcitos B.

Patologia e patogenia
As anormalidades do gene que codica a oxidase do fosfato dinucleotdio de adenina e nicotinamida (NADPH) inibem o metabolismo oxidativo e comprometem gravemente a atividade microbicida dos neutrlos. Depois da ativao das clulas fagocitrias, a oxidase do NADPH montada a

DISTRBIOS DO SISTEMA IMUNE partir de quatro componentes (2 presentes na membrana e 2 no citosol), resultando na converso cataltica da molcula de oxignio em superxido. A exploso oxidativa e a destruio intracelular dependem da produo do superxido, que em seguida convertido em perxido de hidrognio e hipoclorito de sdio (gua sanitria). Nos pacientes com doena granulomatosa crnica, as outras funes dos neutrlos (como quimiotaxia, fagocitose e desgranulao) esto preservadas, mas a atividade microbicida est deprimida. As bactrias catalase-negativas so destrudas ecazmente porque esses microrganismos produzem quantidades pequenas de perxido concentradas nos fagossomos, resultando na destruio da bactria. Os microrganismos catalase-positivos varrem essas quantidades relativamente pequenas de perxido e no so destrudos sem o metabolismo oxidativo dos neutrlos. Estudos identicaram as anormalidades genticas que afetam qualquer um dos quatro produtos genticos. O padro hereditrio ligado ao X evidenciado mais comumente, mas as formas autossmicas recessivas e as mutaes espontneas tambm podem causar doena clnica.

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DISTRBIOS COM RESPOSTAS DE PROLIFERAO E DIFERENCIAO ANORMAIS


1. Imunodecincia varivel comum
Apresentao clnica
Esse distrbio conhecido comumente como hipogamaglobulinemia adquirida ou de incio na vida adulta e a forma mais comum de imunodecincia primria grave dos adultos. Na Amrica do Norte, por exemplo, a doena afeta cerca de 1:75.000 a 1:50.000 indivduos. O espectro clnico amplo e os pacientes geralmente o apresentam nas primeiras duas dcadas de vida. Os indivduos afetados geralmente desenvolvem infeces sinopulmonares recidivantes, inclusive sinusite, otite, bronquite e pneumonia. A bronquiectasia pode ser causada pelas infeces respiratrias graves recidivantes, pode predispor s infeces por patgenos mais virulentos e modicar o prognstico a longo prazo. Alguns distrbios no-infecciosos importantes esto associados comumente imunodecincia varivel comum, inclusive m absoro GI, distrbios auto-imunes e neoplasias. As neoplasias malignas diagnosticadas mais comumente so linforreticulares, mas tambm ocorrem carcinomas gstricos e cncer de pele. Os distrbios auto-imunes ocorrem em 20 a 30% dos pacientes e podem preceder s infeces recidivantes. As citopenias auto-imunes so mais comuns, mas tambm podem ocorrer doenas reumticas. Os testes sorolgicos para doenas infecciosas ou auto-imunes no so conveis na hipogamaglobulinemia. As infuses mensais de imunoglobulina intravenosa podem recompor a imunidade humoral, reduzir as infeces e melhorar a qualidade de vida.

dos linfcitos do sangue perifrico demonstra quantidades normais ou reduzidas de clulas B circulantes, mas os plasmcitos secretores de anticorpos so visivelmente esparsos nos tecidos linfides. Em contraste ntido com a agamaglobulinemia ligada ao X, no h uma nica anomalia gentica capaz de explicar os inmeros distrbios que reconhecidamente podem causar imunodecincia varivel comum. Em cerca de 80% dos pacientes, a anormalidade intrnseca populao de linfcitos B. Nos casos restantes, vrias anormalidades dos linfcitos T causam distrbios imunolgicos com reduo subseqente da diferenciao das clulas B. Essas anormalidades raras dos linfcitos T incluem a acentuao da atividade dos linfcitos T supressores, a diminuio da produo de IL-2 e outras citocinas e a sntese anormal dos fatores de crescimento das clulas B, entre eles IL-4 e IL-6. Em alguns pacientes, tambm h evidncias de expresso anormal dos genes das citocinas nas clulas T, reduo da mitognese dos linfcitos T e depresso da funo das clulas citotxicas ativadas pelas linfocinas. Mais de 50% dos pacientes tambm tm algum grau de disfuno dos linfcitos T, conforme se evidencia pela reduo ou supresso das respostas cutneas aos antgenos de memria. A disfuno imune pode contribuir para a morbidade e as inmeras manifestaes auto-imunes associadas imunodecincia varivel comum.

2. Decincia seletiva de IgA


Essa a imunodecincia primria mais comum nos adultos, com prevalncia de 1:700 a 1:500 habitantes. Os indivduos mais afetados tm pouca ou nenhuma manifestao clnica, mas h aumentos das incidncias de infeces das vias respiratrias superiores, alergia, asma e distrbios auto-imunes. Embora os nveis sricos dos outros istipos de imunoglobulina geralmente estejam normais, as concentraes sricas de IgA desses pacientes esto acentuadamente reduzidas, em geral a menos de 5 mg/d. Assim como ocorre na imunodecincia varivel comum, a anormalidade funcional principal a incapacidade de concluir a diferenciao dos linfcitos B em plasmcitos secretores de IgA. As decincias associadas das subclasses de IgG (principalmente IgG2 e IgG4) e da IgM monomrica de baixo peso molecular so comuns e podem ser clinicamente signicativas. Em vista da funo da IgA secretria na imunidade das mucosas, os pacientes com esse tipo de imunodecincia geralmente desenvolvem infeces signicativas nas mucosas do intestino, da conjuntiva e do trato respiratrio. No h tratamento especco, mas a administrao imediata de antibiticos necessria aos pacientes com infeces recidivantes. Um subgrupo dos pacientes com decincia seletiva de IgA pode desenvolver respostas imunes anmalas e reconhecer esse anticorpo como antgeno estranho. Esses pacientes tm risco de desenvolver reaes transfusionais s hemcias no-lavadas, ou aos outros hemocomponentes contendo quantidades mnimas de IgA.

3. Imunodecincia com hiper-IgM


Patologia e patogenia
A imunodecincia varivel comum constitui um distrbio heterogneo no qual a anormalidade imunolgica principal a reduo acentuada da produo de anticorpos. A grande maioria dos pacientes apresenta uma falha in vitro na diferenciao terminal dos linfcitos B. A fenotipagem

Apresentao clnica
Nos pacientes com imunodecincia e hiper-IgM, os nveis sricos da IgG e IgA esto muito baixos ou indetectveis, mas as concentraes sricas da IgM (e da IgD em alguns casos) esto normais ou elevadas. O padro hereditrio desse distrbio pode

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CAPTULO 3

ser autossmico, embora na maioria dos casos esteja ligado ao X. Clinicamente, essa sndrome evidencia-se por infeces piognicas recidivantes e diversos fenmenos auto-imunes, como anemia hemoltica com teste de Coombs positivo e trombocitopenia imune.

AUTO-AVALIAO
21. Quais so as principais manifestaes clnicas de cada um dos cinco tipos de imunodecincia primria? 22. Quais so os principais mecanismos patogenticos de cada tipo de imunodecincia primria?

Patologia e patogenia
A anormalidade principal a expresso anormal do CD154, um marcador de superfcie dos linfcitos T ativados (tambm conhecido como ligando do CD40 ou gp39). Nas respostas imunes normais, o CD154 interage com o CD40 nas superfcies das clulas B durante o processo de ativao celular e desencadeia a proliferao e a comutao do istipo da imunoglobulina. Na sndrome da hiper-IgM, a expresso anormal do CD154 pelos linfcitos T diminui a comutao do istipo das clulas B e altera a produo subseqente de IgM, embora sem sntese de IgG ou IgA.

AIDS
Apresentao clnica
A AIDS o distrbio de imunodecincia mais comum em todo o mundo e a infeco pelo HIV uma das maiores epidemias da histria da humanidade. A AIDS causada pela infeco crnica por retrovrus, que causa disfuno grave e potencialmente fatal dos linfcitos T CD4 auxiliares, infeces oportunistas e neoplasias malignas. Os retrovrus contm RNA viral, que replicado pela transcriptase reversa do vrus em DNA de ta dupla e incorporado ao genoma do hospedeiro. A ativao das clulas do hospedeiro resulta na transcrio dos produtos genticos do HIV e na replicao do vrus. A AIDS denida por evidncias sorolgicas de infeco pelo HIV em presena de vrias doenas indicadoras associadas imunodecincia clnica. O Quadro 3.7 relaciona os critrios utilizados para denir e diagnosticar a AIDS. O HIV transmitido pela exposio aos lquidos corporais infectados, ou pelo contato sexual ou perinatal. A transmissibilidade do HIV est relacionada com a virulncia do subtipo, com a carga viral e com os fatores imunolgicos do hospedeiro. A infeco aguda pelo HIV pode evidenciar-se por uma sndrome viral febril aguda autolimitada, que se caracteriza por fadiga, faringite, mialgias, erupo cutnea, linfadenopatia e viremia signicativa sem anticorpos anti-HIV detectveis. Depois da fase virmica inicial, os pacientes fazem a converso sorolgica e geralmente entram em um perodo de latncia clnica. Os tecidos linfticos transformam-se em centros de replicao viral macia durante o estgio assintomtico ou silencioso da infeco pelo HIV, apesar da ausncia de vrus detectveis no sangue perifrico. Com o tempo, h declnio progressivo dos linfcitos T CD4, inverso da relao normal entre os linfcitos T CD4:CD8 e vrios outros distrbios imunolgicos. As manifestaes clnicas esto diretamente relacionadas com o tropismo tecidual do HIV e com a disfuno imunolgica. A ocorrncia das complicaes neurolgicas, das infeces oportunistas ou das neoplasias malignas assinala imunodecincia profunda. O intervalo de progresso da doena varivel, mas a maioria dos pacientes permanece assintomtica por cerca de 5 a 10 anos. Em geral, at 70% dos pacientes desenvolvem AIDS depois de uma dcada de infeco subclnica pelo HIV. Cerca de 10% dos indivduos infectados tm progresso rpida para AIDS no decorrer de 5 anos aps a infeco. Uma porcentagem pequena dos casos caracteriza-se por no-progresso prolongada. Fatores genticos, respostas citotxicas imunes do hospedeiro, carga viral e virulncia do vrus parecem determinar a suscetibilidade infeco e a taxa de progresso da doena.

DISTRBIOS RESULTANTES DA RESPOSTA ANORMAL S CITOCINAS


1. Imunodecincia com hiper-IgE
Apresentao clnica
Esse distrbio comumente descrito como sndrome de Job porque os pacientes tm furnculos recidivantes semelhantes aos descritos nesse atormentado personagem bblico. A primeira descrio desse distrbio de imunodecincia referia-se a duas meninas de pele clara com abscessos cutneos estaloccicos frios associados furunculose, celulite, otite recidivante, sinusite, s pneumatoceles e s feies faciais rudes. O microrganismo isolado predominantemente dos focos infecciosos o S. aureus, embora outros agentes patognicos, como H. inuenzae, pneumococos, bactrias Gram-negativas e C. albicans, tambm sejam identicados comumente. Nos casos tpicos, os pacientes tm dermatite eczematide pruriginosa crnica, retardo do crescimento, fcies grosseiro, osteopenia e hiperceratose das unhas dos dedos das mos. No soro desses pacientes, tambm foram detectados nveis extremamente altos (> 3.000 UI/m) de IgE.

Patologia e patogenia
Os nveis altos de IgE parecem ser causados pela reatividade imune desregulada s citocinas, embora ainda no esteja claro se eles contribuem para a suscetibilidade observada s infeces. Outros distrbios imunopatolgicos podem estar associados aos nveis altos de IgE, inclusive doena enxerto versus hospedeiro, AIDS e sndrome de Wiscott-Aldrich. Vrias anormalidades imunes foram descritas, mas a anomalia primria ainda desconhecida. A imunodecincia humoral sugerida pelas respostas decientes dos anticorpos aos neoantgenos, pela decincia de anticorpos IgA contra o S. aureus e pelos nveis baixos de anticorpos contra carboidratos antignicos. As anormalidades funcionais dos linfcitos T so sugeridas pelas contagens absolutas reduzidas de linfcitos T supressores, pelas respostas proliferativas deprimidas in vitro e pelos distrbios da produo das citocinas. Vrios estudos tambm demonstraram anormalidades altamente variveis na quimiotaxia dos neutrlos.

Patologia e patogenia
As quimiocinas (citocinas quimiotxicas) regulam a circulao dos leuccitos nos focos inamatrios e estudos demons-

DISTRBIOS DO SISTEMA IMUNE

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Quadro 3.7 Sistema de classicao revisado em 1993 para infeco pelo HIV e denio ampliada de casos de AIDS para ns de vigilncia em adolescentes e adultos1, 2, 3
1. Categorias por manifestaes clnicas e contagens de linfcitos Categorias clnicas (A) Infeco assintomtica aguda (primria) pelo HIV ou LGP4 A1 A2 A3 (B) Distrbios sintomticos, exceto (A) ou (C) B1 B2 B3 (C) Distrbios indicativos de AIDS C1 C2 C3

Categorias por clulas T CD4 (1) 500 (2) 200 a 499/m (3) < 200/m

II. Distrbios includos na denio de casos para ns de vigilncia da AIDS em 1993: Candidase do esfago, dos brnquios, da traquia ou dos pulmes Cncer invasivo da crvice Coccidioidomicose disseminada ou extrapulmonar Criptococose extrapulmonar Criptosporidiose intestinal crnica (> 1 ms de durao) Doena por citomegalovrus (exceto fgado, bao ou linfonodos); retinite por citomegalovrus (com perda da viso) Encefalopatia relacionada com o HIV Herpes simples: lceras crnicas (> 1 ms de durao); ou bronquite, pneumonite ou esofagite Histoplasmose disseminada ou extrapulmonar Isosporase intestinal crnica (> 1 ms de durao) Sarcoma de Kaposi Linfoma de Burkitt (ou termo equivalente); linfoma imunoblstico (ou termo equivalente); linfoma cerebral primrio Complexos Mycobacterium avium ou Mycobacterium kansasii disseminados ou extrapulmonares Mycobacterium tuberculosis, qualquer local (pulmonar ou extrapulmonar) Mycobacterium, outras espcies conhecidas ou desconhecidas, disseminada ou extrapulmonar Pneumonia por Pneumocystis jiroveci Pneumonias recidivantes Leucoencefalopatia multifocal progressiva Septicemia por Salmonella recidivante Toxoplasmose cerebral Sndrome consumptiva associada ao HIV III. Categorias clnicas: A. A categoria A consiste em um ou mais dos distrbios citados a seguir em um adolescente (> 13 anos) ou adulto com infeco comprovada pelo HIV. Os distrbios citados nas categorias B e C no devem ter ocorrido Infeco assintomtica pelo HIV Linfadenopatia generalizada persistente Infeco aguda (primria) pelo HIV com doenas associadas, ou histria de infeco aguda pelo HIV B. A categoria B consiste de condies sintomticas em um adolescente ou adulto infectado pelo HIV, no includos na categoria C e que apresentam pelo menos um dos seguintes critrios: a) atribudos a infeco pelo HIV ou decorrentes de defeito da imunidade celular ou b) considerados como tendo um curso clnico ou que requer controle que complicado pela infeco pelo HIV Exemplos de distrbios da categoria B incluem, mas no se limitam a: Angiomatose bacilar Candidase orofarngea (monilase) Candidase vulvovaginal, persistente, freqente ou refratria ao tratamento Displasia cervical (moderada ou grave) ou carcinoma cervical in situ Sinais e sintomas constitucionais, tais como febre (38,5C) ou diarria h > 1 ms Leucoplasia pilosa Herpes-zoster (cobreiro) envolvendo pelo menos dois dermtomos diferentes, ou mais de um episdio Prpura trombocitopnica idioptica Listeriose Doena inamatria plvica, principalmente se for complicada por abscesso tubo-ovariano Neuropatia perifrica Para ns de classicao, os distrbios da categoria B tm prioridade sobre os da categoria A. Por exemplo, um paciente que j tenha sido tratado para candidase oral ou vaginal (mas no tenha desenvolvido algum distrbio da categoria C), embora esteja assintomtico no momento, deve ser classicado na categoria clnica B C. A categoria C inclui os distrbios clnicos relacionados na denio de casos de AIDS para ns de vigilncia (seo II). Para ns de classicao, quando um distrbio da categoria C j tiver ocorrido, o paciente ser classicado nesta categoria
1Inclusive a denio ampliada dos casos de AIDS para ns de vigilncia. Os pacientes com distrbios indicativos de AIDS (categoria C) e tambm com conta2Modicado de acordo com o MMWR Morbid Mortal Wkly Rep 1992;41[RR-17].

gens de linfcitos T CD4 indicativas de AIDS < 200/ (categorias A3 ou B3) so casos noticveis de AIDS nos EUA e territrios desde 1 de janeiro de 1993. lergy and Immunology. Little, Brown, 1994.

3As sees II e III desse quadro foram modicadas e reproduzidas, com autorizao, segundo Lawlor GL Jr, Fischer TJ e Adelman DC (editores). Manual of Al4LGP, linfadenopatia generalizada persistente. A categoria clnica A inclui a infeco aguda (primria) pelo HIV.

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CAPTULO 3 latncia clnica. O risco de progresso AIDS parece correlacionar-se com a carga viral do indivduo depois da converso sorolgica. O declnio acentuado das contagens dos linfcitos T CD4 que caracteriza a infeco pelo HIV causado por vrios mecanismos, inclusive: (1) destruio direta dos linfcitos T CD4 mediada pelo HIV; (2) destruio auto-imune das clulas T infectadas pelo vrus; (3) depleo por fuso e formao de clulas gigantes multinucleadas (formao de sinccios); (4) toxicidade das protenas virais aos linfcitos T CD4 e aos precursores hematopoiticos; e (5) induo da apoptose (morte celular programada). Os dados obtidos em vrios coortes clnicos numerosos demonstram que h uma correlao direta entre a contagem numrica de linfcitos T CD4 e o risco de desenvolver as infeces oportunistas que denem a AIDS. Desse modo, a carga viral e o grau de depleo dos linfcitos T CD4 servem como marcadores clnicos importantes do estado imunolgico dos indivduos infectados pelo HIV. A prolaxia para infeces oportunistas, como a pneumonia por Pneumocystis, iniciada quando as contagens de linfcitos T CD4 chegam faixa de 200 a 250 clulas/. Do mesmo modo, os pacientes infectados com menos de 50/ de linfcitos T CD4 esto sob risco signicativamente maior de desenvolver retinite por citomegalovrus (CMV) e infeco pelo complexo Mycobacterium avium (CMA). Alm dos linfcitos T CD4, outras clulas contribuem para a patogenia da infeco pelo HIV. Moncitos, macrfagos e clulas dendrticas podem ser infectados pelo vrus e facilitar sua transferncia aos tecidos linfides e aos rgos privilegiados imunologicamente (como o SNC). Os moncitos infectados pelo HIV tambm liberam grandes quantidades de citocinas reativas da fase aguda, inclusive IL-1, IL-6 e FNT, que contribuem para a sintomatologia constitucional. Em particular, o FNT tem sido implicado na sndrome debilitante grave observada nos pacientes com doena avanada.

traram que elas desempenham um papel signicativo na patogenia da doena causada pelo HIV. Durante os estgios iniciais da infeco e da proliferao viral, a penetrao dos virions e a infeco da clula dependem da ligao a dois co-receptores existentes nos linfcitos T e nos moncitos-macrfagos suscetveis. Todas as cepas do HIV expressam a protena gp120 em seu envelope viral que se liga s molculas CD4, mas as diferentes cepas virais mostram tropismo ou especicidade tecidual baseada no co-receptor que elas reconhecem. Esses co-receptores pertencem famlia dos receptores de quimiocinas. As alteraes do fentipo viral durante a evoluo da infeco pelo HIV podem acarretar mudanas no tropismo e na citopatologia ao longo dos diferentes estgios da doena. As cepas virais isoladas nos estgios iniciais da infeco (p. ex., vrus R5) demonstram tropismo por macrfagos. As cepas X4 do HIV so isoladas mais comumente nos estgios mais avanados da doena. Os vrus X4 ligam-se ao receptor de quimiocinas CXCR4 expresso mais abundantemente pelas clulas T e esto associados formao de sinccios. Uma porcentagem pequena dos indivduos que possuem alelos no-funcionais do receptor polimrco de quimiocinas CCR5 parece ser altamente resistente infeco pelo HIV, ou apresentar progresso prolongada da doena. Modelos matemticos estimaram que, durante a infeco pelo HIV, bilhes de virions so produzidos e eliminados diariamente. A etapa de transcrio reversa da replicao do HIV suscetvel a erros; as mutaes so freqentes e, mesmo em determinado paciente, a heterogeneidade do HIV desenvolvese rapidamente. O desenvolvimento de cepas fenotpica e antigenicamente diferentes contribui para a progresso da doena, para a resistncia aos frmacos utilizados na prtica clnica e baixa eccia das primeiras vacinas. A ativao celular essencial infecciosidade viral e reativao do DNA pr-viral incorporado. Embora apenas 2% das clulas mononucleares estejam presentes na circulao perifrica, os linfonodos dos indivduos infectados pelo HIV podem conter grandes quantidades de vrus seqestrados entre as clulas dendrticas foliculares infectadas dos centros germinativos. Com a infeco pelo HIV, h reduo das contagens absolutas de linfcitos T CD4, disfuno simultnea destas clulas e aumento concomitante dos linfcitos T CD8 citotxicos (LTC). Inicialmente, a atividade dos LTC intensa e ecaz para controlar a viremia por meio da eliminao dos vrus e das clulas infectadas por eles. Por m, a proliferao viral supera as respostas do hospedeiro e a imunossupresso induzida pelo HIV permite a progresso da doena. Com a atenuao das respostas citotxicas dependentes dos linfcitos T CD8, com a disfuno dos linfcitos T auxiliares, com a acumulao de mutaes virais de evaso do vrus e com a desregulao deletria global das citocinas necessrias s respostas imunes ecazes, o paciente perde a capacidade de conter a replicao do vrus. Alm das anormalidades da imunidade celular, a funo dos linfcitos B alterada de tal forma que muitos indivduos infectados podem ter hipergamaglobulinemia acentuada, mas respostas humorais especcas deprimidas. As respostas anamnsticas e as reaes aos neoantgenos podem estar deprimidas. Contudo, o papel da imunidade humoral no controle da viremia ou na reduo da progresso da doena no est denido. O desenvolvimento de ensaios para medir a carga viral (quanticao do RNA-HIV plasmtico) possibilitou a compreenso mais clara da dinmica da infeco viral e ofereceu um instrumento para avaliar a resposta ao tratamento. Hoje, est claro que a replicao viral continua durante toda a evoluo da doena e que a deteriorao imunolgica ocorre apesar da

Manifestaes clnicas
As manifestaes clnicas da AIDS so efeitos diretos da imunodecincia grave e progressiva induzida pelo HIV. Os pacientes so suscetveis a grande variedade de infeces oportunistas ou atpicas por bactrias, vrus, protozorios e fungos. Entre os sinais e sintomas comuns esto febre, sudorese noturna e emagrecimento. A perda de peso e a caquexia podem ser atribudas s nuseas e aos vmitos, anorexia ou diarria. Em geral, esses pacientes tm prognstico sombrio. A incidncia das infeces associadas aumenta medida que a contagem dos linfcitos T CD4 diminui. A infeco pulmonar por Pneumocystis jiroveci a doena infecciosa oportunista mais comum e afeta 75% dos pacientes. Clinicamente, esses pacientes tm picos febris, tosse, falta de ar e hipoxemia que pode ser branda ou potencialmente fatal. O diagnstico da pneumonia por Pneumocystis pode ser rmado pela corroborao das manifestaes clnicas e radiolgicas com colorao Wright-Giemsa ou prata-metenamina das amostras de escarro induzidas. A colorao negativa do escarro no afasta a possibilidade dessa doena nos pacientes com fortes indcios clnicos e podem ser necessrios outros exames para conrmar o diagnstico, inclusive lavagem broncoalveolar ou biopsia transbrnquica por broncoscopia de bra ptica. As complicaes da pneumonia por Pneumocystis so pneumotrax, doena parenquimatosa progressiva com insucincia respiratria grave e, mais comumente, reaes adversas aos frmacos utilizados na prolaxia e no tratamento da infeco.

DISTRBIOS DO SISTEMA IMUNE Por motivos desconhecidos, os pacientes infectados pelo HIV tm incidncia surpreendentemente alta de reaes adversas a grande variedade de antibiticos e, comumente, desenvolvem reaes cutneas debilitantes e graves. Em conseqncia da disfuno imunolgica crnica, os indivduos infectados pelo HIV tambm esto sob grande risco de desenvolver outras infeces pulmonares, inclusive infeces por bactrias como S. pneumoniae e H. inuenzae; micobactrias como M. tuberculosis ou M. avium-intracellulare (CMA); e fungos como C. neoformans, H. capsulatum ou C. immitis. O tratamento agressivo deve ser iniciado frente suspeita clnica conrmada pelo diagnstico imediato dessas infeces. A progresso da tuberculose em atividade signicativamente acelerada na infeco pelo HIV em conseqncia da depresso da imunidade celular. De acordo com algumas estimativas, o risco de reativao varia entre 5 e 10% por ano entre os pacientes HIV-positivos, em comparao com o risco de 10% ao longo de toda a vida na populao sem HIV. Alm disso, o diagnstico pode ser postergado porque h anergia aos testes cutneos. As manifestaes extrapulmonares ocorrem em at 70% dos pacientes tuberculosos infectados pelo HIV e o desenvolvimento de resistncia a vrios frmacos pode agravar o problema. O CMA um patgeno menos virulento do que o M. tuberculosis e, em geral, as infeces disseminadas ocorrem apenas nos pacientes com imunodecincia clnica grave. Os sintomas so inespeccos e geralmente incluem febre, emagrecimento, anemia e distrbios GI com diarria. Ao exame fsico, a presena de candidase (monilase) e leucoplasia pilosa orais altamente sugestiva de infeco pelo HIV e prenuncia a progresso rpida para AIDS. A proliferao descontrolada da Candida presente na ora oral normal responsvel pela candidase oral persistente, enquanto o vrus Epstein-Barr causa a leucoplasia pilosa. Os pacientes HIV-positivos com candidase oral tm riscos muito maiores de desenvolver candidase esofgica, que pode evidenciar-se por dor subesternal e disfagia. Essa infeco e suas manifestaes clnicas caractersticas so to comuns que a maioria dos mdicos prescreve tratamento antifngico oral emprico. Se o paciente no melhorar rapidamente, devem ser investigadas outras causas para os sintomas esofgicos, inclusive infeces por herpes simples e CMV. A diarria persistente, principalmente quando acompanhada de febre alta e dor abdominal, pode indicar enterocolite infecciosa. Nesses casos, a lista dos patgenos potenciais extensa e inclui bactrias, CMA, protozorios (Cryptosporidium, Microsporidium, Isospora belli, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia) e at mesmo o prprio HIV. A gastropatia e a m absoro associadas ao HIV so comuns nesses pacientes. Em virtude da reduo das concentraes de cido gstrico, esses pacientes so mais suscetveis s infeces por Campylobacter, Salmonella e Shigella. Em geral, as leses cutneas associadas comumente infeco pelo HIV so classicadas como infecciosas (virais, bacterianas ou fngicas), neoplsicas ou inespeccas. Os herpesvrus simples (VHS) e herpes-zoster (VHZ) podem causar leses progressivas ou persistentes crnicas nos pacientes com depresso da imunidade celular. O VHS comumente causa leses orais e perianais, mas pode ser uma doena que dene a AIDS quando acomete os pulmes ou o esfago. O risco de infeco disseminada por VHS ou VHZ e as leses do molusco contagioso parecem estar relacionados com o grau de imunocompetncia. A dermatite seborrica causada pelo Pityrosporum ovale e as infeces cutneas fngicas (Candida albicans, dermattos)

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tambm so comuns nos pacientes HIV-positivos. Os estalococos podem causar a foliculite, a furunculose e o impetigo bolhoso observados comumente nos pacientes HIV-positivos e devem ser tratados agressivamente para evitar disseminao e sepse. A angiomatose bacilar um distrbio dermatolgico potencialmente fatal com leses proliferativas tumorais das clulas endoteliais vasculares, causadas pela infeco por Bartonella quintana ou Bartonella henselae. As leses podem ser semelhantes as do sarcoma de Kaposi, mas respondem ao tratamento com eritromicina ou tetraciclina. Entre as manifestaes neurolgicas centrais observadas nos pacientes HIV-positivos esto infeces e neoplasias malignas. A toxoplasmose apresenta-se comumente com leses expansivas que causam cefalia, alteraes da funo mental, convulses ou dcits neurolgicos focais. A meningite criptoccica freqentemente se evidencia por cefalia e febre. At 90% dos pacientes com meningite criptoccica tm testes sorolgicos positivos para o antgeno do Cryptococcus neoformans. O complexo cognitivo-motor associado ao HIV, ou o complexo demencial da AIDS, a causa diagnosticada mais comumente das alteraes mentais dos pacientes HIV-positivos. Em geral, esses pacientes tm diculdade de realizar tarefas cognitivas, perda da memria a curto prazo, funo motora lenta, distrbios da personalidade e episdios alternantes de demncia. At 50% dos pacientes com AIDS desenvolvem esse complexo, talvez causado pela infeco dos macrfagos ou das clulas gliais pelo HIV, resultando em alteraes inamatrias destrutivas do SNC. O diagnstico diferencial pode ser amplo, inclusive distrbios metablicos e encefalopatia txica causada por frmacos. Outras causas das alteraes do estado mental so neurosslis, encefalite por CMV ou herpes simples, linfoma e leucoencefalopatia multifocal progressiva, que uma doena desmielinizante progressiva causada por um papovavrus JC. Entre as manifestaes da infeco pelo HIV referidas ao sistema nervoso perifrico esto as polineuropatias sensoriais, motoras e inamatrias. Cerca de 33% dos pacientes com doena avanada causada pelo HIV referem formigamento, dormncia e dor nas extremidades. Esses sinais e sintomas provavelmente so causados pela destruio dos axnios dos nervos em virtude da infeco neuronial direta pelo HIV. Alcoolismo, doena da tireide, slis, decincia de vitamina B12, toxicidade dos frmacos (ddI, ddC), polirradiculopatia ascendente associada ao CMV e mielite transversa tambm causam neuropatias perifricas. Em casos mais raros, os pacientes HIV-positivos desenvolvem uma polineuropatia desmielinizante inamatria semelhante sndrome de Guillain-Barr; entretanto, ao contrrio das neuropatias sensoriais, essa polineuropatia desmielinizante inamatria geralmente se evidencia antes do incio da imunodecincia detectvel clinicamente. A causa desse distrbio desconhecida, embora haja suspeita de uma reao auto-imune porque a doena comumente responde favoravelmente ao tratamento por plasmafrese. Nos pacientes HIV-positivos, a retinite causada pela infeco pelo CMV a causa mais comum da perda visual rapidamente progressiva. O diagnstico pode ser difcil porque a infeco por Toxoplasma gondii, os microinfartos e a necrose da retina podem causar perda visual. As neoplasias malignas relacionadas com o HIV observadas comumente na AIDS so sarcoma de Kaposi, linfoma no-Hodgkin, linfoma primrio do SNC, carcinoma invasivo da crvice e carcinoma de clulas escamosas anal. A depresso da vigilncia e defesa imunes bem como a exposio mais freqente aos vrus oncognicos parecem contribuir para o desenvolvimento das neoplasias.

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CAPTULO 3

O sarcoma de Kaposi o cncer associado mais comumente infeco pelo HIV. Em San Francisco, 15 a 20% dos homens homossexuais HIV-positivos desenvolvem esse tumor durante a evoluo da sua doena. Por motivos desconhecidos, o sarcoma de Kaposi no comum em mulheres e crianas. Ao contrrio do sarcoma de Kaposi clssico, que ocorre nos homens idosos do Mediterrneo, a forma observada nos pacientes HIV-positivos pode evidenciar-se por leses cutneas localizadas ou acometimento visceral disseminado. A doena geralmente progressiva e a forma pulmonar pode ser fatal. Ao exame histolgico, as leses do sarcoma de Kaposi consistem em uma populao de clulas mistas que inclui clulas endoteliais vasculares e clulas fusiformes dispersas em uma trama de colgeno. O herpesvrus 8 humano est associado ao sarcoma de Kaposi dos pacientes com AIDS. O prprio HIV parece induzir a produo de citocinas e fatores de crescimento que estimulam a proliferao das clulas neoplsicas, em vez de causar transformao das clulas malignas. Clinicamente, o sarcoma de Kaposi cutneo geralmente se evidencia por uma leso cutnea nodular purprea, ou leses orais indolores. Os locais de acometimento visceral so pulmes, linfonodos, fgado e trato GI. Nesse ltimo, o sarcoma de Kaposi pode causar sangramento crnico ou hemorragia aguda. Nos pulmes, o cncer geralmente se evidencia por inltrados nodulares grosseiros bilaterais comumente associados a derrames pleurais. Esses inltrados podem ser difceis de diferenciar das infeces oportunistas. O linfoma no-Hodgkin particularmente agressivo nos pacientes HIV-positivos e geralmente indica imunossupresso signicativa. A maioria desses tumores de linfomas de clulas B de grau avanado com maior tendncia disseminao. O SNC envolvido freqentemente como rea primria ou como foco extralinftico da doena disseminada. A displasia e o carcinoma de clulas escamosas do nus tambm so diagnosticados comumente nos homens homossexuais HIV-positivos. Esses tumores parecem estar associados a infeces anal ou retal concomitante pelos papilomavrus humanos (HPV). Nas mulheres HIV-positivas, a incidncia da displasia cervical associada ao HPV pode chegar a 40% e a displasia pode avanar rapidamente para carcinoma invasivo da crvice. Outras complicaes da infeco pelo HIV so artrites, miopatia, sndromes GI, disfuno das glndulas supra-renal e tireide, citopenias hematolgicas e nefropatia. Desde que a doena foi descrita pela primeira vez em 1981, o conhecimento mdico sobre a patogenia subjacente AIDS tem sido ampliado a uma velocidade sem precedentes na histria mdica. Esse conhecimento resultou no desenvolvimento rpido de tratamentos voltados para o controle da infeco pelo HIV e tambm para as inmeras infeces oportunistas e cnceres que a complica.

ESTUDO DE CASOS
(Ver respostas no Cap. 25.) Eva M. Aagaard, MD CASO 5
Uma criana de 2 meses internada na UTI com febre, hipotenso, taquicardia e letargia. A histria clnica marcada por uma internao hospitalar semelhante com a idade de 2 semanas. O exame fsico detecta temperatura de 39C, monilase oral e estertores no pulmo direito. As radiograas demonstram pneumonia multilobar. Em vista da histria de infeces graves recidivantes, o pediatra suspeita de um distrbio de imunodecincia.

Questes
A. Qual a imunodecincia mais provvel dessa criana? Por qu? B. Quais so as anormalidades genticas e celulares intrnsecas associadas a essa doena? C. Qual o prognstico geral dos pacientes com essa doena?

CASO 6
Um homem de 18 anos apresenta-se com queixas de febre, dor facial e congesto nasal compatveis com o diagnstico de sinusite aguda. A histria clnica revela vrias infeces sinusais, dois episdios de pneumonia e diarria crnica, todos sugestivos de uma sndrome de imunodeficincia primria. A investigao diagnstica confirma o diagnstico de imunodeficincia varivel comum.

Questes
A. Quais so as apresentaes infecciosas mais freqentes da imunodecincia varivel comum? B. Quais so as anormalidades imunolgicas intrnsecas responsveis por esses quadros infecciosos? C. Quais so as outras doenas que esse paciente tem mais risco de adquirir? D. Qual o tratamento indicado?

CASO 7
Um homem de 31 anos, usurio de drogas injetveis, apresenta-se no setor de emergncia queixando-se principalmente de falta de ar. Ele refere que h 1 ms tem febre intermitente e sudorese noturna associada a tosse produtiva. A falta de ar piorou progressivamente; de incio ocorria apenas aos esforos, mas agora ca dispnico em repouso. O paciente tem sinais de angstia respiratria moderada. Os sinais vitais esto alterados com febre de 39C, freqncia cardaca de 112 bpm, freqncia respiratria de 20/min e saturao de oxignio de 88% respirando ar ambiente. Com exceo da ausncia inesperada de rudos respiratrios anormais, o exame fsico inexpressivo. As radiograas de trax mostram inltrado intersticial difuso caracterstico de pneumonia por Pneumocystis, uma infeco oportunista.

AUTO-AVALIAO
23. Quais so as principais manifestaes clnicas da AIDS? 24. Quais so as principais etapas do desenvolvimento da AIDS depois da infeco pelo HIV?

DISTRBIOS DO SISTEMA IMUNE Questes


A. Qual a doena subjacente mais provvel que explica a suscetibilidade desse paciente pneumonia por Pneumocystis? B. Qual a patogenia da imunossupresso causada por essa doena subjacente? C. Qual a histria natural dessa doena? Cite uma das apresentaes clnicas comuns observadas durante sua progresso.

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Doenas de imunodecincia primria


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Doenas infecciosas
Karen C. Bloch, MD, MPH

As doenas infecciosas causam morbidade e mortalidade signicantes, especialmente naqueles indivduos que so mais vulnerveis a enfermidades: os muito jovens, os idosos, os imunodecientes e os pobres. A patogenia das doenas infecciosas depende da relao entre o hospedeiro humano, o agente infeccioso e o ambiente externo. A Fig. 4.1 retrata um paradigma hospedeiro-agenteambiente para o estudo de doenas infecciosas. O agente infeccioso pode ser exgeno (i. e., normalmente no encontrado na superfcie ou no interior do corpo), ou endgeno (i. e., aquele que pode ser cultivado rotineiramente de um local anatmico especco, mas que, normalmente, no causa doena no hospedeiro). A infeco resulta quando um agente exgeno introduzido em um hospedeiro a partir do ambiente, ou quando um agente endgeno sobrepuja a imunidade inata do hospedeiro, para causar doena. Claramente, a suscetibilidade do hospedeiro desempenha um papel importante em ambas as situaes. O ambiente inclui vetores (insetos e outros portadores que transmitem agentes infecciosos) e hospedeiros zoonticos ou reservatrios (animais que albergam agentes infecciosos e, freqentemente, atuam amplicando os mesmos). Por exemplo, o camundongo de ps brancos serve como um reservatrio animal para Borrelia burgdorferi, a bactria que causa a doena de Lyme. O carrapato Ixodes serve como inseto vetor. A infeco no camundongo assintomtica, e as bactrias podem multiplicar-se a nveis altos neste animal. Quando a larva do carrapato alimenta-se de um camundongo infectado, ela se torna infectada secundariamente com B. burgdorferi, e esta infeco persiste quando o carrapato passa ao estgio de ninfa. Subseqentemente, quando uma ninfa infectada alimenta-se de um ser humano, a bactria transmitida corrente sangunea do hospedeiro. O estudo das doenas infecciosas requer compreenso da patogenia, ao nvel da populao, do indivduo, da clula e do gene. Por exemplo, ao nvel da populao, a disseminao da tuberculose na comunidade est relacionada com as interaes sociais de um hospedeiro humano contagioso. Surtos de tuberculose tm ocorrido em abrigos de sem-teto, prises, bares e asilos de idosos, quando um caso-ndice entra em contato ntimo com pessoas suscetveis. Em termo individual, a tuberculose resulta da inalao de gotculas respiratrias contendo bacilos tuberculosos transportados por via respiratria. No nvel celular, esses bacilos ativam as clulas T, que desempenham um papel crtico na conteno da infeco. Os indivduos com uma resposta de clulas T dicultada (p. ex., aqueles infectados pelo HIV) esto em risco particularmente elevado para a tuberculose primria, por ocasio da infeco inicial, ou para reativao de tuberculose latente, quando sua imunidade diminui. Finalmente, no nvel gentico, os indivduos com polimorsmos especcos em um gene de protena de macrfago podem estar em um risco signicativamente mais alto para tuberculose pulmonar. 50

Microrganismos especcos tm uma tendncia para causar certos tipos de infeco: o Streptococcus pneumoniae causa, comumente, pneumonia, meningite e bacteriemia, mas raramente causa endocardite (infeco das valvas do corao); a Escherichia coli a causa comum de infeces GI e do trato urinrio; as espcies de Plasmodium infectam hemcias e clulas hepticas para causar malria; a Entamoeba histolytica causa disenteria amebiana, abscessos hepticos, e assim por diante. O Quadro 4.1 apresenta uma abordagem clnica da tomada da histria do paciente, que leva em considerao aspectos do hospedeiro e do ambiente, na identicao dos microrganismos mais provavelmente associados a sndromes clnicas especcas.

DEFESAS DO HOSPEDEIRO CONTRA A INFECO


O corpo humano tem a capacidade de controlar a infeco atravs de vrios mecanismos diferentes. Barreiras fsicas impedem a penetrao de bactrias do ambiente externo, e de locais do corpo normalmente colonizados para reas anatmicas estreis. Quando essas barreiras fsicas so rompidas, o sistema imune ativado (Fig. 4.2). A imunidade constitucional ou inata, provida por protenas pr-formadas (p. ex., complemento) e clulas imunes (p. ex., fagcitos), que so ativadas por protenas estranhas inespeccas, permite uma resposta imediata ao material estranho. A imunidade induzida

AMBIENTE Vetores HOSPEDEIROS HUMANOS Populao Individual Sistema orgnico Celular Hospedeiros zoonticos Gentico

AGENTE INFECCIOSO

Fig. 4.1 As relaes fundamentais envolvidas no modelo de interao hospedeiro-agente-ambiente. No hospedeiro, os mecanismos patogenticos estendem-se do nvel de populaes (p. ex., transmisso de pessoa a pessoa) ao nvel de processos celulares e moleculares (p. ex., suscetibilidade gentica).

DOENAS INFECCIOSAS Quadro 4.1 Obteno da anamnese no diagnstico de doenas infecciosas


Componente da histria Histria da molstia atual Histria especca do hospedeiro Idade Sexo Sintomas: durao, gravidade, padro Aspectos ambientais Local de aquisio: lar, abrigo de idosos, hospital Estao

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Histria especca do agente Meningite por Listeria em idosos e neonatos, mas rara em outras faixas etrias; epidemias de inuenza nos meses de inverno; infeces por Enterococcus resistentes vancomicina em pacientes hospitalizados Pneumonia por Pneumocystis jiroveci em indivduos infectados pelo HIV; colite por Clostridium dicile com uso recente de antibiticos Infeces ou agentes infecciosos associados a hbitos especcos do hospedeiro (p. ex., infeco pelo HIV, ou endocardite por S. aureus, em usurios de drogas injetveis) Vrus da hepatite B, em tcnico de laboratrio; meningite meningoccica, em um calouro morando em dormitrio da faculdade Reativao de tuberculose latente

Histria mdica (inclusive medicamentos, alergias e imunizaes)

Imunodecincia (p. ex., HIV, transplantes, uso de esterides, quimioterapia, asplenia). Doenas associadas (p. ex., doena pulmonar obstrutiva crnica, diabetes, alcoolismo) Uso de substncias (p. ex., lcool, cigarros, tipo e via de administrao de drogas ilcitas)

Exposio a agentes infecciosos (p. ex., internao recente, transfuso de sangue)

Hbitos e exposies

Contatos sexuais Exposio a ambientes externos (infeces veiculadas por artrpodes) Animais de estimao Moradia coletiva: dormitrio, priso, albergue, quartel Sem-teto Viagem

Histria social

Ocupao

Histria familiar Interrogatrio sistemtico

Tuberculose, sndromes de imunodecincia Sintomas por sistema orgnico: constitucionais (febre, calafrios, sudorese noturna, perda ponderal); SNC (cefalia, confuso); sistema cardiovascular (sensao de cabea leve); pulmes (tosse, falta de ar); geniturinrio (corrimento, disria); sistema GI (dor abdominal, diarria); pele (exantema) Perda de integridade da pele (puno de vaso, traumatismo, arranho, acupuntura), aparelho prottico (sonda de Foley, dispositivo intra-uterino), procedimento odontolgico (limpeza, extrao), endoscopia

Endocardite aps manipulao dentria; infeco tetnica aps puno com agulha no-esterilizada; mononucleose aguda em paciente com febre e dor de garganta

ou adaptativa inclui respostas adaptativas precoces e tardias, ativadas por protenas antignicas especcas (p. ex., produo de anticorpos ativos contra as cepas especcas de S. pneumoniae contidas na vacina pneumoccica, em um indivduo previamente vacinado). A induo dessas clulas receptoras imunes especcas, que pode levar vrios dias no hospedeiro ingnuo do ponto de vista imunolgico, ocorre muito mais rapidamente durante a reinfeco, quando o sistema imune j foi preparado pela exposio prvia. A imunidade protetora, que ocorre aps exposio inicial (infeco ou vacinao), atravs da gerao de linfcitos de memria e anticorpos especcos ao agente patognico, permite uma resposta muito mais rpida reinfeco. Esses componentes da resposta imune so discutidos detalhadamente adiante.

FLORA MICROBIANA NORMAL


Normalmente, o corpo humano alberga numerosas espcies de bactrias, vrus, fungos e protozorios. A grande maioria constituda de comensais, ou ora normal, denidos como organismos que vivem em simbiose na superfcie ou no interior do hospedeiro humano, mas raramente causam doena (Fig. 4.3). Os locais anatmicos onde, normalmente, so encontradas bactrias incluem a pele (estalococos e difterides), a orofaringe (estreptococos, anaerbios), o intestino grosso (enterococos, bacilos entricos) e a vagina (lactobacilos).

Pode ser difcil determinar quando um germe isolado um componente da ora normal, e no um agente patognico invasor. Por exemplo, cultura de estalococos de uma amostra de sangue pode representar contaminao da pele por ocasio da ebotomia, ou pode indicar uma infeco na corrente sangunea, potencialmente ameaadora vida. Pistas teis incluem sintomas e sinais de infeco (p. ex., tosse, febre), e a presena de clulas inamatrias (p. ex., clulas polimorfonucleares no esputo, e uma proporo aumentada de neutrlos imaturos no sangue). O isolamento de um agente obrigatoriamente patognico, como o Mycobacterium tuberculosis, em qualquer local, diagnstico de infeco. Felizmente, poucos microrganismos so patgenos absolutos. Por exemplo, o Neisseria meningitidis, um agente causal bacteriano importante de meningite, pode ser cultivado na orofaringe em at 10% de indivduos assintomticos, caso em que ele representa ora normal transitria. Mesmo assintomtico, o hospedeiro pode servir como um portador, transmitindo bactrias a indivduos suscetveis. As infeces resultantes de comensais que raramente causam doena (p. ex., Candida albicans), ou de organismos comuns no ambiente, que geralmente no so considerados patgenos humanos (p. ex., complexo Mycobacterium avium; MAC), so denominadas infeces oportunistas. Essas infeces ocorrem quase exclusivamente em hospedeiros imunodecientes, tais como pacientes infectados pelo HIV, ou recipientes de transplante. Os agentes so oportunistas na medida em que tiram

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CAPTULO 4
Imunidade inata (0 a 4 h) Resposta induzida precoce 4 a 96 h) Respostas adaptativas tardias (> 96 h) Reconhecimento por efetores pr-formados, inespecficos Remoo do agente infeccioso

Infeco

Infeco Inicial

Infeco

Recrutamento de clulas efetoras Transporte de antgeno aos rgos linfides

Reconhecimento, ativao de clulas efetoras Reconhecimento por clulas B e T ingnuas

Remoo do agente infeccioso Expanso clonal e diferenciao em clulas efetoras Remoo do agente infeccioso

Infeco

Imunidade protetora Reinfeco Memria imunolgica

Reinfeco

Reconhecimento por anticorpos pr-formados e clulas T efetoras Reconhecimento por clulas B e T de memria

Remoo do agente infeccioso Expanso rpida e/ou diferenciao em clulas efetoras Remoo do agente infeccioso

Reinfeco

Fig. 4.2 Fases da resposta do hospedeiro infeco. Durante a fase mais precoce do incio da infeco, predominam os mediadores inespeccos (complemento, fagcitos). A imunidade adaptativa (produo de anticorpos, estimulao de linfcitos) requer expanso clonal aps reconhecimento de antgenos especcos. Uma vez induzida a imunidade para um agente especco, a resposta imune permanece pronta, de modo que a resposta reinfeco muito mais rpida.

Intestino Bactrias comensais

Sinalizao TLR intacta

Sinalizao dos TLR interrompida Ausncia de sinalizao dos TLR

Ligandos dos TLR

Ligandos dos TLR

TLR Superfcie intestinal

TLR

TLR

Sinalizao basal dos TLR

Sinalizao basal dos TLR

Sinalizao basal dos TLR

Homeostase da superfcie intestinal

Reparo robusto Aumento da em resposta sensibilidade leso a leses

Diminuio da capacidade de induzir o reparo

Diminuio da Aumento da sensibilidade capacidade de induzir o reparo a leses

Fig. 4.3 As bactrias comensais secretam ligandos de receptores toll-like (TLR), que prendem os TLR na superfcie to tecido intestinal normal. Essa interao estimula a sinalizao basal, que protege contra a leso celular. A interrupo da sinalizao dos TLR ou a erradicao de bactrias comensais associada a antibiticos resulta no comprometimento da capacidade do epitlio intestinal suportar leses, e de reparar o dano celular. (Modicado e reproduzido,
com autorizao, de Madara J: Building an intestine architectural contributions of commensal bacteria. N Engl J Med 2004;351:1686.)

vantagem da imunidade deprimida do hospedeiro para causar infeco, mas raramente causam doena em um hospedeiro imunocompetente. O local a partir do qual um organismo cultivado importante para a diferenciao entre colonizao e infeco. O crescimento de qualquer microrganismo a partir de um local normalmente estril, tal como sangue, lquido cefalorraquidiano, lquido sinovial (articular), ou tecidos profundos do corpo, diagnstico de infeco. Por exemplo, Bacteroides, o gnero de

bactrias predominante no clon, pode causar abscessos intraabdominais e sepse, quando se rompe a integridade da mucosa colnica. O Staphylococcus epidermidis, um comensal cutneo comum, pode causar bacteriemia aps a colocao de cateter intravascular. O conhecimento da ora endgena comum pode ser til na determinao da causa de uma infeco, e pode ajudar na escolha da terapia antibitica emprica. Quando a delicada simbiose entre o comensal e o hospedeiro perturbada, a ora normal pode ser sobrepujada, ou por

DOENAS INFECCIOSAS organismos endgenos, ou exgenos. Este fenmeno, que pode ser transitrio ou persistente, chamado de colonizao. Por exemplo, antibiticos de amplo espectro destruiro a ora vaginal normal, como os lactobacilos, e permitiro o crescimento excessivo de espcies de Candida (levedura). Quando a substituio da ora normal ocorre no ambiente hospitalar, diz-se dos colonizadores que uma infeco nosocomial adquirida. Os organismos nosocomiais so patgenos importantes, porque, freqentemente, so resistentes a mltiplos antibiticos. No raramente, a colonizao progredir para infeco sintomtica. Por exemplo, indivduos hospitalizados por perodos prolongados com freqncia tornam-se colonizados por bactrias Gramnegativas, tais como Pseudomonas aeruginosa. Esses indivduos, ento, cam em risco de infeces ameaadoras para a vida, como a pneumonia por pseudomonas. Os mecanismos de defesa do hospedeiro, que servem para inibir a colonizao por bactrias patognicas, incluem (1) depurao mecnica, (2) morte por fagocitose, e (3) privar os organismos de nutrientes necessrios. Os colonizadores bemsucedidos adaptaram-se para evitar, ou superar, essas defesas. Por exemplo, os gonococos, bactrias que causam gonorria, evitam excreo na urina aderindo, atravs de fmbrias, ao epitlio da mucosa do trato urogenital. Os pneumococos resistem fagocitose encapsulando-se dentro de uma camada viscosa que diculta a captura pelos neutrlos. Alguns estalococos elaboram enzimas, conhecidas como hemolisinas, que destroem as hemcias do hospedeiro, dando-lhes, assim, acesso a uma fonte necessria de ferro. A colonizao de locais que so normalmente estreis, ou tm poucos micrbios, geralmente mais fcil, porque no h competio por nutrientes com a ora endgena. Contudo, freqentemente, as defesas do hospedeiro nesses locais so vigorosas. Por exemplo, o estmago normalmente estril, porque poucos micrbios podem sobreviver ao pH gstrico normal de 4,0. Entretanto, se forem usados anticidos para reduzir a acidez gstrica, ocorre colonizao do estmago e da traquia com bactrias Gram-negativas. A ora normal previne a colonizao atravs de mecanismos numerosos. Esses organismos, freqentemente, tm uma vantagem seletiva em relao aos colonizadores, pois eles j esto estabelecidos no nicho anatmico. Isso signica que eles esto ligados a receptores na clula do hospedeiro, e so capazes de metabolizar nutrientes locais. Muitas espcies da ora normal so capazes de produzir bacteriocinas, protenas que so txicas para outras cepas ou espcies bacterianas. Finalmente, a ora normal promove a produo de anticorpos, que podem ter reaes cruzadas com os organismos colonizadores. Por exemplo, um anticorpo produzido contra E coli, uma bactria Gram-negativa encontrada normalmente no intestino grosso, faz reao cruzada com a cpsula de polissacardios de uma cepa de N. meningitidis, causadora de meningite. Quando a ora normal alterada (p. ex., pela administrao de antibiticos de amplo espectro), uma espcie bacteriana pode predominar, ou bactrias exgenas podem obter uma vantagem seletiva, permitindo a colonizao e predispondo o hospedeiro infeco.

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gstricas cidas), que previnem a penetrao fcil de microrganismos no corpo. Alguns agentes infecciosos usam um vetor (como um inseto) para ultrapassar barreiras estruturais, e ganhar acesso direto ao sangue, ou a partes moles do corpo. Uma vez que um agente tenha penetrado no corpo, as principais defesas constitutivas so a resposta inamatria aguda, e o sistema complemento. Essas defesas podem neutralizar o agente, recrutar clulas fagocitrias, e induzir uma resposta mais especca atravs da imunidade humoral e mediada por clulas. As defesas constitutivas do corpo so importantes do ponto de vista evolutivo, ao capacitar os seres humanos a encontrar e se adaptar a uma variedade de ambientes novos e cambiantes.

Barreiras fsicas e qumicas infeco


O epitlio escamoso da pele a primeira linha de defesa contra microrganismos encontrados no mundo externo. medida que as clulas epiteliais ceratinizadas da superfcie se descamam, a pele mantm sua barreira protetora pela gerao de novas clulas epiteliais abaixo da superfcie. A pele tambm banhada em leos e umidade, pelas glndulas sebceas e sudorparas. Essas secrees contm cidos graxos, que inibem o crescimento bacteriano. Uma decincia do suprimento vascular para a pele pode resultar em ruptura cutnea, e aumento da suscetibilidade infeco. Por exemplo, pacientes cronicamente debilitados ou acamados podem sofrer de escaras de decbito, como um resultado da presso constante sobre partes corporais pendentes, predispondo a infeces graves pela ora cutnea, que em outras circunstncias inofensiva. As membranas mucosas tambm fornecem uma barreira fsica invaso bacteriana. As membranas mucosas da boca, faringe, esfago e trato urinrio inferior so compostas de vrias camadas de clulas epiteliais, ao passo que aquelas do trato respiratrio inferior, trato GI e trato urinrio superior so camadas simples, delicadas, de clulas epiteliais. Essas membranas so revestidas por uma camada protetora de muco, que captura partculas estranhas e as impede de atingir o forro de clulas epiteliais. Visto que o muco hidrlo, muitas substncias produzidas pelo corpo difundem-se facilmente na superfcie, inclusive enzimas com atividade antimicrobiana, tais como lisozima e peroxidase.

Resposta inamatria
Quando um microrganismo cruza a epiderme, ou a superfcie epitelial das membranas mucosas, encontra outros componentes das defesas constitucionais do hospedeiro. Essas respostas so constitucionais porque so inespeccas, e no requerem contato prvio com o organismo para serem ecazes. Clinicamente, os sinais de inamao (calor, eritema, dor e edema) so os aspectos caractersticos de infeco localizada, leso tissular secundria, e da resposta do corpo a essa leso. O suprimento sanguneo rea afetada aumenta em resposta vasodilatao, e os capilares tornam-se mais permeveis, permitindo que anticorpos, complemento e leuccitos atravessem o endotlio e alcancem o local da leso. Uma conseqncia importante da inamao que o pH dos tecidos inamados diminui, criando um ambiente inspito para o micrbio. O aumento do uxo sanguneo para a rea permite o recrutamento contnuo de clulas inamatrias, assim como dos componentes necessrios para o reparo e recuperao dos tecidos. Quando um microrganismo penetra nos tecidos do hospedeiro, ele ativa o sistema complemento e os componentes

DEFESAS CONSTITUTIVAS DO CORPO


As defesas constitutivas do corpo humano so barreiras inespeccas contra doenas infecciosas, que no requerem contato prvio com o microrganismo. Essas defesas consistem em simples barreiras fsicas (p. ex., pele) e qumicas (p. ex., secrees

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CAPTULO 4 tneas de cortisol, glucagon, catecolaminas e outros hormnios circulantes. Respostas inamatrias leves a moderadas exercem funes importantes de defesa do hospedeiro. Por exemplo, a temperatura corporal elevada pode inibir a replicao viral. A hiperemia inamatria e a neutrolia sistmica otimizam a chegada de fagcitos aos locais de infeco. A diminuio da disponibilidade de ferro inibe o crescimento de micrbios como Yersinia, que requer esse elemento como um nutriente. Contudo, quando as respostas inamatrias se tornam extremas, podem resultar em dano tissular extenso, como no caso de sepse.

da cascata da coagulao, e induz a liberao de mediadores qumicos da resposta inamatria. Esses mediadores resultam em aumento da permeabilidade vascular e vasodilatao, caractersticos da inamao. Por exemplo, as analotoxinas C3a, C4a e C5a, produzidas pela ativao do complemento, estimulam a liberao de histamina pelos mastcitos. A histamina dilata os vasos sanguneos, e aumenta ainda mais sua permeabilidade. Bradicinina tambm liberada, aumentando a permeabilidade vascular. As citocinas pr-inamatrias incluem a interleucina-1 (IL-1), IL-6, fator de necrose tumoral e interferona-. Esses fatores, isoladamente ou em combinao, promovem febre, produzem sinais de inamao local e desencadeiam respostas catablicas. Durante uma infeco grave, a sntese heptica de protenas alterada, modicando o perl das protenas sricas. Esse perl alterado tem sido designado como reao de fase aguda. Tipicamente, a concentrao de albumina srica reduzida, ao passo que a protena srica amilide A, a protena C reativa, a ferritina e vrios inibidores da proteinase se elevam. Ao mesmo tempo, os nveis sricos de zinco e ferro diminuem. Um estado de catabolismo aumentado ainda mais pelas elevaes simul-

Sistema complemento
O sistema complemento composto de uma srie de protenas plasmticas e receptores de membrana celular, que so mediadores importantes de defesas do hospedeiro e inamao (Fig. 4.4). A maioria dos efeitos biologicamente signicantes do sistema complemento mediada pelo terceiro componente (C3) e pelos componentes terminais (C5 a 9). Para desempenhar suas funes inamatrias e de defesa do

Via clssica

Via alternativa

Infeces associadas a deficincias do complemento

Complexo imune

Superfcies microbianas

C1 ativado C4 C2 [C4b2b] [C3bBb]

C3

Bactrias encapsuladas Fator B Fator D Properdina

N. meningitidis

Convertases C3 C3 C3a C3b

[C4b2b3b]

[C3bBb3b]

Anafilotoxinas

Convertases C5 C5 C5a C5b C6, C7, C8, C9

C5bC9 Complexo de ataque a membranas

Infeces por Neisseria

Lise celular

Fig. 4.4 Seqncia da reao do complemento e infeces associadas aos estados de decincia. (Modicado e reproduzido, com autorizao, de Nairn R: Immunology. Em: Jawetz,
Melnick, and Adelbergs Medical Microbiology, 22a ed., Brooks GF, Butel JS, Morse SA [editores]. McGraw-Hill, 2001.)

DOENAS INFECCIOSAS hospedeiro, C3 e C5 a 9 devem primeiramente ser ativados. Tm sido reconhecidas duas vias de ativao do complemento, que foram denominadas de clssica e alternativa. A via clssica ativada por complexos antgeno-anticorpo, ou partculas revestidas de anticorpo, e a via alternativa ativada por mecanismos independentes de anticorpos, em geral por interao com componentes da superfcie bacteriana. Ambas as vias formam C3 convertase, que faz a clivagem do componente C3 do complemento, uma protena-chave comum a ambas as vias. As duas vias procedem, ento, de modo idntico, ligando componentes de ao tardia para formar um complexo (C5 a 9) de ataque a membranas, que resulta em lise da clula-alvo. Uma vez ativado, o complemento funciona aumentando as defesas antimicrobianas de vrias maneiras. O complemento facilita a fagocitose atravs de protenas chamadas de opsoninas, que revestem os microrganismos invasores, fazendoos suscetveis a envolvimento e destruio pelos neutrlos e macrfagos. O complexo de ataque a membranas derivado do complemento insere-se na membrana de um organismo-alvo, levando a aumento da permeabilidade e lise subseqente da clula. O complemento tambm age indiretamente, atravs da produo de substncias que tm quimiotactismo para leuccitos, e da promoo da resposta inamatria. Os distrbios hereditrios do complemento esto associados a um risco aumentado de infeco bacteriana. As infeces especcas vistas em pacientes com decincias do complemento relacionam-se com as funes biolgicas do componente ausente (Fig. 4.3). Os pacientes com decincia de C3, ou de um componente de qualquer das duas vias, necessrio para ativao do C3, tipicamente tm aumento da suscetibilidade a infeces com bactrias encapsuladas, como S. pneumoniae e Haemophilus inuenzae. Em contrapartida, os pacientes com decincias de C5 a 9 tm resistncia normal a bactrias encapsuladas, porque a opsonizao mediada por C3b est intacta. Esses pacientes, entretanto, so suscetveis de forma incomum a infeces potencialmente fatais por N. meningitidis e N. gonorrhoeae, porque so incapazes de formar um complexo de ataque a membranas, e, portanto, no podem provocar a lise da membrana celular da Neisseria. Doenas por decincia de complemento podem ser mais comuns entre pacientes com certas doenas infecciosas do que se apreciava at ento. Por exemplo, cerca de 15% dos pacientes com infeces meningoccicas sistmicas tm uma decincia hereditria de um componente terminal do complemento.

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Fagocitose
Depois que as barreiras naturais da pele ou membranas mucosas forem penetradas, as clulas fagocitrias neutrlos, moncitos e macrfagos representam a prxima linha de defesa. O processo de internalizao de organismos por essas clulas (fagocitose) envolve aderncia do organismo superfcie da clula. Isso desencadeia a extenso de um pseudpodo para envolver a bactria em uma vescula endoctica, ou fagossomo. O neutrlo polimorfonuclear circulante (PMN) o fagcito mais bem estudado. Antes da ativao por atraentes qumicos, os neutrlos circulam em um estado metabolicamente quiescente. Quando fatores da quimiotaxia, metablitos do cido araquidnico, ou fragmentos de clivagem do complemento interagem com receptores especcos da membrana do PMN, o neutrlo torna-se ativado rapidamente, e move-se na direo dos atraentes qumicos. Depois da fagocitose, os mecanismos

pelos quais o fagolisossomo mata o microrganismo podem ser divididos em processos independentes e dependentes de oxignio. Os defeitos funcionais, ou as decincias quantitativas de neutrlos resultam em uma incidncia aumentada de vrias infeces diferentes. A neutropenia, denida como uma contagem absoluta de neutrlos < 1.000 clulas/, um fator predisponente comum para infeces por bactrias e por fungos. O risco de infeco inversamente proporcional ao nmero de neutrlos, aumentando de forma signicante com contagens de neutrlos < 500 clulas/. Quanto mais longa a durao da neutropenia profunda, tanto maior o risco de infeco. Ao primeiro sinal de infeco (p. ex., febre), esses pacientes devem receber agentes antibacterianos de amplo espectro, que cubram patgenos bacterianos ameaadores para a vida. Eles tambm esto em alto risco de infeco por vrios fungos patognicos invasivos, por causa da imunodecincia subjacente (p. ex., Aspergillus), da necessidade de cateteres permanentes em veia central (p. ex., Candida), e do uso freqente de hiperalimentao (p. ex., Malassezia furfur) nesta populao. Tm sido descritos vrios distrbios hereditrios da funo dos neutrlos, inclusive a sndrome de Chdiak-Higashi, a decincia de mieloperoxidase e a doena granulomatosa crnica. A sndrome de Chdiak-Higashi um distrbio hereditrio raro, autossmico recessivo, no qual os neutrlos tm um profundo defeito na formao de grnulos intracelulares. Bactrias opsonizadas, como o S. aureus, so ingeridas normalmente, mas persistem viveis no interior da clula, presumivelmente por causa da incapacidade dos grnulos intracelulares fundirem-se com fagossomos para formar fagolisossomos. Os pacientes com a sndrome de Chdiak-Higashi experimentam infeces bacterianas recorrentes, mais freqentemente envolvendo a pele e partes moles, e os tratos respiratrios superior e inferior. A decincia de mieloperoxidase o distrbio dos neutrlos mais comum, com uma prevalncia de um caso por 2.000 indivduos. Nesse distrbio, a fagocitose, a quimiotaxia e a degranulao so normais, mas a atividade microbicida para bactrias retardada. Em geral, esses pacientes no sofrem infeces recorrentes. Ao contrrio, a doena granulomatosa crnica um grupo geneticamente heterogneo de distrbios hereditrios, caracterizados por decincia das clulas fagocitrias em produzir superxidos. O defeito envolve neutrlos, moncitos, eosinlos e alguns macrfagos. O extermnio intracelular de micrbios dependente de oxignio est dicultado, e esses pacientes so suscetveis a infeces recorrentes, freqentemente ameaadoras vida. Os pacientes com doena granulomatosa crnica tambm tendem a formar granulomas nos tecidos, particularmente nos pulmes, fgado e bao, e so especialmente suscetveis a infeces por espcies de S. aureus e Aspergillus.

DEFESAS INDUZIDAS DO CORPO


Embora as defesas constitucionais do hospedeiro contra infeces sejam geralmente inespeccas, e no necessitem de exposio prvia ao agente invasor, as defesas induzidas so altamente especcas, e so alteradas, qualitativa e quantitativamente, pela exposio antignica anterior. Os detalhes da siopatologia do sistema imune do hospedeiro so cobertos no Cap. 3. Infeces associadas a defeitos comuns da resposta imune induzida so mostradas no Quadro 4.2.

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CAPTULO 4

Quadro 4.2 Infeces associadas a defeitos comuns da resposta imune humoral e celular1
Falha do hospedeiro na resposta imune Decincia ou disfuno dos linfcitos T Exemplos de estados de defeitos imunolgicos Aplasia, ou hipoplasia, do timo Transplante de rgo slido Uso de corticosterides Gravidez AIDS Decincia ou disfuno das clulas B Agamaglobulinemia de Bruton ligada ao X Agamaglobulinemia Leucemia linfoctica crnica Mieloma mltiplo Decincia seletiva de IgM Decincia seletiva de IgA Decincia ou disfuno mista de clulas T e B Hipogamaglobulinemia comum varivel Ataxia-telangiectasia Imunodecincia combinada grave
1Modicado

Agentes etiolgicos comuns de infeces Listeria monocytogenes, Mycobacterium, Candida, Aspergillus, Cryptococcus neoformans, herpes simples, herpes-zoster

Pneumocystis jiroveci, citomegalovrus, herpes simples, complexo Mycobacterium avium, C. neoformans, Candida Streptococcus pneumoniae, outros estreptococos, Haemophilus inuenzae, Neisseria meningitidis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Giardia lamblia, P. jiroveci, enterovrus S. pneumoniae, H. inuenzae, E. coli G. lamblia, vrus da hepatite, S. pneumoniae, H. inuenzae P. jiroveci, citomegalovrus, S. pneumoniae, H. inuenzae, vrias outras bactrias S. pneumoniae, H. inuenzae, S. aureus, G. lamblia S. aureus, S. pneumoniae, Candida albicans, P. jiroveci, vrus da varicela, vrus da rubola, citomegalovrus

e reproduzido, com autorizao, de Mado LC, Kasper DL. Introduction to infectious diseases: Host-parasite interaction. Em: Harrisons Principles of Internal Medicine, 14a ed., Fauci AS et al. (editores). McGraw-Hill, 1998.

ESTABELECIMENTO DE DOENAS INFECCIOSAS


Uma doena infecciosa ocorre quando um organismo patognico causa inamao ou disfuno orgnica. Isso pode ser causado diretamente pela prpria infeco, ou quando o agente etiolgico se multiplica no hospedeiro, ou indiretamente, em conseqncia da resposta inamatria do hospedeiro. Muitas infeces so subclnicas, no produzindo qualquer manifestao bvia de doena. Para causar infeco evidente, todos os microrganismos devem passar pelos seguintes estgios (Quadro 4.3): o microrganismo deve (1) encontrar o hospedeiro, (2) penetrar no hospedeiro, (3) multiplicar-se e se disseminar a partir do local de entrada, e (4) causar leso tissular no hospedeiro, ou diretamente (p. ex., citotoxinas), ou de forma indireta (resposta inamatria do hospedeiro). A gravidade da infeco varia de assintomtica a potencialmente fatal, e a evoluo pode ser caracterizada como aguda, subaguda ou crnica. Quer a infeco seja subclnica ou evidente, o desfecho (1) resoluo (p. ex., erradicao do patgeno infectante), (2) infeco crnica ativa (p. ex., HIV ou hepatite), (3) excreo assintomtica prolongada do agente (p. ex., estado de portador para Salmonella typhi), (4) latncia do agente dentro dos tecidos do hospedeiro (p. ex., tuberculose latente), ou (5) morte do hospedeiro pela infeco. Exceto pelas infeces congnitas (adquiridas no tero), causadas por agentes tais como vrus da rubola, T. pallidum e citomegalovrus, o primeiro encontro dos seres humanos com microrganismos ao nascer. Durante o parto, o recm-nascido entra em contato com microrganismos presentes no canal vaginal da me e em sua pele. A maioria das bactrias que o neonato encontra no causa mal, e para aquelas que podem provocar infeco ele, em geral, tem imunidade passiva, atravs de anticorpos adquiridos da me no tero. Por exemplo, os neonatos so protegidos da infeco por H. inuenzae pelos anticorpos

maternos durante os primeiros 6 meses de vida, at que a imunidade passiva declina, e o risco de infeco por esta bactria aumenta. Por outro lado, os recm-nascidos cujas mes tm a vagina colonizada por estreptococos do grupo B tm um risco aumentado de infeces graves no perodo perinatal, como sepse, ou meningite, por esse organismo. A entrada direta no hospedeiro (i. e., ultrapassando as barreiras qumicas e fsicas usuais) ocorre por penetrao. Isso pode ocorrer quando (1) um inseto vetor inocula o agente infeccioso diretamente no hospedeiro (mosquitos transmitindo malria), (2) bactrias ganham acesso direto ao hospedeiro atravs da perda de integridade da pele ou membranas mucosas (trauma ou feridas cirrgicas), ou (3) micrbios conseguem penetrar atravs de instrumentos, ou de cateteres, que permitem a comunicao entre locais habitualmente estreis e meio externo (p. ex., cateteres venosos de permanncia prolongada). O ingresso ocorre quando um agente infeccioso penetra no hospedeiro atravs de um orifcio contguo ao ambiente externo. Isso envolve, primariamente, a inalao de gotculas infecciosas em aerossol (M. tuberculosis), ou a ingesto de alimentos contaminados (salmonela, vrus da hepatite A). Outros agentes infecciosos infectam diretamente as membranas mucosas, ou cruzam a superfcie epitelial para causar infeco. Isso ocorre comumente nas doenas sexualmente transmissveis. Por exemplo, o HIV pode atravessar membranas mucosas pela penetrao de macrfagos do smen, cheios de vrus. Depois do encontro inicial com o hospedeiro, o agente infeccioso deve multiplicar-se com sucesso no local de entrada. O processo pelo qual o microrganismo recm-introduzido bemsucedido na competio com a ora normal, e capaz de se multiplicar, denominado colonizao (p. ex., pneumococos colonizando o trato respiratrio superior). Quando o microrganismo se multiplica em um local, em geral estril, isso chamado de infeco (p. ex., pneumococos multiplicando-se nos alvolos,

DOENAS INFECCIOSAS Quadro 4.3 O estabelecimento e o resultado das doenas infecciosas1


Estgio da Infeco
Encontro

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Fatores que inuenciam o estgio da infeco


Estado imune do hospedeiro Exgeno (colonizao) Endgeno (ora normal) Ingresso Inalao Ingesto Entrada na membrana mucosa Penetrao Picadas de insetos Cortes e feridas Iatrognica (cateteres intravenosos) Tamanho do inculo Fatores fsicos Nutrio microbiana Fatores anatmicos Santurio microbiano Fatores da virulncia microbiana Mecnica Morte celular Induzida por produto microbiano Induzida pelo hospedeiro Inamao Resposta imune Imunidade humoral Imunidade celular Assintomtica versus potencialmente fatal Aguda versus subaguda versus crnica Resoluo (autolimitada) Crnica Estado de portador (saproftica versus parasitria) Latente Reativao bito

Entrada

Multiplicao e disseminao

Leso

Curso da infeco Resultado da infeco

1Adaptado em parte, com autorizao, de Shaechter M, Medo G, Eisenstein

BI (editores): Mechanisms of Microbial Disease, 3a ed., Lippincott Williams & Wilkins, 1999.

causando pneumonia). Os fatores que facilitam a multiplicao e a disseminao da infeco incluem o tamanho do inculo (a quantidade de organismos infecciosos introduzidos), fatores anatmicos do hospedeiro (p. ex., funo ciliar deprimida em crianas com brose cstica), disponibilidade de nutrientes para o micrbio, fatores fsico-qumicos (p. ex., pH gstrico), fatores da virulncia microbiana, e santurio microbiano (p. ex., abscessos). Um abscesso um caso especial no qual o hospedeiro conteve a infeco, mas incapaz de erradic-la, e essas infeces localizadas geralmente requerem drenagem cirrgica. Uma vez introduzidas, as infeces podem espalhar-se ao longo da epiderme (impetigo), ao longo da derme (erisipela), ao longo dos tecidos subcutneos (celulite), ao longo dos planos de fscias (fasciite necrosante), para dentro do tecido muscular (miosite), ao longo de veias (tromboebite supurativa), para dentro do sangue (bacteriemia, fungemia, viremia etc.), ao longo de linfticos (linfangite), e para dentro de rgos (p. ex., pneumonia, abscessos cerebrais, hepatite). As infeces podem causar leso direta ao hospedeiro atravs de uma variedade de mecanismos. Se organismos estiverem presentes em nmero e tamanho sucientes, pode ocorrer obs-

truo mecnica (p. ex., crianas com infeces GI por vermes podem apresentar obstruo intestinal). Mais comumente, os patgenos podem causar uma resposta inamatria secundria intensa, que pode resultar em complicaes potencialmente fatais (p. ex., crianas com epiglotite por H. inuenzae podem apresentar obstruo mecnica das vias respiratrias, secundariamente a edema intenso das partes moles da epiglote). Algumas bactrias produzem neurotoxinas, que afetam o metabolismo das clulas do hospedeiro, em vez de causar leso celular diretamente (p. ex., a toxina tetnica antagoniza os neurnios inibidores, causando estmulo dos neurnios motores sem oposio, manifestado clinicamente como rigidez muscular mantida). A morte de clulas do hospedeiro pode ocorrer por uma variedade de mecanismos. A Shigella produz uma citotoxina que causa a morte de entercitos do intestino grosso, resultando na sndrome clnica de disenteria. A lise de clulas do corno anterior da medula espinhal, induzida pelo poliovrus, causa paralisia cida. A endotoxina bacteriana dos Gram-negativos pode iniciar uma cascata de liberao de citocinas, resultando na sndrome de sepse e choque sptico. A evoluo no tempo de uma infeco pode ser caracterizada como aguda, subaguda ou crnica, e sua gravidade pode variar de assintomtica a potencialmente fatal. Muitas infeces que comeam como condies discretas e facilmente tratveis, progridem rapidamente sem o tratamento imediato. Pequenas abrases cutneas, aparentemente insignicantes, superinfectadas pelo S. aureus, produtor da toxina da sndrome do choque txico (TSST-1), podem resultar em uma infeco fulminante e bito. At mesmo infeces indolentes, como a endocardite bacteriana causada pelo Streptococcus viridans, podem ser fatais, a menos que sejam reconhecidas e adequadamente tratadas. H trs resultados potenciais da infeco: recuperao, infeco crnica e morte. A maioria das infeces evolui para cura, ou espontaneamente (p. ex., rinovrus, a causa principal do resfriado comum), ou com terapia clnica (p. ex., aps tratamento de faringite estreptoccica com penicilina). As infeces crnicas podem ser saprofticas, em cujo caso o organismo no afeta a sade do hospedeiro; ou parasitrias, causando dano tissular ao mesmo. Um exemplo das primeiras a Salmonella typhi, que pode se albergar de forma assintomtica na vescula biliar de cerca de 2% dos indivduos aps infeco aguda. A infeco crnica pelo vrus da hepatite B pode ser saproftica, neste caso o hospedeiro humano contagioso para o vrus, porm no h evidncia clnica de leso do fgado, ou parasitria, com dano heptico progressivo e cirrose. Uma ltima forma de infeco crnica a latncia tissular. O vrus varicela-zoster, agente etiolgico da catapora, sobrevive nos gnglios das razes dorsais, com a reativao causando erupo nos dermtomos, com vesculas ou ulceraes rasas, conhecida como herpes-zoster. Quando a capacidade do sistema imune de controlar a infeco aguda ou crnica superada, a infeco pode resultar em morte do hospedeiro. O Quadro 4.4 resume algumas estratgias microbianas para suplantar as defesas imunes do hospedeiro. Um tema unicador que todos os agentes infecciosos, independentemente de mecanismos especcos, precisam reproduzir-se com sucesso, e evadir os mecanismos de defesa do hospedeiro. Esse conhecimento ajuda o mdico a prevenir infeces, (p. ex., vacinar contra o vrus da inuenza); quando ocorrer a infeco, tratar e curar (antibiticos para infeco do trato urinrio por E. coli); e quando a infeco no puder ser curada, prevenir a transmisso ulterior, a recorrncia ou a reativao (p. ex., barreiras de proteo para reduzir a disseminao sexual do herpes simples genital).

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CAPTULO 4

Quadro 4.4 Seleo de estratgias microbianas contra defesas do hospedeiro1


Ao de defesa do hospedeiro Aes do complemento Contra-ao microbiana Mascaramento de substncias ativadoras do complemento Inibio da ativao do complemento da superfcie Inibio da ao do complexo de ataque a membranas Inativao da quimiotaxina do complemento C5a Aes fagocitrias Inibio do recrutamento de fagcitos Morte de fagcitos por micrbios Escape da fagocitose Sobrevivncia aps fagocitose Exemplo Staphylococcus aureus, cpsula supercial Meningococo, revestimento com IgA Schistosoma mansoni, fatores aceleradores da deteriorao Salmonella, antgeno O longo supercial Pseudomonas aeruginosa Bordetella pertussis, paralisao da quimiotaxia por toxina P. aeruginosa, leucocidinas Estalococos, protena A de superfcie Tripanosomas, entram no citoplasma Riqutsias, entram no citoplasma Mycobacterium tuberculosis, inibe a fuso do lisossomo Chlamydia psittaci, inibe a fuso do lisossomo Legionela, inibe a fuso do lisossomo Estalococos, produo de catalase contra H2O2 HIV Vrus do sarampo Leishmania Vrus inuenza Neisseria gonorrhoeae Trypanosoma brucei Haemophilus inuenzae, proteases IgA Herpes simples Herpes-zoster

Inibio da via oxidativa do fagcito Imunidade mediada por clulas Depleo de clulas T CD4 Diminuio da produo de imunoglobulinas por clulas B Inibio da sntese de linfocinas Imunidade humoral Troca de antgenos de superfcie

Protelise de anticorpos Imunidade humoral e mediada por clulas


1Modicado

Incorporao de DNA ao genoma do hospedeiro

e reproduzido, com autorizao, de Schaechter M, Eisenstein BI, Engleberg NC (editores). The parasites way of life. Em: Mechanisms of Microbial Disease, 3a ed., Lippincott Williams & Wilkins, 1999.

AUTO-AVALIAO
1. Quais os trs mecanismos gerais de resistncia do hospedeiro colonizao por bactrias patognicas? 2. Quais as trs maneiras em que a ora normal contribui para o equilbrio entre sade e doena? 3. Que defesas especcas do hospedeiro contra infeco no requerem contato prvio com o organismo infectante? 4. Quais so as categorias de resultados de uma infeco?

endotlio extracardaco designada como endarterite, e pode causar uma doena que clinicamente semelhante endocardite. O fator predisponente mais comum para endocardite infecciosa a presena de valvas cardacas com anormalidades estruturais. Conseqentemente, os pacientes com histria de cardiopatia reumtica ou congnita, prolapso de valva mitral com um sopro audvel, uma valva cardaca prottica ou histria de endocardite esto em risco aumentado para endocardite infecciosa. A infeco acomete quase exclusivamente o lado esquerdo do corao (valvas mitral e artica), exceto em pacientes que so usurios de drogas injetveis, ou, menos comumente, em pacientes com leso valvar por um cateter na artria pulmonar (Swan-Ganz), nos quais pode ocorrer infeco do lado direito do corao (valva tricspide ou pulmonar).

FISIOPATOLOGIA DAS SNDROMES DE DOENAS INFECCIOSAS SELECIONADAS


ENDOCARDITE INFECCIOSA
Apresentao clnica
A endocardite infecciosa representa uma infeco bacteriana, ou, raramente, fngica, das valvas cardacas. A infeco do

Etiologia
Os agentes infecciosos mais comuns causadores de endocardite infecciosa em valva natural so bactrias Gram-positivas, inclusive Streptococcus viridans, S. aureus, e enterococos. Pode-se antecipar qual a espcie bacteriana especca causando endocardite, com base nos fatores do hospedeiro. Os usurios de drogas injetveis comumente introduzem S. aureus no sangue, quando so usadas agulhas no-esterilizadas, ou a pele no limpa adequadamente antes da insero da agulha. Os pacientes com tratamento dentrio recente esto em risco de bacteriemia transitria por ora oral normal, particularmente Streptococcus viridans,

DOENAS INFECCIOSAS com endocardite subseqente. As infeces do trato geniturinrio com enterococos podem levar bacteriemia, e semeadura subseqente de valvas cardacas lesionadas. Os pacientes com valvas cardacas protticas tambm esto em risco de endocardite infecciosa resultante da ora cutnea, tal como S. epidermidis ou S. aureus. Antes da disponibilidade dos antibiticos, a endocardite infecciosa era uma doena progressivamente debilitante, incurvel e fatal. Mesmo com antibiticos, a taxa de letalidade por endocardite aproxima-se de 25%, e a cura denitiva requer tanto a administrao prolongada de antibiticos, como a cirurgia urgente para substituio de valvas cardacas infectadas.
A Estreptococos circulantes

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Moncitos

Cogulo de fibrina

Endotlio

Plaquetas Ativao das plaquetas para coagulao Citocinas TFA Citocinas TFA

Patogenia
H vrios fatores hemodinmicos que predispem os pacientes endocardite: (1) uma corrente em jato de alta velocidade, causando turbulncia no uxo sanguneo, (2) uxo de uma cmara de alta presso para uma de baixa presso, e (3) um orifcio comparativamente estreito separando as duas cmaras, o que cria um gradiente de presso. As leses da endocardite infecciosa tendem a se formar na superfcie da valva na cmara cardaca com a presso mais baixa (p. ex., na superfcie ventricular de uma valva artica anormal, e na superfcie atrial de uma valva mitral anormal). O endotlio danicado por uxo sanguneo turbulento resulta em exposio de protenas da matriz extracelular, promovendo a deposio de brina e plaquetas, que formam vegetaes estreis (endocardite trombtica no-bacteriana ou endocardite marntica). A endocardite infecciosa ocorre quando microrganismos so depositados sobre essas vegetaes estreis, durante o curso de bacteriemia (Fig. 4.5). Nem todas as bactrias aderem igualmente bem a esses locais. Por exemplo, E. coli, uma causa freqente de bacteriemia, raramente implicada como uma causa de endocardite. Ao contrrio, organismos virulentos, tais como S. aureus, podem invadir o endotlio intacto causando endocardite, na ausncia de anormalidades preexistentes das valvas. Uma vez infectadas, essas vegetaes continuam a aumentar atravs de mais deposio de plaquetas e brina, fornecendo s bactrias um santurio contra os mecanismos de defesa do hospedeiro, tais como leuccitos polimorfonucleares e complemento. Conseqentemente, uma vez instalada a infeco, a vegetao infectada continua a crescer de modo amplamente desimpedido. A administrao prolongada (4 a 6 semanas) de agentes bactericidas necessria para a penetrao na vegetao e cura dessa doena. Os agentes antimicrobianos bacteriostticos que inibem, porm no matam as bactrias, so inadequados. Algumas vezes, a remoo cirrgica da valva infectada necessria para a cura, particularmente nas infeces por bacilos Gram-negativos ou fungos, se houver uma disfuno mecnica com insucincia cardaca congestiva resultante, ou nas infeces em valvas protticas. Uma marca da endocardite infecciosa a bacteriemia persistente, que estimula tanto o sistema imune humoral como o celular. Uma variedade de imunoglobulinas est presente, resultando na formao de complexos imunes, nveis sricos aumentados do fator reumatide e hipergamaglobulinemia inespecca. A deposio de complexos imunes ao longo da membrana basal dos glomrulos renais pode resultar no desenvolvimento de glomerulonefrite aguda e insucincia renal.

C Citocinas TFA Citocinas TFA

Fig. 4.5 Patognese da colonizao bacteriana da valva. Os estreptococos do grupo viridans aderem a cogulos de brina e plaquetas, que se formam no local danicado do endotlio cardaco (painel A). Os estreptococos aderentes brina ativam moncitos a produzir fator de atividade tecidual (TFA) e citocinas (painel B). Esses mediadores ativam a via da coagulao, resultando em maior recrutamento de plaquetas, e crescimento da vegetao (painel C). (Modicado e reproduzido, com autorizao, de Moreillon P et al.: Pathogenesis of streptococcal and staphylococcal endocarditis. Infect Dis Clin North Am 2002; 16:297.)

Manifestaes clnicas
A endocardite infecciosa uma doena multissistmica com manifestaes proticas. Por esses motivos, os sintomas podem ser inespeccos, e o diagnstico difcil. No Quadro 4.5 esto

resumidos os aspectos importantes da anamnese, exame fsico, resultados laboratoriais e complicaes da endocardite infecciosa. As manifestaes cutneas sugestivas de endocardite incluem ndulos de Osler, ppulas dolorosas nas almofadas dos dedos e artelhos, das quais se pensa serem secundrias deposio de complexos imunes; e leses de Janeway, leses hemorrgicas dolorosas nas palmas das mos e plantas dos ps, causadas por micrombolos spticos (Fig. 4.6). Os sintomas e sinais de endocardite podem ser agudos, subagudos e crnicos. As manifestaes clnicas reetem primariamente (1) alteraes hemodinmicas pela leso da valva; (2) sintomas e sinais orgnicos por mbolos spticos (mbolos do lado direito para os pulmes, mbolos do lado esquerdo para o crebro, bao, rim e extremidades); (3) sintomas e sinais orgnicos pela deposio de complexos imunes; e (4) bacteriemia persistente, com semeadura metasttica da infeco (abscessos ou artrite sptica). A morte geralmente causada por colapso hemodinmico, ou por mbolos spticos para o SNC, resultando em abscessos cerebrais, ou aneurismas micticos e hemorragia intracerebral. Os fatores de risco para um resultado fatal incluem comprometimento do lado esquerdo do corao, etiologia bacteriana que no S. viridans, doenas associadas, complicaes da endocardite (insucincia cardaca congestiva, abscesso do anel da valva, ou doena emblica), e, em um estudo, tratamento mdico sem cirurgia de valva.

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CAPTULO 4

Quadro 4.5 Diagnstico da endocardite infecciosa e suas complicaes


Anamnese Febre, calafrios, fadiga, mal-estar geral (sintomas constitucionais inespeccos; podem ser agudos, subagudos ou crnicos) Cefalias Dor nas costas Fraqueza focal Exame fsico M aparncia Febre Taquicardia Hipotenso Edema de papila Dor focal na coluna vertebral Sinais focais ao exame neurolgico (fraqueza, hiper-reexia, sinal de Babinski positivo etc.) presso venosa jugular Sopros cardacos Pulsos de Quincke (AR) Pulsos em martelo dgua (AR) Estertores crepitantes Reuxo hepatojugular Estertores crepitantes Atrito pleural Dor palpao do anco Dados laboratoriais Hemoculturas positivas Leucograma Hemossedimentao Fator reumatide TC ou RM do crnio RM da coluna Complicaes Sistmicas Bacteriemia persistente Sndrome de sepse SNC mbolos cerebrais Aneurisma mictico (com ou sem hemorragia) Osteomielite vertebral Abscesso epidural Cardiovasculares (com endocardite do lado esquerdo) Insucincia mitral Insucincia artica Insucincia cardaca congestiva Abscesso do anel da valva Pericardite Pulmonares (com endocardite do lado direito) mbolos pulmonares spticos Renais Glomerulonefrite por complexos imunes mbolos da artria renal Abscesso intra-renal Abscesso perinefrtico GI Abscessos hepticos Abscessos esplnicos mbolos de artrias intestinais (isquemia intestinal) Cutneas, outras mbolos spticos Vasculite por complexos imunes

Dispnia Ortopnia Edema dos ps

Radiograa de trax Eletrocardiograma Ecocardiograma transtorcico Ecocardiograma transesofgico Radiograa de trax

Dor torcica pleural, tosse

Dor no anco Urina de cor alterada (castanha) Oligria

uria, creatinina Piria Hematria Ultra-sonograa renal

Dor abdominal

Dor localizada palpao abdominal Hepatomegalia Esplenomegalia

Ultra-sonograa abdominal TC do abdome

Exantemas Leses dolorosas focais Queixas visuais

Leses de Janeway (mculas Biopsia de pele (baixa hemorrgicas indolores nas mos e contribuio para o diagplantas dos ps) nstico) Hemorragias em estilhao (leitos ungueais) Hemorragia subconjuntival Petquias Ndulos de Osler (ndulos dolorosos) Manchas de Roth (fundoscopia)

MENINGITE
AUTO-AVALIAO
5. Quais pacientes tm risco mais alto de endocardite infecciosa? 6. Quais so os principais agentes da endocardite infecciosa? 7. Que aspectos caracterizam a endocardite infecciosa em usurios de drogas intravenosas? E em pacientes com valvas cardacas protticas? 8. Que aspectos hemodinmicos predispem endocardite infecciosa? 9. Cite algumas das vrias manifestaes clnicas da endocardite bacteriana no-tratada. 10. Quais so os fatores de risco para um resultado fatal? Quais as causas mais comuns de bito na endocardite infecciosa no-tratada?

Apresentao clnica
Os sintomas comumente associados meningite, tanto bacteriana como viral, incluem incio agudo de febre, cefalia, rigidez de nuca (meningismo), fotofobia, e confuso. A meningite bacteriana causa morbidade (seqelas neurolgicas, particularmente perda auditiva sensorineural) e mortalidade signicantes, e por isso requer terapia antibitica imediata. Com raras excees, para a meningite viral s necessrio o tratamento de apoio com analgsicos. Visto que as manifestaes clnicas da meningite bacteriana e viral podem ser indistinguveis, os exames laboratoriais do lquido cefalorraquidiano so crticos para a diferenciao dessas entidades. A pleocitose de leuccitos no lquido cefalorraquidiano (leuccitos no liquor) a marca principal da meningite. A meningite bacteriana geralmente caracterizada por pleocitose neutroflica (predomnio de neutrlos polimorfonucleares no lquido cefalorraquidiano). Causas comuns

DOENAS INFECCIOSAS

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tuberculosis, fungos (p. ex., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans), e espiroquetas, tais como Treponema pallidum (o agente causal da slis), ou Borrelia burgdorferi (o micrbio que causa a doena de Lyme). O diagnstico de meningite causada por esses organismos pode ser retardado, porque muitos deles so difceis de cultivar, e requerem tcnicas diagnsticas sorolgicas ou moleculares especiais.

Patogenia
A patogenia da meningite bacteriana envolve uma seqncia de eventos na qual os microrganismos virulentos superam os mecanismos de defesa do hospedeiro. (Quadro 4.7). A maioria dos casos de meningite bacteriana comea com colonizao bacteriana da nasofaringe (Fig. 4.7, painel A). Uma exceo a Listeria, que entra na corrente sangunea atravs da ingesto de alimentos contaminados. Bactrias patognicas, como S. pneumoniae e N. meningitidis, secretam uma protease IgA que inativa anticorpos do hospedeiro, e facilita a aderncia mucosa. Muitos dos patgenos causais tambm possuem caractersticas de superfcie que aumentam a colonizao da mucosa. O N. meningitidis prende-se a clulas epiteliais por projees semelhantes a dedos, conhecidas como fmbrias. Uma vez penetrada a barreira mucosa, as bactrias ganham acesso corrente sangunea, onde devem suplantar os mecanismos de defesa do hospedeiro, para sobreviver e invadir o SNC (Fig. 4.7, painel B). A cpsula bacteriana, um ponto em comum entre N. meningitidis, H. inuenzae e S. pneumoniae, o fator de virulncia mais importante neste contexto. As defesas do hospedeiro se contrapem aos efeitos protetores da cpsula pneumoccica pela ativao da via alternativa do complemento, resultando em ativao de C3b, opsonizao, fagocitose e expurgao intravascular do organismo. Esse mecanismo de defesa est prejudicado em pacientes que sofreram esplenectomia, os quais esto predispostos ao desenvolvimento de bacteriemia avassaladora e meningite por bactrias encapsuladas. A ativao do complexo de ataque membrana do sistema complemento um mecanismo de defesa do hospedeiro essencial contra doena invasiva por N. meningitidis, e os pacientes com decincias dos componentes tardios do complemento (C5 a 9) tm um risco aumentado para meningite meningoccica. Os mecanismos pelos quais os patgenos bacterianos ganham acesso ao SNC so amplamente desconhecidos. EstuQuadro 4.6 Causas comuns de meningite bacteriana nos EUA, por idade do hospedeiro Idade Patgeno Estreptococos grupo B E. coli Listeria monocytogenes N. meningitidis S. pneumoniae Bacilos aerbicos Gram-negativos X <3 meses X X X X X X X X X X X 3 meses a 18 anos 18 a 50 anos > 50 anos

Fig. 4.6 Achados cutneos na endocardite bacteriana. A leso macular hemorrgica no primeiro dedo caracterstica de uma leso de Janeway, resultante de microabscessos na derme. A leso nodular no segundo dedo um ndulo de Osler, causado por deposio de complexos imunes. (Reproduzido, com autorizao, de Maestre A et al.: Diagnosis: A Janeway lesion and an Oslers node. Clin Infect Dis 2001;32:149.)

de pleocitose linfocitria incluem infeces virais (p. ex., enterovrus, vrus do Nilo Ocidental), infeces fngicas (p. ex., criptococos, em pessoas infectadas pelo HIV), e infeces por espiroquetas (p. ex., neurosslis, ou neuroborreliose de Lyme). As causas no-infecciosas, como cncer, doenas do tecido conjuntivo, e reaes de hiperssensibilidade a drogas tambm podem causar pleocitose linfocitria. O lquido cefalorraquidiano na meningite bacteriana geralmente caracterizado por elevaes acentuadas da concentrao de protena, um nvel de glicose extremamente baixo, e, na ausncia de tratamento prvio com antibitico, uma colorao Gram-positiva para bactrias. Contudo, freqentemente h uma superposio signicante entre os achados no liquor na meningite bacteriana e no-bacteriana, e diferenciar estas entidades na apresentao um desao signicante para o mdico.

Etiologia
Nos EUA, a microbiologia da meningite bacteriana mudou repentinamente na ltima dcada, em consequncia da introduo da vacina conjugada para Haemophilus inuenzae. O uso rotineiro desta vacina na populao peditrica eliminou, essencialmente, o H. inuenzae como uma causa de meningite, resultando em um desvio da idade mediana entre pacientes com meningite bacteriana de 9 meses para 25 anos. Os agentes bacterianos causadores de meningite variam de acordo com a idade do hospedeiro (Quadro 4.6). Em lactentes com menos de 3 meses, E. coli, Listeria e estreptococos grupo B so as causas mais comuns de meningite. Para crianas e adolescentes de 3 meses a 18 anos de idade, S. pneumoniae e N. meningitidis so as causas mais comuns, sendo o H. inuenzae uma preocupao nas crianas no-imunizadas. Para adultos com idade de 18 a 50 anos, S. pneumoniae e N. meningitidis so as principais causas de meningite, ao passo que os idosos esto em risco para tais patgenos, assim como para Listeria. Agentes patognicos adicionais devem ser considerados nos pacientes ps-neurocirurgia (S. aureus, P. aeruginosa), pacientes com derivaes ventriculares (S. epidermidis, S. aureus, bacilos Gramnegativos), pacientes grvidas (Listeria), ou pacientes com neutropenia (bacilos Gram-negativos, inclusive P. aeruginosa). As meningites subagudas ou crnicas podem ser causadas por M.

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CAPTULO 4 dos experimentais sugerem que receptores para os patgenos bacterianos esto presentes em clulas do plexo coride, que podem facilitar o movimento desses agentes para o espao subaracnideo (Fig. 4.7, painel C). A invaso do liquor por um patgeno menngeo resulta em aumento da permeabilidade da barreira hematocerebral, com vazamento de albumina para dentro do espao subaracnideo, onde os mecanismos locais de defesa do hospedeiro so inadequados para controlar a infeco. Normalmente, componentes do complemento so mnimos ou ausentes no lquido cefalorraquidiano. A inamao das meninges leva a concentraes aumentadas, mas ainda baixas, do complemento, inadequadas para opsonizao, fagocitose e remoo de patgenos menngeos encapsulados. As concentraes de imunoglobulina tambm esto baixas no lquido cefalorraquidiano, com uma proporo mdia de IgG no sangue e liquor de 800:1. Embora a quantidade absoluta de imunoglobulina no lquido cefalorraquidiano aumente com a infeco, a proporo no lquido cefalorraquidiano relativa do soro permanece baixa. A capacidade dos patgenos menngeos de induzir uma resposta inamatria acentuada no espao subaracnideo contri-

Quadro 4.7 Seqncia patogentica do neurotropismo bacteriano1


Estgio neurotrpico 1. Colonizao ou invaso da mucosa 2. Sobrevivncia intravascular 3. Cruzamento da barreira hematocerebral 4. Sobrevivncia dentro do LCR
1Reproduzido,

Defesa do hospedeiro IgA secretria Atividade ciliar Epitlio da mucosa Complemento

Estratgia do patgeno Secreo de protease IgA Estase ciliar Fmbrias aderentes Evaso da via alternativa pela cpsula de polissacardios Fmbrias aderentes

Endotlio cerebral

Atividade opsnica Replicao bacteriana deciente

com autorizao, de Quagliarello V, Scheld WM: Bacterial meningitis: Pathogenesis, pathophysiology, and progress. N Engl J Med 1992;327:864.
A

A protease IgA1 degrada a IgA1 do hospedeiro A bactria ata-se diretamente ao hospedeiro receptor

Streptococcus pneumoniae Epitlio mucoso

Matriz extracelular subepitelial B Corrente sangunea A cpsula impede a interao entre C3b e os receptores fagocticos

r Va

ia

d o

as af

Citocinas Barreira hematocerebral

Lquido cefalorraquidiano A imunodeficincia local permite a replicao bacteriana descontrolada Antibiticos Produtos bacterianos subcapsulares

Fig. 4.7 Passos patognicos levando meningite pneumoccica. O pneumococo adere e coloniza a nasofaringe. A protease IgA1 protege o pneumococo do anticorpo do hospedeiro (painel A). Uma vez na corrente sangunea, a cpsula bacteriana ajuda o pneumococo a evadir a opsonizao (painel B). O pneumococo tem acesso ao lquido cefalorraquidiano atravs de receptores na superfcie endotelial da barreira hematocerebral (painel C). (Reproduzido e modicado, com autorizao, de Koedel U et al.: Pathogenesis
and pathophysiology of pneumococcal meningitis. Lancet Infect Dis 2002;2:731.)

DOENAS INFECCIOSAS bui para muitas das conseqncias siopatolgicas da meningite bacteriana. Embora a cpsula bacteriana seja largamente responsvel pela sobrevivncia intravascular e no liquor dos agentes patognicos, os componentes da superfcie subcapsular (i. e., a parede celular e o lipopolissacardio) das bactrias so os determinantes mais importantes da inamao das meninges. Pensa-se que os principais mediadores do processo inamatrio sejam IL-1, IL-6, metaloproteinases da matriz, e o fator de necrose tumoral (FNT). Dentro de 1 a 3 h depois da inoculao na cisterna de lipopolissacardio puricado, em um modelo animal, h uma liberao brusca de FNT e IL-1 no liquor crebro-espinhal, precedendo o desenvolvimento da inamao. Realmente, a inoculao direta de FNT e IL-1 no lquido cefalorraquidiano produz uma cascata inamatria idntica quela vista na infeco bacteriana experimental. A liberao de citocina e enzima proteoltica leva perda da integridade das membranas, com edema celular resultante. O desenvolvimento de edema cerebral contribui para um aumento da presso intracraniana, cujo resultado potencial a herniao cerebral, ameaadora vida (Fig. 4.8). O edema cerebral vasognico causado, principalmente, pelo aumento da permeabilidade da barreira hematocerebral. O edema cerebral citotxico resulta de tumefao dos elementos celulares do crebro, por causa de fatores txicos das bactrias ou dos neutrlos. O edema cerebral intersticial reete obstruo do uxo de lquido cefalorraquidiano, como na hidrocefalia. A literatura sugere que radicais livres de oxignio e o xido ntrico tambm possam ser mediadores importantes do edema cerebral. Outras complicaes da meningite incluem a vasculite cerebral, com alteraes do uxo sanguneo do crebro. A vasculite leva ao estreitamento, ou trombose, de vasos sanguneos cerebrais, resultando em isquemia e, possivelmente, ao infarto cerebral. A compreenso da siopatologia da meningite bacteriana tem implicaes teraputicas. Embora a terapia antibitica bactericida seja crtica para o tratamento adequado, a morte rpida de bactrias libera fragmentos bacterianos inamatrios, potencialmente exacerbadores da inamao, e de anormalidades da microvasculatura cerebral. Em modelos animais, tem sido mostrado que a terapia antibitica causa lise rpida de bactrias, e

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liberao de endotoxina bacteriana, resultando em aumento da inamao no lquido crebro-espinhal, e edema cerebral. A importncia da resposta imune para desencadear o edema cerebral tem levado os pesquisadores a estudar o papel de medicamentos antiinamatrios adjuvantes para a meningite bacteriana. Tem sido demonstrado que os corticosterides diminuem o risco de perda auditiva sensorineural em crianas com meningite por H. inuenzae, e de mortalidade entre adultos com meningite pneumoccica; entretanto, as indicaes clnicas do uso de esterides na meningite permanecem controvertidas.

Manifestaes clnicas
Entre os pacientes que desenvolvem meningite bacteriana adquirida na comunidade, comum uma infeco antecedente do trato respiratrio superior. Pacientes com histria de traumatismo craniano, ou de neurocirurgia, especialmente aqueles com vazamento persistente de liquor, esto em risco particularmente alto de meningite. As manifestaes da meningite em lactentes podem ser difceis de reconhecer e interpretar; portanto, o mdico deve estar alerta para a possibilidade de meningite na avaliao de um neonato febril. A maioria dos pacientes com meningite tem um incio rpido de febre, cefalia, letargia e confuso. Menos de metade queixa-se de rigidez de nuca, mas esta observada ao exame fsico em 30 a 70%. Outras pistas observadas em uma proporo varivel dos casos incluem alterao do estado mental, nuseas ou vmitos, fotofobia, sinal de Kernig (resistncia extenso passiva da perna, com o paciente em decbito dorsal), e sinal de Brudzinski (exo involuntria do quadril e do joelho quando o mdico faz exo passiva do pescoo de paciente). Mais de metade dos pacientes com meningococemia desenvolve um exantema caracterstico, com petquias ou purpreo predominando nas extremidades. Embora uma alterao do estado mental (letargia, confuso) seja comum na meningite bacteriana, at 33% dos pacientes apresentam estado mental normal. Dez a 30% dos pacientes tm disfuno de nervos cranianos, sinais neurolgicos focais, ou convulses. Coma, edema de papila e trade de Cushing

Reao inflamatria do hospedeiro Perturbao da barreira hematocerebral (BHC) Hidrocefalia Tumefao celular Edema cerebral

Distrbios metablicos

pH Presso de perfuso cerebral

Vasodilatao

CBV

Vasculite

Presso intracraniana Hemiao cerebral Isquemia cerebral

Fig. 4.8 Alteraes siopatolgicas levando leso de neurnios durante a meningite bacteriana BHC, barreira hematocerebral; CBV, volume sanguneo cerebral.
(Reproduzido, com autorizao, de Koedel U et al.: Pathogenesis and pathophysiology of pneumococcal meningitis. Lancet Infect Dis 2002;2:731.)

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CAPTULO 4

(bradicardia, depresso respiratria e hipertenso) so sinais funestos de herniao iminente (deslocamento do crebro atravs do forame magno, com compresso do pednculo), prenunciando morte iminente. Qualquer paciente com suspeita de meningite precisa de uma puno lombar de emergncia, para colorao pelo Gram e cultura do lquido cefalorraquidiano, seguida imediatamente pela administrao de antibiticos. Alternativamente, se houver suspeita de um processo neurolgico focal (p. ex., abscesso cerebral), os antibiticos devem ser iniciados imediatamente, seguindo-se um estudo de imagem do crebro (tomograa computadorizada ou ressonncia magntica), e a puno lombar somente ser realizada se no houver contra-indicao radiolgica.

Etiologia
Apesar dos avanos tecnolgicos no diagnstico, um agente etiolgico especco pode no ser identicado em at 50% dos casos de pneumonia adquirida na comunidade. Mesmo em casos nos quais feito um diagnstico microbiolgico, geralmente h um retardo de vrios dias antes que o patgeno possa ser identicado, e a suscetibilidade aos antibiticos determinada. Portanto, o conhecimento dos organismos etiolgicos mais comuns crucial para a determinao racional de regimes antibiticos empricos. As causas bacterianas de pneumonia na comunidade variam de acordo com doenas associadas, e com a gravidade da infeco pulmonar (Quadro 4.8). O S. pneumoniae o organismo mais freqentemente isolado na pneumonia adquirida na comunidade, tanto em indivduos imunocompetentes, como em imunodecientes. Vrios organismos adicionais requerem considerao especial, em hospedeiros especcos, ou por causa da importncia em sade pblica (Quadro 4.9). A compreenso e a identicao dos fatores de risco do paciente (p. ex., tabagismo, infeco pelo HIV) e dos mecanismos de defesa do hospedeiro (reexo da tosse, imunidade mediada por clulas) focalizam a ateno nos agentes etiolgicos mais provveis, guiam a terapia emprica, e sugerem intervenes possveis para diminuir o risco adicional. Por exemplo, os pacientes que sofreram acidentes vasculares cerebrais, e tm diminuio da capacidade de proteger suas vias respiratrias, esto em risco de aspirar secrees da orofaringe. Precaues tais como evitar lquidos ralos nesses pacientes, podem diminuir o risco de infeces pulmonares futuras. Da mesma forma, um paciente infectado pelo HIV, com uma contagem de linfcitos CD4 baixa, est em alto risco de pneumonia por Pneumocystis, e deve receber antibiticos prolticos. Os sintomas so inespeccos, e no conveis para diferenciar as vrias causas de pneumonia.

AUTO-AVALIAO
11. Qual a apresentao tpica da meningite bacteriana? 12. Quais so os principais agentes etiolgicos da meningite, e como eles variam com a idade, ou com outras caractersticas do hospedeiro? 13. Qual a seqncia de eventos no desenvolvimento da meningite, e que aspectos de organismos especcos predispem meningite? 14. Quais so as diversas causas de edema cerebral em pacientes com meningite? 15. Por que a lise rpida de bactrias , teoricamente, perigosa na terapia da meningite? 16. Quais so as manifestaes clnicas associadas meningite bacteriana no-tratada?

Patogenia
Embora a pneumonia seja uma doena relativamente comum, ela pouco freqente em indivduos imunocompetentes. Isso pode ser atribudo eccia das defesas do hospedeiro, inclusive barreiras anatmicas e mecanismos de defesa da nasofaringe e das vias respiratrias superiores, e a fatores locais, humorais e celulares, nos alvolos. Os pulmes normais so estreis abaixo das primeiras divises dos grandes brnquios. Os patgenos pulmonares alcanam os pulmes por uma de quatro rotas: (1) inalao direta de gotculas respiratrias infecciosas, (2) aspirao de contedo da orofaringe, (3) disseminao direta ao longo da superfcie da membrana mucosa do sistema respiratrio superior para o inferior, e (4) disseminao hematognica. Os mecanismos de defesa antimicrobiana pulmonar so mostrados na Fig. 4.9. O ar que penetra com matria particulada em suspenso est sujeito a turbulncia nas fossas nasais, e assim a mudanas abruptas de direo, medida que a corrente area desviada atravs da faringe e ao longo dos ramos da rvore traqueobrnquica. As partculas maiores que 10 mm cam presas no nariz ou na faringe; aquelas com dimetros de 2 a 9 mm depositamse no lenol mucociliar; somente as partculas menores alcanam os alvolos. M. tuberculosis e Legionella pneumophila so exemplos de bactrias que so depositadas nas vias respiratrias inferiores, atravs da inalao. As bactrias presas nas vias respiratrias superiores podem colonizar a orofaringe, e, subseqentemente, serem aspiradas para os pulmes, ou por microaspirao, ou por aspirao franca atravs de uma epiglote aberta (p. ex., em pacientes que perdem a conscincia aps ingesto excessiva de lcool).

PNEUMONIA
Apresentao clnica
O trato respiratrio o local mais comum de infeco por microrganismos patognicos. Estima-se que mais de 5 milhes de casos de pneumonia adquirida na comunidade ocorram a cada ano nos EUA, resultando em cerca de 1,1 milho de hospitalizaes. A pneumonia a sexta causa principal de mortalidade nos EUA, e a causa mais comum de morte por uma doena infecciosa. O diagnstico e o tratamento da pneumonia requerem conhecimento dos fatores de risco do hospedeiro, dos agentes infecciosos em potencial, e das exposies ambientais. A pneumonia uma infeco do parnquima pulmonar, causada por uma variedade de diferentes bactrias, vrus, parasitos e fungos, resultando em uma inamao do parnquima pulmonar (alveolite), e no acmulo de um exsudato inamatrio nas vias respiratrias. Com a disseminao para o interstcio em torno dos alvolos, ocorre consolidao e diculdade na troca de gases. A infeco tambm pode se estender ao espao pleural, causando pleurisia (inamao da pleura que provoca dor inspirao). A resposta exsudativa da pleura pneumonia chamada de derrame pleural, que pode, ele prprio, tornar-se infectado, e se transformar em pus (empiema).

DOENAS INFECCIOSAS

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Quadro 4.8 Agentes etiolgicos comuns da pneumonia adquirida na comunidade, conforme determinado pelas caractersticas do hospedeiro
Paciente de ambulatrio Agente etiolgico S. pneumoniae M. pneumoniae C. pneumoniae H. inuenzae Vrus respiratrios Espcies de Legionella M. tuberculosis Fungos Bacilos Gram-negativos entrico M. catarrhalis Anaerbios (aspirao) S. aureus P. aeruginosa
1As doenas associadas incluem apnia crnica obstrutiva do sono, diabetes, doena cardaca ou renal, ou neoplasia maligna. 2Se um dos seguintes fatores modicadores estiver presente: doena estrutural pulmonar, uso recente de antibiticos de amplo espectro, ou hospitalizao.

Hospitalizado Infeco leve a moderada (no em UTI) X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X2 Infeco grave (necessitando de UTI) X

Previamente sadio X X X X X

Doenas associadas1 X X X X X X

Quadro 4.9 Fatores de risco comuns e causas de pneumonia em hospedeiros adultos especcos
Agentes etiolgicos Fator de risco Imunodecincia 1. Adquirida: a. Infeco pelo HIV b. Recipiente de transplante Sintomas agudos Sintomas subagudos ou crnicos Mecanismo patogentico e comentrios

S. pneumoniae P. jiroveci Citomegalovrus Aspergillus Legionella P. jiroveci S. pneumoniae N. meningitidis S. pneumoniae H. inuenzae Moraxella catarrhalis K. pneumoniae S. aureus Legionella (gua infectada) C. psittaci (pssaros) C. burnetii (animais) Hantavrus (roedores) Bacilos Gram-negativos (p. ex., P. aeruginosa, E. cloacae) S. aureus S. aureus Estreptococos

Fungos M. tuberculosis Nocardia

Disfuno imunolgica mediada por clulas Resposta humoral dicultada Disfuno imunolgica mediada por clulas Granulocitopenia (transplante de medula ssea) Decincias de opsonizao e lise celular Limpeza mucociliar diminuda

2. Herdada: decincia do complemento etc. Doena pulmonar crnica

Alcoolismo Uso de drogas injetveis Exposio ambiental ou a animais

Infeco anaerbica mista C. immitis (sudoeste dos EUA) H. capsulatum (leste do Mississipi) C. neoformans (pssaros)

Aspirao de contedos da orofaringe Disseminao hematognica Inalao

Exposio institucional (hospital, abrigo para idosos etc.)

Microaspiraes Desvio dos mecanismos de defesa do trato respiratrio superior (intubao) Disseminao hematognica (cateteres intravenosos) Ruptura do epitlio respiratrio Disfuno ciliar Inibio dos PMN

Aps inuenza

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CAPTULO 4 suscetveis a infeces pulmonares com bactrias Gram-negativas e fungos. O estmulo antignico das clulas T leva produo de linfocinas, que ativam os macrfagos, com aumento da atividade bactericida. Os pacientes infectados pelo HIV tm reduo das contagens de linfcitos T CD4 e so predispostos a uma variedade de infeces bacterianas (inclusive micobactrias) e fngicas.

O epitlio respiratrio tem propriedades especiais para combater a infeco. As clulas epiteliais so cobertas por clios mveis, revestidos por uma camada de muco. Cada clula tem cerca de 200 clios que batem at 500 vezes/min, movendo a camada de muco para cima, atravs da laringe. O prprio muco contm componentes antimicrobianos, tais como lisozima e anticorpos de IgA secretria. Fumantes crnicos de cigarros tm diminuio da limpeza mucociliar, secundria a leso dos clios, e, freqentemente, so incapazes de limpar as secrees respiratrias de modo adequado, e devem, portanto, utilizar com maior intensidade o reexo da tosse, para eliminar os patgenos. O reexo da tosse um mecanismo siolgico importante, pelo qual o material aspirado, o excesso de secrees e os corpos estranhos, so removidos das vias respiratrias. As bactrias que atingem os bronquolos terminais, os ductos alveolares e os alvolos so desativadas, primariamente, por macrfagos alveolares e neutrlos. A opsonizao do microrganismo pelo complemento e anticorpos aumenta a fagocitose por essas clulas. Decincia a qualquer nvel das defesas do hospedeiro aumenta o risco do desenvolvimento de pneumonia. As crianas com brose cstica tm diminuio da atividade ciliar, e tendem a desenvolver infeces sinopulmonares recorrentes, particularmente com S. aureus e P. aeruginosa. Os pacientes com granulocitopenia, quer adquirida ou congnita, tambm so

Manifestaes clnicas
A maioria dos pacientes com pneumonia tem febre, tosse, taquipnia, taquicardia e um inltrado na radiograa de trax. As manifestaes extrapulmonares que podem fornecer pistas para os agentes etiolgicos incluem a presena de aglutininas sricas a frio (Mycoplasma pneumoniae), faringite (Chlamydia pneumoniae), eritema nodoso (infeces por fungos e micobactrias), hiponatremia (Legionella) e diarria (Legionella). As seguintes questes devem ser respondidas para guiar a terapia emprica, em um paciente que apresenta sintomas consistentes com pneumonia: (1) Essa pneumonia foi adquirida na comunidade ou em uma instituio (p. ex., hospital, priso, abrigo de idosos)? (2) Esse paciente tem imunodecincia (infeco pelo HIV, receptor de transplante)? (3) Esse paciente usurio de drogas injetveis? (4) Esse paciente teve, recentemente, uma alterao da conscincia (sugestiva de aspirao)? (5)

Muco

Sntese de IgA Canal inftico

Linfonodo

Bactrias Macrfagos alveolares Alvolo

IgG + C
Diapedese de neutrfilos secundria a irritante

Clios Clulas epiteliais respiratrias

Opsoninas

Clula caliciforme

Fig. 4.9 Mecanismos de defesa pulmonar. Modicaes abruptas na direo do uxo de ar nas fossas nasais podem aprisionar patgenos em potencial. A epiglote e o reexo da tosse previnem a introduo de partculas nas vias respiratrias inferiores. O epitlio ciliado respiratrio impele a camada de muco sobrejacente (direita) para cima, em direo boca. Nos alvolos, a imunidade mediada por clulas, os fatores humorais e a resposta inamatria defendem contra infeces do trato respiratrio inferior. (C, complemento.) (Modicado e reproduzido, com autorizao, de
Storch GA: Respiratory system. Em: Mechanisms of Microbial Disease, 3a ed., Schaechter M et al. [editores]. Lippincott Williams & Wilkins, 1999.)

DOENAS INFECCIOSAS Os sintomas so agudos (dias) ou crnicos (semanas a meses)? (6) O paciente residiu ou viajou em reas geogrcas associadas a infeces endmicas especcas (histoplasmose, coccidioidomicose)? (7) Esse paciente teve exposies zoonticas recentes associadas a infeces pulmonares (psitacose, febre Q)? (8) Esse paciente pode ter uma infeco contagiosa de importncia em sade pblica (tuberculose)? (9) A infeco pulmonar desse paciente pode estar associada a uma fonte comum de exposio (surto de Legionella ou de inuenza)? Somente pelas respostas a estas questes epidemiolgicas, o mdico pode considerar organismos causais possveis e comear um tratamento emprico ecaz.

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Etiologia
Uma grande variedade de vrus, bactrias, fungos e protozorios infectam o trato GI. Entretanto, na maioria dos casos os sintomas so autolimitados e a avaliao diagnstica no realizada. Os casos que se apresentam ateno mdica so representados por pacientes com sintomas graves (p. ex., febre alta ou hipotenso), comprometimento imunolgico (p. ex., HIV ou neutropenia), ou durao prolongada (p. ex., diarria crnica, denida como durando 14 dias). Uma exceo so os grandes surtos de doena veiculada por alimentos, nos quais as investigaes epidemiolgicas podem detectar pacientes com variantes mais leves da doena.

Patogenia

AUTO-AVALIAO
17. Quantos casos de pneumonia ocorrem nos EUA anualmente? 18. Quais so os patgenos importantes para cada um dos quatro grupos de pacientes com pneumonia adquirida na comunidade? 19. Que aspectos do hospedeiro inuenciam na probabilidade de causas especcas de pneumonia? 20. Quais so os quatro mecanismos pelos quais os agentes patognicos alcanam os pulmes? 21. Quais so as defesas do epitlio respiratrio contra a infeco?

DIARRIA INFECCIOSA
Apresentao clnica
A cada ano, por todo o mundo, mais de 5 milhes de pessoas a maioria delas crianas com menos de 1 ano morrem de diarria infecciosa aguda (ver tambm Cap. 13). Embora, nos EUA, o bito seja um resultado raro da diarria infecciosa, a morbidade substancial. Estima-se que haja cerca de 300 milhes de episdios a cada ano, resultando em 1,8 milho de hospitalizaes, a um custo de 6 bilhes de dlares por ano. A morbidade e a mortalidade atribuveis diarria devem-se, largamente, perda de volume intravascular e de eletrlitos, atravs da secreo de quantidades copiosas de uido para dentro do lmen intestinal. Por exemplo, os adultos com clera, se hidratados adequadamente, podem excretar, s vezes, mais de 1 de uido por hora. Contraste-se isto com o volume normal de uido perdido nas fezes diariamente (150 m), e est claro porque perdas macias de uido, associadas diarria infecciosa, podem levar desidratao, colapso cardiovascular e morte. As infeces GI podem apresentar-se com sintomas primrios do trato GI superior (nuseas, vmitos, dor epigstrica em clica), sintomas do intestino delgado (diarria aquosa profusa), ou sintomas do intestino grosso (tenesmo, urgncia de defecar, diarria sanguinolenta). As fontes de infeco incluem transmisso de pessoa a pessoa (disseminao fecal-oral da Shigella), transmisso veiculada pela gua (Cryptosporidium), transmisso veiculada por alimentos (intoxicao alimentar por Salmonella ou S. aureus) e proliferao excessiva aps administrao de antibiticos (Clostridium dicile).

Uma abordagem abrangente das infeces GI comea com o modelo clssico de interao hospedeiro-agente-ambiente. Vrios fatores do hospedeiro inuenciam nas infeces GI. Os pacientes nas faixas etrias extremas e aqueles com doenas associadas (p. ex., infeco pelo HIV) esto em risco mais alto de infeco sintomtica. Os medicamentos que alteram o microambiente GI, ou destroem a ora bacteriana normal (p. ex., anticidos ou antibiticos), tambm predispem os pacientes infeco. Os agentes microbianos responsveis por doena GI podem ser categorizados de acordo com o tipo de organismo (bactrias, vrus, protozorios), propenso a se ligar a diferentes locais anatmicos (estmago, intestino delgado, clon), e patogenia (enterotoxignicos, citotoxignicos, enteroinvasivos). Os fatores ambientais podem ser divididos em trs categorias amplas, com base no modo de transmisso: (1) veiculados pela gua, (2) veiculados por alimentos, e (3) de pessoa a pessoa. O Quadro 4.10 resume essas relaes e fornece um arcabouo para avaliao da patogenia das infeces GI. As infeces GI podem comprometer o estmago, causando nuseas e vmitos, ou afetar os intestinos delgado e grosso, com diarria como sintoma predominante. O termo gastrenterite denota, classicamente, infeco do estmago e intestino delgado proximal. Os organismos que causam este distrbio incluem Bacillus cereus, S. aureus e uma variedade de vrus (rotavrus, norovrus). O B. cereus e o S. aureus produzem uma neurotoxina pr-formada, que, mesmo na ausncia de bactrias viveis, capaz de causar doena, e essas toxinas representam causas importantes de intoxicao alimentar. Embora os mecanismos exatos sejam mal compreendidos, acredita-se que as neurotoxinas atuem localmente, atravs de estimulao do sistema nervoso simptico, com um aumento resultante da atividade peristltica, e centralmente, atravs de ativao dos centros emticos do crebro. O espectro das infeces diarricas tipicado pelas diversas manifestaes clnicas, e pelos mecanismos atravs dos quais famlias clonais de E. coli podem causar diarria. A colonizao do trato GI humano por E. coli universal, ocorrendo, tipicamente, dentro de horas aps o nascimento. Contudo, quando o organismo hospedeiro exposto a cepas patognicas de E. coli, que normalmente no esto presentes na ora intestinal, doena GI localizada, ou mesmo doena sistmica, pode ocorrer. H cinco classes principais de E. coli causadoras de diarria: enterotoxignica (ETEC), enteropatognica (EPEC), ntero-hemorrgica (EHEC), enteroagregadora (EAggEC) e enteroinvasiva (EIEC) (Quadro 4.11). Os aspectos comuns a todas as E. coli patognicas so a evaso s defesas do hospedeiro, a colonizao da mucosa intestinal e a multiplicao com leso das clulas do hospedeiro. Esse organismo, como todos os patgenos GI, deve sobreviver ao trnsito atravs do ambiente gstrico cido, e ser

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CAPTULO 4

Quadro 4.10 Abordagem a infeces GI


Paradigma Ambiente Categorias Veiculada pela gua Veiculada por alimentos De pessoa a pessoa Agente Bacteriano Viral Parasitrio Hospedeiro Idade Doena associada Acidez gstrica Flora GI Local Estmago Intestino delgado Intestino grosso Criana HIV Uso de anticidos Uso de antibiticos Gastrenterite Diarria secretria Diarria inamatria Exemplos Suprimento de gua contaminado Alimento contaminado Creches, orfanatos, escolas Micrbios Vibrio cholerae S. aureus Salmonella Shigella Rotavrus Campylobacter Norovrus Entamoeba histolytica E. coli ntero-hemorrgica Cryptosporidium Salmonella Clostridium dicile B. cereus V. cholerae Shigella

Quadro 4.11 Escherichia coli na doena diarrica


Populaes suscetveis Classe ETEC EIEC EHEC EPEC EAEC Pases desenvolvidos Viajantes em retorno Rara Crianas, idosos Rara Rara Pases em desenvolvimento Idade < 5 anos Todas as idades Rara Idade < 2 anos Crianas Sndrome clnica Diarria aquosa Disenteria (diarria sanguinolenta, muco, febre) Colite hemorrgica, sndrome hemoltica-urmica Diarria aquosa Diarria aquosa persistente Local Intestino delgado Intestino grosso > intestino delgado Intestino grosso Intestino delgado Intestino delgado Toxinas Toxina termolbil e termoestvel Enterotoxina semelhante a Shigella Toxinas de Shiga (Stx1 e Stx2) Desconhecidas Enterotoxina termoestvel enteroagregadora

capaz de persistir no trato GI, apesar da fora mecnica do peristaltismo, e da competio por nutrientes escassos com a ora bacteriana existente. A aderncia pode ser inespecca (em qualquer parte do trato intestinal), ou, mais comumente, especca, com a ligao ocorrendo em reas anatmicas bem denidas. Uma vez que ocorram a colonizao e a multiplicao, o cenrio est montado para a leso do hospedeiro. A diarria infecciosa diferenciada clinicamente em secretria, inamatria e hemorrgica, com mecanismos siopatolgicos diferentes, responsveis por essas apresentaes diversas. A diarria secretria (aquosa) causada por vrias bactrias (p. ex., Vibrio cholerae, ETEC, EAggEC), vrus (rotavrus, norovrus), e protozorios (Giardia, Cryptosporidium). Esses organismos prendem-se supercialmente a entercitos no lmen do intestino delgado. O exame de fezes notvel pela ausncia de leuccitos fecais, embora, em casos raros, haja sangue oculto nas fezes. Alguns desses patgenos elaboram enterotoxinas, protenas que aumentam a produo de monofosfato de adenosina cclico intestinal (cAMP), levando secreo de uidos. O exemplo clssico a clera. A bactria V. cholerae produz a toxina da

clera, que causa ativao prolongada de adenililciclase epitelial no intestino delgado, levando secreo de quantidades macias de uido e eletrlitos, para dentro do lmen intestinal (Fig. 4.10). Clinicamente, o paciente apresenta-se com diarria copiosa (fezes em gua de arroz), progredindo para desidratao e colapso vascular, se no houver reposio vigorosa de volume. A ETEC, uma causa comum de doena diarrica aguda em crianas pequenas, e a causa mais comum de diarria em viajantes retornando de pases em desenvolvimento, produz duas enterotoxinas. A toxina termolbil (LT) ativa a adenililciclase de maneira anloga toxina da clera, ao passo que a toxina termoestvel (ST) provoca a atividade da guanililciclase. A diarria inamatria o resultado de invaso bacteriana da mucosa do lmen, que acarreta destruio e morte celular. Os pacientes com essa sndrome geralmente esto febris, com queixas de dor abdominal inferior em clica, assim como diarria, que pode conter muco visvel. O termo disenteria usado quando h nmeros signicativos de leuccitos fecais e sangue visvel. Os patgenos associados diarria inamatria incluem EIEC, Shigella, Salmonella, Campylobacter e Entamoe-

DOENAS INFECCIOSAS

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LMEN INTESTINAL

LMEN INTESTINAL Bactria da clera Membrana celular Toxina Subunidade A

Clula Bactria da clera Subunidade Gangliosdio B GM1

Subunidade B

Peptdio A2 Adenililciclase cAMP ATP Peptdio A1 ADP-ribose Nicotinamida NAD

GTP CITOPLASMA

Fig. 4.10 Patognese de Vibrio cholerae e de E. coli enterotoxignica (ETEC) na doena diarrica. V. cholerae e ETEC compartilham mecanismos patognicos semelhantes na causa da doena diarrica. As bactrias tm acesso ao lmen do intestino delgado atravs da ingesto de alimento contaminado (esquerda). Elas elaboram uma toxina que composta de uma subunidade A e cinco subunidades B. As subunidades B prendem-se membrana da clula intestinal e facilitam a entrada de parte da subunidade A (direita). Subseqentemente, isto resulta em uma ativao prolongada de adenililciclase e na formao de monofosfato cclico de adenosina (cAMP), que estimula a secreo de gua e eletrlitos pelas clulas endoteliais do intestino. (Modicado e reproduzido, com autorizao, de Holmberg
SD: Cholera and related illnesses caused by Vibrio species and Aeromonas. Em: Infectious Diseases. Gorbach SL et al. [editores]. Saunders, 1992.)

ba histolytica. A Shigella, causa prototpica de disenteria bacilar, invade o entercito atravs da formao de um vacolo endoplsmico, que sofre lise no interior da clula. Ento, as bactrias proliferam no citoplasma, e invadem as clulas epiteliais adjacentes. A produo de uma citotoxina, a toxina de Shiga, leva destruio e morte celular local. A EIEC assemelha-se Shigella, tanto clinicamente como no que diz respeito ao mecanismo de invaso da parede do entercito; todavia, a citotoxina especca associada EIEC ainda no foi identicada. A diarria hemorrgica, uma variante da diarria inamatria, causada primariamente pela EHEC. A infeco com E. coli O157:H7 tem sido associada a numerosos bitos pela sndrome hemoltica-urmica, com vrios surtos bem divulgados, relacionados com alimentos contaminados. A EHEC causa um espectro amplo de doena clnica, com manifestaes que incluem (1) infeco assintomtica, (2) diarria aquosa (nosanguinolenta), (3) colite hemorrgica (diarria sanguinolenta, no-inamatria), e (4) sndrome hemoltica-urmica (uma doena aguda, primariamente de crianas, caracterizada por anemia e insucincia renal). A EHEC no invade os entercitos; entretanto, produz duas toxinas semelhantes de Shiga (Stx1 e Stx2), que se parecem bastante com a mesma, em estrutura e funo. Depois de prender a EHEC ao receptor da superfcie da clula, a subunidade A da toxina de Shiga catalisa a clivagem destrutiva do RNA do ribossomo, e paralisa a sntese de protena, levando morte celular.

intoxicao alimentar estaloccica, os sintomas se desenvolvem vrias horas depois da ingesto de alimento contaminado com o S. aureus, produtor de neurotoxina. Os sintomas da intoxicao alimentar estaloccica so vmitos profusos, nuseas e clicas abdominais. A diarria est presente de forma varivel, conforme os agentes causais da gastrenterite. Diarria aquosa profusa (no-inamatria, no-sanguinolenta) est associada s bactrias que infectam o intestino delgado e elaboram uma enterotoxina (p. ex., Clostridium perfringens, V. cholerae). Em contrapartida, sintomas semelhantes a colite (dor abdominal inferior, tenesmo, urgncia em defecar), e diarria inamatria ou sanguinolenta, ocorrem com as bactrias que infectam mais comumente o intestino grosso. O perodo de incubao geralmente mais longo (> 3 dias) para as bactrias que se localizam no intestino grosso, e pode ocorrer invaso da mucosa colnica, causando febre, bacteriemia e sintomas sistmicos.

AUTO-AVALIAO
22. Quantos indivduos morrem anualmente no mundo de diarria infecciosa? 23. Quais so os diferentes modos de disseminao da diarria infecciosa? Exemplicar cada um. 24. Quais so os mecanismos patogenticos pelos quais os organismos infecciosos causam diarria?

Manifestaes clnicas
As manifestaes clnicas das infeces GI variam, dependendo do local acometido (Quadro 4.10). Por exemplo, na

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CAPTULO 4 A bacteriologia da sepse tem evoludo na ltima dcada. As bactrias Gram-negativas (Enterobacteriaceae e Pseudomonas), antigamente a causa mais comum de sepse, tm sido suplantadas por organismos Gram-positivos, que causam agora mais de 50% dos casos. Os estalococos so as bactrias mais comuns cultivadas da corrente sangunea, presumivelmente por causa de um aumento na prevalncia de equipamentos de acesso venoso de uso prolongado, e de material prottico implantado. Por motivos semelhantes, a incidncia de sepse por fungos, particularmente a causada por Candida, tem aumentado drasticamente na ltima dcada. Infeces por P. aeruginosa, Candida e por organismos mistos (polimicrobianas) so prenunciadoras independentes de mortalidade.

SEPSE E CHOQUE SPTICO


Apresentao clnica
A sepse a dcima causa principal de morte nos EUA, com mais de 600.000 casos ocorrendo anualmente, e uma taxa global de letalidade prxima de 20%. Os custos mdicos da sepse, nos EUA, ultrapassam 17 bilhes de dlares por ano. As taxas de sepse continuam a se elevar, secundariamente a avanos na medicina, tais como a disseminao do uso prolongado de cateteres intravasculares, o aumento da implantao de material prottico (p. ex., valvas cardacas e articulaes articiais), e a administrao de frmacos imunossupressores e de agentes quimioterpicos. Essas intervenes contribuem para aumentar o risco de infeco e de sepse subseqente. O estudo da sepse tem sido facilitado pelo estabelecimento de denies padronizadas de casos (Quadro 4.12). A sndrome de resposta inamatria sistmica (SRIS) um estado inamatrio inespecco, que pode ser visto com infeces, assim como em condies no-infecciosas, como pancreatite, embolia pulmonar e infarto do miocrdio. Leucopenia e hipotermia, includas na denio de caso de SRIS, predizem um prognstico ruim, quando associadas sepse. A sepse denida como a presena de SRIS, no cenrio de um precipitante infeccioso identicado. A sepse grave ocorre quando h uma evidncia objetiva de disfuno orgnica (p. ex., insucincia renal, insucincia heptica, estado mental alterado), em geral em associao m perfuso dos tecidos. O estgio nal da sepse o choque sptico, denido como hipotenso (presso arterial sistlica < 90 mmHg, ou uma queda de 40 mmHg abaixo da linha de base da presso arterial sistlica) que no responde reposio de uidos.

Patogenia
Os diferentes estgios da sepse (de sepse a choque sptico) representam um contnuo, com os pacientes progredindo, freqentemente, de um estgio para o prximo dentro de dias, ou mesmo horas, aps a internao. A sepse geralmente comea como uma infeco localizada. As bactrias podem, ento, invadir a corrente sangunea diretamente (levando bacteriemia e hemoculturas positivas), ou podem proliferar localmente e liberar toxinas no sangue. Essas toxinas podem surgir de um componente estrutural das bactrias (p. ex., endotoxina, antgeno do cido teicico), ou podem ser exotoxinas, que so protenas sintetizadas e liberadas pelas bactrias. A endotoxina denida como a metade de lipopolissacardio (LPS) contida na membrana exterior de bactrias Gram-negativas. A endotoxina composta de uma cadeia externa de polissacardio (a cadeia lateral O), que varia entre as espcies e no txica, e uma poro lipdica altamente conservada (lipdio A), que est embebida na parte externa da membrana bacteriana. A injeo de endotoxina puricada, ou de lipdio A, altamente txica em modelos animais, causando uma sndrome anloga ao choque sptico. At recentemente, a sepse era atribuda apenas hiperestimulao da resposta inamatria do hospedeiro, e liberao descontrolada de mediadores da inamao. Embora, indubitavelmente, isso ocorra em um subgrupo de pacientes, a falha das intervenes mdicas que visam bloquear essa resposta (p. ex., anticorpos monoclonais dirigidos contra endotoxina, bloqueio de IL-1 e do FNT, antagonistas da bradicinina, inibio da ciclooxigenase com ibuprofeno) sugere um processo mais complexo. Estudos tm mostrado que, quando a sepse persiste, a imunossupresso do hospedeiro desempenha um papel crtico. Estmulos especcos, tais como organismo, inculo e local da infeco, provocam as clulas T CD4 a secretar citocinas, com propriedades inamatrias (clula T auxiliar do tipo 1), ou antiinamatrias (clula T auxiliar do tipo 2) (Fig. 4.11). Entre os pacientes que movem de sepse, h uma perda signicante de clulas essenciais para a resposta imune adaptativa (linfcitos B, clulas T CD4, clulas dendrticas). Acredita-se que a morte celular geneticamente programada, denominada apoptose, desempenhe um papel-chave na diminuio dessas linhagens celulares, e regule para baixo as clulas imunes sobreviventes. As conseqncias clnicas da sepse incluem alteraes hemodinmicas (taquicardia, taquipnia), ventilao inadequada e m perfuso tecidual, com disfuno orgnica resultante (Fig. 4.11).

Etiologia
Embora a evidncia de infeco seja um critrio diagnstico para sepse, apenas 28% dos pacientes com sepse tm bacteriemia, e pouco mais de 10% tero bacteriemia primria, denida como hemoculturas positivas, sem uma fonte bvia de disseminao bacteriana. Locais comuns de infeco em pacientes com sndrome de sepse (por ordem decrescente de freqncia) incluem o trato respiratrio, o trato geniturinrio, fontes abdominais (vescula biliar, clon), infeces relacionadas com aparelhos e infeces de feridas ou de partes moles.

Quadro 4.12 Denio clnica de sepse


I. Sndrome de resposta inamatria sistmica (SRIS) Dois ou mais dos seguintes: (1) Temperatura de > 38C ou < 36C (2) Freqncia cardaca > 90/min (3) Freqncia respiratria > 20/min ou PaCO2 < 32 mmHg (4) Contagem de leuccitos > 12 109/ ou < 4 109/, ou > 10% de formas imaturas (bastes) II. Sepse SRIS mais evidncia de infeco III. Sepse grave Sepse mais disfuno orgnica, hipotenso ou m perfuso (inclusive acidose lctica, oligria, alterao aguda do estado mental) IV. Choque sptico Hipotenso (apesar da reposio de uidos) mais anormalidades por baixa perfuso

A. ALTERAES HEMODINMICAS
Todas as formas de choque resultam em perfuso inadequada dos tecidos, e disfuno e morte celular subseqentes

DOENAS INFECCIOSAS
Endotoxina

71

Liga-se protena que prende LPS

Macrfago

Fator de necrose tumoral IL-1, 2, 6, 8, 12 Interferona Fator ativador das plaquetas

Clulas T CD4

Citocinas antiinflamatrias

Hipotlamo

Clula do endotlio capilar

Parede do vaso

Febre Taquicardia Taquipnia

Sntese de xido ntrico Marginao dos neutrfilos Aderncia das plaquetas CID com trombose clnica e/ou hemorragia Depleo de volume intravascular Vasodilatao

Hipoxia celular Baixa resistncia vascular sistmica, radicais txicos do oxignio

Acidose lctica Disfuno de mltiplos rgos (miocrdica, pulmonar, renal, heptica)

Morte

Fig. 4.11 Seqncia patognica dos eventos no choque sptico. A ativao de macrfagos por endotoxina e outras protenas leva liberao de mediadores inamatrios e modulao imune, resultando em leso dos tecidos do hospedeiro, e, em alguns casos, a morte. (Reproduzido, com autorizao, de Horn DL et al.: What are the microbial components implicated in the pathogenesis of sepsis? Clin Infect Dis 2000;31;852.)

(ver Cap. 11). Nas formas no-infecciosas (como choque cardiognico e choque hipovolmico), a resistncia vascular sistmica est elevada como um mecanismo de compensao, para manter a presso sangunea. Nos tecidos com m perfuso, h um aumento da extrao de oxignio das clulas vermelhas circulantes, levando diminuio da oxigenao da artria pulmonar. Em contrapartida, no incio do choque sptico h hipovolemia por dilatao arterial e venosa inadequadas (baixa resistncia vascular sistmica), e vazamento de plasma para o espao extravascular. Mesmo com a correo da hipovolemia, a resistncia vascular sistmica permanece baixa, apesar de um aumento compensador do dbito cardaco. A extrao ineciente de oxignio, e a baixa perfuso dos tecidos, resultam em um aumento do contedo de oxignio na artria pulmonar. Um estado circulatrio hiperdinmico, descrito como choque distributivo, para enfatizar a m distribuio do uxo sanguneo a vrios tecidos, o achado hemodinmico comum na sepse. A liberao de substncias vasoativas (inclusive o xido

ntrico) resulta na perda dos mecanismos normais de auto-regulao vascular, produzindo desequilbrios no uxo sanguneo, com desvios regionais, e m perfuso relativa de alguns rgos. Estudos em animais tm documentado alteraes previsveis no uxo sanguneo para os rgos, com uma reduo acentuada do uxo para o estmago, duodeno, intestino delgado e pncreas; uma reduo moderada do uxo sanguneo para o miocrdio e msculos esquelticos, e relativa preservao da perfuso dos rins e do SNC. A depresso do miocrdio um achado comum na fase inicial do choque sptico. No comeo, os pacientes tm baixas presses de enchimento cardaco, e baixo dbito cardaco secundrio depleo de volume e vasodilatao. Depois da reposio de uidos, o dbito cardaco normal ou aumentado, mas a funo ventricular anormal. Vinte e quatro a 48 h aps o incio da sepse, as fraes de ejeo ventricular esquerda e direita esto reduzidas, e os volumes do m da distole e do m da sstole esto aumentados. Essa depresso miocrdica tem sido atribuda a efeitos txicos diretos de xido ntrico, FNT

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CAPTULO 4

e IL-1. A frao de ejeo reduzida, e a conseqente depresso miocrdica, so reversveis nos pacientes que sobrevivem ao choque sptico.

AUTO-AVALIAO
25. Qual a incidncia de sepse e de choque sptico nos EUA? Qual a taxa de mortalidade? 26. Que fatores contribuem para a sepse relacionada hospitalizao? 27. Que organismos so mais comumente associados sepse? 28. Qual o papel do sistema imune do hospedeiro na patognese da sepse? 29. O que ativa a resposta imune? 30. Cite alguns aspectos hemodinmicos caractersticos da sepse versus outras sndromes de choque?

B. DISFUNO VASCULAR E DE MLTIPLOS RGOS


A maioria dos pacientes que morrem de choque sptico tem hipotenso refratria, falncia de mltiplos rgos ou ambas. A hipotenso refratria pode ocorrer por dois mecanismos. No primeiro, alguns pacientes no podem manter um dbito cardaco alto, em resposta ao estado sptico, e desenvolvem insucincia cardaca progressiva de dbito alto. No segundo, a insucincia circulatria pode estar associada vasodilatao intensa, e hipotenso refratria reposio de uidos intravenosos e terapia vasopressora. O desenvolvimento de falncia de mltiplos rgos representa a fase terminal de um processo hipermetablico, que comea durante os estgios iniciais do choque. A insucincia orgnica resulta de leso microvascular induzida pelas respostas inamatrias locais e sistmicas infeco. A m distribuio do uxo sanguneo acentuada pela diculdade do eritrcito mudar de forma, com obstruo microvascular. A agregao de neutrlos e de plaquetas tambm pode reduzir o uxo sanguneo. A sada dos neutrlos da margem do endotlio vascular resulta em liberao adicional de mediadores inamatrios, e migrao subseqente de neutrlos para os tecidos. Os componentes do sistema complemento so ativados, atraindo mais neutrlos, e liberando substncias ativas localmente, como prostaglandinas e leucotrienos. O resultado nal de todas essas mudanas o colapso microvascular, e, por m, a falncia orgnica. O prognstico da sepse depende do nmero de rgos que entram em falncia: a letalidade entre os pacientes com falncia de mltiplos rgos (trs ou mais sistemas orgnicos) de 70%. A insucincia respiratria desenvolve-se em 18% dos pacientes com sepse. Na ponta mais grave do espectro est a sndrome de angstia respiratria aguda, caracterizada por hipoxia refratria, complacncia pulmonar diminuda, edema pulmonar no-cardiognico e hipertenso pulmonar. A insucincia renal, vista em 15% dos casos, geralmente um processo com mltiplos fatores, com leso adicional por shunts no interior dos rins, baixa perfuso renal e administrao de agentes nefrotxicos (antibiticos e contrastes radiolgicos). Outros rgos afetados pela sepse incluem o SNC (estado mental alterado, coma), e o sangue (coagulao intravascular disseminada).

ESTUDO DE CASOS
(Ver respostas no Cap. 25.) Eva M. Aagaard, MD CASO 8
Um homem de 55 anos de idade, que emigrou recentemente da China, apresenta-se no setor de emergncias com febre. Ele declara que tem tido febre recorrente durante as ltimas 3 semanas, associada a calafrios, sudorese noturna e mal-estar geral. Hoje, ele desenvolveu leses novas, dolorosas, nas pontas dos dedos, o que o levou a comparecer emergncia. Digno de nota em sua histria mdica que cou muito doente quando criana, depois de uma dor de garganta. Recentemente, extraiu vrios dentes, por causa de cries dentrias extensas. Ele no est usando medicamentos. Ao exame fsico, tem febre de 38,5C, presso arterial de 120/80 mmHg, freqncia cardaca de 108 bpm, freqncia respiratria de 16/min, com uma saturao de oxignio de 97% ao ar ambiente. Ao exame da pele notam-se ndulos dolorosos nas pontas de vrios dedos e artelhos. Tem hemorragias mltiplas, semelhantes a estilhaos, nos leitos ungueais e mculas hemorrgicas indolores nas palmas das mos. Ao exame oftalmoscpico chamam ateno as manchas de Roth. O exame de trax normal ausculta e percusso. Ao exame cardaco notvel um sopro holossistlico grau 3/6, mais alto na reborda esternal inferior esquerda, com irradiao para a axila. Ao exame abdominal e das costas nada digno de nota.

Manifestaes clnicas
As manifestaes clnicas de sepse incluem aquelas relacionadas com a resposta sistmica a infeces (taquicardia, taquipnia, alteraes na temperatura e no leucograma), e aquelas relacionadas com disfuno de sistemas orgnicos especcos (anormalidades cardiovasculares, respiratrias, renais, hepticas e hematolgicas). A sepse comea, algumas vezes, com pistas muito sutis, que podem ser facilmente confundidas com enfermidades mais comuns e menos srias. A ateno para com estes sinais iniciais de sepse pode levar ao reconhecimento e interveno precoces. Sinais inespeccos podem incluir taquipnia isolada (sem dispnia), taquicardia isolada (com presso arterial normal), irritabilidade ou letargia, e febre inexplicvel, calafrios ou mialgias. Anormalidades laboratoriais inespeccas podem incluir alcalose respiratria, leucocitose e anormalidades discretas da funo heptica.

Questes
A. Qual o diagnstico mais provvel? Cite alguns dos fatores comuns predisponentes a esta doena. Qual o mais provvel nesse paciente? B. Que agentes infecciosos mais provavelmente esto envolvidos? C. Que fatores hemodinmicos predispem a esta doena? Como esses fatores contribuem para o estabelecimento da doena e da resistncia s respostas imunes normais do hospedeiro?

DOENAS INFECCIOSAS
D. Que nome dado s vrias leses encontradas nas mos e nos ps desse homem? Qual o mecanismo patogentico responsvel por sua formao? E. Cite algumas das outras manifestaes clnicas comuns desta doena? Quais so as causas de morte mais comuns neste caso? Que fatores predizem um prognstico fatal?

73

falando em sentenas de trs ou quatro palavras. Ao exame dos pulmes notam-se estertores na base do pulmo esquerdo e na axila esquerda, e sibilos expiratrios difusos. Ao restante do exame nada digno de nota. A radiograa de trax revela um inltrado no lobo pulmonar inferior esquerdo e na lngula. feito um diagnstico de pneumonia e o paciente internado no hospital para administrao de antibiticos intravenosos.

CASO 9
Um homem de 25 anos de idade apresenta-se no setor de emergncia com febre, e em um estado confuso, irracional. Ele est acompanhado por sua esposa, que relata a histria. Ela declara que ele esteve bem at aproximadamente 1 semana atrs, quando desenvolveu sintomas de infeco respiratria superior, que demoraram a melhorar. Na manh da internao, queixou-se de cefalia intensa e progressiva e de nuseas. Vomitou uma vez. Tornou-se progressivamente letrgico, medida que o dia progrediu, e ela o trouxe ao hospital. Ele no tem outros problemas de sade, e no toma medicamentos. Ao exame fsico, tem febre de 39C, presso arterial de 95/60 mmHg, freqncia cardaca de 100 bpm e freqncia respiratria de 18/min. Est letrgico e confuso, deitado com a mo sobre os olhos. A fundoscopia no mostra edema de papila. O pescoo est rgido, com um sinal de Brudzinski positivo. Nada a registrar aos exames de corao, pulmes e abdome. O exame neurolgico limitado pela incapacidade do paciente de cooperar, mas parece no ser focal. O sinal de Kernig (resistncia passiva extenso da perna etida, com o paciente em decbito dorsal) negativo.

Questes
A. Com base na enfermidade subjacente do paciente e na gravidade da doena, quais so os patgenos mais provavelmente implicados neste caso? Como mudaria seu diagnstico diferencial se ele precisasse de internao na UTI? B. Quais so os mecanismos pelos quais os patgenos alcanam os pulmes? C. Quais so as defesas normais do hospedeiro contra a pneumonia? D. Quais so os fatores de risco do hospedeiro mais comuns para pneumonia? Quais so os mecanismos patognicos que aumentam o risco de pneumonia? Quais desses fatores de risco esto presentes nesse paciente?

CASO 11
Uma mulher de 21 anos apresenta-se com queixa de diarria. Ela retornou do Mxico um dia antes da consulta. No dia anterior, teve incio agudo de diarria aquosa, profusa. Ela nega sangue ou muco nas fezes. No teve febre associada, calafrios, nuseas nem vmitos. No tem outros problemas de sade, e no est usando medicamentos. Ao exame nota-se dor difusa, discreta, palpao abdominal, sem rigidez de parede ou dor ao rechao. As fezes so negativas para sangue oculto. H a suspeita de diarria infecciosa.

Questes
A. Qual o diagnstico infeccioso sugerido? Quais so os agentes etiolgicos mais provveis nesse paciente? Quais seriam se o paciente fosse um recm-nascido? E se fosse uma criana? B. Qual a seqncia de eventos siopatolgicos no desenvolvimento desta doena? Que aspectos dos patgenos envolvidos facilitam sua capacidade de produzir esta doena? C. Quais so as possveis causas de edema cerebral nesse paciente? D. Que testes devem ser realizados para conrmar o diagnstico? Que tipos de tratamentos devem ser iniciados, ou considerados? Por qu?

Questes
A. Quais so as diferentes maneiras de disseminao da diarria infecciosa? Exemplique cada uma. B. Neste caso, qual o local anatmico de infeco mais provvel? Por qu? C. Qual o agente patognico mais provvel neste caso? Qual o mecanismo patogentico pelo qual ele causa diarria?

CASO 12
Uma mulher de 65 anos de idade internada no hospital com pneumonia adquirida na comunidade. Ela tratada com antibiticos intravenosos e recebe oxignio por cnula nasal. Uma sonda de Foley colocada em sua bexiga. No terceiro dia de internao os antibiticos passam a ser administrados via oral, em preparao para alta. Na noite do terceiro dia de internao, ela desenvolve febre e taquicardia. Culturas de sangue e de urina so solicitadas. Na manh seguinte est letrgica e tem diculdade de despertar. Sua temperatura de 35C, presso arterial 85/40 mmHg, freqncia cardaca 110 bpm, e freqncia respiratria de 20/min. A saturao de oxignio de 94% ao ar ambiente. Os exames de cabea e pescoo no tm alteraes dignas de nota. O exame dos pulmes no mudou em relao

CASO 10
Um homem de 68 anos apresenta-se no setor de emergncia do hospital com febre aguda e tosse persistente. Ele tem tido tosse produtiva de esputo esverdeado por 3 dias, associada falta de ar, dor torcica pleural do lado esquerdo, febre, calafrios e sudorese noturna. Tem histria mdica de doena pulmonar obstrutiva crnica, requerendo uso intermitente de esterides. Seus medicamentos incluem albuterol, brometo de ipratrpio e corticosterides inalveis. O paciente mora em casa e ativo. Ao exame fsico, tem febre de 38C, presso arterial de 110/50 mmHg, freqncia cardaca de 98 bpm, e freqncia respiratria de 20/min. A saturao de oxignio de 92% ao ar ambiente. um homem magro, com diculdade respiratria moderada,

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CAPTULO 4
Endocardite infecciosa
Crawford MH, Durack DT: Clinical presentation of infective endocarditis. Cardiol Clin 2003;21:159. Mylonakis E, Calderwood SB: Infective endocarditis in adults. N Engl J Med 2001;345:1318.

internao, com estertores na base esquerda. Ao exame cardaco nota-se um ritmo rpido, porm regular, sem sopros, galopes ou atritos. O exame abdominal normal. As extremidades esto quentes. No h alteraes focais ao exame neurolgico. A paciente transferida para a UTI para tratamento de sepse presumvel e recebe uidos e antibiticos intravenosos. As culturas de sangue e de urina so positivas para bastonetes Gram-negativos.

Meningite
De Gans J et al: Dexamethasone in adults with bacterial meningitis. N Engl J Med 2002;347:1549. Koedel U et al: Pathogenesis and pathophysiology of pneumococcal meningitis. Lancet Infect Dis 2002;2:731. Scheld WM et al: Pathophysiology of bacterial meningitis: Mechanism(s) of neuronal injury. J Infect Dis 2002;186(suppl 2):S225.

Questes
A. Que fatores contribuem para a sepse relacionada hospitalizao? B. Por qual mecanismo os bastonetes Gram-negativos resultam em sepse? Que papel a resposta imune desempenha na patognese da sepse? C. Descreva as alteraes hemodinmicas que resultam em choque sptico. D. Por quais mecanismos a sepse resulta em falncia de mltiplos rgos? E. Que fatores predizem um prognstico ruim em pacientes com sepse?

Pneumonia
File T: Community acquired pneumonia. Lancet 2003;362:1991. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1730. Mandell LA et al: Update of practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in immunocompetent adults. Clin Infect Dis 2003;37:1405.

Diarria infecciosa

BIBLIOGRAFIA
Geral
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Sepse, sndrome de sepse e choque sptico


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Neoplasia
Mark M. Moasser, MD

O crescimento e a maturao celulares so acontecimentos normais no desenvolvimento orgnico durante a embriognese, o crescimento, a reparao e a remodelagem tissulares aps uma leso. A regulao desordenada desses processos pode resultar na perda de controle sobre o crescimento, a diferenciao e a restrio espacial celulares. A neoplasia humana, de uma forma geral, representa um espectro de doenas caracterizadas pelo crescimento anormal e pela invaso celular. Embora os cnceres sejam tipicamente classicados pela sua origem tecidual ou pela sua localizao anatmica, vrias caractersticas so compartilhadas por todos os tipos. Tambm existe uma variao considervel entre os pacientes com um dado tipo de cncer, no que se relaciona natureza das alteraes celulares, bem como apresentao clnica e evoluo da doena. O reconhecimento da evidente doena maligna atravs do exame fsico ou de mtodos de imagem necessita da presena no organismo de cerca de 1 bilho de clulas malignas. s vezes, uma fase pr-clnica pode ser reconhecida. Os sinais pr-clnicos podem consistir, entre outros, em plipos no clon ou de nevos displsicos na pele potenciais precursores do carcinoma de clon e do melanoma maligno, respectivamente. Tais leses precursoras habitualmente apresentam caractersticas de proliferao celular anormal sem a demonstrao de invasividade e podem preceder o desenvolvimento de uma doena maligna invasiva por meses ou anos, ou podem no progredir para o cncer durante toda a vida do indivduo. Mais comumente, a fase pr-clnica transcorre indetectvel at que o cncer invasivo j esteja presente, ocasionalmente com metstases regionais ou a distncia. Conforme acontece com outros distrbios mdicos, nossa compreenso acerca da siopatologia da neoplasia tem sido baseada em observaes clnicas e patolgicas de grandes conjuntos de pacientes. Mais recentemente, as caractersticas celulares e moleculares das clulas cancerosas tm sido descritas e suas relaes com certas entidades neoplsicas e situaes clnicas tm aumentado nosso conhecimento nesse campo.

AS BASES MOLECULARES E BIOQUMICAS DAS NEOPLASIAS


O processo da neoplasia o resultado de alteraes progressivas na funo celular. Essas alteraes fenotpicas conferem os potenciais proliferativo, invasivo e metasttico que so as marcas distintivas do cncer. Geralmente se acredita ainda que no comprovado de forma conclusiva que alteraes genticas sejam subjacentes a todas as aberraes celulares e bioqumicas responsveis pelo fentipo maligno. Alm de alteraes mutacionais que modicam o cdigo gentico, alteraes epigenticas tambm servem de base s aberraes celulares e bioqumicas que contribuem para o fentipo maligno. Fenmenos epigenticos inuenciam a expresso gnica e o comportamento celular, e embora uma vez adquiridos e transmitidos para as clulas-lhas atravs da diviso celular, eles no causam alteraes do cdigo gentico. Um exemplo disso o silenciamento de certos genes pela hipermetilao do DNA na regio promotora. Um nmero crescente de alteraes genticas e celulares tem sido catalogado a partir do estudo das clulas cancerosas, tanto in vivo, a partir dos tumores primrios dos pacientes, como in vitro, a partir de linhagens celulares cancerosas estabelecidas que crescem em culturas de tecido. Certas alteraes so relacionadas com fentipos celulares particulares, tais como uma elevada taxa proliferativa ou o potencial metasttico. Algumas dessas alteraes so especcas de um certo tipo de tumor, enquanto outras so encontradas entre diferentes tipos tumorais. Em certos tipos de tumor, uma alterao gentica particular est etiologicamente ligada e patognomnico daquele tipo de cncer, e pode exercer um papel signicativo como um marcador daquela doena e como um alvo para o desenvolvimento de um medicamento. Entretanto, a maioria dos tipos de cncer no apresenta caractersticas moleculares unicadoras. Embora vrios dos tipos mais comuns sejam categorizados pela sua localizao orgnica primria, tal como a mama ou a prstata, essa classicao deturpa a natureza heterognea dos cnceres que podem surgir daquele rgo e, na verdade, o que correntemente chamado de cncer de mama de fato uma compilao de vrias doenas, anteriormente de difcil categorizao. Avanos tecnolgicos na anlise de alto desempenho (high-throughput) de todos os pers de expresses genticas celulares tm permitido a categorizao dos tumores atravs de suas assinaturas moleculares. Estudos em andamento

AUTO-AVALIAO
1. O que a fase pr-clnica do cncer? 2. Quantas clulas malignas devem estar presentes antes que os sinais evidentes de cncer estejam aparentes?

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CAPTULO 5

Quadro 5.1 Oncogenes representativos ativados em tumores humanos


Oncogene EGFR/HER1 HER2/Neu PRAD1/Ciclina D1 K-Ras, N-Ras, H-Ras B-Raf src Myc Myb Fos Int2/FGF3 Fes/Fps Funo celular Receptor do fator de crescimento Receptor do fator de crescimento Regulador do ciclo celular Sinal de transduo da Protena G Sinal de transduo Adeso e sinalizao citoesqueltica, outras funes Fator de transcrio Fator de transcrio Fator de transcrio Fator de crescimento Sinal de transduo Tipos de tumores ativados Glioblastoma, cnceres de pulmo e mama Cnceres de mama, ovrio e gstrico Cnceres de mama e esfago, linfoma, adenoma da paratireide Mltiplos tipos de tumores Mltiplos tipos de tumores, melanomas Cnceres de clon, mama, pulmo, sarcoma, melanoma Mltiplos tipos de tumores Leucemia Mltiplos tipos de tumores Cnceres de esfago, gstrico, de cabea e pescoo Leucemia Mecanismo de ativao Mutao, amplicao Amplicao Amplicao, translocao Mutao Mutao Desconhecido, raramente mutado Amplicao, mutao Amplicao, superexpresso Superexpresso Amplicao Desconhecido

esto tentando ligar as assinaturas moleculares a importantes parmetros clnicos preditivos e prognsticos. Caso conrmado, sua relevncia biolgica estar estabelecida e ento o delineamento molecular denir um novo sistema de classicao dos tipos de tumores humanos. Embora as caractersticas fenotpicas progressivas das neoplasias resultem predominantemente de alteraes moleculares seqenciais e da disfuno das clulas tumorais proliferativas, est claro atualmente que, pelo menos em algum nvel, a disfuno das clulas do estroma do hospedeiro est fundamentalmente envolvida na manuteno da progresso do tumor. No est claro se a disfuno das clulas do estroma na progresso tumoral se deve a alteraes genticas naquelas clulas do hospedeiro, ou se ela se d pelas comunicaes clula-a-clula, estabelecidas atravs de alas de sinalizao justcrina com as clulas tumorais. As anormalidades das clulas do estroma podem ser no-proliferativas, como a secreo de fatores de crescimento essenciais, ou proliferativas, como a expanso da rede de vasos sanguneos para suportar o crescimento de tumores em expanso.

AUTO-AVALIAO
3. Quais alteraes fenotpicas progressivas so a marca distintiva do cncer?

ALTERAES GENTICAS NA NEOPLASIA


A manuteno da integridade genmica uma tarefa celular fundamental. Um aparato celular complexo serve para reconhecer a leso ou erros do DNA na replicao; ativar pontos de vericao para deter a replicao celular posterior e implementar medidas corretivas ou sinalizar a morte da clula suicida. Um

dos fenmenos mais precoces observados no curso do incio do tumor o desenvolvimento de defeitos nos genes envolvidos na maquinaria que guarda o genoma. Essa disfuno cria um grau de instabilidade inerente no genoma, que aumenta signicativamente a taxa espontnea pela qual as mutaes genmicas ou as alteraes estruturais ocorrem e, subseqentemente, permitem ao tumor potencializar a aquisio de defeitos em um nmero ilimitado de outros genes, que podem conferirlhes um estmulo de crescimento. A exposio a radiaes ionizantes e a carcingenos qumicos so fatores ambientais que podem acelerar o acmulo de agresses genmicas e provocar a mutao dos genes. A catalogao desses genes mutantes tem tido um papel fundamental na oncologia molecular porque ela identica os genes cujas funes so relevantes para as clulas tumorais. Genes que conferem um estmulo de crescimento s clulas tumorais atravs de uma alterao por perda de funo so denominados genes supressores tumorais. Os genes que conferem um estmulo de crescimento atravs de um evento de ganho de funo so denominados proto-oncogenes, e suas contrapartes ativadas so denominadas oncogenes. Os genes supressores tumorais podem ser inativados pela mutao mudana de estrutura, pela deleo de parte ou de todo o gene, e pelo silenciamento do gene por meio da metilao do promotor. Os proto-oncogenes podem ser ativados pela mutao, pela amplicao e superexpresso gnicas, pela translocao cromossmica e possivelmente por outros mecanismos. Exemplos de oncogenes e genes supressores tumorais esto listados nos Quadros 5.1 e 5.2. Em geral, durante a alterao de ganho de funo de um proto-oncogene, apenas um alelo mutado. Em contraste, durante a alterao por perda de funo de um gene supressor tumoral ambos os alelos precisam ser inativados. Em certos casos, a perda de um alelo pode resultar na reduo da expresso gnica. Para alguns genes, essa reduo da dosegnica suciente para permitir o crescimento tumorignico. Os proto-oncogenes podem ser ativados atravs de pontos de mutao, da fuso gnica resultante da translocao cromossmica, da amplicao e superexpresso gnicas, ou da deleo de componentes estruturais inibitrios.

NEOPLASIA

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Quadro 5.2 Genes supressores tumorais representativos inativos em tumores humanos e linhagem germinativa humana
Gene supressor tumoral p53 Rb Funo celular Regulador do ciclo celular Regulador do ciclo celular Tipos de tumores inativados Mltiplos tipos de tumores Retinoblastoma, cncer de pulmo de pequenas clulas, sarcoma Cncer de clon Glioblastomas, cncer de prstata, cncer de mama Cncer de clon, cncer endometrial, melanoma Cncer de clon, melanoma Cnceres de mama e ovrio Cnceres de mama e ovrio Tumor de Wilms Sarcoma, glioma Schwannoma Cncer de rim, mltiplos tipos de tumores Melanoma, cnceres de pncreas e de esfago Mecanismos de inativao Mutao Deleo, mutao Sndromes hereditrias com um alelo inativado da linhagem germinativa Li-Fraumeni Retinoblastoma familiar

APC PTEN

Adeso celular Sinal para a transduo, sinalizao para a adeso Reparar erros de acoplamento do DNA Reparar erros de acoplamento do DNA Restabelecer quebra do ds do DNA Restabelecer quebra do ds do DNA Fator de transcrio Ativador da GTP-ase Protena do citoesqueleto Ubiquitina ligase Regulador do ciclo celular

Deleo, mutao Deleo, mutao

Polipose adenomatosa familiar de Cowden

hMSH2 hMLH1 BRCA1 BRCA2 WT-1 NF-1 NF-2 VHL p16/CDKN2

Mutao Mutao Mutao Mutao Deleo, mutao Deleo, mutao Mutao Mutao Mutao, deleo, metilao

Cncer de clon no-polipose hereditria Cncer de clon no-polipose hereditria Mama/ovrio familiar Mama/ovrio familiar Tumor de Wilms na infncia Neurobromatose Neurobromatose Doena de Von-Hippel Lindau Melanoma familiar

Alm de serem originados da mutao de proto-oncogenes celulares, os oncogenes tambm podem ser adquiridos pela introduo de um material genmico estranho, tipicamente transmitido pelos vrus. Embora os tumores induzidos por vrus sejam comuns nos animais, apenas alguns poucos tumores humanos so diretamente causados pela infeco viral. Os vrus causadores e suas doenas malignas associadas esto listados no Quadro 5.3. Um desses vrus, causador da leucemia de clula T humana, parecido com o HIV e pode causar um tipo de leucemia de clula T como resultado de protenas codicadas pelo genoma viral, que so capazes de ativar genes humanos latentes. O papilomavrus humano h muito tem sido epidemiologicamente ligado ao cncer cervicouterino e os sorotipos mais freqentemente ligados demonstraram codicar protenas que podem ligar e inativar produtos dos genes supressores tumorais do hospedeiro. Nessa situao, um gene causador no necessariamente introduzido pelo vrus, mas o genoma viral capaz de direcionar a inativao de produtos dos genes supressores tumorais e, portanto, favorecer o crescimento e a proliferao, assim como o potencial maligno. A capacidade dos vrus de modularem a maquinaria celular do hospedeiro e, em alguns casos, reter genes alterados de mamferos que so oncognicos provavelmente se desenvolveu durante o curso da evoluo dos mamferos, uma vez que uma clula proliferativamente ativa fornece as condies timas para a replicao dos virions e para a propagao das infeces virais. O genoma humano diplide naturalmente contm alelos imperfeitos de vrios genes e, embora os alelos sejam biolo-

gicamente silenciosos em sua maioria, no caso dos genes supressores tumorais um alelo imperfeito pode conferir um risco signicativo de cncer para um indivduo e para todos os membros da famlia portadores desse alelo. A perda da funo de um gene em tecidos adultos estatisticamente muito mais provvel quando apenas um alelo funcionante existe em todas as clulas desde o incio da vida, e a suscetibilidade inerente ao cncer quase sempre um resultado da passagem de um alelo imperfeito de um gene supressor tumoral em uma clula de linhagem germinativa. Vrios dos genes supressores tumorais identicados que so freqentemente inativados em alguns tumores humanos tambm tm sido ligados a sndromes cancerosas hereditrias especcas. Nas famlias com essas sndromes, um alelo imperfeito do gene supressor tumoral responsvel transmitido na linhagem germinativa, e os membros que albergam esse gentipo heterozigoto herdam um risco elevado para tumores nos quais o segundo alelo tambm tenha sido perdido. Uma mutao hereditria em um alelo do gene p53 pode causar a rara sndrome de Li-Fraumeni, caracterizada pelo desenvolvimento precoce de tumores dos tecidos moles, dos ossos, das mamas e cerebrais. Mutaes hereditrias em alelos isolados dos genes BRCA1 ou BRCA2 conferem um risco elevado de cnceres de mama ou ovariano. As sndromes cancerosas hereditrias ligadas a vrios genes supressores tumorais esto listadas no Quadro 5.2. Em contraste aos alelos nicos dos genes supressores tumorais imperfeitos, os alelos nicos dos oncogenes mutacionais ativados no so biologicamente silenciosos e, caso presentes nas clulas germinativas, podem apresentar

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CAPTULO 5

Quadro 5.3 Viroses humanas oncognicas


Tipo do vrus HTLV-1 Hepatite B Hepatite C Epstein-Barr Famlia do vrus Retrovrus (RNA vrus) Hapadnavrus (DNA vrus hepatotrpico) Hepadnavrus Herpesvrus (DNA vrus) Tipo de cncer associado Linfoma/Leucemia de clulas T Carcinoma hepatocelular Carcinoma hepatocelular Carcinoma nasofarngeo Linfoma de Burkitt Linfoma imunoblstico Doena de Hodgkin Sarcoma de Kaposi Linfoma de cavidade corporal Carcinoma cervicouterino Carcinoma anal HPV sorotipos 5, 8, 17 Papilomavrus Cncer de pele
HTLV, vrus humano da leucemia de clulas T; HHV-8, herpesvrus humano-8; KSHV, herpesvrus do sarcoma de Kaposi.

HHV-8 (KSHV) HPV sorotipos 16, 18, 33, 39

Herpesvrus Papilomavrus (DNA vrus)

profundas manifestaes clnicas, at mesmo a morte embrionria. Devido a esse fato, as sndromes hereditrias relacionadas com a transmisso de oncogenes ativados em clulas germinativas no so muito comuns. Entretanto, um exemplo raro a sndrome familiar da neoplasia endcrina mltipla tipo II, na qual heterozigotos carreando um oncogene RET no cromossomo 10 esto sob risco aumentado de desenvolver dois raros tumores da crista neural: o feocromocitoma e o carcinoma medular da tireide.

PROTOONCOGENES E GENES SUPRESSORES TUMORAIS NA FISIOLOGIA NORMAL E NA NEOPLASIA


As protenas codicadas pelos proto-oncogenes e pelos genes supressores tumorais desempenham diversas funes celulares. De forma esperada, essas incluem protenas que reconhecem e reparam leses do DNA, que regulam o ciclo celular, que medeiam as vias de transduo do sinal para o fator de crescimento e que regulam a programao da morte celular, protenas envolvidas na adeso celular, protenas proteolticas e fatores de transcrio. Atualmente, permanecem desconhecidas as funes de vrios proto-oncogenes e genes supressores tumorais. Mutaes que conferem vantagens seletivas aos tumores so aquelas que resultam no aumento da instabilidade genmica, na eliminao de pontos de vericao do ciclo celular, na inativao das vias de programao da morte celular (apoptticas), na sinalizao aumentada para o fator de crescimento, na diminuio da adeso celular e na protelise extracelular aumentada. A expresso e as funes de vrios genes podem ser simultaneamente afetadas pela desregulao dos fatores de transcrio. Com os rpidos avanos das tecnologias de seqenciamento e das possibilidades de estudo dos genomas normais e tumorais pelas tecnologias de alto desempenho (high-throughput) esforos signicativos esto em progresso no sentido da identicao de todos os genes supressores tumorais e de todos os proto-oncogenes do genoma humano. Os genes supressores tumorais incluem protenas envolvidas no controle das leses do DNA, no controle do ciclo celular, na programao da morte celular e na adeso celular. Exemplos incluem tanto a protena do retinoblastoma, como o inibidor

do ciclo celular p16, que funciona na regulao do ponto de vericao G1 do ciclo celular. A perda desses genes pode resultar na progresso no vericada para o ponto de vericao G1/S. O gene supressor tumoral p53 um protetor fundamental da integridade genmica e serve para identicar leses do DNA e, conseqentemente, inibir a progresso do ciclo celular e induzir a programao da morte celular. A perda do p53 pode resultar na continuao da replicao celular, apesar da leso do DNA, e fracassar na ativao da programao da morte celular. A funo fundamental do p53 e da estabilidade genmica no processo oncognico salientada pelo fato de que as mutaes do p53 so as mais comuns nos cnceres humanos e so observadas em mais da metade de todos os tumores humanos. O gene supressor tumoral PTEN uma fosfatase envolvida na regulao de uma importante via de sinalizao da sobrevivncia. A perda da funo do PTEN pode resultar em sinalizao de sobrevivncia sem oposio e no fracasso da ativao da programao da morte celular. As caderinas so protenas envolvidas na adeso clula-a-clula. A perda das caderinas pode resultar na diminuio da adeso celular, no descolamento celular e na metstase. O Quadro 5.2 apresenta uma pequena lista de exemplos de genes supressores tumorais. Quando completamente identicados, a lista completa dos genes supressores tumorais humanos ser ainda maior. Os proto-oncogenes incluem protenas envolvidas em vrias etapas das vias de sinalizao extracelulares para o fator de crescimento, dos receptores de membrana para os intermediadores de membrana e para as protenas mediadoras das cascatas de sinalizao citoplasmticas. O receptor epidrmico do fator de crescimento (EGFR, na sigla em ingls) liga vrios ligantes extracelulares e, em cooperao com o seu homlogo, o HER2, sinalizam as vias proliferativa e apopttica. As atividades exacerbadas do EGFR ou do HER2 podem levar desregulao do controle do crescimento e sinalizao apopttica. O gene para o receptor epidrmico do fator de crescimento (EGFR ou HER1) est mutado ou amplicado em quase a metade de todos os glioblastomas, est amplicado em um percentual dos cnceres de mama e outros cnceres epiteliais, e est mutacionalmente ativado em um percentual dos cnceres de pulmo. O gene HER2 est amplicado em 20% dos cnceres de mama e confere um prognstico mais reservado. O Ras um sinalizador de

NEOPLASIA troca ligado membrana que funciona imediatamente a jusante dos receptores de membrana, em um ponto de derivao fundamental da sinalizao citoplasmtica. A ativao mutacional do Ras causa a atividade exacerbada da sinalizao citoplasmtica e a desregulao das vias proliferativa e apopttica. O Ras parece ser criticamente importante no processo tumorignico, porque quase 33% de todos os tumores humanos albergam o Ras mutacionalmente ativado. O Raf uma serina-treonina cinase que funciona a jusante do Ras. Da mesma forma, a ativao mutacional do Raf pode levar sinalizao exacerbada e desregulao das vias proliferativa e apopttica e tambm comumente observada em vrios tumores. O Quadro 5.1 apresenta uma lista parcial dos oncogenes identicados nas doenas malignas humanas em associao aos tipos tumorais nos quais eles so comumente observados e a funo celular codicada pelo seu proto-oncogene correspondente. Atualmente est claro que a inativao de um nico gene supressor tumoral ou a ativao de um nico oncogene so insucientes para o desenvolvimento da maior parte dos tumores humanos. Na verdade, o processo vincula a aquisio seqencial de vrios golpes durante um perodo de tempo, que levam s alteraes seqenciais do fentipo celular, da atipia, displasia, hiperplasia, ao cncer in situ, ao cncer invasivo e, subseqentemente, ao cncer metasttico. O mais amplo corpo de evidncias que suporta essa teoria tem sido gerado pelo estudo molecular do cncer de clon e das leses pr-neoplsicas identicveis, incluindo os adenomas e os plipos colnicos. Nesse modelo, o desenvolvimento progressivo de neoplasias das leses pr-malignas, s leses malignas e s leses invasivas, est associado a um nmero crescente de anormalidades genticas, incluindo tanto a ativao de oncogenes, como a inativao de genes supressores tumorais. Essa teoria reforada pela identicao de anormalidades hereditrias de vrios genes supressores tumorais, todas associadas a uma forte tendncia familiar para o desenvolvimento do cncer de clon em uma idade jovem. Algumas formas de cnceres humanos parecem ser mais simples em sua evoluo. Uma translocao no brao longo do cromossomo 9 para o brao longo do cromossomo 22 leva fuso do gene BCR com o gene c-Abl e resulta na expresso da oncoprotena BCR-Abl, observada na leucemia mielide crnica (LMC). Em modelos animais, a expresso desse oncogene nas clulas hematopoiticas reproduz a doena. Esse evento oncognico observado em praticamente 100% dos casos dessa doena, e um tratamento que inibe a atividade da cinase dessa oncoprotena produz a remisso em quase 100% dos pacientes. Portanto, em contraste com o processo de etapas mltiplas envolvido na carcinognese do clon, as etapas necessrias para o desenvolvimento da LMC podem ser muito mais simples. A identicao de genes supressores tumorais e de oncogenes como permissores fundamentais da gnese tumoral levou hiptese de que o cncer pode ser tratado com sucesso por terapias que se contrapem s seqelas bioqumicas dessas anormalidades moleculares. Isso estimulou as tentativas de desenvolvimento de agentes teraputicos que podem inibir a funo das oncoprotenas ativadas ou restaurar a funo das protenas supressoras tumorais inativadas.

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HORMNIOS, FATORES DO CRESCIMENTO E OUTROS GENES CELULARES NA NEOPLASIA


Embora genes estruturalmente alterados classicados como oncogenes ou genes supressores tumorais sejam mediadores

fundamentais da neoplasia, o papel dos genes inalterados no deve ser excludo, sendo igualmente importante na carcinognese. Protenas de sinalizao de todos os tipos podem dirigir o processo oncognico para a sinalizao anormal: anormal no tempo, na durao, ou na intensidade; anormal na expresso tissular; ou anormal na localizao do compartimento subcelular. A regulao do crescimento nos organismos complexos necessita de protenas especializadas para o crescimento, a maturao, o desenvolvimento e a funo normais das clulas e dos tecidos especializados. A complexidade do organismo humano necessita que essas protenas sejam expressas em pontos precisamente coordenados no espao e no tempo. Componentes essenciais dessa regulao so o sistema dos hormnios, os fatores de crescimento e os inibidores do crescimento. Esses fatores, ao se ligarem a protenas receptoras especcas localizadas sobre a superfcie celular ou no citoplasma, levam a um grupo complexo de sinais que podem resultar em uma variedade de efeitos celulares, incluindo a mitognese, a inibio do crescimento, alteraes na regulao do ciclo celular, apoptose, diferenciao e induo de um grupo secundrio de genes. Os verdadeiros efeitos nais so dependentes no apenas dos tipos particulares de fatores e receptores em interao, como tambm do tipo celular e do meio nos quais ocorrem os acoplamentos fatores-receptores. Esse sistema permite as interaes clula-aclula, por meio das quais um fator secretado por uma clula ou tecido pode entrar na corrente sangunea e inuenciar um outro grupo de clulas distantes (ao endcrina), ou atuar sobre clulas adjacentes (ao parcrina). Uma ao autcrina tambm possvel quando uma clula produz um fator que se liga a um receptor sobre ou no interior da mesma clula. Concentraes alteradas desses fatores do crescimento, bem como a superexpresso ou a mutao desses receptores podem modicar o comportamento sinalizador, contribuindo para um fentipo maligno. Apenas um subgrupo de receptores do fator do crescimento so proto-oncogenes. Entretanto, vrios outros fatores do crescimento e receptores dos fatores de crescimento parecem ser importantes no crescimento e na progresso tumorais, embora no-classicados como proto-oncogenes, visto que eles servem como favorecedores da tumorognese, sem acarretarem mutaes ou sem superexpresso. Uma classe importante de molculas sinalizadoras de fator de crescimento so os receptores tirosinocinase do fator de crescimento (TKR). Existem vrias famlias de receptores tirosinocinase e, em modelos experimentais, a maioria capaz de transformar clulas, caso seja ativada ou superexpressa. Embora todas essas anormalidades no sejam necessariamente vistas nos tumores que ocorrem naturalmente, esses dados experimentais ressaltam o potencial hereditrio nessas protenas e o importante papel que elas podem ocupar nas clulas tumorais, apesar de no terem ttulo de oncogenes. Os membros da famlia HER dos TKR so comumente mutados ou amplicados nos tumores humanos e exemplicam o importante papel dos TKR na neoplasia humana. Em vrios outros tumores, eles provavelmente exercem um importante papel, apesar de apresentarem uma seqncia e um nvel de expresso normais. Os receptores do fator de crescimento derivado das plaquetas (FCDP), os receptores do fator de crescimento nos broblastos, os receptores do fator de crescimento do endotlio vascular e os receptores do fator de crescimento semelhantes insulina representam famlias de TKR que funcionam de maneira semelhante famlia HER dos TKR. Esses receptores, em geral, no so relatados como sendo mutados ou amplicados nos tumores humanos. Entretanto, existe uma expresso exacerbada em vrios tumores, ou

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CAPTULO 5 cromossmica t(15;17), resultando na fuso do gene LPM com o gene do receptor- do cido retinico (RAR-). A protena resultante da fuso bloqueia a diferenciao das clulas progenitoras hematopoiticas e por m leva ao desenvolvimento da LPA. Nos modelos experimentais, essa protena de fuso no , por si s, transformadora, e no pode ser categorizada como um oncogene clssico ou como um gene supressor tumoral, porm est etiologicamente envolvida na patogenia da LPA. Pelo fato de a protena de fuso conter o domnio ligante-receptor da RAR-, ela continua sensvel ao ligante e o tratamento dos pacientes com o ligante do cido retinico all-trans resulta na diferenciao das clulas tumorais e na remisso completa na maior parte dos pacientes com essa patologia. Outras protenas de membrana funcionais no-relacionadas com o crescimento tambm podem estar presentes nas clulas tumorais. O produto do gene MDR-1 pertence a uma classe de protenas transportadoras de canal dependentes de ATP e est presente em algumas clulas epiteliais normais. O seu papel siolgico pode ser bombear molculas txicas para fora da clula, porm em algumas clulas tumorais a sua superexpresso causa o euxo de certos agentes quimioteraputicos, levando resistncia ao frmaco. Em algumas situaes, sua expresso pode ser induzida pela exposio a longo prazo quimioterapia.

a expresso aberrante em tumores de tipos de tecido nos quais normalmente no se esperava a expresso daquele receptor. Em sistemas experimetais, cada uma dessas famlias de TKR apresenta potencial oncognico, construindo um caso circunstancial no qual podem ser atores importantes nos tumores humanos. Algumas vias de sinalizao para o fator de crescimento funcionam inibindo o crescimento celular e fornecendo uma regulao negativa na resposta aos estmulos extracelulares. A dessensibilizao das clulas para esses inibidores do crescimento comum nos tumores. Um exemplo disso o fator de crescimento transformador- (TGF-). O TGF- apresenta diversos efeitos biolgicos. Ele potencialmente inibe a proliferao celular, porm estimula tambm a produo e o depsito da matriz extracelular (MEC) e dos fatores de adeso. Essas funes so importantes para o remodelamento tecidual durante a embriognese e para a cicatrizao das feridas. Em alguns tipos de tumor, a resposta antiproliferativa ao TGF- est perdida desde o incio, devido a mutaes em seus componentes sinalizadores a jusante. Entretanto, a secreo continuada e geralmente a hiperexcreo do TGF- pelo tumor e por tecidos do estroma, levam a um aumento na produo da MEC e dos fatores de adeso, promovendo as propriedades invasiva e metasttica dos tumores. Uma outra classe importante de receptores a ampla superfamlia dos receptores nucleares de hormnio. Essa inclui os receptores celulares para uma variedade de hormnios, entre eles, o estrognio e a progesterona, os andrognios, os glicocorticides, o hormnio tireoidiano e os retinides. As aes do estrognio so fundamentalmente importantes no desenvolvimento do cncer de mama. Nas mulheres, a ooforectomia precoce confere uma proteo substancial contra o desenvolvimento do cncer de mama e, em modelos animais, a carcinognese mamria signicativamente retardada na ausncia de estrognio. Aproximadamente a metade dos cnceres de mama dependente de estrognio para a proliferao. Embora esses dados impliquem claramente a via de sinalizao do estrognio na carcinognese mamria, anormalidades especcas do receptor de estrognio (RE) no so observadas nos cnceres de mama; portanto, o RE no se categoriza como uma protena supressora ou uma oncoprotena. possvel que, embora a perda de certos genes supressores tumorais ou a ativao de certos oncogenes levem ao desenvolvimento do cncer de mama, a manuteno da funo do RE seja essencial em todo esse processo, e que sem essa funo ele no ocorra. De forma alternativa, possvel que a sinalizao anormal do RE, talvez como resultado da alterao de co-fatores, informao cruzada ou estados de fosforilao, possa direcionar para a carcinognese mamria. Embora ainda no tenham sido determinados os mecanismos pelos quais o estrognio e os seus receptores direcionem para os cnceres mamrios, seus papis fundamentais nessa doena esto bem estabelecidos. Alm disso, os tratamentos que atuam atravs da inibio da produo do ligante ativo ou que inibem a funo do RE, so as teraputicas mais ecazes para o cncer de mama at ento desenvolvidas, e so altamente ativas na preveno e no tratamento desse cncer. O receptor de andrognio, de forma semelhante, exerce um papel crtico no desenvolvimento do cncer de prstata, embora anormalidades mutacionais do RA tenham sido relatadas no cncer de prstata. Os retinides tm a capacidade de causar a diferenciao de certos tumores nos modelos de cultura tecidual. As razes desse fato ainda no esto amplamente compreendidas, porm esto bem estabelecidas em pelo menos uma entidade nosolgica especca. A leucemia promieloctica aguda (LPA) caracterizada pela translocao

PROTENAS ADESIVAS E PROTEOLTICAS DO ESTROMA


A preservao da estrutura tissular em organismos multicelulares envolve o arranjo organizado das clulas dentro de uma estrutura arquitetural. Esse ordenamento de alto nvel necessrio para a manuteno da estrutura tissular e da funo orgnica, e mecanismos so alocados para permitir a remodelagem durante a embriognese ou a cicatrizao da ferida. Vrias famlias de protenas servem para a constituio da matriz extracelular (MEC), para embeber clulas no interior da MEC, para ligar as clulas uma s outras e para dissolver e reestabelecer a MEC, quando necessrio. Anormalidades dessas protenas ocorrem freqentemente nos estgios avanados da gnese tumoral, respondem pela perda da arquitetura e medeiam o fentipo invasivo e metasttico das clulas tumorais. As integrinas representam uma grande famlia de protenas de membrana que ligam os ligantes da MEC, xam clulas na MEC e ativam vias de sinalizao intracelulares em resposta aos sinais da MEC. As clulas apresentam a capacidade de expressar qualquer combinao de um amplo repertrio de possveis combinaes de integrinas e a especicidade da expresso da integrina no bem conhecida. Entretanto, as clulas tumorais podem rearranjar os seus pers de expresso das integrinas favorecendo um fentipo invasivo ou metasttico. As caderinas so uma famlia de protenas de membrana que funcionam na adeso clula-a-clula no epitlio. A perda da expresso da caderina-E observada em alguns tumores epiteliais, levando a um fentipo mais invasivo. A expresso e a atividade de vrias proteases secretadas e xadas membrana esto aumentadas nas clulas tumorais. Isso inclui a famlia metalomatriz protease e a famlia serina protease. A atividade aumentada da protease leva degradao da MEC, ao desencadeamento da cascata de ativao do plasminognio e ativao de receptores transmembrana atravs da clivagem e do desprendimento de seus domnios extracelulares. As clulas cancerosas desenvolvem um fentipo invasivo e, por m, metasttico, atravs de anormalidades no depsito da MEC, da expresso de protenas de adeso celular e da atividade da membrana e das proteases secretadas.

NEOPLASIA

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ALTERAES DO METABOLISMO E DA OXIGENAO NA NEOPLASIA


Alm de anormalidades na proliferao e sobrevivncia celulares, na transduo de sinal, na adeso e na migrao, as clulas tumorais apresentam alteraes em vias metablicas a m de suprir as suas necessidades metablicas aumentadas. A presso do oxignio est reduzida nos tecidos tumorais e sinais de hipoxia tumoral revertem na expresso gnica para a adaptao ao ambiente hipxico. As clulas tumorais secretam fatores de crescimento angiognico, que sinalizam a proliferao de estruturas vasculares para a nutrio e a oxigenao do interior do tecido tumoral. A identicao de fatores tumorais que sinalizam a neovascularizao patolgica tem sido de particular interesse, porque tais fatores podem ser alvos para o desenvolvimento de medicamentos e produzir tratamentos que inibam a angiognese tumoral. O fator pr-angiognico melhor estudado o fator de crescimento endotelial vascular (FCEV), um mitgeno para as clulas endoteliais que geralmente secretado pelas clulas tumorais e que ativa os receptores do FCEV nas clulas endoteliais, levando neovascularizao. Embora a maioria das clulas no expresse normalmente o FCEV, a transformao maligna geralmente resulta na induo da expresso do FCEV pelas clulas tumorais, seja diretamente atravs dos efeitos dos oncogenes ou da perda de genes supressores tumorais, ou indiretamente, como resultado da hipoxia e da induo da transcrio gnica induzida pela hipoxia. Outros fatores do crescimento tambm apresentam efeitos pr-angiognicos, incluindo o fator de crescimento epidrmico, o fator de crescimento dos broblastos, o FCDP, o fator de crescimento transformador- e outros.

AUTO-AVALIAO
4. O que um oncogene? 5. O que um gene supressor tumoral? 6. Quais so os mecanismos genticos pelos quais os oncogenes podem ser ativados ou os genes supressores tumorais desativados? 7. Qual o mecanismo mais comum de inativao do oncogene em humanos: infeco viral ou alterao somtica? 8. Qual a provvel explicao molecular para a correlao epidemiolgica da infeco pelo papilomavrus humano com o cncer de clon de tero? 9. Qual a base molecular para a maioria das suscetibilidades hereditrias a certos tipos de cnceres? 10. Denomine alguns fatores que apiam ou inibem o crescimento tumoral, mas que no esto diretamente implicados na gnese tumoral. 11. Qual o papel das enzimas proteolticas nas metstases? 12. D alguns exemplos de alteraes iniciais, intermedirias e tardias na progresso da neoplasia.

CLASSIFICAO DA NEOPLASIA
A neoplasia descreve um grande nmero de doenas humanas com caractersticas extremamente diversas. Portanto, a classicao das doenas neoplsicas em categorias e subcategorias de grande valor para compreend-las, diagnosticlas, estud-las e para o desenvolvimento de tratamento para as mesmas. A transformao maligna, por denio, resulta no comportamento celular anormal. As clulas tumorais que retiveram vrias de suas funes tissulares especializadas e que so muito similares em aparncia s suas correspondentes celulares normais so identicadas como bem diferenciadas. De forma inversa, as clulas tumorais que perderam a maioria de suas funes e que apresentam pouca semelhana com as suas correspondentes normais so identicadas como pouco diferenciadas. s vezes, os tumores pouco diferenciados so to anormais que suas clulas ou rgos de origem no podem ser reconhecidos. Entretanto, embora as clulas tumorais pouco diferenciadas possam ter perdido a maior parte de suas funes especializadas, sua ascendncia celular geralmente ainda pode ser reconhecida pelas suas caractersticas mais primitivas. A mais ampla classicao dos tumores repousa sobre a caracterizao mais fundamental dos tipos celulares baseada nas suas origens embriolgicas primitivas. Durante o desenvolvimento embrionrio inicial, trs linhagens de clulas so estabelecidas: ectoderma, endoderma e mesoderma. Todas as clulas subseqentes, incluindo-se as tumorais adultas, podem ser seguidas at uma dessas trs origens. Assim, os tumores so amplamente classicados na categoria dos carcinomas, caso eles se originem de tecidos ectodrmicos ou endodrmicos; ou como sarcoma, caso eles se originem dos tecidos mesodr-

ALTERAES CELULARES NA NEOPLASIA


As alteraes morfolgicas e funcionais acompanham as alteraes moleculares e bioqumicas nas doenas malignas, tanto ao nvel celular, como ao nvel tecidual. Essas anormalidades podem existir dentro de um espectro que vai do normal ao pr-invasivo, at clulas francamente malignas e invasivas. A arquitetura tecidual quebrada pelo crescimento anormal e pela capacidade invasiva das clulas malignas. Essa quebra resulta na violao da microanatomia normal no local de origem do tumor e nos locais das metstases a distncia. Em ambos os lugares, as clulas tumorais no apenas possuem a capacidade de proliferarem anormalmente, como tambm de quebrarem as fronteiras tissulares, como a membrana basal, no caso das doenas malignas epiteliais. As alteraes moleculares e celulares nas clulas tumorais so, em certo sentido, uma modicao da siologia normal, que benecia seu crescimento e disseminao. As alteraes iniciais podem ser pr-programadas nas doenas malignas hereditrias raras, ou podem ser adquiridas como uma conseqncia das mutaes desencadeadas pela exposio ambiental, ou que ocorrem aleatoriamente durante a diviso celular normal. Em um processo semelhante ao da evoluo, embora em um padro mais veloz, ocorrem alteraes genticas adicionais que favorecem o crescimento, a invaso e a disseminao posteriores. A sonegao do sistema imune do hospedeiro, os potenciais invasivo e proliferativo aumentados e a resistncia ao tratamento so exemplos das alteraes iniciais, intermedirias e tardias na progresso da neoplasia.

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CAPTULO 5 camada de clulas maduras e funcionais exerce funes especializadas nos rgos ou tecidos e, com o envelhecimento, so nalmente descartadas. As clulas epiteliais em proliferao normalmente observam fronteiras anatmicas como a membrana basal, que est subjacente camada de clulas basais no epitlio. O potencial para a diviso, a migrao e a diferenciao estreitamente controlado. O estmulo para a diviso pode ser autnomo ou exgeno, como uma resposta a fatores das clulas adjacentes ou distantes. Os sinais e fatores inibitrios tambm podem estar presentes e funcionam como reguladores negativos para vericar o crescimento descontrolado. O fentipo neoplsico das clulas epiteliais pode ser observado como um espectro que vai da neoplasia hiperplsica, pr-invasiva e at a francamente invasiva e metasttica, conforme ilustrado na Fig. 5.1. Devido s suas origens embrionrias, as doenas malignas de origem epitelial so denominadas carcinomas. A hiperplasia pode ser uma resposta siolgica normal em algumas situaes, tais como as que ocorrem no revestimento uterino em resposta aos estrognios antes da fase ovulatria do ciclo menstrual. Ela tambm pode ser um achado patolgico associado predisposio para o carcinoma invasivo. Nesses casos de hiperplasia, habitualmente existem distrbios associados da maturao que podem ser reconhecidos pelo exame microscpico. Essas alteraes so chamadas de displasia, hiperplasia atpica, ou metaplasia, dependendo do tipo de epitlio nas quais elas so observadas. Uma proliferao mais agressiva sem a capacidade de invadir alm da membrana basal denominada de carcinoma pr-invasivo ou carcinoma in situ. Tecnicamente, essas clulas no apresentam capacidade para a metstase, embora possam evoluir para o carcinoma invasivo com o decorrer do tempo. O termo carcinoma invasivo implica que as fronteiras teciduais, especialmente a membrana basal, foram quebradas. O carcinoma metasttico

micos. Mesmo se completamente irreconhecvel pela anlise morfolgica, diferenas fundamentais na expresso de certas protenas, especialmente os lamentos intermedirios, como a ceratina e a vimentina, iro identicar a linhagem de origem. Os carcinomas so o tipo mais comum de cncer e incluem todos os cnceres comuns do tecido epitelial, como os cnceres do pulmo, do clon, da mama e da prstata. Os sarcomas se originam de tipos celulares mesenquimatosos, que so predominantemente dos tecidos conjuntivos. As doenas malignas das clulas sanguneas, incluindo-se as leucemias e os linfomas, so tecnicamente um subtipo dos sarcomas, porque elas so de origem mesenquimatosa. Entretanto, devido natureza altamente especializada dos tipos celulares hematolgicos, eles so geralmente agrupados em conjunto e considerados como a entidade dos neoplasmas hematolgicos, que inclui as leucemias e os linfomas. Uma outra classicao dos carcinomas e sarcomas est baseada no rgo de origem. No lactente em crescimento e na criana, os tecidos mesenquimatosos esto muito ativos em crescimento e remodelagem, e os tumores mesenquimatosos so comuns, incluindo os tumores dos msculos, das cartilagens, dos ossos e do sangue. Nos adultos, os tecidos mesenquimatosos no so muito ativos e os tumores epiteliais so de longe os mais comuns, incluindo os tumores do pulmo, da mama, da prstata e do clon. Desenvolvimentos na denio dos pers de expresso gnica dos tumores tm permitido sua classicao com base nas descries moleculares, e trabalhos posteriores nessa rea podem resultar em uma classicao inteiramente nova dos tumores humanos com base nos seus pers de expresso gnica.

NEOPLASIA EPITELIAL
As clulas epiteliais esto em constante renovao, surgindo de uma camada basal que gera continuamente novas clulas. A
Camada celular epitelial

Membrana basal Normal Hiperplasia

Carcinoma in situ/pr-invasivo

Carcinoma invasivo

Vasos sanguneos ou linfticos

Foco metasttico

Fig. 5.1 Representao esquemtica da transio fenotpica das clulas epiteliais da hiperplasia para o carcinoma invasivo.

NEOPLASIA Quadro 5.4 Alteraes fenotpicas na progresso da neoplasia


1. Instabilidade genmica Diminuio da capacidade de correo do DNA Controle aberrante da avaliao do ciclo da clula 2. Proliferao aumentada Crescimento autnomo Anormalidades no controle do ciclo celular Resposta exagerada aos estmulos hormonais ou ao fator de crescimento Falta de resposta aos inibidores do crescimento ou inibio do contato celular 3. Falha do sistema imunolgico Modulao antignica e mascaramento Elaborao de molculas antagonistas da resposta imunolgica 4. Invaso de tecido e do estroma Adeso matriz extracelular Secreo de enzimas proteolticas Recrutamento de clulas do estroma para a produo de enzimas proteolticas Perda de coeso clular 5. Capacidade de entrar e sair da corrente sangunea e linfticos Aumento da mobilidade celular Reconhecimento das seqncias das protenas endoteliais Modicaes do citoesqueleto 6. Estabelecimento de focos metastticos Agregao e adeso celular Tropismo para tecido especco 7. Capacidade de recrutar a vascularizao para suportar o crescimento do tumor primrio ou metasttico 8. Resistncia ao frmaco Alterao do metabolismo do medicamento e sua inativao Sntese aumentada das enzimas-alvo Aumento do euxo do frmaco Aumento da reparao da leso do DNA

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ocorre atravs do sistema linftico para os linfonodos regionais e pela corrente sangunea, para rgos distantes e outros tecidos. Entretanto, esse padro de metstase no exclusivo das doenas malignas epiteliais. Em geral, as neoplasias epiteliais apresentam uma propenso varivel para se disseminarem para os linfonodos regionais e para locais distantes. Supe-se que a histria natural da maioria dos tumores seja seguir esse padro de disseminao com o passar do tempo. As alteraes genotpicas e fenotpicas especcas necessrias para o alcance dessa disseminao no so bem compreendidas; elas podem, em alguns casos, ser compartilhadas entre tipos tumorais e, em outros casos, so exclusivas de uma determinada neoplasia. Certas caractersticas moleculares tm sido associadas a caractersticas clnicas, embora o modo exato de ao no seja completamente compreendido. Do ponto de vista siopatolgico, certas caractersticas estruturais e funcionais precisam ser adquiridas pelas clulas malignas, conforme delineado no Quadro 5.4. Um aumento na taxa de crescimento decorrente de vrios mecanismos tem sido descrito em diferentes tipos de tumor. Sabe-se que a frao proliferativa (o percentual de clulas na fase S, ou que estejam sintetizando ativamente o DNA) elevada, e ainda mais nos tumores histolgico e clinicamente agressivos. Alteraes no rgido controle do mecanismo do ciclo celular tm sido observadas, incluindo-se nveis anormais de ciclinas e outras protenas que regulam as cinases dependentes de ciclinas, responsveis pela entrada das clulas na fase S. Da mesma forma, alteraes

nas protenas sinalizadoras intermedirias tm sido observadas, que acoplam fator de crescimento externo com estmulos hormonais para a proliferao. A capacidade das clulas para migrarem e ultrapassarem as barreiras das matrizes celulares e extracelulares pode estar aumentada nas clulas tumorais. Isso pode ocorrer pela ativao da cascata de enzimas proteolticas no interior da clula tumoral, ou pela ao das clulas do estroma que so direcionadas para faz-lo, como resultado de fatores produzidos prximo s clulas tumorais. Atravs de mecanismos semelhantes, as clulas malignas podem induzir a formao de uma microvascularizao que essencial para a sustentao do crescimento continuado de uma colnia tumoral. Outras funes necessrias para a quebra das defesas imunes e para a sobrevivncia destruio atravs de medicamentos antitumorais podem ser mediadas pelo programa gentico j apresentado na forma latente das clulas tumorais. Exemplos incluem a modulao de antgenos e alteraes no metabolismo dos medicamentos ou das vias metablicas que so alvos de determinados frmacos. Conforme descrito anteriormente, existem evidncias de que discretas mudanas fenotpicas que surgem de alteraes genticas especcas, so responsveis pela progresso da hiperplasia para a neoplasia metasttica. Alm do mais, existe uma interao entre essas alteraes genticas e o programa hereditrio da expresso gnica de um tipo epitelial especco. Outras funes altamente reguladas das clulas epiteliais incluem os transportes ativo e passivo de ons ou molculas, assim como a sntese e a secreo de protenas especcas. Essas funes tambm podem estar perdidas, alteradas, ou mesmo aumentadas em tipos especcos de tumores e, da mesma forma, podem criar entidades siopatolgicas e clnicas especcas. Dois neoplasmas epiteliais so discutidos com mais detalhes. O cncer de clon um exemplo de neoplasma epitelial para o qual as leses precursoras tm sido bem estudadas, porque ns podemos detectar e biopsiar tais leses atravs da colonoscopia. O tecido epitelial mamrio responsivo aos hormnios esterides e fatores do crescimento que podem exercer um papel no desenvolvimento e no comportamento do cncer de mama.

AUTO-AVALIAO
13. Que fatores determinam o potencial maligno dos tumores epiteliais versus tumores mesenquimais? 14. Qual o termo usado para as doenas malignas de origem epitelial? 15. Qual o espectro de caractersticas dos fentipos neoplsicos nas clulas epiteliais?

1. Carcinoma de clon
O modelo das alteraes genticas subseqentes no cncer mais bem ilustrado pelas observaes feitas nas leses de clon representando os diferentes estgios de progresso at a doena maligna. Certas alteraes genticas so comumente encontradas nos estgios iniciais dos adenomas, enquanto outras tendem a ocorrer com signicativa freqncia apenas aps o desenvolvimento do carcinoma invasivo. Essas ocorrncias esto de acordo com o conceito de que alteraes fenotpicas seriadas precisam

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CAPTULO 5 anormalidades genticas presentes na progresso do cncer de clon para a doena metasttica. Em paralelo a essas anormalidades seqenciais na regulao da proliferao celular, os cnceres de clon tambm adquirem defeitos nos mecanismos que protegem a estabilidade genmica. Esses geralmente envolvem mutaes nos genes reparadores de erros de acoplamento ou de genes que previnem a instabilidade cromossmica. Os genes reparadores de erros de acoplamento so uma famlia de genes que est envolvida na reviso do DNA durante a replicao e inclui o MSH2, MLH1, PMS1 e PMS2. Mutaes germinativas nesses genes causam a sndrome do cncer colorretal no-polipose hereditrio (CCNPH). Os cnceres de clon no-hereditrios desenvolvem instabilidade genmica atravs de defeitos nos genes da instabilidade cromossmica (GIC). Defeitos que levam ao ganho ou perda de grandes segmentos ou de cromossomos inteiros durante a replicao, conduzindo aneuploidia. A aquisio seqencial de anormalidades genticas anteriormente descritas est associada a alteraes no comportamento fenotpico da mucosa do clon. A primeira alterao na progresso para o cncer de clon o aumento no nmero de clulas (hiperplasia) na superfcie epitelial (luminal). Isso produz um adenoma, que caracterizado por clulas formadoras de glndulas exibindo aumentos no tamanho e no nmero das clulas, porm sem invaso das estruturas envolventes (Fig. 5.2). Presumivelmente, essas alteraes devem-se proliferao aumentada e perda de controle do ciclo celular, porm antes da aquisio da capacidade de invaso da matriz extracelular. Alteraes displsicas adicionais, como a perda da produo de mucina e a alterao da polaridade celular, podem estar presentes em graus variados. Alguns adenomas podem progredir para carcinoma in situ e, por m, para carcinoma invasivo. Um achado inicial associado quebra da arquitetura, mesmo antes que ocorra a invaso, o desenvolvimento de novos vasos frgeis ou a destruio dos vasos existentes que pode causar o sangramento microscpico. Isso pode ser testado clinicamente, atravs da pesquisa de sangue oculto nas fezes, como um teste

ocorrer em uma clula, para que ela possa exibir plenamente as propriedades malignas (invasiva e metasttica) (Quadro 5.4). Duas principais linhas de evidncias suportam o modelo das alteraes genticas seqenciais no cncer de clon: 1. As raras sndromes familiares associadas predisposio ao cncer de clon em idades jovens so atualmente conhecidas como resultados de mutaes das clulas germinativas. O plipo adenomatoso familiar o resultado de uma mutao no gene APC, que codica uma protena de adeso celular que tambm tem sido implicada no controle da catenina-, um potente ativador da transcrio. Nos tumores que so desenvolvidos subseqentemente, o alelo remanescente foi perdido. De forma semelhante, o cncer colorretal no-polipose hereditrio est associado a mutaes das clulas germinativas nos genes de reparao do DNA, tais como o hMSH2 e o hMLH1. Esses genes tambm podem estar afetados em cnceres raros. 2. Os efeitos carcinognicos de fatores conhecidos como sendo ligados a um risco aumentado de cncer de clon constituem uma segunda linha de evidncia de uma base gentica desse cncer. Substncias derivadas da ora bacteriana do clon, alimentos ingeridos, ou metablitos endgenos como o fecapantenos, os cetosterides-3 e os benzo[]pirenos, so mutagnicos. Os nveis dessas substncias podem ser reduzidos por dietas pobres em gordura e ricas em bras, e vrios estudos epidemiolgicos conrmam que tais dietas reduzem o risco de cncer de clon. Alm do mais, devido ao fato de o risco de cnceres de clon raros em indivduos mais velhos ser medianamente elevado na presena de histria familiar positiva, podem haver outras anormalidades genticas hereditrias que interagem com fatores ambientais para causarem o cncer de clon. A seqncia de alteraes genticas no precisa ser exata para levar ao desenvolvimento de um cncer invasivo, embora haja evidncias sucientes de que algumas leses genticas tendem a se desenvolver precocemente, enquanto outras se desenvolvem mais tardiamente, no curso da histria natural da doena. Nem todas as alteraes fenotpicas podem ser explicadas por uma anormalidade gentica conhecida, assim como nem todas as alteraes genticas identicadas apresentam um resultado fenotpico conhecido. Entretanto, a natureza seqencial das anormalidades genotpicas e fenotpicas est bem estabelecida. O primeiro defeito molecular na siopatologia do cncer de clon a aquisio de mutaes somticas no gene APC localizado na mucosa normal do clon. Esse defeito causa a regulao anormal da catenina-, que leva proliferao celular anormal e aos passos iniciais para a formao do tumor. Os defeitos subseqentes na via de sinalizao TGF- inativam essa importante via inibitria do crescimento e levam secundariamente proliferao e ao desenvolvimento de pequenos adenomas. A ativao mutacional do gene K-ras leva essencial ativao de uma importante via sinalizadora proliferativa, comum nessa fase, e posteriormente aumenta o potencial proliferativo das clulas tumorais adenomatosas. A deleo ou a perda de expresso do gene DCC comum na progresso dos cnceres de clon invasivos. A protena DCC uma protena transmembrana da superfamlia das imunoglobulinas e pode ser um receptor para certas molculas extracelulares que orientam o crescimento celular ou a apoptose. A inativao mutacional da p53 tambm uma etapa comumente observada no desenvolvimento do cncer invasivo, do clon notada nos adenomas tardios e nos cnceres invasivos iniciais, e que leva perda de um ponto de vericao importante do ciclo celular e inabilidade da ativao das vias apoptticas dependentes da p53. Atualmente, est sendo pesquisada a identicao de

Fig. 5.2 Borda de um plipo adenomatoso, demonstrando alteraes adenomatosas (esquerda), comparada com a glndula mucosa normal (direita). A alterao adenomatosa caracterizada pelo aumento e estraticao dos ncleos e a perda da mucina citoplasmtica. Observe a disposio perpendicular dos ncleos do adenoma em relao membrana basal (polaridade). (Reproduzido, com autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CE: Concise Pathology, 3a edio, originalmente publicada por Appleton & Lange. Copyright 1998 by The McGraw-Hill Companies, Inc.)

NEOPLASIA de rastreamento e diagnstico precoce dos cnceres de clon pr-invasivo e invasivo. Atualmente no se sabe se todos os cnceres de clon passam por um estgio hiperplsico ou prinvasivo, e essa informao no est disponvel para as doenas malignas epiteliais em geral. Alteraes funcionais posteriores nas clulas e nos tecidos envolventes tambm se manifestam nos estgios pr-invasivo e invasivo. Uma vez que a membrana basal seja penetrada por clulas malignas invasivas, essas podem ter acesso aos linfticos regionais e se disseminarem para os linfonodos periclicos regionais. A entrada de clulas na corrente sangunea pode levar disseminao a distncia, em um padro que reete a drenagem venosa. Portanto, a disseminao hematognica a partir de tumores primrios do clon para o fgado comum, enquanto os tumores do reto habitualmente se disseminam para o fgado, para os pulmes e para os ossos. Alm das consideraes anatmicas, podem existir tropismos especcos das clulas malignas, mediadas por protenas de superfcie que fazem com que as clulas se alberguem preferencialmente em certos rgos ou locais. O epitlio do clon especializado na secreo de protenas mucides e na absoro de gua e eletrlitos (Cap. 13). A manuteno de uma rgida barreira luminal, diferenas de carga intracelular, e a capacidade de excluir toxinas so funes especializadas adicionais. Algumas dessas funes so mantidas na progresso para a neoplasia e podem contribuir para um fentipo especco da clula maligna. Um exemplo a expresso de uma protena transportadora de membrana, a MDR-1, presente em vrios tipos de epitlio, incluindo o do clon. Se sabe que a MDR-1 causa o euxo de vrios compostos para fora das clulas, presumivelmente como um mecanismo protetor para a excluso de toxinas. No cncer de clon avanado, essa protena pode contribuir para a resistncia relativa desse e de outros tipos tumorais a vrios agentes quimioterpicos que so transportados pela MDR-1. Em alguns casos, a ativao de um gene latente codicador do antgeno carcinoembriognico (ACE) pode resultar em nveis mensurveis da protena ACE no soro de pacientes portadores de cncer de clon localizado ou metasttico, bem como de outros adenocarcinomas.

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AUTO-AVALIAO
16. Quais so as duas principais linhas de evidncia a favor do modelo das alteraes genticas seqenciais no cncer de clon? 17. Qual a explicao para o aparecimento freqente de sangue oculto nas fezes de pacientes, mesmo na fase inicial do carcinoma de clon? 18. Quais so os dois genes cujos produtos contribuem para o fentipo clssico dos carcinomas de clon?

2. Carcinoma de mama
A mama feminina uma glndula especializada que se desenvolve aps a puberdade a partir de ductos rudimentares que partem dos mamilos. As clulas acinares e os ductos terminais que elas envolvem compem a unidade lobular de onde surge a maioria dos carcinomas de mama. O tecido mamrio tambm responde s variaes do estrognio e da progesterona relacio-

nadas com o ciclo menstrual, porm tanto as clulas do estroma quanto as clulas epiteliais esto sob o controle de vrios fatores de crescimento, incluindo o fator de crescimento semelhante insulina-1 (FCI-1) e o FCT-. A hipertroa das clulas epiteliais mamrias em resposta ao aumento pr-ovulatrio do estrognio e a hiperplasia durante a gravidez so exemplos de respostas siolgicas. Os estgios iniciais do crescimento desordenado atravs da perda do controle do ciclo celular ou das anormalidades hormonais e da resposta ao fator de crescimento, podem resultar em alteraes proliferativas benignas como a adenose ou a metaplasia apcrina. Essas alteraes, por si s, no esto necessariamente associadas a um risco aumentado do desenvolvimento subseqente do cncer de mama. Entretanto, a hiperplasia do epitlio mamrio na ausncia de gravidez est associada a um risco aumentado de carcinoma, especialmente se a atipia celular estiver presente. Fatores associados a um risco aumentado do desenvolvimento do cncer de mama podem fornecer indcios das foras primrias determinantes. O uso prolongado de altas doses de estrognio exgeno um fator de risco que implica a via de sinalizao do estrognio. Em contraste, a exposio reduzida aos estrognios protege contra o desenvolvimento do cncer de mama. Isso tem sido demonstrado em modelos de carcinognese com animais ooforectomizados e conrmado por estudos clnicos que demonstram que as mulheres que foram submetidas ooforectomia em idades jovens apresentam uma reduo signicativa no risco de desenvolverem o cncer de mama durante toda a vida. O sucesso clnico dos tratamentos antiestrognicos fornece uma prova do princpio do papel essencial da sinalizao do estrognio na patogenia do cncer de mama. Os agentes que inibem a produo do estrognio ou a capacidade do estrognio de ativar os RE so altamente ecazes no tratamento dos pacientes portadores do cncer de mama nos estgios inicial ou avanado; so ativos na interrupo da progresso da doena em pacientes com cnceres de mama pr-invasivos e tambm so ativos na preveno primria do cncer de mama em mulheres sob risco. Entretanto, embora atualmente esteja bem estabelecido o papel central da sinalizao do estrognio na patogenia do cncer de mama, as atuais evidncias no implicam etiologicamente nas anormalidades genticas dos RE ou a ruptura de seus alvos, no desenvolvimento do cncer de mama. Parece que a sinalizao do receptor de estrognio uma via siolgica existente nas clulas epiteliais mamrias, cuja manuteno da atividade sinalizadora favorvel, ou talvez at necessria, para o processo oncognico. No entanto, a via sinalizadora do estrognio est intacta em apenas a metade das pacientes diagnosticadas com cncer de mama; a outra metade parece no apresentar nenhuma expresso do RE ou nenhuma atividade da via de sinalizao do estrognio. Isso levou alguns investigadores a acreditarem que o cncer de mama negativo para RE seja uma doena diferente com uma siopatologia diferente. Mais provavelmente, existem etapas moleculares iniciais no desenvolvimento dos cnceres de mama tanto RE-positivos quanto RE-negativos; entretanto, em uma etapa inicial ou intermediria, essas vias divergem, levando ao desenvolvimento dos cnceres de mama com fentipos distintamente diferentes. As vias de sinalizao especcas que so patolgica ou mutacionalmente ativadas na progresso das clulas epiteliais mamrias para os cnceres pr-invasivo e invasivo ainda no foram denidas. Entretanto, os receptores tirosino-cinases do fator de crescimento da famlia dos receptores epidrmicos para os fatores de crescimento (HER) so os principais candidatos. A amplicao do gene HER2 e a superexpresso da protena

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CAPTULO 5 linfonodos e as metstases a distncia no so encontradas nessa fase, possivelmente porque o fentipo invasivo ainda no foi adquirido. Certas anormalidades moleculares podem ser observadas nessa fase, incluindo-se a amplicao do oncogene HER2/neu e mutaes no gene supressor tumoral p53, embora os mecanismos atravs dos quais essas anormalidades atuam no sejam bem compreendidos. A siopatologia do cncer de mama ilustra como as clulas do estroma podem ser recrutadas para propagarem o crescimento e a invaso tumorais. Ocasionalmente pode ser observada uma densa reao de broblastos e matriz extracelular nos cnceres de mama (resposta desmoplstica). Os fatores solveis suspeitos de mediarem essa resposta incluem o FCT- e o FCDP que so reconhecidos como secretados pelas clulas mamrias tumorais ou pelas clulas do estroma circundante em resposta s clulas tumorais. A resposta desmoplstica pode ser um mecanismo para limitar o tumor ou, de forma inversa, pode na verdade facilitar o crescimento e a migrao celular. A produo da metaloprotease estromolisina 3 pelas clulas do estroma provocada por fatores solveis no-caracterizados produzidos pelas clulas mamrias tumorais. A estromolisina 3 pode ser fundamental na permisso da penetrao das clulas tumorais na membrana basal, no sangue ou nos vasos linfticos. Fatores angiognicos, como o fator de crescimento do broblasto, tambm podem ser produzidos pelas clulas tumorais ou do estroma e promovem a formao de uma nova microvascularizao, necessria para a manuteno do crescimento de uma colnia tumoral na mama ou no local da metstase. O cncer de mama decorre quase sempre da transformao maligna das clulas epiteliais secretoras. Entretanto, dois subtipos distintos so reconhecidos. Os cnceres derivados dos ductos coletores so chamados carcinomas ductais, enquanto aqueles derivados dos lbulos terminais so chamados de carcinomas lobulares. Os carcinomas ductais abrangem a maioria dos cnceres de mama e os carcinomas lobulares representam uma minoria. Tanto o cncer de mama in situ, como o invasivo enquadram-se nessas duas classicaes. Os cnceres ductais e lobulares apresentam caractersticas morfolgicas distintas, assim como aspectos moleculares especcos de cada grupo. Por exemplo, os carcinomas lobulares apresentam a perda da protena de adeso celular caderina-E e tipicamente crescem em um padro mais difuso com menos formao de tumores densos e slidos. Conseqentemente, os carcinomas lobulares so geralmente mais difceis de serem detectados radiogracamente em seus tumores primrios e at mesmo em locais de metstases. Os cnceres lobulares tambm apresentam menor freqncia de anormalidades da protena supressora tumoral p53 e raramente apresentam a amplicao do gene HER2. As alteraes progressivas na morfologia e no comportamento da clula epitelial so observadas em leses que geralmente antecedem o desenvolvimento do cncer de mama invasivo. As hiperplasias ductal atpica e lobular atpica so anormalidades proliferativas do epitlio mamrio e suas presenas conferem um aumento do risco do desenvolvimento subseqente do cncer de mama. O carcinoma ductal in situ (CDIS) e o carcinoma lobular in situ (CLIS) so carcinomas no-invasivos que esto mais fortemente associados ao desenvolvimento concorrente ou subseqente do cncer de mama invasivo. Embora essas alteraes celulares progressivas sejam bem descritas na progresso para o cncer de mama, no est claro que elas sejam etapas seqenciais que uma populao de clulas clonais precisa ser submetida para evolurem para o cncer mamrio invasivo. De forma alternativa, podem ser manifestaes variadas de um

do HER2 so comuns nos cnceres de mama pr-invasivos e invasivos. A superexpresso do gene HER1, tambm chamado de EGFR, igualmente observada, porm com freqncia menor. Da mesma forma, a protena HER3 est superexpressa na maioria dos cnceres de mama. Os anticorpos que atacam o receptor HER2 apresentam atividade no tratamento do cncer de mama, conrmando ainda mais o papel desse receptor nessa via de sinalizao. A famlia dos receptores HER ativa vrias vias de sinalizao subseqentes, incluindo: vias proliferativas, apoptticas e metablicas. Mutaes inativadoras do p53 so tambm observadas freqentemente nos cnceres de mama e esto associadas a um prognstico pior. A perda da estabilidade genmica tambm um evento comum na patogenia dos cnceres de mama. O grupo de genes envolvidos no mecanismo de reparao do DNA associado aos cnceres de mama foi identicado nas sndromes do cncer de mama hereditrio e do cncer ovariano. Cinco a 10% dos casos de cncer de mama parecem estar associados a uma predisposio hereditria e a uma predisposio para o cncer de ovrio. Agrupamentos tm sido observados em algumas famlias e isso leva localizao cromossmica da suposta suscetibilidade gnica ao cncer de mama. Esse processo chamado de anlise de ligao, por meio do qual a caracterstica do cncer de mama em desenvolvimento pode ser isolada por certos marcadores com localizaes cromossmicas conhecidas. A identicao de dois genes contguos, BRCA1 e BRCA2, pode ser alcanada pelo uso da clonagem posicional, que descreve uma variedade de estratgias para localizar com preciso um gene dentro de um grande segmento do genoma, sem o conhecimento da funo do gene, porm pressupondo que mutaes nesse gene podem ser observadas nos indivduos suscetveis (ex., mulheres com cncer de mama pertencentes a famlias com agrupamentos de cncer de mama). Mutaes hereditrias nos genes BRCA1 e BRCA2 parecem estar associadas a uma probabilidade de 80% de desenvolver o cncer durante a vida. As mutaes no BRCA1 tambm so associadas predisposio ao cncer de ovrio, enquanto as mutaes no BRCA2 tambm levam ao cncer de mama nos homens portadores. Ambos esses genes funcionam provavelmente como supressores tumorais, visto que os tumores de mama apresentam tanto a anormalidade hereditria em um alelo, como uma perda somtica no alelo restante. Embora casos espordicos (no-familiares) de cncer de mama raramente apresentem mutaes no BRCA1, eles podem apresentar uma reduo da expresso desse gene ou anormalidades em outras protenas que interagem com o BRCA1 para executarem o que parece ser uma funo de reparao do DNA, nos casos de quebras da dupla hlice do DNA. provvel que outras anormalidades genticas sejam identicadas como geradoras de um risco aumentado do cncer de mama. De uma forma geral, ser mais difcil identicar aquelas que apresentam apenas uma penetrncia modesta (i. e., gerem apenas um aumento leve no risco do cncer de mama). Ainda no est clara a utilidade clnica dos testes genticos para o risco de cncer de mama, visto que as informaes acerca das intervenes e resultados que seguem tais testes esto sendo reunidas. O esquema demonstrado na Fig. 5.1 aplica-se para as alteraes progressivas em direo ao carcinoma mamrio invasivo, e todo esse espectro pode ser observado em pacientes submetidos biopsia para avaliar massas mamrias ou anormalidades mamogrcas. O carcinoma mamrio in sito representa uma leso pr-invasiva na qual so observadas a proliferao aumentada e a morfologia celular maligna, porm sem nenhuma demonstrao de invaso da membrana basal. Portanto, a invaso de

NEOPLASIA defeito de campo no epitlio mamrio, que levam as clulas a progredirem ao longo de uma entre as vrias vias oncognicas paralelas. Por exemplo, o risco conferido pelo CDIS no apenas o de um cncer ductal invasivo subseqente, como tambm, o de um cncer lobular invasivo; e o mesmo verdade para o CLIS. Alm disso, embora perto de 50% dos CDIS apresentem a amplicao e a superexpresso do HER2, apenas 20% dos cnceres invasivos apresentam essa anormalidade molecular oncognica. possvel que tanto o cncer mamrio invasivo quanto o in situ se originem de uma via oncognica comum que por m diverge em in situ ou invasivo, como pontos nais diferentes. O selo distintivo do cncer mamrio invasivo a capacidade de as clulas tumorais ultrapassarem a membrana basal, invadirem o estroma e ganharem acesso s estruturas linfticas e vasculares. A disseminao das clulas tumorais da membrana basal para os linfonodos e para rgos distantes um resultado de eventos moleculares que ainda no esto bem descritos. As protenas da superfcie celular envolvidas na adeso e na degradao da MEC provavelmente esto envolvidas. O comportamento fenotpico do cncer mamrio varia amplamente entre pacientes, indicando a natureza diversa dessa doena. Alguns tipos de cncer metastatizam com elevada freqncia, enquanto outros raramente o fazem. Alguns metastatizam rapidamente; outros s o fazem aps um longo perodo de latncia. Enquanto alguns tipos de cncer metastatizam preferencialmente para os ossos, outros preferem o fgado ou os pulmes como locais de metstases, e outros, ainda, preferem o crebro. Aspectos moleculares especcos podem estar subjacentes aos diversos fentipos dos cnceres mamrios e, portanto, esse cncer provavelmente uma compilao de vrios diferentes subgrupos de doenas. O desenvolvimento de tcnicas para determinar a expresso simultnea de 10.000 ou mais genes est revolucionando a maneira como classicamos os cnceres. Novas iniciativas que provavelmente iro reclassicar os cnceres em subgrupos de doenas com implicaes prognsticas e teraputicas especcas esto em andamento. As anlises iniciais dos pers de expresso gnica de vrios pacientes j identicaram subgrupos distintos rotulados como grupo epitlio-semelhante basal, grupo epitliosemelhante luminal, grupo de superexpresso do HER2 e um grupo mamrio-semelhante normal. O grupo basal caracterizado pela expresso baixa ou ausente do RE e de outros fatores de transcrio, assim como altas expresses de algumas ceratinas, de laminina e de certas integrinas. O grupo luminal caracterizado pela expresso de um agrupamento de fatores de transcrio que incluem o RE e tem sido posteriormente subdividido em subgrupos Luminal A, B e C. O grupo de superexpresso do HER2 caracterizado pela superexpresso de vrios genes no mplicon HER2. O subgrupo mamrio-semelhante normal caracterizado pela superexpresso de genes normalmente expressos no tecido adiposo e outras clulas no-epiteliais. Esses pers moleculares apresentam relevncia biolgica porque esto associados a distintos desfechos de sobrevivncia. Futuros estudos de denio dos pers moleculares podem redenir essa classicao preliminar e ainda podem agrupar os cnceres mamrios com base nos pers de sensibilidade aos quimioterpicos.

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dos tumores da infncia e dos adultos jovens, aparentemente porque essas clulas esto se dividindo ativamente e so mais sujeitas a eventos mutacionais. O Quadro 5.5 uma lista representativa dos tumores mesenquimatosos, neuroendcrinos e de clulas germinativas, e dos grupos celulares a partir dos quais se originam. Devido extensa migrao e rotao das camadas celulares embrionrias durante o incio do desenvolvimento, esses tipos de tumor podem no evoluir em locais anatmicos especcos. Os tumores neuroendcrinos so derivados de clulas que migram atravs do corpo, desenvolveram capacidades enzimticas especcas e acumularam protenas citoplasmticas que servem como funo secretora. Assim, elas so freqentemente identicadas por certos marcadores enzimticos, em particular, a esterase inespecca. Embora originariamente se pensasse que todas elas fossem originadas da crista neural, nem todos os tumores neuroendcrinos podem ser traados para a crista neural. Portanto, os tumores dessa classicao podem no ter uma ascendncia embriolgica comum. Entretanto, essa classicao tumoral tem sido mantida devido s suas funes secretrias especializadas comuns. Os tumores neuroendcrinos podem secretar peptdios biologicamente ativos e produzir sndromes clnicas especcas devido a essas atividades secretoras. Os tumores das clulas germinativas podem surgir nos testculos ou em locais extratesticulares atravs dos quais as clulas germinativas migram durante o desenvolvimento. As clulas mesenquimatosas, em virtude de sua funo, esto distribudas em todo o corpo, e os tumores mesenquimatosos podem surgir em qualquer local anatmico.

1. Tumores carcinides
Os tumores carcinides so um tipo de tumor neuroendcrino. Eles se originam do tecido da crista neural e, mais especicamente, das clulas enterocromans, cujo local de estabelecimento nal aps a migrao embriolgica ao longo da camada submucosa dos intestinos e dos brnquios pulmonares. Reetindo essa origem embriolgica as clulas carcinides expressam as enzimas necessrias para a produo de aminas bioativas como a 5-hidroxitriptamina e outros metablitos ativos da serotonina, assim como uma variedade de pequenos hormnios peptdicos. Tambm so comumente observados grnulos citoplasmticos tpicos das clulas neuroendcrinas. Essas caractersticas tambm podem ser compartilhadas por outros tumores com origem na crista neural. Em contraste com os neoplasmas epiteliais, as alteraes morfolgicas observadas com o microscpio ptico no distinguem entre as clulas malignas e as benignas. A distribuio anatmica dos tumores carcinides primrios consistente com os padres de desenvolvimento embriolgico, conforme listado no Quadro 5.6. Os tumores carcinides e outros neoplasmas mesenquimatosos apresentam padres semelhantes de invaso tecidual, seguido pela disseminao local e distante, para os linfonodos regionais e para rgos distantes. As caractersticas de contagem mittica aumentada (um indicador da rpida proliferao), pleomorsmo nuclear, invaso linftica e vascular, e um padro de crescimento no-diferenciado esto associadas a uma taxa de metstases mais elevada e um prognstico clnico menos favorvel. O fgado um local freqente das metstases carcinides. Nesse local, especialmente com carcinide do intestino delgado, pode haver uma constelao de sintomas (sndrome carcinide) como uma conseqncia da secreo de substncias na corrente sangunea (Quadro 5.7). Essas substncias reetem a origem neuroendcrina dos tumores carcinides e o mecanis-

NEOPLASIAS MESENQUIMATOSAS, NEUROENDCRINAS E DE CLULAS GERMINATIVAS


Os neoplasmas mesenquimatosos, neuroendcrinos e de clulas germinativas so responsveis por uma grande proporo

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CAPTULO 5 Quadro 5.5 Neoplasias mesenquimatosas, neuroendcrinas e de clulas germinativas


Tipo de neoplasia Tumor de Wilms Neuroblastoma Retinoblastoma Ganglioneuroma Tumores neuroendcrinos Carcinoma de clulas pequenas Sarcoma de Ewing Tumor neuroectodrmico primitivo Melanoma maligno Feocromocitoma Carcinide Tumor endcrino do trato GI Insulinoma Glucagonoma Somatostatinoma Gastrinoma VIPoma GRFoma Tumores da hipse Tumores cerebrais intracranianos Glioblastoma/astrocitoma Ependimoma, oligodendroglioma, meduloblastoma Tumores de clulas germinativas Teratoma (benigno) Germinoma, disgerminoma Tumores testicular e de clula germinativa extragonadal Seminoma Coriocarcinoma Carcinoma embrionrio Tumores do saco vitelino/do seio endodrmico Tumor ovariano de clula germinativa Sarcomas Rabdomiossarcoma Leiomiossarcoma Lipossarcoma Osteossarcoma Condrossarcoma Histocitoma maligno broso Sarcoma sinovial Linfangiossarcoma Hemangiossarcoma Sarcoma de Kaposi Hepatoblastoma Mesotelioma Schwannoma Meningioma Derivao embriolgica Blastema metanfrico Neuroblastos

Crista neural

Precursores da glia

Clula germinativa

Clula Mesenquimatosa Msculo estriado Msculo liso Adipocito Osteoblasto Condrcito Fibroblasto Clula sinovial Endotlio linftico Endotlio dos vasos sanguneos Clula endotelial + broblastos? Clula do mesnquima + hepatcitos Clula do mesotlio Bainha do nervo perifrico Fibroblasto araquinoidal

mo que pode ser impropriamente ativado no estado maligno. Vrios desses peptdios so vasoativos e podem causar o rubor intermitente como um resultado da vasodilatao. Outros sintomas geralmente observados incluem a diarria secretria, os sibilos e a salivao ou o lacrimejamento excessivos. Tambm podem ocorrer leses teciduais a longo prazo, devido exposio a essas substncias e seus metablitos. A brose das valvas cardacas pulmonar e tricspide, a brose mesentrica e

a hiperceratose da pele tm sido relatadas nos pacientes com a sndrome carcinide. Um marcador urinrio comumente utilizado para o auxlio do diagnstico ou para o monitoramento dos pacientes sob tratamento um metablito da serotonina, o cido 5-hidroxiindolactico (5-AHIA), porque a produo de serotonina tambm caracterstica do carcinide e de outros tumores neuroendcrinos que so capazes de captar e de descarboxilar as aminas precursoras.

NEOPLASIA Quadro 5.6 Localizao de tumor carcinide de origem embrinica


Intestino anterior Esfago Estmago Duodeno Pncreas Vescula e ducto biliares Ampla de Vater Laringe Brnquios Timo Intestino central Jejuno leo Apndice Clon Fgado Ovrio Testculos Crvice uterina Intestino posterior Reto

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epitlio. Os cnceres testiculares malignos podem coexistir com os teratomas maduros benignos e o componente benigno s vezes s se torna aparente aps a erradicao da doena maligna com a quimioterapia. As protenas expressas durante os desenvolvimentos embrionrio ou trofoblstico, como a -fetoprotena e a gonadotropina corinica humana, podem ser secretadas e medidas no soro. Os carcinomas de testculo seguem um padro de disseminao linftico e hematognico para os linfonodos regionais e para rgos distantes como os pulmes, o fgado, os ossos e o crebro. A excelente sensibilidade dos cnceres de testculo, mesmo em fases avanadas, radiao e quimioterapia pode ser um resultado da natureza estranha das clulas germinativas malignas quando presentes em um organismo maduro. Essa natureza estranha pode criar uma atividade mais especca dos insultos citotxicos e estimular uma rejeio imune mais vigorosa ao tumor.

AUTO-AVALIAO
19. Cite alguns dos hormnios e fatores do crescimento aos quais o tecido mamrio responde. 20. Cite alguns fatores associados com o risco aumentado de cncer de mama. 21. Como as clulas do estroma podem contribuir para a propagao e o crescimento do cncer de mama? 22. Para quais tecidos o cncer de mama tende a se metastizar e por qu? 23. Que produtos elaborados pelos tumores carcinides reetem suas origens embriolgicas? 24. Cite alguns sintomas a curto prazo e complicaes a longo prazo, desencadeados pela liberao de quantidades excessivas desses produtos.

AUTO-AVALIAO
25. A partir de quais elementos celulares dos testculos geralmente se originam os cnceres testiculares? 26. Cite alguns dos marcadores caractersticos que podem ser monitorados na progresso do cncer de testculo.

3. Sarcomas
Os sarcomas consistem em uma famlia de neoplasmas mesenquimatosos cuja aparncia morfolgica e distribuio anatmica espelham os elementos mesenquimatosos primrios a partir dos quais se originam (Quadro 5.5). Eles surgem de estruturas compostas por clulas mesenquimatosas ou em localizaes onde as clulas remanescentes nalmente se acomodam, no caminho da migrao do tecido originrio. Vrios dos sarcomas menos maduros que se assemelham s clulas mais primitivas so vistos nas crianas, porque esse compartimento celular habitualmente est se dividindo mais rapidamente. Esses sarcomas incluem o rabdomiossarcoma e o osteossarcoma, que so menos comuns nos adultos. A aparncia morfolgica Quadro 5.7 Peptdios secretados pelas clulas carcinides
Calcitonina Gastrina Glicentina Glucagon Hormnio adrenocorticotrpico (ACTH) Hormnio de estimulao de melancitos (-MSH) Hormnio do crescimento Insulina Motilina Neuropeptdio K Neurotensina Peptdio intestinal vasoativo Polipeptdio pancretico Somatostatina Substncia K Substncia P

2. Cncer de testculo
O cncer de testculo origina-se principalmente dos elementos germinativos no interior dos testculos. As clulas germinativas so as populaes de clulas que originam o espermatozide atravs da diviso meitica e podem portanto, teoricamente, reter a capacidade de se diferenciar em qualquer tipo celular. Alguns neoplasmas testiculares se originam do tecido remanescente externo aos testculos devido migrao para a linha mdia, do epitlio germinativo que ocorre durante o incio da embriognese. Isso acompanhado pela formao da crista urogenital e nalmente pela agregao de clulas germinativas nos ovrios ou nos testculos. Conforme previsto por esse padro de migrao, os neoplasmas testiculares extragonadais so encontrados na linha mdia axial da base do crnio, no mediastino e no retroperitnio. A capacidade pluripotencial das clulas germinativas (i. e., a capacidade de uma clula dar origem a um organismo inteiro) mais evidente nos tumores benignos das clulas germinativas, como os teratomas maduros. Esses tumores geralmente contm elementos diferenciados de todas as trs camadas de clulas germinativas, incluindo os dentes e os cabelos nas leses denominadas cistos dermides. Os teratomas malignos tambm podem existir como um espectro ligando outros neoplasmas derivados das camadas de clulas germinativas, como os sarcomas e os carcinomas derivados do

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CAPTULO 5

dos sarcomas no envolve alteraes perceptveis da arquitetura, porque a polaridade celular e a formao de glndulas no ocorrem nas clulas mesenquimatosas maduras normais, como o msculo e a cartilagem. O pleomorsmo nuclear e a taxa de mitose determinam o grau de um tumor; quando elevado se correlaciona com uma propenso acentuada para a invaso de estruturas locais e distantes, e a uma pior sobrevivncia. Os sarcomas tambm apresentam uma tendncia para manter a aparncia celular e o repertrio de protenas expressas na clula de origem. A matriz ssea de clcio e fsforo pode se formar no interior dos osteossarcomas e a calcicao desses tumores pode ser observada na radiograa. Existe uma menor propenso para a invaso tecidual direta nos sarcomas do que nas doenas malignas epiteliais. Entretanto, a destruio tecidual pode ocorrer quando comprime, porm no invade, um tecido adjacente, levando formao de uma pseudocpsula. Os sarcomas apresentam disseminao metasttica para linfonodos regionais e rgos distantes, especialmente os pulmes. As caractersticas de alto grau histolgico e a localizao anatmica so fatores que inuenciam a probabilidade e o tempo das metstases. Vrias anormalidades genticas tm sido detectadas nos sarcomas. As mutaes no gene supressor tumoral p53 a leso mais freqentemente detectada, embora essas alteraes tambm sejam observadas nos neoplasmas epiteliais. O gene supressor tumoral NF1 foi originariamente identicado atravs da mutao germinativa desse gene em pacientes com neurobromatose tipo 1. Essa sndrome hereditria caracterizada por mculas cutneas hiperpigmentadas tipo caf-com-leite e mltiplos neurobromas benignos sob a pele e em todo o corpo. Eles podem se degenerar em neurobrossarcomas malignos. H muito as mutaes do NF1 tm sido detectadas nos sarcomas espordicos de diferentes tipos. A atividade deciente ou ausente da protena NF1 reconhecida como causa da ativao exacerbada das vias de sinalizao da protena G. Dado o complexo grupo de atividades celulares governadas pelas vias mediadas pela protena G, no so completamente compreendidos os mecanismos pelos quais as anormalidades da NF1 contribuem para o fentipo maligno.

NEOPLASMAS HEMATOLGICOS
Os neoplasmas hematolgicos so doenas malignas de clulas derivadas dos precursores hematopoiticos. As verdadeiras clulas-tronco hematopoiticas apresentam a capacidade de se auto-renovarem e a habilidade de originar precursores (unidades formadoras de colnias) que proliferam e por m se diferenciam em qualquer uma das linhagens (Fig. 5.3). Diferentes neoplasmas hematolgicos podem surgir de cada um dos tipos celulares maduros. Vrios desses se originam na medula ssea, circulam na corrente sangunea e podem inltrar certos rgos e tecidos. Outros podem formar tumores nos tecidos linfides, particularmente linfomas, que se originam dos linfoblastos. A linhagem da clula hematolgica e o grau de diferenciao ao longo daquela linhagem esto associados expresso de protenas caractersticas sobre a superfcie celular, vrias das quais so receptores e outras so molculas de adeso, proteases, e algumas no tm funo conhecida. Esses antgenos de grupamentos de diferenciao (CD) se tornaram ferramentas essenciais no tratamento das neoplasias hematolgicas, e alguns tipos de doenas malignas so denidas por padres caractersticos de expresso de CD. A ultra-estrutura celular e o mecanismo da clula maligna podem de alguma maneira se assemelhar queles de sua clula de origem. Uma taxa de proliferao nitidamente aumentada e a interrupo da diferenciao so os sinais distintivos desses neoplasmas. s vezes, o exame do ncleo celular interfsico pode revelar anormalidades cromossmicas, como delees (monossomia), duplicaes (trissomia) ou translocaes balanceadas. Certos tipos de neoplasmas hematolgicos tendem a apresentar anormalidades cromossmicas estereotpicas. Dada a sua natureza clonal, essas anormalidades estaro evidentes em todas as clulas malignas. Em alguns casos de translocao cromossmica, um novo gene de fuso formado e pode resultar na produo de uma protena de fuso que possui funo anormal comparada com os produtos do gene original (Quadro 5.8). Essa funo habitualmente envolve a perda do controle do ciclo celular, a transduo de sinal anormal ou a reprogramao da expresso gnica, como resultado de um fator de transcrio aberrante. Em contraste com os tumores slidos, vrias doenas malignas hematolgicas so especicamente ligadas a certas translocaes cromossmicas; portanto, os estudos de caritipos so essenciais nos diagnsticos das doenas malignas hematolgicas. Por outro lado, os tumores slidos geralmente contm mltiplas anormalidades cromossmicas que no so especcas da doena, nem mesmo reprodutveis. Outras alteraes genticas descritas nas doenas malignas hematolgicas incluem as mutaes ou delees do p53, o retinoblastoma (Rb), os genes supressores do tumor de Wilms (TW1) e a ativao das mutaes no oncogene N-ras. Alteraes genticas adicionais podem ser detectadas na evoluo clonal das leucemias medida que a doena progride para uma forma mais agressiva na evoluo do paciente. Esse achado proporciona suporte adicional teoria de que a neoplasia um resultado de alteraes genticas seqenciais que correspondem aquisio de alteraes fenotpicas adicionais sucessivas, que favorecem o crescimento anormal, a invaso e a resistncia s defesas normais do hospedeiro.

AUTO-AVALIAO
27. Quais as duas localizaes de onde os sarcomas podem surgir? 28. Que tipos de sarcoma so mais comuns nas crianas? 29. Os sarcomas so muito ou pouco provveis de invadirem diretamente os tecidos, em comparao com as doenas malignas epiteliais? 30. Para quais locais os sarcomas comumente se metastatizam? 31. Qual a alterao gentica mais comum nos sarcomas? 32. Quais so as caractersticas da neurobromatose tipo 1, e qual provavelmente a base molecular para o desenvolvimento de neoplasia nessa sndrome?

1. Linfomas
Os linformas malignos so um grupo diverso de cnceres derivados do sistema imunolgico, que resultam da proliferao neoplsica dos linfcitos B e T. Esse tumores podem surgir

NEOPLASIA
Proliferao de clulas no-diferenciadas Linfoblasto T Clulatronco linfide Linfoblasto no-marcado Linfoblasto B Monoblasto UFC-GM Mieloblasto Clula-tronco hematopoitica Clulatronco mielide UFC-S (clula-tronco mielide) UFC-Mieloblasto eosinfilo UFC-E normoblasto UFC-meg megacarioblasto
UFC, unidade de formao de colnia GM, granulcito-moncito E, eritrcito

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Tipos de clulas maduras Linfcito T

Leucemias agudas LLA-T

Classificao FAB

L2

Leucemias crnicas Sndrome de Szary, LLC-T

LLA-nula (null L1 cells) LLA-comum

Leucemias linfocticas

Linfcitos B Moncitos

LLA-B Monoctica aguda

L3 M5

LLC-B (Monoctica crnica) (Mielomonoctica crnica) LMC Policitemia rubra vera LMC Mielofibrose (Eosinoflica)

Mielomonoctica M4 aguda Neutrfilos e basfilos LMA pr-mieloctica M2 M3

Leucemias mielides

LMA Eosinfilos Eritrcitos Eritroleucemia aguda

M1

M6 M7

(Eritride crnica) Trombocitemia idioptica

Leucemia Megacaricitos megacarioctica e plaquetas aguda

LLA, leucemia linfoblstica aguda LMA, leucemia mieloblstica aguda LLC, leucemia linfoctica crnica LMC, leucemia mieloctica crnica As leucemias citadas entre parnteses so raras

Fig. 5.3 Classicao das leucemias de acordo com o tipo de clula e linhagem. (Reproduzido, com autorizao, a
partir de Chandrasoma P, Taylor CE: Concise Pathology, 3a edio. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1998 by The Mcgraw-Hill Companies, Inc.)

Quadro 5.8 Translocaes cromossmicas dos neoplasmas hematolgicos Neoplasma Linfoma folicular Linfoma de clulas do manto Linfoma folicular Linfoma difuso de grandes clulas Linfoma de Burkitt Linfoma anaplsico de grandes clulas T/nulas (null cells) LMC LMA M3 LMA LLA clula T Translocao cromossmica t(14;18) t(11;14) t(14;19) t(3;14) t(8;14) t(2;5) t(9;22) t(15;17) t(8;21) t(1;14) Gene de fuso resultante da translocao IgH-bcl-2 IgH-bcl-1 IgH-bcl-3 IgH/K/L-bcl-6 IgH-myc NPM-ALK bcr-abl PML-RAR LMA1 tal-1-TCR Funo da protena de fuso Inibidor de apoptose Ciclina Repressor de transcrio Repressor de transcrio Fator de transcrio Tirosinocinase Tirosinocinase Fator de transcrio Fator de transcrio Fator de transcrio

IgH, intensicador da cadeia pesada da imunoglobina; TCR, receptor de clula-T; RAR, receptor do cido retinico.

em qualquer lugar no corpo, mais comumente nos linfonodos, porm ocasionalmente em outros rgos nos quais residem elementos linfides. Vrios fatores esto associados ao desenvolvimento dos linfomas no-Hodgkin. Esses incluem os estados congnitos ou adquiridos de imunodecincia, como a AIDS ou a supresso iatrognica usada no transplante de rgos. As viroses so associadas patogenia de alguns tipos. Por exemplo, a maioria dos

casos de linfoma de Burkitt que ocorrem na frica (forma endmica) est associada ao vrus Epstein-Barr (VEB), enquanto os linfomas de Burkitt que ocorrem em zonas temperadas est associado ao VEB em apenas 30% dos casos. O vrus humano da leucemia-linfoma das clulas T1 (HTLV-1) exerce um papel causador na gnese da leucemia-linfoma da clula T adultas, no qual as clulas malignas contm o vrus integrado. O herpesvrus humano 8 (HHV8) tem sido associado ao linfoma baseado

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CAPTULO 5 t(14;18) e t(11;14) (Quadro 5.8). Cada translocao envolve o locus gnico da cadeia pesada da imunoglobulina no cromossomo 14q32 com um oncogene. A identicao e a clonagem dos pontos de quebra identicaram o 8q24 como c-myc, o 18q21 como bcl-2 e o 11q13 como bcl-1. A proximidade desses oncogenes ao gene da imunoglobulina resulta na desregulao e na expresso aumentada do produto do oncogene. Os subtipos representativos dos linfomas no-Hodgkin incluem os indolentes, como o linfoma folicular, os da zona marginal e os agressivos, como o linfoma das clulas do manto, o linfoma difuso de grandes clulas e o linfoma de Burkitt. Os linfomas foliculares so tumores de baixo grau que podem ser insidiosos na sua apresentao. A translocao t(14;18)(q32;q21) encontrada em mais de 90% dos linfomas foliculares. A mutao resulta na superexpresso da protena bcl-2 por essas clulas. A bcl-2 um oncogene que codica uma protena de membrana que bloqueia a apoptose quando superexpressa. A ausncia da translocao da bcl-2, conforme avaliado pelo teste de reao em cadeia de polimerase altamente sensvel, pode ser um marcador para o estado de cura completa em pacientes cujos linfomas alberga essa translocao. A regresso espontnea do tamanho dos linfonodos comum em pacientes com linfomas foliculares. Entretanto, essa classe de linfoma no curvel com a quimioterapia padro. Embora os pacientes com linfomas foliculares tendam a apresentar um curso clnico indolente, a transformao para um linfoma com grau mais agressivo ocorre em 40 a 50% dos pacientes em 10 anos. Um subtipo importante de linfomas da zona marginal so os linfomas MALT, que podem se originar no estmago, nos pulmes, na pele, na partida, na tireide, nas mamas e em outras regies extranodais, onde caracteristicamente se alinham com as clulas epiteliais. Uma forte associao tem sido estabelecida entre os linfomas gstricos MALT e a infeco pelo Helicobacter pylori. Os linfomas de clulas do manto apresentam-se histologicamente como uma populao montona de clulas linfides atpicas de pequeno e mdio tamanhos, com um padro nodular ou difuso que composto por pequenas clulas linfides com contornos nucleares irregulares. O diagnstico de linfoma de clulas do manto baseado em critrios morfolgicos com a conrmao pela colorao com anticorpos monoclonais contra a ciclina D1 (bcl-1). A translocao t(11;14) observada na maioria dos casos de linfoma de clulas do manto resulta na justaposio do gene PRAD1 no cromossomo 11 com o gene da cadeia pesada da imunoglobulina no cromossomo 14. Isso resulta na superexpresso do produto do gene PRAD1, a ciclina D1. A ciclina D1 se liga s cinases dependentes de ciclina e as ativa, acreditando-se que isso facilita a progresso do ciclo celular at a sua fase G1. Essa doena ocorre mais comumente entre os homens idosos e se apresenta com adenopatia e hepatoesplenomegalia. Os linfomas de clulas do manto so signicativamente mais resistentes ao tratamento pela quimioterapia combinada do que os linfomas foliculares, e tambm so incurveis. O linfoma difuso de grandes clulas o subtipo mais prevalente dos linfomas no-Hodgkin. Cerca de 33% dos casos envolvem regies extranodais, particularmente a cabea e o pescoo, o estmago, a pele, os ossos, os testculos e o sistema nervoso. Os linfomas difusos de grandes clulas B comumente albergam mutaes ou rearranjos do gene BCL6. Aparentemente todos os casos de linfoma de Burkitt esto associados a alteraes do cromossomo 8q24, resultando na

em cavidade corporal, um raro linfoma de clulas B que ocorre predominantemente em pacientes com AIDS. A imunoestimulao crnica tambm pode ser um mecanismo causal no desenvolvimento dos linfomas. Por exemplo, a gastrite crnica secundria infeco pelo Helicobacter pylori pode originar linfomas gstricos do tecido linfide associado mucosa (MALT). A cura dos linfomas gstricos MALT pode ocorrer na maioria dos pacientes com doena localizada que so tratados com antibiticos ecazes contra o H. pylori. Um grupo colaborativo internacional de especialistas em linfomas delineou uma nova classicao dos linfomas para a Organizao Mundial de Sade (Quadro 5.9). O novo esquema caracteriza os linfomas no-Hodgkin de acordo com a clula de origem utilizando uma associao de critrios: achados clnicos e morfolgicos, citogenticos e imunorreatividade aos anticorpos monoclonais que reconhecem os antgenos das clulas B e das clulas T, assim como pela determinao genotpica dos rearranjos dos receptores das clulas B e das clulas T. A maioria dos linfomas no-Hodgkin se origina nas clulas B e expressam em suas superfcies o CD20, um marcador de clula B. Sua origem monoclonal pode ser inferida pela caracterizao da classe especca de cadeia leve que expressa: as clulas kapa ou lambda dos linfomas das clulas B so posteriormente classicadas como expanses malignas de clulas originadas do centro germinativo, da zona do manto ou da zona marginal dos linfonodos normais. Os rearranjos gnicos somticos ocorrem normalmente durante a diferenciao das clulas B e T. Os genes para as regies variveis e constantes das cadeias leve e pesada da imunoglobulina so descontnuos no DNA germinativo da clula B, porm so combinados por rearranjos somticos para produzir uma molcula funcional de anticorpo. O gene receptor da clula T semelhante molcula de imunoglobulina nos segmentos descontnuos desse gene, tambm submetido a rearranjos somticos na fase inicial do desenvolvimento da clula T. A hibridizao do DNA pela anlise de Southern blot permite o reconhecimento de uma banda de mobilidade eletrofortica que serve como uma impresso digital para uma populao monoclonal de clulas do linfoma. A maioria dos linfoma no-Hodgkin exibe anormalidades cariotpicas. As translocaes mais prevalentes incluem: t(8;14), Quadro 5.9 Classicao dos neoplasmas linfides segundo a Organizao Mundial de Sade
DOENAS DAS CLULAS PRECURSORAS Clula B Clula T Linfoma linfoblstico Linfoma linfoblstico DOENAS DAS CLULAS MADURAS OU PERIFRICAS Clula T Clula B Angioimunoblstico Folicular Angiocntrico (tipo nasal) Zona marginal Tipo enteroptico Nodal Grande clula anaplsica MALT Leucemia de clulas T adultas/ Esplnico linfoma Linfoma de clula T perifrica Zona do manto Micose fungide Grandes clulas difusas Mediastnico primrio de grandes clulas B Linfoma de Burkitt
MALT, tecido linfide associado mucosa.

NEOPLASIA superexpresso do c-myc, um oncogene que codica um regulador transcricional da proliferao celular, da diferenciao e da apoptose. Os adultos que se apresentam com alta carga tumoral e nvel srico elevado de desidrogenase apresentam um prognstico pior. A doena com uma elevada carga tumoral pode estar associada a uma sndrome hipermetablica que desencadeada pelo tratamento medida em que o tumor submetido lise inesperada. Essa sndrome pode levar hiperpotassemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia e hipocalcemia ameaadoras da vida. Os linfomas anaplsicos de grandes clulas so caracterizados pela proliferao de clulas altamente atpicas que expressam o antgeno CD30. Esses tumores habitualmente expressam um fentipo de clula T e esto associados translocao cromossmica t(2;5)(p23;q35), resultando na protena de fuso nucleofosmina linfoma anaplsico cinase (NPM-ALK). A ativao da tirosino-cinase receptora da ALK resulta em um sinal mitognico desregulado. Um outro tipo de linfoma de clulas T a leucemia-linfoma de clulas T do adulto, uma doena agressiva associada infeco pelo HTLV-1 que caracterizada por adenopatia generalizada, hipergamaglobulinemia policlonal, hipercalcemia e leses lticas dos ossos. Finalmente, o linfoma de Hodgkin distinguido pela presena das clulas gigantes de Reed-Sternberg da linhagem das clulas B, que considerada o tipo celular maligno nesse neoplasma. As clulas de Reed-Sternberg constituem apenas 1 a 10% do nmero total de clulas nas espcies patolgicas dessa doena e esto associadas a um inltrado de clulas inamatrias no-neoplsicas.

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Quadro 5.10 Classicao das leucemias mielocticas agudas (LMA)


M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 Mieloblastos sem diferenciao Mieloblastos com algum grau de diferenciao Leucemia promieloctica aguda Leucemia mielomonoctica aguda Leucemia monoctica aguda Eritroleucemia Leucemia megacarioblstica

2. Leucemias mielides aguda e crnica


A leucemia mielide aguda (LMA), tambm chamada de leucemia no-linfoctica aguda (LNLA), um neoplasma rapidamente progressivo derivado de precursores hematopoiticos ou das clulas-tronco mielides, que originam os granulcitos, os moncitos, os eritrcitos e as plaquetas. Existem evidncias crescentes que eventos genticos que ocorrem na fase inicial da maturao da clula-tronco podem levar leucemia. Primeiro, existe um hiato temporal de 5 a 10 anos para o desenvolvimento da leucemia aps a exposio aos agentes causais conhecidos, tais como a quimioterapia, a radiao e certos solventes. Segundo, vrios casos de leucemia secundria evoluem a partir de uma fase pr-leucmica manifestada como uma sndrome mielodisplsica de hipoproduo associada maturao anormal, porm sem o verdadeiro comportamento maligno. Por m, o exame de clulas precursoras em um estgio anterior ao da expanso do clone maligno em um dado tipo de leucemia pode revelar anormalidades genticas, tais como a monossomia ou a trissomia de diferentes cromossomos. Em conjunto com o tema molecular geral da neoplasia, outras alteraes genticas so observadas no clone maligno, em comparao com a clula-tronco morfologicamente normal que as precedem no desenvolvimento. As leucemias mielocticas agudas so classicadas pela morfologia e pela colorao citoqumica conforme demonstrado no Quadro 5.10. Os bastes de Auer so corpos de incluses citoplasmticas caractersticos das leucemias mielides, embora no uniformemente observados em todas elas. Em contraste com as clulas mielide maduras, as clulas leucmicas apresentam grandes ncleos imaturos com cromatina aberta e nuclolos proeminentes. A aparncia dos tipos individuais

de LMA reete os tipos celulares dos quais elas derivam. As leucemias M1 se originam de precursores mielides primrios sem nenhuma maturao aparente para nenhum tipo de clula mielide terminal. Isso transparece pela ausncia de grnulos ou outras caractersticas que marcam as clulas mielides mais maduras. As leucemias M3 so neoplasmas dos promielcitos, os precursores dos granulcitos, e as clulas M3 exibem abundantes grnulos azuroflicos que so tpicos dos promielcitos normais. As leucemias M4 surgem dos precursores mielides que podem se diferenciar em granulcitos ou moncitos, enquanto as leucemias M5 derivam de precursores j comprometidos com a linhagem dos moncitos. Portanto, ambas as clulas M4 e M5 contm o caracterstico ncleo pregueado e o citoplasma acinzentado dos moncitos, enquanto as clulas M4 tambm contm grnulos com um padro de colorao citoqumica dos granulcitos. As leucemias M6 e M7 no podem ser prontamente identicadas no campo morfolgico, porm a imunocolorao para protenas dos eritrcitos positiva nas clulas M6, e a colorao para glicoprotenas das plaquetas aparente nas clulas M7. Delees, duplicaes e translocaes balanceadas dos cromossomos tinham sido observadas nas clulas leucmicas de alguns pacientes antes da introduo das tcnicas de gentica molecular. A clonagem das regies onde ocorreu a translocao balanceada, em alguns casos, revelou um local de translocao preservado, que de forma reproduzvel funde um gene ao outro, resultando na produo de uma nova protena de fuso. As leucemias M3 apresentam uma freqncia muito elevada da translocao t(15;17) que justape o gene LMP ao gene RAR-. O gene RAR- codica um receptor do hormnio esteride do cido retinico e o LMP codica um fator de transcrio cujos genes alvos no so conhecidos. A protena de fuso possui nova atividade biolgica que presumivelmente resulta no aumento da proliferao e no bloqueio da diferenciao. De maneira interessante, o cido retinico pode induzir a remisso temporria da leucemia M3, suportando a importncia da protena de fuso RAR--LMP. A monossomia do cromossomo 7 pode ser observada nas leucemias originadas fora da sndrome pr-leucmica da mielodisplasia ou nas leucemias de novo e, em ambos os casos, esse achado est associado a um prognstico clnico pior. Essa monossomia, assim como outras alteraes citogenticas em srie tambm podem ser observadas aps a recidiva de uma leucemia tratada, uma situao caracterizada por uma evoluo mais agressiva e pela resistncia ao tratamento. Como neoplasmas hematopoiticos, as leucemias agudas envolvem a medula ssea e habitualmente manifestam clulas leucmicas circulantes anormais (blastos). Ocasionalmente, os inltrados leucmicos extramedulares conhecidos como cloromas podem ser vistos em outros rgos e em superfcies mucosas. Algumas vezes, um aumento acentuado no nmero de blastos circulantes pode causar a obstruo vascular acom-

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CAPTULO 5 Quadro 5.11 Efeitos sistmicos diretos dos neoplasmas


Efeito Compresso do vaso Invaso e eroso do vaso Invaso linftica Invaso do nervo Metstases cerebrais Sndrome clnica Edema, sndrome da veia cava superior Sangramento Linfedema Dor, paralisia, disestesia Fraqueza, dormncia, cefalia, anormalidades da coordenao e da marcha, alteraes visuais Dor, paralisia, incontinncia Dor, fratura Nuseas, vmitos, dor, leo paraltico Dispnia, pneumonia, perda de volume pulmonar Insucincia renal, infeco urinria Insucincia heptica Dispnia, dor torcica Pancitopenia, infeco, sangramento

panhada de hemorragia e infarto nos leitos vasculares cerebral e pulmonar. Essa leucoestase resulta em sintomas como os acidentes vasculares, obstruo da veia da retina e o infarto pulmonar. Na maioria dos casos de LMA e outras leucemias, a contagem de granulcitos maduros, eritrcitos e plaquetas no sangue perifrico est diminuda. Isso ocorre provavelmente devido aglomerao da medula ssea pelos blastos, assim como pela elaborao de substncias inibitrias pelas clulas leucmicas, ou pela alterao do microambiente do estroma da medula ssea ou do meio celular necessrio para a hematopoiese normal. A suscetibilidade a infeces como resultado da diminuio do nmero e da funo dos granulcitos, assim como o sangramento anormal resultante da diminuio da contagem de plaquetas, so problemas comuns em pacientes nas fases iniciais da leucemia. A leucemia mielide crnica (LMC) uma leucemia indolente manifestada por um aumento do nmero de granulcitos imaturos na medula ssea e na circulao perifrica. Um dos sinais distintivos da LMC o cromossomo Filadla, um achado citogentico que se deve translocao balanceada dos cromossomos 9 e 22, resultando em um gene de fuso, o bcr-abl, que codica uma cinase que fosforila vrias protenas-chave envolvidas no crescimento celular e na apoptose. O gene de fuso pode recriar uma sndrome semelhante LMC quando introduzido em ratos. A LMC nalmente se transforma em leucemia aguda (crise blstica), que acompanhada por alteraes citogenticas posteriores e uma evoluo clnica semelhante quela da leucemia aguda. Um novo tratamento, o mesilato de imatinibe, que bloqueia a bcr-abl cinase atravs da competio pelo local de ligao do ATP, induz a remisso na maioria dos pacientes nas fases crnicas da LMC. Alm disso, a resistncia ao imatinibe pode envolver a amplicao dos pontos de quebra da bcrabl, bem como o desenvolvimento de mutaes (ou expanso clonal) no local de ligao do ATP do bcr-abl, que impede a ligao do imatinibe.

Compresso da coluna vertebral Invaso e destruio sseas Obstruo e perfurao intestinal Obstruo das vias respiratrias Obstruo ureteral Invaso e metstase do fgado Metstases pulmonar e pleural Inltrao na medula ssea

EFEITOS SISTMICOS DA NEOPLASIA


Vrios efeitos das doenas malignas so mediados no pelas prprias clulas tumorais, mas por efeitos diretos e indiretos, conforme descrito nos Quadros 5.11 e 5.12. Os efeitos diretos (Quadro 5.11) incluem a compresso e a invaso de estruturas vitais como o sangue e os vasos linfticos, os nervos, a medula espinhal ou o crebro, as vias respiratrias, os tratos gastrintestinal e urinrio. Isso pode causar um padro doloroso tpico, assim como a disfuno do rgo envolvido e a obstruo de um conduto. Ocasionalmente, uma resposta inamatria ou desmoplstica do hospedeiro, em vez do prprio tumor, pode resultar em efeito semelhante. Os efeitos indiretos (Quadro 5.12) so heterogneos e malcompreendidos. Da mesma forma, o aparecimento e a evoluo clnica so imprevisveis. Quando afeta alvos distantes no envolvidos pelo tumor, so coletivamente chamados de sndromes paraneoplsicas. Alguns desses efeitos so sndromes estereotpicas resultantes da elaborao de hormnios peptdicos ou citocinas com atividade biolgica especca, conforme mostrado no Quadro 5.12. Os peptdios secretados por um dado neoplasma podem reetir o tecido de origem ou podem resultar da ativao de genes latentes normalmente no expressos. Exemplos comuns de fenmenos paraneoplsicos incluem a sndrome da secreo inadequada do hormnio antidiurtico

(SIADH), visto mais freqentemente no cncer de pulmo de clulas pequenas. O resultado da produo ectpica do ADH a reteno de gua livre e a hiponatremia, que podem resultar na alterao da conscincia, no coma e na morte. Outro peptdio secretado nos casos de cncer de pulmo de pequenas clulas o ACTH, que pode levar sndrome de Cushing com o excesso de adrenocorticosterides, fragilidade cutnea, redistribuio central da gordura corporal, miopatia proximal e outros achados. A hipercalcemia pode ser observada em vrios tipos de doenas malignas e muitas causas incluem a secreo de um peptdio semelhante ao hormnio da paratireide como resultado da ativao do gene da protena relacionada com o hormnio da paratireide (PTHP), bem como a elaborao de citocinas de ao local que aumenta a captao ssea em reas de inltrao tumoral nos ossos. Em algumas doenas malignas como o carcinide, vrios peptdios ativos podem atuar em concerto, produzindo uma constelao de sintomas e efeitos teciduais. As citocinas, como as interleucinas e o fator de necrose tumoral, podem ser responsveis pela febre e a perda ponderal relacionadas com o tumor. Algumas sndromes paraneoplsicas esto associadas ao desenvolvimento de auto-anticorpos como resultado de uma resposta imune aos antgenos associados ao tumor ou a uma produo inadequada de anticorpos, como pode ser observado nos neoplasmas linfides. Finalmente, o cido nuclico, o citoplasma e produtos da quebra da membrana celular podem resultar em anormalidades eletrolticas e em outras anormalidades metablicas, bem como em distrbios da coagulao, resultando em cogulos ou sangramentos.

NEOPLASIA Quadro 5.12 Efeitos sistmicos indiretos dos neoplasmas


Tipo de tumor Causa do efeito indireto EFEITOS DA SECREO DE HORMNIOS OU PEPTDIOS Pulmo Pulmo, mama, rim, outros Pulmo Clula germinativa, trofoblstico, hepatoblastoma Pulmo, gstrico Carcinide, neuroendcrino Sarcoma, mesotelioma, insulinoma ACTH PTH ou protena relacionada com o PTH ADH, ANP Gonadotropinas (FSH, LH, hCG) Hormnio do crescimento Vrios peptdios vasoativos Insulina, fator de crescimento semelhante insulina EFEITOS CUTNEOS GI GI, linfoma Linfoma, hepatoma, melanoma Linfoma Leucemia mielide Desconhecido Desconhecido Depsitos de melanina Auto-anticorpos para protenas subepidrmicas Inltrados cutneos neutroflicos EFEITOS NEUROLGICOS Pulmo, prstata, colorretal, ovariano, cervical, outros Pulmo, testculo, doena de Hodgkins Pulmo Pulmo, outros Pulmo, outros Linfoma Pulmo, GI Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido, auto-anticorpos? Auto-anticorpos para os canais de Ca++ Degenerao cerebelar subaguda Encefalite lmbica Demncia Esclerose amiotrca lateral Sndrome de Cushing Hipercalcemia SIADH, hiponatremia Ginecomastia, puberdade precoce Acromegalia Rubor, sibilos, diarria Hipoglimecia Sndrome clnica

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Acantose nigrans (hiperceratose e hiperpigmentao nas pregas cutneas) Ceratose de Leser-Trelat (seborrica ampla) Melanose (escurecimento da pele) Bolha cutnea (vesculas) Sndrome de Sweet

Neuropatia perifrica sensorial ou sensorimotora Radiculopatia ascendente (sndrome de Guillain-Barr) Sndrome de Eaton-Lambert (semelhante miastenia)

EFEITOS HEMATOLGICOS E HEMOSTTICOS Vrios Adenocarcinomas (especialmente gstrico) Vrios Doena de Hodgkin, outros Vrios Adenocarcinomas (especialmente pancreatico), outros Adenocarcinoma (especialmente prstata) Desconhecido Desconhecido Interleucinas-1, -3 e fatores de crescimento hematopoiticos Fatores de crescimento eosinoflico hematopoitico Desconhecido Desconhecido, fosfolipdios das membranas celulares expostas? Urocinase, outros mediadores da brinlise EFEITOS METABLICOS Vrios Linfoma, outros Neoplasmas hematolgicos Linfoma, outros Interleucina-1, fator de necrose tumoral- Interleucina-1, -6 Hipermetabolismo/produtos do rompimento celular Hipoxia tumoral Caquexia, anorexia Febre Hiperuricemia, hiperpotassemia, hiperfosfatemia Acidose Lctica Anemia Anemia hemoltica microangioptica Granulocitose Eosinolia Trombocitose Tromboses Coagulao intravascular disseminada

ACTH, hormnio adrenocorticotrpico; ADH, hormnio antidiurtico (vasopressina arginina); ANP, protena atrial natriurtica; FSH, hormnio folculo estimulante; hCG, gonadotropina corinica humana ; LH, hormnio luteotrco; PTH, paratormnio; SIADH, sndrome da secreo inadequada do hormnio antidiurtico.

96

CAPTULO 5 CASO 15

AUTO-AVALIAO
33. Quais so os sinais distintivos das doenas malignas hematolgicas? 34. Cite algumas das caractersticas dos linfomas de baixo grau. 35. Cite algumas das caractersticas dos linfomas de alto grau.

Uma mulher de 28 anos se apresenta ao seu mdico clnico com queixas de fadiga, febres intermitentes e emagrecimento de 2,3 kg durante um perodo de 6 semanas. Sua histria mdica ressalta um transplante renal aos 15 anos, realizado para tratamento de insucincia renal terminal decorrente de glomerulonefrite ps-estreptoccica. O exame fsico revela dois linfonodos aumentados, densos e endurecidos na cadeia cervical anterior; um linfonodo rme e endurecido de 1,5 cm na virilha direita e fgado aumentado. A biopsia dos linfonodos da regio cervical revelou linfoma folicular de clulas clivados.

Questes

ESTUDO DE CASOS
(Ver respostas no Cap. 25.) Eva M. Aagaard, MD CASO 13
Um homem de 54 anos busca a clnica para realizar um check-up de rotina. Ele est bem, sem queixas fsicas. A histria ressalta apenas o pai com cncer de clon aos 55 anos. O exame fsico normal. O rastreamento de cncer discutido e o paciente mandado para casa com novos testes de sangue oculto nas fezes e um agendamento para colonoscopia. Os resultados do sangue oculto nas fezes so positivos. A colonoscopia revela um adenoma viloso, bem como um carcinoma de 2 cm.

A. Uma teoria arma que a estimulao ou a modulao imunolgica crnica pode ser uma etapa inicial na formao dos linfomas. Que observaes suportam essa viso? B. Como se pode classicar o linfoma da paciente? Cite algumas das caractersticas desse grau de linfoma. C. A partir de que linhagem celular se desenvolvem os linfomas foliculares? Cite algumas das mutaes genticas comuns observadas nesse tipo de linfoma. Como pode uma dessas mutaes contribuir para a formao do linfoma? D. Qual o mecanismo siopatolgico causador da febre e da perda ponderal da paciente?

Questes
A. Como as duas leses adenoma e carcinoma podem ser correlacionadas? B. Quais so as duas linhas principais de evidncia a favor desse modelo? C. Descreva as alteraes genticas na progresso seqencial do cncer de clon e as alteres fenotpicas associadas a essas alteraes. D. Qual a explicao para a presena de sangue oculto nas fezes de pacientes com cncer colorretal na fase inicial?

BIBLIOGRAFIA
Geral
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Cncer de clon
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CASO 14
Um homem de 25 anos se apresenta com queixa de aumento do testculo. O exame revela um ndulo endurecido no testculo esquerdo, de aproximadamente 2 cm de dimetro. A orquiectomia diagnostica cncer testicular.

Questes
A. A partir de quais elementos celulares dos testculos o cncer de testculo geralmente surge? Qual o desenvolvimento normal dessas clulas? B. Alm dos testculos, onde mais o cncer testicular pode surgir? Qual a explicao para essa distribuio? C. Que marcadores sricos devem ser monitorados para avaliar a progresso da doena e a resposta ao tratamento?

Cncer de mama
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NEOPLASIA
Carcinide
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97

Cncer de testculo
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Leucemia
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Sarcomas
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Sndromes paraneoplsicas
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Distrbios hematolgicos
J. Ben Davoren, MD, PhD

ESTRUTURA E FUNO NORMAIS


O sangue um lquido extremamente complexo, constitudo de elementos gurados (eritrcitos, leuccitos, plaquetas) e plasma. Os eritrcitos (hemcias) constituem os elementos gurados mais comuns e transportam o oxignio para as clulas do corpo atravs de seu principal componente, a hemoglobina. Os leuccitos, cujo nmero corresponde geralmente a cerca de 1/700 do nmero de eritrcitos, atuam como mediadores das respostas imunes a infeces ou a outros estmulos da inamao. As plaquetas so os elementos gurados que participam da coagulao. O plasma consiste, em grande parte, em gua, eletrlitos e protenas plasmticas, que so muito complexas. As protenas plasmticas mais importantes no processo da coagulao sangunea so os fatores da coagulao. Como o sangue circula por todo o corpo, as alteraes na sua siologia normal seja nos elementos celulares ou nas protenas plasmticas podem ter conseqncias adversas disseminadas.

ELEMENTOS CELULARES DO SANGUE


Anatomia
A. MEDULA SSEA E HEMATOPOIESE
Embora os elementos celulares maduros do sangue sejam muito diferentes uns dos outros, tanto na sua estrutura quanto na sua funo, todas essas clulas desenvolvem-se a partir de uma populao de clulas progenitoras comuns ou clulas-tronco, que residem na medula ssea. O processo de desenvolvimento, denominado hematopoiese, representa uma enorme tarefa metablica para o corpo. So produzidas mais de 100 bilhes de clulas diariamente. Em conseqncia, a medula ssea constitui um dos rgos mais ativos do corpo. No adulto, a maior parte da medula ssea ativa encontra-se nas vrtebras, no esterno e nas costelas. Nas crianas, a medula ssea mais ativa nos ossos longos. A Fig. 6.1 mostra o processo de diferenciao da clulatronco para eritrcitos, granulcitos, linfcitos, moncitos ou plaquetas maduros. Ainda no se estabeleceu exatamente quais os eventos iniciais que levam as clulas-tronco em diviso a seguir uma determinada via de desenvolvimento, porm muitos peptdios diferentes, denominados citocinas, esto claramente envolvidos nesse processo (Quadro 6.1); ver tambm o Cap. 3. Talvez devido meia-vida muito mais curta dos leuccitos maduros na circulao, os precursores dos leuccitos so habitualmente mais numerosos do que os precursores eritrides na medula ssea, em uma relao de 3:1. A eritropoietina o principal hormnio que estimula a produo de eritrcitos (eritropoiese). Esse peptdio produ98

zido pelos rins e regula a produo dos eritrcitos atravs de um sistema de retroalimentao: quando os nveis sanguneos de hemoglobina caem (anemia), o suprimento de oxignio para os rins declina, e eles produzem ento uma maior quantidade de eritropoietina, induzindo a produo de maior nmero de eritrcitos pela medula ssea. Quando ocorre elevao dos nveis de hemoglobina, o rim passa a produzir menos eritropoietina, e verica-se a formao de menor nmero de eritrcitos na medula ssea. A situao mais complexa no caso dos leuccitos. As clulas mais comuns so constitudas pelos granulcitos, assim denominadas pela presena de grnulos em seu citoplasma. Entre os granulcitos, os neutrlos so as clulas mais prevalentes e de maior importncia na produo de inamao. A produo dos granulcitos (mielopoiese) pode ser afetada por numerosas citocinas em diferentes estgios do desenvolvimento. A Fig. 6.1 mostra que a interleucina-3 (IL-3), o fator de estimulao de colnias de granulcitos (G-CSF) e o fator de estimulao de colnias de granulcitos-macrfagos (GM-CSF) so as mais importantes. Todas essas trs protenas foram puricadas, a sua seqncia estabelecida e clonadas. Na atualidade, as duas ltimas protenas, isto , G-CSF e GM-CSF, so produzidas comercialmente para ns teraputicos. Ao contrrio do G-CSF, o GM-CSF tambm estimula a maturao de uma linhagem diferente de leuccitos, a linhagem de moncitos-macrfagos. Essas clulas tambm fazem parte do sistema imune (p. ex., atravs da ingesto de bactrias estranhas) e podem residir na pele e em outros tecidos, no cando restritas ao sangue. Sua funo, juntamente com a das populaes de linfcitos B e T, discutida de modo mais pormenorizado no Cap. 3. As plaquetas no so clulas, porm fragmentos de clulas multinucleadas maiores presentes na medula ssea, denominadas megacaricitos. As plaquetas so de suma importncia para a coagulao normal do sangue. A produo de plaquetas tambm estimulada por mltiplas citocinas, porm depende principalmente da ao da IL-3, IL-6 e IL-11 e da trombopoietina. Esse peptdio produzido pelo fgado e pelo rim, provavelmente em uma taxa constante. Entretanto, a quantidade desse hormnio livre para interagir com os precursores plaquetrios aumenta e diminui, provavelmente em conseqncia do metabolismo das plaquetas presentes no sangue. Por conseguinte, a trombopoiese estimulada por uma baixa contagem de plaquetas. A despeito de toda sua complexidade e atividade metablica, a medula ssea estreitamente regulada atravs da interao de vrias citocinas. Em condies normais, apenas os elementos mais maduros de cada linhagem celular so liberados na circulao geral, demonstrando esse notvel controle sobre o processo de desenvolvimento. Mecanismos complexos de retroalimentao negativa devem atuar para manter as quantidades circulantes de cada elemento celular nos nveis estveis em que so encontrados.

DISTRBIOS HEMATOLGICOS
Clula-tronco pluripotente no comprometida

99

Fig. 6.1 Hematopoiese: desenvolvimento dos elementos celulares do sangue a partir de clulas-tronco da medula ssea. As clulas abaixo da linha horizontal so encontradas no sangue perifrico normal. So mostradas as principais citocinas que estimulam a diferenciao de cada linhagem celular. (EPO, eritropoietina; TPO, trombopoietina; CSF, fatores de estimulao de colnias; G, granulcito; M, macrfago; IL, interleucina; SCF, fator de clulas-tronco.) Ver o Quadro 6.1 para mais detalhes. (Modicado e
reproduzido, com autorizao, de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.)

O exame do desenvolvimento das clulas sanguneas mais bem efetuado ao microscpio, utilizando o esfregao de sangue no (Fig. 6.2). Os modernos equipamentos tcnicos, que so capazes de separar as clulas por meios pticos de acordo com o seu tamanho e vrios parmetros de reexo pticos, fornecem informaes importantes, particularmente em situaes nas quais o nmero de clulas ultrapassa a sua faixa normal (Quadro 6.2). Entretanto, o exame microscpico do esfregao sanguneo, utilizando habitualmente a colorao de Wright, fornece informaes adicionais uma vez detectada alguma

anormalidade e deve ser sempre efetuado quando h suspeita de algum distrbio hematolgico em bases clnicas.

Fisiologia
A. ERITRCITOS
Os eritrcitos maduros so clulas em forma de disco, bicncavas, contendo hemoglobina, que atuam como componente transportador de oxignio do sangue. Ao contrrio da

100

CAPTULO 6 vermelha, devido hemoglobina presente, e uma rea de palidez central, onde o disco mais no. Os eritrcitos jovens (reticulcitos) exibem uma tonalidade mais azul (basoflicos), visto que ainda contm alguns ribossomos e mitocndrias, que permanecem alguns dias aps a expulso do ncleo. A hemoglobina a substncia mais importante no eritrcito. Essa protena , na verdade, um tetrmero, com duas subunidades de -protena e duas subunidades de -protena (na hemoglobina normal do adulto, denominada hemoglobina A). Cada subunidade ou contm a poro de ligao de oxignio do complexo: o heme. O heme um composto cujo tomo de maior importncia o ferro; esse tomo que, na realidade, liga-se ao oxignio nos pulmes e o libera subseqentemente nos tecidos. A presena de baixos nveis de hemoglobina no sangue, devido a uma variedade de causas (ver discusso adiante) provoca anemia, o distrbio hematolgico geral mais comum.

Quadro 6.1 Citocinas que regulam a hematopoiese


Citocina IL-1 Linhagens celulares estimuladas Eritrcito Granulcito Megacaricito Moncito Eritrcito Granulcito Megacaricito Moncito Baslo Eosinlo Eritrcito Granulcito Megacaricito Moncito Eritrcito Granulcito Megacaricito Eritrcito Fonte da citocina Mltiplos tipos celulares

IL-3

Linfcitos T

IL-4 IL-5 IL-6

Linfcitos T Linfcitos T Clulas endoteliais Fibroblastos Macrfagos Fibroblastos Osteoblastos Rim Clulas de Kuper do fgado Mltiplos tipos celulares

B. GRANULCITOS-NEUTRFILOS, EOSINFILOS E BASFILOS


Os granulcitos constituem os leuccitos mais comuns; entre eles, os neutrlos so os mais abundantes, seguidos dos eosinlos e baslos (Quadro 6.2). Em termos de desenvolvimento, todos os trs tipos so semelhantes: quando amadurecem, os ncleos tornam-se mais convolutos e multilobulados, e

IL-11

Eritropoietina

SCF

Eritrcito Granulcito Megacaricito Moncito Granulcito

G-CSF

Clulas endoteliais Fibroblastos Moncitos Clulas endoteliais Fibroblastos Moncitos Linfcitos T Clulas endoteliais Fibroblastos Moncitos Fgado, rim

GM-CSF

Eritrcito Granulcito Megacaricito Moncito

M-CSF

Trombopoietina

Megacaricito

IL, interleucina; CSF, fator de estimulao de colnias; G, granulcito; M, macrfago; SCF, fator de clulas-tronco.

maioria das outras clulas, os eritrcitos no possuem ncleos quando maduros; o ncleo expulso durante a fase nal de desenvolvimento do eritrcito. A presena de eritrcitos com ncleos no esfregao de sangue perifrico sugere a existncia de um estado mrbido subjacente. Os eritrcitos normais tm um dimetro de cerca de 8 m, maior do que os menores capilares da circulao sangunea. Entretanto, a forma bicncava lhes confere uma exibilidade suciente para circular atravs dos pequenos capilares e fornecer oxignio aos tecidos. Uma vez liberados pela medula ssea, os eritrcitos desempenham a sua funo por cerca de 120 dias, quando so ento removidos da circulao pelo bao. No esfregao sanguneo tpico (corado pelo mtodo de Wright), os eritrcitos predominam no campo microscpico, e sua forma em disco bicncavo lembra a de uma rosca. A clula apresenta uma borda externa mais espessa, de colorao

Fig. 6.2 Esfregao sanguneo no normal, corado pelo mtodo de Wright, examinado com pequeno aumento (ampliado 40 vezes). Os eritrcitos predominam e aparecem como discos nos com palidez central (ver o texto). As plaquetas so os numerosos e pequenos corpsculos escuros. As clulas maiores com ncleos lobulados so neutrlos maduros. Os linfcitos e moncitos no esto presentes neste esfregao.

DISTRBIOS HEMATOLGICOS Quadro 6.2 Valores normais obtidos na contagem automtica dos elementos gurados do sangue
Elemento Hemoglobina Hematcrito (porcentagem de sangue constitudo de eritrcitos) Contagem de eritrcitos Volume corpuscular mdio (VCM) Contagem (total) de leuccitos Neutrlos Linfcitos Moncitos Eosinlos Baslos Plaquetas Homem adulto 14 a 18 g/d 42 a 50% 4,6 a 6 106/ 80 a 100 f 4.000 a 11.000/ 2.500 a 7.500/ 1.500 a 3.500/ 200 a 800/ 60 a 600/ < 100/ 150.000 a 400.000/ Mulher adulta 12 a 16 g/d 37 a 47% 4,2 a 5,4 106/ 80 a 100 f 4.000 a 11.000/ 2.500 a 7.500/ 1.500 a 3.500/ 200 a 800/ 60 a 600/ < 100/ 150.000 a 400.000/

101

o citoplasma torna-se repleto de grnulos. Esses grnulos contm uma variedade de enzimas, prostaglandinas e mediadores da inamao, com fatores especcos, dependendo de cada tipo celular. As clulas progenitoras imaturas de cada tipo de granulcito (blastos) no podem ser diferenciadas no exame microscpico da medula ssea; todavia, sob a inuncia de diferentes citocinas, transformam-se em tipos celulares morfologicamente distintos. Os baslos contm grnulos de cor azul ou prpura muito escuros quando corados pelo mtodo de Giemsa ou de Wright. Os grnulos dos baslos so grandes e obscurecem habitualmente o ncleo, devido sua densidade. Normalmente, os baslos atuam nas reaes de hipersensibilidade (conforme descrito no Cap. 3). Entretanto, pode ocorrer aumento no nmero desses elementos em doenas no-associadas hipersensibilidade, como a leucemia mielgena crnica. Os eosinlos contm grandes grnulos notavelmente eosinoflicos (que se coram de vermelho com a colorao de Wright ou de Giemsa). Os ncleos dos eosinlos so habitualmente bilobulados. Normalmente, os eosinlos atuam como parte da resposta inamatria a parasitos demasiado grandes para serem fagocitados por clulas imunes individuais. Alm disso, participam em algumas reaes alrgicas. Os neutrlos contm grnulos neutroflicos (i. e., nem eosinoflicos, nem basoflicos). Apesar de seu predomnio no sangue, sua principal funo , na realidade, observada nos tecidos. Devem abandonar o sangue, insinuando-se entre as clulas endoteliais da vasculatura, para atingir os locais de leso ou de infeco. Seus grnulos contm enzimas altamente ativas, como a mieloperoxidase, que, juntamente com os ons oxignio de radicais livres produzidos por enzimas da membrana, como a nicotinamida adenina dinucleotdio fosfato (NADPH) oxidase, matam bactrias ingeridas pelos neutrlos atravs de endocitose ou fagocitose. Os neutrlos constituem a primeira linha de defesa contra patgenos bacterianos, e a presena de baixas contagens dessas clulas (neutropenia) leva diretamente a uma alta incidncia de infeces bacterianas signicativas (ver discusso mais adiante). De todas as clulas produzidas pela medula ssea, os neutrlos que representam a maior frao. Sua meia-vida no sangue, que de apenas 8 h, muito mais curta que a de qualquer outro tipo celular. As evidncias de sua

importncia e curta sobrevida so comumente observadas, visto que o exame do esfregao sanguneo de um paciente com infeco ativa ao microscpio pode revelar no apenas um aumento no nmero de neutrlos multilobulados maduros (neutrolia), como tambm um nmero aumentado de clulas menos maduras. Essas clulas mais imaturas, liberadas de um grande reservatrio na medula ssea, so denominadas formas em basto e possuem um ncleo caracterstico em ferradura, que ainda no est totalmente lobulado. A ocorrncia dessas clulas no sangue perifrico denominada desvio para a esquerda da linhagem de granulcitos.

C. OUTROS LEUCCITOS: MONCITOS E LINFCITOS


Tanto os moncitos como os linfcitos originam-se de uma clula-tronco comum. Em virtude da ampla capacidade pluripotencial das clulas-tronco de se diferenciar nessas clulas, alm de sua diferenciao nos granulcitos, eritrcitos e plaquetas, o transplante de medula ssea tornou-se uma opo teraputica para distrbios do sistema imune e neoplasias malignas. Os moncitos possuem um tempo de sobrevida muito longo, provavelmente de vrios meses, porm permanecem apenas cerca de 3 dias na circulao. Residem principalmente nos tecidos e atuam como clulas imunes que ingerem (fagocitam) bactrias e, subseqentemente, apresentam componentes dessas bactrias aos linfcitos, atravs de um processo que amplica e aprimora ainda mais a resposta imune (Cap. 3). No exame do esfregao sanguneo, os moncitos so as maiores clulas observadas, com ncleos irregulares, mas no multilobulados, e citoplasma azul plido, freqentemente com vacolos proeminentes. Os precursores dos linfcitos abandonam precocemente a medula ssea e devem sofrer maturao extramedular (fora da medula ssea) para transformar-se em clulas imunes normalmente funcionantes no sangue ou no sistema linftico (Fig. 6.3). A sua funo crucial, que consiste em reconhecer o prprio do no-prprio e em modular praticamente todos os aspectos da resposta imune, descrita no Cap. 3. No exame microscpico do esfregao sanguneo, os linfcitos aparecem como clulas pequenas, ligeiramente maiores do que os eritrcitos, com ncleos escuros que praticamente ocupam toda a

102

CAPTULO 6
Clulas T de memria Timo Linfcitos T Clulas T citotxicas (principalmente clulas T CD8)

Imunidade celular

Precursores dos linfcitos na medula ssea

Clulas T auxiliares (clulas T CD4) IgG IgA IgM IgD IgE

Linfcitos B Equivalente da bolsa (fgado, medula ssea)

Plasmcitos

Imunidade humoral

Clulas B de memria

Fig. 6.3 Desenvolvimento do sistema imune a partir da clula-tronco comum da medula ssea. (Reproduzido, com autorizao, de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.)

clula, observando-se normalmente apenas uma na margem de citoplasma azul claro. Os grnulos so escassos ou ausentes.

D. PLAQUETAS
As plaquetas so os menores elementos gurados do sangue, com meia-vida de cerca de 4 dias. Trata-se de fragmentos de clulas multinucleadas maiores, que constituem os maiores componentes distintos da medula ssea (megacaricitos); entretanto, as plaquetas no possuem ncleo prprio. A maioria permanece na circulao; contudo, uma minoria considervel retida no bao; esse fenmeno torna-se importante nos casos de reduo imunologicamente mediada da contagem de plaquetas (trombocitopenia; ver discusso mais adiante). As plaquetas so componentes integrais do sistema da coagulao. Suas membranas fornecem uma importante fonte de fosfolipdios, que so necessrios para a funo das protenas do sistema da coagulao (Fig. 6.4), e contm receptores importantes, que asseguram a sua xao s clulas endoteliais (aderncia plaquetria), de modo que possa haver formao de um tampo plaquetrio em resposta leso dos vasos sanguneos. Esse processo impede a perda de sangue aps a ocorrncia de traumatismo e limita a resposta da coagulao ao local de leso, em vez de permitir que ela prossiga inapropriadamente. O citoplasma das plaquetas tambm importante para o desempenho de sua funo, particularmente os grnulos densos e os grnulos alfa intracelulares. O fenmeno de ativao das plaquetas, tambm denominado desgranulao, pode ser desencadeado pela exposio das plaquetas ao fator da coagulao sangunea ativado, trombina, ao 5-difosfato de adenosina (ADP) ou ao colgeno. Esta ltima reao , provavelmente, a mais importante e ocorre quando o colgeno, normalmente presente na membrana basal abaixo da clula endotelial, exposto ao sangue aps uma leso. A ativao das plaquetas tambm pode ser induzida pela exposio ao fator de ativao das plaquetas (PAF), uma citocina fosfolipdica derivada dos neutrlos. Durante a ativao das plaquetas, os grnulos densos e os alfa liberam outros estimuladores da atividade plaquetria, como ADP, bem como diversas protenas, como o fator plaquetrio 4, que importante na ativao e, possivelmente, na ligao s clulas endoteliais. tambm importante em virtude de sua ligao ao anticoagulante teraputico mais comumente utilizado, a heparina (ver discusso mais adiante). A ltima etapa na atividade das plaquetas a sua agregao, em que elas aderem

umas s outras, formando o tampo plaquetrio. No exame do esfregao sanguneo, as plaquetas consistem em pequenos corpsculos granulosos, de colorao azul ou prpura, com forma irregular. Em situaes em que o nmero de plaquetas aumenta em decorrncia de um aumento da atividade medular, pode-se identicar pelo seu tamanho a presena de plaquetas mais imaturas: so muito maiores do que as normais.

AUTO-AVALIAO
1. Qual a relao entre os eritrcitos e os leuccitos na corrente sangunea? 2. Qual o nmero de clulas produzidas diariamente pela medula ssea? 3. Quais os diferentes elementos gurados do sangue e como esses elementos e seus subtipos podem ser diferenciados?

FATORES DA COAGULAO E CASCATA DA COAGULAO


Anatomia
O sistema da coagulao notavelmente complexo tanto na sua estrutura quanto na sua funo. Muitas protenas esto envolvidas, produzidas por diferentes tipos de clulas do corpo, freqentemente com formas tanto inativas quanto ativas, que so reguladas dentro de um equilbrio aprimorado. O sistema da coagulao sofre ativao imediata quando ocorre perda de sangue, que precisa ser detida; todavia, em geral, a sua atividade restringe-se ao local de perda de sangue. Caso contrrio, a coagulao poderia ocorrer por todo o sistema circulatrio, constituindo uma situao incompatvel com a vida. O sistema da coagulao constitudo de dois componentes principais: as plaquetas (discutidas anteriormente) e os fatores da coagulao, que so protenas plasmticas. O resultado nal da atividade dos fatores da coagulao muito simples: a formao de um complexo de molculas de brina de ligao cruzada e plaquetas, que interrompem a hemorragia aps uma leso.

DISTRBIOS HEMATOLGICOS
Via pr-coagulante Exposio do colgeno por leso endotelial Liberao do fator tecidual XII Aderncia, agregao e desgranulao das plaquetas, disponibilidade de fosfolipdios (PL) XIIa Complexo TF VIIa XIa VIIa Plasmina Via tromboltica Plasminognio

103

XI

IX

IXa

Ca2+ PL

TFPI

VIIIa Xa X V Complexo Xa Va PL Ca2+ Va Xa X

Protrombina (II)

Trombina (IIa) Lise do cogulo

Fibrinognio

Monmeros de fibrina XIIIa

Polmero de fibrina

Trombo

Fig. 6.4 Sistema da coagulao e sistema tromboltico, mostrando a atividade equilibrada entre eles.

Todavia, essa sosticada cascata da coagulao possui diversos pontos de controle no transcurso desse evento (Fig. 6.4). Em geral, os fatores da coagulao no circulam em suas formas ativas. A maioria consiste em enzimas (serina proteases), que permanecem em estado latente at que se tornem necessrias. Esse processo pode ser efetuado por outras enzimas disponveis (as outras proteases na cascata) que podem clivar os fatores inativos em formas ativas. Presumivelmente, as numerosas interaes na cascata asseguram um pequeno aumento na atividade de duas enzimas-chave iniciais, os fatores VII e XI, com conseqente amplicao. Isso resulta, no momento oportuno, em uma alterao na disponibilidade de trombina, que cliva o brinognio, produzindo brina para a formao do cogulo. Todos os fatores so escritos em nmeros romanos, e as formas inativas esto indicadas sem letra (p. ex., fator II, tambm conhecido como protrombina). As formas ativadas dos fatores esto indicadas pela letra a (p. ex., fator IIa, tambm conhecido como trombina). Os fatores da coagulao so, em sua maioria, sintetizados pelo fgado, enquanto o fator XIII deriva das plaquetas, e o fator VIII produzido pelas clulas endoteliais. Os fatores II, VII, IX e X so fatores da coagulao particularmente importantes (Quadro 6.3), visto que todos dependem da enzima heptica -carboxilase. A -carboxilase depende da vitamina K, e o anticoagulante oral, varfarina, atua interferindo na atividade dessa vitamina. Duas das protenas anticoagulantes, a protena S e a protena C (ver discusso mais adiante), tambm dependem da vitamina K.

Fisiologia
A cascata da coagulao, esquematizada na Fig. 6.4, consiste em uma interao regulada e altamente complexa de protenas. A etapa crtica de todo o processo, da qual depende o equilbrio pr-coagulante e anticoagulante, a ativao do fator X em fator Xa. O fator Xa forma um complexo com o fator Va e o clcio, e nessa etapa tambm que os fosfolipdios (PL) das membranas plaquetrias passam a atuar, ajudando a assegurar o prosseguimento da coagulao no local apropriado da circulao onde h necessidade de um cogulo, isto , no tampo plaquetrio. Esse complexo Xa-Va-Ca2+-PL, a protrombinase, converte a protrombina em trombina e tem a capacidade de converter mltiplas molculas por complexo. No o resultado de uma simples ligao, mas da clivagem proteoltica da protrombina, e o complexo pode atuar sobre outras molculas de protrombina de localizao prxima. Esse mecanismo proporciona uma maior amplicao de um sistema construdo em mltiplos nveis de amplicao. A trombina tambm uma serina protease. Ela cliva o brinognio, uma protena plasmtica ubqua, em monmeros de brina, que consistem em pequenas molculas insolveis e que sofrem polimerizao, formando a brina complexa. Subseqentemente, esse conglomerado pode ser solidicado por ligaes qumicas cruzadas catalisadas pelo fator XIIIa, que formado a partir do fator XIII pela atividade proteoltica da trombina.

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CAPTULO 6 alimentao, a plasmina formada a partir de sua prpria protena precursora inativa, o plasminognio, pela trombina. O plasminognio tambm pode ser clivado pelo ativador do plasminognio tecidual (t-PA) para formar plasmina; na atualidade, o t-PA e as protenas relacionadas so utilizados clinicamente, injetados IV ou intra-arterial, para degradar cogulos que se formam nas artrias coronrias, causando o ataque cardaco, e nas artrias cerebrais, causando o acidente vascular enceflico. O segundo sistema anticoagulante caracteriza-se por um grupo de inibidores dos fatores da coagulao. Este sistema constitudo pela antitrombina III, protena S e protena C (ver discusso mais adiante). A antitrombina III um inibidor de protease, que sicamente bloqueia a ao das serinas proteases na cascata. Sua atividade ampliada em at 2.000 vezes pela heparina. A protena C, que ativada pela trombina, cliva o fator Va em uma forma inativa, de modo que o complexo da protrombinase incapaz de clivar a protrombina em trombina. A protena C exige a presena da protena S como co-fator. Este complexo tambm inativa o fator VIIIa.

Quadro 6.3 Fatores de coagulao do plasma


Nome Fatores pr-coagulantes Fator I (brinognio) Fator II (protrombina) Fator III (tromboplastina tecidual) Fator IV (clcio) Fator V (pr-acelerina) Fator VI (obsoleto = fator Va) Fator VII (pr-convertina) Fator VIII (fator anti-hemoflico) Fator IX (fator de Christmas) Fator X (fator de Stuart-Prower) Fator XI (antecedente tromboplastina do plasma) Fator XII (fator de Hageman) Fator XIII (fator estabilizador da brina) Fatores anticoagulantes Antitrombina III Protena C Protena S Plasminognio Inibidor da via do fator tecidual Fonte de produo Fgado Fgado Tecidual ... Fgado ... Fgado Clulas endoteliais Fgado Fgado Fgado Fgado Plaquetas

Fgado Fgado Fgado Fgado Clulas endoteliais

TESTES LABORATORIAIS PARA O PROCESSO DE COAGULAO


Dispe-se de ensaios para determinar tanto o nvel absoluto quanto a atividade de cada um dos fatores da coagulao; entretanto, na prtica, so utilizados dois testes in vitro comuns da funo de coagulao, ambos descritos como segundos necessrios para a formao de um cogulo: o tempo de protrombina (PT) e o tempo de tromboplastina parcial ativado (aPTT). Ambos os testes so planejados de tal modo que os resultados estaro prolongados alm de sua faixa normal em diferentes estados patolgicos; entretanto, a presena de alteraes signicativas na via da coagulao leva, inevitavelmente, a alteraes em ambos os testes, devido s mltiplas interaes dos fatores envolvidos. O PT o teste clinicamente utilizado para monitorar os efeitos da varfarina. Como os nveis de todos os fatores dependentes de vitamina K so reduzidos pela varfarina, o aPTT tambm ir se tornar anormal com a administrao de doses sucientemente altas; entretanto, como o fator VII o que possui meia-vida mais curta entre esses fatores, seu nvel ser o primeiro a cair. Em virtude de sua funo crtica no processo da coagulao, a trombina o principal fator cuja atividade deve ser reduzida para atingir e manter uma anticoagulao teraputica. O aPTT prolonga-se mais facilmente na presena de nveis reduzidos de atividade do fator VIII ou do fator IX, independentemente da presena desses fatores em baixas concentraes ou em concentraes normais; todavia, so ativamente inibidos por outras molculas. O aPTT tambm muito sensvel presena de heparina ligada antitrombina III e, portanto, utilizado para monitorar os efeitos anticoagulantes da heparina no-fracionada. As heparinas de baixo peso molecular (um subgrupo puricado especco da heparina no-fracionada) em combinao com a antitrombina III inibem preferencialmente o fator Xa. Nas doses de heparinas de baixo peso molecular que so habitualmente administradas para preveno ou tratamento da trombose, no haver prolongamento do aPTT (pelo menos no dentro da faixa teraputica habitual para a heparina no-fracionada), apesar das evidncias de anticoagulao ecaz quando a atividade do fator Xa medida diretamente.

O controle estrito da atividade do fator X comea imediatamente com o incio da coagulao. O fator tecidual, tambm denominado tromboplastina, uma protena rica em lipdio liberada em caso de leso tecidual. Ativa diretamente o fator VII e, complexada com o fator VIIa, ativa subseqentemente tanto o fator IX quanto o X. Entretanto, o fator Xa ligase a outra protena plasmtica (ligada a lipdios), denominada inibidor da via do fator tecidual (TFPI). O TFPI no apenas inibe a atividade posterior do prprio fator IX, mas tambm a combinao do fator Xa com TFPI inibe acentuadamente o fator VIIa. A atividade da protrombinase distalmente s pode ser mantida se a leso inicial continuar gerando o fator IXa (e VIIIa) em quantidade suciente para ativar mais fator X. A via alternativa de produo do fator IXa a converso do fator XI em XIa, o resultado da ativao da protease fator XII pelo cininognio de alto peso molecular (o precursor do peptdio vasoativo, bradicinina) e calicrena (uma enzima) na presena de colgeno. Em geral, o colgeno exposto resulta de leso vascular e leva aderncia e agregao plaquetrias (ver anteriormente). O fator XI tambm pode ser ativado pela trombina em uma etapa diferente de retroalimentao positiva. O fator IXa necessita de mais um colaborador para ativar o fator X: o fator VIII, normalmente complexado com o fator de von Willebrand (vWF), a protena que assegura a aderncia das plaquetas s clulas endoteliais. O fator VIII ativado pela sua liberao do vWF. Os fatores VIIIa e IXa, na presena de fosfolipdios (novamente, em geral a partir das plaquetas) e do clcio, ativam o fator X. Dois sistemas anticoagulantes complexos tambm ajudam a controlar a coagulao. O primeiro o sistema tromboltico, que est principalmente envolvido na dissoluo de cogulos j formados. Neste sistema, a plasmina, uma protease srica, cliva brina, resultando na degradao do cogulo e na formao de produtos de degradao da brina, que inibem a trombina. Para completar essa ala de retro-

DISTRBIOS HEMATOLGICOS

105

AUTO-AVALIAO
4. Citar os fatores da coagulao que dependem da vitamina K e o rgo onde so sintetizados. 5. As vias da coagulao extrnseca e intrnseca convergem com a ativao de um fator da coagulao. Qual esse fator? 6. Descrever os dois sistemas anticoagulantes que participam na homeostasia da coagulao.

DISTRBIOS HEMATOLGICOS: CONSIDERAES GERAIS


DISTRBIOS DOS ELEMENTOS FIGURADOS
Os distrbios dos eritrcitos, dos leuccitos e das plaquetas so discutidos separadamente, devido anormalidade predominante de um desses elementos nos testes laboratoriais. Entretanto, em virtude da natureza clonal da hematopoiese, muitos distrbios afetam todos os elementos gurados do sangue. Isso talvez seja mais bem demonstrado na fase de crise blstica da leucemia mielgena crnica, em que possvel constatar que a maioria das clulas tanto mielides quanto linfides no sangue expressa um rearranjo gnico idntico, denominado bcr-abl ou cromossomo Filadla, que surge em uma nica clula progenitora anormal.

1. Distrbios dos eritrcitos


Existem numerosas anormalidades dos eritrcitos, porm as principais so representadas por uma variedade de anemias. A anemia denida pela presena de uma concentrao anormalmente baixa de hemoglobina no sangue. Existem vrios mtodos de classicao, porm os sistemas prevalecentes baseiam-se no tamanho e na forma dos eritrcitos. No indivduo normal, os eritrcitos possuem tamanho e forma uniformes e as contagens hematolgicas automticas revelam um volume corpuscular mdio (VCM) prximo a 90 , que o volume estimado de uma nica clula. Em geral, os sistemas automticos registram anormalidades dos eritrcitos como alteraes na concentrao de hemoglobina, no nmero de eritrcitos e no VCM. As clulas pequenas (com baixo VCM) so denominadas microcticas, enquanto as clulas maiores do que o normal so denominadas macrocticas. A no-uniformidade relativa da morfologia da clula (pecilocitose) ou de seu tamanho (anisocitose) pode ajudar ainda mais na subclassicao dos distrbios eritrocitrios. A classicao morfolgica das anemias apresentada no Quadro 6.4 e na Fig. 6.5. Em geral, as anemias microcticas so causadas por anormalidades na produo de hemoglobina, seja no nmero de molculas de hemoglobina por clula ou no tipo de molculas de hemoglobina (hemoglobinopatias). A anemia ferropriva, que ocorre em conseqncia da perda crnica de sangue, e as talassemias so exemplos de anemias microcticas. As anemias macrocticas reetem uma maturao anormal ou uma maior frao de eritrcitos grandes e imaturos (reti-

culcitos). Quando os eritrcitos em maturao so muito imaturos ou grandes para a quantidade de hemoglobina presente no citoplasma, a anemia macroctica denominada megaloblstica. Essas anemias so com mais freqncia causadas por decincias de vitaminas (vitamina B12 ou cido flico) ou por frmacos que interferem na sntese do DNA. A maturao anormal tambm pode ser devida a uma proliferao clonal na medula ssea, produzindo estados pr-leucmicos, denominados sndromes mielodisplsicas. As anemias normocticas podem ser devidas a mltiplas causas: reduo do nmero de precursores eritrides na medula ssea (insucincia primria, denominada anemia aplsica, substituio dos elementos medulares por cncer, certas infeces virais ou inibio auto-imune, denominada aplasia eritride pura), baixos nveis de eritropoietina (em conseqncia de insucincia renal crnica) ou doenas inamatrias crnicas, que afetam a disponibilidade de ferro na medula ssea. Outras anemias normocticas podem ser secundrias a uma reduo do tempo de sobrevida das clulas produzidas. Entre os exemplos desse fenmeno esto a perda aguda de sangue; as anemias hemolticas auto-imunes, caracterizadas pela presena de anticorpos ou complemento que se ligam aos eritrcitos, causando a sua destruio; a anemia falciforme, em que ocorre polimerizao de uma hemoglobina anormal, obliterando a resilincia habitual do eritrcito; e a esferocitose hereditria ou a eliptocitose hereditria, em que defeitos na membrana do eritrcito afetam a sua capacidade de passar atravs da microcirculao capilar. As anemias so muito comuns. Em contraste, a elevao da concentrao de hemoglobina, denominada eritrocitose, incomum. Podem ocorrer elevaes da concentrao de hemoglobina como fenmeno secundrio, devido a nveis aumentados de eritropoietina, como aqueles observados em fumantes ou pessoas que residem em grandes altitudes (cujos baixos nveis de oxignio no sangue estimulam a produo de eritropoietina). Alguns tumores, particularmente os tumores renais, tambm podem sintetizar esse hormnio. A policitemia primria uma anormalidade da prpria medula ssea. Essa sndrome mieloproliferativa leva a um aumento da massa eritrocitria e a baixos nveis conseqentes de eritropoietina atravs do mecanismo de retroalimentao negativa discutido anteriormente. Quadro 6.4 Classicao morfolgica e causas comuns de anemia
Tipo Macroctica VCM Aumentado Causas comuns Decincia de cido flico Decincia de vitamina B12 Hepatopatia Alcool Hipotireoidismo Frmacos (sulfonamidas, zidovudina, agentes antineoplsicos) Sndromes mielodisplsicas Decincia de ferro Talassemia Anemia aplsica Anemia de doenas crnicas Insucincia renal crnica Anemia hemoltica Esferocitose

Microctica Normoctica

Diminudo Normal

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CAPTULO 6

Normal Tamanho uniforme Forma regular Cor normal (normocrmicos, com centro ligeiramente plido) Macrocticos Clulas maiores Cor normal (normocrmicos, porm com ausncia do centro de palidez nas clulas grandes) Pecilocitose1 Anisocitose2

Microcticos hipocrmicos Tamanho menor Cor diminuda (hipocrmicos) Anisocitose2 Pecilocitose1

Corpsculos de Howell-Jolly (restos nucleares) ocasionais Normocticos normocrmicos Eritrcitos individuais normais, porm em menor nmero Anemia hemoltica Varia com a causa, porm habitualmente: Reticulcitos Anisocitose2 Pecilocitose1

Fig. 6.5 Aspecto dos eritrcitos no esfregao sanguneo nos diferentes tipos morfolgicos de anemias. (1, Pecilocitose [variao na forma]; 2, anisocitose [variao no tamanho]). (Modicado e reproduzido, com autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CR:
Concise Pathology, 3a ed., originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1998 The McGraw-Hill Companies, Inc.)

2. Distrbios dos leuccitos


As anormalidades no nmero de leuccitos ocorrem comumente (Quadro 6.5), enquanto as anormalidades de sua funo so raras. A transformao neoplsica na forma de leucemia (granulcitos e moncitos) ou de linfoma (linfcitos) bastante comum. As leucemias so discutidas no Cap. 5. As alteraes na contagem de neutrlos constituem a anormalidade mais freqente dos leuccitos detectada na contagem automtica. O nmero aumentado de neutrlos (leucocitose) sugere a presena de infeco aguda ou crnica ou de inamao, mas tambm pode ser um sinal de muitas afeces. Essas afeces incluem o estresse, visto que os corticosterides supra-renais causam desmarginao dos neutrlos dos vasos sanguneos. Pode-se observar um nmero diminudo de neutrlos (neutropenia) na infeco macia e em doenas benignas, como a neutropenia cclica (ver adiante); todavia, pode-se observar tambm uma contagem reduzida quando a medula ssea inltrada por tumor ou acometida pelas sndromes mielodisplsicas. Muitos frmacos tambm podem suprimir diretamente a produo da medula ssea, e, como os neutrlos so os que apresentam meia-vida mais curta no sangue circulante, em comparao com todas as outras clulas produzidas pela medula ssea, o seu nmero pode cair rapidamente. O nmero de linfcitos pode variar de modo considervel (Quadro 6.6). Tipicamente as contagens de linfcitos esto

elevadas nas infeces virais, como a mononucleose infecciosa. Entretanto, as elevaes persistentes sugerem neoplasias malignas, em particular leucemia linfoctica crnica, que pode no causar nenhum sintoma e ser incidentalmente descoberta em uma contagem hematolgica de rotina. A diminuio das contagens de linfcitos (linfopenia) constitui uma complicao comum da terapia com corticosterides, porm objeto de maior preocupao nos estados de imunodecincia; o HIV infecta diretamente os linfcitos, e a probabilidade de infeces oportunistas aumenta com o declnio das contagens de linfcitos, resultando no desenvolvimento da AIDS.

3. Distrbios das plaquetas


As anormalidades no nmero de plaquetas so bastante comuns, particularmente as contagens baixas (trombocitopenia). As causas esto listadas no Quadro 6.7. Ocorre produo diminuda de plaquetas quando a medula ssea acometida por uma variedade de doenas, ou quando ocorre comprometimento da produo de trombopoietina pelo fgado, como na cirrose. A destruio aumentada de plaquetas muito mais prevalente. Trs mecanismos gerais esto envolvidos. Como as plaquetas normalmente residem em nmero signicativo no bao, qualquer aumento no tamanho ou na atividade do bao (hiperesplenismo) leva a uma reduo das contagens plaquetrias. O consumo de plaquetas devido ao processo ativo de coagulao tambm diminui as contagens. Todavia, com mais

DISTRBIOS HEMATOLGICOS Quadro 6.5 Causas das contagens anormais de neutrlos


Neutrolia Aumento da atividade da medula ssea Infeces bacterianas Inamao aguda Leucemia e distrbios mieloproliferativos Liberao do reservatrio medular Estresse (catecolaminas) Corticosterides Exposio endotoxina Defeito da marginao no sangue Infeces bacterianas Hipoxemia Estresse (catecolaminas) Corticosterides Exerccio fsico Neutropenia Diminuio da atividade da medula ssea Frmacos (agentes antineoplsicos, antibiticos, ouro, certos diurticos, agentes antitireoidianos, anti-histamnicos, antipsicticos) Exposio irradiao Anemia megaloblstica Neutropenia cclica Neutropenia de Kostmann (infantil) Anemias aplsicas Sndromes mielodisplsicas Substituio da medula por tumor Diminuio da sobrevida dos neutrlos Sepse Infeco viral ou riquetsiose Destruio imune associada a frmacos Destruio imune associada a auto-anticorpos (lpus eritematoso sistmico, sndrome de Felty) Hiperesplenismo

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Quadro 6.7 Causas das anormalidades plaquetrias


Trombocitose Distrbios mieloproliferativos, particularmente trombocitemia essencial Ps-esplenectomia Reativa (ps-cirrgica, ps-hemorrgica, anemias) Distrbios inamatrios Neoplasias malignas Trombocitopenia Diminuio na produo Anemia aplsica Inltrao medular Decincia de vitamina B12 e de folato Radiao Hereditria Cirrose (baixos nveis de trombopoietina) Diminuio da sobrevida Imunologicamente mediada (idioptica, lpus eritematoso sistmico, induzida por frmacos, neonatal devido IgG materna) Hiperesplenismo Coagulao intravascular disseminada Prpura trombocitopnica trombtica, sndrome hemoltico-urmica Prteses valvares Distrbios qualitativos das plaquetas Hereditrios Sndrome de Bernard-Soulier (defeito de aderncia) Trombastenia de Glanzmann (defeito da agregao) Doena do reservatrio de armazenamento (defeito dos grnulos) Doena de von Willebrand Sndrome de Wiskott-Aldrich Adquiridos Uremia Disproteinemias Doena heptica crnica Induzidos por frmacos (particularmente cido acetilsaliclico)

Quadro 6.6 Causas das contagens anormais de linfcitos


Linfocitose Predomnio de linfcitos atpicos, de tamanho mdio a grande Infeces virais (mononucleose, caxumba, sarampo, hepatite, rubola) Respostas imunes ativas, particularmente em crianas Toxoplasmose Linfoma com clulas circulantes Leucemia linfoctica crnica Predomnio de linfcitos maduros e pequenos Infeces crnicas (tuberculose) Doena auto-imune (miastenia gravis) Doenas metablicas (doena de Addison) Linfoma com clulas circulantes Leucemia linfoctica crnica Predomnio de clulas imaturas Leucemia linfoctica aguda Linfoma linfoblstico Linfopenia Estados de imunodecincia (AIDS) Terapia com corticosterides Drogas txicas Sndrome de Cushing

freqncia, ocorre consumo imunologicamente mediado, causado por frmacos ou por auto-anticorpos. Esses ltimos esto habitualmente dirigidos contra o antgeno de membrana da plaqueta, gpIIb/IIIa. Os distrbios plaquetrios funcionais so comuns, especialmente os adquiridos em decorrncia de uremia (insucincia renal) ou do uso de cido acetilsaliclico, que inibe a enzima plaquetria ciclooxigenase e que diminui a agregao plaquetria. As anormalidades hereditrias no so habituais, com exceo da doena de von Willebrand, que resulta da ausncia do fator de von Willebrand, a protena transportadora do fator VIII. Esse fator tambm atua como fonte entre as plaquetas e o endotlio e, portanto, de suma importncia na formao do tampo plaquetrio na cascata da coagulao. As elevaes das contagens plaquetrias acima do normal (trombocitose) so relativamente comuns e tm tendncia particular a ocorrer na recuperao da anemia ferropriva com a repleo de ferro. Nos distrbios mieloproliferativos, como a policitemia, as contagens de plaquetas esto freqentemente elevadas. Na trombocitemia essencial, as contagens plaquetrias podem ultrapassar 1.000.000/.

DISTRBIOS DOS FATORES DA COAGULAO


Os distrbios mais importantes dos fatores da coagulao so mais quantitativos do que qualitativos e, em geral, so mais

108

CAPTULO 6

Quadro 6.8 Decincias dos fatores de coagulao


Fator Fibrinognio Fator V Fator VII Fator VIII vWF Fator IX Fator X Fator XI Fator XII Fator XIII Sndrome de Rosenthal Trao Hageman Hemolia A Doena de von Willebrand Hemolia B Doena Abrinogenemia Disbrinogenemia Para-hemolia Padro de herana Autossmica recessiva Autossmica dominante Autossmica recessiva Autossmica recessiva Recessiva ligada ao X Autossmica dominante Recessiva ligada ao X Autossmica recessiva Autossmica recessiva Autossmica recessiva ou dominante Autossmica recessiva Freqncia Rara Rara Muito rara Muito rara Comum Comum Incomum Rara Incomum Rara Rara Gravidade da doena Varivel Varivel Moderada a grave Moderada a grave Leve a grave Leve a moderada Leve a grave Varivel Leve Assintomtica Grave

hereditrios do que adquiridos (Quadro 6.8). As excees a essa regra so os fatores inibidores adquiridos, que so anticorpos que se ligam a um dos fatores de coagulao, mais freqentemente ao fator VIII. Esses inibidores podem ou no causar problemas hemorrgicos clnicos, porm o seu tratamento pode ser extremamente difcil. Os distrbios quantitativos que mais comumente causam hemorragia so a hemolia A (decincia do fator VIII) e a hemolia B (decincia do fator IX). Ambas so transmitidas como carter recessivo ligado ao cromossomo X, e os indivduos do sexo masculino afetados apresentam nveis muito baixos de fator VIII ou IX. No se sabe ao certo por que todos os indivduos do sexo masculino acometidos no apresentam uma ausncia completa de atividade do fator VIII ou IX. A hemolia A mais comum, com prevalncia de 1:10.000 indivduos do sexo masculino no mundo inteiro. Ambos os distrbios produzem sangramento ps-traumtico espontneo e excessivo, particularmente nas articulaes e nos msculos. Os indivduos do sexo feminino com o trao apresentam 50% da quantidade normal de um desses fatores e no tm tendncia a apresentar qualquer problema hemorrgico; em geral, necessria apenas metade da quantidade normal da maioria dos fatores de coagulao para que ocorra coagulao normal. Em geral, o teste do aPTT torna-se anormal quando as atividades dos fatores VIII ou IX declinam abaixo de 50% do normal. A decincia de vitamina K tambm leva a um declnio quantitativo nos nveis dos fatores II, VII, IX e X e das protenas C e S; pode ocorrer prolongamento do tempo de protrombina. Ocorrem tambm anormalidades hereditrias quantitativas dos sistemas de anticoagulao. A decincia de protena S, de protena C e de antitrombina III so observadas e levam a problemas de coagulao anormal, conforme discutido na prxima seo. Por m, necessrio incluir a coagulopatia de consumo ou a coagulao intravascular disseminada (CID). Em geral, essa afeco causada por infeco macia, leucemias ou linfomas especcos, ou hemorragia macia. Na CID, os fatores de coagulao sofrem depleo. Com freqncia, observa-se a ativao simultnea do sistema brinoltico, podendo ocorrer sangramento descontrolado em todo o sistema circulatrio. O PT e o aPTT esto habitualmente anormais.

AUTO-AVALIAO
7. Denir a anemia e citar trs causas para a anemia macroctica e a anemia microctica. 8. Citar algumas explicaes para uma contagem de leuccitos consideravelmente aumentada ou diminuda em relao faixa normal. 9. Quais os trs mecanismos gerais da trombocitopenia? 10. Qual a natureza dos defeitos na hemolia A e B?

FISIOPATOLOGIA DE DISTRBIOS HEMATOLGICOS ESPECFICOS


DISTRBIOS DOS ERITRCITOS
1. Anemia ferropriva
Etiologia
A anemia ferropriva a forma mais comum de anemia. Embora em muitos pases em desenvolvimento possa ocorrer decincia de ferro na dieta, a principal causa observada nos pases desenvolvidos consiste na perda de ferro, quase sempre atravs da perda de sangue pelo trato GI ou geniturinrio. Devido perda recorrente de sangue menstrual, as mulheres na pr-menopausa representam a populao com maior incidncia de decincia de ferro. A incidncia nesse grupo ainda mais elevada, devido s perdas de ferro que ocorrem durante a gravidez, visto que o feto em desenvolvimento extrai ecientemente o ferro materno para uso na sua prpria hematopoiese. Nos homens ou nas mulheres aps a menopausa com decincia de ferro, o sangramento GI constitui habitualmente a causa da decincia. Neste caso, a perda de sangue pode ser produzida por afeces relativamente benignas, como lcera pptica, malformaes arteriovenosas ou angiodisplasia (pequenas

DISTRBIOS HEMATOLGICOS
Clula eritride

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Precursores do heme (protoporfirinas)

Protoporfirina IX

Fe

Fe

Mitocndria

Fe Ferroquelatase
Fe Fe

Fe Hemoglobina Heme

HRI eIF2

Cadeias de globina

Fig. 6.6 Sntese do heme, ressaltando o papel do ferro e a insero do heme nas cadeias individuais de globina para a produo de hemoglobina, bem como o papel do inibidor de traduo regulado por heme (HRI) da sntese de globinas. As concentraes normais de heme mantm a atividade do HRI baixa, preservando a sntese normal de globinas.

anormalidades vasculares ao longo das paredes intestinais). As causas mais graves incluem doena intestinal inamatria ou a neoplasia. imperativo proceder a uma investigao endoscpica para excluir a possibilidade de neoplasia maligna em pacientes sem causa conhecida de decincia de ferro. Existem outras causas menos freqentes dessa decincia, porm quase todas esto relacionadas com a perda de sangue: os distrbios hemorrgicos, a hemoptise e a hemoglobinria constituem as principais possibilidades.

Patogenia
As reservas corporais de ferro so, em geral, sucientes para um suprimento durante vrios anos; entretanto, existe uma constante perda de ferro nos indivduos sadios, de modo que o equilbrio do ferro depende de uma ingesto e absoro adequadas. O ferro encontrado predominantemente na hemoglobina e armazenado na maioria das clulas corporais na forma de ferritina, uma combinao de ferro e da protena apoferritina. tambm armazenado na forma de hemossiderina, que a ferritina parcialmente desprovida de seu envoltrio protico de apoferritina. O ferro tambm est presente na mioglobina, a protena de armazenamento de oxignio do msculo esqueltico. Por m, o ferro transportado no sangue ligado sua protena carreadora, a transferrina. Em virtude das complexas interaes entre essas molculas, a simples medio dos nveis sricos de ferro raramente reete as reservas corporais do metal (ver discusso adiante).

O ferro atua principalmente como on no centro da molcula transportadora de oxignio do corpo, o heme. O ferro, mantido estvel em sua forma ferrosa pelos outros tomos no heme, liga-se reversivelmente ao oxignio. Cada subunidade protica da hemoglobina contm uma molcula de heme; como a hemoglobina existe na forma de tetrmero, so necessrias quatro molculas de ferro para cada unidade de hemoglobina. Quando ocorre decincia de ferro, a etapa nal na sntese do heme interrompida (Fig. 6.6). Nesta etapa, o ferro na forma ferrosa inserido na protoporrina IX pela enzima ferroquelatase; quando a sntese do heme interrompida observa-se uma produo inadequada de heme. A sntese de globina inibida pela decincia de heme atravs de um inibidor de traduo regulado por heme (HRI). A atividade elevada do HRI (em conseqncia da decincia de heme) inibe um fator-chave de iniciao da transcrio para sntese do heme, eIF2. Em conseqncia, verica-se uma menor disponibilidade de heme e de cadeias de globina em cada precursor eritride. Isso provoca diretamente anemia, devido a uma diminuio na concentrao de hemoglobina do sangue. Conforme assinalado anteriormente, o heme tambm o aceptor de oxignio na mioglobina; por conseguinte, a decincia de ferro tambm leva a uma reduo na produo de mioglobina. Outras protenas tambm dependem do ferro, e a maioria consiste em enzimas. Muitas utilizam o ferro na molcula de heme, porm algumas utilizam o ferro elementar. Embora as implicaes exatas da decincia de ferro para sua

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CAPTULO 6 minuio da capacidade de transporte de oxignio leva a uma reduo de sua liberao nos tecidos metabolicamente ativos, que, apesar disso, necessitam de oxignio; essa situao provoca diretamente fadiga. Os mecanismos compensatrios do corpo levam ao aparecimento de sinais e sintomas adicionais de anemia. Alguns pacientes apresentam palidez, no apenas devido a uma menor quantidade de hemoglobina por unidade de sangue (a hemoglobina oxigenada vermelha e confere cor pele), mas tambm devido constrio dos vasos sanguneos cutneos superciais, desviando o sangue para estruturas mais vitais. Os pacientes tambm podem responder anemia com taquicardia. Esse aumento do dbito cardaco apropriado, visto que uma das maneiras de aumentar o suprimento de oxignio aos tecidos consiste em aumentar o nmero de vezes em que cada molcula de hemoglobina oxigenada nos pulmes a cada hora. Essa taquicardia pode causar sopros cardacos benignos, em virtude do aumento do uxo sanguneo. Ocorrem anormalidades do trato GI, visto que o ferro tambm necessrio para as clulas em proliferao. Pode ocorrer glossite, caracterizada pela ausncia de papilas normais na lngua, bem como atroa gstrica com acloridria (ausncia de cido gstrico). A acloridria pode complicar a decincia de ferro, visto que este mais bem absorvido em ambiente cido; todavia, essa complicao incomum. Nas crianas, podem-se observar problemas signicativos de desenvolvimento, tanto fsicos quanto mentais. As crianas com decincia de ferro, principalmente nas regies em desenvolvimento, tm baixo desempenho nos testes de cognio, em comparao com as crianas cujo ferro normal. A ferroterapia pode reverter esses achados quando instituda cedo o suciente na infncia. O mecanismo exato da perda cognitiva na decincia de ferro no conhecido. Outro fenmeno inexplicado, porm observado com freqncia na decincia de ferro, a pica, um desejo compulsivo de substncias no-alimentares, como barro, giz, ossos etc. Muitos pacientes no apresentam nenhum sintoma ou achado especco, e a decincia de ferro descoberta pela deteco de anemia no hemograma solicitado para outra nalidade. interessante assinalar que as anemias leves (nveis de hemoglobina de 11 a 12 g/d) podem ser muito bem toleradas, em virtude de seu lento desenvolvimento. Alm dos mecanismos compensatrios siolgicos discutidos anteriormente (aumento do dbito cardaco, desvio do uxo sanguneo de reas metabolicamente menos ativas), observa-se tambm uma adaptao bioqumica. A capacidade de transferncia de oxignio da hemoglobina para as clulas depende, em parte, de uma pequena molcula existente nos eritrcitos, denominada 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG). Em altas concentraes, a capacidade de liberar oxignio nos tecidos aumenta. A anemia crnica resulta em concentraes elevadas de 2,3-DPG nos eritrcitos. Outros pacientes que no exibem sintomas relacionados de forma direta com a anemia apresentam sinais ou sintomas relacionados diretamente com a perda sangunea. Como o trato GI constitui o local mais comum de perda inesperada de sangue (no-menstrual), os pacientes freqentemente exibem alteraes visveis nas fezes. Pode-se observar a presena de sangue (hematoquezia), que mais comum em caso de sangramento em locais prximo ao reto, ou pode haver sangue metabolizado alcatroado de cor preta (melena) proveniente de locais mais proximais. A perda signicativa de sangue do trato urinrio no muito comum.

atividade no sejam conhecidas, essas enzimas so essenciais para o metabolismo, a produo de energia, a sntese de DNA e at mesmo a funo cerebral.

Patologia
Quando ocorre depleo das reservas de ferro, surge um padro no esfregao de sangue perifrico. No estgio inicial da decincia de ferro, o nvel de hemoglobina do sangue declina, porm os eritrcitos tm aparncia normal. Em resposta a uma queda dos nveis de oxignio, os nveis de eritropoietina aumentam e estimulam a medula ssea, porm o nvel de hemoglobina no pode aumentar em resposta, devido decincia de ferro. Entretanto, outros hormnios presumivelmente tambm so estimulados, e o conseqente aumento de atividade da medula geralmente leva a uma contagem elevada de plaquetas no sangue. A elevao da contagem de leuccitos menos comum. Os reticulcitos esto notavelmente ausentes. Por m, a concentrao de hemoglobina das clulas cai, resultando no quadro clssico de eritrcitos microcticos hipocrmicos (Fig. 6.5). Esse quadro manifesta-se mais comumente na forma de VCM anormalmente baixo dos eritrcitos no hemograma processado de modo automtico. No esfregao do sangue perifrico, verica-se tambm um grau considervel de anisocitose e pecilocitose, e podem-se observar clulas em forma de alvo. A forma de alvo deve-se a um excesso relativo de membrana eritrocitria em comparao com a quantidade de hemoglobina existente no interior da clula, de modo que a membrana se rene no centro. Os resultados laboratoriais so freqentemente confusos. Os baixos nveis sricos de ferritina so diagnsticos de decincia de ferro; entretanto, mesmo em casos bvios, os nveis podem ser normais; ocorre elevao dos nveis de ferritina na inamao aguda ou crnica ou em doenas signicativas, que podem constituir a causa da perda de ferro (perda sangunea). Os nveis sricos de ferro declinam em muitas doenas, e os nveis do transportador srico, a transferrina, tambm utuam; nenhum desses achados representa um indicador consistente de decincia de ferro. Tipicamente, ocorre queda do nvel srico de ferro, enquanto a capacidade total de ligao do ferro (TIBC) do soro aumenta. A relao entre ferro e TIBC de menos de 20% na decincia de ferro no-complicada; maior nos indivduos normais e naqueles com outros tipos de anemia. O receptor de transferrina (TfR) do soro (solvel), que liberado pelos precursores eritrides, apresenta-se elevado na decincia de ferro. Uma relao alta entre TfR e ferritina pode indicar decincia de ferro quando a ferritina no est baixa. Em lugar de observar uma resposta hematolgica suplementao emprica de ferro, a biopsia de medula ssea constitui a nica maneira de conrmar o diagnstico de decincia de ferro. O ferro encontra-se normalmente nos macrfagos da medula ssea, onde supre os precursores eritrides; a hemossiderina intracelular facilmente visualizada pelo corante azul da Prssia. Esses macrfagos no se coram se houver decincia de ferro.

Manifestaes clnicas
Todas as anemias levam a sintomas clssicos de diminuio da capacidade de transporte do oxignio (i. e., fadiga, fraqueza e diculdade respiratria, particularmente dispnia de esforo), e a decincia de ferro no uma exceo. A di-

DISTRBIOS HEMATOLGICOS

111

AUTO-AVALIAO
11. Qual a forma mais comum de anemia e qual a sua causa mais provvel em uma mulher na pr-menopausa? Em um homem? 12. Por que o nvel srico de ferritina freqentemente no um bom indicador de decincia de ferro como causa da anemia? 13. Citar alguns distrbios associados anemia ferropriva. 14. Quais as adaptaes siolgicas anemia ferropriva de desenvolvimento lento?

2. Anemia perniciosa
Etiologia
A anemia perniciosa uma anemia megaloblstica caracterizada por uma maturao nuclear anormal dos eritrcitos. Em contraste com muitas outras anemias, como a causada por decincia de ferro, a sntese de hemoglobina apresenta-se normal. A anemia perniciosa representa o resultado nal de uma cascata

de eventos de origem auto-imune. O efeito nal consiste na perda das reservas adequadas de vitamina B12 (cobalamina), um co-fator envolvido na sntese de DNA. As clulas que sofrem rpida proliferao so as afetadas com mais freqncia, acometendo predominantemente as clulas da medula ssea e as clulas do epitlio GI. O sistema nervoso tambm afetado, demonstrando que se trata de uma doena sistmica. A anemia meramente a manifestao mais comum. Alm da anemia perniciosa, a decincia de cobalamina tambm pode ser causada por proliferao bacteriana no intestino (uma vez que as bactrias competem com o hospedeiro pela cobalamina), m absoro intestinal de vitamina B12 envolvendo o leo terminal (como na doena de Crohn), pela remoo cirrgica do antro do estmago (gastrectomia) e, raramente, decincia diettica, que s ocorre nos vegetarianos estritos. Na dieta, a cobalamina s encontrada em produtos de origem animal. A anemia perniciosa mais comum em pacientes idosos de origem escandinava, mas tambm observada em uma ampla variedade de grupos tnicos. Nos EUA, as mulheres negras representam um dos grupos mais comuns acometidos. Entretanto, a anemia perniciosa responde por apenas uma pequena porcentagem de pacientes com anemia.

Patogenia
Os eventos iniciais na cascata patognica da anemia perniciosa comeam no estmago (Fig. 6.7). Inicialmente, as clulas

Auto-hipersensibilidade mediada por clulas (tipo IV) Clulas T citotxicas Auto-anticorpos Anti-H+-K+ ATPase Patogenia O anticorpo anti-fator intr bloqueia a ligao vitam O complexo anti-IF-B12 in na ligao aos receptores ileais

Gastrite atrfica crnica Mucosa fina e achatada Perda das clulas parieta Fator intrnseco (FI) HCl Perda das clulas princip Infiltrao por linfcitos e plasmcitos

Patologia

Aumento do risco de cncer gstrico Efeitos

A Incapacidade de absoro de B12 no leo terminal

Fig. 6.7 Patogenia e efeitos da anemia perniciosa (gastrite atrca auto-imune).


(Modicado e reproduzido, com autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CR: Concise Pathology, 3a ed., originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1998 The McGraw-Hill Companies, Inc.)

Anormalidades das clulas que sofrem proliferao em todo o corpo

Anemia megaloblstica

Doena neurolgica Degenerao combinada subaguda da medula espinhal

112
A

CAPTULO 6
Uridina Metileno TH4 TH4 (cido tetraidroflico) CH3 Metilcobalamina Vitamina B12 Ausncia de B12 CH3 Metionina Homocistena Timidina DNA

Cobalamina N-metil TH4 O cido flico (forma plasmtica) no pode ser poliglutamado B Succinil-CoA Vitamina B12 Mielina anormal Ausncia de B12 Metilmalonil CoA cido metilmalnico

? Ausncia de metionina

Fig. 6.8 Papel da cobalamina (vitamina B12) e do cido flico no metabolismo dos cidos nuclicos e da mielina. A ausncia de cobalamina ou de cido flico retarda a sntese de DNA (A), e a ausncia de cobalamina leva perda de cido flico, que no pode ser mantido no interior da clula, a no ser que seja poliglutamado. A ausncia de cobalamina tambm leva sntese anormal de mielina, provavelmente atravs de uma decincia na produo de metionina (B). (Modicado e reproduzido, com autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CR: Concise Pathology, 3a ed., originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1998 The McGraw-Hill Companies, Inc.)

parietais gstricas so afetadas por um fenmeno auto-imune, que leva a dois efeitos distintos: a perda de cido gstrico (acloridria) e a perda de fator intrnseco. A anemia perniciosa interfere tanto na disponibilidade inicial quanto na absoro da vitamina B12: necessria a presena de cido gstrico para a liberao de cobalamina dos alimentos, e o fator intrnseco uma glicoprotena que se liga cobalamina e necessria para a sua absoro efetiva no leo terminal. Tanto o cido gstrico quanto o fator intrnseco so produzidos exclusivamente pelas clulas parietais. A evidncia de destruio auto-imune das clulas parietais forte: os pacientes com anemia perniciosa apresentam atroa da mucosa gstrica, e as amostras patolgicas revelam inltrao por linfcitos, que consistem predominantemente em clulas B produtoras de anticorpos. Alm disso, 90% ou mais dos pacientes possuem anticorpos no soro dirigidos contra as membranas plasmticas das clulas parietais. A principal protena parece ser a H+-K+ ATPase, a bomba de prtons, que responsvel pela produo de cido gstrico. Em mais de metade dos pacientes, verica-se tambm a presena de anticorpos dirigidos contra o prprio fator intrnseco ou contra o complexo fator intrnseco-cobalamina. Alm disso, os pacientes com anemia perniciosa exibem maior incidncia de outras doenas auto-imunes, como doena de Graves. Por m, a terapia com corticosterides, utilizada como tratamento de primeira linha para muitos distrbios auto-imunes, pode reverter os achados patolgicos na anemia perniciosa. Apesar dessa evidncia, o mecanismo exato do evento desencadeador permanece desconhecido. A decincia completa de vitamina B12 desenvolve-se lentamente, mesmo aps a ocorrncia de acloridria total e perda do fator intrnseco. As reservas hepticas de vitamina B12 permanecem adequadas por vrios anos. Entretanto, a ausncia dessa vitamina leva nalmente a alteraes na sntese de DNA e, no sistema nervoso, a uma alterao na sntese de mielina. Na sntese de DNA, a cobalamina, juntamente com o cido flico, crucial como co-fator na sntese de desoxitimidina a partir da desoxiuridina (Fig. 6.8). A cobalamina adquire um grupo metila do metiltetraidrofolato, com conseqente formao de dois compostos intracelulares importantes. O primeiro deles a metilcobalamina, que necessria para a produo do aminocido metionina, a partir da homocistena. O segundo o tetraidrofolato reduzido, que necessrio como doador de um carbono na sntese de purinas. Por conseguinte, a decin-

cia de cobalamina determina a depleo das reservas de tetraidrofolato reduzido e compromete a sntese de DNA, devido diminuio na produo de purinas. Na decincia de cobalamina, outros folatos reduzidos podem substituir o tetraidrofolato (o que pode explicar por que a administrao de doses farmacolgicas de cido flico capaz de reverter parcialmente as alteraes megaloblsticas das clulas sanguneas, mas no as alteraes neurolgicas, observadas na anemia perniciosa). Entretanto, ocorre acmulo de metiltetraidrofolato, que normalmente o doador de metila da cobalamina. Esse folato no pode ser retido no interior das clulas, visto que no pode ser poliglutamado; a adio de mltiplos resduos de glutamato leva a um composto de carga eltrica, que pode sofrer livre difuso da clula. Em conseqncia, observa-se tambm uma decincia relativa de folato na anemia perniciosa. Alm disso, a metionina pode atuar como principal doador de grupos metila para esses outros folatos reduzidos substitutos; como a metionina no pode ser produzida na decincia de cobalamina, isso complica os problemas na sntese de purinas. A ausncia de metionina tambm responsvel, em parte, pelos efeitos neurolgicos (ver discusso adiante) da anemia perniciosa. O mecanismo exato de seu papel na desmielinizao (perda das bainhas de mielina em torno dos nervos) no conhecido, porm a associao parece ser clara, visto que os defeitos hereditrios na sntese de metionina e na inativao da metionina sintase pela intoxicao por xido ntrico levam ao desenvolvimento de neuropatia. A produo de succinil-coenzima A (CoA) tambm depende da presena de cobalamina. Ainda no foi esclarecido se a reduo na produo de succinil-CoA, que pode afetar a sntese de cidos graxos, tambm est envolvida na doena desmielinizante.

Patologia
Os distrbios gstricos associados anemia perniciosa so dominados pelo quadro de gastrite atrca crnica (Fig. 6.7). O epitlio colunar normalmente alto substitudo por uma mucosa muito na, e ocorre inltrao bvia de plasmcitos e linfcitos. A anemia perniciosa tambm aumenta o risco de adenocarcinoma gstrico. Por conseguinte, o exame patolgico tambm pode revelar a presena de cncer. O quadro do esfregao de sangue perifrico (Fig. 6.5) varia, dependendo da durao da decincia de cobalamina do paciente. Nos estgios iniciais, o paciente pode apresentar anemia

DISTRBIOS HEMATOLGICOS
ERITROPOIESE NORMAL Medula ssea Celularidade Normal Hipercelular ERITROPOIESE MEGALOBLSTICA

113

Pronormoblastos

Normoblasto imaturo

Megaloblastos exibindo tamanho maior e maturao nuclear tardia

Normoblasto intermedirio Sntese de hemoglobina normal Normoblasto maduro

Sangue perifrico Reticulcitos (1%) Reticulcitos em pequeno nmero ou ausentes Corpsculos de Howell-Jolly (remanescentes nucleares, devido maturao tardia) Macrcitos com pecilocitose Leuccitos no sangue perifrico

Eritrcitos

Fig. 6.9 Hematopoiese megaloblstica: alteraes morfolgicas visveis ao exame microscpico de amostra de medula ssea ou sangue perifrico. (Reproduzido, com autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CR: Concise Pathology, 3a ed., originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1998 The McGraw-Hill Company, Inc.)

Neutrfilo Neutrfilo hipersegmentado

macroctica discreta, e comum observar grandes eritrcitos ovides (macrovalcitos). Entretanto, na anemia megaloblstica totalmente desenvolvida, so observadas anormalidades em todas as linhagens celulares. O quadro clssico revela anisocitose e pecilocitose signicativas da linhagem eritrocitria, e verica-se a presena de neutrlos hipersegmentados, indicando a disgenesia nuclear em decorrncia da sntese anormal de DNA (Fig. 6.9). Nos casos graves de anemia perniciosa, as sries eritrocitria e leucocitria so facilmente confundidas com leucemia aguda, devido ao aspecto muito atpico das clulas. Todavia, a medula ssea menos sugestiva de leucemia aguda, e so observadas alteraes megaloblsticas ncleos demasiado grandes e imaturos nas clulas, com citoplasma maduro e contendo hemoglobina em cada estgio do desenvolvimento dos eritrcitos. Essas clulas no so observadas no sangue perifrico, visto que os eritrcitos anormais so geralmente destrudos na medula ssea (hemlise intramedular) por processos inexplicados. Isso complica a anemia. Podem-se observar alteraes megaloblsticas na medula ssea, mesmo na ausncia de alteraes bvias no esfregao de sangue perifrico. As anormalidades da medula espinhal consistem em desmielinizao das colunas espinhais pstero-laterais, um processo conhecido como degenerao combinada subaguda. Os nervos perifricos tambm podem exibir desmielinizao. O

processo de desmielinizao leva nalmente morte da clula neuronial, que tambm evidente no exame patolgico. Como os neurnios no se dividem, aqueles que morreram no podem ser substitudos por novos neurnios. Os achados laboratoriais incluem elevao da lactato desidrogenase (LDH) e, algumas vezes, bilirrubina indireta compatvel com a hemlise que ocorre na medula ssea. A LDH diretamente liberada dos eritrcitos lisados, e a hemoglobina livre metabolizada bilirrubina. Os nveis sricos de vitamina B12 esto habitualmente baixos, revelando o estado de decincia. Em geral, so detectados anticorpos contra o fator intrnseco. As elevaes dos nveis sricos de cido metilmalnico e de homocistena (ver Fig. 6.8) so, em conjunto, altamente indicadores de decincia de vitamina B12. O teste de Schilling, que avalia a absoro oral de vitamina B12 marcada com istopo, com e sem adio de fator intrnseco, deve ser efetuado aps reposio das reservas de cobalamina. Esse teste avalia diretamente o mecanismo da decincia de vitamina B12.

Manifestaes clnicas
O quadro clnico consiste em um ou mais sintomas relacionados com a decincia subjacente. A anemia, que representa a anormalidade mais comumente observada, , com freqncia,

114

CAPTULO 6

Neutrfilos 103/mm3

muito grave; podem-se observar nveis de hemoglobina de 4 g/d (menos de 33% do valor normal). Esse grau de anemia raro em outras causas, como a decincia de ferro. Os sintomas tpicos incluem fadiga, dispnia ou tontura, visto que a diminuio da massa eritrocitria corresponde reduo da capacidade de transporte de oxignio do sangue. A insucincia cardaca congestiva de alto dbito relativamente comum, com taquicardia e sinais de insucincia ventricular esquerda (Cap. 10). Como as demandas de oxignio so constantes (ou aumentam com o exerccio fsico), e a capacidade de transporte do oxignio est declinando, a nica maneira de manter a oxigenao tecidual na anemia consiste em aumentar o dbito cardaco (i. e., o nmero de vezes por minuto em que cada eritrcito totalmente oxigenado pelos pulmes). Todavia, ocorre nalmente falncia do ventrculo esquerdo. Contudo, os sintomas podem ser leves, devido ao desenvolvimento lento da anemia em decorrncia da extensa reserva heptica de vitamina B12. Em geral, os pacientes com anemia adaptam-se com o decorrer do tempo a alteraes lentas na capacidade de transporte do oxignio. As mesmas alteraes do 2,3-DPG que estimulam a liberao de oxignio da hemoglobina para os tecidos em outras anemias tambm ocorrem na decincia de vitamina B12. Os sintomas GI so menos prevalentes e consistem em m absoro, debilidade muscular (incomum), diarria (mais comum) e glossite (mais comum). Na glossite, as papilas normais da lngua esto ausentes, independentemente de a lngua estar dolorosa, vermelha e vermelho-vivo ou plida e lisa. Os sintomas neurolgicos tm menos tendncia a melhorar com a terapia de reposio com cobalamina. A exemplo de outras neuropatias que envolvem a perda de mielina dos grandes nervos sensoriais perifricos, ocorrem freqentemente entorpecimento e formigamento (parestesias), que constituem os sintomas mais comuns. A desmielinizao e a morte das clulas neuroniais nos tratos longos pstero-laterais da medula espinhal interferem na transmisso de informao de posio ao tronco enceflico, cerebelo e crtex sensorial. Em conseqncia, os pacientes queixam-se de perda do equilbrio e da coordenao. O exame revela comprometimento da propriocepo (sentido de posio) e do sentido de vibrao. Pode ocorrer tambm demncia verdadeira quando a desmielinizao acomete o crebro. De modo um tanto inesperado, mas importante, podem ocorrer sintomas neurolgicos na ausncia de quaisquer alteraes no esfregao de sangue perifrico sugestivas de anemia perniciosa.

DISTRBIOS DOS LEUCCITOS


1. Distrbios malignos
As anormalidades mais importantes dos leuccitos consistem nos distrbios malignos de leucemia e linfoma, que so discutidos no Cap. 5.

2. Neutropenia cclica
A neutropenia absoluta, caracterizada por contagens de neutrlos abaixo de 1.500 a 2.000/ (> 2 DP abaixo da mdia nos indivduos normais), um problema comumente observado em medicina e pode ser causada por inmeras entidades mrbidas (Quadro 6.5). Entretanto, a neutropenia cclica rara. Possui interesse pelo fato de permitir um maior conhecimento da produo e funo normais dos neutrlos. Caracteriza-se por uma histria permanente de contagens de neutrlos, que declinam para zero ou quase zero durante 3 a 5 dias, a cada 3 semanas, seguido de rebote.

Etiologia
A neutropenia cclica clssica de incio na infncia resulta de mutaes no gene de uma nica enzima, a elastase dos neutrlos. Foram publicados aproximadamente 100 casos na literatura, a maioria compatvel com uma herana autossmica dominante. Todavia, ocorrem tambm casos espordicos em adultos, que esto associados a mutaes na elastase dos neutrlos. No parece haver nenhuma predileo racial ou tendenciosidade sexual na sua incidncia.

Patogenia
A contagem de neutrlos no sangue estvel nos indivduos normais, reetindo a existncia de um grande reservatrio de armazenamento de granulcitos na medula ssea. Esse grande reservatrio necessrio, visto que o desenvolvimento total de um
N = Nmero de dias com neutrfilos circulantes < 250/mm3 Paciente N 2 10 8 7 9

AUTO-AVALIAO
15. Citar dois co-fatores cruciais na sntese de DNA, cuja decincia leva ao desenvolvimento de anemia perniciosa. Em quais vias bioqumicas especcas esses fatores participam? 16. Por que so observados defeitos neurolgicos na anemia perniciosa prolongada? 17. Por que os sintomas de anemia perniciosa so, em geral, relativamente leves? 18. As alteraes no esfregao de sangue perifrico so necessrias para os efeitos neurolgicos da decincia de vitamina B12?

0 Neutrfilos 103/mm3 3 Paciente N 6 8 9 10 7

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 Dias

Fig. 6.10 Contagens dirias de neutrlos no sangue perifrico de dois pacientes com neutropenia cclica. Todas as amostras foram obtidas diariamente entre 7 e 8h da manh. (Reproduzido,
com autorizao, de Wright DG et al.: Human cyclic neutropenia. Medicine 1981;60:1.)

DISTRBIOS HEMATOLGICOS
10 8 Clulas ( 103/l) 6 4 2 0 0 14 28 42 56 Dias 70 84 98 Moncitos Neutrfilos Reticulcitos 3 2 1 %

115

de 21 para 14 dias. Em terceiro lugar, as utuaes de outras linhagens celulares tambm modicam-se paralelamente; a periodicidade dos ciclos tambm diminui para 14 dias, sugerindo que uma clula progenitora inicial constitui, de fato, o cerne dessa doena. Todavia, o fato de que os ciclos no desaparecem demonstra que existem outras anormalidades que ainda precisam ser descobertas. Sugere tambm que pode haver um ciclo inerente em todas as clulas-tronco dos indivduos normais, modulado por mltiplas citocinas na medula ssea.

Patologia
As caractersticas patolgicas da neutropenia cclica so observadas principalmente no laboratrio. O esfregao de sangue perifrico mostra-se normal, exceto pela escassez de neutrlos tanto maduros quanto imaturos durante o perodo mnimo de cada ciclo. Os neutrlos tm aparncia normal. Entretanto, a medula ssea exibe notveis diferenas, dependendo do dia do ciclo em que examinada. Durante a fase mnima de cada ciclo, so observados nmeros aumentados de precursores mielides imaturos, como pr-mielcitos e mielcitos, enquanto os neutrlos maduros so raros. Esse quadro assemelha-se ao observado na leucemia aguda; entretanto, dentro de 10 dias, quando as contagens de neutrlos no sangue circulante esto aumentando, tpico haver uma medula ssea de aspecto totalmente normal.

Fig. 6.11 Variao cclica regular dos moncitos, reticulcitos e neutrlos em um paciente com neutropenia cclica. Observe que os moncitos e os reticulcitos tendem a aumentar quando os neutrlos caem. (Modicado e reproduzido, com autorizao,
de Dale D, Hammond WP: Cyclic neutropenia: A clinical review. Blood Rev 1988;2:178.)

neutrlo a partir de uma clula-tronco inicial na medula ssea leva quase 2 semanas, embora o tempo mdio de sobrevida do neutrlo maduro no sangue circulante seja de menos de 12h. Na neutropenia cclica, o reservatrio de armazenamento no adequado. As determinaes dirias das contagens de neutrlos no sangue revelam variaes notveis de seu nmero (Fig. 6.10). Os estudos de cintica dos neutrlos em pacientes afetados revelam que o defeito reside em uma produo anormal de neutrlos, e no em seu processamento anormal. A produo dos neutrlos ocorre em ondas distintas, com intervalos de produo inadequados para manter a reserva normal. Entretanto, os neutrlos parecem ter uma sobrevida normal uma vez liberados da medula ssea. A causa exata da relao entre as ondas cclicas de maturao e a mutao da elastase dos neutrlos no conhecida, porm as ondas so notavelmente constantes em sua periodicidade. Quase todos os pacientes apresentam um ciclo de 19 a 22 dias, e o tempo do ciclo em cada paciente constante durante toda a sua vida. Entretanto, os neutrlos no so os nicos elementos medulares que obedecem a um ciclo, a despeito do nome do distrbio. As contagens de plaquetas e de reticulcitos tambm obedecem a um ciclo, cuja durao igual ao ciclo dos neutrlos (Fig. 6.11); todavia, em contraste com a contagem dos neutrlos no sangue perifrico, no se observam redues clinicamente signicativas. Isso se deve presumivelmente ao fato de a sobrevida desses elementos no sangue circulante ser muito mais longa que o tempo de sobrevida dos neutrlos. Visto que mltiplas linhagens celulares obedecem a um ciclo, acredita-se que as mutaes na elastase dos neutrlos aceleram o processo de apoptose (morte celular programada) nas clulas progenitoras imaturas, a no ser que sejam recuperadas pelo G-CSF. Algumas evidncias sugerem que a elastase dos neutrlos pode antagonizar a ao do G-CSF, porm a relao da mutao dessa elastase com a ao do G-CSF na neutropenia cclica no est bem elucidada. Clinicamente, a administrao de doses farmacolgicas de G-CSF (lgrastim) a indivduos acometidos tem trs efeitos interessantes, que parcialmente superam o distrbio. Em primeiro lugar, embora os ciclos prossigam, as contagens mdias dos neutrlos aumentam em cada ponto do ciclo, de modo que os pacientes raramente apresentam neutropenia. Em segundo lugar, a periodicidade dos ciclos diminui imediatamente

Manifestaes clnicas
Em geral, a neutropenia de qualquer etiologia expe o paciente a um risco de infeces bacterianas graves, geralmente por microrganismos entricos, devido alterao das defesas do hospedeiro no trato gastrintestinal. Isso particularmente verdadeiro quando a neutropenia causada pela administrao de agentes quimioterpicos, visto que a quimioterapia tambm afeta o revestimento do trato GI. Os neutrlos, com a sua capacidade de fagocitar bactrias e liberar enzimas txicas e radicais livres oxidantes nos locais de infeco, atuam normalmente como primeira linha de defesa do hospedeiro contra as bactrias que residem no intestino. Esses pacientes tambm correm risco de infeces fngicas se a neutropenia estender-se por vrios dias, visto que os fungos levam mais tempo para se reproduzir e invadir a corrente sangunea. As infeces no-tratadas podem ser rapidamente fatais, sobretudo se a contagem de neutrlos for inferior a cerca de 250/. Por conseguinte, espera-se a ocorrncia de infeces recorrentes na neutropenia cclica, e foram relatados casos fatais devido a infeces por microrganismos intestinais. Cada ciclo caracteriza-se por mal-estar e febre, que coincide com o momento de declnio das contagens dos neutrlos. A linfadenopatia cervical quase sempre est presente, assim como lceras orais. Em geral, esses sintomas duram cerca de 5 dias e, a seguir, desaparecem at o prximo ciclo. Quando ocorrem infeces, o seu local habitualmente previsvel. As infeces cutneas, particularmente pequenos abscessos piognicos superciais (furunculose), ou a invaso bacteriana da derme ou da epiderme (celulite), so as mais comuns e respondem antibioticoterapia, com poucas seqelas. As gengivas constituem, habitualmente, o segundo local mais comum de infeco, e a gengivite crnica evidente em cerca de metade dos pacientes. Trata-se tambm do problema que melhora de modo mais perceptvel quando os pacientes recebem terapia com lgrastim. Outras infeces so incomuns;

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CAPTULO 6

entretanto, todo paciente neutropnico corre risco de infeco por microrganismos que residem no sistema GI. Em alguns pacientes que foram submetidos a cirurgia abdominal durante a neutropenia, foram observadas lceras semelhantes s que ocorrem na boca; essa destruio da barreira normal da mucosa presumivelmente facilita a entrada de bactrias entricas na corrente sangunea. Como o perodo de mxima suscetibilidade a infeces de apenas alguns dias em cada ciclo, a maioria dos pacientes apresenta crescimento e desenvolvimento normais.

Patogenia
Embora j se saiba, h dcadas, que o fenmeno da trombocitopenia induzida por frmacos de natureza imune, os mecanismos especcos tm sido controvertidos. Os anticorpos esto claramente envolvidos, e a associao dos anticorpos com plaquetas leva habitualmente sua destruio, visto que as plaquetas so reconhecidas como anormais no bao, que atua como importante ltro do sangue, removendo plaquetas anormais, bem como eritrcitos. A remoo dessas clulas pelo bao tambm observada na trombocitopenia auto-imune (idioptica), que tambm relativamente comum e cuja diferenciao clnica da trombocitopenia induzida por frmacos difcil. No laboratrio, os anticorpos necessitam da presena do frmaco para a sua ligao s plaquetas, sugerindo que este ligase a algum componente plaquetrio, tornando a nova combinao antignica. Entretanto, parte da ligao dos anticorpos s plaquetas no pode ser inibida competitivamente por quantidades excessivas de frmaco livre no tubo de ensaio. Isso sugere que ocorre formao de alguns anticorpos que se ligam s plaquetas atravs de suas pores Fc comuns, e no pelos seus fragmentos Fab especcos de antgeno. Os receptores Fc esto denitivamente presentes nas plaquetas. Quanto heparina, existem evidncias bem denidas de ligao a uma protena plaquetria, o fator plaquetrio 4 (PF4). O PF4 encontra-se nos grnulos alfa das plaquetas, e sua liberao observada quando as plaquetas so ativadas. Liga-se de volta superfcie das plaquetas atravs de uma molcula receptora especca de PF4, aumentando ainda mais a ativao das plaquetas. Liga-se tambm com alta anidade heparina e a molculas de glicosaminoglicano semelhantes heparina presentes no endotlio vascular. Na atualidade, sabe-se que a combinao da heparina com o PF4 proporciona o estmulo antignico que desencadeia a produo de imunoglobulina G (IgG) dirigida contra a combinao. Esses anticorpos ocorrem em quase 5% dos pacientes tratados com heparina. Em cerca de metade desses pacientes, a IgG Quadro 6.9 Frmacos comuns capazes de causar trombocitopenia
Abciximabe Acetaminofeno Acetazolamida cido acetilsaliclico cido valprico Agentes de contraste iodados Alopurinol Amiodarona Anfotericina B Antiinamatrios no-esterides Atorvastatina Captopril Carbamazepina Cefalosporinas Cimetidina Clopidogrel Clorotiazida Clortalidona Cocana Danazol Digoxina Etanol Famotidina Fenitona Fenotiazinas Fluconazol Furosemida Heparina Hidroclorotiazida Indinavir Interferona Metildopa Ondansetrona Penicilinas Pentoxilina Prednisona Procainamida Quinidina Quinina Ranitidina Rifampicina Sais de ouro Sulfonamidas (antibiticos e hipoglicemiantes) Ticlopidina Vancomicina

AUTO-AVALIAO
19. Qual o tempo necessrio para o desenvolvimento de um neutrlo a partir de uma clula-tronco na medula ssea? Uma vez totalmente maduro, qual o tempo de sua sobrevida? 20. Em que nvel da neutropenia a incidncia de infeco aumenta acentuadamente? 21. Quais os locais mais comuns e os tipos de infeces observados em pacientes com neutropenia? 22. Qual a provvel anormalidade subjacente na neutropenia cclica?

DISTRBIOS DAS PLAQUETAS


1. Trombocitopenia imune associada a frmacos
Etiologia
A trombocitopenia, denida por nveis de plaquetas abaixo da faixa laboratorial normal, uma anormalidade comumente encontrada. Embora existam muitas etiologias (Quadro 6.7), deve-se considerar sempre a possibilidade de trombocitopenia imune induzida por frmacos. Muitos frmacos tm sido associados a esse fenmeno, e os mais comuns esto listados no Quadro 6.9. No existe nenhuma propriedade especca compartilhada, embora esses medicamentos tenham tendncia a ligar-se a um grupo restrito de glicoprotenas da membrana plaquetria, especialmente gpIIb/IIIa. Na prtica, a associao entre determinado frmaco e o desenvolvimento de trombocitopenia , em geral, estabelecida clinicamente, mais do que atravs de testes especcos; o frmaco suspeito interrompido, e as contagens plaquetrias voltam a aumentar dentro de poucos dias. O teste provocativo com o frmaco, que raramente efetuado, quase sempre reproduz a trombocitopenia. Devido a seu uso continuado em pacientes hospitalizados, e visto que a sua administrao exige uma freqente monitorao das contagens hematolgicas, a heparina constitui a causa mais importante de trombocitopenia. Por conseguinte, a siopatologia da trombocitopenia induzida por heparina a que foi mais completamente descrita. Entre 1 e 5% dos pacientes tratados com heparina desenvolvem trombocitopenia, embora um nmero menor apresente complicaes clinicamente signicativas.

DISTRBIOS HEMATOLGICOS clinicamente importante e leva ao desenvolvimento de trombocitopenia, que surge dentro de 4 dias aps o incio da heparina. Na maioria dos pacientes com trombocitopenia, a IgG liga-se ao complexo de heparina-PF4 no sangue, aps liberao prvia do PF4 pela prpria heparina (um agente fraco de agregao plaquetria) ou por outro estmulo. Esse novo complexo (IgG-heparina-PF4) pode ligar-se s plaquetas atravs do receptor Fc plaquetrio, que tambm se liga extremidade IgG, ou atravs do receptor PF4 (Fig. 6.12). Essa ligao pode resultar em um de dois fenmenos: destruio das plaquetas pelo bao ou ativao e consumo das plaquetas. O primeiro desses fenmenos leva trombocitopenia isoladamente, e ocorre queda das contagens de plaquetas, com poucas seqelas. Por outro lado, o segundo fenmeno apresenta implicaes clnicas mais interessantes. Como cada extremidade dessa molcula de IgG-heparina-PF4 pode ligar-se a uma plaqueta, possvel haver ligao cruzada das plaquetas por uma nica molcula. Assim, haveria ligao de uma plaqueta atravs da interao receptor Fc-IgG, enquanto outra se ligaria atravs da interao PF4-receptor de PF4. Muitas plaquetas poderiam interagir dessa maneira, resultando em agregao plaquetria e, conseqentemente, em ativao das plaquetas. Clinicamente, isso diminui o nmero de plaquetas circulantes, produzindo trombocitopenia, porm o processo tambm

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pode levar formao de um trombo no local de ativao. Por conseguinte, apesar de a heparina ser o anticoagulante utilizado com mais freqncia, ela pode, nesse caso, realmente provocar coagulao. Alm disso, a ativao das plaquetas atravs desse mecanismo leva a quantidades aumentadas de PF4 circulante, que pode ligar-se a um maior nmero de heparina, continuando o ciclo. O PF4 em excesso tambm pode ligar-se superfcie endotelial atravs dos glicosaminoglicanos semelhantes heparina j descritos. Por conseguinte, possvel que os anticorpos dirigidos contra o complexo heparina-PF4 liguem-se tambm s clulas endoteliais, o que pode resultar em leso dessas clulas, aumentando ainda mais o risco de trombose local pela gerao de fator tecidual e, por m, trombina. Finalmente, h algumas evidncias de que os macrfagos podem liberar fator tecidual em resposta a esses anticorpos, estimulando a cascata da coagulao. Essa sndrome denominada trombocitopenia e trombose induzidas por heparina.

Patologia
O esfregao de sangue perifrico no acentuadamente anormal, a no ser que as contagens de plaquetas estejam abaixo de cerca de 75.000/, sendo habitualmente apenas anormal devido ao nmero relativamente pequeno de plaquetas presen-

Plaquetas

IgG PF4 Heparina

Seqelas sanguneas da TIH

Seqelas endoteliais da TIH Heparana (semelhante heparina)

PF4R FcR Os anticorpos contra PF4-heparina por reao cruzada levam leso das clulas endoteliais Heparina PF4

Reagentes:

Clulas endoteliais

Clulas endoteliais

Anticorpo-heparina-PF4

Libera mais PF4 a partir dos grnulos alfa


Gr nul os

Agregao plaquetria:

Fig. 6.12 Patogenia da trombocitopenia induzida por heparina (TIH). A IgG o anticorpo dirigido contra o complexo heparina-PF4. As plaquetas podem ligar-se entre si e serem ativadas atravs da interao IgG-receptor Fc ou da interao PF4-receptor PF4 ou ambas. Por conseguinte, podem ocorrer agregao e formao de trombo. Alm disso, a IgG pode ligar-se ao complexo heparana-PF4 ligado clula endotelial e causar leso vascular, podendo provocar tambm a formao de trombo.

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CAPTULO 6 Entretanto, conforme assinalado anteriormente, quando a trombocitopenia imune surge em conseqncia do uso de heparina, pode ocorrer coagulao paradoxal em lugar de sangramento. Isso pode produzir um quadro muito confuso, visto que a heparina pode ter sido administrada terapeuticamente para outra trombose; pode ser difcil saber se a nova trombose representa uma extenso do cogulo inicial, ou uma nova trombose atribuvel heparina. Todavia, a ocorrncia de trombocitopenia simultnea fornece um indcio. Quando ocorrem trombocitopenia e trombose induzidas por heparina, as manifestaes clnicas da nova trombose iro depender do local do trombo. A maioria dos estudos acerca desse distrbio sugere que, quando ocorre, a trombose aparece no local de leso ou anormalidade vascular prvia. Por conseguinte, nos pacientes com doena vascular aterosclertica, as tromboses arteriais so muito mais comuns do que em qualquer outro distrbio trombtico. Os pacientes apresentam rpido incio de dor intensa, habitualmente em uma extremidade, com membro plido e frio. Os pulsos esto ausentes. Esse quadro pode ser potencialmente fatal ou, no mnimo, ameaar o membro, devido interrupo do uxo de oxignio para a rea afetada, podendo ser necessria a remoo de emergncia do cogulo ou a realizao de cirurgia de derivao vascular. Os cogulos venosos tambm ocorrem de modo semelhante aos cogulos venosos tpicos (ver discusso mais adiante).

tes. Todavia, a morfologia das plaquetas costuma ser normal, embora possam ser observadas grandes plaquetas. Essas plaquetas grandes so mais imaturas e representam uma compensao da medula ssea para a baixa contagem de plaquetas do sangue perifrico, com aumento da produo de plaquetas a partir dos megacaricitos. Embora certos frmacos em particular, a heparina possam causar agregao plaquetria in vivo e in vitro, esse efeito habitualmente no aparente no exame do esfregao sanguneo. Em geral, a medula ssea possui aspecto normal, embora o nmero de megacaricitos possa estar relativamente aumentado, reetindo, presumivelmente, uma tentativa de aumentar o nmero de plaquetas (fragmentos de megacaricitos) na circulao. Entretanto, em alguns casos de trombocitopenia imunologicamente mediada, pode-se observar um nmero diminudo de megacaricitos. Existem muitas hipteses para explicar porque isso pode ocorrer, todavia, signica mais provavelmente que a combinao antignica de frmaco-protena plaquetria tambm est ocorrendo nos megacaricitos, de modo que tanto estes quanto as plaquetas na circulao perifrica so imunologicamente destrudos. Essa destruio naturalmente no envolveria o bao, exigindo destruio das clulas dependentes de anticorpo. Nos pacientes que desenvolvem trombocitopenia e trombose induzidas por heparina so observados trombos relativamente ricos em plaquetas, em comparao com os trombos tpicos que ocorrem em outras situaes. So descritos como cogulos brancos. Alm disso, os trombos tm mais tendncia a ser arteriais, enquanto os cogulos tpicos encontram-se, em sua maioria, em veias profundas (ver discusso adiante).

AUTO-AVALIAO
23. Qual a categoria mais comum de causa da trombocitopenia? 24. Cite os anticorpos contra a protena plaquetria implicados na patogenia da trombocitopenia induzida por heparina. 25. Atravs de qual mecanismo a trombocitopenia induzida por heparina pode, na realidade, aumentar a formao de cogulos? 26. Qual o sangramento importante e incomum na trombocitopenia induzida por frmacos?

Manifestaes clnicas
Embora a contagem de plaquetas na trombocitopenia imunologicamente mediada possa ser extremamente baixa (<10.000/), em comparao com um valor normal de mais de 150.000/, incomum haver sangramento signicativo. Com mais freqncia, observa-se a formao fcil de equimoses com traumatismo mnimo. Na presena de contagens plaquetrias inferiores a cerca de 5.000/, podem aparecer espontaneamente hemorragias puntiformes (petquias) na pele ou nas mucosas. Essas petquias so autolimitadas, visto que os fatores da coagulao no plasma ainda esto intactos, e necessrio apenas um pequeno nmero de plaquetas agregadas para fornecer o fosfolipdio em quantidades adequadas para cascata da coagulao. A relao entre a probabilidade de sangramento e a contagem de plaquetas no linear. O teste do tempo de sangramento, que utilizado clinicamente para avaliar a funo plaquetria, s comea a se tornar anormalmente prolongado quando a contagem de plaquetas inferior a 90.000/. pouco provvel que ocorra sangramento espontneo at que as contagens plaquetrias estejam abaixo de 20.000/, porm a sua ocorrncia ainda incomum com contagens inferiores acerca de 5.000/. Isso pressupe que esses pacientes no apresentam outras anormalidades da hemostasia, o que nem sempre verdade. Por exemplo, o cido acetilsaliclico inibe a agregao plaquetria e aumenta a probabilidade de sangramento. Quando ocorre em conseqncia de trombocitopenia, o sangramento mais freqentemente das mucosas ou supercial na pele. observado mais comumente na forma de epistaxe; contudo, pode-se observar a ocorrncia de sangramento das gengivas, do trato GI ou at mesmo da mucosa da bexiga.

DISTRBIOS DA COAGULAO

1. Os estados de hipercoagulabilidade hereditrios


Etiologia
A formao de cogulos sanguneos em vasos normais sob os demais aspectos denitivamente anormal, visto que o sistema da coagulao nos mamferos equilibrado tanto positiva quanto negativamente por inmeros fatores. Entretanto, existem diversas doenas que resultam em coagulao anormal (trombose). Os estados anormais da coagulao podem ser primrios, quando as anormalidades so devidas a predisposies genticas que envolvem os prprios fatores de coagulao, ou secundrios (i. e., adquiridos), devido a alteraes nos fatores de coagulao, nos vasos sanguneos ou no uxo sanguneo.

DISTRBIOS HEMATOLGICOS Conforme observado inicialmente pelo patologista Virchow, h mais de 150 anos, existem trs fatores contribuintes possveis para a formao de um cogulo anormal (trombo): diminuio do uxo sanguneo, leso ou inamao vascular e alteraes nas propriedades intrnsecas do sangue. As alteraes siolgicas persistentes em qualquer um desses trs fatores (trade de Virchow) so designadas como estados hipercoagulveis. Todos os estados hipercoagulveis primrios ou hereditrios so defeitos genticos autossmicos dominantes. Isso signica que os portadores (heterozigotos) so afetados. Com exceo da hiperprotrombinemia, todos levam a uma reduo apenas moderada (50%) nos nveis dos fatores relevantes. Apesar da queda relativamente modesta, os indivduos acometidos tm predisposio a trombose anormal. Esses distrbios so relativamente raros na populao geral, porm respondem por uma porcentagem signicativa de pacientes jovens que so atendidos com tromboses. Os estados especcos discutidos a seguir incluem a resistncia protena C ativada (a anormalidade encontrada com mais freqncia), a decincia de protena C, a decincia de protena S, a decincia de antitrombina III e a anormalidade da protrombina 20210 AG. A hiper-homocisteinemia, um erro inato do metabolismo, tambm um estado hipercoagulvel hereditrio; entretanto, como no envolve a cascata da coagulao, esse distrbio no discutido aqui de modo pormenorizado.

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cia apenas fracamente o fator Va; seu efeito negativo sobre esse fator potencializado por um co-fator protico, protena S. Entretanto, o fator V no fornece o nico ponto de controle negativo. A protena C tambm inibe o fator VIIIa ativado. Os fatores II, IX, X, XI e XII (as serina proteases) so inibidos por uma molcula diferente, a antitrombina III (AT-III). A prpria ao da AT-III tambm regulada e depende altamente da ligao de um acelerador, a heparina, ou de molculas semelhantes presentes em quantidades abundantes ao longo das clulas endoteliais, que revestem a vasculatura. As evidncias sugerem que a AT-III tambm pode inibir o complexo fator VII-fator tecidual. O fato de que as decincias de protena S, protena C e de atividade de antitrombina III provocam trombose clinicamente signicativa demonstra um importante conceito: a ausncia de atividade anticoagulante adequada, mais do que a produo excessiva de atividade pr-coagulante, que caracteriza a maioria dos estados de hipercoagulabilidade.

A. RESISTNCIA PROTENA C ATIVADA


A resistncia protena C ativada constitui o estado hipercoagulvel hereditrio mais comum, sendo a anormalidade observada em at 2 a 5% da populao geral heterozigota. Em um grande nmero de pacientes, foi constatada uma resistncia protena C ativada em at 25% deles, que apresentaram trombose venosa sem evento desencadeante. A maioria dos casos deve-se a uma mutao de um nico par de bases do DNA no gene do fator V, onde a guanina (G) substituda por adenina (A). Essa alterao em uma nica base leva substituio da arginina pelo aminocido glutamina na posio 506, sendo o fator V alterado designado como fator V de Leiden, em homenagem cidade dos pases baixos onde foi descoberto pela primeira vez. Essa substituio de aminocido altera a conformao tridimensional do local de clivagem no interior do fator Va, onde a protena C ativada liga-se normalmente para inativ-lo. Por conseguinte, as molculas de fator Va continuam aumentando a converso da protrombina em trombina (fator IIa) pelo fator Xa, de modo que a coagulao no inibida.

Patogenia
Na cascata da coagulao, o fator V ativado (Va) desempenha um papel central (Fig. 6.13). necessrio para a ativao signicativa do fator X (em Xa), que o fator de controle central envolvido em toda a cascata. Por conseguinte, o fator Va representa um excelente ponto de controle negativo, de modo que, uma vez iniciada a formao do cogulo, ele no prossegue sem controle. A protena C constitui o principal inibidor do fator Va. Apesar de ser um fator anticoagulante, sua produo depende da -carboxilao dependente da vitamina K, semelhana dos fatores da coagulao II, VII, IX e X. A protena C, quando ativada pela presena da coagulao que gera trombina, cliva o fator Va em uma forma inativa, com conseqente reduo da ativao do fator X. Entretanto, a protena C por si s inuen-

B. DEFICINCIA DE PROTENA C
A decincia de protena C provavelmente muito comum; at 1 em cada 200 indivduos na populao heterozigoto. Conforme j assinalado, a protena C inativa os fatores Va e VIIIa, porm necessita da protena S para a sua prpria ao. Ela tambm depende da presena do fosfolipdio plaquetrio e de clcio. Na decincia de protena C ocorre menor inibio do complexo de protrombinase, levando a uma formao relativamente no-restrita de cogulos. Normalmente, parte da trombina gerada na cascata liga-se a uma protena da clula endotelial, a trombomodulina, e esse complexo ativa inicialmente a protena C. Por conseguinte, essa ala de retroalimentao negativa perdida na decincia de protena C. Entretanto, essa decincia no uma doena, em contraste com a anormalidade do fator V de Leiden discutida anteriormente. So observadas anormalidades tanto quantitativas quanto qualitativas em diferentes famlias.

XIIa XIa IXa Fragmentos de fator VIII inativos VIIIa X Complexo Xa - Va - PL - Ca2+

Va Protena C + Protena S Fragmentos V inativos

II inativo

II

IIa

AT-III-heparina I Ia

C. DEFICINCIA DE PROTENA S
A decincia de protena S tambm um distrbio heterogneo incomum. Com mais freqncia so observadas quantidades anormais de protena S normal, embora existam tambm

Fig. 6.13 Papel central do fator V no controle da cascata da coagulao. A ao de cada um dos fatores de controle negativo protena S, protena C e antitrombina III, mostrada em cor.

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CAPTULO 6 da mutao especca no fator V de Leiden avaliada pela reao da cadeia em polimerase, visto que a seqncia completa da molcula conhecida. A reao em cadeia da polimerase tambm utilizada para detectar a anormalidade da protrombina 20210 AG. Os nveis de protrombina tambm podem ser determinados e encontram-se consistentemente no quartil superior dos nveis de protrombina.

anormalidades na estrutura da protena S. Na cascata da coagulao, quando os fatores Va e Xa so complexados, o local de inativao do fator Va oculto da protena C. A protena S, que no uma protease, expe esse local de modo que a protena C possa clivar o fator Va. Em virtude da importncia vital da protena S, a sua decincia leva ao pr-coagulante desregulada do fator Xa.

D. DEFICINCIA DE ANTITROMBINA III


A decincia de antitrombina III (AT-III) menos comum do que os distrbios anteriormente discutidos, com prevalncia de um entre vrios milhares de indivduos. A AT-III no apenas liga-se trombina e a inibe (da o seu nome), como tambm exerce esses efeitos sobre as formas ativadas dos fatores IX, X, XI e XII e, talvez, do complexo fator VII-fator tecidual. Ao contrrio da clivagem proteoltica do fator Va pela protena C, a AT-III liga-se a cada fator, bloqueando diretamente as suas atividades. A AT-III no uma enzima. Essa ao acelerada at 2.000 vezes de modo reversvel pela molcula anticoagulante, a heparina. Por conseguinte, na decincia de AT-III, ocorre desequilbrio de mltiplas etapas da coagulao, e a cascata da coagulao pode prosseguir sem qualquer restrio. A exemplo das decincias de protena S e de protena C, pode haver um defeito quantitativo ou qualitativo da AT-III em determinada famlia, produzindo a mesma sndrome clnica.

Manifestaes clnicas
Os eventos tromboemblicos observados na prtica clnica so, em sua maioria, secundrios, e no primrios. Em geral, os pacientes apresentam cogulos sanguneos nas veias profundas das pernas por duas razes: (1) devido ao uxo sanguneo lento (nas veias de alta capacitncia e baixo uxo), em comparao com outros locais, particularmente quando inativos (acamados aps cirurgia ou devido a alguma doena); e (2) devido maior tendncia dos membros a sofrer leso, em comparao com o tronco. O traumatismo provoca compresso ou leso dos vasos sanguneos; em conseqncia, dois elementos da trade de Virchow so mais facilmente observados nas pernas do que em outros locais. Esses cogulos venosos nas pernas (comumente designados como tromboses venosas profundas [TVP]) manifestam-se habitualmente com dor, edema e eritema abaixo do nvel do trombo, com pulsos arteriais normais e perfuso das extremidades distais. Como o retorno de sangue circulao central bloqueado nesses vasos de alta capacitncia, as veias colaterais superciais logo abaixo da pele podem estar proeminentes e ingurgitadas. O edema mecnico, visto que o uxo sanguneo arterial normal prossegue para a extremidade, enquanto o retorno venoso est comprometido, provocando ingurgitamento. A dor surge primariamente em conseqncia do edema isoladamente, mas tambm pode ocorrer devido elevao do cido lctico nos msculos das pernas. Isso ocorre quando a presso nas pernas aumenta a ponto de comprometer o uxo sanguneo arterial e o suprimento adequado de oxignio a esses msculos. A embolia pulmonar, que constitui a principal fonte de morbidade e mortalidade aps TVP do membro inferior, manifesta-se, tipicamente, na forma de diculdade respiratria de incio agudo, hipoxemia e histria sugerindo TVP inicial, cujo trombo se desprendeu e migrou pelo lado direito do corao at o sistema arterial pulmonar. A presena do cogulo bloqueia o uxo sanguneo do corao para uma poro do pulmo; por conseguinte, o sangue que retorna do pulmo para o corao no est totalmente oxigenado. O grau de hipoxemia depende da quantidade de uxo sanguneo bloqueado e do paciente ter ou no alguma doena pulmonar subjacente. As manifestaes clnicas de todos os estados hipercoagulveis so semelhantes; entretanto, existem algumas diferenas interessantes. As TVP tendem a ocorrer (na presena ou no de um estado hipercoagulvel) em pacientes com histria de traumatismo, gravidez, uso de anticoncepcionais orais ou imobilidade, porm raramente acometem adolescentes ou adultos jovens. Deve-se suspeitar dos estados hipercoagulveis hereditrios em pacientes que sofrem evento tromboemblico, habitualmente quando so jovens ou apresentam cogulos recorrentes. Naturalmente, deve-se suspeitar em particular dos eventos que ocorrem sem qualquer risco especco. Devido ao padro dominante de herana, surge uma suspeita quando outros membros da famlia j tiveram problemas de coagulao, ressaltando assim a importncia de obter uma histria familiar.

E. HIPERPROTROMBINEMIA
A ocorrncia de uma mutao na regio no-traduzida do gene da protrombina (mutao de um nico par de bases, denominada 20210 AG) est associada a nveis plasmticos elevados de protrombina e risco aumentado de trombose. Presumivelmente, isso leva a uma gerao excessiva de trombina quando o complexo de protrombinase ativado. Trata-se, provavelmente, do segundo estado hipercoagulvel hereditrio mais comum depois do fator V de Leiden. a primeira trombolia hereditria associada produo excessiva de fatores pr-coagulantes.

Patologia
As caractersticas patolgicas dos trombos nos estados hipercoagulveis so indistinguveis daquelas observadas em indivduos geneticamente normais ao exame quanto a anatomia macroscpica ou exame microscpico, exceto pela maior probabilidade de ocorrncia de cogulo em locais incomuns nos estados hipercoagulveis. (Ver seo sobre Manifestaes clnicas.) As caractersticas patolgicas dos estados hipercoagulveis hereditrios consistem, em sua maioria, em anormalidades laboratoriais, e os achados dependem dos testes solicitados. Na avaliao de pacientes com suspeita de estado hipercoagulvel hereditrio so observados dois tipos bsicos de anormalidades. O primeiro tipo quantitativo: ensaios imunolgicos especcos podem determinar a quantidade relativa das protenas C e S, antitrombina III ou brinognio no soro de determinado paciente; todavia, no avaliam a funo de nenhuma dessas molculas. O segundo tipo qualitativo: os ensaios para a atividade (mais do que a quantidade) de protena C ou de protena S medem a capacidade (ou incapacidade) da protena C ou da protena S do paciente de prolongar o tempo de coagulao in vitro. A resistncia protena C ativada pode ser avaliada com um ensaio de coagulao diferente; todavia, em geral, a presena

DISTRBIOS HEMATOLGICOS Apesar das anormalidades distintas da coagulao, as tromboses ainda ocorrem, em sua maioria, em locais habituais (i. e., nas veias profundas das pernas, com ou sem embolia pulmonar). Entretanto, outros locais incomuns so muito mais provveis do que nos pacientes sem distrbio subjacente da coagulao, como o seio sagital do crnio ou as veias mesentricas do abdome. Apesar da tendncia coagulao, as tromboses arteriais so extremamente raras. interessante observar que nem todos os pacientes com estado hipercoagulvel hereditrio desenvolvem tromboses sintomticas, e isso se aplica particularmente aos heterozigotos. Cada distrbio ligeiramente diferente, talvez devido redundncia dos fatores na cascata da coagulao; alm disso, a penetrncia de cada um desses estados varia em cada paciente, devido a fatores que ainda no foram elucidados. Por esse motivo, muitos pacientes procuram assistncia mdica com um cogulo localizado em uma regio habitual com um fator de risco tpico: pessoas que sofreram leso, tiveram um membro imobilizado, foram submetidos a cirurgia ou mulheres grvidas. As decincias de protena C ou de protena S homozigotas tm maior tendncia a causar doena. Ambas as afeces resultam habitualmente em trombose, que fatal no incio da vida (prpura fulminante neonatal), embora alguns pacientes possam no necessitar de atendimento mdico at a adolescncia, mesmo com essas afeces profundas. Os heterozigotos para decincia de protena C, na verdade, no tm tendncia a desenvolver trombose durante a vida, embora a probabilidade de faz-lo seja cerca de seis vezes maior do que na populao geral. Observa-se uma tendncia semelhante para o estado heterozigoto da decincia de protena S. A decincia de antitrombina III o prximo distrbio mais signicativo em termos de probabilidade de desenvolvimento de trombose; observa-se um risco de cerca de 85% de desenvolvimento de cogulo durante a vida na presena dessa anormalidade, mesmo nos indivduos heterozigotos. A situao complexa no caso da resistncia protena C ativada. A protena C e a protena S ainda podem clivar o fator VIIIa, e a anormalidade do fator V constitui uma insensibilidade mais relativa do que absoluta protena C ativada. Continua havendo um controle negativo da cascata da coagulao na etapa do fator X pelo inibidor da via do fator tecidual (TFPI). Os heterozigotos para a resistncia protena C ativada provavelmente representam mais de 33% de todos os pacientes com tromboses familiares. Entretanto, o risco de um indivduo de desenvolver um cogulo menor do que na decincia de protena S ou de protena C. cerca de cinco vezes maior do que no indivduo no afetado. At mesmo o fator V de Leiden homozigoto no causa inevitavelmente trombose. Foram descritas cuidadosamente famlias em que as mulheres homozigotas tiveram repetidas gestaes sem nenhuma diculdade. Esse fato um tanto surpreendente, visto que a gravidez, que por si s constitui um estado hipercoagulvel, leva reduo na concentrao de protena S, uma situao que deveria ocasionar amplicao da resistncia protena C. Entretanto, os estudos de controle de casos sugerem um aumento de pelo menos 30 vezes no risco de trombose em relao populao geral para homozigotos com fator V de Leiden. Os indivduos com mutao 20210 AG da protrombina so quase todos heterozigotos e apresentam um risco de trombose aproximadamente trs vezes maior do que a populao geral.

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AUTO-AVALIAO
27. Qual a trade de Virchow de fatores que predispem formao de cogulos intravasculares? 28. Quais as protenas cuja decincia pode resultar em tromboses clinicamente signicativas? 29. Qual a base da resistncia protena C ativada?

ESTUDO DE CASOS
(Ver respostas no Cap. 25.) Eva M. Aagaard, MD CASO 16
Um homem de 65 anos de idade, anteriormente com boa sade, procura atendimento mdico com queixa de fadiga de 3 meses de durao. A anamnese revela fraqueza difusa e respirao ofegante ao subir uma ladeira ou mais de um lance de escada. Todos esses sintomas agravaram-se lentamente com o decorrer do tempo. No h outras queixas, e a reviso dos sistemas negativa. O paciente no tem nenhuma histria clnica, social ou familiar signicativa. Ao exame fsico, apresenta-se ligeiramente plido, com sinais vitais normais. O exame fsico inespecco, exceto pelo exame retal, que revela fezes marrons guaiaco-positivas (indicando a presena de sangue nas fezes). O hemograma revela anemia.

Questes
A. Qual o tipo mais provvel de anemia nesse homem? Qual a provvel causa subjacente? B. Qual o mecanismo que faz esse distrbio resultar em anemia? C. O que poderamos esperar descobrir no esfregao de sangue perifrico? D. Que outros testes poderiam ser solicitados para conrmar o diagnstico? E. Qual o mecanismo siopatolgico da fadiga, fraqueza e diculdade respiratria desse paciente? Por que ele est plido?

CASO 17
Uma mulher negra de 58 anos procura a unidade de emergncia com queixas de fadiga e fraqueza progressivas no decorrer dos ltimos 6 meses. Sente diculdade respiratria quando caminha vrias quadras. Na reviso dos sistemas, a paciente menciona uma diarria discreta. Percebeu tambm a ocorrncia de entorpecimento e formigamento intermitentes nos membros inferiores e perda do equilbrio ao caminhar. Nega outros sintomas neurolgicos ou cardacos e no tem nenhuma histria de fezes de cor preta ou sanguinolentas ou outra perda de sangue. Ao exame fsico, a paciente apresenta taquicardia de 110 bpm; os outros sinais vitais esto dentro dos

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CAPTULO 6
do se atirou de um prdio de trs andares em uma tentativa de suicdio. As fraturas exigiram reparo cirrgico. O paciente no tem nenhuma histria clnica significativa. As medicaes atuais incluem morfina para a dor e heparina subcutnea para profilaxia contra a trombose venosa profunda. Solicita-se uma consulta com um hematologista devido a uma queda da contagem plaquetria. Ao exame fsico, o paciente apresenta mltiplas equimoses, e ambos os membros inferiores esto engessados. O exame normal sob os demais aspectos. Os exames laboratoriais realizados nesses ltimos dias revelam uma contagem de plaquetas que caiu de 170.000/ por ocasio da internao para 30.000/ depois de 5 dias.

limites normais. O exame da cabea e do pescoo notvel pela palidez das conjuntivas e lngua vermelho-vivo com perda das papilas. O exame cardaco revela ritmo regular rpido com sopro sistlico 2/6 na borda esternal esquerda. O exame do pulmo, abdome e toque retal so normais. O exame neurolgico revela uma diminuio da sensao ao toque leve e vibrao nos membros inferiores. Pede-se ao hematologista de planto que examine a paciente devido ao baixo hematcrito.

Questes
A. Qual a decincia de vitamina que provavelmente causa a anemia dessa mulher? Como essa decincia resulta em anemia? B. Quais os achados esperados no esfregao de sangue perifrico? Que outros testes sanguneos podem ser solicitados, e quais os resultados previstos? Que teste poderia diferenciar as diversas causas dessa decincia vitamnica? C. A avaliao revela anemia perniciosa. Qual a patogenia dessa doena? Qual a evidncia que sustenta uma origem auto-imune? D. Qual o mecanismo siopatolgico dos sintomas de taquicardia, parestesias e comprometimento da propriocepo dessa mulher?

Questes
A. Qual a causa mais provvel da trombocitopenia nesse homem? B. Quais os mecanismos pelos quais algumas vezes a heparina provoca trombocitopenias? C. Quais as possveis conseqncias clnicas da trombocitopenia desse paciente?

CASO 20
Uma mulher de 23 anos chega unidade de emergncia com dificuldade respiratria de incio agudo como principal queixa. A dificuldade respiratria est associada a dor torcica do lado direito, que aumenta na inspirao. Nega a ocorrncia de febre, calafrios, tosse ou outros sintomas respiratrios. Tampouco apresenta edema dos membros inferiores. No esteve doente, nem acamada ou imobilizada por um perodo prolongado de tempo. A histria clnica notvel por um episdio, ocorrido h cerca de 2 anos, de trombose venosa profunda no membro inferior direito enquanto estava tomando anticoncepcionais orais. Tem estado com boa sade e, no momento, no est tomando nenhum medicamento. A histria familiar revela que o pai morreu de embolia pulmonar. Ao exame fsico, apresenta-se ansiosa e com dificuldade respiratria discreta. Apresenta taquicardia de 110 bpm, com freqncia respiratria de 20/min. No tem febre, e a presso arterial estvel. O restante do exame fsico normal. A radiografia de trax tambm normal. A cintigrafia de ventilao-perfuso revela uma alta probabilidade de embolia pulmonar. Em virtude de sua histria pregressa de trombose venosa profunda, suspeita-se de um estado hipercoagulvel.

CASO 18
Um menino de 6 anos de idade atendido no departamento de emergncia peditrico. A me declara que o lho est com 3 dias de mal-estar geral e febre de 38,5C. No h nenhum outro sintoma localizado. A histria clnica notvel pela ocorrncia de mltiplas doenas febris. A me declara: parece que ele adoece a cada ms. O exame fsico notvel pela presena de linfadenopatia cervical e lceras orais. O hemograma revela uma contagem de neutrlos de 200/. O paciente internado. A hemocultura e as culturas de urina e do lquido cefalorraquidiano so negativas, e, dentro de 48 h, a contagem dos neutrlos normaliza-se. O paciente recebe alta. Poucas semanas depois, o menino volta ao departamento de emergncia com o mesmo quadro. O pediatra residente interna o paciente para uma avaliao minuciosa da febre e neutropenia. Considera-se o diagnstico de neutropenia cclica.

Questes
A. Qual a provvel patogenia da neutropenia cclica? Que evidncia apia essa teoria? B. Que aspectos do quadro desse menino sustentam o diagnstico de neutropenia cclica? Qual a evoluo clnica esperada? C. Pressupondo que o diagnstico de neutropenia cclica seja correto, quais os achados esperados no esfregao de sangue perifrico? Qual seria o resultado do exame de medula ssea nessa segunda internao? Que resultados devem ser esperados dentro de 2 semanas?

Questes
A. Qual a trade de Virchow de fatores de predisposio para trombose venosa? Quais os componentes da trade que podem ser encontrados nessa paciente? B. Cite algumas causas de estados hipercoagulveis hereditrios especificamente associadas cascata da coagulao. Como resultam em hipercoagulabilidade? C. Como essa mulher poderia ser avaliada procura de um estado hipercoagulvel hereditrio?

CASO 19
Um homem de 36 anos de idade foi internado aps sofrer mltiplas fraturas dos membros inferiores quan-

DISTRBIOS HEMATOLGICOS

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BIBLIOGRAFIA
Hematologia geral
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Trombocitopenia induzida por frmacos


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Neutropenia cclica
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Distrbios do sistema nervoso


Robert O. Messing, MD

As funes principais do sistema nervoso so detectar, analisar e transmitir informaes. As informaes so coletadas pelos sistemas sensoriais, integradas pelo crebro e utilizadas para gerar sinais enviados s vias motoras e autonmicas para o controle dos movimentos e das funes viscerais e endcrinas. Essas aes so controladas pelos neurnios, que so interconectados para formar redes de sinalizao, como os sistemas motor e sensorial. Alm dos neurnios, o sistema nervoso possui clulas neurogliais que desempenham vrias funes imunolgicas e de sustentao e modulam as atividades dos neurnios. O entendimento da siopatologia das doenas do sistema nervoso requer conhecimentos da biologia dos neurnios e das clulas gliais bem como da anatomia das redes neurais. A primeira parte deste captulo revisa aspectos bsicos da histologia, da siologia celular e da anatomia do sistema nervoso. O entendimento das causas das doenas neurolgicas requer conhecimentos dos mecanismos moleculares e bioqumicos. As descobertas nos campos da biologia molecular e da gentica geraram informaes importantes quanto aos mecanismos dos diversos estados patolgicos. Seis distrbios neurolgicos nos quais alguns dos mecanismos patogenticos moleculares esto esclarecidos so descritos mais adiante neste captulo: doenas do neurnio motor, doena de Parkinson, miastenia gravis, epilepsia, doena de Alzheimer e acidente vascular enceflico (AVE).

profusamente em suas extremidades. A ramicao dendrtica pode ser muito complexa e, por esta razo, um nico neurnio pode receber milhares de estmulos. A ramicao dos axnios permite que vrias clulas-alvo recebam simultaneamente uma mensagem gerada em determinado neurnio. Cada ramo do axnio termina na sinapse com uma clula adjacente, que uma estrutura especializada para transferncia das informaes do axnio aos msculos, s glndulas ou aos outros neurnios. Na maioria dos casos, as sinapses entre neurnios ocorrem entre os axnios e os dendritos, mas tambm podem ocorrer entre um axnio e um corpo celular, entre dois axnios, ou entre dois dendritos. Os sinais so propagados eletricamente ao longo dos axnios. Assim como outras clulas, os neurnios mantm as dimenses e a osmolaridade celulares principalmente pela ao da Na+-K+ ATPase, que transfere ativamente o Na+ para fora das clulas em permuta pelo K+. Isso resulta na formao de gradientes de concentrao de Na+ e K+ atravs da membrana celular. A membrana praticamente impermevel ao Na+, mas a existncia de fendas nos canais de K+ permite a sada deste on das clulas. Isso gera uma diferena de carga eltrica atravs da membrana, que se contrape ao transporte do K+ para fora da clula. O uxo dos ons continua at que a fora eltrica contrria atinja um valor que anula a fora de difuso e que a membrana atinja o potencial de equilbrio do K+ (EK). O EK calculado pela equao de Nernst:
[K+]o EK = 2,3 RT log F [K+]i

ESTRUTURA E FUNO NORMAIS DO SISTEMA NERVOSO


HISTOLOGIA E BIOLOGIA CELULAR
Neurnios
A funo principal dos neurnios receber, integrar e transmitir informaes s outras clulas. Os neurnios consistem em trs partes: dendritos, que so processos alongados e nos que recebem as informaes do ambiente ou dos outros neurnios; corpo celular, que contm o ncleo; e axnio, que pode ter at 1 m de comprimento e transmite os impulsos aos msculos, s glndulas ou aos outros neurnios (Fig. 7.1). A maioria dos neurnios multipolar, ou seja, contm um axnio e vrios dendritos. Os neurnios bipolares possuem um dendrito e um axnio e so encontrados nos gnglios vestibulares e cocleares, na retina e na mucosa olfatria. Os gnglios sensoriais espinhais contm neurnios pseudo-unipolares que dispem de um nico processo que emana do corpo celular e divide-se em dois ramos: o primeiro estende-se medula espinhal e o outro aos tecidos perifricos. Em geral, os axnios e os dendritos ramicam-se 124

onde
R T F [K+]o [K+]i = = = = = constante dos gases (2 kcal mol1 oK1) temperatura absoluta (oK) constante de Faraday (2,3 x 104 kcal V1 mol1) concentrao do K+ fora da clula concentrao do K+ dentro da clula

Na maioria dos neurnios, o potencial da membrana em repouso (Em) varia de 50 a 100 mV e situa-se prximo do EK, tendo em vista que a sada do K+ o determinante principal da diferena de carga atravs da membrana. O potencial da membrana pode ser alterado pelo aumento da sua permeabilidade a um outro on, que leva o potencial da membrana em repouso para perto do potencial de equilbrio desse on. Os neurnios so altamente especializados para utilizar as alteraes rpidas do potencial da membrana para gerar sinais eltricos. Isso realizado por meio dos canais inicos controlados por voltagem ou controlados por ligandos, que permitem a passagem dos ons Na+, K+, Ca2+ ou Cl em resposta aos estmulos eltricos ou qumicos. Esses

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO


Dendritos

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Axnio proveniente de outro neurnio

Sinapse Corpsculos de Nissl Segmento inicial do axnio Oligodendrcito Pericrio Montculo axonial Bainha de mielina Ramo axonial colateral

Axnio Nodo de Ranvier

SISTEMA NERVOSO CENTRAL SISTEMA NERVOSO PERIFRICO Clula de Schwann

Ramo colateral

Placas motoras terminais

Fig. 7.1 Ilustrao esquemtica de um neurnio motor corado pelo corante de Nissl. A bainha de mielina sintetizada pelos oligodendrcitos do SNC e pelas clulas de Schwann do sistema nervoso perifrico. Observe as trs placas motoras terminais, que transmitem o impulso nervoso para as bras dos msculos esquelticos estriados. (Reproduzido, com autorizao, de Junqueira
L.C, Carneiro J: Basic Histology, 10a ed., McGraw-Hill, 2003.)

canais so constitudos de complexos proticos embebidos na membrana lipdica, que formam poros aquosos em comunicao com o interior da clula. Em geral, os canais so seletivos para determinadas espcies de ons. Um arranjo de aminocidos polares presentes dentro dos canais dependentes de voltagem detecta variaes da voltagem e provoca uma alterao de conformao do canal, que modica a permeabilidade aos ons. Os locais de ligao dos neurotransmissores como glutamato, cido -aminobutrico (GABA), glicina e acetilcolina esto localizados nos canais controlados por ligandos e, quando esto ocupados, induzem uma alterao de conformao que abre os canais. Os sinais eltricos so propagados nos neurnios porque a variao da voltagem atravs da membrana de uma parte da clula propagada para outras partes. A difuso passiva de uma variao da voltagem enfraquece com o aumento da distncia at sua origem, a menos que processos dependentes de energia ampliquem o sinal. A difuso passiva dos sinais eltricos funciona bem a curtas distncias e um dos principais mecanismos para a propagao dos sinais nos dendritos. Contudo, a comunicao por longas distncias entre os axnios e as terminaes nervosas depende de amplicao. Isso conseguido pela

gerao de ondas autopropagveis de excitao, conhecidas como potenciais de ao. O potencial de ao gerado principalmente pelas alteraes dependentes de voltagem na permeabilidade da membrana ao Na+ e K+ (Fig. 7.2). Se um estmulo despolarizante aumentar o potencial da membrana para cerca de 45 mV, os canais de Na+ controlados pela voltagem abrem e permitem a entrada do Na+ e a despolarizao adicional at o ENa ( 50 mV). As reas adjacentes da membrana so despolarizadas at o limiar de ativao dos canais de Na+, propagando uma onda de despolarizao a partir do local do estmulo inicial. O potencial de repouso restaurado rapidamente por uma combinao de eventos. Primeiramente, os canais de Na+ fecham rapidamente e permanecem em um estado inativo at que o potencial da membrana retorne aos nveis negativos por vrios milissegundos. Os canais de K+ dependentes de voltagem abrem medida que o potencial da membrana atinge patamares mximos, facilitando a sada do K+ das clulas e trazendo o potencial da membrana de volta ao EK. Os canais de K+ tambm so inativados, embora mais lentamente do que os canais de Na+, e isso pode hiperpolarizar transitoriamente as clulas. Em seguida, as permutas inicas na membrana plasmtica e as bombas inicas neutralizam os uxos dos ons e, por m, restauram o estado de equilbrio. Os neurnios transmitem quimicamente sinais s outras clulas nas sinapses (Fig. 7.3). As clulas pr-sinpticas e pssinpticas cam eletricamente isoladas umas das outras e separadas por uma fenda sinptica estreita. A transmisso dos sinais pela fenda ocorre por meio da liberao de neurotransmissores presentes na terminao do neurnio pr-sinptico. A maioria dos neurotransmissores ca armazenada nas vesculas sinpticas ligadas membrana e liberada na fenda sinptica por exocitose dependente do Ca+. A despolarizao da terminao nervosa abre os canais de Ca+ controlados por voltagem e estimula a entrada deste on e a liberao do neurotransmissor. Os neurotransmissores difundem-se pela fenda e ligam-se aos receptores existentes nos canais inicos controlados por ligandos da membrana ps-sinptica. Isso provoca variaes locais da permeabilidade e altera o potencial da membrana da clula ps-sinptica. Se a resposta for despolarizante, um potencial de ao poder ser gerado se houver quantidades sucientes de canais de Na+ controlados por voltagem nas proximidades e se o potencial da membrana for elevado at seu limiar de ativao. Os canais inicos controlados por receptor so extremamente seletivos para determinado neurotransmissor e quanto ao tipo de ons que deixam passar, o que determina se as respostas geradas so excitatrias ou inibitrias. Em geral, os neurotransmissores excitatrios (p. ex., glutamato) abrem os canais de ctions que permitem a entrada de Na+ ou Ca2+ e geram um potencial ps-sinptico excitatrio despolarizante. Os neurotransmissores inibitrios (p. ex., GABA e glicina) abrem os canais de Cl e geram um potencial ps-sinptico inibitrio, que traz a membrana ps-sinptica para mais prximo do ECl (= 70 mV). A interrupo do sinal conseguida pela remoo do neurotransmissor da fenda sinptica. A acetilcolina hidrolisada pela acetilcolinesterase presente na membrana ps-sinptica. Outros neurotransmissores (p. ex., glutamato) so retirados por transportadores de membrana especcos, que esto presentes nas terminaes nervosas ou nas clulas gliais. Nem todos os receptores dos neurotransmissores so canais inicos. Alguns receptores esto acoplados s enzimas celulares que regulam os nveis dos segundo-mensageiros intracelulares e modulam as funes dos canais inicos e de muitas

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CAPTULO 7
K+ + 35 mV

Astrcitos
Os astrcitos desempenham vrias funes metablicas, imunolgicas, estruturais e de suporte nutricional necessrias ao funcionamento normal dos neurnios. Essas clulas possuem numerosos processos que irradiam do corpo celular, circundam os vasos sanguneos e recobrem as superfcies do crebro e da medula espinhal (Fig. 7.4). Os astrcitos possuem canais inicos controlados por voltagem e por ligandos e regulam as concentraes do K+ e Ca2+ no espao intersticial. Algumas sinapses esto cercadas pelos processos dos astrcitos e isso permite que essas clulas modulem a neurotransmisso por meio da regulao das concentraes extracelulares desses ctions. Os astrcitos proporcionam apoio estrutural e trco para os neurnios por meio da produo das molculas da matriz extracelular (p. ex., laminina) e da liberao de fatores do crescimento (p. ex., fator de crescimento neural, fator de crescimento broblstico e fator neurotrco derivado do crebro). As terminaes dos processos dos astrcitos nos vasos sanguneos constituem locais para liberao de citocinas e fatores quimiotxicos depois de leses do SNC. Os astrcitos respondem leso cerebral aumentando seu tamanho e sua quantidade, em alguns casos por um processo conhecido como astrocitose reativa. Essa alterao fenotpica caracteriza-se pelo aumento das clulas que expressam a protena cida glial-brilar e pela sntese e liberao das citocinas que regulam as respostas inamatrias e a entrada das clulas hematognicas no SNC. Os astrcitos tambm desempenham um papel importante na interrupo das respostas neuroniais ao glutamato, que o neurotransmissor excitatrio mais abundante no crebro. Em culturas celulares, os neurnios morrem em presena dos nveis altos de glutamato, a menos que os astrcitos estejam presentes. Os transportadores do glutamato presentes nas membranas celulares dos astrcitos removem este neurotransmissor da sinapse. Alm disso, os astrcitos contm sintetase da glutamina, que converte o glutamato em glutamina e anula os efeitos txicos do glutamato e da amnia no SNC.

70 mV Na+

+ 35 mV 0 mV

70 mV Tempo

Fig. 7.2 Conduo do impulso nervoso por uma bra nervosa no-mielinizada. No axnio em repouso, h uma diferena de 70 mV entre o interior do axnio e a superfcie externa da sua membrana (potencial de repouso). Durante a passagem do impulso, quantidades maiores de Na+ (seta grossa) passam para dentro do axnio em comparao com as quantidades de K+ (seta na) que migram em direo contrria. Conseqentemente, a polaridade da membrana altera-se (a membrana torna-se relativamente positiva em sua superfcie interna) e o potencial de repouso substitudo por um potencial de ao (neste caso, +35 mV). (Reproduzido, com autorizao, de Junqueira LC, Carneiro J: Basic Histology, 10a ed., McGraw-Hill, 2003.)

outras clulas. Um dos mecanismos principais pelos quais esses mensageiros regulam os canais inicos por meio da facilitao da fosforilao das subunidades desses canais. Por exemplo, a ligao do neurotransmissor norepinefrina aos receptores betaadrenrgicos ativa a enzima adenililciclase e estimula a produo do monofosfato de adenosina cclico (cAMP). Por sua vez, o cAMP ativa uma proteinocinase dependente do cAMP, que pode fosforilar os canais de clcio controlados por voltagem. Em alguns casos, isso prolonga o intervalo durante o qual o canal permanece aberto depois de ser ativado, resultando na entrada de quantidades maiores de Ca2+ pelo canal. Outros receptores dos neurotransmissores (p. ex., receptores 1-adrenrgicos, colinrgicos muscarnicos, ou metabotrpicos do glutamato) cam acoplados enzima fosfolipase C, que catalisa a hidrlise do lipdio fosfatidilinositol-4,5-bifosfato existente na membrana. A ligao do neurotransmissor ao receptor ativa a fosfolipase C a produzir dois segundo-mensageiros: 1,2-diacilglicerol e inositol-1,4,5-trifosfato. O diacilglicerol ativa vrias enzimas da famlia da proteinocinase C, das quais algumas fosforilam canais inicos e aumentam ou suprimem sua funo. O inositol-1,4,5trifosfato liga-se a um receptor intracelular, que basicamente um ionforo do clcio e permite a liberao deste on, presente nos depsitos intracelulares, para o citosol. Esse sinal de clcio ativa vrias enzimas dependentes, inclusive as fosfatases e cinases que podem alterar o estado de fosforilao e a funo de vrios canais inicos e de outras protenas celulares.

Neurotbulos

Mitocndrias

Vesculas

Membrana pr-sinptica

Fenda sinptica

Membrana ps-sinptica

Fig. 7.3 Ilustrao esquemtica de uma terminao sinptica. As vesculas atravessam a membrana pr-sinptica e liberam uma substncia transmissora na fenda sinptica. (Reproduzido,
com autorizao, de Waxman SG: Neuroanatomy with Clinical Correlations, 25a ed., McGraw-Hill, 2003.)

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO

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Astrcito protoplasmtico

Astrcito fibroso

de patrulhamento, a micrglia (localizada no SNC) funciona como reservatrio principal das clulas efetoras imunes. Essas clulas parecem originar-se dos precursores medulares da linhagem dos macrfagos-moncitos e invadem o SNC durante o perodo perinatal. As clulas da micrglia so ativadas pelas leses ou infeces cerebrais, ou pela degenerao neuronial. Essa ativao caracteriza-se por proliferao, migrao para os tecidos lesados, iniciao ou acentuao da expresso dos receptores de superfcie como o CD45 (antgeno leucocitrio comum), os componentes do MHC classes I e II e os receptores Fc das imunoglobulinas, bem como pela secreo de vrias citocinas, intermedirios reativos do oxignio e proteinases. Essa resposta tem como objetivo remover os tecidos mortos e destruir os microrganismos invasores, mas pode contribuir para a destruio do SNC, principalmente em algumas doenas inamatrias e degenerativas.

AUTO-AVALIAO
1. Quais so as funes principais dos neurnios, dos astrcitos e da micrglia? 2. Qual a funo desempenhada pela mielina na conduo axonial? 3. O que responsvel pelo potencial da membrana em repouso e pela gerao dos potenciais de ao? 4. Cite alguns dos principais neurotransmissores do sistema nervoso e descreva os efeitos que eles produzem quando se ligam aos seus receptores.

Micrglia

Oligodendrcitos

Fig. 7.4 Ilustraes das clulas neurogliais conforme so observadas nas lminas preparadas por impregnao metlica. Observe que apenas os astrcitos mostram terminaes vasculares, que cobrem as paredes dos capilares sanguneos. (Reproduzido, com autorizao, de Junqueira LC, Carneiro J: Basic Histology, 10a ed., McGraw-Hill, 2003.)
Axnio

Oligodendrcitos e clulas de Schwann


As membranas plasmticas dos oligodendrcitos do SNC e das clulas de Schwann do sistema nervoso perifrico envolvem os axnios. Em alguns axnios, as membranas dessas clulas gliais so envolvidas camada por camada ao redor do axnio, formando uma bainha de mielina (Fig. 7.5). Entre as bainhas de mielina das clulas gliais adjacentes formam-se espaos conhecidos como nodos de Ranvier, nos quais uma poro pequena do axnio ca exposta ao espao intersticial e onde se acumulam canais de Na+ dependentes de voltagem da membrana axonial. Entre esses nodos, a mielina isola o axnio do espao extracelular e permite a difuso eciente da despolarizao de um nodo para outro. Isso permite que os potenciais de ao propaguem-se rapidamente saltando de um nodo para o seguinte, por meio de um processo conhecido como conduo saltatria.
Clula de Schwann Nodos de Ranvier

Axnios Oligodendroglicito

Micrglia
Embora os linfcitos e os moncitos do sangue perifricos saiam da circulao, entrem no SNC e exeram suas funes

Fig. 7.5 Mielinizao dos axnios. Ao alto e esquerda: axnio no-mielinizado. Ao alto e direita: axnio mielinizado. Observe que a membrana celular da clula de Schwann enrolou-se ao redor do axnio. Embaixo: mielinizao de vrios axnios do SNC por um oligodendroglicito. (Reproduzido, com autorizao,
de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 22a ed., McGrawHill, 2005.)

128

CAPTULO 7

NEUROANATOMIA FUNCIONAL
Para entender a neuroanatomia, til estudar as estruturas que fazem parte dos sistemas funcionais.

SISTEMA MOTOR
Os neurnios motores alfa grandes dos cornos ventrais da medula espinhal e dos ncleos motores do tronco cerebral (ncleo facial, ncleo motor do trigmeo, ncleo ambguo e ncleo hipoglosso) estendem seus axnios aos nervos espinhais e cranianos para inervar os msculos esquelticos. A leso desses neurnios motores inferiores acarreta a perda de todos os movimentos voluntrios e reexos, porque eles so responsveis pelas informaes liberadas ao sistema motor. Os neurnios do giro pr-central e das regies corticais adjacentes (neurnios motores superiores) enviam axnios para formar sinapse com os neurnios motores inferiores. Os axnios provenientes desses neurnios motores superiores formam os tratos corticoespinhal e corticobulbar. O crtex motor e a medula espinhal esto conectados com outros ncleos motores cerebrais profundos e do tronco cerebral, inclusive ncleo caudado, putmen, globo plido, ncleo rubro, ncleos subtalmicos, substncia negra, ncleos reticulares e neurnios cerebelares. Os neurnios dessas estruturas so diferentes dos neurnios motores corticais (piramidais) e so conhecidos como neurnios extrapiramidais. Algumas reas do crtex cerebral esto interligadas por tratos de bras que se dirigem ao crtex motor primrio. Essas conexes so importantes para os movimentos complexos e para a coordenao das respostas motoras aos estmulos sensoriais.
Neurnio motor Raiz nervosa Nervo perifrico Juno neuromuscular

Fibra muscular

Fig. 7.6 Componentes anatmicos da unidade motora. (Reproduzido, com autorizao, de Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon RP: Clinical Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 2002.)

1. Neurnios motores inferiores e msculos esquelticos


Anatomia
Cada axnio do neurnio motor alfa estabelece contato com cerca de 200 bras musculares e, juntos, eles constituem a unidade motora (Fig. 7.6). Os axnios dos neurnios motores misturam-se para formar as razes ventrais espinhais, os plexos e os nervos perifricos. Os msculos so inervados por segmentos especcos da medula espinhal e cada msculo inervado por no mnimo duas razes. As bras motoras so recombinadas nos plexos, de forma que a maioria dos msculos inervada por um nervo perifrico. Desse modo, a distribuio da fraqueza muscular difere com as leses das razes espinhais e dos nervos perifricos.

Fisiologia
Os neurnios motores inferiores constituem a via nal comum para todos os movimentos voluntrios. Por essa razo, a leso dos neurnios motores inferiores ou dos seus axnios causa fraqueza cida dos msculos inervados. Alm disso, o tnus ou a resistncia dos msculos aos movimentos passivos reduzida e os reexos tendinosos profundos so atenuados ou abolidos. Os reexos tendinosos e o tnus muscular dependem da atividade dos neurnios motores alfa (Fig. 7.7), dos receptores sensoriais especializados conhecidos como fusos musculares e dos neurnios motores gama menores, cujos axnios

inervam esses fusos. Alguns neurnios motores gama cam ativos em repouso e isso mantm as bras dos fusos tensas e sensveis ao estiramento. A percusso leve do tendo estira os fusos musculares e faz com que enviem impulsos que ativam os neurnios motores alfa. Por sua vez, esses neurnios disparam e produzem a contrao muscular rpida observada durante o reexo de estiramento miottico. Os neurnios motores alfa dos msculos antagonistas tambm so inibidos. Os neurnios motores alfa e gama so inuenciados pelos sistemas de bras descendentes e seu estado de atividade determina o nvel do tnus e a atividade do reexo de estiramento. Cada ponto de contato entre a terminao nervosa e o msculo esqueltico forma uma sinapse especializada conhecida como juno neuromuscular, que formada pela terminao do nervo motor pr-sinptico e por uma placa motora terminal ps-sinptica (Fig. 7.8). As terminaes pr-sinpticas armazenam vesculas sinpticas que contm o neurotransmissor acetilcolina. A quantidade de neurotransmissor existente dentro de uma vescula forma um quantum. Os potenciais de ao despolarizam a terminao do nervo motor, abrem os canais de clcio controlados pela voltagem e estimulam a liberao (dependente do clcio) do neurotransmissor pela terminao. A acetilcolina liberada atravessa a fenda sinptica e chega membrana ps-sinptica (placa terminal), onde se liga aos receptores colinrgicos nicotnicos. Esses receptores so canais de ctions controlados por ligando e, com a ligao da acetilcolina, permitem a entrada do sdio extracelular dentro da placa motora terminal. Isso despolariza a placa motora que, por sua vez, despolariza a bra muscular. Depois da ativao, os receptores colinrgicos so rapidamente inativados e diminuem a entrada do sdio. Esses receptores permanecem inativos at que a acetilcolina desprenda-se do seu receptor. Esse processo facilitado pela enzima acetilcolinesterase, que hidrolisa a acetilcolina e est presente na zona ps-sinptica. A transmisso neuromuscular pode ser alterada de vrias formas (Fig. 7.8). Na sndrome miastnica de Lambert-Eaton, anticorpos dirigidos contra os canais de clcio inibem a entrada desse on na terminao nervosa e reduzem a liberao do neurotransmissor. Nesses casos, a estimulao nervosa repetitiva facilita a acumulao do clcio dentro da terminao

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO


Raiz dorsal

129

Interneurnio liberando mediador inibitrio

Fibra b proveniente do rgo tendinoso de Golgi

Neurnio motor Fibra a proveniente do fuso muscular

Raiz ventral

Placa motora terminal na fibra extrafusria

Fig. 7.7 Diagrama ilustrando as vias responsveis pelo reexo de estiramento e pelo reexo de estiramento invertido. O estiramento estimula o fuso muscular e os impulsos sobem pela bra Ia para excitar o neurnio motor. Tambm h estimulao do rgo tendinoso de Golgi e os impulsos que sobem pelas bras Ib ativam o interneurnio a liberar o mediador inibitrio glicina. Com o estiramento vigoroso, a hiperpolarizao resultante do neurnio motor to acentuada que ele deixa de disparar. (Reproduzido, com autorizao, de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.)

nervosa e aumenta a liberao de acetilcolina. Clinicamente, os msculos dos membros so fracos, mas se a contrao for mantida, a fora aumenta. Ao exame eletrosiolgico, h um aumento da amplitude da resposta muscular estimulao nervosa repetitiva. Os antibiticos aminoglicosdios tambm deprimem a funo dos canais de clcio e produzem uma sndrome semelhante. As toxinas proteolticas produzidas pelo Clostridium botulinum clivam protenas pr-sinpticas especcas e impedem a liberao do neurotransmissor nas sinapses colinrgicas neuromusculares e parassimpticas. Desse modo, os pacientes com botulismo apresentam fraqueza, borramento visual, diplopia, ptose e pupilas dilatadas e no-reagentes. Na miastenia gravis, os auto-anticorpos dirigidos contra o receptor nicotnico da acetilcolina bloqueiam a neurotransmisso em virtude da inibio da funo do receptor e da ativao de destruio da membrana ps-sinptica mediada pelo complemento. A miastenia gravis analisada com mais detalhes nas sees subseqentes deste captulo. Os nervos motores exercem inuncias trcas nos msculos que eles inervam. Os msculos desenervados sofrem atroa acentuada e perdem mais da metade da sua massa original em 2 a 3 meses. As bras nervosas tambm so necessrias organizao da placa motora terminal do msculo e acumulao dos receptores colinrgicos nessa regio. Os receptores das bras desenervadas no se acumulam e cam dispersos pela membrana muscular. As bras musculares situadas dentro de uma unidade motora desenervada podem ento disparar espontaneamente, provocando um abalo visvel (fasciculao) de parte de um msculo. As bras isoladas

Terminao nervosa pr-sinptica

Sndrome de Lambert-Eaton (anticorpo) Canal de Ca2+ Ca2+ Vescula sinptica Zona ativa Fenda sinptica ACh Antibiticos aminoglicosdios Botulismo (toxina) Miastenia gravis (anticorpo)

Receptores da ACh

Membrana muscular ps-sinptica

Fig. 7.8 Estruturas afetadas pelos distrbios da transmisso neuromuscular. esquerda, a transmisso normal depende da entrada do clcio (Ca2+) induzida pela despolarizao atravs dos canais controlados pela voltagem. Isso estimula a liberao de acetilcolina (ACh) pelas vesculas sinpticas na zona ativa e dentro da fenda sinptica. A ACh liga-se aos seus receptores e despolariza a membrana muscular ps-sinptica. direita, os distrbios da transmisso neuromuscular resultam do bloqueio dos canais de Ca2+ (sndrome de Lambert-Eaton ou antibiticos aminoglicosdicos), da reduo da liberao de ACh mediada pelo Ca2+ (toxina botulnica) ou da interiorizao e decomposio dos receptores da ACh induzidas por anticorpos (miastenia gravis). (Reproduzido, com autorizao, de Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon RP: Clinical Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 2002.)

130

CAPTULO 7 crtex motor, os grupos de neurnios esto organizados em colunas verticais e grupos isolados controlam a contrao de cada msculo. Os movimentos planejados e os que so motivados por estmulos sensoriais, visuais ou auditivos so precedidos de descargas dos crtices pr-frontal, somatossensorial, visual ou auditivo e, em seguida, ocorrem descargas das clulas piramidais do crtex motor, que se evidenciam vrios milissegundos antes do incio do movimento. Os neurnios do crtex motor contribuem com axnios que convergem na coroa radiada e descem pelo segmento posterior da cpsula interna, pelos pednculos cerebrais, pela regio ventral da ponte e pelo bulbo. Essas bras constituem os tratos corticoespinhal e corticobulbar e, juntas, so conhecidas como bras dos neurnios motores superiores (Fig. 7.10). medida que descem pelo diencfalo e pelo tronco cerebral, as bras separam-se para inervar os ncleos motores dos nervos extrapiramidais e cranianos. Os neurnios motores inferiores do tronco cerebral recebem estmulos das bras corticobulbares ipsolaterais e contralaterais, enquanto os neurnios que inervam os msculos faciais inferiores recebem bras predominantemente contralaterais. No bulbo ventral, as bras corticoespinhais estendem-se por um trato que, ao corte transversal, tem formato piramidal da o termo trato piramidal. Na extremidade inferior do bulbo, a maioria das bras cruza, embora as porcentagens das bras ipsolaterais e contralaterais variem at certo ponto em cada indivduo. A maior parte dessas bras desce para formar o trato corticoespinhal lateral da medula espinhal.

tambm podem se contrair espontaneamente, dando origem s brilaes que no so visveis ao exame, mas podem ser detectadas pela eletromiograa. Em geral, as brilaes comeam 7 a 21 dias depois da leso dos neurnios motores inferiores ou seus axnios.

AUTO-AVALIAO
5. De onde emanam os neurnios motores inferiores e para onde eles enviam seus axnios? 6. Descreva quatro mecanismos que podem alterar a funo da juno neuromuscular.

2. Neurnios motores superiores


Anatomia
O crtex motor a regio na qual os movimentos podem ser desencadeados por estmulos eltricos (Fig. 7.9). Isso inclui a rea motora primria (rea 4 de Brodmann), o crtex prmotor (rea 6), o crtex motor suplementar (pores mediais da rea 6) e o crtex sensorial primrio (reas 3, 1 e 2). No

rea 6: rea pr-motora (parte do circuito extrapiramidal)

rea 4: rea motora primria reas 312: reas sensoriais primrias ps-centrais 6 4

de fro as nt soc al ia

rea 8: movimento frontal do olho e alterao do dimetro pupilar

8
o

3 1

reas 5 e 7: reas de associao sensorial 7 reas 3940: reas de associao

ea s

40 43 10 45 47 22
de s o ea a r oci s as

39 19

44 41 42

reas 1819: reas de associao visual

18

rea 17: crtex visual primrio (estriado)

38 rea 44: rea motora da fala (Broca)

1 2 20 37 19 18

17

rea 42: crtex auditivo associativo

reas 1819: reas de associao visual rea 41: crtex auditivo primrio

Fig. 7.9 Face lateral do crebro. As reas corticais esto assinaladas de acordo com a classicao de Brodmann para as regies funcionais. (Reproduzido, com autorizao, de Waxman SG: Neuroanatomy with Clinical Correlations,
25a ed., McGraw-Hill, 2003.)

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO Grupos diferentes de neurnios do crtex controlam os grupos musculares da face, do brao e da perna contralaterais. Os neurnios situados prximos da extremidade ventral do sulco central controlam os msculos da face, enquanto os neurnios da superfcie medial do hemisfrio controlam os msculos das pernas (Fig. 7.10). Como os movimentos da face, da lngua e das mos so complexos nos seres humanos,

131

grande parte do crtex motor dedicada ao seu controle. A organizao somatotpica tambm evidente no trato corticoespinhal lateral da medula cervical, onde as bras que se dirigem aos neurnios motores que controlam os msculos das pernas esto situadas lateralmente e as bras que se dirigem aos neurnios motores cervicais esto localizadas medialmente.

Tronco Giro paracentral Membro inferior

CRTEX MOTOR Membro superior

Campo visual

Inervao dos msculos oculares Face Joelho da cpsula interna Ncleo do III nervo Ncleo rubro Ramo posterior da cpsula interna Tlamo dorsal

Substncia negra

Pednculo cerebral

MESENCFALO

Ncleo motor do V nervo PONTE Ncleo do VII nervo

V nervo VII nervo

Ncleo do XII nervo MEDULA Ncleo ambguo Pirmide Fibras corticoespinhais laterais no-cruzadas Membro superior DILATAO CERVICAL Trato corticoespinhal ventral DILATAO LOMBOSSACRA Nervos motores para o membro inferior

Decussao motora Nervos motores para o membro superior Trato corticoespinhal lateral cruzado

Fig. 7.10 Ilustrao esquemtica das vias dos neurnios motores superiores. (Reproduzido, com autorizao, de
Adams M, Victor RD: Principles of Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 1993.)

132

CAPTULO 7 toras esto rmemente justapostas nessa regio. Por outro lado, as leses do crtex ou da substncia branca subcortical tendem a afetar diferentemente os membros e a face, porque as bras motoras esto dispersas em uma rea mais ampla do crebro. As leses cerebrais bilaterais produzem fraqueza e espasticidade dos msculos cranianos e tronculares, alm dos msculos dos membros, e isto causa disartria, disfonia, disfagia, paresia facial bilateral e, algumas vezes, choro e riso reexos (paralisia pseudobulbar).

Fisiologia
Os neurnios motores superiores constituem a via comum nal entre as estruturas corticais e subcorticais (p. ex., ncleos da base) envolvidas no planejamento, na iniciao, no seqenciamento e na modulao de todos os movimentos voluntrios. Os estudos realizados em animais e seres humanos com leses cerebrais focais muito contriburam para o entendimento da funo normal dos neurnios motores superiores. Essas vias neuroniais podem ser interrompidas no crtex, na substncia branca subcortical, na cpsula interna, no tronco cerebral ou na medula espinhal. As leses unilaterais dos neurnios motores superiores preservam os msculos inervados pelos neurnios motores inferiores que recebem estmulos corticais bilaterais, como os msculos dos olhos, da mandbula, da parte superior da face, da faringe e da laringe, do pescoo e do trax, bem como do abdome. Ao contrrio da paralisia resultante das leses dos neurnios motores inferiores, a paralisia causada pelas leses dos neurnios motores superiores raramente completa e persistente por perodos longos. As leses agudas, principalmente as que envolvem a medula espinhal, geralmente causam paralisia cida e supresso dos reexos espinhais em todos os segmentos situados abaixo da leso. Nas leses da medula espinhal, esse estado conhecido como choque espinhal. Depois de alguns dias ou semanas, surge um estado conhecido como espasticidade, que se caracteriza por hipertonia e hiperatividade dos reexos de estiramento. Com as leses cerebrais agudas, pode-se observar uma seqncia de eventos semelhantes, embora menos impressionante. As leses dos neurnios motores superiores causam um padro caracterstico de fraqueza dos membros e alteraes do tnus. Os msculos antigravitrios dos membros so mais ativados em comparao com os demais msculos. Os braos tendem a assumir uma postura em exo e pronao e as pernas cam estendidas. Por outro lado, os msculos que retiram os membros dessa postura (extensores dos braos e exores das pernas) so preferencialmente enfraquecidos. O tnus dos msculos antigravitrios (exores dos braos e extensores das pernas) aumenta e, caso sejam estendidos rapidamente, respondem com uma contrao sbita seguida de aumento rpido e, por m, declnio da resistncia medida que o movimento passivo continua. Essa seqncia constitui o fenmeno da navalha. Tambm pode haver clnus uma srie de contraes musculares involuntrias em resposta ao estiramento passivo principalmente com as leses da medula espinhal. As leses isoladas do trato piramidal dos animais causam fraqueza transitria sem espasticidade. Nos seres humanos, as leses dos pednculos cerebrais tambm causam paralisia branda sem espasticidade. Aparentemente, o controle do tnus mediado por outros tratos neurais, principalmente pelas vias corticorrubroespinhais e corticorreticuloespinhais. Isso pode explicar porque os graus de fraqueza e espasticidade geralmente no so correspondentes nos pacientes com leses dos neurnios motores superiores. A distribuio da paralisia resultante das leses dos neurnios motores superiores varia com a localizao da leso. As leses situadas acima da ponte comprometem os movimentos da parte inferior da face, do brao e da perna contralaterais. As leses localizadas abaixo da ponte preservam a face. Em geral, as leses da cpsula interna suprimem igualmente os movimentos da face, do brao e da perna contralaterais, porque as bras mo-

AUTO-AVALIAO
7. Dena o crtex motor e descreva sua organizao. 8. As bras de quais ncleos e quais tratos constituem os neurnios motores superiores? Quais so seus trajetos? 9. Descreva a organizao somatotpica dos neurnios motores no crtex. 10. Quais so as caractersticas da fraqueza e do tnus muscular nas leses do neurnio motor superior? 11. Como a distribuio da paralisia e da espasticidade afetada pela localizao da leso dos neurnios motores superiores?

3. Cerebelo
Anatomia
O crtex cerebelar pode ser dividido em trs regies anatmicas (Fig. 7.11B). O lobo culo-nodular, formado pelo culo e pelo ndulo do verme, tem conexes com os ncleos vestibulares e importante para o controle da postura e dos movimentos oculares. O lobo anterior (Fig. 7.11A) est em posio rostral ssura primria e inclui o restante do verme. Essa estrutura recebe estmulos proprioceptivos dos msculos e dos tendes por meio dos tratos espinocerebelares dorsal e ventral e inuencia a postura, o tnus muscular e a marcha. O lobo posterior abrange o restante dos hemisfrios cerebelares, recebe estmulos principalmente do crtex cerebral por meio dos ncleos pontinos e dos pednculos cerebelares mdios e importante para a coordenao e o planejamento dos movimentos voluntrios habilidosos iniciados pelo crtex cerebral. As bras eferentes provenientes desses lobos projetam-se aos ncleos cerebelares profundos que, por sua vez, projetam-se ao crebro e ao tronco cerebral por meio de duas vias neurais principais (Fig. 7.12). O ncleo fastigial recebe estmulos do verme e envia bras aos ncleos vestibulares bilaterais e aos ncleos reticulares da ponte e do bulbo por meio dos pednculos cerebelares inferiores. As outras regies do crtex cerebelar enviam bras aos ncleos denteado, emboliforme e globoso, cujos eferentes formam os pednculos cerebelares superiores; em seguida, essas bras entram na regio superior da ponte, cruzam completamente na parte inferior do tronco cerebral e estendem-se at o ncleo rubro contralateral. Algumas bras terminam no ncleo rubro, enquanto outras sobem ao ncleo ventrolateral do tla-

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO

133

A Posterior Anterior

AUTO-AVALIAO
12. Qual a funo geral do cerebelo? 13. Quais so as regies anatmicas do cerebelo, o que elas controlam e com quais outras estruturas cerebrais elas estabelecem conexes? 14. Quais so as conseqncias da leso do cerebelo? Quais so os sinais e sintomas observados nos pacientes com leses cerebelares? 15. A partir de que ponto as leses cerebelares unilaterais evidenciam-se no lado oposto?

B Lbulo central Lobo anterior

Verme Lngua

Hemisfrio

Clmen Declive Folha do verme

4. Ncleos da base
Anatomia
Vrios ncleos subcorticais, talmicos e do tronco cerebral so fundamentais regulao dos movimentos voluntrios e manuteno da postura. Isso inclui os ncleos da base (ou seja, ncleo caudado e putmen [corpo estriado]), o globo plido, a substncia negra e os ncleos subtalmicos, bem como os ncleos rubros e os ncleos reticulares do mesencfalo. As principais vias neurais que passam pelos ncleos da base formam trs circuitos neuroniais (Fig. 7.13). O primeiro a conexo crtex-ncleos da base-tlamo-crtex. Os estmulos provenientes principalmente dos crtices pr-motor, motor primrio e sensorial primrio (reas 1, 2, 3, 4 e 6) projetam-se ao corpo estriado, que envia bras s reas medial e lateral do globo plido. As bras provenientes do globo plido formam a ala e o fascculo lenticulares, que passam pela cpsula interna e projetam-se aos ncleos talmicos ventrais e intralaminares. Os axnios provenientes desses ncleos projetam-se aos crtices pr-motor e primrio (reas 4 e 6), fechando o crculo. Com a segunda conexo, a substncia negra envia bras dopaminrgicas ao corpo estriado, que possui conexes recprocas com a substncia negra. Essa ltima estrutura tambm se projeta ao tlamo ventromedial. A terceira ala formada pelas conexes recprocas entre o globo plido e o ncleo subtalmico, que tambm envia eferentes substncia negra e ao corpo estriado.

Lobo posterior

Tber do verme Pirmide vula Amgdala

Lobo flculonodular

Ndulo

Fig. 7.11 Divises anatmicas do cerebelo em corte sagital mdio (A); desdobrado (setas) e visto por trs (B). (Reproduzido,
com autorizao, de Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon RP: Clinical Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 2002.)

mo, de onde os neurnios talmicos enviam bras eferentes ao crtex motor do mesmo lado. Um grupo menor de bras desce depois da decussao no mesencfalo e termina nos ncleos reticulares do tronco cerebral inferior. Desse modo, o cerebelo controla os movimentos por meio de conexes com o crtex motor cerebral e os ncleos do tronco cerebral.

Fisiologia
O cerebelo responsvel pela coordenao dos grupos musculares, pelo controle da postura e da marcha e pela regulao do tnus muscular. Em vez de causar paralisia, a leso do cerebelo interfere com a realizao das atividades motoras. A manifestao clnica principal da doena cerebelar ataxia, na qual movimentos simples demoram a comear e suas taxas de acelerao e desacelerao so reduzidas, resultando em tremor intencional e dismetria (ultrapassar o alvo). As leses dos hemisfrios cerebelares afetam os membros e causam ataxia das extremidades, enquanto as leses da linha mdia comprometem os msculos axiais e causam ataxias da marcha e do tronco, e distrbios dos movimentos oculares. As leses cerebelares geralmente esto associadas hipotonia causada pela depresso das atividades dos neurnios motores alfa e gama. Se a leso do cerebelo ou dos pednculos cerebelares for unilateral, os sinais de ataxia dos membros aparecem no mesmo lado da leso. Entretanto, se a leso estiver localizada depois da decussao das bras cerebelares eferentes no mesencfalo, os sinais clnicos ocorrem no lado oposto ao da leso.

Fisiologia
Os circuitos dos ncleos da base regulam a iniciao, a amplitude e a velocidade dos movimentos. As doenas que afetam essas estruturas causam anormalidades do movimento e so conhecidas coletivamente como distrbios do movimento. Essas doenas caracterizam-se por dcits motores (bradicinesia, acinesia, perda dos reexos posturais) ou ativao anormal do sistema motor, que acarreta rigidez, tremor e movimentos involuntrios (coria, atetose, balismo e distonia). Existem vrios neurotransmissores dentro dos ncleos da base, mas seus papis nos estados patolgicos ainda no foram totalmente elucidados. A acetilcolina est presente em concentraes altas no corpo estriado, onde sintetizada e liberada pelos neurnios grandes tipo 2 de Golgi (Fig. 7.14). A acetilcolina atua como transmissor excitatrio nos neurnios estriatais espinhosos de tamanho mdio, que sintetizam e liberam o neurotransmissor inibitrio cido -aminobutrico (GABA) e

134

CAPTULO 7
PEDNCULO CEREBELAR MDIO PEDNCULO CEREBELAR INFERIOR

PEDNCULO CEREBELAR SUPERIOR

Tlamo dorsal 2

Ncleo rubro

1, 8 3 Ramo ascendente Ramo descendente Pednculo cerebral Ncleo vestibular Ncleo cuneiforme Ncleo trigeminal Ncleo reticular lateral Ncleo olivar inferior 4 Ncleo arqueado Ncleo pontino 1 Ncleo dorsal de Clarke

26

Decussao

Ncleo reticular medial

Trato aferente 1 Espinocerebelar ventral Tratos eferentes 2 Cerebelotalmico 3 Cerebelorubral 4 Cerebelorreticular

Trato aferente Corticopontocerebelar

Tratos aferentes 1 Vestibulocerebelar 2 Cuneocerebelar 3 Nucleocerebelar 4 Reticulocerebelar 5 Olivocerebelar 6 Arqueadocerebelar 7 Espinocerebelar dorsal Trato eferente 8 Cerebeloventricular

Fig. 7.12 Conexes cerebelares nos pednculos superior, mdio e inferior do cerebelo. Os pednculos esto indicados por reas sombreadas em cinza e as reas s quais se projetam e das quais retornam esto sombreadas em vermelho. (Reproduzido, com autorizao,
de Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon RP: Clinical Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 2002.)

projetam-se ao globo plido. A dopamina sintetizada pelos neurnios da substncia negra, cujos axnios formam a via nigroestriatal que termina no corpo estriado. A dopamina liberada por essas bras inibe os neurnios gabargicos estriatais. Na doena de Parkinson, a degenerao dos neurnios da substncia negra resulta na perda da inibio dopaminrgica e na hiperatividade colinrgica relativa. Isso aumenta a atividade gabargica proveniente do estriado e contribui para a escassez de movimentos, que uma das principais manifestaes clnicas dessa doena. Os anticolinrgicos e os agonistas da dopamina tendem a recuperar o equilbrio normal gerado pelos estmulos colinrgicos e dopaminrgicos e so ecazes no tratamento dessa doena. A patogenia da doena de Parkinson analisada nas sees subseqentes deste captulo. A doena de Huntington transmitida como um distrbio autossmico dominante. Os pacientes tm movimentos involuntrios, rpidos e espasmdicos (coria) e apresentam movimentos contorcivos lentos nos membros e no tronco (atetose). A degenerao afeta principalmente os neurnios espinhosos gabargicos do estriado, resultando na reduo global da atividade gabargica proveniente do estriado. Isso contribui para o desenvolvimento da coria e da atetose. Os antagonistas da dopamina, que bloqueiam a inibio dos neurnios estriatais re-

manescentes pelas bras estriatais dopaminrgicas, atenuam os movimentos involuntrios. Os neurnios das camadas profundas do crtex cerebral tambm degeneram nos estgios iniciais da doena e, mais tarde, o processo degenerativo estende-se s outras regies cerebrais, como hipocampo e hipotlamo. Desse modo, a doena caracteriza-se por dcits cognitivos e distrbios psiquitricos, alm das anormalidades dos movimentos. O gene responsvel por essa doena est localizado no cromossomo 4p e codica uma protena de 3.144 aminocidos (huntingtina), que est amplamente expressa e interage com vrias protenas envolvidas na transmisso intracelular e na endocitose, na transcrio dos genes e na sinalizao intracelular. A protena contm 11 a 34 cpias de uma repetio trinucleotdica (CAG), que codica um domnio de poliglutamina, e est expandida nos pacientes com essa doena. A deleo desse gene nos camundongos provoca morte embrionria, enquanto os animais heterozigotos so normais. Os camundongos transgnicos com uma repetio expandida desenvolvem distrbio neurodegenerativo, sugerindo que a doena seja resultante do efeito txico do ganho funcional associado mutao. Os mecanismos pelos quais a huntingtina mutante causa a doena no esto esclarecidos. A protena mutante degradada e os fragmentos resultantes, que contm as repeties de gluta-

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO


Crtex cerebral Glu Globo plido, SE GABA Glu Glu GABA Estriado (acetilcolina) GABA SNPR GABA Tlamo DA SNPC

135

procaspase 9, reduzindo, desse modo, a apoptose (morte celular programada). Portanto, a perda do suporte neurotrco e a atividade exacerbada da caspase poderiam resultar na destruio dos neurnios estriatais dos pacientes com a doena de Huntington.

GABA Globo plido, SI GABA

Ncleo subtalmico Tronco cerebral e medula espinhal

AUTO-AVALIAO
16. Quais so os ncleos da base e quais suas funes? 17. Quais so as conseqncias clnicas das leses dos ncleos da base? 18. Cite alguns dos neurotransmissores encontrados nos ncleos da base e seu papel nos distrbios da funo dos ncleos da base.

GABA PPN

Fig. 7.13 Representao esquemtica das conexes principais com os ncleos da base. As linhas contnuas indicam vias excitatrias, enquanto as tracejadas assinalam as vias inibitrias. Os transmissores esto indicados nessas vias, quando so conhecidos. Glu, glutamato; DA, dopamina. A acetilcolina o transmissor produzido pelos interneurnios do estriado (i. e., putmen e ncleo caudado, que possuem conexes semelhantes). SNPR, substncia negra, parte reticular; SNPC, substncia negra, parte compacta; SE, segmento externo; SI, segmento interno. O ncleo subtalmico tambm se projeta parte compacta da substncia negra; esta conexo foi omitida para tornar o diagrama mais claro. (Reproduzido, com autorizao, de Ganong WF: Review of
Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.)
Caudado e putmen

SISTEMA SOMATOSSENSORIAL
As vias somatossensoriais transmitem informaes como toque, presso, temperatura, dor, vibrao e posio e movimento das partes do corpo. Essas informaes so retransmitidas aos ncleos talmicos e integradas no crtex sensorial dos lobos parietais para possibilitar a percepo consciente das sensaes. Alm disso, essas informaes so retransmitidas aos neurnios motores corticais para ajustar os movimentos nos e manter a postura. Algumas bras sensoriais ascendentes, principalmente as bras da dor, entram no mesencfalo e projetam-se amgdala e ao crtex lmbico, onde contribuem para as respostas emocionais dor. Na medula espinhal, os estmulos dolorosos ativam as conexes locais que provocam a excitao dos neurnios motores inferiores e geram o reexo de retrao. Desse modo, as vias somatossensoriais fornecem informaes tteis, controlam os movimentos e desempenham funes protetoras.

ACh (+)

GABA

DA

()

Anatomia
Substncia negra

Fig. 7.14 Anatomia neuroqumica simplicada dos ncleos da base. Os neurnios dopaminrgicos (DA) produzem efeito inibitrio global, enquanto os neurnios colinrgicos (acetilcolina, ACh) geram efeito excitatrio global na atividade gabargica (GABA) proveniente do estriado. Na doena de Parkinson, os neurnios dopaminrgicos degeneram. O efeito nal o aumento da atividade gabargica proveniente do estriado. (Reproduzido, com autorizao, de Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon RP: Clinical Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 2002.)

mina, formam agregados que se depositam nas incluses nucleares e citoplasmticas. Esses fragmentos podem ligar-se anormalmente s outras protenas e interferir com o processamento protico normal ou desorganizar as funes mitocondriais. Os fragmentos nucleares podem interferir com as funes do ncleo, inclusive a expresso dos genes. Por exemplo, no crtex cerebral, a huntingtina mutante diminui a produo do fator neurotrco derivado do crebro porque suprime sua transcrio. Alm disso, a huntingtina normal confere proteo aos neurnios corticais e estriatais e bloqueia o processamento da

Vrios rgos terminais especializados e terminaes nervosas livres transformam os estmulos sensoriais em sinais neurais e iniciam a ativao das bras nervosas sensoriais. As bras que medeiam a sensibilidade cutnea do tronco e dos membros percorrem os nervos sensoriais ou sensorial-motores mistos que se dirigem medula espinhal (Fig. 7.15). Os nervos sensoriais cutneos contm bras A mielinizadas nas, que transmitem informaes sobre dor e temperatura; bras mielinizadas mais grossas, que transmitem estmulos tteis e sensao de presso; e bras C desmielinizadas mais numerosas que medeiam a dor e as funes autonmicas. As bras proprioceptivas mielinizadas e as bras aferentes e eferentes dos fusos musculares esto includas nos nervos sensorial-motores mais grossos. Os corpos celulares dos neurnios sensoriais esto localizados nos gnglios das razes dorsais e suas projees centrais entram na medula espinhal pelas razes espinhais dorsais. As inervaes da pele, dos msculos e do tecido conjuntivo circundante so segmentares e cada raiz inerva uma regio da pele conhecida como dermtomo (Fig. 7.16). Os corpos celulares dos neurnios sensoriais que inervam a face esto situados no gnglio do trigmeo e enviam suas projees centrais ao tronco cerebral pelo nervo trigmeo. A inervao trigeminal da face subdividida em

136

CAPTULO 7
Corno dorsal Trato espinotalmico Cervical Sacral Diviso medial (fibras grossas) Diviso lateral (fibras finas)

Cervical Sacral

Trato corticoespinhal

Sacral Cervical

Trato espinotalmico

Fig. 7.15 Ilustrao esquemtica de um segmento da medula espinhal com suas razes dorsais, clulas ganglionares e rgos sensoriais. Os rgos sensoriais ilustrados (de cima para baixo) so os corpsculos de Pacini, o fuso muscular, o rgo tendinoso, a terminao encapsulada e as terminaes nervosas livres. A disposio somatotpica das bras nos cornos dorsais, no trato espinotalmico e no trato corticoespinhal tambm est ilustrada. (Reproduzido,
com autorizao, de Waxman SG: Neuroanatomy with Clinical Correlations, 25a ed., McGraw-Hill, 2003.)

regies, cada qual inervada por uma das trs divises do nervo trigmeo. As razes dorsais entram no corno dorsal da medula espinhal (Fig. 7.15). As bras mielinizadas grossas dividem-se em ramos ascendentes e descendentes e formam sinapses com os neurnios da substncia cinzenta dorsal de alguns poucos segmentos medulares, ou se estendem pelos cornos dorsais e terminam nos ncleos grcil ou cuneiforme, no mesmo lado da parte inferior do bulbo. Os neurnios secundrios do corno dorsal tambm enviam axnios ascendentes at os cornos dorsais. As bras dos cornos dorsais so deslocadas medialmente medida que novas bras so acrescentadas, de forma que na medula cervical as bras das pernas esto localizadas em posio medial e as dos braos em posio lateral (Fig. 7.15). Os ncleos grcil e cuneiforme enviam bras que cruzam a linha mdia no bulbo e sobem ao tlamo como lemnisco medial (Fig. 7.17). O sistema corno dorsal-lemnisco transmite informaes sobre presso, posio dos membros, vibrao, direo dos movimentos, reconhecimento da textura e da forma, e discriminao entre dois pontos. Fibras mielinizadas nas e bras no-mielinizadas entram na poro lateral do corno dorsal e formam sinapses com os neurnios espinhais dorsais dentro de um ou dois segmentos. A maioria das bras secundrias provenientes dessas clulas cruza na comissura espinhal anterior e sobe pela regio anterolateral como tratos espinotalmicos laterais. As bras cruzadas so acrescentadas parte interna do trato, de forma que na medula cervical as bras das pernas esto localizadas supercialmente, enquanto as dos braos so mais profundas. Essas bras transmitem informaes sobre dor, temperatura e sensibilidade ttil. A sensibilidade da face transmitida pelas bras sensoriais trigeminais que entram na ponte e descem para o bulbo e os segmentos superiores da medula espinhal (Fig. 7.18). As bras que transmitem informaes sensoriais de dor e temperatura terminam no ncleo do trato espinhal do V nervo craniano, que ca prximo do corno dorsal da medula cervical. Os estmulos sensoriais de toque, presso e postu-

ra so transmitidos pelas bras que terminam nos ncleos sensorial principal e mesenceflico do nervo trigmeo. Os axnios que se originam dos ncleos trigeminais cruzam a linha mdia e ascendem como lemnisco trigeminal situado em posio ligeiramente medial ao trato espinotalmico. As bras provenientes do trato espinotalmico, do lemnisco medial e do lemnisco trigeminal misturam-se no mesencfalo

C2 C4 T10

V1 V2 V3 Trigeminal S2

L3 C6 T1

L5

Fig. 7.16 Distribuio segmentar do corpo ilustrado na posio quadrpede aproximada, incluindo a distribuio sensorial do V nervo craniano (trigmeo). (Reproduzido, com autorizao, de
Waxman SG: Neuroanatomy with Clinical Correlations, 25a ed., McGraw-Hill, 2003.)

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO


Crtex sensorial primrio

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Radiao talmica Tlamo (ncleos de retransmisso sensorial especfica)

Lemnisco medial

Ncleos grcil e cuneiforme

Trato espinotalmico anterior

Fascculos grcil e cuneiforme (cornos posteriores) Clula do gnglio da raiz dorsal

Trato espinotalmico lateral

TOQUE, PRESSO, VIBRAO, POSIO ARTICULAR

TOQUE, PRESSO Linha mdia DOR, TEMPERATURA Nervo sensorial

Fig. 7.17 Vias sensoriais que transmitem sensaes de toque, presso, vibrao, posio das articulaes, dor e temperatura.
(Reproduzido, com autorizao, de Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon RP: Clinical Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 2002.)

e terminam junto com as bras sensoriais que ascendem da medula espinhal aos ncleos talmicos posteriores, principalmente no ncleo ventral pstero-lateral. Esses ncleos talmicos projetam-se ao crtex somatossensorial primrio (reas 3, 1 e 2 de Brodmann) e segunda rea somatossensorial no declive da ssura de Sylvius (sulco cerebral lateral). A regio somatossensorial primria tem organizao somatotpica semelhante do crtex motor primrio.

contralateral que est conectado aos neurnios talmicos que se projetam ao crtex somatossensorial. As leses dessas conexes neurais causam anormalidades na percepo da dor e da temperatura e tambm podem gerar sensaes dolorosas anormais (disestesias), geralmente na rea da perda da sensibilidade. Esse tipo de sensao conhecido como dor neuroptica e comumente se assemelha ardncia, ao formigamento ou aos choques eltricos. A dor neuroptica pode ter vrios mecanismos. As bras nervosas perifricas lesadas tornam-se extremamente sensveis aos estmulos mecnicos e podem disparar espontaneamente sem qualquer estimulao perceptvel. Alm disso, elas cam hipersensveis norepinefrina liberada pelos neurnios ps-ganglionares simpticos. Os impulsos eltricos podem difundir-se anormalmente de uma bra para outra (conduo efptica), promovendo os disparos simultneos de vrias bras. Os neuropeptdios liberados pelos nervos lesados podem desencadear uma reao inamatria que estimula a dor. No corno dorsal, os neurnios espinhais desenervados podem ser ativados espontaneamente. No crebro e na medula espinhal, a reorganizao sinptica ocorre em resposta leso e pode reduzir o limiar da dor. Alm disso, a inibio das vias que modulam a transmisso das informaes sensoriais na medula espinhal e no tronco cerebral pode desencadear dor neuroptica. Os circuitos de modulao da dor exercem inuncia signicativa na intensidade da dor percebida. Um desses circuitos (Fig. 7.19) formado pelas clulas da substncia cinzenta periaqueductal do mesencfalo, que recebem aferentes do crtex frontal e do hipotlamo e projetam-se aos neurnios medulares rostroventrais. Por sua vez, esses neurnios projetam-se na substncia branca dorsolateral da medula espinhal e terminam nos neurnios do corno dorsal. Outras vias descendentes originam-se de outros ncleos do tronco cerebral (lcus cerleo, ncleo da rafe dorsal e ncleo reticular gigantocelular). Os neurotransmissores principais utilizados por esses sistemas so endornas, serotonina e norepinefrina e isso constitui a razo para a utilizao dos opiides, dos agonistas da serotonina e dos inibidores da recaptao da norepinefrina no tratamento da dor.

Tlamo Trato e ncleo mesenceflicos Lemnisco trigeminal Gnglio trigeminal Ncleo principal (nervo trigmeo)

Fisiologia
A. DOR
As terminaes nervosas livres das bras C no-mielinizadas e das bras A mielinizadas nas da pele transmitem informaes sensoriais em resposta aos estmulos qumicos, trmicos e mecnicos. A estimulao intensa dessas terminaes nervosas provoca sensao de dor. Ao contrrio da pele, a maioria dos tecidos profundos relativamente insensvel aos estmulos qumicos ou nocivos. Entretanto, os distrbios inamatrios podem sensibilizar os aferentes sensoriais provenientes dos tecidos profundos e causar dor por estimulao mecnica. Essa sensibilizao parece ser mediada pela bradicinina, pelas prostaglandinas e pelos leucotrienos liberados durante a resposta inamatria. A informao proveniente das bras aferentes primrias retransmitida pelos gnglios sensoriais ao corno dorsal da medula espinhal e, em seguida, ao trato espinotalmico

Ncleo e trato espinhais descendentes (ou ncleo caudal)

Fig. 7.18 Ilustrao esquemtica do sistema trigeminal. (Reproduzido, com autorizao, de Waxman SG: Neuroanatomy with Clinical Correlations, 25a ed., McGraw-Hill, 2003.)

138

CAPTULO 7 esto dicultadas. Isso inclui a capacidade de discriminar dois pontos estimulados na pele (discriminao de dois pontos), localizar estmulos tteis, perceber a posio das partes do corpo no espao, reconhecer letras ou nmeros desenhados na pele (grafestesia) e identicar objetos por sua forma, seu tamanho e sua textura (estereognosia).

B. PROPRIOCEPO E SENSIBILIDADE VIBRATRIA


Os receptores existentes nos msculos, nas articulaes e nos tendes fornecem informaes quanto presso profunda, bem como posio e aos movimentos das partes do corpo. Isso permite ao indivduo determinar o tamanho, o peso, a forma e a textura dos objetos. As informaes so retransmitidas medula espinhal por bras mielinizadas A e A grossas e ao tlamo pelo sistema lemniscal do corno dorsal. A deteco da vibrao depende da sensibilidade ttil e da percepo das alteraes rpidas da presso profunda. Por sua vez, isso depende de vrias bras sensoriais cutneas e profundas e comprometido pelas leses mltiplas dos nervos perifricos, dos cornos dorsais, do lemnisco medial ou do tlamo, mas raramente por leses de nervos isolados. A sensibilidade vibratria geralmente deprimida simultaneamente propriocepo.

D. ANATOMIA DA PERDA DE SENSIBILIDADE


Os padres da perda de sensibilidade geralmente indicam o nvel da leso do sistema nervoso. As perdas sensoriais distais simtricas dos membros, envolvendo mais as pernas do que os braos, comumente indicam um distrbio generalizado em vrios nervos perifricos (polineuropatia). Os sintomas e os dcits sensoriais podem estar limitados distribuio de um nico nervo perifrico (mononeuropatia), ou de dois ou mais nervos perifricos (mononeuropatia mltipla). Sintomas limitados a um dermtomo sugerem leso de uma raiz dorsal (radiculopatia). Na medula espinhal, a segregao dos tratos e a disposio somatotpica das bras originam um padro caracterstico de perda sensorial. A perda da sensibilidade dor e temperatura de um lado do corpo e da propriocepo do lado oposto ocorrem com as leses que afetam uma metade da medula no mesmo lado do dcit proprioceptivo (sndrome de BrownSquard; Fig. 7.20). A compresso dos segmentos altos da medula espinhal suprime a sensibilidade dor, temperatura e ao toque, primeiramente nas pernas, porque as bras espinotalmicas dos membros inferiores so mais superciais. A compresso mais grave tambm afeta as bras provenientes do tronco. Nos pacientes com compresso da medula espinhal, a leso geralmente est localizada acima do dermtomo mais alto afetado pelo dcit. Desse modo, os exames radiogrcos devem ser ajustados para demonstrar a medula espinhal no nvel e acima do nvel do dcit sensorial detectado ao exame clnico. As leses medulares intrnsecas que afetam as regies centrais da medula comumente suprimem a sensibilidade dor e temperatura no nvel da leso, porque as bras que cruzam a comissura anterior e entram nos tratos espinotalmicos esto localizadas mais ao centro. Por essa razo, a ampliao do canal cervical central dos pacientes com siringomielia geralmente suprime a sensibilidade dor e temperatura nos ombros e nos braos (Fig. 7.21). As leses do tronco cerebral que afetam o trato espinotalmico causam perda da sensibilidade dor e temperatura no lado oposto do corpo. No bulbo, essas leses podem envolver o ncleo trigeminal espinhal adjacente e causar um dcit sensorial cruzado, com envolvimento da face ipsolateral e dos membros contralaterais. Acima do bulbo, os tratos espinotalmicos e trigeminotalmicos esto muito prximos e as leses causam perdas sensoriais contralaterais na face e nos membros. No mesencfalo e no tlamo, as bras do lemnisco lateral acompanham as bras que transmitem estmulos trmicos e dolorosos, e as leses dessas estruturas tendem a suprimir todas as sensibilidades principais no lado contrrio ao da leso. Como as bras sensoriais convergem no tlamo, as leses dessa estrutura tendem a causar perda praticamente igual das sensibilidades dor, temperatura e aos estmulos proprioceptivos na metade contralateral da face e do corpo. As leses do crtex sensorial do lobo parietal dicultam a discriminao das sensaes geradas no lado oposto do corpo, enquanto a percepo das modalidades principais de sensibilidade pode estar relativamente preservada.

C. SENSIBILIDADE DISCRIMINATIVA
O crtex sensorial primrio possibilita a percepo das informaes somatossensoriais e a capacidade de realizar discriminaes sensoriais. As percepes dos estmulos tteis, dolorosos, trmicos e vibratrios so consideradas as modalidades principais da sensibilidade e esto relativamente bem preservadas nos pacientes com leses do crtex sensorial ou das suas projees provenientes do tlamo. Por outro lado, as tarefas complexas que exigem integrao dos vrios estmulos somatossensoriais e destes com as informaes auditivas ou visuais

Influncia cortical Substncia cinzenta periaqueductal Mesencfalo

Via ventrolateral da dor Parte superior do bulbo Ncleo da rafe mediana (magno)

Via serotoninrgica

Via catecolaminrgica Via inibitria da dor

Fibra aferente da dor Medula espinhal

Fig. 7.19 Ilustrao esquemtica das vias envolvidas no controle da dor. (Cortesia de A Basbaum.)

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO

139

Anatomia
A crnea e o cristalino fazem a refrao e a focalizao das imagens na poro posterior fotossensvel da retina. A retina posterior contm dois tipos de clulas fotorreceptoras especializadas (cones e bastonetes), que transformam os ftons em sinais eltricos. Na retina, a imagem ca invertida nos planos horizontal e vertical, de forma que o campo visual inferior incide nas partes superiores da retina e o campo lateral detectado na metade nasal da retina. As bras provenientes da metade nasal da retina percorrem a regio medial do nervo ptico e cruzam para o lado oposto no quiasma ptico (Fig. 7.22). Cada trato ptico contm bras da mesma metade do campo visual dos dois olhos. Os tratos pticos terminam nos ncleos geniculados laterais do tlamo. Os neurnios desses ncleos enviam bras ao crtex visual primrio do lobo occipital (rea 17, crtex calcarino; ver Fig. 7.9). Essas bras formam as radiaes pticas que se estendem pela substncia branca dos lobos temporais e pela parte inferior dos lobos parietais. Os movimentos oculares so produzidos pelos msculos extra-oculares, que funcionam em pares para mover os olhos nos trs eixos (Fig. 7.23). Esses msculos so inervados pelos nervos oculomotor (III), troclear (IV) e abducente (VI). O

Perda de toda a sensibilidade

Sensibilidade deprimida da dor e da temperatura

Sensibilidades deprimidas de propriocepo, vibrao, discriminao de dois pontos e posio articular

Perda da sensibilidade dor e temperatura

Fig. 7.20 Sndrome de Brown-Squard com leso no nvel da dcima vrtebra torcica esquerda (os dcits motores no esto ilustrados). (Reproduzido, com autorizao, de Waxman SG: Neuroanatomy with Clinical Correlations, 25a ed., McGraw-Hill, 2003.)

AUTO-AVALIAO
19. Que bras transmitem a dor e de que forma elas so separadas das que transmitem informaes proprioceptivas na medula espinhal? 20. Quais so as diferenas nas caractersticas das perdas sensoriais originadas em diferentes nveis do sistema nervoso? 21. Qual a funo do crtex sensorial do lobo parietal e quais so as manifestaes clnicas da leso dessa rea?

Siringe

VISO E CONTROLE DOS MOVIMENTOS OCULARES


O sistema visual constitui a fonte mais importante das informaes sensoriais quanto ao nosso ambiente. O sistema e as vias visuais de controle dos movimentos oculares esto entre as estruturas mais bem caracterizadas do sistema nervoso. Em geral, a familiaridade com esses aspectos neuroanatmicos extremamente valiosa para a localizao das doenas neurolgicas.
Fig. 7.21 Siringomielia (formao de uma cavidade dentro da medula espinhal, resultante da decomposio das neoformaes gliomatosas, que se evidencia clinicamente por dor e parestesias seguidas de atroa dos msculos das mos) da regio cervicotorcica da medula. (Reproduzido, com autorizao, de
Waxman SG: Neuroanatomy with Clinical Correlations, 25a ed., McGraw-Hill, 2003.)

140

CAPTULO 7 vertical est localizado no tegmento do mesencfalo, enquanto os centros do olhar lateral esto situados na formao reticular paramediana da ponte. Cada centro do olhar lateral envia bras ao ncleo abducente ipsolateral adjacente e, por meio do fascculo longitudinal medial, ao ncleo oculomotor contralateral. Por essa razo, a ativao do centro do olhar lateral direito estimula o desvio conjugado dos olhos para a direita. Os movimentos oculares sacdicos (rpidos) so iniciados pelos campos oculares frontais do crtex pr-motor, que estimulam o movimento conjugado dos olhos para o lado oposto. Os movimentos oculares mais lentos necessrios perseguio dos objetos em movimento so controlados pelos centros parietocci-

nervo oculomotor inerva os msculos retos medial, superior e inferior e os msculos oblquos inferiores. Alm disso, ele inerva o msculo elevador da plpebra ipsolateral, que levanta a plpebra. O nervo oculomotor tambm transmite bras parassimpticas que medeiam a constrio pupilar (ver descrio mais adiante). As bras do nervo troclear cruzam antes de sair do tronco cerebral e cada nervo troclear inerva o msculo oblquo superior contralateral. O nervo abducente inerva o msculo reto lateral do mesmo lado. Os centros do controle do olhar no crtex e no tronco cerebral inervam os ncleos motores extra-oculares e so responsveis pelo controle supranuclear do olhar. O centro do olhar

Campos visuais Esquerdo E D Temporal Nasal Direito Nasal Temporal E D

Retina 3 1 Nervo ptico 5 4 5 6 7 Ncleo geniculado lateral 9 7 3 8 Trato ptico 4

2 6

Radiao ptica

Lobo occipital 9

Fig. 7.22 Anormalidades comuns dos campos visuais e suas bases anatmicas. Escotoma central causado pela inamao do disco ptico (neurite ptica) ou do nervo ptico (neurite retrobulbar) esquerdo. Cegueira total do olho direito pela leso completa do nervo ptico direito. Hemianopsia bitemporal causada pela presso exercida por um tumor hiposrio no quiasma ptico. Hemianopsia nasal direita causada por uma leso periquiasmtica (p. ex., calcicao da artria cartida interna). Hemianopsia homnima direita por uma leso do trato ptico esquerdo. Quadrantanopsia superior homnima direita causada pelo envolvimento parcial da radiao ptica por uma leso no lobo temporal esquerdo (ala de Meyer). Quadrantanopsia inferior homnima direita causada pelo envolvimento parcial da radiao ptica por uma leso no lobo parietal esquerdo. Hemianopsia homnima direita atribuda leso completa da radiao ptica esquerda. (Uma falha semelhante tambm pode ser causada pela leso parcial.) Hemianopsia homnima direita (com preservao macular) resultante da obstruo da artria cerebral posterior. (Reproduzido, com autorizao, de Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon RP: Clinical Neurology, 5a
ed., McGraw-Hill, 2002.)

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO


Reto superior Oblquo inferior

141

Reto lateral

Reto medial

Reto inferior

Oblquo superior

Fig. 7.23 Msculos extra-oculares responsveis pelas seis posies principais do olhar. O olho aduzido pelo reto medial e abduzido pelo reto lateral. O olho em aduo elevado pelo oblquo inferior e abaixado pelo oblquo superior; o olho em abduo elevado pelo reto superior e abaixado pelo reto inferior.
(Reproduzido, com autorizao, de Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon RP: Clinical Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 2002.)

pitais do olhar, que estimulam o olhar conjugado para o lado do centro do olhar. Essas reas corticais controlam os movimentos oculares por meio de suas conexes com os centros do olhar localizados no tronco cerebral. O dimetro das pupilas determinado pelo equilbrio entre os estmulos simpticos e parassimpticos dos msculos pupilares. Os ncleos oculomotores parassimpticos de Edinger-Westphal enviam bras pelos nervos oculomotores, que formam sinapses nos gnglios ciliares intra-orbitrios e inervam os msculos constritores da pupila. A parte motora da dilatao pupilar controlada por um sistema de trs neurnios (Fig. 7.24). Esse sistema formado pelos axnios provenientes dos neurnios do hipotlamo pstero-lateral, que descem pelo tegmento lateral do tronco cerebral e pela coluna intermediolateral da medula espinhal cervical at o nvel de T1. Nesse ponto, os axnios terminam nos neurnios simpticos ps-ganglionares localizados dentro da substncia cinzenta lateral da medula torcica. Esses neurnios enviam axnios que formam sinapses com os neurnios ps-ganglionares do gnglio cervical superior. Os neurnios ps-ganglionares emitem bras que se estendem dentro do nervo trigmeo e inervam a ris. As bras tambm inervam os msculos tarsais das plpebras. A leso dessas conexes causa a sndrome de Horner, que consiste em miose, ptose e supresso da transpirao no mesmo lado da leso.

O processamento visual comea na retina, onde as informaes reunidas pelos cones e pelos bastonetes so modicadas pelas interaes entre as clulas bipolares, amcrinas e horizontais. As clulas amcrinas e as bipolares enviam seus estmulos s clulas ganglionares, cujos axnios constituem o nervo ptico. Os fotorreceptores transmitem informaes quanto ao nvel absoluto de iluminao. O processamento na retina torna as clulas ganglionares sensveis s diferenas simultneas de contraste para permitir a deteco dos limites dos objetos. Os axnios das clulas ganglionares terminam com um padro altamente ordenado em camadas bem-denidas dos ncleos geniculados laterais. Em virtude da separao das bras no quiasma ptico, os campos receptores das clulas do ncleo geniculado lateral esto localizados no campo visual contralateral. Os neurnios geniculados esto dispostos em seis camadas e os axnios das clulas ganglionares de cada olho terminam em camadas diferentes. As clulas das diferentes camadas esto em correspondncia exata, de forma que os campos receptores das clulas da mesma parte de cada camada esto localizados nas regies correspondentes das duas retinas. Uma porcentagem maior das clulas est dedicada regio macular das duas retinas. Isso reete a utilizao da retina central para denir a acuidade visual e diferenciar as cores. Parte do processamento visual ocorre nos ncleos geniculados, principalmente a percepo do contraste e dos limites e a deteco dos movimentos. No crtex visual primrio, os campos visuais provenientes dos olhos tambm esto representados em projeo topogrca. Os neurnios corticais esto organizados funcional-

Hipotlamo Nervo oftlmico (2 ramo do trigmeo) Nervo ciliar longo Para as glndulas sudorparas da fronte Para a musculatura lisa da plpebra Artria cartida interna C2 Para a pupila Para as glndulas sudorparas da face Artria cartida externa Primeiro neurnio T1 Medula espinhal Segundo neurnio Gnglio cervical superior Terceiro neurnio

Fisiologia
A. VISO
Os bastonetes so sensveis luz de baixa intensidade e so mais numerosos nas regies perifricas da retina. Na retinite pigmentosa, a degenerao da retina comea na periferia. Por essa razo, a diculdade de enxergar no crepsculo um dos primeiros sintomas dessa doena. Os cones so responsveis pela percepo dos estmulos gerados pela luz forte e pela discriminao das cores. Essas estruturas esto concentradas na regio macular, que essencial acuidade visual. Nos distrbios da retina ou do nervo ptico que comprometem a acuidade, a diculdade em discriminar cores comumente um sinal precoce.

Fig. 7.24 Vias oculossimpticas. Essa via de trs neurnios projeta-se do hipotlamo coluna intermediolateral da medula espinhal, depois ao gnglio cervical superior (simptico) e, por m, s pupilas, aos msculos lisos das plpebras e s glndulas sudorparas da fronte e da face. A interrupo dessas vias causa sndrome de Horner. (Reproduzido, com autorizao, de Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon RP: Clinical Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 2002.)

142

CAPTULO 7

mente em colunas perpendiculares superfcie do crtex. As bras geniculadas terminam na camada IV do crtex visual e as clulas situadas dentro de uma coluna acima e abaixo da camada IV mostram o mesmo predomnio ocular e campos receptores semelhantes. As colunas alternantes estreitas de clulas fornecidas por um ou outro olho esto situadas prximas uma da outra (colunas de dominncia ocular). Grande parte do processamento visual ocorre no crtex visual primrio, incluindo-se a sntese dos campos receptores complexos e a determinao do eixo de orientao, da posio e da cor. A retina no est representada simplesmente como um mapa no crtex; pelo contrrio, cada rea da retina est representada em vrias colunas e analisada com base na posio, na cor e na orientao dos objetos. Assim como ocorre no trato geniculado, uma parte signicativa do crtex visual primrio est dedicada anlise das informaes originadas das regies maculares das duas retinas. As reas corticais 18 e 19 (e muitas outras) realizam os nveis mais delicados de processamento visual. A organizao anatmica do sistema visual ajuda a localizar as doenas neurolgicas (Fig. 7.22). As leses da retina ou dos nervos pticos (leses pr-quiasmticas) comprometem a viso do olho ipsolateral. As leses que comprimem a parte central do quiasma (p. ex., tumores hiposrios) interrompem o cruzamento das bras provenientes das metades nasais das duas retinas e causam hemianopsia bitemporal. As leses que afetam as estruturas situadas por trs do quiasma (leses retroquiasmticas) causam perda visual nos campos contralaterais dos dois olhos. As leses que destroem completamente o trato ptico, o ncleo geniculado lateral ou as radiaes pticas de um lado produzem hemianopsia homnima contralateral. A destruio seletiva das radiaes pticas do lobo temporal causa quadrantanopsia superior, enquanto as leses das radiaes pticas parietais provocam quadrantanopsia inferior. As pores posteriores das radiaes pticas e o crtex calcarino so irrigados principalmente pela artria cerebral posterior, enquanto a regio macular do crtex visual recebe alguma circulao colateral da artria cerebral mdia. Por essa razo, as leses do crtex visual primrio geralmente causam hemianopsia homnima contralateral, mas a viso macular pode estar preservada se a leso for causada pela obstruo da artria cerebral posterior.

C. FUNO PUPILAR
O dimetro das pupilas controlado pela luminosidade ambiente percebida pela retina (Fig. 7.25). As bras provenientes de cada retina terminam nos ncleos pr-tetais do mesencfalo, que enviam bras aos dois ncleos de Edinger-Westphal. Essas bras so responsveis pela constrio pupilar nos ambientes muito iluminados. Nas situaes com baixa luminosidade, esse reexo inibido e a inuncia das bras simpticas predomina e causa dilatao das pupilas. As bras constritoras pupilares liberam acetilcolina, que ativa seus receptores muscarnicos e, desse modo, estimula a contrao do msculo do esfncter pupilar da ris. As bras pupilares simpticas liberam norepinefrina, que ativa os receptores 1-adrenrgicos e causam contrao do msculo radial da ris. Os frmacos que inibem os receptores muscarnicos (p. ex., atropina) ou que estimulam os receptores 1-adrenrgicos (p. ex., epinefrina) dilatam as pupilas, enquanto os frmacos que estimulam os receptores muscarnicos ou bloqueiam os receptores 1-adrenrgicos causam constrio pupilar.

AUTO-AVALIAO
22. Qual o trajeto percorrido pelas bras entre a retina e o crtex visual? 23. Qual a inervao dos msculos extra-oculares? 24. Descreva como as leses situadas em vrios segmentos das vias visuais produzem anormalidades caractersticas nos campos visuais.

Luz Msculo constritor da pupila

Nervo ptico

B. MOVIMENTOS OCULARES
Os movimentos conjugados dos olhos so modulados pelas informaes proprioceptivas geradas nas estruturas do pescoo e pelas informaes relativas ao movimento e posio da cabea fornecidas pelo sistema vestibular. Essas informaes so utilizadas para manter a xao em um ponto esttico quando se movimenta a cabea. Nos pacientes em coma, a integridade dessas vias oculovestibulares e oculoceflicas pode ser avaliada pela manobra dos olhos-de-boneca. Esse teste realizado virando-se rapidamente a cabea do paciente comatoso, o que normalmente provoca o movimento conjugado dos olhos em direo oposta. A irrigao da orelha com 10 a 20 ml de gua gelada reduz a atividade do labirinto desse lado e provoca nistagmo espasmdico, com seu componente rpido afastando-se da orelha irrigada do paciente consciente. No coma, o componente sacdico rpido suprimido e a inuncia vestibular nos movimentos oculares predomina. Nesses casos, a irrigao com gua gelada causa desvio dos olhos na direo da orelha irrigada. Essas respostas calricas so suprimidas pelas leses do mesencfalo ou da ponte, pela leso do labirinto, ou pelos frmacos que inibem a funo vestibular.

Gnglio ciliar

Nervo oculomotor

Trato ptico

Ncleo de Edinger Westphal

Ncleo geniculado lateral

Ncleo pr-tetal

Fig. 7.25 Bases anatmicas do reexo pupilar luz. As vias visuais aferentes que partem da retina para os ncleos pr-tetais do mesencfalo esto representadas por linhas tracejadas; as vias pupiloconstritoras eferentes que se estendem do mesencfalo para as retinas esto ilustradas por linhas contnuas. Observe que a iluminao de um olho causa constrio pupilar bilateral. (Reproduzido, com autorizao, de Greenberg DA, Amino MJ, Simon RP: Clinical Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 2002.)

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO

143

AUDIO E EQUILBRIO
Anatomia
As estruturas da orelha mdia tm como funo amplicar e transmitir os sons at a cclea, onde clulas sensoriais especializadas (clulas pilosas) esto preparadas para detectar variaes da amplitude e da freqncia do som. Os canais semicirculares contm clulas pilosas especializadas, que detectam o movimento do lquido endolinftico existente dentro desses canais. Clulas pilosas semelhantes existentes no sculo e no utrculo detectam o movimento da membrana otoltica, que formada por cristais de carbonato de clcio embebidos em uma matriz. As clulas pilosas dos canais semicirculares detectam acelerao angular, enquanto as do sculo e do utrculo detectam acelerao linear. Os axnios provenientes dos neurnios auditivos e vestibulares formam o oitavo nervo craniano, que atravessa a parte petrosa do osso temporal, rene-se ao nervo facial e entra na fossa posterior pelo canal auditivo. As bras auditivas terminam nos ncleos cocleares da ponte e as bras vestibulares terminam no complexo dos ncleos vestibulares. Os neurnios cocleares enviam bras bilateralmente a um conjunto de ncleos auditivos no mesencfalo e, por m, os impulsos so retransmitidos pelos ncleos talmicos geniculados mediais ao crtex auditivo localizado nos giros temporais superiores. Os ncleos vestibulares mantm conexes com o cerebelo, os ncleos rubros, os centros do olhar no tronco cerebral e a formao reticular do tronco cerebral. Os ncleos vestibulares exercem controle signicativo da postura por meio das vias vestibuloespinhais, rubroespinhais e reticuloespinhais.

conduo, o som percebido mais facilmente pela orelha anormal, enquanto na surdez neurossensorial o som mais ntido no ouvido normal. A audiometria tambm pode diferenciar esses dois tipos de perda auditiva. Em geral, a surdez neurossensorial causa perda mais intensa dos sons agudos, enquanto a surdez de conduo compromete mais os sons graves.

B. FUNO VESTIBULAR
Ao contrrio da audio, a funo vestibular freqentemente alterada por pequenas leses do tronco cerebral. Os ncleos vestibulares ocupam grande parte do tronco cerebral lateral, que se estende entre o bulbo e o mesencfalo. Embora haja diversas conexes bilaterais entre os ncleos vestibulares e as outras vias motoras, essas conexes no so redundantes, mas sim extremamente lateralizadas, e atuam simultaneamente para controlar a postura, o equilbrio e os movimentos conjugados dos olhos. Os pacientes com doenas do sistema vestibular queixam-se de desequilbrio e tontura. Doenas cerebelares tambm causam desequilbrio, mas geralmente so descritas como distrbios da coordenao, em vez de sensao de tontura na cabea. A interpretao da queixa de tontura comumente pode ser difcil. Alguns pacientes utilizam esse termo vagamente para descrever sensaes de tonteira, fraqueza ou mal-estar. Perguntas diretas geralmente so necessrias para determinar se realmente h uma sensao anormal de movimento (vertigem). A vertigem pode ser causada por doenas do labirinto ou do nervo vestibular (vertigem perifrica), ou pela disfuno do tronco cerebral e das vias neurais do SNC (vertigem central). Em geral, a vertigem perifrica mais grave e est associada s nuseas e aos vmitos, principalmente se tiver incio sbito. As doenas dos neurnios dos canais semicirculares ou das suas bras comumente causam vertigem rotacional, enquanto as doenas que afetam o utrculo ou o sculo causam sensaes de oscilao ou inclinao, como se o paciente estivesse em um barco. As leses traumticas e isqumicas tambm podem causar perda auditiva. A disfuno de um labirinto comumente causa nistagmo espasmdico horizontal e rotatrio. A fase lenta do nistagmo causada pela ao desimpedida do labirinto normal, que desvia os olhos para o lado da leso. A fase espasmdica rpida decorrente de um movimento brusco, que mantm a xao. Em geral, a vertigem resultante das leses do SNC menos grave do que a vertigem perifrica e comumente est associada a outras anormalidades da funo do tronco cerebral. Alm disso, o nistagmo associado s leses centrais pode ocorrer com os movimentos verticais do olhar, ou com movimentos em vrias direes. As causas comuns da vertigem central so isquemia ou tumores do tronco cerebral e esclerose mltipla.

Fisiologia
A. AUDIO
H trs tipos de perda auditiva: (1) surdez de conduo, que causada pelas doenas das orelhas externa ou mdia que dicultam a conduo e a amplicao do som do ambiente externo at a cclea; (2) surdez neurossensorial resultante das doenas da cclea ou do oitavo nervo craniano; e (3) surdez central causada pelas doenas que afetam os ncleos cocleares ou as vias auditivas do SNC. Em vista da redundncia das vias centrais, quase todos os casos de perda auditiva so causados por surdez de conduo ou surdez neurossensorial. Alm da perda auditiva, as doenas do sistema auditivo podem causar tinido, ou sensao subjetiva de rudos na orelha. O tinido resultante dos distrbios da cclea ou do oitavo nervo craniano soa como um som no-musical constante e pode ser descrito como som de campainha, assobio, silvo, zunido ou rugido. Episdios transitrios de tinido ocorrem na maioria dos indivduos e no indicam doena associada. Quando persistente, o tinido geralmente est associado perda auditiva. As surdezes de conduo e neurossensorial podem ser diferenciadas pelo teste da audio com um diapaso de 512 Hz. No teste de Rinne, o diapaso aplicado no processo mastide por trs da orelha e, em seguida, colocado no meato auditivo. Se o som for mais forte no meato, o teste positivo. Normalmente, o teste positivo porque o som transmitido pelo ar amplicado pelas estruturas da orelha mdia. Na surdez neurossensorial, embora a percepo dos sons esteja reduzida, o teste de Rinne ainda positivo porque as estruturas da orelha mdia esto preservadas. Na surdez de conduo, os sons no so percebidos to bem pela conduo area e o teste negativo. No teste de Weber, o diapaso aplicado na linha mdia da fronte. Com a surdez de

CONSCINCIA, ALERTA E COGNIO


Anatomia
Conscincia a percepo de si prprio e do ambiente e tem dois componentes: alerta, que o estado desperto; e cognio, que a soma de todas as atividades mentais. Essa diferenciao til porque os distrbios neurolgicos podem afetar diferentemente o nvel de alerta e a cognio. O estado de alerta gerado pela atividade do sistema de ativao reticular ascendente (Fig. 7.26), que formado pelos neurnios localizados no tronco cerebral mesenceflico central, no hipotlamo lateral e nos ncleos talmicos mediais, intralaminares e reticulares.

144

CAPTULO 7 confuso pode sustentar convices falsas, mesmo em face de evidncias quanto sua falsidade (iluses). Em alguns casos, o estado confusional evidencia-se por delrio, que se caracteriza por exacerbao do estado de alerta, distrbios da percepo, agitao, iluses, alucinaes, convulses e hiperatividade autonmica (sudorese, taquicardia e hipertenso). O coma pode ser causado por distrbios estruturais ou metablicos. Algumas leses estruturais dos hemisfrios cerebrais, tais como hemorragias, reas extensas de infarto isqumico, abscessos ou tumores, podem expandir-se em alguns minutos ou poucas horas e provocar a herniao dos tecidos cerebrais para dentro da fossa posterior (Fig. 7.27). Se estiver em posio lateral dentro do lobo temporal, a massa expansiva pode forar o nco do lobo temporal para dentro da cisterna circundante do mesencfalo e comprimir o terceiro nervo craniano ipsolateral (herniao uncal). Isso provoca dilatao das pupilas e disfuno dos msculos extra-oculares inervados por esse nervo. A compresso persistente distorce o mesencfalo e o paciente entra em coma com posturas xas dos membros. Com a persistncia da herniao, a funo da ponte ca prejudicada e as respostas oculovestibulares so perdidas. Por m, a funo bulbar suprimida e a respirao cessa. As leses hemisfricas situadas mais perto da linha mdia comprimem as estruturas da formao reticular talmica e podem causar coma antes do aparecimento de anormalidades oculares (herniao central). Com a continuidade da compresso, a funo do mesencfalo afetada e causa dilatao pupilar e posturas xas dos membros. Com a herniao progressiva, as funes vestibulares e depois as funes respiratrias bulbares so perdidas. Vrios distrbios funcionais podem afetar difusamente a funo cerebral e produzir um estado confusional ou coma, se forem graves (Quadro 7.1). A maioria desses distrbios aguda e alguns so reversveis, principalmente os que so causados por frmacos e toxinas metablicas. Os indcios quanto causa dessas encefalopatias metablicas so encontrados no exame fsico geral, na triagem toxicolgica e em alguns estudos hematolgicos. Quando esses distrbios causam coma, as respostas pupilares luz geralmente esto preservadas, apesar da disfuno oculovestibular ou respiratria. Essa constatao muito til na diferenciao entre as causas metablicas e estruturais do coma. Os neurnios do mesencfalo dorsal e principalmente os ncleos existentes na formao reticular da ponte so importantes ao controle do sono. Desse modo, as leses que afetam a ponte podem preservar a conscincia, mas alterar o sono. Por outro lado, as leses difusas do neocrtex (p. ex., isquemia cerebral global) podem preservar o sistema de ativao reticular e os centros do sono no tronco cerebral; os pacientes mantm os ciclos normais de sono-viglia, mas no conseguem interagir signicativamente com o ambiente (coma vigil ou estado aplico).

Projees dispersas emitidas por esses ncleos formam sinapses nos campos dendrticos distais dos neurnios piramidais grandes do crtex cerebral e geram uma resposta de alerta. A cognio a funo principal do crtex cerebral, especialmente do crtex pr-frontal e das reas de associao corticais dos lobos occipital, temporal e parietal. Algumas funes mentais especializadas esto localizadas em regies corticais especcas. Vrios ncleos subcorticais dos ncleos da base e do tlamo esto diretamente relacionados com as reas de associao corticais, e as leses desses ncleos ou das suas interconexes com o crtex podem produzir dcits cognitivos semelhantes aos observados com as leses corticais.

Fisiologia
A. ESTADO DE ALERTA
O sistema de ativao reticular excitado por diversos tipos de estmulos, especialmente por estmulos somatossensoriais. Esse sistema mais compacto no mesencfalo e pode ser danicado pelas leses cerebrais centromediais, que causam supresso do estado de alerta, ou coma. Os ncleos e as projees mais altas so mais difusos e, por esta razo, as leses rostrais ao mesencfalo precisam ser bilaterais para causar coma. A disfuno mais branda causa estados confusionais nos quais a conscincia est deprimida e o paciente ca sonolento, desatento e desorientado. O nvel de alerta est reduzido e o paciente parece sonolento ou adormece facilmente se no for estimulado repetidamente. Os pacientes mais despertos percebem lentamente os estmulos, mas se distraem facilmente e atribuem igual importncia aos estmulos importantes e irrelevantes. As percepes podem estar distorcidas e gerar alucinaes e o paciente pode no conseguir organizar e interpretar um conjunto complexo de estmulos. A anormalidade da percepo interfere com a aprendizagem, a memria e a soluo de problemas. Os pensamentos cam desorganizados e divergentes e o paciente

Hemisfrio cerebral

Tlamo

B. COGNIO
Sistema de ativao reticular do tronco cerebral

Fig. 7.26 Sistema de ativao reticular do tronco cerebral e suas projees ascendentes ao tlamo e aos hemisfrios cerebrais.
(Reproduzido, com autorizao, de Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon RP: Clinical Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 2002.)

Vrios distrbios alteram a cognio, mas no interferem com o nvel de conscincia. Em geral, regies corticais especcas medeiam as diversas funes cognitivas, embora haja superposio e interconexes signicativas entre as estruturas corticais e subcorticais envolvidas em todas as atividades mentais. Quando vrias dessas funes esto alteradas, diz-se que o paciente tem demncia. A demncia analisada com mais detalhes nas sees subseqentes deste captulo.

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO


Foice do crebro Ventrculos laterais
1

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Massa supratentorial

nco

Tentrio do cerebelo

Amgdala cerebelar

Tronco cerebral

Fig. 7.27 Bases anatmicas das sndromes de herniao. As leses expansivas supratentoriais podem causar deslocamento dos tecidos cerebrais para dentro de um compartimento intracraniano adjacente e provocar: herniao cingulada sob a foice cerebral, herniao transtentorial inferior (central), herniao uncal sobre a borda do tentrio, ou herniao da amgdala cerebelar para dentro do forame magno. O coma e, nalmente, a morte ocorrem quando os processos , ou produzem compresso do tronco cerebral. (Reproduzido, com
autorizao, de Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon RP: Clinical Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 2002.)

Em geral, o termo crtex pr-frontal (Fig. 7.9) refere-se s reas 9, 10, 11, 12, 45, 46 e 47 de Brodmann, que esto situadas nas superfcies superiores e laterais dos lobos frontais e nos crtices cingulado, para-olfatrio e orbitofrontal inferior e medialmente. Essas regies so essenciais ao planejamento e ao seqenciamento ordenado dos comportamentos complexos; xao da ateno em vrios estmulos ou idias simultaneamente; concentrao e alternncia exvel do foco da concentrao; apreenso do contexto e do signicado das informaes; e ao controle dos impulsos, das emoes e das seqncias de pensamentos. A leso dos lobos frontais ou das conexes com os ncleos caudado e medial dorsal do tlamo causa a sndrome do lobo frontal. Os pacientes podem ter alteraes drsticas da personalidade e do comportamento, embora as funes sensorimotoras permaneam intactas. Alguns pacientes tornam-se vulgares na fala, relaxados e sujos, pomposos e irascveis, enquanto outros perdem o interesse, a espontaneidade, a curiosidade e a iniciativa. O afeto pode car aptico e embotado (abulia). Alguns pacientes perdem as capacidades de criatividade e raciocnio abstrato, e a capacidade de solucionar problemas, ao mesmo tempo em que se tornam excessivamente concretos em seus pensamentos. Em geral, esses pacientes distraem-se facilmente e no conseguem focar a ateno quando expostos a vrios estmulos. As manifestaes mais dramticas so observadas depois das leses bilaterais dos lobos frontais; as leses unilaterais podem causar anormalidades sutis do comportamento, que s vezes so difceis de detectar. O envolvimento das reas prmotoras pode causar incontinncia, incapacidade de realizar atividades motoras aprendidas (apraxia), aumentos variveis do tnus muscular (paratonia) e reaparecimento dos reexos primitivos orais e de preenso palmar (suco, protruso labial e enrugamento dos lbios com a estimulao da regio perioral).

Em cerca de 90% dos indivduos normais, a linguagem uma funo do hemisfrio esquerdo. Embora 99% dos indivduos destros tenham o hemisfrio esquerdo dominante, cerca de 40% dos canhotos tm o hemisfrio direito dominante. Na maioria dos canhotos, a dominncia hemisfrica da linguagem parcial e a leso do hemisfrio dominante tende a comprometer menos gravemente a linguagem do que nos indivduos destros. As regies corticais mais essenciais linguagem so as reas de Broca (rea 44) e Wernicke (rea 22), o crtex auditivo primrio (reas 41 e 42) e as reas de associao frontais e temporoparietais adjacentes (Fig. 7.9). As leses dessas reas ou das suas conexes com as outras regies corticais causam afasia. As leses das reas frontais da fala causam fala no-uente, disrtrica e hesitante, enquanto as leses da rea temporal da fala originam uma fala que contm vrios erros, ou pode ser totalmente destituda de palavras compreensveis. Os pacientes com leses das reas temporais da fala tambm no conseguem compreender as palavras faladas. O isolamento da rea temporal da fala de suas conexes com os lobos occipitais causa incapacidade de ler (alexia). As regies do lobo parietal adjacente ao lobo temporal so importantes para a recordao das palavras aprendidas antes e as leses dessas estruturas podem causar anomia. A regio parietal inferior importante para a transduo das mensagens lingsticas geradas nas reas temporais da linguagem em smbolos visuais. A leso dessa regio pode causar incapacidade de escrever (agraa). A memria depende de que as informaes sejam registradas pelo crtex somatossensorial, auditivo ou visual primrio. As reas corticais posteriores envolvidas com a compreenso da linguagem so necessrias ao processamento imediato das informaes escritas ou faladas e sua recuperao rpida. Os hipocampos e suas conexes com os ncleos mediais dorsais do tlamo e com os ncleos mamilares do hipotlamo constituem o sistema lmbico, que crucial aprendizagem e ao processamento dos eventos para armazenamento a longo prazo. Quando essas reas esto lesadas, o paciente no consegue aprender fatos novos ou recuperar as memrias do passado recente. Os sintomas mais graves ocorrem com as leses bilaterais, enquanto a doena unilateral causa dcits de aprendizagem mais sutis. As memrias que permanecem com um indivduo por vrios anos so classicadas como remotas e so armazenadas nas reas corticais de associao correspondentes (p. ex., cenas no crtex visual). As memrias remotas permanecem intactas nos pacientes com leso das estruturas lmbicas necessQuadro 7.1 Causas no-estruturais dos estados confusionais e do coma
Convulso ou estado ps-ictal prolongado Encefalopatia de Wernicke Encefalopatia heptica Estados hiperosmolares Frmacos e drogas (sedativo-hipnticos, etanol, opiides) Hemorragia subaracnidea Hipercalcemia Hipertermia Hipoglicemia Hiponatremia Hipotireoidismo Hipoxia Isquemia cerebral difusa Meningite e encefalite Tireotoxicose Uremia

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CAPTULO 7 e isto causa sinais e sintomas de disfuno do sistema motor extrapiramidal. Nos pacientes com acidente vascular enceflico (AVE) isqumico, a combinao especca de anormalidades neurolgicas determinada pelo territrio vascular afetado. Por essa razo, o entendimento da siopatologia das doenas neurolgicas requer a considerao dos eventos que ocorrem no nvel celular e nas redes neurais envolvidas.

rias aprendizagem. Entretanto, elas podem ser perdidas depois das leses das reas corticais de associao. A compreenso dos mecanismos pelos quais as memrias recentes so transferidas do sistema lmbico da memria para o crtex de associao para armazenamento mais prolongado um dos principais objetivos dos estudos realizados hoje. O crtex de associao parietal a principal regio envolvida na integrao visomotora das atividades construcionais. O crtex visual necessrio observao, enquanto o crtex auditivo e o crtex temporal da linguagem so essenciais reproduo dos objetos em desenhos por solicitao. O crtex parietal inferior (reas 39 e 40) integra as informaes visuais e auditivas e os estmulos gerados nessa regio so transformados em padres motores pelo crtex motor. Desse modo, as leses dos lobos parietais geralmente causam dcit construcional. A leso de um dos hemisfrios pode causar erros de construo. Os desenhos podem mostrar rotao dos objetos, desorientao dos objetos em segundo plano, fragmentao do desenho, incapacidade de desenhar ngulos corretamente, ou omisso de algumas partes da gura apresentada para copiar. Em geral, difcil determinar qual lado est lesado, mas se a linguagem estiver preservada, o mais provvel que haja leso do lobo parietal no-dominante. A capacidade de calcular, o raciocnio abstrato, a soluo de problemas e vrios outros aspectos da inteligncia so difceis de localizar porque dependem da integrao de vrias regies corticais. Em geral, essas funes esto anormais nas doenas que causam disfuno cortical difusa, entre elas os distrbios que produzem demncia.

DOENAS DOS NEURNIOS MOTORES


Apresentao clnica
As doenas dos neurnios motores afetam predominantemente as clulas do corno anterior da medula espinhal e caracterizam-se por denhamento e fraqueza dos msculos esquelticos. As descargas espontneas das bras nervosas motoras em degenerao ocorrem e causam abalos musculares conhecidos como fasciculaes (ver descrio nos pargrafos anteriores). Nos casos tpicos, a eletromiograa mostra sinais de desenervao, tais como aumento do nmero de descargas espontneas (brilaes) do msculo em repouso e reduo da quantidade de unidades motoras detectadas durante a contrao voluntria. O crescimento das bras motoras saudveis remanescentes pode ocorrer e resulta no aparecimento de potenciais polissinpticos grandes originados de vrias unidades motoras. As atroas musculares espinhais (AME) constituem um grupo heterogneo de doenas genticas que se caracterizam pela degenerao seletiva dos neurnios motores inferiores. O tipo mais comum autossmico recessivo, comea na infncia e tem incidncia entre 1:6.000 a 1:10.000. A AME tem sido subdividida em trs tipos, dependendo da idade de incio e da progresso clnica. A AME tipo I a atroa muscular espinhal neonatal (doena de Werdnig-Homan), um distrbio que geralmente se evidencia nos primeiros 3 meses de vida. Os lactentes com essa doena tm diculdade de sugar, deglutir e respirar. Atroa e fasciculaes so detectadas nos msculos da lngua e dos membros. A AME tipo I progride rapidamente e leva ao bito por complicaes respiratrias, geralmente em torno do terceiro ano de vida. A AME tipo II comea na segunda metade do primeiro ano de vida. A doena progride mais lentamente do que a forma neonatal e os pacientes podem sobreviver at a idade adulta. A AME tipo III (doena de Kugelberg-Welander) uma forma juvenil que se desenvolve depois do segundo ano de vida. Os pacientes tm fraqueza dos msculos proximais dos membros, com preservao relativa dos msculos bulbares. O padro da fraqueza pode sugerir erroneamente uma miopatia, tais como a distroa dos cngulos dos membros, em vez de uma doena do neurnio motor. A evoluo progressiva e resulta em incapacidade na idade adulta. Todas as trs formas de AME so causadas por delees ou mutaes do gene de sobrevida do 1o neurnio motor (SMN1), localizado no cromossomo 5q13. O produto gentico do SMN est expresso em todos os tecidos e parece estar envolvido no metabolismo do RNA. A perda da funo desse gene promove a apoptose dos neurnios motores inferiores. Ainda no est claro por que os neurnios motores so afetados seletivamente. Nos adultos, as doenas dos neurnios motores geralmente comeam entre as idades de 30 e 60 anos e comumente so espordicas, embora at 10% dos casos sejam familiares. Existem vrios subtipos descritos, dependendo do envolvimento relativo dos neurnios motores superiores ou inferiores e dos neurnios bulbares ou do corno espinhal anterior. Por exem-

AUTO-AVALIAO
25. Qual a rede de neurnios que mantm o estado de alerta e a conscincia normais? 26. Quais so os sinais e sintomas da herniao cerebral causada pelas leses cerebrais focais? 27. Que funes cognitivas so controladas pelos lobos frontais e pelo crtex de associao parietal? 28. Que regies do crtex so importantes para a linguagem e a memria?

FISIOPATOLOGIA DE ALGUNS DISTRBIOS NEUROLGICOS


As doenas do sistema nervoso podem ser causadas por grande variedade de distrbios degenerativos, metablicos, estruturais, neoplsicos ou inamatrios que afetam os neurnios, a glia ou ambos. A disfuno resultante evidenciada por hiperatividade neuronial (p. ex., durante as convulses) ou depresso da atividade dos neurnios (p. ex., depois de um acidente vascular enceflico). As anormalidades funcionais especcas observadas dependem da rede neuronial afetada. Por exemplo, como a esclerose lateral amiotrca um distrbio dos neurnios motores superiores e inferiores, os dcits neurolgicos limitam-se ao sistema motor. Na doena de Parkinson, os neurnios dopaminrgicos da substncia negra degeneram

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO plo, a atroa espinobulbar um distrbio recessivo ligado ao X, que se evidencia clinicamente na quarta ou quinta dcadas de vida e est associado a uma repetio CAG ampliada no gene do receptor do andrognio. Assim como ocorre com outros distrbios genticos associados s expanses das repeties trinucleotdicas, o processo neurodegenerativo est associado s incluses neuroniais. A testosterona estimula o desenvolvimento das incluses e as mulheres homozigotas para essa mutao desenvolvem apenas sintomas brandos. Alm disso, as fmeas de camundongos portadoras da mutao mostram disfuno motora depois da administrao da testosterona, enquanto a castrao atenua a disfuno nos camundongos machos. Essas observaes levaram experimentao com antagonistas do hormnio de liberao das gonadotropinas, que reduzem a secreo da testosterona pelos testculos, como forma de tratamento da doena. Nos adultos, o tipo mais comum de doena do neurnio motor a esclerose lateral amiotrca (ELA), na qual h comprometimento misto dos neurnios motores superiores e inferiores e anormalidades dos msculos bulbares e dos membros. Em 80% dos pacientes, os primeiros sinais e sintomas so causados pela fraqueza dos msculos dos membros. As queixas geralmente so bilaterais e assimtricas. O envolvimento dos msculos bulbares causa diculdades de deglutir, mastigar, falar, respirar e tossir. O exame neurolgico demonstra uma combinao de sinais referidos aos neurnios motores superiores e inferiores. Em geral, no h acometimento dos msculos extra-oculares ou dos esfncteres. A doena progressiva e geralmente leva ao bito em 3 a 5 anos, que habitualmente causado por infeces pulmonares e insucincia respiratria.

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Patologia e patogenia
Na ELA, h degenerao seletiva dos neurnios motores do crtex motor primrio e dos cornos ntero-laterais da medula espinhal. Muitos neurnios afetados mostram anormalidades citoesquelticas com acmulos de lamentos intermedirios nos corpos celulares e nos axnios. A resposta das clulas gliais sutil e h pouca evidncia de inamao. A etiologia desconhecida, mas estudos bioqumicos e genticos forneceram vrios indcios.

A. SINALIZAO PELO GLUTAMATO E PROCESSAMENTO DO RNA


O glutamato (Fig. 7.28) o neurotransmissor excitatrio mais abundante no SNC. Ele ativa uma famlia numerosa de receptores que abrem os canais catinicos (receptores ionotrpicos) ou ativam a fosfolipase C (receptores metabotrpicos), que catalisa a formao do segundo-mensageiro inositol-1,4,5trifosfato (IP3). A entrada do Na+ e Ca2+ pelos canais catinicos estimulados pelo glutamato despolariza as clulas, enquanto o IP3 estimula a liberao do Ca2+ das reservas intracelulares. O efeito nal dessas reaes um potencial ps-sinptico excitatrio e o aumento da concentrao do Ca2+ intracelular livre no citosol do neurnio ps-sinptico. Esse sinal do Ca2+ ativa enzimas sensveis a este ction e rapidamente suprimido pela remoo do glutamato da sinapse e pelos mecanismos de seqestro e expulso do clcio pela clula ps-sinptica. A desestruturao dos mecanismos normais de interrupo do sinal excitatrio resulta em elevaes persistentes do Ca2+ intracelular, que provocam a morte das clulas.

Ca2+

Receptores ionotrpicos Ca2+

Terminao pr-sinptica Glutamato PLC Na+ PIP2

IP3 REA Receptores metabotrpicos

TG Clula ps-sinptica Na+ Glutamato ATP

Glutamina Processo do astrcito

Fig. 7.28 Neurotransmisso glutamatrgica. A despolarizao estimula a liberao do glutamato pelas terminaes pr-sinpticas dentro das fendas sinpticas, onde ele se liga aos seus receptores ionotrpicos ou metabotrpicos e estimula a entrada do Ca2+ e a ativao da fosfolipase C (PLC). A PLC catalisa a hidrlise do fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) e forma inositol-1,4,5-trifosfato (IP3), que provoca a liberao de Ca2+ das reservas existentes no retculo endoplasmtico agranular (REA). As aes sinpticas do glutamato so interrompidas principalmente pela captao por transportadores do glutamato (TG) dependentes do Na+ na glia. Nos astrcitos, o glutamato convertido em glutamina pela sintetase da glutamina.

148

CAPTULO 7 tambm favorecem a formao de agregados de SOD, que podem ser neurotxicos.

O glutamato retirado das sinapses por protenas transportadoras presentes nos astrcitos circundantes e nas terminaes nervosas. Nos astrcitos, o glutamato metabolizado em glutamina e pode ser transferido novamente aos neurnios depois da reconverso em glutamato. Em 60% dos pacientes com a forma espordica da ELA, h reduo expressiva da atividade dos transportadores do glutamato no crtex motor e na medula espinhal, mas no nas outras regies do SNC. Essa alterao foi associada perda do transportador de aminocidos excitatrios da protena transportadora 2 do glutamato (EAAT2), talvez resultante de uma falha na conjugao do seu RNA mensageiro. Nas culturas de cortes da medula espinhal, a inibio farmacolgica do transporte do glutamato causa degenerao dos neurnios motores. Desse modo, a perda seletiva de um transportador do glutamato pode causar excitotoxicidade nos pacientes com ELA por meio do aumento dos nveis extracelulares do neurotransmissor. Recentemente, foi descoberta outra alterao no processo de sinalizao do glutamato dos neurnios motores espinhais de cinco pacientes com ELA. A edio do RNA um processo pelo qual cdons especcos do gene so alterados pelas desaminases dependentes de RNA. Nas subunidades do receptor GluR2, esse processo tem ecincia de quase 100%, resultando na converso da glutamina em arginina no segundo domnio transmembrana dessa subunidade, que reduz acentuadamente a permeabilidade ao clcio em uma das principais subclasses de receptores do glutamato. A ecincia da edio estava reduzida em mais de 50% dos neurnios dos pacientes com ELA. Como os camundongos transgnicos que expressam a GluR2 tornada articialmente mais permevel ao clcio desenvolvem uma doena do neurnio motor nas fases tardias da vida, possvel que a edio anormal da GluR2 contribua para a patogenia da ELA. Essas descobertas sugerem que a forma espordica dessa doena possa ser causada por uma anormalidade no metabolismo do RNA.

C. PROTENAS DO CITOESQUELETO
Os neurnios motores tendem a ser muito grandes com axnios extremamente longos e as protenas citoesquelticas que mantm a estrutura axonial podem ser alvos crticos das leses dessas clulas. O papel da disfuno dos neurolamentos na ELA reforado pela observao de que as incluses neurolamentares dos corpos celulares e dos axnios proximais so alteraes precoces observadas na patologia dessa doena. Alm disso, foram detectadas mutaes nas subunidades da cadeia pesada dos neurolamentos (NF-H) em alguns pacientes com ELA espordica, o que sugere que as variantes da NF-H possam ser fatores de risco para a doena. A periferina outra protena lamentar intermediria encontrada nos neurolamentos das incluses neuroniais da ELA e nos camundongos com mutaes do SOD1. A expresso da periferina aumenta em resposta leso celular e sua expresso exagerada causa uma doena do neurnio motor de incio tardio nos camundongos. As incluses com periferina e neurolamentos podem interferir com o transporte axonial e resultar na impossibilidade de manter a estrutura do axnio e o transporte das macromolculas como os fatores neurotrcos necessrios sobrevida dos neurnios motores.

AUTO-AVALIAO
29. Quais so as manifestaes clnicas das doenas dos neurnios motores? 30. Que gene responsvel por alguns casos familiares da ELA e qual o mecanismo molecular postulado para explicar como a mutao causa a doena? 31. Cite outros dois mecanismos que podem ser importantes para a degenerao neuronial.

B. RADICAIS LIVRES
Cerca de 10% dos casos da ELA so familiares e 2 a 3% so atribudos s mutaes de sentido incorreto no gene da dismutase do superxido de cobre-zinco citoslica (SOD1) localizado no brao longo do cromossomo 21. A enzima SOD1 catalisa a formao do perxido de hidrognio a partir do nion superxido. Em seguida, o perxido de hidrognio destoxicado pela catalase ou pela peroxidase da glutationa para produzir gua. Nem todas as mutaes reduzem a atividade do SOD1 e o distrbio transmitido como trao autossmico dominante, sugerindo que a ELA familiar seja resultante de um ganho funcional, em vez de perda de funo. Essa hiptese reforada pela observao de que os camundongos transgnicos que expressam o SOD1 mutante desenvolvem uma doena do neurnio motor anloga ELA familiar humana, enquanto os camundongos que no possuem SOD1 no desenvolvem tal doena. Uma hiptese sugere que a enzima mutante tenha especicidade alterada pelo substrato, catalisando a reduo do perxido de hidrognio para formar radicais hidroxilas e utilizando o peroxinitrito para realizar a nitratao dos resduos de tirosina das protenas. Isso compatvel com os nveis elevados das protenas carbonlicas no crebro e com as concentraes altas de nitrotirosina livre na medula espinhal dos pacientes com ELA. A EAAT2 tambm pode ser inativada pela SOD1 mutante e, dessa forma, causar excitotoxicidade. Algumas mutaes

DOENA DE PARKINSON
Apresentao clnica
O parkinsonismo uma sndrome clnica que se evidencia por rigidez, bradicinesia, tremor e instabilidade postural. A maioria dos casos decorrente da doena de Parkinson, um distrbio idioptico com prevalncia em torno de 1 a 2 por 1.000. Na primeira metade do sculo passado, o parkinsonismo era uma seqela comum da encefalite de von Economo, mas tambm pode ser causado pela exposio a algumas toxinas, tais como mangans, bissulfeto de carbono e monxido de carbono. Vrios frmacos, principalmente butirofenonas, fenotiazinas, metoclopramida, reserpina e tetrabenazina, tambm podem causar parkinsonismo reversvel. Essa sndrome tambm pode ser causada por traumatismos cranianos repetidos, ou pode ser uma manifestao de vrias doenas dos ncleos da base, inclusive doena de Wilson, alguns casos da doena de Huntington, sndrome de Shy-Drager, degenerao estriadonigral e paralisia supranuclear progressiva. Nesses distrbios, alm do parkinsonismo h outros sinais e sintomas.

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO

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Patologia e patogenia
Na doena de Parkinson, h degenerao seletiva das populaes de clulas do tronco cerebral e dos ncleos da base que contm monoaminas, principalmente dos neurnios dopaminrgicos da substncia negra. Alm disso, neurnios dispersos nos ncleos da base, no tronco cerebral, na medula espinhal e nos gnglios simpticos contm corpos de incluso citoplasmticos eosinoflicos (corpos de Lewy). Essas estruturas contm agregados lamentosos de -sinuclena e tambm parkina, sinlina, neurolamentos e protenas das vesculas sinpticas. O estudo da neurotoxina potente MPTP (1-metil-4-fenil1,2,3,6-tetraidropiridina) revelou indcios importantes quanto patogenia da doena de Parkinson. A MPTP um subproduto da sntese de um derivado opiide sinttico da meperidina. O uso ilcito das preparaes opiides maciamente contaminadas por MPTP causou vrios casos de parkinsonismo no incio da dcada de 1980. Essa toxina destri seletivamente os neurnios dopaminrgicos do crebro e causa uma sndrome clnica muito semelhante doena de Parkinson. A MPTP entra no crebro (Fig. 7.29) e convertida pela monoaminoxidase B existente nas clulas gliais e nas terminaes nervosas serotoninrgicas em N-metil-4-fenil-diidropiridina (MPDP+), que se difunde pelas membranas gliais e depois sofre oxidao no-enzimtica e reduo em seu metablito ativo N-metil-4-fenilpiridnio (MPP+). Os transportadores da membrana plasmtica, que normalmente trabalham no sentido de interromper as aes das monoaminas por sua remoo das sinapses, captam o MPP+. O MPP+ interiorizado inibe a fosforilao oxidativa por interagir com o complexo I da cadeia de transporte de eltrons mitocondriais. Isso inibe a produo do ATP e reduz o metabolismo do oxignio molecular, possibilitando a formao de quantidades maiores de perxido e radicais hidroxila e superxido, que reagem com os lipdios, as protenas e os cidos nuclicos e provocam a morte celular. Como conrmao do papel da disfuno mitocondrial e da leso oxidativa na patogenia da doena de Parkinson, existem evidncias de que o inseticida rotenona, que inibe o complexo mitocondrial I, causa parkinsonismo nos animais, com degenerao dos neurnios dopaminrgicos nigroestriadais e incluses citoplasmticas semelhantes aos corpos de Lewy. A exposio ao paraquat, um herbicida utilizado comumente que tem estrutura semelhante ao MPP+ e tambm inibe o complexo I, pode causar degenerao seletiva dos neurnios dopaminrgicos e
Astrcito Terminao nervosa dopaminrgica

MAO-B MPTP MPDP+ MPP+ Mitocndria

Local de captao da dopamina

Fig. 7.29 Mecanismo proposto do parkinsonismo induzido pela MPTP. A toxina entra nos astrcitos cerebrais e convertida em MPDP+ pela ao da monoaminoxidase tipo B (MAO-B). Em seguida, a MPDP+ metabolizada no meio extracelular em MPP+, que colhida pelos locais de captao das terminaes nervosas dopaminrgicas e concentrada nas mitocndrias. O distrbio resultante da funo mitocondrial pode levar morte dos neurnios. (Reproduzido, com autorizao, de Greenberg DA, Aminoff
MJ, Simon RP: Clinical Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 2002.)

agregao da -sinuclena. Alm disso, estudos demonstraram que a reduo da atividade do complexo I ocorre nas linhagens celulares derivadas dos pacientes com doena de Parkinson e uma variante gentica da desidrogenase 3 do NADH do complexo I est associada ao risco menor de desenvolver a doena entre os caucasianos. Desse modo, as alteraes da atividade do complexo I mitocondrial parecem desempenhar um papel importante na patogenia da doena de Parkinson. As razes que explicam por que os neurnios dopaminrgicos parecem ser seletivamente vulnerveis inibio do complexo I no esto esclarecidas. Embora haja controvrsias, algumas evidncias sugerem que a dopamina possa predispor neurotoxicidade. Alm disso, a dopamina exgena txica aos neurnios em cultura. A dopamina sofre auto-oxidao para formar radicais superxido, ou metabolizada pela monoaminoxidase em perxido de hidrognio. A dismutase do superxido catalisa a converso do superxido em H2O2, que convertido em gua pela peroxidase da glutationa e pela catalase. Entretanto, o H2O2 tambm reage com o on ferroso para formar radicais hidroxilas altamente reativos. Desse modo, a dopamina presente dentro dos neurnios dopaminrgicos pode ser uma fonte de radicais reativos do oxignio que, quando combinados com a funo deprimida do complexo I, podem levar morte celular. Cerca de 5% dos casos da doena de Parkinson so familiares. Estudos genticos identicaram as mutaes responsveis de cinco genes e forneceram informaes importantes quanto aos processos moleculares envolvidos na doena. Esses genes so os da -sinuclena (PARK1), parkina (PARK2), DJ-1 (PARK7 ), ubiquitina-C-hidroxilase-L1 (PARK5) e cinase 1 induzida pelo PTEN (homlogo da fosfatase e tensina deletado do cromossomo 10) (PARK6). Mutaes do gene da -sinuclena do cromossomo 4q21 a 23 causam doena de Parkinson autossmica dominante. A -sinuclena encontrada nas terminaes nervosas em contato direto com as vesculas sinpticas. Sua funo normal no conhecida. Nos camundongos transgnicos, a expresso exagerada da -sinuclena humana no-mutante resulta na formao dos corpos de Lewy, na reduo das terminaes dopaminrgicas no estriado e em anormalidades da funo motora. A triplicao genmica da -sinuclena, que causa a expresso exagerada, foi documentada em uma famlia de pacientes com doena de Parkinson autossmica dominante. Isso sugere que seja a produo das incluses neuroniais contendo -sinuclena, mais do que uma alterao da funo da -sinuclena, que contribua para a degenerao dos neurnios dopaminrgicos. Curiosamente, os camundongos que no possuem -sinuclena so resistentes aos efeitos txicos da MPTP (inibidor do complexo I), sugerindo que a disfuno mitocondrial gere condies propcias agregao da -sinuclena e neurodegenerao. As protenas desdobradas, degradadas ou malformadas geralmente so decompostas por um processo que inclui a ligao covalente da ubiqitina. A ubiqitina uma protena de 76 aminocidos, que marca as protenas para processamento por um complexo proteoltico (proteassomo). Uma mutao em sentido errneo de um dos componentes do sistema ubiqitina-proteassomo, hidroxilase L1 carboxiterminal da ubiqitina, foi detectada em uma famlia com doena de Parkinson autossmica dominante. Mutaes do gene da parkina do cromossomo 6q25 foram demonstradas nos casos de parkinsonismo juvenil autossmico recessivo. A parkina uma ligase E3 da ubiqitina, que catalisa o acrscimo da ubiqitina s protenas especcas para transform-las em alvos para degradao. Mutaes conhecidas causam perda de funo, que provavelmente

150

CAPTULO 7 e os msculos intercostais, e a morte pode ser causada pela insucincia respiratria. Cerca de 5% dos pacientes tambm tm hipertireoidismo. Artrite reumatide, lpus eritematoso e polimiosite tambm so mais comuns nos pacientes com miastenia gravis do que na populao geral e at 30% dos pacientes tm um parente materno com distrbio auto-imune. Essas associaes sugerem que os pacientes com miastenia gravis estejam geneticamente predispostos s doenas auto-imunes.

acarretam anormalidades da degradao protica. Entretanto, a maioria dos pacientes com mutaes da parkina no tm corpos de Lewy, sugerindo que outros mecanismos, como o aumento do estresse oxidativo, causem a neurodegenerao desses pacientes. Como conrmao desse mecanismo os mutantes da Drosophila que no possuem parkina mostram anormalidades mitocondriais.

AUTO-AVALIAO
32. Quais so as manifestaes clnicas do parkinsonismo? 33. Cite algumas das causas dessa sndrome. 34. Cite dois dos mecanismos principais propostos para explicar a siopatologia da doena de Parkinson.

Patologia e patogenia
A anormalidade estrutural principal da miastenia gravis uma simplicao da regio ps-sinptica da sinapse neuromuscular. A placa terminal dos msculos mostra fendas sinpticas esparsas, rasas e anormalmente amplas ou ausentes. Por outro lado, o nmero e o tamanho das vesculas pr-sinpticas so normais. Tambm pode haver colees esparsas de linfcitos, alguns nas proximidades das placas motoras terminais. A IgG e o componente C3 do complemento podem estar presentes na membrana ps-sinptica. Estudos eletrosiolgicos indicam que a membrana ps-sinptica tem resposta reduzida acetilcolina aplicada. Estudos com -bungarotoxina marcada com iodo-125, que se liga com grande anidade aos receptores nicotnicos da acetilcolina nos msculos, evidenciaram redues de 70 a 90% na quantidade de receptores por placa terminal dos msculos afetados. Os anticorpos circulantes dirigidos contra o receptor esto presentes em 90% dos pacientes e a doena pode ser transferida passivamente aos animais pela administrao da IgG isolada dos pacientes acometidos. Alm disso, a imunizao com a protena do receptor da acetilcolina muscular pode causar miastenia nos animais de laboratrio. Os anticorpos bloqueiam a ligao da acetilcolina e a ativao do receptor (Fig. 7.30). Alm disso, os anticorpos estabelecem ligaes cruzadas com as molculas do receptor e isso amplia sua interiorizao e sua decomposio. O anticorpo ligado tambm ativa a destruio da regio pssinptica mediada pelo complemento, resultando na simplicao da placa terminal. Alguns pacientes que no apresentam anticorpos contra o receptor da acetilcolina tm, em seu lugar, auto-anticorpos dirigidos contra a tirosinocinase do receptor especco do msculo, que um mediador importante para a concentrao desses receptores na placa terminal. Nas culturas de clulas musculares, esses anticorpos inibem a acumulao dos receptores. Durante a estimulao repetitiva de um nervo motor, o nmero de quanta liberado pela terminao nervosa diminui com os estmulos sucessivos. Normalmente, isso no causa disfuno clnica porque nmeros sucientes de canais do receptor da acetilcolina so abertos pelo neurotransmissor em concentraes baixas. Entretanto, na miastenia gravis, em que h uma decincia no nmero de receptores funcionantes, a transmisso neuromuscular no ocorre com as quantidades menores de quanta liberados. Sob o ponto de vista eletrosiolgico, isso pode ser detectado como declnio progressivo do potencial de ao muscular composto durante a estimulao repetitiva de um nervo motor. Clinicamente, isso se evidencia pela fadiga muscular com a atividade repetitiva ou persistente. O tratamento moderno conseguiu reduzir a taxa de mortalidade de 30% para 5% entre os pacientes com miastenia gravis generalizada. As duas abordagens teraputicas bsicas originadas do conhecimento da patogenia da doena tm como propsitos aumentar a quantidade de acetilcolina na juno

MIASTENIA GRAVIS
Apresentao clnica
A miastenia gravis um distrbio auto-imune da transmisso neuromuscular. As manifestaes clnicas principais so fadiga e fraqueza oscilantes, que melhoram depois de um perodo de repouso e com a administrao dos inibidores da acetilcolinesterase. Os msculos com unidades motoras pequenas, entre eles os msculos oculares, so afetados mais comumente. Os msculos orofarngeos, os exores e os extensores do pescoo, os msculos proximais dos membros e os eretores da espinha so envolvidos com menos freqncia. Nos casos graves, todos os msculos cam fracos, inclusive o diafragma
Anticorpo anti-receptor da acetilcolina Acetilcolina Receptores da acetilcolina Liberao de acetilcolina pelo impulso nervoso Sarcolema das clulas musculares

Impulso nervoso Axnio Bainha de mielina Acetilcolina livre destruda pela colinesterase

Terminao do nervo motor

Placa motora terminal Anticorpo anti-receptor da acetilcolina bloqueando o receptor Destruio da placa terminal mediada pelo complemento Receptores de acetilcolina na clula muscular

Fig. 7.30 Patogenia da miastenia gravis. A acetilcolina liberada na terminao nervosa pela passagem do impulso nervoso normalmente se liga aos seus receptores. Isso desencadeia um potencial de ao no msculo. Na miastenia gravis, o anticorpo contra o receptor da acetilcolina liga-se a esse receptor e inibe a ao do neurotransmissor. O anticorpo ligado provoca a destruio da placa terminal por mecanismos imunes. (Reproduzido, com autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CE: Concise Pathology, 3a ed., publicada originalmente pela Appleton & Lange. Copyright 1998 da The McGraw-Hill Companies, Inc.)

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO neuromuscular e inibir a destruio dos receptores da acetilcolina mediada por mecanismos imunes. Com o bloqueio do metabolismo da acetilcolina, os inibidores da acetilcolinesterase podem compensar o declnio normal da quantidade de neurotransmissor liberada durante a estimulao repetitiva. O tratamento com inibidores da colinesterase tambm pode causar agravamento paradoxal da fraqueza, que conhecido como crise colinrgica. Esse efeito colateral decorrente de quantidades excessivas de acetilcolina. Em nvel molecular, a ligao da acetilcolina primeiro abre os canais catinicos nicotnicos, mas com a exposio persistente ao agonista, os canais cam dessensibilizados e fecham novamente. Os canais dessensibilizados recuperam sua sensibilidade acetilcolina apenas depois que o neurotransmissor for removido. A remoo da acetilcolina dicultada quando a atividade da colinesterase est inibida. Isso pode causar bloqueio da neurotransmisso na despolarizao, que semelhante ao efeito dos agentes paralisantes despolarizantes, tais como succinilcolina ou inseticidas organofosforados e gases de ao neural, que inibem acentuadamente a acetilcolinesterase. Por essa razo, as doses dos inibidores da acetilcolinesterase devem ser cuidadosamente tituladas para atenuar a miastenia, mas tambm evitar uma crise colinrgica. Plasmafrese, corticides e agentes imunossupressores so ecazes para reduzir os nveis do auto-anticorpo contra os receptores da acetilcolina e suprimir a doena. O timo parece desempenhar um papel importante na patogenia por meio da supresso das clulas T auxiliares sensibilizadas s protenas tmicas, que mostram reao cruzada com os receptores da acetilcolina. Na maioria dos pacientes com miastenia gravis, o timo est hiperplsico e 10 a 15% tm timomas. A timectomia est indicada se houver suspeita de um timoma. Nos pacientes com miastenia generalizada, mas sem timomas, essa operao consegue remisso em 35% dos casos e melhora os sintomas em outros 45%.

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AUTO-AVALIAO
35. Quais so as manifestaes clnicas da miastenia gravis? 36. O que causa essa doena? 37. Qual a siopatologia dos sintomas da miastenia gravis?

EPILEPSIA
Apresentao clnica
As convulses so distrbios paroxsticos da funo cerebral, causados por descargas sincrnicas anormais dos neurnios corticais. As epilepsias constituem um grupo de distrbios que se caracterizam por convulses recidivantes. Cerca de 0,6% dos americanos tm convulses recidivantes e a epilepsia idioptica responsvel por mais de 75% de todos os distrbios convulsivos. Em algumas formas de epilepsia idioptica, h uma base gentica evidente, mas outros tipos so secundrios s leses cerebrais provocadas por acidentes vasculares enceflicos, traumatismo, leses expansivas ou infeco. Cerca de

66% dos casos novos comeam na infncia e a maioria deles idioptica ou causada por traumatismos. Por outro lado, as convulses ou a epilepsia que comeam na vida adulta esto associadas mais comumente s leses cerebrais ou aos distrbios metablicos subjacentes. As convulses so classicadas por suas manifestaes comportamentais e eletrosiolgicas (Quadro 7.2). As convulses tnico-clnicas generalizadas so crises evidenciadas por perda repentina da conscincia, seguida imediatamente por contraes tnicas dos msculos, que causam extenso dos membros e arqueamento do dorso. A fase tnica dura 10 a 30s e seguida da fase clnica de abalos dos membros. Os abalos aumentam em freqncia at atingir um pico depois de 15 a 30s e, em seguida, diminuem gradativamente ao longo dos prximos 15 a 30s. A partir da, o paciente permanece inconsciente por vrios minutos. medida que a conscincia recobrada, h um perodo de confuso ps-ictal que se estende por vrios minutos. Nos pacientes com convulses recidivantes ou anormalidades estruturais ou metablicas subjacentes, a confuso pode estender-se por algumas horas. Durante o perodo psictal, o exame neurolgico pode detectar anormalidades focais. Esses sinais sugerem uma leso cerebral focal, que precisa ser investigada por exames laboratoriais e radiolgicos. As crises de ausncia caractersticas comeam na infncia e geralmente regridem na idade adulta. Essas crises caracterizam-se por lapsos breves de inconscincia que se estendem por vrios segundos, embora sem perda da postura. Esses episdios podem estar associados ao pestanejo das plpebras, aos movimentos discretos da cabea, ou aos abalos breves dos msculos dos membros. Logo depois da crise, o paciente mostra-se plenamente alerta. As crises podem ocorrer vrias vezes durante o dia e comprometem o desempenho escolar. A eletroencefalograa (EEG) mostra surtos caractersticos de pontas e ondas a uma freqncia de trs por segundo, principalmente depois da hiperventilao (Fig. 7.31). Esse distrbio transmitido como trao autossmico dominante com penetrncia parcial. Algumas formas de epilepsia causam convulses com apenas uma fase tnica ou clnica. Em outras, a atividade convulsiva evidenciada pela perda repentina do tnus muscular (convulses atnicas). Na epilepsia mioclnica, ocorrem contraes musculares sbitas e breves. As convulses mioclnicas so encontradas em algumas doenas neurodegenerativas ou depois das leses cerebrais difusas, como se observa na isquemia cerebral generalizada. As crises parciais so causadas por doenas cerebrais focais. Por essa razo, os pacientes com crises parciais simples ou complexas geralmente devem ser investigados quanto existncia de leses cerebrais. As convulses parciais simples comeam com fenmenos motores, sensoriais, visuais, psquicos ou autnomos, dependendo da localizao do foco epilptico. A conscincia preservada, a menos que a descarga convulsiva Quadro 7.2 Classicao simplicada das convulses
I. Parciais (convulses focais) A. Convulses parciais simples com sintomas motores, sensoriais, psquicos ou autnomos B. Convulses parciais complexas C. Convulses parciais com generalizao secundria II. Convulses generalizadas A. Crises de ausncia B. Convulses tnico-clnicas C. Outras (mioclnicas, tnicas, clnicas, atnicas)

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CAPTULO 7

F3-C3 C3-P3 P3-O1 F4-C4 C4-P4 P4-O2 T3-CZ CZ-T4 200 v 1 seg

Fig. 7.31 EEG de um paciente com crises de ausncia (pequeno mal) caractersticas, demonstrando um surto de atividade generalizada em pontas e ondas de 3 Hz (centro do registro), que bilateralmente simtrica e sincrnica. As derivaes mpares indicam os eletrodos aplicados no lado esquerdo da cabea; os nmeros pares referem-se aos eletrodos colocados no lado direito. (Reproduzido, com autorizao, de Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon RP: Clinical
Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 2002.)

espalhe-se para outras reas e cause uma crise tnico-clnica (generalizao secundria). As convulses parciais complexas caracterizam-se pelo incio sbito de depresso do nvel de conscincia com movimentos involuntrios coordenados e estereotipados (automatismos). Pouco antes da depresso do nvel de conscincia, o indivduo pode perceber uma aura de sensaes abdominais incomuns, alucinaes olfatrias ou sensoriais, medo inexplicvel ou iluses de familiaridade (dj vu). Em geral, as crises duram 2 a 5 min e so seguidas de confuso ps-ictal. A generalizao secundria tambm pode ocorrer. A atividade epilptica geralmente se localiza nos lobos temporal ou frontal.

Patogenia
A atividade neuronial normal ocorre de forma assincrnica, com grupos de neurnios inibidos e excitados seqencialmente durante a transferncia das informaes entre as diferentes reas do crebro. As convulses ocorrem quando os neurnios so ativados simultaneamente. O tipo de epilepsia depende da localizao da atividade anormal e do padro de disperso para as diferentes reas do crebro. Entre as crises, as descargas de pontas so detectadas comumente nos EEG dos pacientes epilpticos. Essas descargas so atribudas despolarizao sincrnica de um grupo de neurnios localizados no foco cerebral anormalmente excitvel. Experimentalmente, isso conhecido como alternncia despolarizante paroxstica e seguido de um ps-potencial hiperpolarizante, que o correspondente celular das ondas lentas que ocorrem depois das descargas detectadas no EEG. Essa alternncia provocada pelas correntes despolarizantes geradas nas sinapses excitatrias e pela entrada subseqente do sdio ou do clcio pelos canais dependentes da voltagem. Normalmente, a despolarizao dos neurnios excitatrios ativa os interneurnios inibitrios prximos, que suprimem a atividade das clulas estimuladas e dos neurnios adjacentes. A maioria das sinapses inibitrias utiliza o GABA como neurotransmissor. As correntes de potssio controladas por voltagem e dependentes do clcio tambm so ativadas no neurnio despolarizante para suprimir a excitabilidade. Alm disso, a adenosina gerada a partir do trifosfato de adenosina (ATP) liberado

durante a excitao suprime ainda mais a excitao neuronial depois da sua ligao aos receptores especcos existentes nos neurnios adjacentes. A perda desses mecanismos inibitrios pelas alteraes dos canais inicos, ou pela leso dos neurnios e das sinapses inibitrios, pode favorecer ao desenvolvimento de um foco epilptico. Alm disso, alguns grupos de neurnios podem car sincronizados se os circuitos excitatrios locais forem potencializados pela reorganizao das redes neurais depois de uma leso cerebral. A disperso de uma descarga focal ocorre por uma combinao de mecanismos. Durante a alternncia despolarizante paroxstica, o potssio extracelular acumula-se e despolariza os neurnios adjacentes. O aumento da freqncia das descargas facilita a entrada do clcio para as terminaes nervosas, ampliando a liberao dos neurotransmissores nas sinapses excitatrias por um processo conhecido como potencializao ps-tetnica. Isso envolve o aumento da entrada do clcio pelos canais dependentes da voltagem e pelos canais inicos controlados pelo receptor do glutamato do subtipo NMDA (N-metil--aspartato). Os canais controlados pelo receptor do NMDA deixam passar preferencialmente ons clcio, mas cam relativamente inativos durante a transmisso sinptica normal porque esto bloqueados pelos ons magnsio. O bloqueio pelo magnsio atenuado pela despolarizao. Por outro lado, o efeito da neurotransmisso sinptica inibitria parece diminuir com a estimulao sob alta freqncia. Isso pode ser atribudo em parte dessensibilizao rpida dos receptores do GABA frente s concentraes altas do neurotransmissor liberado. O efeito nal dessas alteraes o recrutamento dos neurnios adjacentes para uma descarga sincrnica, que provoca a crise convulsiva. Na epilepsia secundria, a perda dos circuitos inibitrios e a proliferao das bras dos neurnios excitatrios parecem ser importantes para a gerao do foco epilptico. Em vrios tipos de epilepsia idioptica, estudos genticos detectaram mutaes nos canais inicos. Por exemplo, as convulses neonatais familiares benignas foram relacionadas com mutaes em dois canais de K+ dependentes da voltagem homlogos: KCNQ2 codicado por um gene do cromossomo 20q13.3 e KCNQ3 codicado por um gene do cromossomo 8q24. Duas formas de epilepsia generalizada ligadas s convulses febris foram associadas s

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO mutaes das subunidades dos canais de Na+ dependentes da voltagem. Um outro distrbio raro epilepsia noturna do lobo frontal autossmica dominante est associado s mutaes do cromossomo 20q13.2, em seu gene que codica a subunidade 4 dos receptores colinrgicos nicotnicos neuroniais. Alguns modelos animais forneceram indcios quanto patogenia das crises de ausncia. Esse tipo de epilepsia originase das descargas talmicas sincrnicas, que so mediadas pela ativao das correntes de clcio de limiar baixo (correntes T ou transitrias) nos neurnios do tlamo. O agente anticonvulsivante etossuximida bloqueia os canais T e suprime as crises de ausncia dos seres humanos. Os canais T esto mais sujeitos ativao depois da hiperpolarizao da membrana celular. A ativao dos receptores GABAB hiperpolariza os neurnios talmicos e facilita a ativao dos canais T. Os camundongos letrgicos (lh/lh) apresentam episdios freqentes de ausncia, acompanhados por descargas de pontas e ondas de 5 a 6 Hz no EEG e respondem aos frmacos utilizados no tratamento das crises de ausncia dos seres humanos. A mutao simples de um gene do cromossomo 2 causa esse distrbio autossmico recessivo. H um aumento da quantidade de receptores GABAB no crtex cerebral desses camundongos e o agonista do GABAB conhecido como baclofeno agrava a epilepsia, enquanto os antagonistas proporcionam alvio. Isso sugere que a regulao anormal da funo ou expresso dos receptores GABAB possa ser importante na patogenia das crises de ausncia. Isso conrmado pela observao de que o -hidroxibutirato, que causa alteraes comportamentais e eletroencefalogrcas semelhantes s observadas durante as crises de ausncia, ativa os receptores GABAB e que os agonistas desses receptores aumentam, enquanto os antagonistas GABAB diminuem as descargas de ondas e pontas nos ratos geneticamente suscetveis s crises de ausncia (ratos GAERS). Os alvos principais dos agentes anticonvulsivantes disponveis hoje so: (1) canais inicos dependentes da voltagem, que esto envolvidos na gerao dos potenciais de ao e na liberao dos neurotransmissores; e (2) canais controlados por ligando, que modulam a excitao e a inibio sinpticas. Alguns frmacos atuam por mais de um mecanismo. O Quadro 7.3 relaciona vrios anticonvulsivantes e alguns dos seus mecanismos presumidos.

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AUTO-AVALIAO
38. Quais so as manifestaes clnicas dos principais tipos de convulses? 39. Cite alguns distrbios que causam epilepsia secundria e alteraes da estrutura cerebral que causam epilepsia secundria? 40. Quais so os tipos de mutaes associadas s epilepsias idiopticas?

DEMNCIA E DOENA DE ALZHEIMER


1. Manifestaes clnicas da demncia
A demncia caracteriza-se pelo declnio adquirido das funes intelectuais, seguido da perda da independncia social. H reduo da memria e distrbios de no mnimo um outro aspecto da funo cortical, como, por exemplo, linguagem, clculo, orientao espacial, tomada de decises, pensamento crtico e raciocnio abstrato. Ao contrrio dos pacientes com estados confusionais, os sinais e sintomas progridem em meses ou anos e o nvel de alerta preservado at os estgios muito avanados da doena. A demncia afeta 5 a 20% dos indivduos com mais de 65 anos e, embora no faa parte do envelhecimento normal, sua incidncia aumenta com a idade. As causas mais comuns esto relacionadas no Quadro 7.4 e so responsveis por quase 90% dos casos. importante reconhecer as causas reversveis, inclusive hipotireoidismo, decincia de vitamina B12, neurosslis, tumor cerebral, hidrocefalia normopressrica (comunicante) e hematoma subdural crnico. Alm disso, embora no seja curvel, a demncia associada infeco pelo HIV pode ser retardada pelo tratamento anti-retroviral. Cerca de 10 a 15% dos pacientes encaminhados para avaliao para demncia tm depresso (pseudodemncia), que tambm pode melhorar com o tratamento especco. Doena cerebrovascular a segunda causa mais comum de demncia (depois da doena de Alzheimer). Nesse caso, a

Quadro 7.3 Mecanismos de ao conhecidos de alguns agentes anticonvulsivantes


Frmaco Fenitona Carbamazepina Fenobarbital Valproato Etossuximida Felbamato Lamotrigina Vigabatrina Tiagabina Indicaes principais Convulses tnico-clnicas generalizadas e parciais Convulses tnico-clnicas generalizadas e parciais Convulses tnico-clnicas generalizadas e parciais Convulses tnico-clnicas generalizadas, ausncia, convulses mioclnicas e parciais Crises de ausncia Convulses tnico-clnicas generalizadas e parciais Convulses tnico-clnicas generalizadas e parciais Convulses parciais e por generalizao secundria Convulses parciais Mecanismos de ao Inibio dos canais de sdio e clcio controlados pela voltagem Inibio dos canais de sdio e clcio controlados pela voltagem Estimulao da funo do receptor GABAA Aumento dos nveis do GABA por inibio da desidrogenase do semi-aldedo succnico Inibio dos canais de clcio dependentes da voltagem de limiar baixo (tipo T) Antagonismo dos receptores do glutamato do subtipo NMDA; estimulao da ao do GABA nos receptores GABAA Inibio dos canais de sdio controlados pela voltagem Aumento dos nveis do GABA por inibio da transaminase do GABA Aumento dos nveis do GABA por inibio da recaptao do GABAA

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CAPTULO 7

Quadro 7.4 Causas principais de demncia


Doena de Alzheimer (> 50% dos casos) Infartos cerebrais mltiplos Demncia com corpos de Lewy Alcoolismo Hidrocefalia normopressrica Neoplasias primrias ou metastticas do SNC Demncia frontotemporal Doena de Parkinson Doena de Huntington Doena de Pick Doenas causadas por prons (p. ex., doena de Creutzfeldt-Jakob) Neurosslis Infeco pelo HIV Hipotireoidismo Decincia das vitaminas B12, B6, B1 ou niacina Meningite crnica Hematoma subdural

Patologia
A patologia da doena de Alzheimer caracteriza-se por placas neurticas extracelulares no crtex cerebral e nas paredes dos vasos sanguneos das meninges e do crebro (Fig. 7.32). Essas placas contm um ncleo denso de material amilide circundado por neuritos distrcos (axnios, dendritos), astrcitos reativos e micrglia. Outras alteraes estruturais so formao de emaranhados neurobrilares intraneuroniais, perdas de sinapses e neurnios, astrocitose reativa e proliferao da micrglia. Existem controvrsias quanto s anormalidades relacionadas mais diretamente com a patogenia da doena. A formao das placas neurticas particularmente caracterstica da doena de Alzheimer, mas h poucas evidncias de que a evoluo ou o incio da doena tenham correlao com o nmero de placas. Os emaranhados neurobrilares so lamentos helicoidais duplos compostos por um tipo de protena tau microtubular hiperfosforilada. Essas estruturas no so especcas da doena de Alzheimer e ocorrem em vrios outros distrbios neurodegenerativos. Em geral, todas as alteraes patolgicas so mais proeminentes no hipocampo, no crtex entorrinal, no crtex de associao e no prosencfalo basal. Isso explica os sinais e sintomas iniciais, como perda da memria e distrbios das funes corticais superiores, com preservao das funes sensoriais e motoras primrias at os estgios mais avanados da doena.

demncia causada por mltiplos infartos no territrio dos vasos cerebrais principais (demncia de mltiplos infartos), ou pelos infartos subcorticais nas reas irrigadas pelas arterolas penetrantes profundas (estado lacunar, doena de Binswanger, encefalopatia arteriosclertica subcortical). Em geral, h histria de progresso insidiosa dos dcits neurolgicos, sinais focais ao exame neurolgico e infartos mltiplos nos exames de imageamento cerebral. Os pacientes geralmente referem histria de hipertenso ou outros fatores de risco para aterosclerose. As intoxicaes crnicas por frmacos so citadas comumente como causas de demncia, mas na verdade causam estados confusionais. A existncia da demncia induzida pelo lcool duvidosa. Embora estudos com animais e culturas de clulas tenham fornecido indcios de um efeito neurotxico direto do lcool, a demncia dos pacientes alcolicos tambm causada pela decincia nutricional associada, por traumatismos cranianos repetidos e (raramente) pela degenerao hepatocerebral adquirida, que uma complicao da insucincia heptica crnica associada cirrose alcolica.

Fisiopatologia
A. PEPTDIO -AMILIDE
A protena principal das placas neurticas o peptdio -amilide (A), que se forma por protelise de uma protena da membrana conhecida como protena precursora do -amilide (PPA), que codicada por um gene do cromossomo 21q21.3 a 22.05. A PPA interage com a matriz extracelular e sustenta o crescimento dos neuritos nas culturas de neurnios. Evidncias genticas implicam o A na patogenia da doena de Alzheimer. Quase todos os pacientes com trissomia do 21 (sndrome de Down) desenvolvem alteraes patolgicas indistinguveis das que so observadas na doena de Alzheimer,
Placas amilides

2. Doena de Alzheimer
Manifestaes clnicas
A doena de Alzheimer a causa mais comum de demncia e responde por mais de 50% dos casos. A doena um distrbio progressivo que se estende por 5 a 10 anos e geralmente comea com diculdades de aprendizagem e memorizao dos fatos recentes. Por m, os pacientes apresentam anomia, afasia e acalculia responsveis pela perda do emprego e pela incapacidade de controlar as nanas. A desorientao espacial faz com que os pacientes se percam facilmente e a apraxia causa as diculdades de cozinhar, limpar e cuidar de si prprio. Tambm pode haver um distrbio da marcha associado ao lobo frontal, que se caracteriza por passos curtos e arrastados, postura exionada, diculdade de virar-se e tendncia de cair para trs (retropulso), semelhante ao que se observa na doena de Parkinson. Nos estgios mais avanados, as habilidades sociais so perdidas e podem surgir sintomas psiquitricos, tais como parania, alucinaes e iluses. Os pacientes em estado terminal cam retidos ao leito, mudos e incontinentes.

Fig. 7.32 Placas amilides no crtex cerebral da doena de Alzheimer.

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO sugerindo que ter mais uma cpia do gene PPA amplia o metabolismo da PPA em A. Cerca de 10% dos casos da doena de Alzheimer so familiares, tm incio precoce (antes da idade de 65 anos) e tm padro hereditrio autossmico dominante. Em cerca de 5% dessas famlias, a doena de Alzheimer est diretamente relacionada com mutaes de sentido errneo, localizadas imediatamente ao lado da seqncia A do gene PPA. Camundongos transgnicos que expressam a PPA humana com essas mutaes mostram nveis elevados de A, tm anormalidades comportamentais e desenvolvem placas neurticas. As mutaes da PPA aumentam a produo de todos os tipos de A, ou principalmente da forma longa de 42 aminocidos (A 42), que se auto-agrega e promove a formao das placas. O A txico aos neurnios em cultura e estimula a produo das citocinas pelas clulas da micrglia. Alm disso, o A estimula a liberao do glutamato pelas clulas gliais e pode lesar os neurnios por excitotoxicidade. Essa evidncia correlaciona a produo aumentada do A (principalmente do A 42) com a doena de Alzheimer e sugere que ele cause neurodegenerao. Os camundongos transgnicos que expressam as formas mutantes da PPA humana familiar desenvolvem disfuno sinptica antes da deposio das placas, indicando que as formas difusveis do A sejam neurotxicas. Isso pode explicar por que o nmero de placas e a gravidade da doena no esto diretamente relacionados.

155

C. APOLIPOPROTENA E
A maioria dos pacientes com doena de Alzheimer tem mais de 60 anos e, em cerca de 50% desses indivduos, a isoforma e4 da apolipoprotena E (apoE4) tem sido detectada como fator de risco. A apoE4 uma protena de 34 kDa que medeia a ligao das lipoprotenas de baixa densidade (LDL) aos seus receptores e protena relacionada com o receptor das LDL (LRP). Ela sintetizada e secretada pelos astrcitos e macrfagos e parece ser importante para a mobilizao dos lipdios durante o desenvolvimento normal do sistema nervoso e durante a regenerao dos nervos perifricos lesados. Existem trs isoformas principais (apoE2, apoE3 e apoE4), que se originam de alelos diferentes (e2, e3 e e4) de um nico gene do cromossomo 19q13.2. O alelo e3 o mais comum e representa cerca de 75% de todos os alelos, enquanto o e2 e o e4 representam cerca de 10 e 15%, respectivamente. O alelo e4 est associado ao risco mais alto e ao incio mais precoce das formas familiar e espordica de incio tardio da doena de Alzheimer. Por outro lado, o alelo e2 est associado ao risco reduzido e ao incio mais tardio da doena. importante salientar que a doena de Alzheimer desenvolve-se na ausncia de e4 e tambm que muitos pacientes com o alelo e4 no tm a doena. Por essa razo, no se recomenda hoje a genotipagem como teste gentico til. O mecanismo pelo qual os alelos da apoE alteram o risco no est esclarecido. Nos neurnios em cultura, a apoE3 aumenta a proliferao dos neuritos em presena das lipoprotenas de densidade muito baixa, enquanto a apoE4 inibe esse processo. Os pacientes com doena de Alzheimer homozigotos para o alelo e4 tm placas senis maiores e mais densas do que os indivduos homozigotos para o alelo e3. A apoE encontrada nas placas neurticas e a apoE4 liga-se mais facilmente ao A do que a apoE3. Por essa razo, a apoE4 pode facilitar a formao das placas ou reduzir a depurao do A acumulado nos tecidos cerebrais. Alm disso, a apoE entra nos neurnios e liga-se protena tau dos microtbulos, que o componente principal dos emaranhados neurobrilares. A apoE3 liga-se com muito mais avidez protena tau do que a apoE4. A ligao da apoE3 tau pode impedir a formao dos emaranhados neurobrilares e favorece a formao dos microtbulos normais necessrios proliferao dos neuritos.

B. PRESENILINAS
As reaes enzimticas que regulam a formao do A so temas fundamentais das pesquisas modernas que podem resultar em tratamentos novos. As anlises de outras famlias com doena de Alzheimer forneceram alguns indcios. A PPA clivada na extremidade aminoterminal da seqncia A pela protease BACE ancorada membrana tambm conhecida como beta-secretase que a enzima de clivagem da protena precursora do beta-amilide. Essa clivagem forma um fragmento carboxiterminal de 99 aminocidos. Uma outra atividade enzimtica conhecida como -secretase cliva esse fragmento para formar A. Cerca de 70% dos casos familiares da doena de Alzheimer foram relacionados com mutaes em sentido incorreto do gene PS-1/S182, que codica uma protena transmembrana de 7 alas (presenilina 1) e est no cromossomo 14q24.3. Outros 20% dos casos foram associados s mutaes de um outro gene, STM2 (presenilina 2), localizado no cromossomo 1q31 a 42. As protenas codicadas por esses genes tm homologia de 67% na seqncia de aminocidos e provavelmente exercem funes semelhantes. As evidncias disponveis hoje indicam que as presenilinas sejam subunidades da -secretase, porque camundongos mutantes sem presenilinas mostram funo reduzida dessa enzima e as mutaes destinadas a inibir a funo da aspartilprotease das presenilinas suprimem por completo a atividade da -secretase. As variantes mutantes das presenilinas associadas doena de Alzheimer aumentam a produo do A42. Isso sugere que essas mutaes causem doena de Alzheimer porque alteram seletivamente a atividade da -secretase em favor da produo da forma mais longa do A. Alm disso, a -secretase importante para o processamento das protenas de Notch e de outros substratos essenciais funo neuronial, e os camundongos com decincia de presenilinas mostram distrbios da memria espacial e da plasticidade sinptica. Desse modo, a decincia de -secretase pode contribuir para a neurodegenerao dos pacientes com mutaes das presenilinas.

AUTO-AVALIAO
41. Quais so as causas reversveis de demncia? 42. Quais so as manifestaes clnicas da doena de Alzheimer? 43. Em quais protenas esto as mutaes associadas s formas familiares da doena de Alzheimer? 44. Qual a associao entre apolipoprotena E e doena de Alzheimer?

ACIDENTE VASCULAR ENCEFLICO


Apresentao clnica
O acidente vascular enceflico (AVE) uma sndrome clnica que se caracteriza pelo incio repentino de dcits neuro-

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CAPTULO 7

lgicos focais, que podem persistir por no mnimo 24 h e so causados por alguma anormalidade da circulao cerebral. Nos EUA, essa a terceira causa principal de mortes. A incidncia dos AVE aumenta com a idade e maior nos homens que nas mulheres. Os fatores de risco signicativos so hipertenso, hipercolesterolemia, diabetes, tabagismo, consumo exagerado de lcool e uso de anticoncepcionais orais.

B. AVE ISQUMICO
Os AVE isqumicos resultam da obstruo trombtica ou emblica dos vasos sanguneos. Os dcits neurolgicos causados pela obstruo das artrias calibrosas (Fig. 7.33) so atribudos isquemia focal da rea cerebral irrigada pelo vaso afetado (Fig. 7.34) e causam sndromes clnicas reconhecveis (Quadro 7.6). Nem todos os sinais esto presentes no mesmo paciente, porque a extenso do dcit depende da existncia de uxo sanguneo colateral, das variaes individuais da anatomia vascular, da presso arterial e da localizao exata da obstruo. Em geral, a trombose envolve as artrias cartida interna, cerebral mdia ou basilares. Os sintomas geralmente evoluem em alguns minutos e podem ser precedidos por episdios breves de dcits focais reversveis conhecidos como ataques isqumicos transitrios. Os mbolos provenientes do corao, da croa artica ou das artrias cartidas geralmente obstruem a artria cerebral mdia, porque esse vaso transporta mais de 80% da irrigao sangunea do hemisfrio cerebral. Os mbolos transportados pelas artrias vertebrais e basilares comumente se alojam no pice da artria basilar, ou em uma ou nas duas artrias cerebrais posteriores. Os AVE isqumicos causados por obstrues das artrias pequenas afetam determinadas regies do crebro, nas quais a perfuso depende dos vasos nos que constituem as terminaes das artrias. A maioria dos casos causada por uma alterao degenerativa do vaso descrita pelo termo siopatolgico

Fisiopatologia
A. IRRIGAO SANGUNEA
Os sinais e sintomas focais causados pelo AVE correlacionam-se com a rea cerebral irrigada pelo vaso sanguneo afetado. Os AVE podem ser classicados em dois grupos principais com base em sua patogenia: isqumicos e hemorrgicos (Quadro 7.5). No AVE isqumico, a obstruo vascular interrompe a irrigao sangunea de uma regio especca do crebro e causa um padro muito caracterstico de dcits neurolgicos resultantes da perda das funes controladas por aquela regio. O padro dos dcits resultantes dos AVE hemorrgicos menos previsvel porque depende da localizao do sangramento e tambm dos fatores que controlam a funo das regies cerebrais distantes do foco hemorrgico (p. ex., hipertenso intracraniana, edema cerebral, compresso dos tecidos cerebrais adjacentes e ruptura do vaso sanguneo para dentro dos ventrculos ou do espao subaracnideo).

Artria cerebral anterior esquerda Artria cerebral posterior esquerda Artria cerebral mdia esquerda

Artria comunicante anterior Artria cartida interna Artria cerebral anterior

Artria cerebral mdia Sifo cartido Artria basilar Artria vertebral esquerda Artria cartida interna esquerda Artria cartida comum esquerda Artria comunicante posterior Artria cerebral posterior Artria cerebelar superior Artria basilar com ramos pontinos Artria cerebelar inferior anterior Artria cerebelar inferior posterior Artria subclaviana esquerda Artria vertebral esquerda Artria espinhal anterior Aorta

Fig. 7.33 Artrias principais do crebro. A: viso anterior. B: viso inferior demonstrando o polgono de Willis e as artrias principais do tronco cerebral. (Reproduzido, com autorizao, de Waxman SG: Neuroanatomy with Clinical
Correlations, 25a ed., McGraw-Hill, 2003.)

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO Quadro 7.5 Classicao dos acidentes vasculares enceflicos (AVE)
AVE isqumico Obstruo trombtica Grandes vasos (artrias cerebrais principais) Pequenos vasos (infarto lacunar) Obstruo venosa Emblico Entre duas artrias Cardioemblico AVE hemorrgico Hemorragia intraparenquimatosa Hemorragia subaracnidea Hemorragia subdural Hemorragia epidural Infarto isqumico-hemorrgico

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lipoialinose, que atribuda hipertenso crnica e predispe obstruo. Os vasos sanguneos afetados mais comumente so as artrias lenticuloestriadais, que se originam do segmento proximal da artria cerebral mdia e irrigam os ncleos da base e a cpsula interna. Tambm so afetados comumente os ramos pequenos das artrias basilares e cerebrais posteriores que penetram no tronco cerebral e no tlamo. A obstruo desses vasos causa reas pequenas de leso conhecidas como infartos lacunares. Em geral, isso ocorre no putmen, caudado, tlamo, ponte e cpsula interna e, menos comumente, na substncia branca subcortical e no cerebelo. Os infartos lacunares causam vrias sndromes clnicas nitidamente estereotipadas. As duas mais comuns so os AVE motores e sensoriais puros. No AVE

motor puro, o infarto geralmente ocorre na cpsula interna ou na ponte contralateral ao lado enfraquecido. No AVE sensorial puro, o infarto geralmente afeta o tlamo contralateral. Vrios distrbios vasculares, cardacos e hematolgicos podem causar isquemia cerebral focal (Quadro 7.7). O mais comum a aterosclerose das grandes artrias do pescoo e da base do crebro (Fig. 7.35). A aterosclerose parece ser causada pela leso das clulas endoteliais dos vasos sanguneos por fatores mecnicos, bioqumicos ou inamatrios (ver Cap. 11). A leso endotelial estimula a adeso dos moncitos e dos linfcitos circulantes, que migram para dentro da parede vascular e estimulam a proliferao das clulas musculares lisas e dos broblastos. Isso resulta na formao de uma placa brosa. As clulas endoteliais lesadas tambm constituem um nicho para a agregao e ativao das plaquetas. As plaquetas ativadas secretam fatores de crescimento que estimulam a proliferao adicional das clulas musculares lisas e dos broblastos. Por m, a placa pode crescer a ponto de obstruir o vaso ou romper e liberar mbolos.

C. HEMORRAGIAS CEREBRAIS
Os hematomas epidurais e subdurais geralmente se formam como seqelas do traumatismo craniano. Os hematomas epidurais originam-se da leso de uma artria, geralmente da artria menngea mdia, que pode ser rompida por uma pancada no osso temporal. O sangue produz disseco da dura-mter a partir do crnio e comprime o hemisfrio situado logo abaixo. A perda inicial da conscincia depois do traumatismo decorrente da concusso e pode ser transitria. Em seguida, os sinais e sintomas neurolgicos reaparecem algumas horas depois,

B Artria coriidea anterior Ramos diretos da artria cartida

Artrias perfurantes posteriores

Artria coriidea anterior

Anterior

Mdia

Posterior

Artrias cerebrais

Artria Artrias coriidea vertebral anterior e basilar

Fig. 7.34 Territrios vasculares das artrias cerebrais principais. A: corte coronal do crebro. B: corte horizontal do crebro. C: irrigao sangunea do crtex cerebral. (Reproduzido, com autorizao, de Chusid JG: Correlative Neuroanatomy and Functional Neurology, 19a ed., publicado originalmente pela Appleton & Lange. Copyright 1985 da The McGraw-Hill Companies, Inc.)

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CAPTULO 7

Quadro 7.6 Territrios vasculares e manifestaes clnicas do AVE isqumico


Artria Cerebral anterior Cerebral mdia Territrio Crtices parietal e frontal mediais, corpo caloso anterior Crtices frontal, parietal, occipital e temporal laterais e substncia branca adjacente; caudado, putmen e cpsula interna Bulbo, parte inferior do cerebelo Sinais e sintomas Paresia e perda da sensibilidade da perna e do p contralaterais Afasia (hemisfrio dominante), negligncia (hemisfrio no-dominante), perda hemissensorial contralateral, hemianopsia homnima, hemiparesia Ataxia cerebelar ipsolateral, sndrome de Horner, perda sensorial cruzada, nistagmo, vertigem, soluos, disartria, disfagia Nistagmo, vertigem, diplopia, desvio oblquo, paralisias do olhar, perdas hemissensorial ou cruzada, disartria, hemiparesia ou quadriparesia, ataxia cerebelar ipsolateral, sndrome de Horner, coma Hemianopsia homnima contralateral, dislexia sem agraa, alucinaes e distores visuais, dcit de memria, cegueira cortical (obstruo bilateral) Perda da sensibilidade, ataxia, paralisia do terceiro nervo, hemiparesia contralateral, paralisia do olhar vertical, desvio oblquo, hemibalismo, coreoatetose, depresso do nvel de conscincia

Vertebral (cerebelar inferior posterior) Basilar (inclusive cerebelar inferior anterior, cerebelar superior) Cerebral posterior

Parte inferior do mesencfalo, ponte, partes superior e mdia do cerebelo

Territrio distal: crtices temporal e occipital mediais e substncia branca subjacente; corpo caloso posterior Territrio proximal: parte superior do mesencfalo, tlamo

medida que o hematoma produz um efeito compressivo que pode ser grave a ponto de causar herniao cerebral (Fig. 7.27). Em geral, os hematomas subdurais so formados pelo sangue venoso que extravasa depois da lacerao das veias corticais que atravessam o espao subdural. Esses vasos podem romper-se com traumatismos relativamente brandos, principalmente nos indivduos idosos. O sangue est sob baixa presso e o incio dos sinais e sintomas resultantes do efeito compressivo pode demorar vrios dias. A hemorragia subaracnidea pode ser causada por traumatismos cranianos, disseminao do sangue de um outro compartimento para o espao subaracnideo, ou ruptura de um aneurisma arterial. A disfuno cerebral causada pela hipertenso intracraniana e pelos efeitos txicos pouco esclarecidos do sangue subaracnideo nos tecidos cerebrais e nos vasos sanguneos. A causa mais comum das hemorragias subaracnideas espontneas (no-traumticas) a ruptura de um aneurisma tipo framboesa, que parece se originar de um enfraquecimento congnito das paredes dos vasos calibrosos existentes na base do crebro. Os aneurismas causam sintomas na vida adulta, geralmente depois da terceira dcada de vida. A ruptura eleva repentinamente a presso intracraniana e isso pode interromper a irrigao sangunea do crebro e causar concusso difusa. Isso provoca perda da conscincia em 50% dos casos. Nas hemorragias muito volumosas, a isquemia cerebral difusa pode causar leso cerebral grave e coma prolongado. Mais tarde, a isquemia focal pode ser atribuda ao vasospasmo das artrias situadas no local da ruptura ou em suas proximidades. A recidiva da hemorragia em alguns dias uma complicao comum, que geralmente acarreta o bito. A hemorragia intraparenquimatosa pode ser causada pelas elevaes sbitas da presso arterial, ou por vrios distrbios que enfraquecem os vasos sanguneos. O hematoma resultante causa um dcit neurolgico focal por compresso das estruturas adjacentes. Alm disso, os efeitos metablicos do sangue

Quadro 7.7 Distrbios associados isquemia cerebral focal


Distrbios vasculares Aterosclerose Displasia bromuscular Vasculites Sistmicas (poliarterite nodosa, lpus, arterite de clulas gigantes, de Wegner, de Takayasu) Primrias do SNC Meningite (slis, tuberculose, infeces fngicas e bacterianas, herpes-zoster) Causadas por drogas (cocana, anfetaminas) Disseco da artria cartida ou vertebral Infarto lacunar Enxaqueca Obstrues intracranianas progressivas mltiplas (sndrome de moyamoya) Trombose venosa ou dos seios venosos Doenas cardacas Trombos murais Cardiopatia reumtica Arritmias Endocardite Prolapso da valva mitral Embolia paradoxal Mixoma atrial Valvas cardacas articiais Doenas hematolgicas Trombocitose Policitemia Doena falciforme Leucocitose Estados de hipercoagulabilidade (homocisteinemia, decincia de protena S, sndrome do anticorpo antifosfolipdico, doena falciforme)

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO extravasado causam disfuno dos tecidos cerebrais circundantes e os vasos adjacentes cam comprimidos, causando isquemia local. Hipertenso crnica o fator predisponente mais comum. Nos pacientes hipertensos, os pequenos aneurismas de Charcot-Bouchard formam-se nas paredes das pequenas artrias perfurantes e parecem ser os locais predominantes de ruptura. Os vasos mais vulnerveis so as pequenas artrias, que tambm so afetadas nos infartos lacunares. As hemorragias hipertensivas afetam principalmente os ncleos da base, o tlamo (Fig. 7.36), a ponte e o cerebelo e, menos comumente, a substncia branca subcortical. Outras causas de hemorragia intraparenquimatosa so malformaes vasculares, que contm vasos anormalmente frgeis e suscetveis ruptura sob presses arteriais normais; e alguns tumores cerebrais (p. ex., glioblastoma multiforme) que induzem a proliferao de vasos sanguneos frgeis dentro do tumor. Alguns distrbios das plaquetas e da coagulao podem predispor s hemorragias intracerebrais por inibio da coagulao. Cocana e anfetaminas provocam elevao rpida da presso arterial e so causas comuns de hemorragias intraparenquimatosas nos adultos jovens. A hemorragia pode estar relacionada com sangramentos espontneos causados pela elevao repentina da presso arterial, pela ruptura de uma anomalia vascular oculta, ou pela vasculite induzida por frmacos. A angiopatia amilide cerebral um distrbio que afeta principalmente os indivduos idosos e pode estar associada doena de Alzheimer. A deposio do amilide enfraquece as paredes dos vasos corticais pequenos e causa hemorragia lobar, geralmente em vrios locais.

159

Fig. 7.36 TC de um paciente com hemorragia intracerebral hipertensiva. O sangue evidenciado por um sinal de alta densidade na regio da hemorragia do tlamo (seta esquerda) e sua extenso para o terceiro ventrculo (seta superior) e para os cornos occipitais dos ventrculos laterais ipsolateral (seta inferior) e contralateral (seta direita). (Reproduzido, com autorizao, de
Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon RP: Clinical Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 2002.)

D. EXCITOTOXICIDADE
A maioria dos esforos para intervir nos acidentes vasculares enceflicos tem enfatizado a irrigao sangunea. Nos AVE isqumicos, essas intervenes incluem a restaurao da circulao pela endarterectomia cirrgica e a atenuao da trombose por meio de agentes anticoagulantes, antiplaquetrios e trombolticos. Uma abordagem complementar tentar reduzir a vulnerabilidade dos tecidos cerebrais leso isqumica. Isso se baseia nas observaes de que a homeostasia do glutamato no SNC

Artria comunicante anterior Artria cerebral anterior Artria cerebral mdia Artria comunicante posterior

Artria cartida interna

Artria cerebral posterior

Artria cerebelar superior Artria cerebelar inferior anterior Artria cerebelar inferior posterior

Artria basilar

Artria vertebral

Fig. 7.35 Locais de predileo (reas coloridas) para a aterosclerose na circulao arterial intracraniana. (Reproduzido, com autorizao, de Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon RP: Clinical Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 2002.)

signicativamente alterada durante a isquemia, resultando em nveis elevados e txicos de glutamato no meio extracelular. Os neurnios localizados profundamente dentro do foco isqumico morrem por privao de energia. Entretanto, nas bordas da regio isqumica, os neurnios parecem morrer por estimulao excessiva dos receptores do glutamato (Fig. 7.37). Como j foi salientado, o glutamato liberado nas sinapses excitatrias e, em condies normais, seus nveis no espao extracelular so rigorosamente controlados pelos sistemas de recaptao dependentes de sdio existentes nos neurnios e nas clulas gliais. Na glia, o glutamato tambm destoxicado pela converso em glutamina pela enzima dependente de ATP conhecida como sintetase da glutamina. Em seguida, a glutamina liberada novamente pelas clulas gliais e captada pelos neurnios, onde reacondicionada em vesculas sinpticas para liberao subseqente. A isquemia priva o crebro de oxignio e glicose e as anormalidades resultantes do metabolismo celular esgotam as reservas de energia dos neurnios e das clulas gliais necessrias manuteno dos gradientes inicos transmembrana normais. Isso resulta na acumulao do Na+ intracelular e no colapso do gradiente de Na+ transmembrana que, por sua vez, inibe a captao do glutamato. O declnio das reservas energticas tambm reduz a converso do glutamato em glutamina nas clulas gliais. Essas duas alteraes facilitam a acumulao do glutamato no meio extracelular, que estimula seus receptores existentes nos neurnios circundantes e provoca a entrada de Ca2+ e Na+. A entrada desses ctions despolariza esses neurnios e estimula a entrada de mais Ca2+ pelos canais dependentes da voltagem. A isquemia tambm perturba a homeostasia do K+ e provoca o aumento da sua concentrao no meio extracelular

160

CAPTULO 7
Proteases Fosfolipases Endonucleases Outras enzimas

Receptores ionotrpicos Terminao pr-sinptica Glutamato PLC PIP2 K+ Na+ Receptores metabotrpicos Clula ps-sinptica ATP Na+ Glutamato ATP Glutamina Processo do astrcito IP3 REA Ca2+

Morte celular

Fig. 7.37 Excitotoxicidade da isquemia neuronial. O esgotamento das reservas de energia inibe a Na+-K+ ATPase e provoca a acumulao do K+ extracelular e o declnio do Na+ extracelular. O aumento do K+ no meio extracelular despolariza as terminaes nervosas e causa a liberao de glutamato. A reduo do Na+ no espao extracelular diminui a captao dependente de Na+ do glutamato e potencializa os efeitos sinpticos desse neurotransmissor liberado. Isso provoca aumento persistente do Ca2+ intracelular nas clulas ps-sinpticas e causa morte celular. Os X pretos indicam a inibio da Na+-K+ ATPase ( esquerda), dos transportadores do glutamato ( direita) e da sintetase da glutamina. As outras abreviaturas esto descritas na legenda da Fig. 7.28.

([K+]o). A atividade neuronial pode aumentar rapidamente a [K+]o e uma das funes principais das clulas gliais e manter essa concentrao em torno de 3 mmol/ para ajudar os neurnios a manter seu potencial de membrana em repouso. Dois transportadores dependentes de energia so particularmente importantes para a remoo do K+ extracelular pelas clulas gliais: uma Na+-K+ ATPase e um transportador inico que leva simultaneamente K+ e Na+ com Cl. Com a isquemia, esses mecanismos dependentes de energia entram em falncia e o K+ liberado no espao extracelular no pode mais ser captado pelas clulas gliais. Isso despolariza os neurnios porque o gradiente de K+ atravs das membranas neuroniais determina o nvel do potencial da membrana em repouso. A despolarizao ativa a liberao dos neurotransmissores e acentua a acumulao do glutamato nas sinapses excitatrias e no espao extracelular. O efeito nal dessas alteraes a entrada macia do Na+ e do Ca2+ nos neurnios por meio dos canais inicos controlados pelo glutamato e pela voltagem. A sobrecarga resultante de Ca2+ dentro das clulas parece ser particularmente txica e pode suplantar a capacidade de o neurnio expulsar ou seqestrar esse ction. Isso resulta na ativao persistente de vrias enzimas sensveis ao clcio, inclusive proteases, fosfolipases e endonucleases, culminando na morte da clula. Estudos com animais demonstraram reduo das dimenses das leses isqumicas depois do tratamento com antagonistas dos receptores do glutamato e isso refora a hiptese da excitotoxicidade como mecanismo da morte celular associada aos AVE.

AUTO-AVALIAO
45. Quais so as diferenas entre as manifestaes clnicas dos AVE resultantes de isquemia ou de hemorragia espontnea? 46. Quais so as causas mais comuns de AVE? 47. Quais so as funes desempenhadas pelo glutamato na leso neuronial durante a isquemia?

ESTUDO DE CASOS
(Ver respostas no Cap. 25.) Eva M. Aagaard, MD CASO 21
Uma mulher de 35 anos chega clnica com a queixa principal de viso dupla. Ela refere que a diplopia intermitente e tem agravado progressivamente h cerca de 2 meses, que era rara de incio, mas agora ocorre todos os dias. A paciente trabalha como programadora de computadores e os sintomas pioram quanto mais ela xa rmemente a viso na tela do computador. Alm disso, ela

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO


notou que suas plpebras caram e esta alterao piora quando trabalha muitas horas no computador. Esses dois sintomas regridem com o repouso. Em geral, a paciente sente-se cansada, mas no observou qualquer outra fraqueza ou queixas neurolgicas. A histria clnica inexpressiva. O exame fsico marcado apenas pelos dcits neurolgicos. O exame dos nervos cranianos detecta reduo dos movimentos laterais do olho direito e ptose bilateral, que pioram com os movimentos oculares repetitivos. Alm disso, o exame das funes motoras, sensoriais e reexas normal.

161

sa ligou para a emergncia, e o paciente foi trazido para o setor de emergncia. A histria clnica marcada por hipertenso de longa data, hipercolesterolemia e doena arterial coronariana recm-diagnosticada. Ao exame fsico, a presso arterial de 190/100 mmHg. O exame neurolgico marcado por ptose facial direita e hemiparesia grave direita. O reexo de Babinski est presente direita. A TC do crebro no mostra evidncia de hemorragia. O paciente internado na UTI neurolgica.

Questes
A. Qual o diagnstico? Que artria ou territrio vascular provavelmente foi envolvido? B. Cite alguns dos fatores de risco para esse distrbio. C. Quais so os mecanismos possveis pelos quais esse paciente desenvolveu dcits neurolgicos focais? Quais so os mecanismos mais provveis neste caso? Por qu? D. Que distrbio subjacente pode ter causado o problema? Como esse distrbio causa AVE?

Questes
A. Qual o diagnstico provvel? Qual a patogenia da doena? B. Quais so as outras manifestaes neurolgicas que poderiam ser detectadas? C. Qual o mecanismo responsvel pela acentuao da fraqueza dos msculos oculares da paciente com a atividade prolongada? D. Quais so os outros distrbios associados que devem ser investigados nessa paciente? E. Quais tratamentos devem ser considerados?

BIBLIOGRAFIA
Geral
Hille B: Ion Channels of Excitable Membranes, 3rd ed. Sinauer, 2001. Kandel ER, Schwartz JH, Tessel TM (editors): Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000. Rosenberg RN et al (editors): The Molecular and Genetic Basis of Neurological Disease, 2nd ed. Butterworth-Heinemann, 1997. Victor M, Ropper AH, Adams RD: Principles of Neurology, 7th ed. McGrawHill, 2000.

CASO 22
Um homem de meia-idade transferido para o setor de emergncia inconsciente e chega acompanhado por uma enfermeira do andar do setor clnico. A enfermeira relata que o paciente estava sua frente na la do restaurante, quando caiu repentinamente no cho. Em seguida, o paciente teve uma convulso tnico-clnica generalizada. Ela pediu ajuda e acompanhou o paciente at o setor de emergncia. No h qualquer outra informao mdica disponvel. Ao exame fsico, o paciente est confuso e no responde aos comandos. Ele respira adequadamente e est recebendo oxignio por cnulas nasais. Os sinais vitais so os seguintes: temperatura, 38C; presso arterial, 170/90 mmHg; freqncia cardaca, 105 bpm; freqncia respiratria, 18/min. A saturao do oxignio de 99% com oxignio a 2 /min. O exame neurolgico marcado por pupilas reativas de 3 mm, reexo de engasgo preservado, reduo dos movimentos do lado esquerdo do corpo e reexos de Babinski bilaterais. Alm dessas alteraes, o exame fsico normal.

Neuroanatomia funcional
Greenberg DA et al: Clinical Neurology, 5th ed. McGraw Hill, 2002. Haerer A: De Jongs The Neurologic Exam, 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 1992. Parent A: Carpenters Human Neuroanatomy, 9th ed. Williams & Wilkins, 1996. Patten J: Neurological Dierential Diagnosis, 2nd ed. Springer, 1996.

Doenas dos neurnios motores


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Questes
A. Descreva o que quer dizer uma convulso tnico-clnica generalizada. B. Cite algumas das causas dos distrbios convulsivos. Qual seria a causa mais provvel nesse paciente? C. Qual a siopatologia provvel das convulses desse paciente?

Doena de Parkinson
Dawson TM, Dawson VL: Molecular pathways of neurodegeneration in Parkinsons disease. Science 2003;302:819. Goedert M: Alpha-synuclein and neurodegenerative diseases. Nat Neurosci Rev 2001;2:492. Lee W, Appel SH: Mutant genes responsible for Parkinsons disease. Curr Opin Pharmacol 2004;4:79.

CASO 23
Um homem de 72 anos trazido ao setor de emergncia com fraqueza do lado direito de incio repentino. O paciente estava tomando seu desjejum quando repentinamente perdeu a fora do lado direito, de forma que no conseguia mais movimentar seu brao ou sua perna direita. Alm disso, ele percebeu perda da sensibilidade no brao e na perna direitos e diculdade de falar. Sua espo-

Miastenia gravis
De Baets M, Stassen MHW: The role of autoantibodies in myasthenia gravis. J Neurol Sci 2002;202:5. McConville J, Vincent A: Diseases of the neuromuscular junction. Curr Opin Pharmacol 2002;2:296. Vincent A, Palace J, Hilton-Jones D: Myasthenia gravis. Lancet 2001;357:2122.

162

CAPTULO 7
Ross CA, Poirier MA: Protein aggregation and neurodegenerative disease. Nat Med 2004;10(suppl):S10. Selkoe DJ: Alzheimers disease: Genes, proteins, and therapy. Physiol Rev 2001;81:741.

Epilepsia
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Acidente vascular enceflico Demncia e doena de Alzheimer


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Doenas da pele
Timothy H. McCalmont, MD

A PELE NORMAL
A pele o rgo mais acessvel do corpo humano. Sua principal funo bsica simplesmente proteger. Como uma barreira, a pele protege do ressecamento e das doenas, atravs da manuteno da umidade no interior e dos patgenos no exterior. No entanto, a caracterizao da pele como um mero envoltrio plstico uma compreenso errada e grosseira das complexidades anatmica e siolgica dessa estrutura vital. Diferentemente dos rgos parenquimatosos, a disfuno ou a insucincia do rgo-alvo no um pr-requisito para o diagnstico da doena de pele, porque todas as doenas de pele podem ser clinicamente observadas, independentemente dos seus efeitos funcionais. Entre a fantstica variedade de doenas cutneas neoplsicas, inamatrias, infecciosas e genticas, algumas apresentam erros estruturais ou funcionais simples, enquanto outras levam a graves conseqncias mrbidas.

Anatomia
O sistema tegumentar consiste em uma camada tecidual de 1 a 4 mm de espessura que cobre todas as superfcies expostas do corpo humano. A pele se une ininterruptamente com o envelope estruturalmente semelhante das membranas mucosas, porm difere da membrana mucosa pelo fato de conter estruturas anexiais como as unidades crinas que secretam o suor e as unidades folculo-sebceas que produzem os plos e as gorduras. Existe uma variao considervel na espessura e na composio da pele, dependendo das necessidades de um local especco do corpo. Por exemplo, a pele mais na recobre as plpebras, onde a delicadeza e a mobilidade so essenciais. A pele mais grossa se encontra na parte superior do trax, onde a robustez mais importante do que a mobilidade. As superfcies das palmas e das solas so caracterizadas por uma alta concentrao de unidades crinas sudorparas, reetindo a importncia dessas regies na regulao da temperatura; pela ausncia de plos, que interfere na sensibilidade e por um aumento da camada crnea (ver discusso adiante), contribuindo para o espessamento necessrio ao manuseio de objetos habilmente. O tamanho das estruturas entre os diferentes locais tambm pode variar amplamente, variao mais bem ilustrada pelo contraste entre os grandes folculos pilosos terminais encontrados no couro cabeludo, em reas da barba e pele genital, e os pequenos folculos pilosos vilosos, encontrados na maioria dos outros locais.

A epiderme consiste em ceratincitos dispostos em quatro substratos distintos: as camadas basal, espinhosa, granulosa e crnea (Fig. 8.1). Os ceratincitos basais incluem o aglomerado proliferativo de ceratincitos. Essas clulas se dividem, originando uma prole que se desloca em direo superfcie da pele. medida que os ceratincitos se deslocam para cima, eles progressivamente se achatam e acumulam lamentos de ceratina no interior dos seus citoplasmas. Os ceratincitos encontram-se intensamente ligados uns aos outros pelas junes intracelulares denominadas desmossomos (Fig. 8.2). Vistas pelos cortes microscpicos convencionais, as junes desmossmicas se parecem com delicados espinhos entre as clulas e so mais evidentes na camada espinhosa da epiderme (Fig. 8.3). Os lamentos de ceratina encontram-se ligados no interior das clulas e tambm aos desmossomos, formando uma rede que vital para a integridade estrutural. Os melancitos e as clulas de Langerhans so clulas dendrticas que esto intercaladas entre os ceratincitos da epiderme. Os melancitos que esto posicionados na camada basal sintetizam um biocromo marrom-avermelhado, a melanina, e o dispensa para vrios ceratincitos adjacentes atravs de seus
Camada crnea (estrato crneo) Camada granulosa (estrato granuloso)

Camada espinhosa

Camada basal

Derme

Juno derme-epiderme

Histologia
Utilizando-se um microscpio ptico, duas importantes camadas da pele so facilmente identicadas: um epitlio escamoso estraticado, a epiderme; e uma camada de tecido conjuntivo, a derme. O tecido adiposo subjacente considerado uma terceira camada, por alguns, e denominado como o subcutneo. 163

Fig. 8.1 Embora a epiderme apresente biologicamente um gradiente de diferenciao, quatro camadas distintas so reconhecidas atravs do microscpio. Os ceratincitos cuboidais germinativos servem como um alicerce na camada basal; clulas com amplo citoplasma e desmossomos proeminentes constituem a camada espinhosa; clulas com granularidades citoplasmticas resultantes do acmulo de complexos ceratnicos e outras protenas estruturais so encontradas na camada granulosa; e os ceratincitos anucleados achatados formam a rgida camada crnea semelhante a uma membrana. (Reproduzido, com autorizao,
de Orkin M, Maibach HI, Dahl MV [editores]. Dermatology. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1991, McGraw-Hill, Inc.)

164

CAPTULO 8

Fig. 8.3 Com um microscpio ptico convencional os numerosos desmossomos da camada espinhosa aparecem como delicadas ligaes (espinhos) entre os ceratincitos individuais.

Fig. 8.2 Em uma viso ultra-estrutural do ceratincito humano (A), numerosos desmossomos (B) aparecem como placas que mantm rmemente ligadas duas membranas celulares. Com uma ampliao muito elevada (C), pode ser apreciada a ligao dos lamentos citoplasmticos de ceratina (F) aos desmossomos. (Reproduzido, com autorizao, de Junqueira LO, Carneiro J:
Basic Histology, 10a ed., McGraw-Hill 2003.)

s foras de raspagem. As projees da epiderme no sentido inferior so chamadas de cristas interpapilares, e as projees da derme supercial no sentido superior so chamadas de papilas drmicas (Fig. 8.5). Embora aos cortes microscpicos convencionais a membrana basal compreenda uma na camada eosinoflica (rosa) abaixo das clulas basais, ela apresenta uma complexa estrutura multicamadas que se estende dos hemidesmossomos dos ceratincitos basais s bandas de colgeno da derme supercial (Fig. 8.6). A lmina densa e a lmina lcida so duas camadas da zona da membrana basal, denominadas assim devido aparncia densa e transparente do eltron, quando visualizadas em suas ultra-estruturas. A derme consiste em um tecido conjuntivo gelatinoso composto principalmente de protenas e mucopolissacardios (denominada substncia fundamental). Essa matriz serve como um andaime que suporta as complexas redes neurovasculares que seguem atravs da pele, e tambm suporta as estruturas anexiais crinas (glndulas sudorparas) e foliculares (cabelo). A maior parte da estrutura brosa protica da derme composta por colgeno tipos I e III, e uma rede de microbrilas elsticas tambm est entrelaada atravs de toda a espessura da derme. Os brcitos, as unidades sintetizadoras das protenas estruturais, esto onipresentes assim como esto presentes os mastcitos e as clulas imunes dendrticas atravs de toda a derme. Uma discusso acerca da estrutura na da derme as redes vasculoneurais e suas estruturas anexiais est fora do objetivo deste captulo.

VISO GERAL SOBRE AS DOENAS DA PELE


No sentido mais amplo e simples, existem dois tipos de doenas da pele: as proliferaes e as erupes. Uma proliferao cutnea pode ser exemplicada por um cisto, uma malformao, ou uma neoplasia benigna ou maligna, algo que se apresenta clinicamente como um intumescimento sobre a pele. Uma erupo , com raras excees, uma doena no-neoplsica; ela mais precisamente atribuda a uma condio inamatria da pele ou uma dermatite. Os aspectos siopatolgicos do enorme nmero de proliferaes e erupes descritas ultrapassam o objetivo deste captulo, e nossa discusso focalizar nove erupes caractersticas.

dendritos (Fig. 8.4). Esse sistema de distribuio permite que a melanina fornea uma proteo dispersa contra os raios solares ultravioletas potencialmente prejudiciais. As clulas de Langerhans compartilham uma morfologia arborizada semelhante, porm esto posicionadas na camada espinhosa mdia. Elas derivam das clulas apresentadoras de antgenos da medula ssea (ver tambm Cap. 3). A juno epiderme-derme, ou zona da membrana basal, uma estrutura que junta a epiderme derme e contribui para a barreira da pele. A juno da epiderme com a derme est disposta de uma maneira ondulada de modo a aumentar a rea da superfcie de ligao entre as duas estruturas e para resistir

Tipos de leses da pele


Os mdicos interessados sobre a pele aprenderam, h dcadas, que o diagnstico e a classicao precisos dos vrios

DOENAS DA PELE

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Grnulos de melanina

Grnulos de melanina incorporados em brotamento

Grnulos de melanina em desenvolvimento

Fig. 8.4 O melancito humano apresenta uma morfologia ramicada e os dendritos da clula sustentam o contato com 35 a 40 ceratincitos adjacentes, em uma estrutura multicelular denominada unidade melannica da epiderme. A funo dessa unidade a efetiva disperso do pigmento melanina, acondicionado em organelas conhecidas como melanossomas, sobre uma ampla rea da superfcie corporal. (Reproduzido, com autorizao, de Junqueira LO, Carneiro J: Basic Histology, 10a ed., McGraw-Hill 2003).

padres de dermatite dependem de uma nomenclatura padronizada para a descrio e a documentao das erupes. Quando usados em associao a poucos adjetivos bem escolhidos, os termos empregados para a descrio dos tipos caractersticos das leses inamatrias da pele (denominadas de leses primrias) permitem uma descrio ntida da erupo. Para ilustrar a importncia da terminologia, imagine-se tentando descrever a condio de um paciente para um outro mdico, por telefone. Falar sobre uma erupo de base avermelhada pode verdadeiramente descrever a erupo em um sentido, porm a imagem

mental evocada pode ser de qualquer uma entre uma dzia das doenas de pele. A nica maneira de caracterizar precisamente uma erupo atravs do uso de termos precisamente denidos. Os tipos mais importantes de leses primrias incluem as mculas e manchas, ppulas e placas, vesculas e bolhas, pstulas e ndulos. Os termos mcula e mancha denotam reas planas de colorao alterada sem qualquer modicao perceptvel na textura. As mculas tm entre 1 cm ou menos de dimetro, enquanto as manchas ultrapassam 1cm. As ppulas e placas so leses cutneas elevadas e palpveis, nas quais a largura da leso ultrapassa sua espessura. Uma ppula pequena, 1 cm ou menos de dimetro, enquanto uma placa tem tamanho maior que 1 cm. As vesculas e as bolhas so espaos dentro da pele preenchidos por lquido. As vesculas apresentam dimetros inferiores a 1 cm, enquanto as bolhas ultrapassam 1 cm. Uma vescula ou uma bolha contendo lquido purulento conhecida como uma pstula. Um ndulo uma leso cutnea slida e arredondada, na qual o dimetro e a espessura so aproximadamente iguais.

Tipos de doenas cutneas inamatrias


Diferentes processos inamatrios acometem diferentes estruturas da pele e apresentam diferentes padres microscpicos. A experincia tem demonstrado que a anlise do padro pode servir como um meio til para o diagnstico e a classicao. Essa anlise depende do reconhecimento preciso da distribuio da inamao na pele, bem como do reconhecimento das

Fig. 8.5 A congurao ondulante da juno epiderme-derme consiste nas extenses descendentes da epiderme, conhecidas como cristas interpapilares, e nas extenses ascendentes da derme, conhecidas como papila drmica.

166

CAPTULO 8

Ceratincitos basais Hemidesmossomo Lmina basal Antgeno penfigide bolhoso Fibrilas de ancoragem Colgeno Laminina Colgeno tipo IV Lmina lcida Lmina densa

Derme superficial

Fig. 8.6 Diagrama esquemtico da zona da membrana basal da epiderme humana. (Reproduzido, com autorizao, de Orkin M, Maibach HI, Dahl MV [editores]: Dermatology.
Original publicado por Appleton & Lange. Copyright 1991 McGraw-Hill, Inc.)

estruturas especcas afetadas pela reao inamatria. Existem nove padres distintos de dermatite (Quadro 8.1; Fig. 8.7). Oito desses e algumas das doenas que os produzem sero discutidos em detalhes a seguir.

FISIOPATOLOGIA DAS DOENAS CUTNEAS SELECIONADAS


DERMATITE PSORIASIFORME: PSORASE

AUTO-AVALIAO
1. Quais so as duas funes de barreira da pele mais bsicas? 2. Como a pele se diferencia da mucosa? Por que esses termos so importantes? 3. Quais so as principais leses primrias? Por que esses termos so importantes? 4. Quais so os principais padres de doena cutnea inamatria? 5. Qual a vantagem de conhecer o padro microscpico inamatrio de uma leso cutnea? Que outro dado necessrio para que essa informao seja mais til?

Apresentao clnica
A psorase uma doena cutnea escamativa crnica freqente, persistente ou recidivante. As leses individuais so caractersticas em suas formas clssicas: nitidamente marginadas, eritematosas e recobertas por crostas prateadas (Fig. 8.8). A maioria dos pacientes apresenta um nmero limitado de placas xas, porm h uma grande variao na apresentao clnica.

Epidemiologia e etiologia
A psorase afeta entre 1 e 2% dos indivduos de ambos os sexos na maioria dos grupos tnicos. A idade mais comum do aparecimento a terceira dcada, porm a psorase pode aparecer logo aps o nascimento e tem sido documentado seu surgimento primrio em pessoas acima de cem anos.

Quadro 8.1 Padres das doenas inamatrias da pele


Padro Dermatite perivascular Dermatite espongiosa Dermatite psoriasiforme Dermatite de interface Dermatite vesiculobolhosa Vasculites Foliculites Dermatite nodular Paniculite Descrio Inltrado inamatrio perivascular sem envolvimento signicativo da epiderme Inltrado inamatrio associado ao edema intercelular (espongiose) Inltrado inamatrio associado ao espessamento epidrmico como resultado do alongamento das cristas interpapilares Reao inamatria citotxica com alteraes signicativas na epiderme inferior, caracterizada pela vacuolizao dos ceratincitos Reao inamatria associada separao intra-epidrmica ou subepidrmica Reao inamatria localizada nas paredes dos vasos cutneos Reao inamatria direcionada contra as unidades folculo-sebceas Reao inamatria com um inltrado drmico nodular ou difuso na ausncia de alteraes epidrmicas signicativas Reao inamatria envolvendo a gordura subcutnea Prottipos Urticria (erupes) Dermatite de contato alrgica (dermatite do veneno do carvalho) Psorase Eritema multiforme Lquen plano Pengide bolhoso Vasculite leucocitoclstica Acne tipo foliculite Sarcoidose cutnea Eritema nodoso

DOENAS DA PELE

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Dermatite perivascular sem alterao epidrmica

Dermatite espongiosa

Dermatite psoriasiforme

Dermatite de interface

Dermatite vesiculobolhosa

Vasculite dos pequenos vasos

Foliculite

Dermatite nodular

Paniculite

Fig. 8.7 Nove padres de doenas inamatrias da pele. (Ver tambm Quadro 8.1.) (Modicado e reproduzido, com autorizao, de Ackerman AB: Histologic Diagnosis of Inammatory Skin Diseases: A Method by Pattern Analysis. Lea & Febiger, 1978.)

Vrias linhas de evidncia estabeleceram que fatores genticos contribuem para o desenvolvimento da psorase. Existe uma alta taxa de concordncia para a psorase entre gmeos monozigticos e uma incidncia aumentada nos parentes das pessoas afetadas. Os produtos gnicos de alelos especcos da classe I dos principais complexos de histocompatibilidade (MHC) esto superexpressos nos pacientes com psorase. Entretanto, a psorase no simplesmente uma doena gentica, uma vez que alguns indivduos suscetveis nunca desenvolvem as leses caractersticas. Em outros indivduos predispostos, vrios fatores ambientais, incluindo a infeco e a leso fsica, podem funcionar como desencadeadores do desenvolvimento da psorase (Quadro 8.2).

Histopatologia e patogenia
A psorase a forma prototpica das dermatites psoriasiformes, um padro de doena cutnea inamatria no qual a epiderme espessada como em decorrncia do alongamento das cristas interpapilares (Figs. 8.7 e 8.9). Nas leses psoriticas, o espessamento epidrmico reete a excessiva epidermopoiese (prolifera-

o epidrmica). O aumento da epidermopoiese reetido pelo encurtamento da durao do ciclo celular dos ceratincitos e pela duplicao da populao das clulas proliferativas. Graas a essas alteraes, a pele lesada contm at 30 vezes mais ceratincitos por unidade de rea do que a pele normal. A evidncia da proliferao excessiva tambm se manifesta microscopicamente atravs de numerosas guras mitticas intra-epidrmicas. Durante a maturao normal do ceratincito, os ncleos so eliminados medida que as clulas penetram na camada crnea e se condensam para formar um envelope semipermevel. Na psorase, a alterao do ciclo celular leva a um acmulo de clulas nucleadas no interior da camada crnea, um padro conhecido como paraceratose. medida que as clulas paraceratticas se acumulam, os neutrlos migram para a camada crnea. Histopatologicamente, a escama prateada das placas psoriticas consiste em uma espessa camada de ceratincitos paraceratticos com numerosos neutrlos intercalados. Eventualmente, o nmero de neutrlos na camada crnea to elevado, que a leso assume uma aparncia pustular. A psorase tambm induz a hiperproliferao das clulas endoteliais, que produzem uma pronunciada dilatao,

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CAPTULO 8

Fig. 8.9 Caractersticas histopatolgicas da psorase em pequena ampliao. As cristas interpapilares so notveis e uniformemente alongadas, e a camada crnea sobrejacente contm clulas com ncleo retido (paraceratose), um padro que reete o aumento da renovao epidrmica.

Fig. 8.8 Tipo clssico da psorase em placa (psorase vulgar) consistindo em placas escamativas com margens ntidas mais intensas nas faces extensoras das extremidades. (Reproduzido, com
autorizao, de Orkin M, Maibach HI, Dahl MV [editores]: Dermatology. Appleton & Lange,1991.)

Fig. 8.10 Na placa psoritica com grande ampliao, capilares dilatados so evidentes nas reas edematosas da derme supercial.

tortuosidade e aumento da permeabilidade dos capilares na superfcie da derme (Fig. 8.10). As alteraes vasculares contribuem para o eritema brilhante observado na clnica. Essas alteraes so mais pronunciadas nas margens progressivas das placas psoriticas. Aps anos de estudos, um grande nmero de anormalidades imunolgicas tem sido documentado na pele psoritica, porm ainda no foi estabelecida a seqncia de eventos que resulta na hiperproliferao epidrmica. A associao entre a psorase e molculas especcas de MHC classe I implica os linfcitos CD8, porque a protena e o antgeno do complexo MHC classe I foram estabelecidos como os ligantes do receptor da clula T das clulas CD8 (ver tambm Cap. 3). Tambm foi relatada a superexpresso de um grande nmero de citocinas. A superexpresso da interleucina 2 (IL-2) uma aberrao comum, seno fundamental, reetida pela observao de que o tratamento sistmico com a IL-2 para as doenas malignas metastticas pode precipitar graves exacerbaes da psorase em indivduos predispostos.

Quadro 8.2 Fatores que induzem ou agravam a psorase


Fatores fsicos Trauma (chamado fenmeno Koebner) Abrases Contuses Laceraes Queimaduras Queimadura solar1 Picadas Incises cirrgicas Tempo frio Infeces Bronquite viral Faringite estreptoccica Infeco pelo vrus da imunodecincia humana (HIV) Medicamentos ou fatores relacionados com medicamentos Agentes antimalricos Ltio Agentes bloqueadores -adrenrgicos Retirada dos corticosterides
1 A luz ultravioleta (UV) em doses moderadas inibe as psorases e tem sido utilizada como terapia eciente por dcadas. A UV s aumenta a psorase quando apresentada em doses txicas (queimadura solar).

Manifestaes clnicas
As caractersticas fundamentais das placas psoriticas incluem a clara denio das margens, o eritema brilhoso e as escamas esbranquiadas ou prateadas no-conuentes. As leses podem ocorrer em qualquer lugar, porm o couro cabeludo, as

DOENAS DA PELE superfcies extensoras das extremidades e as superfcies exoras so geralmente envolvidas. A psorase afeta comumente o leito e a matriz ungueais, produzindo unhas distrcas escavadas ou nitidamente espessadas. As superfcies mucosas so poupadas. A nica manifestao extracutnea da psorase a artrite psoritica, uma artrite deformante, assimtrica e oligoarticular que pode acometer pequenas ou grandes articulaes. As articulaes interfalangeanas distais dos dedos das mos e dos ps esto caracteristicamente envolvidas. A artrite psoritica classicada como uma das espondiloartropatias soronegativas, distinguvel da artrite reumatide pela ausncia de auto-anticorpos circulantes (os chamados fatores reumatides) ou de imunocomplexos circulantes e pela associao aos alelos especcos MHC classe I, incluindo o HLA-B27. Existem diversas variantes da psorase, todas elas histopatologicamente semelhantes, porm se diferenciando signicativamente no que se refere distribuio clnica (Quadro 8.3).

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Fig. 8.11 Ppulas poligonais pruriginosas de topo aplainado do lquen plano so presentes na localizao comum, a superfcie exora do punho.

AUTO-AVALIAO
6. Que evidncia corrobora uma funo gentica no desenvolvimento da psorase? Uma funo ambiental? 7. Que tipos celulares hiperproliferam na psorase? 8. Que defeitos celulares tm sido identicados na psorase?

ais do lquen plano se juntam para formar placas maiores. Minsculas estrias esbranquiadas, claramente visveis a olho nu e conhecidas como estrias de Wickham, so caracteristicamente encontradas na superfcie das leses.

Epidemiologia e etiologia
O lquen plano geralmente se desenvolve na fase adulta e afeta as mulheres de forma ligeiramente mais intensa do que os homens. Embora os fatores que desencadeiam o lquen plano permaneam obscuros em vrios pacientes, est claro que o exantema representa uma reao imunocelular que direta ou indiretamente lesa os ceratincitos basais da epiderme. As observaes que sugerem um mecanismo imunocelular incluem a ocorrncia de erupes semelhantes ao lquen plano como uma manifestao da doena enxerto-versus-hospedeiro aps o transplante de medula ssea e o desenvolvimento de uma erupo semelhante ao lquen plano em ratos, aps a injeo de clulas T auto-reativas sensibilizadas. Embora a maioria dos casos de lquen plano seja idioptica, os medicamentos so uma causa estabelecida do lquen plano ou de reaes semelhantes ao lquen plano. Os sais de ouro e os agentes antimalricos so os medicamentos mais fortemente ligados ao desenvolvimento de erupes liquenides, porm uma longa lista de outros agentes tem sido acumulada (Quadro 8.4).

DERMATITE DE INTERFACE: LQUEN PLANO


Apresentao clnica
O lquen plano uma erupo pruriginosa caracterstica que habitualmente se apresenta com numerosas ppulas pequenas. As leses individuais apresentam bordas anguladas, topos planos e colorao violcea, atributos que formam a base de sua descrio aliterativa como ppulas arroxeadas poligonais e pruriginosas (Fig. 8.11). Ocasionalmente, as ppulas individu-

Quadro 8.3 Variantes da psorase


Variante Psorase em placa (psorase vulgar) Psorase em gota Achados cutneos e distribuio Grandes placas xas com escamas proeminentes, comumente envolvendo o couro cabeludo e superfcies de extenso das extremidades Ppula escamativa ou pequenas placas, habitualmente entre 0,5 a 1,5 cm de dimetro, distribudas sobre o tronco e as extremidades proximais Placas eritematosas generalizadas acometendo a face, o tronco e as extremidades, somente com leve escamao Erupo generalizada de pstulas estreis envolvendo a pele eritematosa do tronco e das extremidades, freqentemente poupando a face Placas eritematosas escamativas, salpicadas com pstulas, envolvendo as palmas, as solas e as unhas Placas eritematosas levemente escamadas acometendo as regies axilares e inguinais, poupando as reas habitualmente acometidas na doena em placa Associada febre; pode ocorrer na gravidez Leses freqentemente induzidas ou exacerbadas pela faringite estreptoccica Outras caractersticas

Psorase eritrodrmica Psorase pustular, generalizada Psorase pustular, localizada Psorase inversa

170

CAPTULO 8 Langerhans (ver tambm Cap. 3). Em contraste, as clulas T citotxicas CD8 compreendem a maior parte do inltrado nas leses maduras. Acredita-se que essa mudana na composio das clulas T inltrantes seja um reexo dos aspectos aferente e eferente do desenvolvimento da leso. Na fase aferente, os antgenos causadores so processados e apresentados s clulas T auxiliares, provavelmente no contexto de determinantes HLA especcos. Ento, os linfcitos CD4 estimulados elaboram citocinas especcas que levam ao recrutamento dos linfcitos citotxicos. Acredita-se que ento a citotoxicidade imunocelular e citocinas, como a interferona- e o fator de necrose tumoral (TNF), contribuem para a vacuolizao e a necrose dos ceratincitos, como um evento secundrio. A aparncia clnica das leses do lquen plano reete vrias alteraes sincrnicas na pele. A densa disposio de linfcitos na derme supercial responde pela aparncia elevada, com topo plano, de cada ppula ou placa. A reao inamatria crnica induz o aumento da camada crnea da epiderme (hiperceratose), que contribui para a colorao esbranquiada na superfcie, percebida como as estrias de Wickham. Embora os vrios melanfagos que se acumulam na derme papilar alberguem um pigmento preto-amarronzado, o fato de as clulas pigmentadas estarem embebidas em uma matriz coloidal como a pele permite uma extensa difuso da luz, em um fenmeno conhecido como efeito Tyndall. Portanto, o olho humano interpreta uma leso do lquen plano como sombreada ou violcea, apesar do fato de o pigmento que serve como base para a colorao ser a melanina.

Quadro 8.4 Medicamentos que induzem reaes liquenides (semelhante ao lquen plano)
Sais de ouro teraputico Agentes antimalricos Quinacrina Quinadina Quinina Cloroquina Penicilamina Diurtico tiazdico Agentes betabloqueadores Antibiticos Tetraciclina Estreptomicina Dapsone Isoniazida Anticonvulsivantes Carbamazepina Fenitona Medicamentos antiinamatrios no-esterides

Histopatologia e patogenia
O lquen plano uma dermatite liquenide de interface, um tipo de doena cutnea inamatria no qual um denso inltrado de linfcitos ocupa a derme papilar e a derme supercial, imediatamente subjacente epiderme, em associao com a vacuolizao da epiderme inferior (Fig. 8.12). O inltrado da derme papilar predominantemente, seno totalmente, composto de linfcitos T. Algumas das clulas T tambm so localizadas no interior da epiderme, onde so encontrados os ceratincitos vacuolados lesados adjacentes. Densos glbulos eosinoflicos (rosa), conhecidos como corpos colides, tambm so identicveis no interior da epiderme e do inltrado (Fig. 8.13). Os corpos coloidais representam ceratincitos anucleados condensados que sucumbiram reao inamatria. Embora os ceratincitos suportem o impacto do ataque dos linfcitos, os melancitos podem ser coincidentemente destrudos na reao, como espectadores inocentes. A melanina livre liberada medida que os melancitos so lesados e o pigmento fagocitado pelos macrfagos da derme conhecidos como melanfagos. Nas leses incipientes do lquen plano, predominam os linfcitos T auxiliares CD4 e algumas dessas clulas tm sido observadas nas proximidades dos macrfagos e das clulas de

Fig. 8.12 Caractersticas histopatolgicas do lquen plano em pequena ampliao. Existe um inltrado linfocitrio em faixa que invade a juno derme-epiderme e alguns ceratincitos adjacentes ao inltrado demonstram vacuolizao citoplasmtica.

Fig. 8.13 Os ceratincitos necrticos (chamados de corpos colides) na leso do lquen plano aparecem como glbulos arredondados (seta) ao longo da juno derme-epiderme. Clulas necrticas tambm so evidentes na epiderme superior.

DOENAS DA PELE

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Manifestaes clnicas
O lquen plano afeta tanto a pele como as membranas mucosas. As ppulas so geralmente distribudas bilateral e simetricamente. Os locais mais comumente acometidos incluem as superfcies exoras das extremidades, a pele genital e as membranas mucosas. Raramente, o lquen plano pode acometer a mucosa dos rgos internos, como o esfago. As leses cutneas praticamente nunca so observadas nas palmas, nas solas e na face. De forma geral, as variantes do lquen plano podem ser agrupadas em trs categorias.

10. Que medicamentos tm sido mais comumente implicados nas erupes liqueniformes? 11. Que alteraes sincrnicas na pele so reetidas na aparncia clnica do lquen plano?

A. PPULAS DO LQUEN PLANO DISPOSTAS EM UMA CONFIGURAO INCOMUM


Nessas variantes, placas individuais tpicas do lquen plano esto agrupadas em um padro caracteristicamente maior. No lquen plano anelar, pequenas ppulas liquenides se juntam para formar um anel maior. Tambm tm sido observados os padres linear e zosteriforme do lquen plano. Quando ele se apresenta em uma congurao incomum, provvel que seja sub ou maldiagnosticado.

DERMATITE DE INTERFACE: ERITEMA MULTIFORME


Apresentao clnica
O eritema multiforme uma erupo cutnea aguda que se apresenta com um amplo espectro de gravidade clnica. A erupo comumente leve e autolimitada, porm as crises repetitivas ou generalizadas podem ser incapacitantes ou mesmo ameaadoras da vida. Como o nome implica, uma variao na morfologia da leso pode ser observada, porm a maioria dos pacientes se apresenta com um padro monomorfo em cada ataque. A leso prototpica uma mcula avermelhada ou uma na ppula que se expande centrifugamente e desenvolve um centro escurecido ou necrtico, criando o padro semelhante a um alvo (Fig. 8.14).

B. PPULAS DO LQUEN PLANO DISPOSTAS EM LOCAIS DISTINTOS


Embora a maioria dos lquens planos seja disseminada, s vezes as ppulas esto restritas a um local especco do corpo, como a boca (lquen plano oral) ou a genitlia. Praticamente 25% dos pacientes com lquen plano apresentam a doena limitada s membranas mucosas.

Epidemiologia e etiologia
O eritema multiforme uma doena incomum de pele, porm caracterstica, que afeta os homens e as mulheres em nmeros praticamente semelhantes. O pico de incidncia encontra-se entre a segunda e a quarta dcadas de vida e o aparecimento durante a lactncia ou a primeira infncia uma raridade. Da mesma forma que o lquen plano, o eritema multiforme representa uma reao imunocelular que resulta na necrose dos ceratincitos da epiderme. A infeco viral pelo Herpes simples e as reaes medicamentosas tm sido estabelecidas como as causas mais comuns do eritema multiforme. As demais causas so idiopticas.

C. PPULAS DO LQUEN PLANO COM APARNCIAS CLNICAS INCOMUNS


Alguns exemplos de lquen plano resistem ao reconhecimento clnico porque as aparncias das leses individuais so atpicas. Podem ser observadas leses erosivas, vesiculobolhosoas, atrcas e hipertrcas. No lquen plano erosivo, a reao de interface que se direciona contra a epiderme to intensa que toda a epiderme se torna necrtica e as ulceraes se instalam. A entidade muito semelhante chamada lquen plano vesiculobolhosoo tambm caracterizada por uma intensa reao de interface que produz a necrose de uma ampla rea da zona de juno da epiderme. Como resultado da necrose da camada basal, a epiderme se destaca de suas ligaes derme e uma bolha se desenvolve. No lquen plano atrco, a taxa de destruio dos ceratincitos pela reao de interface liquenide supera a taxa de regenerao epidrmica e, como resultado, a epiderme se torna adelgaada. Em contraste, no lquen plano hipertrco, a taxa de regenerao epidrmica, desencadeada pela reao de interface, excede a taxa de destruio e se desenvolvem leses espessas, verrucosas e hiperceratticas. Todas essas variantes so histopatologicamente semelhantes, com exceo dos locais das ulceraes observadas no lquen plano erosivo.

AUTO-AVALIAO
9. Que clulas cutneas so lesadas pelas reaes imunocelulares no lquen plano?

Fig. 8.14 Uma leso em alvo um padro caracterstico observado no eritema multiforme consiste em uma ppula ou placa com uma zona central de necrose epidrmica envolvida por um anel de eritema. (Reproduzido, com autorizao, de Jordon RE
[editor]: Immunologic Diseases of the Skin. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1991, McGraw-Hill, Inc.)

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CAPTULO 8 Vrios casos do denominado eritema multiforme menor so desencadeados pela infeco viral pelo herpes simples. H muito tem sido relatada uma relao entre o eritema multiforme e a infeco herptica, na documentao de leses precedentes pelo herpes simples nos pacientes com eritema multiforme. A relao foi reforada aps o tratamento medicamentoso contra o herpes, na forma do aciclovir oral, que demonstrou suprimir o desenvolvimento das leses do eritema multiforme em alguns indivduos. Estudos moleculares substanciaram a relao atravs da conrmao da presena do DNA do herpes simples na pele das leses pelo eritema multiforme. O DNA do herpesvrus tambm demonstrado no interior dos linfcitos do sangue perifrico e na pele lesada aps a remisso, porm no na pele no-lesada. Esse achado sugere que o DNA viral disseminado a partir da leso primria para o sangue perifrico e torna-se integrado pele em alguns locais-alvo especcos. Ento, os fragmentos genmicos herpticos contribuem para o desenvolvimento de uma resposta efetora citotxica no seu tecido-alvo escolhido, a pele. A aparncia clnica semelhante a um alvo, de vrias leses do eritema multiforme, reete diferenas zonais na intensidade da reao inamatria e seus efeitos deletrios. Na periferia de uma leso do eritema multiforme, so observados apenas inamao esparsa, edema leve e vacuolizao discreta da epiderme, no halo eritematoso externo. Em contraste, os olhos de boi escurecidos geralmente demonstram vacuolizao epidrmica pronunciada, com reas de necrose praticamente completas da epiderme.

Histopatologia e patogenia
O eritema multiforme uma forma prototpica de dermatite de interface vacuolar. Em contraste com o lquen plano, que tipicamente se apresenta com um espesso e escuro inltrado liquenide no interior da derme supercial, no eritema multiforme o inltrado inamatrio disperso. Portanto, os ceratincitos vacuolados que esto amplamente distribudos no interior da camada basal da epiderme so evidentes no contexto de um inltrado disperso, e os ceratincitos lesados servem de base para o nome desse padro de doena inamatria. No eritema multiforme o inltrado da derme composto por uma mistura de linfcitos T CD4 e CD8. As clulas CD8 citotxicas tambm so encontradas no interior da epiderme, na proximidade dos ceratincitos vacuolados e necrticos. Os ceratincitos mortos no curso da reao inamatria se tornam anucleados e se manifestam microscopicamente como corpos eosinoflicos arredondados e densos, semelhantes aos corpos colides do lquen plano (Fig. 8.15). Embora o lquen plano e o eritema multiforme sejam clnica, microscpica e etiologicamente distintos, ambos parecem compartilhar uma via patognica comum na qual agentes estimuladores especcos recrutam linfcitos efetores no interior da epiderme e da derme papilar. Aps esse recrutamento, os ceratincitos so lesados e mortos pelas inuncias negativas combinadas dos citotxicos e das citocinas, como a interferona e o TNF.

Manifestaes clnicas
O eritema multiforme geralmente limitado pele e s membranas mucosas. As leses se desenvolvem rapidamente em grupos e esto inicialmente distribudas sobre as superfcies das extremidades, ainda que a disseminao central em direo ao tronco e face no seja incomum. Eroses e lceras mucosas so vistas em aproximadamente 25% dos casos e a mucosite pode ser o nico achado inicial da doena. Ainda que o eritema multiforme seja uma doena epitelial, tambm podem ocorrer sintomas constitucionais inespeccos, como o mal-estar. Embora o espectro do eritema multiforme exista como um continuum, um dado paciente normalmente classicado como apresentando a doena em sua forma mais leve ou mais grave. A doena ento chamada de eritema multiforme leve quando h leses disseminadas apenas sobre a pele ou quando as leses cutneas so observadas em associao a um limitado acometimento mucoso. Um diagnstico de eritema multiforme grave se baseia na presena de um proeminente acometimento de pelo menos duas das seguintes regies mucosas: oral, anogenital ou conjuntival. Vrios exemplos de eritema multiforme grave tambm apresentam acometimento cutneo grave e disseminado. O eritema multiforme grave abrange a sndrome de Stevens-Johnson, um termo que conota um profundo acometimento mucoso, com ou sem leses cutneas, assim como a necrlise epidrmica txica. Nessa ltima, que mais comumente representa uma reao idiossincrsica a medicamentos, uma vasta regio da pele e da mucosa sofrem extensa necrose (Fig. 8.16), com formao secundria de vesculas. Patologicamente, a necrlise epidrmica txica semelhante a uma queimadura grave, na qual a integridade da pele do paciente interrompe-se completamente, com um resultante aumento do risco de infeces e seqelas metablicas.

Fig. 8.15 Caractersticas histopatolgicas de eritema multiforme, um tipo de dermatite vacuolar de interface. Existe uma inltrao discreta de linfcitos na proximidade da juno epiderme-derme, onde so evidentes ceratincitos vacuolados e necrticos.

DOENAS DA PELE

173

H anos se sabe que imunoglobulinas e o complemento so depositados ao longo da juno derme-epidrmica no pengide bolhoso. Os anticorpos depositados so especcos para antgenos do interior da zona da membrana basal e, portanto, o pengide bolhoso representa uma forma de doena de pele auto-imune. Ainda no foram identicados os fatores especcos que induzem a produo dos auto-anticorpos.

Histopatologia e patogenia
Microscopicamente, as biopsias obtidas a partir de leses do pengide bolhoso plenamente desenvolvidas demonstram uma fenda subepidrmica contendo linfcitos, eosinlos e neutrlos, assim como material eosinoflico (rosa) que representa macromolculas extravasadas, como a brina (Fig. 8.17). Tambm evidente um inltrado inamatrio de eosinlos, neutrlos e linfcitos na derme logo abaixo da fenda. Esses achados representam as conseqncias de uma reao inamatria centrada na zona da membrana basal. Compreenses acerca dessa reao podem ser obtidas pela microscopia com imunouorescncia direta, na qual anticorpos marcados com uoreto de cromo, antiimunoglobulinaG (IgG), anti-IgM e anticomplemento so incubados na pele lesada. Utilizando-se um microscpio com luz ultravioleta para localizar o uoreto de cromo, os anticorpos marcados que so especcos para a IgG e para o componente C3 do complemento so encontrados em uma distribuio linear ao longo da juno dermo-epidrmca (Fig. 8.18). A IgG circulante que se liga zona da membrana basal da epiderme humana tambm identicada nos pacientes com pengide bolhoso. Esses anticorpos so capazes de efetuar a xao do complemento e sua patogenicidade tem sido conrmada pela injeo em animais de laboratrio, nos quais os anticorpos ligam-se zona de juno e induzem bolhas. A caracterizao do antgeno ligado por esses auto-anticorpos reconheceu uma protena com 230-kDa no interior da lmina lcida. A protena, conhecida como o antgeno pengide bolhoso, tem sido reconhecida no complexo hemidesmossmico das clulas basais da epiderme (Fig. 8.6). Ainda no foram estabelecidos seus papis estruturais ou funcionais exatos. Baseados nesses achados, se acredita que a formao das bolhas comece com a ligao da IgG ao antgeno pengide bo-

Fig. 8.16 A necrlise epidrmica txica uma forma de eritema multiforme que em geral representa uma reao adversa a um medicamento. O eritema maculopalular generalizado do tronco e extremidades seguido de extensa descamao, como ilustrado no dorso dessa paciente, resultante da necrose epidrmica. Os pacientes so freqentemente internados em unidades de queimados para o cuidado agudo. (Reproduzido, com autorizao, de Orkin M, Maibach HI, Dahl MV [editores]: Dermatology. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1991, McGraw-Hill, Inc.)

AUTO-AVALIAO
12. Qual a leso prototpica no eritema multiforme? 13. De que maneira o eritema multiforme se assemelha e de que maneira se diferencia do lquen plano? 14. Cite algumas complicaes da necrlise epidrmica txica.

DERMATITES VESICULOBOLHOSAS: PENFIGIDE BOLHOSO


Apresentao clnica
O pengide bolhoso uma doena bolhosa na qual espaos preenchidos por lquido se desenvolvem no interior da pele eritematosa inamada. As bolhas no pengide bolhoso se desenvolvem devido ao descolamento da epiderme da derme (vesiculao subepidrmica) como resultado de uma reao inamatria especca direcionada para protenas estruturais. O termo pengide reete a semelhana clinica do pengide bolhoso ao pngo, uma outra forma de doena cutnea bolhosa, que caracterizada pela vesiculao intra-epidrmica, em vez de subepidrmica. A distino entre o pengide bolhoso e o pngo muito importante, porque o pengide bolhoso apresenta um prognstico mais favorvel.

Epidemiologia e etiologia
O pengide bolhoso , em geral, uma doena do idoso. Existem raros relatos do pengide bolhoso em crianas e adultos jovens, porm, a ampla maioria dos pacientes est acima dos 60 anos de idade. No existe predileo entre os sexos.

Fig. 8.17 Caractersticas histopatolgicas do pengide bolhoso. Existe uma fenda subepidrmica que contm numerosos eosinlos e linfcitos, e uma inltrao similar est presente na derme supercial. Ultra-estruturalmente, a separao se encontra no interior da lmina lcida da zona da membrana basal, ao nvel do antgeno pengide bolhoso (ver Fig. 8.6).

174

CAPTULO 8

lhoso, com a subseqente ativao da clssica cascata do complemento (Cap. 3). Os fragmentos do complemento induzem a degranulao dos mastcitos e o ataque dos neutrlos. A presena dos eosinlos no inltrado do pengide bolhoso provavelmente um reexo da desgranulao dos mastcitos, porque os grnulos dos mastcitos contm fatores quimiotxicos para os eosinlos. Numerosas enzimas so liberadas pelos granulcitos e pelos mastcitos durante a reao, e se acredita que a digesto enzimtica seja o principal mecanismo subjacente separao da epiderme da derme. Tambm possvel que o antgeno pengide bolhoso exera um papel estrutural vital que comprometido pela ligao dos auto-anticorpos, levando separao.

Manifestaes clnicas
Os pacientes com pengide bolhoso se apresentam com grandes bolhas tensas sobre uma base eritematosa (Fig. 8.19). As leses esto mais comumente distribudas sobre as extremidades e a parte inferior do tronco, porm as bolhas podem se desenvolver em qualquer local. A maioria dos pacientes sente
Fig. 8.19 Grandes bolhas tensas sobre bases eritematosas esto ditribudas abaixo do tronco e nas extremidades proximais desse homem idoso com pengide bolhoso. (Reproduzido, com
autorizao, de Jordon RE [editor]: Immunologic Diseases of the Skin. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1991, McGraw-Hill, Inc.)

um prurido considervel associado s bolhas, possivelmente desencadeado pelos vrios eosinlos presentes no inltrado drmico. As leses da membrana mucosa ocorrem em at 33% dos pacientes e so habitualmente incuas clinicamente, em contraste com as variantes do eritema multiforme. Alguns pacientes com pengide bolhoso se apresentam com comiches, placas eritematosas sem nenhuma bolha por um longo tempo, porm as bolhas se desenvolvem em algum momento na maioria dos pacientes. Esse padro denominado pengide bolhoso pr-eruptivo ou urticariforme. Os exames histopatolgicos e por imunouorescncia das biopsias desses pacientes revelam a deposio juncional de auto-anticorpos e complemento, associada a um rico inltrado eosinoflico, implicando que a reao inamatria idntica quela do pengide bolhoso convencional. Ainda no se conhece a explicao para o retardo no aparecimento das bolhas nesses pacientes. O pengide bolhoso uma doena que acomete apenas a pele e as membranas mucosas, nunca tendo sido documentado o acometimento sistmico. Alguns pacientes com pengide bolhoso desenvolveram leses cutneas sincronicamente com o diagnstico de doena maligna, porm cuidadosos estudos com caso-controle por idade no demonstraram um aumento da incidncia do pengide bolhoso nos pacientes com cncer.

AUTO-AVALIAO
Fig. 8.18 Achados de imunouorescncia direta na pele lesada de um paciente com pengide bolhoso. Quando os cortes corados pelo uoreto de cromo so observados atravs de um microscpio com luz ultravioleta, torna-se evidente uma faixa linear brilhante, signicando a deposio da imunoglobulina G ao longo da juno epiderme-derme. (Reproduzido, com autorizao, de Jordon RE [editor]: Immunologic Diseases of the Skin. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1991, McGraw-Hill, Inc.)

15. Qual a diferena entre o pngo e o pengide e por que essa diferenciao importante? 16. Como a ligao da Ig ao antgeno pengide bolhoso causa as bolhas nas leses do pengide bolhoso? 17. Existe uma conexo entre o pengide bolhoso e o cncer?

DOENAS DA PELE

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VASCULITE: VASCULITE LEUCOCITOCLSTICA


Apresentao clnica
A vasculite leucocitoclstica uma doena inamatria que afeta os pequenos vasos sanguneos da pele, que tipicamente se apresenta como uma erupo de ppulas avermelhadas ou violceas, em um padro conhecido como prpura palpvel (Fig. 8.20). As leses se desenvolvem em crises, e as ppulas individuais persistem por alguns dias ou algumas semanas e, geralmente, duram menos que 1 ms. Embora cada leso individual seja transitria, a durao da erupo pode variar de semanas a meses e, em casos excepcionais, as crises podem se desenvolver por um perodo de anos.

do os antibiticos, os diurticos tiazdicos e os antiinamatrios no-esterides. Entre os antibiticos, os derivados da penicilina so os principais ofensores.

Histopatologia e patogenia
O nome dessa doena carrega seus principais atributos clnicos, isto , uma doena inamatria acometendo os vasos sanguneos em associao a um acmulo de restos nucleares necrticos (leucocitoclstico). As etapas fundamentais que contribuem para esse padro incluem o acmulo de molculas desencadeantes no interior das paredes dos pequenos vasos sanguneos, a estimulao subseqente da cascata do complemento com a elaborao de quimioatratores e a entrada dos neutrlos com a liberao de enzimas oxidativas, resultando na destruio celular e na fragmentao nuclear. As molculas que desencadeiam a vasculite leucocitoclstica so imunocomplexos, consistindo em anticorpos ligados a antgenos externos que habitualmente so derivados de protenas microbianas ou de medicamentos. Imunocomplexos circulantes tm sido documentados por ensaios laboratoriais dos soros dos pacientes com vasculite leucocitoclstica ativa e a presena de complexos circulantes tambm pode ser deduzida a partir do achado de baixos nveis de complemento durante as exacerbaes das crises. Permanecem desconhecidos os fatores exatos que levam deposio preferencial de imunocomplexos no interior dos pequenos vasos (vnulas), porm o fato de que as vnulas apresentam uma permeabilidade relativamente elevada associada a uma taxa de uxo relativamente baixa provavelmente contribuinte. Os complexos depositados so detectveis nas paredes dos vasos por meio dos testes de imunouorescncia (Fig. 8.21). Aps serem capturados no tecido, os imunocomplexos ativam a cascata do complemento e a produo localizada de fragmentos quimiotxicos (como o C5a), e resultam em molculas vasoativas (Cap. 3). Os quimioatratores direcionam os neu-

Epidemiologia e etiologia
A vasculite leucocitoclstica pode desenvolver-se em qualquer idade e a incidncia igual em ambos os sexos. Os precipitantes mais comuns incluem as infeces e os medicamentos. As infeces bacterianas, micobacterianas e virais podem desencadear crises, porm as crises ps-estreptoccicas e as psestaloccicas so as mais comuns. Uma ampla variedade de medicamentos tem sido estabelecida como desencadeadora da vasculite leucocitoclstica, incluin-

Fig. 8.20 Ppulas purpreas esto dispersas nas extremidades inferiores na vasculite leucocitoclstica. (Reproduzido, com
autorizao, de Jordon RE [editor]: Immunologic Diseases of the Skin. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1991, McGraw-Hill, Inc.)

Fig. 8.21 A microscopia de imunouorescncia direta localiza o componente C3 do complemento no interior das paredes dos pequenos vasos cutneos. Os fragmentos do complemento esto presentes depois da ativao da cascata do complemento por imunocomplexos. A deposio de imunoglobulina no interior das paredes dos vasos detectada pelo mesmo mtodo.
(Reproduzido, com autorizao, de Jordon RE [editor]: Immunologic Diseases of the Skin. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1991, McGraw-Hill, Inc.)

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CAPTULO 8 se total da epiderme e da derme supercial. Em essncia, essas leses representam os infartos da vasculite. A vasculite leucocitoclstica no meramente uma dermatite, mas geralmente faz parte de uma vasculite sistmica acometendo os pequenos vasos. Nesses casos, a erupo vascular acompanhada por artralgias, mialgias e mal-estar. As artralgias e as mialgias so provavelmente atribuveis s alteraes vasculticas nos pequenos vasos das cpsulas articulares e dos tecidos moles. Tambm podem ocorrer os acometimentos vasculticos dos rins, do fgado e do trato GI. Tais acometimentos de sistemas orgnicos abdominais geralmente se apresentam clinicamente como dor abdominal. Estudos laboratoriais so importantes para se avaliar possvel insucincia renal ou heptica.

trlos para fora do lmen vascular e para dentro das paredes vasculares, onde a liberao de enzimas neutroflicas acarreta a destruio dos imunocomplexos, dos neutrlos e dos vasos. Microscopicamente essa fase caracterizada por um inltrado de neutrlos, restos nucleares neutroflicos e protena (brina) na parede dos vasos, em um padro que histologicamente chamado necrose brinide (Fig. 8.22). Por meio de toda a reao inamatria, a integridade dos canais progressivamente comprometida. medida que se amplia o interstcio celular, eritrcitos e brinas exsudam atravs da parede do vaso e penetram na derme circundante. As leses da vasculite leucocitoclstica so elevadas e papulares porque a pele lesada encontra-se alterada e expandida por um intenso inltrado vasocntrico contendo numerosos neutrlos. A qualidade eritematosa ou purprea da vasculite leucocitoclstica atribuda aos numerosos eritrcitos extravasados que se acumulam na derme da leso plenamente desenvolvida. Nos pacientes com vasculite leucocitoclstica repetitiva ou persistente os restos de eritrcitos extravasados so metabolizados em hemossiderina que se acumula nos macrfagos (siderfagos) na camada profunda da derme. A hemossiderina drmica pode contribuir para a aparncia clnica escura, violcea, clinicamente semelhante, porm patologicamente distinta, das alteraes pigmentares observadas no lquen plano. Aps a remisso da erupo a hiperpigmentao desaparece lentamente durante um perodo de semanas a meses, medida que a hemossiderina reabsorvida.

AUTO-AVALIAO
18. Por que as leses da vasculite leucocitoclstica so papulares? 19. Quais so os desencadeantes mais comuns da vasculite leucocitoclstica? 20. Quando a vasculite leucocitoclstica faz parte de uma vasculite sistmica, quais sintomas adicionais so tipicamente observados?

Manifestaes clnicas
As leses da vasculite leucocitoclstica podem se desenvolver em qualquer lugar, porm esto habitualmente distribudas sobre as extremidades inferiores ou em reas contguas. Embora as leses purpreas formem o padro clnico mais comum, vrios outros padres morfolgicos podem se desenvolver, incluindo as vesculas pustulares, as ppulas necrticas e as lceras. Esses padres geralmente reetem alteraes isqumicas secundrias que so superpostas sobre as ppulas vasculticas primrias. As vesculas pustulares se desenvolvem aps a necrose isqumica da epiderme ter resultado na separao subepidrmica ou aps a intensa acumulao de neutrlos na derme, secundria deposio de imunocomplexos. As ppulas necrticas, as escaras e as lceras so leses terminais que se desenvolvem aps a necro-

DERMATITE ESPONGIOSA: DERMATITE ALRGICA DE CONTATO


Apresentao clnica
A dermatite alrgica de contato uma erupo, habitualmente pruriginosa, causada por uma reao imunolgica especca a uma substncia que tenha tocado na pele. A fase aguda caracterizada por ppulas eritematosas, vesculas e bolhas, restritas rea do contato principal com o alergnio (Fig. 8.23). Geralmente as bolhas se rompem e resultam em transudato e na formao de uma crosta amarelada.

Fig. 8.22 Caractersticas histopatolgicas da vasculite leucocitoclstica, uma forma de vasculite de pequenos vasos. Neutrlos, restos nucleares neutroflicos e depsitos proticos amorfos esto presentes no interior da parede expandida da vnula cutnea.

Fig. 8.23 Dermatite alrgica de contato resultante do veneno da hera. Vesculas conuentes, lineares e eruptivas com eritema circundante. (Reproduzido, com autorizao, de Hurwitz RM,
Hood AF: Pathology of the Skin: Atlas of Clinical-Pathological Correlation. Appleton & Lange, 1998.)

DOENAS DA PELE

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Epidemiologia e etiologia
Dados conveis sobre a dermatite alrgica de contato so impossveis de ser obtidos, devido ao amplo nmero de pessoas afetadas, incluindo aquelas com a forma leve da doena que no procuram os cuidados mdicos. Entretanto, estima-se que a doena dispenda milhes anualmente em custos mdicos diretos relacionados com o trabalho e perda da produtividade. Os fatores que determinam quais indivduos iro reagir a quais substncias no so conhecidos, embora se acredite que tipos de HLA exeram um papel. Alguns modelos animais da dermatite alrgica de contato demonstraram padres de hereditariedade autossmica.

Histopatologia e patogenia
Conforme o termo dermatite espongiosa implica, a espongiose a caracterstica patolgica dessa categoria de doena de pele. O termo espongiose se refere ao edema da epiderme, que separa os ceratincitos uns dos outros. Microscopicamente, o edema torna visvel as espinhas ou desmossomos, normalmente invisveis, que interconectam os ceratincitos (Figs. 8.7 e 8.24). A espongiose pode ser claramente observada ao microscpio ou to intensa que pode ser observada clinicamente na forma de uma bolha. A dermatite espongitica acompanhada por uma quantidade varivel de inamao perivascular que pode estar distribuda em torno do plexo vascular supercial, ou dos plexos vasculares supercial e profundo, ou perivascular e intersticial (Fig. 8.25). O inltrado tipicamente composto por linfcitos, mas os eosinlos geralmente esto simultaneamente presentes em nmero signicativo na dermatite espongitica. A srie de eventos que levam ao desenvolvimento da dermatite alrgica de contato tem sido e continua sendo intensivamente estudada, porque o mecanismo do desenvolvimento da hipersensibilidade de contato na pele anlogo rejeio imunocelular de rgos usados em transplantes. As reaes de hipersensibilidade tipo retardadas (tipo IV), consistem em duas fases: induo (sensibilizao) e desencadeamento. Na fase de induo, o alergnio que tenha entrado em contato com um indivduo que virgem quele alergnio, liga-se a uma protena endgena e a altera, de modo a faz-la parecer estranha. Esse complexo protena-alergnio ento interceptado por clulas de defesa do sistema imunolgico na pele: as clulas de Langerhans. Essas so clulas dendrticas derivadas da medula ssea que residem na epiderme e formam uma rede na interface entre o sistema imune e o meio-ambiente. Elas englobam o complexo, degradam-no parcialmente (processam), migram para os linfonodos e apresentam os fragmentos antignicos sobre a superfcie celular, em associao a uma molcula MHC-II. As clulas de Langerhans, com os complexos antgeno-MHC-II na superfcie, contactam as clulas T virgens que possuem receptores de clulas T que reconhecem especicamente o complexo antgeno-MHC-II. A ligao dos receptores da clula T ao complexo antgeno-MHC-II no contexto de importantes molculas coestimuladoras sobre a superfcie das clulas de Langerhans, estimula a expanso clonal das clulas T reativas. Esse processo evolui durante um perodo de alguns dias. Caso a exposio ao alergnio seja transitria, a primeira exposio geralmente no resulta em uma reao naquele local. Entretanto, um contingente de clulas T de memria armadas e prontas encontra-se agora policiando a pele, esperando que o alergnio reaparea. Diz-se que o indivduo est sensibilizado.

Fig. 8.24 Dermatite alrgica de contato. O edema intercelular produziu as espinhas (desmossomos) entre os ceratincitos visveis.

A fase de desencadeamento se inicia na medida em que o indivduo sensibilizado encontra o antgeno novamente. As clulas T de memria da primeira exposio estavam policiando a pele constantemente. As clulas de Langerhans novamente processam o antgeno e migram para os linfonodos, porm a apresentao e a proliferao das clulas T tambm ocorrem no local do contato com o alergnio. As clulas T inespeccas vizinhas so recrutadas e estimuladas por citocinas inamatrias liberadas pelas clulas T especicamente reativas, e se estabelece uma ala de amplicao, desencadeando a dermatite clinicamente reconhecvel. Essa complexa srie de eventos leva tempo para se desenvolver, resultando em um atraso de 24 a 48 h entre a exposio e a erupo. Vrios indivduos j experimentaram esse atraso em sua prpria experincia com os venenos da hera ou do carvalho. O aparecimento desses distrbios nunca ocorre at que a operao tenha sido completada ou esteja em andamento, mas somente depois de 1 ou 2 dias. A hipersensibilidade tipo tardio serve necessidade de defesa do organismo contra invasores nocivos como os vrus; as clulas T de resposta reconhecem as clulas infectadas pelos vrus e as mata seletivamente. O desenvolvimento da alergia de contato representa uma anomalia desse mecanismo protetor e o alergnio provoca um ataque relativamente no-seletivo das clulas T que lesa a epiderme e resulta histopatologicamente na dermatite espongitica e clinicamente em uma erupo eritematobolhosa e pruriginosa

Fig. 8.25 Caractersticas histopatolgicas das dermatites alrgicas de contato, um tipo de dermatite espongitica aguda. Existe um inltrado perivascular e intersticial de clulas inamatrias. A palidez da derme papilar se deve ao edema. Observe a escamacrosta serosa e as clulas inamatrias recobrindo a epiderme.

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CAPTULO 8 mente em 96 h para detectar reaes de retardo longo. Para ser til clinicamente, o teste de emplastos para reaes positivas deve ser correlacionado com a forma da erupo original e com o contexto clnico global.

Manifestaes clnicas
Poucas doenas de pele so to bem estabelecidas no vocabulrio popular, como os venenos de hera e de carvalho, que esto entre as causas mais comuns de dermatites alrgicas de contato. Para aqueles que sofreram exposio intensa aos desastrosos venenos da hera ou do carvalho (tambm chamado de dermatite Rhus, depois do gnero da planta envolvida), os aspectos salientes da erupo so bem conhecidos, se manifestam como uma erupo extremamente pruriginosa nas reas da pele expostas diretamente s folhas da planta alergnica. A erupo consiste em ppulas eritematosas, papulovesculas, vesculas ou bolhas, freqentemente em um padro linear, onde a folha ofensiva foi passada na pele. Faixas lineares, embora caractersticas, nem sempre so percebidas porque a erupo assumir a forma da exposio: uma mo coberta de substncia causadora de alergia que toca a face poder resultar em uma erupo em congurao no-linear. Uma falsa idia comum em relao dermatite Rhus que o uido que vem das bolhas estouradas (ou at mesmo tocando as bolhas) faria com que a erupo se espalhasse. Na verdade, uma vez que a erupo tenha se desenvolvido, o alergnio est irreversivelmente ligado a outras protenas ou foi to desintegrado que no pode ser transferido para outros locais. A aparente difuso de uma erupo para outros locais pode ser justicada por vrios possveis cenrios. Primeiro, o alergnio Rhus tremendamente estvel e pode persistir em roupas nolavadas e continuar capaz de induzir a dermatite alrgica de contato por mais de 1 ano. O contato inadivertido com roupas contaminadas ou outras superfcies pode induzir a novas reas de dermatite que freqentemente se acredita representar o espalhamento e no um contato adicional. (Lavar a pele com gua e sabo logo aps o contato com seiva ofensiva geralmente aborta o desenvolvimento da erupo). Segundo, a intensa dermatite alrgica de contato pode induzir a uma erupo na pele que nunca foi contatada pelo alergnio. Esse fenmeno precariamente entendido denominado auto-sensibilizao. A erupo de auto-sensibilizao consiste em ppulas eritematosas ou papulovesculas que so geralmente limitadas s mos e aos ps, mas podem ser generalizadas. O padro das leses individuais no linear ou geomtrico, como no local de origem da dermatite alrgica de contato. De maneira signicativa, a Rhus uma das causas de dermatite alrgica de contato. O nmero da lista de antgenos conhecidos chega a milhares, e existem incontveis maneiras para essas substncias entrarem em contato com a pele. Geralmente, um padro geomtrico no-natural de erupo a pista para uma doena de fora para dentro, causada por um contactante. De maneira signicativa, uma erupo de contato no se desenvolve imediatamente aps o contato, mas aps 24 a 48 h. Algumas vezes isto torna difcil a identicao do agente ofensor na medida em que a conexo entre a exposio e a erupo obscurecida pelo tempo de retardo. O teste de emplastos uma tcnica clnica til para auxiliar na determinao precisa de uma causa possvel quando se suspeita que um contactante desconhecido seja a origem de uma erupo persistente ou recorrente. No teste de emplastos, um mostrurio de pequenas quantidades de antgenos padronizados so aplicados em uma leira na pele no afetada (tipicamente nas costas) e deixado no local por 48 h. Ento os emplastos so removidos e a pele inspecionada para o desenvolvimento de eritema ou vesiculao; aonde a reao estiver presente, a substncia que induziu a reao notada. Leituras so feitas nova-

AUTO-AVALIAO
21. O que espongiose? 22. Quais so as duas fases de desenvolvimento do contato alrgico intenso? Quais os passos envolvidos em cada uma delas? 23. Qual a funo do teste de emplastos em pacientes com suspeita de dermatite alrgica de contato?

PANICULITE: ERITEMA NODOSO


Apresentao clnica
A paniculite um processo inamatrio que ocorre na gordura subcutnea. O eritema nodoso a forma mais comum da paniculite, apresentando-se na maior parte das vezes com ndulos vermelhos sensveis na parte ntero-inferior das pernas (Fig. 8.26). O nmero de leses varivel, mas tipicamente uma dzia ou mais de leses podem estar presentes no incio.

Fig. 8.26 Eritema nodoso na parte inferior das pernas de uma mulher. As leses so placas e ndulos rmes, dolorosos, vermelhos ou vermelho-pardacentos. As bordas das leses so indistinguveis. (Reproduzido, com autorizao, de Hurwitz RM, Hood
AF: Pathology of the Skin: Atlas of Clinical-Pathological Correlation. Appleton & Lange. Copyright 1998, McGraw-Hill, Inc.)

DOENAS DA PELE Em razo do inltrado, na paniculite, ocorrer profundamente na pele, freqentemente as leses individuais no so demarcveis. Febre e sintomas constitucionais em particular artralgias podem acompanhar o aparecimento do eritema nodoso. A durao da erupo tipicamente de poucas semanas ou poucos meses.

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Epidemiologia e etiologia
O eritema nodoso uma condio comum, embora dados precisos acerca da sua prevalncia no estejam disponveis. As mulheres parecem especialmente suscetveis ao seu desenvolvimento, e existe uma predominncia de 3:1 entre os sexos feminino e masculino em adultos. Isto no verdade nos casos infantis, nos quais meninos e meninas so equitativamente afetados. O eritema nodoso representa uma via nal comum da inamao que pode se desenvolver em resposta a qualquer uma entre vrias causas gerais, incluindo infeces, medicaes, hormnios (incluindo gravidez), e doenas inamatrias. A faringite estreptoccica, frmacos contendo sulfonamida, contraceptivos orais contendo estrognio e doenas inamatrias do intestino so reconhecidos como indutores do distrbio.

gordurosa nas extremidades dos lbulos subcutneos. A evidncia de necrose gordurosa pode ser observada na forma de um inltrado de macrfagos espumosos (carregados de lipdios) na periferia dos lbulos subcutneos ou na forma de pequenas fendas estreladas no interior dos macrfagos multinucleados, indicando um elemento da necrose gordurosa lipomembranosa. A hiptese preferida acerca do mecanismo de desenvolvimento do eritema nodoso aquela da reao de hipersensibilidade retardada que ocorre nos septos da gordura. A deposio de imunocomplexos no tem sido encontrada nas leses. At o momento no se sabe por que a hipersensibilidade sistmica est localizada na gordura dessa maneira microscopicamente to distinta.

Manifestaes clnicas
Conforme mencionado, o eritema nodoso se apresenta como ndulos sensveis ao toque, profundos, vermelhos a vermelho-pardacentos. medida que as leses envelhecem, elas evoluem para manchas mais semelhantes a equimoses ou para nas placas. O eritema nodoso tende a ocorrer na face anterior da perna, mas pode envolver as coxas, as faces extensoras dos antebraos, e, raramente, o tronco. Em razo das leses representarem uma resposta de hipersensibilidade a algum estmulo de irritao na pele, elas podem persistir ou continuar a se desenvolver em crises, por tanto tempo quanto o estmulo estiver presente. No caso de eritema nodoso associado aos estreptococos, as leses provavelmente regridiro algumas semanas aps o tratamento antibitico bem-sucedido da infeco primria. Uma evoluo prolongada do eritema nodoso deve levar a uma busca pela infeco persistente e outras possveis causas. O eritema nodoso tambm pode ser o sinal anunciador da sarcoidose (ver adiante).

Histopatologia e patogenia
A paniculite pode ser separada em duas amplas categorias baseadas na distribuio da inamao: paniculite predominantemente septal e paniculite predominantemente lobular (Fig. 8.7). Os septos so as divises brosas entre os compartimentos de gordura e contm os feixes neurovasculares. Os lbulos so conglomerados de adipcitos demarcados pelos septos. O modicador predominantemente d a entender que o processo inamatrio no gravemente limitado a apenas um compartimento, mas, na verdade, ir freqentemente se espalhar de um para outro. Um importante passo na realizao de um diagnstico histopatolgico especco a deciso sobre onde se localiza predominantemente a resposta inamatria. No caso do eritema nodoso, a resposta inamatria ocorre no compartimento septal e consiste em linfcitos, histicitos e granulcitos (neutrlos e eosinlos) (Fig. 8.27). Os histicitos multinucleados no interior dos septos so uma descoberta de valor diagnstico considervel (Fig. 8.28). Os septos esto espessados e podem se tornar brticos, dependendo da densidade da inltrao e da durao da reao. No eritema nodoso, embora o inltrado esteja amplamente limitado aos septos subcutneos, comumente existe um elemento de necrose

AUTO-AVALIAO
24. Quais so as duas categorias gerais da paniculite? 25. Em qual categoria da paniculite o eritema nodoso se encaixa? Quais so as caractersticas clnicas do eritema nodoso? E as histopatolgicas? 26. Cite alguns desencadeantes comuns do eritema nodoso.

Fig. 8.27 Caractersticas histopatolgicas do eritema nodoso, uma forma de paniculite septal. Os septos esto espessos e inamados. Existe uma pequena inamao dos lbulos gordurosos.

Fig. 8.28 Eritema nodoso. Existem mltiplas clulas gigantes multinucleadas neste septo. Observe o proeminente fundo broso com celularidade aumentada.

180

CAPTULO 8

DERMATITE NODULAR: SARCOIDOSE


Apresentao clnica
A sarcoidose uma doena sistmica enigmtica com grande variao do espectro clnico, desde discretas ppulas assintomticas, at uma doena pulmonar ameaadora da vida. As leses so freqentemente ppulas ou ndulos vermelho-pardacentos na derme, que podem ocorrer em qualquer local da superfcie cutnea, mas tm uma especial predileo pela face (Fig. 8.29). Granulomas nodulares semelhantes podem ocorrer nas rvores pulmonares e em outras vsceras.

Histopatologia e patogenia
A sarcoidose se manifesta microscopicamente como colees de macrfagos tissulares (ex.: histicitos) conhecidos como granulomas, situados no interior da derme (Figs. 8.30 e 8.31). Diferentemente dos granulomas tuberculides da tuberculose, os granulomas sarcides no so caseosos e no apresentam necrose de coagulao central. Histicitos multinucleados formados pela fuso de clulas individuais so uma descoberta comum (Fig. 8.32). A aparncia microscpica dos granulomas sarcides um pequeno nmero de linfcitos em torno dos granulomas (granulomas nus). Essa aparncia contrasta com a inltrao linfocitria densa que cobre os granulomas em vrias outras doenas granulomatosas, incluindo a tuberculose. Os granulomas sarcides podem ocupar quase toda a derme na pele afetada, ou podem ocorrer em focos relativamente pequenos que so amplamente esparsos. Geralmente as coloraes histoqumicas para organismos infecciosos so negativas. Visto que a causa da sarcoidose permanece desconhecida, os mecanismos da formao do granuloma na sarcoidose no so completamente compreendidos. Em geral, certos estmulos antignicos desencadeiam uma reao da clula T (ver discusso anterior relativa patogenia da dermatite alrgica de contato). Os antgenos apresentados no contexto apropriado induzem a resposta da clula T a liberar vrias citocinas. As citocinas especcas so fator quimiotxico de moncitos e fator inibidor da migrao, juntamente com muitos outros, recrutam macrfagos para o local e orientam as clulas a permanecerem ali. Mesmo os linfcitos sendo um pequeno componente do granuloma sarcide, microscopicamente eles so tidos como cruciais para a patogenia da doena.

Epidemiologia e etiologia
A sarcoidose pode afetar pacientes em qualquer idade ou ascendncia tnica, mas ocorre mais freqentemente em adultos jovens e, nos EUA, mais comum em pessoas descendentes de negros africanos. Entre essa populao, estima-se que a incidncia da doena atinja de 35,5 a 64 casos em 100.000, comparados com 10 a 14 casos em 100.000 brancos. Na Europa, Irlanda e Escandinvia as populaes apresentam um risco aumentado. Tm sido propostas numerosas causas para a sarcoidose, incluindo-se os agentes infecciosos. Entre eles, espcies de Mycobacterium (especialmente M. tuberculosis) tm sido os suspeitos favoritos, embora as investigaes tenham apresentado resultados contraditrios. Outros agentes etiolgicos propostos incluem o Histoplasma, as viroses, e partculas estranhas pouco sistematizadas (que podem desencadear um processo reativo em indivduos suscetveis), embora no existam evidncias slidas que suportem essas causas suspeitas. Um relatrio encontrou um material estranho polarizvel na pele doente de pacientes com sarcoidose, mas os autores enfatizaram que essa descoberta provavelmente reete a propenso ao desenvolvimento de leses de sarcoidose em torno de um nicho de um material estranho em pacientes afetados e no implica no fato de a sarcoidose ser diretamente causada por detritos estranhos. No est claro em que grau a herana gentica determina a suscetibilidade de um indivduo sarcoidose, embora uma incidncia mais elevada de sarcoidose do que a esperada entre lhos de pacientes afetados seja sugestiva de um papel gentico.

Fig. 8.29 Ppulas pardo-avermelhadas no trax, tpicas da sarcoidose. (Reproduzido, com autorizao, de Hurwitz RM, Hood AF:
Pathology of the Skin: Atlas of the Clinical-Pathological Correlation. Appleton & Lange. Copyright 1998, McGraw-Hill, Inc.)

Fig. 8.30 Caractersticas histopatolgicas da sarcoidose, uma dermatite nodular. Note a inltrao densa das clulas inamatrias pela maior parte da derme.

DOENAS DA PELE

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e provavelmente serve como um nicho para o desenvolvimento das leses da sarcoidose. O diagnstico da sarcoidose pode ser difcil. Ele sempre um diagnstico de excluso. Somente quando o espectro clnico consistente com a sarcoidose, e a investigao convencional no descobriu uma origem (infecciosa ou outra), pode o diagnstico da sarcoidose ser estabelecido com conana. Investigaes teis incluem as telerradiograas de trax e as radiograas dos ossos com achados sugestivos dessa doena, ou uma biopsia de pele ou de outro tecido envolvido, demonstrando os granulomas no-caseosos caractersticos.

Fig. 8.31 Sarcoidose. Histicitos fracamente corados formam agregados nodulares entre o colgeno da derme.

AUTO-AVALIAO
27. Quem desenvolve sarcoidose? O quo comum ela ? 28. Qual o padro de doena inamatria da pele apresentado pela sarcoidose? 29. Como a patologia das leses cutneas da sarcoidose corresponde a leses clnicas?

Estudos sobre a organizao dos granulomas sarcides sugerem um modelo de disposio dos linfcitos semelhante quele da lepra tuberculide, uma condio na qual a resposta imunopotencial mantm os M. leprae em vericao relativa. Nessas condies, os linfcitos que se apresentam no interior dos centros dos granulomas so CD4 positivos, enquanto as clulas CD8 positivas esto dispostas na periferia. Essa estrutura pode permitir que as clulas CD4 auxiliares dirijam a resposta imune em torno de um antgeno ofensivo, enquanto as clulas CD8 supressoras limitam a extenso da resposta. Os granulomas no so organizados nesse modelo na lepra lepromatosa, e a falta de uma reao supressora efetiva permite a proliferao descontrolada do bacilo M. leprae.

FOLICULITES E PERIFOLICULITES: ACNE


Apresentao clnica
A acne se apresenta mais comumente como comedes da base folicular, ppulas inamatrias, ou pstula, sobre a face, o pescoo, o trax e o dorso (Figs. 8.33 e 8.34). Os adolescentes so caracteristicamente acometidos, mas as acnes neonatal e dos adultos tambm so comuns. A acne nodulocstica desgurante que resulta em cicatrizes graves no ocorre antes da puberdade.

Manifestaes clnicas
O quadro clnico da sarcoidose muito amplo. O espectro dos sintomas em paciente individual depende de quais tecidos esto envolvidos e de sua extenso. Existem vrias apresentaes prototpicas. Uma delas consiste na linfadenomegalia pulmonar hilar bilateral (resultante dos granulomas sarcides nos linfonodos perilares) e o eritema nodoso agudo, uma combinao conhecida como sndrome de Lfgren. Febre, artralgias, uvete e acometimento do parnquima pulmonar so comuns na sndrome de Lfgren. Uma outra variante da sarcoidose envolve o nariz, com ppulas em forma de gota nos rebordos das narinas. Essa apresentao conhecida como lpus pernio, um termo algo antigo que continua tendo amplo uso na dermatologia. Mais recentemente, a designao sarcoidose dos rebordos nasais tem sido proposta para essa variante. Esse achado cutneo habitualmente indica um acometimento signicativo da rvore traqueobrnquica ou do parnquima pulmonar. A doena de pele ocorre em 33% dos casos da sarcoidose sistmica, embora 80% dos pacientes com sarcoidose da pele apresentem doena sistmica concomitante. Os pulmes so comumente envolvidos e a possibilidade do acometimento pulmonar deve sempre ser investigada em todos os casos de sarcoidose. O espectro das leses da sarcoidose na pele inclui da colorao da pele at ppulas vermelho-pardacentas, placas e ndulos, perda de plos (alopecia) sobre o couro cabeludo ou em outros locais, alterao pigmetar, lceras e numerosos outros padres mimetizando vrias outras doenas. Novas ppulas drmicas ou ndulos surgindo sobre tatuagens existentes h vrios anos so um fenmeno bem reconhecido da sarcoidose. Isso no deve causar surpresa, porque o pigmento da tatuagem um corpo estranho que fagocitado por macrfagos teciduais

Epidemiologia
A acne vulgar to comum que dito por alguns autores que afeta praticamente todo mundo em algum ponto de suas vidas. O pico de incidncia aos 18 anos de idade, entretanto um grande nmero de adultos at os 40 anos afetado.

Histopatologia e patogenia
Histopatologicamente, a acne de comedo se manifesta como um folculo aumentado com um denso tampo de ceratina no

Fig. 8.32 Sarcoidose. Clulas gigantes como visto aqui no centro do campo so comuns nos granulomas sarcides.

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CAPTULO 8 bactria Propionibacterium acnes no interior dos folculos com tampo; e (4) uma resposta inamatria secundria. A formao dos tampes de ceratina no interior dos folculos um processo complexo que se acredita ser geneticamente controlado no nvel celular. Os ceratincitos tornam-se viscosos e no conseguem drenar adequadamente, produzindo o tampo folicular. Ao contrrio da crena mais comumente adotada, no a sujeira da pele que causa a acne, e a limpeza freqente e vigorosa no melhora a condio. No entanto, algumas substncias exgenas, como cosmticos oleosos ou produtos para cuidados capilares base de petrleo, podem promover a formao de comedes e, portanto, agravar a acne. Entretanto, os folculos com tampo por si s jamais iriam se tornar comedes, se no existisse a produo de gordura e a ocorrncia do crescimento excessivo da P acnes. A P. acnes um organismo comensal da pele. Porm, com bastante gordura como fonte de alimento, juntamente com o ambiente bem protegido do folculo com tampo, ocorre o crescimento excessivo do P. acnes. A gordura passa a ser quebrada para se transformar em lipdios constituintes e cidos graxos livres. A incapacidade dos restos ceratinosos e da gordura de sarem livremente do folculo expande o canal folicular. A bactria libera fatores quimiotxicos para os neutrlos, e sua inltrao no folculo resulta na formao pustulenta. Enzimas neutroflicas enfraquecem as paredes foliculares e ocorre o rompimento folicular, liberando grandes quantidades de reagentes inamatrios dentro da derme. Linfcitos, macrfagos e mais neutrlos respondem, e a leso comedonal transformada em uma ppula inamada, pstula, ou ndulo da acne. A ruptura folicular e uma intensa reao inamatria secundria podem resultar em cicatrizes profundas em alguns hospedeiros.

Fig. 8.33 Acne vulgar. Existem numerosas ppulas com tampes centrais pretos chamados comedes abertos ou cabeas pretas. (Reproduzido, com autorizao, de Hurwitz RM, Hood AF:
Pathology of the Skin: Atlas of Clinical-Pathological Correlation. Appleton & Lange. Copyright 1998, McGraw-Hill, Inc.)

interior de seu infundbulo. Se o orifcio folicular aberto, a leso da acne chamada de comedo aberto. Se o orifcio normal e o folculo se expande por baixo da superfcie da pele, a leso chamada de comedo fechado. Variaes inamatrias secundrias ocorrem comumente no interior das unidades foliculares com tampes. Neutrlos podem acompanhar os tampes de ceratina no canal folicular, criando uma leso pustulenta. As leses da acne inamatria so conseqncia dos folculos que se romperam, resultando no derramamento dos restos ceratnicos para o interior da derme perifolicular, provocando uma densa reao inamatria com uma mistura de neutrlos, linfcitos e histicitos (Fig. 8.35). A compreenso da evoluo das leses da acne tem proporcionado tratamentos efetivos para a grande maioria dos casos. Existem quatro componentes essenciais para o desenvolvimento das leses da acne: (1) tamponamento da unidade folculosebcea; (2) produo de gordura; (3) crescimento excessivo da

Manifestaes clnicas
O espectro da acne grave um tanto amplo. Nos neonatos, andrgenos maternos estimulam o alargamento e a superproduo de gordura pelas glndulas sebceas. A presena de gordura promove crescimento excessivo do P. acnes e a acne persiste at que os andrgenos maternos tenham desaparecidos e as glndulas sebceas se atroem at um tamanho normal para um neonatal. A produo signicativa de gordura no se inicia novamente at a puberdade. Sob estimulao de andrgenos na puberdade, as glndulas sebceas aumentam mais uma vez e produzem gordura nas reas sebceas