A ponte ideal entre as cincias bsicas e a prtica clnica Com os porqus dos tratamentos Com inmeras ferramentas para

auto-avaliao Indispensvel para os exames de qualificao profissional e concursos

Fisiopatologia da Doena
Uma Introduo Medicina Clnica
Stephen J. McPhee William F. Ganong

quinta edio

Um livro mdico LANGE

Fisiopatologia da Doena
Uma Introduo Medicina Clnica
quinta edio
Stephen J. McPhee, MD
Professor of Medicine Division of General Internal Medicine Department of Medicine University of California, San Francisco

William F. Ganong, MD
Jack and DeLoris Lange Professor of Physiology Emeritus University of California, San Francisco

Verso impressa desta obra: 2007

2011

Nota A medicina uma cincia em constante evoluo. medida que novas pesquisas e a experincia clnica ampliam o nosso conhecimento, so necessrias modificaes no tratamento e na farmacoterapia. Os autores e editores desta obra consultaram as fontes consideradas confiveis, num esforo para fornecer informaes completas e, geralmente, de acordo com os padres aceitos poca da publicao. Entretanto, em vista da possibilidade de falha humana ou de alteraes nas cincias mdicas, nem os autores, editores nem qualquer outra pessoa envolvida na preparao ou publicao deste trabalho garantem que as informaes aqui contidas sejam, em todos os aspectos, exatas ou completas. Os leitores devem confirmar estas informaes com outras fontes. Por exemplo, e em particular, os leitores so aconselhados a conferir a bula de qualquer medicamento que pretendam administrar, para se certificar de que a informao contida neste livro est correta e de que no houve alteraes na dose recomendada nem nas contra-indicaes para o seu uso. Esta recomendao particularmente importante em relao a medicamentos novos ou raramente usados.

Fisiopatologia da Doena Uma Introduo Medicina Clnica

quinta edio ISBN: 978-85-7726-010-2 A reproduo total ou parcial deste volume por quaisquer formas ou meios, sem o consentimento escrito da editora, ilegal e configura apropriao indevida dos direitos intelectuais e patrimoniais dos autores. Todos os direitos desta primeira edio em portugus esto reservados. Copyright 2007 by McGraw-Hill Interamericana Editores, S.A. de C.V. Prol. Paseo de la Reforma 1015 Torre A Piso 17 Col. Desarrollo Santa Fe, Delegacin lvaro Obregn Mxico 01376, D.F., Mxico Copyright 2007 by McGraw-Hill Interamericana do Brasil Ltda. Rua da Assemblia, 10 / 2319 20011-000 Centro Rio de Janeiro RJ Traduo da quinta edio em ingls de Pathophysiology of Disease An Introduction to Clinical Medicine ISBN: 0-07-144159-X Copyright 2006, 2003 The McGraw-Hill Companies, Inc. Copyright 1997, 1995 Appleton & Lange Diretor geral Adilson Pereira Supervisora de produo Guacira Simonelli Editorao eletrnica e capa Estdio Castellani Reviso de redao Luciano Monteiro, Mrio lber Cunha Revises tipogrficas Ademar dos Santos, Carla Romanelli, Graa Rozentul, Jussara Luz da Hora, Solange Cunha Assistente editorial Carolina Leocadio

Este livro foi impresso em Adobe Garamond em corpo 10,5. A editora desta verso em portugus foi Sandra Barreto de Carvalho.

M172f

McPhee, Stephen J. Fisiopatologia da doena [recurso eletrnico] : uma introduo Medicina Clnica / Stephen J. McPhee, William F. Ganong. 5. ed. Dados eletrnicos. Porto Alegre : AMGH, 2011. (Um livro mdico Lange) Editado tambm como livro impresso em 2007. ISBN 978-85-63308-99-3 1. Medicina. 2. Clnica mdica. 3. Patologia. 4. Doenas. 5. Fisiologia patolgica. I. Ganong, William F. II. Ttulo. III. Srie. CDU 616-092.18 Catalogao na publicao: Ana Paula M. Magnus CRB 10/2052

TRADUO
Carlos Henrique Cosendey (mdico) Geraldo Serra (mdico) Jos Eduardo Ferreira Figueiredo (mdico) Marcelo Cosendey (mdico) Maria Elisabete Costa Moreira (biloga) Patrcia Lydie Voeux (biloga)

REVISO TCNICA
Joo Lobato dos Santos
Chefe do Instituto de Patologia da Santa Casa de Misericrdia do Rio de Janeiro, Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) Professor Titular de Patologia da Faculdade de Medicina de Petrpolis Professor de Patologia da Faculdade Souza Marques

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Sumrio
Autores. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . vii Prefcio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .ix 1. Introduo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 William F. Ganong, MD 2. Doena gentica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 Gregory Barsh, MD, PhD 3. Distrbios do sistema imune . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 Jerey L. Kishiyama, MD 4. Doenas infecciosas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 Karen C. Bloch, MD, MPH 5. Neoplasia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 Mark M. Moasser, MD 6. Distrbios hematolgicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 J. Ben Davoren, MD, PhD 7. Distrbios do sistema nervoso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124 Robert O. Messing, MD 8. Doenas da pele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163 Timothy H. McCalmont, MD 9. Doena pulmonar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187 Thomas J. Prendergast, MD e Stephen J. Ruoss, MD 10. Distrbios cardiovasculares: doenas do corao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221 Fred M. Kusumoto, MD 11. Distrbios cardiovasculares: doena vascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 256 William F. Ganong, MD 12. Distrbios da medula supra-renal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279 Stephen J. McPhee, MD 13. Doena gastrintestinal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289 Nigel W. Bunnett, PhD e Vishwanath R. Lingappa, MD, PhD 14. Doena heptica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332 Tung T. Nguyen, MD e Vishwanath R. Lingappa, MD, PhD 15. Distrbios do pncreas excrino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367 Stephen J. McPhee, MD 16. Doena renal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 389 Joachim H. Ix, MD e Vishwanath R. Lingappa, MD, PhD

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SUMRIO

17. Distrbios das paratireides e do metabolismo do clcio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411 Dolores M. Shoback, MD e Deborah E. Sellmeyer, MD 18. Distrbios do pncreas endcrino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 437 Janet L. Funk, MD 19. Distrbios do hipotlamo e da hipse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 463 Tobias Else, MD, Gary D. Hammer, MD, PhD e Vishwanath R. Lingappa, MD, PhD 20. Doenas da tireide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 484 Douglas C. Bauer, MD e Stephen J. McPhee, MD 21. Distrbios do crtex supra-renal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 503 Stephen J. McPhee, MD 22. Distrbios do trato reprodutivo feminino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 533 Karen J. Purcell, MD, PhD, Vishwanath R. Lingappa, MD, PhD e Robert N. Taylor, MD, PhD 23. Distrbios do trato reprodutivo masculino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 557 Stephen J. McPhee, MD 24. Doenas reumticas inamatrias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 578 Allan C. Gelber, MD, MPH, PhD e Antony Rosen, MB, ChB, BSc 25. Respostas dos estudos de casos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 590 Eva M. Aagaard, MD e Jonathan D. Fuchs, MD, MPH ndice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 621

Autores
Eva M. Aagaard, MD Assistant Clinical Professor, Division of General Internal Medicine, University of California, San Francisco, California aagaard@itsa.ucsf.edu Captulo 25: Respostas dos estudos de casos Gregory Barsh, MD, PhD Professor of Pediatrics and Genetics; Associate Investigator, Howard Hughes Medical Institute, Stanford University School of Medicine, Stanford, California gbarsh@cmgm.stanford.edu Captulo 2: Doena gentica Douglas C. Bauer, MD Associate Professor of Medicine, Epidemiology and Biostatistics, University of California, San Francisco, California Dbauer@psg.ucsf.edu Captulo 20: Doenas da tireide Karen C. Bloch, MD, MPH Assistant Professor, Infectious Diseases and Preventive Medicine, Vanderbilt University School of Medicine; St. Thomas Hospital of Infectious Diseases, Nashville, Tennessee Kbloch@stthomas.org Captulo 4: Doenas infecciosas Nigel W. Bunnett, PhD Professor, Department of Surgery, University of California, San Francisco, California ngelb@itsa.ucsf.edu Captulo 13: Doena gastrintestinal J. Ben Davoren, MD, PhD Associate Clinical Professor of Medicine and Director, Clinical Informatics, San Francisco Veterans Aairs Medical Center, San Francisco, California Ben.davoren@med.va.gov Captulo 6: Distrbios hematolgicos Tobias Else, MD Departments of Internal Medicine and Endocrinology and Metabolism, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan telse@umich.edu Captulo 19: Distrbios do hipotlamo e da hipse Jonathan D. Fuchs, MD, MPH Clinical Instructor, Department of Medicine, University of California, San Francisco; Director, Vaccine Studies, HIV Research Section, San Francisco Department of Public Health, San Francisco, California jonathan.fuchs@sfdph.org Captulo 25: Respostas dos estudos de casos Janet L. Funk, MD Assistant Professor of Clinical Medicine, Department of Medicine, University of Arizona, Tucson, Arizona Jfunk@u.arizona.edu Captulo 18: Distrbios do pncreas endcrino William F. Ganong, MD Jack and DeLoris Lange Professor of Physiology Emeritus, University of California, San Francisco, California wfganong@aol.com Captulo 1: Introduo; Captulo 11: Distrbios cardiovasculares: doena vascular Allan C. Gelber, MD, MPH, PhD Associate Professor of Medicine, Division of Rheumatology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland agelber@jhmi.edu Captulo 24: Doenas reumticas inamatrias Gary D. Hammer, MD, PhD Assistant Professor, Internal Medicine and Physiology, Endocrinology and Metabolism, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan ghammer@umich.edu Captulo 19: Distrbios do hipotlamo e da hipse Joachim H. Ix, MD Fellow, Division of Nephrology, Department of Medicine, University of California, San Francisco, California Joachim.Ix@med.va.gov Captulo 16: Doena renal Jerey L. Kishiyama, MD Assistant Clinical Professor of Medicine, Division of Allergy/Immunology, Department of Medicine, University of California, San Francisco, California Jkish@itsa.ucsf.edu Captulo 3: Distrbios do sistema imune

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AUTORES

Fred M. Kusumoto, MD Director of Electrophysiology and Pacing, Senior Associate Consultant, Division of Cardiovascular Disease, Department of Medicine, Mayo Clinic, Jacksonville, Florida Kusumoto.Fred@mayo.edu Captulo 10: Distrbios cardiovasculares: doenas do corao Vishwanath R. Lingappa, MD, PhD Professor of Physiology and Medicine, University of California, San Francisco, California vrl@itsa.ucsf.edu Captulo 13: Doena gastrintestinal; Captulo 14: Doena heptica; Captulo 16: Doena renal; Captulo 19: Distrbios do hipotlamo e da hipse; Captulo 22: Distrbios do trato reprodutivo feminino Timothy H. McCalmont, MD Associate Clinical Professor of Pathology and Dermatology, University of California, San Francisco; Co-Director, UCSF Dermatopathology Service, University of California, San Francisco, California; Mount Zion Hospital, San Francisco, California Mccalmo@itsa.ucsf.edu Captulo 8: Doenas da pele Stephen J. McPhee, MD Professor of Medicine, Division of General Internal Medicine, Department of Medicine, University of California, San Francisco, California smcphee@medicine.ucsf.edu Captulo 12: Distrbios da medula supra-renal; Captulo 15: Distrbios do pncreas excrino; Captulo 20: Doenas da tireide; Captulo 21: Distrbios do crtex supra-renal; Captulo 23: Distrbios do trato reprodutivo masculino Robert O. Messing, MD Professor of Neurology, University of California, San Francisco, California; Associate Director, Ernest Gallo Clinical and Research Center, Emeryville, California romes@itsa.ucsf.edu Captulo 7: Distrbios do sistema nervoso Mark M. Moasser, MD Associate Clinical Professor of Medicine, UCSF Comprehensive Cancer Center, University of California, San Francisco, California mmoasser@medicine.ucsf.edu Captulo 5: Neoplasia

Tung T. Nguyen, MD Associate Clinical Professor of Medicine, Division of General Internal Medicine, University of California, San Francisco, California tung@itsa.ucsf.edu Captulo 14: Doena heptica Thomas J. Prendergast, MD Associate Professor of Medicine and Anesthesiology, Dartmouth-Hitchcock Medical Center, Lebanon, New Hampshire thomas.j.prendergast@hitchcock.org Captulo 9: Doena pulmonar Karen J. Purcell, MD, PhD Department of Reproductive Endocrinology and Infertility, University of California, San Francisco, California cjpurcell@pol.net Captulo 22: Distrbios do trato reprodutivo feminino Antony Rosen, MB, ChB, BSc(Hons) Professor of Medicine; Co-Director, Division of Rheumatology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland Arosen@jhmi.edu Captulo 24: Doenas reumticas inamatrias Stephen J. Ruoss, MD Associate Professor, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Stanford University Medical Center, Stanford, California ruoss@stanford.edu Captulo 9: Doena pulmonar Deborah E. Sellmeyer, MD Assistant Professor of Medicine in Residence, University of California, San Francisco, California DSellmeyer@psg.ucsf.edu Captulo 17: Distrbios das paratireides e do metabolismo do clcio Dolores M. Shoback, MD Sta Physician, San Francisco Department of Veterans Aairs Medical Center; Professor of Medicine, University of California, San Francisco, California dolores@itsa.ucsf.edu Captulo 17: Distrbios das paratireides e do metabolismo do clcio Robert N. Taylor, MD, PhD Professor, Obstetrics and Gynecology, University of California, San Francisco, California taylorr@obgyn.ucsf.edu Captulo 22: Distrbios do trato reprodutivo feminino

Prefcio
Um dos objetivos do Dr. Jack Lange no nal da vida era acrescentar um texto de siopatologia srie Lange de livros bsicos e nicos de medicina clnica, que teve um grande efeito sobre a educao da cincia da sade em todo o mundo. Este livro o resultado, sendo que, at sua morte em 1999, o Dr. Lange era um de seus editores. A nalidade deste livro delineada no captulo de introduo (Cap. 1) apresentar os estudantes clnica geral ao rever a base siolgica dos sintomas e sinais de vrias doenas comuns. O livro mostrou-se til como um texto para o curso de introduo clnica mdica nas escolas de medicina e se popularizou nas escolas de enfermagem e em programas de sade correlatos. Ele ser valioso para os estudantes nos primeiros anos de medicina por ressaltar a relevncia clnica de seus cursos de cincias bsicas. Tambm ser valioso para estudantes engajados em trabalhos de clnica mdica e cirurgia e para mdicos em consultrios como um resumo atualizado da siologia relevante e uma fonte de referncias. Os mdicos (tanto clnicos quanto especialistas que fornecem cuidados gerais) o acharo til como um livro revigorante destinado a atualizar seu conhecimento dos mecanismos subjacentes s doenas. Enfermeiras e outros prossionais da sade acharo que seu formato conciso e amplo espectro facilitam a compreenso da gnese das principais doenas. Fisiopatologia da Doena j foi traduzido para o espanhol, italiano, chins e japons, e as tradues para o grego e turco esto em andamento. Na preparao desta quinta edio, os editores e autores revisaram todo o livro. Foram feitas muitas revises para melhorar a clareza e atualizar as informaes. As referncias tambm foram atualizadas, com nfase nas revises mais importantes. O item Auto-avaliao, srie de perguntas de reviso do tema, continua a gurar em todos os captulos. Cada captulo termina com uma srie de casos clnicos. Isto proporciona aos estudantes uma oportunidade para testar sua compreenso da siopatologia de cada doena clnica discutida e para aplicar seu conhecimento a situaes clnicas individualizadas. A anlise detalhada dos casos aparece no Cap. 25. Com a publicao desta quinta edio, os editores querem estender seu agradecimento especial aos colaboradores, estudantes e colegas que ofereceram comentrios e crticas valiosas. Tambm somos gratos a Mary McCoy por seu excelente trabalho de edio. San Francisco, Califrnia Novembro 2005 Stephen J. McPhee, MD William F. Ganong, MD

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Introduo
William F. Ganong, MD

Um homem no pode tornar-se um cirurgio competente sem o conhecimento pleno da anatomia e siologia humanas, sendo que o mdico sem embasamento em siologia e qumica nunca ser capaz de adquirir a concepo exata da doena, praticando um tipo de farmcia a esmo, golpeando uma vez a doena e outra o paciente, sem ele mesmo saber quem quem. Sir William Osler (1849 a 1919) Osler expressa particularmente bem a relao entre as cincias bsicas e a clnica mdica no aforismo acima citado. Na realidade, desde a idade mdia, os mdicos prudentes e outros preocupados com o doente e com seu cuidado imaginavam que a doena , em um sentido real, a siologia desorganizada. Alguma coisa (p. ex., uma mutao em um gene ou invaso por uma bactria) deagra a doena, sendo que o organismo reage com respostas moleculares, celulares e sistmicas, que so os sinais e sintomas da doena. Por conseguinte, com o conhecimento da estrutura e funo normais vm a capacidade de compreender a doena para idealizar o tratamento racional. Alm disso,

certamente, a relao entre a siologia e a doena uma rua de mo dupla. Com freqncia, as doenas so experimentos da natureza que revelam mecanismos previamente desconhecidos ou no-apreciados, sendo que sua investigao em indivduos normais avana o conhecimento biomdico fundamental. Portanto, importante que os estudantes compreendam a estrutura e funo normais e apliquem esse conhecimento doena. A nalidade deste livro a de prover os estudantes com uma introduo medicina clnica e uma maneira de raciocinar a respeito da doena. Para cada sistema no organismo, os autores zeram um breve resumo da estrutura e funo relevantes, seguido por uma anlise dos sinais e sintomas de algumas doenas comuns relacionadas com o sistema. Vrias reas temticas que rigorosamente no so sistemas tambm so abordadas (p. ex., neoplasia e doena infecciosa), mas a mesma conduta tambm empregada nestes casos. Em geral, o diagnstico e o tratamento so deixados para cursos de estudo posteriores mais detalhados. No feita nenhuma tentativa de ser amplo ou completo. A nalidade introduzir os estudantes doena como manifestao da funo desordenada e comear a fazer com que eles pensem a base siopatolgica da doena.

Doena gentica
Gregory Barsh, MD, PhD

Os mecanismos de disfuno celular e tecidual nas doenas genticas so to variados quanto os rgos que elas afetam. Em parte, esses mecanismos so similares queles que acontecem em distrbios no-hereditrios. Por exemplo, uma fratura decorrente da densidade ssea diminuda na osteoporose cura, em grande parte, da mesma maneira que aquela causada por um gene do colgeno defeituoso na osteognese imperfeita, sendo que a resposta aterosclerose coronria na maioria dos indivduos no depende de se eles herdaram um receptor de LDL defeituoso. Dessa maneira, os princpios siopatolgicos que diferenciam a doena gentica focalizam-se no tanto sobre o sistema orgnico afetado, mas sobre os mecanismos de mutao, herana e vias moleculares do gentipo para o fentipo. Este captulo comea com uma discusso da terminologia empregada para descrever as condies herdadas, a prevalncia da doena gentica e alguns princpios bsicos e consideraes na gentica clnica. Os termos importantes e as palavras-chave empregadas por todo o captulo so denidos no Quadro 2.1. Em seguida, discute-se um grupo de distrbios causados por mutaes nos genes do colgeno (i. e., osteognese imperfeita). Embora a osteognese imperfeita seja freqentemente considerada uma entidade isolada, diferentes mutaes e diferentes genes sujeitos mutao levam a um amplo espectro de fentipos clnicos. Os diferentes tipos de osteognese imperfeita exibem padres tpicos da herana autossmica dominante ou autossmica recessiva e constituem, portanto, exemplos das chamadas condies mendelianas. Para mostrar como os fatores ambientais podem inuenciar a relao entre o gentipo e o fentipo, discuto outra condio mendeliana, a fenilcetonria. Isto serve como um paradigma para os programas de triagem neonatal e tratamento da doena gentica. Demonstrou-se que diversas patologias genticas dependem no somente do gene a ser herdado, mas tambm do fentipo ou sexo dos pais. Como exemplo de uma condio que exibe herana no-tradicional, discute-se a sndrome do retardamento mental associado ao X frgil. Esta sndrome no apenas a causa herdada mais comum de retardamento mental, como tambm ilustra como os diferentes tipos de mutaes podem explicar o fenmeno perplexo da antecipao gentica, onde a gravidade de uma sndrome mendeliana parece progredir a cada gerao da herana. Outro grupo de distrbios que depende do fentipo e do sexo dos pais consiste naqueles que afetam o genoma mitocondrial. Como exemplos, so considerados a neuropatia ptica hereditria de Leber (LHON) e a epilepsia mioclnica com bras vermelhas esfarrapadas (MERRF). Estes ilustram os princpios da herana mitocondrial e sua siopatologia. A aneuploidia discutida como um dos tipos mais comuns de doena gentica humana que no afeta a estrutura do DNA, mas, em vez disso, modica o contedo cromossomial normal por clula. O exemplo que considerado, a sndrome de Down, teve um impacto importante sobre a medicina reprodutiva e tomada de 2

deciso reprodutiva, servindo para ilustrar os princpios gerais que se aplicam a muitas condies aneuploidais. Por m, considero como o Projeto Genoma Humano est melhorando nossa compreenso da siopatologia para muitas doenas. Com o trmino da seqncia do genoma humano e o rpido acmulo da variao da seqncia a partir de diferentes populaes humanas, esto disposio as perspectivas para identicar os componentes genticos de qualquer fentipo humano.

ASPECTOS FISIOPATOLGICOS NICOS DAS DOENAS GENTICAS

Embora os fentipos das doenas genticas sejam diversos, suas etiologias no o so. A causa primria de qualquer doena gentica uma alterao na seqncia ou contedo celular do DNA, que, por m, modica a expresso gentica. Muitas doenas genticas so causadas por uma alterao na seqncia de DNA, o que modica a sntese de um produto gentico isolado. No entanto, algumas doenas genticas so provocadas por (1) rearranjos cromossomiais que resultam em deleo ou duplicao de um grupo de genes rigorosamente ligados ou (2) anormalidades durante a mitose ou meiose que resultam em um nmero de cromossomos anormal por clula. Na maioria das doenas genticas, cada clula em um indivduo afetado carrega o gene ou genes mutados em conseqncia de sua herana atravs de um vulo ou espermatozide (gameta) mutante. No entanto, a mutao do gameta pode ter se originado durante seu desenvolvimento, em cujo caso as clulas somticas dos pais no carregam a mutao e se diz que o indivduo afetado possui uma nova mutao. Alm disso, algumas mutaes podem surgir durante a embriognese inicial, em cujo caso os tecidos do indivduo acometido contm uma mistura, ou mosaico, de clulas mutantes e no-mutantes. Dependendo do tempo de embriognese e do tipo de clula em que se origina a nova mutao, um indivduo pode portar a mutao em algumas de suas clulas germinativas, mas no em todas (mosaicismo de linhagem germinativa), em algumas de suas clulas somticas, mas no em todas (mosaicismo somtico), ou ambos. valioso comear com uma breve reviso dos termos que so comumente empregados na discusso da doena gentica com os pacientes e suas famlias. Embora os genes fossem reconhecidos e estudados muito tempo antes que a estrutura do DNA fosse conhecida, tornou-se uso comum considerar um gene como um segmento curto do DNA, geralmente, mas nem sempre, com < 100.000 pares de bases (pb) de comprimento, que codica um produto (geralmente produtiva) responsvel por um trao mensurvel. O comprimento do DNA tipicamente medido em pares de base, pares de quilobase (kb) ou pares de megabase (Mb); os cromossomos variam em comprimento, desde aproximadamente 46 Mb a 245 Mb. O locus o local onde um determinado gene se localiza em seu

DOENA GENTICA Quadro 2.1 Glossrio de termos e palavras-chave

Termo Acrocntrico Acmulo de substrato Adaptao Amrco Aneuploidia Antecipao gentica Denio

Refere-se localizao terminal do centrmero nos cromossomos 13, 14, 15, 21 e 22, que contm o chamado DNA satlite em seus braos curtos, que codicam os genes do RNA ribossomal. Um mecanismo patogentico em que a decincia de uma determinada enzima causa a doena, porque o substrato daquela enzima se acumula no tecido ou sangue. A probabilidade de que um indivduo que carrega um determinado alelo mutante venha a produzir progenia que tambm comporte o alelo. Refere-se s mutaes que resultam em uma perda completa da funo. Um termo geral usado para indicar qualquer complemento cromossomial desequilibrado. Um fenmeno clnico em que o fentipo observado nos indivduos portadores de um gene deletrio parece mais grave nas geraes sucessivas. As possveis explicaes incluem a tendncia de determinao ou um mecanismo mutacional de mltiplas fases, como a expanso de repeties trplices. Refere-se s mutaes que, quando presentes na forma heterozigota oposta a um alelo no-mutante, resultaro em um fentipo similar homozigosidade para alelos com perda de funo. Localizado nos cromossomos 1 a 22 em lugar do X ou Y. O grupo de clulas existentes no incio do desenvolvimento que prosseguem para originar os gametas. Mecanismo pelo qual uma diferena na dosagem gentica entre duas clulas equalizada. Para as clulas XX, a expresso diminuda de um dos dois cromossomos X resulta em uma concentrao do produto gentico semelhante a uma clula XY. Um mecanismo patolgico em que a ausncia ou reduo no produto de uma determinada reao enzimtica leva doena. Uma condio em que determinadas combinaes de alelos intimamente ligados esto presentes em uma populao em freqncias no previstas por suas freqncias individuais. O nal da prfase durante a meiose I feminina em que os ocitos fetais so parados antes da ovulao. Um padro de herana ou mecanismo de ao do gene em que os efeitos de um alelo variante podem ser observados na presena de um alelo no-mutante. Um tipo de mecanismo siopatolgico que acontece quando um alelo mutante interfere com a funo normal do produto do gene no-mutante. O princpio de que a quantidade do produto expresso para um determinado gene proporcional a um nmero de cpias de genes presentes por clula. Uma das possveis explicaes para uma freqncia inesperadamente alta de um gene deletrio em uma populao. Se a populao foi fundada por um pequeno grupo ancestral, pode ter, ao acaso, contido um grande nmero de portadores para o gene deletrio. Refere-se a um efeito fenotpico que no depende do gentipo. A metilao do DNA que ocorre durante a gametognese pode afetar a expresso gentica nas clulas zigticas, mas o padro de metilao tambm pode ser revertido nas geraes subseqentes e, assim, no afeta o gentipo. A extenso em que um gentipo mutante afeta o fentipo; uma medida quantitativa de um estado patolgico que pode variar de branda a grave, mas nunca est totalmente ausente. O ovo ou espermatozide que representam uma contribuio reprodutiva potencial para a prxima gerao. Os gametas que sofreram meiose e assim contm metade do nmero normal de cromossomos encontrados nas clulas zigticas. Um conjunto de alelos intimamente ligados que no so facilmente separados por recombinao; com freqncia, refere-se a alteraes da seqncia de DNA, como os polimorsmos no comprimento do fragmento de restrio. Um termo que se refere presena de apenas um alelo em um locus, quer porque o outro alelo deletado, quer porque ele normalmente no est presente, por exemplo, genes ligados ao X nos homens. Uma das duas formas alternativas de material cromossomial (o outro a eucromatina) em que o DNA cromossomial est ligado a protenas e condensado. A heterocromatina se mostra altamente condensada e, em geral, no contm genes que sejam ativamente transcritos. A situao em que mltiplos alelos em um nico locus podem produzir um ou mais fentipos patolgicos. Uma situao em que mutaes de diferentes genes produzem fentipos similares ou idnticos. Tambm referido como heterogenicidade gentica. (continua)

Antimrco Autossmico Clula germinativa primordial Compensao de dosagem

Decincia de produto nal Desequilbrio de ligao Dictiteno Dominante Dominante negativo Dosagem gentica Efeito fundador

Epigentica

Expressividade Gameta

Haplotipo Hemizigoto Heterocromatina

Heterogenicidade allica Heterogenicidade de locus

CAPTULO 2

Quadro 2.1 Glossrio de termos e palavras-chave (continuao)

Termo Heterogenicidade fenotpica Heteroplasmia Heterozigoto Hipermrco Hipomrco Homozigotos Ilha CpG Impresso Mendeliano Monossomia Mosaicismo Denio A situao que se obtm quando as mutaes de um nico gene produz mltiplos fentipos diferentes. A mistura de molculas de DNAmt mutantes e no-mutantes em uma nica clula. Que possui dois alelos diferentes no mesmo locus. Refere-se a uma mutao que apresenta um efeito similar ao aumento do nmero de cpias do gene normal por clula. Refere-se a uma mutao que reduz, mas no elimina, a atividade de um determinado produto gentico. Possui dois alelos idnticos no mesmo locus. Um segmento do DNA que contm uma densidade relativamente alta de dinucleotdios 5-CG-3. Estes segmentos so freqentemente desmetilados e se localizam prximo a genes ubiquamente expressos. Mais comumente, o processo pelo qual a expresso de um gene depende de se ele transmitido atravs de um gameta feminino ou masculino. Uma forma de herana que obedece s leis de Mendel, isto , autossmica dominante, autossmica recessiva, dominante ligado ao X ou recessivo ligado ao X. Uma reduo nas clulas zigticas de dois para um no nmero de cpias para um determinado segmento cromossomial ou cromossomo. Uma situao em que uma alterao gentica est presente em algumas clulas, mas no em todas, de um nico indivduo. No mosaicismo da linha germinativa ou gonadal, a alterao est presente nas clulas germinativas, mas no nas clulas somticas. No mosaicismo somtico, a alterao gentica est presente em algumas clulas somticas, mas no em todas (e, em geral, no est presente nas clulas germinativas). Falha de dois cromossomos homlogos em se separar, ou desunir, na metfase da meiose I, ou a falha de duas cromtides-irms em se separar na metfase da meiose II ou mitose. Refere-se a uma mutao que confere uma nova funo para seu produto gentico e, por conseguinte, resulta em um fentipo distinto de uma alterao na dosagem gentica. Em um nico indivduo de um gentipo variante, a penetrncia um fenmeno qualitativo, do tipo tudo ou nada, com relao a se critrios fenotpicos denidos esto presentes ou no. Em uma populao, a penetrncia reduzida refere-se probabilidade de que um indivduo de um gentipo variante no possa ser reconhecido de acordo com os mesmos critrios fenotpicos. Um evento mutacional que ocorre depois da fertilizao e que comumente origina o mosaicismo. Uma alterao gentica que no resulta em um fentipo por si mesma, mas que apresenta alta probabilidade de desenvolver uma segunda alterao uma mutao plena que provoca um fentipo. Um padro de herana ou mecanismo de ao gentica em que um determinado alelo mutante causa um fentipo apenas na ausncia de um alelo no-mutante. Dessa maneira, para condies autossmicas, o fentipo variante ou de doena manifesta-se quando duas cpias do alelo mutante esto presentes. Para as patologias ligadas ao X, o fentipo variante ou de doena manifesta-se nas clulas, tecidos ou indivduos em que o alelo no-mutante est inativado (uma mulher heterozigota) ou inexiste (um homem hemizigoto). Uma seqncia de trs nucleotdios que repetida em srie muitas vezes (XYZ)n. As alteraes no comprimento desses tipos simples de repeties (dinucleotdio e, tambm, tetranucleotdio) ocorrem com freqncia muito maior que outros tipos de mutaes; no entanto, a alterao no comprimento das repeties de trinucleotdios constitui a base molecular para vrios distrbios herdveis. Polimorsmo de comprimento de fragmento de restrio um tipo de variao allica baseada no DNA na qual diferentes alelos em um locus nico so reconhecidos e seguidos atravs de genealogias baseadas no tamanho de um fragmento de restrio. O locus denido pelo segmento de DNA que origina o fragmento de restrio; os alelos diferentes so, em geral (mas nem sempre), causados por uma nica alterao na seqncia do DNA que cria ou abole um local de clivagem enzimtica de restrio. Polimorsmo de nucleotdio nico o tipo mais comum de variao gentica. Existem aproximadamente 1 milho de SNP no genoma humano. Muitas no afetam a estrutura da protena, porm podem servir como marcadores valiosos para determinar o efeito da variao gentica sobre doenas e distrbios complexos e comuns, como o diabetes, cardiopatia, hipertenso e obesidade. A situao em que os indivduos ou famlias em um estudo gentico no so representativos da populao geral por causa da maneira pela qual so identicados. (continua)

No-disjuno Neomrco Penetrncia

Ps-zigtico Pr-mutao Recessivo

Repetio trplice

RFLP

SNP

Tendncia de determinao

DOENA GENTICA Quadro 2.1 Glossrio de termos e palavras-chave (continuao)

Termo Translocao robertsoniana Denio

Um tipo de translocao em que dois cromossomos acrocntricos so fundidos com um nico centrmero funcional. Um portador de uma translocao robertsoniana com 45 cromossomos apresenta uma quantidade normal de material cromossomial e dito como sendo euplide. Uma situao anormal em que existem trs, em lugar de duas, cpias de um segmento cromossomial ou cromossomo por clula. Uma maneira para explicar uma freqncia inesperadamente alta de uma mutao herdada em uma determinada populao. Durante a evoluo recente, postulou-se que os portadores (i. e., heterozigotos) tiveram uma maior adaptao que os indivduos no-mutantes homozigotos.

Trissomia Vantagem heterozigota

cromossomo. A seqncia de DNA de um gene quase sempre mostra discretas diferenas quando muitos indivduos no-correlatos so comparados, sendo que as seqncias variantes so descritas como alelos. Uma mutao um evento bioqumico, como a mudana, deleo ou insero de um nucleotdio que produziu um novo alelo. Muitas alteraes na seqncia do DNA de um gene, como aquelas dentro de introns ou na terceira posio wobble (pareamento) dos cdons para determinados aminocidos, no afetam a estrutura ou expresso do produto gentico; portanto, embora todas as mutaes resultem em um fentipo biolgico bioqumico ou molecular (i. e., uma alterao no DNA), apenas algumas delas resultam em um fentipo clinicamente anormal. A palavra polimorsmo denota um alelo que est presente em 1% ou mais da populao. No nvel bioqumico, os alelos polimrcos podem ser reconhecidos por seu efeito sobre o tamanho de um fragmento de restrio (polimorsmo de comprimento de fragmento de restrio [RFLP]), o comprimento de uma regio curta do DNA, mas altamente repetitiva (um polimorsmo de comprimento de seqncia simples [SSLP]) ou um polimorsmo de nucleotdio nico (SNP). Em contrapartida, no nvel clnico, os

alelos polimrcos so reconhecidos por seu efeito sobre um fentipo, como o tipo HLA ou cor do cabelo. Para um gene autossmico (aqueles que se localizam nos cromossomos 1 a 22, carregados em duas cpias por clula), os indivduos portadores de cpias idnticas so homozigotos, enquanto os indivduos cujas cpias diferem entre si so heterozigotos. Estes termos homozigoto e heterozigoto podem aplicar-se seqncia de DNA, ao produto protico ou ao fentipo clnico. Em outras palavras, um indivduo pode ser heterozigoto para um SNP que no modica o produto protico, heterozigoto para uma deleo que provoca uma doena gentica ou heterozigoto para uma alterao na seqncia do DNA que causa uma mudana na estrutura protica, mas no provoca doena. Por exemplo, no sistema HLA, existe um locus, vrios genes e mltiplos alelos polimrcos para cada gene, diferenciados por sua capacidade de estimular uma resposta imune nica no tecido transplantado. Como existem tantos alelos polimrcos, muitos indivduos so heterozigotos. Esta discusso ajuda a ilustrar o uso da palavra fentipo, que se refere simplesmente a qualquer caracterstica que possa ser medida, com o tipo de mensurao dependendo da carac-

Baixa estatura discreta

> 10 fraturas na infncia

Perda prematura da audio

Densidade ssea reduzida

Fig. 2.1 Penetrncia e expressividade na osteognese imperfeita do tipo I. Nesta genealogia esquemtica da condio autossmica dominante da osteognese imperfeita do tipo I, quase todos os indivduos acometidos exibem caractersticas fenotpicas que variam em intensidade (expressividade varivel). Conforme demonstrado, a osteognese imperfeita do tipo I totalmente penetrante, porque todo indivduo que transmite a mutao fenotipicamente acometido em algum grau. Contudo, quando a baixa estatura discreta no indivduo indicado pela seta foi considerada como sendo uma variante normal, ento a condio teria sido no-penetrante neste indivduo. Dessa maneira, neste exemplo, os julgamentos sobre penetrncia ou no-penetrncia dependem dos critrios para a estatura normal e anormal.

CAPTULO 2 de mutao na doena gentica humana, porque existem muitas maneiras de interferir com a funo de uma protena. Para genes autossmicos, a diferena fundamental entre as heranas dominante e recessiva que, com a herana dominante, o estado patolgico ou trao a ser medido ca evidente quando uma cpia do alelo modicado e uma do alelo normal esto presentes. Com a herana recessiva, duas cpias do alelo mutado devem estar presentes para que o trao ou estado patolgico que evidente. No entanto, para os genes que se situam no cromossomo X, a situao um pouco diferente, pois as mulheres possuem dois cromossomos X e os homens apenas um. A herana dominante ligada ao X ocorre quando uma cpia de um gene mutante provoca o fentipo da doena (nos homens e mulheres); a herana recessiva ligada ao X acontece quando duas cpias de um gene mutante causam o fentipo da doena (nas mulheres). Como, no entanto, muitas mutaes so amrcas ou hipomrcas, uma cpia de um alelo mutante ligado ao X nos homens no equilibrado com um alelo nomutante, como aconteceria nas mulheres; portanto, na herana recessiva ligada ao X, uma cpia de um alelo mutante suciente para produzir um fentipo de doena nos homens, uma situao referida como hemizigosidade.

terstica. A cor do cabelo um fentipo prontamente aparente para um observador casual, enquanto os RFLP, SSLP e SNP so fentipos biolgicos moleculares que somente podem ser detectados com um exame laboratorial.

PENETRNCIA E EXPRESSIVIDADE
Um dos mais importantes princpios da gentica humana que dois indivduos com o mesmo gene mutado podem exibir fentipos diferentes. Por exemplo, na condio autossmica dominante chamada osteognese imperfeita do tipo I, podem ocorrer genealogias em que existe um av e um neto acometidos, ainda que o pai portador obrigatrio seja assintomtico (Fig. 2.1). Diante de um conjunto de critrios denidos, o reconhecimento da condio em indivduos conhecidos por portar o gene mutado descrito como penetrncia. Em outras palavras, se 7 entre 10 indivduos com mais de 40 anos com a mutao da osteognese imperfeita do tipo I apresentam uma imagem de densidade ssea anormal, diz-se que a condio tem penetrncia de 70% por aquele critrio. A penetrncia pode variar tanto com a idade quanto de acordo com o conjunto de critrios que est sendo empregado; por exemplo, a osteognese imperfeita do tipo I pode ter penetrncia de 90% com 40 anos de idade quando a concluso se baseia em uma imagem de densidade ssea em conjunto com os exames laboratoriais para a sntese de colgeno anormal. A penetrncia reduzida ou a penetrncia dependente da idade constituem um aspecto comum das condies herdadas de modo dominante que possuem uma adaptao relativamente grande (a extenso em que os indivduos portadores de um alelo mutante produzem a prole em relao aos indivduos que no comportam um alelo mutante); a doena de Huntington e a doena do rim policstico so exemplos. Embora a presena de um gene mutado possa ser observada em muitos indivduos, seus fentipos ainda podem ser diferentes. Por exemplo, as escleras azuis e a baixa estatura podem ser as nicas manifestaes da osteognese imperfeita do tipo I em um determinado indivduo, enquanto um parente que comporta uma mutao idntica pode estar connado a uma cadeira de rodas em conseqncia de mltiplas fraturas e deformidades. A mutao penetrante em ambos os indivduos, mas seus efeitos variam, um fenmeno referido como expressividade varivel. A penetrncia reduzida e a expressividade varivel ocorrem em indivduos correlatos que carregam o mesmo alelo mutado; por conseguinte, as diferenas fenotpicas entre esses indivduos devem decorrer dos efeitos de outros genes modicadores, das interaes ambientais ou do acaso.

Herana recessiva e mutaes com perda de funo

Conforme mencionado, muitas mutaes recessivas devemse perda da funo do produto gentico, que pode acontecer a partir de vrias causas diferentes, inclusive a falha do gene a ser transcrito ou traduzido e a falha do produto gentico traduzido em funcionar adequadamente. Existem dois princpios gerais que devem ser lembrados quando se considera as mutaes com perda de funo. Em primeiro lugar, como a expresso a partir do alelo no-mutante geralmente no se modica (i. e., no existe compensao de dosagem), a expresso do gene em um portador heterozigoto de um alelo com perda de funo reduzida em 50% do normal. Em segundo lugar, para a maioria das vias bioqumicas, uma reduo de 50% na concentrao da enzima no suciente para produzir um estado patolgico. Desta maneira, muitas doenas decorrentes de decincias enzimticas, como a fenilcetonria (Quadro 2.2), so herdadas de um modo recessivo.

Herana dominante e mutaes com perda de funo

Se 50% de um determinado produto no so sucientes para que a clula ou tecido funcionem normalmente, ento uma mutao com perda de funo neste gene produz um fentipo herdado de forma dominante. Estas mutaes freqentemente acontecem em protenas estruturais; um exemplo a osteognese imperfeita do tipo I, que considerada em detalhes mais adiante. Muitos fentipos herdados de forma dominante so, na realidade, semidominantes, o que signica que um indivduo portador de duas cpias do alelo mutante afetado de forma mais grave que algum que carrega um mutante e uma cpia normal. No entanto, para muitas condies herdadas de maneira dominante, os indivduos mutantes homozigotos raramente so observados. Por exemplo, a herana da acondroplasia, a causa gentica mais comum da estatura muito baixa, em geral descrita como autossmica dominante. No entanto, os raros cruzamentos entre dois indivduos afetados apresentam uma probabilidade de 25% de produzir a prole com duas

MECANISMOS DE MUTAO E PADRES DE HERANA

As mutaes podem ser caracterizadas por sua natureza molecular deleo, insero, substituio de nucleotdio ou por seus efeitos sobre o produto gentico (i. e., nenhum efeito [neutro], perda completa da funo [mutao amorfa], perda parcial da funo [mutao hipomrca], ganho da funo [mutao hipermrca], ou aquisio de uma nova propriedade [mutao neomrca]). Com freqncia, os geneticistas que estudam organismos experimentais utilizam delees especcas para garantir que um alelo mutado provoque uma perda de funo, mas os geneticistas humanos fundamentam-se nos estudos bioqumicos ou de cultura celular. As mutaes amrcas e hipomrcas so, provavelmente, o tipo mais freqente

DOENA GENTICA Quadro 2.2 Fentipo, herana e prevalncia de distrbios genticos selecionados
Distrbio Sndrome de Down Fentipo Retardamento mental e do crescimento, caractersticas dismrcas, anomalias dos rgos internos Retardamento mental, aspectos faciais caractersticos, testculos grandes Mecanismo gentico Desequilbrio cromossomial; causado pela trissomia do 21 Ligado ao X; a expanso progressiva do DNA instvel causa a falha em expressar o gene que codica a protena de ligao do RNA Autossmica recessiva; causada por uma nica mutao sem sentido na beta-globina Autossmico recessivo; causada por mltiplas mutaes de perda de funo em um canal de cloreto Mutao da cadeia de transporte de eltrons codicada pelo DNAmt Mutao do RNAt mitocondrial em DNAmt Autossmico dominante; causada por mltiplas mutaes com perda de funo em uma molcula de sinalizao Recessivo ligado ao X; causada por mltiplas mutaes com perda de funo na protena muscular Fenotipica e geneticamente heterogneas Autossmico recessivo; causada por mltiplas mutaes com perda de funo na fenilalanina hidroxilase Incidncia

1:800; risco aumentado com a idade materna avanada 1:1.500 homens; pode manifestar-se nas mulheres; mecanismo de mltiplas etapas 1:400 negros

Retardamento mental associado ao X frgil

Anemia falciforme

Crises dolorosas recorrentes, suscetibilidade aumentada s infeces Infeces pulmonares recorrentes, insucincia pancretica excrina, infertilidade Cegueira aguda ou subaguda, miopatia ou neurodegenerao ocasional Contratura peridica descontrolada, fraqueza muscular Mltiplas manchas caf-com-leite, neurobromas, suscetibilidade tumoral aumentada Fraqueza e degenerao muscular

Fibrose cstica

1:2.000 brancos; muito rara em asiticos 1:50.000 a 1:10.000 1:100.000 a 1:50.000 1:3.000; 50% so mutaes novas

Neuropatia ptica hereditria de Leber Epilepsia mioclnica com bras vermelhas esfarrapadas Neurobromatose

Distroa muscular de Duchenne Osteognese imperfeita

1:3.000 homens; 33% so mutaes novas 1:10.000

Suscetibilidade aumentada a fraturas, fragilidade do tecido conjuntivo, esclerticas azuis Retardamento mental e atraso do crescimento

Fenilcetonria

1:10.000

cpias do gene mutante. Isto resulta em acondroplasia homozigota, uma patologia que muito grave e em geral fatal no perodo perinatal; assim, a acondroplasia exibe herana semidominante. A doena de Huntington, uma doena neurolgica herdada de maneira dominante, a nica patologia humana conhecida em que o fentipo mutante homozigoto idntico ao fentipo mutante heterozigoto (por vezes referido como um dominante verdadeiro).

Embora os termos dominante e recessivo sejam ocasionalmente utilizados para descrever as mutaes especcas, a prpria alterao na seqncia do DNA no pode ser, falando estritamente, dominante ou recessiva. Os termos so, em lugar disto, apropriados para o efeito de uma mutao sobre um trao particular. Por conseguinte, ao caracterizar uma determinada mutao como recessiva, estamos nos referindo ao efeito da mutao sobre o trao que est sendo estudado.

Ao gentica negativa dominante

Um tipo especial de mecanismo siopatolgico, referido como negativo dominante, ocorre freqentemente nas doenas genticas humanas, o qual envolve as protenas que formam complexos oligomricos ou polimricos. Nesses distrbios, o alelo mutante origina uma protena estruturalmente anormal que interfere com a funo do alelo normal. Observe que qualquer leso molecular (i. e., deleo, sem sentido, sentido incorreto ou juno) pode produzir um alelo com perda de funo. No entanto, apenas as leses moleculares que fornecem um produto protico (i. e., mutaes por juno, sentido incorreto ou sem sentido) podem resultar em um alelo negativo dominante. A osteognese imperfeita do tipo II, descrita mais adiante, um exemplo de uma mutao negativa dominante.

A PREVALNCIA DA DOENA GENTICA

O genoma humano contm cerca de 30.000 genes, mas apenas aproximadamente 5.000 distrbios genticos isolados so reconhecidos por causar uma doena humana. Ao considerar as possveis explicaes para esta disparidade, parece provvel que as mutaes de muitos genes isolados so letais em uma fase muito precoce no desenvolvimento e, desta maneira, no so clinicamente evidentes, enquanto mutaes em outros genes no causam um fentipo facilmente identicvel. A freqncia global da doena atribuvel aos defeitos em genes isolados (i. e., distrbios mendelianos) de aproximadamente 1% da populao geral. No entanto, como muitas condies genticas so herdadas de maneira recessiva e como a freqncia para novas mutaes relativamente alta (cerca de

CAPTULO 2

1 em 107 108/pb/gerao), estima-se que todo indivduo na populao um portador heterozigoto para os alelos de 5 a 10 genes que seriam deletrios quando homozigotos. O Quadro 2.2 lista os principais sintomas, mecanismos genticos e prevalncia das doenas consideradas neste captulo, bem como de vrias outras. As condies mais comuns, como a neurobromatose, brose cstica e sndrome do retardamento mental associado ao X frgil, sero encontradas em algum momento pela maioria dos prossionais de sade, independente de seu campo de interesse. As outras condies, como a doena de Huntington e a decincia de adenosina deaminase, embora de interesse intelectual e siopatolgico, no so provveis de ser observadas por muitos prossionais. Muitas patologias comuns, como a aterosclerose e o cncer de mama, que no mostram padres de herana estritamente mendeliana, exibem um componente gentico evidente a partir da agregao familial ou de estudos em gmeos. Em geral, estas condies so descritas como multifatoriais, o que signica que os efeitos de um ou mais genes mutados e as diferenas ambientais contribuem, sem exceo, para a probabilidade de que um determinado indivduo venha a manifestar o fentipo.

FISIOPATOLOGIA DE DOENAS GENTICAS SELECIONADAS

OSTEOGNESE IMPERFEITA
A osteognese imperfeita uma condio herdada de maneira mendeliana, que ilustra muitos princpios da gentica humana. um grupo heterogneo e pleiotrpico de distrbios caracterizados por uma tendncia no sentido da fragilidade do osso. Os avanos na ltima dcada demonstram que quase todos os casos so causados por uma mutao dos genes COL1A1 ou COL1A2, que codicam as subunidades do colgeno do tipo 1, pro1(I) e pro2(I), respectivamente. Mais de 100 alelos mutantes diferentes foram descritos para a osteognese imperfeita; as relaes entre diferentes alteraes na seqncia do DNA e o tipo de doena (correlaes gentipo-fentipo) ilustram diversos princpios siopatolgicos na gentica humana.

Manifestaes clnicas
As caractersticas clnicas e genticas da osteognese imperfeita so resumidas no Quadro 2.3, nos quais o momento e a gravidade das fraturas, achados radiolgicos, presena de manifestaes clnicas adicionais e histria familiar so usados para discriminar entre quatro subtipos distintos. Todas as formas de osteognese imperfeita caracterizam-se por suscetibilidade aumentada s fraturas (ossos quebradios), mas existe considervel heterogenicidade fenotpica, mesmo em subtipos individuais. Os indivduos com osteognese imperfeita do tipo I ou do tipo IV apresentam-se no incio da infncia com uma ou algumas fraturas dos ossos longos em resposta ao trauma mnimo ou ausncia de trauma; as radiograas revelam discreta osteopenia, pouca ou nenhuma deformidade ssea e, com freqncia, evidncia de fraturas subclnicas anteriores. No entanto, a maioria dos indivduos com osteognese imperfeita do tipo I ou do tipo IV no exibe fraturas in utero. As osteogneses imperfeitas dos tipos I e IV so diferenciadas pela gravidade (menos no tipo I que no tipo IV) e pela colorao da esclera, que indica a espessura desse tecido e a deposio do colgeno do tipo I. Os indivduos com osteognese imperfeita do tipo I apresentam escleras azuis, enquanto as escleras daqueles com o tipo IV so normais ou ligeiramente acinzentadas. No tipo I, o nmero tpico de fraturas durante a infncia de 10 a 20; a incidncia de fratura diminui depois da puberdade, sendo que os aspectos principais na vida adulta so a estatura baixa discreta, uma tendncia no sentido da perda auditiva por conduo e, ocasionalmente, dentinognese imperfeita. Os indivduos com a osteognese imperfeita do tipo IV geralmente experimentam mais fraturas que aqueles com o tipo I e exibem estatura baixa signicativa causada por uma combinao de deformidades dos ossos longos e espinhais, mas, com freqncia, so capazes de caminhar de maneira independente. Cerca de 25% dos casos de osteognese imperfeita dos tipos I ou IV representam novas mutaes; no restante, a histria e o exame de outros membros da famlia revelam achados compatveis com a herana autossmica dominante. A osteognese imperfeita do tipo II apresenta-se ao nascimento ou antes dele (diagnosticada na ultra-sonograa prnatal) com mltiplas fraturas, deformidades sseas, fragilidade aumentada do tecido conjuntivo no-sseo e escleras azuis e, em geral, resulta em morte na fase de lactente. Dois achados

QUESTES EM GENTICA CLNICA

Muitos pacientes com doena gentica apresentam-se durante o incio da infncia com sintomas que, por m, originam um diagnstico, como a sndrome do retardamento mental associado ao X frgil ou sndrome de Down. As principais questes clnicas na apresentao so chegar ao diagnstico correto e aconselhar o paciente e a famlia em relao histria natural e prognstico da patologia. importante avaliar a probabilidade de que a mesma condio venha a ocorrer novamente na famlia e determinar se ela pode ser diagnosticada no perodo prnatal. Estas questes so o tema do aconselhamento gentico por geneticistas mdicos e conselheiros genticos. Compreender a siopatologia das doenas genticas que interferem com vias metablicas especcas os chamados erros inatos do metabolismo levou a tratamentos ecazes para patologias selecionadas, como a fenilcetonria, doena da urina em xarope de bordo e homocistinria. Muitas destas doenas so raras, mas esto em andamento esforos para desenvolver tratamentos para distrbios comuns de um nico gene, como a distroa muscular de Duchenne, brose cstica e hemolia. Algumas formas de terapia so direcionadas para repor a protena mutante, enquanto outras so dirigidas para melhorar seus efeitos.

AUTO-AVALIAO
1. Dena gene, locus, alelo, mutao, heterozigosidade, hemizigosidade, polimorsmo e fentipo. 2. Como possvel que dois indivduos com o mesmo gene mutado apresentem diferenas na gravidade de um fentipo anormal? 3. Explique a diferena siopatolgica entre mutaes que agem atravs da perda da funo e aquelas que agem atravs da ao gentica negativa dominante.

DOENA GENTICA Quadro 2.3 Subtipos clnicos e moleculares da osteognese imperfeita

Tipo Tipo I Fentipo Brando: baixa estatura, fraturas ps-natais, pouca ou nenhuma deformidade, escleras azuis, perda auditiva prematura Letal perinatal: fraturas pr-natais graves, formao ssea anormal, deformidades graves, escleras azuis, fragilidade do tecido conjuntivo Gentica Autossmica dominante Fisiopatologia molecular

Mutao com perda de funo na cadeia pr- 1 (I) resultando em quantidade diminuda de mRNA; a qualidade do colgeno normal; a quantidade reduzida em duas vezes Mutao estrutural na cadeia pr- 1 (I) ou pr- 2 (I) que possui efeito brando sobre a montagem do heterotrmero; a qualidade do colgeno muito anormal; a quantidade freqentemente tambm est reduzida Mutao estrutural na cadeia pr- 1 (I) ou pr 2 (I) que apresenta efeito discreto sobre a montagem do heterotrmero; a qualidade do colgeno est gravemente comprometida; a quantidade pode ser normal Mutao estrutural na cadeia pr- 2 (I) ou, com menor freqncia, pr- 1 (I) que tem pouco ou nenhum efeito sobre a montagem do heterotrmero; a qualidade do colgeno geralmente anormal; a quantidade pode ser normal

Tipo II

Espordica (autossmica dominante)

Tipo III

Progressiva deformante: fraturas pr-natais, as deformidades geralmente esto presentes no nascimento, estatura muito baixa, geralmente no deambula, escleras azuis, perda da audio Deformante com escleras normais: fraturas ps-natais, deformidades brandas a moderadas, perda auditiva prematura, escleras normais ou acinzentadas, dentinognese imperfeita

Autossmica dominante1

Tipo IV

Autossmica dominante

1Autossmica recessiva em raros casos.

radiolgicos tpicos so a presena de ilhas isoladas de mineralizao no crnio (ossos vormianos) e uma aparncia em rosrio das costelas. Quase todos os casos de osteognese imperfeita do tipo II representam uma nova mutao dominante, sendo que no h histria familiar. Em geral, a morte resulta a partir das diculdades respiratrias. A osteognese imperfeita do tipo III apresenta-se ao nascimento ou na fase de lactente com deformidades sseas progressivas, mltiplas fraturas e escleras azuis. Ela intermediria na gravidade entre os tipos II e IV; a maioria dos indivduos acometidos precisar de mltiplas cirurgias corretivas e perde a capacidade de deambular no incio da infncia. Diferente das outras formas de osteognese imperfeita, que quase sempre se devem s mutaes que agem de maneira dominante, o tipo III pode ser herdado de um modo dominante ou (raramente) recessivo. A partir de uma perspectiva bioqumica e molecular, a osteognese imperfeita do tipo III a forma menos bem compreendida. Embora diferentes subtipos de osteognese imperfeita possam ser freqentemente distinguidos do ponto de vista bioqumico, a classicao apresentada no Quadro 2.3 clnica em lugar de molecular, sendo que os fentipos da doena para cada subtipo mostram um espectro de gravidades que se sobrepem entre si. Por exemplo, alguns indivduos diagnosticados com a osteognese imperfeita do tipo II com base na presena de deformidades sseas graves in utero sobrevivero por muitos anos e, assim, iro se sobrepor ao tipo III. De maneira semelhante, alguns indivduos com osteognese imperfeita do tipo IV apresentam fraturas in utero e desenvolvem deformidades que levam perda da deambulao. Diferenciar esta apresentao da osteognese imperfeita do tipo III pode ser possvel apenas se outros membros acometidos da famlia exibirem uma evoluo mais branda. Os subtipos adicionais da osteognese imperfeita foram sugeridos para indivduos que no se encaixam nos tipos I a IV, sendo que existem distrbios adicionais associados aos aspectos congnitos que geralmente no so considerados como sendo a osteognese imperfeita clssica. Em alguns casos, as mutaes

dos genes do colgeno do tipo I foram excludas como causas potenciais desses distrbios adicionais. No entanto, a conduta para a classicao clnica mostrada no Quadro 2.3 valiosa para a maioria dos indivduos acometidos na predio da evoluo e do padro de herana da doena. A classicao tambm serve como uma importante estrutura, dentro da qual se correlacionam as anormalidades moleculares com os fentipos da doena.

Fisiopatologia
A osteognese imperfeita uma doena do colgeno do tipo I, que constitui a principal protena extracelular no organismo. o principal colgeno na derme, nas cpsulas de tecido conjuntivo da maioria dos rgos e nas camadas adventcias vasculares e GI, sendo o nico colgeno no osso. Uma brila de colgeno do tipo I madura uma estrutura rgida que contm mltiplas molculas de colgeno do tipo I agrupadas em um arranjo escalonado e estabilizado por ligaes cruzadas covalentes intermoleculares. Cada molcula de colgeno do tipo I madura contm duas cadeias 1 e uma cadeia 2, codicadas pelos genes COL1A1 e COL1A2, respectivamente (Fig. 2.2). Os genes COL1A1 e COL1A2 possuem 51 e 52 exons, respectivamente, dos quais os exons 6 a 49 codicam todo o domnio de toda hlice trplice. As cadeias 1 e 2 so sintetizadas como precursores maiores com extenses prpeptdios dos terminais amino e carboxila, renem-se entre si dentro da clula e, por m, so secretadas como uma molcula de pr-colgeno do tipo I heterotrimrica. Durante o agrupamento intracelular, as trs cadeias enrolam-se entre si em uma hlice trplice, que estabilizada pelas interaes intercadeias entre os resduos hidroxiprolina e carbonila adjacentes. Existe uma relao dinmica entre a ao ps-translacional da prolil-hidroxilase e agrupamento da hlice trplice, que comea na extremidade do terminal carboxila da molcula. Os nveis aumentados de hidroxilao resultam em uma hlice mais estvel,

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CAPTULO 2
Pr-peptdio aminoterminal Trs cadeias pr-

H2N

Oligossacardio

COOH COOH COOH Pr-peptdio carboxila terminal

H2N

H2N Ligao dissulfeto intercadeia H2N H2N

Ligao dissulfeto intercadeia Molcula de colgeno COOH COOH COOH

Domnios helicoidais trplices

H2N

Domnios helicoidais no-trplices Pr-colgeno

Fig. 2.2 Reunio molecular do pr-colgeno do tipo I. O prcolgeno do tipo I reunido no retculo endoplasmtico a partir de trs cadeias pr-, que se associam entre si, comeando nas terminaes carboxila. Um importante requisito para a reunio adequada da hlice trplice a presena de um resduo de glicina a cada terceira posio em cada uma das cadeias pr-. Depois da secreo, os pr-peptdios das terminaes amino e carboxila so proteoliticamente clivados, levando a uma molcula de colgeno em hlice trplice rgida, com domnios no-hlice trplice muito curtos em ambas as terminaes. (Reproduzido, com
autorizao, de Alberts BA: Molecular Biology of the Cell, 3a ed., Garland, 1994.)

mas a formao da hlice impede a prolil-hidroxilao adicional. A natureza da hlice trplice faz com que a cadeia lateral de cada terceiro aminocido aponte para dentro, sendo que as restries estricas permitem apenas um prton nesta posio. Desta maneira, a seqncia de aminocidos de quase todas as cadeias de colgeno na poro da hlice trplice (Gli-X-Y)n, onde Y a prolina em 33% das vezes. O defeito fundamental em muitos indivduos com osteognese imperfeita do tipo I a sntese reduzida do colgeno do tipo I decorrente das mutaes com perda de funo no COL1A1. Em muitos casos, o alelo mutante COL1A1 origina o mRNA muito reduzido (perda de funo parcial) ou nenhum mRNA (perda de funo completa). Como o alelo COL1A1 no-mutante continua a produzir o mRNA em uma velocidade normal (i. e., no existe compensao de dosagem), a heterozigosidade para uma mutao com perda de funo completa resulta em uma reduo de 50% na velocidade total de sntese do mRNA pro1(I), enquanto a heterozigosidade para uma mutao com perda parcial da funo resulta em uma reduo menos intensa. Uma concentrao reduzida de cadeias pro1(I) limita a produo do pr-colgeno do tipo I, levando a (1) uma quantidade reduzida de colgeno do tipo I estruturalmente normal e (2) um excesso de cadeias pro2(I) no-agrupadas, que so degradadas dentro da clula (Fig. 2.3). Existem vrios defeitos moleculares potenciais responsveis por mutaes COL1A1 na osteognese imperfeita do tipo I, incluindo as alteraes em uma regio reguladora que leva

transcrio reduzida, anormalidades de juno que levam a nveis reduzidos de RNA de estado de equilbrio, e deleo de todo o gene COL1A1. No entanto, em muitos casos, o defeito subjacente a alterao de um nico par de base que cria um cdon de parada prematura (tambm conhecido como uma mutao sem sentido) nos exons 6 a 49. Em um processo referido como decaimento mediado sem sentido, os precursores do mRNA parcialmente sintetizados que carregam o cdon sem sentido so reconhecidos e degradados pela clula. Com o colgeno e muitos outros genes, a produo de uma protena truncada (como poderia ser predito a partir de uma mutao sem sentido) seria mais lesiva para a clula que no produzir nenhuma protena. Desta maneira, o decaimento mediado sem sentido, que tem sido observado para as mutaes em muitos genes de mltiplos exons diferentes, serve como um fenmeno protetor e um importante componente da siopatologia gentica. Um exemplo desses princpios evidente ao se considerar a osteognese imperfeita do tipo II, que causada por formas estruturalmente anormais do colgeno do tipo I e mais grave que a osteognese imperfeita do tipo I. As mutaes na osteognese imperfeita do tipo II podem ser causadas por defeitos quer no COL1A1, quer no COL1A2 e, em geral, so alteraes com sentido incorreto de um resduo de glicina que permitem que a cadeia peptdica mutante se ligue s cadeias normais nas etapas iniciais do agrupamento trimrico (Fig. 2.3). No entanto, a formao da hlice trplice inecaz, porque, com freqncia, os aminocidos com grandes cadeias laterais so substitudos por glicina. A formao inecaz da hlice trplice leva modicao ps-translacional aumentada atravs da prolil-hidroxilase e a uma velocidade reduzida de secreo. Estes parecem ser eventos crticos na patogenia celular da osteognese imperfeita do tipo II, porque as substituies de glicina no sentido da extremidade da carboxila-terminal da molcula so geralmente mais graves que aquelas da extremidade aminoterminal. Estas consideraes ajudam a explicar por que a osteognese imperfeita do tipo II mais grave que a do tipo I e exemplicam o princpio da ao gentica negativa dominante. Os efeitos da substituio de um aminocido em uma cadeia peptdica pro1(I) so amplicados nos nveis do agrupamento da hlice trplice e da formao de brila. Como toda molcula de pr-colgeno do tipo I possui duas cadeias pro1(I), apenas 25% das molculas de pr-colgeno do tipo I contero duas cadeias pro1(I) normais, ainda que apenas um dos dois alelos COL1A1 esteja mutado. Alm disto, como cada molcula em uma brila interage com vrias outras, a incorporao de uma molcula anormal pode ter efeitos desproporcionalmente grandes na estrutura e integridade da brila. As mutaes do colgeno que provocam osteognese imperfeita dos tipos III e IV so diversicadas e incluem substituies de glicina na poro aminoterminal da hlice trplice do colgeno, algumas delees internas da COL1A1 e COL1A2 que no comprometem signicativamente a formao da hlice trplice, e algumas alteraes incomuns nas extenses fora da hlice trplice nas terminaes amino e carboxila das cadeias pro.

Princpios genticos
Como j foi descrito, muitos casos de osteognese imperfeita do tipo I so causados por mutaes com perda de funo parcial ou completa no COL1A1. No entanto, em aproximadamente 33% dos indivduos acometidos, a doena

DOENA GENTICA
pr- 1 pr- 1 pr- 1 pr- 1 pr- 2 pr- 2 No-mutante

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pr- 1 pr- 1 pr- 2 pr- 2

OI do tipo I 50% no colgeno do tipo I As cadeias pr- 2 em excesso no so montadas

pr- 1* pr- 1* pr- 1 pr- 1 pr- 2 pr- 2 OI do tipo II 75% no colgeno do tipo I normal Heterotrmeros montados parcialmente

Cadeias de pr-colgeno

Molculas de colgeno

Fig. 2.3 Patogenia molecular da osteognese imperfeita (OI) dos tipos I e II. O gene COL1A1 normalmente produz duas vezes mais cadeias pr- que o gene COL1A2. Portanto, nas clulas nomutantes, a proporo de cadeias pr- 1 e pr- 2 de 2:1, o que corresponde proporo de cadeias 1 e 2 nas molculas de colgeno intactas. Na osteognese imperfeita do tipo I, uma mutao (X) em um dos alelos COL1A1 (*) resulta na falha em produzir cadeias pr- 1, levando a uma reduo de 50% no nmero total de cadeias pr- 1, uma reduo de 50% na produo de molculas de colgeno do tipo I intactas e um excesso de cadeias pr- 2 no reunidas, as quais so degradadas dentro da clula. Na osteognese imperfeita do tipo II, uma mutao em um dos alelos COL1A1 resulta em uma alterao estrutural que bloqueia a formao da hlice trplice e a secreo de molculas de colgeno parcialmente montadas contendo a cadeia mutante. (Adaptado de Thompson MW et al.: Genetics in Medicine, 5a ed., Saunders, 1991.)

causada por uma nova mutao; alm disso, existem muitas maneiras pelas quais as alteraes na seqncia de DNA podem reduzir a expresso gentica. Por conseguinte, existe uma ampla variedade de alelos mutantes (i. e., heterogenicidade allica), a qual representa um desao para o desenvolvimento dos exames diagnsticos moleculares. Em uma famlia em que se sabe que a osteognese imperfeita do tipo I acontece clinicamente e o probando procura um exame diagnstico para os propsitos de planejamento reprodutivo, possvel, na maioria dos casos, usar a anlise de ligao no locus COL1A1. Nesta conduta, diferenciamos entre os cromossomos que carregam os alelos COL1A1 mutante e nomutante usando os polimorsmos base de DNA intimamente ligados, ainda que o defeito molecular etiolgico no seja conhecido. Quando esta informao est estabelecida para uma determinada famlia, a herana do alelo mutante pode ser predita nas futuras gestaes. Para a osteognese imperfeita dos tipos III e IV, as mutaes podem acontecer no COL1A1 ou COL1A2 (i. e., heterogenicidade de locus), sendo que, nessa situao, a anlise de ligao mais difcil porque no podemos nos certicar de que o locus anormal. Para a osteognese imperfeita dos tipos I e IV, a questo mais importante no quadro clnico freqentemente se relaciona com a histria natural da doena. Por exemplo, a tomada de

deciso reprodutiva nas famlias em risco para a osteognese imperfeita muito inuenciada pela relativa probabilidade de ter um lho que nunca andar e que precisar de vrias operaes ortopdicas versus uma criana cujos principais problemas sero algumas fraturas de ossos longos e um risco aumentado de perda auditiva por conduo e sensorineural mista na infncia e na vida adulta. Conforme evidenciado a partir da discusso prvia, ambos os genes mutantes diferentes e os diferentes alelos mutantes, bem como outros genes que modicam o fentipo da osteognese imperfeita, podem contribuir para essa heterogenicidade fenotpica. Quando a heterogenicidade allica em lugar do locus atuante, como na osteognese imperfeita do tipo I, a comparao da variabilidade interfamilial com a intrafamilial permite que avaliemos a contribuio relativa dos diferentes alelos mutantes para a heterogenicidade fenotpica. Para muitas doenas genticas, inclusive a osteognese imperfeita do tipo I, a variabilidade intrafamilial menor que a variabilidade interfamilial. Na osteognese imperfeita do tipo II, uma nica cpia de alelo mutante causa o fentipo anormal e, por conseguinte, apresenta um mecanismo de ao dominante. Embora o prprio fentipo do tipo II nunca seja herdado, existem raras situaes em que um indivduo fenotipicamente normal possui um alelo mutante COL1A1 entre suas clulas germinativas. Esses indivduos com o chamado mosaicismo go-

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CAPTULO 2 nemia causada por acmulo de substrato, o que ocorre quando a eliminao adequada de um metablito intermedirio normal falha e sua concentrao se torna elevada a nveis txicos. Conforme descrito mais adiante, a causa mais comum de hiperfenilalaninemia a decincia da enzima fenilalanina hidroxilase, que catalisa a converso da fenilalanina em tirosina. Os indivduos com mutaes na fenilalanina hidroxilase geralmente no sofrem da ausncia de tirosina, porque este aminocido pode ser suprido para o organismo atravs de mecanismos que so independentes da fenilalanina hidroxilase. Em outras formas de fenilcetonria, no entanto, as manifestaes adicionais da doena ocorrem em conseqncia da decincia do produto terminal, que acontece quando o produto a jusante de uma determinada enzima necessrio para um processo siolgico primordial. Uma discusso da fenilcetonria tambm ajuda a ilustrar a justicativa e a aplicao de programas de triagem com base na populao para a doena gentica. Mais de 10 milhes de neonatos por ano so testados para a fenilcetonria, sendo que, atualmente, o foco no tratamento mudou em diversos aspectos. Em primeiro lugar, o tratamento bem-sucedido da fenilcetonria atravs da restrio nutricional da fenilalanina , em geral, acompanhado por defeitos neuropsicolgicos sutis, que foram identicados apenas na ltima dcada. Dessa maneira, as atuais investigaes focalizam-se nas estratgias alternativas de tratamento, como a terapia dos genes somticos, bem como nos fatores sociais e psicolgicos que afetam a complacncia com o tratamento nutricional. Em segundo lugar, uma gerao de mulheres tratadas para a fenilcetonria est agora tendo lhos, e o fenmeno da fenilcetonria materna foi reconhecido, pelo qual a exposio in utero hiperfenilalaninemia materna resulta em anormalidades congnitas, independente do gentipo fetal. O nmero de gestaes em risco aumentou em proporo ao tratamento bem-sucedido da fenilcetonria e representa um desao para autoridades de sade pblica, mdicos e geneticistas no futuro.

OI do tipo II

Fig. 2.4 Mosaicismo gonadal para a osteognese imperfeita do tipo II. Nesta genealogia idealizada, o pai fenotipicamente normal (indicado com a seta) teve dois lhos em casamentos diferentes, cada qual acometido pela osteognese imperfeita (OI) do tipo II autossmica dominante. A anlise do pai mostrou que alguns de seus espermatozides transportavam uma mutao COL1A1, indicando que a explicao para esta genealogia incomum o mosaicismo de linhagem germinativa.
(Adaptado de Cohn DH et al.: Recurrence of lethal osteogenesis imperfecta due to parental mosaicism for a dominant mutation in a human type I collagen gene [COL1A1]. Am J Hum Genet 1990;46:591.)

nadal podem produzir mltiplos lhos com a osteognese imperfeita do tipo II (Fig. 2.4), um padro de segregao que pode ser confundido com a herana recessiva. De fato, muitas outras mutaes, incluindo a distroa muscular de Duchenne, que est ligada ao X, e a neurobromatose do tipo I, que autossmica dominante, tambm mostram ocasionalmente os padres de herana incomum explicados pelo mosaicismo gonadal.

AUTO-AVALIAO
4. Quando e como a osteognese imperfeita do tipo II se apresenta? O que faz com que esses indivduos sucumbam? 5. Quais so os dois achados radiolgicos tpicos na osteognese imperfeita do tipo II? 6. Explique como o decaimento mediado por translocaes sem sentido pode ajudar os indivduos acometidos por uma doena gentica.

Manifestaes clnicas
A incidncia de hiperfenilalaninemia varia entre as diferentes populaes. Nos afro-americanos, ela de aproximadamente 1:50.000; nos judeus iemenitas, aproximadamente 1:5.000; e na maioria das populaes do norte da Europa, aproximadamente 1:10.000. O retardo de crescimento psnatal, convulses recorrentes, hipopigmentao e erupes cutneas eczematosas constituem os principais aspectos fenotpicos da fenilcetonria no-tratada. No entanto, com o advento dos amplos programas de triagem neonatal para a hiperfenilalaninemia, as principais manifestaes fenotpicas da fenilcetonria atualmente ocorrem quando o tratamento parcial ou quando encerrado prematuramente, durante a fase tardia da infncia ou na adolescncia. Nesses casos, geralmente ocorre um discreto, mas signicativo declnio do QI, um conjunto de defeitos perceptuais e de desempenho especcos, e uma freqncia aumentada de problemas comportamentais e de aprendizado. A triagem neonatal para a fenilcetonria realizada em uma pequena quantidade de sangue seco obtida com 24 a 72 h de vida. A partir da triagem inicial, existe aproximadamente uma incidncia de 1% de resultados de teste positivos ou indeterminados, sendo que uma medio mais quantitativa da fenilalanina plasmtica ento realizada antes de 2 semanas de vida. Nos neonatos que se submetem a uma segunda bateria de testes, o

FENILCETONRIA
A fenilcetonria apresenta-se como um dos exemplos mais dramticos de como a relao entre o gentipo e o fentipo pode depender das variveis ambientais. A fenilcetonria foi primeiramente reconhecida como uma causa herdada de retardamento mental em 1934, sendo que as tentativas sistemticas para tratar a patologia foram iniciadas na dcada de 1950. O termo fenilcetonria indica os nveis elevados de fenilpiruvato e fenilacetato urinrios, que acontecem quando os nveis circulantes de fenilalanina, normalmente entre 0,06 a 0,1 mmol/, elevam-se acima de 1,2 mmol/. Dessa maneira, o defeito primrio na fenilcetonria a hiperfenilalaninemia, que, por si s, apresenta inmeras causas genticas distintas. A siopatologia da fenilcetonria ilustra vrios princpios importantes na gentica humana. A prpria hiperfenilalani-

DOENA GENTICA diagnstico da fenilcetonria , por m, conrmado em aproximadamente 1%, proporcionando uma prevalncia estimada de fenilcetonria de 1:10.000, embora exista grande variao geogrca e tnica (ver discusso prvia). A taxa de falsos negativos dos programas de triagem neonatal para a fenilcetonria de aproximadamente 1:70; a fenilcetonria nesses indivduos geralmente no detectada at que o decaimento do desenvolvimento e as convulses durante a fase de lactente ou no incio da infncia gerem uma avaliao sistemtica para um erro inato do metabolismo. Os lactentes com diagnstico de fenilcetonria conrmado so em geral colocados sob um regime nutricional no qual uma frmula semi-sinttica pobre em fenilalanina pode ser combinada ao aleitamento materno regular. Este regime ajustado empiricamente para manter uma concentrao plasmtica de fenilalanina a 1 mmol/ ou abaixo disto, o que ainda muitas vezes maior que o normal, mas similar aos nveis observados na chamada hiperfenilalaninemia benigna (ver discusso adiante), um diagnstico bioqumico que no est associado fenilcetonria e no tem conseqncias clnicas. A fenilalanina um aminocido essencial e mesmo os indivduos com fenilcetonria devem consumir pequenas quantidades para evitar a inanio protica e um estado catablico. A maioria das crianas requer 25 a 50 mg/kg/dia de fenilalanina, sendo que estes requisitos so satisfeitos ao combinar os alimentos naturais com produtos comerciais destinados ao tratamento da fenilcetonria. Quando os programas de tratamento nutricional foram primeiramente implementados, esperava-se que o risco de leso neurolgica a partir da hiperfenilalaninemia da fenilcetonria tivesse uma janela limitada e que o tratamento poderia ser interrompido depois da infncia. No entanto, atualmente, parece que mesmo a hiperfenilalaninemia branda em adultos (> 1,2 mmol/) est associada a dcits neuropsicolgicos e cognitivos; portanto, o tratamento nutricional da fenilcetonria dever ser provavelmente continuado em carter denitivo. Como um nmero crescente de mulheres com fenilcetonria tratadas alcana a idade reprodutiva, cou aparente um novo problema a hiperfenilalaninemia fetal atravs da exposio intrauterina. Nesses casos, os neonatos exibem microcefalia e retardo do crescimento de incio pr-natal, cardiopatia congnita e retardo grave do desenvolvimento, independente do gentipo fetal. O controle rigoroso das concentraes maternas de fenilalanina desde antes da concepo at o nascimento reduz a incidncia de anormalidades fetais na fenilcetonria materna, mas o nvel plasmtico de fenilalanina seguro para um feto em desenvolvimento de 0,12 a 0,36 mmol/ muito menor que aquele considerado aceitvel para as crianas ou adultos acometidos com a fenilcetonria sob dietas restritas para a fenilalanina.

13

sncia da tirosina (muitas pessoas recebem tirosina suciente na dieta em qualquer caso), mas por acmulo da fenilalanina. A transaminao da fenilalanina para formar fenilpiruvato normalmente no acontece, a menos que as concentraes circulantes excedam a 1,2 mmol/, mas a patogenia das anormalidades do SNC na fenilcetonria est relacionada mais com a prpria fenilalanina que com seus metablitos. Alm de um efeito direto dos nveis elevados de fenilalanina sobre a produo de energia, sntese protica e homeostasia do neurotransmissor no crebro em desenvolvimento, a fenilalanina tambm pode inibir o transporte de aminocidos neutros atravs da barreira hematenceflica, levando a uma decincia seletiva de aminocido no lquido cefalorraquidiano. Desta maneira, as manifestaes neurolgicas da fenilcetonria so percebidas como decorrentes de um efeito geral do acmulo de substrato no metabolismo cerebral. A siopatologia do eczema observado na fenilcetonria parcialmente tratada ou no-tratada no bem compreendida, mas o eczema um aspecto comum de outros erros inatos do metabolismo, nos quais as concentraes plasmticas de aminocidos de cadeia ramicada esto elevadas. A hipopigmentao na fenilcetonria provavelmente causada por um efeito inibitrio do excesso de fenilalanina sobre a produo da dopaquinona nos melancitos, o que uma etapa limitadora da velocidade na sntese de melanina. Aproximadamente 90% dos lactentes com hiperfenilalaninemia persistente detectada pela triagem neonatal apresentam a fenilcetonria tpica causada por um defeito na fenilalanina hidroxilase (ver discusso adiante). Do restante, grande parte possui hiperfenilalaninemia benigna, na qual os nveis circulantes da fenilalanina esto entre 0,1 mmol/ e 1 mmol/. No entanto, cerca de 1% dos lactentes com hiperfenilalaninemia persistente tem defeitos no metabolismo da tetraidrobiopterina (BH4), que um co-fator estequiomtrico para a reao de hidroxilao (Fig. 2.6). Infelizmente, a BH4 necessria no somente para a fenilalanina hidroxilase, mas tambm para a tirosina hidroxilase e triptofano hidroxilase. Os produtos destas duas ltimas enzimas so neurotransmissores catecolaminrgicos e serotoninrgicos; assim, os indivduos com defeitos no metabolismo da BH4 padecem no somente da fenilcetonria (acmulo de substrato), mas tambm da ausncia de importantes neurotransmissores (decincia de produto nal). Os indivduos acometidos desenvolvem um grave distrbio neurolgico no incio da infncia, manifestado por hipotonia, inatividade e regresso do desenvolvimento, sendo tratados

Tirosina Fenilalanina hidroxilase Fenilalanina na dieta

Melanina Catecolaminas

Fisiopatologia
O destino metablico normal da fenilalanina livre a incorporao na protena ou hidroxilao pela fenilalanina hidroxilase para formar tirosina (Fig. 2.5). Como a tirosina, mas no a fenilalanina, pode ser metabolizada para produzir fumarato e acetoacetato, a hidroxilao da fenilalanina pode ser vista como um meio para tornar a tirosina um aminocido no-essencial e como um mecanismo para fornecer energia atravs da gliconeognese durante os estados de inanio protica. Nos indivduos com mutaes na fenilalanina hidroxilase, a tirosina torna-se um aminocido essencial. Contudo, as manifestaes clnicas da doena so causadas no pela au-

Corpos cetnicos

Sntese de protena

Gliconeognese

Fig. 2.5 Destinos metablicos da fenilalanina. Como o catabolismo da fenilalanina deve prosseguir atravs da tirosina, a ausncia da fenilalanina hidroxilase leva ao acmulo de fenilalanina. A tirosina tambm um precursor biossinttico para a melanina e certos neurotransmissores, sendo que a ausncia da fenilalanina hidroxilase faz com que a tirosina se torne um aminocido essencial.

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CAPTULO 2
Fenilalanina hidroxilase Transaminao Fenilalanina BH4 Fenilpiruvato 6-PTS Diidropteridina redutase Tirosina BH4 Diidropteridina redutase 5-Hidroxitriptofano qBH2 Diidropteridina redutase Tirosina hidroxilase Dopa qBH2 Tirosina qBH2

Fenilacetato Fenilcetonas acumuladas no plasma e na urina quando [Phe] > 1,2 mmol/L

GTP ciclo-hidrolase GTP

Triptofano hidroxilase Triptofano BH4

Fig. 2.6 Metabolismo normal e anormal da fenilalanina. A tetraidrobiopterina (BH4) um co-fator para a fenilalanina hidroxilase, tirosina hidroxilase e triptofano hidroxilase. Por conseguinte, os defeitos na biossntese da BH4 ou em seu metabolismo resultam em uma falha de todas as trs reaes de hidroxilao. A ausncia da hidroxilao da fenilalanina possui efeitos fenotpicos por causa do acmulo de substrato, mas a ausncia de hidroxilao da tirosina ou do triptofano possui efeitos fenotpicos em conseqncia da decincia do produto nal. (6-PTS, 6-piruvoiltetraidrobiopterina sintetase; qBH2, quininide diidrobiopterin.)

no somente com restrio nutricional de fenilalanina, como tambm com suplementao nutricional com BH4, dopa e 5-hidroxitriptofano.

Princpios genticos
A fenilcetonria uma das vrias condies mendelianas que apresentam uma incidncia relativamente alta, com as outras sendo a brose cstica, distroa muscular de Duchenne, neurobromatose do tipo I e anemia falciforme (Quadro 2.2). Estas condies no compartilham um aspecto nico; algumas so recessivas, algumas dominantes, outras autossmicas e ou ligadas ao X, sendo que umas so letais no incio da infncia, mas outras apresentam efeito muito pequeno sobre a reproduo (e transmisso de genes mutantes para as geraes subseqentes). De fato, a incidncia de uma condio mendeliana determinada por um equilbrio dos fatores, incluindo a freqncia em que ocorrem novas mutaes e a probabilidade de que um indivduo que carregue uma mutao venha a transmiti-la para sua prole. A ltima caracterstica a probabilidade, comparada com a populao geral, de transmitir os genes de algum para a prxima gerao chamada de adaptao. A adaptao reduzida exibida por muitas condies genticas, como a distroa muscular de Duchenne ou a neurobromatose tipo I, balanceada por uma nova taxa de mutao aprecivel, de modo que a incidncia da condio permanece constante em sucessivas geraes. Para as condies recessivas, como a fenilcetonria ou anemia falciforme (ou condies recessivas ligadas ao X, como a distroa muscular de Duchenne), outro fator que pode inuenciar a incidncia da doena se os portadores heterozigotos experimentam vantagem ou desvantagem seletiva em comparao com os indivduos no-mutantes homozigotos. Por exemplo, acredita-se que a incidncia relativamente alta de anemia falciforme na frica Ocidental se deve, em parte,

vantagem heterozigota, conferindo resistncia malria. Um fator nal que pode contribuir para a alta incidncia de uma doena mendeliana o efeito fundador, que acontece quando uma populao gerada por um pequeno nmero de ancestrais apresenta, ao acaso, uma alta freqncia de um gene recessivo deletrio. Um fenmeno relacionado a tendncia gentica que se refere tendncia das freqncias genticas para utuar ao acaso dentro de uma populao durante muitas geraes. O grau de utuao mximo em populaes muito pequenas; dessa maneira, um efeito fundador e a tendncia gentica podem atuar juntos para produzir grandes alteraes na incidncia das doenas mendelianas, principalmente em pequenas populaes erguidas por um pequeno nmero de ancestrais. No caso da fenilcetonria, a adaptao dos indivduos acometidos foi muito baixa at recentemente, sendo que novas mutaes so excessivamente raras; no entanto, os exames de gentica populacional fornecem evidncia tanto para um efeito fundador quanto para a vantagem heterozigota. A fenilcetonria tambm representativa de uma classe de patologias mendelianas para a qual esto em andamento esforos para desenvolver a terapia gentica, como a hemolia e a decincia de orintina transcarbamoilase. Uma compreenso completa da siopatologia dessas condies um prrequisito importante para desenvolver os tratamentos. Cada uma dessas condies causada pela perda da funo para uma enzima expressa especicamente no fgado; portanto, as tentativas para fornecer um gene normal para os indivduos acometidos focalizaram-se em estratgias para expressar o gene nos hepatcitos. No entanto, como o caso para a hiperfenilalaninemia benigna, os indivduos com nveis muito baixos de atividade enzimtica so clinicamente normais, e, por conseguinte, a terapia gentica bem-sucedida poderia ser realizada ao expressar o gene-alvo em apenas uma pequena proporo de clulas hepticas.

DOENA GENTICA

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AUTO-AVALIAO
7. Quais so os defeitos primrios na fenilcetonria? 8. Por que a modicao nutricional um tratamento menos satisfatrio dessa condio? 9. Explique como as estratgias do tratamento nutricional para os erros inatos do metabolismo dependem de se a siopatologia causada por acmulo de substrato ou decincia de produto nal. 10. Explique o fenmeno da fenilcetonria materna.

SNDROME DO RETARDAMENTO MENTAL ASSOCIADO AO X FRGIL

A sndrome do retardamento mental associado ao X frgil produz uma combinao dos aspectos fenotpicos que afetam o SNC, os testculos e o esqueleto craniano. Estes aspectos foram reconhecidos como uma entidade clnica distinta h mais de 50 anos. Um exame laboratorial para a sndrome foi desenvolvido durante a dcada de 1970, quando foi reconhecido que muitos indivduos acometidos exibem uma anormalidade citogentica do cromossomo X: a falha da regio entre as faixas Xq27 e Xq28 em se condensar na metfase. Em

lugar disso, essa regio aparece no microscpio como uma na constrio, a qual est sujeita ruptura durante a preparao, o que contribui para a designao X frgil. Os avanos na ltima dcada ajudaram a explicar tanto a presena do local frgil, quanto o padro nico de herana exibido pela sndrome. Em alguns aspectos, a sndrome do retardamento mental associado ao X frgil similar a outras condies genticas causadas por mutaes ligadas ao X. Os homens acometidos so mais gravemente prejudicados que as mulheres acometidas, sendo que a condio nunca transmitida de pai para lho. No entanto, a sndrome quebra as regras de transmisso mendeliana, pelo fato de que pelo menos 20% dos homens portadores no manifestam seus sinais. As lhas desses homens no-penetrantes, mas transmissores, so elas mesmas no-penetrantes, mas produzem prole afetada, masculina e feminina, com freqncias prximas s expectativas mendelianas (Fig. 2.7). Aproximadamente 33% das mulheres portadoras (aquelas com um cromossomo X normal e um anormal) exibem um grau signicativo de retardamento mental. Esses aspectos incomuns da sndrome foram explicados quando a regio subcromossomial que abrange o local frgil foi isolada e mostrou conter um segmento em que a seqncia do tripleto CGG foi repetida muitas vezes: (CGG)n. O nmero de repeties do tripleto muito polimrco, mas normalmente abaixo de 60. Uma repetio com tamanho entre 60 e 200 no causa um fentipo clnico ou um local frgil citogentico, mas instvel e sujeito amplicao adicional, levando aos aspectos tpicos da sndrome (Figs. 2.8 e 2.9).

1 9%

2 5%

3 T

1 40%

16%

1 50% 28%

2 40%

3 16%

Fig. 2.7 Probabilidade da sndrome do retardamento mental associado ao X frgil em uma genealogia articial. Os percentuais mostrados indicam a probabilidade de manifestao clnica de acordo com a posio na genealogia. Como os indivduos portadores do cromossomo X anormal apresentam uma chance de 50% de transmiti-lo para sua prole, a penetrncia duas vezes aquela do valor demonstrado. A penetrncia aumenta a cada gerao sucessiva, devido expanso progressiva de um elemento de repetio trplice (ver texto). A expanso depende da herana materna do alelo anormal; dessa maneira, as lhas de homens transmissores normais (indicados com um T em II-4) so no-penetrantes. As fmeas portadoras obrigatrias esto indicadas com uma mancha central. (Reproduzido, com autorizao, de Scriver CR et al. [editores]: The Metabolic and
Molecular Bases of Inherited Disease, 7a ed., McGraw-Hill, 1995.)

16

CAPTULO 2
Xq27.3

Fig. 2.8 Gentica molecular da sndrome do retardamento mental associado ao X frgil. O local citogentico frgil em Xq27.3 est localizado prximo a uma pequena regio do DNA que contm uma ilha CpG (ver texto) e o gene FMR1. Dentro da regio 5 no-traduzida do gene FMR1 localiza-se um segmento instvel de DNA repetitivo 5-(CGG)n-3. O quadro mostra o estado de metilao da ilha CpG, o tamanho da repetio trplice e se o mRNA do FMR1 est expresso, dependendo do gentipo do cromossomo X. Observe que o cromossomo X inativo nas mulheres no-mutantes possui uma ilha CpG metilada e no expressa o mRNA do FMR1. A metilao e o estado de expresso do FMR1 em alelos pr-mutao e de mutao plena aplicam-se aos homens e ao cromossomo X ativo das mulheres; os alelos de pr-mutao e de mutao plena no cromossomo X inativo das mulheres exibem metilao da ilha CpG e falham em expressar o mRNA do FMR1.

Ilha CpG

FMR-1

... (CGG)n ... ATG ... Gentipo No-mutante (X ativo) No-mutante (X inativo) Pr-mutao Mutao plena Ilha CpG No-metilado Metilado No-metilado Metilada

... TGA ...

... (CGG)n ... n = 30 25 n = 30 25 55 n 200 n 200

mRNA do FMR-1 Expresso No-expresso Expresso No-expresso

Manifestaes clnicas
A sndrome do retardamento mental associado ao X frgil em geral reconhecida nos meninos acometidos por causa do retardo do desenvolvimento evidente em torno de 1 a 2 anos de idade, hiperextensibilidade das pequenas articulaes, hipotonia discreta e uma histria familiar de retardamento mental nos pacientes de sexo masculino relacionados com a me. Em geral, as mulheres acometidas apresentam retardamento mental brando ou apenas comprometimentos sutis da capacidade visoespacial, sendo que a condio pode no se evidenciar ou ser diagnosticada at que seja suspeitada depois da identicao de um parente de sexo masculino acometido. No nal da infncia ou incio da adolescncia, os homens acometidos comeam a exibir testculos grandes e os aspectos faciais caractersticos, incluindo a aspereza discreta, orelhas grandes, uma fronte e mandbula proeminentes, uma face longa e macrocefalia relativa (considerada em relao altura). A sndrome extremamente comum e afeta aproximadamente 1:1.500 a 1:1.000 homens. Quase todos os homens acometidos nascem de mulheres que so acometidas ou portadoras da pr-mutao, sendo que no existem casos bem reconhecidos de novas pr-mutaes em homens ou mulheres. A herana da sndrome do retardamento mental associado ao X frgil exibe vrios aspectos incomuns e, com freqncia, descrita em termos de dados de risco empricos (Fig. 2.7). Em particular, a probabilidade que um indivduo portador de um cromossomo anormal venha a apresentar as manifestaes clnicas depende do nmero de geraes atravs das quais o cromossomo anormal foi transmitido e do sexo dos pais transmissores. Por exemplo, os machos transmissores no-penetrantes tendem a ocorrer no mesmo casamento entre eles e as mulheres portadoras no-penetrantes. Isto se reete em dados de baixo risco para os irmos e irms dos homens transmissores: 9% e 5%, respectivamente, em comparao com 40% e 16% para seus netos e netas maternos. Esta ltima observao, na qual a penetrncia ou a expressividade (ou ambas) de uma doena gentica parece aumentar em sucessivas geraes, por vezes referida, de forma mais genrica, como antecipao gentica. A antecipao gentica na sndrome do retardamento mental associado ao X frgil causada por expanso progressiva do tripleto repetido. Um fenmeno similar acontece em vrios distrbios neurodegenerativos, como a doena de Huntington

e na ataxia espinocerebelar (i. e., os netos so acometidos com maior intensidade que os avs). Os distrbios neurodegenerativos so causados por produo de protenas anormais; o retardamento mental associado ao X frgil causado pela falha em produzir uma protena normal. Embora os mecanismos bioqumicos sejam diferentes, as causas moleculares subjacentes antecipao gentica so idnticas e envolvem a expresso progressiva de um tripleto repetido instvel. Alm da expanso da repetio do tripleto, a antecipao gentica pode ser causada pela tendncia de determinao, que ocorre quando uma condio expressa suavemente ou de maneira variada, diagnosticada pela primeira vez nos netos de uma genealogia de trs geraes, ento facilmente reconhecida nas proles dos netos que esto disponveis para o exame e testes. Em contraste com a antecipao gentica provocada por expanso da repetio de um tripleto, a antecipao causada por tendncias de determinao afeta a penetrncia aparente, em lugar da real.

Fisiopatologia
A amplicao da repetio (CGG)n no local fraXq27.3 afeta a metilao e a expresso do gene FMR1. Este gene e o DNA instvel responsvel pela expanso foram isolados com base em sua proximidade com o local citogentico frgil em Xq27.3. O FMR1 codica uma protena de ligao de RNA que regula a traduo de molculas de mRNA que carregam uma seqncia caracterstica, na qual quatro resduos de guanina podem formar ligaes intramoleculares, uma chamada estrutura do quarteto G. A repetio (CGG) localiza-se na regio 5 no-traduzida do gene FMR1 (Fig. 2.8). Este segmento exibe comprimento altamente varivel; o nmero de repeties, n, igual a aproximadamente 30 25 nos indivduos que no so acometidos e no so portadores para a sndrome do retardamento mental associado ao X frgil. Nos homens transmissores e nas mulheres portadoras no-acometidas, o nmero de repeties geralmente ca entre 70 e 100. Notadamente, os alelos com menos de 50 repeties so muito estveis e quase sempre so transmitidos sem uma alterao no nmero de repeties. Contudo, os alelos com 55 ou mais repeties so instveis e freqentemente exibem expanso depois da transmisso materna; diz-se que esses indivduos carregam uma pr-mutao. Embora os portadores de pr-mutao no desenvolvam uma sndrome de retarda-

DOENA GENTICA
Homens transmissores Pr-mutao (pai) Espermatognese Pr-mutao (todas as filhas) Mulheres portadoras Pr-mutao (me) Oognese Pr-mutao expandida (filho ou filha) (Filhas) Fentipo no-mutante Fentipo FMR Mutao plena (me) Oognese Mutao plena (filho ou filha)

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Fig. 2.9 Transmisso e amplicao da repetio trplice do retardamento mental associado ao X frgil. As setas contnuas mostram a expanso da repetio trplice, que se acredita que ocorra a nvel ps-zigtico, depois que a pr-mutao ou mutao plena seja transmitida atravs da linha germinativa feminina. As setas tracejadas representam as conseqncias fenotpicas potenciais. As lhas com a mutao plena podem no expressar o fentipo do retardamento mental associado ao X frgil, dependendo da proporo das clulas em que o alelo mutante existe para se localizar no cromossomo X inativo. (Adaptado de Tarleton
JC, Saul RA: Molecular genetic advances in fragile X syndrome. J Pediatr 1993;122:169.)

mento mental associado ao X frgil tpico, estudos indicam que as portadoras da pr-mutao de sexo feminino exibem uma incidncia de 20% de insucincia ovariana prematura, enquanto os portadores da pr-mutao de sexo masculino esto em risco aumentado para a sndrome de tremor/ataxia. Em ambos os casos, provvel que o mecanismo seja explicado por expanso somtica da pr-mutao (ver discusso adiante). O grau de expanso relaciona-se com o nmero de repeties; os alelos de pr-mutao com um nmero de repeties menor que 60 raramente so amplicados at uma mutao plena, mas os alelos de pr-mutao com um nmero de repeties superior a 90 geralmente so amplicados at uma mutao plena. O nmero de repeties na mutao plena observada tanto nos homens acometidos quanto nas mulheres acometidas sempre maior que 200, porm, em geral, heterogneo, sugerindo que, uma vez alcanado este limiar, a amplicao adicional ocorre freqentemente em clulas somticas. A expanso desde uma pr-mutao at uma mutao plena apresenta dois efeitos importantes: a transcrio do gene FMR1 desligada e o DNA circunvizinho ao local de incio da traduo do gene FMR1 se torna metilado. O fentipo clnico causado por falncia em produzir o FMR1; alm disso, a metilao do DNA circunvizinho tem implicaes importantes para o diagnstico molecular. A metilao ocorre na chamada ilha CpG, um segmento com vrias centenas de pares de base exatamente a jusante do local de incio transcricional FMR1 que contm uma alta freqncia de dinucleotdios 5-CG-3 em comparao com o restante do genoma. A metilao da ilha CpG e a expanso da repetio do tripleto podem ser facilmente detectadas com as tcnicas biolgicas moleculares, que so a base dos exames diagnsticos comuns para os indivduos em risco.

Princpios genticos
Alm da tendncia de os alelos de pr-mutao (CGG)n sofrerem amplicaes adicionais no comprimento, a gentica

molecular da sndrome do retardamento mental associado ao X frgil exibe diversos aspectos incomuns. Conforme descrito anteriormente, cada indivduo fenotipicamente afetado comporta uma mutao plena denida por um nmero de repeties maior que 200, mas o nmero exato de repeties exibe considervel heterogenicidade em diferentes clulas e tecidos. Os exames diagnsticos para o nmero de repeties CGG geralmente so realizados em aproximadamente 107 linfcitos obtidos a partir de uma pequena quantidade de sangue perifrico. Nos indivduos portadores de um nmero de repeties inferior a 50, cada uma das 107 clulas apresenta o mesmo nmero de repeties. No entanto, nos homens ou mulheres fenotipicamente acometidos (i. e., aqueles com um nmero de repeties superior a 200), muitas destas 107 clulas podem ter um nmero diferente de repeties. Essa situao, freqentemente referida como mosaicismo somtico, indica que pelo menos algumas das amplicaes so ps-zigticas, signicando que ela acontece nas clulas do embrio em desenvolvimento depois da fertilizao. Alm da metilao do DNA associada a um gene FMR1 anormal, a metilao de muitos genes um processo normal durante o desenvolvimento e diferenciao, o qual ajuda a regular a expresso gentica. As clulas em que um determinado gene no dever ser expresso freqentemente desligam a expresso daquele gene atravs da metilao. Por exemplo, a globina dever ser expressa apenas em reticulcitos; a albumina dever ser expressa apenas nos hepatcitos; e a insulina apenas pelas clulas B do pncreas. Durante a gametognese e imediatamente aps a fertilizao, so apagados os padres especcos de metilao, caractersticos das clulas diferenciadas, sendo restabelecidos apenas no desenvolvimento fetal. Assim, a metilao propicia uma alterao reversvel na estrutura do gene, a qual pode ser herdada durante a mitose das clulas diferenciadas, embora desativada durante a meiose e o desenvolvimento inicial. Esse tipo de alterao uma alterao fenotpica herdvel que no determinada pela seqncia do DNA amplamente referido como epigentico. A anlise das genealogias da sndrome do retardamento mental associado ao X frgil revela que um dos fatores mais importantes que inuenciam se um alelo de pr-mutao est sujeito expanso ps-zigtica o sexo dos pais que transmitem o alelo de pr-mutao (Figs. 2.7 e 2.9). Conforme discutido, um alelo de pr-mutao transmitido por uma mulher expande-se at uma mutao plena com uma probabilidade proporcional ao comprimento da pr-mutao. Os alelos de pr-mutao com um nmero de repeties entre 52 e 60 raramente se expandem at uma mutao plena, sendo que aqueles com um nmero de repeties maior que 90 quase sempre se expandem. Em contrapartida, um alelo de pr-mutao transmitido por um homem raramente, ou nunca, se expande at uma mutao plena, independente do comprimento do nmero de repeties. A noo de que os alelos da mesma seqncia de DNA podem comportar-se de modo muito distinto, dependendo do sexo dos pais que os transmitiram, est intimamente relacionada com o conceito de impresso gamtica, que usado para descrever a situao que acontece quando a expresso de um determinado gene depende do sexo dos pais que o transmitiu. A impresso gamtica afeta um pequeno nmero de genes envolvidos no crescimento fetal ou placentrio, incluindo o fator de crescimento 2 semelhante insulina (IGF-2) e o receptor de IGF do tipo 2 (IGF2R); por exemplo, o gene IGF2 expresso apenas no cromossomo derivado do pai, enquanto, em alguns indivduos, o gene IFG2R expresso apenas no cromossomo derivado da me. Os mecanismos responsveis pela impresso

18

CAPTULO 2 conduo cardaca. O exame oftalmolgico mostra telangiectasia peripapilar, microangiopatia e tortuosidade vascular; nos pacientes com achados neurolgicos (e em alguns sem eles), os exames de imagem do SNC podem revelar as anormalidades dos gnglios da base e do corpo estriado. Em contraste com a LHON, a encefalomiopatia mitocondrial com bras vermelhas esfarradas (MERRF) foi identicada como uma entidade clnica distinta em um perodo relativamente recente. Em geral, os sintomas apresentados so a fraqueza esqueltica peridica, em contratura e progressiva, mas o incio e a gravidade dos sintomas so variveis. O termo bras vermelhas esfarrapadas refere-se aparncia histolgica do msculo a partir dos indivduos acometidos, nos quais mitocndrias anormais se acumulam e se agregam nas bras musculares individuais. Os outros sintomas podem incluir a perda auditiva sensorineural, ataxia, miocardiopatia e demncia.

gamtica dependem das modicaes bioqumicas para o cromossomo que ocorre durante a gametognese; essas modicaes no afetam a seqncia real de DNA, mas so transmitidas, de forma estvel, para um determinado nmero de divises celulares (i. e., so epigenticas e contribuem para a patogenia de determinados tipos de cncer).

AUTO-AVALIAO
11. Explique por que a sndrome do X frgil exibe um padro incomum de herana. 12. O que antecipao gentica? Quais so as duas explicaes para ela? 13. O que uma alterao epigentica?

Fisiopatologia
O maquinrio produtor de energia central das mitocndrias, os complexos I-V da cadeia de transporte de eltrons, contm aproximadamente 90 polipeptdios. A maioria codicada pelo genoma nuclear e, como as protenas necessrias para a replicao, transcrio e translao do genoma mitocondrial, importada para dentro da mitocndria depois da translao. O prprio genoma mitocondrial (DNAmt) tem comprimento de 16.569 pb e codica 13 polipeptdios que so transcritos e traduzidos na mitocndria; o DNAmt tambm codica o RNA ribossomal mitocondrial e 22 espcies de RNAt mitocondrial. Os complexos I, III IV e V da cadeia de transporte de eltron contm subunidades codicadas pelo DNAmt e o genoma nuclear, enquanto as protenas que formam o complexo II so codicadas totalmente no genoma nuclear. A LHON e a MERRF so causadas por mutaes no DNAmt; a LHON causada por mutaes em um componente da cadeia de transporte de eltrons, enquanto a MERRF provocada por mutaes do RNAt mitocondrial, em geral o RNAtLys. Dessa maneira, a partir de uma perspectiva bioqumica, a LHON causada por uma incapacidade especca de gerar ATP, enquanto a MERRF causada por um defeito geral na sntese protica mitocondrial. No entanto, os mecanismos siopatolgicos que levam da funo mitocondrial defeituosa at as anormalidades orgnicas especcas no so totalmente compreendidos. Em geral, os sistemas orgnicos afetados pelas doenas mitocondriais so aqueles em que a produo do ATP desempenha um papel crtico, como o msculo esqueltico e o sistema nervoso central. Alm disso, os defeitos no transporte de eltrons podem provocar a produo excessiva de radicais livres txicos, levando ao comprometimento oxidativo e morte celular, podendo contribuir para a demncia relacionada com a idade. Finalmente, vrias protenas que normalmente residem dentro da mitocndria desempenham papischave no controle da apoptose; dessa maneira, as anormalidades primrias na integridade mitocondrial podem contribuir para a doena, tanto por diminuir a produo de energia quanto por aumentar a morte celular programada.

NEUROPATIA PTICA HEREDITRIA DE LEBER, ENCEFALOMIOPATIA MITOCONDRIAL COM FIBRAS VERMELHAS ESFARRAPADAS E OUTRAS DOENAS MITOCONDRIAIS
Em quase todas as clulas do corpo, o trabalho indispensvel de transformar nutrientes em energia ocorre nas mitocndrias, organelas subcelulares ubquas com seus prprios genomas e regras nicas de expresso gentica. Durante a ltima dcada, os defeitos na funo mitocondrial tornaram-se cada vez mais reconhecidos como importantes causas de doena em seres humanos, a partir de raras condies cujo estudo levou a uma compreenso mais profunda dos mecanismos siopatolgicos de patologias comuns, como o diabetes e a surdez. Em um nvel, as conseqncias da funo mitocondrial defeituosa so previsveis e inespeccas: incapacidade de gerar trifosfato de adenosina (ATP) suciente leva ao acmulo de cido lctico, fraqueza e, mais adiante, a morte celular. No entanto, cada mitocndria contm mltiplos genomas mitocondriais; cada clula contm mltiplas mitocndrias; os requisitos para a produo de energia variam de um tecido para outro; e, de modo mais importante, as mutaes no DNA mitocondrial afetam apenas uma frao dos genomas mitocondriais em um determinado indivduo. Por causa dessas caractersticas, os defeitos na funo mitocondrial apresentam-se clinicamente com sinais e sintomas que so especcos e vagos. Alm disso, o DNA mitocondrial transmitido por vulos, no pelo espermatozide, levando a um padro de herana caracterstico e nico.

Manifestaes clnicas
Primeiramente descrita por um mdico alemo em 1871, a neuropatia ptica hereditria de Leber (LHON) apresentase como a perda da viso bilateral e indolor que acontece em adultos jovens, mais comumente no sexo masculino. A perda da viso pode ser sbita e total ou subaguda e progressiva, prosseguindo desde os escotomas centrais at a cegueira durante 1 a 2 anos e afetando comumente a ambos os olhos em 1 a 2 meses. A condio est comumente associada aos achados neurolgicos, incluindo a ataxia, disartria ou sintomas de doena desmielinizante, podendo tambm estar associada a anormalidades da

Princpios genticos
Para as protenas mitocondriais codicadas pelo genoma nuclear e importadas para dentro da mitocndria depois da translao, os defeitos que causam a doena so herdados de uma maneira mendeliana tpica, contudo o DNAmt transmitido pelo vulo e no pelo espermatozide, em parte porque o vulo contm um nmero superior a 1.000 vezes mais

DOENA GENTICA molculas de DNAmt que o espermatozide. Por conseguinte, para doenas como a LHON e a MERRF causadas por defeitos no DNAmt, as condies mostram um padro caracterstico de herana materna (Fig. 2.10), na qual toda a prole de uma mulher acometida est em risco, porm os homens acometidos nunca transmitem a condio. Um segundo aspecto nico das doenas causadas por mutaes no DNAmt a natureza mosaica da mutao dentro das clulas individuais. Tipicamente, uma nica clula contm 10 a 100 molculas de DNAmt distintas; no caso de uma mutao do DNAmt, apenas uma frao das molculas carrega a mutao, uma situao referida como heteroplasmia. Os nveis de heteroplasmia podem variar consideravelmente entre os diferentes indivduos e entre os diferentes tecidos; alm disso, uma clula germinativa primordial feminina com uma mistura de molculas de DNAmt normal e modicada pode transmitir diferentes propores para os vulos lhos (Fig. 2.11). Para a LHON e MERRF, os nveis de DNAmt mutante podem variar desde cerca de 50% at 90%; em geral, a gravidade da condio correlaciona-se com a extenso da heteroplasmia. Um princpio nal que ca evidente a partir da siopatologia das doenas mitocondriais a interao gentica entre os genomas nuclear e mitocondrial. Um dos melhores exemplos a diferena sexual na LHON, que afeta quatro a cinco vezes mais os homens que as mulheres. Esta observao sugere que pode haver um gene no cromossomo X que modica a gravidade de uma mutao do RNAtLys mitocondrial e subestima a observao que muitas protenas mitocondriais so codicadas pelo genoma nuclear, embora o prprio DNAmt codique um conjunto de componentes mitocondriais principais.

19

aneuploidia, ou aquelas que so causadas por um desvio do complemento cromossomial normal (euploidia). O cromossomo 21, que contm um pouco menos que 2% do genoma total, um dos autossomas acrocntricos (os outros so o 13, 14, 15 e 22), o que signica aquele em que quase todo o DNA se localiza em um lado do centrmero. Em geral, a aneuploidia pode afetar parte ou a totalidade de um autossoma ou cromossomo sexual. Muitos indivduos com sndrome de Down possuem 47 cromossomos (i. e., um cromossomo 21 adicional, ou a trissomia do 21) e nascem de pais com caritipos normais. Este tipo de aneuploidia geralmente causado pela nodisjuno durante a segregao meitica, o que signica a falha de dois cromossomos homlogos em se separar (desunir) entre si na anfase. Em contraste, as condies aneuploidais que afetam parte de um autossoma ou cromossomo sexual devem, em algum momento, envolver a ruptura e reunio do DNA. Os rearranjos do DNA constituem uma causa infreqente, porm importante, da sndrome de Down e geralmente cam evidentes como um caritipo com 46 cromossomos, no qual um cromossomo 21 fundido, atravs de seu centrmero, com outro cromossomo acrocntrico. Esse cromossomo anormal descrito como uma translocao robertsoniana e pode, por vezes, ser herdado a partir de um pai portador (Fig. 2.12). Dessa maneira, a sndrome de Down pode ser causada por vrias anormalidades cariotpicas diferentes, que tm em comum um aumento de 50% na dosagem de genes para quase todos os genes no cromossomo 21.

Manifestaes clnicas
A sndrome de Down ocorre aproximadamente uma vez em cada 700 nascidos vivos e contribui com aproximadamente 33% de todos os casos de retardamento mental. A probabilidade de conceber um lho com sndrome de Down relaciona-se exponencialmente com a idade materna crescente. No entanto, os programas de triagem detectam a maioria das gestaes com sndrome de Down nas mulheres grvidas com mais de 35 anos de idade (Fig. 2.13). Este fato, combinado relao inversa da idade materna com a taxa de natalidade global, signica que muitas crianas com sndrome de Down nascem, atualmente, de mes com menos de 35 anos de idade. Em geral, a condio suspeitada no perodo perinatal a partir da presena dos aspectos faciais e dismrcos caractersticos, como a braquicefalia, pregas epicantais, orelhas pequenas, pregas palmares transversais e hipotonia (Quadro 2.4). Aproximadamente 50% das crianas acometidas apresentam defeitos cardacos congnitos que exigem cuidados mdicos no perodo perinatal imediato por causa dos problemas cardiorrespiratrios. A forte suspeita da patologia no campo clnico em geral conrmada pela cariotipagem em 2 a 3 dias. Muitas anormalidades menores e maiores ocorrem com freqncia aumentada na sndrome de Down, embora dois indivduos raramente apresentem o mesmo conjunto de anormalidades, sendo que muitas delas isoladas podem ser observadas nos indivduos que no foram acometidos. Por exemplo, a incidncia de uma prega palmar transversa na sndrome de Down de aproximadamente 50%, dez vezes aquela na populao geral, ainda que muitos indivduos em que as pregas palmares transversais sejam o nico aspecto incomum no tenham sndrome de Down ou qualquer outra doena gentica. A histria natural da sndrome de Down na infncia caracteriza-se principalmente por retardo do desenvolvimento, retardo do crescimento e imunodecincia. O retardo do de-

SNDROME DE DOWN
As manifestaes clnicas da sndrome de Down foram descritas h mais de um sculo. Embora a causa subjacente uma cpia adicional do cromossomo 21 seja conhecida h mais de quatro dcadas, a seqncia de DNA quase completa do cromossomo 21 quase 33.546.361 pares de bases foi determinada h apenas 4 anos, sendo que a relao do gentipo com o fentipo est apenas comeando a ser compreendida. A sndrome de Down muito representativa das condies de

Cegueira

Perda da audio

Fig. 2.10 Herana materna. Uma genealogia idealizada ilustrando a herana materna, que ocorre na doena causada por mutaes no DNA mitocondrial. As mes transmitem o DNAmt mutado para toda a sua prole, mas os pais no. A expressividade varivel e a penetrncia reduzida so uma conseqncia dos diferentes nveis de heteroplasmia.

20

CAPTULO 2

DNAmt mutante DNAmt normal

Fgado

Corao

Crebro

Clulas germinativas

Fig. 2.11 Heteroplasmia e expressividade varivel. A frao das molculas de DNAmt mutado dentro de uma clula determinada por uma combinao de possibilidade ao acaso e seleo no nvel celular durante o desenvolvimento embrionrio. Os tecidos adultos so mosaicos para clulas com diferentes fraes de molculas de DNAmt modicadas, o que ajuda a explicar por que a disfuno mitocondrial pode produzir diferentes fentipos e diferentes nveis de gravidade.

Quadro 2.4 Aspectos fenotpicos da trissomia do 211

Aspecto Fissuras palpebrais com inclinao para cima Excesso de pele na nuca Braquicefalia Articulaes hiperextensveis Crista nasal achatada Amplo intervalo entre o primeiro e segundo artelhos Mos curtas e largas Pregas epicantais Dedo mnimo curto Dedo mnimo encurvado Manchas de Brusheld (hipoplasia da ris) Prega palmar transversa Orelha pregueada ou displsica Lngua protrusa
1Dados

Freqncia 82% 81% 75% 75% 68% 68% 64% 59% 58% 57% 56% 53% 50% 47%

de Scriver CR et al. (editores): The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 7a ed., McGraw-Hill, 1995.

senvolvimento geralmente est evidente em torno de 3 a 6 meses de idade como falha em atingir os marcos do desenvolvimento apropriados para a idade e afeta todos os aspectos das funes motora e cognitiva. O QI mdio ca entre 30 e 70 e diminui medida que a idade avana. No entanto, h uma considervel variao no grau de retardamento mental nos adultos com sndrome de Down, sendo que muitos indivduos acometidos podem viver de maneira semi-independente. Em geral, as habilidades cognitivas so mais limitadas que o desempenho afetivo, sendo que apenas uma minoria dos indivduos acometidos se mostra gravemente comprometida. O retardo do crescimento linear moderado, sendo que muitos adultos com sndrome de Down apresentam estaturas com 2 a 3 desvios-padro abaixo daquela da populao geral. Em contraste, o crescimento do peso na sndrome de Down exibe um aumento brando proporcional em comparao com aquele da populao geral, sendo que a maioria dos adultos com sndrome de Down est acima do peso. Embora a suscetibilidade aumentada s infeces seja uma caracterstica clnica comum a todas as idades, a natureza da anormalidade subjacente no bem compreendida, sendo

DOENA GENTICA

21

21 14 14 14 21 21 46, XY 14 t 21

45, XX, t (14q21q)

21 14 t 14 21 21

Fig. 2.12 Mecanismos que levam sndrome de Down. Uma genealogia em que a me fenotipicamente normal, embora seja uma portadora balanceada para uma translocao robertsoniana 14;21. Ela transmite tanto o cromossomo com translocao quanto um cromossomo 21 normal para seu lho, que tambm herda um cromossomo 21 normal do pai. As trs cpias de cromossomo 21 no lho provocam a sndrome de Down.
(Adaptado de Thompson MW et al.: Genetics in Medicine, 5a ed., Saunders, 1991.)

46, XY, 14, +t (14q21q)

Freqncia da sndrome de Down (por 1.000)

que as anormalidades laboratoriais podem ser detectadas nas imunidades celular e humoral. Uma das caractersticas clnicas mais prevalentes e dramticas da sndrome de Down o incio prematuro da doena de Alzheimer no se evidencia at a fase adulta. Embora a demncia franca no seja clinicamente detectvel em todos os adultos com sndrome de Down, a incidncia de alteraes neuropatolgicas tpicas placas senis e emaranhado neurobrilares de quase 100% em torno de 35 anos de idade. As principais causas de morbidade na sndrome de Down so a cardiopatia congnita, infeces e leucemia. A expectativa de vida depende, em grande parte, da presena da cardiopatia congnita; a sobrevida at 10 e 30 anos de idade de aproximadamente 60% e 50%, respectivamente, para os indivduos com cardiopatia congnita de aproximadamente 85% e 80%, respectivamente, para os indivduos sem cardiopatia congnita.

II (Fig. 2.14). Estudos como esses mostram que cerca de 75% dos casos de trissomia do 21 so causados por um cromossomo materno extra, que aproximadamente 75% dos eventos de no-disjuno (tanto maternos quanto paternos) ocorrem na meiose I e que esses eventos, tanto maternos quanto paternos,

120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Fisiopatologia
O advento de marcadores moleculares para diferentes pores do cromossomo 21 proporcionou considerveis informaes sobre quando e como o material cromossomial adicional surge na sndrome de Down, e o Projeto Genoma Humano forneceu uma lista de aproximadamente 230 genes encontrados no cromossomo 21. Em contraste, se sabe muito menos a respeito de por que a dosagem aumentada de gene para o cromossomo 21 pode produzir as manifestaes clnicas da sndrome de Down. Para a trissomia do 21 (47,XX+21 ou 47,XY+21), os marcadores citogenticos ou moleculares que diferenciam entre as cpias materna e paterna do cromossomo 21 podem ser usados para determinar se o ovo ou o espermatozide contriburam com a cpia extra do cromossomo 21. No existem diferenas clnicas bvias entre esses dois tipos de indivduos com trissomia do 21, o que sugere que a impresso gamtica no desempenha um papel signicativo na patogenia da sndrome de Down. Quando ambas as cpias do cromossomo 21 transmitidas pelos pais podem ser distinguidas, geralmente possvel determinar se o evento da no-disjuno, levando a um gameta anormal, ocorreu durante a anfase da meiose I ou da meiose

15

20

25

30

35

40

45

50

Idade materna (anos)

Fig. 2.13 Relao da sndrome de Down com a idade maternal. A freqncia de sndrome de Down aumenta exponencialmente com a idade materna crescente. A freqncia na amniocentese (smbolos coloridos) ligeiramente maior que nos neonatos vivos (smbolos pretos), porque os abortos so mais provveis nos fetos com sndrome de Down. (Dados de Scriver CR et al. [editores]: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8a ed., McGraw-Hill, 2001.)

22

CAPTULO 2 avanada. Inmeros fatores ambientais e genticos foram considerados como possveis causas da sndrome de Down, incluindo a exposio cafena, lcool, fumo, radiao e a probabilidade de portar um ou mais genes que predisporiam no-disjuno. Embora seja difcil excluir todas estas possibilidades da considerao como fatores menores, no existe evidncia de que qualquer um desses fatores desempenhe um papel na sndrome de Down. O risco de recorrncia para a trissomia do 21 no signicativamente alterado por ter tido lhos previamente acometidos. No entanto, aproximadamente 5% dos caritipos de sndrome de Down possuem 46, em lugar de 47, cromossomos em conseqncia das translocaes robertsonianas que comumente envolvem os cromossomos 14 ou 22. Conforme descrito, esse tipo de anormalidade no est associado idade materna avanada; contudo, em aproximadamente 30% desses indivduos, a avaliao citogentica dos pais revela um chamado rearranjo balanceado como 45,XX,+t(14q;21q). Como o cromossomo da translocao robertsoniana pode parear com qualquer um de seus cromossomos acrocntricos isolados componentes na meiose, a probabilidade de segregao que leva a gametas desequilibrados signicativa (Fig. 2.15), e o risco de recorrncia para os pais com o caritipo anormal muito mais elevado do que para a trissomia do 21 (Quadro 2.5). Aproximadamente 1% dos caritipos de sndrome de Down mostra mosaicismo, no qual algumas clulas so normais e outras anormais. O mosaicismo somtico para a trissomia do 21 ou outras condies aneuplides pode surgir, a princpio, de maneira pr ou pszigtica, correspondendo no-disjuno na meiose ou mitose, respectivamente. No primeiro caso (aquele em que um zigoto concebido a partir de um gameta aneuplide), o cromossomo

aumentam com a idade materna avanada. Foram propostas diversas teorias para explicar por que a incidncia da sndrome de Down aumenta com a idade materna avanada (Fig. 2.13). A maior parte do desenvolvimento da clula germinativa nas mulheres completada antes do nascimento; os ocitos param na prfase da meiose I (o estgio dictiteno) durante o segundo trimestre da gestao. Uma proposio sugere que as anormalidades bioqumicas, que afetam a capacidade dos cromossomos pareados para se separar normalmente, acumulam-se nessas clulas com o passar do tempo e que, sem uma fonte renovvel de ovos frescos, a proporo de ovos que sofre no-disjuno aumenta com a idade materna. No entanto, a hiptese no explica por que a relao entre a incidncia de trissomia do 21 e a idade materna avanada se mantm para os eventos de no-disjuno maternos e paternos. Outra hiptese prope que as alteraes estruturais, hormonais e imunolgicas que acontecem no tero com a idade avanada produzem um ambiente menos capaz para rejeitar um embrio com anomalia do desenvolvimento. Assim, um tero idoso seria mais provvel de suportar um concepto com trissomia do 21 at o termo, independente de qual dos pais tenha contribudo com um cromossomo adicional. Essa hiptese pode explicar por que os erros de no-disjuno paterna aumentam com a idade materna avanada. No entanto, isso no explica por que a incidncia da sndrome de Down decorrente de rearranjos cromossomiais (ver discusso mais adiante) no aumenta com a idade materna. Estas e outras hipteses no se excluem mutuamente, e possvel que uma combinao de fatores seja responsvel pela relao entre a incidncia de trissomia do 21 e a idade materna

No-disjuno

Meiose I

Normal

Normal

Normal

Meiose II

Normal

No-disjuno

Fig. 2.14 A no-disjuno possui diferentes conseqncias, dependendo de se ela ocorre na meiose I ou na meiose II. O gameta anormal possui duas cpias de um determinado cromossomo. Quando a no-disjuno acontece na meiose I, cada uma das cpias origina um cromossomo diferente; no entanto, quando a no-disjuno acontece na meiose II, cada uma das cpias origina-se do mesmo cromossomo. Os polimorsmos citogenticos e moleculares podem ser usados para determinar o estgio e em qual dos pais ocorreu a no-disjuno. (Reproduzido, com autorizao, de Thompson MW et al.: Genetics in Medicine, 5a ed., Saunders, 1991.)

DOENA GENTICA extra ento presumivelmente perdido por meios mitticos em um clone de clulas durante a embriognese inicial. A variedade de fentipos observada na trissomia do 21 em mosaico grande, variando desde o retardamento mental brando com aspectos dismrcos sutis at a sndrome de Down tpica, no correlacionando-se com a proporo de clulas anormais detectadas nos linfcitos ou broblastos. Apesar disso, na mdia, o retardamento mental na trissomia do 21 em mosaico geralmente mais brando que a trissomia do 21 sem mosaico.

23

Quadro 2.5 Risco de sndrome de Down dependendo do sexo e caritipo dos pais1
Risco de progenia viva anormal Caritipo dos pais 46,XX ou 46,XY Portador feminino 0,5% (com 20 anos de idade) a 30% (com 30 anos de idade) 10% 14% 100% Portador masculino < 0,5%

Fundamentos genticos
Uma questo fundamental para compreender a relao entre um cromossomo 21 extra e as caractersticas clnicas da sndrome de Down se o fentipo causado por expresso gentica anormal ou por uma constituio cromossomial anormal. Um princpio importante derivado dos estudos direcionados nesta questo aquele da dosagem gentica, que diz que a quantidade de um produto gentico produzido por clula proporcional ao nmero de cpias existente daquele gene. Em outras palavras, a quantidade de protena produzida por todos ou quase todos os genes que se situam no cromossomo 21 150% do normal nas clulas com trissomia do 21 e 50% do normal nas clulas com monossomia do 21. Dessa maneira, diferente do cromossomo X, no existe mecanismo para a compensao da dosagem que opera sobre os genes autossmicos. Em geral, a evidncia experimental suporta a opinio de que o fentipo da sndrome de Down causado pela expresso aumentada de genes especcos e no por um efeito deletrio inespecco da aneuploidia celular. Raramente, a anlise cariotpica de um indivduo com sndrome de Down revela um rearranjo cromossomial (em geral uma translocao inversa desequilibrada), no qual apenas uma poro muito pequena do cromossomo 21 est presente nas trs cpias por clula (Fig. 2.16). Essas observaes sugerem que pode haver uma regio crtica do cromossomo 21, que, quando presente em triplicata, tanto suciente quanto necessria para produzir a sndrome de Down. A idia de que a dosagem gentica alterada de um grupo de genes intimamente ligados pode produzir um fentipo cl-

Rb(Dq;21q) (em sua maioria 14) Rb(21q;22q) Rb(21q;21q)

1Dados

< 2% < 2% 100%

de Scriver CR et al. (editores): The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 7a ed., McGraw-Hill, 1995.

nico distinto tambm suportada pela observao de que diversas sndromes de anomalias congnitas mltiplas decorrem de pequenas delees intersticiais de determinados autossomas, freqentemente mediadas por segmentos homlogos de DNA que se localizam em ambas as extremidades dos pontos de clivagem da deleo. Essas delees, que freqentemente so detectveis apenas com tcnicas moleculares ou citogenticas especiais, resultam em monossomia para os genes localizados dentro do segmento deletado. Essas sndromes de genes contguos, descritas no Quadro 2.6, geralmente so raras, porm desempenharam importantes papis na compreenso da siopatologia das condies aneuplides. Os portadores de translocaes robertsonianas que envolvem o cromossomo 21 podem produzir vrios tipos diferentes de gametas desequilibrados (Fig. 2.15). No entanto, o risco emprico de que um portador tenha um lho com sndrome de Down mais elevado que para outras condies aneuplides, em parte porque os embries com outros tipos de aneuploidias so mais provveis de resultar em abortos no incio do desenvolvimento.

Normal

Balanceada Gametas no-balanceados

Fig. 2.15 Tipos de gametas produzidos na meiose por um portador de uma translocao robertsoniana. Em um portador balanceado para uma translocao robertsoniana, os diferentes tipos de segregao na meiose levam a vrios tipos diferentes de gametas, inclusive aqueles que so completamente normais (A), aqueles que originariam outros portadores de translocao balanceada (B) e aqueles que originariam a progenia aneuplide (C).

24
13 12 21p

CAPTULO 2

AUTO-AVALIAO
14. Quais so as caractersticas comuns da variedade de anormalidades cariotpicas diferentes que resultam em sndrome de Down? 15. Quais so as principais categorias de anormalidades na sndrome de Down e quais so suas histrias naturais? 16. Explique por que a trissomia do 21 est associada a uma ampla variedade de fentipos, desde o retardamento mental discreto at aquele da sndrome de Down tpica.

11.2 11.1 11.1 11.2

21 21q 22.1 22.2 22.3

APP SOD1

ETS2 CRYA1 CBS

Regio crtica da SD?

Fig. 2.16 Regio crtica da sndrome de Down (DS). Raramente, os indivduos com sndrome de Down tero rearranjos cromossomiais que provoquem a trissomia para apenas uma poro do cromossomo 21. Os genes APP, SOD1, ETS2, CRYA1 e CBS codicam protenas (precursor amilide, superoxido dismutase, fator de transcrio ETs2, cristalina e cistationina beta-sintetase, respectivamente) que podem desempenhar um papel na patogenia da sndrome de Down. A anlise de dois grupos de indivduos (indicados pelas duas linhas verticais) sugere que os genes responsveis pela sndrome de Down localizam-se na regio da sobreposio. (Reproduzido, com autorizao, de Thompson MW
et al.: Genetics in Medicine, 5a ed., Saunders, 1991.)

O IMPACTO DO PROJETO GENOMA HUMANO E DA VARIAO GENTICA HUMANA SOBRE A FISIOPATOLOGIA

A principal meta do Projeto Genoma Humano consiste em determinar a identidade e obter a compreenso de todos os genes dos seres humanos, de modo a aplicar essas informaes no diagnstico e tratamento da doena humana. Uma colaborao internacional, na qual os esforos norte-americanos foram coordenados pelo National Human Genome Research Institute, alcanou um marco primrio em 2003, quando se determinou os quase 3 bilhes de nucleotdios da seqncia do DNA do genoma humano. (As estimativas atuais colocam o comprimento total do genoma humano em aproximadamente 3,09 bilhes de nucleotdios, dos quais cerca de 2,86 bilhes foram determinados com exatido; o restante representa telmeros, centrmeros e regies heterocromticas, que no contm genes.) Ao comparar as seqncias de indivduos diferentes e ao estudar as seqncias do genoma de outros organismos para determinar a extenso em que cada nucleotdio foi sujeitado conteno evolucionria, sero feitas substanciais incurses para denir a arquitetura da variao gentica humana. esta ltima meta que comporta grande promessa para uma compreenso mais profunda dos mecanismos siopatolgicos, porque as diferenas genticas comuns constituem um determinante importante da suscetibilidade para condies como o diabetes melito, a hipertenso, a obesidade e a esquizofrenia. As diferenas genticas comuns tambm podem ajudar a identicar os subgrupos de pacientes cuja evoluo seja, provavelmente, mais ou menos grave e que possam responder a um determinado tratamento. A ltima conduta faz parte do campo maior da farmacogenmica, no qual a variao de seqncia nas centenas de genes que inuenciam a absoro, o metabolismo e a excreo do medicamento um importante determinante do equilbrio entre a eccia farmacolgica e a toxicidade. Poderamos imaginar, por exemplo, que os exames para diferenas de nucleotdio especcas em um conjunto de genes prprio para uma determinada situao poderiam ser utilizados para ajudar a predizer a resposta siopatolgica leso heptica alcolica, tipo de regime utilizado para tratar a leucemia e a evoluo das doenas infecciosas, tais como a tuberculose ou a infeco pelo HIV. O ltimo exemplo j possui alguma sustentao, porque determinados alelos dos genes CCR5 e CCR2 do receptor de quimiocina encontrados em 10 a 25% da populao podem retardar a progresso das doenas associadas ao HIV.

Assim, as conseqncias da trissomia para os desenvolvimentos embrionrio e fetal so proporcionais ao nmero de genes expressos at 150% de seus nveis normais. Como a monossomia para o cromossomo 21 (e para outros autossomas) quase nunca observada nos neonatos vivos, uma linha similar de raciocnio sugere que uma reduo de 50% na expresso do gene mais grave que um aumento de 50%. Por m, as portadoras femininas de translocao robertsoniana exibem riscos de recorrncia empricos muito maiores que os portadores masculinos, o que sugere que (1) as respostas seletivas contra a aneuploidia podem agir sobre os gametas e clulas somticas, e que (2) a espermatognese mais sensvel aneuploidia que a oognese.

Quadro 2.6 Fentipo e caritipo de algumas sndromes genticas contguas

Sndrome Langer-Gideon Fentipo Deleo

Retardamento mental, microce- 8q24.11-q24.3 falia, exostoses sseas, pele redundante Tumor de Wilms, aniridia, gonadoblastoma, retardamento mental Retardamento mental e atraso do crescimento, hipotonia, obesidade, hipopigmentao Retardamento mental grave, ausncia de giros corticais (lissencefalia) e do corpo caloso 11p13 15q11-q13

WAGR Prader-Willi

Miller-Dieker

17p13.3

DOENA GENTICA A idia de que medir a variao gentica humana em uma escala de genoma amplo poderia fornecer a introviso nas doenas comuns, tais como a hipertenso, esquizofrenia e cncer, subestima a perspectiva de que existe um espectro de doena gentica, desde as condies raras herdadas de uma maneira mendeliana (que foi o principal tema deste assunto) at as chamadas patologias multifatoriais ou genticas complexas, para as quais a incidncia da doena inuenciada por uma combinao dos genes, ambiente e possibilidade. Identicar os componentes genticos das condies multifatoriais uma meta importante do campo da epidemiologia gentica, no qual as metodologias de estudo baseadas em epidemiologia so aplicadas a populaes, cuja estrutura familiar seja incerta ou desconhecida, e a medio das SNP nos genes candidatos so tratados como fatores de risco hipotticos. Por exemplo, o alelo psilon 4 do gene da apolipoprotena E (APOE 4) encontrado em aproximadamente 15% da populao e duplica o risco de cardiopatia coronariana. Este efeito relativamente pequeno somente pode ser detectado em cuidadosos estudos epidemiolgicos, mas, provavelmente, deve agir de maneira aditiva com outros genes, de tal modo que a medio simultnea dos SNP em mltiplos genes ter um grande efeito preditivo sobre a probabilidade de desenvolver cardiopatia coronariana. medida que os mtodos tcnicos para a medio do SNP se tornam mais ecientes, se tornar possvel medir a variao em centenas, milhares ou dezenas de milhares de SNP em amostras de pacientes individuais como um exame laboratorial rotineiro. Embora a variao gentica em 10.000 SNP em um nico indivduo parea um nmero muito grande de exames a partir de uma perspectiva, ela contribui com apenas uma frao da variao gentica total entre dois indivduos escolhidos ao acaso. Esse ponto pode ser facilmente apreciado ao se notar que a taxa mdia de variao de nucleotdios entre dois indivduos escolhidos ao acaso de aproximadamente 1 em 1.000 nucleotdios, mas existem cerca de 3 bilhes de nucleotdios no genoma humano. Assim, 10.000 SNP por indivduo demonstram apenas cerca de 0,3% da variao gentica total que est presente. Contudo, esta conduta pode ser uma poderosa estratgia para avaliar a variao gentica humana, porque a histria das populaes humanas tal que muitos SNP esto presentes nos chamados bloqueios de haplotipo, de tal modo que a identidade de um SNP pode ser usada para predizer a identidade dos SNP adjacentes. O tamanho dos bloqueios de haplotipo dentro do genoma humano altamente inuenciado, podendo variar desde vrios milhares a vrios milhes de nucleotdios. Alm disso, o fenmeno geral dos bloqueios de haplotipo, onde a freqncia da populao de uma regio cromossomial com um conjunto especco de SNP diferente daquela que seria predita a partir da freqncia de populao de SNP individuais, constitui um exemplo especco de desequilbrio de ligao. Uma das metas do Projeto Genoma Humano atualmente consiste em determinar os padres de desequilbrio de ligao e bloqueios de haplotipo para todo o genoma humano em diferentes populaes. Essa informao permitir efetuar estudos de controle de casos epidemiolgicos, onde os chamados SNP de identicao de haplotipo (que predizem a presena de bloqueios de haplotipos) so examinados em uma escala de genoma total. Essa conduta representa um projeto de estudo referido como associao genmica total e oferece o potencial para melhor compreender, diagnosticar e, mais adiante, tratar um grande nmero de doenas humanas.

25

ESTUDO DE CASOS
(Ver respostas no Cap. 25.) Eva M. Aagaard, MD CASO 1
Um menino de 4 anos de idade trazido com dor e inchao na coxa direita depois de uma queda em casa. Uma radiograa revela fratura aguda do fmur direito. A inquirio da me revela que o menino teve duas outras fraturas conhecidas mero esquerdo e tbia esquerda ambas com traumatismo mnimo. A histria familiar notvel para um problema sseo no pai do menino, durante a infncia, que melhorou medida que cresceu at a vida adulta. aventado um diagnstico de osteognese imperfeita.

Questes
A. Quais so os quatro tipos de osteognese imperfeita? Como so transmitidos geneticamente? B. Quais os dois tipos mais provveis neste paciente? Como poderiam ser diferenciados clinicamente? C. A pesquisa adicional resulta em um diagnstico de osteognese imperfeita do tipo I. Quais caractersticas clnicas o menino pode esperar na vida adulta? D. Qual a patogenia da doena deste paciente?

CASO 2
Uma mulher jovem indicada para receber aconselhamento gentico. Ela tem um lho de 3 anos de idade com retardo do desenvolvimento e hiperextensibilidade das pequenas articulaes. O pediatra diagnosticou o retardamento mental associado ao X frgil. Atualmente, ela est grvida de seu segundo lho, com 14 semanas de gestao. A histria familiar no digna de nota.

Questes
A. Qual a mutao gentica responsvel pelo retardamento mental associado ao X frgil? Como ela provoca a sndrome clnica do retardo do desenvolvimento, hiperextensibilidade articular, testculos grandes e anormalidades faciais? B. Qual dos pais o provvel portador da mutao gentica? Explique por que esse pai e os avs no so geneticamente acometidos. C. Qual a probabilidade de o feto estar acometido?

CASO 3
Uma mulher de 40 anos de idade, casada recentemente e grvida pela primeira vez, vem clnica com uma pergunta sobre as possibilidades de ter uma criana com sndrome de Down.

Questes
A. Qual a taxa de ocorrncia de sndrome de Down na populao geral? Quais so algumas de suas caractersticas clnicas comuns? B. Que anormalidades genticas importantes esto associadas sndrome de Down? Como essas anormalidades poderiam levar s caractersticas clnicas da sndrome de Down?

26

CAPTULO 2
Retardamento mental associado ao X frgil
Chiurazzi P et al: Understanding the biological underpinnings of fragile X syndrome. Curr Opin Pediatr 2003;15:559. Darnell JC et al: Fragile X mental retardation protein targets G quartet mRNAs important for neuronal function. Cell 2001;107:489. Hagerman PJ, Hagerman RJ: Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS). Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2004;10:25. Kooy RF et al: Fragile X syndrome at the turn of the century. Mol Med Today 2000;6:193.

C. Como a idade desta mulher poderia contribuir para o risco de ter uma criana com sndrome de Down?

CASO 4
Um neonato do sexo feminino, com ascendncia judia iemenita, apresenta-se na clnica peditrica. Um teste de triagem para a fenilcetonria foi sugestivo da doena.

Questes
A. Qual a incidncia de fenilcetonria na populao geral? Como o risco difere entre os grupos tnicos? B. Qual o defeito primrio na fenilcetonria? C. Quais so as manifestaes clnicas da fenilcetonria? Qual a siopatologia subjacente a elas? D. Como a fenilcetonria pode ser tratada? E. Quando essa criana estiver em idade reprodutiva, o que dever ser dito a ela sobre os riscos para seus lhos quando ela engravidar?

LHON, MERFF e doenas mitocondriais

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Fenilcetonria
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Distrbios do sistema imune

Jerey L. Kishiyama, MD

AIDS CAA cAMP CCDA CD CD4 CD8 Clula LAK CXCR5 DAA DICG DICGX F(ab) FAP Fc FcRI FcR FNT GAR GM-CSF HIV HPV ICAM-1 Ig IGIV

Sndrome da imunodecincia adquirida Clula apresentadora de antgeno Monofosfato de adenosina cclico Citotoxicidade celular dependente de anticorpo Grupos de diferenciao Subgrupo das clulas T auxiliares Subgrupo das clulas T citotxicas ou supressoras Clula destruidora ativada por linfocinas Quimiorreceptor 5 da subfamlia CXC Desaminase da adenosina Doena de imunodecincia combinada grave Distrbio de imunodecincia combinada grave ligada ao X Fragmento de ligao ao antgeno Fator de ativao plaquetria Fragmento cristalizvel Receptor de IgE de grande anidade Receptor Fc gama Fator de necrose tumoral Gene ativador da recombinao Fator de estimulao das colnias de granulcitos-macrfagos Vrus da imunodecincia humana Papilomavrus humano Molcula 1 de adeso intercelular Imunoglobulina Imunoglobulina intravenosa

IL-1, IL-2 etc. INF- JAK LCT LPS MHC NADPH NK PGD PIV PNP PTK RANTES RAST R5CC RCT TCB TH1 TH2 TSH V-CAM-1 VHS VHZ ZAP-70

Interleucina-1, interleucina-2 etc. Interferona Cinase de Janus Linfcito citotxico Lipopolissacardio Complexo de histocompatibilidade principal Fosfato dinucleotdio de adenina nicotinamida Clulas destruidoras naturais Prostaglandina D Peptdio intestinal vasoativo Fosforilase dos nucleosdios purnicos Tirosinocinase protica Quimiocina regulada na ativao das clulas T normais, expressa e secretada Teste radioalergoadsorvente Receptor 5 de quimiocina da s ubfamlia CC Receptor de clulas T Tirosinocinase de Bruton Subtipo T1 de clulas auxiliares Subtipo T2 de clulas auxiliares Hormnio estimulador da tireide Molcula 1 de adeso das clulas vasculares Herpesvrus simples Herpesvrus-zoster Tirosinocinase protica ZAP-70

A funo do sistema imune proteger o hospedeiro da invaso de microrganismos estranhos por meio da diferenciao entre o que prprio e no-prprio (ou estranho). O sistema imune fundamental sobrevivncia e seu funcionamento apropriado no apenas protege o hospedeiro dos fatores externos, como microrganismos ou toxinas, como tambm impede e repele os ataques de fatores endgenos, como tumores ou fenmenos auto-imunes. A disfuno ou a decincia dos componentes do sistema imune causa vrias doenas clnicas com manifestaes e gravidade variveis, tais como distrbios atpicos, artrite reumatide, imunodecincia combinada grave e cncer. Este captulo descreve a siologia complexa do sistema imune e as anormalidades que causam doenas por hipersensibilidade e imunodecincia. 27

ESTRUTURA E FUNO NORMAIS DO SISTEMA IMUNE

ANATOMIA
Clulas do sistema imune
O sistema imune consiste em componentes especcos e inespeccos que desempenham funes diferentes, embora sobrepostas. O sistema imune mediado por anticorpos e por clulas confere especicidade e memria para o reconhecimento dos

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CAPTULO 3 bm podem produzir metablitos oxidativos com propriedades antimicrobianas potentes, inclusive perxido de hidrognio, superxido e cido hipoaloso. A existncia de receptores Fc na superfcie dos neutrlos tambm facilita a eliminao dos micrbios opsonizados pelo sistema reticuloendotelial. Os eosinlos so encontrados comumente nos focos inamatrios ou nos locais de reatividade imune e desempenham um papel crucial na defesa do hospedeiro contra parasitos. Apesar de algumas semelhanas funcionais com os neutrlos, os eosinlos so signicativamente menos ecazes do que estas ltimas clulas em sua funo fagocitria. Os eosinlos desempenham funes moduladoras ou reguladoras em vrios tipos de inamao. Contudo, na resposta inamatria das vias respiratrias dos pacientes asmticos, as protenas citotxicas derivadas dos eosinlos, inclusive a protena bsica principal, os mediadores lipdicos (p. ex., leucotrieno C4), os radicais de oxignio e as citocinas (p. ex., IL-3) podem provocar leso do epitlio respiratrio e potencializar a resposta alrgica. Os baslos desempenham funes importantes nas respostas alrgicas imediatas e tardias. Essas clulas liberam alguns mediadores potentes das doenas inamatrias alrgicas, inclusive histamina, leucotrienos, prostaglandinas e fator de ativao plaquetria (FAP), que produzem efeitos signicativos nos vasos sanguneos e na resposta inamatria. Os baslos esto presentes na circulao, tm receptores de grande anidade pela IgE (FcRI) e medeiam as respostas de hipersensibilidade imediata (alrgicas). Durante muito tempo, o epitlio, assim como a pele, foram considerados simplesmente barreiras entre os meios externo e interno. Por exemplo, o epitlio que reveste as vias respiratrias superiores e inferiores contm clios encarregados de remover as secrees das superfcies, impedindo a penetrao de substncias estranhas. Existem evidncias de que o epitlio tambm possa desempenhar funes imunolgicas: apresentar antgenos e produzir citocinas, como o fator estimulador das colnias de granulcitos-macrfagos (GM-CSF), IL-6 e IL-8. Algumas dessas citocinas podem atrair neutrlos e prolongar a sobrevida dos eosinlos. As clulas epiteliais podem produzir xido ntrico, que tem efeitos vasodilatadores e broncodilatadores, e tambm desempenham funes importantes na neurotransmisso, na defesa imune, na citotoxicidade, na freqncia das oscilaes ciliares e na secreo de muco.

antgenos que j foram apresentados. O componente celular inespecco formado por clulas fagocitrias, enquanto as protenas do complemento constituem os fatores plasmticos inespeccos primrios. Apesar da sua falta de especicidade, esses componentes so essenciais porque so os principais responsveis pela imunidade natural contra ampla variedade de microrganismos existentes no ambiente. O conhecimento dos componentes e da siologia da imunidade normal essencial ao entendimento da siopatologia das doenas do sistema imune. Os componentes celulares principais desse sistema so moncitos e macrfagos, linfcitos e a famlia das clulas granulocticas, inclusive neutrlos, eosinlos e baslos. Os fagcitos mononucleares desempenham um papel central na resposta imune. Os macrfagos teciduais so derivados dos moncitos sanguneos. Em resposta estimulao antignica, os macrfagos engolfam o antgeno (fagocitose) e, em seguida, processam-no e apresentam-no em uma forma reconhecvel aos linfcitos T. Os macrfagos ativados secretam enzimas proteolticas, metablitos ativos do oxignio (inclusive nion superxido e outros radicais de oxignio), metablitos do cido araquidnico, monofosfato de adenosina cclico (cAMP) e citocinas, como as interleucinas (IL-1), IL-6, IL-8 e o fator de necrose tumoral (FNT), entre outros. Muitas clulas dendrticas epiteliais (p. ex., clulas de Langerhans, oligodendrcitos) so da linhagem monoctica e tm como funo processar e transportar o antgeno da pele, do aparelho respiratrio e das superfcies do trato GI aos tecidos linfides regionais. Os linfcitos so responsveis pelo reconhecimento especco do antgeno e pela memria imunolgica, que so componentes da imunidade adaptativa. Com base em aspectos funcionais e fenotpicos, essas clulas so divididas em linfcitos B (bursa-derivados) e linfcitos T (timo-derivados). Sob o ponto de vista morfolgico, os linfcitos B e T no podem ser diferenciados visualmente ao exame microscpico, mas a citometria de uxo e a imunofenotipagem, por meio do reconhecimento dos marcadores da superfcie celular e dos grupos de diferenciao (marcadores CD), conseguem diferenciar essas duas populaes celulares. Cerca de 75% dos linfcitos sanguneos circulantes so linfcitos T e 10 a 15% so linfcitos B; os demais so linfcitos no-B e no-T, geralmente descritos como clulas nulas. Entre as clulas nulas provavelmente esto alguns tipos celulares diferentes, inclusive as chamadas clulas destruidoras naturais (natural killer, NK). Essas clulas parecem diferenciar-se dos outros linfcitos por seu tamanho ligeiramente maior, pelo nuclolo em forma de rim e pelo aspecto granuloso (linfcitos granulosos grandes). As clulas NK conseguem ligar-se IgG porque possuem um receptor de membrana para a molcula desta imunoglobulina (FcR). A citotoxicidade celular dependente de anticorpo (CCDA) ocorre quando um microrganismo ou uma clula so recobertos pelo anticorpo e destrudos pelas clulas NK. Alternativamente, as clulas NK podem destruir clulas infectadas por vrus ou clulas tumorais sem participao do anticorpo. Outras caractersticas das clulas NK so o reconhecimento dos antgenos sem restries de histocompatibilidade principal, a inexistncia de memria imunolgica e a regulao da atividade por citocinas e metablitos do cido araquidnico. Os leuccitos polimorfonucleares (neutrlos) so clulas granulocticas que se originam da medula ssea e circulam no sangue e nos tecidos. As funes principais dessas clulas so a fagocitose antgeno-inespecca e a destruio das partculas e dos microrganismos estranhos. Os neutrlos contm grnulos citoplasmticos repletos de enzimas destrutivas e tam-

rgos do sistema imune

Vrios tecidos e rgos desempenham funes importantes para a defesa dos hospedeiros e podem ser classicados funcionalmente como sistema imune. Nos mamferos, os rgos linfides principais so o timo e a medula ssea. Todas as clulas do sistema imune derivam-se originalmente da medula ssea. As clulas-tronco pluripotenciais diferenciam-se em linfcitos, granulcitos, moncitos, eritrcitos e megacaricitos. Nos seres humanos, os linfcitos B esto encarregados de produzir anticorpos e sofrem maturao antgenoindependente inicial em clulas imunocompetentes na medula ssea. A decincia ou a disfuno das clulas-tronco pluripotenciais, ou das diversas linhagens celulares que se desenvolvem das clulas-tronco, podem causar distrbios de imunodecincia com manifestaes e gravidade variveis. O timo origina-se da terceira e quarta bolsas farngeas embrionrias, tem como funo produzir linfcitos T e o rgo no qual tem incio a diferenciao destas clulas. A estrutura reticulada do timo permite que quantidades signicativas de

DISTRBIOS DO SISTEMA IMUNE

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Folculos corticais, clulas B Paracrtex, clulas T Sinusides medulares, histicitos

Cordes medulares, plasmcitos

oral, pode haver anergia ou tolerncia das clulas T em vez da estimulao imune. As vias neuroniais como os nervos simpticos, parassimpticos e sensoriais perifricos podem desempenhar funes importantes na inamao. As respostas simpticas e parassimpticas das vias nasais e dos pulmes foram descritas h dcadas. As funes dos neuropeptdios (p. ex., neuropeptdio Y, substncia P, peptdio relacionado com o gene da calcitonina e peptdio intestinal vasoativo) na regulao do tnus vascular, da atividade da musculatura lisa das vias respiratrias, na permeabilidade vascular, na resistncia das vias respiratrias nasais, na quimiotaxia celular, na expresso das citocinas, na proliferao das clulas epiteliais e dos broblastos e na secreo de muco foram esclarecidas mais recentemente.

Fig. 3.1 Anatomia do linfonodo normal. (Reproduzido, com autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CR: Concise Pathology, 3a ed., publicado originalmente pela Appleton & Lange. Direitos autorais 1998 da The McGraw-Hill Companies, Inc.)

Mediadores inamatrios
Durante as respostas imunes, os mediadores so liberados ou formados para coordenar e regular as atividades das clulas imunes e gerar respostas siolgicas ou citotxicas. O sistema complemento consiste em protenas plasmticas que so ativadas pela formao de imunocomplexos (antgeno-anticorpo) ou estimuladas por certas protenas da superfcie microbiana. Depois da ativao proteoltica, o sistema complemento gera protenas que potencializam a opsonizao, a fagocitose e a citlise dos microrganismos. Curiosamente, as decincias hereditrias dos componentes iniciais da via clssica do complemento (C1, C4, C2) esto associadas s doenas auto-imunes mediadas por imunocomplexos. Em particular, as decincias de C3 esto associadas ao aumento da suscetibilidade s infeces, enquanto as decincias dos componentes nais da via clssica (C5-C9) esto associadas s infeces recidivantes por Neisseria. As citocinas so mediadores solveis produzidos depois da estimulao imune, que modulam as respostas imunes e inamatrias. Essas citocinas podem atuar local ou sistemicamente e podem ser redundantes em suas aes (Quadro 3.1).

linfcitos circulem em seu interior at se transformarem em clulas timo-derivadas plenamente imunocompetentes. Inicialmente, as clulas T em desenvolvimento no crtex tmico so selecionadas positivamente por sua capacidade de reconhecer os peptdios prprios (i. e., complexo de histocompatibilidade principal [MHC]). Com a seleo negativa subseqente, as clulas T que reconhecem avidamente os peptdios prprios so destrudas, resultando na eliminao dos clones auto-reativos deletrios. Em alguns modelos de roedores, as doenas autoimunes, como o lpus eritematoso sistmico, podem desenvolver-se nos camundongos com distrbios dos processos de apoptose (morte celular programada) das clulas T que reconhecem antgenos prprios. O timo tambm regula a funo imune por meio da secreo de vrios hormnios que promovem a diferenciao dos linfcitos T e so essenciais imunidade mediada pelas clulas T. Nos mamferos, os linfonodos, o bao e os tecidos linfides entricos so rgos linfides secundrios interligados pelos vasos sanguneos e linfticos. Atravs desses vasos, os linfcitos circulam e recirculam, respondem a antgenos e retransmitem a experincia especca dessa exposio antignica a todas as partes do sistema linfide. Os linfonodos esto dispostos estrategicamente por todo o sistema vascular e so os rgos principais do sistema imune responsveis por localizar e impedir a disseminao das infeces. Os linfonodos tm estrutura bsica de clulas e bras reticulares dispostas de forma a constituir o crtex e a medula. Os linfcitos B, precursores das clulas que sintetizam anticorpos (plasmcitos), esto presentes no crtex (folculos e centros germinativos) e tambm na medula. Os linfcitos T so encontrados principalmente nas reas medulares e paracorticais do linfonodo (Fig. 3.1). O bao dividido estrutural e funcionalmente em reas com predomnio de linfcitos B e T, semelhantes s que existem no linfonodo. O bao ltra e processa os antgenos presentes no sangue. Os tecidos linfides entricos incluem os tonsilos, as placas de Peyer do intestino delgado e o apndice. Assim como ocorre com os linfonodos e o bao, esses tecidos mostram reas separadas dependentes dos linfcitos B e dos linfcitos T. As respostas imunes das mucosas tendem a produzir IgA antgeno-especca e, com alguns antgenos administrados por via

AUTO-AVALIAO
1. Quais so os constituintes especcos e inespeccos dos compartimentos celulares e no-celulares do sistema imune? 2. Qual o papel dos macrfagos no sistema imune? Cite alguns dos produtos secretados por essas clulas. 3. Quais so os tipos de linfcitos e como eles podem ser diferenciados? 4. Qual a funo dos linfcitos no sistema imune? Cite alguns dos produtos que essas clulas secretam. 5. Qual a funo dos eosinlos no sistema imune? Cite alguns dos produtos que essas clulas secretam. 6. Qual a funo dos basfilos no sistema imune? Cite alguns dos produtos que essas clulas secretam. 7. Qual a funo das clulas epiteliais no sistema imune? Cite alguns dos produtos secretados pelo epitlio. 8. Quais so os rgos linfides primrios e secundrios e quais so as funes que eles desempenham no funcionamento normal do sistema imune?

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CAPTULO 3

Quadro 3.1 Citocinas e suas funes Citocina INF- IL-1 IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-7 IL-8 IL-10 IL-12 IL-13 GM-CSF TGF- FNT- Fonte celular principal Linfcitos T, clulas NK Macrfago Linfcitos T Linfcitos T Linfcitos T, mastcitos Linfcitos T Macrfagos, linfcitos T, clulas endoteliais Medula ssea Macrfagos, neutrlos, clulas endoteliais e epiteliais Linfcitos T, macrfagos Macrfagos Linfcitos T, mastcitos Macrfagos, linfcitos T Plaquetas Macrfagos, linfcitos T Efeito principal Hiper-regulao das molculas de adeso e do MHC, estimulao da atividade dos macrfagos e das CAA Pirgeno endgeno, ativao das clulas endoteliais, induz os reagentes da fase aguda Fator de crescimento e de regulao das clulas T, ativao dos linfcitos B e das clulas destruidoras naturais (NK) Fator de crescimento hematopoitico Induz a sntese de IgE e as respostas TH2 Fator de ativao e proliferao dos eosinlos, fator de ativao dos linfcitos B Induz a sntese das Ig e dos reagentes da fase aguda Fator de crescimento e diferenciao dos linfcitos B e T Fator quimiotxico para leuccitos Inibe a apresentao dos antgenos e as respostas s citocinas Induz as respostas TH1 Induz as respostas IgE Fator de crescimento hematopoitico para neutrlos, eosinlos e macrfagos Modulador imune para leuccitos, fator de proliferao tecidual para cicatrizao das feridas Pirgeno endgeno; ativa neutrlos, clulas endoteliais e reagentes da fase aguda; estimula a angiognese e a coagulao

FISIOLOGIA
1. Imunidades inata e adaptativa
Os seres vivos mostram dois nveis de resposta contra as invases externas: o sistema inato de imunidade natural e o sistema adaptativo, que adquirido. A imunidade inata est presente desde o nascimento, pode ser ativada rapidamente e inespecca em suas atividades. A superfcie da pele funciona como primeira linha de defesa do sistema imune inato, enquanto as enzimas, a via alternativa do sistema complemento, as protenas da fase aguda, as clulas NK e as citocinas constituem barreiras adicionais de proteo. Os microrganismos mais evoludos desenvolveram sistemas imunes adaptativos ativados pela exposio aos agentes estranhos, que conseguiram evadir ou penetrar nas defesas imunes inatas. O sistema imune adaptativo caracteriza-se por especicidade para cada agente estranho e por memria imunolgica, que torna possvel uma resposta mais intensa nas exposies subseqentes aos mesmos agentes ou aos antgenos relacionados. A exposio do sistema imune adaptativo a um estmulo desencadeia uma seqncia complexa de eventos que inicia a ativao dos linfcitos, a produo de anticorpos e clulas efetoras e, por m, a eliminao do microrganismo invasor.

2. Antgenos (imungenos)
As substncias estranhas capazes de induzir respostas imunes so conhecidas como antgenos ou imungenos. O termo antigenicidade (imunogenicidade) refere-se capacidade que

a substncia tem de reagir com os produtos do sistema imune adaptativo (i. e., anticorpos ou receptores das clulas T). Os agentes estranhos complexos possuem vrios componentes imunognicos diferentes. Algumas estimativas sugerem que o sistema imune humano possa responder a 107 a 109 antgenos diferentes, um repertrio assombrosamente diverso. A maioria dos antgenos de protenas, embora os carboidratos puros tambm possam ser antignicos. A resposta imune a um antgeno especco depende da via de entrada da substncia estranha. Normalmente, as substncias transportadas pelo sangue so removidas pelo bao. Os antgenos que entram pela pele podem desencadear uma resposta inamatria local envolvendo vasos linfticos aferentes e linfonodos regionais. A entrada das substncias estranhas atravs das superfcies mucosas (sistema respiratrio ou GI) estimula a produo de anticorpos locais. Os antgenos solveis so transportados aos tecidos linfides regionais por meio dos vasos linfticos aferentes, enquanto outros antgenos so transportados pelas clulas dendrticas fagocitrias. Os rgos linfides perifricos regionais e o bao so estruturas onde ocorrem respostas imunes concentradas ao antgeno por meio dos linfcitos recirculantes e das clulas apresentadoras de antgeno (CAA). No mnimo 10 receptores Toll-like humanos contribuem para a imunidade inata por reconhecerem seqncias microbianas comuns (como os LPS) e ativarem as reaes que desencadeiam respostas imunes especcas.

3. A resposta imune
As funes principais do sistema imune so diferenciar entre o que prprio e no-prprio e eliminar as substncias estranhas

DISTRBIOS DO SISTEMA IMUNE (Fig. 3.2). Uma rede complexa de clulas especializadas, rgos e fatores biolgicos necessria ao reconhecimento e eliminao subseqente dos antgenos estranhos. Essas interaes celulares complexas dependem de microambientes especializados nos quais as clulas podem colaborar ecientemente. Os linfcitos B e T precisam migrar por todo o corpo para aumentar as chances de encontrarem antgenos para os quais possuem especicidade. As respostas imunes aos antgenos transportados pelo sangue geralmente so iniciadas no bao, enquanto as respostas teciduais aos microrganismos ocorrem nos linfonodos locais. Os antgenos introduzidos por inalao ou ingesto ativam as clulas dos tecidos linfides associados mucosa. Entre as vias principais de eliminao dos antgenos esto a destruio direta das clulas-alvo por um subgrupo de clulas T conhecidas

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como linfcitos T citotxicos (resposta celular) e a eliminao do antgeno por reaes mediadas por anticorpos depois das interaes entre os linfcitos B e T (resposta humoral). A srie de eventos que iniciam a resposta imune inclui o processamento e a apresentao do antgeno, o reconhecimento e a ativao dos linfcitos, as respostas imunes celulares ou humorais e a destruio ou eliminao do antgeno.

Processamento e apresentao do antgeno

A maioria dos antgenos estranhos no reconhecida pelo sistema imune em sua constituio original e precisa ser captada e processada pelas CAA especializadas, que expressam constitucionalmente molculas do MHC classe II e molculas co-esti-

Resistncia viral

Clula infectada Interferona- Interferona-

Vrus Destruio da clula infectada Receptor Fc MHC classe I com peptdio viral RCT Clula dendrtica folicular

Antgeno Anticorpo secretado Clula B

Clula T citotxica Interferona- Interleucina-2

CD4

Interleucinas-4, 5e6

Clula TH1

Clula TH2

MHC classe II

Interferona- Interleucina-2 Clula dendrtica interdigitante

Macrfago Vrus Captao do micrbio ou seus componentes

Fig. 3.2 Resposta imune normal. A resposta das clulas T citotxicas est ilustrada no lado esquerdo da gura, enquanto a resposta das clulas T auxiliares est direita. Como se pode observar esquerda, a maioria das clulas T CD8 reconhece o antgeno processado pelas molculas do MHC classe I e destri as clulas infectadas, impedindo, dessa forma a replicao viral. As clulas T ativadas secretam interferona- que, junto com as interferonas e secretadas pelas clulas infectadas, produzem resistncia celular infeco viral. direita e na parte inferior, as clulas CD4 auxiliares (clulas TH1 e TH2) reconhecem o antgeno processado pelas molculas MHC classe II. As clulas TH1 secretam interferona- e interleucina-2, que ativam os macrfagos e as clulas T citotxicas para destruir os microrganismos intracelulares; as clulas TH2 secretam as interleucinas 4, 5 e 6, que ajudam as clulas B a secretar anticorpos protetores. Os linfcitos B reconhecem antgenos diretamente ou na forma de imunocomplexos nas clulas dendrticas foliculares dos centros germinativos. (Reproduzido, com autorizao, de Delves PJ, Roitt IM: The
immune system: Second of two parts. N Engl J Med 2000;343:113.)

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CAPTULO 3 Os linfcitos T auxiliares reconhecem o antgeno processado exposto pelas CAA apenas se ele estiver combinado com as protenas polimrcas da superfcie celular, conhecidas como complexo de histocompatibilidade principal (MHC). O processo de reconhecimento simultneo referido como restrio do MHC. Os antgenos estranhos exgenos que dependem da resposta mediada por anticorpos so expressos em combinao com as estruturas do MHC classe II. Apenas as CAA especializadas podem expressar molculas do MHC classe II. O complexo formado pelo antgeno combinado com as molculas do MHC classe II constitui o eptopo que reconhecido pelos receptores das clulas T especcos do antgeno existentes na superfcie das molculas CD4. O receptor das clulas T formado por seis produtos genticos: subunidades e do receptor, CD3 (subunidades e e duas subunidades ) e cadeias 2. Alm da ligao ao antgeno modicado, a ativao das clulas T depende da co-estimulao das molculas acessrias. As molculas acessrias das clulas T combinam-se com os ligandos encontrados nas CAA, nas clulas epiteliais, no endotlio vascular e na matriz extracelular e controlam a funo ou o retorno subseqente destas clulas (Quadro 3.2). Um grupo de molculas acessrias conhecidas como molculas de adeso, inclusive representantes das famlias das integrinas e selectinas, medeia a adeso e a migrao dos leuccitos para os focos inamatrios. Hoje, os produtos biolgicos que bloqueiam alguns desses eventos co-estimuladores esto sendo estudados como agentes teraputicos potenciais para evitar a rejeio de rgos transplantados e tratar algumas doenas autoimunes. Na ausncia desses sinais, a clula T pode tornar-se tolerante, ou evoluir para apoptose em vez de ser ativada. (O termo tolerantismo refere-se induo de tolerncia por meio da combinao de baixa anidade do receptor das clulas T, atravs do qual a administrao oral de pequenas quantidades de peptdios agonistas induz tolerncia imunolgica.) Antes que a clula T ativada possa diferenciar-se, proliferar, produzir citocinas ou participar da destruio de outras clulas, o sinal de ativao precisa ser transferido para dentro do citoplasma ou do ncleo da clula. As principais molculas de sinalizao do complexo receptor das clulas T parecem ser o CD3 e o homodmero ou heterodmero . A presena de componentes de ativao da tirosina do imunorreceptor associados a cada complexo receptor da clula T facilita a amplicao dos sinais. A ligao da ZAP-70, uma tirosinocinase da famlia Syk (PTK), ao CD3 e s subunidades depois da sua fosforilao essencial sinalizao subseqente. Uma outra enzima importante ativao das clulas T o CD45, uma tirosinofos-

muladoras acessrias em suas superfcies. Essas clulas especializadas so macrfagos, clulas dendrticas do tecido linfide, clulas de Langerhans da pele, clulas de Kuper do fgado, clulas da micrglia do sistema nervoso e linfcitos B. As clulas dendrticas do bao e dos linfonodos podem ser as CAA principais durante a resposta imune primria. Depois do contato com os imungenos, as CAA interiorizam a substncia estranha por fagocitose ou pinocitose, modicam sua estrutura original e exibem fragmentos antignicos da protena original em suas superfcies em combinao com as molculas do MHC classe II (ver discusso subseqente). Os antgenos independentes das clulas T, como os polissacardios, podem ativar as clulas B sem participao dos linfcitos T. Esses antgenos ligam-se aos receptores das clulas B e, em combinao com sinais ativadores produzidos por vrios tipos celulares, ativam diretamente os linfcitos B. Entretanto, a maioria dos antgenos precisa ser interiorizada e processada pelas clulas B ou por outras CAA para que possa ser reconhecida posteriormente pelos linfcitos T CD4.

Reconhecimento e ativao dos linfcitos T

O reconhecimento do antgeno processado pelas clulas T especializadas conhecidas como linfcitos T auxiliares (CD4) e a ativao subseqente destas clulas constituem eventos fundamentais resposta imune. Os linfcitos T auxiliares coordenam as diversas clulas e os vrios sinais biolgicos (citocinas) necessrios gerao da resposta imune. Os linfcitos T CD4 ativados so predominantemente clulas auxiliares secretoras de citocinas, enquanto os linfcitos T CD8 so basicamente clulas destruidoras citotxicas. Existem no mnimo trs subtipos de linfcitos T CD4 auxiliares, que diferem quanto aos seus padres fenotpicos de sntese e secreo de citocinas. Todos os subtipos de clulas T auxiliares TH1, TH2 e TH3 so derivados de um mesmo precursor, mas sua diferenciao determinada pelos estmulos e pelas citocinas presentes durante as fases iniciais do seu desenvolvimento. As clulas TH1 desenvolvem-se em presena da IL-12 secretada pelos macrfagos ativados, especialmente nos processos infecciosos com micrbios intracelulares. Essas clulas produzem interferona- (INF-) e FNT-, mas no sintetizam IL-4 e IL-5 e parecem participar da imunidade celular e das reaes de hipersensibilidade tardia do tipo IV. As clulas TH2 desenvolvem-se em presena da IL4, secretam IL-4, IL-5 e IL-13 (mas no INF- e FNT-) e foram implicadas nas respostas aos alergnios e aos helmintos. O subtipo TH3 parece ser formado por clulas reguladoras que secretam TGF-.

Quadro 3.2 Molculas de superfcie dos linfcitos T e das CAA e suas interaes
Receptor de superfcie do linfcito T Receptor da clula T (CD3) CD4 CD8 Ligando do CD40 (CD154) CD28 CTLA-4 LFA-1

Contra-receptor da CAA Antgeno processado + complexo do MHC MHC classe II MHC classe I CD40 B7 B7 ICAM-1

Funo e efeito Apresentao do antgeno Apresentao do antgeno ao linfcito T pela CAA Apresentao do antgeno ao linfcito T citotxico Ativao dos linfcitos B induzidos por linfcitos T Proliferao e diferenciao dos linfcitos T Anergia dos linfcitos T Adeso

DISTRBIOS DO SISTEMA IMUNE fatase protica. A participao fundamental dessas enzimas no desenvolvimento dos linfcitos foi realada pela descoberta das sndromes de decincia de ZAP-70 e CD45; estes distrbios causam vrios tipos de imunodecincia combinada grave (ver Doenas de imunodecincia primria). A ativao das clulas T no ocorre isoladamente, mas tambm depende das citocinas presentes. Por um mecanismo autcrino verdadeiro, as CAA envolvidas com a apresentao do antgeno liberam IL-1, que estimula a secreo de IL-2 e INF- pelas clulas CD4. A IL-2 funciona como realimentao para a estimulao da expresso de mais receptores da IL2 na superfcie das clulas CD4 e estimula a produo de vrios fatores de diferenciao e crescimento celulares (citocinas) pelos linfcitos CD4 ativados. A induo da expresso da IL-2 particularmente crtica para os linfcitos T. A ciclosporina e o tacrolimus (FK506), dois agentes imunossupressores utilizados na prolaxia da rejeio dos transplantes de rgos, atuam por meio da hiporregulao da sntese de IL-2 pelas clulas T.

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gerados de IgM, com produo deciente subseqente de IgG e IgA bem como depresso da imunidade humoral. Embora sua funo principal seja sintetizar imunoglobulinas, os linfcitos B tambm podem ligar-se e interiorizar diretamente o antgeno estranho, processar este antgeno e apresent-lo aos linfcitos T CD4. Um grupo de linfcitos B ativados pode diferenciar-se em clulas de memria, que respondem mais rpida e ecazmente s exposies subseqentes s estruturas antignicas idnticas ou muito semelhantes.

Estrutura e funo do anticorpo

Os anticorpos so imunoglobulinas dirigidas contra antgenos especcos. Eles so protenas que se combinam especicamente com os antgenos e estimulam a resposta imune humoral (mediada por anticorpos). As imunoglobulinas circulantes possuem especicidade que as capacita a combinar-se com uma estrutura antignica especca. As respostas imunes humorais resultam na produo de um repertrio varivel de anticorpos, que os tornam capazes de combinar-se com grande variedade de antgenos. Essa diversidade depende de recombinaes complexas do DNA e do processamento do RNA dentro dos linfcitos B nos estgios iniciais do seu desenvolvimento ontognico. Todas as molculas de imunoglobulina tm em comum uma estrutura polipeptdica de quatro cadeias, duas leves e duas pesadas (Fig. 3.3). Cada cadeia possui uma poro aminoterminal que contm a regio varivel (V) e uma poro carboxiterminal que contm quatro ou cinco regies constantes (C). As regies V so estruturas altamente variveis que formam o local de ligao dos antgenos, enquanto os domnios C possibilitam as funes efetoras das molculas. As cinco classes (istipos) das imunoglobulinas so IgG, IgA, IgM, IgD e IgE e so denidas com base nas diferenas da regio C das cadeias pesadas. Os diferentes istipos contribuem para as diversas funes efetoras com base na capacidade de a molcula ligar-se aos receptores especcos e sua ecincia para xar complemento srico. Depois da ligao ao antgeno, as imunoglobulinas desempenham vrias funes biolgicas secundrias, inclusive xao de complemento, neutralizao de vrus ou toxinas, transferncia placentria e imunizao passiva dos recm-nascidos e facilitao da fagocitose (opsonizao), todos componentes das defesas do hospedeiro contra as doenas.

Clulas efetoras CD8 (Resposta imune celular)

Os linfcitos T citotxicos eliminam as clulas-alvo (clulas infectadas por vrus, tumores ou tecidos estranhos) e, dessa forma, constituem a resposta imune celular. Os linfcitos T citotxicos diferem dos linfcitos T auxiliares porque expressam o antgeno de superfcie CD8 e reconhecem antgenos ligados s protenas do MHC classe I da superfcie celular. Os microrganismos patognicos cujas protenas chegam ao citoplasma das clulas (p. ex., parasitos da malria) ou pela expresso dos seus genes no citoplasma das clulas infectadas (p. ex., vrus) estimulam as respostas dos linfcitos T CD8 restritos pelo complexo MHC classe I. Todas as clulas somticas podem expressar molculas do MHC classe I. Existem dois mecanismos principais para a destruio das clulas-alvo. Um deles envolve a secreo de perforina, uma molcula relacionada com o C9 que se insere na membrana plasmtica das clulas-alvo junto com as proteases sernicas conhecidas como granzimas, resultando na destruio osmtica da clula. O segundo mecanismo envolve a expresso do ligando Fas na superfcie dos linfcitos T citotxicos, que se ligam ao Fas na membrana da clula-alvo para induzir a apoptose. Alm de destruir diretamente as clulas infectadas, os linfcitos T CD8 podem elaborar algumas citocinas, inclusive FNT- e linfotoxina.

Ativao dos linfcitos B (Resposta imune humoral)

A secreo das citocinas IL-2, IL-4, IL-5 e IL-6 pelos linfcitos T auxiliares ativados estimula a proliferao e a diferenciao terminal dos linfcitos B em clulas produtoras de anticorpos conhecidas como plasmcitos, que secretam anticorpo especco para o antgeno. As clulas T tambm regulam a imunidade humoral por meio da expresso ativao-dependente da protena ligando do CD40 na membrana. O ligando do CD40 ligase ao receptor CD40 na superfcie das clulas B, estimulando a apoptose (morte celular programada) ou ativao da sntese de imunoglobulina, de acordo com a necessidade. A importncia da combinao do ligando do CD40 com o prprio CD40 na imunidade humoral normal realada pela sndrome da imunodecincia congnita com hiper-IgM ligada ao X. Uma anormalidade na sntese do ligando do CD40 das clulas T ativadas resulta na comutao de istipos e na secreo de nveis exa-

Mecanismos humorais da eliminao do antgeno

Os anticorpos podem resultar na eliminao do antgeno estranho por alguns mecanismos diferentes. A ligao do anticorpo s toxinas bacterianas ou aos venenos estranhos promove a eliminao desses imunocomplexos antgeno-anticorpo pelo sistema reticuloendotelial. Os anticorpos podem recobrir as superfcies das bactrias, favorecendo sua eliminao pelos macrfagos por meio de um processo conhecido como opsonizao. Algumas classes de anticorpos podem formar complexos com os antgenos e ativar os componentes seqenciais do sistema complemento, culminando na destruio da clula-alvo. Por m, a classe principal de anticorpo (IgG) pode ligar-se s clulas NK que, em seguida, formam complexos com as clulas-alvo e liberam citotoxinas (ver discusso anterior sobre citotoxicidade celular dependente do anticorpo). Depois da eliminao bem-sucedida do antgeno, o sistema imune utiliza vrios mecanismos para voltar homeostasia

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CAPTULO 3

+H +H
3N

N
S S S S

Vk Fab

VH

Ca d Ca eia L de ia H
S

Ck
S S S

Regio da dobradia Fc CH2

S S

CH3

CH1

S Cadeia H Cadeia H

COO COO

S
S S

S
S
S

Pepsina Pontos de clivagem Papana

S
S
+H

H ia de L Ca eia d Ca
S

N
+H
3

Fab N

Fig. 3.3 Estrutura de uma molcula de anticorpo IgG humano. A gura ilustra a estrutura de quatro cadeias e os domnios variveis e constantes. (V, regio varivel; C, regio constante. Os locais de clivagem pela pepsina e papana tambm esto assinalados.) (Reproduzido, com autorizao, de Stites DP, Terr AL, Parslow TG: Basic
& Clinical Immunology, 9a ed., publicado originalmente pela Appleton & Lange. Copyright 1997, The McGraw-Hill Companies, Inc.)

basal. A IgG pode desativar sua prpria resposta ao antgeno por meio da ligao dos imunocomplexos que transmitem sinais inibitrios aos ncleos das clulas B.

Mecanismos da inamao
A eliminao do antgeno estranho por processos celulares ou humorais est diretamente relacionada com a resposta inamatria, na qual as citocinas e os anticorpos estimulam o recrutamento de outras clulas e liberam substncias vasoativas endgenas e enzimas pr-inamatrias (mediadores inamatrios). A inamao pode ter conseqncias favorveis e deletrias. O controle rigoroso dos mecanismos inamatrios facilita a eliminao ecaz das substncias estranhas e impede a ativao descontrolada dos linfcitos e a produo desregulada de anticorpos. Entretanto, a inamao sem controle pode causar leso nos tecidos e disfuno dos rgos. A inamao responsvel pelas reaes de hipersensibilidade e por muitas das conseqncias clnicas da auto-imunidade. O tipo principal de inamao imune (hipersensibilidade imediata, ou tipo I) importante nas doenas alrgicas envolve a liberao de mediadores qumicos pelos mastcitos e baslos depois da estimulao pela IgE. A alergia clnica uma resposta de hipersensibilidade que se origina da inamao deletria em resposta a antgenos ambientais normalmente inofensivos. Outros mecanismos de inamao imune so a imunidade celular e a inamao mediada por imunocomplexos. A imunidade celular responsvel pelas defesas do hospe-

deiro contra microrganismos patognicos intracelulares, embora a regulao anormal desse sistema tambm possa causar dermatite de contato alrgica (p. ex., respostas de hipersensibilidade retardada do tipo IV). Do mesmo modo, a inamao mediada por imunocomplexos (tipo III) um componente importante dos processos mediados por complemento para as defesas normais do hospedeiro, inclusive a opsonizao e CCDA, enquanto a hipersensibilidade da imunidade mediada por imunocomplexos responsvel pela reao de Arthus cutnea, doena sistmica do soro e algumas manifestaes da auto-imunidade clnica. Os desequilbrios do sistema inamatrio podem ser causados por anomalias genticas, infeco, neoplasias e distrbios hormonais, embora os mecanismos exatos que promovem a regulao anormal e a persistncia dos processos inamatrios sejam complexos e ainda no estejam bem esclarecidos.

Respostas imunes de hipersensibilidade

Gell e Coombs classicaram os mecanismos das respostas imunes ao antgeno em quatro tipos diferentes de reaes, que possibilitam o entendimento mais claro da imunopatogenia das doenas.

A. TIPO I
As reaes de hipersensibilidade imediata ou analticas ocorrem depois da ligao do antgeno aos anticorpos pr-

DISTRBIOS DO SISTEMA IMUNE formados da classe IgE, que se encontram ligados superfcie dos mastcitos ou baslos e resultam na liberao dos mediadores inamatrios (ver seo anterior sobre Mecanismos da inamao), que produzem as manifestaes clnicas. Os exemplos de reaes do tipo I so choque analtico, rinite alrgica, asma alrgica e reaes alrgicas aos frmacos.

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B. TIPO II
As reaes citotxicas envolvem a ligao dos anticorpos IgG ou IgM aos antgenos ligados covalentemente s estruturas da membrana celular. A ligao antgeno-anticorpo ativa o sistema complemento e resulta na destruio da clula qual se encontra ligado o antgeno. Os exemplos de leso tecidual por esse mecanismo so a anemia hemoltica imune e a doena hemoltica neonatal por incompatibilidade Rh. Um outro exemplo de doena mediada pela reao do tipo II sem morte celular o hipertireoidismo auto-imune, distrbio no qual os anticorpos estimuladores da tireide estimulam os tecidos glandulares, ou anticorpos inibitrios da ligao do hormnio de estimulao da tireide (TSH) inibem a ligao deste hormnio ao seu receptor. Do mesmo modo, na miastenia gravis, os anticorpos so dirigidos contra o receptor da acetilcolina e impedem que esse neurotransmissor interaja com seu receptor.

C. TIPO III
As reaes mediadas por imunocomplexos ocorrem quando se formam complexos antgeno-anticorpo. Em geral, esses complexos so eliminados da circulao pelo sistema fagocitrio. Entretanto, a deposio desses imunocomplexos nos tecidos ou no endotlio vascular pode causar leso tecidual mediada por imunocomplexos e resultar na ativao do complemento, formao de analotoxinas, quimiotaxia dos leuccitos polimorfonucleares, fagocitose e destruio dos tecidos. A doena do soro, alguns tipos de nefrite e algumas manifestaes clnicas da endocardite infecciosa so exemplos clnicos das doenas mediadas por reaes do tipo III.

D. TIPO IV
As reaes de hipersensibilidade retardada no so mediadas por anticorpos, mas pelos linfcitos T (imunidade celular). Os exemplos clssicos so as reaes ao teste cutneo com tuberculina e a dermatite de contato.

Sntese de IgE na reatividade alrgica

A hipersensibilidade alrgica resulta da produo inadequada e contnua de IgE em resposta a um alergnio. As citocinas IL-4 e IL-13 das clulas TH2 so fundamentais comutao isotpica por meio da induo da transcrio germline dos genes das cadeias pesadas da IgE. A IL-13 tem cerca de 30% de homologia com a IL-4 e compartilha de muitas das atividades desta ltima citocina nas clulas mononucleares e nos linfcitos B. H forte predisposio gentica ao desenvolvimento de doenas atpicas. Alguns estudos encontraram evidncias de correlao entre o 5q31.1 e o gene da IL-4, sugerindo que esta citocina ou um gene adjacente desse locus cromossmico regulem a produo global de IgE. Por outro lado, a interferona- (INF-) inibe a sntese de IgE dependente da IL-4 nos seres humanos. Desse modo, o desequilbrio em favor da IL-4 sobre a INF- pode levar forma-

o de IgE. Em um estudo, o nvel baixo de INF- no sangue do cordo umbilical ao nascer foi associado atopia clnica em torno da idade de 12 anos. Nos processos inamatrios alrgicos, os linfcitos TH2 constituem uma fonte de IL-4 e tambm dos sinais secundrios necessrios estimulao da produo de IgE pelos linfcitos B. Uma outra citocina das clulas TH2, a IL-5, promove a maturao, a ativao, a quimiotaxia e o prolongamento da sobrevida dos eosinlos. A anlise por hibridizao in situ do mRNA das clulas T em biopsias de mucosa das vias respiratrias dos pacientes com rinite alrgica e asma demonstrou um padro tpico TH2. A demonstrao das linhagens de clulas T especcas para o alergnio, que proliferam e secretam grandes quantidades de IL-4 depois da exposio ao antgeno relevante in vitro, tambm sugere a existncia de clones TH2 especcos. Alm disso, o determinante principal da diferenciao das clulas TH2 a citocina IL-4, enquanto a citocina IL-12 parece estimular a diferenciao em clulas TH1. Os fagcitos mononucleares so as fontes principais de IL-12 e isso sugere um mecanismo pelo qual os antgenos mais suscetveis a serem processados pelos macrfagos, inclusive os antgenos bacterianos e os patgenos intracelulares, produzem as respostas TH1. A fonte original da IL-4 responsvel pela diferenciao em clulas TH2 no est esclarecida, embora algumas observaes indiquem que exista uma predisposio ao fentipo TH2 durante o desenvolvimento fetal dos indivduos atpicos e no-atpicos. A hiptese higinica sustenta que as exposies ambientais, possivelmente aos produtos bacterianos como endotoxinas ou DNA bacteriano, estimule uma comutao no sentido das clulas TH1 e a reduo subseqente do risco de desenvolver doena atpica clnica. Estudos epidemiolgicos com crianas sugeriram que os pacientes expostos s creches nos primeiros anos de vida e as crianas com vrios irmos tenham riscos reduzidos de desenvolver atopia e asma. Desde a descoberta da IgE h mais de 20 anos, os cientistas tm investigado vrias estratgias teraputicas para inibir seletivamente a produo e a ao dos anticorpos IgE. As pesquisas tm enfatizado o esclarecimento dos mecanismos que controlam a produo de IgE, inclusive os eventos moleculares que ocorrem nas clulas B transformadas para a sntese de IgE, a sinalizao por meio da IL-4 e IL-13, as interaes com os receptores da superfcie das clulas B e T e os mecanismos que resultam na diferenciao em TH2. Hoje, os receptores das citocinas solveis e os anticorpos monoclonais desenvolvidos por engenharia gentica tm como objetivo neutralizar as citocinas nas doenas alrgicas. Algumas dessas estratgias visam especicamente a IL-4, IL-5, IL-13 ou o CD23 (receptor de IgE de baixa anidade). Outras estratgias experimentais incluem o tratamento com compostos como os oligonucleotdios de DNA, que so desviados no sentido das respostas imunes das clulas TH1. A imunoterapia convencional e modicada pode atuar por meio da eliminao (anergizao) em vez da estimulao das respostas das clulas TH2 ao alergnio ambiental. Alm da imunoterapia convencional (descargas alrgicas), a nica outra estratgia imunomoduladora aprovada pelo FDA para o tratamento das doenas alrgicas o omalizumabe ou anti-IgE. O omalizumabe um anticorpo monoclonal humanizado dirigido contra a regio da cadeia pesada da IgE, que est envolvida na interao com os receptores dessa imunoglobulina. Experincias clnicas com pacientes asmticos demonstraram que esse anticorpo bem tolerado e pode atenuar os sintomas e reduzir a necessidade de utilizar frmacos pelos pacientes com asma alrgica.

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CAPTULO 3

Etiologia

AUTO-AVALIAO
9. Quais so os componentes e as diferenas entre as imunidades inata e adaptativa? 10. Descreva a funo principal do sistema imune e os principais tipos de mecanismos pelos quais essa funo desempenhada. 11. O que o fenmeno de restrio do MHC? 12. Quais so os sinais necessrios ativao dos linfcitos T auxiliares? 13. Quais so os sinais necessrios ativao dos linfcitos T citotxicos? 14. Quais so os componentes estruturais comuns dos anticorpos? 15. Cite quatro mecanismos diferentes pelos quais os anticorpos podem induzir a eliminao dos antgenos estranhos. 16. Quais so os quatro tipos de reaes imunes do esquema de classicao de Gell e Coombs? Cite alguns exemplos de distrbios nos quais eles esto envolvidos. 17. Qual o fator crtico para a comutao da sntese de Ig para o istipo IgE? Cite alguns dos fatores secundrios que contribuem ou inibem a sntese de IgE.

FISIOPATOLOGIA DE ALGUNS DISTRBIOS IMUNES

RINITE ALRGICA
Apresentao clnica
As doenas alrgicas das vias respiratrias, como rinite alrgica e asma, caracterizam-se por leso dos tecidos locais e disfuno dos tratos respiratrios superior e inferior, secundrias a uma resposta imune de hipersensibilidade anormal aos alergnios ambientais onipresentes, que normalmente so inofensivos. Os principais alergnios que causam doena das vias respiratrias so plens sazonais de rvores, gramas e ervas, ou inalantes perenes (p. ex., antgeno dos caros da poeira domstica, baratas, mofo, plos de animais e outros antgenos proticos). As doenas alrgicas so causas comuns de distrbios respiratrios agudos e crnicos das crianas e dos adultos. A rinite alrgica e a asma causam morbidade signicativa e a prevalncia destes dois distrbios aumentou nos ltimos 20 anos. Em um estudo dinamarqus, a prevalncia da rinite alrgica com testes cutneos positivos na faixa etria de 15 a 41 anos aumentou de 12,9% em 1990 para 22,5% em 1998. Os custos diretos totais da rinite alrgica foram estimados em cerca de US$ 5,9 bilhes por ano (dlares de 1996) e so atribudos principalmente aos atendimentos ambulatoriais e aos frmacos. A rinite alrgica descrita a seguir como modelo da siopatologia das doenas alrgicas das vias respiratrias mediadas por IgE.

A doena das vias respiratrias superiores pode ser aguda ou crnica. A rinite (no-alrgica) aguda tem etiologia predominantemente infecciosa ou, nas crianas, est relacionada ocasionalmente com a obstruo nasal por corpos estranhos. Em geral, a rinite crnica que ocorre em episdios esparsos ou continuamente resulta da hipersensibilidade alrgica, embora outras etiologias tambm possam causar essa sndrome. A rinite alrgica implica existncia de hipersensibilidade imediata do tipo I (mediada por IgE) aos alergnios ambientais, que afeta diretamente a mucosa das vias respiratrias superiores. As partculas com mais de 5 m de dimetro so ltradas quase totalmente pela mucosa nasal. Como a maioria dos gros dos plens tem no mnimo esse dimetro, poucas partculas inteiras conseguem penetrar nas vias respiratrias inferiores quando as funes do nariz esto normais. O estado alrgico ou atpico caracteriza-se por uma tendncia hereditria de formar anticorpos IgE contra alergnios ambientais especcos e pelas respostas siolgicas geradas pelos mediadores inamatrios liberados depois da interao dos alergnios com a IgE ligada aos mastcitos. As manifestaes clnicas da rinite alrgica so pruridos nasal, ocular e palatino, paroxismos de espirros, rinorria e congesto nasal. A histria pessoal ou familiar de outras doenas alrgicas, como asma ou dermatite atpica, refora o diagnstico de alergia. Os sinais fsicos sugestivos desse diagnstico so edema infra-orbital bilateral (olheiras alrgicas), uma prega nasal horizontal, mucosas nasais plidas e congestas, obstruo nasal e eczema das superfcies exoras dos membros. A evidncia de eosinolia ou basolia no esfregao ou raspado nasal tambm pode reforar essa hiptese diagnstica. A conrmao da rinite alrgica depende da demonstrao de anticorpos IgE especcos contra alergnios comuns por testes in vitro (como o teste radioalergoadsorvente) ou in vivo (como os testes cutneos) em pacientes com histria de sintomas depois de exposies signicativas.

Patologia e patogenia
As alteraes inamatrias das vias respiratrias so consideradas elementos fundamentais da rinite alrgica e da asma crnica. A ligao cruzada da IgE ligada superfcie com o antgeno ativa os mastcitos e os baslos, provocando a liberao imediata dos mediadores pr-formados (histamina, fatores quimiotxicos e enzimas) e a sntese de mediadores recm-formados (prostaglandinas, leucotrienos e fator de ativao plaquetria). Os mastcitos e os baslos tambm podem sintetizar e liberar citocinas pr-inamatrias, fatores de crescimento e regulao que interagem em sistemas complexos. A interao dos mediadores com vrios rgos e clulas-alvo das vias respiratrias superiores pode produzir uma resposta bifsica: um efeito imediato nos vasos sanguneos, na musculatura lisa e nas glndulas secretoras evidenciado por extravasamento vascular, contrao dos msculos lisos e secreo excessiva de muco; e uma resposta tardia evidenciada por edema da mucosa e auxo de clulas inamatrias. Esses efeitos tm sido estudados por estimulao nasal ou cutnea direta com o alergnio. As respostas imediatas so mediadas basicamente pela histamina, enquanto as reaes da fase tardia so induzidas pelas citocinas, pelos mediadores quimiotxicos pr-formados, pelos metablitos do cido araquidnico (leucotrieno) e pelo fator de ativao plaquetria. A resposta imediata ocorre em alguns minutos depois da exposio ao antgeno. Depois da estimulao intranasal ou da

DISTRBIOS DO SISTEMA IMUNE exposio ambiental ao alergnio relevante, o paciente alrgico comea a espirrar e apresenta aumento das secrees nasais. Cerca de 5 min depois, o paciente desenvolve edema da mucosa que diculta a passagem do ar. Essas alteraes so secundrias aos efeitos dos mediadores vasoativos e constritores da musculatura lisa, inclusive histamina, esterase do N--p-tosil-arginina metil-ster (TAME), leucotrienos, prostaglandina D2 (PGD2), bem como cininas e cininognios liberados pelos mastcitos e baslos. Histologicamente, a resposta imediata caracteriza-se por aumento da permeabilidade vascular, vasodilatao, edema dos tecidos e inltrado celular suave com predomnio de granulcitos. A resposta alrgica tardia pode ocorrer depois da reao imediata (resposta dupla), ou se desenvolver como evento isolado. As reaes da fase tardia comeam 2 a 4 h depois da exposio inicial ao antgeno, atingem intensidade mxima em 6 a 12 h e geralmente regridem em 12 a 24 h. Entretanto, se a exposio for freqente ou persistente, a resposta inamatria pode tornar-se crnica. A resposta tardia caracteriza-se por eritema, endurao, calor, ardncia e prurido e, ao exame microscpico, h inltrado celular signicativo com predomnio de eosinlos e clulas mononucleares. Tambm pode haver alteraes compatveis com remodelao das vias respiratrias e hiper-reatividade tecidual. Os mediadores da resposta imediata com exceo da PGD2 reaparecem durante a resposta tardia, mesmo que no haja nova exposio ao antgeno. A ausncia da PGD2 (um produto exclusivo dos mastcitos) com liberao contnua de histamina sugere que os baslos, e no os mastcitos, sejam as fontes mais importantes dos mediadores da fase tardia. H acumulao inicial de neutrlos e eosinlos, seguidos dos linfcitos T ativados, que sintetizam as citocinas da classe TH2. As clulas inamatrias que inltram os tecidos durante a resposta tardia tambm podem sintetizar citocinas e fatores que liberam histamina; por sua vez, esses fatores podem perpetuar a resposta tardia e causar hiper-reatividade persistente, secreo excessiva de muco, sntese de IgE, eosinolia e leso dos tecidos-alvos (p. ex., brnquios, pele ou mucosa nasal). H ntidas evidncias circunstanciais de que os eosinlos sejam as clulas pr-inamatrias principais das doenas alrgicas das vias respiratrias. Eles so encontrados comumente nas secrees da mucosa nasal dos pacientes com rinite alrgica e no escarro dos pacientes asmticos. Os produtos secretados pelos eosinlos ativados, entre eles a protena bsica principal e a protena catinica eosinoflica, que destroem o epitlio das vias respiratrias e predispem hiper-reatividade respiratria persistente, tambm foram identicados nas vias respiratrias dos pacientes com doena alrgica. O recrutamento dos eosinlos e de outras clulas inamatrias para as vias respiratrias depende em grande parte das quimiocinas e das molculas de adeso ativadas. Existem duas subfamlias de quimiocinas, que diferem quanto s clulas que elas atraem predominantemente e quanto localizao cromossmica dos seus genes. Os genes das quimiocinas C-C, inclusive a RANTES, MCP-1, MCP-3 e eotaxina, esto localizados no segmento cromossmico 7q11-q21 e recrutam principalmente eosinlos. Os leuccitos xam-se s clulas do endotlio vascular por meio da interao ligando-receptor das molculas de adeso da superfcie celular, tais como a integrina, a selectina e a famlia dos supergenes das imunoglobulinas. As interaes dessas molculas de adeso e seus contra-receptores medeiam uma srie de eventos que incluem a marginao dos leuccitos ao longo das paredes da microcirculao; a

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adeso dos leuccitos ao epitlio; a transmigrao dos leuccitos atravs das paredes vasculares; e a migrao ao longo de um gradiente quimiotxico at chegar aos compartimentos teciduais. A produo das quimiocinas e a expresso das molculas de adeso so hiper-reguladas pelos mediadores inamatrios solveis. Por exemplo, os receptores da molcula de adeso da clula endotelial, a ICAM-1, a VCAM-1 e a selectina-E so hiper-regulados pela IL-1, pelo FNT- e pelos LPS.

Manifestaes clnicas
As manifestaes clnicas da doena alrgica das vias respiratrias (Quadro 3.3) so atribudas interao dos mediadores dos mastcitos e baslos com os rgos-alvos das vias respiratrias superiores e inferiores. Os sintomas da rinite alrgica comeam imediatamente aps exposio a um alergnio relevante (resposta imediata), embora alguns pacientes possam ter sintomas crnicos e recidivantes associados resposta inamatria tardia. As complicaes da rinite alrgica grave ou no-tratada incluem sinusite, disfuno da tuba auditiva, disosmia, distrbios do sono, exacerbaes da asma e respirao oral crnica.

A. ESPIRROS, PRURIDO E SECREO EXCESSIVA DE MUCO Os pacientes com rinite alrgica tm espirros paroxsticos crnicos ou episdicos; pruridos nasal, ocular ou palatino; e rinorria lquida desencadeada pela exposio a um alergnio especco. Esses pacientes podem ter sinais de prurido crnico das vias respiratrias superiores, tais como uma dobra nasal horizontal causada pela esfregao freqente do nariz (saudao alrgica) e estalidos produzidos pela esfregao da lngua contra o palatino. Alguns mastcitos teciduais esto localizados nas proximidades das terminaes nervosas sensoriais distais. O prurido e os espirros so causados pela estimulao dessas bras C pela histamina. A secreo excessiva de muco resulta principalmente da excitao das bras colinrgicas parassimpticas. Os sintomas da fase imediata so mais bem tratados evitandose os alergnios relevantes e pelos anti-histamnicos tpicos ou orais, que antagonizam competitivamente os locais receptores H1 dos tecidos-alvos. Os anti-histamnicos de segunda gerao (p. ex., cetirizina, loratadina, fexofenadina) possuem as vantagens de ter ao mais duradoura e causar pouca ou nenhuma sedao, em comparao com os frmacos de primeira gerao. O tratamento ecaz dos sintomas das fases tardia ou crnica requer a utilizao de antiinamatrios tpicos (cromolin ou corticides nasais) com ou sem imunoterapia alergnio-especca (hipossensibilizao). O tratamento antiinamatrio pode reduzir a inamao celular durante a fase tardia e possibilitar o
Quadro 3.3 Manifestaes clnicas da rinite alrgica
Sinais e sintomas Paroxismos de espirros Pruridos nasal, ocular ou palatino Rinorria aquosa Congesto nasal Mucosa nasal plida e azulada Prega nasal transversal Cianose infra-orbitria (olheiras alrgicas) Otite mdia serosa Achados laboratoriais Eosinolia nasal Evidncia de IgE alergnio-especca nos testes cutneos ou no RAST

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CAPTULO 3 celular da fase tardia e os subprodutos dos eosinlos causam leso do epitlio respiratrio que, por sua vez, pode predispor hiper-reatividade das vias respiratrias dos pacientes asmticos. Os mecanismos que contribuem para a hiper-reatividade das vias respiratrias nasais ainda no foram esclarecidos. Evidncias crescentes sugerem uma relao entre rinite alrgica e asma. Essas duas doenas freqentemente coexistem nos mesmos pacientes. Alguns, que apresentam apenas rinite, demonstram hiper-reatividade brnquica inespecca e estudos prospectivos sugeriram que a alergia nasal possa ser um fator de risco predisponente ao desenvolvimento da asma. O tratamento dos pacientes com rinite alrgica pode resultar na melhora dos sintomas asmticos, do calibre das vias respiratrias e na atenuao da hiper-reatividade brnquica metacolina e aos esforos. Estudos mecanicistas da siologia das vias respiratrias demonstraram que a doena nasal pode inuenciar a funo pulmonar por mecanismos diretos e indiretos. Entre esses mecanismos pode estar a existncia de um reexo nasobrnquico (estimulao nasal causaria broncoconstrio); escorrimento retronasal de clulas e mediadores inamatrios do nariz para as vias respiratrias inferiores; absoro de clulas e mediadores inamatrios para a circulao sistmica e, por m, para os pulmes; e entupimento nasal com respirao oral subseqente, que poderia facilitar a entrada dos desencadeantes asmticos nas vias respiratrias inferiores. O tratamento ecaz da hiper-reatividade respiratria tardia depende da evitao dos alergnios e da utilizao de frmacos antiinamatrios com ou sem imunoterapia.

alvio sintomtico mais ecaz do que se conseguiria apenas com anti-histamnicos. A imunoterapia alergnio-especca tem eccia comprovada para atenuar os sintomas e reduzir a inamao das vias respiratrias por meio da inibio das respostas alrgicas imediatas e tardias. Diversos mecanismos de ao foram atribudos imunoterapia, inclusive a reduo dos aumentos sazonais da IL-4 e da IgE alergnio-especca; induo das IgG1 e IgG4 especcas do alergnio (anticorpos bloqueadores); modulao da sntese das citocinas pelas clulas T com estimulao das respostas TH1 e inibio das respostas TH2; e hiporregulao das clulas T e das respostas inamatrias dos eosinlos e baslos ao alergnio. Um estudo demonstrou que a imunoterapia administrada aos pacientes com alergia ao plen da grama por 3 a 4 anos induziu remisso clnica prolongada, que se acompanhava de uma alterao persistente na reatividade imunolgica, inclusive com redues prolongadas da resposta cutnea tardia e dos seus marcadores associados, como inltrao por clulas T e expresso do mRNA da IL-4.

B. CONGESTO NASAL
Os sintomas de obstruo nasal geralmente ocorrem na resposta tardia e so tpicos da rinite alrgica perene (resultante da exposio aos alergnios dos ambientes internos ao longo de todo o ano). As mucosas nasais podem mostrar-se plidas, azuladas e edemaciadas. As crianas freqentemente apresentam sinais de respirao oral obrigatria, inclusive fcies alongado, maxilares estreitos, eminncias malares achatadas, sobremordida acentuada e palatos altos e arqueados (alteraes conhecidas como fcies adenide). Esses sinais e sintomas no so mediados pela histamina e, por esta razo, no respondem satisfatoriamente ao tratamento anti-histamnico. Os agentes simpaticomimticos orais que induzem vasoconstrio por estimulao dos receptores -adrenrgicos so utilizados comumente junto com os anti-histamnicos para tratar a congesto nasal. Os descongestionantes tpicos podem ser utilizados para aliviar a congesto aguda, mas tm pouca utilidade para os pacientes com rinite alrgica crnica porque sua aplicao freqente pode causar vasodilatao de rebote (rinite medicamentosa). A congesto nasal crnica da rinite alrgica mais bem tratada pela evitao dos alergnios, pelos agentes antiinamatrios ou pela imunoterapia alergnio-especca.

D. DETERMINAES IN VIVO OU IN VITRO DAS IGE ALERGNIO-ESPECFICAS

Esse o principal recurso laboratorial para a conrmao da suspeita de doena alrgica. Os testes cutneos in vivo com os alergnios suspeitos de causar a hiper-reatividade caracterizam um bioensaio indireto para detectar a presena de IgE alergnio-especcas nos mastcitos dos tecidos ou nos baslos. A injeo percutnea ou intradrmica de concentraes diludas dos antgenos especcos provoca uma resposta imediata de ppula-e-eritema nos indivduos sensibilizados. Essa resposta indica analaxia local resultante da liberao controlada dos mediadores dos mastcitos ativados. Quando combinados com a histria e o exame fsico sugestivos de alergia, os testes cutneos positivos implicam diretamente o alergnio como causador dos sintomas do paciente. Naqueles sem histria convincente de alergia, os testes cutneos negativos praticamente afastam a etiologia alrgica. As vantagens principais dos testes cutneos so simplicidade, rapidez de aplicao e custo reduzido. Os testes in vitro fornecem ensaios quantitativos para as IgE especcas do alergnio no soro. Nesses ensaios, o soro do paciente reage inicialmente com o antgeno ligado a um material slido e, em seguida, marcado por um anticorpo IgE radioativo ou ligado a uma enzima. Esses testes imunoalergoadsorventes tm correlao entre 70 e 80% com os testes cutneos com plens, caros da poeira e plos de animais e so teis nos pacientes que fazem tratamento anti-histamnico crnico e no podem realizar testes cutneos, bem como nos indivduos com dermatite generalizada.

C. HIPER-REATIVIDADE DAS VIAS RESPIRATRIAS

Nos pacientes com rinite alrgica crnica, a inamao da fase tardia resulta em um estado de hiper-reatividade das vias respiratrias nasais aos irritantes e aos alergnios. A hiper-reatividade das vias respiratrias pode causar sensibilidade exagerada aos irritantes ambientais, como fumaa do tabaco e odores nocivos, bem como aos alergnios, como os plens. O fenmeno da hipersensibilidade nasal s pequenas quantidades do alergnio aps as primeiras exposies conhecido como preparao. Clinicamente, a preparao pode ser observada nos pacientes que tm piora dos sintomas no nal da estao dos plens, em vez de no incio dessa estao. A hiper-reatividade das vias respiratrias tambm uma marca caracterstica da asma alrgica e foi correlacionada com a gravidade da doena e com a necessidade de utilizar frmacos. Ao contrrio da asma (teste de broncoestimulao com metacolina ou histamina), no existem testes clnicos padronizados e precisos para avaliar a hiper-reatividade da fase tardia da rinite alrgica. Os marcadores genticos para a hiper-reatividade das vias respiratrias brnquicas j foram identicados. Tambm parece que a inltrao

E. REDUO DA QUALIDADE DE VIDA RELACIONADA COM A SADE

H percepo crescente da importncia do papel da qualidade de vida relacionada com a sade na avaliao clnica dos

DISTRBIOS DO SISTEMA IMUNE

Ligando Receptor

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Transduo do sinal Recombinao Metabolismo celular

Fig. 3.4 Esquema simplicado para ilustrar as anormalidades da ativao dependente dos receptores da superfcie celular, que resultam nos diversos distrbios de imunodecincia primria. No Quadro 3.6, esto relacionadas as sndromes e os dcits imunolgicos encontrados em vrios desses distrbios humorais, celulares, neutroflicos ou de imunodecincia combinada.

conduo, retardo do desenvolvimento da fala e otites mdias recidivantes associadas obstruo nasal crnica. A sinusite pode ser aguda, subaguda ou crnica, dependendo da durao dos sintomas. A obstruo da drenagem ostiomeatal dos pacientes com rinite crnica predispe s infeces bacterianas das cavidades sinusais. Os pacientes apresentam sintomas como secreo nasal persistente, tosse, desconforto na regio dos seios paranasais e obstruo nasal. O exame pode detectar otite mdia crnica, edema infra-orbital, inamao da mucosa nasal e secreo nasal purulenta. O estudo radiogrco ou a TC mostram opacicao dos seios paranasais, espessamento da mucosa ou nvel hidroareo. O tratamento ecaz das complicaes infecciosas da rinite crnica inclui antibiticos, antihistamnicos e descongestionantes sistmicos, e possivelmente corticides intranasais.

AUTO-AVALIAO
18. Quais so as manifestaes clnicas principais da rinite alrgica? 19. Quais so os fatores etiolgicos principais da rinite alrgica? 20. Quais so os mecanismos patogenticos da rinite alrgica?

pacientes com rinite alrgica e asma. Hoje, existem questionrios validados que enfatizam os efeitos funcionais da doena e do seu tratamento, conforme so percebidos pelos pacientes. Os parmetros clnicos mais convencionais do estado das vias respiratrias podem denir a morbidade, mas geralmente no se correlacionam com o bem-estar geral. Os pacientes com rinite alrgica freqentemente so incomodados pela interrupo do sono, pelas limitaes das atividades da vida diria, pela irritabilidade e fadiga diurna e pelos sinais e sintomas no-relacionados com as vias nasais, tais como sede, diculdade de concentrao e cefalia.

F. OTITE MDIA SEROSA E SINUSITE

Otite mdia serosa e sinusites aguda e crnica so as principais morbidades detectadas nos pacientes com rinite alrgica. Esses dois distrbios so secundrios obstruo das vias nasais e dos stios sinusais dos pacientes com rinite alrgica ou no-alrgica crnica. As complicaes da rinite crnica devem ser consideradas nos pacientes com rinite de longa durao refratria ao tratamento, com asma refratria ou com bronquite persistente. A otite serosa resulta da obstruo da tuba auditiva pelo edema da mucosa e pela secreo excessiva de muco. As crianas com otite mdia serosa podem ter perda da audio de

DOENAS DE IMUNODEFICINCIA PRIMRIA

Existem algumas etapas potenciais nas quais as anomalias do desenvolvimento do sistema imune podem causar distrbios da imunocompetncia (Fig. 3.4; Quadros 3.4 a 3.6). Quando essas anomalias tm etiologia gentica, elas so conhecidas como distrbios de imunodecincia primria. Isso contrasta com a disfuno imunolgica secundria ao tratamento farmacolgico, ao HIV, desnutrio ou s doenas sistmicas, como lpus eritematoso sistmico ou diabetes melito. Os estudos clnicos de vrias anomalias congnitas ajudaram a caracterizar alguns aspectos da siologia imune normal. A prpria natureza de uma anormalidade nas respostas imunes

Quadro 3.4 Locais de anormalidades nas etapas da imunocompetncia

Etapa Acoplamento do ligando Anormalidade do receptor Anormalidade da sinalizao Sndrome Sndrome da hiper-IgM Decincia da cadeia comum Decincia de ZAP-70 Decincia de p56-lck Decincia de JAK-3 Decincia de RAG1 Decincia de RAB2 Decincia de DAA Decincia de PNP Doena granulomatosa crnica Anormalidade imunolgica Comutao anormal dos istipos das imunoglobulinas Maturao anormal dos linfcitos B e T e das clulas destruidoras naturais (NK) Linfopenia das clulas T CD8, disfuno das clulas T CD4 Diferenciao, ativao e proliferao anormais dos linfcitos T DICG com linfcito T (), linfcito B (+), clula NK (+) DICG com linfcito T (), linfcito B (), clula NK (+) Linfopenias T e B graves Linfopenia de clulas T Metabolismo oxidativo anormal

Anormalidade da recombinao Anormalidade metablica

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CAPTULO 3

Quadro 3.5 Relao entre os vrios patgenos e as infeces encontradas nos distrbios de imunodecincia primria
Fungos Bactrias piognicas DICG Hipoplasia do timo Agamaglobulinemia ligada ao X Imunodecincia varivel comum Decincia de complemento Anormalidades da fagocitose + + + + + Micobactrias + + Pneumocystis jiroveci + Outros fungos + + Vrus + + Giardia lamblia + + Parasitos Toxoplasma gondii Cryptosporidium, Isospora

DICG, doena de imunodecincia combinada grave; +, associao, , nenhuma associao.

do hospedeiro coloca os indivduos suscetveis em grande risco de desenvolver vrias doenas e distrbios infecciosos, malignos e auto-imunes. A natureza da anormalidade funcional especca inuencia signicativamente o tipo de infeco que acomete o hospedeiro. O Quadro 3.5 relaciona alguns dos microrganismos que comumente causam infeces nos pacientes com vrios distrbios de imunodecincia. Qualquer fator imunopatogentico que deprima a funo dos linfcitos T (ou imunidade celular) predispe o hospedeiro ao desenvolvimento de infeces oportunistas graves, crnicas e potencialmente fatais por vrus, micobactrias, fungos e protozorios em quaisquer ou todos os rgos do corpo. Do mesmo modo, a disfuno imunopatogentica dos linfcitos B (com decincia secundria de anticorpos) predispe o hospedeiro s infeces piognicas das mucosas e das estruturas sinopulmonares. medida

que as bases moleculares de alguns distrbios de imunodecincia primria so reveladas, torna-se cada vez mais evidente que diferentes anormalidades moleculares podem gerar os mesmos fentipos clnicos. O linfcito T desempenha uma funo fundamental na induo e na coordenao das respostas imunes e sua disfuno pode estar associada ao aumento da incidncia de fenmenos auto-imunes. Isso inclui doenas clinicamente semelhantes artrite reumatide, ao lpus eritematoso sistmico e s citopenias hematolgicas imunes. Os pacientes com depresso das respostas imunes tambm esto sob risco maior de desenvolver determinadas neoplasias malignas do que a populao em geral. A ocorrncia do cncer pode estar relacionada com a depresso intrnseca da vigilncia antitumoral; com a ativao imune desregulada seguida de proliferao linfide; com a recombi-

Quadro 3.6 Distrbios de imunodecincia primria

Anormalidade funcional Maturao anormal Grupo de doena DICG (tipo suo) Agamaglobulinemia ligada ao X Sndrome de DiGeorge Proliferao e diferenciao anormais Imunodecincia varivel comum Decincia seletiva de IgA Imunodecincia com hiper-IgM Ataxia-telangiectasia Funo de regulao celular anormal Anormalidade enzimtica Resposta anormal s citocinas Imunodecincia varivel comum Candidase mucocutnea crnica DICG-decincia de DAA Decincia de PNP Sndrome da hiper-IgE Componente celular principal Clula progenitora Linfcito B Linfcito T Linfcito B1 Linfcito B Linfcito B Linfcito T Linfcitos B e T, macrfagos Linfcito T, macrfago Linfcitos B e T Linfcito T Linfcito B Estgio da anormalidade Inicial Inicial Inicial Tardio1 Tardio Tardio Inicial Tardio Tardio Tardio Tardio Tardio

DAA, desaminase da adenosina; PNP, fosforilase dos nucleosdios purnicos; DICG, doena de imunodecincia combinada grave. 1Anormalidades variveis, embora a mais comum esteja na diferenciao terminal dos linfcitos B.

DISTRBIOS DO SISTEMA IMUNE nao anormal dos genes dos receptores de antgenos; ou com a presena de agentes infecciosos que predispem ou causam transformao celular. O linfoma no-Hodgkin ou as doenas linfoproliferativas das clulas B, os carcinomas de pele e os cnceres gstricos so os tumores detectados mais comumente nos pacientes com imunodecincia. Tradicionalmente, as imunodecincias primrias so classicadas de acordo com o componente da resposta imune que est predominantemente deprimido: resposta humoral, imunidade celular, complemento ou funo das clulas fagocitrias. Para facilitar o entendimento da patogenia subjacente e das abordagens teraputicas potenciais para esses distrbios, talvez seja mais til conceituar essas doenas com base em suas anormalidades siopatolgicas, em vez das suas caractersticas morfolgicas (Quadro 3.6). A siologia da resposta imune normal aos antgenos est resumida na Fig. 3.2. Diversos estgios de desenvolvimento caracterizam a maturao e a diferenciao dos componentes celulares do sistema imune. Entre os distrbios de imunodecincia primria analisados a seguir esto as doenas que se caracterizam por: (1) falhas do desenvolvimento inicial da maturao celular; (2) anormalidades enzimticas especcas; (3) anormalidades da proliferao e diferenciao funcional das clulas; (4) anormalidades da regulao celular; e (5) respostas anormais s citocinas.

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DISTRBIOS COM FALHAS DO DESENVOLVIMENTO INICIAL DA MATURAO CELULAR

1. Doena da imunodecincia combinada grave
Apresentao clnica
Clinicamente, alguns distrbios de imunodecincia primria so evidenciados nos primeiros meses do perodo neonatal. Nos pacientes com doena de imunodecincia combinada grave (DICG), no h tecidos tmicos normais e os linfonodos, o bao e os outros tecidos linfides perifricos no contm linfcitos. Nesses pacientes, a falncia parcial ou total do desenvolvimento dos componentes celulares e humorais do sistema imune causa infeces graves. O espectro das infeces amplo porque esses pacientes tambm podem desenvolver infeco arrasadora por patgenos oportunistas, vrus disseminados e microrganismos intracelulares. O primeiro indcio dessa doena pode ser o dcit de crescimento, mas tambm comum encontrar candidase mucocutnea, diarria crnica e pneumonite. Sem a recomposio imune por transplante de medula ssea, a DICG sempre leva o paciente ao bito em 1 a 2 anos.

facilita o aconselhamento gentico, o diagnstico pr-natal e a deteco dos portadores da anomalia gentica. Alm disso, a transferncia de genes oferece esperanas de tratamento no futuro. A DICG ligada ao X (DICGX) a forma mais prevalente e resulta de uma mutao gentica da cadeia comum do receptor trimrico () da IL-2. Essa cadeia anmala compartilhada pelos receptores da IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15, resultando na disfuno dos receptores de todas estas citocinas. A sinalizao anormal por meio do receptor da IL-7 parece bloquear a maturao normal dos linfcitos T. As respostas anormais IL-2 inibem a proliferao das clulas T, B e NK e isto explica a combinao de anormalidades imunolgicas encontradas nos pacientes com DICGX. Uma anormalidade da cadeia do receptor da IL-7 tambm pode causar uma forma autossmica recessiva de DICG por mecanismos semelhantes aos da DICGX, embora as clulas NK estejam normais. As anomalias genticas responsveis pelas diversas formas de DICG autossmica recessiva tambm foram identicadas. A decincia de ZAP-70 (protena 70 zeta-associada), uma tirosinocinase protica importante para a transduo dos sinais por meio do receptor das clulas T, resulta na ausncia completa dos linfcitos T CD8. A ZAP-70 desempenha um papel fundamental na seo tmica durante o desenvolvimento das clulas T. Por essa razo, os pacientes apresentam anormalidades funcionais dos linfcitos T CD4 e no tm clulas T CD8 circulantes, embora os linfcitos B e as clulas NK tenham atividades normais. As decincias da p56lck e da Jak3 (cinase 3 de Janus) tambm podem causar DICG por meio da transduo anormal dos sinais. A p56lck uma tirosinocinase associada ao receptor das clulas T, que parece ser essencial diferenciao, ativao e proliferao destas clulas. A Jak3 uma molcula de sinalizao associada aos receptores das citocinas. Tambm foram diagnosticados pacientes com produtos anormais do gene de ativao da recombinao (RAG-1 e RAG-2). Esses dois genes iniciam a recombinao das protenas de ligao dos antgenos, das imunoglobulinas e dos receptores das clulas T. A impossibilidade de formar receptores para antgenos causa decincias quantitativas e funcionais dos linfcitos B e T. As clulas NK no so especcas do antgeno e, por esta razo, no esto anormais.

2. Aplasia congnita do timo (sndrome de DiGeorge)

Apresentao clnica e patogenia
As manifestaes clnicas da sndrome de DiGeorge reetem o desenvolvimento embrionrio anormal dos rgos derivados do terceiro e quarto arcos farngeos, que incluem o timo, as paratireides e o trato de sada do corao. Em alguns casos, tambm pode haver acometimento do primeiro e sexto arcos farngeos. A sndrome de DiGeorge est associada a anomalias citogenticas, mais comumente delees do cromossomo 22q11, especialmente nos pacientes com anomalias cardacas. A sndrome de DiGeorge classicada como parcial ou completa, dependendo da presena ou ausncia de anormalidades imunolgicas. Nessa sndrome, o espectro da decincia imunolgica amplo e varia da imunocompetncia at os distrbios nos quais os pacientes desenvolvem infeces potencialmente fatais por microrganismos que geralmente so pouco virulentos. Os pacientes portadores da sndrome completa tm linfocitopenia

Patologia e patogenia
A DICG constitui um grupo heterogneo de distrbios que se caracterizam pela falncia da maturao celular das clulas-tronco linfides, resultando em quantidades reduzidas e anormalidades funcionais dos linfcitos B e T e hipogamaglobulinemia. As anormalidades genticas e celulares podem ocorrer em nveis diferentes, a comear pelos receptores de superfcie de membrana, incluindo tambm decincias na transduo dos sinais ou nas vias bioqumicas metablicas. Embora as diferentes anormalidades moleculares possam causar fentipos clinicamente diferentes, a identicao das mutaes especcas

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CAPTULO 3

T grave resultante da aplasia do timo com maturao reduzida dos linfcitos T, depresso grave da imunidade celular e reduo das atividades dos linfcitos T supressores. Os linfcitos B e a produo das imunoglobulinas no esto afetados na maioria dos pacientes, embora em casos raros possa haver hipogamaglobulinemia branda e respostas suprimidas ou reduzidas de anticorpos aos neoantgenos. Nesse subgrupo de pacientes, a funo anormal dos linfcitos T auxiliares, atribuda s interaes alteradas entre as clulas B e T e produo inadequada de citocinas, causa depresso da imunidade humoral. A sndrome de DiGeorge realmente uma anomalia do desenvolvimento e pode estar associada s anormalidades estruturais do sistema cardiovascular, tais como persistncia do canal arterial ou croa artica localizada direita. As anormalidades das paratireides podem causar hipocalcemia, que se evidencia por tetania ou convulses neonatais. Alm disso, os pacientes comumente apresentam anomalias faciais, como micrognatismo, hipertelorismo, orelhas com implantao baixa e entalhes no pavilho auricular e ltro curto.

DISTRBIOS CAUSADOS POR ANORMALIDADES ENZIMTICAS

1. Decincia de desaminase da adenosina (DAA)
Cerca de 20% dos casos de DICG so causados pela decincia de DAA, que uma enzima envolvida na via de recuperao das purinas e responsvel pelo metabolismo da adenosina. A ausncia da enzima DAA resulta na acumulao de metablitos txicos da adenosina dentro das clulas. Esses metablitos inibem a proliferao normal dos linfcitos e causam citopenias extremas das clulas B e T. A decincia imunolgica mista e as manifestaes clnicas desse distrbio conhecido como DICG-DAA so idnticas s observadas nas outras formas de DICG. Essa doena pode causar anormalidades esquelticas e neurolgicas associadas.

3. Agamaglobulinemia ligada ao X
Apresentao clnica
Antes conhecida como agamaglobulinemia de Bruton, a agamaglobulinemia ligada ao X parece ser siopatolgica e clinicamente mais homognea do que a DICG. A doena afeta principalmente as crianas e evidencia-se clinicamente nos primeiros 2 anos de vida com vrias infeces sinopulmonares recidivantes causadas principalmente por bactrias piognicas e, em escala muito menor, tambm por vrus. Como as bactrias encapsuladas dependem da ligao de anticorpos para sua opsonizao ecaz, os pacientes com essa imunodecincia humoral desenvolvem sinusites, pneumonite, faringite, bronquite e otite mdia secundrias s infeces por S. pneumoniae, H. inuenzae e outros estreptococos. Embora as infeces por fungos e patgenos oportunistas sejam raras, os pacientes demonstram suscetibilidade especial a uma forma rara e fatal de meningoencefalite por enterovrus.

2. Decincia de fosforilase dos nucleosdios purnicos

Nesse distrbio muito raro, a atividade enzimtica da fosforilase dos nucleosdios purnicos (FNP) est profundamente reduzida e isso resulta na acumulao intracelular dos metablitos das purinas que, por sua vez, causam anormalidades funcionais graves dos linfcitos T. Como as clulas T so afetadas predominantemente, os pacientes com decincia de FNP desenvolvem infeces oportunistas graves em virtude da supresso da imunidade celular. A produo de anticorpos pode estar preservada. Cerca de 66% dos pacientes desenvolvem anormalidades neurolgicas, como diplegia espstica, quadriparesia, hipotonia e retardo do desenvolvimento. A auto-imunidade tambm pode estar associada decincia de FNP. Essa decincia imune combinada extremamente letal, embora existam casos descritos de tratamento ecaz com transplante de medula ssea.

3. Doena granulomatosa crnica

Apresentao clnica
A doena granulomatosa crnica geralmente est ligada ao X e caracteriza-se por anormalidades funcionais dos granulcitos. Esse distrbio da funo das clulas fagocitrias evidencia-se por infeces cutneas, abscessos e granulomas recidivantes nos focos de inamao crnica. Os abscessos podem formar-se na pele ou nos rgos internos e esto associados linfadenite. Os microrganismos catalase-positivos predominam; por esta razo, o S. aureus o agente patognico mais comum, embora tambm ocorram infeces por bactrias Gram-negativas e espcies Aspergillus. Os granulomas no-caseativos estreis resultantes dos processos inamatrios crnicos podem causar obstruo GI ou geniturinria. Em geral, a doena granulomatosa crnica diagnosticada na infncia, mas tambm existem casos espordicos detectados na idade adulta.

Patologia e patogenia
Os pacientes tm nveis reduzidos de todas as gamaglobulinas, inclusive IgG, IgM e IgA. Alm disso, mostram respostas fracas ou nulas estimulao antignica, mesmo que quase todos tenham respostas funcionais normais dos linfcitos T em testes realizados in vitro e in vivo (p. ex., reaes cutneas de hipersensibilidade retardada). A anormalidade bsica desse distrbio parece ser a interrupo da maturao celular no estgio dos pr-linfcitos B. Na verdade, quantidades normais de prlinfcitos B podem ser detectadas na medula ssea, embora os linfcitos B estejam praticamente ausentes da circulao. Os tecidos linfides no possuem linfcitos B plenamente diferenciados (plasmcitos secretores de anticorpos) e os linfonodos no tm centros germinativos bem desenvolvidos. O gene anormal responsvel pela agamaglobulinemia ligada ao X foi identicado. O produto gentico anormal BTK (tirosinocinase de Bruton) uma protena de sinalizao especca das clulas B, que pertence famlia de protenas intracelulares das tirosinocinases citoplasmticas. As delees de genes e as mutaes pontuais do domnio cataltico do gene BTK bloqueiam a funo normal dessa protena necessria maturao dos linfcitos B.

Patologia e patogenia
As anormalidades do gene que codica a oxidase do fosfato dinucleotdio de adenina e nicotinamida (NADPH) inibem o metabolismo oxidativo e comprometem gravemente a atividade microbicida dos neutrlos. Depois da ativao das clulas fagocitrias, a oxidase do NADPH montada a

DISTRBIOS DO SISTEMA IMUNE partir de quatro componentes (2 presentes na membrana e 2 no citosol), resultando na converso cataltica da molcula de oxignio em superxido. A exploso oxidativa e a destruio intracelular dependem da produo do superxido, que em seguida convertido em perxido de hidrognio e hipoclorito de sdio (gua sanitria). Nos pacientes com doena granulomatosa crnica, as outras funes dos neutrlos (como quimiotaxia, fagocitose e desgranulao) esto preservadas, mas a atividade microbicida est deprimida. As bactrias catalase-negativas so destrudas ecazmente porque esses microrganismos produzem quantidades pequenas de perxido concentradas nos fagossomos, resultando na destruio da bactria. Os microrganismos catalase-positivos varrem essas quantidades relativamente pequenas de perxido e no so destrudos sem o metabolismo oxidativo dos neutrlos. Estudos identicaram as anormalidades genticas que afetam qualquer um dos quatro produtos genticos. O padro hereditrio ligado ao X evidenciado mais comumente, mas as formas autossmicas recessivas e as mutaes espontneas tambm podem causar doena clnica.

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DISTRBIOS COM RESPOSTAS DE PROLIFERAO E DIFERENCIAO ANORMAIS

1. Imunodecincia varivel comum
Apresentao clnica
Esse distrbio conhecido comumente como hipogamaglobulinemia adquirida ou de incio na vida adulta e a forma mais comum de imunodecincia primria grave dos adultos. Na Amrica do Norte, por exemplo, a doena afeta cerca de 1:75.000 a 1:50.000 indivduos. O espectro clnico amplo e os pacientes geralmente o apresentam nas primeiras duas dcadas de vida. Os indivduos afetados geralmente desenvolvem infeces sinopulmonares recidivantes, inclusive sinusite, otite, bronquite e pneumonia. A bronquiectasia pode ser causada pelas infeces respiratrias graves recidivantes, pode predispor s infeces por patgenos mais virulentos e modicar o prognstico a longo prazo. Alguns distrbios no-infecciosos importantes esto associados comumente imunodecincia varivel comum, inclusive m absoro GI, distrbios auto-imunes e neoplasias. As neoplasias malignas diagnosticadas mais comumente so linforreticulares, mas tambm ocorrem carcinomas gstricos e cncer de pele. Os distrbios auto-imunes ocorrem em 20 a 30% dos pacientes e podem preceder s infeces recidivantes. As citopenias auto-imunes so mais comuns, mas tambm podem ocorrer doenas reumticas. Os testes sorolgicos para doenas infecciosas ou auto-imunes no so conveis na hipogamaglobulinemia. As infuses mensais de imunoglobulina intravenosa podem recompor a imunidade humoral, reduzir as infeces e melhorar a qualidade de vida.

dos linfcitos do sangue perifrico demonstra quantidades normais ou reduzidas de clulas B circulantes, mas os plasmcitos secretores de anticorpos so visivelmente esparsos nos tecidos linfides. Em contraste ntido com a agamaglobulinemia ligada ao X, no h uma nica anomalia gentica capaz de explicar os inmeros distrbios que reconhecidamente podem causar imunodecincia varivel comum. Em cerca de 80% dos pacientes, a anormalidade intrnseca populao de linfcitos B. Nos casos restantes, vrias anormalidades dos linfcitos T causam distrbios imunolgicos com reduo subseqente da diferenciao das clulas B. Essas anormalidades raras dos linfcitos T incluem a acentuao da atividade dos linfcitos T supressores, a diminuio da produo de IL-2 e outras citocinas e a sntese anormal dos fatores de crescimento das clulas B, entre eles IL-4 e IL-6. Em alguns pacientes, tambm h evidncias de expresso anormal dos genes das citocinas nas clulas T, reduo da mitognese dos linfcitos T e depresso da funo das clulas citotxicas ativadas pelas linfocinas. Mais de 50% dos pacientes tambm tm algum grau de disfuno dos linfcitos T, conforme se evidencia pela reduo ou supresso das respostas cutneas aos antgenos de memria. A disfuno imune pode contribuir para a morbidade e as inmeras manifestaes auto-imunes associadas imunodecincia varivel comum.

2. Decincia seletiva de IgA

Essa a imunodecincia primria mais comum nos adultos, com prevalncia de 1:700 a 1:500 habitantes. Os indivduos mais afetados tm pouca ou nenhuma manifestao clnica, mas h aumentos das incidncias de infeces das vias respiratrias superiores, alergia, asma e distrbios auto-imunes. Embora os nveis sricos dos outros istipos de imunoglobulina geralmente estejam normais, as concentraes sricas de IgA desses pacientes esto acentuadamente reduzidas, em geral a menos de 5 mg/d. Assim como ocorre na imunodecincia varivel comum, a anormalidade funcional principal a incapacidade de concluir a diferenciao dos linfcitos B em plasmcitos secretores de IgA. As decincias associadas das subclasses de IgG (principalmente IgG2 e IgG4) e da IgM monomrica de baixo peso molecular so comuns e podem ser clinicamente signicativas. Em vista da funo da IgA secretria na imunidade das mucosas, os pacientes com esse tipo de imunodecincia geralmente desenvolvem infeces signicativas nas mucosas do intestino, da conjuntiva e do trato respiratrio. No h tratamento especco, mas a administrao imediata de antibiticos necessria aos pacientes com infeces recidivantes. Um subgrupo dos pacientes com decincia seletiva de IgA pode desenvolver respostas imunes anmalas e reconhecer esse anticorpo como antgeno estranho. Esses pacientes tm risco de desenvolver reaes transfusionais s hemcias no-lavadas, ou aos outros hemocomponentes contendo quantidades mnimas de IgA.

3. Imunodecincia com hiper-IgM

Patologia e patogenia
A imunodecincia varivel comum constitui um distrbio heterogneo no qual a anormalidade imunolgica principal a reduo acentuada da produo de anticorpos. A grande maioria dos pacientes apresenta uma falha in vitro na diferenciao terminal dos linfcitos B. A fenotipagem

Apresentao clnica
Nos pacientes com imunodecincia e hiper-IgM, os nveis sricos da IgG e IgA esto muito baixos ou indetectveis, mas as concentraes sricas da IgM (e da IgD em alguns casos) esto normais ou elevadas. O padro hereditrio desse distrbio pode

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CAPTULO 3

ser autossmico, embora na maioria dos casos esteja ligado ao X. Clinicamente, essa sndrome evidencia-se por infeces piognicas recidivantes e diversos fenmenos auto-imunes, como anemia hemoltica com teste de Coombs positivo e trombocitopenia imune.

AUTO-AVALIAO
21. Quais so as principais manifestaes clnicas de cada um dos cinco tipos de imunodecincia primria? 22. Quais so os principais mecanismos patogenticos de cada tipo de imunodecincia primria?

Patologia e patogenia
A anormalidade principal a expresso anormal do CD154, um marcador de superfcie dos linfcitos T ativados (tambm conhecido como ligando do CD40 ou gp39). Nas respostas imunes normais, o CD154 interage com o CD40 nas superfcies das clulas B durante o processo de ativao celular e desencadeia a proliferao e a comutao do istipo da imunoglobulina. Na sndrome da hiper-IgM, a expresso anormal do CD154 pelos linfcitos T diminui a comutao do istipo das clulas B e altera a produo subseqente de IgM, embora sem sntese de IgG ou IgA.

AIDS
Apresentao clnica
A AIDS o distrbio de imunodecincia mais comum em todo o mundo e a infeco pelo HIV uma das maiores epidemias da histria da humanidade. A AIDS causada pela infeco crnica por retrovrus, que causa disfuno grave e potencialmente fatal dos linfcitos T CD4 auxiliares, infeces oportunistas e neoplasias malignas. Os retrovrus contm RNA viral, que replicado pela transcriptase reversa do vrus em DNA de ta dupla e incorporado ao genoma do hospedeiro. A ativao das clulas do hospedeiro resulta na transcrio dos produtos genticos do HIV e na replicao do vrus. A AIDS denida por evidncias sorolgicas de infeco pelo HIV em presena de vrias doenas indicadoras associadas imunodecincia clnica. O Quadro 3.7 relaciona os critrios utilizados para denir e diagnosticar a AIDS. O HIV transmitido pela exposio aos lquidos corporais infectados, ou pelo contato sexual ou perinatal. A transmissibilidade do HIV est relacionada com a virulncia do subtipo, com a carga viral e com os fatores imunolgicos do hospedeiro. A infeco aguda pelo HIV pode evidenciar-se por uma sndrome viral febril aguda autolimitada, que se caracteriza por fadiga, faringite, mialgias, erupo cutnea, linfadenopatia e viremia signicativa sem anticorpos anti-HIV detectveis. Depois da fase virmica inicial, os pacientes fazem a converso sorolgica e geralmente entram em um perodo de latncia clnica. Os tecidos linfticos transformam-se em centros de replicao viral macia durante o estgio assintomtico ou silencioso da infeco pelo HIV, apesar da ausncia de vrus detectveis no sangue perifrico. Com o tempo, h declnio progressivo dos linfcitos T CD4, inverso da relao normal entre os linfcitos T CD4:CD8 e vrios outros distrbios imunolgicos. As manifestaes clnicas esto diretamente relacionadas com o tropismo tecidual do HIV e com a disfuno imunolgica. A ocorrncia das complicaes neurolgicas, das infeces oportunistas ou das neoplasias malignas assinala imunodecincia profunda. O intervalo de progresso da doena varivel, mas a maioria dos pacientes permanece assintomtica por cerca de 5 a 10 anos. Em geral, at 70% dos pacientes desenvolvem AIDS depois de uma dcada de infeco subclnica pelo HIV. Cerca de 10% dos indivduos infectados tm progresso rpida para AIDS no decorrer de 5 anos aps a infeco. Uma porcentagem pequena dos casos caracteriza-se por no-progresso prolongada. Fatores genticos, respostas citotxicas imunes do hospedeiro, carga viral e virulncia do vrus parecem determinar a suscetibilidade infeco e a taxa de progresso da doena.

DISTRBIOS RESULTANTES DA RESPOSTA ANORMAL S CITOCINAS

1. Imunodecincia com hiper-IgE
Apresentao clnica
Esse distrbio comumente descrito como sndrome de Job porque os pacientes tm furnculos recidivantes semelhantes aos descritos nesse atormentado personagem bblico. A primeira descrio desse distrbio de imunodecincia referia-se a duas meninas de pele clara com abscessos cutneos estaloccicos frios associados furunculose, celulite, otite recidivante, sinusite, s pneumatoceles e s feies faciais rudes. O microrganismo isolado predominantemente dos focos infecciosos o S. aureus, embora outros agentes patognicos, como H. inuenzae, pneumococos, bactrias Gram-negativas e C. albicans, tambm sejam identicados comumente. Nos casos tpicos, os pacientes tm dermatite eczematide pruriginosa crnica, retardo do crescimento, fcies grosseiro, osteopenia e hiperceratose das unhas dos dedos das mos. No soro desses pacientes, tambm foram detectados nveis extremamente altos (> 3.000 UI/m) de IgE.

Patologia e patogenia
Os nveis altos de IgE parecem ser causados pela reatividade imune desregulada s citocinas, embora ainda no esteja claro se eles contribuem para a suscetibilidade observada s infeces. Outros distrbios imunopatolgicos podem estar associados aos nveis altos de IgE, inclusive doena enxerto versus hospedeiro, AIDS e sndrome de Wiscott-Aldrich. Vrias anormalidades imunes foram descritas, mas a anomalia primria ainda desconhecida. A imunodecincia humoral sugerida pelas respostas decientes dos anticorpos aos neoantgenos, pela decincia de anticorpos IgA contra o S. aureus e pelos nveis baixos de anticorpos contra carboidratos antignicos. As anormalidades funcionais dos linfcitos T so sugeridas pelas contagens absolutas reduzidas de linfcitos T supressores, pelas respostas proliferativas deprimidas in vitro e pelos distrbios da produo das citocinas. Vrios estudos tambm demonstraram anormalidades altamente variveis na quimiotaxia dos neutrlos.

Patologia e patogenia
As quimiocinas (citocinas quimiotxicas) regulam a circulao dos leuccitos nos focos inamatrios e estudos demons-

DISTRBIOS DO SISTEMA IMUNE

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Quadro 3.7 Sistema de classicao revisado em 1993 para infeco pelo HIV e denio ampliada de casos de AIDS para ns de vigilncia em adolescentes e adultos1, 2, 3
1. Categorias por manifestaes clnicas e contagens de linfcitos Categorias clnicas (A) Infeco assintomtica aguda (primria) pelo HIV ou LGP4 A1 A2 A3 (B) Distrbios sintomticos, exceto (A) ou (C) B1 B2 B3 (C) Distrbios indicativos de AIDS C1 C2 C3

Categorias por clulas T CD4 (1) 500 (2) 200 a 499/m (3) < 200/m

II. Distrbios includos na denio de casos para ns de vigilncia da AIDS em 1993: Candidase do esfago, dos brnquios, da traquia ou dos pulmes Cncer invasivo da crvice Coccidioidomicose disseminada ou extrapulmonar Criptococose extrapulmonar Criptosporidiose intestinal crnica (> 1 ms de durao) Doena por citomegalovrus (exceto fgado, bao ou linfonodos); retinite por citomegalovrus (com perda da viso) Encefalopatia relacionada com o HIV Herpes simples: lceras crnicas (> 1 ms de durao); ou bronquite, pneumonite ou esofagite Histoplasmose disseminada ou extrapulmonar Isosporase intestinal crnica (> 1 ms de durao) Sarcoma de Kaposi Linfoma de Burkitt (ou termo equivalente); linfoma imunoblstico (ou termo equivalente); linfoma cerebral primrio Complexos Mycobacterium avium ou Mycobacterium kansasii disseminados ou extrapulmonares Mycobacterium tuberculosis, qualquer local (pulmonar ou extrapulmonar) Mycobacterium, outras espcies conhecidas ou desconhecidas, disseminada ou extrapulmonar Pneumonia por Pneumocystis jiroveci Pneumonias recidivantes Leucoencefalopatia multifocal progressiva Septicemia por Salmonella recidivante Toxoplasmose cerebral Sndrome consumptiva associada ao HIV III. Categorias clnicas: A. A categoria A consiste em um ou mais dos distrbios citados a seguir em um adolescente (> 13 anos) ou adulto com infeco comprovada pelo HIV. Os distrbios citados nas categorias B e C no devem ter ocorrido Infeco assintomtica pelo HIV Linfadenopatia generalizada persistente Infeco aguda (primria) pelo HIV com doenas associadas, ou histria de infeco aguda pelo HIV B. A categoria B consiste de condies sintomticas em um adolescente ou adulto infectado pelo HIV, no includos na categoria C e que apresentam pelo menos um dos seguintes critrios: a) atribudos a infeco pelo HIV ou decorrentes de defeito da imunidade celular ou b) considerados como tendo um curso clnico ou que requer controle que complicado pela infeco pelo HIV Exemplos de distrbios da categoria B incluem, mas no se limitam a: Angiomatose bacilar Candidase orofarngea (monilase) Candidase vulvovaginal, persistente, freqente ou refratria ao tratamento Displasia cervical (moderada ou grave) ou carcinoma cervical in situ Sinais e sintomas constitucionais, tais como febre (38,5C) ou diarria h > 1 ms Leucoplasia pilosa Herpes-zoster (cobreiro) envolvendo pelo menos dois dermtomos diferentes, ou mais de um episdio Prpura trombocitopnica idioptica Listeriose Doena inamatria plvica, principalmente se for complicada por abscesso tubo-ovariano Neuropatia perifrica Para ns de classicao, os distrbios da categoria B tm prioridade sobre os da categoria A. Por exemplo, um paciente que j tenha sido tratado para candidase oral ou vaginal (mas no tenha desenvolvido algum distrbio da categoria C), embora esteja assintomtico no momento, deve ser classicado na categoria clnica B C. A categoria C inclui os distrbios clnicos relacionados na denio de casos de AIDS para ns de vigilncia (seo II). Para ns de classicao, quando um distrbio da categoria C j tiver ocorrido, o paciente ser classicado nesta categoria
1Inclusive a denio ampliada dos casos de AIDS para ns de vigilncia. Os pacientes com distrbios indicativos de AIDS (categoria C) e tambm com conta2Modicado de acordo com o MMWR Morbid Mortal Wkly Rep 1992;41[RR-17].

gens de linfcitos T CD4 indicativas de AIDS < 200/ (categorias A3 ou B3) so casos noticveis de AIDS nos EUA e territrios desde 1 de janeiro de 1993. lergy and Immunology. Little, Brown, 1994.

3As sees II e III desse quadro foram modicadas e reproduzidas, com autorizao, segundo Lawlor GL Jr, Fischer TJ e Adelman DC (editores). Manual of Al4LGP, linfadenopatia generalizada persistente. A categoria clnica A inclui a infeco aguda (primria) pelo HIV.

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CAPTULO 3 latncia clnica. O risco de progresso AIDS parece correlacionar-se com a carga viral do indivduo depois da converso sorolgica. O declnio acentuado das contagens dos linfcitos T CD4 que caracteriza a infeco pelo HIV causado por vrios mecanismos, inclusive: (1) destruio direta dos linfcitos T CD4 mediada pelo HIV; (2) destruio auto-imune das clulas T infectadas pelo vrus; (3) depleo por fuso e formao de clulas gigantes multinucleadas (formao de sinccios); (4) toxicidade das protenas virais aos linfcitos T CD4 e aos precursores hematopoiticos; e (5) induo da apoptose (morte celular programada). Os dados obtidos em vrios coortes clnicos numerosos demonstram que h uma correlao direta entre a contagem numrica de linfcitos T CD4 e o risco de desenvolver as infeces oportunistas que denem a AIDS. Desse modo, a carga viral e o grau de depleo dos linfcitos T CD4 servem como marcadores clnicos importantes do estado imunolgico dos indivduos infectados pelo HIV. A prolaxia para infeces oportunistas, como a pneumonia por Pneumocystis, iniciada quando as contagens de linfcitos T CD4 chegam faixa de 200 a 250 clulas/. Do mesmo modo, os pacientes infectados com menos de 50/ de linfcitos T CD4 esto sob risco signicativamente maior de desenvolver retinite por citomegalovrus (CMV) e infeco pelo complexo Mycobacterium avium (CMA). Alm dos linfcitos T CD4, outras clulas contribuem para a patogenia da infeco pelo HIV. Moncitos, macrfagos e clulas dendrticas podem ser infectados pelo vrus e facilitar sua transferncia aos tecidos linfides e aos rgos privilegiados imunologicamente (como o SNC). Os moncitos infectados pelo HIV tambm liberam grandes quantidades de citocinas reativas da fase aguda, inclusive IL-1, IL-6 e FNT, que contribuem para a sintomatologia constitucional. Em particular, o FNT tem sido implicado na sndrome debilitante grave observada nos pacientes com doena avanada.

traram que elas desempenham um papel signicativo na patogenia da doena causada pelo HIV. Durante os estgios iniciais da infeco e da proliferao viral, a penetrao dos virions e a infeco da clula dependem da ligao a dois co-receptores existentes nos linfcitos T e nos moncitos-macrfagos suscetveis. Todas as cepas do HIV expressam a protena gp120 em seu envelope viral que se liga s molculas CD4, mas as diferentes cepas virais mostram tropismo ou especicidade tecidual baseada no co-receptor que elas reconhecem. Esses co-receptores pertencem famlia dos receptores de quimiocinas. As alteraes do fentipo viral durante a evoluo da infeco pelo HIV podem acarretar mudanas no tropismo e na citopatologia ao longo dos diferentes estgios da doena. As cepas virais isoladas nos estgios iniciais da infeco (p. ex., vrus R5) demonstram tropismo por macrfagos. As cepas X4 do HIV so isoladas mais comumente nos estgios mais avanados da doena. Os vrus X4 ligam-se ao receptor de quimiocinas CXCR4 expresso mais abundantemente pelas clulas T e esto associados formao de sinccios. Uma porcentagem pequena dos indivduos que possuem alelos no-funcionais do receptor polimrco de quimiocinas CCR5 parece ser altamente resistente infeco pelo HIV, ou apresentar progresso prolongada da doena. Modelos matemticos estimaram que, durante a infeco pelo HIV, bilhes de virions so produzidos e eliminados diariamente. A etapa de transcrio reversa da replicao do HIV suscetvel a erros; as mutaes so freqentes e, mesmo em determinado paciente, a heterogeneidade do HIV desenvolvese rapidamente. O desenvolvimento de cepas fenotpica e antigenicamente diferentes contribui para a progresso da doena, para a resistncia aos frmacos utilizados na prtica clnica e baixa eccia das primeiras vacinas. A ativao celular essencial infecciosidade viral e reativao do DNA pr-viral incorporado. Embora apenas 2% das clulas mononucleares estejam presentes na circulao perifrica, os linfonodos dos indivduos infectados pelo HIV podem conter grandes quantidades de vrus seqestrados entre as clulas dendrticas foliculares infectadas dos centros germinativos. Com a infeco pelo HIV, h reduo das contagens absolutas de linfcitos T CD4, disfuno simultnea destas clulas e aumento concomitante dos linfcitos T CD8 citotxicos (LTC). Inicialmente, a atividade dos LTC intensa e ecaz para controlar a viremia por meio da eliminao dos vrus e das clulas infectadas por eles. Por m, a proliferao viral supera as respostas do hospedeiro e a imunossupresso induzida pelo HIV permite a progresso da doena. Com a atenuao das respostas citotxicas dependentes dos linfcitos T CD8, com a disfuno dos linfcitos T auxiliares, com a acumulao de mutaes virais de evaso do vrus e com a desregulao deletria global das citocinas necessrias s respostas imunes ecazes, o paciente perde a capacidade de conter a replicao do vrus. Alm das anormalidades da imunidade celular, a funo dos linfcitos B alterada de tal forma que muitos indivduos infectados podem ter hipergamaglobulinemia acentuada, mas respostas humorais especcas deprimidas. As respostas anamnsticas e as reaes aos neoantgenos podem estar deprimidas. Contudo, o papel da imunidade humoral no controle da viremia ou na reduo da progresso da doena no est denido. O desenvolvimento de ensaios para medir a carga viral (quanticao do RNA-HIV plasmtico) possibilitou a compreenso mais clara da dinmica da infeco viral e ofereceu um instrumento para avaliar a resposta ao tratamento. Hoje, est claro que a replicao viral continua durante toda a evoluo da doena e que a deteriorao imunolgica ocorre apesar da

Manifestaes clnicas
As manifestaes clnicas da AIDS so efeitos diretos da imunodecincia grave e progressiva induzida pelo HIV. Os pacientes so suscetveis a grande variedade de infeces oportunistas ou atpicas por bactrias, vrus, protozorios e fungos. Entre os sinais e sintomas comuns esto febre, sudorese noturna e emagrecimento. A perda de peso e a caquexia podem ser atribudas s nuseas e aos vmitos, anorexia ou diarria. Em geral, esses pacientes tm prognstico sombrio. A incidncia das infeces associadas aumenta medida que a contagem dos linfcitos T CD4 diminui. A infeco pulmonar por Pneumocystis jiroveci a doena infecciosa oportunista mais comum e afeta 75% dos pacientes. Clinicamente, esses pacientes tm picos febris, tosse, falta de ar e hipoxemia que pode ser branda ou potencialmente fatal. O diagnstico da pneumonia por Pneumocystis pode ser rmado pela corroborao das manifestaes clnicas e radiolgicas com colorao Wright-Giemsa ou prata-metenamina das amostras de escarro induzidas. A colorao negativa do escarro no afasta a possibilidade dessa doena nos pacientes com fortes indcios clnicos e podem ser necessrios outros exames para conrmar o diagnstico, inclusive lavagem broncoalveolar ou biopsia transbrnquica por broncoscopia de bra ptica. As complicaes da pneumonia por Pneumocystis so pneumotrax, doena parenquimatosa progressiva com insucincia respiratria grave e, mais comumente, reaes adversas aos frmacos utilizados na prolaxia e no tratamento da infeco.

DISTRBIOS DO SISTEMA IMUNE Por motivos desconhecidos, os pacientes infectados pelo HIV tm incidncia surpreendentemente alta de reaes adversas a grande variedade de antibiticos e, comumente, desenvolvem reaes cutneas debilitantes e graves. Em conseqncia da disfuno imunolgica crnica, os indivduos infectados pelo HIV tambm esto sob grande risco de desenvolver outras infeces pulmonares, inclusive infeces por bactrias como S. pneumoniae e H. inuenzae; micobactrias como M. tuberculosis ou M. avium-intracellulare (CMA); e fungos como C. neoformans, H. capsulatum ou C. immitis. O tratamento agressivo deve ser iniciado frente suspeita clnica conrmada pelo diagnstico imediato dessas infeces. A progresso da tuberculose em atividade signicativamente acelerada na infeco pelo HIV em conseqncia da depresso da imunidade celular. De acordo com algumas estimativas, o risco de reativao varia entre 5 e 10% por ano entre os pacientes HIV-positivos, em comparao com o risco de 10% ao longo de toda a vida na populao sem HIV. Alm disso, o diagnstico pode ser postergado porque h anergia aos testes cutneos. As manifestaes extrapulmonares ocorrem em at 70% dos pacientes tuberculosos infectados pelo HIV e o desenvolvimento de resistncia a vrios frmacos pode agravar o problema. O CMA um patgeno menos virulento do que o M. tuberculosis e, em geral, as infeces disseminadas ocorrem apenas nos pacientes com imunodecincia clnica grave. Os sintomas so inespeccos e geralmente incluem febre, emagrecimento, anemia e distrbios GI com diarria. Ao exame fsico, a presena de candidase (monilase) e leucoplasia pilosa orais altamente sugestiva de infeco pelo HIV e prenuncia a progresso rpida para AIDS. A proliferao descontrolada da Candida presente na ora oral normal responsvel pela candidase oral persistente, enquanto o vrus Epstein-Barr causa a leucoplasia pilosa. Os pacientes HIV-positivos com candidase oral tm riscos muito maiores de desenvolver candidase esofgica, que pode evidenciar-se por dor subesternal e disfagia. Essa infeco e suas manifestaes clnicas caractersticas so to comuns que a maioria dos mdicos prescreve tratamento antifngico oral emprico. Se o paciente no melhorar rapidamente, devem ser investigadas outras causas para os sintomas esofgicos, inclusive infeces por herpes simples e CMV. A diarria persistente, principalmente quando acompanhada de febre alta e dor abdominal, pode indicar enterocolite infecciosa. Nesses casos, a lista dos patgenos potenciais extensa e inclui bactrias, CMA, protozorios (Cryptosporidium, Microsporidium, Isospora belli, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia) e at mesmo o prprio HIV. A gastropatia e a m absoro associadas ao HIV so comuns nesses pacientes. Em virtude da reduo das concentraes de cido gstrico, esses pacientes so mais suscetveis s infeces por Campylobacter, Salmonella e Shigella. Em geral, as leses cutneas associadas comumente infeco pelo HIV so classicadas como infecciosas (virais, bacterianas ou fngicas), neoplsicas ou inespeccas. Os herpesvrus simples (VHS) e herpes-zoster (VHZ) podem causar leses progressivas ou persistentes crnicas nos pacientes com depresso da imunidade celular. O VHS comumente causa leses orais e perianais, mas pode ser uma doena que dene a AIDS quando acomete os pulmes ou o esfago. O risco de infeco disseminada por VHS ou VHZ e as leses do molusco contagioso parecem estar relacionados com o grau de imunocompetncia. A dermatite seborrica causada pelo Pityrosporum ovale e as infeces cutneas fngicas (Candida albicans, dermattos)

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tambm so comuns nos pacientes HIV-positivos. Os estalococos podem causar a foliculite, a furunculose e o impetigo bolhoso observados comumente nos pacientes HIV-positivos e devem ser tratados agressivamente para evitar disseminao e sepse. A angiomatose bacilar um distrbio dermatolgico potencialmente fatal com leses proliferativas tumorais das clulas endoteliais vasculares, causadas pela infeco por Bartonella quintana ou Bartonella henselae. As leses podem ser semelhantes as do sarcoma de Kaposi, mas respondem ao tratamento com eritromicina ou tetraciclina. Entre as manifestaes neurolgicas centrais observadas nos pacientes HIV-positivos esto infeces e neoplasias malignas. A toxoplasmose apresenta-se comumente com leses expansivas que causam cefalia, alteraes da funo mental, convulses ou dcits neurolgicos focais. A meningite criptoccica freqentemente se evidencia por cefalia e febre. At 90% dos pacientes com meningite criptoccica tm testes sorolgicos positivos para o antgeno do Cryptococcus neoformans. O complexo cognitivo-motor associado ao HIV, ou o complexo demencial da AIDS, a causa diagnosticada mais comumente das alteraes mentais dos pacientes HIV-positivos. Em geral, esses pacientes tm diculdade de realizar tarefas cognitivas, perda da memria a curto prazo, funo motora lenta, distrbios da personalidade e episdios alternantes de demncia. At 50% dos pacientes com AIDS desenvolvem esse complexo, talvez causado pela infeco dos macrfagos ou das clulas gliais pelo HIV, resultando em alteraes inamatrias destrutivas do SNC. O diagnstico diferencial pode ser amplo, inclusive distrbios metablicos e encefalopatia txica causada por frmacos. Outras causas das alteraes do estado mental so neurosslis, encefalite por CMV ou herpes simples, linfoma e leucoencefalopatia multifocal progressiva, que uma doena desmielinizante progressiva causada por um papovavrus JC. Entre as manifestaes da infeco pelo HIV referidas ao sistema nervoso perifrico esto as polineuropatias sensoriais, motoras e inamatrias. Cerca de 33% dos pacientes com doena avanada causada pelo HIV referem formigamento, dormncia e dor nas extremidades. Esses sinais e sintomas provavelmente so causados pela destruio dos axnios dos nervos em virtude da infeco neuronial direta pelo HIV. Alcoolismo, doena da tireide, slis, decincia de vitamina B12, toxicidade dos frmacos (ddI, ddC), polirradiculopatia ascendente associada ao CMV e mielite transversa tambm causam neuropatias perifricas. Em casos mais raros, os pacientes HIV-positivos desenvolvem uma polineuropatia desmielinizante inamatria semelhante sndrome de Guillain-Barr; entretanto, ao contrrio das neuropatias sensoriais, essa polineuropatia desmielinizante inamatria geralmente se evidencia antes do incio da imunodecincia detectvel clinicamente. A causa desse distrbio desconhecida, embora haja suspeita de uma reao auto-imune porque a doena comumente responde favoravelmente ao tratamento por plasmafrese. Nos pacientes HIV-positivos, a retinite causada pela infeco pelo CMV a causa mais comum da perda visual rapidamente progressiva. O diagnstico pode ser difcil porque a infeco por Toxoplasma gondii, os microinfartos e a necrose da retina podem causar perda visual. As neoplasias malignas relacionadas com o HIV observadas comumente na AIDS so sarcoma de Kaposi, linfoma no-Hodgkin, linfoma primrio do SNC, carcinoma invasivo da crvice e carcinoma de clulas escamosas anal. A depresso da vigilncia e defesa imunes bem como a exposio mais freqente aos vrus oncognicos parecem contribuir para o desenvolvimento das neoplasias.

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CAPTULO 3

O sarcoma de Kaposi o cncer associado mais comumente infeco pelo HIV. Em San Francisco, 15 a 20% dos homens homossexuais HIV-positivos desenvolvem esse tumor durante a evoluo da sua doena. Por motivos desconhecidos, o sarcoma de Kaposi no comum em mulheres e crianas. Ao contrrio do sarcoma de Kaposi clssico, que ocorre nos homens idosos do Mediterrneo, a forma observada nos pacientes HIV-positivos pode evidenciar-se por leses cutneas localizadas ou acometimento visceral disseminado. A doena geralmente progressiva e a forma pulmonar pode ser fatal. Ao exame histolgico, as leses do sarcoma de Kaposi consistem em uma populao de clulas mistas que inclui clulas endoteliais vasculares e clulas fusiformes dispersas em uma trama de colgeno. O herpesvrus 8 humano est associado ao sarcoma de Kaposi dos pacientes com AIDS. O prprio HIV parece induzir a produo de citocinas e fatores de crescimento que estimulam a proliferao das clulas neoplsicas, em vez de causar transformao das clulas malignas. Clinicamente, o sarcoma de Kaposi cutneo geralmente se evidencia por uma leso cutnea nodular purprea, ou leses orais indolores. Os locais de acometimento visceral so pulmes, linfonodos, fgado e trato GI. Nesse ltimo, o sarcoma de Kaposi pode causar sangramento crnico ou hemorragia aguda. Nos pulmes, o cncer geralmente se evidencia por inltrados nodulares grosseiros bilaterais comumente associados a derrames pleurais. Esses inltrados podem ser difceis de diferenciar das infeces oportunistas. O linfoma no-Hodgkin particularmente agressivo nos pacientes HIV-positivos e geralmente indica imunossupresso signicativa. A maioria desses tumores de linfomas de clulas B de grau avanado com maior tendncia disseminao. O SNC envolvido freqentemente como rea primria ou como foco extralinftico da doena disseminada. A displasia e o carcinoma de clulas escamosas do nus tambm so diagnosticados comumente nos homens homossexuais HIV-positivos. Esses tumores parecem estar associados a infeces anal ou retal concomitante pelos papilomavrus humanos (HPV). Nas mulheres HIV-positivas, a incidncia da displasia cervical associada ao HPV pode chegar a 40% e a displasia pode avanar rapidamente para carcinoma invasivo da crvice. Outras complicaes da infeco pelo HIV so artrites, miopatia, sndromes GI, disfuno das glndulas supra-renal e tireide, citopenias hematolgicas e nefropatia. Desde que a doena foi descrita pela primeira vez em 1981, o conhecimento mdico sobre a patogenia subjacente AIDS tem sido ampliado a uma velocidade sem precedentes na histria mdica. Esse conhecimento resultou no desenvolvimento rpido de tratamentos voltados para o controle da infeco pelo HIV e tambm para as inmeras infeces oportunistas e cnceres que a complica.

ESTUDO DE CASOS
(Ver respostas no Cap. 25.) Eva M. Aagaard, MD CASO 5
Uma criana de 2 meses internada na UTI com febre, hipotenso, taquicardia e letargia. A histria clnica marcada por uma internao hospitalar semelhante com a idade de 2 semanas. O exame fsico detecta temperatura de 39C, monilase oral e estertores no pulmo direito. As radiograas demonstram pneumonia multilobar. Em vista da histria de infeces graves recidivantes, o pediatra suspeita de um distrbio de imunodecincia.

Questes
A. Qual a imunodecincia mais provvel dessa criana? Por qu? B. Quais so as anormalidades genticas e celulares intrnsecas associadas a essa doena? C. Qual o prognstico geral dos pacientes com essa doena?

CASO 6
Um homem de 18 anos apresenta-se com queixas de febre, dor facial e congesto nasal compatveis com o diagnstico de sinusite aguda. A histria clnica revela vrias infeces sinusais, dois episdios de pneumonia e diarria crnica, todos sugestivos de uma sndrome de imunodeficincia primria. A investigao diagnstica confirma o diagnstico de imunodeficincia varivel comum.

Questes
A. Quais so as apresentaes infecciosas mais freqentes da imunodecincia varivel comum? B. Quais so as anormalidades imunolgicas intrnsecas responsveis por esses quadros infecciosos? C. Quais so as outras doenas que esse paciente tem mais risco de adquirir? D. Qual o tratamento indicado?

CASO 7
Um homem de 31 anos, usurio de drogas injetveis, apresenta-se no setor de emergncia queixando-se principalmente de falta de ar. Ele refere que h 1 ms tem febre intermitente e sudorese noturna associada a tosse produtiva. A falta de ar piorou progressivamente; de incio ocorria apenas aos esforos, mas agora ca dispnico em repouso. O paciente tem sinais de angstia respiratria moderada. Os sinais vitais esto alterados com febre de 39C, freqncia cardaca de 112 bpm, freqncia respiratria de 20/min e saturao de oxignio de 88% respirando ar ambiente. Com exceo da ausncia inesperada de rudos respiratrios anormais, o exame fsico inexpressivo. As radiograas de trax mostram inltrado intersticial difuso caracterstico de pneumonia por Pneumocystis, uma infeco oportunista.

AUTO-AVALIAO
23. Quais so as principais manifestaes clnicas da AIDS? 24. Quais so as principais etapas do desenvolvimento da AIDS depois da infeco pelo HIV?

DISTRBIOS DO SISTEMA IMUNE Questes

A. Qual a doena subjacente mais provvel que explica a suscetibilidade desse paciente pneumonia por Pneumocystis? B. Qual a patogenia da imunossupresso causada por essa doena subjacente? C. Qual a histria natural dessa doena? Cite uma das apresentaes clnicas comuns observadas durante sua progresso.

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Doenas infecciosas
Karen C. Bloch, MD, MPH

As doenas infecciosas causam morbidade e mortalidade signicantes, especialmente naqueles indivduos que so mais vulnerveis a enfermidades: os muito jovens, os idosos, os imunodecientes e os pobres. A patogenia das doenas infecciosas depende da relao entre o hospedeiro humano, o agente infeccioso e o ambiente externo. A Fig. 4.1 retrata um paradigma hospedeiro-agenteambiente para o estudo de doenas infecciosas. O agente infeccioso pode ser exgeno (i. e., normalmente no encontrado na superfcie ou no interior do corpo), ou endgeno (i. e., aquele que pode ser cultivado rotineiramente de um local anatmico especco, mas que, normalmente, no causa doena no hospedeiro). A infeco resulta quando um agente exgeno introduzido em um hospedeiro a partir do ambiente, ou quando um agente endgeno sobrepuja a imunidade inata do hospedeiro, para causar doena. Claramente, a suscetibilidade do hospedeiro desempenha um papel importante em ambas as situaes. O ambiente inclui vetores (insetos e outros portadores que transmitem agentes infecciosos) e hospedeiros zoonticos ou reservatrios (animais que albergam agentes infecciosos e, freqentemente, atuam amplicando os mesmos). Por exemplo, o camundongo de ps brancos serve como um reservatrio animal para Borrelia burgdorferi, a bactria que causa a doena de Lyme. O carrapato Ixodes serve como inseto vetor. A infeco no camundongo assintomtica, e as bactrias podem multiplicar-se a nveis altos neste animal. Quando a larva do carrapato alimenta-se de um camundongo infectado, ela se torna infectada secundariamente com B. burgdorferi, e esta infeco persiste quando o carrapato passa ao estgio de ninfa. Subseqentemente, quando uma ninfa infectada alimenta-se de um ser humano, a bactria transmitida corrente sangunea do hospedeiro. O estudo das doenas infecciosas requer compreenso da patogenia, ao nvel da populao, do indivduo, da clula e do gene. Por exemplo, ao nvel da populao, a disseminao da tuberculose na comunidade est relacionada com as interaes sociais de um hospedeiro humano contagioso. Surtos de tuberculose tm ocorrido em abrigos de sem-teto, prises, bares e asilos de idosos, quando um caso-ndice entra em contato ntimo com pessoas suscetveis. Em termo individual, a tuberculose resulta da inalao de gotculas respiratrias contendo bacilos tuberculosos transportados por via respiratria. No nvel celular, esses bacilos ativam as clulas T, que desempenham um papel crtico na conteno da infeco. Os indivduos com uma resposta de clulas T dicultada (p. ex., aqueles infectados pelo HIV) esto em risco particularmente elevado para a tuberculose primria, por ocasio da infeco inicial, ou para reativao de tuberculose latente, quando sua imunidade diminui. Finalmente, no nvel gentico, os indivduos com polimorsmos especcos em um gene de protena de macrfago podem estar em um risco signicativamente mais alto para tuberculose pulmonar. 50

Microrganismos especcos tm uma tendncia para causar certos tipos de infeco: o Streptococcus pneumoniae causa, comumente, pneumonia, meningite e bacteriemia, mas raramente causa endocardite (infeco das valvas do corao); a Escherichia coli a causa comum de infeces GI e do trato urinrio; as espcies de Plasmodium infectam hemcias e clulas hepticas para causar malria; a Entamoeba histolytica causa disenteria amebiana, abscessos hepticos, e assim por diante. O Quadro 4.1 apresenta uma abordagem clnica da tomada da histria do paciente, que leva em considerao aspectos do hospedeiro e do ambiente, na identicao dos microrganismos mais provavelmente associados a sndromes clnicas especcas.

DEFESAS DO HOSPEDEIRO CONTRA A INFECO

O corpo humano tem a capacidade de controlar a infeco atravs de vrios mecanismos diferentes. Barreiras fsicas impedem a penetrao de bactrias do ambiente externo, e de locais do corpo normalmente colonizados para reas anatmicas estreis. Quando essas barreiras fsicas so rompidas, o sistema imune ativado (Fig. 4.2). A imunidade constitucional ou inata, provida por protenas pr-formadas (p. ex., complemento) e clulas imunes (p. ex., fagcitos), que so ativadas por protenas estranhas inespeccas, permite uma resposta imediata ao material estranho. A imunidade induzida

AMBIENTE Vetores HOSPEDEIROS HUMANOS Populao Individual Sistema orgnico Celular Hospedeiros zoonticos Gentico

AGENTE INFECCIOSO

Fig. 4.1 As relaes fundamentais envolvidas no modelo de interao hospedeiro-agente-ambiente. No hospedeiro, os mecanismos patogenticos estendem-se do nvel de populaes (p. ex., transmisso de pessoa a pessoa) ao nvel de processos celulares e moleculares (p. ex., suscetibilidade gentica).

DOENAS INFECCIOSAS Quadro 4.1 Obteno da anamnese no diagnstico de doenas infecciosas

Componente da histria Histria da molstia atual Histria especca do hospedeiro Idade Sexo Sintomas: durao, gravidade, padro Aspectos ambientais Local de aquisio: lar, abrigo de idosos, hospital Estao

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Histria especca do agente Meningite por Listeria em idosos e neonatos, mas rara em outras faixas etrias; epidemias de inuenza nos meses de inverno; infeces por Enterococcus resistentes vancomicina em pacientes hospitalizados Pneumonia por Pneumocystis jiroveci em indivduos infectados pelo HIV; colite por Clostridium dicile com uso recente de antibiticos Infeces ou agentes infecciosos associados a hbitos especcos do hospedeiro (p. ex., infeco pelo HIV, ou endocardite por S. aureus, em usurios de drogas injetveis) Vrus da hepatite B, em tcnico de laboratrio; meningite meningoccica, em um calouro morando em dormitrio da faculdade Reativao de tuberculose latente

Histria mdica (inclusive medicamentos, alergias e imunizaes)

Imunodecincia (p. ex., HIV, transplantes, uso de esterides, quimioterapia, asplenia). Doenas associadas (p. ex., doena pulmonar obstrutiva crnica, diabetes, alcoolismo) Uso de substncias (p. ex., lcool, cigarros, tipo e via de administrao de drogas ilcitas)

Exposio a agentes infecciosos (p. ex., internao recente, transfuso de sangue)

Hbitos e exposies

Contatos sexuais Exposio a ambientes externos (infeces veiculadas por artrpodes) Animais de estimao Moradia coletiva: dormitrio, priso, albergue, quartel Sem-teto Viagem

Histria social

Ocupao

Histria familiar Interrogatrio sistemtico

Tuberculose, sndromes de imunodecincia Sintomas por sistema orgnico: constitucionais (febre, calafrios, sudorese noturna, perda ponderal); SNC (cefalia, confuso); sistema cardiovascular (sensao de cabea leve); pulmes (tosse, falta de ar); geniturinrio (corrimento, disria); sistema GI (dor abdominal, diarria); pele (exantema) Perda de integridade da pele (puno de vaso, traumatismo, arranho, acupuntura), aparelho prottico (sonda de Foley, dispositivo intra-uterino), procedimento odontolgico (limpeza, extrao), endoscopia

Endocardite aps manipulao dentria; infeco tetnica aps puno com agulha no-esterilizada; mononucleose aguda em paciente com febre e dor de garganta

ou adaptativa inclui respostas adaptativas precoces e tardias, ativadas por protenas antignicas especcas (p. ex., produo de anticorpos ativos contra as cepas especcas de S. pneumoniae contidas na vacina pneumoccica, em um indivduo previamente vacinado). A induo dessas clulas receptoras imunes especcas, que pode levar vrios dias no hospedeiro ingnuo do ponto de vista imunolgico, ocorre muito mais rapidamente durante a reinfeco, quando o sistema imune j foi preparado pela exposio prvia. A imunidade protetora, que ocorre aps exposio inicial (infeco ou vacinao), atravs da gerao de linfcitos de memria e anticorpos especcos ao agente patognico, permite uma resposta muito mais rpida reinfeco. Esses componentes da resposta imune so discutidos detalhadamente adiante.

FLORA MICROBIANA NORMAL

Normalmente, o corpo humano alberga numerosas espcies de bactrias, vrus, fungos e protozorios. A grande maioria constituda de comensais, ou ora normal, denidos como organismos que vivem em simbiose na superfcie ou no interior do hospedeiro humano, mas raramente causam doena (Fig. 4.3). Os locais anatmicos onde, normalmente, so encontradas bactrias incluem a pele (estalococos e difterides), a orofaringe (estreptococos, anaerbios), o intestino grosso (enterococos, bacilos entricos) e a vagina (lactobacilos).

Pode ser difcil determinar quando um germe isolado um componente da ora normal, e no um agente patognico invasor. Por exemplo, cultura de estalococos de uma amostra de sangue pode representar contaminao da pele por ocasio da ebotomia, ou pode indicar uma infeco na corrente sangunea, potencialmente ameaadora vida. Pistas teis incluem sintomas e sinais de infeco (p. ex., tosse, febre), e a presena de clulas inamatrias (p. ex., clulas polimorfonucleares no esputo, e uma proporo aumentada de neutrlos imaturos no sangue). O isolamento de um agente obrigatoriamente patognico, como o Mycobacterium tuberculosis, em qualquer local, diagnstico de infeco. Felizmente, poucos microrganismos so patgenos absolutos. Por exemplo, o Neisseria meningitidis, um agente causal bacteriano importante de meningite, pode ser cultivado na orofaringe em at 10% de indivduos assintomticos, caso em que ele representa ora normal transitria. Mesmo assintomtico, o hospedeiro pode servir como um portador, transmitindo bactrias a indivduos suscetveis. As infeces resultantes de comensais que raramente causam doena (p. ex., Candida albicans), ou de organismos comuns no ambiente, que geralmente no so considerados patgenos humanos (p. ex., complexo Mycobacterium avium; MAC), so denominadas infeces oportunistas. Essas infeces ocorrem quase exclusivamente em hospedeiros imunodecientes, tais como pacientes infectados pelo HIV, ou recipientes de transplante. Os agentes so oportunistas na medida em que tiram

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CAPTULO 4
Imunidade inata (0 a 4 h) Resposta induzida precoce 4 a 96 h) Respostas adaptativas tardias (> 96 h) Reconhecimento por efetores pr-formados, inespecficos Remoo do agente infeccioso

Infeco

Infeco Inicial

Infeco

Recrutamento de clulas efetoras Transporte de antgeno aos rgos linfides

Reconhecimento, ativao de clulas efetoras Reconhecimento por clulas B e T ingnuas

Remoo do agente infeccioso Expanso clonal e diferenciao em clulas efetoras Remoo do agente infeccioso

Infeco

Imunidade protetora Reinfeco Memria imunolgica

Reinfeco

Reconhecimento por anticorpos pr-formados e clulas T efetoras Reconhecimento por clulas B e T de memria

Remoo do agente infeccioso Expanso rpida e/ou diferenciao em clulas efetoras Remoo do agente infeccioso

Reinfeco

Fig. 4.2 Fases da resposta do hospedeiro infeco. Durante a fase mais precoce do incio da infeco, predominam os mediadores inespeccos (complemento, fagcitos). A imunidade adaptativa (produo de anticorpos, estimulao de linfcitos) requer expanso clonal aps reconhecimento de antgenos especcos. Uma vez induzida a imunidade para um agente especco, a resposta imune permanece pronta, de modo que a resposta reinfeco muito mais rpida.

Intestino Bactrias comensais

Sinalizao TLR intacta

Sinalizao dos TLR interrompida Ausncia de sinalizao dos TLR

Ligandos dos TLR

Ligandos dos TLR

TLR Superfcie intestinal

TLR

TLR

Sinalizao basal dos TLR

Sinalizao basal dos TLR

Sinalizao basal dos TLR

Homeostase da superfcie intestinal

Reparo robusto Aumento da em resposta sensibilidade leso a leses

Diminuio da capacidade de induzir o reparo

Diminuio da Aumento da sensibilidade capacidade de induzir o reparo a leses

Fig. 4.3 As bactrias comensais secretam ligandos de receptores toll-like (TLR), que prendem os TLR na superfcie to tecido intestinal normal. Essa interao estimula a sinalizao basal, que protege contra a leso celular. A interrupo da sinalizao dos TLR ou a erradicao de bactrias comensais associada a antibiticos resulta no comprometimento da capacidade do epitlio intestinal suportar leses, e de reparar o dano celular. (Modicado e reproduzido,
com autorizao, de Madara J: Building an intestine architectural contributions of commensal bacteria. N Engl J Med 2004;351:1686.)

vantagem da imunidade deprimida do hospedeiro para causar infeco, mas raramente causam doena em um hospedeiro imunocompetente. O local a partir do qual um organismo cultivado importante para a diferenciao entre colonizao e infeco. O crescimento de qualquer microrganismo a partir de um local normalmente estril, tal como sangue, lquido cefalorraquidiano, lquido sinovial (articular), ou tecidos profundos do corpo, diagnstico de infeco. Por exemplo, Bacteroides, o gnero de

bactrias predominante no clon, pode causar abscessos intraabdominais e sepse, quando se rompe a integridade da mucosa colnica. O Staphylococcus epidermidis, um comensal cutneo comum, pode causar bacteriemia aps a colocao de cateter intravascular. O conhecimento da ora endgena comum pode ser til na determinao da causa de uma infeco, e pode ajudar na escolha da terapia antibitica emprica. Quando a delicada simbiose entre o comensal e o hospedeiro perturbada, a ora normal pode ser sobrepujada, ou por

DOENAS INFECCIOSAS organismos endgenos, ou exgenos. Este fenmeno, que pode ser transitrio ou persistente, chamado de colonizao. Por exemplo, antibiticos de amplo espectro destruiro a ora vaginal normal, como os lactobacilos, e permitiro o crescimento excessivo de espcies de Candida (levedura). Quando a substituio da ora normal ocorre no ambiente hospitalar, diz-se dos colonizadores que uma infeco nosocomial adquirida. Os organismos nosocomiais so patgenos importantes, porque, freqentemente, so resistentes a mltiplos antibiticos. No raramente, a colonizao progredir para infeco sintomtica. Por exemplo, indivduos hospitalizados por perodos prolongados com freqncia tornam-se colonizados por bactrias Gramnegativas, tais como Pseudomonas aeruginosa. Esses indivduos, ento, cam em risco de infeces ameaadoras para a vida, como a pneumonia por pseudomonas. Os mecanismos de defesa do hospedeiro, que servem para inibir a colonizao por bactrias patognicas, incluem (1) depurao mecnica, (2) morte por fagocitose, e (3) privar os organismos de nutrientes necessrios. Os colonizadores bemsucedidos adaptaram-se para evitar, ou superar, essas defesas. Por exemplo, os gonococos, bactrias que causam gonorria, evitam excreo na urina aderindo, atravs de fmbrias, ao epitlio da mucosa do trato urogenital. Os pneumococos resistem fagocitose encapsulando-se dentro de uma camada viscosa que diculta a captura pelos neutrlos. Alguns estalococos elaboram enzimas, conhecidas como hemolisinas, que destroem as hemcias do hospedeiro, dando-lhes, assim, acesso a uma fonte necessria de ferro. A colonizao de locais que so normalmente estreis, ou tm poucos micrbios, geralmente mais fcil, porque no h competio por nutrientes com a ora endgena. Contudo, freqentemente, as defesas do hospedeiro nesses locais so vigorosas. Por exemplo, o estmago normalmente estril, porque poucos micrbios podem sobreviver ao pH gstrico normal de 4,0. Entretanto, se forem usados anticidos para reduzir a acidez gstrica, ocorre colonizao do estmago e da traquia com bactrias Gram-negativas. A ora normal previne a colonizao atravs de mecanismos numerosos. Esses organismos, freqentemente, tm uma vantagem seletiva em relao aos colonizadores, pois eles j esto estabelecidos no nicho anatmico. Isso signica que eles esto ligados a receptores na clula do hospedeiro, e so capazes de metabolizar nutrientes locais. Muitas espcies da ora normal so capazes de produzir bacteriocinas, protenas que so txicas para outras cepas ou espcies bacterianas. Finalmente, a ora normal promove a produo de anticorpos, que podem ter reaes cruzadas com os organismos colonizadores. Por exemplo, um anticorpo produzido contra E coli, uma bactria Gram-negativa encontrada normalmente no intestino grosso, faz reao cruzada com a cpsula de polissacardios de uma cepa de N. meningitidis, causadora de meningite. Quando a ora normal alterada (p. ex., pela administrao de antibiticos de amplo espectro), uma espcie bacteriana pode predominar, ou bactrias exgenas podem obter uma vantagem seletiva, permitindo a colonizao e predispondo o hospedeiro infeco.

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gstricas cidas), que previnem a penetrao fcil de microrganismos no corpo. Alguns agentes infecciosos usam um vetor (como um inseto) para ultrapassar barreiras estruturais, e ganhar acesso direto ao sangue, ou a partes moles do corpo. Uma vez que um agente tenha penetrado no corpo, as principais defesas constitutivas so a resposta inamatria aguda, e o sistema complemento. Essas defesas podem neutralizar o agente, recrutar clulas fagocitrias, e induzir uma resposta mais especca atravs da imunidade humoral e mediada por clulas. As defesas constitutivas do corpo so importantes do ponto de vista evolutivo, ao capacitar os seres humanos a encontrar e se adaptar a uma variedade de ambientes novos e cambiantes.

Barreiras fsicas e qumicas infeco

O epitlio escamoso da pele a primeira linha de defesa contra microrganismos encontrados no mundo externo. medida que as clulas epiteliais ceratinizadas da superfcie se descamam, a pele mantm sua barreira protetora pela gerao de novas clulas epiteliais abaixo da superfcie. A pele tambm banhada em leos e umidade, pelas glndulas sebceas e sudorparas. Essas secrees contm cidos graxos, que inibem o crescimento bacteriano. Uma decincia do suprimento vascular para a pele pode resultar em ruptura cutnea, e aumento da suscetibilidade infeco. Por exemplo, pacientes cronicamente debilitados ou acamados podem sofrer de escaras de decbito, como um resultado da presso constante sobre partes corporais pendentes, predispondo a infeces graves pela ora cutnea, que em outras circunstncias inofensiva. As membranas mucosas tambm fornecem uma barreira fsica invaso bacteriana. As membranas mucosas da boca, faringe, esfago e trato urinrio inferior so compostas de vrias camadas de clulas epiteliais, ao passo que aquelas do trato respiratrio inferior, trato GI e trato urinrio superior so camadas simples, delicadas, de clulas epiteliais. Essas membranas so revestidas por uma camada protetora de muco, que captura partculas estranhas e as impede de atingir o forro de clulas epiteliais. Visto que o muco hidrlo, muitas substncias produzidas pelo corpo difundem-se facilmente na superfcie, inclusive enzimas com atividade antimicrobiana, tais como lisozima e peroxidase.

Resposta inamatria
Quando um microrganismo cruza a epiderme, ou a superfcie epitelial das membranas mucosas, encontra outros componentes das defesas constitucionais do hospedeiro. Essas respostas so constitucionais porque so inespeccas, e no requerem contato prvio com o organismo para serem ecazes. Clinicamente, os sinais de inamao (calor, eritema, dor e edema) so os aspectos caractersticos de infeco localizada, leso tissular secundria, e da resposta do corpo a essa leso. O suprimento sanguneo rea afetada aumenta em resposta vasodilatao, e os capilares tornam-se mais permeveis, permitindo que anticorpos, complemento e leuccitos atravessem o endotlio e alcancem o local da leso. Uma conseqncia importante da inamao que o pH dos tecidos inamados diminui, criando um ambiente inspito para o micrbio. O aumento do uxo sanguneo para a rea permite o recrutamento contnuo de clulas inamatrias, assim como dos componentes necessrios para o reparo e recuperao dos tecidos. Quando um microrganismo penetra nos tecidos do hospedeiro, ele ativa o sistema complemento e os componentes

DEFESAS CONSTITUTIVAS DO CORPO

As defesas constitutivas do corpo humano so barreiras inespeccas contra doenas infecciosas, que no requerem contato prvio com o microrganismo. Essas defesas consistem em simples barreiras fsicas (p. ex., pele) e qumicas (p. ex., secrees

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CAPTULO 4 tneas de cortisol, glucagon, catecolaminas e outros hormnios circulantes. Respostas inamatrias leves a moderadas exercem funes importantes de defesa do hospedeiro. Por exemplo, a temperatura corporal elevada pode inibir a replicao viral. A hiperemia inamatria e a neutrolia sistmica otimizam a chegada de fagcitos aos locais de infeco. A diminuio da disponibilidade de ferro inibe o crescimento de micrbios como Yersinia, que requer esse elemento como um nutriente. Contudo, quando as respostas inamatrias se tornam extremas, podem resultar em dano tissular extenso, como no caso de sepse.

da cascata da coagulao, e induz a liberao de mediadores qumicos da resposta inamatria. Esses mediadores resultam em aumento da permeabilidade vascular e vasodilatao, caractersticos da inamao. Por exemplo, as analotoxinas C3a, C4a e C5a, produzidas pela ativao do complemento, estimulam a liberao de histamina pelos mastcitos. A histamina dilata os vasos sanguneos, e aumenta ainda mais sua permeabilidade. Bradicinina tambm liberada, aumentando a permeabilidade vascular. As citocinas pr-inamatrias incluem a interleucina-1 (IL-1), IL-6, fator de necrose tumoral e interferona-. Esses fatores, isoladamente ou em combinao, promovem febre, produzem sinais de inamao local e desencadeiam respostas catablicas. Durante uma infeco grave, a sntese heptica de protenas alterada, modicando o perl das protenas sricas. Esse perl alterado tem sido designado como reao de fase aguda. Tipicamente, a concentrao de albumina srica reduzida, ao passo que a protena srica amilide A, a protena C reativa, a ferritina e vrios inibidores da proteinase se elevam. Ao mesmo tempo, os nveis sricos de zinco e ferro diminuem. Um estado de catabolismo aumentado ainda mais pelas elevaes simul-

Sistema complemento
O sistema complemento composto de uma srie de protenas plasmticas e receptores de membrana celular, que so mediadores importantes de defesas do hospedeiro e inamao (Fig. 4.4). A maioria dos efeitos biologicamente signicantes do sistema complemento mediada pelo terceiro componente (C3) e pelos componentes terminais (C5 a 9). Para desempenhar suas funes inamatrias e de defesa do

Via clssica

Via alternativa

Infeces associadas a deficincias do complemento

Complexo imune

Superfcies microbianas

C1 ativado C4 C2 [C4b2b] [C3bBb]

C3

Bactrias encapsuladas Fator B Fator D Properdina

N. meningitidis

Convertases C3 C3 C3a C3b

[C4b2b3b]

[C3bBb3b]

Anafilotoxinas

Convertases C5 C5 C5a C5b C6, C7, C8, C9

C5bC9 Complexo de ataque a membranas

Infeces por Neisseria

Lise celular

Fig. 4.4 Seqncia da reao do complemento e infeces associadas aos estados de decincia. (Modicado e reproduzido, com autorizao, de Nairn R: Immunology. Em: Jawetz,
Melnick, and Adelbergs Medical Microbiology, 22a ed., Brooks GF, Butel JS, Morse SA [editores]. McGraw-Hill, 2001.)

DOENAS INFECCIOSAS hospedeiro, C3 e C5 a 9 devem primeiramente ser ativados. Tm sido reconhecidas duas vias de ativao do complemento, que foram denominadas de clssica e alternativa. A via clssica ativada por complexos antgeno-anticorpo, ou partculas revestidas de anticorpo, e a via alternativa ativada por mecanismos independentes de anticorpos, em geral por interao com componentes da superfcie bacteriana. Ambas as vias formam C3 convertase, que faz a clivagem do componente C3 do complemento, uma protena-chave comum a ambas as vias. As duas vias procedem, ento, de modo idntico, ligando componentes de ao tardia para formar um complexo (C5 a 9) de ataque a membranas, que resulta em lise da clula-alvo. Uma vez ativado, o complemento funciona aumentando as defesas antimicrobianas de vrias maneiras. O complemento facilita a fagocitose atravs de protenas chamadas de opsoninas, que revestem os microrganismos invasores, fazendoos suscetveis a envolvimento e destruio pelos neutrlos e macrfagos. O complexo de ataque a membranas derivado do complemento insere-se na membrana de um organismo-alvo, levando a aumento da permeabilidade e lise subseqente da clula. O complemento tambm age indiretamente, atravs da produo de substncias que tm quimiotactismo para leuccitos, e da promoo da resposta inamatria. Os distrbios hereditrios do complemento esto associados a um risco aumentado de infeco bacteriana. As infeces especcas vistas em pacientes com decincias do complemento relacionam-se com as funes biolgicas do componente ausente (Fig. 4.3). Os pacientes com decincia de C3, ou de um componente de qualquer das duas vias, necessrio para ativao do C3, tipicamente tm aumento da suscetibilidade a infeces com bactrias encapsuladas, como S. pneumoniae e Haemophilus inuenzae. Em contrapartida, os pacientes com decincias de C5 a 9 tm resistncia normal a bactrias encapsuladas, porque a opsonizao mediada por C3b est intacta. Esses pacientes, entretanto, so suscetveis de forma incomum a infeces potencialmente fatais por N. meningitidis e N. gonorrhoeae, porque so incapazes de formar um complexo de ataque a membranas, e, portanto, no podem provocar a lise da membrana celular da Neisseria. Doenas por decincia de complemento podem ser mais comuns entre pacientes com certas doenas infecciosas do que se apreciava at ento. Por exemplo, cerca de 15% dos pacientes com infeces meningoccicas sistmicas tm uma decincia hereditria de um componente terminal do complemento.

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Fagocitose
Depois que as barreiras naturais da pele ou membranas mucosas forem penetradas, as clulas fagocitrias neutrlos, moncitos e macrfagos representam a prxima linha de defesa. O processo de internalizao de organismos por essas clulas (fagocitose) envolve aderncia do organismo superfcie da clula. Isso desencadeia a extenso de um pseudpodo para envolver a bactria em uma vescula endoctica, ou fagossomo. O neutrlo polimorfonuclear circulante (PMN) o fagcito mais bem estudado. Antes da ativao por atraentes qumicos, os neutrlos circulam em um estado metabolicamente quiescente. Quando fatores da quimiotaxia, metablitos do cido araquidnico, ou fragmentos de clivagem do complemento interagem com receptores especcos da membrana do PMN, o neutrlo torna-se ativado rapidamente, e move-se na direo dos atraentes qumicos. Depois da fagocitose, os mecanismos

pelos quais o fagolisossomo mata o microrganismo podem ser divididos em processos independentes e dependentes de oxignio. Os defeitos funcionais, ou as decincias quantitativas de neutrlos resultam em uma incidncia aumentada de vrias infeces diferentes. A neutropenia, denida como uma contagem absoluta de neutrlos < 1.000 clulas/, um fator predisponente comum para infeces por bactrias e por fungos. O risco de infeco inversamente proporcional ao nmero de neutrlos, aumentando de forma signicante com contagens de neutrlos < 500 clulas/. Quanto mais longa a durao da neutropenia profunda, tanto maior o risco de infeco. Ao primeiro sinal de infeco (p. ex., febre), esses pacientes devem receber agentes antibacterianos de amplo espectro, que cubram patgenos bacterianos ameaadores para a vida. Eles tambm esto em alto risco de infeco por vrios fungos patognicos invasivos, por causa da imunodecincia subjacente (p. ex., Aspergillus), da necessidade de cateteres permanentes em veia central (p. ex., Candida), e do uso freqente de hiperalimentao (p. ex., Malassezia furfur) nesta populao. Tm sido descritos vrios distrbios hereditrios da funo dos neutrlos, inclusive a sndrome de Chdiak-Higashi, a decincia de mieloperoxidase e a doena granulomatosa crnica. A sndrome de Chdiak-Higashi um distrbio hereditrio raro, autossmico recessivo, no qual os neutrlos tm um profundo defeito na formao de grnulos intracelulares. Bactrias opsonizadas, como o S. aureus, so ingeridas normalmente, mas persistem viveis no interior da clula, presumivelmente por causa da incapacidade dos grnulos intracelulares fundirem-se com fagossomos para formar fagolisossomos. Os pacientes com a sndrome de Chdiak-Higashi experimentam infeces bacterianas recorrentes, mais freqentemente envolvendo a pele e partes moles, e os tratos respiratrios superior e inferior. A decincia de mieloperoxidase o distrbio dos neutrlos mais comum, com uma prevalncia de um caso por 2.000 indivduos. Nesse distrbio, a fagocitose, a quimiotaxia e a degranulao so normais, mas a atividade microbicida para bactrias retardada. Em geral, esses pacientes no sofrem infeces recorrentes. Ao contrrio, a doena granulomatosa crnica um grupo geneticamente heterogneo de distrbios hereditrios, caracterizados por decincia das clulas fagocitrias em produzir superxidos. O defeito envolve neutrlos, moncitos, eosinlos e alguns macrfagos. O extermnio intracelular de micrbios dependente de oxignio est dicultado, e esses pacientes so suscetveis a infeces recorrentes, freqentemente ameaadoras vida. Os pacientes com doena granulomatosa crnica tambm tendem a formar granulomas nos tecidos, particularmente nos pulmes, fgado e bao, e so especialmente suscetveis a infeces por espcies de S. aureus e Aspergillus.

DEFESAS INDUZIDAS DO CORPO

Embora as defesas constitucionais do hospedeiro contra infeces sejam geralmente inespeccas, e no necessitem de exposio prvia ao agente invasor, as defesas induzidas so altamente especcas, e so alteradas, qualitativa e quantitativamente, pela exposio antignica anterior. Os detalhes da siopatologia do sistema imune do hospedeiro so cobertos no Cap. 3. Infeces associadas a defeitos comuns da resposta imune induzida so mostradas no Quadro 4.2.

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CAPTULO 4

Quadro 4.2 Infeces associadas a defeitos comuns da resposta imune humoral e celular1
Falha do hospedeiro na resposta imune Decincia ou disfuno dos linfcitos T Exemplos de estados de defeitos imunolgicos Aplasia, ou hipoplasia, do timo Transplante de rgo slido Uso de corticosterides Gravidez AIDS Decincia ou disfuno das clulas B Agamaglobulinemia de Bruton ligada ao X Agamaglobulinemia Leucemia linfoctica crnica Mieloma mltiplo Decincia seletiva de IgM Decincia seletiva de IgA Decincia ou disfuno mista de clulas T e B Hipogamaglobulinemia comum varivel Ataxia-telangiectasia Imunodecincia combinada grave
1Modicado

Agentes etiolgicos comuns de infeces Listeria monocytogenes, Mycobacterium, Candida, Aspergillus, Cryptococcus neoformans, herpes simples, herpes-zoster

Pneumocystis jiroveci, citomegalovrus, herpes simples, complexo Mycobacterium avium, C. neoformans, Candida Streptococcus pneumoniae, outros estreptococos, Haemophilus inuenzae, Neisseria meningitidis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Giardia lamblia, P. jiroveci, enterovrus S. pneumoniae, H. inuenzae, E. coli G. lamblia, vrus da hepatite, S. pneumoniae, H. inuenzae P. jiroveci, citomegalovrus, S. pneumoniae, H. inuenzae, vrias outras bactrias S. pneumoniae, H. inuenzae, S. aureus, G. lamblia S. aureus, S. pneumoniae, Candida albicans, P. jiroveci, vrus da varicela, vrus da rubola, citomegalovrus

e reproduzido, com autorizao, de Mado LC, Kasper DL. Introduction to infectious diseases: Host-parasite interaction. Em: Harrisons Principles of Internal Medicine, 14a ed., Fauci AS et al. (editores). McGraw-Hill, 1998.

ESTABELECIMENTO DE DOENAS INFECCIOSAS

Uma doena infecciosa ocorre quando um organismo patognico causa inamao ou disfuno orgnica. Isso pode ser causado diretamente pela prpria infeco, ou quando o agente etiolgico se multiplica no hospedeiro, ou indiretamente, em conseqncia da resposta inamatria do hospedeiro. Muitas infeces so subclnicas, no produzindo qualquer manifestao bvia de doena. Para causar infeco evidente, todos os microrganismos devem passar pelos seguintes estgios (Quadro 4.3): o microrganismo deve (1) encontrar o hospedeiro, (2) penetrar no hospedeiro, (3) multiplicar-se e se disseminar a partir do local de entrada, e (4) causar leso tissular no hospedeiro, ou diretamente (p. ex., citotoxinas), ou de forma indireta (resposta inamatria do hospedeiro). A gravidade da infeco varia de assintomtica a potencialmente fatal, e a evoluo pode ser caracterizada como aguda, subaguda ou crnica. Quer a infeco seja subclnica ou evidente, o desfecho (1) resoluo (p. ex., erradicao do patgeno infectante), (2) infeco crnica ativa (p. ex., HIV ou hepatite), (3) excreo assintomtica prolongada do agente (p. ex., estado de portador para Salmonella typhi), (4) latncia do agente dentro dos tecidos do hospedeiro (p. ex., tuberculose latente), ou (5) morte do hospedeiro pela infeco. Exceto pelas infeces congnitas (adquiridas no tero), causadas por agentes tais como vrus da rubola, T. pallidum e citomegalovrus, o primeiro encontro dos seres humanos com microrganismos ao nascer. Durante o parto, o recm-nascido entra em contato com microrganismos presentes no canal vaginal da me e em sua pele. A maioria das bactrias que o neonato encontra no causa mal, e para aquelas que podem provocar infeco ele, em geral, tem imunidade passiva, atravs de anticorpos adquiridos da me no tero. Por exemplo, os neonatos so protegidos da infeco por H. inuenzae pelos anticorpos

maternos durante os primeiros 6 meses de vida, at que a imunidade passiva declina, e o risco de infeco por esta bactria aumenta. Por outro lado, os recm-nascidos cujas mes tm a vagina colonizada por estreptococos do grupo B tm um risco aumentado de infeces graves no perodo perinatal, como sepse, ou meningite, por esse organismo. A entrada direta no hospedeiro (i. e., ultrapassando as barreiras qumicas e fsicas usuais) ocorre por penetrao. Isso pode ocorrer quando (1) um inseto vetor inocula o agente infeccioso diretamente no hospedeiro (mosquitos transmitindo malria), (2) bactrias ganham acesso direto ao hospedeiro atravs da perda de integridade da pele ou membranas mucosas (trauma ou feridas cirrgicas), ou (3) micrbios conseguem penetrar atravs de instrumentos, ou de cateteres, que permitem a comunicao entre locais habitualmente estreis e meio externo (p. ex., cateteres venosos de permanncia prolongada). O ingresso ocorre quando um agente infeccioso penetra no hospedeiro atravs de um orifcio contguo ao ambiente externo. Isso envolve, primariamente, a inalao de gotculas infecciosas em aerossol (M. tuberculosis), ou a ingesto de alimentos contaminados (salmonela, vrus da hepatite A). Outros agentes infecciosos infectam diretamente as membranas mucosas, ou cruzam a superfcie epitelial para causar infeco. Isso ocorre comumente nas doenas sexualmente transmissveis. Por exemplo, o HIV pode atravessar membranas mucosas pela penetrao de macrfagos do smen, cheios de vrus. Depois do encontro inicial com o hospedeiro, o agente infeccioso deve multiplicar-se com sucesso no local de entrada. O processo pelo qual o microrganismo recm-introduzido bemsucedido na competio com a ora normal, e capaz de se multiplicar, denominado colonizao (p. ex., pneumococos colonizando o trato respiratrio superior). Quando o microrganismo se multiplica em um local, em geral estril, isso chamado de infeco (p. ex., pneumococos multiplicando-se nos alvolos,

DOENAS INFECCIOSAS Quadro 4.3 O estabelecimento e o resultado das doenas infecciosas1

Estgio da Infeco
Encontro

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Fatores que inuenciam o estgio da infeco

Estado imune do hospedeiro Exgeno (colonizao) Endgeno (ora normal) Ingresso Inalao Ingesto Entrada na membrana mucosa Penetrao Picadas de insetos Cortes e feridas Iatrognica (cateteres intravenosos) Tamanho do inculo Fatores fsicos Nutrio microbiana Fatores anatmicos Santurio microbiano Fatores da virulncia microbiana Mecnica Morte celular Induzida por produto microbiano Induzida pelo hospedeiro Inamao Resposta imune Imunidade humoral Imunidade celular Assintomtica versus potencialmente fatal Aguda versus subaguda versus crnica Resoluo (autolimitada) Crnica Estado de portador (saproftica versus parasitria) Latente Reativao bito

Entrada

Multiplicao e disseminao

Leso

Curso da infeco Resultado da infeco

1Adaptado em parte, com autorizao, de Shaechter M, Medo G, Eisenstein

BI (editores): Mechanisms of Microbial Disease, 3a ed., Lippincott Williams & Wilkins, 1999.

causando pneumonia). Os fatores que facilitam a multiplicao e a disseminao da infeco incluem o tamanho do inculo (a quantidade de organismos infecciosos introduzidos), fatores anatmicos do hospedeiro (p. ex., funo ciliar deprimida em crianas com brose cstica), disponibilidade de nutrientes para o micrbio, fatores fsico-qumicos (p. ex., pH gstrico), fatores da virulncia microbiana, e santurio microbiano (p. ex., abscessos). Um abscesso um caso especial no qual o hospedeiro conteve a infeco, mas incapaz de erradic-la, e essas infeces localizadas geralmente requerem drenagem cirrgica. Uma vez introduzidas, as infeces podem espalhar-se ao longo da epiderme (impetigo), ao longo da derme (erisipela), ao longo dos tecidos subcutneos (celulite), ao longo dos planos de fscias (fasciite necrosante), para dentro do tecido muscular (miosite), ao longo de veias (tromboebite supurativa), para dentro do sangue (bacteriemia, fungemia, viremia etc.), ao longo de linfticos (linfangite), e para dentro de rgos (p. ex., pneumonia, abscessos cerebrais, hepatite). As infeces podem causar leso direta ao hospedeiro atravs de uma variedade de mecanismos. Se organismos estiverem presentes em nmero e tamanho sucientes, pode ocorrer obs-

truo mecnica (p. ex., crianas com infeces GI por vermes podem apresentar obstruo intestinal). Mais comumente, os patgenos podem causar uma resposta inamatria secundria intensa, que pode resultar em complicaes potencialmente fatais (p. ex., crianas com epiglotite por H. inuenzae podem apresentar obstruo mecnica das vias respiratrias, secundariamente a edema intenso das partes moles da epiglote). Algumas bactrias produzem neurotoxinas, que afetam o metabolismo das clulas do hospedeiro, em vez de causar leso celular diretamente (p. ex., a toxina tetnica antagoniza os neurnios inibidores, causando estmulo dos neurnios motores sem oposio, manifestado clinicamente como rigidez muscular mantida). A morte de clulas do hospedeiro pode ocorrer por uma variedade de mecanismos. A Shigella produz uma citotoxina que causa a morte de entercitos do intestino grosso, resultando na sndrome clnica de disenteria. A lise de clulas do corno anterior da medula espinhal, induzida pelo poliovrus, causa paralisia cida. A endotoxina bacteriana dos Gram-negativos pode iniciar uma cascata de liberao de citocinas, resultando na sndrome de sepse e choque sptico. A evoluo no tempo de uma infeco pode ser caracterizada como aguda, subaguda ou crnica, e sua gravidade pode variar de assintomtica a potencialmente fatal. Muitas infeces que comeam como condies discretas e facilmente tratveis, progridem rapidamente sem o tratamento imediato. Pequenas abrases cutneas, aparentemente insignicantes, superinfectadas pelo S. aureus, produtor da toxina da sndrome do choque txico (TSST-1), podem resultar em uma infeco fulminante e bito. At mesmo infeces indolentes, como a endocardite bacteriana causada pelo Streptococcus viridans, podem ser fatais, a menos que sejam reconhecidas e adequadamente tratadas. H trs resultados potenciais da infeco: recuperao, infeco crnica e morte. A maioria das infeces evolui para cura, ou espontaneamente (p. ex., rinovrus, a causa principal do resfriado comum), ou com terapia clnica (p. ex., aps tratamento de faringite estreptoccica com penicilina). As infeces crnicas podem ser saprofticas, em cujo caso o organismo no afeta a sade do hospedeiro; ou parasitrias, causando dano tissular ao mesmo. Um exemplo das primeiras a Salmonella typhi, que pode se albergar de forma assintomtica na vescula biliar de cerca de 2% dos indivduos aps infeco aguda. A infeco crnica pelo vrus da hepatite B pode ser saproftica, neste caso o hospedeiro humano contagioso para o vrus, porm no h evidncia clnica de leso do fgado, ou parasitria, com dano heptico progressivo e cirrose. Uma ltima forma de infeco crnica a latncia tissular. O vrus varicela-zoster, agente etiolgico da catapora, sobrevive nos gnglios das razes dorsais, com a reativao causando erupo nos dermtomos, com vesculas ou ulceraes rasas, conhecida como herpes-zoster. Quando a capacidade do sistema imune de controlar a infeco aguda ou crnica superada, a infeco pode resultar em morte do hospedeiro. O Quadro 4.4 resume algumas estratgias microbianas para suplantar as defesas imunes do hospedeiro. Um tema unicador que todos os agentes infecciosos, independentemente de mecanismos especcos, precisam reproduzir-se com sucesso, e evadir os mecanismos de defesa do hospedeiro. Esse conhecimento ajuda o mdico a prevenir infeces, (p. ex., vacinar contra o vrus da inuenza); quando ocorrer a infeco, tratar e curar (antibiticos para infeco do trato urinrio por E. coli); e quando a infeco no puder ser curada, prevenir a transmisso ulterior, a recorrncia ou a reativao (p. ex., barreiras de proteo para reduzir a disseminao sexual do herpes simples genital).

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CAPTULO 4

Quadro 4.4 Seleo de estratgias microbianas contra defesas do hospedeiro1

Ao de defesa do hospedeiro Aes do complemento Contra-ao microbiana Mascaramento de substncias ativadoras do complemento Inibio da ativao do complemento da superfcie Inibio da ao do complexo de ataque a membranas Inativao da quimiotaxina do complemento C5a Aes fagocitrias Inibio do recrutamento de fagcitos Morte de fagcitos por micrbios Escape da fagocitose Sobrevivncia aps fagocitose Exemplo Staphylococcus aureus, cpsula supercial Meningococo, revestimento com IgA Schistosoma mansoni, fatores aceleradores da deteriorao Salmonella, antgeno O longo supercial Pseudomonas aeruginosa Bordetella pertussis, paralisao da quimiotaxia por toxina P. aeruginosa, leucocidinas Estalococos, protena A de superfcie Tripanosomas, entram no citoplasma Riqutsias, entram no citoplasma Mycobacterium tuberculosis, inibe a fuso do lisossomo Chlamydia psittaci, inibe a fuso do lisossomo Legionela, inibe a fuso do lisossomo Estalococos, produo de catalase contra H2O2 HIV Vrus do sarampo Leishmania Vrus inuenza Neisseria gonorrhoeae Trypanosoma brucei Haemophilus inuenzae, proteases IgA Herpes simples Herpes-zoster

Inibio da via oxidativa do fagcito Imunidade mediada por clulas Depleo de clulas T CD4 Diminuio da produo de imunoglobulinas por clulas B Inibio da sntese de linfocinas Imunidade humoral Troca de antgenos de superfcie

Protelise de anticorpos Imunidade humoral e mediada por clulas

1Modicado

Incorporao de DNA ao genoma do hospedeiro

e reproduzido, com autorizao, de Schaechter M, Eisenstein BI, Engleberg NC (editores). The parasites way of life. Em: Mechanisms of Microbial Disease, 3a ed., Lippincott Williams & Wilkins, 1999.

AUTO-AVALIAO
1. Quais os trs mecanismos gerais de resistncia do hospedeiro colonizao por bactrias patognicas? 2. Quais as trs maneiras em que a ora normal contribui para o equilbrio entre sade e doena? 3. Que defesas especcas do hospedeiro contra infeco no requerem contato prvio com o organismo infectante? 4. Quais so as categorias de resultados de uma infeco?

endotlio extracardaco designada como endarterite, e pode causar uma doena que clinicamente semelhante endocardite. O fator predisponente mais comum para endocardite infecciosa a presena de valvas cardacas com anormalidades estruturais. Conseqentemente, os pacientes com histria de cardiopatia reumtica ou congnita, prolapso de valva mitral com um sopro audvel, uma valva cardaca prottica ou histria de endocardite esto em risco aumentado para endocardite infecciosa. A infeco acomete quase exclusivamente o lado esquerdo do corao (valvas mitral e artica), exceto em pacientes que so usurios de drogas injetveis, ou, menos comumente, em pacientes com leso valvar por um cateter na artria pulmonar (Swan-Ganz), nos quais pode ocorrer infeco do lado direito do corao (valva tricspide ou pulmonar).

FISIOPATOLOGIA DAS SNDROMES DE DOENAS INFECCIOSAS SELECIONADAS

ENDOCARDITE INFECCIOSA
Apresentao clnica
A endocardite infecciosa representa uma infeco bacteriana, ou, raramente, fngica, das valvas cardacas. A infeco do

Etiologia
Os agentes infecciosos mais comuns causadores de endocardite infecciosa em valva natural so bactrias Gram-positivas, inclusive Streptococcus viridans, S. aureus, e enterococos. Pode-se antecipar qual a espcie bacteriana especca causando endocardite, com base nos fatores do hospedeiro. Os usurios de drogas injetveis comumente introduzem S. aureus no sangue, quando so usadas agulhas no-esterilizadas, ou a pele no limpa adequadamente antes da insero da agulha. Os pacientes com tratamento dentrio recente esto em risco de bacteriemia transitria por ora oral normal, particularmente Streptococcus viridans,

DOENAS INFECCIOSAS com endocardite subseqente. As infeces do trato geniturinrio com enterococos podem levar bacteriemia, e semeadura subseqente de valvas cardacas lesionadas. Os pacientes com valvas cardacas protticas tambm esto em risco de endocardite infecciosa resultante da ora cutnea, tal como S. epidermidis ou S. aureus. Antes da disponibilidade dos antibiticos, a endocardite infecciosa era uma doena progressivamente debilitante, incurvel e fatal. Mesmo com antibiticos, a taxa de letalidade por endocardite aproxima-se de 25%, e a cura denitiva requer tanto a administrao prolongada de antibiticos, como a cirurgia urgente para substituio de valvas cardacas infectadas.
A Estreptococos circulantes

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Moncitos

Cogulo de fibrina

Endotlio

Plaquetas Ativao das plaquetas para coagulao Citocinas TFA Citocinas TFA

Patogenia
H vrios fatores hemodinmicos que predispem os pacientes endocardite: (1) uma corrente em jato de alta velocidade, causando turbulncia no uxo sanguneo, (2) uxo de uma cmara de alta presso para uma de baixa presso, e (3) um orifcio comparativamente estreito separando as duas cmaras, o que cria um gradiente de presso. As leses da endocardite infecciosa tendem a se formar na superfcie da valva na cmara cardaca com a presso mais baixa (p. ex., na superfcie ventricular de uma valva artica anormal, e na superfcie atrial de uma valva mitral anormal). O endotlio danicado por uxo sanguneo turbulento resulta em exposio de protenas da matriz extracelular, promovendo a deposio de brina e plaquetas, que formam vegetaes estreis (endocardite trombtica no-bacteriana ou endocardite marntica). A endocardite infecciosa ocorre quando microrganismos so depositados sobre essas vegetaes estreis, durante o curso de bacteriemia (Fig. 4.5). Nem todas as bactrias aderem igualmente bem a esses locais. Por exemplo, E. coli, uma causa freqente de bacteriemia, raramente implicada como uma causa de endocardite. Ao contrrio, organismos virulentos, tais como S. aureus, podem invadir o endotlio intacto causando endocardite, na ausncia de anormalidades preexistentes das valvas. Uma vez infectadas, essas vegetaes continuam a aumentar atravs de mais deposio de plaquetas e brina, fornecendo s bactrias um santurio contra os mecanismos de defesa do hospedeiro, tais como leuccitos polimorfonucleares e complemento. Conseqentemente, uma vez instalada a infeco, a vegetao infectada continua a crescer de modo amplamente desimpedido. A administrao prolongada (4 a 6 semanas) de agentes bactericidas necessria para a penetrao na vegetao e cura dessa doena. Os agentes antimicrobianos bacteriostticos que inibem, porm no matam as bactrias, so inadequados. Algumas vezes, a remoo cirrgica da valva infectada necessria para a cura, particularmente nas infeces por bacilos Gram-negativos ou fungos, se houver uma disfuno mecnica com insucincia cardaca congestiva resultante, ou nas infeces em valvas protticas. Uma marca da endocardite infecciosa a bacteriemia persistente, que estimula tanto o sistema imune humoral como o celular. Uma variedade de imunoglobulinas est presente, resultando na formao de complexos imunes, nveis sricos aumentados do fator reumatide e hipergamaglobulinemia inespecca. A deposio de complexos imunes ao longo da membrana basal dos glomrulos renais pode resultar no desenvolvimento de glomerulonefrite aguda e insucincia renal.

C Citocinas TFA Citocinas TFA

Fig. 4.5 Patognese da colonizao bacteriana da valva. Os estreptococos do grupo viridans aderem a cogulos de brina e plaquetas, que se formam no local danicado do endotlio cardaco (painel A). Os estreptococos aderentes brina ativam moncitos a produzir fator de atividade tecidual (TFA) e citocinas (painel B). Esses mediadores ativam a via da coagulao, resultando em maior recrutamento de plaquetas, e crescimento da vegetao (painel C). (Modicado e reproduzido, com autorizao, de Moreillon P et al.: Pathogenesis of streptococcal and staphylococcal endocarditis. Infect Dis Clin North Am 2002; 16:297.)

Manifestaes clnicas
A endocardite infecciosa uma doena multissistmica com manifestaes proticas. Por esses motivos, os sintomas podem ser inespeccos, e o diagnstico difcil. No Quadro 4.5 esto

resumidos os aspectos importantes da anamnese, exame fsico, resultados laboratoriais e complicaes da endocardite infecciosa. As manifestaes cutneas sugestivas de endocardite incluem ndulos de Osler, ppulas dolorosas nas almofadas dos dedos e artelhos, das quais se pensa serem secundrias deposio de complexos imunes; e leses de Janeway, leses hemorrgicas dolorosas nas palmas das mos e plantas dos ps, causadas por micrombolos spticos (Fig. 4.6). Os sintomas e sinais de endocardite podem ser agudos, subagudos e crnicos. As manifestaes clnicas reetem primariamente (1) alteraes hemodinmicas pela leso da valva; (2) sintomas e sinais orgnicos por mbolos spticos (mbolos do lado direito para os pulmes, mbolos do lado esquerdo para o crebro, bao, rim e extremidades); (3) sintomas e sinais orgnicos pela deposio de complexos imunes; e (4) bacteriemia persistente, com semeadura metasttica da infeco (abscessos ou artrite sptica). A morte geralmente causada por colapso hemodinmico, ou por mbolos spticos para o SNC, resultando em abscessos cerebrais, ou aneurismas micticos e hemorragia intracerebral. Os fatores de risco para um resultado fatal incluem comprometimento do lado esquerdo do corao, etiologia bacteriana que no S. viridans, doenas associadas, complicaes da endocardite (insucincia cardaca congestiva, abscesso do anel da valva, ou doena emblica), e, em um estudo, tratamento mdico sem cirurgia de valva.

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CAPTULO 4

Quadro 4.5 Diagnstico da endocardite infecciosa e suas complicaes

Anamnese Febre, calafrios, fadiga, mal-estar geral (sintomas constitucionais inespeccos; podem ser agudos, subagudos ou crnicos) Cefalias Dor nas costas Fraqueza focal Exame fsico M aparncia Febre Taquicardia Hipotenso Edema de papila Dor focal na coluna vertebral Sinais focais ao exame neurolgico (fraqueza, hiper-reexia, sinal de Babinski positivo etc.) presso venosa jugular Sopros cardacos Pulsos de Quincke (AR) Pulsos em martelo dgua (AR) Estertores crepitantes Reuxo hepatojugular Estertores crepitantes Atrito pleural Dor palpao do anco Dados laboratoriais Hemoculturas positivas Leucograma Hemossedimentao Fator reumatide TC ou RM do crnio RM da coluna Complicaes Sistmicas Bacteriemia persistente Sndrome de sepse SNC mbolos cerebrais Aneurisma mictico (com ou sem hemorragia) Osteomielite vertebral Abscesso epidural Cardiovasculares (com endocardite do lado esquerdo) Insucincia mitral Insucincia artica Insucincia cardaca congestiva Abscesso do anel da valva Pericardite Pulmonares (com endocardite do lado direito) mbolos pulmonares spticos Renais Glomerulonefrite por complexos imunes mbolos da artria renal Abscesso intra-renal Abscesso perinefrtico GI Abscessos hepticos Abscessos esplnicos mbolos de artrias intestinais (isquemia intestinal) Cutneas, outras mbolos spticos Vasculite por complexos imunes

Dispnia Ortopnia Edema dos ps

Radiograa de trax Eletrocardiograma Ecocardiograma transtorcico Ecocardiograma transesofgico Radiograa de trax

Dor torcica pleural, tosse

Dor no anco Urina de cor alterada (castanha) Oligria

uria, creatinina Piria Hematria Ultra-sonograa renal

Dor abdominal

Dor localizada palpao abdominal Hepatomegalia Esplenomegalia

Ultra-sonograa abdominal TC do abdome

Exantemas Leses dolorosas focais Queixas visuais

Leses de Janeway (mculas Biopsia de pele (baixa hemorrgicas indolores nas mos e contribuio para o diagplantas dos ps) nstico) Hemorragias em estilhao (leitos ungueais) Hemorragia subconjuntival Petquias Ndulos de Osler (ndulos dolorosos) Manchas de Roth (fundoscopia)

MENINGITE
AUTO-AVALIAO
5. Quais pacientes tm risco mais alto de endocardite infecciosa? 6. Quais so os principais agentes da endocardite infecciosa? 7. Que aspectos caracterizam a endocardite infecciosa em usurios de drogas intravenosas? E em pacientes com valvas cardacas protticas? 8. Que aspectos hemodinmicos predispem endocardite infecciosa? 9. Cite algumas das vrias manifestaes clnicas da endocardite bacteriana no-tratada. 10. Quais so os fatores de risco para um resultado fatal? Quais as causas mais comuns de bito na endocardite infecciosa no-tratada?

Apresentao clnica
Os sintomas comumente associados meningite, tanto bacteriana como viral, incluem incio agudo de febre, cefalia, rigidez de nuca (meningismo), fotofobia, e confuso. A meningite bacteriana causa morbidade (seqelas neurolgicas, particularmente perda auditiva sensorineural) e mortalidade signicantes, e por isso requer terapia antibitica imediata. Com raras excees, para a meningite viral s necessrio o tratamento de apoio com analgsicos. Visto que as manifestaes clnicas da meningite bacteriana e viral podem ser indistinguveis, os exames laboratoriais do lquido cefalorraquidiano so crticos para a diferenciao dessas entidades. A pleocitose de leuccitos no lquido cefalorraquidiano (leuccitos no liquor) a marca principal da meningite. A meningite bacteriana geralmente caracterizada por pleocitose neutroflica (predomnio de neutrlos polimorfonucleares no lquido cefalorraquidiano). Causas comuns

DOENAS INFECCIOSAS

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tuberculosis, fungos (p. ex., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans), e espiroquetas, tais como Treponema pallidum (o agente causal da slis), ou Borrelia burgdorferi (o micrbio que causa a doena de Lyme). O diagnstico de meningite causada por esses organismos pode ser retardado, porque muitos deles so difceis de cultivar, e requerem tcnicas diagnsticas sorolgicas ou moleculares especiais.

Patogenia
A patogenia da meningite bacteriana envolve uma seqncia de eventos na qual os microrganismos virulentos superam os mecanismos de defesa do hospedeiro. (Quadro 4.7). A maioria dos casos de meningite bacteriana comea com colonizao bacteriana da nasofaringe (Fig. 4.7, painel A). Uma exceo a Listeria, que entra na corrente sangunea atravs da ingesto de alimentos contaminados. Bactrias patognicas, como S. pneumoniae e N. meningitidis, secretam uma protease IgA que inativa anticorpos do hospedeiro, e facilita a aderncia mucosa. Muitos dos patgenos causais tambm possuem caractersticas de superfcie que aumentam a colonizao da mucosa. O N. meningitidis prende-se a clulas epiteliais por projees semelhantes a dedos, conhecidas como fmbrias. Uma vez penetrada a barreira mucosa, as bactrias ganham acesso corrente sangunea, onde devem suplantar os mecanismos de defesa do hospedeiro, para sobreviver e invadir o SNC (Fig. 4.7, painel B). A cpsula bacteriana, um ponto em comum entre N. meningitidis, H. inuenzae e S. pneumoniae, o fator de virulncia mais importante neste contexto. As defesas do hospedeiro se contrapem aos efeitos protetores da cpsula pneumoccica pela ativao da via alternativa do complemento, resultando em ativao de C3b, opsonizao, fagocitose e expurgao intravascular do organismo. Esse mecanismo de defesa est prejudicado em pacientes que sofreram esplenectomia, os quais esto predispostos ao desenvolvimento de bacteriemia avassaladora e meningite por bactrias encapsuladas. A ativao do complexo de ataque membrana do sistema complemento um mecanismo de defesa do hospedeiro essencial contra doena invasiva por N. meningitidis, e os pacientes com decincias dos componentes tardios do complemento (C5 a 9) tm um risco aumentado para meningite meningoccica. Os mecanismos pelos quais os patgenos bacterianos ganham acesso ao SNC so amplamente desconhecidos. EstuQuadro 4.6 Causas comuns de meningite bacteriana nos EUA, por idade do hospedeiro Idade Patgeno Estreptococos grupo B E. coli Listeria monocytogenes N. meningitidis S. pneumoniae Bacilos aerbicos Gram-negativos X <3 meses X X X X X X X X X X X 3 meses a 18 anos 18 a 50 anos > 50 anos

Fig. 4.6 Achados cutneos na endocardite bacteriana. A leso macular hemorrgica no primeiro dedo caracterstica de uma leso de Janeway, resultante de microabscessos na derme. A leso nodular no segundo dedo um ndulo de Osler, causado por deposio de complexos imunes. (Reproduzido, com autorizao, de Maestre A et al.: Diagnosis: A Janeway lesion and an Oslers node. Clin Infect Dis 2001;32:149.)

de pleocitose linfocitria incluem infeces virais (p. ex., enterovrus, vrus do Nilo Ocidental), infeces fngicas (p. ex., criptococos, em pessoas infectadas pelo HIV), e infeces por espiroquetas (p. ex., neurosslis, ou neuroborreliose de Lyme). As causas no-infecciosas, como cncer, doenas do tecido conjuntivo, e reaes de hiperssensibilidade a drogas tambm podem causar pleocitose linfocitria. O lquido cefalorraquidiano na meningite bacteriana geralmente caracterizado por elevaes acentuadas da concentrao de protena, um nvel de glicose extremamente baixo, e, na ausncia de tratamento prvio com antibitico, uma colorao Gram-positiva para bactrias. Contudo, freqentemente h uma superposio signicante entre os achados no liquor na meningite bacteriana e no-bacteriana, e diferenciar estas entidades na apresentao um desao signicante para o mdico.

Etiologia
Nos EUA, a microbiologia da meningite bacteriana mudou repentinamente na ltima dcada, em consequncia da introduo da vacina conjugada para Haemophilus inuenzae. O uso rotineiro desta vacina na populao peditrica eliminou, essencialmente, o H. inuenzae como uma causa de meningite, resultando em um desvio da idade mediana entre pacientes com meningite bacteriana de 9 meses para 25 anos. Os agentes bacterianos causadores de meningite variam de acordo com a idade do hospedeiro (Quadro 4.6). Em lactentes com menos de 3 meses, E. coli, Listeria e estreptococos grupo B so as causas mais comuns de meningite. Para crianas e adolescentes de 3 meses a 18 anos de idade, S. pneumoniae e N. meningitidis so as causas mais comuns, sendo o H. inuenzae uma preocupao nas crianas no-imunizadas. Para adultos com idade de 18 a 50 anos, S. pneumoniae e N. meningitidis so as principais causas de meningite, ao passo que os idosos esto em risco para tais patgenos, assim como para Listeria. Agentes patognicos adicionais devem ser considerados nos pacientes ps-neurocirurgia (S. aureus, P. aeruginosa), pacientes com derivaes ventriculares (S. epidermidis, S. aureus, bacilos Gramnegativos), pacientes grvidas (Listeria), ou pacientes com neutropenia (bacilos Gram-negativos, inclusive P. aeruginosa). As meningites subagudas ou crnicas podem ser causadas por M.

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CAPTULO 4 dos experimentais sugerem que receptores para os patgenos bacterianos esto presentes em clulas do plexo coride, que podem facilitar o movimento desses agentes para o espao subaracnideo (Fig. 4.7, painel C). A invaso do liquor por um patgeno menngeo resulta em aumento da permeabilidade da barreira hematocerebral, com vazamento de albumina para dentro do espao subaracnideo, onde os mecanismos locais de defesa do hospedeiro so inadequados para controlar a infeco. Normalmente, componentes do complemento so mnimos ou ausentes no lquido cefalorraquidiano. A inamao das meninges leva a concentraes aumentadas, mas ainda baixas, do complemento, inadequadas para opsonizao, fagocitose e remoo de patgenos menngeos encapsulados. As concentraes de imunoglobulina tambm esto baixas no lquido cefalorraquidiano, com uma proporo mdia de IgG no sangue e liquor de 800:1. Embora a quantidade absoluta de imunoglobulina no lquido cefalorraquidiano aumente com a infeco, a proporo no lquido cefalorraquidiano relativa do soro permanece baixa. A capacidade dos patgenos menngeos de induzir uma resposta inamatria acentuada no espao subaracnideo contri-

Quadro 4.7 Seqncia patogentica do neurotropismo bacteriano1

Estgio neurotrpico 1. Colonizao ou invaso da mucosa 2. Sobrevivncia intravascular 3. Cruzamento da barreira hematocerebral 4. Sobrevivncia dentro do LCR
1Reproduzido,

Defesa do hospedeiro IgA secretria Atividade ciliar Epitlio da mucosa Complemento

Estratgia do patgeno Secreo de protease IgA Estase ciliar Fmbrias aderentes Evaso da via alternativa pela cpsula de polissacardios Fmbrias aderentes

Endotlio cerebral

Atividade opsnica Replicao bacteriana deciente

com autorizao, de Quagliarello V, Scheld WM: Bacterial meningitis: Pathogenesis, pathophysiology, and progress. N Engl J Med 1992;327:864.
A

A protease IgA1 degrada a IgA1 do hospedeiro A bactria ata-se diretamente ao hospedeiro receptor

Streptococcus pneumoniae Epitlio mucoso

Matriz extracelular subepitelial B Corrente sangunea A cpsula impede a interao entre C3b e os receptores fagocticos

r Va

ia

d o

as af

Citocinas Barreira hematocerebral

Lquido cefalorraquidiano A imunodeficincia local permite a replicao bacteriana descontrolada Antibiticos Produtos bacterianos subcapsulares

Fig. 4.7 Passos patognicos levando meningite pneumoccica. O pneumococo adere e coloniza a nasofaringe. A protease IgA1 protege o pneumococo do anticorpo do hospedeiro (painel A). Uma vez na corrente sangunea, a cpsula bacteriana ajuda o pneumococo a evadir a opsonizao (painel B). O pneumococo tem acesso ao lquido cefalorraquidiano atravs de receptores na superfcie endotelial da barreira hematocerebral (painel C). (Reproduzido e modicado, com autorizao, de Koedel U et al.: Pathogenesis
and pathophysiology of pneumococcal meningitis. Lancet Infect Dis 2002;2:731.)

DOENAS INFECCIOSAS bui para muitas das conseqncias siopatolgicas da meningite bacteriana. Embora a cpsula bacteriana seja largamente responsvel pela sobrevivncia intravascular e no liquor dos agentes patognicos, os componentes da superfcie subcapsular (i. e., a parede celular e o lipopolissacardio) das bactrias so os determinantes mais importantes da inamao das meninges. Pensa-se que os principais mediadores do processo inamatrio sejam IL-1, IL-6, metaloproteinases da matriz, e o fator de necrose tumoral (FNT). Dentro de 1 a 3 h depois da inoculao na cisterna de lipopolissacardio puricado, em um modelo animal, h uma liberao brusca de FNT e IL-1 no liquor crebro-espinhal, precedendo o desenvolvimento da inamao. Realmente, a inoculao direta de FNT e IL-1 no lquido cefalorraquidiano produz uma cascata inamatria idntica quela vista na infeco bacteriana experimental. A liberao de citocina e enzima proteoltica leva perda da integridade das membranas, com edema celular resultante. O desenvolvimento de edema cerebral contribui para um aumento da presso intracraniana, cujo resultado potencial a herniao cerebral, ameaadora vida (Fig. 4.8). O edema cerebral vasognico causado, principalmente, pelo aumento da permeabilidade da barreira hematocerebral. O edema cerebral citotxico resulta de tumefao dos elementos celulares do crebro, por causa de fatores txicos das bactrias ou dos neutrlos. O edema cerebral intersticial reete obstruo do uxo de lquido cefalorraquidiano, como na hidrocefalia. A literatura sugere que radicais livres de oxignio e o xido ntrico tambm possam ser mediadores importantes do edema cerebral. Outras complicaes da meningite incluem a vasculite cerebral, com alteraes do uxo sanguneo do crebro. A vasculite leva ao estreitamento, ou trombose, de vasos sanguneos cerebrais, resultando em isquemia e, possivelmente, ao infarto cerebral. A compreenso da siopatologia da meningite bacteriana tem implicaes teraputicas. Embora a terapia antibitica bactericida seja crtica para o tratamento adequado, a morte rpida de bactrias libera fragmentos bacterianos inamatrios, potencialmente exacerbadores da inamao, e de anormalidades da microvasculatura cerebral. Em modelos animais, tem sido mostrado que a terapia antibitica causa lise rpida de bactrias, e

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liberao de endotoxina bacteriana, resultando em aumento da inamao no lquido crebro-espinhal, e edema cerebral. A importncia da resposta imune para desencadear o edema cerebral tem levado os pesquisadores a estudar o papel de medicamentos antiinamatrios adjuvantes para a meningite bacteriana. Tem sido demonstrado que os corticosterides diminuem o risco de perda auditiva sensorineural em crianas com meningite por H. inuenzae, e de mortalidade entre adultos com meningite pneumoccica; entretanto, as indicaes clnicas do uso de esterides na meningite permanecem controvertidas.

Manifestaes clnicas
Entre os pacientes que desenvolvem meningite bacteriana adquirida na comunidade, comum uma infeco antecedente do trato respiratrio superior. Pacientes com histria de traumatismo craniano, ou de neurocirurgia, especialmente aqueles com vazamento persistente de liquor, esto em risco particularmente alto de meningite. As manifestaes da meningite em lactentes podem ser difceis de reconhecer e interpretar; portanto, o mdico deve estar alerta para a possibilidade de meningite na avaliao de um neonato febril. A maioria dos pacientes com meningite tem um incio rpido de febre, cefalia, letargia e confuso. Menos de metade queixa-se de rigidez de nuca, mas esta observada ao exame fsico em 30 a 70%. Outras pistas observadas em uma proporo varivel dos casos incluem alterao do estado mental, nuseas ou vmitos, fotofobia, sinal de Kernig (resistncia extenso passiva da perna, com o paciente em decbito dorsal), e sinal de Brudzinski (exo involuntria do quadril e do joelho quando o mdico faz exo passiva do pescoo de paciente). Mais de metade dos pacientes com meningococemia desenvolve um exantema caracterstico, com petquias ou purpreo predominando nas extremidades. Embora uma alterao do estado mental (letargia, confuso) seja comum na meningite bacteriana, at 33% dos pacientes apresentam estado mental normal. Dez a 30% dos pacientes tm disfuno de nervos cranianos, sinais neurolgicos focais, ou convulses. Coma, edema de papila e trade de Cushing

Reao inflamatria do hospedeiro Perturbao da barreira hematocerebral (BHC) Hidrocefalia Tumefao celular Edema cerebral

Distrbios metablicos

pH Presso de perfuso cerebral

Vasodilatao

CBV

Vasculite

Presso intracraniana Hemiao cerebral Isquemia cerebral

Fig. 4.8 Alteraes siopatolgicas levando leso de neurnios durante a meningite bacteriana BHC, barreira hematocerebral; CBV, volume sanguneo cerebral.
(Reproduzido, com autorizao, de Koedel U et al.: Pathogenesis and pathophysiology of pneumococcal meningitis. Lancet Infect Dis 2002;2:731.)

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CAPTULO 4

(bradicardia, depresso respiratria e hipertenso) so sinais funestos de herniao iminente (deslocamento do crebro atravs do forame magno, com compresso do pednculo), prenunciando morte iminente. Qualquer paciente com suspeita de meningite precisa de uma puno lombar de emergncia, para colorao pelo Gram e cultura do lquido cefalorraquidiano, seguida imediatamente pela administrao de antibiticos. Alternativamente, se houver suspeita de um processo neurolgico focal (p. ex., abscesso cerebral), os antibiticos devem ser iniciados imediatamente, seguindo-se um estudo de imagem do crebro (tomograa computadorizada ou ressonncia magntica), e a puno lombar somente ser realizada se no houver contra-indicao radiolgica.

Etiologia
Apesar dos avanos tecnolgicos no diagnstico, um agente etiolgico especco pode no ser identicado em at 50% dos casos de pneumonia adquirida na comunidade. Mesmo em casos nos quais feito um diagnstico microbiolgico, geralmente h um retardo de vrios dias antes que o patgeno possa ser identicado, e a suscetibilidade aos antibiticos determinada. Portanto, o conhecimento dos organismos etiolgicos mais comuns crucial para a determinao racional de regimes antibiticos empricos. As causas bacterianas de pneumonia na comunidade variam de acordo com doenas associadas, e com a gravidade da infeco pulmonar (Quadro 4.8). O S. pneumoniae o organismo mais freqentemente isolado na pneumonia adquirida na comunidade, tanto em indivduos imunocompetentes, como em imunodecientes. Vrios organismos adicionais requerem considerao especial, em hospedeiros especcos, ou por causa da importncia em sade pblica (Quadro 4.9). A compreenso e a identicao dos fatores de risco do paciente (p. ex., tabagismo, infeco pelo HIV) e dos mecanismos de defesa do hospedeiro (reexo da tosse, imunidade mediada por clulas) focalizam a ateno nos agentes etiolgicos mais provveis, guiam a terapia emprica, e sugerem intervenes possveis para diminuir o risco adicional. Por exemplo, os pacientes que sofreram acidentes vasculares cerebrais, e tm diminuio da capacidade de proteger suas vias respiratrias, esto em risco de aspirar secrees da orofaringe. Precaues tais como evitar lquidos ralos nesses pacientes, podem diminuir o risco de infeces pulmonares futuras. Da mesma forma, um paciente infectado pelo HIV, com uma contagem de linfcitos CD4 baixa, est em alto risco de pneumonia por Pneumocystis, e deve receber antibiticos prolticos. Os sintomas so inespeccos, e no conveis para diferenciar as vrias causas de pneumonia.

AUTO-AVALIAO
11. Qual a apresentao tpica da meningite bacteriana? 12. Quais so os principais agentes etiolgicos da meningite, e como eles variam com a idade, ou com outras caractersticas do hospedeiro? 13. Qual a seqncia de eventos no desenvolvimento da meningite, e que aspectos de organismos especcos predispem meningite? 14. Quais so as diversas causas de edema cerebral em pacientes com meningite? 15. Por que a lise rpida de bactrias , teoricamente, perigosa na terapia da meningite? 16. Quais so as manifestaes clnicas associadas meningite bacteriana no-tratada?

Patogenia
Embora a pneumonia seja uma doena relativamente comum, ela pouco freqente em indivduos imunocompetentes. Isso pode ser atribudo eccia das defesas do hospedeiro, inclusive barreiras anatmicas e mecanismos de defesa da nasofaringe e das vias respiratrias superiores, e a fatores locais, humorais e celulares, nos alvolos. Os pulmes normais so estreis abaixo das primeiras divises dos grandes brnquios. Os patgenos pulmonares alcanam os pulmes por uma de quatro rotas: (1) inalao direta de gotculas respiratrias infecciosas, (2) aspirao de contedo da orofaringe, (3) disseminao direta ao longo da superfcie da membrana mucosa do sistema respiratrio superior para o inferior, e (4) disseminao hematognica. Os mecanismos de defesa antimicrobiana pulmonar so mostrados na Fig. 4.9. O ar que penetra com matria particulada em suspenso est sujeito a turbulncia nas fossas nasais, e assim a mudanas abruptas de direo, medida que a corrente area desviada atravs da faringe e ao longo dos ramos da rvore traqueobrnquica. As partculas maiores que 10 mm cam presas no nariz ou na faringe; aquelas com dimetros de 2 a 9 mm depositamse no lenol mucociliar; somente as partculas menores alcanam os alvolos. M. tuberculosis e Legionella pneumophila so exemplos de bactrias que so depositadas nas vias respiratrias inferiores, atravs da inalao. As bactrias presas nas vias respiratrias superiores podem colonizar a orofaringe, e, subseqentemente, serem aspiradas para os pulmes, ou por microaspirao, ou por aspirao franca atravs de uma epiglote aberta (p. ex., em pacientes que perdem a conscincia aps ingesto excessiva de lcool).

PNEUMONIA
Apresentao clnica
O trato respiratrio o local mais comum de infeco por microrganismos patognicos. Estima-se que mais de 5 milhes de casos de pneumonia adquirida na comunidade ocorram a cada ano nos EUA, resultando em cerca de 1,1 milho de hospitalizaes. A pneumonia a sexta causa principal de mortalidade nos EUA, e a causa mais comum de morte por uma doena infecciosa. O diagnstico e o tratamento da pneumonia requerem conhecimento dos fatores de risco do hospedeiro, dos agentes infecciosos em potencial, e das exposies ambientais. A pneumonia uma infeco do parnquima pulmonar, causada por uma variedade de diferentes bactrias, vrus, parasitos e fungos, resultando em uma inamao do parnquima pulmonar (alveolite), e no acmulo de um exsudato inamatrio nas vias respiratrias. Com a disseminao para o interstcio em torno dos alvolos, ocorre consolidao e diculdade na troca de gases. A infeco tambm pode se estender ao espao pleural, causando pleurisia (inamao da pleura que provoca dor inspirao). A resposta exsudativa da pleura pneumonia chamada de derrame pleural, que pode, ele prprio, tornar-se infectado, e se transformar em pus (empiema).

DOENAS INFECCIOSAS

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Quadro 4.8 Agentes etiolgicos comuns da pneumonia adquirida na comunidade, conforme determinado pelas caractersticas do hospedeiro
Paciente de ambulatrio Agente etiolgico S. pneumoniae M. pneumoniae C. pneumoniae H. inuenzae Vrus respiratrios Espcies de Legionella M. tuberculosis Fungos Bacilos Gram-negativos entrico M. catarrhalis Anaerbios (aspirao) S. aureus P. aeruginosa
1As doenas associadas incluem apnia crnica obstrutiva do sono, diabetes, doena cardaca ou renal, ou neoplasia maligna. 2Se um dos seguintes fatores modicadores estiver presente: doena estrutural pulmonar, uso recente de antibiticos de amplo espectro, ou hospitalizao.

Hospitalizado Infeco leve a moderada (no em UTI) X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X2 Infeco grave (necessitando de UTI) X

Previamente sadio X X X X X

Doenas associadas1 X X X X X X

Quadro 4.9 Fatores de risco comuns e causas de pneumonia em hospedeiros adultos especcos
Agentes etiolgicos Fator de risco Imunodecincia 1. Adquirida: a. Infeco pelo HIV b. Recipiente de transplante Sintomas agudos Sintomas subagudos ou crnicos Mecanismo patogentico e comentrios

S. pneumoniae P. jiroveci Citomegalovrus Aspergillus Legionella P. jiroveci S. pneumoniae N. meningitidis S. pneumoniae H. inuenzae Moraxella catarrhalis K. pneumoniae S. aureus Legionella (gua infectada) C. psittaci (pssaros) C. burnetii (animais) Hantavrus (roedores) Bacilos Gram-negativos (p. ex., P. aeruginosa, E. cloacae) S. aureus S. aureus Estreptococos

Fungos M. tuberculosis Nocardia

Disfuno imunolgica mediada por clulas Resposta humoral dicultada Disfuno imunolgica mediada por clulas Granulocitopenia (transplante de medula ssea) Decincias de opsonizao e lise celular Limpeza mucociliar diminuda

2. Herdada: decincia do complemento etc. Doena pulmonar crnica

Alcoolismo Uso de drogas injetveis Exposio ambiental ou a animais

Infeco anaerbica mista C. immitis (sudoeste dos EUA) H. capsulatum (leste do Mississipi) C. neoformans (pssaros)

Aspirao de contedos da orofaringe Disseminao hematognica Inalao

Exposio institucional (hospital, abrigo para idosos etc.)

Microaspiraes Desvio dos mecanismos de defesa do trato respiratrio superior (intubao) Disseminao hematognica (cateteres intravenosos) Ruptura do epitlio respiratrio Disfuno ciliar Inibio dos PMN

Aps inuenza

66

CAPTULO 4 suscetveis a infeces pulmonares com bactrias Gram-negativas e fungos. O estmulo antignico das clulas T leva produo de linfocinas, que ativam os macrfagos, com aumento da atividade bactericida. Os pacientes infectados pelo HIV tm reduo das contagens de linfcitos T CD4 e so predispostos a uma variedade de infeces bacterianas (inclusive micobactrias) e fngicas.

O epitlio respiratrio tem propriedades especiais para combater a infeco. As clulas epiteliais so cobertas por clios mveis, revestidos por uma camada de muco. Cada clula tem cerca de 200 clios que batem at 500 vezes/min, movendo a camada de muco para cima, atravs da laringe. O prprio muco contm componentes antimicrobianos, tais como lisozima e anticorpos de IgA secretria. Fumantes crnicos de cigarros tm diminuio da limpeza mucociliar, secundria a leso dos clios, e, freqentemente, so incapazes de limpar as secrees respiratrias de modo adequado, e devem, portanto, utilizar com maior intensidade o reexo da tosse, para eliminar os patgenos. O reexo da tosse um mecanismo siolgico importante, pelo qual o material aspirado, o excesso de secrees e os corpos estranhos, so removidos das vias respiratrias. As bactrias que atingem os bronquolos terminais, os ductos alveolares e os alvolos so desativadas, primariamente, por macrfagos alveolares e neutrlos. A opsonizao do microrganismo pelo complemento e anticorpos aumenta a fagocitose por essas clulas. Decincia a qualquer nvel das defesas do hospedeiro aumenta o risco do desenvolvimento de pneumonia. As crianas com brose cstica tm diminuio da atividade ciliar, e tendem a desenvolver infeces sinopulmonares recorrentes, particularmente com S. aureus e P. aeruginosa. Os pacientes com granulocitopenia, quer adquirida ou congnita, tambm so

Manifestaes clnicas
A maioria dos pacientes com pneumonia tem febre, tosse, taquipnia, taquicardia e um inltrado na radiograa de trax. As manifestaes extrapulmonares que podem fornecer pistas para os agentes etiolgicos incluem a presena de aglutininas sricas a frio (Mycoplasma pneumoniae), faringite (Chlamydia pneumoniae), eritema nodoso (infeces por fungos e micobactrias), hiponatremia (Legionella) e diarria (Legionella). As seguintes questes devem ser respondidas para guiar a terapia emprica, em um paciente que apresenta sintomas consistentes com pneumonia: (1) Essa pneumonia foi adquirida na comunidade ou em uma instituio (p. ex., hospital, priso, abrigo de idosos)? (2) Esse paciente tem imunodecincia (infeco pelo HIV, receptor de transplante)? (3) Esse paciente usurio de drogas injetveis? (4) Esse paciente teve, recentemente, uma alterao da conscincia (sugestiva de aspirao)? (5)

Muco

Sntese de IgA Canal inftico

Linfonodo

Bactrias Macrfagos alveolares Alvolo

IgG + C
Diapedese de neutrfilos secundria a irritante

Clios Clulas epiteliais respiratrias

Opsoninas

Clula caliciforme

Fig. 4.9 Mecanismos de defesa pulmonar. Modicaes abruptas na direo do uxo de ar nas fossas nasais podem aprisionar patgenos em potencial. A epiglote e o reexo da tosse previnem a introduo de partculas nas vias respiratrias inferiores. O epitlio ciliado respiratrio impele a camada de muco sobrejacente (direita) para cima, em direo boca. Nos alvolos, a imunidade mediada por clulas, os fatores humorais e a resposta inamatria defendem contra infeces do trato respiratrio inferior. (C, complemento.) (Modicado e reproduzido, com autorizao, de
Storch GA: Respiratory system. Em: Mechanisms of Microbial Disease, 3a ed., Schaechter M et al. [editores]. Lippincott Williams & Wilkins, 1999.)

DOENAS INFECCIOSAS Os sintomas so agudos (dias) ou crnicos (semanas a meses)? (6) O paciente residiu ou viajou em reas geogrcas associadas a infeces endmicas especcas (histoplasmose, coccidioidomicose)? (7) Esse paciente teve exposies zoonticas recentes associadas a infeces pulmonares (psitacose, febre Q)? (8) Esse paciente pode ter uma infeco contagiosa de importncia em sade pblica (tuberculose)? (9) A infeco pulmonar desse paciente pode estar associada a uma fonte comum de exposio (surto de Legionella ou de inuenza)? Somente pelas respostas a estas questes epidemiolgicas, o mdico pode considerar organismos causais possveis e comear um tratamento emprico ecaz.

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Etiologia
Uma grande variedade de vrus, bactrias, fungos e protozorios infectam o trato GI. Entretanto, na maioria dos casos os sintomas so autolimitados e a avaliao diagnstica no realizada. Os casos que se apresentam ateno mdica so representados por pacientes com sintomas graves (p. ex., febre alta ou hipotenso), comprometimento imunolgico (p. ex., HIV ou neutropenia), ou durao prolongada (p. ex., diarria crnica, denida como durando 14 dias). Uma exceo so os grandes surtos de doena veiculada por alimentos, nos quais as investigaes epidemiolgicas podem detectar pacientes com variantes mais leves da doena.

Patogenia

AUTO-AVALIAO
17. Quantos casos de pneumonia ocorrem nos EUA anualmente? 18. Quais so os patgenos importantes para cada um dos quatro grupos de pacientes com pneumonia adquirida na comunidade? 19. Que aspectos do hospedeiro inuenciam na probabilidade de causas especcas de pneumonia? 20. Quais so os quatro mecanismos pelos quais os agentes patognicos alcanam os pulmes? 21. Quais so as defesas do epitlio respiratrio contra a infeco?

DIARRIA INFECCIOSA
Apresentao clnica
A cada ano, por todo o mundo, mais de 5 milhes de pessoas a maioria delas crianas com menos de 1 ano morrem de diarria infecciosa aguda (ver tambm Cap. 13). Embora, nos EUA, o bito seja um resultado raro da diarria infecciosa, a morbidade substancial. Estima-se que haja cerca de 300 milhes de episdios a cada ano, resultando em 1,8 milho de hospitalizaes, a um custo de 6 bilhes de dlares por ano. A morbidade e a mortalidade atribuveis diarria devem-se, largamente, perda de volume intravascular e de eletrlitos, atravs da secreo de quantidades copiosas de uido para dentro do lmen intestinal. Por exemplo, os adultos com clera, se hidratados adequadamente, podem excretar, s vezes, mais de 1 de uido por hora. Contraste-se isto com o volume normal de uido perdido nas fezes diariamente (150 m), e est claro porque perdas macias de uido, associadas diarria infecciosa, podem levar desidratao, colapso cardiovascular e morte. As infeces GI podem apresentar-se com sintomas primrios do trato GI superior (nuseas, vmitos, dor epigstrica em clica), sintomas do intestino delgado (diarria aquosa profusa), ou sintomas do intestino grosso (tenesmo, urgncia de defecar, diarria sanguinolenta). As fontes de infeco incluem transmisso de pessoa a pessoa (disseminao fecal-oral da Shigella), transmisso veiculada pela gua (Cryptosporidium), transmisso veiculada por alimentos (intoxicao alimentar por Salmonella ou S. aureus) e proliferao excessiva aps administrao de antibiticos (Clostridium dicile).

Uma abordagem abrangente das infeces GI comea com o modelo clssico de interao hospedeiro-agente-ambiente. Vrios fatores do hospedeiro inuenciam nas infeces GI. Os pacientes nas faixas etrias extremas e aqueles com doenas associadas (p. ex., infeco pelo HIV) esto em risco mais alto de infeco sintomtica. Os medicamentos que alteram o microambiente GI, ou destroem a ora bacteriana normal (p. ex., anticidos ou antibiticos), tambm predispem os pacientes infeco. Os agentes microbianos responsveis por doena GI podem ser categorizados de acordo com o tipo de organismo (bactrias, vrus, protozorios), propenso a se ligar a diferentes locais anatmicos (estmago, intestino delgado, clon), e patogenia (enterotoxignicos, citotoxignicos, enteroinvasivos). Os fatores ambientais podem ser divididos em trs categorias amplas, com base no modo de transmisso: (1) veiculados pela gua, (2) veiculados por alimentos, e (3) de pessoa a pessoa. O Quadro 4.10 resume essas relaes e fornece um arcabouo para avaliao da patogenia das infeces GI. As infeces GI podem comprometer o estmago, causando nuseas e vmitos, ou afetar os intestinos delgado e grosso, com diarria como sintoma predominante. O termo gastrenterite denota, classicamente, infeco do estmago e intestino delgado proximal. Os organismos que causam este distrbio incluem Bacillus cereus, S. aureus e uma variedade de vrus (rotavrus, norovrus). O B. cereus e o S. aureus produzem uma neurotoxina pr-formada, que, mesmo na ausncia de bactrias viveis, capaz de causar doena, e essas toxinas representam causas importantes de intoxicao alimentar. Embora os mecanismos exatos sejam mal compreendidos, acredita-se que as neurotoxinas atuem localmente, atravs de estimulao do sistema nervoso simptico, com um aumento resultante da atividade peristltica, e centralmente, atravs de ativao dos centros emticos do crebro. O espectro das infeces diarricas tipicado pelas diversas manifestaes clnicas, e pelos mecanismos atravs dos quais famlias clonais de E. coli podem causar diarria. A colonizao do trato GI humano por E. coli universal, ocorrendo, tipicamente, dentro de horas aps o nascimento. Contudo, quando o organismo hospedeiro exposto a cepas patognicas de E. coli, que normalmente no esto presentes na ora intestinal, doena GI localizada, ou mesmo doena sistmica, pode ocorrer. H cinco classes principais de E. coli causadoras de diarria: enterotoxignica (ETEC), enteropatognica (EPEC), ntero-hemorrgica (EHEC), enteroagregadora (EAggEC) e enteroinvasiva (EIEC) (Quadro 4.11). Os aspectos comuns a todas as E. coli patognicas so a evaso s defesas do hospedeiro, a colonizao da mucosa intestinal e a multiplicao com leso das clulas do hospedeiro. Esse organismo, como todos os patgenos GI, deve sobreviver ao trnsito atravs do ambiente gstrico cido, e ser

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CAPTULO 4

Quadro 4.10 Abordagem a infeces GI

Paradigma Ambiente Categorias Veiculada pela gua Veiculada por alimentos De pessoa a pessoa Agente Bacteriano Viral Parasitrio Hospedeiro Idade Doena associada Acidez gstrica Flora GI Local Estmago Intestino delgado Intestino grosso Criana HIV Uso de anticidos Uso de antibiticos Gastrenterite Diarria secretria Diarria inamatria Exemplos Suprimento de gua contaminado Alimento contaminado Creches, orfanatos, escolas Micrbios Vibrio cholerae S. aureus Salmonella Shigella Rotavrus Campylobacter Norovrus Entamoeba histolytica E. coli ntero-hemorrgica Cryptosporidium Salmonella Clostridium dicile B. cereus V. cholerae Shigella

Quadro 4.11 Escherichia coli na doena diarrica

Populaes suscetveis Classe ETEC EIEC EHEC EPEC EAEC Pases desenvolvidos Viajantes em retorno Rara Crianas, idosos Rara Rara Pases em desenvolvimento Idade < 5 anos Todas as idades Rara Idade < 2 anos Crianas Sndrome clnica Diarria aquosa Disenteria (diarria sanguinolenta, muco, febre) Colite hemorrgica, sndrome hemoltica-urmica Diarria aquosa Diarria aquosa persistente Local Intestino delgado Intestino grosso > intestino delgado Intestino grosso Intestino delgado Intestino delgado Toxinas Toxina termolbil e termoestvel Enterotoxina semelhante a Shigella Toxinas de Shiga (Stx1 e Stx2) Desconhecidas Enterotoxina termoestvel enteroagregadora

capaz de persistir no trato GI, apesar da fora mecnica do peristaltismo, e da competio por nutrientes escassos com a ora bacteriana existente. A aderncia pode ser inespecca (em qualquer parte do trato intestinal), ou, mais comumente, especca, com a ligao ocorrendo em reas anatmicas bem denidas. Uma vez que ocorram a colonizao e a multiplicao, o cenrio est montado para a leso do hospedeiro. A diarria infecciosa diferenciada clinicamente em secretria, inamatria e hemorrgica, com mecanismos siopatolgicos diferentes, responsveis por essas apresentaes diversas. A diarria secretria (aquosa) causada por vrias bactrias (p. ex., Vibrio cholerae, ETEC, EAggEC), vrus (rotavrus, norovrus), e protozorios (Giardia, Cryptosporidium). Esses organismos prendem-se supercialmente a entercitos no lmen do intestino delgado. O exame de fezes notvel pela ausncia de leuccitos fecais, embora, em casos raros, haja sangue oculto nas fezes. Alguns desses patgenos elaboram enterotoxinas, protenas que aumentam a produo de monofosfato de adenosina cclico intestinal (cAMP), levando secreo de uidos. O exemplo clssico a clera. A bactria V. cholerae produz a toxina da

clera, que causa ativao prolongada de adenililciclase epitelial no intestino delgado, levando secreo de quantidades macias de uido e eletrlitos, para dentro do lmen intestinal (Fig. 4.10). Clinicamente, o paciente apresenta-se com diarria copiosa (fezes em gua de arroz), progredindo para desidratao e colapso vascular, se no houver reposio vigorosa de volume. A ETEC, uma causa comum de doena diarrica aguda em crianas pequenas, e a causa mais comum de diarria em viajantes retornando de pases em desenvolvimento, produz duas enterotoxinas. A toxina termolbil (LT) ativa a adenililciclase de maneira anloga toxina da clera, ao passo que a toxina termoestvel (ST) provoca a atividade da guanililciclase. A diarria inamatria o resultado de invaso bacteriana da mucosa do lmen, que acarreta destruio e morte celular. Os pacientes com essa sndrome geralmente esto febris, com queixas de dor abdominal inferior em clica, assim como diarria, que pode conter muco visvel. O termo disenteria usado quando h nmeros signicativos de leuccitos fecais e sangue visvel. Os patgenos associados diarria inamatria incluem EIEC, Shigella, Salmonella, Campylobacter e Entamoe-

DOENAS INFECCIOSAS

69

LMEN INTESTINAL

LMEN INTESTINAL Bactria da clera Membrana celular Toxina Subunidade A

Clula Bactria da clera Subunidade Gangliosdio B GM1

Subunidade B

Peptdio A2 Adenililciclase cAMP ATP Peptdio A1 ADP-ribose Nicotinamida NAD

GTP CITOPLASMA

Fig. 4.10 Patognese de Vibrio cholerae e de E. coli enterotoxignica (ETEC) na doena diarrica. V. cholerae e ETEC compartilham mecanismos patognicos semelhantes na causa da doena diarrica. As bactrias tm acesso ao lmen do intestino delgado atravs da ingesto de alimento contaminado (esquerda). Elas elaboram uma toxina que composta de uma subunidade A e cinco subunidades B. As subunidades B prendem-se membrana da clula intestinal e facilitam a entrada de parte da subunidade A (direita). Subseqentemente, isto resulta em uma ativao prolongada de adenililciclase e na formao de monofosfato cclico de adenosina (cAMP), que estimula a secreo de gua e eletrlitos pelas clulas endoteliais do intestino. (Modicado e reproduzido, com autorizao, de Holmberg
SD: Cholera and related illnesses caused by Vibrio species and Aeromonas. Em: Infectious Diseases. Gorbach SL et al. [editores]. Saunders, 1992.)

ba histolytica. A Shigella, causa prototpica de disenteria bacilar, invade o entercito atravs da formao de um vacolo endoplsmico, que sofre lise no interior da clula. Ento, as bactrias proliferam no citoplasma, e invadem as clulas epiteliais adjacentes. A produo de uma citotoxina, a toxina de Shiga, leva destruio e morte celular local. A EIEC assemelha-se Shigella, tanto clinicamente como no que diz respeito ao mecanismo de invaso da parede do entercito; todavia, a citotoxina especca associada EIEC ainda no foi identicada. A diarria hemorrgica, uma variante da diarria inamatria, causada primariamente pela EHEC. A infeco com E. coli O157:H7 tem sido associada a numerosos bitos pela sndrome hemoltica-urmica, com vrios surtos bem divulgados, relacionados com alimentos contaminados. A EHEC causa um espectro amplo de doena clnica, com manifestaes que incluem (1) infeco assintomtica, (2) diarria aquosa (nosanguinolenta), (3) colite hemorrgica (diarria sanguinolenta, no-inamatria), e (4) sndrome hemoltica-urmica (uma doena aguda, primariamente de crianas, caracterizada por anemia e insucincia renal). A EHEC no invade os entercitos; entretanto, produz duas toxinas semelhantes de Shiga (Stx1 e Stx2), que se parecem bastante com a mesma, em estrutura e funo. Depois de prender a EHEC ao receptor da superfcie da clula, a subunidade A da toxina de Shiga catalisa a clivagem destrutiva do RNA do ribossomo, e paralisa a sntese de protena, levando morte celular.

intoxicao alimentar estaloccica, os sintomas se desenvolvem vrias horas depois da ingesto de alimento contaminado com o S. aureus, produtor de neurotoxina. Os sintomas da intoxicao alimentar estaloccica so vmitos profusos, nuseas e clicas abdominais. A diarria est presente de forma varivel, conforme os agentes causais da gastrenterite. Diarria aquosa profusa (no-inamatria, no-sanguinolenta) est associada s bactrias que infectam o intestino delgado e elaboram uma enterotoxina (p. ex., Clostridium perfringens, V. cholerae). Em contrapartida, sintomas semelhantes a colite (dor abdominal inferior, tenesmo, urgncia em defecar), e diarria inamatria ou sanguinolenta, ocorrem com as bactrias que infectam mais comumente o intestino grosso. O perodo de incubao geralmente mais longo (> 3 dias) para as bactrias que se localizam no intestino grosso, e pode ocorrer invaso da mucosa colnica, causando febre, bacteriemia e sintomas sistmicos.

AUTO-AVALIAO
22. Quantos indivduos morrem anualmente no mundo de diarria infecciosa? 23. Quais so os diferentes modos de disseminao da diarria infecciosa? Exemplicar cada um. 24. Quais so os mecanismos patogenticos pelos quais os organismos infecciosos causam diarria?

Manifestaes clnicas
As manifestaes clnicas das infeces GI variam, dependendo do local acometido (Quadro 4.10). Por exemplo, na

70

CAPTULO 4 A bacteriologia da sepse tem evoludo na ltima dcada. As bactrias Gram-negativas (Enterobacteriaceae e Pseudomonas), antigamente a causa mais comum de sepse, tm sido suplantadas por organismos Gram-positivos, que causam agora mais de 50% dos casos. Os estalococos so as bactrias mais comuns cultivadas da corrente sangunea, presumivelmente por causa de um aumento na prevalncia de equipamentos de acesso venoso de uso prolongado, e de material prottico implantado. Por motivos semelhantes, a incidncia de sepse por fungos, particularmente a causada por Candida, tem aumentado drasticamente na ltima dcada. Infeces por P. aeruginosa, Candida e por organismos mistos (polimicrobianas) so prenunciadoras independentes de mortalidade.

SEPSE E CHOQUE SPTICO

Apresentao clnica
A sepse a dcima causa principal de morte nos EUA, com mais de 600.000 casos ocorrendo anualmente, e uma taxa global de letalidade prxima de 20%. Os custos mdicos da sepse, nos EUA, ultrapassam 17 bilhes de dlares por ano. As taxas de sepse continuam a se elevar, secundariamente a avanos na medicina, tais como a disseminao do uso prolongado de cateteres intravasculares, o aumento da implantao de material prottico (p. ex., valvas cardacas e articulaes articiais), e a administrao de frmacos imunossupressores e de agentes quimioterpicos. Essas intervenes contribuem para aumentar o risco de infeco e de sepse subseqente. O estudo da sepse tem sido facilitado pelo estabelecimento de denies padronizadas de casos (Quadro 4.12). A sndrome de resposta inamatria sistmica (SRIS) um estado inamatrio inespecco, que pode ser visto com infeces, assim como em condies no-infecciosas, como pancreatite, embolia pulmonar e infarto do miocrdio. Leucopenia e hipotermia, includas na denio de caso de SRIS, predizem um prognstico ruim, quando associadas sepse. A sepse denida como a presena de SRIS, no cenrio de um precipitante infeccioso identicado. A sepse grave ocorre quando h uma evidncia objetiva de disfuno orgnica (p. ex., insucincia renal, insucincia heptica, estado mental alterado), em geral em associao m perfuso dos tecidos. O estgio nal da sepse o choque sptico, denido como hipotenso (presso arterial sistlica < 90 mmHg, ou uma queda de 40 mmHg abaixo da linha de base da presso arterial sistlica) que no responde reposio de uidos.

Patogenia
Os diferentes estgios da sepse (de sepse a choque sptico) representam um contnuo, com os pacientes progredindo, freqentemente, de um estgio para o prximo dentro de dias, ou mesmo horas, aps a internao. A sepse geralmente comea como uma infeco localizada. As bactrias podem, ento, invadir a corrente sangunea diretamente (levando bacteriemia e hemoculturas positivas), ou podem proliferar localmente e liberar toxinas no sangue. Essas toxinas podem surgir de um componente estrutural das bactrias (p. ex., endotoxina, antgeno do cido teicico), ou podem ser exotoxinas, que so protenas sintetizadas e liberadas pelas bactrias. A endotoxina denida como a metade de lipopolissacardio (LPS) contida na membrana exterior de bactrias Gram-negativas. A endotoxina composta de uma cadeia externa de polissacardio (a cadeia lateral O), que varia entre as espcies e no txica, e uma poro lipdica altamente conservada (lipdio A), que est embebida na parte externa da membrana bacteriana. A injeo de endotoxina puricada, ou de lipdio A, altamente txica em modelos animais, causando uma sndrome anloga ao choque sptico. At recentemente, a sepse era atribuda apenas hiperestimulao da resposta inamatria do hospedeiro, e liberao descontrolada de mediadores da inamao. Embora, indubitavelmente, isso ocorra em um subgrupo de pacientes, a falha das intervenes mdicas que visam bloquear essa resposta (p. ex., anticorpos monoclonais dirigidos contra endotoxina, bloqueio de IL-1 e do FNT, antagonistas da bradicinina, inibio da ciclooxigenase com ibuprofeno) sugere um processo mais complexo. Estudos tm mostrado que, quando a sepse persiste, a imunossupresso do hospedeiro desempenha um papel crtico. Estmulos especcos, tais como organismo, inculo e local da infeco, provocam as clulas T CD4 a secretar citocinas, com propriedades inamatrias (clula T auxiliar do tipo 1), ou antiinamatrias (clula T auxiliar do tipo 2) (Fig. 4.11). Entre os pacientes que movem de sepse, h uma perda signicante de clulas essenciais para a resposta imune adaptativa (linfcitos B, clulas T CD4, clulas dendrticas). Acredita-se que a morte celular geneticamente programada, denominada apoptose, desempenhe um papel-chave na diminuio dessas linhagens celulares, e regule para baixo as clulas imunes sobreviventes. As conseqncias clnicas da sepse incluem alteraes hemodinmicas (taquicardia, taquipnia), ventilao inadequada e m perfuso tecidual, com disfuno orgnica resultante (Fig. 4.11).

Etiologia
Embora a evidncia de infeco seja um critrio diagnstico para sepse, apenas 28% dos pacientes com sepse tm bacteriemia, e pouco mais de 10% tero bacteriemia primria, denida como hemoculturas positivas, sem uma fonte bvia de disseminao bacteriana. Locais comuns de infeco em pacientes com sndrome de sepse (por ordem decrescente de freqncia) incluem o trato respiratrio, o trato geniturinrio, fontes abdominais (vescula biliar, clon), infeces relacionadas com aparelhos e infeces de feridas ou de partes moles.

Quadro 4.12 Denio clnica de sepse

I. Sndrome de resposta inamatria sistmica (SRIS) Dois ou mais dos seguintes: (1) Temperatura de > 38C ou < 36C (2) Freqncia cardaca > 90/min (3) Freqncia respiratria > 20/min ou PaCO2 < 32 mmHg (4) Contagem de leuccitos > 12 109/ ou < 4 109/, ou > 10% de formas imaturas (bastes) II. Sepse SRIS mais evidncia de infeco III. Sepse grave Sepse mais disfuno orgnica, hipotenso ou m perfuso (inclusive acidose lctica, oligria, alterao aguda do estado mental) IV. Choque sptico Hipotenso (apesar da reposio de uidos) mais anormalidades por baixa perfuso

A. ALTERAES HEMODINMICAS
Todas as formas de choque resultam em perfuso inadequada dos tecidos, e disfuno e morte celular subseqentes

DOENAS INFECCIOSAS
Endotoxina

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Liga-se protena que prende LPS

Macrfago

Fator de necrose tumoral IL-1, 2, 6, 8, 12 Interferona Fator ativador das plaquetas

Clulas T CD4

Citocinas antiinflamatrias

Hipotlamo

Clula do endotlio capilar

Parede do vaso

Febre Taquicardia Taquipnia

Sntese de xido ntrico Marginao dos neutrfilos Aderncia das plaquetas CID com trombose clnica e/ou hemorragia Depleo de volume intravascular Vasodilatao

Hipoxia celular Baixa resistncia vascular sistmica, radicais txicos do oxignio

Acidose lctica Disfuno de mltiplos rgos (miocrdica, pulmonar, renal, heptica)

Morte

Fig. 4.11 Seqncia patognica dos eventos no choque sptico. A ativao de macrfagos por endotoxina e outras protenas leva liberao de mediadores inamatrios e modulao imune, resultando em leso dos tecidos do hospedeiro, e, em alguns casos, a morte. (Reproduzido, com autorizao, de Horn DL et al.: What are the microbial components implicated in the pathogenesis of sepsis? Clin Infect Dis 2000;31;852.)

(ver Cap. 11). Nas formas no-infecciosas (como choque cardiognico e choque hipovolmico), a resistncia vascular sistmica est elevada como um mecanismo de compensao, para manter a presso sangunea. Nos tecidos com m perfuso, h um aumento da extrao de oxignio das clulas vermelhas circulantes, levando diminuio da oxigenao da artria pulmonar. Em contrapartida, no incio do choque sptico h hipovolemia por dilatao arterial e venosa inadequadas (baixa resistncia vascular sistmica), e vazamento de plasma para o espao extravascular. Mesmo com a correo da hipovolemia, a resistncia vascular sistmica permanece baixa, apesar de um aumento compensador do dbito cardaco. A extrao ineciente de oxignio, e a baixa perfuso dos tecidos, resultam em um aumento do contedo de oxignio na artria pulmonar. Um estado circulatrio hiperdinmico, descrito como choque distributivo, para enfatizar a m distribuio do uxo sanguneo a vrios tecidos, o achado hemodinmico comum na sepse. A liberao de substncias vasoativas (inclusive o xido

ntrico) resulta na perda dos mecanismos normais de auto-regulao vascular, produzindo desequilbrios no uxo sanguneo, com desvios regionais, e m perfuso relativa de alguns rgos. Estudos em animais tm documentado alteraes previsveis no uxo sanguneo para os rgos, com uma reduo acentuada do uxo para o estmago, duodeno, intestino delgado e pncreas; uma reduo moderada do uxo sanguneo para o miocrdio e msculos esquelticos, e relativa preservao da perfuso dos rins e do SNC. A depresso do miocrdio um achado comum na fase inicial do choque sptico. No comeo, os pacientes tm baixas presses de enchimento cardaco, e baixo dbito cardaco secundrio depleo de volume e vasodilatao. Depois da reposio de uidos, o dbito cardaco normal ou aumentado, mas a funo ventricular anormal. Vinte e quatro a 48 h aps o incio da sepse, as fraes de ejeo ventricular esquerda e direita esto reduzidas, e os volumes do m da distole e do m da sstole esto aumentados. Essa depresso miocrdica tem sido atribuda a efeitos txicos diretos de xido ntrico, FNT

72

CAPTULO 4

e IL-1. A frao de ejeo reduzida, e a conseqente depresso miocrdica, so reversveis nos pacientes que sobrevivem ao choque sptico.

AUTO-AVALIAO
25. Qual a incidncia de sepse e de choque sptico nos EUA? Qual a taxa de mortalidade? 26. Que fatores contribuem para a sepse relacionada hospitalizao? 27. Que organismos so mais comumente associados sepse? 28. Qual o papel do sistema imune do hospedeiro na patognese da sepse? 29. O que ativa a resposta imune? 30. Cite alguns aspectos hemodinmicos caractersticos da sepse versus outras sndromes de choque?

B. DISFUNO VASCULAR E DE MLTIPLOS RGOS

A maioria dos pacientes que morrem de choque sptico tem hipotenso refratria, falncia de mltiplos rgos ou ambas. A hipotenso refratria pode ocorrer por dois mecanismos. No primeiro, alguns pacientes no podem manter um dbito cardaco alto, em resposta ao estado sptico, e desenvolvem insucincia cardaca progressiva de dbito alto. No segundo, a insucincia circulatria pode estar associada vasodilatao intensa, e hipotenso refratria reposio de uidos intravenosos e terapia vasopressora. O desenvolvimento de falncia de mltiplos rgos representa a fase terminal de um processo hipermetablico, que comea durante os estgios iniciais do choque. A insucincia orgnica resulta de leso microvascular induzida pelas respostas inamatrias locais e sistmicas infeco. A m distribuio do uxo sanguneo acentuada pela diculdade do eritrcito mudar de forma, com obstruo microvascular. A agregao de neutrlos e de plaquetas tambm pode reduzir o uxo sanguneo. A sada dos neutrlos da margem do endotlio vascular resulta em liberao adicional de mediadores inamatrios, e migrao subseqente de neutrlos para os tecidos. Os componentes do sistema complemento so ativados, atraindo mais neutrlos, e liberando substncias ativas localmente, como prostaglandinas e leucotrienos. O resultado nal de todas essas mudanas o colapso microvascular, e, por m, a falncia orgnica. O prognstico da sepse depende do nmero de rgos que entram em falncia: a letalidade entre os pacientes com falncia de mltiplos rgos (trs ou mais sistemas orgnicos) de 70%. A insucincia respiratria desenvolve-se em 18% dos pacientes com sepse. Na ponta mais grave do espectro est a sndrome de angstia respiratria aguda, caracterizada por hipoxia refratria, complacncia pulmonar diminuda, edema pulmonar no-cardiognico e hipertenso pulmonar. A insucincia renal, vista em 15% dos casos, geralmente um processo com mltiplos fatores, com leso adicional por shunts no interior dos rins, baixa perfuso renal e administrao de agentes nefrotxicos (antibiticos e contrastes radiolgicos). Outros rgos afetados pela sepse incluem o SNC (estado mental alterado, coma), e o sangue (coagulao intravascular disseminada).

ESTUDO DE CASOS
(Ver respostas no Cap. 25.) Eva M. Aagaard, MD CASO 8
Um homem de 55 anos de idade, que emigrou recentemente da China, apresenta-se no setor de emergncias com febre. Ele declara que tem tido febre recorrente durante as ltimas 3 semanas, associada a calafrios, sudorese noturna e mal-estar geral. Hoje, ele desenvolveu leses novas, dolorosas, nas pontas dos dedos, o que o levou a comparecer emergncia. Digno de nota em sua histria mdica que cou muito doente quando criana, depois de uma dor de garganta. Recentemente, extraiu vrios dentes, por causa de cries dentrias extensas. Ele no est usando medicamentos. Ao exame fsico, tem febre de 38,5C, presso arterial de 120/80 mmHg, freqncia cardaca de 108 bpm, freqncia respiratria de 16/min, com uma saturao de oxignio de 97% ao ar ambiente. Ao exame da pele notam-se ndulos dolorosos nas pontas de vrios dedos e artelhos. Tem hemorragias mltiplas, semelhantes a estilhaos, nos leitos ungueais e mculas hemorrgicas indolores nas palmas das mos. Ao exame oftalmoscpico chamam ateno as manchas de Roth. O exame de trax normal ausculta e percusso. Ao exame cardaco notvel um sopro holossistlico grau 3/6, mais alto na reborda esternal inferior esquerda, com irradiao para a axila. Ao exame abdominal e das costas nada digno de nota.

Manifestaes clnicas
As manifestaes clnicas de sepse incluem aquelas relacionadas com a resposta sistmica a infeces (taquicardia, taquipnia, alteraes na temperatura e no leucograma), e aquelas relacionadas com disfuno de sistemas orgnicos especcos (anormalidades cardiovasculares, respiratrias, renais, hepticas e hematolgicas). A sepse comea, algumas vezes, com pistas muito sutis, que podem ser facilmente confundidas com enfermidades mais comuns e menos srias. A ateno para com estes sinais iniciais de sepse pode levar ao reconhecimento e interveno precoces. Sinais inespeccos podem incluir taquipnia isolada (sem dispnia), taquicardia isolada (com presso arterial normal), irritabilidade ou letargia, e febre inexplicvel, calafrios ou mialgias. Anormalidades laboratoriais inespeccas podem incluir alcalose respiratria, leucocitose e anormalidades discretas da funo heptica.

Questes
A. Qual o diagnstico mais provvel? Cite alguns dos fatores comuns predisponentes a esta doena. Qual o mais provvel nesse paciente? B. Que agentes infecciosos mais provavelmente esto envolvidos? C. Que fatores hemodinmicos predispem a esta doena? Como esses fatores contribuem para o estabelecimento da doena e da resistncia s respostas imunes normais do hospedeiro?

DOENAS INFECCIOSAS
D. Que nome dado s vrias leses encontradas nas mos e nos ps desse homem? Qual o mecanismo patogentico responsvel por sua formao? E. Cite algumas das outras manifestaes clnicas comuns desta doena? Quais so as causas de morte mais comuns neste caso? Que fatores predizem um prognstico fatal?

73

falando em sentenas de trs ou quatro palavras. Ao exame dos pulmes notam-se estertores na base do pulmo esquerdo e na axila esquerda, e sibilos expiratrios difusos. Ao restante do exame nada digno de nota. A radiograa de trax revela um inltrado no lobo pulmonar inferior esquerdo e na lngula. feito um diagnstico de pneumonia e o paciente internado no hospital para administrao de antibiticos intravenosos.

CASO 9
Um homem de 25 anos de idade apresenta-se no setor de emergncia com febre, e em um estado confuso, irracional. Ele est acompanhado por sua esposa, que relata a histria. Ela declara que ele esteve bem at aproximadamente 1 semana atrs, quando desenvolveu sintomas de infeco respiratria superior, que demoraram a melhorar. Na manh da internao, queixou-se de cefalia intensa e progressiva e de nuseas. Vomitou uma vez. Tornou-se progressivamente letrgico, medida que o dia progrediu, e ela o trouxe ao hospital. Ele no tem outros problemas de sade, e no toma medicamentos. Ao exame fsico, tem febre de 39C, presso arterial de 95/60 mmHg, freqncia cardaca de 100 bpm e freqncia respiratria de 18/min. Est letrgico e confuso, deitado com a mo sobre os olhos. A fundoscopia no mostra edema de papila. O pescoo est rgido, com um sinal de Brudzinski positivo. Nada a registrar aos exames de corao, pulmes e abdome. O exame neurolgico limitado pela incapacidade do paciente de cooperar, mas parece no ser focal. O sinal de Kernig (resistncia passiva extenso da perna etida, com o paciente em decbito dorsal) negativo.

Questes
A. Com base na enfermidade subjacente do paciente e na gravidade da doena, quais so os patgenos mais provavelmente implicados neste caso? Como mudaria seu diagnstico diferencial se ele precisasse de internao na UTI? B. Quais so os mecanismos pelos quais os patgenos alcanam os pulmes? C. Quais so as defesas normais do hospedeiro contra a pneumonia? D. Quais so os fatores de risco do hospedeiro mais comuns para pneumonia? Quais so os mecanismos patognicos que aumentam o risco de pneumonia? Quais desses fatores de risco esto presentes nesse paciente?

CASO 11
Uma mulher de 21 anos apresenta-se com queixa de diarria. Ela retornou do Mxico um dia antes da consulta. No dia anterior, teve incio agudo de diarria aquosa, profusa. Ela nega sangue ou muco nas fezes. No teve febre associada, calafrios, nuseas nem vmitos. No tem outros problemas de sade, e no est usando medicamentos. Ao exame nota-se dor difusa, discreta, palpao abdominal, sem rigidez de parede ou dor ao rechao. As fezes so negativas para sangue oculto. H a suspeita de diarria infecciosa.

Questes
A. Qual o diagnstico infeccioso sugerido? Quais so os agentes etiolgicos mais provveis nesse paciente? Quais seriam se o paciente fosse um recm-nascido? E se fosse uma criana? B. Qual a seqncia de eventos siopatolgicos no desenvolvimento desta doena? Que aspectos dos patgenos envolvidos facilitam sua capacidade de produzir esta doena? C. Quais so as possveis causas de edema cerebral nesse paciente? D. Que testes devem ser realizados para conrmar o diagnstico? Que tipos de tratamentos devem ser iniciados, ou considerados? Por qu?

Questes
A. Quais so as diferentes maneiras de disseminao da diarria infecciosa? Exemplique cada uma. B. Neste caso, qual o local anatmico de infeco mais provvel? Por qu? C. Qual o agente patognico mais provvel neste caso? Qual o mecanismo patogentico pelo qual ele causa diarria?

CASO 12
Uma mulher de 65 anos de idade internada no hospital com pneumonia adquirida na comunidade. Ela tratada com antibiticos intravenosos e recebe oxignio por cnula nasal. Uma sonda de Foley colocada em sua bexiga. No terceiro dia de internao os antibiticos passam a ser administrados via oral, em preparao para alta. Na noite do terceiro dia de internao, ela desenvolve febre e taquicardia. Culturas de sangue e de urina so solicitadas. Na manh seguinte est letrgica e tem diculdade de despertar. Sua temperatura de 35C, presso arterial 85/40 mmHg, freqncia cardaca 110 bpm, e freqncia respiratria de 20/min. A saturao de oxignio de 94% ao ar ambiente. Os exames de cabea e pescoo no tm alteraes dignas de nota. O exame dos pulmes no mudou em relao

CASO 10
Um homem de 68 anos apresenta-se no setor de emergncia do hospital com febre aguda e tosse persistente. Ele tem tido tosse produtiva de esputo esverdeado por 3 dias, associada falta de ar, dor torcica pleural do lado esquerdo, febre, calafrios e sudorese noturna. Tem histria mdica de doena pulmonar obstrutiva crnica, requerendo uso intermitente de esterides. Seus medicamentos incluem albuterol, brometo de ipratrpio e corticosterides inalveis. O paciente mora em casa e ativo. Ao exame fsico, tem febre de 38C, presso arterial de 110/50 mmHg, freqncia cardaca de 98 bpm, e freqncia respiratria de 20/min. A saturao de oxignio de 92% ao ar ambiente. um homem magro, com diculdade respiratria moderada,

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CAPTULO 4
Endocardite infecciosa
Crawford MH, Durack DT: Clinical presentation of infective endocarditis. Cardiol Clin 2003;21:159. Mylonakis E, Calderwood SB: Infective endocarditis in adults. N Engl J Med 2001;345:1318.

internao, com estertores na base esquerda. Ao exame cardaco nota-se um ritmo rpido, porm regular, sem sopros, galopes ou atritos. O exame abdominal normal. As extremidades esto quentes. No h alteraes focais ao exame neurolgico. A paciente transferida para a UTI para tratamento de sepse presumvel e recebe uidos e antibiticos intravenosos. As culturas de sangue e de urina so positivas para bastonetes Gram-negativos.

Meningite
De Gans J et al: Dexamethasone in adults with bacterial meningitis. N Engl J Med 2002;347:1549. Koedel U et al: Pathogenesis and pathophysiology of pneumococcal meningitis. Lancet Infect Dis 2002;2:731. Scheld WM et al: Pathophysiology of bacterial meningitis: Mechanism(s) of neuronal injury. J Infect Dis 2002;186(suppl 2):S225.

Questes
A. Que fatores contribuem para a sepse relacionada hospitalizao? B. Por qual mecanismo os bastonetes Gram-negativos resultam em sepse? Que papel a resposta imune desempenha na patognese da sepse? C. Descreva as alteraes hemodinmicas que resultam em choque sptico. D. Por quais mecanismos a sepse resulta em falncia de mltiplos rgos? E. Que fatores predizem um prognstico ruim em pacientes com sepse?

Pneumonia
File T: Community acquired pneumonia. Lancet 2003;362:1991. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1730. Mandell LA et al: Update of practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in immunocompetent adults. Clin Infect Dis 2003;37:1405.

Diarria infecciosa

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Geral
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Sepse, sndrome de sepse e choque sptico

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Neoplasia
Mark M. Moasser, MD

O crescimento e a maturao celulares so acontecimentos normais no desenvolvimento orgnico durante a embriognese, o crescimento, a reparao e a remodelagem tissulares aps uma leso. A regulao desordenada desses processos pode resultar na perda de controle sobre o crescimento, a diferenciao e a restrio espacial celulares. A neoplasia humana, de uma forma geral, representa um espectro de doenas caracterizadas pelo crescimento anormal e pela invaso celular. Embora os cnceres sejam tipicamente classicados pela sua origem tecidual ou pela sua localizao anatmica, vrias caractersticas so compartilhadas por todos os tipos. Tambm existe uma variao considervel entre os pacientes com um dado tipo de cncer, no que se relaciona natureza das alteraes celulares, bem como apresentao clnica e evoluo da doena. O reconhecimento da evidente doena maligna atravs do exame fsico ou de mtodos de imagem necessita da presena no organismo de cerca de 1 bilho de clulas malignas. s vezes, uma fase pr-clnica pode ser reconhecida. Os sinais pr-clnicos podem consistir, entre outros, em plipos no clon ou de nevos displsicos na pele potenciais precursores do carcinoma de clon e do melanoma maligno, respectivamente. Tais leses precursoras habitualmente apresentam caractersticas de proliferao celular anormal sem a demonstrao de invasividade e podem preceder o desenvolvimento de uma doena maligna invasiva por meses ou anos, ou podem no progredir para o cncer durante toda a vida do indivduo. Mais comumente, a fase pr-clnica transcorre indetectvel at que o cncer invasivo j esteja presente, ocasionalmente com metstases regionais ou a distncia. Conforme acontece com outros distrbios mdicos, nossa compreenso acerca da siopatologia da neoplasia tem sido baseada em observaes clnicas e patolgicas de grandes conjuntos de pacientes. Mais recentemente, as caractersticas celulares e moleculares das clulas cancerosas tm sido descritas e suas relaes com certas entidades neoplsicas e situaes clnicas tm aumentado nosso conhecimento nesse campo.

AS BASES MOLECULARES E BIOQUMICAS DAS NEOPLASIAS

O processo da neoplasia o resultado de alteraes progressivas na funo celular. Essas alteraes fenotpicas conferem os potenciais proliferativo, invasivo e metasttico que so as marcas distintivas do cncer. Geralmente se acredita ainda que no comprovado de forma conclusiva que alteraes genticas sejam subjacentes a todas as aberraes celulares e bioqumicas responsveis pelo fentipo maligno. Alm de alteraes mutacionais que modicam o cdigo gentico, alteraes epigenticas tambm servem de base s aberraes celulares e bioqumicas que contribuem para o fentipo maligno. Fenmenos epigenticos inuenciam a expresso gnica e o comportamento celular, e embora uma vez adquiridos e transmitidos para as clulas-lhas atravs da diviso celular, eles no causam alteraes do cdigo gentico. Um exemplo disso o silenciamento de certos genes pela hipermetilao do DNA na regio promotora. Um nmero crescente de alteraes genticas e celulares tem sido catalogado a partir do estudo das clulas cancerosas, tanto in vivo, a partir dos tumores primrios dos pacientes, como in vitro, a partir de linhagens celulares cancerosas estabelecidas que crescem em culturas de tecido. Certas alteraes so relacionadas com fentipos celulares particulares, tais como uma elevada taxa proliferativa ou o potencial metasttico. Algumas dessas alteraes so especcas de um certo tipo de tumor, enquanto outras so encontradas entre diferentes tipos tumorais. Em certos tipos de tumor, uma alterao gentica particular est etiologicamente ligada e patognomnico daquele tipo de cncer, e pode exercer um papel signicativo como um marcador daquela doena e como um alvo para o desenvolvimento de um medicamento. Entretanto, a maioria dos tipos de cncer no apresenta caractersticas moleculares unicadoras. Embora vrios dos tipos mais comuns sejam categorizados pela sua localizao orgnica primria, tal como a mama ou a prstata, essa classicao deturpa a natureza heterognea dos cnceres que podem surgir daquele rgo e, na verdade, o que correntemente chamado de cncer de mama de fato uma compilao de vrias doenas, anteriormente de difcil categorizao. Avanos tecnolgicos na anlise de alto desempenho (high-throughput) de todos os pers de expresses genticas celulares tm permitido a categorizao dos tumores atravs de suas assinaturas moleculares. Estudos em andamento

AUTO-AVALIAO
1. O que a fase pr-clnica do cncer? 2. Quantas clulas malignas devem estar presentes antes que os sinais evidentes de cncer estejam aparentes?

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76

CAPTULO 5

Quadro 5.1 Oncogenes representativos ativados em tumores humanos

Oncogene EGFR/HER1 HER2/Neu PRAD1/Ciclina D1 K-Ras, N-Ras, H-Ras B-Raf src Myc Myb Fos Int2/FGF3 Fes/Fps Funo celular Receptor do fator de crescimento Receptor do fator de crescimento Regulador do ciclo celular Sinal de transduo da Protena G Sinal de transduo Adeso e sinalizao citoesqueltica, outras funes Fator de transcrio Fator de transcrio Fator de transcrio Fator de crescimento Sinal de transduo Tipos de tumores ativados Glioblastoma, cnceres de pulmo e mama Cnceres de mama, ovrio e gstrico Cnceres de mama e esfago, linfoma, adenoma da paratireide Mltiplos tipos de tumores Mltiplos tipos de tumores, melanomas Cnceres de clon, mama, pulmo, sarcoma, melanoma Mltiplos tipos de tumores Leucemia Mltiplos tipos de tumores Cnceres de esfago, gstrico, de cabea e pescoo Leucemia Mecanismo de ativao Mutao, amplicao Amplicao Amplicao, translocao Mutao Mutao Desconhecido, raramente mutado Amplicao, mutao Amplicao, superexpresso Superexpresso Amplicao Desconhecido

esto tentando ligar as assinaturas moleculares a importantes parmetros clnicos preditivos e prognsticos. Caso conrmado, sua relevncia biolgica estar estabelecida e ento o delineamento molecular denir um novo sistema de classicao dos tipos de tumores humanos. Embora as caractersticas fenotpicas progressivas das neoplasias resultem predominantemente de alteraes moleculares seqenciais e da disfuno das clulas tumorais proliferativas, est claro atualmente que, pelo menos em algum nvel, a disfuno das clulas do estroma do hospedeiro est fundamentalmente envolvida na manuteno da progresso do tumor. No est claro se a disfuno das clulas do estroma na progresso tumoral se deve a alteraes genticas naquelas clulas do hospedeiro, ou se ela se d pelas comunicaes clula-a-clula, estabelecidas atravs de alas de sinalizao justcrina com as clulas tumorais. As anormalidades das clulas do estroma podem ser no-proliferativas, como a secreo de fatores de crescimento essenciais, ou proliferativas, como a expanso da rede de vasos sanguneos para suportar o crescimento de tumores em expanso.

AUTO-AVALIAO
3. Quais alteraes fenotpicas progressivas so a marca distintiva do cncer?

ALTERAES GENTICAS NA NEOPLASIA

A manuteno da integridade genmica uma tarefa celular fundamental. Um aparato celular complexo serve para reconhecer a leso ou erros do DNA na replicao; ativar pontos de vericao para deter a replicao celular posterior e implementar medidas corretivas ou sinalizar a morte da clula suicida. Um

dos fenmenos mais precoces observados no curso do incio do tumor o desenvolvimento de defeitos nos genes envolvidos na maquinaria que guarda o genoma. Essa disfuno cria um grau de instabilidade inerente no genoma, que aumenta signicativamente a taxa espontnea pela qual as mutaes genmicas ou as alteraes estruturais ocorrem e, subseqentemente, permitem ao tumor potencializar a aquisio de defeitos em um nmero ilimitado de outros genes, que podem conferirlhes um estmulo de crescimento. A exposio a radiaes ionizantes e a carcingenos qumicos so fatores ambientais que podem acelerar o acmulo de agresses genmicas e provocar a mutao dos genes. A catalogao desses genes mutantes tem tido um papel fundamental na oncologia molecular porque ela identica os genes cujas funes so relevantes para as clulas tumorais. Genes que conferem um estmulo de crescimento s clulas tumorais atravs de uma alterao por perda de funo so denominados genes supressores tumorais. Os genes que conferem um estmulo de crescimento atravs de um evento de ganho de funo so denominados proto-oncogenes, e suas contrapartes ativadas so denominadas oncogenes. Os genes supressores tumorais podem ser inativados pela mutao mudana de estrutura, pela deleo de parte ou de todo o gene, e pelo silenciamento do gene por meio da metilao do promotor. Os proto-oncogenes podem ser ativados pela mutao, pela amplicao e superexpresso gnicas, pela translocao cromossmica e possivelmente por outros mecanismos. Exemplos de oncogenes e genes supressores tumorais esto listados nos Quadros 5.1 e 5.2. Em geral, durante a alterao de ganho de funo de um proto-oncogene, apenas um alelo mutado. Em contraste, durante a alterao por perda de funo de um gene supressor tumoral ambos os alelos precisam ser inativados. Em certos casos, a perda de um alelo pode resultar na reduo da expresso gnica. Para alguns genes, essa reduo da dosegnica suciente para permitir o crescimento tumorignico. Os proto-oncogenes podem ser ativados atravs de pontos de mutao, da fuso gnica resultante da translocao cromossmica, da amplicao e superexpresso gnicas, ou da deleo de componentes estruturais inibitrios.

NEOPLASIA

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Quadro 5.2 Genes supressores tumorais representativos inativos em tumores humanos e linhagem germinativa humana
Gene supressor tumoral p53 Rb Funo celular Regulador do ciclo celular Regulador do ciclo celular Tipos de tumores inativados Mltiplos tipos de tumores Retinoblastoma, cncer de pulmo de pequenas clulas, sarcoma Cncer de clon Glioblastomas, cncer de prstata, cncer de mama Cncer de clon, cncer endometrial, melanoma Cncer de clon, melanoma Cnceres de mama e ovrio Cnceres de mama e ovrio Tumor de Wilms Sarcoma, glioma Schwannoma Cncer de rim, mltiplos tipos de tumores Melanoma, cnceres de pncreas e de esfago Mecanismos de inativao Mutao Deleo, mutao Sndromes hereditrias com um alelo inativado da linhagem germinativa Li-Fraumeni Retinoblastoma familiar

APC PTEN

Adeso celular Sinal para a transduo, sinalizao para a adeso Reparar erros de acoplamento do DNA Reparar erros de acoplamento do DNA Restabelecer quebra do ds do DNA Restabelecer quebra do ds do DNA Fator de transcrio Ativador da GTP-ase Protena do citoesqueleto Ubiquitina ligase Regulador do ciclo celular

Deleo, mutao Deleo, mutao

Polipose adenomatosa familiar de Cowden

hMSH2 hMLH1 BRCA1 BRCA2 WT-1 NF-1 NF-2 VHL p16/CDKN2

Mutao Mutao Mutao Mutao Deleo, mutao Deleo, mutao Mutao Mutao Mutao, deleo, metilao

Cncer de clon no-polipose hereditria Cncer de clon no-polipose hereditria Mama/ovrio familiar Mama/ovrio familiar Tumor de Wilms na infncia Neurobromatose Neurobromatose Doena de Von-Hippel Lindau Melanoma familiar

Alm de serem originados da mutao de proto-oncogenes celulares, os oncogenes tambm podem ser adquiridos pela introduo de um material genmico estranho, tipicamente transmitido pelos vrus. Embora os tumores induzidos por vrus sejam comuns nos animais, apenas alguns poucos tumores humanos so diretamente causados pela infeco viral. Os vrus causadores e suas doenas malignas associadas esto listados no Quadro 5.3. Um desses vrus, causador da leucemia de clula T humana, parecido com o HIV e pode causar um tipo de leucemia de clula T como resultado de protenas codicadas pelo genoma viral, que so capazes de ativar genes humanos latentes. O papilomavrus humano h muito tem sido epidemiologicamente ligado ao cncer cervicouterino e os sorotipos mais freqentemente ligados demonstraram codicar protenas que podem ligar e inativar produtos dos genes supressores tumorais do hospedeiro. Nessa situao, um gene causador no necessariamente introduzido pelo vrus, mas o genoma viral capaz de direcionar a inativao de produtos dos genes supressores tumorais e, portanto, favorecer o crescimento e a proliferao, assim como o potencial maligno. A capacidade dos vrus de modularem a maquinaria celular do hospedeiro e, em alguns casos, reter genes alterados de mamferos que so oncognicos provavelmente se desenvolveu durante o curso da evoluo dos mamferos, uma vez que uma clula proliferativamente ativa fornece as condies timas para a replicao dos virions e para a propagao das infeces virais. O genoma humano diplide naturalmente contm alelos imperfeitos de vrios genes e, embora os alelos sejam biolo-

gicamente silenciosos em sua maioria, no caso dos genes supressores tumorais um alelo imperfeito pode conferir um risco signicativo de cncer para um indivduo e para todos os membros da famlia portadores desse alelo. A perda da funo de um gene em tecidos adultos estatisticamente muito mais provvel quando apenas um alelo funcionante existe em todas as clulas desde o incio da vida, e a suscetibilidade inerente ao cncer quase sempre um resultado da passagem de um alelo imperfeito de um gene supressor tumoral em uma clula de linhagem germinativa. Vrios dos genes supressores tumorais identicados que so freqentemente inativados em alguns tumores humanos tambm tm sido ligados a sndromes cancerosas hereditrias especcas. Nas famlias com essas sndromes, um alelo imperfeito do gene supressor tumoral responsvel transmitido na linhagem germinativa, e os membros que albergam esse gentipo heterozigoto herdam um risco elevado para tumores nos quais o segundo alelo tambm tenha sido perdido. Uma mutao hereditria em um alelo do gene p53 pode causar a rara sndrome de Li-Fraumeni, caracterizada pelo desenvolvimento precoce de tumores dos tecidos moles, dos ossos, das mamas e cerebrais. Mutaes hereditrias em alelos isolados dos genes BRCA1 ou BRCA2 conferem um risco elevado de cnceres de mama ou ovariano. As sndromes cancerosas hereditrias ligadas a vrios genes supressores tumorais esto listadas no Quadro 5.2. Em contraste aos alelos nicos dos genes supressores tumorais imperfeitos, os alelos nicos dos oncogenes mutacionais ativados no so biologicamente silenciosos e, caso presentes nas clulas germinativas, podem apresentar

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CAPTULO 5

Quadro 5.3 Viroses humanas oncognicas

Tipo do vrus HTLV-1 Hepatite B Hepatite C Epstein-Barr Famlia do vrus Retrovrus (RNA vrus) Hapadnavrus (DNA vrus hepatotrpico) Hepadnavrus Herpesvrus (DNA vrus) Tipo de cncer associado Linfoma/Leucemia de clulas T Carcinoma hepatocelular Carcinoma hepatocelular Carcinoma nasofarngeo Linfoma de Burkitt Linfoma imunoblstico Doena de Hodgkin Sarcoma de Kaposi Linfoma de cavidade corporal Carcinoma cervicouterino Carcinoma anal HPV sorotipos 5, 8, 17 Papilomavrus Cncer de pele
HTLV, vrus humano da leucemia de clulas T; HHV-8, herpesvrus humano-8; KSHV, herpesvrus do sarcoma de Kaposi.

HHV-8 (KSHV) HPV sorotipos 16, 18, 33, 39

Herpesvrus Papilomavrus (DNA vrus)

profundas manifestaes clnicas, at mesmo a morte embrionria. Devido a esse fato, as sndromes hereditrias relacionadas com a transmisso de oncogenes ativados em clulas germinativas no so muito comuns. Entretanto, um exemplo raro a sndrome familiar da neoplasia endcrina mltipla tipo II, na qual heterozigotos carreando um oncogene RET no cromossomo 10 esto sob risco aumentado de desenvolver dois raros tumores da crista neural: o feocromocitoma e o carcinoma medular da tireide.

PROTOONCOGENES E GENES SUPRESSORES TUMORAIS NA FISIOLOGIA NORMAL E NA NEOPLASIA

As protenas codicadas pelos proto-oncogenes e pelos genes supressores tumorais desempenham diversas funes celulares. De forma esperada, essas incluem protenas que reconhecem e reparam leses do DNA, que regulam o ciclo celular, que medeiam as vias de transduo do sinal para o fator de crescimento e que regulam a programao da morte celular, protenas envolvidas na adeso celular, protenas proteolticas e fatores de transcrio. Atualmente, permanecem desconhecidas as funes de vrios proto-oncogenes e genes supressores tumorais. Mutaes que conferem vantagens seletivas aos tumores so aquelas que resultam no aumento da instabilidade genmica, na eliminao de pontos de vericao do ciclo celular, na inativao das vias de programao da morte celular (apoptticas), na sinalizao aumentada para o fator de crescimento, na diminuio da adeso celular e na protelise extracelular aumentada. A expresso e as funes de vrios genes podem ser simultaneamente afetadas pela desregulao dos fatores de transcrio. Com os rpidos avanos das tecnologias de seqenciamento e das possibilidades de estudo dos genomas normais e tumorais pelas tecnologias de alto desempenho (high-throughput) esforos signicativos esto em progresso no sentido da identicao de todos os genes supressores tumorais e de todos os proto-oncogenes do genoma humano. Os genes supressores tumorais incluem protenas envolvidas no controle das leses do DNA, no controle do ciclo celular, na programao da morte celular e na adeso celular. Exemplos incluem tanto a protena do retinoblastoma, como o inibidor

do ciclo celular p16, que funciona na regulao do ponto de vericao G1 do ciclo celular. A perda desses genes pode resultar na progresso no vericada para o ponto de vericao G1/S. O gene supressor tumoral p53 um protetor fundamental da integridade genmica e serve para identicar leses do DNA e, conseqentemente, inibir a progresso do ciclo celular e induzir a programao da morte celular. A perda do p53 pode resultar na continuao da replicao celular, apesar da leso do DNA, e fracassar na ativao da programao da morte celular. A funo fundamental do p53 e da estabilidade genmica no processo oncognico salientada pelo fato de que as mutaes do p53 so as mais comuns nos cnceres humanos e so observadas em mais da metade de todos os tumores humanos. O gene supressor tumoral PTEN uma fosfatase envolvida na regulao de uma importante via de sinalizao da sobrevivncia. A perda da funo do PTEN pode resultar em sinalizao de sobrevivncia sem oposio e no fracasso da ativao da programao da morte celular. As caderinas so protenas envolvidas na adeso clula-a-clula. A perda das caderinas pode resultar na diminuio da adeso celular, no descolamento celular e na metstase. O Quadro 5.2 apresenta uma pequena lista de exemplos de genes supressores tumorais. Quando completamente identicados, a lista completa dos genes supressores tumorais humanos ser ainda maior. Os proto-oncogenes incluem protenas envolvidas em vrias etapas das vias de sinalizao extracelulares para o fator de crescimento, dos receptores de membrana para os intermediadores de membrana e para as protenas mediadoras das cascatas de sinalizao citoplasmticas. O receptor epidrmico do fator de crescimento (EGFR, na sigla em ingls) liga vrios ligantes extracelulares e, em cooperao com o seu homlogo, o HER2, sinalizam as vias proliferativa e apopttica. As atividades exacerbadas do EGFR ou do HER2 podem levar desregulao do controle do crescimento e sinalizao apopttica. O gene para o receptor epidrmico do fator de crescimento (EGFR ou HER1) est mutado ou amplicado em quase a metade de todos os glioblastomas, est amplicado em um percentual dos cnceres de mama e outros cnceres epiteliais, e est mutacionalmente ativado em um percentual dos cnceres de pulmo. O gene HER2 est amplicado em 20% dos cnceres de mama e confere um prognstico mais reservado. O Ras um sinalizador de

NEOPLASIA troca ligado membrana que funciona imediatamente a jusante dos receptores de membrana, em um ponto de derivao fundamental da sinalizao citoplasmtica. A ativao mutacional do Ras causa a atividade exacerbada da sinalizao citoplasmtica e a desregulao das vias proliferativa e apopttica. O Ras parece ser criticamente importante no processo tumorignico, porque quase 33% de todos os tumores humanos albergam o Ras mutacionalmente ativado. O Raf uma serina-treonina cinase que funciona a jusante do Ras. Da mesma forma, a ativao mutacional do Raf pode levar sinalizao exacerbada e desregulao das vias proliferativa e apopttica e tambm comumente observada em vrios tumores. O Quadro 5.1 apresenta uma lista parcial dos oncogenes identicados nas doenas malignas humanas em associao aos tipos tumorais nos quais eles so comumente observados e a funo celular codicada pelo seu proto-oncogene correspondente. Atualmente est claro que a inativao de um nico gene supressor tumoral ou a ativao de um nico oncogene so insucientes para o desenvolvimento da maior parte dos tumores humanos. Na verdade, o processo vincula a aquisio seqencial de vrios golpes durante um perodo de tempo, que levam s alteraes seqenciais do fentipo celular, da atipia, displasia, hiperplasia, ao cncer in situ, ao cncer invasivo e, subseqentemente, ao cncer metasttico. O mais amplo corpo de evidncias que suporta essa teoria tem sido gerado pelo estudo molecular do cncer de clon e das leses pr-neoplsicas identicveis, incluindo os adenomas e os plipos colnicos. Nesse modelo, o desenvolvimento progressivo de neoplasias das leses pr-malignas, s leses malignas e s leses invasivas, est associado a um nmero crescente de anormalidades genticas, incluindo tanto a ativao de oncogenes, como a inativao de genes supressores tumorais. Essa teoria reforada pela identicao de anormalidades hereditrias de vrios genes supressores tumorais, todas associadas a uma forte tendncia familiar para o desenvolvimento do cncer de clon em uma idade jovem. Algumas formas de cnceres humanos parecem ser mais simples em sua evoluo. Uma translocao no brao longo do cromossomo 9 para o brao longo do cromossomo 22 leva fuso do gene BCR com o gene c-Abl e resulta na expresso da oncoprotena BCR-Abl, observada na leucemia mielide crnica (LMC). Em modelos animais, a expresso desse oncogene nas clulas hematopoiticas reproduz a doena. Esse evento oncognico observado em praticamente 100% dos casos dessa doena, e um tratamento que inibe a atividade da cinase dessa oncoprotena produz a remisso em quase 100% dos pacientes. Portanto, em contraste com o processo de etapas mltiplas envolvido na carcinognese do clon, as etapas necessrias para o desenvolvimento da LMC podem ser muito mais simples. A identicao de genes supressores tumorais e de oncogenes como permissores fundamentais da gnese tumoral levou hiptese de que o cncer pode ser tratado com sucesso por terapias que se contrapem s seqelas bioqumicas dessas anormalidades moleculares. Isso estimulou as tentativas de desenvolvimento de agentes teraputicos que podem inibir a funo das oncoprotenas ativadas ou restaurar a funo das protenas supressoras tumorais inativadas.

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HORMNIOS, FATORES DO CRESCIMENTO E OUTROS GENES CELULARES NA NEOPLASIA

Embora genes estruturalmente alterados classicados como oncogenes ou genes supressores tumorais sejam mediadores

fundamentais da neoplasia, o papel dos genes inalterados no deve ser excludo, sendo igualmente importante na carcinognese. Protenas de sinalizao de todos os tipos podem dirigir o processo oncognico para a sinalizao anormal: anormal no tempo, na durao, ou na intensidade; anormal na expresso tissular; ou anormal na localizao do compartimento subcelular. A regulao do crescimento nos organismos complexos necessita de protenas especializadas para o crescimento, a maturao, o desenvolvimento e a funo normais das clulas e dos tecidos especializados. A complexidade do organismo humano necessita que essas protenas sejam expressas em pontos precisamente coordenados no espao e no tempo. Componentes essenciais dessa regulao so o sistema dos hormnios, os fatores de crescimento e os inibidores do crescimento. Esses fatores, ao se ligarem a protenas receptoras especcas localizadas sobre a superfcie celular ou no citoplasma, levam a um grupo complexo de sinais que podem resultar em uma variedade de efeitos celulares, incluindo a mitognese, a inibio do crescimento, alteraes na regulao do ciclo celular, apoptose, diferenciao e induo de um grupo secundrio de genes. Os verdadeiros efeitos nais so dependentes no apenas dos tipos particulares de fatores e receptores em interao, como tambm do tipo celular e do meio nos quais ocorrem os acoplamentos fatores-receptores. Esse sistema permite as interaes clula-aclula, por meio das quais um fator secretado por uma clula ou tecido pode entrar na corrente sangunea e inuenciar um outro grupo de clulas distantes (ao endcrina), ou atuar sobre clulas adjacentes (ao parcrina). Uma ao autcrina tambm possvel quando uma clula produz um fator que se liga a um receptor sobre ou no interior da mesma clula. Concentraes alteradas desses fatores do crescimento, bem como a superexpresso ou a mutao desses receptores podem modicar o comportamento sinalizador, contribuindo para um fentipo maligno. Apenas um subgrupo de receptores do fator do crescimento so proto-oncogenes. Entretanto, vrios outros fatores do crescimento e receptores dos fatores de crescimento parecem ser importantes no crescimento e na progresso tumorais, embora no-classicados como proto-oncogenes, visto que eles servem como favorecedores da tumorognese, sem acarretarem mutaes ou sem superexpresso. Uma classe importante de molculas sinalizadoras de fator de crescimento so os receptores tirosinocinase do fator de crescimento (TKR). Existem vrias famlias de receptores tirosinocinase e, em modelos experimentais, a maioria capaz de transformar clulas, caso seja ativada ou superexpressa. Embora todas essas anormalidades no sejam necessariamente vistas nos tumores que ocorrem naturalmente, esses dados experimentais ressaltam o potencial hereditrio nessas protenas e o importante papel que elas podem ocupar nas clulas tumorais, apesar de no terem ttulo de oncogenes. Os membros da famlia HER dos TKR so comumente mutados ou amplicados nos tumores humanos e exemplicam o importante papel dos TKR na neoplasia humana. Em vrios outros tumores, eles provavelmente exercem um importante papel, apesar de apresentarem uma seqncia e um nvel de expresso normais. Os receptores do fator de crescimento derivado das plaquetas (FCDP), os receptores do fator de crescimento nos broblastos, os receptores do fator de crescimento do endotlio vascular e os receptores do fator de crescimento semelhantes insulina representam famlias de TKR que funcionam de maneira semelhante famlia HER dos TKR. Esses receptores, em geral, no so relatados como sendo mutados ou amplicados nos tumores humanos. Entretanto, existe uma expresso exacerbada em vrios tumores, ou

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CAPTULO 5 cromossmica t(15;17), resultando na fuso do gene LPM com o gene do receptor- do cido retinico (RAR-). A protena resultante da fuso bloqueia a diferenciao das clulas progenitoras hematopoiticas e por m leva ao desenvolvimento da LPA. Nos modelos experimentais, essa protena de fuso no , por si s, transformadora, e no pode ser categorizada como um oncogene clssico ou como um gene supressor tumoral, porm est etiologicamente envolvida na patogenia da LPA. Pelo fato de a protena de fuso conter o domnio ligante-receptor da RAR-, ela continua sensvel ao ligante e o tratamento dos pacientes com o ligante do cido retinico all-trans resulta na diferenciao das clulas tumorais e na remisso completa na maior parte dos pacientes com essa patologia. Outras protenas de membrana funcionais no-relacionadas com o crescimento tambm podem estar presentes nas clulas tumorais. O produto do gene MDR-1 pertence a uma classe de protenas transportadoras de canal dependentes de ATP e est presente em algumas clulas epiteliais normais. O seu papel siolgico pode ser bombear molculas txicas para fora da clula, porm em algumas clulas tumorais a sua superexpresso causa o euxo de certos agentes quimioteraputicos, levando resistncia ao frmaco. Em algumas situaes, sua expresso pode ser induzida pela exposio a longo prazo quimioterapia.

a expresso aberrante em tumores de tipos de tecido nos quais normalmente no se esperava a expresso daquele receptor. Em sistemas experimetais, cada uma dessas famlias de TKR apresenta potencial oncognico, construindo um caso circunstancial no qual podem ser atores importantes nos tumores humanos. Algumas vias de sinalizao para o fator de crescimento funcionam inibindo o crescimento celular e fornecendo uma regulao negativa na resposta aos estmulos extracelulares. A dessensibilizao das clulas para esses inibidores do crescimento comum nos tumores. Um exemplo disso o fator de crescimento transformador- (TGF-). O TGF- apresenta diversos efeitos biolgicos. Ele potencialmente inibe a proliferao celular, porm estimula tambm a produo e o depsito da matriz extracelular (MEC) e dos fatores de adeso. Essas funes so importantes para o remodelamento tecidual durante a embriognese e para a cicatrizao das feridas. Em alguns tipos de tumor, a resposta antiproliferativa ao TGF- est perdida desde o incio, devido a mutaes em seus componentes sinalizadores a jusante. Entretanto, a secreo continuada e geralmente a hiperexcreo do TGF- pelo tumor e por tecidos do estroma, levam a um aumento na produo da MEC e dos fatores de adeso, promovendo as propriedades invasiva e metasttica dos tumores. Uma outra classe importante de receptores a ampla superfamlia dos receptores nucleares de hormnio. Essa inclui os receptores celulares para uma variedade de hormnios, entre eles, o estrognio e a progesterona, os andrognios, os glicocorticides, o hormnio tireoidiano e os retinides. As aes do estrognio so fundamentalmente importantes no desenvolvimento do cncer de mama. Nas mulheres, a ooforectomia precoce confere uma proteo substancial contra o desenvolvimento do cncer de mama e, em modelos animais, a carcinognese mamria signicativamente retardada na ausncia de estrognio. Aproximadamente a metade dos cnceres de mama dependente de estrognio para a proliferao. Embora esses dados impliquem claramente a via de sinalizao do estrognio na carcinognese mamria, anormalidades especcas do receptor de estrognio (RE) no so observadas nos cnceres de mama; portanto, o RE no se categoriza como uma protena supressora ou uma oncoprotena. possvel que, embora a perda de certos genes supressores tumorais ou a ativao de certos oncogenes levem ao desenvolvimento do cncer de mama, a manuteno da funo do RE seja essencial em todo esse processo, e que sem essa funo ele no ocorra. De forma alternativa, possvel que a sinalizao anormal do RE, talvez como resultado da alterao de co-fatores, informao cruzada ou estados de fosforilao, possa direcionar para a carcinognese mamria. Embora ainda no tenham sido determinados os mecanismos pelos quais o estrognio e os seus receptores direcionem para os cnceres mamrios, seus papis fundamentais nessa doena esto bem estabelecidos. Alm disso, os tratamentos que atuam atravs da inibio da produo do ligante ativo ou que inibem a funo do RE, so as teraputicas mais ecazes para o cncer de mama at ento desenvolvidas, e so altamente ativas na preveno e no tratamento desse cncer. O receptor de andrognio, de forma semelhante, exerce um papel crtico no desenvolvimento do cncer de prstata, embora anormalidades mutacionais do RA tenham sido relatadas no cncer de prstata. Os retinides tm a capacidade de causar a diferenciao de certos tumores nos modelos de cultura tecidual. As razes desse fato ainda no esto amplamente compreendidas, porm esto bem estabelecidas em pelo menos uma entidade nosolgica especca. A leucemia promieloctica aguda (LPA) caracterizada pela translocao

PROTENAS ADESIVAS E PROTEOLTICAS DO ESTROMA

A preservao da estrutura tissular em organismos multicelulares envolve o arranjo organizado das clulas dentro de uma estrutura arquitetural. Esse ordenamento de alto nvel necessrio para a manuteno da estrutura tissular e da funo orgnica, e mecanismos so alocados para permitir a remodelagem durante a embriognese ou a cicatrizao da ferida. Vrias famlias de protenas servem para a constituio da matriz extracelular (MEC), para embeber clulas no interior da MEC, para ligar as clulas uma s outras e para dissolver e reestabelecer a MEC, quando necessrio. Anormalidades dessas protenas ocorrem freqentemente nos estgios avanados da gnese tumoral, respondem pela perda da arquitetura e medeiam o fentipo invasivo e metasttico das clulas tumorais. As integrinas representam uma grande famlia de protenas de membrana que ligam os ligantes da MEC, xam clulas na MEC e ativam vias de sinalizao intracelulares em resposta aos sinais da MEC. As clulas apresentam a capacidade de expressar qualquer combinao de um amplo repertrio de possveis combinaes de integrinas e a especicidade da expresso da integrina no bem conhecida. Entretanto, as clulas tumorais podem rearranjar os seus pers de expresso das integrinas favorecendo um fentipo invasivo ou metasttico. As caderinas so uma famlia de protenas de membrana que funcionam na adeso clula-a-clula no epitlio. A perda da expresso da caderina-E observada em alguns tumores epiteliais, levando a um fentipo mais invasivo. A expresso e a atividade de vrias proteases secretadas e xadas membrana esto aumentadas nas clulas tumorais. Isso inclui a famlia metalomatriz protease e a famlia serina protease. A atividade aumentada da protease leva degradao da MEC, ao desencadeamento da cascata de ativao do plasminognio e ativao de receptores transmembrana atravs da clivagem e do desprendimento de seus domnios extracelulares. As clulas cancerosas desenvolvem um fentipo invasivo e, por m, metasttico, atravs de anormalidades no depsito da MEC, da expresso de protenas de adeso celular e da atividade da membrana e das proteases secretadas.

NEOPLASIA

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ALTERAES DO METABOLISMO E DA OXIGENAO NA NEOPLASIA

Alm de anormalidades na proliferao e sobrevivncia celulares, na transduo de sinal, na adeso e na migrao, as clulas tumorais apresentam alteraes em vias metablicas a m de suprir as suas necessidades metablicas aumentadas. A presso do oxignio est reduzida nos tecidos tumorais e sinais de hipoxia tumoral revertem na expresso gnica para a adaptao ao ambiente hipxico. As clulas tumorais secretam fatores de crescimento angiognico, que sinalizam a proliferao de estruturas vasculares para a nutrio e a oxigenao do interior do tecido tumoral. A identicao de fatores tumorais que sinalizam a neovascularizao patolgica tem sido de particular interesse, porque tais fatores podem ser alvos para o desenvolvimento de medicamentos e produzir tratamentos que inibam a angiognese tumoral. O fator pr-angiognico melhor estudado o fator de crescimento endotelial vascular (FCEV), um mitgeno para as clulas endoteliais que geralmente secretado pelas clulas tumorais e que ativa os receptores do FCEV nas clulas endoteliais, levando neovascularizao. Embora a maioria das clulas no expresse normalmente o FCEV, a transformao maligna geralmente resulta na induo da expresso do FCEV pelas clulas tumorais, seja diretamente atravs dos efeitos dos oncogenes ou da perda de genes supressores tumorais, ou indiretamente, como resultado da hipoxia e da induo da transcrio gnica induzida pela hipoxia. Outros fatores do crescimento tambm apresentam efeitos pr-angiognicos, incluindo o fator de crescimento epidrmico, o fator de crescimento dos broblastos, o FCDP, o fator de crescimento transformador- e outros.

AUTO-AVALIAO
4. O que um oncogene? 5. O que um gene supressor tumoral? 6. Quais so os mecanismos genticos pelos quais os oncogenes podem ser ativados ou os genes supressores tumorais desativados? 7. Qual o mecanismo mais comum de inativao do oncogene em humanos: infeco viral ou alterao somtica? 8. Qual a provvel explicao molecular para a correlao epidemiolgica da infeco pelo papilomavrus humano com o cncer de clon de tero? 9. Qual a base molecular para a maioria das suscetibilidades hereditrias a certos tipos de cnceres? 10. Denomine alguns fatores que apiam ou inibem o crescimento tumoral, mas que no esto diretamente implicados na gnese tumoral. 11. Qual o papel das enzimas proteolticas nas metstases? 12. D alguns exemplos de alteraes iniciais, intermedirias e tardias na progresso da neoplasia.

CLASSIFICAO DA NEOPLASIA
A neoplasia descreve um grande nmero de doenas humanas com caractersticas extremamente diversas. Portanto, a classicao das doenas neoplsicas em categorias e subcategorias de grande valor para compreend-las, diagnosticlas, estud-las e para o desenvolvimento de tratamento para as mesmas. A transformao maligna, por denio, resulta no comportamento celular anormal. As clulas tumorais que retiveram vrias de suas funes tissulares especializadas e que so muito similares em aparncia s suas correspondentes celulares normais so identicadas como bem diferenciadas. De forma inversa, as clulas tumorais que perderam a maioria de suas funes e que apresentam pouca semelhana com as suas correspondentes normais so identicadas como pouco diferenciadas. s vezes, os tumores pouco diferenciados so to anormais que suas clulas ou rgos de origem no podem ser reconhecidos. Entretanto, embora as clulas tumorais pouco diferenciadas possam ter perdido a maior parte de suas funes especializadas, sua ascendncia celular geralmente ainda pode ser reconhecida pelas suas caractersticas mais primitivas. A mais ampla classicao dos tumores repousa sobre a caracterizao mais fundamental dos tipos celulares baseada nas suas origens embriolgicas primitivas. Durante o desenvolvimento embrionrio inicial, trs linhagens de clulas so estabelecidas: ectoderma, endoderma e mesoderma. Todas as clulas subseqentes, incluindo-se as tumorais adultas, podem ser seguidas at uma dessas trs origens. Assim, os tumores so amplamente classicados na categoria dos carcinomas, caso eles se originem de tecidos ectodrmicos ou endodrmicos; ou como sarcoma, caso eles se originem dos tecidos mesodr-

ALTERAES CELULARES NA NEOPLASIA

As alteraes morfolgicas e funcionais acompanham as alteraes moleculares e bioqumicas nas doenas malignas, tanto ao nvel celular, como ao nvel tecidual. Essas anormalidades podem existir dentro de um espectro que vai do normal ao pr-invasivo, at clulas francamente malignas e invasivas. A arquitetura tecidual quebrada pelo crescimento anormal e pela capacidade invasiva das clulas malignas. Essa quebra resulta na violao da microanatomia normal no local de origem do tumor e nos locais das metstases a distncia. Em ambos os lugares, as clulas tumorais no apenas possuem a capacidade de proliferarem anormalmente, como tambm de quebrarem as fronteiras tissulares, como a membrana basal, no caso das doenas malignas epiteliais. As alteraes moleculares e celulares nas clulas tumorais so, em certo sentido, uma modicao da siologia normal, que benecia seu crescimento e disseminao. As alteraes iniciais podem ser pr-programadas nas doenas malignas hereditrias raras, ou podem ser adquiridas como uma conseqncia das mutaes desencadeadas pela exposio ambiental, ou que ocorrem aleatoriamente durante a diviso celular normal. Em um processo semelhante ao da evoluo, embora em um padro mais veloz, ocorrem alteraes genticas adicionais que favorecem o crescimento, a invaso e a disseminao posteriores. A sonegao do sistema imune do hospedeiro, os potenciais invasivo e proliferativo aumentados e a resistncia ao tratamento so exemplos das alteraes iniciais, intermedirias e tardias na progresso da neoplasia.

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CAPTULO 5 camada de clulas maduras e funcionais exerce funes especializadas nos rgos ou tecidos e, com o envelhecimento, so nalmente descartadas. As clulas epiteliais em proliferao normalmente observam fronteiras anatmicas como a membrana basal, que est subjacente camada de clulas basais no epitlio. O potencial para a diviso, a migrao e a diferenciao estreitamente controlado. O estmulo para a diviso pode ser autnomo ou exgeno, como uma resposta a fatores das clulas adjacentes ou distantes. Os sinais e fatores inibitrios tambm podem estar presentes e funcionam como reguladores negativos para vericar o crescimento descontrolado. O fentipo neoplsico das clulas epiteliais pode ser observado como um espectro que vai da neoplasia hiperplsica, pr-invasiva e at a francamente invasiva e metasttica, conforme ilustrado na Fig. 5.1. Devido s suas origens embrionrias, as doenas malignas de origem epitelial so denominadas carcinomas. A hiperplasia pode ser uma resposta siolgica normal em algumas situaes, tais como as que ocorrem no revestimento uterino em resposta aos estrognios antes da fase ovulatria do ciclo menstrual. Ela tambm pode ser um achado patolgico associado predisposio para o carcinoma invasivo. Nesses casos de hiperplasia, habitualmente existem distrbios associados da maturao que podem ser reconhecidos pelo exame microscpico. Essas alteraes so chamadas de displasia, hiperplasia atpica, ou metaplasia, dependendo do tipo de epitlio nas quais elas so observadas. Uma proliferao mais agressiva sem a capacidade de invadir alm da membrana basal denominada de carcinoma pr-invasivo ou carcinoma in situ. Tecnicamente, essas clulas no apresentam capacidade para a metstase, embora possam evoluir para o carcinoma invasivo com o decorrer do tempo. O termo carcinoma invasivo implica que as fronteiras teciduais, especialmente a membrana basal, foram quebradas. O carcinoma metasttico

micos. Mesmo se completamente irreconhecvel pela anlise morfolgica, diferenas fundamentais na expresso de certas protenas, especialmente os lamentos intermedirios, como a ceratina e a vimentina, iro identicar a linhagem de origem. Os carcinomas so o tipo mais comum de cncer e incluem todos os cnceres comuns do tecido epitelial, como os cnceres do pulmo, do clon, da mama e da prstata. Os sarcomas se originam de tipos celulares mesenquimatosos, que so predominantemente dos tecidos conjuntivos. As doenas malignas das clulas sanguneas, incluindo-se as leucemias e os linfomas, so tecnicamente um subtipo dos sarcomas, porque elas so de origem mesenquimatosa. Entretanto, devido natureza altamente especializada dos tipos celulares hematolgicos, eles so geralmente agrupados em conjunto e considerados como a entidade dos neoplasmas hematolgicos, que inclui as leucemias e os linfomas. Uma outra classicao dos carcinomas e sarcomas est baseada no rgo de origem. No lactente em crescimento e na criana, os tecidos mesenquimatosos esto muito ativos em crescimento e remodelagem, e os tumores mesenquimatosos so comuns, incluindo os tumores dos msculos, das cartilagens, dos ossos e do sangue. Nos adultos, os tecidos mesenquimatosos no so muito ativos e os tumores epiteliais so de longe os mais comuns, incluindo os tumores do pulmo, da mama, da prstata e do clon. Desenvolvimentos na denio dos pers de expresso gnica dos tumores tm permitido sua classicao com base nas descries moleculares, e trabalhos posteriores nessa rea podem resultar em uma classicao inteiramente nova dos tumores humanos com base nos seus pers de expresso gnica.

NEOPLASIA EPITELIAL
As clulas epiteliais esto em constante renovao, surgindo de uma camada basal que gera continuamente novas clulas. A
Camada celular epitelial

Membrana basal Normal Hiperplasia

Carcinoma in situ/pr-invasivo

Carcinoma invasivo

Vasos sanguneos ou linfticos

Foco metasttico

Fig. 5.1 Representao esquemtica da transio fenotpica das clulas epiteliais da hiperplasia para o carcinoma invasivo.

NEOPLASIA Quadro 5.4 Alteraes fenotpicas na progresso da neoplasia

1. Instabilidade genmica Diminuio da capacidade de correo do DNA Controle aberrante da avaliao do ciclo da clula 2. Proliferao aumentada Crescimento autnomo Anormalidades no controle do ciclo celular Resposta exagerada aos estmulos hormonais ou ao fator de crescimento Falta de resposta aos inibidores do crescimento ou inibio do contato celular 3. Falha do sistema imunolgico Modulao antignica e mascaramento Elaborao de molculas antagonistas da resposta imunolgica 4. Invaso de tecido e do estroma Adeso matriz extracelular Secreo de enzimas proteolticas Recrutamento de clulas do estroma para a produo de enzimas proteolticas Perda de coeso clular 5. Capacidade de entrar e sair da corrente sangunea e linfticos Aumento da mobilidade celular Reconhecimento das seqncias das protenas endoteliais Modicaes do citoesqueleto 6. Estabelecimento de focos metastticos Agregao e adeso celular Tropismo para tecido especco 7. Capacidade de recrutar a vascularizao para suportar o crescimento do tumor primrio ou metasttico 8. Resistncia ao frmaco Alterao do metabolismo do medicamento e sua inativao Sntese aumentada das enzimas-alvo Aumento do euxo do frmaco Aumento da reparao da leso do DNA

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ocorre atravs do sistema linftico para os linfonodos regionais e pela corrente sangunea, para rgos distantes e outros tecidos. Entretanto, esse padro de metstase no exclusivo das doenas malignas epiteliais. Em geral, as neoplasias epiteliais apresentam uma propenso varivel para se disseminarem para os linfonodos regionais e para locais distantes. Supe-se que a histria natural da maioria dos tumores seja seguir esse padro de disseminao com o passar do tempo. As alteraes genotpicas e fenotpicas especcas necessrias para o alcance dessa disseminao no so bem compreendidas; elas podem, em alguns casos, ser compartilhadas entre tipos tumorais e, em outros casos, so exclusivas de uma determinada neoplasia. Certas caractersticas moleculares tm sido associadas a caractersticas clnicas, embora o modo exato de ao no seja completamente compreendido. Do ponto de vista siopatolgico, certas caractersticas estruturais e funcionais precisam ser adquiridas pelas clulas malignas, conforme delineado no Quadro 5.4. Um aumento na taxa de crescimento decorrente de vrios mecanismos tem sido descrito em diferentes tipos de tumor. Sabe-se que a frao proliferativa (o percentual de clulas na fase S, ou que estejam sintetizando ativamente o DNA) elevada, e ainda mais nos tumores histolgico e clinicamente agressivos. Alteraes no rgido controle do mecanismo do ciclo celular tm sido observadas, incluindo-se nveis anormais de ciclinas e outras protenas que regulam as cinases dependentes de ciclinas, responsveis pela entrada das clulas na fase S. Da mesma forma, alteraes

nas protenas sinalizadoras intermedirias tm sido observadas, que acoplam fator de crescimento externo com estmulos hormonais para a proliferao. A capacidade das clulas para migrarem e ultrapassarem as barreiras das matrizes celulares e extracelulares pode estar aumentada nas clulas tumorais. Isso pode ocorrer pela ativao da cascata de enzimas proteolticas no interior da clula tumoral, ou pela ao das clulas do estroma que so direcionadas para faz-lo, como resultado de fatores produzidos prximo s clulas tumorais. Atravs de mecanismos semelhantes, as clulas malignas podem induzir a formao de uma microvascularizao que essencial para a sustentao do crescimento continuado de uma colnia tumoral. Outras funes necessrias para a quebra das defesas imunes e para a sobrevivncia destruio atravs de medicamentos antitumorais podem ser mediadas pelo programa gentico j apresentado na forma latente das clulas tumorais. Exemplos incluem a modulao de antgenos e alteraes no metabolismo dos medicamentos ou das vias metablicas que so alvos de determinados frmacos. Conforme descrito anteriormente, existem evidncias de que discretas mudanas fenotpicas que surgem de alteraes genticas especcas, so responsveis pela progresso da hiperplasia para a neoplasia metasttica. Alm do mais, existe uma interao entre essas alteraes genticas e o programa hereditrio da expresso gnica de um tipo epitelial especco. Outras funes altamente reguladas das clulas epiteliais incluem os transportes ativo e passivo de ons ou molculas, assim como a sntese e a secreo de protenas especcas. Essas funes tambm podem estar perdidas, alteradas, ou mesmo aumentadas em tipos especcos de tumores e, da mesma forma, podem criar entidades siopatolgicas e clnicas especcas. Dois neoplasmas epiteliais so discutidos com mais detalhes. O cncer de clon um exemplo de neoplasma epitelial para o qual as leses precursoras tm sido bem estudadas, porque ns podemos detectar e biopsiar tais leses atravs da colonoscopia. O tecido epitelial mamrio responsivo aos hormnios esterides e fatores do crescimento que podem exercer um papel no desenvolvimento e no comportamento do cncer de mama.

AUTO-AVALIAO
13. Que fatores determinam o potencial maligno dos tumores epiteliais versus tumores mesenquimais? 14. Qual o termo usado para as doenas malignas de origem epitelial? 15. Qual o espectro de caractersticas dos fentipos neoplsicos nas clulas epiteliais?

1. Carcinoma de clon
O modelo das alteraes genticas subseqentes no cncer mais bem ilustrado pelas observaes feitas nas leses de clon representando os diferentes estgios de progresso at a doena maligna. Certas alteraes genticas so comumente encontradas nos estgios iniciais dos adenomas, enquanto outras tendem a ocorrer com signicativa freqncia apenas aps o desenvolvimento do carcinoma invasivo. Essas ocorrncias esto de acordo com o conceito de que alteraes fenotpicas seriadas precisam

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CAPTULO 5 anormalidades genticas presentes na progresso do cncer de clon para a doena metasttica. Em paralelo a essas anormalidades seqenciais na regulao da proliferao celular, os cnceres de clon tambm adquirem defeitos nos mecanismos que protegem a estabilidade genmica. Esses geralmente envolvem mutaes nos genes reparadores de erros de acoplamento ou de genes que previnem a instabilidade cromossmica. Os genes reparadores de erros de acoplamento so uma famlia de genes que est envolvida na reviso do DNA durante a replicao e inclui o MSH2, MLH1, PMS1 e PMS2. Mutaes germinativas nesses genes causam a sndrome do cncer colorretal no-polipose hereditrio (CCNPH). Os cnceres de clon no-hereditrios desenvolvem instabilidade genmica atravs de defeitos nos genes da instabilidade cromossmica (GIC). Defeitos que levam ao ganho ou perda de grandes segmentos ou de cromossomos inteiros durante a replicao, conduzindo aneuploidia. A aquisio seqencial de anormalidades genticas anteriormente descritas est associada a alteraes no comportamento fenotpico da mucosa do clon. A primeira alterao na progresso para o cncer de clon o aumento no nmero de clulas (hiperplasia) na superfcie epitelial (luminal). Isso produz um adenoma, que caracterizado por clulas formadoras de glndulas exibindo aumentos no tamanho e no nmero das clulas, porm sem invaso das estruturas envolventes (Fig. 5.2). Presumivelmente, essas alteraes devem-se proliferao aumentada e perda de controle do ciclo celular, porm antes da aquisio da capacidade de invaso da matriz extracelular. Alteraes displsicas adicionais, como a perda da produo de mucina e a alterao da polaridade celular, podem estar presentes em graus variados. Alguns adenomas podem progredir para carcinoma in situ e, por m, para carcinoma invasivo. Um achado inicial associado quebra da arquitetura, mesmo antes que ocorra a invaso, o desenvolvimento de novos vasos frgeis ou a destruio dos vasos existentes que pode causar o sangramento microscpico. Isso pode ser testado clinicamente, atravs da pesquisa de sangue oculto nas fezes, como um teste

ocorrer em uma clula, para que ela possa exibir plenamente as propriedades malignas (invasiva e metasttica) (Quadro 5.4). Duas principais linhas de evidncias suportam o modelo das alteraes genticas seqenciais no cncer de clon: 1. As raras sndromes familiares associadas predisposio ao cncer de clon em idades jovens so atualmente conhecidas como resultados de mutaes das clulas germinativas. O plipo adenomatoso familiar o resultado de uma mutao no gene APC, que codica uma protena de adeso celular que tambm tem sido implicada no controle da catenina-, um potente ativador da transcrio. Nos tumores que so desenvolvidos subseqentemente, o alelo remanescente foi perdido. De forma semelhante, o cncer colorretal no-polipose hereditrio est associado a mutaes das clulas germinativas nos genes de reparao do DNA, tais como o hMSH2 e o hMLH1. Esses genes tambm podem estar afetados em cnceres raros. 2. Os efeitos carcinognicos de fatores conhecidos como sendo ligados a um risco aumentado de cncer de clon constituem uma segunda linha de evidncia de uma base gentica desse cncer. Substncias derivadas da ora bacteriana do clon, alimentos ingeridos, ou metablitos endgenos como o fecapantenos, os cetosterides-3 e os benzo[]pirenos, so mutagnicos. Os nveis dessas substncias podem ser reduzidos por dietas pobres em gordura e ricas em bras, e vrios estudos epidemiolgicos conrmam que tais dietas reduzem o risco de cncer de clon. Alm do mais, devido ao fato de o risco de cnceres de clon raros em indivduos mais velhos ser medianamente elevado na presena de histria familiar positiva, podem haver outras anormalidades genticas hereditrias que interagem com fatores ambientais para causarem o cncer de clon. A seqncia de alteraes genticas no precisa ser exata para levar ao desenvolvimento de um cncer invasivo, embora haja evidncias sucientes de que algumas leses genticas tendem a se desenvolver precocemente, enquanto outras se desenvolvem mais tardiamente, no curso da histria natural da doena. Nem todas as alteraes fenotpicas podem ser explicadas por uma anormalidade gentica conhecida, assim como nem todas as alteraes genticas identicadas apresentam um resultado fenotpico conhecido. Entretanto, a natureza seqencial das anormalidades genotpicas e fenotpicas est bem estabelecida. O primeiro defeito molecular na siopatologia do cncer de clon a aquisio de mutaes somticas no gene APC localizado na mucosa normal do clon. Esse defeito causa a regulao anormal da catenina-, que leva proliferao celular anormal e aos passos iniciais para a formao do tumor. Os defeitos subseqentes na via de sinalizao TGF- inativam essa importante via inibitria do crescimento e levam secundariamente proliferao e ao desenvolvimento de pequenos adenomas. A ativao mutacional do gene K-ras leva essencial ativao de uma importante via sinalizadora proliferativa, comum nessa fase, e posteriormente aumenta o potencial proliferativo das clulas tumorais adenomatosas. A deleo ou a perda de expresso do gene DCC comum na progresso dos cnceres de clon invasivos. A protena DCC uma protena transmembrana da superfamlia das imunoglobulinas e pode ser um receptor para certas molculas extracelulares que orientam o crescimento celular ou a apoptose. A inativao mutacional da p53 tambm uma etapa comumente observada no desenvolvimento do cncer invasivo, do clon notada nos adenomas tardios e nos cnceres invasivos iniciais, e que leva perda de um ponto de vericao importante do ciclo celular e inabilidade da ativao das vias apoptticas dependentes da p53. Atualmente, est sendo pesquisada a identicao de

Fig. 5.2 Borda de um plipo adenomatoso, demonstrando alteraes adenomatosas (esquerda), comparada com a glndula mucosa normal (direita). A alterao adenomatosa caracterizada pelo aumento e estraticao dos ncleos e a perda da mucina citoplasmtica. Observe a disposio perpendicular dos ncleos do adenoma em relao membrana basal (polaridade). (Reproduzido, com autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CE: Concise Pathology, 3a edio, originalmente publicada por Appleton & Lange. Copyright 1998 by The McGraw-Hill Companies, Inc.)

NEOPLASIA de rastreamento e diagnstico precoce dos cnceres de clon pr-invasivo e invasivo. Atualmente no se sabe se todos os cnceres de clon passam por um estgio hiperplsico ou prinvasivo, e essa informao no est disponvel para as doenas malignas epiteliais em geral. Alteraes funcionais posteriores nas clulas e nos tecidos envolventes tambm se manifestam nos estgios pr-invasivo e invasivo. Uma vez que a membrana basal seja penetrada por clulas malignas invasivas, essas podem ter acesso aos linfticos regionais e se disseminarem para os linfonodos periclicos regionais. A entrada de clulas na corrente sangunea pode levar disseminao a distncia, em um padro que reete a drenagem venosa. Portanto, a disseminao hematognica a partir de tumores primrios do clon para o fgado comum, enquanto os tumores do reto habitualmente se disseminam para o fgado, para os pulmes e para os ossos. Alm das consideraes anatmicas, podem existir tropismos especcos das clulas malignas, mediadas por protenas de superfcie que fazem com que as clulas se alberguem preferencialmente em certos rgos ou locais. O epitlio do clon especializado na secreo de protenas mucides e na absoro de gua e eletrlitos (Cap. 13). A manuteno de uma rgida barreira luminal, diferenas de carga intracelular, e a capacidade de excluir toxinas so funes especializadas adicionais. Algumas dessas funes so mantidas na progresso para a neoplasia e podem contribuir para um fentipo especco da clula maligna. Um exemplo a expresso de uma protena transportadora de membrana, a MDR-1, presente em vrios tipos de epitlio, incluindo o do clon. Se sabe que a MDR-1 causa o euxo de vrios compostos para fora das clulas, presumivelmente como um mecanismo protetor para a excluso de toxinas. No cncer de clon avanado, essa protena pode contribuir para a resistncia relativa desse e de outros tipos tumorais a vrios agentes quimioterpicos que so transportados pela MDR-1. Em alguns casos, a ativao de um gene latente codicador do antgeno carcinoembriognico (ACE) pode resultar em nveis mensurveis da protena ACE no soro de pacientes portadores de cncer de clon localizado ou metasttico, bem como de outros adenocarcinomas.

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AUTO-AVALIAO
16. Quais so as duas principais linhas de evidncia a favor do modelo das alteraes genticas seqenciais no cncer de clon? 17. Qual a explicao para o aparecimento freqente de sangue oculto nas fezes de pacientes, mesmo na fase inicial do carcinoma de clon? 18. Quais so os dois genes cujos produtos contribuem para o fentipo clssico dos carcinomas de clon?

2. Carcinoma de mama
A mama feminina uma glndula especializada que se desenvolve aps a puberdade a partir de ductos rudimentares que partem dos mamilos. As clulas acinares e os ductos terminais que elas envolvem compem a unidade lobular de onde surge a maioria dos carcinomas de mama. O tecido mamrio tambm responde s variaes do estrognio e da progesterona relacio-

nadas com o ciclo menstrual, porm tanto as clulas do estroma quanto as clulas epiteliais esto sob o controle de vrios fatores de crescimento, incluindo o fator de crescimento semelhante insulina-1 (FCI-1) e o FCT-. A hipertroa das clulas epiteliais mamrias em resposta ao aumento pr-ovulatrio do estrognio e a hiperplasia durante a gravidez so exemplos de respostas siolgicas. Os estgios iniciais do crescimento desordenado atravs da perda do controle do ciclo celular ou das anormalidades hormonais e da resposta ao fator de crescimento, podem resultar em alteraes proliferativas benignas como a adenose ou a metaplasia apcrina. Essas alteraes, por si s, no esto necessariamente associadas a um risco aumentado do desenvolvimento subseqente do cncer de mama. Entretanto, a hiperplasia do epitlio mamrio na ausncia de gravidez est associada a um risco aumentado de carcinoma, especialmente se a atipia celular estiver presente. Fatores associados a um risco aumentado do desenvolvimento do cncer de mama podem fornecer indcios das foras primrias determinantes. O uso prolongado de altas doses de estrognio exgeno um fator de risco que implica a via de sinalizao do estrognio. Em contraste, a exposio reduzida aos estrognios protege contra o desenvolvimento do cncer de mama. Isso tem sido demonstrado em modelos de carcinognese com animais ooforectomizados e conrmado por estudos clnicos que demonstram que as mulheres que foram submetidas ooforectomia em idades jovens apresentam uma reduo signicativa no risco de desenvolverem o cncer de mama durante toda a vida. O sucesso clnico dos tratamentos antiestrognicos fornece uma prova do princpio do papel essencial da sinalizao do estrognio na patogenia do cncer de mama. Os agentes que inibem a produo do estrognio ou a capacidade do estrognio de ativar os RE so altamente ecazes no tratamento dos pacientes portadores do cncer de mama nos estgios inicial ou avanado; so ativos na interrupo da progresso da doena em pacientes com cnceres de mama pr-invasivos e tambm so ativos na preveno primria do cncer de mama em mulheres sob risco. Entretanto, embora atualmente esteja bem estabelecido o papel central da sinalizao do estrognio na patogenia do cncer de mama, as atuais evidncias no implicam etiologicamente nas anormalidades genticas dos RE ou a ruptura de seus alvos, no desenvolvimento do cncer de mama. Parece que a sinalizao do receptor de estrognio uma via siolgica existente nas clulas epiteliais mamrias, cuja manuteno da atividade sinalizadora favorvel, ou talvez at necessria, para o processo oncognico. No entanto, a via sinalizadora do estrognio est intacta em apenas a metade das pacientes diagnosticadas com cncer de mama; a outra metade parece no apresentar nenhuma expresso do RE ou nenhuma atividade da via de sinalizao do estrognio. Isso levou alguns investigadores a acreditarem que o cncer de mama negativo para RE seja uma doena diferente com uma siopatologia diferente. Mais provavelmente, existem etapas moleculares iniciais no desenvolvimento dos cnceres de mama tanto RE-positivos quanto RE-negativos; entretanto, em uma etapa inicial ou intermediria, essas vias divergem, levando ao desenvolvimento dos cnceres de mama com fentipos distintamente diferentes. As vias de sinalizao especcas que so patolgica ou mutacionalmente ativadas na progresso das clulas epiteliais mamrias para os cnceres pr-invasivo e invasivo ainda no foram denidas. Entretanto, os receptores tirosino-cinases do fator de crescimento da famlia dos receptores epidrmicos para os fatores de crescimento (HER) so os principais candidatos. A amplicao do gene HER2 e a superexpresso da protena

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CAPTULO 5 linfonodos e as metstases a distncia no so encontradas nessa fase, possivelmente porque o fentipo invasivo ainda no foi adquirido. Certas anormalidades moleculares podem ser observadas nessa fase, incluindo-se a amplicao do oncogene HER2/neu e mutaes no gene supressor tumoral p53, embora os mecanismos atravs dos quais essas anormalidades atuam no sejam bem compreendidos. A siopatologia do cncer de mama ilustra como as clulas do estroma podem ser recrutadas para propagarem o crescimento e a invaso tumorais. Ocasionalmente pode ser observada uma densa reao de broblastos e matriz extracelular nos cnceres de mama (resposta desmoplstica). Os fatores solveis suspeitos de mediarem essa resposta incluem o FCT- e o FCDP que so reconhecidos como secretados pelas clulas mamrias tumorais ou pelas clulas do estroma circundante em resposta s clulas tumorais. A resposta desmoplstica pode ser um mecanismo para limitar o tumor ou, de forma inversa, pode na verdade facilitar o crescimento e a migrao celular. A produo da metaloprotease estromolisina 3 pelas clulas do estroma provocada por fatores solveis no-caracterizados produzidos pelas clulas mamrias tumorais. A estromolisina 3 pode ser fundamental na permisso da penetrao das clulas tumorais na membrana basal, no sangue ou nos vasos linfticos. Fatores angiognicos, como o fator de crescimento do broblasto, tambm podem ser produzidos pelas clulas tumorais ou do estroma e promovem a formao de uma nova microvascularizao, necessria para a manuteno do crescimento de uma colnia tumoral na mama ou no local da metstase. O cncer de mama decorre quase sempre da transformao maligna das clulas epiteliais secretoras. Entretanto, dois subtipos distintos so reconhecidos. Os cnceres derivados dos ductos coletores so chamados carcinomas ductais, enquanto aqueles derivados dos lbulos terminais so chamados de carcinomas lobulares. Os carcinomas ductais abrangem a maioria dos cnceres de mama e os carcinomas lobulares representam uma minoria. Tanto o cncer de mama in situ, como o invasivo enquadram-se nessas duas classicaes. Os cnceres ductais e lobulares apresentam caractersticas morfolgicas distintas, assim como aspectos moleculares especcos de cada grupo. Por exemplo, os carcinomas lobulares apresentam a perda da protena de adeso celular caderina-E e tipicamente crescem em um padro mais difuso com menos formao de tumores densos e slidos. Conseqentemente, os carcinomas lobulares so geralmente mais difceis de serem detectados radiogracamente em seus tumores primrios e at mesmo em locais de metstases. Os cnceres lobulares tambm apresentam menor freqncia de anormalidades da protena supressora tumoral p53 e raramente apresentam a amplicao do gene HER2. As alteraes progressivas na morfologia e no comportamento da clula epitelial so observadas em leses que geralmente antecedem o desenvolvimento do cncer de mama invasivo. As hiperplasias ductal atpica e lobular atpica so anormalidades proliferativas do epitlio mamrio e suas presenas conferem um aumento do risco do desenvolvimento subseqente do cncer de mama. O carcinoma ductal in situ (CDIS) e o carcinoma lobular in situ (CLIS) so carcinomas no-invasivos que esto mais fortemente associados ao desenvolvimento concorrente ou subseqente do cncer de mama invasivo. Embora essas alteraes celulares progressivas sejam bem descritas na progresso para o cncer de mama, no est claro que elas sejam etapas seqenciais que uma populao de clulas clonais precisa ser submetida para evolurem para o cncer mamrio invasivo. De forma alternativa, podem ser manifestaes variadas de um

do HER2 so comuns nos cnceres de mama pr-invasivos e invasivos. A superexpresso do gene HER1, tambm chamado de EGFR, igualmente observada, porm com freqncia menor. Da mesma forma, a protena HER3 est superexpressa na maioria dos cnceres de mama. Os anticorpos que atacam o receptor HER2 apresentam atividade no tratamento do cncer de mama, conrmando ainda mais o papel desse receptor nessa via de sinalizao. A famlia dos receptores HER ativa vrias vias de sinalizao subseqentes, incluindo: vias proliferativas, apoptticas e metablicas. Mutaes inativadoras do p53 so tambm observadas freqentemente nos cnceres de mama e esto associadas a um prognstico pior. A perda da estabilidade genmica tambm um evento comum na patogenia dos cnceres de mama. O grupo de genes envolvidos no mecanismo de reparao do DNA associado aos cnceres de mama foi identicado nas sndromes do cncer de mama hereditrio e do cncer ovariano. Cinco a 10% dos casos de cncer de mama parecem estar associados a uma predisposio hereditria e a uma predisposio para o cncer de ovrio. Agrupamentos tm sido observados em algumas famlias e isso leva localizao cromossmica da suposta suscetibilidade gnica ao cncer de mama. Esse processo chamado de anlise de ligao, por meio do qual a caracterstica do cncer de mama em desenvolvimento pode ser isolada por certos marcadores com localizaes cromossmicas conhecidas. A identicao de dois genes contguos, BRCA1 e BRCA2, pode ser alcanada pelo uso da clonagem posicional, que descreve uma variedade de estratgias para localizar com preciso um gene dentro de um grande segmento do genoma, sem o conhecimento da funo do gene, porm pressupondo que mutaes nesse gene podem ser observadas nos indivduos suscetveis (ex., mulheres com cncer de mama pertencentes a famlias com agrupamentos de cncer de mama). Mutaes hereditrias nos genes BRCA1 e BRCA2 parecem estar associadas a uma probabilidade de 80% de desenvolver o cncer durante a vida. As mutaes no BRCA1 tambm so associadas predisposio ao cncer de ovrio, enquanto as mutaes no BRCA2 tambm levam ao cncer de mama nos homens portadores. Ambos esses genes funcionam provavelmente como supressores tumorais, visto que os tumores de mama apresentam tanto a anormalidade hereditria em um alelo, como uma perda somtica no alelo restante. Embora casos espordicos (no-familiares) de cncer de mama raramente apresentem mutaes no BRCA1, eles podem apresentar uma reduo da expresso desse gene ou anormalidades em outras protenas que interagem com o BRCA1 para executarem o que parece ser uma funo de reparao do DNA, nos casos de quebras da dupla hlice do DNA. provvel que outras anormalidades genticas sejam identicadas como geradoras de um risco aumentado do cncer de mama. De uma forma geral, ser mais difcil identicar aquelas que apresentam apenas uma penetrncia modesta (i. e., gerem apenas um aumento leve no risco do cncer de mama). Ainda no est clara a utilidade clnica dos testes genticos para o risco de cncer de mama, visto que as informaes acerca das intervenes e resultados que seguem tais testes esto sendo reunidas. O esquema demonstrado na Fig. 5.1 aplica-se para as alteraes progressivas em direo ao carcinoma mamrio invasivo, e todo esse espectro pode ser observado em pacientes submetidos biopsia para avaliar massas mamrias ou anormalidades mamogrcas. O carcinoma mamrio in sito representa uma leso pr-invasiva na qual so observadas a proliferao aumentada e a morfologia celular maligna, porm sem nenhuma demonstrao de invaso da membrana basal. Portanto, a invaso de

NEOPLASIA defeito de campo no epitlio mamrio, que levam as clulas a progredirem ao longo de uma entre as vrias vias oncognicas paralelas. Por exemplo, o risco conferido pelo CDIS no apenas o de um cncer ductal invasivo subseqente, como tambm, o de um cncer lobular invasivo; e o mesmo verdade para o CLIS. Alm disso, embora perto de 50% dos CDIS apresentem a amplicao e a superexpresso do HER2, apenas 20% dos cnceres invasivos apresentam essa anormalidade molecular oncognica. possvel que tanto o cncer mamrio invasivo quanto o in situ se originem de uma via oncognica comum que por m diverge em in situ ou invasivo, como pontos nais diferentes. O selo distintivo do cncer mamrio invasivo a capacidade de as clulas tumorais ultrapassarem a membrana basal, invadirem o estroma e ganharem acesso s estruturas linfticas e vasculares. A disseminao das clulas tumorais da membrana basal para os linfonodos e para rgos distantes um resultado de eventos moleculares que ainda no esto bem descritos. As protenas da superfcie celular envolvidas na adeso e na degradao da MEC provavelmente esto envolvidas. O comportamento fenotpico do cncer mamrio varia amplamente entre pacientes, indicando a natureza diversa dessa doena. Alguns tipos de cncer metastatizam com elevada freqncia, enquanto outros raramente o fazem. Alguns metastatizam rapidamente; outros s o fazem aps um longo perodo de latncia. Enquanto alguns tipos de cncer metastatizam preferencialmente para os ossos, outros preferem o fgado ou os pulmes como locais de metstases, e outros, ainda, preferem o crebro. Aspectos moleculares especcos podem estar subjacentes aos diversos fentipos dos cnceres mamrios e, portanto, esse cncer provavelmente uma compilao de vrios diferentes subgrupos de doenas. O desenvolvimento de tcnicas para determinar a expresso simultnea de 10.000 ou mais genes est revolucionando a maneira como classicamos os cnceres. Novas iniciativas que provavelmente iro reclassicar os cnceres em subgrupos de doenas com implicaes prognsticas e teraputicas especcas esto em andamento. As anlises iniciais dos pers de expresso gnica de vrios pacientes j identicaram subgrupos distintos rotulados como grupo epitlio-semelhante basal, grupo epitliosemelhante luminal, grupo de superexpresso do HER2 e um grupo mamrio-semelhante normal. O grupo basal caracterizado pela expresso baixa ou ausente do RE e de outros fatores de transcrio, assim como altas expresses de algumas ceratinas, de laminina e de certas integrinas. O grupo luminal caracterizado pela expresso de um agrupamento de fatores de transcrio que incluem o RE e tem sido posteriormente subdividido em subgrupos Luminal A, B e C. O grupo de superexpresso do HER2 caracterizado pela superexpresso de vrios genes no mplicon HER2. O subgrupo mamrio-semelhante normal caracterizado pela superexpresso de genes normalmente expressos no tecido adiposo e outras clulas no-epiteliais. Esses pers moleculares apresentam relevncia biolgica porque esto associados a distintos desfechos de sobrevivncia. Futuros estudos de denio dos pers moleculares podem redenir essa classicao preliminar e ainda podem agrupar os cnceres mamrios com base nos pers de sensibilidade aos quimioterpicos.

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dos tumores da infncia e dos adultos jovens, aparentemente porque essas clulas esto se dividindo ativamente e so mais sujeitas a eventos mutacionais. O Quadro 5.5 uma lista representativa dos tumores mesenquimatosos, neuroendcrinos e de clulas germinativas, e dos grupos celulares a partir dos quais se originam. Devido extensa migrao e rotao das camadas celulares embrionrias durante o incio do desenvolvimento, esses tipos de tumor podem no evoluir em locais anatmicos especcos. Os tumores neuroendcrinos so derivados de clulas que migram atravs do corpo, desenvolveram capacidades enzimticas especcas e acumularam protenas citoplasmticas que servem como funo secretora. Assim, elas so freqentemente identicadas por certos marcadores enzimticos, em particular, a esterase inespecca. Embora originariamente se pensasse que todas elas fossem originadas da crista neural, nem todos os tumores neuroendcrinos podem ser traados para a crista neural. Portanto, os tumores dessa classicao podem no ter uma ascendncia embriolgica comum. Entretanto, essa classicao tumoral tem sido mantida devido s suas funes secretrias especializadas comuns. Os tumores neuroendcrinos podem secretar peptdios biologicamente ativos e produzir sndromes clnicas especcas devido a essas atividades secretoras. Os tumores das clulas germinativas podem surgir nos testculos ou em locais extratesticulares atravs dos quais as clulas germinativas migram durante o desenvolvimento. As clulas mesenquimatosas, em virtude de sua funo, esto distribudas em todo o corpo, e os tumores mesenquimatosos podem surgir em qualquer local anatmico.

1. Tumores carcinides
Os tumores carcinides so um tipo de tumor neuroendcrino. Eles se originam do tecido da crista neural e, mais especicamente, das clulas enterocromans, cujo local de estabelecimento nal aps a migrao embriolgica ao longo da camada submucosa dos intestinos e dos brnquios pulmonares. Reetindo essa origem embriolgica as clulas carcinides expressam as enzimas necessrias para a produo de aminas bioativas como a 5-hidroxitriptamina e outros metablitos ativos da serotonina, assim como uma variedade de pequenos hormnios peptdicos. Tambm so comumente observados grnulos citoplasmticos tpicos das clulas neuroendcrinas. Essas caractersticas tambm podem ser compartilhadas por outros tumores com origem na crista neural. Em contraste com os neoplasmas epiteliais, as alteraes morfolgicas observadas com o microscpio ptico no distinguem entre as clulas malignas e as benignas. A distribuio anatmica dos tumores carcinides primrios consistente com os padres de desenvolvimento embriolgico, conforme listado no Quadro 5.6. Os tumores carcinides e outros neoplasmas mesenquimatosos apresentam padres semelhantes de invaso tecidual, seguido pela disseminao local e distante, para os linfonodos regionais e para rgos distantes. As caractersticas de contagem mittica aumentada (um indicador da rpida proliferao), pleomorsmo nuclear, invaso linftica e vascular, e um padro de crescimento no-diferenciado esto associadas a uma taxa de metstases mais elevada e um prognstico clnico menos favorvel. O fgado um local freqente das metstases carcinides. Nesse local, especialmente com carcinide do intestino delgado, pode haver uma constelao de sintomas (sndrome carcinide) como uma conseqncia da secreo de substncias na corrente sangunea (Quadro 5.7). Essas substncias reetem a origem neuroendcrina dos tumores carcinides e o mecanis-

NEOPLASIAS MESENQUIMATOSAS, NEUROENDCRINAS E DE CLULAS GERMINATIVAS

Os neoplasmas mesenquimatosos, neuroendcrinos e de clulas germinativas so responsveis por uma grande proporo

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CAPTULO 5 Quadro 5.5 Neoplasias mesenquimatosas, neuroendcrinas e de clulas germinativas

Tipo de neoplasia Tumor de Wilms Neuroblastoma Retinoblastoma Ganglioneuroma Tumores neuroendcrinos Carcinoma de clulas pequenas Sarcoma de Ewing Tumor neuroectodrmico primitivo Melanoma maligno Feocromocitoma Carcinide Tumor endcrino do trato GI Insulinoma Glucagonoma Somatostatinoma Gastrinoma VIPoma GRFoma Tumores da hipse Tumores cerebrais intracranianos Glioblastoma/astrocitoma Ependimoma, oligodendroglioma, meduloblastoma Tumores de clulas germinativas Teratoma (benigno) Germinoma, disgerminoma Tumores testicular e de clula germinativa extragonadal Seminoma Coriocarcinoma Carcinoma embrionrio Tumores do saco vitelino/do seio endodrmico Tumor ovariano de clula germinativa Sarcomas Rabdomiossarcoma Leiomiossarcoma Lipossarcoma Osteossarcoma Condrossarcoma Histocitoma maligno broso Sarcoma sinovial Linfangiossarcoma Hemangiossarcoma Sarcoma de Kaposi Hepatoblastoma Mesotelioma Schwannoma Meningioma Derivao embriolgica Blastema metanfrico Neuroblastos

Crista neural

Precursores da glia

Clula germinativa

Clula Mesenquimatosa Msculo estriado Msculo liso Adipocito Osteoblasto Condrcito Fibroblasto Clula sinovial Endotlio linftico Endotlio dos vasos sanguneos Clula endotelial + broblastos? Clula do mesnquima + hepatcitos Clula do mesotlio Bainha do nervo perifrico Fibroblasto araquinoidal

mo que pode ser impropriamente ativado no estado maligno. Vrios desses peptdios so vasoativos e podem causar o rubor intermitente como um resultado da vasodilatao. Outros sintomas geralmente observados incluem a diarria secretria, os sibilos e a salivao ou o lacrimejamento excessivos. Tambm podem ocorrer leses teciduais a longo prazo, devido exposio a essas substncias e seus metablitos. A brose das valvas cardacas pulmonar e tricspide, a brose mesentrica e

a hiperceratose da pele tm sido relatadas nos pacientes com a sndrome carcinide. Um marcador urinrio comumente utilizado para o auxlio do diagnstico ou para o monitoramento dos pacientes sob tratamento um metablito da serotonina, o cido 5-hidroxiindolactico (5-AHIA), porque a produo de serotonina tambm caracterstica do carcinide e de outros tumores neuroendcrinos que so capazes de captar e de descarboxilar as aminas precursoras.

NEOPLASIA Quadro 5.6 Localizao de tumor carcinide de origem embrinica

Intestino anterior Esfago Estmago Duodeno Pncreas Vescula e ducto biliares Ampla de Vater Laringe Brnquios Timo Intestino central Jejuno leo Apndice Clon Fgado Ovrio Testculos Crvice uterina Intestino posterior Reto

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epitlio. Os cnceres testiculares malignos podem coexistir com os teratomas maduros benignos e o componente benigno s vezes s se torna aparente aps a erradicao da doena maligna com a quimioterapia. As protenas expressas durante os desenvolvimentos embrionrio ou trofoblstico, como a -fetoprotena e a gonadotropina corinica humana, podem ser secretadas e medidas no soro. Os carcinomas de testculo seguem um padro de disseminao linftico e hematognico para os linfonodos regionais e para rgos distantes como os pulmes, o fgado, os ossos e o crebro. A excelente sensibilidade dos cnceres de testculo, mesmo em fases avanadas, radiao e quimioterapia pode ser um resultado da natureza estranha das clulas germinativas malignas quando presentes em um organismo maduro. Essa natureza estranha pode criar uma atividade mais especca dos insultos citotxicos e estimular uma rejeio imune mais vigorosa ao tumor.

AUTO-AVALIAO
19. Cite alguns dos hormnios e fatores do crescimento aos quais o tecido mamrio responde. 20. Cite alguns fatores associados com o risco aumentado de cncer de mama. 21. Como as clulas do estroma podem contribuir para a propagao e o crescimento do cncer de mama? 22. Para quais tecidos o cncer de mama tende a se metastizar e por qu? 23. Que produtos elaborados pelos tumores carcinides reetem suas origens embriolgicas? 24. Cite alguns sintomas a curto prazo e complicaes a longo prazo, desencadeados pela liberao de quantidades excessivas desses produtos.

AUTO-AVALIAO
25. A partir de quais elementos celulares dos testculos geralmente se originam os cnceres testiculares? 26. Cite alguns dos marcadores caractersticos que podem ser monitorados na progresso do cncer de testculo.

3. Sarcomas
Os sarcomas consistem em uma famlia de neoplasmas mesenquimatosos cuja aparncia morfolgica e distribuio anatmica espelham os elementos mesenquimatosos primrios a partir dos quais se originam (Quadro 5.5). Eles surgem de estruturas compostas por clulas mesenquimatosas ou em localizaes onde as clulas remanescentes nalmente se acomodam, no caminho da migrao do tecido originrio. Vrios dos sarcomas menos maduros que se assemelham s clulas mais primitivas so vistos nas crianas, porque esse compartimento celular habitualmente est se dividindo mais rapidamente. Esses sarcomas incluem o rabdomiossarcoma e o osteossarcoma, que so menos comuns nos adultos. A aparncia morfolgica Quadro 5.7 Peptdios secretados pelas clulas carcinides
Calcitonina Gastrina Glicentina Glucagon Hormnio adrenocorticotrpico (ACTH) Hormnio de estimulao de melancitos (-MSH) Hormnio do crescimento Insulina Motilina Neuropeptdio K Neurotensina Peptdio intestinal vasoativo Polipeptdio pancretico Somatostatina Substncia K Substncia P

2. Cncer de testculo
O cncer de testculo origina-se principalmente dos elementos germinativos no interior dos testculos. As clulas germinativas so as populaes de clulas que originam o espermatozide atravs da diviso meitica e podem portanto, teoricamente, reter a capacidade de se diferenciar em qualquer tipo celular. Alguns neoplasmas testiculares se originam do tecido remanescente externo aos testculos devido migrao para a linha mdia, do epitlio germinativo que ocorre durante o incio da embriognese. Isso acompanhado pela formao da crista urogenital e nalmente pela agregao de clulas germinativas nos ovrios ou nos testculos. Conforme previsto por esse padro de migrao, os neoplasmas testiculares extragonadais so encontrados na linha mdia axial da base do crnio, no mediastino e no retroperitnio. A capacidade pluripotencial das clulas germinativas (i. e., a capacidade de uma clula dar origem a um organismo inteiro) mais evidente nos tumores benignos das clulas germinativas, como os teratomas maduros. Esses tumores geralmente contm elementos diferenciados de todas as trs camadas de clulas germinativas, incluindo os dentes e os cabelos nas leses denominadas cistos dermides. Os teratomas malignos tambm podem existir como um espectro ligando outros neoplasmas derivados das camadas de clulas germinativas, como os sarcomas e os carcinomas derivados do

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CAPTULO 5

dos sarcomas no envolve alteraes perceptveis da arquitetura, porque a polaridade celular e a formao de glndulas no ocorrem nas clulas mesenquimatosas maduras normais, como o msculo e a cartilagem. O pleomorsmo nuclear e a taxa de mitose determinam o grau de um tumor; quando elevado se correlaciona com uma propenso acentuada para a invaso de estruturas locais e distantes, e a uma pior sobrevivncia. Os sarcomas tambm apresentam uma tendncia para manter a aparncia celular e o repertrio de protenas expressas na clula de origem. A matriz ssea de clcio e fsforo pode se formar no interior dos osteossarcomas e a calcicao desses tumores pode ser observada na radiograa. Existe uma menor propenso para a invaso tecidual direta nos sarcomas do que nas doenas malignas epiteliais. Entretanto, a destruio tecidual pode ocorrer quando comprime, porm no invade, um tecido adjacente, levando formao de uma pseudocpsula. Os sarcomas apresentam disseminao metasttica para linfonodos regionais e rgos distantes, especialmente os pulmes. As caractersticas de alto grau histolgico e a localizao anatmica so fatores que inuenciam a probabilidade e o tempo das metstases. Vrias anormalidades genticas tm sido detectadas nos sarcomas. As mutaes no gene supressor tumoral p53 a leso mais freqentemente detectada, embora essas alteraes tambm sejam observadas nos neoplasmas epiteliais. O gene supressor tumoral NF1 foi originariamente identicado atravs da mutao germinativa desse gene em pacientes com neurobromatose tipo 1. Essa sndrome hereditria caracterizada por mculas cutneas hiperpigmentadas tipo caf-com-leite e mltiplos neurobromas benignos sob a pele e em todo o corpo. Eles podem se degenerar em neurobrossarcomas malignos. H muito as mutaes do NF1 tm sido detectadas nos sarcomas espordicos de diferentes tipos. A atividade deciente ou ausente da protena NF1 reconhecida como causa da ativao exacerbada das vias de sinalizao da protena G. Dado o complexo grupo de atividades celulares governadas pelas vias mediadas pela protena G, no so completamente compreendidos os mecanismos pelos quais as anormalidades da NF1 contribuem para o fentipo maligno.

NEOPLASMAS HEMATOLGICOS
Os neoplasmas hematolgicos so doenas malignas de clulas derivadas dos precursores hematopoiticos. As verdadeiras clulas-tronco hematopoiticas apresentam a capacidade de se auto-renovarem e a habilidade de originar precursores (unidades formadoras de colnias) que proliferam e por m se diferenciam em qualquer uma das linhagens (Fig. 5.3). Diferentes neoplasmas hematolgicos podem surgir de cada um dos tipos celulares maduros. Vrios desses se originam na medula ssea, circulam na corrente sangunea e podem inltrar certos rgos e tecidos. Outros podem formar tumores nos tecidos linfides, particularmente linfomas, que se originam dos linfoblastos. A linhagem da clula hematolgica e o grau de diferenciao ao longo daquela linhagem esto associados expresso de protenas caractersticas sobre a superfcie celular, vrias das quais so receptores e outras so molculas de adeso, proteases, e algumas no tm funo conhecida. Esses antgenos de grupamentos de diferenciao (CD) se tornaram ferramentas essenciais no tratamento das neoplasias hematolgicas, e alguns tipos de doenas malignas so denidas por padres caractersticos de expresso de CD. A ultra-estrutura celular e o mecanismo da clula maligna podem de alguma maneira se assemelhar queles de sua clula de origem. Uma taxa de proliferao nitidamente aumentada e a interrupo da diferenciao so os sinais distintivos desses neoplasmas. s vezes, o exame do ncleo celular interfsico pode revelar anormalidades cromossmicas, como delees (monossomia), duplicaes (trissomia) ou translocaes balanceadas. Certos tipos de neoplasmas hematolgicos tendem a apresentar anormalidades cromossmicas estereotpicas. Dada a sua natureza clonal, essas anormalidades estaro evidentes em todas as clulas malignas. Em alguns casos de translocao cromossmica, um novo gene de fuso formado e pode resultar na produo de uma protena de fuso que possui funo anormal comparada com os produtos do gene original (Quadro 5.8). Essa funo habitualmente envolve a perda do controle do ciclo celular, a transduo de sinal anormal ou a reprogramao da expresso gnica, como resultado de um fator de transcrio aberrante. Em contraste com os tumores slidos, vrias doenas malignas hematolgicas so especicamente ligadas a certas translocaes cromossmicas; portanto, os estudos de caritipos so essenciais nos diagnsticos das doenas malignas hematolgicas. Por outro lado, os tumores slidos geralmente contm mltiplas anormalidades cromossmicas que no so especcas da doena, nem mesmo reprodutveis. Outras alteraes genticas descritas nas doenas malignas hematolgicas incluem as mutaes ou delees do p53, o retinoblastoma (Rb), os genes supressores do tumor de Wilms (TW1) e a ativao das mutaes no oncogene N-ras. Alteraes genticas adicionais podem ser detectadas na evoluo clonal das leucemias medida que a doena progride para uma forma mais agressiva na evoluo do paciente. Esse achado proporciona suporte adicional teoria de que a neoplasia um resultado de alteraes genticas seqenciais que correspondem aquisio de alteraes fenotpicas adicionais sucessivas, que favorecem o crescimento anormal, a invaso e a resistncia s defesas normais do hospedeiro.

AUTO-AVALIAO
27. Quais as duas localizaes de onde os sarcomas podem surgir? 28. Que tipos de sarcoma so mais comuns nas crianas? 29. Os sarcomas so muito ou pouco provveis de invadirem diretamente os tecidos, em comparao com as doenas malignas epiteliais? 30. Para quais locais os sarcomas comumente se metastatizam? 31. Qual a alterao gentica mais comum nos sarcomas? 32. Quais so as caractersticas da neurobromatose tipo 1, e qual provavelmente a base molecular para o desenvolvimento de neoplasia nessa sndrome?

1. Linfomas
Os linformas malignos so um grupo diverso de cnceres derivados do sistema imunolgico, que resultam da proliferao neoplsica dos linfcitos B e T. Esse tumores podem surgir

NEOPLASIA
Proliferao de clulas no-diferenciadas Linfoblasto T Clulatronco linfide Linfoblasto no-marcado Linfoblasto B Monoblasto UFC-GM Mieloblasto Clula-tronco hematopoitica Clulatronco mielide UFC-S (clula-tronco mielide) UFC-Mieloblasto eosinfilo UFC-E normoblasto UFC-meg megacarioblasto
UFC, unidade de formao de colnia GM, granulcito-moncito E, eritrcito

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Tipos de clulas maduras Linfcito T

Leucemias agudas LLA-T

Classificao FAB

L2

Leucemias crnicas Sndrome de Szary, LLC-T

LLA-nula (null L1 cells) LLA-comum

Leucemias linfocticas

Linfcitos B Moncitos

LLA-B Monoctica aguda

L3 M5

LLC-B (Monoctica crnica) (Mielomonoctica crnica) LMC Policitemia rubra vera LMC Mielofibrose (Eosinoflica)

Mielomonoctica M4 aguda Neutrfilos e basfilos LMA pr-mieloctica M2 M3

Leucemias mielides

LMA Eosinfilos Eritrcitos Eritroleucemia aguda

M1

M6 M7

(Eritride crnica) Trombocitemia idioptica

Leucemia Megacaricitos megacarioctica e plaquetas aguda

LLA, leucemia linfoblstica aguda LMA, leucemia mieloblstica aguda LLC, leucemia linfoctica crnica LMC, leucemia mieloctica crnica As leucemias citadas entre parnteses so raras

Fig. 5.3 Classicao das leucemias de acordo com o tipo de clula e linhagem. (Reproduzido, com autorizao, a
partir de Chandrasoma P, Taylor CE: Concise Pathology, 3a edio. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1998 by The Mcgraw-Hill Companies, Inc.)

Quadro 5.8 Translocaes cromossmicas dos neoplasmas hematolgicos Neoplasma Linfoma folicular Linfoma de clulas do manto Linfoma folicular Linfoma difuso de grandes clulas Linfoma de Burkitt Linfoma anaplsico de grandes clulas T/nulas (null cells) LMC LMA M3 LMA LLA clula T Translocao cromossmica t(14;18) t(11;14) t(14;19) t(3;14) t(8;14) t(2;5) t(9;22) t(15;17) t(8;21) t(1;14) Gene de fuso resultante da translocao IgH-bcl-2 IgH-bcl-1 IgH-bcl-3 IgH/K/L-bcl-6 IgH-myc NPM-ALK bcr-abl PML-RAR LMA1 tal-1-TCR Funo da protena de fuso Inibidor de apoptose Ciclina Repressor de transcrio Repressor de transcrio Fator de transcrio Tirosinocinase Tirosinocinase Fator de transcrio Fator de transcrio Fator de transcrio

IgH, intensicador da cadeia pesada da imunoglobina; TCR, receptor de clula-T; RAR, receptor do cido retinico.

em qualquer lugar no corpo, mais comumente nos linfonodos, porm ocasionalmente em outros rgos nos quais residem elementos linfides. Vrios fatores esto associados ao desenvolvimento dos linfomas no-Hodgkin. Esses incluem os estados congnitos ou adquiridos de imunodecincia, como a AIDS ou a supresso iatrognica usada no transplante de rgos. As viroses so associadas patogenia de alguns tipos. Por exemplo, a maioria dos

casos de linfoma de Burkitt que ocorrem na frica (forma endmica) est associada ao vrus Epstein-Barr (VEB), enquanto os linfomas de Burkitt que ocorrem em zonas temperadas est associado ao VEB em apenas 30% dos casos. O vrus humano da leucemia-linfoma das clulas T1 (HTLV-1) exerce um papel causador na gnese da leucemia-linfoma da clula T adultas, no qual as clulas malignas contm o vrus integrado. O herpesvrus humano 8 (HHV8) tem sido associado ao linfoma baseado

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CAPTULO 5 t(14;18) e t(11;14) (Quadro 5.8). Cada translocao envolve o locus gnico da cadeia pesada da imunoglobulina no cromossomo 14q32 com um oncogene. A identicao e a clonagem dos pontos de quebra identicaram o 8q24 como c-myc, o 18q21 como bcl-2 e o 11q13 como bcl-1. A proximidade desses oncogenes ao gene da imunoglobulina resulta na desregulao e na expresso aumentada do produto do oncogene. Os subtipos representativos dos linfomas no-Hodgkin incluem os indolentes, como o linfoma folicular, os da zona marginal e os agressivos, como o linfoma das clulas do manto, o linfoma difuso de grandes clulas e o linfoma de Burkitt. Os linfomas foliculares so tumores de baixo grau que podem ser insidiosos na sua apresentao. A translocao t(14;18)(q32;q21) encontrada em mais de 90% dos linfomas foliculares. A mutao resulta na superexpresso da protena bcl-2 por essas clulas. A bcl-2 um oncogene que codica uma protena de membrana que bloqueia a apoptose quando superexpressa. A ausncia da translocao da bcl-2, conforme avaliado pelo teste de reao em cadeia de polimerase altamente sensvel, pode ser um marcador para o estado de cura completa em pacientes cujos linfomas alberga essa translocao. A regresso espontnea do tamanho dos linfonodos comum em pacientes com linfomas foliculares. Entretanto, essa classe de linfoma no curvel com a quimioterapia padro. Embora os pacientes com linfomas foliculares tendam a apresentar um curso clnico indolente, a transformao para um linfoma com grau mais agressivo ocorre em 40 a 50% dos pacientes em 10 anos. Um subtipo importante de linfomas da zona marginal so os linfomas MALT, que podem se originar no estmago, nos pulmes, na pele, na partida, na tireide, nas mamas e em outras regies extranodais, onde caracteristicamente se alinham com as clulas epiteliais. Uma forte associao tem sido estabelecida entre os linfomas gstricos MALT e a infeco pelo Helicobacter pylori. Os linfomas de clulas do manto apresentam-se histologicamente como uma populao montona de clulas linfides atpicas de pequeno e mdio tamanhos, com um padro nodular ou difuso que composto por pequenas clulas linfides com contornos nucleares irregulares. O diagnstico de linfoma de clulas do manto baseado em critrios morfolgicos com a conrmao pela colorao com anticorpos monoclonais contra a ciclina D1 (bcl-1). A translocao t(11;14) observada na maioria dos casos de linfoma de clulas do manto resulta na justaposio do gene PRAD1 no cromossomo 11 com o gene da cadeia pesada da imunoglobulina no cromossomo 14. Isso resulta na superexpresso do produto do gene PRAD1, a ciclina D1. A ciclina D1 se liga s cinases dependentes de ciclina e as ativa, acreditando-se que isso facilita a progresso do ciclo celular at a sua fase G1. Essa doena ocorre mais comumente entre os homens idosos e se apresenta com adenopatia e hepatoesplenomegalia. Os linfomas de clulas do manto so signicativamente mais resistentes ao tratamento pela quimioterapia combinada do que os linfomas foliculares, e tambm so incurveis. O linfoma difuso de grandes clulas o subtipo mais prevalente dos linfomas no-Hodgkin. Cerca de 33% dos casos envolvem regies extranodais, particularmente a cabea e o pescoo, o estmago, a pele, os ossos, os testculos e o sistema nervoso. Os linfomas difusos de grandes clulas B comumente albergam mutaes ou rearranjos do gene BCL6. Aparentemente todos os casos de linfoma de Burkitt esto associados a alteraes do cromossomo 8q24, resultando na

em cavidade corporal, um raro linfoma de clulas B que ocorre predominantemente em pacientes com AIDS. A imunoestimulao crnica tambm pode ser um mecanismo causal no desenvolvimento dos linfomas. Por exemplo, a gastrite crnica secundria infeco pelo Helicobacter pylori pode originar linfomas gstricos do tecido linfide associado mucosa (MALT). A cura dos linfomas gstricos MALT pode ocorrer na maioria dos pacientes com doena localizada que so tratados com antibiticos ecazes contra o H. pylori. Um grupo colaborativo internacional de especialistas em linfomas delineou uma nova classicao dos linfomas para a Organizao Mundial de Sade (Quadro 5.9). O novo esquema caracteriza os linfomas no-Hodgkin de acordo com a clula de origem utilizando uma associao de critrios: achados clnicos e morfolgicos, citogenticos e imunorreatividade aos anticorpos monoclonais que reconhecem os antgenos das clulas B e das clulas T, assim como pela determinao genotpica dos rearranjos dos receptores das clulas B e das clulas T. A maioria dos linfomas no-Hodgkin se origina nas clulas B e expressam em suas superfcies o CD20, um marcador de clula B. Sua origem monoclonal pode ser inferida pela caracterizao da classe especca de cadeia leve que expressa: as clulas kapa ou lambda dos linfomas das clulas B so posteriormente classicadas como expanses malignas de clulas originadas do centro germinativo, da zona do manto ou da zona marginal dos linfonodos normais. Os rearranjos gnicos somticos ocorrem normalmente durante a diferenciao das clulas B e T. Os genes para as regies variveis e constantes das cadeias leve e pesada da imunoglobulina so descontnuos no DNA germinativo da clula B, porm so combinados por rearranjos somticos para produzir uma molcula funcional de anticorpo. O gene receptor da clula T semelhante molcula de imunoglobulina nos segmentos descontnuos desse gene, tambm submetido a rearranjos somticos na fase inicial do desenvolvimento da clula T. A hibridizao do DNA pela anlise de Southern blot permite o reconhecimento de uma banda de mobilidade eletrofortica que serve como uma impresso digital para uma populao monoclonal de clulas do linfoma. A maioria dos linfoma no-Hodgkin exibe anormalidades cariotpicas. As translocaes mais prevalentes incluem: t(8;14), Quadro 5.9 Classicao dos neoplasmas linfides segundo a Organizao Mundial de Sade
DOENAS DAS CLULAS PRECURSORAS Clula B Clula T Linfoma linfoblstico Linfoma linfoblstico DOENAS DAS CLULAS MADURAS OU PERIFRICAS Clula T Clula B Angioimunoblstico Folicular Angiocntrico (tipo nasal) Zona marginal Tipo enteroptico Nodal Grande clula anaplsica MALT Leucemia de clulas T adultas/ Esplnico linfoma Linfoma de clula T perifrica Zona do manto Micose fungide Grandes clulas difusas Mediastnico primrio de grandes clulas B Linfoma de Burkitt
MALT, tecido linfide associado mucosa.

NEOPLASIA superexpresso do c-myc, um oncogene que codica um regulador transcricional da proliferao celular, da diferenciao e da apoptose. Os adultos que se apresentam com alta carga tumoral e nvel srico elevado de desidrogenase apresentam um prognstico pior. A doena com uma elevada carga tumoral pode estar associada a uma sndrome hipermetablica que desencadeada pelo tratamento medida em que o tumor submetido lise inesperada. Essa sndrome pode levar hiperpotassemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia e hipocalcemia ameaadoras da vida. Os linfomas anaplsicos de grandes clulas so caracterizados pela proliferao de clulas altamente atpicas que expressam o antgeno CD30. Esses tumores habitualmente expressam um fentipo de clula T e esto associados translocao cromossmica t(2;5)(p23;q35), resultando na protena de fuso nucleofosmina linfoma anaplsico cinase (NPM-ALK). A ativao da tirosino-cinase receptora da ALK resulta em um sinal mitognico desregulado. Um outro tipo de linfoma de clulas T a leucemia-linfoma de clulas T do adulto, uma doena agressiva associada infeco pelo HTLV-1 que caracterizada por adenopatia generalizada, hipergamaglobulinemia policlonal, hipercalcemia e leses lticas dos ossos. Finalmente, o linfoma de Hodgkin distinguido pela presena das clulas gigantes de Reed-Sternberg da linhagem das clulas B, que considerada o tipo celular maligno nesse neoplasma. As clulas de Reed-Sternberg constituem apenas 1 a 10% do nmero total de clulas nas espcies patolgicas dessa doena e esto associadas a um inltrado de clulas inamatrias no-neoplsicas.

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Quadro 5.10 Classicao das leucemias mielocticas agudas (LMA)

M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 Mieloblastos sem diferenciao Mieloblastos com algum grau de diferenciao Leucemia promieloctica aguda Leucemia mielomonoctica aguda Leucemia monoctica aguda Eritroleucemia Leucemia megacarioblstica

2. Leucemias mielides aguda e crnica

A leucemia mielide aguda (LMA), tambm chamada de leucemia no-linfoctica aguda (LNLA), um neoplasma rapidamente progressivo derivado de precursores hematopoiticos ou das clulas-tronco mielides, que originam os granulcitos, os moncitos, os eritrcitos e as plaquetas. Existem evidncias crescentes que eventos genticos que ocorrem na fase inicial da maturao da clula-tronco podem levar leucemia. Primeiro, existe um hiato temporal de 5 a 10 anos para o desenvolvimento da leucemia aps a exposio aos agentes causais conhecidos, tais como a quimioterapia, a radiao e certos solventes. Segundo, vrios casos de leucemia secundria evoluem a partir de uma fase pr-leucmica manifestada como uma sndrome mielodisplsica de hipoproduo associada maturao anormal, porm sem o verdadeiro comportamento maligno. Por m, o exame de clulas precursoras em um estgio anterior ao da expanso do clone maligno em um dado tipo de leucemia pode revelar anormalidades genticas, tais como a monossomia ou a trissomia de diferentes cromossomos. Em conjunto com o tema molecular geral da neoplasia, outras alteraes genticas so observadas no clone maligno, em comparao com a clula-tronco morfologicamente normal que as precedem no desenvolvimento. As leucemias mielocticas agudas so classicadas pela morfologia e pela colorao citoqumica conforme demonstrado no Quadro 5.10. Os bastes de Auer so corpos de incluses citoplasmticas caractersticos das leucemias mielides, embora no uniformemente observados em todas elas. Em contraste com as clulas mielide maduras, as clulas leucmicas apresentam grandes ncleos imaturos com cromatina aberta e nuclolos proeminentes. A aparncia dos tipos individuais

de LMA reete os tipos celulares dos quais elas derivam. As leucemias M1 se originam de precursores mielides primrios sem nenhuma maturao aparente para nenhum tipo de clula mielide terminal. Isso transparece pela ausncia de grnulos ou outras caractersticas que marcam as clulas mielides mais maduras. As leucemias M3 so neoplasmas dos promielcitos, os precursores dos granulcitos, e as clulas M3 exibem abundantes grnulos azuroflicos que so tpicos dos promielcitos normais. As leucemias M4 surgem dos precursores mielides que podem se diferenciar em granulcitos ou moncitos, enquanto as leucemias M5 derivam de precursores j comprometidos com a linhagem dos moncitos. Portanto, ambas as clulas M4 e M5 contm o caracterstico ncleo pregueado e o citoplasma acinzentado dos moncitos, enquanto as clulas M4 tambm contm grnulos com um padro de colorao citoqumica dos granulcitos. As leucemias M6 e M7 no podem ser prontamente identicadas no campo morfolgico, porm a imunocolorao para protenas dos eritrcitos positiva nas clulas M6, e a colorao para glicoprotenas das plaquetas aparente nas clulas M7. Delees, duplicaes e translocaes balanceadas dos cromossomos tinham sido observadas nas clulas leucmicas de alguns pacientes antes da introduo das tcnicas de gentica molecular. A clonagem das regies onde ocorreu a translocao balanceada, em alguns casos, revelou um local de translocao preservado, que de forma reproduzvel funde um gene ao outro, resultando na produo de uma nova protena de fuso. As leucemias M3 apresentam uma freqncia muito elevada da translocao t(15;17) que justape o gene LMP ao gene RAR-. O gene RAR- codica um receptor do hormnio esteride do cido retinico e o LMP codica um fator de transcrio cujos genes alvos no so conhecidos. A protena de fuso possui nova atividade biolgica que presumivelmente resulta no aumento da proliferao e no bloqueio da diferenciao. De maneira interessante, o cido retinico pode induzir a remisso temporria da leucemia M3, suportando a importncia da protena de fuso RAR--LMP. A monossomia do cromossomo 7 pode ser observada nas leucemias originadas fora da sndrome pr-leucmica da mielodisplasia ou nas leucemias de novo e, em ambos os casos, esse achado est associado a um prognstico clnico pior. Essa monossomia, assim como outras alteraes citogenticas em srie tambm podem ser observadas aps a recidiva de uma leucemia tratada, uma situao caracterizada por uma evoluo mais agressiva e pela resistncia ao tratamento. Como neoplasmas hematopoiticos, as leucemias agudas envolvem a medula ssea e habitualmente manifestam clulas leucmicas circulantes anormais (blastos). Ocasionalmente, os inltrados leucmicos extramedulares conhecidos como cloromas podem ser vistos em outros rgos e em superfcies mucosas. Algumas vezes, um aumento acentuado no nmero de blastos circulantes pode causar a obstruo vascular acom-

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CAPTULO 5 Quadro 5.11 Efeitos sistmicos diretos dos neoplasmas

Efeito Compresso do vaso Invaso e eroso do vaso Invaso linftica Invaso do nervo Metstases cerebrais Sndrome clnica Edema, sndrome da veia cava superior Sangramento Linfedema Dor, paralisia, disestesia Fraqueza, dormncia, cefalia, anormalidades da coordenao e da marcha, alteraes visuais Dor, paralisia, incontinncia Dor, fratura Nuseas, vmitos, dor, leo paraltico Dispnia, pneumonia, perda de volume pulmonar Insucincia renal, infeco urinria Insucincia heptica Dispnia, dor torcica Pancitopenia, infeco, sangramento

panhada de hemorragia e infarto nos leitos vasculares cerebral e pulmonar. Essa leucoestase resulta em sintomas como os acidentes vasculares, obstruo da veia da retina e o infarto pulmonar. Na maioria dos casos de LMA e outras leucemias, a contagem de granulcitos maduros, eritrcitos e plaquetas no sangue perifrico est diminuda. Isso ocorre provavelmente devido aglomerao da medula ssea pelos blastos, assim como pela elaborao de substncias inibitrias pelas clulas leucmicas, ou pela alterao do microambiente do estroma da medula ssea ou do meio celular necessrio para a hematopoiese normal. A suscetibilidade a infeces como resultado da diminuio do nmero e da funo dos granulcitos, assim como o sangramento anormal resultante da diminuio da contagem de plaquetas, so problemas comuns em pacientes nas fases iniciais da leucemia. A leucemia mielide crnica (LMC) uma leucemia indolente manifestada por um aumento do nmero de granulcitos imaturos na medula ssea e na circulao perifrica. Um dos sinais distintivos da LMC o cromossomo Filadla, um achado citogentico que se deve translocao balanceada dos cromossomos 9 e 22, resultando em um gene de fuso, o bcr-abl, que codica uma cinase que fosforila vrias protenas-chave envolvidas no crescimento celular e na apoptose. O gene de fuso pode recriar uma sndrome semelhante LMC quando introduzido em ratos. A LMC nalmente se transforma em leucemia aguda (crise blstica), que acompanhada por alteraes citogenticas posteriores e uma evoluo clnica semelhante quela da leucemia aguda. Um novo tratamento, o mesilato de imatinibe, que bloqueia a bcr-abl cinase atravs da competio pelo local de ligao do ATP, induz a remisso na maioria dos pacientes nas fases crnicas da LMC. Alm disso, a resistncia ao imatinibe pode envolver a amplicao dos pontos de quebra da bcrabl, bem como o desenvolvimento de mutaes (ou expanso clonal) no local de ligao do ATP do bcr-abl, que impede a ligao do imatinibe.

Compresso da coluna vertebral Invaso e destruio sseas Obstruo e perfurao intestinal Obstruo das vias respiratrias Obstruo ureteral Invaso e metstase do fgado Metstases pulmonar e pleural Inltrao na medula ssea

EFEITOS SISTMICOS DA NEOPLASIA

Vrios efeitos das doenas malignas so mediados no pelas prprias clulas tumorais, mas por efeitos diretos e indiretos, conforme descrito nos Quadros 5.11 e 5.12. Os efeitos diretos (Quadro 5.11) incluem a compresso e a invaso de estruturas vitais como o sangue e os vasos linfticos, os nervos, a medula espinhal ou o crebro, as vias respiratrias, os tratos gastrintestinal e urinrio. Isso pode causar um padro doloroso tpico, assim como a disfuno do rgo envolvido e a obstruo de um conduto. Ocasionalmente, uma resposta inamatria ou desmoplstica do hospedeiro, em vez do prprio tumor, pode resultar em efeito semelhante. Os efeitos indiretos (Quadro 5.12) so heterogneos e malcompreendidos. Da mesma forma, o aparecimento e a evoluo clnica so imprevisveis. Quando afeta alvos distantes no envolvidos pelo tumor, so coletivamente chamados de sndromes paraneoplsicas. Alguns desses efeitos so sndromes estereotpicas resultantes da elaborao de hormnios peptdicos ou citocinas com atividade biolgica especca, conforme mostrado no Quadro 5.12. Os peptdios secretados por um dado neoplasma podem reetir o tecido de origem ou podem resultar da ativao de genes latentes normalmente no expressos. Exemplos comuns de fenmenos paraneoplsicos incluem a sndrome da secreo inadequada do hormnio antidiurtico

(SIADH), visto mais freqentemente no cncer de pulmo de clulas pequenas. O resultado da produo ectpica do ADH a reteno de gua livre e a hiponatremia, que podem resultar na alterao da conscincia, no coma e na morte. Outro peptdio secretado nos casos de cncer de pulmo de pequenas clulas o ACTH, que pode levar sndrome de Cushing com o excesso de adrenocorticosterides, fragilidade cutnea, redistribuio central da gordura corporal, miopatia proximal e outros achados. A hipercalcemia pode ser observada em vrios tipos de doenas malignas e muitas causas incluem a secreo de um peptdio semelhante ao hormnio da paratireide como resultado da ativao do gene da protena relacionada com o hormnio da paratireide (PTHP), bem como a elaborao de citocinas de ao local que aumenta a captao ssea em reas de inltrao tumoral nos ossos. Em algumas doenas malignas como o carcinide, vrios peptdios ativos podem atuar em concerto, produzindo uma constelao de sintomas e efeitos teciduais. As citocinas, como as interleucinas e o fator de necrose tumoral, podem ser responsveis pela febre e a perda ponderal relacionadas com o tumor. Algumas sndromes paraneoplsicas esto associadas ao desenvolvimento de auto-anticorpos como resultado de uma resposta imune aos antgenos associados ao tumor ou a uma produo inadequada de anticorpos, como pode ser observado nos neoplasmas linfides. Finalmente, o cido nuclico, o citoplasma e produtos da quebra da membrana celular podem resultar em anormalidades eletrolticas e em outras anormalidades metablicas, bem como em distrbios da coagulao, resultando em cogulos ou sangramentos.

NEOPLASIA Quadro 5.12 Efeitos sistmicos indiretos dos neoplasmas

Tipo de tumor Causa do efeito indireto EFEITOS DA SECREO DE HORMNIOS OU PEPTDIOS Pulmo Pulmo, mama, rim, outros Pulmo Clula germinativa, trofoblstico, hepatoblastoma Pulmo, gstrico Carcinide, neuroendcrino Sarcoma, mesotelioma, insulinoma ACTH PTH ou protena relacionada com o PTH ADH, ANP Gonadotropinas (FSH, LH, hCG) Hormnio do crescimento Vrios peptdios vasoativos Insulina, fator de crescimento semelhante insulina EFEITOS CUTNEOS GI GI, linfoma Linfoma, hepatoma, melanoma Linfoma Leucemia mielide Desconhecido Desconhecido Depsitos de melanina Auto-anticorpos para protenas subepidrmicas Inltrados cutneos neutroflicos EFEITOS NEUROLGICOS Pulmo, prstata, colorretal, ovariano, cervical, outros Pulmo, testculo, doena de Hodgkins Pulmo Pulmo, outros Pulmo, outros Linfoma Pulmo, GI Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido Desconhecido, auto-anticorpos? Auto-anticorpos para os canais de Ca++ Degenerao cerebelar subaguda Encefalite lmbica Demncia Esclerose amiotrca lateral Sndrome de Cushing Hipercalcemia SIADH, hiponatremia Ginecomastia, puberdade precoce Acromegalia Rubor, sibilos, diarria Hipoglimecia Sndrome clnica

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Acantose nigrans (hiperceratose e hiperpigmentao nas pregas cutneas) Ceratose de Leser-Trelat (seborrica ampla) Melanose (escurecimento da pele) Bolha cutnea (vesculas) Sndrome de Sweet

Neuropatia perifrica sensorial ou sensorimotora Radiculopatia ascendente (sndrome de Guillain-Barr) Sndrome de Eaton-Lambert (semelhante miastenia)

EFEITOS HEMATOLGICOS E HEMOSTTICOS Vrios Adenocarcinomas (especialmente gstrico) Vrios Doena de Hodgkin, outros Vrios Adenocarcinomas (especialmente pancreatico), outros Adenocarcinoma (especialmente prstata) Desconhecido Desconhecido Interleucinas-1, -3 e fatores de crescimento hematopoiticos Fatores de crescimento eosinoflico hematopoitico Desconhecido Desconhecido, fosfolipdios das membranas celulares expostas? Urocinase, outros mediadores da brinlise EFEITOS METABLICOS Vrios Linfoma, outros Neoplasmas hematolgicos Linfoma, outros Interleucina-1, fator de necrose tumoral- Interleucina-1, -6 Hipermetabolismo/produtos do rompimento celular Hipoxia tumoral Caquexia, anorexia Febre Hiperuricemia, hiperpotassemia, hiperfosfatemia Acidose Lctica Anemia Anemia hemoltica microangioptica Granulocitose Eosinolia Trombocitose Tromboses Coagulao intravascular disseminada

ACTH, hormnio adrenocorticotrpico; ADH, hormnio antidiurtico (vasopressina arginina); ANP, protena atrial natriurtica; FSH, hormnio folculo estimulante; hCG, gonadotropina corinica humana ; LH, hormnio luteotrco; PTH, paratormnio; SIADH, sndrome da secreo inadequada do hormnio antidiurtico.

96

CAPTULO 5 CASO 15

AUTO-AVALIAO
33. Quais so os sinais distintivos das doenas malignas hematolgicas? 34. Cite algumas das caractersticas dos linfomas de baixo grau. 35. Cite algumas das caractersticas dos linfomas de alto grau.

Uma mulher de 28 anos se apresenta ao seu mdico clnico com queixas de fadiga, febres intermitentes e emagrecimento de 2,3 kg durante um perodo de 6 semanas. Sua histria mdica ressalta um transplante renal aos 15 anos, realizado para tratamento de insucincia renal terminal decorrente de glomerulonefrite ps-estreptoccica. O exame fsico revela dois linfonodos aumentados, densos e endurecidos na cadeia cervical anterior; um linfonodo rme e endurecido de 1,5 cm na virilha direita e fgado aumentado. A biopsia dos linfonodos da regio cervical revelou linfoma folicular de clulas clivados.

Questes

ESTUDO DE CASOS
(Ver respostas no Cap. 25.) Eva M. Aagaard, MD CASO 13
Um homem de 54 anos busca a clnica para realizar um check-up de rotina. Ele est bem, sem queixas fsicas. A histria ressalta apenas o pai com cncer de clon aos 55 anos. O exame fsico normal. O rastreamento de cncer discutido e o paciente mandado para casa com novos testes de sangue oculto nas fezes e um agendamento para colonoscopia. Os resultados do sangue oculto nas fezes so positivos. A colonoscopia revela um adenoma viloso, bem como um carcinoma de 2 cm.

A. Uma teoria arma que a estimulao ou a modulao imunolgica crnica pode ser uma etapa inicial na formao dos linfomas. Que observaes suportam essa viso? B. Como se pode classicar o linfoma da paciente? Cite algumas das caractersticas desse grau de linfoma. C. A partir de que linhagem celular se desenvolvem os linfomas foliculares? Cite algumas das mutaes genticas comuns observadas nesse tipo de linfoma. Como pode uma dessas mutaes contribuir para a formao do linfoma? D. Qual o mecanismo siopatolgico causador da febre e da perda ponderal da paciente?

Questes
A. Como as duas leses adenoma e carcinoma podem ser correlacionadas? B. Quais so as duas linhas principais de evidncia a favor desse modelo? C. Descreva as alteraes genticas na progresso seqencial do cncer de clon e as alteres fenotpicas associadas a essas alteraes. D. Qual a explicao para a presena de sangue oculto nas fezes de pacientes com cncer colorretal na fase inicial?

BIBLIOGRAFIA
Geral
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CASO 14
Um homem de 25 anos se apresenta com queixa de aumento do testculo. O exame revela um ndulo endurecido no testculo esquerdo, de aproximadamente 2 cm de dimetro. A orquiectomia diagnostica cncer testicular.

Questes
A. A partir de quais elementos celulares dos testculos o cncer de testculo geralmente surge? Qual o desenvolvimento normal dessas clulas? B. Alm dos testculos, onde mais o cncer testicular pode surgir? Qual a explicao para essa distribuio? C. Que marcadores sricos devem ser monitorados para avaliar a progresso da doena e a resposta ao tratamento?

Cncer de mama
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NEOPLASIA
Carcinide
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97

Cncer de testculo
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Distrbios hematolgicos
J. Ben Davoren, MD, PhD

ESTRUTURA E FUNO NORMAIS

O sangue um lquido extremamente complexo, constitudo de elementos gurados (eritrcitos, leuccitos, plaquetas) e plasma. Os eritrcitos (hemcias) constituem os elementos gurados mais comuns e transportam o oxignio para as clulas do corpo atravs de seu principal componente, a hemoglobina. Os leuccitos, cujo nmero corresponde geralmente a cerca de 1/700 do nmero de eritrcitos, atuam como mediadores das respostas imunes a infeces ou a outros estmulos da inamao. As plaquetas so os elementos gurados que participam da coagulao. O plasma consiste, em grande parte, em gua, eletrlitos e protenas plasmticas, que so muito complexas. As protenas plasmticas mais importantes no processo da coagulao sangunea so os fatores da coagulao. Como o sangue circula por todo o corpo, as alteraes na sua siologia normal seja nos elementos celulares ou nas protenas plasmticas podem ter conseqncias adversas disseminadas.

ELEMENTOS CELULARES DO SANGUE

Anatomia
A. MEDULA SSEA E HEMATOPOIESE
Embora os elementos celulares maduros do sangue sejam muito diferentes uns dos outros, tanto na sua estrutura quanto na sua funo, todas essas clulas desenvolvem-se a partir de uma populao de clulas progenitoras comuns ou clulas-tronco, que residem na medula ssea. O processo de desenvolvimento, denominado hematopoiese, representa uma enorme tarefa metablica para o corpo. So produzidas mais de 100 bilhes de clulas diariamente. Em conseqncia, a medula ssea constitui um dos rgos mais ativos do corpo. No adulto, a maior parte da medula ssea ativa encontra-se nas vrtebras, no esterno e nas costelas. Nas crianas, a medula ssea mais ativa nos ossos longos. A Fig. 6.1 mostra o processo de diferenciao da clulatronco para eritrcitos, granulcitos, linfcitos, moncitos ou plaquetas maduros. Ainda no se estabeleceu exatamente quais os eventos iniciais que levam as clulas-tronco em diviso a seguir uma determinada via de desenvolvimento, porm muitos peptdios diferentes, denominados citocinas, esto claramente envolvidos nesse processo (Quadro 6.1); ver tambm o Cap. 3. Talvez devido meia-vida muito mais curta dos leuccitos maduros na circulao, os precursores dos leuccitos so habitualmente mais numerosos do que os precursores eritrides na medula ssea, em uma relao de 3:1. A eritropoietina o principal hormnio que estimula a produo de eritrcitos (eritropoiese). Esse peptdio produ98

zido pelos rins e regula a produo dos eritrcitos atravs de um sistema de retroalimentao: quando os nveis sanguneos de hemoglobina caem (anemia), o suprimento de oxignio para os rins declina, e eles produzem ento uma maior quantidade de eritropoietina, induzindo a produo de maior nmero de eritrcitos pela medula ssea. Quando ocorre elevao dos nveis de hemoglobina, o rim passa a produzir menos eritropoietina, e verica-se a formao de menor nmero de eritrcitos na medula ssea. A situao mais complexa no caso dos leuccitos. As clulas mais comuns so constitudas pelos granulcitos, assim denominadas pela presena de grnulos em seu citoplasma. Entre os granulcitos, os neutrlos so as clulas mais prevalentes e de maior importncia na produo de inamao. A produo dos granulcitos (mielopoiese) pode ser afetada por numerosas citocinas em diferentes estgios do desenvolvimento. A Fig. 6.1 mostra que a interleucina-3 (IL-3), o fator de estimulao de colnias de granulcitos (G-CSF) e o fator de estimulao de colnias de granulcitos-macrfagos (GM-CSF) so as mais importantes. Todas essas trs protenas foram puricadas, a sua seqncia estabelecida e clonadas. Na atualidade, as duas ltimas protenas, isto , G-CSF e GM-CSF, so produzidas comercialmente para ns teraputicos. Ao contrrio do G-CSF, o GM-CSF tambm estimula a maturao de uma linhagem diferente de leuccitos, a linhagem de moncitos-macrfagos. Essas clulas tambm fazem parte do sistema imune (p. ex., atravs da ingesto de bactrias estranhas) e podem residir na pele e em outros tecidos, no cando restritas ao sangue. Sua funo, juntamente com a das populaes de linfcitos B e T, discutida de modo mais pormenorizado no Cap. 3. As plaquetas no so clulas, porm fragmentos de clulas multinucleadas maiores presentes na medula ssea, denominadas megacaricitos. As plaquetas so de suma importncia para a coagulao normal do sangue. A produo de plaquetas tambm estimulada por mltiplas citocinas, porm depende principalmente da ao da IL-3, IL-6 e IL-11 e da trombopoietina. Esse peptdio produzido pelo fgado e pelo rim, provavelmente em uma taxa constante. Entretanto, a quantidade desse hormnio livre para interagir com os precursores plaquetrios aumenta e diminui, provavelmente em conseqncia do metabolismo das plaquetas presentes no sangue. Por conseguinte, a trombopoiese estimulada por uma baixa contagem de plaquetas. A despeito de toda sua complexidade e atividade metablica, a medula ssea estreitamente regulada atravs da interao de vrias citocinas. Em condies normais, apenas os elementos mais maduros de cada linhagem celular so liberados na circulao geral, demonstrando esse notvel controle sobre o processo de desenvolvimento. Mecanismos complexos de retroalimentao negativa devem atuar para manter as quantidades circulantes de cada elemento celular nos nveis estveis em que so encontrados.

DISTRBIOS HEMATOLGICOS
Clula-tronco pluripotente no comprometida

99

Fig. 6.1 Hematopoiese: desenvolvimento dos elementos celulares do sangue a partir de clulas-tronco da medula ssea. As clulas abaixo da linha horizontal so encontradas no sangue perifrico normal. So mostradas as principais citocinas que estimulam a diferenciao de cada linhagem celular. (EPO, eritropoietina; TPO, trombopoietina; CSF, fatores de estimulao de colnias; G, granulcito; M, macrfago; IL, interleucina; SCF, fator de clulas-tronco.) Ver o Quadro 6.1 para mais detalhes. (Modicado e
reproduzido, com autorizao, de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.)

O exame do desenvolvimento das clulas sanguneas mais bem efetuado ao microscpio, utilizando o esfregao de sangue no (Fig. 6.2). Os modernos equipamentos tcnicos, que so capazes de separar as clulas por meios pticos de acordo com o seu tamanho e vrios parmetros de reexo pticos, fornecem informaes importantes, particularmente em situaes nas quais o nmero de clulas ultrapassa a sua faixa normal (Quadro 6.2). Entretanto, o exame microscpico do esfregao sanguneo, utilizando habitualmente a colorao de Wright, fornece informaes adicionais uma vez detectada alguma

anormalidade e deve ser sempre efetuado quando h suspeita de algum distrbio hematolgico em bases clnicas.

Fisiologia
A. ERITRCITOS
Os eritrcitos maduros so clulas em forma de disco, bicncavas, contendo hemoglobina, que atuam como componente transportador de oxignio do sangue. Ao contrrio da

100

CAPTULO 6 vermelha, devido hemoglobina presente, e uma rea de palidez central, onde o disco mais no. Os eritrcitos jovens (reticulcitos) exibem uma tonalidade mais azul (basoflicos), visto que ainda contm alguns ribossomos e mitocndrias, que permanecem alguns dias aps a expulso do ncleo. A hemoglobina a substncia mais importante no eritrcito. Essa protena , na verdade, um tetrmero, com duas subunidades de -protena e duas subunidades de -protena (na hemoglobina normal do adulto, denominada hemoglobina A). Cada subunidade ou contm a poro de ligao de oxignio do complexo: o heme. O heme um composto cujo tomo de maior importncia o ferro; esse tomo que, na realidade, liga-se ao oxignio nos pulmes e o libera subseqentemente nos tecidos. A presena de baixos nveis de hemoglobina no sangue, devido a uma variedade de causas (ver discusso adiante) provoca anemia, o distrbio hematolgico geral mais comum.

Quadro 6.1 Citocinas que regulam a hematopoiese

Citocina IL-1 Linhagens celulares estimuladas Eritrcito Granulcito Megacaricito Moncito Eritrcito Granulcito Megacaricito Moncito Baslo Eosinlo Eritrcito Granulcito Megacaricito Moncito Eritrcito Granulcito Megacaricito Eritrcito Fonte da citocina Mltiplos tipos celulares

IL-3

Linfcitos T

IL-4 IL-5 IL-6

Linfcitos T Linfcitos T Clulas endoteliais Fibroblastos Macrfagos Fibroblastos Osteoblastos Rim Clulas de Kuper do fgado Mltiplos tipos celulares

B. GRANULCITOS-NEUTRFILOS, EOSINFILOS E BASFILOS

Os granulcitos constituem os leuccitos mais comuns; entre eles, os neutrlos so os mais abundantes, seguidos dos eosinlos e baslos (Quadro 6.2). Em termos de desenvolvimento, todos os trs tipos so semelhantes: quando amadurecem, os ncleos tornam-se mais convolutos e multilobulados, e

IL-11

Eritropoietina

SCF

Eritrcito Granulcito Megacaricito Moncito Granulcito

G-CSF

Clulas endoteliais Fibroblastos Moncitos Clulas endoteliais Fibroblastos Moncitos Linfcitos T Clulas endoteliais Fibroblastos Moncitos Fgado, rim

GM-CSF

Eritrcito Granulcito Megacaricito Moncito

M-CSF

Trombopoietina

Megacaricito

IL, interleucina; CSF, fator de estimulao de colnias; G, granulcito; M, macrfago; SCF, fator de clulas-tronco.

maioria das outras clulas, os eritrcitos no possuem ncleos quando maduros; o ncleo expulso durante a fase nal de desenvolvimento do eritrcito. A presena de eritrcitos com ncleos no esfregao de sangue perifrico sugere a existncia de um estado mrbido subjacente. Os eritrcitos normais tm um dimetro de cerca de 8 m, maior do que os menores capilares da circulao sangunea. Entretanto, a forma bicncava lhes confere uma exibilidade suciente para circular atravs dos pequenos capilares e fornecer oxignio aos tecidos. Uma vez liberados pela medula ssea, os eritrcitos desempenham a sua funo por cerca de 120 dias, quando so ento removidos da circulao pelo bao. No esfregao sanguneo tpico (corado pelo mtodo de Wright), os eritrcitos predominam no campo microscpico, e sua forma em disco bicncavo lembra a de uma rosca. A clula apresenta uma borda externa mais espessa, de colorao

Fig. 6.2 Esfregao sanguneo no normal, corado pelo mtodo de Wright, examinado com pequeno aumento (ampliado 40 vezes). Os eritrcitos predominam e aparecem como discos nos com palidez central (ver o texto). As plaquetas so os numerosos e pequenos corpsculos escuros. As clulas maiores com ncleos lobulados so neutrlos maduros. Os linfcitos e moncitos no esto presentes neste esfregao.

DISTRBIOS HEMATOLGICOS Quadro 6.2 Valores normais obtidos na contagem automtica dos elementos gurados do sangue
Elemento Hemoglobina Hematcrito (porcentagem de sangue constitudo de eritrcitos) Contagem de eritrcitos Volume corpuscular mdio (VCM) Contagem (total) de leuccitos Neutrlos Linfcitos Moncitos Eosinlos Baslos Plaquetas Homem adulto 14 a 18 g/d 42 a 50% 4,6 a 6 106/ 80 a 100 f 4.000 a 11.000/ 2.500 a 7.500/ 1.500 a 3.500/ 200 a 800/ 60 a 600/ < 100/ 150.000 a 400.000/ Mulher adulta 12 a 16 g/d 37 a 47% 4,2 a 5,4 106/ 80 a 100 f 4.000 a 11.000/ 2.500 a 7.500/ 1.500 a 3.500/ 200 a 800/ 60 a 600/ < 100/ 150.000 a 400.000/

101

o citoplasma torna-se repleto de grnulos. Esses grnulos contm uma variedade de enzimas, prostaglandinas e mediadores da inamao, com fatores especcos, dependendo de cada tipo celular. As clulas progenitoras imaturas de cada tipo de granulcito (blastos) no podem ser diferenciadas no exame microscpico da medula ssea; todavia, sob a inuncia de diferentes citocinas, transformam-se em tipos celulares morfologicamente distintos. Os baslos contm grnulos de cor azul ou prpura muito escuros quando corados pelo mtodo de Giemsa ou de Wright. Os grnulos dos baslos so grandes e obscurecem habitualmente o ncleo, devido sua densidade. Normalmente, os baslos atuam nas reaes de hipersensibilidade (conforme descrito no Cap. 3). Entretanto, pode ocorrer aumento no nmero desses elementos em doenas no-associadas hipersensibilidade, como a leucemia mielgena crnica. Os eosinlos contm grandes grnulos notavelmente eosinoflicos (que se coram de vermelho com a colorao de Wright ou de Giemsa). Os ncleos dos eosinlos so habitualmente bilobulados. Normalmente, os eosinlos atuam como parte da resposta inamatria a parasitos demasiado grandes para serem fagocitados por clulas imunes individuais. Alm disso, participam em algumas reaes alrgicas. Os neutrlos contm grnulos neutroflicos (i. e., nem eosinoflicos, nem basoflicos). Apesar de seu predomnio no sangue, sua principal funo , na realidade, observada nos tecidos. Devem abandonar o sangue, insinuando-se entre as clulas endoteliais da vasculatura, para atingir os locais de leso ou de infeco. Seus grnulos contm enzimas altamente ativas, como a mieloperoxidase, que, juntamente com os ons oxignio de radicais livres produzidos por enzimas da membrana, como a nicotinamida adenina dinucleotdio fosfato (NADPH) oxidase, matam bactrias ingeridas pelos neutrlos atravs de endocitose ou fagocitose. Os neutrlos constituem a primeira linha de defesa contra patgenos bacterianos, e a presena de baixas contagens dessas clulas (neutropenia) leva diretamente a uma alta incidncia de infeces bacterianas signicativas (ver discusso mais adiante). De todas as clulas produzidas pela medula ssea, os neutrlos que representam a maior frao. Sua meia-vida no sangue, que de apenas 8 h, muito mais curta que a de qualquer outro tipo celular. As evidncias de sua

importncia e curta sobrevida so comumente observadas, visto que o exame do esfregao sanguneo de um paciente com infeco ativa ao microscpio pode revelar no apenas um aumento no nmero de neutrlos multilobulados maduros (neutrolia), como tambm um nmero aumentado de clulas menos maduras. Essas clulas mais imaturas, liberadas de um grande reservatrio na medula ssea, so denominadas formas em basto e possuem um ncleo caracterstico em ferradura, que ainda no est totalmente lobulado. A ocorrncia dessas clulas no sangue perifrico denominada desvio para a esquerda da linhagem de granulcitos.

C. OUTROS LEUCCITOS: MONCITOS E LINFCITOS

Tanto os moncitos como os linfcitos originam-se de uma clula-tronco comum. Em virtude da ampla capacidade pluripotencial das clulas-tronco de se diferenciar nessas clulas, alm de sua diferenciao nos granulcitos, eritrcitos e plaquetas, o transplante de medula ssea tornou-se uma opo teraputica para distrbios do sistema imune e neoplasias malignas. Os moncitos possuem um tempo de sobrevida muito longo, provavelmente de vrios meses, porm permanecem apenas cerca de 3 dias na circulao. Residem principalmente nos tecidos e atuam como clulas imunes que ingerem (fagocitam) bactrias e, subseqentemente, apresentam componentes dessas bactrias aos linfcitos, atravs de um processo que amplica e aprimora ainda mais a resposta imune (Cap. 3). No exame do esfregao sanguneo, os moncitos so as maiores clulas observadas, com ncleos irregulares, mas no multilobulados, e citoplasma azul plido, freqentemente com vacolos proeminentes. Os precursores dos linfcitos abandonam precocemente a medula ssea e devem sofrer maturao extramedular (fora da medula ssea) para transformar-se em clulas imunes normalmente funcionantes no sangue ou no sistema linftico (Fig. 6.3). A sua funo crucial, que consiste em reconhecer o prprio do no-prprio e em modular praticamente todos os aspectos da resposta imune, descrita no Cap. 3. No exame microscpico do esfregao sanguneo, os linfcitos aparecem como clulas pequenas, ligeiramente maiores do que os eritrcitos, com ncleos escuros que praticamente ocupam toda a

102

CAPTULO 6
Clulas T de memria Timo Linfcitos T Clulas T citotxicas (principalmente clulas T CD8)

Imunidade celular

Precursores dos linfcitos na medula ssea

Clulas T auxiliares (clulas T CD4) IgG IgA IgM IgD IgE

Linfcitos B Equivalente da bolsa (fgado, medula ssea)

Plasmcitos

Imunidade humoral

Clulas B de memria

Fig. 6.3 Desenvolvimento do sistema imune a partir da clula-tronco comum da medula ssea. (Reproduzido, com autorizao, de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.)

clula, observando-se normalmente apenas uma na margem de citoplasma azul claro. Os grnulos so escassos ou ausentes.

D. PLAQUETAS
As plaquetas so os menores elementos gurados do sangue, com meia-vida de cerca de 4 dias. Trata-se de fragmentos de clulas multinucleadas maiores, que constituem os maiores componentes distintos da medula ssea (megacaricitos); entretanto, as plaquetas no possuem ncleo prprio. A maioria permanece na circulao; contudo, uma minoria considervel retida no bao; esse fenmeno torna-se importante nos casos de reduo imunologicamente mediada da contagem de plaquetas (trombocitopenia; ver discusso mais adiante). As plaquetas so componentes integrais do sistema da coagulao. Suas membranas fornecem uma importante fonte de fosfolipdios, que so necessrios para a funo das protenas do sistema da coagulao (Fig. 6.4), e contm receptores importantes, que asseguram a sua xao s clulas endoteliais (aderncia plaquetria), de modo que possa haver formao de um tampo plaquetrio em resposta leso dos vasos sanguneos. Esse processo impede a perda de sangue aps a ocorrncia de traumatismo e limita a resposta da coagulao ao local de leso, em vez de permitir que ela prossiga inapropriadamente. O citoplasma das plaquetas tambm importante para o desempenho de sua funo, particularmente os grnulos densos e os grnulos alfa intracelulares. O fenmeno de ativao das plaquetas, tambm denominado desgranulao, pode ser desencadeado pela exposio das plaquetas ao fator da coagulao sangunea ativado, trombina, ao 5-difosfato de adenosina (ADP) ou ao colgeno. Esta ltima reao , provavelmente, a mais importante e ocorre quando o colgeno, normalmente presente na membrana basal abaixo da clula endotelial, exposto ao sangue aps uma leso. A ativao das plaquetas tambm pode ser induzida pela exposio ao fator de ativao das plaquetas (PAF), uma citocina fosfolipdica derivada dos neutrlos. Durante a ativao das plaquetas, os grnulos densos e os alfa liberam outros estimuladores da atividade plaquetria, como ADP, bem como diversas protenas, como o fator plaquetrio 4, que importante na ativao e, possivelmente, na ligao s clulas endoteliais. tambm importante em virtude de sua ligao ao anticoagulante teraputico mais comumente utilizado, a heparina (ver discusso mais adiante). A ltima etapa na atividade das plaquetas a sua agregao, em que elas aderem

umas s outras, formando o tampo plaquetrio. No exame do esfregao sanguneo, as plaquetas consistem em pequenos corpsculos granulosos, de colorao azul ou prpura, com forma irregular. Em situaes em que o nmero de plaquetas aumenta em decorrncia de um aumento da atividade medular, pode-se identicar pelo seu tamanho a presena de plaquetas mais imaturas: so muito maiores do que as normais.

AUTO-AVALIAO
1. Qual a relao entre os eritrcitos e os leuccitos na corrente sangunea? 2. Qual o nmero de clulas produzidas diariamente pela medula ssea? 3. Quais os diferentes elementos gurados do sangue e como esses elementos e seus subtipos podem ser diferenciados?

FATORES DA COAGULAO E CASCATA DA COAGULAO

Anatomia
O sistema da coagulao notavelmente complexo tanto na sua estrutura quanto na sua funo. Muitas protenas esto envolvidas, produzidas por diferentes tipos de clulas do corpo, freqentemente com formas tanto inativas quanto ativas, que so reguladas dentro de um equilbrio aprimorado. O sistema da coagulao sofre ativao imediata quando ocorre perda de sangue, que precisa ser detida; todavia, em geral, a sua atividade restringe-se ao local de perda de sangue. Caso contrrio, a coagulao poderia ocorrer por todo o sistema circulatrio, constituindo uma situao incompatvel com a vida. O sistema da coagulao constitudo de dois componentes principais: as plaquetas (discutidas anteriormente) e os fatores da coagulao, que so protenas plasmticas. O resultado nal da atividade dos fatores da coagulao muito simples: a formao de um complexo de molculas de brina de ligao cruzada e plaquetas, que interrompem a hemorragia aps uma leso.

DISTRBIOS HEMATOLGICOS
Via pr-coagulante Exposio do colgeno por leso endotelial Liberao do fator tecidual XII Aderncia, agregao e desgranulao das plaquetas, disponibilidade de fosfolipdios (PL) XIIa Complexo TF VIIa XIa VIIa Plasmina Via tromboltica Plasminognio

103

XI

IX

IXa

Ca2+ PL

TFPI

VIIIa Xa X V Complexo Xa Va PL Ca2+ Va Xa X

Protrombina (II)

Trombina (IIa) Lise do cogulo

Fibrinognio

Monmeros de fibrina XIIIa

Polmero de fibrina

Trombo

Fig. 6.4 Sistema da coagulao e sistema tromboltico, mostrando a atividade equilibrada entre eles.

Todavia, essa sosticada cascata da coagulao possui diversos pontos de controle no transcurso desse evento (Fig. 6.4). Em geral, os fatores da coagulao no circulam em suas formas ativas. A maioria consiste em enzimas (serina proteases), que permanecem em estado latente at que se tornem necessrias. Esse processo pode ser efetuado por outras enzimas disponveis (as outras proteases na cascata) que podem clivar os fatores inativos em formas ativas. Presumivelmente, as numerosas interaes na cascata asseguram um pequeno aumento na atividade de duas enzimas-chave iniciais, os fatores VII e XI, com conseqente amplicao. Isso resulta, no momento oportuno, em uma alterao na disponibilidade de trombina, que cliva o brinognio, produzindo brina para a formao do cogulo. Todos os fatores so escritos em nmeros romanos, e as formas inativas esto indicadas sem letra (p. ex., fator II, tambm conhecido como protrombina). As formas ativadas dos fatores esto indicadas pela letra a (p. ex., fator IIa, tambm conhecido como trombina). Os fatores da coagulao so, em sua maioria, sintetizados pelo fgado, enquanto o fator XIII deriva das plaquetas, e o fator VIII produzido pelas clulas endoteliais. Os fatores II, VII, IX e X so fatores da coagulao particularmente importantes (Quadro 6.3), visto que todos dependem da enzima heptica -carboxilase. A -carboxilase depende da vitamina K, e o anticoagulante oral, varfarina, atua interferindo na atividade dessa vitamina. Duas das protenas anticoagulantes, a protena S e a protena C (ver discusso mais adiante), tambm dependem da vitamina K.

Fisiologia
A cascata da coagulao, esquematizada na Fig. 6.4, consiste em uma interao regulada e altamente complexa de protenas. A etapa crtica de todo o processo, da qual depende o equilbrio pr-coagulante e anticoagulante, a ativao do fator X em fator Xa. O fator Xa forma um complexo com o fator Va e o clcio, e nessa etapa tambm que os fosfolipdios (PL) das membranas plaquetrias passam a atuar, ajudando a assegurar o prosseguimento da coagulao no local apropriado da circulao onde h necessidade de um cogulo, isto , no tampo plaquetrio. Esse complexo Xa-Va-Ca2+-PL, a protrombinase, converte a protrombina em trombina e tem a capacidade de converter mltiplas molculas por complexo. No o resultado de uma simples ligao, mas da clivagem proteoltica da protrombina, e o complexo pode atuar sobre outras molculas de protrombina de localizao prxima. Esse mecanismo proporciona uma maior amplicao de um sistema construdo em mltiplos nveis de amplicao. A trombina tambm uma serina protease. Ela cliva o brinognio, uma protena plasmtica ubqua, em monmeros de brina, que consistem em pequenas molculas insolveis e que sofrem polimerizao, formando a brina complexa. Subseqentemente, esse conglomerado pode ser solidicado por ligaes qumicas cruzadas catalisadas pelo fator XIIIa, que formado a partir do fator XIII pela atividade proteoltica da trombina.

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CAPTULO 6 alimentao, a plasmina formada a partir de sua prpria protena precursora inativa, o plasminognio, pela trombina. O plasminognio tambm pode ser clivado pelo ativador do plasminognio tecidual (t-PA) para formar plasmina; na atualidade, o t-PA e as protenas relacionadas so utilizados clinicamente, injetados IV ou intra-arterial, para degradar cogulos que se formam nas artrias coronrias, causando o ataque cardaco, e nas artrias cerebrais, causando o acidente vascular enceflico. O segundo sistema anticoagulante caracteriza-se por um grupo de inibidores dos fatores da coagulao. Este sistema constitudo pela antitrombina III, protena S e protena C (ver discusso mais adiante). A antitrombina III um inibidor de protease, que sicamente bloqueia a ao das serinas proteases na cascata. Sua atividade ampliada em at 2.000 vezes pela heparina. A protena C, que ativada pela trombina, cliva o fator Va em uma forma inativa, de modo que o complexo da protrombinase incapaz de clivar a protrombina em trombina. A protena C exige a presena da protena S como co-fator. Este complexo tambm inativa o fator VIIIa.

Quadro 6.3 Fatores de coagulao do plasma

Nome Fatores pr-coagulantes Fator I (brinognio) Fator II (protrombina) Fator III (tromboplastina tecidual) Fator IV (clcio) Fator V (pr-acelerina) Fator VI (obsoleto = fator Va) Fator VII (pr-convertina) Fator VIII (fator anti-hemoflico) Fator IX (fator de Christmas) Fator X (fator de Stuart-Prower) Fator XI (antecedente tromboplastina do plasma) Fator XII (fator de Hageman) Fator XIII (fator estabilizador da brina) Fatores anticoagulantes Antitrombina III Protena C Protena S Plasminognio Inibidor da via do fator tecidual Fonte de produo Fgado Fgado Tecidual ... Fgado ... Fgado Clulas endoteliais Fgado Fgado Fgado Fgado Plaquetas

Fgado Fgado Fgado Fgado Clulas endoteliais

TESTES LABORATORIAIS PARA O PROCESSO DE COAGULAO

Dispe-se de ensaios para determinar tanto o nvel absoluto quanto a atividade de cada um dos fatores da coagulao; entretanto, na prtica, so utilizados dois testes in vitro comuns da funo de coagulao, ambos descritos como segundos necessrios para a formao de um cogulo: o tempo de protrombina (PT) e o tempo de tromboplastina parcial ativado (aPTT). Ambos os testes so planejados de tal modo que os resultados estaro prolongados alm de sua faixa normal em diferentes estados patolgicos; entretanto, a presena de alteraes signicativas na via da coagulao leva, inevitavelmente, a alteraes em ambos os testes, devido s mltiplas interaes dos fatores envolvidos. O PT o teste clinicamente utilizado para monitorar os efeitos da varfarina. Como os nveis de todos os fatores dependentes de vitamina K so reduzidos pela varfarina, o aPTT tambm ir se tornar anormal com a administrao de doses sucientemente altas; entretanto, como o fator VII o que possui meia-vida mais curta entre esses fatores, seu nvel ser o primeiro a cair. Em virtude de sua funo crtica no processo da coagulao, a trombina o principal fator cuja atividade deve ser reduzida para atingir e manter uma anticoagulao teraputica. O aPTT prolonga-se mais facilmente na presena de nveis reduzidos de atividade do fator VIII ou do fator IX, independentemente da presena desses fatores em baixas concentraes ou em concentraes normais; todavia, so ativamente inibidos por outras molculas. O aPTT tambm muito sensvel presena de heparina ligada antitrombina III e, portanto, utilizado para monitorar os efeitos anticoagulantes da heparina no-fracionada. As heparinas de baixo peso molecular (um subgrupo puricado especco da heparina no-fracionada) em combinao com a antitrombina III inibem preferencialmente o fator Xa. Nas doses de heparinas de baixo peso molecular que so habitualmente administradas para preveno ou tratamento da trombose, no haver prolongamento do aPTT (pelo menos no dentro da faixa teraputica habitual para a heparina no-fracionada), apesar das evidncias de anticoagulao ecaz quando a atividade do fator Xa medida diretamente.

O controle estrito da atividade do fator X comea imediatamente com o incio da coagulao. O fator tecidual, tambm denominado tromboplastina, uma protena rica em lipdio liberada em caso de leso tecidual. Ativa diretamente o fator VII e, complexada com o fator VIIa, ativa subseqentemente tanto o fator IX quanto o X. Entretanto, o fator Xa ligase a outra protena plasmtica (ligada a lipdios), denominada inibidor da via do fator tecidual (TFPI). O TFPI no apenas inibe a atividade posterior do prprio fator IX, mas tambm a combinao do fator Xa com TFPI inibe acentuadamente o fator VIIa. A atividade da protrombinase distalmente s pode ser mantida se a leso inicial continuar gerando o fator IXa (e VIIIa) em quantidade suciente para ativar mais fator X. A via alternativa de produo do fator IXa a converso do fator XI em XIa, o resultado da ativao da protease fator XII pelo cininognio de alto peso molecular (o precursor do peptdio vasoativo, bradicinina) e calicrena (uma enzima) na presena de colgeno. Em geral, o colgeno exposto resulta de leso vascular e leva aderncia e agregao plaquetrias (ver anteriormente). O fator XI tambm pode ser ativado pela trombina em uma etapa diferente de retroalimentao positiva. O fator IXa necessita de mais um colaborador para ativar o fator X: o fator VIII, normalmente complexado com o fator de von Willebrand (vWF), a protena que assegura a aderncia das plaquetas s clulas endoteliais. O fator VIII ativado pela sua liberao do vWF. Os fatores VIIIa e IXa, na presena de fosfolipdios (novamente, em geral a partir das plaquetas) e do clcio, ativam o fator X. Dois sistemas anticoagulantes complexos tambm ajudam a controlar a coagulao. O primeiro o sistema tromboltico, que est principalmente envolvido na dissoluo de cogulos j formados. Neste sistema, a plasmina, uma protease srica, cliva brina, resultando na degradao do cogulo e na formao de produtos de degradao da brina, que inibem a trombina. Para completar essa ala de retro-

DISTRBIOS HEMATOLGICOS

105

AUTO-AVALIAO
4. Citar os fatores da coagulao que dependem da vitamina K e o rgo onde so sintetizados. 5. As vias da coagulao extrnseca e intrnseca convergem com a ativao de um fator da coagulao. Qual esse fator? 6. Descrever os dois sistemas anticoagulantes que participam na homeostasia da coagulao.

DISTRBIOS HEMATOLGICOS: CONSIDERAES GERAIS

DISTRBIOS DOS ELEMENTOS FIGURADOS
Os distrbios dos eritrcitos, dos leuccitos e das plaquetas so discutidos separadamente, devido anormalidade predominante de um desses elementos nos testes laboratoriais. Entretanto, em virtude da natureza clonal da hematopoiese, muitos distrbios afetam todos os elementos gurados do sangue. Isso talvez seja mais bem demonstrado na fase de crise blstica da leucemia mielgena crnica, em que possvel constatar que a maioria das clulas tanto mielides quanto linfides no sangue expressa um rearranjo gnico idntico, denominado bcr-abl ou cromossomo Filadla, que surge em uma nica clula progenitora anormal.

1. Distrbios dos eritrcitos

Existem numerosas anormalidades dos eritrcitos, porm as principais so representadas por uma variedade de anemias. A anemia denida pela presena de uma concentrao anormalmente baixa de hemoglobina no sangue. Existem vrios mtodos de classicao, porm os sistemas prevalecentes baseiam-se no tamanho e na forma dos eritrcitos. No indivduo normal, os eritrcitos possuem tamanho e forma uniformes e as contagens hematolgicas automticas revelam um volume corpuscular mdio (VCM) prximo a 90 , que o volume estimado de uma nica clula. Em geral, os sistemas automticos registram anormalidades dos eritrcitos como alteraes na concentrao de hemoglobina, no nmero de eritrcitos e no VCM. As clulas pequenas (com baixo VCM) so denominadas microcticas, enquanto as clulas maiores do que o normal so denominadas macrocticas. A no-uniformidade relativa da morfologia da clula (pecilocitose) ou de seu tamanho (anisocitose) pode ajudar ainda mais na subclassicao dos distrbios eritrocitrios. A classicao morfolgica das anemias apresentada no Quadro 6.4 e na Fig. 6.5. Em geral, as anemias microcticas so causadas por anormalidades na produo de hemoglobina, seja no nmero de molculas de hemoglobina por clula ou no tipo de molculas de hemoglobina (hemoglobinopatias). A anemia ferropriva, que ocorre em conseqncia da perda crnica de sangue, e as talassemias so exemplos de anemias microcticas. As anemias macrocticas reetem uma maturao anormal ou uma maior frao de eritrcitos grandes e imaturos (reti-

culcitos). Quando os eritrcitos em maturao so muito imaturos ou grandes para a quantidade de hemoglobina presente no citoplasma, a anemia macroctica denominada megaloblstica. Essas anemias so com mais freqncia causadas por decincias de vitaminas (vitamina B12 ou cido flico) ou por frmacos que interferem na sntese do DNA. A maturao anormal tambm pode ser devida a uma proliferao clonal na medula ssea, produzindo estados pr-leucmicos, denominados sndromes mielodisplsicas. As anemias normocticas podem ser devidas a mltiplas causas: reduo do nmero de precursores eritrides na medula ssea (insucincia primria, denominada anemia aplsica, substituio dos elementos medulares por cncer, certas infeces virais ou inibio auto-imune, denominada aplasia eritride pura), baixos nveis de eritropoietina (em conseqncia de insucincia renal crnica) ou doenas inamatrias crnicas, que afetam a disponibilidade de ferro na medula ssea. Outras anemias normocticas podem ser secundrias a uma reduo do tempo de sobrevida das clulas produzidas. Entre os exemplos desse fenmeno esto a perda aguda de sangue; as anemias hemolticas auto-imunes, caracterizadas pela presena de anticorpos ou complemento que se ligam aos eritrcitos, causando a sua destruio; a anemia falciforme, em que ocorre polimerizao de uma hemoglobina anormal, obliterando a resilincia habitual do eritrcito; e a esferocitose hereditria ou a eliptocitose hereditria, em que defeitos na membrana do eritrcito afetam a sua capacidade de passar atravs da microcirculao capilar. As anemias so muito comuns. Em contraste, a elevao da concentrao de hemoglobina, denominada eritrocitose, incomum. Podem ocorrer elevaes da concentrao de hemoglobina como fenmeno secundrio, devido a nveis aumentados de eritropoietina, como aqueles observados em fumantes ou pessoas que residem em grandes altitudes (cujos baixos nveis de oxignio no sangue estimulam a produo de eritropoietina). Alguns tumores, particularmente os tumores renais, tambm podem sintetizar esse hormnio. A policitemia primria uma anormalidade da prpria medula ssea. Essa sndrome mieloproliferativa leva a um aumento da massa eritrocitria e a baixos nveis conseqentes de eritropoietina atravs do mecanismo de retroalimentao negativa discutido anteriormente. Quadro 6.4 Classicao morfolgica e causas comuns de anemia
Tipo Macroctica VCM Aumentado Causas comuns Decincia de cido flico Decincia de vitamina B12 Hepatopatia Alcool Hipotireoidismo Frmacos (sulfonamidas, zidovudina, agentes antineoplsicos) Sndromes mielodisplsicas Decincia de ferro Talassemia Anemia aplsica Anemia de doenas crnicas Insucincia renal crnica Anemia hemoltica Esferocitose

Microctica Normoctica

Diminudo Normal

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CAPTULO 6

Normal Tamanho uniforme Forma regular Cor normal (normocrmicos, com centro ligeiramente plido) Macrocticos Clulas maiores Cor normal (normocrmicos, porm com ausncia do centro de palidez nas clulas grandes) Pecilocitose1 Anisocitose2

Microcticos hipocrmicos Tamanho menor Cor diminuda (hipocrmicos) Anisocitose2 Pecilocitose1

Corpsculos de Howell-Jolly (restos nucleares) ocasionais Normocticos normocrmicos Eritrcitos individuais normais, porm em menor nmero Anemia hemoltica Varia com a causa, porm habitualmente: Reticulcitos Anisocitose2 Pecilocitose1

Fig. 6.5 Aspecto dos eritrcitos no esfregao sanguneo nos diferentes tipos morfolgicos de anemias. (1, Pecilocitose [variao na forma]; 2, anisocitose [variao no tamanho]). (Modicado e reproduzido, com autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CR:
Concise Pathology, 3a ed., originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1998 The McGraw-Hill Companies, Inc.)

2. Distrbios dos leuccitos

As anormalidades no nmero de leuccitos ocorrem comumente (Quadro 6.5), enquanto as anormalidades de sua funo so raras. A transformao neoplsica na forma de leucemia (granulcitos e moncitos) ou de linfoma (linfcitos) bastante comum. As leucemias so discutidas no Cap. 5. As alteraes na contagem de neutrlos constituem a anormalidade mais freqente dos leuccitos detectada na contagem automtica. O nmero aumentado de neutrlos (leucocitose) sugere a presena de infeco aguda ou crnica ou de inamao, mas tambm pode ser um sinal de muitas afeces. Essas afeces incluem o estresse, visto que os corticosterides supra-renais causam desmarginao dos neutrlos dos vasos sanguneos. Pode-se observar um nmero diminudo de neutrlos (neutropenia) na infeco macia e em doenas benignas, como a neutropenia cclica (ver adiante); todavia, pode-se observar tambm uma contagem reduzida quando a medula ssea inltrada por tumor ou acometida pelas sndromes mielodisplsicas. Muitos frmacos tambm podem suprimir diretamente a produo da medula ssea, e, como os neutrlos so os que apresentam meia-vida mais curta no sangue circulante, em comparao com todas as outras clulas produzidas pela medula ssea, o seu nmero pode cair rapidamente. O nmero de linfcitos pode variar de modo considervel (Quadro 6.6). Tipicamente as contagens de linfcitos esto

elevadas nas infeces virais, como a mononucleose infecciosa. Entretanto, as elevaes persistentes sugerem neoplasias malignas, em particular leucemia linfoctica crnica, que pode no causar nenhum sintoma e ser incidentalmente descoberta em uma contagem hematolgica de rotina. A diminuio das contagens de linfcitos (linfopenia) constitui uma complicao comum da terapia com corticosterides, porm objeto de maior preocupao nos estados de imunodecincia; o HIV infecta diretamente os linfcitos, e a probabilidade de infeces oportunistas aumenta com o declnio das contagens de linfcitos, resultando no desenvolvimento da AIDS.

3. Distrbios das plaquetas

As anormalidades no nmero de plaquetas so bastante comuns, particularmente as contagens baixas (trombocitopenia). As causas esto listadas no Quadro 6.7. Ocorre produo diminuda de plaquetas quando a medula ssea acometida por uma variedade de doenas, ou quando ocorre comprometimento da produo de trombopoietina pelo fgado, como na cirrose. A destruio aumentada de plaquetas muito mais prevalente. Trs mecanismos gerais esto envolvidos. Como as plaquetas normalmente residem em nmero signicativo no bao, qualquer aumento no tamanho ou na atividade do bao (hiperesplenismo) leva a uma reduo das contagens plaquetrias. O consumo de plaquetas devido ao processo ativo de coagulao tambm diminui as contagens. Todavia, com mais

DISTRBIOS HEMATOLGICOS Quadro 6.5 Causas das contagens anormais de neutrlos

Neutrolia Aumento da atividade da medula ssea Infeces bacterianas Inamao aguda Leucemia e distrbios mieloproliferativos Liberao do reservatrio medular Estresse (catecolaminas) Corticosterides Exposio endotoxina Defeito da marginao no sangue Infeces bacterianas Hipoxemia Estresse (catecolaminas) Corticosterides Exerccio fsico Neutropenia Diminuio da atividade da medula ssea Frmacos (agentes antineoplsicos, antibiticos, ouro, certos diurticos, agentes antitireoidianos, anti-histamnicos, antipsicticos) Exposio irradiao Anemia megaloblstica Neutropenia cclica Neutropenia de Kostmann (infantil) Anemias aplsicas Sndromes mielodisplsicas Substituio da medula por tumor Diminuio da sobrevida dos neutrlos Sepse Infeco viral ou riquetsiose Destruio imune associada a frmacos Destruio imune associada a auto-anticorpos (lpus eritematoso sistmico, sndrome de Felty) Hiperesplenismo

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Quadro 6.7 Causas das anormalidades plaquetrias

Trombocitose Distrbios mieloproliferativos, particularmente trombocitemia essencial Ps-esplenectomia Reativa (ps-cirrgica, ps-hemorrgica, anemias) Distrbios inamatrios Neoplasias malignas Trombocitopenia Diminuio na produo Anemia aplsica Inltrao medular Decincia de vitamina B12 e de folato Radiao Hereditria Cirrose (baixos nveis de trombopoietina) Diminuio da sobrevida Imunologicamente mediada (idioptica, lpus eritematoso sistmico, induzida por frmacos, neonatal devido IgG materna) Hiperesplenismo Coagulao intravascular disseminada Prpura trombocitopnica trombtica, sndrome hemoltico-urmica Prteses valvares Distrbios qualitativos das plaquetas Hereditrios Sndrome de Bernard-Soulier (defeito de aderncia) Trombastenia de Glanzmann (defeito da agregao) Doena do reservatrio de armazenamento (defeito dos grnulos) Doena de von Willebrand Sndrome de Wiskott-Aldrich Adquiridos Uremia Disproteinemias Doena heptica crnica Induzidos por frmacos (particularmente cido acetilsaliclico)

Quadro 6.6 Causas das contagens anormais de linfcitos

Linfocitose Predomnio de linfcitos atpicos, de tamanho mdio a grande Infeces virais (mononucleose, caxumba, sarampo, hepatite, rubola) Respostas imunes ativas, particularmente em crianas Toxoplasmose Linfoma com clulas circulantes Leucemia linfoctica crnica Predomnio de linfcitos maduros e pequenos Infeces crnicas (tuberculose) Doena auto-imune (miastenia gravis) Doenas metablicas (doena de Addison) Linfoma com clulas circulantes Leucemia linfoctica crnica Predomnio de clulas imaturas Leucemia linfoctica aguda Linfoma linfoblstico Linfopenia Estados de imunodecincia (AIDS) Terapia com corticosterides Drogas txicas Sndrome de Cushing

freqncia, ocorre consumo imunologicamente mediado, causado por frmacos ou por auto-anticorpos. Esses ltimos esto habitualmente dirigidos contra o antgeno de membrana da plaqueta, gpIIb/IIIa. Os distrbios plaquetrios funcionais so comuns, especialmente os adquiridos em decorrncia de uremia (insucincia renal) ou do uso de cido acetilsaliclico, que inibe a enzima plaquetria ciclooxigenase e que diminui a agregao plaquetria. As anormalidades hereditrias no so habituais, com exceo da doena de von Willebrand, que resulta da ausncia do fator de von Willebrand, a protena transportadora do fator VIII. Esse fator tambm atua como fonte entre as plaquetas e o endotlio e, portanto, de suma importncia na formao do tampo plaquetrio na cascata da coagulao. As elevaes das contagens plaquetrias acima do normal (trombocitose) so relativamente comuns e tm tendncia particular a ocorrer na recuperao da anemia ferropriva com a repleo de ferro. Nos distrbios mieloproliferativos, como a policitemia, as contagens de plaquetas esto freqentemente elevadas. Na trombocitemia essencial, as contagens plaquetrias podem ultrapassar 1.000.000/.

DISTRBIOS DOS FATORES DA COAGULAO

Os distrbios mais importantes dos fatores da coagulao so mais quantitativos do que qualitativos e, em geral, so mais

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CAPTULO 6

Quadro 6.8 Decincias dos fatores de coagulao

Fator Fibrinognio Fator V Fator VII Fator VIII vWF Fator IX Fator X Fator XI Fator XII Fator XIII Sndrome de Rosenthal Trao Hageman Hemolia A Doena de von Willebrand Hemolia B Doena Abrinogenemia Disbrinogenemia Para-hemolia Padro de herana Autossmica recessiva Autossmica dominante Autossmica recessiva Autossmica recessiva Recessiva ligada ao X Autossmica dominante Recessiva ligada ao X Autossmica recessiva Autossmica recessiva Autossmica recessiva ou dominante Autossmica recessiva Freqncia Rara Rara Muito rara Muito rara Comum Comum Incomum Rara Incomum Rara Rara Gravidade da doena Varivel Varivel Moderada a grave Moderada a grave Leve a grave Leve a moderada Leve a grave Varivel Leve Assintomtica Grave

hereditrios do que adquiridos (Quadro 6.8). As excees a essa regra so os fatores inibidores adquiridos, que so anticorpos que se ligam a um dos fatores de coagulao, mais freqentemente ao fator VIII. Esses inibidores podem ou no causar problemas hemorrgicos clnicos, porm o seu tratamento pode ser extremamente difcil. Os distrbios quantitativos que mais comumente causam hemorragia so a hemolia A (decincia do fator VIII) e a hemolia B (decincia do fator IX). Ambas so transmitidas como carter recessivo ligado ao cromossomo X, e os indivduos do sexo masculino afetados apresentam nveis muito baixos de fator VIII ou IX. No se sabe ao certo por que todos os indivduos do sexo masculino acometidos no apresentam uma ausncia completa de atividade do fator VIII ou IX. A hemolia A mais comum, com prevalncia de 1:10.000 indivduos do sexo masculino no mundo inteiro. Ambos os distrbios produzem sangramento ps-traumtico espontneo e excessivo, particularmente nas articulaes e nos msculos. Os indivduos do sexo feminino com o trao apresentam 50% da quantidade normal de um desses fatores e no tm tendncia a apresentar qualquer problema hemorrgico; em geral, necessria apenas metade da quantidade normal da maioria dos fatores de coagulao para que ocorra coagulao normal. Em geral, o teste do aPTT torna-se anormal quando as atividades dos fatores VIII ou IX declinam abaixo de 50% do normal. A decincia de vitamina K tambm leva a um declnio quantitativo nos nveis dos fatores II, VII, IX e X e das protenas C e S; pode ocorrer prolongamento do tempo de protrombina. Ocorrem tambm anormalidades hereditrias quantitativas dos sistemas de anticoagulao. A decincia de protena S, de protena C e de antitrombina III so observadas e levam a problemas de coagulao anormal, conforme discutido na prxima seo. Por m, necessrio incluir a coagulopatia de consumo ou a coagulao intravascular disseminada (CID). Em geral, essa afeco causada por infeco macia, leucemias ou linfomas especcos, ou hemorragia macia. Na CID, os fatores de coagulao sofrem depleo. Com freqncia, observa-se a ativao simultnea do sistema brinoltico, podendo ocorrer sangramento descontrolado em todo o sistema circulatrio. O PT e o aPTT esto habitualmente anormais.

AUTO-AVALIAO
7. Denir a anemia e citar trs causas para a anemia macroctica e a anemia microctica. 8. Citar algumas explicaes para uma contagem de leuccitos consideravelmente aumentada ou diminuda em relao faixa normal. 9. Quais os trs mecanismos gerais da trombocitopenia? 10. Qual a natureza dos defeitos na hemolia A e B?

FISIOPATOLOGIA DE DISTRBIOS HEMATOLGICOS ESPECFICOS

DISTRBIOS DOS ERITRCITOS
1. Anemia ferropriva
Etiologia
A anemia ferropriva a forma mais comum de anemia. Embora em muitos pases em desenvolvimento possa ocorrer decincia de ferro na dieta, a principal causa observada nos pases desenvolvidos consiste na perda de ferro, quase sempre atravs da perda de sangue pelo trato GI ou geniturinrio. Devido perda recorrente de sangue menstrual, as mulheres na pr-menopausa representam a populao com maior incidncia de decincia de ferro. A incidncia nesse grupo ainda mais elevada, devido s perdas de ferro que ocorrem durante a gravidez, visto que o feto em desenvolvimento extrai ecientemente o ferro materno para uso na sua prpria hematopoiese. Nos homens ou nas mulheres aps a menopausa com decincia de ferro, o sangramento GI constitui habitualmente a causa da decincia. Neste caso, a perda de sangue pode ser produzida por afeces relativamente benignas, como lcera pptica, malformaes arteriovenosas ou angiodisplasia (pequenas

DISTRBIOS HEMATOLGICOS
Clula eritride

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Precursores do heme (protoporfirinas)

Protoporfirina IX

Fe

Fe

Mitocndria

Fe Ferroquelatase
Fe Fe

Fe Hemoglobina Heme

HRI eIF2

Cadeias de globina

Fig. 6.6 Sntese do heme, ressaltando o papel do ferro e a insero do heme nas cadeias individuais de globina para a produo de hemoglobina, bem como o papel do inibidor de traduo regulado por heme (HRI) da sntese de globinas. As concentraes normais de heme mantm a atividade do HRI baixa, preservando a sntese normal de globinas.

anormalidades vasculares ao longo das paredes intestinais). As causas mais graves incluem doena intestinal inamatria ou a neoplasia. imperativo proceder a uma investigao endoscpica para excluir a possibilidade de neoplasia maligna em pacientes sem causa conhecida de decincia de ferro. Existem outras causas menos freqentes dessa decincia, porm quase todas esto relacionadas com a perda de sangue: os distrbios hemorrgicos, a hemoptise e a hemoglobinria constituem as principais possibilidades.

Patogenia
As reservas corporais de ferro so, em geral, sucientes para um suprimento durante vrios anos; entretanto, existe uma constante perda de ferro nos indivduos sadios, de modo que o equilbrio do ferro depende de uma ingesto e absoro adequadas. O ferro encontrado predominantemente na hemoglobina e armazenado na maioria das clulas corporais na forma de ferritina, uma combinao de ferro e da protena apoferritina. tambm armazenado na forma de hemossiderina, que a ferritina parcialmente desprovida de seu envoltrio protico de apoferritina. O ferro tambm est presente na mioglobina, a protena de armazenamento de oxignio do msculo esqueltico. Por m, o ferro transportado no sangue ligado sua protena carreadora, a transferrina. Em virtude das complexas interaes entre essas molculas, a simples medio dos nveis sricos de ferro raramente reete as reservas corporais do metal (ver discusso adiante).

O ferro atua principalmente como on no centro da molcula transportadora de oxignio do corpo, o heme. O ferro, mantido estvel em sua forma ferrosa pelos outros tomos no heme, liga-se reversivelmente ao oxignio. Cada subunidade protica da hemoglobina contm uma molcula de heme; como a hemoglobina existe na forma de tetrmero, so necessrias quatro molculas de ferro para cada unidade de hemoglobina. Quando ocorre decincia de ferro, a etapa nal na sntese do heme interrompida (Fig. 6.6). Nesta etapa, o ferro na forma ferrosa inserido na protoporrina IX pela enzima ferroquelatase; quando a sntese do heme interrompida observa-se uma produo inadequada de heme. A sntese de globina inibida pela decincia de heme atravs de um inibidor de traduo regulado por heme (HRI). A atividade elevada do HRI (em conseqncia da decincia de heme) inibe um fator-chave de iniciao da transcrio para sntese do heme, eIF2. Em conseqncia, verica-se uma menor disponibilidade de heme e de cadeias de globina em cada precursor eritride. Isso provoca diretamente anemia, devido a uma diminuio na concentrao de hemoglobina do sangue. Conforme assinalado anteriormente, o heme tambm o aceptor de oxignio na mioglobina; por conseguinte, a decincia de ferro tambm leva a uma reduo na produo de mioglobina. Outras protenas tambm dependem do ferro, e a maioria consiste em enzimas. Muitas utilizam o ferro na molcula de heme, porm algumas utilizam o ferro elementar. Embora as implicaes exatas da decincia de ferro para sua

110

CAPTULO 6 minuio da capacidade de transporte de oxignio leva a uma reduo de sua liberao nos tecidos metabolicamente ativos, que, apesar disso, necessitam de oxignio; essa situao provoca diretamente fadiga. Os mecanismos compensatrios do corpo levam ao aparecimento de sinais e sintomas adicionais de anemia. Alguns pacientes apresentam palidez, no apenas devido a uma menor quantidade de hemoglobina por unidade de sangue (a hemoglobina oxigenada vermelha e confere cor pele), mas tambm devido constrio dos vasos sanguneos cutneos superciais, desviando o sangue para estruturas mais vitais. Os pacientes tambm podem responder anemia com taquicardia. Esse aumento do dbito cardaco apropriado, visto que uma das maneiras de aumentar o suprimento de oxignio aos tecidos consiste em aumentar o nmero de vezes em que cada molcula de hemoglobina oxigenada nos pulmes a cada hora. Essa taquicardia pode causar sopros cardacos benignos, em virtude do aumento do uxo sanguneo. Ocorrem anormalidades do trato GI, visto que o ferro tambm necessrio para as clulas em proliferao. Pode ocorrer glossite, caracterizada pela ausncia de papilas normais na lngua, bem como atroa gstrica com acloridria (ausncia de cido gstrico). A acloridria pode complicar a decincia de ferro, visto que este mais bem absorvido em ambiente cido; todavia, essa complicao incomum. Nas crianas, podem-se observar problemas signicativos de desenvolvimento, tanto fsicos quanto mentais. As crianas com decincia de ferro, principalmente nas regies em desenvolvimento, tm baixo desempenho nos testes de cognio, em comparao com as crianas cujo ferro normal. A ferroterapia pode reverter esses achados quando instituda cedo o suciente na infncia. O mecanismo exato da perda cognitiva na decincia de ferro no conhecido. Outro fenmeno inexplicado, porm observado com freqncia na decincia de ferro, a pica, um desejo compulsivo de substncias no-alimentares, como barro, giz, ossos etc. Muitos pacientes no apresentam nenhum sintoma ou achado especco, e a decincia de ferro descoberta pela deteco de anemia no hemograma solicitado para outra nalidade. interessante assinalar que as anemias leves (nveis de hemoglobina de 11 a 12 g/d) podem ser muito bem toleradas, em virtude de seu lento desenvolvimento. Alm dos mecanismos compensatrios siolgicos discutidos anteriormente (aumento do dbito cardaco, desvio do uxo sanguneo de reas metabolicamente menos ativas), observa-se tambm uma adaptao bioqumica. A capacidade de transferncia de oxignio da hemoglobina para as clulas depende, em parte, de uma pequena molcula existente nos eritrcitos, denominada 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG). Em altas concentraes, a capacidade de liberar oxignio nos tecidos aumenta. A anemia crnica resulta em concentraes elevadas de 2,3-DPG nos eritrcitos. Outros pacientes que no exibem sintomas relacionados de forma direta com a anemia apresentam sinais ou sintomas relacionados diretamente com a perda sangunea. Como o trato GI constitui o local mais comum de perda inesperada de sangue (no-menstrual), os pacientes freqentemente exibem alteraes visveis nas fezes. Pode-se observar a presena de sangue (hematoquezia), que mais comum em caso de sangramento em locais prximo ao reto, ou pode haver sangue metabolizado alcatroado de cor preta (melena) proveniente de locais mais proximais. A perda signicativa de sangue do trato urinrio no muito comum.

atividade no sejam conhecidas, essas enzimas so essenciais para o metabolismo, a produo de energia, a sntese de DNA e at mesmo a funo cerebral.

Patologia
Quando ocorre depleo das reservas de ferro, surge um padro no esfregao de sangue perifrico. No estgio inicial da decincia de ferro, o nvel de hemoglobina do sangue declina, porm os eritrcitos tm aparncia normal. Em resposta a uma queda dos nveis de oxignio, os nveis de eritropoietina aumentam e estimulam a medula ssea, porm o nvel de hemoglobina no pode aumentar em resposta, devido decincia de ferro. Entretanto, outros hormnios presumivelmente tambm so estimulados, e o conseqente aumento de atividade da medula geralmente leva a uma contagem elevada de plaquetas no sangue. A elevao da contagem de leuccitos menos comum. Os reticulcitos esto notavelmente ausentes. Por m, a concentrao de hemoglobina das clulas cai, resultando no quadro clssico de eritrcitos microcticos hipocrmicos (Fig. 6.5). Esse quadro manifesta-se mais comumente na forma de VCM anormalmente baixo dos eritrcitos no hemograma processado de modo automtico. No esfregao do sangue perifrico, verica-se tambm um grau considervel de anisocitose e pecilocitose, e podem-se observar clulas em forma de alvo. A forma de alvo deve-se a um excesso relativo de membrana eritrocitria em comparao com a quantidade de hemoglobina existente no interior da clula, de modo que a membrana se rene no centro. Os resultados laboratoriais so freqentemente confusos. Os baixos nveis sricos de ferritina so diagnsticos de decincia de ferro; entretanto, mesmo em casos bvios, os nveis podem ser normais; ocorre elevao dos nveis de ferritina na inamao aguda ou crnica ou em doenas signicativas, que podem constituir a causa da perda de ferro (perda sangunea). Os nveis sricos de ferro declinam em muitas doenas, e os nveis do transportador srico, a transferrina, tambm utuam; nenhum desses achados representa um indicador consistente de decincia de ferro. Tipicamente, ocorre queda do nvel srico de ferro, enquanto a capacidade total de ligao do ferro (TIBC) do soro aumenta. A relao entre ferro e TIBC de menos de 20% na decincia de ferro no-complicada; maior nos indivduos normais e naqueles com outros tipos de anemia. O receptor de transferrina (TfR) do soro (solvel), que liberado pelos precursores eritrides, apresenta-se elevado na decincia de ferro. Uma relao alta entre TfR e ferritina pode indicar decincia de ferro quando a ferritina no est baixa. Em lugar de observar uma resposta hematolgica suplementao emprica de ferro, a biopsia de medula ssea constitui a nica maneira de conrmar o diagnstico de decincia de ferro. O ferro encontra-se normalmente nos macrfagos da medula ssea, onde supre os precursores eritrides; a hemossiderina intracelular facilmente visualizada pelo corante azul da Prssia. Esses macrfagos no se coram se houver decincia de ferro.

Manifestaes clnicas
Todas as anemias levam a sintomas clssicos de diminuio da capacidade de transporte do oxignio (i. e., fadiga, fraqueza e diculdade respiratria, particularmente dispnia de esforo), e a decincia de ferro no uma exceo. A di-

DISTRBIOS HEMATOLGICOS

111

AUTO-AVALIAO
11. Qual a forma mais comum de anemia e qual a sua causa mais provvel em uma mulher na pr-menopausa? Em um homem? 12. Por que o nvel srico de ferritina freqentemente no um bom indicador de decincia de ferro como causa da anemia? 13. Citar alguns distrbios associados anemia ferropriva. 14. Quais as adaptaes siolgicas anemia ferropriva de desenvolvimento lento?

2. Anemia perniciosa
Etiologia
A anemia perniciosa uma anemia megaloblstica caracterizada por uma maturao nuclear anormal dos eritrcitos. Em contraste com muitas outras anemias, como a causada por decincia de ferro, a sntese de hemoglobina apresenta-se normal. A anemia perniciosa representa o resultado nal de uma cascata

de eventos de origem auto-imune. O efeito nal consiste na perda das reservas adequadas de vitamina B12 (cobalamina), um co-fator envolvido na sntese de DNA. As clulas que sofrem rpida proliferao so as afetadas com mais freqncia, acometendo predominantemente as clulas da medula ssea e as clulas do epitlio GI. O sistema nervoso tambm afetado, demonstrando que se trata de uma doena sistmica. A anemia meramente a manifestao mais comum. Alm da anemia perniciosa, a decincia de cobalamina tambm pode ser causada por proliferao bacteriana no intestino (uma vez que as bactrias competem com o hospedeiro pela cobalamina), m absoro intestinal de vitamina B12 envolvendo o leo terminal (como na doena de Crohn), pela remoo cirrgica do antro do estmago (gastrectomia) e, raramente, decincia diettica, que s ocorre nos vegetarianos estritos. Na dieta, a cobalamina s encontrada em produtos de origem animal. A anemia perniciosa mais comum em pacientes idosos de origem escandinava, mas tambm observada em uma ampla variedade de grupos tnicos. Nos EUA, as mulheres negras representam um dos grupos mais comuns acometidos. Entretanto, a anemia perniciosa responde por apenas uma pequena porcentagem de pacientes com anemia.

Patogenia
Os eventos iniciais na cascata patognica da anemia perniciosa comeam no estmago (Fig. 6.7). Inicialmente, as clulas

Auto-hipersensibilidade mediada por clulas (tipo IV) Clulas T citotxicas Auto-anticorpos Anti-H+-K+ ATPase Patogenia O anticorpo anti-fator intr bloqueia a ligao vitam O complexo anti-IF-B12 in na ligao aos receptores ileais

Gastrite atrfica crnica Mucosa fina e achatada Perda das clulas parieta Fator intrnseco (FI) HCl Perda das clulas princip Infiltrao por linfcitos e plasmcitos

Patologia

Aumento do risco de cncer gstrico Efeitos

A Incapacidade de absoro de B12 no leo terminal

Fig. 6.7 Patogenia e efeitos da anemia perniciosa (gastrite atrca auto-imune).

(Modicado e reproduzido, com autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CR: Concise Pathology, 3a ed., originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1998 The McGraw-Hill Companies, Inc.)

Anormalidades das clulas que sofrem proliferao em todo o corpo

Anemia megaloblstica

Doena neurolgica Degenerao combinada subaguda da medula espinhal

112
A

CAPTULO 6
Uridina Metileno TH4 TH4 (cido tetraidroflico) CH3 Metilcobalamina Vitamina B12 Ausncia de B12 CH3 Metionina Homocistena Timidina DNA

Cobalamina N-metil TH4 O cido flico (forma plasmtica) no pode ser poliglutamado B Succinil-CoA Vitamina B12 Mielina anormal Ausncia de B12 Metilmalonil CoA cido metilmalnico

? Ausncia de metionina

Fig. 6.8 Papel da cobalamina (vitamina B12) e do cido flico no metabolismo dos cidos nuclicos e da mielina. A ausncia de cobalamina ou de cido flico retarda a sntese de DNA (A), e a ausncia de cobalamina leva perda de cido flico, que no pode ser mantido no interior da clula, a no ser que seja poliglutamado. A ausncia de cobalamina tambm leva sntese anormal de mielina, provavelmente atravs de uma decincia na produo de metionina (B). (Modicado e reproduzido, com autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CR: Concise Pathology, 3a ed., originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1998 The McGraw-Hill Companies, Inc.)

parietais gstricas so afetadas por um fenmeno auto-imune, que leva a dois efeitos distintos: a perda de cido gstrico (acloridria) e a perda de fator intrnseco. A anemia perniciosa interfere tanto na disponibilidade inicial quanto na absoro da vitamina B12: necessria a presena de cido gstrico para a liberao de cobalamina dos alimentos, e o fator intrnseco uma glicoprotena que se liga cobalamina e necessria para a sua absoro efetiva no leo terminal. Tanto o cido gstrico quanto o fator intrnseco so produzidos exclusivamente pelas clulas parietais. A evidncia de destruio auto-imune das clulas parietais forte: os pacientes com anemia perniciosa apresentam atroa da mucosa gstrica, e as amostras patolgicas revelam inltrao por linfcitos, que consistem predominantemente em clulas B produtoras de anticorpos. Alm disso, 90% ou mais dos pacientes possuem anticorpos no soro dirigidos contra as membranas plasmticas das clulas parietais. A principal protena parece ser a H+-K+ ATPase, a bomba de prtons, que responsvel pela produo de cido gstrico. Em mais de metade dos pacientes, verica-se tambm a presena de anticorpos dirigidos contra o prprio fator intrnseco ou contra o complexo fator intrnseco-cobalamina. Alm disso, os pacientes com anemia perniciosa exibem maior incidncia de outras doenas auto-imunes, como doena de Graves. Por m, a terapia com corticosterides, utilizada como tratamento de primeira linha para muitos distrbios auto-imunes, pode reverter os achados patolgicos na anemia perniciosa. Apesar dessa evidncia, o mecanismo exato do evento desencadeador permanece desconhecido. A decincia completa de vitamina B12 desenvolve-se lentamente, mesmo aps a ocorrncia de acloridria total e perda do fator intrnseco. As reservas hepticas de vitamina B12 permanecem adequadas por vrios anos. Entretanto, a ausncia dessa vitamina leva nalmente a alteraes na sntese de DNA e, no sistema nervoso, a uma alterao na sntese de mielina. Na sntese de DNA, a cobalamina, juntamente com o cido flico, crucial como co-fator na sntese de desoxitimidina a partir da desoxiuridina (Fig. 6.8). A cobalamina adquire um grupo metila do metiltetraidrofolato, com conseqente formao de dois compostos intracelulares importantes. O primeiro deles a metilcobalamina, que necessria para a produo do aminocido metionina, a partir da homocistena. O segundo o tetraidrofolato reduzido, que necessrio como doador de um carbono na sntese de purinas. Por conseguinte, a decin-

cia de cobalamina determina a depleo das reservas de tetraidrofolato reduzido e compromete a sntese de DNA, devido diminuio na produo de purinas. Na decincia de cobalamina, outros folatos reduzidos podem substituir o tetraidrofolato (o que pode explicar por que a administrao de doses farmacolgicas de cido flico capaz de reverter parcialmente as alteraes megaloblsticas das clulas sanguneas, mas no as alteraes neurolgicas, observadas na anemia perniciosa). Entretanto, ocorre acmulo de metiltetraidrofolato, que normalmente o doador de metila da cobalamina. Esse folato no pode ser retido no interior das clulas, visto que no pode ser poliglutamado; a adio de mltiplos resduos de glutamato leva a um composto de carga eltrica, que pode sofrer livre difuso da clula. Em conseqncia, observa-se tambm uma decincia relativa de folato na anemia perniciosa. Alm disso, a metionina pode atuar como principal doador de grupos metila para esses outros folatos reduzidos substitutos; como a metionina no pode ser produzida na decincia de cobalamina, isso complica os problemas na sntese de purinas. A ausncia de metionina tambm responsvel, em parte, pelos efeitos neurolgicos (ver discusso adiante) da anemia perniciosa. O mecanismo exato de seu papel na desmielinizao (perda das bainhas de mielina em torno dos nervos) no conhecido, porm a associao parece ser clara, visto que os defeitos hereditrios na sntese de metionina e na inativao da metionina sintase pela intoxicao por xido ntrico levam ao desenvolvimento de neuropatia. A produo de succinil-coenzima A (CoA) tambm depende da presena de cobalamina. Ainda no foi esclarecido se a reduo na produo de succinil-CoA, que pode afetar a sntese de cidos graxos, tambm est envolvida na doena desmielinizante.

Patologia
Os distrbios gstricos associados anemia perniciosa so dominados pelo quadro de gastrite atrca crnica (Fig. 6.7). O epitlio colunar normalmente alto substitudo por uma mucosa muito na, e ocorre inltrao bvia de plasmcitos e linfcitos. A anemia perniciosa tambm aumenta o risco de adenocarcinoma gstrico. Por conseguinte, o exame patolgico tambm pode revelar a presena de cncer. O quadro do esfregao de sangue perifrico (Fig. 6.5) varia, dependendo da durao da decincia de cobalamina do paciente. Nos estgios iniciais, o paciente pode apresentar anemia

DISTRBIOS HEMATOLGICOS
ERITROPOIESE NORMAL Medula ssea Celularidade Normal Hipercelular ERITROPOIESE MEGALOBLSTICA

113

Pronormoblastos

Normoblasto imaturo

Megaloblastos exibindo tamanho maior e maturao nuclear tardia

Normoblasto intermedirio Sntese de hemoglobina normal Normoblasto maduro

Sangue perifrico Reticulcitos (1%) Reticulcitos em pequeno nmero ou ausentes Corpsculos de Howell-Jolly (remanescentes nucleares, devido maturao tardia) Macrcitos com pecilocitose Leuccitos no sangue perifrico

Eritrcitos

Fig. 6.9 Hematopoiese megaloblstica: alteraes morfolgicas visveis ao exame microscpico de amostra de medula ssea ou sangue perifrico. (Reproduzido, com autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CR: Concise Pathology, 3a ed., originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1998 The McGraw-Hill Company, Inc.)

Neutrfilo Neutrfilo hipersegmentado

macroctica discreta, e comum observar grandes eritrcitos ovides (macrovalcitos). Entretanto, na anemia megaloblstica totalmente desenvolvida, so observadas anormalidades em todas as linhagens celulares. O quadro clssico revela anisocitose e pecilocitose signicativas da linhagem eritrocitria, e verica-se a presena de neutrlos hipersegmentados, indicando a disgenesia nuclear em decorrncia da sntese anormal de DNA (Fig. 6.9). Nos casos graves de anemia perniciosa, as sries eritrocitria e leucocitria so facilmente confundidas com leucemia aguda, devido ao aspecto muito atpico das clulas. Todavia, a medula ssea menos sugestiva de leucemia aguda, e so observadas alteraes megaloblsticas ncleos demasiado grandes e imaturos nas clulas, com citoplasma maduro e contendo hemoglobina em cada estgio do desenvolvimento dos eritrcitos. Essas clulas no so observadas no sangue perifrico, visto que os eritrcitos anormais so geralmente destrudos na medula ssea (hemlise intramedular) por processos inexplicados. Isso complica a anemia. Podem-se observar alteraes megaloblsticas na medula ssea, mesmo na ausncia de alteraes bvias no esfregao de sangue perifrico. As anormalidades da medula espinhal consistem em desmielinizao das colunas espinhais pstero-laterais, um processo conhecido como degenerao combinada subaguda. Os nervos perifricos tambm podem exibir desmielinizao. O

processo de desmielinizao leva nalmente morte da clula neuronial, que tambm evidente no exame patolgico. Como os neurnios no se dividem, aqueles que morreram no podem ser substitudos por novos neurnios. Os achados laboratoriais incluem elevao da lactato desidrogenase (LDH) e, algumas vezes, bilirrubina indireta compatvel com a hemlise que ocorre na medula ssea. A LDH diretamente liberada dos eritrcitos lisados, e a hemoglobina livre metabolizada bilirrubina. Os nveis sricos de vitamina B12 esto habitualmente baixos, revelando o estado de decincia. Em geral, so detectados anticorpos contra o fator intrnseco. As elevaes dos nveis sricos de cido metilmalnico e de homocistena (ver Fig. 6.8) so, em conjunto, altamente indicadores de decincia de vitamina B12. O teste de Schilling, que avalia a absoro oral de vitamina B12 marcada com istopo, com e sem adio de fator intrnseco, deve ser efetuado aps reposio das reservas de cobalamina. Esse teste avalia diretamente o mecanismo da decincia de vitamina B12.

Manifestaes clnicas
O quadro clnico consiste em um ou mais sintomas relacionados com a decincia subjacente. A anemia, que representa a anormalidade mais comumente observada, , com freqncia,

114

CAPTULO 6

Neutrfilos 103/mm3

muito grave; podem-se observar nveis de hemoglobina de 4 g/d (menos de 33% do valor normal). Esse grau de anemia raro em outras causas, como a decincia de ferro. Os sintomas tpicos incluem fadiga, dispnia ou tontura, visto que a diminuio da massa eritrocitria corresponde reduo da capacidade de transporte de oxignio do sangue. A insucincia cardaca congestiva de alto dbito relativamente comum, com taquicardia e sinais de insucincia ventricular esquerda (Cap. 10). Como as demandas de oxignio so constantes (ou aumentam com o exerccio fsico), e a capacidade de transporte do oxignio est declinando, a nica maneira de manter a oxigenao tecidual na anemia consiste em aumentar o dbito cardaco (i. e., o nmero de vezes por minuto em que cada eritrcito totalmente oxigenado pelos pulmes). Todavia, ocorre nalmente falncia do ventrculo esquerdo. Contudo, os sintomas podem ser leves, devido ao desenvolvimento lento da anemia em decorrncia da extensa reserva heptica de vitamina B12. Em geral, os pacientes com anemia adaptam-se com o decorrer do tempo a alteraes lentas na capacidade de transporte do oxignio. As mesmas alteraes do 2,3-DPG que estimulam a liberao de oxignio da hemoglobina para os tecidos em outras anemias tambm ocorrem na decincia de vitamina B12. Os sintomas GI so menos prevalentes e consistem em m absoro, debilidade muscular (incomum), diarria (mais comum) e glossite (mais comum). Na glossite, as papilas normais da lngua esto ausentes, independentemente de a lngua estar dolorosa, vermelha e vermelho-vivo ou plida e lisa. Os sintomas neurolgicos tm menos tendncia a melhorar com a terapia de reposio com cobalamina. A exemplo de outras neuropatias que envolvem a perda de mielina dos grandes nervos sensoriais perifricos, ocorrem freqentemente entorpecimento e formigamento (parestesias), que constituem os sintomas mais comuns. A desmielinizao e a morte das clulas neuroniais nos tratos longos pstero-laterais da medula espinhal interferem na transmisso de informao de posio ao tronco enceflico, cerebelo e crtex sensorial. Em conseqncia, os pacientes queixam-se de perda do equilbrio e da coordenao. O exame revela comprometimento da propriocepo (sentido de posio) e do sentido de vibrao. Pode ocorrer tambm demncia verdadeira quando a desmielinizao acomete o crebro. De modo um tanto inesperado, mas importante, podem ocorrer sintomas neurolgicos na ausncia de quaisquer alteraes no esfregao de sangue perifrico sugestivas de anemia perniciosa.

DISTRBIOS DOS LEUCCITOS

1. Distrbios malignos
As anormalidades mais importantes dos leuccitos consistem nos distrbios malignos de leucemia e linfoma, que so discutidos no Cap. 5.

2. Neutropenia cclica
A neutropenia absoluta, caracterizada por contagens de neutrlos abaixo de 1.500 a 2.000/ (> 2 DP abaixo da mdia nos indivduos normais), um problema comumente observado em medicina e pode ser causada por inmeras entidades mrbidas (Quadro 6.5). Entretanto, a neutropenia cclica rara. Possui interesse pelo fato de permitir um maior conhecimento da produo e funo normais dos neutrlos. Caracteriza-se por uma histria permanente de contagens de neutrlos, que declinam para zero ou quase zero durante 3 a 5 dias, a cada 3 semanas, seguido de rebote.

Etiologia
A neutropenia cclica clssica de incio na infncia resulta de mutaes no gene de uma nica enzima, a elastase dos neutrlos. Foram publicados aproximadamente 100 casos na literatura, a maioria compatvel com uma herana autossmica dominante. Todavia, ocorrem tambm casos espordicos em adultos, que esto associados a mutaes na elastase dos neutrlos. No parece haver nenhuma predileo racial ou tendenciosidade sexual na sua incidncia.

Patogenia
A contagem de neutrlos no sangue estvel nos indivduos normais, reetindo a existncia de um grande reservatrio de armazenamento de granulcitos na medula ssea. Esse grande reservatrio necessrio, visto que o desenvolvimento total de um
N = Nmero de dias com neutrfilos circulantes < 250/mm3 Paciente N 2 10 8 7 9

AUTO-AVALIAO
15. Citar dois co-fatores cruciais na sntese de DNA, cuja decincia leva ao desenvolvimento de anemia perniciosa. Em quais vias bioqumicas especcas esses fatores participam? 16. Por que so observados defeitos neurolgicos na anemia perniciosa prolongada? 17. Por que os sintomas de anemia perniciosa so, em geral, relativamente leves? 18. As alteraes no esfregao de sangue perifrico so necessrias para os efeitos neurolgicos da decincia de vitamina B12?

0 Neutrfilos 103/mm3 3 Paciente N 6 8 9 10 7

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 Dias

Fig. 6.10 Contagens dirias de neutrlos no sangue perifrico de dois pacientes com neutropenia cclica. Todas as amostras foram obtidas diariamente entre 7 e 8h da manh. (Reproduzido,
com autorizao, de Wright DG et al.: Human cyclic neutropenia. Medicine 1981;60:1.)

DISTRBIOS HEMATOLGICOS
10 8 Clulas ( 103/l) 6 4 2 0 0 14 28 42 56 Dias 70 84 98 Moncitos Neutrfilos Reticulcitos 3 2 1 %

115

de 21 para 14 dias. Em terceiro lugar, as utuaes de outras linhagens celulares tambm modicam-se paralelamente; a periodicidade dos ciclos tambm diminui para 14 dias, sugerindo que uma clula progenitora inicial constitui, de fato, o cerne dessa doena. Todavia, o fato de que os ciclos no desaparecem demonstra que existem outras anormalidades que ainda precisam ser descobertas. Sugere tambm que pode haver um ciclo inerente em todas as clulas-tronco dos indivduos normais, modulado por mltiplas citocinas na medula ssea.

Patologia
As caractersticas patolgicas da neutropenia cclica so observadas principalmente no laboratrio. O esfregao de sangue perifrico mostra-se normal, exceto pela escassez de neutrlos tanto maduros quanto imaturos durante o perodo mnimo de cada ciclo. Os neutrlos tm aparncia normal. Entretanto, a medula ssea exibe notveis diferenas, dependendo do dia do ciclo em que examinada. Durante a fase mnima de cada ciclo, so observados nmeros aumentados de precursores mielides imaturos, como pr-mielcitos e mielcitos, enquanto os neutrlos maduros so raros. Esse quadro assemelha-se ao observado na leucemia aguda; entretanto, dentro de 10 dias, quando as contagens de neutrlos no sangue circulante esto aumentando, tpico haver uma medula ssea de aspecto totalmente normal.

Fig. 6.11 Variao cclica regular dos moncitos, reticulcitos e neutrlos em um paciente com neutropenia cclica. Observe que os moncitos e os reticulcitos tendem a aumentar quando os neutrlos caem. (Modicado e reproduzido, com autorizao,
de Dale D, Hammond WP: Cyclic neutropenia: A clinical review. Blood Rev 1988;2:178.)

neutrlo a partir de uma clula-tronco inicial na medula ssea leva quase 2 semanas, embora o tempo mdio de sobrevida do neutrlo maduro no sangue circulante seja de menos de 12h. Na neutropenia cclica, o reservatrio de armazenamento no adequado. As determinaes dirias das contagens de neutrlos no sangue revelam variaes notveis de seu nmero (Fig. 6.10). Os estudos de cintica dos neutrlos em pacientes afetados revelam que o defeito reside em uma produo anormal de neutrlos, e no em seu processamento anormal. A produo dos neutrlos ocorre em ondas distintas, com intervalos de produo inadequados para manter a reserva normal. Entretanto, os neutrlos parecem ter uma sobrevida normal uma vez liberados da medula ssea. A causa exata da relao entre as ondas cclicas de maturao e a mutao da elastase dos neutrlos no conhecida, porm as ondas so notavelmente constantes em sua periodicidade. Quase todos os pacientes apresentam um ciclo de 19 a 22 dias, e o tempo do ciclo em cada paciente constante durante toda a sua vida. Entretanto, os neutrlos no so os nicos elementos medulares que obedecem a um ciclo, a despeito do nome do distrbio. As contagens de plaquetas e de reticulcitos tambm obedecem a um ciclo, cuja durao igual ao ciclo dos neutrlos (Fig. 6.11); todavia, em contraste com a contagem dos neutrlos no sangue perifrico, no se observam redues clinicamente signicativas. Isso se deve presumivelmente ao fato de a sobrevida desses elementos no sangue circulante ser muito mais longa que o tempo de sobrevida dos neutrlos. Visto que mltiplas linhagens celulares obedecem a um ciclo, acredita-se que as mutaes na elastase dos neutrlos aceleram o processo de apoptose (morte celular programada) nas clulas progenitoras imaturas, a no ser que sejam recuperadas pelo G-CSF. Algumas evidncias sugerem que a elastase dos neutrlos pode antagonizar a ao do G-CSF, porm a relao da mutao dessa elastase com a ao do G-CSF na neutropenia cclica no est bem elucidada. Clinicamente, a administrao de doses farmacolgicas de G-CSF (lgrastim) a indivduos acometidos tem trs efeitos interessantes, que parcialmente superam o distrbio. Em primeiro lugar, embora os ciclos prossigam, as contagens mdias dos neutrlos aumentam em cada ponto do ciclo, de modo que os pacientes raramente apresentam neutropenia. Em segundo lugar, a periodicidade dos ciclos diminui imediatamente

Manifestaes clnicas
Em geral, a neutropenia de qualquer etiologia expe o paciente a um risco de infeces bacterianas graves, geralmente por microrganismos entricos, devido alterao das defesas do hospedeiro no trato gastrintestinal. Isso particularmente verdadeiro quando a neutropenia causada pela administrao de agentes quimioterpicos, visto que a quimioterapia tambm afeta o revestimento do trato GI. Os neutrlos, com a sua capacidade de fagocitar bactrias e liberar enzimas txicas e radicais livres oxidantes nos locais de infeco, atuam normalmente como primeira linha de defesa do hospedeiro contra as bactrias que residem no intestino. Esses pacientes tambm correm risco de infeces fngicas se a neutropenia estender-se por vrios dias, visto que os fungos levam mais tempo para se reproduzir e invadir a corrente sangunea. As infeces no-tratadas podem ser rapidamente fatais, sobretudo se a contagem de neutrlos for inferior a cerca de 250/. Por conseguinte, espera-se a ocorrncia de infeces recorrentes na neutropenia cclica, e foram relatados casos fatais devido a infeces por microrganismos intestinais. Cada ciclo caracteriza-se por mal-estar e febre, que coincide com o momento de declnio das contagens dos neutrlos. A linfadenopatia cervical quase sempre est presente, assim como lceras orais. Em geral, esses sintomas duram cerca de 5 dias e, a seguir, desaparecem at o prximo ciclo. Quando ocorrem infeces, o seu local habitualmente previsvel. As infeces cutneas, particularmente pequenos abscessos piognicos superciais (furunculose), ou a invaso bacteriana da derme ou da epiderme (celulite), so as mais comuns e respondem antibioticoterapia, com poucas seqelas. As gengivas constituem, habitualmente, o segundo local mais comum de infeco, e a gengivite crnica evidente em cerca de metade dos pacientes. Trata-se tambm do problema que melhora de modo mais perceptvel quando os pacientes recebem terapia com lgrastim. Outras infeces so incomuns;

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CAPTULO 6

entretanto, todo paciente neutropnico corre risco de infeco por microrganismos que residem no sistema GI. Em alguns pacientes que foram submetidos a cirurgia abdominal durante a neutropenia, foram observadas lceras semelhantes s que ocorrem na boca; essa destruio da barreira normal da mucosa presumivelmente facilita a entrada de bactrias entricas na corrente sangunea. Como o perodo de mxima suscetibilidade a infeces de apenas alguns dias em cada ciclo, a maioria dos pacientes apresenta crescimento e desenvolvimento normais.

Patogenia
Embora j se saiba, h dcadas, que o fenmeno da trombocitopenia induzida por frmacos de natureza imune, os mecanismos especcos tm sido controvertidos. Os anticorpos esto claramente envolvidos, e a associao dos anticorpos com plaquetas leva habitualmente sua destruio, visto que as plaquetas so reconhecidas como anormais no bao, que atua como importante ltro do sangue, removendo plaquetas anormais, bem como eritrcitos. A remoo dessas clulas pelo bao tambm observada na trombocitopenia auto-imune (idioptica), que tambm relativamente comum e cuja diferenciao clnica da trombocitopenia induzida por frmacos difcil. No laboratrio, os anticorpos necessitam da presena do frmaco para a sua ligao s plaquetas, sugerindo que este ligase a algum componente plaquetrio, tornando a nova combinao antignica. Entretanto, parte da ligao dos anticorpos s plaquetas no pode ser inibida competitivamente por quantidades excessivas de frmaco livre no tubo de ensaio. Isso sugere que ocorre formao de alguns anticorpos que se ligam s plaquetas atravs de suas pores Fc comuns, e no pelos seus fragmentos Fab especcos de antgeno. Os receptores Fc esto denitivamente presentes nas plaquetas. Quanto heparina, existem evidncias bem denidas de ligao a uma protena plaquetria, o fator plaquetrio 4 (PF4). O PF4 encontra-se nos grnulos alfa das plaquetas, e sua liberao observada quando as plaquetas so ativadas. Liga-se de volta superfcie das plaquetas atravs de uma molcula receptora especca de PF4, aumentando ainda mais a ativao das plaquetas. Liga-se tambm com alta anidade heparina e a molculas de glicosaminoglicano semelhantes heparina presentes no endotlio vascular. Na atualidade, sabe-se que a combinao da heparina com o PF4 proporciona o estmulo antignico que desencadeia a produo de imunoglobulina G (IgG) dirigida contra a combinao. Esses anticorpos ocorrem em quase 5% dos pacientes tratados com heparina. Em cerca de metade desses pacientes, a IgG Quadro 6.9 Frmacos comuns capazes de causar trombocitopenia
Abciximabe Acetaminofeno Acetazolamida cido acetilsaliclico cido valprico Agentes de contraste iodados Alopurinol Amiodarona Anfotericina B Antiinamatrios no-esterides Atorvastatina Captopril Carbamazepina Cefalosporinas Cimetidina Clopidogrel Clorotiazida Clortalidona Cocana Danazol Digoxina Etanol Famotidina Fenitona Fenotiazinas Fluconazol Furosemida Heparina Hidroclorotiazida Indinavir Interferona Metildopa Ondansetrona Penicilinas Pentoxilina Prednisona Procainamida Quinidina Quinina Ranitidina Rifampicina Sais de ouro Sulfonamidas (antibiticos e hipoglicemiantes) Ticlopidina Vancomicina

AUTO-AVALIAO
19. Qual o tempo necessrio para o desenvolvimento de um neutrlo a partir de uma clula-tronco na medula ssea? Uma vez totalmente maduro, qual o tempo de sua sobrevida? 20. Em que nvel da neutropenia a incidncia de infeco aumenta acentuadamente? 21. Quais os locais mais comuns e os tipos de infeces observados em pacientes com neutropenia? 22. Qual a provvel anormalidade subjacente na neutropenia cclica?

DISTRBIOS DAS PLAQUETAS

1. Trombocitopenia imune associada a frmacos
Etiologia
A trombocitopenia, denida por nveis de plaquetas abaixo da faixa laboratorial normal, uma anormalidade comumente encontrada. Embora existam muitas etiologias (Quadro 6.7), deve-se considerar sempre a possibilidade de trombocitopenia imune induzida por frmacos. Muitos frmacos tm sido associados a esse fenmeno, e os mais comuns esto listados no Quadro 6.9. No existe nenhuma propriedade especca compartilhada, embora esses medicamentos tenham tendncia a ligar-se a um grupo restrito de glicoprotenas da membrana plaquetria, especialmente gpIIb/IIIa. Na prtica, a associao entre determinado frmaco e o desenvolvimento de trombocitopenia , em geral, estabelecida clinicamente, mais do que atravs de testes especcos; o frmaco suspeito interrompido, e as contagens plaquetrias voltam a aumentar dentro de poucos dias. O teste provocativo com o frmaco, que raramente efetuado, quase sempre reproduz a trombocitopenia. Devido a seu uso continuado em pacientes hospitalizados, e visto que a sua administrao exige uma freqente monitorao das contagens hematolgicas, a heparina constitui a causa mais importante de trombocitopenia. Por conseguinte, a siopatologia da trombocitopenia induzida por heparina a que foi mais completamente descrita. Entre 1 e 5% dos pacientes tratados com heparina desenvolvem trombocitopenia, embora um nmero menor apresente complicaes clinicamente signicativas.

DISTRBIOS HEMATOLGICOS clinicamente importante e leva ao desenvolvimento de trombocitopenia, que surge dentro de 4 dias aps o incio da heparina. Na maioria dos pacientes com trombocitopenia, a IgG liga-se ao complexo de heparina-PF4 no sangue, aps liberao prvia do PF4 pela prpria heparina (um agente fraco de agregao plaquetria) ou por outro estmulo. Esse novo complexo (IgG-heparina-PF4) pode ligar-se s plaquetas atravs do receptor Fc plaquetrio, que tambm se liga extremidade IgG, ou atravs do receptor PF4 (Fig. 6.12). Essa ligao pode resultar em um de dois fenmenos: destruio das plaquetas pelo bao ou ativao e consumo das plaquetas. O primeiro desses fenmenos leva trombocitopenia isoladamente, e ocorre queda das contagens de plaquetas, com poucas seqelas. Por outro lado, o segundo fenmeno apresenta implicaes clnicas mais interessantes. Como cada extremidade dessa molcula de IgG-heparina-PF4 pode ligar-se a uma plaqueta, possvel haver ligao cruzada das plaquetas por uma nica molcula. Assim, haveria ligao de uma plaqueta atravs da interao receptor Fc-IgG, enquanto outra se ligaria atravs da interao PF4-receptor de PF4. Muitas plaquetas poderiam interagir dessa maneira, resultando em agregao plaquetria e, conseqentemente, em ativao das plaquetas. Clinicamente, isso diminui o nmero de plaquetas circulantes, produzindo trombocitopenia, porm o processo tambm

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pode levar formao de um trombo no local de ativao. Por conseguinte, apesar de a heparina ser o anticoagulante utilizado com mais freqncia, ela pode, nesse caso, realmente provocar coagulao. Alm disso, a ativao das plaquetas atravs desse mecanismo leva a quantidades aumentadas de PF4 circulante, que pode ligar-se a um maior nmero de heparina, continuando o ciclo. O PF4 em excesso tambm pode ligar-se superfcie endotelial atravs dos glicosaminoglicanos semelhantes heparina j descritos. Por conseguinte, possvel que os anticorpos dirigidos contra o complexo heparina-PF4 liguem-se tambm s clulas endoteliais, o que pode resultar em leso dessas clulas, aumentando ainda mais o risco de trombose local pela gerao de fator tecidual e, por m, trombina. Finalmente, h algumas evidncias de que os macrfagos podem liberar fator tecidual em resposta a esses anticorpos, estimulando a cascata da coagulao. Essa sndrome denominada trombocitopenia e trombose induzidas por heparina.

Patologia
O esfregao de sangue perifrico no acentuadamente anormal, a no ser que as contagens de plaquetas estejam abaixo de cerca de 75.000/, sendo habitualmente apenas anormal devido ao nmero relativamente pequeno de plaquetas presen-

Plaquetas

IgG PF4 Heparina

Seqelas sanguneas da TIH

Seqelas endoteliais da TIH Heparana (semelhante heparina)

PF4R FcR Os anticorpos contra PF4-heparina por reao cruzada levam leso das clulas endoteliais Heparina PF4

Reagentes:

Clulas endoteliais

Clulas endoteliais

Anticorpo-heparina-PF4

Libera mais PF4 a partir dos grnulos alfa

Gr nul os

Agregao plaquetria:

Fig. 6.12 Patogenia da trombocitopenia induzida por heparina (TIH). A IgG o anticorpo dirigido contra o complexo heparina-PF4. As plaquetas podem ligar-se entre si e serem ativadas atravs da interao IgG-receptor Fc ou da interao PF4-receptor PF4 ou ambas. Por conseguinte, podem ocorrer agregao e formao de trombo. Alm disso, a IgG pode ligar-se ao complexo heparana-PF4 ligado clula endotelial e causar leso vascular, podendo provocar tambm a formao de trombo.

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CAPTULO 6 Entretanto, conforme assinalado anteriormente, quando a trombocitopenia imune surge em conseqncia do uso de heparina, pode ocorrer coagulao paradoxal em lugar de sangramento. Isso pode produzir um quadro muito confuso, visto que a heparina pode ter sido administrada terapeuticamente para outra trombose; pode ser difcil saber se a nova trombose representa uma extenso do cogulo inicial, ou uma nova trombose atribuvel heparina. Todavia, a ocorrncia de trombocitopenia simultnea fornece um indcio. Quando ocorrem trombocitopenia e trombose induzidas por heparina, as manifestaes clnicas da nova trombose iro depender do local do trombo. A maioria dos estudos acerca desse distrbio sugere que, quando ocorre, a trombose aparece no local de leso ou anormalidade vascular prvia. Por conseguinte, nos pacientes com doena vascular aterosclertica, as tromboses arteriais so muito mais comuns do que em qualquer outro distrbio trombtico. Os pacientes apresentam rpido incio de dor intensa, habitualmente em uma extremidade, com membro plido e frio. Os pulsos esto ausentes. Esse quadro pode ser potencialmente fatal ou, no mnimo, ameaar o membro, devido interrupo do uxo de oxignio para a rea afetada, podendo ser necessria a remoo de emergncia do cogulo ou a realizao de cirurgia de derivao vascular. Os cogulos venosos tambm ocorrem de modo semelhante aos cogulos venosos tpicos (ver discusso mais adiante).

tes. Todavia, a morfologia das plaquetas costuma ser normal, embora possam ser observadas grandes plaquetas. Essas plaquetas grandes so mais imaturas e representam uma compensao da medula ssea para a baixa contagem de plaquetas do sangue perifrico, com aumento da produo de plaquetas a partir dos megacaricitos. Embora certos frmacos em particular, a heparina possam causar agregao plaquetria in vivo e in vitro, esse efeito habitualmente no aparente no exame do esfregao sanguneo. Em geral, a medula ssea possui aspecto normal, embora o nmero de megacaricitos possa estar relativamente aumentado, reetindo, presumivelmente, uma tentativa de aumentar o nmero de plaquetas (fragmentos de megacaricitos) na circulao. Entretanto, em alguns casos de trombocitopenia imunologicamente mediada, pode-se observar um nmero diminudo de megacaricitos. Existem muitas hipteses para explicar porque isso pode ocorrer, todavia, signica mais provavelmente que a combinao antignica de frmaco-protena plaquetria tambm est ocorrendo nos megacaricitos, de modo que tanto estes quanto as plaquetas na circulao perifrica so imunologicamente destrudos. Essa destruio naturalmente no envolveria o bao, exigindo destruio das clulas dependentes de anticorpo. Nos pacientes que desenvolvem trombocitopenia e trombose induzidas por heparina so observados trombos relativamente ricos em plaquetas, em comparao com os trombos tpicos que ocorrem em outras situaes. So descritos como cogulos brancos. Alm disso, os trombos tm mais tendncia a ser arteriais, enquanto os cogulos tpicos encontram-se, em sua maioria, em veias profundas (ver discusso adiante).

AUTO-AVALIAO
23. Qual a categoria mais comum de causa da trombocitopenia? 24. Cite os anticorpos contra a protena plaquetria implicados na patogenia da trombocitopenia induzida por heparina. 25. Atravs de qual mecanismo a trombocitopenia induzida por heparina pode, na realidade, aumentar a formao de cogulos? 26. Qual o sangramento importante e incomum na trombocitopenia induzida por frmacos?

Manifestaes clnicas
Embora a contagem de plaquetas na trombocitopenia imunologicamente mediada possa ser extremamente baixa (<10.000/), em comparao com um valor normal de mais de 150.000/, incomum haver sangramento signicativo. Com mais freqncia, observa-se a formao fcil de equimoses com traumatismo mnimo. Na presena de contagens plaquetrias inferiores a cerca de 5.000/, podem aparecer espontaneamente hemorragias puntiformes (petquias) na pele ou nas mucosas. Essas petquias so autolimitadas, visto que os fatores da coagulao no plasma ainda esto intactos, e necessrio apenas um pequeno nmero de plaquetas agregadas para fornecer o fosfolipdio em quantidades adequadas para cascata da coagulao. A relao entre a probabilidade de sangramento e a contagem de plaquetas no linear. O teste do tempo de sangramento, que utilizado clinicamente para avaliar a funo plaquetria, s comea a se tornar anormalmente prolongado quando a contagem de plaquetas inferior a 90.000/. pouco provvel que ocorra sangramento espontneo at que as contagens plaquetrias estejam abaixo de 20.000/, porm a sua ocorrncia ainda incomum com contagens inferiores acerca de 5.000/. Isso pressupe que esses pacientes no apresentam outras anormalidades da hemostasia, o que nem sempre verdade. Por exemplo, o cido acetilsaliclico inibe a agregao plaquetria e aumenta a probabilidade de sangramento. Quando ocorre em conseqncia de trombocitopenia, o sangramento mais freqentemente das mucosas ou supercial na pele. observado mais comumente na forma de epistaxe; contudo, pode-se observar a ocorrncia de sangramento das gengivas, do trato GI ou at mesmo da mucosa da bexiga.

DISTRBIOS DA COAGULAO

1. Os estados de hipercoagulabilidade hereditrios

Etiologia
A formao de cogulos sanguneos em vasos normais sob os demais aspectos denitivamente anormal, visto que o sistema da coagulao nos mamferos equilibrado tanto positiva quanto negativamente por inmeros fatores. Entretanto, existem diversas doenas que resultam em coagulao anormal (trombose). Os estados anormais da coagulao podem ser primrios, quando as anormalidades so devidas a predisposies genticas que envolvem os prprios fatores de coagulao, ou secundrios (i. e., adquiridos), devido a alteraes nos fatores de coagulao, nos vasos sanguneos ou no uxo sanguneo.

DISTRBIOS HEMATOLGICOS Conforme observado inicialmente pelo patologista Virchow, h mais de 150 anos, existem trs fatores contribuintes possveis para a formao de um cogulo anormal (trombo): diminuio do uxo sanguneo, leso ou inamao vascular e alteraes nas propriedades intrnsecas do sangue. As alteraes siolgicas persistentes em qualquer um desses trs fatores (trade de Virchow) so designadas como estados hipercoagulveis. Todos os estados hipercoagulveis primrios ou hereditrios so defeitos genticos autossmicos dominantes. Isso signica que os portadores (heterozigotos) so afetados. Com exceo da hiperprotrombinemia, todos levam a uma reduo apenas moderada (50%) nos nveis dos fatores relevantes. Apesar da queda relativamente modesta, os indivduos acometidos tm predisposio a trombose anormal. Esses distrbios so relativamente raros na populao geral, porm respondem por uma porcentagem signicativa de pacientes jovens que so atendidos com tromboses. Os estados especcos discutidos a seguir incluem a resistncia protena C ativada (a anormalidade encontrada com mais freqncia), a decincia de protena C, a decincia de protena S, a decincia de antitrombina III e a anormalidade da protrombina 20210 AG. A hiper-homocisteinemia, um erro inato do metabolismo, tambm um estado hipercoagulvel hereditrio; entretanto, como no envolve a cascata da coagulao, esse distrbio no discutido aqui de modo pormenorizado.

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cia apenas fracamente o fator Va; seu efeito negativo sobre esse fator potencializado por um co-fator protico, protena S. Entretanto, o fator V no fornece o nico ponto de controle negativo. A protena C tambm inibe o fator VIIIa ativado. Os fatores II, IX, X, XI e XII (as serina proteases) so inibidos por uma molcula diferente, a antitrombina III (AT-III). A prpria ao da AT-III tambm regulada e depende altamente da ligao de um acelerador, a heparina, ou de molculas semelhantes presentes em quantidades abundantes ao longo das clulas endoteliais, que revestem a vasculatura. As evidncias sugerem que a AT-III tambm pode inibir o complexo fator VII-fator tecidual. O fato de que as decincias de protena S, protena C e de atividade de antitrombina III provocam trombose clinicamente signicativa demonstra um importante conceito: a ausncia de atividade anticoagulante adequada, mais do que a produo excessiva de atividade pr-coagulante, que caracteriza a maioria dos estados de hipercoagulabilidade.

A. RESISTNCIA PROTENA C ATIVADA

A resistncia protena C ativada constitui o estado hipercoagulvel hereditrio mais comum, sendo a anormalidade observada em at 2 a 5% da populao geral heterozigota. Em um grande nmero de pacientes, foi constatada uma resistncia protena C ativada em at 25% deles, que apresentaram trombose venosa sem evento desencadeante. A maioria dos casos deve-se a uma mutao de um nico par de bases do DNA no gene do fator V, onde a guanina (G) substituda por adenina (A). Essa alterao em uma nica base leva substituio da arginina pelo aminocido glutamina na posio 506, sendo o fator V alterado designado como fator V de Leiden, em homenagem cidade dos pases baixos onde foi descoberto pela primeira vez. Essa substituio de aminocido altera a conformao tridimensional do local de clivagem no interior do fator Va, onde a protena C ativada liga-se normalmente para inativ-lo. Por conseguinte, as molculas de fator Va continuam aumentando a converso da protrombina em trombina (fator IIa) pelo fator Xa, de modo que a coagulao no inibida.

Patogenia
Na cascata da coagulao, o fator V ativado (Va) desempenha um papel central (Fig. 6.13). necessrio para a ativao signicativa do fator X (em Xa), que o fator de controle central envolvido em toda a cascata. Por conseguinte, o fator Va representa um excelente ponto de controle negativo, de modo que, uma vez iniciada a formao do cogulo, ele no prossegue sem controle. A protena C constitui o principal inibidor do fator Va. Apesar de ser um fator anticoagulante, sua produo depende da -carboxilao dependente da vitamina K, semelhana dos fatores da coagulao II, VII, IX e X. A protena C, quando ativada pela presena da coagulao que gera trombina, cliva o fator Va em uma forma inativa, com conseqente reduo da ativao do fator X. Entretanto, a protena C por si s inuen-

B. DEFICINCIA DE PROTENA C
A decincia de protena C provavelmente muito comum; at 1 em cada 200 indivduos na populao heterozigoto. Conforme j assinalado, a protena C inativa os fatores Va e VIIIa, porm necessita da protena S para a sua prpria ao. Ela tambm depende da presena do fosfolipdio plaquetrio e de clcio. Na decincia de protena C ocorre menor inibio do complexo de protrombinase, levando a uma formao relativamente no-restrita de cogulos. Normalmente, parte da trombina gerada na cascata liga-se a uma protena da clula endotelial, a trombomodulina, e esse complexo ativa inicialmente a protena C. Por conseguinte, essa ala de retroalimentao negativa perdida na decincia de protena C. Entretanto, essa decincia no uma doena, em contraste com a anormalidade do fator V de Leiden discutida anteriormente. So observadas anormalidades tanto quantitativas quanto qualitativas em diferentes famlias.

XIIa XIa IXa Fragmentos de fator VIII inativos VIIIa X Complexo Xa - Va - PL - Ca2+

Va Protena C + Protena S Fragmentos V inativos

II inativo

II

IIa

AT-III-heparina I Ia

C. DEFICINCIA DE PROTENA S
A decincia de protena S tambm um distrbio heterogneo incomum. Com mais freqncia so observadas quantidades anormais de protena S normal, embora existam tambm

Fig. 6.13 Papel central do fator V no controle da cascata da coagulao. A ao de cada um dos fatores de controle negativo protena S, protena C e antitrombina III, mostrada em cor.

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CAPTULO 6 da mutao especca no fator V de Leiden avaliada pela reao da cadeia em polimerase, visto que a seqncia completa da molcula conhecida. A reao em cadeia da polimerase tambm utilizada para detectar a anormalidade da protrombina 20210 AG. Os nveis de protrombina tambm podem ser determinados e encontram-se consistentemente no quartil superior dos nveis de protrombina.

anormalidades na estrutura da protena S. Na cascata da coagulao, quando os fatores Va e Xa so complexados, o local de inativao do fator Va oculto da protena C. A protena S, que no uma protease, expe esse local de modo que a protena C possa clivar o fator Va. Em virtude da importncia vital da protena S, a sua decincia leva ao pr-coagulante desregulada do fator Xa.

D. DEFICINCIA DE ANTITROMBINA III

A decincia de antitrombina III (AT-III) menos comum do que os distrbios anteriormente discutidos, com prevalncia de um entre vrios milhares de indivduos. A AT-III no apenas liga-se trombina e a inibe (da o seu nome), como tambm exerce esses efeitos sobre as formas ativadas dos fatores IX, X, XI e XII e, talvez, do complexo fator VII-fator tecidual. Ao contrrio da clivagem proteoltica do fator Va pela protena C, a AT-III liga-se a cada fator, bloqueando diretamente as suas atividades. A AT-III no uma enzima. Essa ao acelerada at 2.000 vezes de modo reversvel pela molcula anticoagulante, a heparina. Por conseguinte, na decincia de AT-III, ocorre desequilbrio de mltiplas etapas da coagulao, e a cascata da coagulao pode prosseguir sem qualquer restrio. A exemplo das decincias de protena S e de protena C, pode haver um defeito quantitativo ou qualitativo da AT-III em determinada famlia, produzindo a mesma sndrome clnica.

Manifestaes clnicas
Os eventos tromboemblicos observados na prtica clnica so, em sua maioria, secundrios, e no primrios. Em geral, os pacientes apresentam cogulos sanguneos nas veias profundas das pernas por duas razes: (1) devido ao uxo sanguneo lento (nas veias de alta capacitncia e baixo uxo), em comparao com outros locais, particularmente quando inativos (acamados aps cirurgia ou devido a alguma doena); e (2) devido maior tendncia dos membros a sofrer leso, em comparao com o tronco. O traumatismo provoca compresso ou leso dos vasos sanguneos; em conseqncia, dois elementos da trade de Virchow so mais facilmente observados nas pernas do que em outros locais. Esses cogulos venosos nas pernas (comumente designados como tromboses venosas profundas [TVP]) manifestam-se habitualmente com dor, edema e eritema abaixo do nvel do trombo, com pulsos arteriais normais e perfuso das extremidades distais. Como o retorno de sangue circulao central bloqueado nesses vasos de alta capacitncia, as veias colaterais superciais logo abaixo da pele podem estar proeminentes e ingurgitadas. O edema mecnico, visto que o uxo sanguneo arterial normal prossegue para a extremidade, enquanto o retorno venoso est comprometido, provocando ingurgitamento. A dor surge primariamente em conseqncia do edema isoladamente, mas tambm pode ocorrer devido elevao do cido lctico nos msculos das pernas. Isso ocorre quando a presso nas pernas aumenta a ponto de comprometer o uxo sanguneo arterial e o suprimento adequado de oxignio a esses msculos. A embolia pulmonar, que constitui a principal fonte de morbidade e mortalidade aps TVP do membro inferior, manifesta-se, tipicamente, na forma de diculdade respiratria de incio agudo, hipoxemia e histria sugerindo TVP inicial, cujo trombo se desprendeu e migrou pelo lado direito do corao at o sistema arterial pulmonar. A presena do cogulo bloqueia o uxo sanguneo do corao para uma poro do pulmo; por conseguinte, o sangue que retorna do pulmo para o corao no est totalmente oxigenado. O grau de hipoxemia depende da quantidade de uxo sanguneo bloqueado e do paciente ter ou no alguma doena pulmonar subjacente. As manifestaes clnicas de todos os estados hipercoagulveis so semelhantes; entretanto, existem algumas diferenas interessantes. As TVP tendem a ocorrer (na presena ou no de um estado hipercoagulvel) em pacientes com histria de traumatismo, gravidez, uso de anticoncepcionais orais ou imobilidade, porm raramente acometem adolescentes ou adultos jovens. Deve-se suspeitar dos estados hipercoagulveis hereditrios em pacientes que sofrem evento tromboemblico, habitualmente quando so jovens ou apresentam cogulos recorrentes. Naturalmente, deve-se suspeitar em particular dos eventos que ocorrem sem qualquer risco especco. Devido ao padro dominante de herana, surge uma suspeita quando outros membros da famlia j tiveram problemas de coagulao, ressaltando assim a importncia de obter uma histria familiar.

E. HIPERPROTROMBINEMIA
A ocorrncia de uma mutao na regio no-traduzida do gene da protrombina (mutao de um nico par de bases, denominada 20210 AG) est associada a nveis plasmticos elevados de protrombina e risco aumentado de trombose. Presumivelmente, isso leva a uma gerao excessiva de trombina quando o complexo de protrombinase ativado. Trata-se, provavelmente, do segundo estado hipercoagulvel hereditrio mais comum depois do fator V de Leiden. a primeira trombolia hereditria associada produo excessiva de fatores pr-coagulantes.

Patologia
As caractersticas patolgicas dos trombos nos estados hipercoagulveis so indistinguveis daquelas observadas em indivduos geneticamente normais ao exame quanto a anatomia macroscpica ou exame microscpico, exceto pela maior probabilidade de ocorrncia de cogulo em locais incomuns nos estados hipercoagulveis. (Ver seo sobre Manifestaes clnicas.) As caractersticas patolgicas dos estados hipercoagulveis hereditrios consistem, em sua maioria, em anormalidades laboratoriais, e os achados dependem dos testes solicitados. Na avaliao de pacientes com suspeita de estado hipercoagulvel hereditrio so observados dois tipos bsicos de anormalidades. O primeiro tipo quantitativo: ensaios imunolgicos especcos podem determinar a quantidade relativa das protenas C e S, antitrombina III ou brinognio no soro de determinado paciente; todavia, no avaliam a funo de nenhuma dessas molculas. O segundo tipo qualitativo: os ensaios para a atividade (mais do que a quantidade) de protena C ou de protena S medem a capacidade (ou incapacidade) da protena C ou da protena S do paciente de prolongar o tempo de coagulao in vitro. A resistncia protena C ativada pode ser avaliada com um ensaio de coagulao diferente; todavia, em geral, a presena

DISTRBIOS HEMATOLGICOS Apesar das anormalidades distintas da coagulao, as tromboses ainda ocorrem, em sua maioria, em locais habituais (i. e., nas veias profundas das pernas, com ou sem embolia pulmonar). Entretanto, outros locais incomuns so muito mais provveis do que nos pacientes sem distrbio subjacente da coagulao, como o seio sagital do crnio ou as veias mesentricas do abdome. Apesar da tendncia coagulao, as tromboses arteriais so extremamente raras. interessante observar que nem todos os pacientes com estado hipercoagulvel hereditrio desenvolvem tromboses sintomticas, e isso se aplica particularmente aos heterozigotos. Cada distrbio ligeiramente diferente, talvez devido redundncia dos fatores na cascata da coagulao; alm disso, a penetrncia de cada um desses estados varia em cada paciente, devido a fatores que ainda no foram elucidados. Por esse motivo, muitos pacientes procuram assistncia mdica com um cogulo localizado em uma regio habitual com um fator de risco tpico: pessoas que sofreram leso, tiveram um membro imobilizado, foram submetidos a cirurgia ou mulheres grvidas. As decincias de protena C ou de protena S homozigotas tm maior tendncia a causar doena. Ambas as afeces resultam habitualmente em trombose, que fatal no incio da vida (prpura fulminante neonatal), embora alguns pacientes possam no necessitar de atendimento mdico at a adolescncia, mesmo com essas afeces profundas. Os heterozigotos para decincia de protena C, na verdade, no tm tendncia a desenvolver trombose durante a vida, embora a probabilidade de faz-lo seja cerca de seis vezes maior do que na populao geral. Observa-se uma tendncia semelhante para o estado heterozigoto da decincia de protena S. A decincia de antitrombina III o prximo distrbio mais signicativo em termos de probabilidade de desenvolvimento de trombose; observa-se um risco de cerca de 85% de desenvolvimento de cogulo durante a vida na presena dessa anormalidade, mesmo nos indivduos heterozigotos. A situao complexa no caso da resistncia protena C ativada. A protena C e a protena S ainda podem clivar o fator VIIIa, e a anormalidade do fator V constitui uma insensibilidade mais relativa do que absoluta protena C ativada. Continua havendo um controle negativo da cascata da coagulao na etapa do fator X pelo inibidor da via do fator tecidual (TFPI). Os heterozigotos para a resistncia protena C ativada provavelmente representam mais de 33% de todos os pacientes com tromboses familiares. Entretanto, o risco de um indivduo de desenvolver um cogulo menor do que na decincia de protena S ou de protena C. cerca de cinco vezes maior do que no indivduo no afetado. At mesmo o fator V de Leiden homozigoto no causa inevitavelmente trombose. Foram descritas cuidadosamente famlias em que as mulheres homozigotas tiveram repetidas gestaes sem nenhuma diculdade. Esse fato um tanto surpreendente, visto que a gravidez, que por si s constitui um estado hipercoagulvel, leva reduo na concentrao de protena S, uma situao que deveria ocasionar amplicao da resistncia protena C. Entretanto, os estudos de controle de casos sugerem um aumento de pelo menos 30 vezes no risco de trombose em relao populao geral para homozigotos com fator V de Leiden. Os indivduos com mutao 20210 AG da protrombina so quase todos heterozigotos e apresentam um risco de trombose aproximadamente trs vezes maior do que a populao geral.

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AUTO-AVALIAO
27. Qual a trade de Virchow de fatores que predispem formao de cogulos intravasculares? 28. Quais as protenas cuja decincia pode resultar em tromboses clinicamente signicativas? 29. Qual a base da resistncia protena C ativada?

ESTUDO DE CASOS
(Ver respostas no Cap. 25.) Eva M. Aagaard, MD CASO 16
Um homem de 65 anos de idade, anteriormente com boa sade, procura atendimento mdico com queixa de fadiga de 3 meses de durao. A anamnese revela fraqueza difusa e respirao ofegante ao subir uma ladeira ou mais de um lance de escada. Todos esses sintomas agravaram-se lentamente com o decorrer do tempo. No h outras queixas, e a reviso dos sistemas negativa. O paciente no tem nenhuma histria clnica, social ou familiar signicativa. Ao exame fsico, apresenta-se ligeiramente plido, com sinais vitais normais. O exame fsico inespecco, exceto pelo exame retal, que revela fezes marrons guaiaco-positivas (indicando a presena de sangue nas fezes). O hemograma revela anemia.

Questes
A. Qual o tipo mais provvel de anemia nesse homem? Qual a provvel causa subjacente? B. Qual o mecanismo que faz esse distrbio resultar em anemia? C. O que poderamos esperar descobrir no esfregao de sangue perifrico? D. Que outros testes poderiam ser solicitados para conrmar o diagnstico? E. Qual o mecanismo siopatolgico da fadiga, fraqueza e diculdade respiratria desse paciente? Por que ele est plido?

CASO 17
Uma mulher negra de 58 anos procura a unidade de emergncia com queixas de fadiga e fraqueza progressivas no decorrer dos ltimos 6 meses. Sente diculdade respiratria quando caminha vrias quadras. Na reviso dos sistemas, a paciente menciona uma diarria discreta. Percebeu tambm a ocorrncia de entorpecimento e formigamento intermitentes nos membros inferiores e perda do equilbrio ao caminhar. Nega outros sintomas neurolgicos ou cardacos e no tem nenhuma histria de fezes de cor preta ou sanguinolentas ou outra perda de sangue. Ao exame fsico, a paciente apresenta taquicardia de 110 bpm; os outros sinais vitais esto dentro dos

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CAPTULO 6
do se atirou de um prdio de trs andares em uma tentativa de suicdio. As fraturas exigiram reparo cirrgico. O paciente no tem nenhuma histria clnica significativa. As medicaes atuais incluem morfina para a dor e heparina subcutnea para profilaxia contra a trombose venosa profunda. Solicita-se uma consulta com um hematologista devido a uma queda da contagem plaquetria. Ao exame fsico, o paciente apresenta mltiplas equimoses, e ambos os membros inferiores esto engessados. O exame normal sob os demais aspectos. Os exames laboratoriais realizados nesses ltimos dias revelam uma contagem de plaquetas que caiu de 170.000/ por ocasio da internao para 30.000/ depois de 5 dias.

limites normais. O exame da cabea e do pescoo notvel pela palidez das conjuntivas e lngua vermelho-vivo com perda das papilas. O exame cardaco revela ritmo regular rpido com sopro sistlico 2/6 na borda esternal esquerda. O exame do pulmo, abdome e toque retal so normais. O exame neurolgico revela uma diminuio da sensao ao toque leve e vibrao nos membros inferiores. Pede-se ao hematologista de planto que examine a paciente devido ao baixo hematcrito.

Questes
A. Qual a decincia de vitamina que provavelmente causa a anemia dessa mulher? Como essa decincia resulta em anemia? B. Quais os achados esperados no esfregao de sangue perifrico? Que outros testes sanguneos podem ser solicitados, e quais os resultados previstos? Que teste poderia diferenciar as diversas causas dessa decincia vitamnica? C. A avaliao revela anemia perniciosa. Qual a patogenia dessa doena? Qual a evidncia que sustenta uma origem auto-imune? D. Qual o mecanismo siopatolgico dos sintomas de taquicardia, parestesias e comprometimento da propriocepo dessa mulher?

Questes
A. Qual a causa mais provvel da trombocitopenia nesse homem? B. Quais os mecanismos pelos quais algumas vezes a heparina provoca trombocitopenias? C. Quais as possveis conseqncias clnicas da trombocitopenia desse paciente?

CASO 20
Uma mulher de 23 anos chega unidade de emergncia com dificuldade respiratria de incio agudo como principal queixa. A dificuldade respiratria est associada a dor torcica do lado direito, que aumenta na inspirao. Nega a ocorrncia de febre, calafrios, tosse ou outros sintomas respiratrios. Tampouco apresenta edema dos membros inferiores. No esteve doente, nem acamada ou imobilizada por um perodo prolongado de tempo. A histria clnica notvel por um episdio, ocorrido h cerca de 2 anos, de trombose venosa profunda no membro inferior direito enquanto estava tomando anticoncepcionais orais. Tem estado com boa sade e, no momento, no est tomando nenhum medicamento. A histria familiar revela que o pai morreu de embolia pulmonar. Ao exame fsico, apresenta-se ansiosa e com dificuldade respiratria discreta. Apresenta taquicardia de 110 bpm, com freqncia respiratria de 20/min. No tem febre, e a presso arterial estvel. O restante do exame fsico normal. A radiografia de trax tambm normal. A cintigrafia de ventilao-perfuso revela uma alta probabilidade de embolia pulmonar. Em virtude de sua histria pregressa de trombose venosa profunda, suspeita-se de um estado hipercoagulvel.

CASO 18
Um menino de 6 anos de idade atendido no departamento de emergncia peditrico. A me declara que o lho est com 3 dias de mal-estar geral e febre de 38,5C. No h nenhum outro sintoma localizado. A histria clnica notvel pela ocorrncia de mltiplas doenas febris. A me declara: parece que ele adoece a cada ms. O exame fsico notvel pela presena de linfadenopatia cervical e lceras orais. O hemograma revela uma contagem de neutrlos de 200/. O paciente internado. A hemocultura e as culturas de urina e do lquido cefalorraquidiano so negativas, e, dentro de 48 h, a contagem dos neutrlos normaliza-se. O paciente recebe alta. Poucas semanas depois, o menino volta ao departamento de emergncia com o mesmo quadro. O pediatra residente interna o paciente para uma avaliao minuciosa da febre e neutropenia. Considera-se o diagnstico de neutropenia cclica.

Questes
A. Qual a provvel patogenia da neutropenia cclica? Que evidncia apia essa teoria? B. Que aspectos do quadro desse menino sustentam o diagnstico de neutropenia cclica? Qual a evoluo clnica esperada? C. Pressupondo que o diagnstico de neutropenia cclica seja correto, quais os achados esperados no esfregao de sangue perifrico? Qual seria o resultado do exame de medula ssea nessa segunda internao? Que resultados devem ser esperados dentro de 2 semanas?

Questes
A. Qual a trade de Virchow de fatores de predisposio para trombose venosa? Quais os componentes da trade que podem ser encontrados nessa paciente? B. Cite algumas causas de estados hipercoagulveis hereditrios especificamente associadas cascata da coagulao. Como resultam em hipercoagulabilidade? C. Como essa mulher poderia ser avaliada procura de um estado hipercoagulvel hereditrio?

CASO 19
Um homem de 36 anos de idade foi internado aps sofrer mltiplas fraturas dos membros inferiores quan-

DISTRBIOS HEMATOLGICOS

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BIBLIOGRAFIA
Hematologia geral
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Neutropenia cclica
Aprikyan AA et al: Impaired survival of bone marrow hematopoietic progenitor cells in cyclic neutropenia. Blood 2001;97:147.

Distrbios do sistema nervoso

Robert O. Messing, MD

As funes principais do sistema nervoso so detectar, analisar e transmitir informaes. As informaes so coletadas pelos sistemas sensoriais, integradas pelo crebro e utilizadas para gerar sinais enviados s vias motoras e autonmicas para o controle dos movimentos e das funes viscerais e endcrinas. Essas aes so controladas pelos neurnios, que so interconectados para formar redes de sinalizao, como os sistemas motor e sensorial. Alm dos neurnios, o sistema nervoso possui clulas neurogliais que desempenham vrias funes imunolgicas e de sustentao e modulam as atividades dos neurnios. O entendimento da siopatologia das doenas do sistema nervoso requer conhecimentos da biologia dos neurnios e das clulas gliais bem como da anatomia das redes neurais. A primeira parte deste captulo revisa aspectos bsicos da histologia, da siologia celular e da anatomia do sistema nervoso. O entendimento das causas das doenas neurolgicas requer conhecimentos dos mecanismos moleculares e bioqumicos. As descobertas nos campos da biologia molecular e da gentica geraram informaes importantes quanto aos mecanismos dos diversos estados patolgicos. Seis distrbios neurolgicos nos quais alguns dos mecanismos patogenticos moleculares esto esclarecidos so descritos mais adiante neste captulo: doenas do neurnio motor, doena de Parkinson, miastenia gravis, epilepsia, doena de Alzheimer e acidente vascular enceflico (AVE).

profusamente em suas extremidades. A ramicao dendrtica pode ser muito complexa e, por esta razo, um nico neurnio pode receber milhares de estmulos. A ramicao dos axnios permite que vrias clulas-alvo recebam simultaneamente uma mensagem gerada em determinado neurnio. Cada ramo do axnio termina na sinapse com uma clula adjacente, que uma estrutura especializada para transferncia das informaes do axnio aos msculos, s glndulas ou aos outros neurnios. Na maioria dos casos, as sinapses entre neurnios ocorrem entre os axnios e os dendritos, mas tambm podem ocorrer entre um axnio e um corpo celular, entre dois axnios, ou entre dois dendritos. Os sinais so propagados eletricamente ao longo dos axnios. Assim como outras clulas, os neurnios mantm as dimenses e a osmolaridade celulares principalmente pela ao da Na+-K+ ATPase, que transfere ativamente o Na+ para fora das clulas em permuta pelo K+. Isso resulta na formao de gradientes de concentrao de Na+ e K+ atravs da membrana celular. A membrana praticamente impermevel ao Na+, mas a existncia de fendas nos canais de K+ permite a sada deste on das clulas. Isso gera uma diferena de carga eltrica atravs da membrana, que se contrape ao transporte do K+ para fora da clula. O uxo dos ons continua at que a fora eltrica contrria atinja um valor que anula a fora de difuso e que a membrana atinja o potencial de equilbrio do K+ (EK). O EK calculado pela equao de Nernst:
[K+]o EK = 2,3 RT log F [K+]i

ESTRUTURA E FUNO NORMAIS DO SISTEMA NERVOSO

HISTOLOGIA E BIOLOGIA CELULAR
Neurnios
A funo principal dos neurnios receber, integrar e transmitir informaes s outras clulas. Os neurnios consistem em trs partes: dendritos, que so processos alongados e nos que recebem as informaes do ambiente ou dos outros neurnios; corpo celular, que contm o ncleo; e axnio, que pode ter at 1 m de comprimento e transmite os impulsos aos msculos, s glndulas ou aos outros neurnios (Fig. 7.1). A maioria dos neurnios multipolar, ou seja, contm um axnio e vrios dendritos. Os neurnios bipolares possuem um dendrito e um axnio e so encontrados nos gnglios vestibulares e cocleares, na retina e na mucosa olfatria. Os gnglios sensoriais espinhais contm neurnios pseudo-unipolares que dispem de um nico processo que emana do corpo celular e divide-se em dois ramos: o primeiro estende-se medula espinhal e o outro aos tecidos perifricos. Em geral, os axnios e os dendritos ramicam-se 124

onde
R T F [K+]o [K+]i = = = = = constante dos gases (2 kcal mol1 oK1) temperatura absoluta (oK) constante de Faraday (2,3 x 104 kcal V1 mol1) concentrao do K+ fora da clula concentrao do K+ dentro da clula

Na maioria dos neurnios, o potencial da membrana em repouso (Em) varia de 50 a 100 mV e situa-se prximo do EK, tendo em vista que a sada do K+ o determinante principal da diferena de carga atravs da membrana. O potencial da membrana pode ser alterado pelo aumento da sua permeabilidade a um outro on, que leva o potencial da membrana em repouso para perto do potencial de equilbrio desse on. Os neurnios so altamente especializados para utilizar as alteraes rpidas do potencial da membrana para gerar sinais eltricos. Isso realizado por meio dos canais inicos controlados por voltagem ou controlados por ligandos, que permitem a passagem dos ons Na+, K+, Ca2+ ou Cl em resposta aos estmulos eltricos ou qumicos. Esses

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO

Dendritos

125

Axnio proveniente de outro neurnio

Sinapse Corpsculos de Nissl Segmento inicial do axnio Oligodendrcito Pericrio Montculo axonial Bainha de mielina Ramo axonial colateral

Axnio Nodo de Ranvier

SISTEMA NERVOSO CENTRAL SISTEMA NERVOSO PERIFRICO Clula de Schwann

Ramo colateral

Placas motoras terminais

Fig. 7.1 Ilustrao esquemtica de um neurnio motor corado pelo corante de Nissl. A bainha de mielina sintetizada pelos oligodendrcitos do SNC e pelas clulas de Schwann do sistema nervoso perifrico. Observe as trs placas motoras terminais, que transmitem o impulso nervoso para as bras dos msculos esquelticos estriados. (Reproduzido, com autorizao, de Junqueira
L.C, Carneiro J: Basic Histology, 10a ed., McGraw-Hill, 2003.)

canais so constitudos de complexos proticos embebidos na membrana lipdica, que formam poros aquosos em comunicao com o interior da clula. Em geral, os canais so seletivos para determinadas espcies de ons. Um arranjo de aminocidos polares presentes dentro dos canais dependentes de voltagem detecta variaes da voltagem e provoca uma alterao de conformao do canal, que modica a permeabilidade aos ons. Os locais de ligao dos neurotransmissores como glutamato, cido -aminobutrico (GABA), glicina e acetilcolina esto localizados nos canais controlados por ligandos e, quando esto ocupados, induzem uma alterao de conformao que abre os canais. Os sinais eltricos so propagados nos neurnios porque a variao da voltagem atravs da membrana de uma parte da clula propagada para outras partes. A difuso passiva de uma variao da voltagem enfraquece com o aumento da distncia at sua origem, a menos que processos dependentes de energia ampliquem o sinal. A difuso passiva dos sinais eltricos funciona bem a curtas distncias e um dos principais mecanismos para a propagao dos sinais nos dendritos. Contudo, a comunicao por longas distncias entre os axnios e as terminaes nervosas depende de amplicao. Isso conseguido pela

gerao de ondas autopropagveis de excitao, conhecidas como potenciais de ao. O potencial de ao gerado principalmente pelas alteraes dependentes de voltagem na permeabilidade da membrana ao Na+ e K+ (Fig. 7.2). Se um estmulo despolarizante aumentar o potencial da membrana para cerca de 45 mV, os canais de Na+ controlados pela voltagem abrem e permitem a entrada do Na+ e a despolarizao adicional at o ENa ( 50 mV). As reas adjacentes da membrana so despolarizadas at o limiar de ativao dos canais de Na+, propagando uma onda de despolarizao a partir do local do estmulo inicial. O potencial de repouso restaurado rapidamente por uma combinao de eventos. Primeiramente, os canais de Na+ fecham rapidamente e permanecem em um estado inativo at que o potencial da membrana retorne aos nveis negativos por vrios milissegundos. Os canais de K+ dependentes de voltagem abrem medida que o potencial da membrana atinge patamares mximos, facilitando a sada do K+ das clulas e trazendo o potencial da membrana de volta ao EK. Os canais de K+ tambm so inativados, embora mais lentamente do que os canais de Na+, e isso pode hiperpolarizar transitoriamente as clulas. Em seguida, as permutas inicas na membrana plasmtica e as bombas inicas neutralizam os uxos dos ons e, por m, restauram o estado de equilbrio. Os neurnios transmitem quimicamente sinais s outras clulas nas sinapses (Fig. 7.3). As clulas pr-sinpticas e pssinpticas cam eletricamente isoladas umas das outras e separadas por uma fenda sinptica estreita. A transmisso dos sinais pela fenda ocorre por meio da liberao de neurotransmissores presentes na terminao do neurnio pr-sinptico. A maioria dos neurotransmissores ca armazenada nas vesculas sinpticas ligadas membrana e liberada na fenda sinptica por exocitose dependente do Ca+. A despolarizao da terminao nervosa abre os canais de Ca+ controlados por voltagem e estimula a entrada deste on e a liberao do neurotransmissor. Os neurotransmissores difundem-se pela fenda e ligam-se aos receptores existentes nos canais inicos controlados por ligandos da membrana ps-sinptica. Isso provoca variaes locais da permeabilidade e altera o potencial da membrana da clula ps-sinptica. Se a resposta for despolarizante, um potencial de ao poder ser gerado se houver quantidades sucientes de canais de Na+ controlados por voltagem nas proximidades e se o potencial da membrana for elevado at seu limiar de ativao. Os canais inicos controlados por receptor so extremamente seletivos para determinado neurotransmissor e quanto ao tipo de ons que deixam passar, o que determina se as respostas geradas so excitatrias ou inibitrias. Em geral, os neurotransmissores excitatrios (p. ex., glutamato) abrem os canais de ctions que permitem a entrada de Na+ ou Ca2+ e geram um potencial ps-sinptico excitatrio despolarizante. Os neurotransmissores inibitrios (p. ex., GABA e glicina) abrem os canais de Cl e geram um potencial ps-sinptico inibitrio, que traz a membrana ps-sinptica para mais prximo do ECl (= 70 mV). A interrupo do sinal conseguida pela remoo do neurotransmissor da fenda sinptica. A acetilcolina hidrolisada pela acetilcolinesterase presente na membrana ps-sinptica. Outros neurotransmissores (p. ex., glutamato) so retirados por transportadores de membrana especcos, que esto presentes nas terminaes nervosas ou nas clulas gliais. Nem todos os receptores dos neurotransmissores so canais inicos. Alguns receptores esto acoplados s enzimas celulares que regulam os nveis dos segundo-mensageiros intracelulares e modulam as funes dos canais inicos e de muitas

126

CAPTULO 7
K+ + 35 mV

Astrcitos
Os astrcitos desempenham vrias funes metablicas, imunolgicas, estruturais e de suporte nutricional necessrias ao funcionamento normal dos neurnios. Essas clulas possuem numerosos processos que irradiam do corpo celular, circundam os vasos sanguneos e recobrem as superfcies do crebro e da medula espinhal (Fig. 7.4). Os astrcitos possuem canais inicos controlados por voltagem e por ligandos e regulam as concentraes do K+ e Ca2+ no espao intersticial. Algumas sinapses esto cercadas pelos processos dos astrcitos e isso permite que essas clulas modulem a neurotransmisso por meio da regulao das concentraes extracelulares desses ctions. Os astrcitos proporcionam apoio estrutural e trco para os neurnios por meio da produo das molculas da matriz extracelular (p. ex., laminina) e da liberao de fatores do crescimento (p. ex., fator de crescimento neural, fator de crescimento broblstico e fator neurotrco derivado do crebro). As terminaes dos processos dos astrcitos nos vasos sanguneos constituem locais para liberao de citocinas e fatores quimiotxicos depois de leses do SNC. Os astrcitos respondem leso cerebral aumentando seu tamanho e sua quantidade, em alguns casos por um processo conhecido como astrocitose reativa. Essa alterao fenotpica caracteriza-se pelo aumento das clulas que expressam a protena cida glial-brilar e pela sntese e liberao das citocinas que regulam as respostas inamatrias e a entrada das clulas hematognicas no SNC. Os astrcitos tambm desempenham um papel importante na interrupo das respostas neuroniais ao glutamato, que o neurotransmissor excitatrio mais abundante no crebro. Em culturas celulares, os neurnios morrem em presena dos nveis altos de glutamato, a menos que os astrcitos estejam presentes. Os transportadores do glutamato presentes nas membranas celulares dos astrcitos removem este neurotransmissor da sinapse. Alm disso, os astrcitos contm sintetase da glutamina, que converte o glutamato em glutamina e anula os efeitos txicos do glutamato e da amnia no SNC.

70 mV Na+

+ 35 mV 0 mV

70 mV Tempo

Fig. 7.2 Conduo do impulso nervoso por uma bra nervosa no-mielinizada. No axnio em repouso, h uma diferena de 70 mV entre o interior do axnio e a superfcie externa da sua membrana (potencial de repouso). Durante a passagem do impulso, quantidades maiores de Na+ (seta grossa) passam para dentro do axnio em comparao com as quantidades de K+ (seta na) que migram em direo contrria. Conseqentemente, a polaridade da membrana altera-se (a membrana torna-se relativamente positiva em sua superfcie interna) e o potencial de repouso substitudo por um potencial de ao (neste caso, +35 mV). (Reproduzido, com autorizao, de Junqueira LC, Carneiro J: Basic Histology, 10a ed., McGraw-Hill, 2003.)

outras clulas. Um dos mecanismos principais pelos quais esses mensageiros regulam os canais inicos por meio da facilitao da fosforilao das subunidades desses canais. Por exemplo, a ligao do neurotransmissor norepinefrina aos receptores betaadrenrgicos ativa a enzima adenililciclase e estimula a produo do monofosfato de adenosina cclico (cAMP). Por sua vez, o cAMP ativa uma proteinocinase dependente do cAMP, que pode fosforilar os canais de clcio controlados por voltagem. Em alguns casos, isso prolonga o intervalo durante o qual o canal permanece aberto depois de ser ativado, resultando na entrada de quantidades maiores de Ca2+ pelo canal. Outros receptores dos neurotransmissores (p. ex., receptores 1-adrenrgicos, colinrgicos muscarnicos, ou metabotrpicos do glutamato) cam acoplados enzima fosfolipase C, que catalisa a hidrlise do lipdio fosfatidilinositol-4,5-bifosfato existente na membrana. A ligao do neurotransmissor ao receptor ativa a fosfolipase C a produzir dois segundo-mensageiros: 1,2-diacilglicerol e inositol-1,4,5-trifosfato. O diacilglicerol ativa vrias enzimas da famlia da proteinocinase C, das quais algumas fosforilam canais inicos e aumentam ou suprimem sua funo. O inositol-1,4,5trifosfato liga-se a um receptor intracelular, que basicamente um ionforo do clcio e permite a liberao deste on, presente nos depsitos intracelulares, para o citosol. Esse sinal de clcio ativa vrias enzimas dependentes, inclusive as fosfatases e cinases que podem alterar o estado de fosforilao e a funo de vrios canais inicos e de outras protenas celulares.

Neurotbulos

Mitocndrias

Vesculas

Membrana pr-sinptica

Fenda sinptica

Membrana ps-sinptica

Fig. 7.3 Ilustrao esquemtica de uma terminao sinptica. As vesculas atravessam a membrana pr-sinptica e liberam uma substncia transmissora na fenda sinptica. (Reproduzido,
com autorizao, de Waxman SG: Neuroanatomy with Clinical Correlations, 25a ed., McGraw-Hill, 2003.)

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO

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Astrcito protoplasmtico

Astrcito fibroso

de patrulhamento, a micrglia (localizada no SNC) funciona como reservatrio principal das clulas efetoras imunes. Essas clulas parecem originar-se dos precursores medulares da linhagem dos macrfagos-moncitos e invadem o SNC durante o perodo perinatal. As clulas da micrglia so ativadas pelas leses ou infeces cerebrais, ou pela degenerao neuronial. Essa ativao caracteriza-se por proliferao, migrao para os tecidos lesados, iniciao ou acentuao da expresso dos receptores de superfcie como o CD45 (antgeno leucocitrio comum), os componentes do MHC classes I e II e os receptores Fc das imunoglobulinas, bem como pela secreo de vrias citocinas, intermedirios reativos do oxignio e proteinases. Essa resposta tem como objetivo remover os tecidos mortos e destruir os microrganismos invasores, mas pode contribuir para a destruio do SNC, principalmente em algumas doenas inamatrias e degenerativas.

AUTO-AVALIAO
1. Quais so as funes principais dos neurnios, dos astrcitos e da micrglia? 2. Qual a funo desempenhada pela mielina na conduo axonial? 3. O que responsvel pelo potencial da membrana em repouso e pela gerao dos potenciais de ao? 4. Cite alguns dos principais neurotransmissores do sistema nervoso e descreva os efeitos que eles produzem quando se ligam aos seus receptores.

Micrglia

Oligodendrcitos

Fig. 7.4 Ilustraes das clulas neurogliais conforme so observadas nas lminas preparadas por impregnao metlica. Observe que apenas os astrcitos mostram terminaes vasculares, que cobrem as paredes dos capilares sanguneos. (Reproduzido, com autorizao, de Junqueira LC, Carneiro J: Basic Histology, 10a ed., McGraw-Hill, 2003.)
Axnio

Oligodendrcitos e clulas de Schwann

As membranas plasmticas dos oligodendrcitos do SNC e das clulas de Schwann do sistema nervoso perifrico envolvem os axnios. Em alguns axnios, as membranas dessas clulas gliais so envolvidas camada por camada ao redor do axnio, formando uma bainha de mielina (Fig. 7.5). Entre as bainhas de mielina das clulas gliais adjacentes formam-se espaos conhecidos como nodos de Ranvier, nos quais uma poro pequena do axnio ca exposta ao espao intersticial e onde se acumulam canais de Na+ dependentes de voltagem da membrana axonial. Entre esses nodos, a mielina isola o axnio do espao extracelular e permite a difuso eciente da despolarizao de um nodo para outro. Isso permite que os potenciais de ao propaguem-se rapidamente saltando de um nodo para o seguinte, por meio de um processo conhecido como conduo saltatria.
Clula de Schwann Nodos de Ranvier

Axnios Oligodendroglicito

Micrglia
Embora os linfcitos e os moncitos do sangue perifricos saiam da circulao, entrem no SNC e exeram suas funes

Fig. 7.5 Mielinizao dos axnios. Ao alto e esquerda: axnio no-mielinizado. Ao alto e direita: axnio mielinizado. Observe que a membrana celular da clula de Schwann enrolou-se ao redor do axnio. Embaixo: mielinizao de vrios axnios do SNC por um oligodendroglicito. (Reproduzido, com autorizao,
de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 22a ed., McGrawHill, 2005.)

128

CAPTULO 7

NEUROANATOMIA FUNCIONAL
Para entender a neuroanatomia, til estudar as estruturas que fazem parte dos sistemas funcionais.

SISTEMA MOTOR
Os neurnios motores alfa grandes dos cornos ventrais da medula espinhal e dos ncleos motores do tronco cerebral (ncleo facial, ncleo motor do trigmeo, ncleo ambguo e ncleo hipoglosso) estendem seus axnios aos nervos espinhais e cranianos para inervar os msculos esquelticos. A leso desses neurnios motores inferiores acarreta a perda de todos os movimentos voluntrios e reexos, porque eles so responsveis pelas informaes liberadas ao sistema motor. Os neurnios do giro pr-central e das regies corticais adjacentes (neurnios motores superiores) enviam axnios para formar sinapse com os neurnios motores inferiores. Os axnios provenientes desses neurnios motores superiores formam os tratos corticoespinhal e corticobulbar. O crtex motor e a medula espinhal esto conectados com outros ncleos motores cerebrais profundos e do tronco cerebral, inclusive ncleo caudado, putmen, globo plido, ncleo rubro, ncleos subtalmicos, substncia negra, ncleos reticulares e neurnios cerebelares. Os neurnios dessas estruturas so diferentes dos neurnios motores corticais (piramidais) e so conhecidos como neurnios extrapiramidais. Algumas reas do crtex cerebral esto interligadas por tratos de bras que se dirigem ao crtex motor primrio. Essas conexes so importantes para os movimentos complexos e para a coordenao das respostas motoras aos estmulos sensoriais.
Neurnio motor Raiz nervosa Nervo perifrico Juno neuromuscular

Fibra muscular

Fig. 7.6 Componentes anatmicos da unidade motora. (Reproduzido, com autorizao, de Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon RP: Clinical Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 2002.)

1. Neurnios motores inferiores e msculos esquelticos

Anatomia
Cada axnio do neurnio motor alfa estabelece contato com cerca de 200 bras musculares e, juntos, eles constituem a unidade motora (Fig. 7.6). Os axnios dos neurnios motores misturam-se para formar as razes ventrais espinhais, os plexos e os nervos perifricos. Os msculos so inervados por segmentos especcos da medula espinhal e cada msculo inervado por no mnimo duas razes. As bras motoras so recombinadas nos plexos, de forma que a maioria dos msculos inervada por um nervo perifrico. Desse modo, a distribuio da fraqueza muscular difere com as leses das razes espinhais e dos nervos perifricos.

Fisiologia
Os neurnios motores inferiores constituem a via nal comum para todos os movimentos voluntrios. Por essa razo, a leso dos neurnios motores inferiores ou dos seus axnios causa fraqueza cida dos msculos inervados. Alm disso, o tnus ou a resistncia dos msculos aos movimentos passivos reduzida e os reexos tendinosos profundos so atenuados ou abolidos. Os reexos tendinosos e o tnus muscular dependem da atividade dos neurnios motores alfa (Fig. 7.7), dos receptores sensoriais especializados conhecidos como fusos musculares e dos neurnios motores gama menores, cujos axnios

inervam esses fusos. Alguns neurnios motores gama cam ativos em repouso e isso mantm as bras dos fusos tensas e sensveis ao estiramento. A percusso leve do tendo estira os fusos musculares e faz com que enviem impulsos que ativam os neurnios motores alfa. Por sua vez, esses neurnios disparam e produzem a contrao muscular rpida observada durante o reexo de estiramento miottico. Os neurnios motores alfa dos msculos antagonistas tambm so inibidos. Os neurnios motores alfa e gama so inuenciados pelos sistemas de bras descendentes e seu estado de atividade determina o nvel do tnus e a atividade do reexo de estiramento. Cada ponto de contato entre a terminao nervosa e o msculo esqueltico forma uma sinapse especializada conhecida como juno neuromuscular, que formada pela terminao do nervo motor pr-sinptico e por uma placa motora terminal ps-sinptica (Fig. 7.8). As terminaes pr-sinpticas armazenam vesculas sinpticas que contm o neurotransmissor acetilcolina. A quantidade de neurotransmissor existente dentro de uma vescula forma um quantum. Os potenciais de ao despolarizam a terminao do nervo motor, abrem os canais de clcio controlados pela voltagem e estimulam a liberao (dependente do clcio) do neurotransmissor pela terminao. A acetilcolina liberada atravessa a fenda sinptica e chega membrana ps-sinptica (placa terminal), onde se liga aos receptores colinrgicos nicotnicos. Esses receptores so canais de ctions controlados por ligando e, com a ligao da acetilcolina, permitem a entrada do sdio extracelular dentro da placa motora terminal. Isso despolariza a placa motora que, por sua vez, despolariza a bra muscular. Depois da ativao, os receptores colinrgicos so rapidamente inativados e diminuem a entrada do sdio. Esses receptores permanecem inativos at que a acetilcolina desprenda-se do seu receptor. Esse processo facilitado pela enzima acetilcolinesterase, que hidrolisa a acetilcolina e est presente na zona ps-sinptica. A transmisso neuromuscular pode ser alterada de vrias formas (Fig. 7.8). Na sndrome miastnica de Lambert-Eaton, anticorpos dirigidos contra os canais de clcio inibem a entrada desse on na terminao nervosa e reduzem a liberao do neurotransmissor. Nesses casos, a estimulao nervosa repetitiva facilita a acumulao do clcio dentro da terminao

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO

Raiz dorsal

129

Interneurnio liberando mediador inibitrio

Fibra b proveniente do rgo tendinoso de Golgi

Neurnio motor Fibra a proveniente do fuso muscular

Raiz ventral

Placa motora terminal na fibra extrafusria

Fig. 7.7 Diagrama ilustrando as vias responsveis pelo reexo de estiramento e pelo reexo de estiramento invertido. O estiramento estimula o fuso muscular e os impulsos sobem pela bra Ia para excitar o neurnio motor. Tambm h estimulao do rgo tendinoso de Golgi e os impulsos que sobem pelas bras Ib ativam o interneurnio a liberar o mediador inibitrio glicina. Com o estiramento vigoroso, a hiperpolarizao resultante do neurnio motor to acentuada que ele deixa de disparar. (Reproduzido, com autorizao, de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.)

nervosa e aumenta a liberao de acetilcolina. Clinicamente, os msculos dos membros so fracos, mas se a contrao for mantida, a fora aumenta. Ao exame eletrosiolgico, h um aumento da amplitude da resposta muscular estimulao nervosa repetitiva. Os antibiticos aminoglicosdios tambm deprimem a funo dos canais de clcio e produzem uma sndrome semelhante. As toxinas proteolticas produzidas pelo Clostridium botulinum clivam protenas pr-sinpticas especcas e impedem a liberao do neurotransmissor nas sinapses colinrgicas neuromusculares e parassimpticas. Desse modo, os pacientes com botulismo apresentam fraqueza, borramento visual, diplopia, ptose e pupilas dilatadas e no-reagentes. Na miastenia gravis, os auto-anticorpos dirigidos contra o receptor nicotnico da acetilcolina bloqueiam a neurotransmisso em virtude da inibio da funo do receptor e da ativao de destruio da membrana ps-sinptica mediada pelo complemento. A miastenia gravis analisada com mais detalhes nas sees subseqentes deste captulo. Os nervos motores exercem inuncias trcas nos msculos que eles inervam. Os msculos desenervados sofrem atroa acentuada e perdem mais da metade da sua massa original em 2 a 3 meses. As bras nervosas tambm so necessrias organizao da placa motora terminal do msculo e acumulao dos receptores colinrgicos nessa regio. Os receptores das bras desenervadas no se acumulam e cam dispersos pela membrana muscular. As bras musculares situadas dentro de uma unidade motora desenervada podem ento disparar espontaneamente, provocando um abalo visvel (fasciculao) de parte de um msculo. As bras isoladas

Terminao nervosa pr-sinptica

Sndrome de Lambert-Eaton (anticorpo) Canal de Ca2+ Ca2+ Vescula sinptica Zona ativa Fenda sinptica ACh Antibiticos aminoglicosdios Botulismo (toxina) Miastenia gravis (anticorpo)

Receptores da ACh

Membrana muscular ps-sinptica

Fig. 7.8 Estruturas afetadas pelos distrbios da transmisso neuromuscular. esquerda, a transmisso normal depende da entrada do clcio (Ca2+) induzida pela despolarizao atravs dos canais controlados pela voltagem. Isso estimula a liberao de acetilcolina (ACh) pelas vesculas sinpticas na zona ativa e dentro da fenda sinptica. A ACh liga-se aos seus receptores e despolariza a membrana muscular ps-sinptica. direita, os distrbios da transmisso neuromuscular resultam do bloqueio dos canais de Ca2+ (sndrome de Lambert-Eaton ou antibiticos aminoglicosdicos), da reduo da liberao de ACh mediada pelo Ca2+ (toxina botulnica) ou da interiorizao e decomposio dos receptores da ACh induzidas por anticorpos (miastenia gravis). (Reproduzido, com autorizao, de Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon RP: Clinical Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 2002.)

130

CAPTULO 7 crtex motor, os grupos de neurnios esto organizados em colunas verticais e grupos isolados controlam a contrao de cada msculo. Os movimentos planejados e os que so motivados por estmulos sensoriais, visuais ou auditivos so precedidos de descargas dos crtices pr-frontal, somatossensorial, visual ou auditivo e, em seguida, ocorrem descargas das clulas piramidais do crtex motor, que se evidenciam vrios milissegundos antes do incio do movimento. Os neurnios do crtex motor contribuem com axnios que convergem na coroa radiada e descem pelo segmento posterior da cpsula interna, pelos pednculos cerebrais, pela regio ventral da ponte e pelo bulbo. Essas bras constituem os tratos corticoespinhal e corticobulbar e, juntas, so conhecidas como bras dos neurnios motores superiores (Fig. 7.10). medida que descem pelo diencfalo e pelo tronco cerebral, as bras separam-se para inervar os ncleos motores dos nervos extrapiramidais e cranianos. Os neurnios motores inferiores do tronco cerebral recebem estmulos das bras corticobulbares ipsolaterais e contralaterais, enquanto os neurnios que inervam os msculos faciais inferiores recebem bras predominantemente contralaterais. No bulbo ventral, as bras corticoespinhais estendem-se por um trato que, ao corte transversal, tem formato piramidal da o termo trato piramidal. Na extremidade inferior do bulbo, a maioria das bras cruza, embora as porcentagens das bras ipsolaterais e contralaterais variem at certo ponto em cada indivduo. A maior parte dessas bras desce para formar o trato corticoespinhal lateral da medula espinhal.

tambm podem se contrair espontaneamente, dando origem s brilaes que no so visveis ao exame, mas podem ser detectadas pela eletromiograa. Em geral, as brilaes comeam 7 a 21 dias depois da leso dos neurnios motores inferiores ou seus axnios.

AUTO-AVALIAO
5. De onde emanam os neurnios motores inferiores e para onde eles enviam seus axnios? 6. Descreva quatro mecanismos que podem alterar a funo da juno neuromuscular.

2. Neurnios motores superiores

Anatomia
O crtex motor a regio na qual os movimentos podem ser desencadeados por estmulos eltricos (Fig. 7.9). Isso inclui a rea motora primria (rea 4 de Brodmann), o crtex prmotor (rea 6), o crtex motor suplementar (pores mediais da rea 6) e o crtex sensorial primrio (reas 3, 1 e 2). No

rea 6: rea pr-motora (parte do circuito extrapiramidal)

rea 4: rea motora primria reas 312: reas sensoriais primrias ps-centrais 6 4

de fro as nt soc al ia

rea 8: movimento frontal do olho e alterao do dimetro pupilar

8
o

3 1

reas 5 e 7: reas de associao sensorial 7 reas 3940: reas de associao

ea s

40 43 10 45 47 22
de s o ea a r oci s as

39 19

44 41 42

reas 1819: reas de associao visual

18

rea 17: crtex visual primrio (estriado)

38 rea 44: rea motora da fala (Broca)

1 2 20 37 19 18

17

rea 42: crtex auditivo associativo

reas 1819: reas de associao visual rea 41: crtex auditivo primrio

Fig. 7.9 Face lateral do crebro. As reas corticais esto assinaladas de acordo com a classicao de Brodmann para as regies funcionais. (Reproduzido, com autorizao, de Waxman SG: Neuroanatomy with Clinical Correlations,
25a ed., McGraw-Hill, 2003.)

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO Grupos diferentes de neurnios do crtex controlam os grupos musculares da face, do brao e da perna contralaterais. Os neurnios situados prximos da extremidade ventral do sulco central controlam os msculos da face, enquanto os neurnios da superfcie medial do hemisfrio controlam os msculos das pernas (Fig. 7.10). Como os movimentos da face, da lngua e das mos so complexos nos seres humanos,

131

grande parte do crtex motor dedicada ao seu controle. A organizao somatotpica tambm evidente no trato corticoespinhal lateral da medula cervical, onde as bras que se dirigem aos neurnios motores que controlam os msculos das pernas esto situadas lateralmente e as bras que se dirigem aos neurnios motores cervicais esto localizadas medialmente.

Tronco Giro paracentral Membro inferior

CRTEX MOTOR Membro superior

Campo visual

Inervao dos msculos oculares Face Joelho da cpsula interna Ncleo do III nervo Ncleo rubro Ramo posterior da cpsula interna Tlamo dorsal

Substncia negra

Pednculo cerebral

MESENCFALO

Ncleo motor do V nervo PONTE Ncleo do VII nervo

V nervo VII nervo

Ncleo do XII nervo MEDULA Ncleo ambguo Pirmide Fibras corticoespinhais laterais no-cruzadas Membro superior DILATAO CERVICAL Trato corticoespinhal ventral DILATAO LOMBOSSACRA Nervos motores para o membro inferior

Decussao motora Nervos motores para o membro superior Trato corticoespinhal lateral cruzado

Fig. 7.10 Ilustrao esquemtica das vias dos neurnios motores superiores. (Reproduzido, com autorizao, de
Adams M, Victor RD: Principles of Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 1993.)

132

CAPTULO 7 toras esto rmemente justapostas nessa regio. Por outro lado, as leses do crtex ou da substncia branca subcortical tendem a afetar diferentemente os membros e a face, porque as bras motoras esto dispersas em uma rea mais ampla do crebro. As leses cerebrais bilaterais produzem fraqueza e espasticidade dos msculos cranianos e tronculares, alm dos msculos dos membros, e isto causa disartria, disfonia, disfagia, paresia facial bilateral e, algumas vezes, choro e riso reexos (paralisia pseudobulbar).

Fisiologia
Os neurnios motores superiores constituem a via comum nal entre as estruturas corticais e subcorticais (p. ex., ncleos da base) envolvidas no planejamento, na iniciao, no seqenciamento e na modulao de todos os movimentos voluntrios. Os estudos realizados em animais e seres humanos com leses cerebrais focais muito contriburam para o entendimento da funo normal dos neurnios motores superiores. Essas vias neuroniais podem ser interrompidas no crtex, na substncia branca subcortical, na cpsula interna, no tronco cerebral ou na medula espinhal. As leses unilaterais dos neurnios motores superiores preservam os msculos inervados pelos neurnios motores inferiores que recebem estmulos corticais bilaterais, como os msculos dos olhos, da mandbula, da parte superior da face, da faringe e da laringe, do pescoo e do trax, bem como do abdome. Ao contrrio da paralisia resultante das leses dos neurnios motores inferiores, a paralisia causada pelas leses dos neurnios motores superiores raramente completa e persistente por perodos longos. As leses agudas, principalmente as que envolvem a medula espinhal, geralmente causam paralisia cida e supresso dos reexos espinhais em todos os segmentos situados abaixo da leso. Nas leses da medula espinhal, esse estado conhecido como choque espinhal. Depois de alguns dias ou semanas, surge um estado conhecido como espasticidade, que se caracteriza por hipertonia e hiperatividade dos reexos de estiramento. Com as leses cerebrais agudas, pode-se observar uma seqncia de eventos semelhantes, embora menos impressionante. As leses dos neurnios motores superiores causam um padro caracterstico de fraqueza dos membros e alteraes do tnus. Os msculos antigravitrios dos membros so mais ativados em comparao com os demais msculos. Os braos tendem a assumir uma postura em exo e pronao e as pernas cam estendidas. Por outro lado, os msculos que retiram os membros dessa postura (extensores dos braos e exores das pernas) so preferencialmente enfraquecidos. O tnus dos msculos antigravitrios (exores dos braos e extensores das pernas) aumenta e, caso sejam estendidos rapidamente, respondem com uma contrao sbita seguida de aumento rpido e, por m, declnio da resistncia medida que o movimento passivo continua. Essa seqncia constitui o fenmeno da navalha. Tambm pode haver clnus uma srie de contraes musculares involuntrias em resposta ao estiramento passivo principalmente com as leses da medula espinhal. As leses isoladas do trato piramidal dos animais causam fraqueza transitria sem espasticidade. Nos seres humanos, as leses dos pednculos cerebrais tambm causam paralisia branda sem espasticidade. Aparentemente, o controle do tnus mediado por outros tratos neurais, principalmente pelas vias corticorrubroespinhais e corticorreticuloespinhais. Isso pode explicar porque os graus de fraqueza e espasticidade geralmente no so correspondentes nos pacientes com leses dos neurnios motores superiores. A distribuio da paralisia resultante das leses dos neurnios motores superiores varia com a localizao da leso. As leses situadas acima da ponte comprometem os movimentos da parte inferior da face, do brao e da perna contralaterais. As leses localizadas abaixo da ponte preservam a face. Em geral, as leses da cpsula interna suprimem igualmente os movimentos da face, do brao e da perna contralaterais, porque as bras mo-

AUTO-AVALIAO
7. Dena o crtex motor e descreva sua organizao. 8. As bras de quais ncleos e quais tratos constituem os neurnios motores superiores? Quais so seus trajetos? 9. Descreva a organizao somatotpica dos neurnios motores no crtex. 10. Quais so as caractersticas da fraqueza e do tnus muscular nas leses do neurnio motor superior? 11. Como a distribuio da paralisia e da espasticidade afetada pela localizao da leso dos neurnios motores superiores?

3. Cerebelo
Anatomia
O crtex cerebelar pode ser dividido em trs regies anatmicas (Fig. 7.11B). O lobo culo-nodular, formado pelo culo e pelo ndulo do verme, tem conexes com os ncleos vestibulares e importante para o controle da postura e dos movimentos oculares. O lobo anterior (Fig. 7.11A) est em posio rostral ssura primria e inclui o restante do verme. Essa estrutura recebe estmulos proprioceptivos dos msculos e dos tendes por meio dos tratos espinocerebelares dorsal e ventral e inuencia a postura, o tnus muscular e a marcha. O lobo posterior abrange o restante dos hemisfrios cerebelares, recebe estmulos principalmente do crtex cerebral por meio dos ncleos pontinos e dos pednculos cerebelares mdios e importante para a coordenao e o planejamento dos movimentos voluntrios habilidosos iniciados pelo crtex cerebral. As bras eferentes provenientes desses lobos projetam-se aos ncleos cerebelares profundos que, por sua vez, projetam-se ao crebro e ao tronco cerebral por meio de duas vias neurais principais (Fig. 7.12). O ncleo fastigial recebe estmulos do verme e envia bras aos ncleos vestibulares bilaterais e aos ncleos reticulares da ponte e do bulbo por meio dos pednculos cerebelares inferiores. As outras regies do crtex cerebelar enviam bras aos ncleos denteado, emboliforme e globoso, cujos eferentes formam os pednculos cerebelares superiores; em seguida, essas bras entram na regio superior da ponte, cruzam completamente na parte inferior do tronco cerebral e estendem-se at o ncleo rubro contralateral. Algumas bras terminam no ncleo rubro, enquanto outras sobem ao ncleo ventrolateral do tla-

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO

133

A Posterior Anterior

AUTO-AVALIAO
12. Qual a funo geral do cerebelo? 13. Quais so as regies anatmicas do cerebelo, o que elas controlam e com quais outras estruturas cerebrais elas estabelecem conexes? 14. Quais so as conseqncias da leso do cerebelo? Quais so os sinais e sintomas observados nos pacientes com leses cerebelares? 15. A partir de que ponto as leses cerebelares unilaterais evidenciam-se no lado oposto?

B Lbulo central Lobo anterior

Verme Lngua

Hemisfrio

Clmen Declive Folha do verme

4. Ncleos da base
Anatomia
Vrios ncleos subcorticais, talmicos e do tronco cerebral so fundamentais regulao dos movimentos voluntrios e manuteno da postura. Isso inclui os ncleos da base (ou seja, ncleo caudado e putmen [corpo estriado]), o globo plido, a substncia negra e os ncleos subtalmicos, bem como os ncleos rubros e os ncleos reticulares do mesencfalo. As principais vias neurais que passam pelos ncleos da base formam trs circuitos neuroniais (Fig. 7.13). O primeiro a conexo crtex-ncleos da base-tlamo-crtex. Os estmulos provenientes principalmente dos crtices pr-motor, motor primrio e sensorial primrio (reas 1, 2, 3, 4 e 6) projetam-se ao corpo estriado, que envia bras s reas medial e lateral do globo plido. As bras provenientes do globo plido formam a ala e o fascculo lenticulares, que passam pela cpsula interna e projetam-se aos ncleos talmicos ventrais e intralaminares. Os axnios provenientes desses ncleos projetam-se aos crtices pr-motor e primrio (reas 4 e 6), fechando o crculo. Com a segunda conexo, a substncia negra envia bras dopaminrgicas ao corpo estriado, que possui conexes recprocas com a substncia negra. Essa ltima estrutura tambm se projeta ao tlamo ventromedial. A terceira ala formada pelas conexes recprocas entre o globo plido e o ncleo subtalmico, que tambm envia eferentes substncia negra e ao corpo estriado.

Lobo posterior

Tber do verme Pirmide vula Amgdala

Lobo flculonodular

Ndulo

Fig. 7.11 Divises anatmicas do cerebelo em corte sagital mdio (A); desdobrado (setas) e visto por trs (B). (Reproduzido,
com autorizao, de Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon RP: Clinical Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 2002.)

mo, de onde os neurnios talmicos enviam bras eferentes ao crtex motor do mesmo lado. Um grupo menor de bras desce depois da decussao no mesencfalo e termina nos ncleos reticulares do tronco cerebral inferior. Desse modo, o cerebelo controla os movimentos por meio de conexes com o crtex motor cerebral e os ncleos do tronco cerebral.

Fisiologia
O cerebelo responsvel pela coordenao dos grupos musculares, pelo controle da postura e da marcha e pela regulao do tnus muscular. Em vez de causar paralisia, a leso do cerebelo interfere com a realizao das atividades motoras. A manifestao clnica principal da doena cerebelar ataxia, na qual movimentos simples demoram a comear e suas taxas de acelerao e desacelerao so reduzidas, resultando em tremor intencional e dismetria (ultrapassar o alvo). As leses dos hemisfrios cerebelares afetam os membros e causam ataxia das extremidades, enquanto as leses da linha mdia comprometem os msculos axiais e causam ataxias da marcha e do tronco, e distrbios dos movimentos oculares. As leses cerebelares geralmente esto associadas hipotonia causada pela depresso das atividades dos neurnios motores alfa e gama. Se a leso do cerebelo ou dos pednculos cerebelares for unilateral, os sinais de ataxia dos membros aparecem no mesmo lado da leso. Entretanto, se a leso estiver localizada depois da decussao das bras cerebelares eferentes no mesencfalo, os sinais clnicos ocorrem no lado oposto ao da leso.

Fisiologia
Os circuitos dos ncleos da base regulam a iniciao, a amplitude e a velocidade dos movimentos. As doenas que afetam essas estruturas causam anormalidades do movimento e so conhecidas coletivamente como distrbios do movimento. Essas doenas caracterizam-se por dcits motores (bradicinesia, acinesia, perda dos reexos posturais) ou ativao anormal do sistema motor, que acarreta rigidez, tremor e movimentos involuntrios (coria, atetose, balismo e distonia). Existem vrios neurotransmissores dentro dos ncleos da base, mas seus papis nos estados patolgicos ainda no foram totalmente elucidados. A acetilcolina est presente em concentraes altas no corpo estriado, onde sintetizada e liberada pelos neurnios grandes tipo 2 de Golgi (Fig. 7.14). A acetilcolina atua como transmissor excitatrio nos neurnios estriatais espinhosos de tamanho mdio, que sintetizam e liberam o neurotransmissor inibitrio cido -aminobutrico (GABA) e

134

CAPTULO 7
PEDNCULO CEREBELAR MDIO PEDNCULO CEREBELAR INFERIOR

PEDNCULO CEREBELAR SUPERIOR

Tlamo dorsal 2

Ncleo rubro

1, 8 3 Ramo ascendente Ramo descendente Pednculo cerebral Ncleo vestibular Ncleo cuneiforme Ncleo trigeminal Ncleo reticular lateral Ncleo olivar inferior 4 Ncleo arqueado Ncleo pontino 1 Ncleo dorsal de Clarke

26

Decussao

Ncleo reticular medial

Trato aferente 1 Espinocerebelar ventral Tratos eferentes 2 Cerebelotalmico 3 Cerebelorubral 4 Cerebelorreticular

Trato aferente Corticopontocerebelar

Tratos aferentes 1 Vestibulocerebelar 2 Cuneocerebelar 3 Nucleocerebelar 4 Reticulocerebelar 5 Olivocerebelar 6 Arqueadocerebelar 7 Espinocerebelar dorsal Trato eferente 8 Cerebeloventricular

Fig. 7.12 Conexes cerebelares nos pednculos superior, mdio e inferior do cerebelo. Os pednculos esto indicados por reas sombreadas em cinza e as reas s quais se projetam e das quais retornam esto sombreadas em vermelho. (Reproduzido, com autorizao,
de Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon RP: Clinical Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 2002.)

projetam-se ao globo plido. A dopamina sintetizada pelos neurnios da substncia negra, cujos axnios formam a via nigroestriatal que termina no corpo estriado. A dopamina liberada por essas bras inibe os neurnios gabargicos estriatais. Na doena de Parkinson, a degenerao dos neurnios da substncia negra resulta na perda da inibio dopaminrgica e na hiperatividade colinrgica relativa. Isso aumenta a atividade gabargica proveniente do estriado e contribui para a escassez de movimentos, que uma das principais manifestaes clnicas dessa doena. Os anticolinrgicos e os agonistas da dopamina tendem a recuperar o equilbrio normal gerado pelos estmulos colinrgicos e dopaminrgicos e so ecazes no tratamento dessa doena. A patogenia da doena de Parkinson analisada nas sees subseqentes deste captulo. A doena de Huntington transmitida como um distrbio autossmico dominante. Os pacientes tm movimentos involuntrios, rpidos e espasmdicos (coria) e apresentam movimentos contorcivos lentos nos membros e no tronco (atetose). A degenerao afeta principalmente os neurnios espinhosos gabargicos do estriado, resultando na reduo global da atividade gabargica proveniente do estriado. Isso contribui para o desenvolvimento da coria e da atetose. Os antagonistas da dopamina, que bloqueiam a inibio dos neurnios estriatais re-

manescentes pelas bras estriatais dopaminrgicas, atenuam os movimentos involuntrios. Os neurnios das camadas profundas do crtex cerebral tambm degeneram nos estgios iniciais da doena e, mais tarde, o processo degenerativo estende-se s outras regies cerebrais, como hipocampo e hipotlamo. Desse modo, a doena caracteriza-se por dcits cognitivos e distrbios psiquitricos, alm das anormalidades dos movimentos. O gene responsvel por essa doena est localizado no cromossomo 4p e codica uma protena de 3.144 aminocidos (huntingtina), que est amplamente expressa e interage com vrias protenas envolvidas na transmisso intracelular e na endocitose, na transcrio dos genes e na sinalizao intracelular. A protena contm 11 a 34 cpias de uma repetio trinucleotdica (CAG), que codica um domnio de poliglutamina, e est expandida nos pacientes com essa doena. A deleo desse gene nos camundongos provoca morte embrionria, enquanto os animais heterozigotos so normais. Os camundongos transgnicos com uma repetio expandida desenvolvem distrbio neurodegenerativo, sugerindo que a doena seja resultante do efeito txico do ganho funcional associado mutao. Os mecanismos pelos quais a huntingtina mutante causa a doena no esto esclarecidos. A protena mutante degradada e os fragmentos resultantes, que contm as repeties de gluta-

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO

Crtex cerebral Glu Globo plido, SE GABA Glu Glu GABA Estriado (acetilcolina) GABA SNPR GABA Tlamo DA SNPC

135

procaspase 9, reduzindo, desse modo, a apoptose (morte celular programada). Portanto, a perda do suporte neurotrco e a atividade exacerbada da caspase poderiam resultar na destruio dos neurnios estriatais dos pacientes com a doena de Huntington.

GABA Globo plido, SI GABA

Ncleo subtalmico Tronco cerebral e medula espinhal

AUTO-AVALIAO
16. Quais so os ncleos da base e quais suas funes? 17. Quais so as conseqncias clnicas das leses dos ncleos da base? 18. Cite alguns dos neurotransmissores encontrados nos ncleos da base e seu papel nos distrbios da funo dos ncleos da base.

GABA PPN

Fig. 7.13 Representao esquemtica das conexes principais com os ncleos da base. As linhas contnuas indicam vias excitatrias, enquanto as tracejadas assinalam as vias inibitrias. Os transmissores esto indicados nessas vias, quando so conhecidos. Glu, glutamato; DA, dopamina. A acetilcolina o transmissor produzido pelos interneurnios do estriado (i. e., putmen e ncleo caudado, que possuem conexes semelhantes). SNPR, substncia negra, parte reticular; SNPC, substncia negra, parte compacta; SE, segmento externo; SI, segmento interno. O ncleo subtalmico tambm se projeta parte compacta da substncia negra; esta conexo foi omitida para tornar o diagrama mais claro. (Reproduzido, com autorizao, de Ganong WF: Review of
Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.)
Caudado e putmen

SISTEMA SOMATOSSENSORIAL
As vias somatossensoriais transmitem informaes como toque, presso, temperatura, dor, vibrao e posio e movimento das partes do corpo. Essas informaes so retransmitidas aos ncleos talmicos e integradas no crtex sensorial dos lobos parietais para possibilitar a percepo consciente das sensaes. Alm disso, essas informaes so retransmitidas aos neurnios motores corticais para ajustar os movimentos nos e manter a postura. Algumas bras sensoriais ascendentes, principalmente as bras da dor, entram no mesencfalo e projetam-se amgdala e ao crtex lmbico, onde contribuem para as respostas emocionais dor. Na medula espinhal, os estmulos dolorosos ativam as conexes locais que provocam a excitao dos neurnios motores inferiores e geram o reexo de retrao. Desse modo, as vias somatossensoriais fornecem informaes tteis, controlam os movimentos e desempenham funes protetoras.

ACh (+)

GABA

DA

()

Anatomia
Substncia negra

Fig. 7.14 Anatomia neuroqumica simplicada dos ncleos da base. Os neurnios dopaminrgicos (DA) produzem efeito inibitrio global, enquanto os neurnios colinrgicos (acetilcolina, ACh) geram efeito excitatrio global na atividade gabargica (GABA) proveniente do estriado. Na doena de Parkinson, os neurnios dopaminrgicos degeneram. O efeito nal o aumento da atividade gabargica proveniente do estriado. (Reproduzido, com autorizao, de Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon RP: Clinical Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 2002.)

mina, formam agregados que se depositam nas incluses nucleares e citoplasmticas. Esses fragmentos podem ligar-se anormalmente s outras protenas e interferir com o processamento protico normal ou desorganizar as funes mitocondriais. Os fragmentos nucleares podem interferir com as funes do ncleo, inclusive a expresso dos genes. Por exemplo, no crtex cerebral, a huntingtina mutante diminui a produo do fator neurotrco derivado do crebro porque suprime sua transcrio. Alm disso, a huntingtina normal confere proteo aos neurnios corticais e estriatais e bloqueia o processamento da

Vrios rgos terminais especializados e terminaes nervosas livres transformam os estmulos sensoriais em sinais neurais e iniciam a ativao das bras nervosas sensoriais. As bras que medeiam a sensibilidade cutnea do tronco e dos membros percorrem os nervos sensoriais ou sensorial-motores mistos que se dirigem medula espinhal (Fig. 7.15). Os nervos sensoriais cutneos contm bras A mielinizadas nas, que transmitem informaes sobre dor e temperatura; bras mielinizadas mais grossas, que transmitem estmulos tteis e sensao de presso; e bras C desmielinizadas mais numerosas que medeiam a dor e as funes autonmicas. As bras proprioceptivas mielinizadas e as bras aferentes e eferentes dos fusos musculares esto includas nos nervos sensorial-motores mais grossos. Os corpos celulares dos neurnios sensoriais esto localizados nos gnglios das razes dorsais e suas projees centrais entram na medula espinhal pelas razes espinhais dorsais. As inervaes da pele, dos msculos e do tecido conjuntivo circundante so segmentares e cada raiz inerva uma regio da pele conhecida como dermtomo (Fig. 7.16). Os corpos celulares dos neurnios sensoriais que inervam a face esto situados no gnglio do trigmeo e enviam suas projees centrais ao tronco cerebral pelo nervo trigmeo. A inervao trigeminal da face subdividida em

136

CAPTULO 7
Corno dorsal Trato espinotalmico Cervical Sacral Diviso medial (fibras grossas) Diviso lateral (fibras finas)

Cervical Sacral

Trato corticoespinhal

Sacral Cervical

Trato espinotalmico

Fig. 7.15 Ilustrao esquemtica de um segmento da medula espinhal com suas razes dorsais, clulas ganglionares e rgos sensoriais. Os rgos sensoriais ilustrados (de cima para baixo) so os corpsculos de Pacini, o fuso muscular, o rgo tendinoso, a terminao encapsulada e as terminaes nervosas livres. A disposio somatotpica das bras nos cornos dorsais, no trato espinotalmico e no trato corticoespinhal tambm est ilustrada. (Reproduzido,
com autorizao, de Waxman SG: Neuroanatomy with Clinical Correlations, 25a ed., McGraw-Hill, 2003.)

regies, cada qual inervada por uma das trs divises do nervo trigmeo. As razes dorsais entram no corno dorsal da medula espinhal (Fig. 7.15). As bras mielinizadas grossas dividem-se em ramos ascendentes e descendentes e formam sinapses com os neurnios da substncia cinzenta dorsal de alguns poucos segmentos medulares, ou se estendem pelos cornos dorsais e terminam nos ncleos grcil ou cuneiforme, no mesmo lado da parte inferior do bulbo. Os neurnios secundrios do corno dorsal tambm enviam axnios ascendentes at os cornos dorsais. As bras dos cornos dorsais so deslocadas medialmente medida que novas bras so acrescentadas, de forma que na medula cervical as bras das pernas esto localizadas em posio medial e as dos braos em posio lateral (Fig. 7.15). Os ncleos grcil e cuneiforme enviam bras que cruzam a linha mdia no bulbo e sobem ao tlamo como lemnisco medial (Fig. 7.17). O sistema corno dorsal-lemnisco transmite informaes sobre presso, posio dos membros, vibrao, direo dos movimentos, reconhecimento da textura e da forma, e discriminao entre dois pontos. Fibras mielinizadas nas e bras no-mielinizadas entram na poro lateral do corno dorsal e formam sinapses com os neurnios espinhais dorsais dentro de um ou dois segmentos. A maioria das bras secundrias provenientes dessas clulas cruza na comissura espinhal anterior e sobe pela regio anterolateral como tratos espinotalmicos laterais. As bras cruzadas so acrescentadas parte interna do trato, de forma que na medula cervical as bras das pernas esto localizadas supercialmente, enquanto as dos braos so mais profundas. Essas bras transmitem informaes sobre dor, temperatura e sensibilidade ttil. A sensibilidade da face transmitida pelas bras sensoriais trigeminais que entram na ponte e descem para o bulbo e os segmentos superiores da medula espinhal (Fig. 7.18). As bras que transmitem informaes sensoriais de dor e temperatura terminam no ncleo do trato espinhal do V nervo craniano, que ca prximo do corno dorsal da medula cervical. Os estmulos sensoriais de toque, presso e postu-

ra so transmitidos pelas bras que terminam nos ncleos sensorial principal e mesenceflico do nervo trigmeo. Os axnios que se originam dos ncleos trigeminais cruzam a linha mdia e ascendem como lemnisco trigeminal situado em posio ligeiramente medial ao trato espinotalmico. As bras provenientes do trato espinotalmico, do lemnisco medial e do lemnisco trigeminal misturam-se no mesencfalo

C2 C4 T10

V1 V2 V3 Trigeminal S2

L3 C6 T1

L5

Fig. 7.16 Distribuio segmentar do corpo ilustrado na posio quadrpede aproximada, incluindo a distribuio sensorial do V nervo craniano (trigmeo). (Reproduzido, com autorizao, de
Waxman SG: Neuroanatomy with Clinical Correlations, 25a ed., McGraw-Hill, 2003.)

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO

Crtex sensorial primrio

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Radiao talmica Tlamo (ncleos de retransmisso sensorial especfica)

Lemnisco medial

Ncleos grcil e cuneiforme

Trato espinotalmico anterior

Fascculos grcil e cuneiforme (cornos posteriores) Clula do gnglio da raiz dorsal

Trato espinotalmico lateral

TOQUE, PRESSO, VIBRAO, POSIO ARTICULAR

TOQUE, PRESSO Linha mdia DOR, TEMPERATURA Nervo sensorial

Fig. 7.17 Vias sensoriais que transmitem sensaes de toque, presso, vibrao, posio das articulaes, dor e temperatura.
(Reproduzido, com autorizao, de Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon RP: Clinical Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 2002.)

e terminam junto com as bras sensoriais que ascendem da medula espinhal aos ncleos talmicos posteriores, principalmente no ncleo ventral pstero-lateral. Esses ncleos talmicos projetam-se ao crtex somatossensorial primrio (reas 3, 1 e 2 de Brodmann) e segunda rea somatossensorial no declive da ssura de Sylvius (sulco cerebral lateral). A regio somatossensorial primria tem organizao somatotpica semelhante do crtex motor primrio.

contralateral que est conectado aos neurnios talmicos que se projetam ao crtex somatossensorial. As leses dessas conexes neurais causam anormalidades na percepo da dor e da temperatura e tambm podem gerar sensaes dolorosas anormais (disestesias), geralmente na rea da perda da sensibilidade. Esse tipo de sensao conhecido como dor neuroptica e comumente se assemelha ardncia, ao formigamento ou aos choques eltricos. A dor neuroptica pode ter vrios mecanismos. As bras nervosas perifricas lesadas tornam-se extremamente sensveis aos estmulos mecnicos e podem disparar espontaneamente sem qualquer estimulao perceptvel. Alm disso, elas cam hipersensveis norepinefrina liberada pelos neurnios ps-ganglionares simpticos. Os impulsos eltricos podem difundir-se anormalmente de uma bra para outra (conduo efptica), promovendo os disparos simultneos de vrias bras. Os neuropeptdios liberados pelos nervos lesados podem desencadear uma reao inamatria que estimula a dor. No corno dorsal, os neurnios espinhais desenervados podem ser ativados espontaneamente. No crebro e na medula espinhal, a reorganizao sinptica ocorre em resposta leso e pode reduzir o limiar da dor. Alm disso, a inibio das vias que modulam a transmisso das informaes sensoriais na medula espinhal e no tronco cerebral pode desencadear dor neuroptica. Os circuitos de modulao da dor exercem inuncia signicativa na intensidade da dor percebida. Um desses circuitos (Fig. 7.19) formado pelas clulas da substncia cinzenta periaqueductal do mesencfalo, que recebem aferentes do crtex frontal e do hipotlamo e projetam-se aos neurnios medulares rostroventrais. Por sua vez, esses neurnios projetam-se na substncia branca dorsolateral da medula espinhal e terminam nos neurnios do corno dorsal. Outras vias descendentes originam-se de outros ncleos do tronco cerebral (lcus cerleo, ncleo da rafe dorsal e ncleo reticular gigantocelular). Os neurotransmissores principais utilizados por esses sistemas so endornas, serotonina e norepinefrina e isso constitui a razo para a utilizao dos opiides, dos agonistas da serotonina e dos inibidores da recaptao da norepinefrina no tratamento da dor.

Tlamo Trato e ncleo mesenceflicos Lemnisco trigeminal Gnglio trigeminal Ncleo principal (nervo trigmeo)

Fisiologia
A. DOR
As terminaes nervosas livres das bras C no-mielinizadas e das bras A mielinizadas nas da pele transmitem informaes sensoriais em resposta aos estmulos qumicos, trmicos e mecnicos. A estimulao intensa dessas terminaes nervosas provoca sensao de dor. Ao contrrio da pele, a maioria dos tecidos profundos relativamente insensvel aos estmulos qumicos ou nocivos. Entretanto, os distrbios inamatrios podem sensibilizar os aferentes sensoriais provenientes dos tecidos profundos e causar dor por estimulao mecnica. Essa sensibilizao parece ser mediada pela bradicinina, pelas prostaglandinas e pelos leucotrienos liberados durante a resposta inamatria. A informao proveniente das bras aferentes primrias retransmitida pelos gnglios sensoriais ao corno dorsal da medula espinhal e, em seguida, ao trato espinotalmico

Ncleo e trato espinhais descendentes (ou ncleo caudal)

Fig. 7.18 Ilustrao esquemtica do sistema trigeminal. (Reproduzido, com autorizao, de Waxman SG: Neuroanatomy with Clinical Correlations, 25a ed., McGraw-Hill, 2003.)

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CAPTULO 7 esto dicultadas. Isso inclui a capacidade de discriminar dois pontos estimulados na pele (discriminao de dois pontos), localizar estmulos tteis, perceber a posio das partes do corpo no espao, reconhecer letras ou nmeros desenhados na pele (grafestesia) e identicar objetos por sua forma, seu tamanho e sua textura (estereognosia).

B. PROPRIOCEPO E SENSIBILIDADE VIBRATRIA

Os receptores existentes nos msculos, nas articulaes e nos tendes fornecem informaes quanto presso profunda, bem como posio e aos movimentos das partes do corpo. Isso permite ao indivduo determinar o tamanho, o peso, a forma e a textura dos objetos. As informaes so retransmitidas medula espinhal por bras mielinizadas A e A grossas e ao tlamo pelo sistema lemniscal do corno dorsal. A deteco da vibrao depende da sensibilidade ttil e da percepo das alteraes rpidas da presso profunda. Por sua vez, isso depende de vrias bras sensoriais cutneas e profundas e comprometido pelas leses mltiplas dos nervos perifricos, dos cornos dorsais, do lemnisco medial ou do tlamo, mas raramente por leses de nervos isolados. A sensibilidade vibratria geralmente deprimida simultaneamente propriocepo.

D. ANATOMIA DA PERDA DE SENSIBILIDADE

Os padres da perda de sensibilidade geralmente indicam o nvel da leso do sistema nervoso. As perdas sensoriais distais simtricas dos membros, envolvendo mais as pernas do que os braos, comumente indicam um distrbio generalizado em vrios nervos perifricos (polineuropatia). Os sintomas e os dcits sensoriais podem estar limitados distribuio de um nico nervo perifrico (mononeuropatia), ou de dois ou mais nervos perifricos (mononeuropatia mltipla). Sintomas limitados a um dermtomo sugerem leso de uma raiz dorsal (radiculopatia). Na medula espinhal, a segregao dos tratos e a disposio somatotpica das bras originam um padro caracterstico de perda sensorial. A perda da sensibilidade dor e temperatura de um lado do corpo e da propriocepo do lado oposto ocorrem com as leses que afetam uma metade da medula no mesmo lado do dcit proprioceptivo (sndrome de BrownSquard; Fig. 7.20). A compresso dos segmentos altos da medula espinhal suprime a sensibilidade dor, temperatura e ao toque, primeiramente nas pernas, porque as bras espinotalmicas dos membros inferiores so mais superciais. A compresso mais grave tambm afeta as bras provenientes do tronco. Nos pacientes com compresso da medula espinhal, a leso geralmente est localizada acima do dermtomo mais alto afetado pelo dcit. Desse modo, os exames radiogrcos devem ser ajustados para demonstrar a medula espinhal no nvel e acima do nvel do dcit sensorial detectado ao exame clnico. As leses medulares intrnsecas que afetam as regies centrais da medula comumente suprimem a sensibilidade dor e temperatura no nvel da leso, porque as bras que cruzam a comissura anterior e entram nos tratos espinotalmicos esto localizadas mais ao centro. Por essa razo, a ampliao do canal cervical central dos pacientes com siringomielia geralmente suprime a sensibilidade dor e temperatura nos ombros e nos braos (Fig. 7.21). As leses do tronco cerebral que afetam o trato espinotalmico causam perda da sensibilidade dor e temperatura no lado oposto do corpo. No bulbo, essas leses podem envolver o ncleo trigeminal espinhal adjacente e causar um dcit sensorial cruzado, com envolvimento da face ipsolateral e dos membros contralaterais. Acima do bulbo, os tratos espinotalmicos e trigeminotalmicos esto muito prximos e as leses causam perdas sensoriais contralaterais na face e nos membros. No mesencfalo e no tlamo, as bras do lemnisco lateral acompanham as bras que transmitem estmulos trmicos e dolorosos, e as leses dessas estruturas tendem a suprimir todas as sensibilidades principais no lado contrrio ao da leso. Como as bras sensoriais convergem no tlamo, as leses dessa estrutura tendem a causar perda praticamente igual das sensibilidades dor, temperatura e aos estmulos proprioceptivos na metade contralateral da face e do corpo. As leses do crtex sensorial do lobo parietal dicultam a discriminao das sensaes geradas no lado oposto do corpo, enquanto a percepo das modalidades principais de sensibilidade pode estar relativamente preservada.

C. SENSIBILIDADE DISCRIMINATIVA
O crtex sensorial primrio possibilita a percepo das informaes somatossensoriais e a capacidade de realizar discriminaes sensoriais. As percepes dos estmulos tteis, dolorosos, trmicos e vibratrios so consideradas as modalidades principais da sensibilidade e esto relativamente bem preservadas nos pacientes com leses do crtex sensorial ou das suas projees provenientes do tlamo. Por outro lado, as tarefas complexas que exigem integrao dos vrios estmulos somatossensoriais e destes com as informaes auditivas ou visuais

Influncia cortical Substncia cinzenta periaqueductal Mesencfalo

Via ventrolateral da dor Parte superior do bulbo Ncleo da rafe mediana (magno)

Via serotoninrgica

Via catecolaminrgica Via inibitria da dor

Fibra aferente da dor Medula espinhal

Fig. 7.19 Ilustrao esquemtica das vias envolvidas no controle da dor. (Cortesia de A Basbaum.)

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO

139

Anatomia
A crnea e o cristalino fazem a refrao e a focalizao das imagens na poro posterior fotossensvel da retina. A retina posterior contm dois tipos de clulas fotorreceptoras especializadas (cones e bastonetes), que transformam os ftons em sinais eltricos. Na retina, a imagem ca invertida nos planos horizontal e vertical, de forma que o campo visual inferior incide nas partes superiores da retina e o campo lateral detectado na metade nasal da retina. As bras provenientes da metade nasal da retina percorrem a regio medial do nervo ptico e cruzam para o lado oposto no quiasma ptico (Fig. 7.22). Cada trato ptico contm bras da mesma metade do campo visual dos dois olhos. Os tratos pticos terminam nos ncleos geniculados laterais do tlamo. Os neurnios desses ncleos enviam bras ao crtex visual primrio do lobo occipital (rea 17, crtex calcarino; ver Fig. 7.9). Essas bras formam as radiaes pticas que se estendem pela substncia branca dos lobos temporais e pela parte inferior dos lobos parietais. Os movimentos oculares so produzidos pelos msculos extra-oculares, que funcionam em pares para mover os olhos nos trs eixos (Fig. 7.23). Esses msculos so inervados pelos nervos oculomotor (III), troclear (IV) e abducente (VI). O

Perda de toda a sensibilidade

Sensibilidade deprimida da dor e da temperatura

Sensibilidades deprimidas de propriocepo, vibrao, discriminao de dois pontos e posio articular

Perda da sensibilidade dor e temperatura

Fig. 7.20 Sndrome de Brown-Squard com leso no nvel da dcima vrtebra torcica esquerda (os dcits motores no esto ilustrados). (Reproduzido, com autorizao, de Waxman SG: Neuroanatomy with Clinical Correlations, 25a ed., McGraw-Hill, 2003.)

AUTO-AVALIAO
19. Que bras transmitem a dor e de que forma elas so separadas das que transmitem informaes proprioceptivas na medula espinhal? 20. Quais so as diferenas nas caractersticas das perdas sensoriais originadas em diferentes nveis do sistema nervoso? 21. Qual a funo do crtex sensorial do lobo parietal e quais so as manifestaes clnicas da leso dessa rea?

Siringe

VISO E CONTROLE DOS MOVIMENTOS OCULARES

O sistema visual constitui a fonte mais importante das informaes sensoriais quanto ao nosso ambiente. O sistema e as vias visuais de controle dos movimentos oculares esto entre as estruturas mais bem caracterizadas do sistema nervoso. Em geral, a familiaridade com esses aspectos neuroanatmicos extremamente valiosa para a localizao das doenas neurolgicas.
Fig. 7.21 Siringomielia (formao de uma cavidade dentro da medula espinhal, resultante da decomposio das neoformaes gliomatosas, que se evidencia clinicamente por dor e parestesias seguidas de atroa dos msculos das mos) da regio cervicotorcica da medula. (Reproduzido, com autorizao, de
Waxman SG: Neuroanatomy with Clinical Correlations, 25a ed., McGraw-Hill, 2003.)

140

CAPTULO 7 vertical est localizado no tegmento do mesencfalo, enquanto os centros do olhar lateral esto situados na formao reticular paramediana da ponte. Cada centro do olhar lateral envia bras ao ncleo abducente ipsolateral adjacente e, por meio do fascculo longitudinal medial, ao ncleo oculomotor contralateral. Por essa razo, a ativao do centro do olhar lateral direito estimula o desvio conjugado dos olhos para a direita. Os movimentos oculares sacdicos (rpidos) so iniciados pelos campos oculares frontais do crtex pr-motor, que estimulam o movimento conjugado dos olhos para o lado oposto. Os movimentos oculares mais lentos necessrios perseguio dos objetos em movimento so controlados pelos centros parietocci-

nervo oculomotor inerva os msculos retos medial, superior e inferior e os msculos oblquos inferiores. Alm disso, ele inerva o msculo elevador da plpebra ipsolateral, que levanta a plpebra. O nervo oculomotor tambm transmite bras parassimpticas que medeiam a constrio pupilar (ver descrio mais adiante). As bras do nervo troclear cruzam antes de sair do tronco cerebral e cada nervo troclear inerva o msculo oblquo superior contralateral. O nervo abducente inerva o msculo reto lateral do mesmo lado. Os centros do controle do olhar no crtex e no tronco cerebral inervam os ncleos motores extra-oculares e so responsveis pelo controle supranuclear do olhar. O centro do olhar

Campos visuais Esquerdo E D Temporal Nasal Direito Nasal Temporal E D

Retina 3 1 Nervo ptico 5 4 5 6 7 Ncleo geniculado lateral 9 7 3 8 Trato ptico 4

2 6

Radiao ptica

Lobo occipital 9

Fig. 7.22 Anormalidades comuns dos campos visuais e suas bases anatmicas. Escotoma central causado pela inamao do disco ptico (neurite ptica) ou do nervo ptico (neurite retrobulbar) esquerdo. Cegueira total do olho direito pela leso completa do nervo ptico direito. Hemianopsia bitemporal causada pela presso exercida por um tumor hiposrio no quiasma ptico. Hemianopsia nasal direita causada por uma leso periquiasmtica (p. ex., calcicao da artria cartida interna). Hemianopsia homnima direita por uma leso do trato ptico esquerdo. Quadrantanopsia superior homnima direita causada pelo envolvimento parcial da radiao ptica por uma leso no lobo temporal esquerdo (ala de Meyer). Quadrantanopsia inferior homnima direita causada pelo envolvimento parcial da radiao ptica por uma leso no lobo parietal esquerdo. Hemianopsia homnima direita atribuda leso completa da radiao ptica esquerda. (Uma falha semelhante tambm pode ser causada pela leso parcial.) Hemianopsia homnima direita (com preservao macular) resultante da obstruo da artria cerebral posterior. (Reproduzido, com autorizao, de Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon RP: Clinical Neurology, 5a
ed., McGraw-Hill, 2002.)

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO

Reto superior Oblquo inferior

141

Reto lateral

Reto medial

Reto inferior

Oblquo superior

Fig. 7.23 Msculos extra-oculares responsveis pelas seis posies principais do olhar. O olho aduzido pelo reto medial e abduzido pelo reto lateral. O olho em aduo elevado pelo oblquo inferior e abaixado pelo oblquo superior; o olho em abduo elevado pelo reto superior e abaixado pelo reto inferior.
(Reproduzido, com autorizao, de Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon RP: Clinical Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 2002.)

pitais do olhar, que estimulam o olhar conjugado para o lado do centro do olhar. Essas reas corticais controlam os movimentos oculares por meio de suas conexes com os centros do olhar localizados no tronco cerebral. O dimetro das pupilas determinado pelo equilbrio entre os estmulos simpticos e parassimpticos dos msculos pupilares. Os ncleos oculomotores parassimpticos de Edinger-Westphal enviam bras pelos nervos oculomotores, que formam sinapses nos gnglios ciliares intra-orbitrios e inervam os msculos constritores da pupila. A parte motora da dilatao pupilar controlada por um sistema de trs neurnios (Fig. 7.24). Esse sistema formado pelos axnios provenientes dos neurnios do hipotlamo pstero-lateral, que descem pelo tegmento lateral do tronco cerebral e pela coluna intermediolateral da medula espinhal cervical at o nvel de T1. Nesse ponto, os axnios terminam nos neurnios simpticos ps-ganglionares localizados dentro da substncia cinzenta lateral da medula torcica. Esses neurnios enviam axnios que formam sinapses com os neurnios ps-ganglionares do gnglio cervical superior. Os neurnios ps-ganglionares emitem bras que se estendem dentro do nervo trigmeo e inervam a ris. As bras tambm inervam os msculos tarsais das plpebras. A leso dessas conexes causa a sndrome de Horner, que consiste em miose, ptose e supresso da transpirao no mesmo lado da leso.

O processamento visual comea na retina, onde as informaes reunidas pelos cones e pelos bastonetes so modicadas pelas interaes entre as clulas bipolares, amcrinas e horizontais. As clulas amcrinas e as bipolares enviam seus estmulos s clulas ganglionares, cujos axnios constituem o nervo ptico. Os fotorreceptores transmitem informaes quanto ao nvel absoluto de iluminao. O processamento na retina torna as clulas ganglionares sensveis s diferenas simultneas de contraste para permitir a deteco dos limites dos objetos. Os axnios das clulas ganglionares terminam com um padro altamente ordenado em camadas bem-denidas dos ncleos geniculados laterais. Em virtude da separao das bras no quiasma ptico, os campos receptores das clulas do ncleo geniculado lateral esto localizados no campo visual contralateral. Os neurnios geniculados esto dispostos em seis camadas e os axnios das clulas ganglionares de cada olho terminam em camadas diferentes. As clulas das diferentes camadas esto em correspondncia exata, de forma que os campos receptores das clulas da mesma parte de cada camada esto localizados nas regies correspondentes das duas retinas. Uma porcentagem maior das clulas est dedicada regio macular das duas retinas. Isso reete a utilizao da retina central para denir a acuidade visual e diferenciar as cores. Parte do processamento visual ocorre nos ncleos geniculados, principalmente a percepo do contraste e dos limites e a deteco dos movimentos. No crtex visual primrio, os campos visuais provenientes dos olhos tambm esto representados em projeo topogrca. Os neurnios corticais esto organizados funcional-

Hipotlamo Nervo oftlmico (2 ramo do trigmeo) Nervo ciliar longo Para as glndulas sudorparas da fronte Para a musculatura lisa da plpebra Artria cartida interna C2 Para a pupila Para as glndulas sudorparas da face Artria cartida externa Primeiro neurnio T1 Medula espinhal Segundo neurnio Gnglio cervical superior Terceiro neurnio

Fisiologia
A. VISO
Os bastonetes so sensveis luz de baixa intensidade e so mais numerosos nas regies perifricas da retina. Na retinite pigmentosa, a degenerao da retina comea na periferia. Por essa razo, a diculdade de enxergar no crepsculo um dos primeiros sintomas dessa doena. Os cones so responsveis pela percepo dos estmulos gerados pela luz forte e pela discriminao das cores. Essas estruturas esto concentradas na regio macular, que essencial acuidade visual. Nos distrbios da retina ou do nervo ptico que comprometem a acuidade, a diculdade em discriminar cores comumente um sinal precoce.

Fig. 7.24 Vias oculossimpticas. Essa via de trs neurnios projeta-se do hipotlamo coluna intermediolateral da medula espinhal, depois ao gnglio cervical superior (simptico) e, por m, s pupilas, aos msculos lisos das plpebras e s glndulas sudorparas da fronte e da face. A interrupo dessas vias causa sndrome de Horner. (Reproduzido, com autorizao, de Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon RP: Clinical Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 2002.)

142

CAPTULO 7

mente em colunas perpendiculares superfcie do crtex. As bras geniculadas terminam na camada IV do crtex visual e as clulas situadas dentro de uma coluna acima e abaixo da camada IV mostram o mesmo predomnio ocular e campos receptores semelhantes. As colunas alternantes estreitas de clulas fornecidas por um ou outro olho esto situadas prximas uma da outra (colunas de dominncia ocular). Grande parte do processamento visual ocorre no crtex visual primrio, incluindo-se a sntese dos campos receptores complexos e a determinao do eixo de orientao, da posio e da cor. A retina no est representada simplesmente como um mapa no crtex; pelo contrrio, cada rea da retina est representada em vrias colunas e analisada com base na posio, na cor e na orientao dos objetos. Assim como ocorre no trato geniculado, uma parte signicativa do crtex visual primrio est dedicada anlise das informaes originadas das regies maculares das duas retinas. As reas corticais 18 e 19 (e muitas outras) realizam os nveis mais delicados de processamento visual. A organizao anatmica do sistema visual ajuda a localizar as doenas neurolgicas (Fig. 7.22). As leses da retina ou dos nervos pticos (leses pr-quiasmticas) comprometem a viso do olho ipsolateral. As leses que comprimem a parte central do quiasma (p. ex., tumores hiposrios) interrompem o cruzamento das bras provenientes das metades nasais das duas retinas e causam hemianopsia bitemporal. As leses que afetam as estruturas situadas por trs do quiasma (leses retroquiasmticas) causam perda visual nos campos contralaterais dos dois olhos. As leses que destroem completamente o trato ptico, o ncleo geniculado lateral ou as radiaes pticas de um lado produzem hemianopsia homnima contralateral. A destruio seletiva das radiaes pticas do lobo temporal causa quadrantanopsia superior, enquanto as leses das radiaes pticas parietais provocam quadrantanopsia inferior. As pores posteriores das radiaes pticas e o crtex calcarino so irrigados principalmente pela artria cerebral posterior, enquanto a regio macular do crtex visual recebe alguma circulao colateral da artria cerebral mdia. Por essa razo, as leses do crtex visual primrio geralmente causam hemianopsia homnima contralateral, mas a viso macular pode estar preservada se a leso for causada pela obstruo da artria cerebral posterior.

C. FUNO PUPILAR
O dimetro das pupilas controlado pela luminosidade ambiente percebida pela retina (Fig. 7.25). As bras provenientes de cada retina terminam nos ncleos pr-tetais do mesencfalo, que enviam bras aos dois ncleos de Edinger-Westphal. Essas bras so responsveis pela constrio pupilar nos ambientes muito iluminados. Nas situaes com baixa luminosidade, esse reexo inibido e a inuncia das bras simpticas predomina e causa dilatao das pupilas. As bras constritoras pupilares liberam acetilcolina, que ativa seus receptores muscarnicos e, desse modo, estimula a contrao do msculo do esfncter pupilar da ris. As bras pupilares simpticas liberam norepinefrina, que ativa os receptores 1-adrenrgicos e causam contrao do msculo radial da ris. Os frmacos que inibem os receptores muscarnicos (p. ex., atropina) ou que estimulam os receptores 1-adrenrgicos (p. ex., epinefrina) dilatam as pupilas, enquanto os frmacos que estimulam os receptores muscarnicos ou bloqueiam os receptores 1-adrenrgicos causam constrio pupilar.

AUTO-AVALIAO
22. Qual o trajeto percorrido pelas bras entre a retina e o crtex visual? 23. Qual a inervao dos msculos extra-oculares? 24. Descreva como as leses situadas em vrios segmentos das vias visuais produzem anormalidades caractersticas nos campos visuais.

Luz Msculo constritor da pupila

Nervo ptico

B. MOVIMENTOS OCULARES
Os movimentos conjugados dos olhos so modulados pelas informaes proprioceptivas geradas nas estruturas do pescoo e pelas informaes relativas ao movimento e posio da cabea fornecidas pelo sistema vestibular. Essas informaes so utilizadas para manter a xao em um ponto esttico quando se movimenta a cabea. Nos pacientes em coma, a integridade dessas vias oculovestibulares e oculoceflicas pode ser avaliada pela manobra dos olhos-de-boneca. Esse teste realizado virando-se rapidamente a cabea do paciente comatoso, o que normalmente provoca o movimento conjugado dos olhos em direo oposta. A irrigao da orelha com 10 a 20 ml de gua gelada reduz a atividade do labirinto desse lado e provoca nistagmo espasmdico, com seu componente rpido afastando-se da orelha irrigada do paciente consciente. No coma, o componente sacdico rpido suprimido e a inuncia vestibular nos movimentos oculares predomina. Nesses casos, a irrigao com gua gelada causa desvio dos olhos na direo da orelha irrigada. Essas respostas calricas so suprimidas pelas leses do mesencfalo ou da ponte, pela leso do labirinto, ou pelos frmacos que inibem a funo vestibular.

Gnglio ciliar

Nervo oculomotor

Trato ptico

Ncleo de Edinger Westphal

Ncleo geniculado lateral

Ncleo pr-tetal

Fig. 7.25 Bases anatmicas do reexo pupilar luz. As vias visuais aferentes que partem da retina para os ncleos pr-tetais do mesencfalo esto representadas por linhas tracejadas; as vias pupiloconstritoras eferentes que se estendem do mesencfalo para as retinas esto ilustradas por linhas contnuas. Observe que a iluminao de um olho causa constrio pupilar bilateral. (Reproduzido, com autorizao, de Greenberg DA, Amino MJ, Simon RP: Clinical Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 2002.)

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO

143

AUDIO E EQUILBRIO
Anatomia
As estruturas da orelha mdia tm como funo amplicar e transmitir os sons at a cclea, onde clulas sensoriais especializadas (clulas pilosas) esto preparadas para detectar variaes da amplitude e da freqncia do som. Os canais semicirculares contm clulas pilosas especializadas, que detectam o movimento do lquido endolinftico existente dentro desses canais. Clulas pilosas semelhantes existentes no sculo e no utrculo detectam o movimento da membrana otoltica, que formada por cristais de carbonato de clcio embebidos em uma matriz. As clulas pilosas dos canais semicirculares detectam acelerao angular, enquanto as do sculo e do utrculo detectam acelerao linear. Os axnios provenientes dos neurnios auditivos e vestibulares formam o oitavo nervo craniano, que atravessa a parte petrosa do osso temporal, rene-se ao nervo facial e entra na fossa posterior pelo canal auditivo. As bras auditivas terminam nos ncleos cocleares da ponte e as bras vestibulares terminam no complexo dos ncleos vestibulares. Os neurnios cocleares enviam bras bilateralmente a um conjunto de ncleos auditivos no mesencfalo e, por m, os impulsos so retransmitidos pelos ncleos talmicos geniculados mediais ao crtex auditivo localizado nos giros temporais superiores. Os ncleos vestibulares mantm conexes com o cerebelo, os ncleos rubros, os centros do olhar no tronco cerebral e a formao reticular do tronco cerebral. Os ncleos vestibulares exercem controle signicativo da postura por meio das vias vestibuloespinhais, rubroespinhais e reticuloespinhais.

conduo, o som percebido mais facilmente pela orelha anormal, enquanto na surdez neurossensorial o som mais ntido no ouvido normal. A audiometria tambm pode diferenciar esses dois tipos de perda auditiva. Em geral, a surdez neurossensorial causa perda mais intensa dos sons agudos, enquanto a surdez de conduo compromete mais os sons graves.

B. FUNO VESTIBULAR
Ao contrrio da audio, a funo vestibular freqentemente alterada por pequenas leses do tronco cerebral. Os ncleos vestibulares ocupam grande parte do tronco cerebral lateral, que se estende entre o bulbo e o mesencfalo. Embora haja diversas conexes bilaterais entre os ncleos vestibulares e as outras vias motoras, essas conexes no so redundantes, mas sim extremamente lateralizadas, e atuam simultaneamente para controlar a postura, o equilbrio e os movimentos conjugados dos olhos. Os pacientes com doenas do sistema vestibular queixam-se de desequilbrio e tontura. Doenas cerebelares tambm causam desequilbrio, mas geralmente so descritas como distrbios da coordenao, em vez de sensao de tontura na cabea. A interpretao da queixa de tontura comumente pode ser difcil. Alguns pacientes utilizam esse termo vagamente para descrever sensaes de tonteira, fraqueza ou mal-estar. Perguntas diretas geralmente so necessrias para determinar se realmente h uma sensao anormal de movimento (vertigem). A vertigem pode ser causada por doenas do labirinto ou do nervo vestibular (vertigem perifrica), ou pela disfuno do tronco cerebral e das vias neurais do SNC (vertigem central). Em geral, a vertigem perifrica mais grave e est associada s nuseas e aos vmitos, principalmente se tiver incio sbito. As doenas dos neurnios dos canais semicirculares ou das suas bras comumente causam vertigem rotacional, enquanto as doenas que afetam o utrculo ou o sculo causam sensaes de oscilao ou inclinao, como se o paciente estivesse em um barco. As leses traumticas e isqumicas tambm podem causar perda auditiva. A disfuno de um labirinto comumente causa nistagmo espasmdico horizontal e rotatrio. A fase lenta do nistagmo causada pela ao desimpedida do labirinto normal, que desvia os olhos para o lado da leso. A fase espasmdica rpida decorrente de um movimento brusco, que mantm a xao. Em geral, a vertigem resultante das leses do SNC menos grave do que a vertigem perifrica e comumente est associada a outras anormalidades da funo do tronco cerebral. Alm disso, o nistagmo associado s leses centrais pode ocorrer com os movimentos verticais do olhar, ou com movimentos em vrias direes. As causas comuns da vertigem central so isquemia ou tumores do tronco cerebral e esclerose mltipla.

Fisiologia
A. AUDIO
H trs tipos de perda auditiva: (1) surdez de conduo, que causada pelas doenas das orelhas externa ou mdia que dicultam a conduo e a amplicao do som do ambiente externo at a cclea; (2) surdez neurossensorial resultante das doenas da cclea ou do oitavo nervo craniano; e (3) surdez central causada pelas doenas que afetam os ncleos cocleares ou as vias auditivas do SNC. Em vista da redundncia das vias centrais, quase todos os casos de perda auditiva so causados por surdez de conduo ou surdez neurossensorial. Alm da perda auditiva, as doenas do sistema auditivo podem causar tinido, ou sensao subjetiva de rudos na orelha. O tinido resultante dos distrbios da cclea ou do oitavo nervo craniano soa como um som no-musical constante e pode ser descrito como som de campainha, assobio, silvo, zunido ou rugido. Episdios transitrios de tinido ocorrem na maioria dos indivduos e no indicam doena associada. Quando persistente, o tinido geralmente est associado perda auditiva. As surdezes de conduo e neurossensorial podem ser diferenciadas pelo teste da audio com um diapaso de 512 Hz. No teste de Rinne, o diapaso aplicado no processo mastide por trs da orelha e, em seguida, colocado no meato auditivo. Se o som for mais forte no meato, o teste positivo. Normalmente, o teste positivo porque o som transmitido pelo ar amplicado pelas estruturas da orelha mdia. Na surdez neurossensorial, embora a percepo dos sons esteja reduzida, o teste de Rinne ainda positivo porque as estruturas da orelha mdia esto preservadas. Na surdez de conduo, os sons no so percebidos to bem pela conduo area e o teste negativo. No teste de Weber, o diapaso aplicado na linha mdia da fronte. Com a surdez de

CONSCINCIA, ALERTA E COGNIO

Anatomia
Conscincia a percepo de si prprio e do ambiente e tem dois componentes: alerta, que o estado desperto; e cognio, que a soma de todas as atividades mentais. Essa diferenciao til porque os distrbios neurolgicos podem afetar diferentemente o nvel de alerta e a cognio. O estado de alerta gerado pela atividade do sistema de ativao reticular ascendente (Fig. 7.26), que formado pelos neurnios localizados no tronco cerebral mesenceflico central, no hipotlamo lateral e nos ncleos talmicos mediais, intralaminares e reticulares.

144

CAPTULO 7 confuso pode sustentar convices falsas, mesmo em face de evidncias quanto sua falsidade (iluses). Em alguns casos, o estado confusional evidencia-se por delrio, que se caracteriza por exacerbao do estado de alerta, distrbios da percepo, agitao, iluses, alucinaes, convulses e hiperatividade autonmica (sudorese, taquicardia e hipertenso). O coma pode ser causado por distrbios estruturais ou metablicos. Algumas leses estruturais dos hemisfrios cerebrais, tais como hemorragias, reas extensas de infarto isqumico, abscessos ou tumores, podem expandir-se em alguns minutos ou poucas horas e provocar a herniao dos tecidos cerebrais para dentro da fossa posterior (Fig. 7.27). Se estiver em posio lateral dentro do lobo temporal, a massa expansiva pode forar o nco do lobo temporal para dentro da cisterna circundante do mesencfalo e comprimir o terceiro nervo craniano ipsolateral (herniao uncal). Isso provoca dilatao das pupilas e disfuno dos msculos extra-oculares inervados por esse nervo. A compresso persistente distorce o mesencfalo e o paciente entra em coma com posturas xas dos membros. Com a persistncia da herniao, a funo da ponte ca prejudicada e as respostas oculovestibulares so perdidas. Por m, a funo bulbar suprimida e a respirao cessa. As leses hemisfricas situadas mais perto da linha mdia comprimem as estruturas da formao reticular talmica e podem causar coma antes do aparecimento de anormalidades oculares (herniao central). Com a continuidade da compresso, a funo do mesencfalo afetada e causa dilatao pupilar e posturas xas dos membros. Com a herniao progressiva, as funes vestibulares e depois as funes respiratrias bulbares so perdidas. Vrios distrbios funcionais podem afetar difusamente a funo cerebral e produzir um estado confusional ou coma, se forem graves (Quadro 7.1). A maioria desses distrbios aguda e alguns so reversveis, principalmente os que so causados por frmacos e toxinas metablicas. Os indcios quanto causa dessas encefalopatias metablicas so encontrados no exame fsico geral, na triagem toxicolgica e em alguns estudos hematolgicos. Quando esses distrbios causam coma, as respostas pupilares luz geralmente esto preservadas, apesar da disfuno oculovestibular ou respiratria. Essa constatao muito til na diferenciao entre as causas metablicas e estruturais do coma. Os neurnios do mesencfalo dorsal e principalmente os ncleos existentes na formao reticular da ponte so importantes ao controle do sono. Desse modo, as leses que afetam a ponte podem preservar a conscincia, mas alterar o sono. Por outro lado, as leses difusas do neocrtex (p. ex., isquemia cerebral global) podem preservar o sistema de ativao reticular e os centros do sono no tronco cerebral; os pacientes mantm os ciclos normais de sono-viglia, mas no conseguem interagir signicativamente com o ambiente (coma vigil ou estado aplico).

Projees dispersas emitidas por esses ncleos formam sinapses nos campos dendrticos distais dos neurnios piramidais grandes do crtex cerebral e geram uma resposta de alerta. A cognio a funo principal do crtex cerebral, especialmente do crtex pr-frontal e das reas de associao corticais dos lobos occipital, temporal e parietal. Algumas funes mentais especializadas esto localizadas em regies corticais especcas. Vrios ncleos subcorticais dos ncleos da base e do tlamo esto diretamente relacionados com as reas de associao corticais, e as leses desses ncleos ou das suas interconexes com o crtex podem produzir dcits cognitivos semelhantes aos observados com as leses corticais.

Fisiologia
A. ESTADO DE ALERTA
O sistema de ativao reticular excitado por diversos tipos de estmulos, especialmente por estmulos somatossensoriais. Esse sistema mais compacto no mesencfalo e pode ser danicado pelas leses cerebrais centromediais, que causam supresso do estado de alerta, ou coma. Os ncleos e as projees mais altas so mais difusos e, por esta razo, as leses rostrais ao mesencfalo precisam ser bilaterais para causar coma. A disfuno mais branda causa estados confusionais nos quais a conscincia est deprimida e o paciente ca sonolento, desatento e desorientado. O nvel de alerta est reduzido e o paciente parece sonolento ou adormece facilmente se no for estimulado repetidamente. Os pacientes mais despertos percebem lentamente os estmulos, mas se distraem facilmente e atribuem igual importncia aos estmulos importantes e irrelevantes. As percepes podem estar distorcidas e gerar alucinaes e o paciente pode no conseguir organizar e interpretar um conjunto complexo de estmulos. A anormalidade da percepo interfere com a aprendizagem, a memria e a soluo de problemas. Os pensamentos cam desorganizados e divergentes e o paciente

Hemisfrio cerebral

Tlamo

B. COGNIO
Sistema de ativao reticular do tronco cerebral

Fig. 7.26 Sistema de ativao reticular do tronco cerebral e suas projees ascendentes ao tlamo e aos hemisfrios cerebrais.
(Reproduzido, com autorizao, de Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon RP: Clinical Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 2002.)

Vrios distrbios alteram a cognio, mas no interferem com o nvel de conscincia. Em geral, regies corticais especcas medeiam as diversas funes cognitivas, embora haja superposio e interconexes signicativas entre as estruturas corticais e subcorticais envolvidas em todas as atividades mentais. Quando vrias dessas funes esto alteradas, diz-se que o paciente tem demncia. A demncia analisada com mais detalhes nas sees subseqentes deste captulo.

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO

Foice do crebro Ventrculos laterais
1

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Massa supratentorial

nco

Tentrio do cerebelo

Amgdala cerebelar

Tronco cerebral

Fig. 7.27 Bases anatmicas das sndromes de herniao. As leses expansivas supratentoriais podem causar deslocamento dos tecidos cerebrais para dentro de um compartimento intracraniano adjacente e provocar: herniao cingulada sob a foice cerebral, herniao transtentorial inferior (central), herniao uncal sobre a borda do tentrio, ou herniao da amgdala cerebelar para dentro do forame magno. O coma e, nalmente, a morte ocorrem quando os processos , ou produzem compresso do tronco cerebral. (Reproduzido, com
autorizao, de Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon RP: Clinical Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 2002.)

Em geral, o termo crtex pr-frontal (Fig. 7.9) refere-se s reas 9, 10, 11, 12, 45, 46 e 47 de Brodmann, que esto situadas nas superfcies superiores e laterais dos lobos frontais e nos crtices cingulado, para-olfatrio e orbitofrontal inferior e medialmente. Essas regies so essenciais ao planejamento e ao seqenciamento ordenado dos comportamentos complexos; xao da ateno em vrios estmulos ou idias simultaneamente; concentrao e alternncia exvel do foco da concentrao; apreenso do contexto e do signicado das informaes; e ao controle dos impulsos, das emoes e das seqncias de pensamentos. A leso dos lobos frontais ou das conexes com os ncleos caudado e medial dorsal do tlamo causa a sndrome do lobo frontal. Os pacientes podem ter alteraes drsticas da personalidade e do comportamento, embora as funes sensorimotoras permaneam intactas. Alguns pacientes tornam-se vulgares na fala, relaxados e sujos, pomposos e irascveis, enquanto outros perdem o interesse, a espontaneidade, a curiosidade e a iniciativa. O afeto pode car aptico e embotado (abulia). Alguns pacientes perdem as capacidades de criatividade e raciocnio abstrato, e a capacidade de solucionar problemas, ao mesmo tempo em que se tornam excessivamente concretos em seus pensamentos. Em geral, esses pacientes distraem-se facilmente e no conseguem focar a ateno quando expostos a vrios estmulos. As manifestaes mais dramticas so observadas depois das leses bilaterais dos lobos frontais; as leses unilaterais podem causar anormalidades sutis do comportamento, que s vezes so difceis de detectar. O envolvimento das reas prmotoras pode causar incontinncia, incapacidade de realizar atividades motoras aprendidas (apraxia), aumentos variveis do tnus muscular (paratonia) e reaparecimento dos reexos primitivos orais e de preenso palmar (suco, protruso labial e enrugamento dos lbios com a estimulao da regio perioral).

Em cerca de 90% dos indivduos normais, a linguagem uma funo do hemisfrio esquerdo. Embora 99% dos indivduos destros tenham o hemisfrio esquerdo dominante, cerca de 40% dos canhotos tm o hemisfrio direito dominante. Na maioria dos canhotos, a dominncia hemisfrica da linguagem parcial e a leso do hemisfrio dominante tende a comprometer menos gravemente a linguagem do que nos indivduos destros. As regies corticais mais essenciais linguagem so as reas de Broca (rea 44) e Wernicke (rea 22), o crtex auditivo primrio (reas 41 e 42) e as reas de associao frontais e temporoparietais adjacentes (Fig. 7.9). As leses dessas reas ou das suas conexes com as outras regies corticais causam afasia. As leses das reas frontais da fala causam fala no-uente, disrtrica e hesitante, enquanto as leses da rea temporal da fala originam uma fala que contm vrios erros, ou pode ser totalmente destituda de palavras compreensveis. Os pacientes com leses das reas temporais da fala tambm no conseguem compreender as palavras faladas. O isolamento da rea temporal da fala de suas conexes com os lobos occipitais causa incapacidade de ler (alexia). As regies do lobo parietal adjacente ao lobo temporal so importantes para a recordao das palavras aprendidas antes e as leses dessas estruturas podem causar anomia. A regio parietal inferior importante para a transduo das mensagens lingsticas geradas nas reas temporais da linguagem em smbolos visuais. A leso dessa regio pode causar incapacidade de escrever (agraa). A memria depende de que as informaes sejam registradas pelo crtex somatossensorial, auditivo ou visual primrio. As reas corticais posteriores envolvidas com a compreenso da linguagem so necessrias ao processamento imediato das informaes escritas ou faladas e sua recuperao rpida. Os hipocampos e suas conexes com os ncleos mediais dorsais do tlamo e com os ncleos mamilares do hipotlamo constituem o sistema lmbico, que crucial aprendizagem e ao processamento dos eventos para armazenamento a longo prazo. Quando essas reas esto lesadas, o paciente no consegue aprender fatos novos ou recuperar as memrias do passado recente. Os sintomas mais graves ocorrem com as leses bilaterais, enquanto a doena unilateral causa dcits de aprendizagem mais sutis. As memrias que permanecem com um indivduo por vrios anos so classicadas como remotas e so armazenadas nas reas corticais de associao correspondentes (p. ex., cenas no crtex visual). As memrias remotas permanecem intactas nos pacientes com leso das estruturas lmbicas necessQuadro 7.1 Causas no-estruturais dos estados confusionais e do coma
Convulso ou estado ps-ictal prolongado Encefalopatia de Wernicke Encefalopatia heptica Estados hiperosmolares Frmacos e drogas (sedativo-hipnticos, etanol, opiides) Hemorragia subaracnidea Hipercalcemia Hipertermia Hipoglicemia Hiponatremia Hipotireoidismo Hipoxia Isquemia cerebral difusa Meningite e encefalite Tireotoxicose Uremia

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CAPTULO 7 e isto causa sinais e sintomas de disfuno do sistema motor extrapiramidal. Nos pacientes com acidente vascular enceflico (AVE) isqumico, a combinao especca de anormalidades neurolgicas determinada pelo territrio vascular afetado. Por essa razo, o entendimento da siopatologia das doenas neurolgicas requer a considerao dos eventos que ocorrem no nvel celular e nas redes neurais envolvidas.

rias aprendizagem. Entretanto, elas podem ser perdidas depois das leses das reas corticais de associao. A compreenso dos mecanismos pelos quais as memrias recentes so transferidas do sistema lmbico da memria para o crtex de associao para armazenamento mais prolongado um dos principais objetivos dos estudos realizados hoje. O crtex de associao parietal a principal regio envolvida na integrao visomotora das atividades construcionais. O crtex visual necessrio observao, enquanto o crtex auditivo e o crtex temporal da linguagem so essenciais reproduo dos objetos em desenhos por solicitao. O crtex parietal inferior (reas 39 e 40) integra as informaes visuais e auditivas e os estmulos gerados nessa regio so transformados em padres motores pelo crtex motor. Desse modo, as leses dos lobos parietais geralmente causam dcit construcional. A leso de um dos hemisfrios pode causar erros de construo. Os desenhos podem mostrar rotao dos objetos, desorientao dos objetos em segundo plano, fragmentao do desenho, incapacidade de desenhar ngulos corretamente, ou omisso de algumas partes da gura apresentada para copiar. Em geral, difcil determinar qual lado est lesado, mas se a linguagem estiver preservada, o mais provvel que haja leso do lobo parietal no-dominante. A capacidade de calcular, o raciocnio abstrato, a soluo de problemas e vrios outros aspectos da inteligncia so difceis de localizar porque dependem da integrao de vrias regies corticais. Em geral, essas funes esto anormais nas doenas que causam disfuno cortical difusa, entre elas os distrbios que produzem demncia.

DOENAS DOS NEURNIOS MOTORES

Apresentao clnica
As doenas dos neurnios motores afetam predominantemente as clulas do corno anterior da medula espinhal e caracterizam-se por denhamento e fraqueza dos msculos esquelticos. As descargas espontneas das bras nervosas motoras em degenerao ocorrem e causam abalos musculares conhecidos como fasciculaes (ver descrio nos pargrafos anteriores). Nos casos tpicos, a eletromiograa mostra sinais de desenervao, tais como aumento do nmero de descargas espontneas (brilaes) do msculo em repouso e reduo da quantidade de unidades motoras detectadas durante a contrao voluntria. O crescimento das bras motoras saudveis remanescentes pode ocorrer e resulta no aparecimento de potenciais polissinpticos grandes originados de vrias unidades motoras. As atroas musculares espinhais (AME) constituem um grupo heterogneo de doenas genticas que se caracterizam pela degenerao seletiva dos neurnios motores inferiores. O tipo mais comum autossmico recessivo, comea na infncia e tem incidncia entre 1:6.000 a 1:10.000. A AME tem sido subdividida em trs tipos, dependendo da idade de incio e da progresso clnica. A AME tipo I a atroa muscular espinhal neonatal (doena de Werdnig-Homan), um distrbio que geralmente se evidencia nos primeiros 3 meses de vida. Os lactentes com essa doena tm diculdade de sugar, deglutir e respirar. Atroa e fasciculaes so detectadas nos msculos da lngua e dos membros. A AME tipo I progride rapidamente e leva ao bito por complicaes respiratrias, geralmente em torno do terceiro ano de vida. A AME tipo II comea na segunda metade do primeiro ano de vida. A doena progride mais lentamente do que a forma neonatal e os pacientes podem sobreviver at a idade adulta. A AME tipo III (doena de Kugelberg-Welander) uma forma juvenil que se desenvolve depois do segundo ano de vida. Os pacientes tm fraqueza dos msculos proximais dos membros, com preservao relativa dos msculos bulbares. O padro da fraqueza pode sugerir erroneamente uma miopatia, tais como a distroa dos cngulos dos membros, em vez de uma doena do neurnio motor. A evoluo progressiva e resulta em incapacidade na idade adulta. Todas as trs formas de AME so causadas por delees ou mutaes do gene de sobrevida do 1o neurnio motor (SMN1), localizado no cromossomo 5q13. O produto gentico do SMN est expresso em todos os tecidos e parece estar envolvido no metabolismo do RNA. A perda da funo desse gene promove a apoptose dos neurnios motores inferiores. Ainda no est claro por que os neurnios motores so afetados seletivamente. Nos adultos, as doenas dos neurnios motores geralmente comeam entre as idades de 30 e 60 anos e comumente so espordicas, embora at 10% dos casos sejam familiares. Existem vrios subtipos descritos, dependendo do envolvimento relativo dos neurnios motores superiores ou inferiores e dos neurnios bulbares ou do corno espinhal anterior. Por exem-

AUTO-AVALIAO
25. Qual a rede de neurnios que mantm o estado de alerta e a conscincia normais? 26. Quais so os sinais e sintomas da herniao cerebral causada pelas leses cerebrais focais? 27. Que funes cognitivas so controladas pelos lobos frontais e pelo crtex de associao parietal? 28. Que regies do crtex so importantes para a linguagem e a memria?

FISIOPATOLOGIA DE ALGUNS DISTRBIOS NEUROLGICOS

As doenas do sistema nervoso podem ser causadas por grande variedade de distrbios degenerativos, metablicos, estruturais, neoplsicos ou inamatrios que afetam os neurnios, a glia ou ambos. A disfuno resultante evidenciada por hiperatividade neuronial (p. ex., durante as convulses) ou depresso da atividade dos neurnios (p. ex., depois de um acidente vascular enceflico). As anormalidades funcionais especcas observadas dependem da rede neuronial afetada. Por exemplo, como a esclerose lateral amiotrca um distrbio dos neurnios motores superiores e inferiores, os dcits neurolgicos limitam-se ao sistema motor. Na doena de Parkinson, os neurnios dopaminrgicos da substncia negra degeneram

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO plo, a atroa espinobulbar um distrbio recessivo ligado ao X, que se evidencia clinicamente na quarta ou quinta dcadas de vida e est associado a uma repetio CAG ampliada no gene do receptor do andrognio. Assim como ocorre com outros distrbios genticos associados s expanses das repeties trinucleotdicas, o processo neurodegenerativo est associado s incluses neuroniais. A testosterona estimula o desenvolvimento das incluses e as mulheres homozigotas para essa mutao desenvolvem apenas sintomas brandos. Alm disso, as fmeas de camundongos portadoras da mutao mostram disfuno motora depois da administrao da testosterona, enquanto a castrao atenua a disfuno nos camundongos machos. Essas observaes levaram experimentao com antagonistas do hormnio de liberao das gonadotropinas, que reduzem a secreo da testosterona pelos testculos, como forma de tratamento da doena. Nos adultos, o tipo mais comum de doena do neurnio motor a esclerose lateral amiotrca (ELA), na qual h comprometimento misto dos neurnios motores superiores e inferiores e anormalidades dos msculos bulbares e dos membros. Em 80% dos pacientes, os primeiros sinais e sintomas so causados pela fraqueza dos msculos dos membros. As queixas geralmente so bilaterais e assimtricas. O envolvimento dos msculos bulbares causa diculdades de deglutir, mastigar, falar, respirar e tossir. O exame neurolgico demonstra uma combinao de sinais referidos aos neurnios motores superiores e inferiores. Em geral, no h acometimento dos msculos extra-oculares ou dos esfncteres. A doena progressiva e geralmente leva ao bito em 3 a 5 anos, que habitualmente causado por infeces pulmonares e insucincia respiratria.

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Patologia e patogenia
Na ELA, h degenerao seletiva dos neurnios motores do crtex motor primrio e dos cornos ntero-laterais da medula espinhal. Muitos neurnios afetados mostram anormalidades citoesquelticas com acmulos de lamentos intermedirios nos corpos celulares e nos axnios. A resposta das clulas gliais sutil e h pouca evidncia de inamao. A etiologia desconhecida, mas estudos bioqumicos e genticos forneceram vrios indcios.

A. SINALIZAO PELO GLUTAMATO E PROCESSAMENTO DO RNA

O glutamato (Fig. 7.28) o neurotransmissor excitatrio mais abundante no SNC. Ele ativa uma famlia numerosa de receptores que abrem os canais catinicos (receptores ionotrpicos) ou ativam a fosfolipase C (receptores metabotrpicos), que catalisa a formao do segundo-mensageiro inositol-1,4,5trifosfato (IP3). A entrada do Na+ e Ca2+ pelos canais catinicos estimulados pelo glutamato despolariza as clulas, enquanto o IP3 estimula a liberao do Ca2+ das reservas intracelulares. O efeito nal dessas reaes um potencial ps-sinptico excitatrio e o aumento da concentrao do Ca2+ intracelular livre no citosol do neurnio ps-sinptico. Esse sinal do Ca2+ ativa enzimas sensveis a este ction e rapidamente suprimido pela remoo do glutamato da sinapse e pelos mecanismos de seqestro e expulso do clcio pela clula ps-sinptica. A desestruturao dos mecanismos normais de interrupo do sinal excitatrio resulta em elevaes persistentes do Ca2+ intracelular, que provocam a morte das clulas.

Ca2+

Receptores ionotrpicos Ca2+

Terminao pr-sinptica Glutamato PLC Na+ PIP2

IP3 REA Receptores metabotrpicos

TG Clula ps-sinptica Na+ Glutamato ATP

Glutamina Processo do astrcito

Fig. 7.28 Neurotransmisso glutamatrgica. A despolarizao estimula a liberao do glutamato pelas terminaes pr-sinpticas dentro das fendas sinpticas, onde ele se liga aos seus receptores ionotrpicos ou metabotrpicos e estimula a entrada do Ca2+ e a ativao da fosfolipase C (PLC). A PLC catalisa a hidrlise do fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) e forma inositol-1,4,5-trifosfato (IP3), que provoca a liberao de Ca2+ das reservas existentes no retculo endoplasmtico agranular (REA). As aes sinpticas do glutamato so interrompidas principalmente pela captao por transportadores do glutamato (TG) dependentes do Na+ na glia. Nos astrcitos, o glutamato convertido em glutamina pela sintetase da glutamina.

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CAPTULO 7 tambm favorecem a formao de agregados de SOD, que podem ser neurotxicos.

O glutamato retirado das sinapses por protenas transportadoras presentes nos astrcitos circundantes e nas terminaes nervosas. Nos astrcitos, o glutamato metabolizado em glutamina e pode ser transferido novamente aos neurnios depois da reconverso em glutamato. Em 60% dos pacientes com a forma espordica da ELA, h reduo expressiva da atividade dos transportadores do glutamato no crtex motor e na medula espinhal, mas no nas outras regies do SNC. Essa alterao foi associada perda do transportador de aminocidos excitatrios da protena transportadora 2 do glutamato (EAAT2), talvez resultante de uma falha na conjugao do seu RNA mensageiro. Nas culturas de cortes da medula espinhal, a inibio farmacolgica do transporte do glutamato causa degenerao dos neurnios motores. Desse modo, a perda seletiva de um transportador do glutamato pode causar excitotoxicidade nos pacientes com ELA por meio do aumento dos nveis extracelulares do neurotransmissor. Recentemente, foi descoberta outra alterao no processo de sinalizao do glutamato dos neurnios motores espinhais de cinco pacientes com ELA. A edio do RNA um processo pelo qual cdons especcos do gene so alterados pelas desaminases dependentes de RNA. Nas subunidades do receptor GluR2, esse processo tem ecincia de quase 100%, resultando na converso da glutamina em arginina no segundo domnio transmembrana dessa subunidade, que reduz acentuadamente a permeabilidade ao clcio em uma das principais subclasses de receptores do glutamato. A ecincia da edio estava reduzida em mais de 50% dos neurnios dos pacientes com ELA. Como os camundongos transgnicos que expressam a GluR2 tornada articialmente mais permevel ao clcio desenvolvem uma doena do neurnio motor nas fases tardias da vida, possvel que a edio anormal da GluR2 contribua para a patogenia da ELA. Essas descobertas sugerem que a forma espordica dessa doena possa ser causada por uma anormalidade no metabolismo do RNA.

C. PROTENAS DO CITOESQUELETO
Os neurnios motores tendem a ser muito grandes com axnios extremamente longos e as protenas citoesquelticas que mantm a estrutura axonial podem ser alvos crticos das leses dessas clulas. O papel da disfuno dos neurolamentos na ELA reforado pela observao de que as incluses neurolamentares dos corpos celulares e dos axnios proximais so alteraes precoces observadas na patologia dessa doena. Alm disso, foram detectadas mutaes nas subunidades da cadeia pesada dos neurolamentos (NF-H) em alguns pacientes com ELA espordica, o que sugere que as variantes da NF-H possam ser fatores de risco para a doena. A periferina outra protena lamentar intermediria encontrada nos neurolamentos das incluses neuroniais da ELA e nos camundongos com mutaes do SOD1. A expresso da periferina aumenta em resposta leso celular e sua expresso exagerada causa uma doena do neurnio motor de incio tardio nos camundongos. As incluses com periferina e neurolamentos podem interferir com o transporte axonial e resultar na impossibilidade de manter a estrutura do axnio e o transporte das macromolculas como os fatores neurotrcos necessrios sobrevida dos neurnios motores.

AUTO-AVALIAO
29. Quais so as manifestaes clnicas das doenas dos neurnios motores? 30. Que gene responsvel por alguns casos familiares da ELA e qual o mecanismo molecular postulado para explicar como a mutao causa a doena? 31. Cite outros dois mecanismos que podem ser importantes para a degenerao neuronial.

B. RADICAIS LIVRES
Cerca de 10% dos casos da ELA so familiares e 2 a 3% so atribudos s mutaes de sentido incorreto no gene da dismutase do superxido de cobre-zinco citoslica (SOD1) localizado no brao longo do cromossomo 21. A enzima SOD1 catalisa a formao do perxido de hidrognio a partir do nion superxido. Em seguida, o perxido de hidrognio destoxicado pela catalase ou pela peroxidase da glutationa para produzir gua. Nem todas as mutaes reduzem a atividade do SOD1 e o distrbio transmitido como trao autossmico dominante, sugerindo que a ELA familiar seja resultante de um ganho funcional, em vez de perda de funo. Essa hiptese reforada pela observao de que os camundongos transgnicos que expressam o SOD1 mutante desenvolvem uma doena do neurnio motor anloga ELA familiar humana, enquanto os camundongos que no possuem SOD1 no desenvolvem tal doena. Uma hiptese sugere que a enzima mutante tenha especicidade alterada pelo substrato, catalisando a reduo do perxido de hidrognio para formar radicais hidroxilas e utilizando o peroxinitrito para realizar a nitratao dos resduos de tirosina das protenas. Isso compatvel com os nveis elevados das protenas carbonlicas no crebro e com as concentraes altas de nitrotirosina livre na medula espinhal dos pacientes com ELA. A EAAT2 tambm pode ser inativada pela SOD1 mutante e, dessa forma, causar excitotoxicidade. Algumas mutaes

DOENA DE PARKINSON
Apresentao clnica
O parkinsonismo uma sndrome clnica que se evidencia por rigidez, bradicinesia, tremor e instabilidade postural. A maioria dos casos decorrente da doena de Parkinson, um distrbio idioptico com prevalncia em torno de 1 a 2 por 1.000. Na primeira metade do sculo passado, o parkinsonismo era uma seqela comum da encefalite de von Economo, mas tambm pode ser causado pela exposio a algumas toxinas, tais como mangans, bissulfeto de carbono e monxido de carbono. Vrios frmacos, principalmente butirofenonas, fenotiazinas, metoclopramida, reserpina e tetrabenazina, tambm podem causar parkinsonismo reversvel. Essa sndrome tambm pode ser causada por traumatismos cranianos repetidos, ou pode ser uma manifestao de vrias doenas dos ncleos da base, inclusive doena de Wilson, alguns casos da doena de Huntington, sndrome de Shy-Drager, degenerao estriadonigral e paralisia supranuclear progressiva. Nesses distrbios, alm do parkinsonismo h outros sinais e sintomas.

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO

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Patologia e patogenia
Na doena de Parkinson, h degenerao seletiva das populaes de clulas do tronco cerebral e dos ncleos da base que contm monoaminas, principalmente dos neurnios dopaminrgicos da substncia negra. Alm disso, neurnios dispersos nos ncleos da base, no tronco cerebral, na medula espinhal e nos gnglios simpticos contm corpos de incluso citoplasmticos eosinoflicos (corpos de Lewy). Essas estruturas contm agregados lamentosos de -sinuclena e tambm parkina, sinlina, neurolamentos e protenas das vesculas sinpticas. O estudo da neurotoxina potente MPTP (1-metil-4-fenil1,2,3,6-tetraidropiridina) revelou indcios importantes quanto patogenia da doena de Parkinson. A MPTP um subproduto da sntese de um derivado opiide sinttico da meperidina. O uso ilcito das preparaes opiides maciamente contaminadas por MPTP causou vrios casos de parkinsonismo no incio da dcada de 1980. Essa toxina destri seletivamente os neurnios dopaminrgicos do crebro e causa uma sndrome clnica muito semelhante doena de Parkinson. A MPTP entra no crebro (Fig. 7.29) e convertida pela monoaminoxidase B existente nas clulas gliais e nas terminaes nervosas serotoninrgicas em N-metil-4-fenil-diidropiridina (MPDP+), que se difunde pelas membranas gliais e depois sofre oxidao no-enzimtica e reduo em seu metablito ativo N-metil-4-fenilpiridnio (MPP+). Os transportadores da membrana plasmtica, que normalmente trabalham no sentido de interromper as aes das monoaminas por sua remoo das sinapses, captam o MPP+. O MPP+ interiorizado inibe a fosforilao oxidativa por interagir com o complexo I da cadeia de transporte de eltrons mitocondriais. Isso inibe a produo do ATP e reduz o metabolismo do oxignio molecular, possibilitando a formao de quantidades maiores de perxido e radicais hidroxila e superxido, que reagem com os lipdios, as protenas e os cidos nuclicos e provocam a morte celular. Como conrmao do papel da disfuno mitocondrial e da leso oxidativa na patogenia da doena de Parkinson, existem evidncias de que o inseticida rotenona, que inibe o complexo mitocondrial I, causa parkinsonismo nos animais, com degenerao dos neurnios dopaminrgicos nigroestriadais e incluses citoplasmticas semelhantes aos corpos de Lewy. A exposio ao paraquat, um herbicida utilizado comumente que tem estrutura semelhante ao MPP+ e tambm inibe o complexo I, pode causar degenerao seletiva dos neurnios dopaminrgicos e
Astrcito Terminao nervosa dopaminrgica

MAO-B MPTP MPDP+ MPP+ Mitocndria

Local de captao da dopamina

Fig. 7.29 Mecanismo proposto do parkinsonismo induzido pela MPTP. A toxina entra nos astrcitos cerebrais e convertida em MPDP+ pela ao da monoaminoxidase tipo B (MAO-B). Em seguida, a MPDP+ metabolizada no meio extracelular em MPP+, que colhida pelos locais de captao das terminaes nervosas dopaminrgicas e concentrada nas mitocndrias. O distrbio resultante da funo mitocondrial pode levar morte dos neurnios. (Reproduzido, com autorizao, de Greenberg DA, Aminoff
MJ, Simon RP: Clinical Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 2002.)

agregao da -sinuclena. Alm disso, estudos demonstraram que a reduo da atividade do complexo I ocorre nas linhagens celulares derivadas dos pacientes com doena de Parkinson e uma variante gentica da desidrogenase 3 do NADH do complexo I est associada ao risco menor de desenvolver a doena entre os caucasianos. Desse modo, as alteraes da atividade do complexo I mitocondrial parecem desempenhar um papel importante na patogenia da doena de Parkinson. As razes que explicam por que os neurnios dopaminrgicos parecem ser seletivamente vulnerveis inibio do complexo I no esto esclarecidas. Embora haja controvrsias, algumas evidncias sugerem que a dopamina possa predispor neurotoxicidade. Alm disso, a dopamina exgena txica aos neurnios em cultura. A dopamina sofre auto-oxidao para formar radicais superxido, ou metabolizada pela monoaminoxidase em perxido de hidrognio. A dismutase do superxido catalisa a converso do superxido em H2O2, que convertido em gua pela peroxidase da glutationa e pela catalase. Entretanto, o H2O2 tambm reage com o on ferroso para formar radicais hidroxilas altamente reativos. Desse modo, a dopamina presente dentro dos neurnios dopaminrgicos pode ser uma fonte de radicais reativos do oxignio que, quando combinados com a funo deprimida do complexo I, podem levar morte celular. Cerca de 5% dos casos da doena de Parkinson so familiares. Estudos genticos identicaram as mutaes responsveis de cinco genes e forneceram informaes importantes quanto aos processos moleculares envolvidos na doena. Esses genes so os da -sinuclena (PARK1), parkina (PARK2), DJ-1 (PARK7 ), ubiquitina-C-hidroxilase-L1 (PARK5) e cinase 1 induzida pelo PTEN (homlogo da fosfatase e tensina deletado do cromossomo 10) (PARK6). Mutaes do gene da -sinuclena do cromossomo 4q21 a 23 causam doena de Parkinson autossmica dominante. A -sinuclena encontrada nas terminaes nervosas em contato direto com as vesculas sinpticas. Sua funo normal no conhecida. Nos camundongos transgnicos, a expresso exagerada da -sinuclena humana no-mutante resulta na formao dos corpos de Lewy, na reduo das terminaes dopaminrgicas no estriado e em anormalidades da funo motora. A triplicao genmica da -sinuclena, que causa a expresso exagerada, foi documentada em uma famlia de pacientes com doena de Parkinson autossmica dominante. Isso sugere que seja a produo das incluses neuroniais contendo -sinuclena, mais do que uma alterao da funo da -sinuclena, que contribua para a degenerao dos neurnios dopaminrgicos. Curiosamente, os camundongos que no possuem -sinuclena so resistentes aos efeitos txicos da MPTP (inibidor do complexo I), sugerindo que a disfuno mitocondrial gere condies propcias agregao da -sinuclena e neurodegenerao. As protenas desdobradas, degradadas ou malformadas geralmente so decompostas por um processo que inclui a ligao covalente da ubiqitina. A ubiqitina uma protena de 76 aminocidos, que marca as protenas para processamento por um complexo proteoltico (proteassomo). Uma mutao em sentido errneo de um dos componentes do sistema ubiqitina-proteassomo, hidroxilase L1 carboxiterminal da ubiqitina, foi detectada em uma famlia com doena de Parkinson autossmica dominante. Mutaes do gene da parkina do cromossomo 6q25 foram demonstradas nos casos de parkinsonismo juvenil autossmico recessivo. A parkina uma ligase E3 da ubiqitina, que catalisa o acrscimo da ubiqitina s protenas especcas para transform-las em alvos para degradao. Mutaes conhecidas causam perda de funo, que provavelmente

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CAPTULO 7 e os msculos intercostais, e a morte pode ser causada pela insucincia respiratria. Cerca de 5% dos pacientes tambm tm hipertireoidismo. Artrite reumatide, lpus eritematoso e polimiosite tambm so mais comuns nos pacientes com miastenia gravis do que na populao geral e at 30% dos pacientes tm um parente materno com distrbio auto-imune. Essas associaes sugerem que os pacientes com miastenia gravis estejam geneticamente predispostos s doenas auto-imunes.

acarretam anormalidades da degradao protica. Entretanto, a maioria dos pacientes com mutaes da parkina no tm corpos de Lewy, sugerindo que outros mecanismos, como o aumento do estresse oxidativo, causem a neurodegenerao desses pacientes. Como conrmao desse mecanismo os mutantes da Drosophila que no possuem parkina mostram anormalidades mitocondriais.

AUTO-AVALIAO
32. Quais so as manifestaes clnicas do parkinsonismo? 33. Cite algumas das causas dessa sndrome. 34. Cite dois dos mecanismos principais propostos para explicar a siopatologia da doena de Parkinson.

Patologia e patogenia
A anormalidade estrutural principal da miastenia gravis uma simplicao da regio ps-sinptica da sinapse neuromuscular. A placa terminal dos msculos mostra fendas sinpticas esparsas, rasas e anormalmente amplas ou ausentes. Por outro lado, o nmero e o tamanho das vesculas pr-sinpticas so normais. Tambm pode haver colees esparsas de linfcitos, alguns nas proximidades das placas motoras terminais. A IgG e o componente C3 do complemento podem estar presentes na membrana ps-sinptica. Estudos eletrosiolgicos indicam que a membrana ps-sinptica tem resposta reduzida acetilcolina aplicada. Estudos com -bungarotoxina marcada com iodo-125, que se liga com grande anidade aos receptores nicotnicos da acetilcolina nos msculos, evidenciaram redues de 70 a 90% na quantidade de receptores por placa terminal dos msculos afetados. Os anticorpos circulantes dirigidos contra o receptor esto presentes em 90% dos pacientes e a doena pode ser transferida passivamente aos animais pela administrao da IgG isolada dos pacientes acometidos. Alm disso, a imunizao com a protena do receptor da acetilcolina muscular pode causar miastenia nos animais de laboratrio. Os anticorpos bloqueiam a ligao da acetilcolina e a ativao do receptor (Fig. 7.30). Alm disso, os anticorpos estabelecem ligaes cruzadas com as molculas do receptor e isso amplia sua interiorizao e sua decomposio. O anticorpo ligado tambm ativa a destruio da regio pssinptica mediada pelo complemento, resultando na simplicao da placa terminal. Alguns pacientes que no apresentam anticorpos contra o receptor da acetilcolina tm, em seu lugar, auto-anticorpos dirigidos contra a tirosinocinase do receptor especco do msculo, que um mediador importante para a concentrao desses receptores na placa terminal. Nas culturas de clulas musculares, esses anticorpos inibem a acumulao dos receptores. Durante a estimulao repetitiva de um nervo motor, o nmero de quanta liberado pela terminao nervosa diminui com os estmulos sucessivos. Normalmente, isso no causa disfuno clnica porque nmeros sucientes de canais do receptor da acetilcolina so abertos pelo neurotransmissor em concentraes baixas. Entretanto, na miastenia gravis, em que h uma decincia no nmero de receptores funcionantes, a transmisso neuromuscular no ocorre com as quantidades menores de quanta liberados. Sob o ponto de vista eletrosiolgico, isso pode ser detectado como declnio progressivo do potencial de ao muscular composto durante a estimulao repetitiva de um nervo motor. Clinicamente, isso se evidencia pela fadiga muscular com a atividade repetitiva ou persistente. O tratamento moderno conseguiu reduzir a taxa de mortalidade de 30% para 5% entre os pacientes com miastenia gravis generalizada. As duas abordagens teraputicas bsicas originadas do conhecimento da patogenia da doena tm como propsitos aumentar a quantidade de acetilcolina na juno

MIASTENIA GRAVIS
Apresentao clnica
A miastenia gravis um distrbio auto-imune da transmisso neuromuscular. As manifestaes clnicas principais so fadiga e fraqueza oscilantes, que melhoram depois de um perodo de repouso e com a administrao dos inibidores da acetilcolinesterase. Os msculos com unidades motoras pequenas, entre eles os msculos oculares, so afetados mais comumente. Os msculos orofarngeos, os exores e os extensores do pescoo, os msculos proximais dos membros e os eretores da espinha so envolvidos com menos freqncia. Nos casos graves, todos os msculos cam fracos, inclusive o diafragma
Anticorpo anti-receptor da acetilcolina Acetilcolina Receptores da acetilcolina Liberao de acetilcolina pelo impulso nervoso Sarcolema das clulas musculares

Impulso nervoso Axnio Bainha de mielina Acetilcolina livre destruda pela colinesterase

Terminao do nervo motor

Placa motora terminal Anticorpo anti-receptor da acetilcolina bloqueando o receptor Destruio da placa terminal mediada pelo complemento Receptores de acetilcolina na clula muscular

Fig. 7.30 Patogenia da miastenia gravis. A acetilcolina liberada na terminao nervosa pela passagem do impulso nervoso normalmente se liga aos seus receptores. Isso desencadeia um potencial de ao no msculo. Na miastenia gravis, o anticorpo contra o receptor da acetilcolina liga-se a esse receptor e inibe a ao do neurotransmissor. O anticorpo ligado provoca a destruio da placa terminal por mecanismos imunes. (Reproduzido, com autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CE: Concise Pathology, 3a ed., publicada originalmente pela Appleton & Lange. Copyright 1998 da The McGraw-Hill Companies, Inc.)

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO neuromuscular e inibir a destruio dos receptores da acetilcolina mediada por mecanismos imunes. Com o bloqueio do metabolismo da acetilcolina, os inibidores da acetilcolinesterase podem compensar o declnio normal da quantidade de neurotransmissor liberada durante a estimulao repetitiva. O tratamento com inibidores da colinesterase tambm pode causar agravamento paradoxal da fraqueza, que conhecido como crise colinrgica. Esse efeito colateral decorrente de quantidades excessivas de acetilcolina. Em nvel molecular, a ligao da acetilcolina primeiro abre os canais catinicos nicotnicos, mas com a exposio persistente ao agonista, os canais cam dessensibilizados e fecham novamente. Os canais dessensibilizados recuperam sua sensibilidade acetilcolina apenas depois que o neurotransmissor for removido. A remoo da acetilcolina dicultada quando a atividade da colinesterase est inibida. Isso pode causar bloqueio da neurotransmisso na despolarizao, que semelhante ao efeito dos agentes paralisantes despolarizantes, tais como succinilcolina ou inseticidas organofosforados e gases de ao neural, que inibem acentuadamente a acetilcolinesterase. Por essa razo, as doses dos inibidores da acetilcolinesterase devem ser cuidadosamente tituladas para atenuar a miastenia, mas tambm evitar uma crise colinrgica. Plasmafrese, corticides e agentes imunossupressores so ecazes para reduzir os nveis do auto-anticorpo contra os receptores da acetilcolina e suprimir a doena. O timo parece desempenhar um papel importante na patogenia por meio da supresso das clulas T auxiliares sensibilizadas s protenas tmicas, que mostram reao cruzada com os receptores da acetilcolina. Na maioria dos pacientes com miastenia gravis, o timo est hiperplsico e 10 a 15% tm timomas. A timectomia est indicada se houver suspeita de um timoma. Nos pacientes com miastenia generalizada, mas sem timomas, essa operao consegue remisso em 35% dos casos e melhora os sintomas em outros 45%.

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AUTO-AVALIAO
35. Quais so as manifestaes clnicas da miastenia gravis? 36. O que causa essa doena? 37. Qual a siopatologia dos sintomas da miastenia gravis?

EPILEPSIA
Apresentao clnica
As convulses so distrbios paroxsticos da funo cerebral, causados por descargas sincrnicas anormais dos neurnios corticais. As epilepsias constituem um grupo de distrbios que se caracterizam por convulses recidivantes. Cerca de 0,6% dos americanos tm convulses recidivantes e a epilepsia idioptica responsvel por mais de 75% de todos os distrbios convulsivos. Em algumas formas de epilepsia idioptica, h uma base gentica evidente, mas outros tipos so secundrios s leses cerebrais provocadas por acidentes vasculares enceflicos, traumatismo, leses expansivas ou infeco. Cerca de

66% dos casos novos comeam na infncia e a maioria deles idioptica ou causada por traumatismos. Por outro lado, as convulses ou a epilepsia que comeam na vida adulta esto associadas mais comumente s leses cerebrais ou aos distrbios metablicos subjacentes. As convulses so classicadas por suas manifestaes comportamentais e eletrosiolgicas (Quadro 7.2). As convulses tnico-clnicas generalizadas so crises evidenciadas por perda repentina da conscincia, seguida imediatamente por contraes tnicas dos msculos, que causam extenso dos membros e arqueamento do dorso. A fase tnica dura 10 a 30s e seguida da fase clnica de abalos dos membros. Os abalos aumentam em freqncia at atingir um pico depois de 15 a 30s e, em seguida, diminuem gradativamente ao longo dos prximos 15 a 30s. A partir da, o paciente permanece inconsciente por vrios minutos. medida que a conscincia recobrada, h um perodo de confuso ps-ictal que se estende por vrios minutos. Nos pacientes com convulses recidivantes ou anormalidades estruturais ou metablicas subjacentes, a confuso pode estender-se por algumas horas. Durante o perodo psictal, o exame neurolgico pode detectar anormalidades focais. Esses sinais sugerem uma leso cerebral focal, que precisa ser investigada por exames laboratoriais e radiolgicos. As crises de ausncia caractersticas comeam na infncia e geralmente regridem na idade adulta. Essas crises caracterizam-se por lapsos breves de inconscincia que se estendem por vrios segundos, embora sem perda da postura. Esses episdios podem estar associados ao pestanejo das plpebras, aos movimentos discretos da cabea, ou aos abalos breves dos msculos dos membros. Logo depois da crise, o paciente mostra-se plenamente alerta. As crises podem ocorrer vrias vezes durante o dia e comprometem o desempenho escolar. A eletroencefalograa (EEG) mostra surtos caractersticos de pontas e ondas a uma freqncia de trs por segundo, principalmente depois da hiperventilao (Fig. 7.31). Esse distrbio transmitido como trao autossmico dominante com penetrncia parcial. Algumas formas de epilepsia causam convulses com apenas uma fase tnica ou clnica. Em outras, a atividade convulsiva evidenciada pela perda repentina do tnus muscular (convulses atnicas). Na epilepsia mioclnica, ocorrem contraes musculares sbitas e breves. As convulses mioclnicas so encontradas em algumas doenas neurodegenerativas ou depois das leses cerebrais difusas, como se observa na isquemia cerebral generalizada. As crises parciais so causadas por doenas cerebrais focais. Por essa razo, os pacientes com crises parciais simples ou complexas geralmente devem ser investigados quanto existncia de leses cerebrais. As convulses parciais simples comeam com fenmenos motores, sensoriais, visuais, psquicos ou autnomos, dependendo da localizao do foco epilptico. A conscincia preservada, a menos que a descarga convulsiva Quadro 7.2 Classicao simplicada das convulses
I. Parciais (convulses focais) A. Convulses parciais simples com sintomas motores, sensoriais, psquicos ou autnomos B. Convulses parciais complexas C. Convulses parciais com generalizao secundria II. Convulses generalizadas A. Crises de ausncia B. Convulses tnico-clnicas C. Outras (mioclnicas, tnicas, clnicas, atnicas)

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CAPTULO 7

F3-C3 C3-P3 P3-O1 F4-C4 C4-P4 P4-O2 T3-CZ CZ-T4 200 v 1 seg

Fig. 7.31 EEG de um paciente com crises de ausncia (pequeno mal) caractersticas, demonstrando um surto de atividade generalizada em pontas e ondas de 3 Hz (centro do registro), que bilateralmente simtrica e sincrnica. As derivaes mpares indicam os eletrodos aplicados no lado esquerdo da cabea; os nmeros pares referem-se aos eletrodos colocados no lado direito. (Reproduzido, com autorizao, de Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon RP: Clinical
Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 2002.)

espalhe-se para outras reas e cause uma crise tnico-clnica (generalizao secundria). As convulses parciais complexas caracterizam-se pelo incio sbito de depresso do nvel de conscincia com movimentos involuntrios coordenados e estereotipados (automatismos). Pouco antes da depresso do nvel de conscincia, o indivduo pode perceber uma aura de sensaes abdominais incomuns, alucinaes olfatrias ou sensoriais, medo inexplicvel ou iluses de familiaridade (dj vu). Em geral, as crises duram 2 a 5 min e so seguidas de confuso ps-ictal. A generalizao secundria tambm pode ocorrer. A atividade epilptica geralmente se localiza nos lobos temporal ou frontal.

Patogenia
A atividade neuronial normal ocorre de forma assincrnica, com grupos de neurnios inibidos e excitados seqencialmente durante a transferncia das informaes entre as diferentes reas do crebro. As convulses ocorrem quando os neurnios so ativados simultaneamente. O tipo de epilepsia depende da localizao da atividade anormal e do padro de disperso para as diferentes reas do crebro. Entre as crises, as descargas de pontas so detectadas comumente nos EEG dos pacientes epilpticos. Essas descargas so atribudas despolarizao sincrnica de um grupo de neurnios localizados no foco cerebral anormalmente excitvel. Experimentalmente, isso conhecido como alternncia despolarizante paroxstica e seguido de um ps-potencial hiperpolarizante, que o correspondente celular das ondas lentas que ocorrem depois das descargas detectadas no EEG. Essa alternncia provocada pelas correntes despolarizantes geradas nas sinapses excitatrias e pela entrada subseqente do sdio ou do clcio pelos canais dependentes da voltagem. Normalmente, a despolarizao dos neurnios excitatrios ativa os interneurnios inibitrios prximos, que suprimem a atividade das clulas estimuladas e dos neurnios adjacentes. A maioria das sinapses inibitrias utiliza o GABA como neurotransmissor. As correntes de potssio controladas por voltagem e dependentes do clcio tambm so ativadas no neurnio despolarizante para suprimir a excitabilidade. Alm disso, a adenosina gerada a partir do trifosfato de adenosina (ATP) liberado

durante a excitao suprime ainda mais a excitao neuronial depois da sua ligao aos receptores especcos existentes nos neurnios adjacentes. A perda desses mecanismos inibitrios pelas alteraes dos canais inicos, ou pela leso dos neurnios e das sinapses inibitrios, pode favorecer ao desenvolvimento de um foco epilptico. Alm disso, alguns grupos de neurnios podem car sincronizados se os circuitos excitatrios locais forem potencializados pela reorganizao das redes neurais depois de uma leso cerebral. A disperso de uma descarga focal ocorre por uma combinao de mecanismos. Durante a alternncia despolarizante paroxstica, o potssio extracelular acumula-se e despolariza os neurnios adjacentes. O aumento da freqncia das descargas facilita a entrada do clcio para as terminaes nervosas, ampliando a liberao dos neurotransmissores nas sinapses excitatrias por um processo conhecido como potencializao ps-tetnica. Isso envolve o aumento da entrada do clcio pelos canais dependentes da voltagem e pelos canais inicos controlados pelo receptor do glutamato do subtipo NMDA (N-metil--aspartato). Os canais controlados pelo receptor do NMDA deixam passar preferencialmente ons clcio, mas cam relativamente inativos durante a transmisso sinptica normal porque esto bloqueados pelos ons magnsio. O bloqueio pelo magnsio atenuado pela despolarizao. Por outro lado, o efeito da neurotransmisso sinptica inibitria parece diminuir com a estimulao sob alta freqncia. Isso pode ser atribudo em parte dessensibilizao rpida dos receptores do GABA frente s concentraes altas do neurotransmissor liberado. O efeito nal dessas alteraes o recrutamento dos neurnios adjacentes para uma descarga sincrnica, que provoca a crise convulsiva. Na epilepsia secundria, a perda dos circuitos inibitrios e a proliferao das bras dos neurnios excitatrios parecem ser importantes para a gerao do foco epilptico. Em vrios tipos de epilepsia idioptica, estudos genticos detectaram mutaes nos canais inicos. Por exemplo, as convulses neonatais familiares benignas foram relacionadas com mutaes em dois canais de K+ dependentes da voltagem homlogos: KCNQ2 codicado por um gene do cromossomo 20q13.3 e KCNQ3 codicado por um gene do cromossomo 8q24. Duas formas de epilepsia generalizada ligadas s convulses febris foram associadas s

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO mutaes das subunidades dos canais de Na+ dependentes da voltagem. Um outro distrbio raro epilepsia noturna do lobo frontal autossmica dominante est associado s mutaes do cromossomo 20q13.2, em seu gene que codica a subunidade 4 dos receptores colinrgicos nicotnicos neuroniais. Alguns modelos animais forneceram indcios quanto patogenia das crises de ausncia. Esse tipo de epilepsia originase das descargas talmicas sincrnicas, que so mediadas pela ativao das correntes de clcio de limiar baixo (correntes T ou transitrias) nos neurnios do tlamo. O agente anticonvulsivante etossuximida bloqueia os canais T e suprime as crises de ausncia dos seres humanos. Os canais T esto mais sujeitos ativao depois da hiperpolarizao da membrana celular. A ativao dos receptores GABAB hiperpolariza os neurnios talmicos e facilita a ativao dos canais T. Os camundongos letrgicos (lh/lh) apresentam episdios freqentes de ausncia, acompanhados por descargas de pontas e ondas de 5 a 6 Hz no EEG e respondem aos frmacos utilizados no tratamento das crises de ausncia dos seres humanos. A mutao simples de um gene do cromossomo 2 causa esse distrbio autossmico recessivo. H um aumento da quantidade de receptores GABAB no crtex cerebral desses camundongos e o agonista do GABAB conhecido como baclofeno agrava a epilepsia, enquanto os antagonistas proporcionam alvio. Isso sugere que a regulao anormal da funo ou expresso dos receptores GABAB possa ser importante na patogenia das crises de ausncia. Isso conrmado pela observao de que o -hidroxibutirato, que causa alteraes comportamentais e eletroencefalogrcas semelhantes s observadas durante as crises de ausncia, ativa os receptores GABAB e que os agonistas desses receptores aumentam, enquanto os antagonistas GABAB diminuem as descargas de ondas e pontas nos ratos geneticamente suscetveis s crises de ausncia (ratos GAERS). Os alvos principais dos agentes anticonvulsivantes disponveis hoje so: (1) canais inicos dependentes da voltagem, que esto envolvidos na gerao dos potenciais de ao e na liberao dos neurotransmissores; e (2) canais controlados por ligando, que modulam a excitao e a inibio sinpticas. Alguns frmacos atuam por mais de um mecanismo. O Quadro 7.3 relaciona vrios anticonvulsivantes e alguns dos seus mecanismos presumidos.

153

AUTO-AVALIAO
38. Quais so as manifestaes clnicas dos principais tipos de convulses? 39. Cite alguns distrbios que causam epilepsia secundria e alteraes da estrutura cerebral que causam epilepsia secundria? 40. Quais so os tipos de mutaes associadas s epilepsias idiopticas?

DEMNCIA E DOENA DE ALZHEIMER

1. Manifestaes clnicas da demncia
A demncia caracteriza-se pelo declnio adquirido das funes intelectuais, seguido da perda da independncia social. H reduo da memria e distrbios de no mnimo um outro aspecto da funo cortical, como, por exemplo, linguagem, clculo, orientao espacial, tomada de decises, pensamento crtico e raciocnio abstrato. Ao contrrio dos pacientes com estados confusionais, os sinais e sintomas progridem em meses ou anos e o nvel de alerta preservado at os estgios muito avanados da doena. A demncia afeta 5 a 20% dos indivduos com mais de 65 anos e, embora no faa parte do envelhecimento normal, sua incidncia aumenta com a idade. As causas mais comuns esto relacionadas no Quadro 7.4 e so responsveis por quase 90% dos casos. importante reconhecer as causas reversveis, inclusive hipotireoidismo, decincia de vitamina B12, neurosslis, tumor cerebral, hidrocefalia normopressrica (comunicante) e hematoma subdural crnico. Alm disso, embora no seja curvel, a demncia associada infeco pelo HIV pode ser retardada pelo tratamento anti-retroviral. Cerca de 10 a 15% dos pacientes encaminhados para avaliao para demncia tm depresso (pseudodemncia), que tambm pode melhorar com o tratamento especco. Doena cerebrovascular a segunda causa mais comum de demncia (depois da doena de Alzheimer). Nesse caso, a

Quadro 7.3 Mecanismos de ao conhecidos de alguns agentes anticonvulsivantes

Frmaco Fenitona Carbamazepina Fenobarbital Valproato Etossuximida Felbamato Lamotrigina Vigabatrina Tiagabina Indicaes principais Convulses tnico-clnicas generalizadas e parciais Convulses tnico-clnicas generalizadas e parciais Convulses tnico-clnicas generalizadas e parciais Convulses tnico-clnicas generalizadas, ausncia, convulses mioclnicas e parciais Crises de ausncia Convulses tnico-clnicas generalizadas e parciais Convulses tnico-clnicas generalizadas e parciais Convulses parciais e por generalizao secundria Convulses parciais Mecanismos de ao Inibio dos canais de sdio e clcio controlados pela voltagem Inibio dos canais de sdio e clcio controlados pela voltagem Estimulao da funo do receptor GABAA Aumento dos nveis do GABA por inibio da desidrogenase do semi-aldedo succnico Inibio dos canais de clcio dependentes da voltagem de limiar baixo (tipo T) Antagonismo dos receptores do glutamato do subtipo NMDA; estimulao da ao do GABA nos receptores GABAA Inibio dos canais de sdio controlados pela voltagem Aumento dos nveis do GABA por inibio da transaminase do GABA Aumento dos nveis do GABA por inibio da recaptao do GABAA

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CAPTULO 7

Quadro 7.4 Causas principais de demncia

Doena de Alzheimer (> 50% dos casos) Infartos cerebrais mltiplos Demncia com corpos de Lewy Alcoolismo Hidrocefalia normopressrica Neoplasias primrias ou metastticas do SNC Demncia frontotemporal Doena de Parkinson Doena de Huntington Doena de Pick Doenas causadas por prons (p. ex., doena de Creutzfeldt-Jakob) Neurosslis Infeco pelo HIV Hipotireoidismo Decincia das vitaminas B12, B6, B1 ou niacina Meningite crnica Hematoma subdural

Patologia
A patologia da doena de Alzheimer caracteriza-se por placas neurticas extracelulares no crtex cerebral e nas paredes dos vasos sanguneos das meninges e do crebro (Fig. 7.32). Essas placas contm um ncleo denso de material amilide circundado por neuritos distrcos (axnios, dendritos), astrcitos reativos e micrglia. Outras alteraes estruturais so formao de emaranhados neurobrilares intraneuroniais, perdas de sinapses e neurnios, astrocitose reativa e proliferao da micrglia. Existem controvrsias quanto s anormalidades relacionadas mais diretamente com a patogenia da doena. A formao das placas neurticas particularmente caracterstica da doena de Alzheimer, mas h poucas evidncias de que a evoluo ou o incio da doena tenham correlao com o nmero de placas. Os emaranhados neurobrilares so lamentos helicoidais duplos compostos por um tipo de protena tau microtubular hiperfosforilada. Essas estruturas no so especcas da doena de Alzheimer e ocorrem em vrios outros distrbios neurodegenerativos. Em geral, todas as alteraes patolgicas so mais proeminentes no hipocampo, no crtex entorrinal, no crtex de associao e no prosencfalo basal. Isso explica os sinais e sintomas iniciais, como perda da memria e distrbios das funes corticais superiores, com preservao das funes sensoriais e motoras primrias at os estgios mais avanados da doena.

demncia causada por mltiplos infartos no territrio dos vasos cerebrais principais (demncia de mltiplos infartos), ou pelos infartos subcorticais nas reas irrigadas pelas arterolas penetrantes profundas (estado lacunar, doena de Binswanger, encefalopatia arteriosclertica subcortical). Em geral, h histria de progresso insidiosa dos dcits neurolgicos, sinais focais ao exame neurolgico e infartos mltiplos nos exames de imageamento cerebral. Os pacientes geralmente referem histria de hipertenso ou outros fatores de risco para aterosclerose. As intoxicaes crnicas por frmacos so citadas comumente como causas de demncia, mas na verdade causam estados confusionais. A existncia da demncia induzida pelo lcool duvidosa. Embora estudos com animais e culturas de clulas tenham fornecido indcios de um efeito neurotxico direto do lcool, a demncia dos pacientes alcolicos tambm causada pela decincia nutricional associada, por traumatismos cranianos repetidos e (raramente) pela degenerao hepatocerebral adquirida, que uma complicao da insucincia heptica crnica associada cirrose alcolica.

Fisiopatologia
A. PEPTDIO -AMILIDE
A protena principal das placas neurticas o peptdio -amilide (A), que se forma por protelise de uma protena da membrana conhecida como protena precursora do -amilide (PPA), que codicada por um gene do cromossomo 21q21.3 a 22.05. A PPA interage com a matriz extracelular e sustenta o crescimento dos neuritos nas culturas de neurnios. Evidncias genticas implicam o A na patogenia da doena de Alzheimer. Quase todos os pacientes com trissomia do 21 (sndrome de Down) desenvolvem alteraes patolgicas indistinguveis das que so observadas na doena de Alzheimer,
Placas amilides

2. Doena de Alzheimer
Manifestaes clnicas
A doena de Alzheimer a causa mais comum de demncia e responde por mais de 50% dos casos. A doena um distrbio progressivo que se estende por 5 a 10 anos e geralmente comea com diculdades de aprendizagem e memorizao dos fatos recentes. Por m, os pacientes apresentam anomia, afasia e acalculia responsveis pela perda do emprego e pela incapacidade de controlar as nanas. A desorientao espacial faz com que os pacientes se percam facilmente e a apraxia causa as diculdades de cozinhar, limpar e cuidar de si prprio. Tambm pode haver um distrbio da marcha associado ao lobo frontal, que se caracteriza por passos curtos e arrastados, postura exionada, diculdade de virar-se e tendncia de cair para trs (retropulso), semelhante ao que se observa na doena de Parkinson. Nos estgios mais avanados, as habilidades sociais so perdidas e podem surgir sintomas psiquitricos, tais como parania, alucinaes e iluses. Os pacientes em estado terminal cam retidos ao leito, mudos e incontinentes.

Fig. 7.32 Placas amilides no crtex cerebral da doena de Alzheimer.

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO sugerindo que ter mais uma cpia do gene PPA amplia o metabolismo da PPA em A. Cerca de 10% dos casos da doena de Alzheimer so familiares, tm incio precoce (antes da idade de 65 anos) e tm padro hereditrio autossmico dominante. Em cerca de 5% dessas famlias, a doena de Alzheimer est diretamente relacionada com mutaes de sentido errneo, localizadas imediatamente ao lado da seqncia A do gene PPA. Camundongos transgnicos que expressam a PPA humana com essas mutaes mostram nveis elevados de A, tm anormalidades comportamentais e desenvolvem placas neurticas. As mutaes da PPA aumentam a produo de todos os tipos de A, ou principalmente da forma longa de 42 aminocidos (A 42), que se auto-agrega e promove a formao das placas. O A txico aos neurnios em cultura e estimula a produo das citocinas pelas clulas da micrglia. Alm disso, o A estimula a liberao do glutamato pelas clulas gliais e pode lesar os neurnios por excitotoxicidade. Essa evidncia correlaciona a produo aumentada do A (principalmente do A 42) com a doena de Alzheimer e sugere que ele cause neurodegenerao. Os camundongos transgnicos que expressam as formas mutantes da PPA humana familiar desenvolvem disfuno sinptica antes da deposio das placas, indicando que as formas difusveis do A sejam neurotxicas. Isso pode explicar por que o nmero de placas e a gravidade da doena no esto diretamente relacionados.

155

C. APOLIPOPROTENA E
A maioria dos pacientes com doena de Alzheimer tem mais de 60 anos e, em cerca de 50% desses indivduos, a isoforma e4 da apolipoprotena E (apoE4) tem sido detectada como fator de risco. A apoE4 uma protena de 34 kDa que medeia a ligao das lipoprotenas de baixa densidade (LDL) aos seus receptores e protena relacionada com o receptor das LDL (LRP). Ela sintetizada e secretada pelos astrcitos e macrfagos e parece ser importante para a mobilizao dos lipdios durante o desenvolvimento normal do sistema nervoso e durante a regenerao dos nervos perifricos lesados. Existem trs isoformas principais (apoE2, apoE3 e apoE4), que se originam de alelos diferentes (e2, e3 e e4) de um nico gene do cromossomo 19q13.2. O alelo e3 o mais comum e representa cerca de 75% de todos os alelos, enquanto o e2 e o e4 representam cerca de 10 e 15%, respectivamente. O alelo e4 est associado ao risco mais alto e ao incio mais precoce das formas familiar e espordica de incio tardio da doena de Alzheimer. Por outro lado, o alelo e2 est associado ao risco reduzido e ao incio mais tardio da doena. importante salientar que a doena de Alzheimer desenvolve-se na ausncia de e4 e tambm que muitos pacientes com o alelo e4 no tm a doena. Por essa razo, no se recomenda hoje a genotipagem como teste gentico til. O mecanismo pelo qual os alelos da apoE alteram o risco no est esclarecido. Nos neurnios em cultura, a apoE3 aumenta a proliferao dos neuritos em presena das lipoprotenas de densidade muito baixa, enquanto a apoE4 inibe esse processo. Os pacientes com doena de Alzheimer homozigotos para o alelo e4 tm placas senis maiores e mais densas do que os indivduos homozigotos para o alelo e3. A apoE encontrada nas placas neurticas e a apoE4 liga-se mais facilmente ao A do que a apoE3. Por essa razo, a apoE4 pode facilitar a formao das placas ou reduzir a depurao do A acumulado nos tecidos cerebrais. Alm disso, a apoE entra nos neurnios e liga-se protena tau dos microtbulos, que o componente principal dos emaranhados neurobrilares. A apoE3 liga-se com muito mais avidez protena tau do que a apoE4. A ligao da apoE3 tau pode impedir a formao dos emaranhados neurobrilares e favorece a formao dos microtbulos normais necessrios proliferao dos neuritos.

B. PRESENILINAS
As reaes enzimticas que regulam a formao do A so temas fundamentais das pesquisas modernas que podem resultar em tratamentos novos. As anlises de outras famlias com doena de Alzheimer forneceram alguns indcios. A PPA clivada na extremidade aminoterminal da seqncia A pela protease BACE ancorada membrana tambm conhecida como beta-secretase que a enzima de clivagem da protena precursora do beta-amilide. Essa clivagem forma um fragmento carboxiterminal de 99 aminocidos. Uma outra atividade enzimtica conhecida como -secretase cliva esse fragmento para formar A. Cerca de 70% dos casos familiares da doena de Alzheimer foram relacionados com mutaes em sentido incorreto do gene PS-1/S182, que codica uma protena transmembrana de 7 alas (presenilina 1) e est no cromossomo 14q24.3. Outros 20% dos casos foram associados s mutaes de um outro gene, STM2 (presenilina 2), localizado no cromossomo 1q31 a 42. As protenas codicadas por esses genes tm homologia de 67% na seqncia de aminocidos e provavelmente exercem funes semelhantes. As evidncias disponveis hoje indicam que as presenilinas sejam subunidades da -secretase, porque camundongos mutantes sem presenilinas mostram funo reduzida dessa enzima e as mutaes destinadas a inibir a funo da aspartilprotease das presenilinas suprimem por completo a atividade da -secretase. As variantes mutantes das presenilinas associadas doena de Alzheimer aumentam a produo do A42. Isso sugere que essas mutaes causem doena de Alzheimer porque alteram seletivamente a atividade da -secretase em favor da produo da forma mais longa do A. Alm disso, a -secretase importante para o processamento das protenas de Notch e de outros substratos essenciais funo neuronial, e os camundongos com decincia de presenilinas mostram distrbios da memria espacial e da plasticidade sinptica. Desse modo, a decincia de -secretase pode contribuir para a neurodegenerao dos pacientes com mutaes das presenilinas.

AUTO-AVALIAO
41. Quais so as causas reversveis de demncia? 42. Quais so as manifestaes clnicas da doena de Alzheimer? 43. Em quais protenas esto as mutaes associadas s formas familiares da doena de Alzheimer? 44. Qual a associao entre apolipoprotena E e doena de Alzheimer?

ACIDENTE VASCULAR ENCEFLICO

Apresentao clnica
O acidente vascular enceflico (AVE) uma sndrome clnica que se caracteriza pelo incio repentino de dcits neuro-

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CAPTULO 7

lgicos focais, que podem persistir por no mnimo 24 h e so causados por alguma anormalidade da circulao cerebral. Nos EUA, essa a terceira causa principal de mortes. A incidncia dos AVE aumenta com a idade e maior nos homens que nas mulheres. Os fatores de risco signicativos so hipertenso, hipercolesterolemia, diabetes, tabagismo, consumo exagerado de lcool e uso de anticoncepcionais orais.

B. AVE ISQUMICO
Os AVE isqumicos resultam da obstruo trombtica ou emblica dos vasos sanguneos. Os dcits neurolgicos causados pela obstruo das artrias calibrosas (Fig. 7.33) so atribudos isquemia focal da rea cerebral irrigada pelo vaso afetado (Fig. 7.34) e causam sndromes clnicas reconhecveis (Quadro 7.6). Nem todos os sinais esto presentes no mesmo paciente, porque a extenso do dcit depende da existncia de uxo sanguneo colateral, das variaes individuais da anatomia vascular, da presso arterial e da localizao exata da obstruo. Em geral, a trombose envolve as artrias cartida interna, cerebral mdia ou basilares. Os sintomas geralmente evoluem em alguns minutos e podem ser precedidos por episdios breves de dcits focais reversveis conhecidos como ataques isqumicos transitrios. Os mbolos provenientes do corao, da croa artica ou das artrias cartidas geralmente obstruem a artria cerebral mdia, porque esse vaso transporta mais de 80% da irrigao sangunea do hemisfrio cerebral. Os mbolos transportados pelas artrias vertebrais e basilares comumente se alojam no pice da artria basilar, ou em uma ou nas duas artrias cerebrais posteriores. Os AVE isqumicos causados por obstrues das artrias pequenas afetam determinadas regies do crebro, nas quais a perfuso depende dos vasos nos que constituem as terminaes das artrias. A maioria dos casos causada por uma alterao degenerativa do vaso descrita pelo termo siopatolgico

Fisiopatologia
A. IRRIGAO SANGUNEA
Os sinais e sintomas focais causados pelo AVE correlacionam-se com a rea cerebral irrigada pelo vaso sanguneo afetado. Os AVE podem ser classicados em dois grupos principais com base em sua patogenia: isqumicos e hemorrgicos (Quadro 7.5). No AVE isqumico, a obstruo vascular interrompe a irrigao sangunea de uma regio especca do crebro e causa um padro muito caracterstico de dcits neurolgicos resultantes da perda das funes controladas por aquela regio. O padro dos dcits resultantes dos AVE hemorrgicos menos previsvel porque depende da localizao do sangramento e tambm dos fatores que controlam a funo das regies cerebrais distantes do foco hemorrgico (p. ex., hipertenso intracraniana, edema cerebral, compresso dos tecidos cerebrais adjacentes e ruptura do vaso sanguneo para dentro dos ventrculos ou do espao subaracnideo).

Artria cerebral anterior esquerda Artria cerebral posterior esquerda Artria cerebral mdia esquerda

Artria comunicante anterior Artria cartida interna Artria cerebral anterior

Artria cerebral mdia Sifo cartido Artria basilar Artria vertebral esquerda Artria cartida interna esquerda Artria cartida comum esquerda Artria comunicante posterior Artria cerebral posterior Artria cerebelar superior Artria basilar com ramos pontinos Artria cerebelar inferior anterior Artria cerebelar inferior posterior Artria subclaviana esquerda Artria vertebral esquerda Artria espinhal anterior Aorta

Fig. 7.33 Artrias principais do crebro. A: viso anterior. B: viso inferior demonstrando o polgono de Willis e as artrias principais do tronco cerebral. (Reproduzido, com autorizao, de Waxman SG: Neuroanatomy with Clinical
Correlations, 25a ed., McGraw-Hill, 2003.)

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO Quadro 7.5 Classicao dos acidentes vasculares enceflicos (AVE)
AVE isqumico Obstruo trombtica Grandes vasos (artrias cerebrais principais) Pequenos vasos (infarto lacunar) Obstruo venosa Emblico Entre duas artrias Cardioemblico AVE hemorrgico Hemorragia intraparenquimatosa Hemorragia subaracnidea Hemorragia subdural Hemorragia epidural Infarto isqumico-hemorrgico

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lipoialinose, que atribuda hipertenso crnica e predispe obstruo. Os vasos sanguneos afetados mais comumente so as artrias lenticuloestriadais, que se originam do segmento proximal da artria cerebral mdia e irrigam os ncleos da base e a cpsula interna. Tambm so afetados comumente os ramos pequenos das artrias basilares e cerebrais posteriores que penetram no tronco cerebral e no tlamo. A obstruo desses vasos causa reas pequenas de leso conhecidas como infartos lacunares. Em geral, isso ocorre no putmen, caudado, tlamo, ponte e cpsula interna e, menos comumente, na substncia branca subcortical e no cerebelo. Os infartos lacunares causam vrias sndromes clnicas nitidamente estereotipadas. As duas mais comuns so os AVE motores e sensoriais puros. No AVE

motor puro, o infarto geralmente ocorre na cpsula interna ou na ponte contralateral ao lado enfraquecido. No AVE sensorial puro, o infarto geralmente afeta o tlamo contralateral. Vrios distrbios vasculares, cardacos e hematolgicos podem causar isquemia cerebral focal (Quadro 7.7). O mais comum a aterosclerose das grandes artrias do pescoo e da base do crebro (Fig. 7.35). A aterosclerose parece ser causada pela leso das clulas endoteliais dos vasos sanguneos por fatores mecnicos, bioqumicos ou inamatrios (ver Cap. 11). A leso endotelial estimula a adeso dos moncitos e dos linfcitos circulantes, que migram para dentro da parede vascular e estimulam a proliferao das clulas musculares lisas e dos broblastos. Isso resulta na formao de uma placa brosa. As clulas endoteliais lesadas tambm constituem um nicho para a agregao e ativao das plaquetas. As plaquetas ativadas secretam fatores de crescimento que estimulam a proliferao adicional das clulas musculares lisas e dos broblastos. Por m, a placa pode crescer a ponto de obstruir o vaso ou romper e liberar mbolos.

C. HEMORRAGIAS CEREBRAIS
Os hematomas epidurais e subdurais geralmente se formam como seqelas do traumatismo craniano. Os hematomas epidurais originam-se da leso de uma artria, geralmente da artria menngea mdia, que pode ser rompida por uma pancada no osso temporal. O sangue produz disseco da dura-mter a partir do crnio e comprime o hemisfrio situado logo abaixo. A perda inicial da conscincia depois do traumatismo decorrente da concusso e pode ser transitria. Em seguida, os sinais e sintomas neurolgicos reaparecem algumas horas depois,

B Artria coriidea anterior Ramos diretos da artria cartida

Artrias perfurantes posteriores

Artria coriidea anterior

Anterior

Mdia

Posterior

Artrias cerebrais

Artria Artrias coriidea vertebral anterior e basilar

Fig. 7.34 Territrios vasculares das artrias cerebrais principais. A: corte coronal do crebro. B: corte horizontal do crebro. C: irrigao sangunea do crtex cerebral. (Reproduzido, com autorizao, de Chusid JG: Correlative Neuroanatomy and Functional Neurology, 19a ed., publicado originalmente pela Appleton & Lange. Copyright 1985 da The McGraw-Hill Companies, Inc.)

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CAPTULO 7

Quadro 7.6 Territrios vasculares e manifestaes clnicas do AVE isqumico

Artria Cerebral anterior Cerebral mdia Territrio Crtices parietal e frontal mediais, corpo caloso anterior Crtices frontal, parietal, occipital e temporal laterais e substncia branca adjacente; caudado, putmen e cpsula interna Bulbo, parte inferior do cerebelo Sinais e sintomas Paresia e perda da sensibilidade da perna e do p contralaterais Afasia (hemisfrio dominante), negligncia (hemisfrio no-dominante), perda hemissensorial contralateral, hemianopsia homnima, hemiparesia Ataxia cerebelar ipsolateral, sndrome de Horner, perda sensorial cruzada, nistagmo, vertigem, soluos, disartria, disfagia Nistagmo, vertigem, diplopia, desvio oblquo, paralisias do olhar, perdas hemissensorial ou cruzada, disartria, hemiparesia ou quadriparesia, ataxia cerebelar ipsolateral, sndrome de Horner, coma Hemianopsia homnima contralateral, dislexia sem agraa, alucinaes e distores visuais, dcit de memria, cegueira cortical (obstruo bilateral) Perda da sensibilidade, ataxia, paralisia do terceiro nervo, hemiparesia contralateral, paralisia do olhar vertical, desvio oblquo, hemibalismo, coreoatetose, depresso do nvel de conscincia

Vertebral (cerebelar inferior posterior) Basilar (inclusive cerebelar inferior anterior, cerebelar superior) Cerebral posterior

Parte inferior do mesencfalo, ponte, partes superior e mdia do cerebelo

Territrio distal: crtices temporal e occipital mediais e substncia branca subjacente; corpo caloso posterior Territrio proximal: parte superior do mesencfalo, tlamo

medida que o hematoma produz um efeito compressivo que pode ser grave a ponto de causar herniao cerebral (Fig. 7.27). Em geral, os hematomas subdurais so formados pelo sangue venoso que extravasa depois da lacerao das veias corticais que atravessam o espao subdural. Esses vasos podem romper-se com traumatismos relativamente brandos, principalmente nos indivduos idosos. O sangue est sob baixa presso e o incio dos sinais e sintomas resultantes do efeito compressivo pode demorar vrios dias. A hemorragia subaracnidea pode ser causada por traumatismos cranianos, disseminao do sangue de um outro compartimento para o espao subaracnideo, ou ruptura de um aneurisma arterial. A disfuno cerebral causada pela hipertenso intracraniana e pelos efeitos txicos pouco esclarecidos do sangue subaracnideo nos tecidos cerebrais e nos vasos sanguneos. A causa mais comum das hemorragias subaracnideas espontneas (no-traumticas) a ruptura de um aneurisma tipo framboesa, que parece se originar de um enfraquecimento congnito das paredes dos vasos calibrosos existentes na base do crebro. Os aneurismas causam sintomas na vida adulta, geralmente depois da terceira dcada de vida. A ruptura eleva repentinamente a presso intracraniana e isso pode interromper a irrigao sangunea do crebro e causar concusso difusa. Isso provoca perda da conscincia em 50% dos casos. Nas hemorragias muito volumosas, a isquemia cerebral difusa pode causar leso cerebral grave e coma prolongado. Mais tarde, a isquemia focal pode ser atribuda ao vasospasmo das artrias situadas no local da ruptura ou em suas proximidades. A recidiva da hemorragia em alguns dias uma complicao comum, que geralmente acarreta o bito. A hemorragia intraparenquimatosa pode ser causada pelas elevaes sbitas da presso arterial, ou por vrios distrbios que enfraquecem os vasos sanguneos. O hematoma resultante causa um dcit neurolgico focal por compresso das estruturas adjacentes. Alm disso, os efeitos metablicos do sangue

Quadro 7.7 Distrbios associados isquemia cerebral focal

Distrbios vasculares Aterosclerose Displasia bromuscular Vasculites Sistmicas (poliarterite nodosa, lpus, arterite de clulas gigantes, de Wegner, de Takayasu) Primrias do SNC Meningite (slis, tuberculose, infeces fngicas e bacterianas, herpes-zoster) Causadas por drogas (cocana, anfetaminas) Disseco da artria cartida ou vertebral Infarto lacunar Enxaqueca Obstrues intracranianas progressivas mltiplas (sndrome de moyamoya) Trombose venosa ou dos seios venosos Doenas cardacas Trombos murais Cardiopatia reumtica Arritmias Endocardite Prolapso da valva mitral Embolia paradoxal Mixoma atrial Valvas cardacas articiais Doenas hematolgicas Trombocitose Policitemia Doena falciforme Leucocitose Estados de hipercoagulabilidade (homocisteinemia, decincia de protena S, sndrome do anticorpo antifosfolipdico, doena falciforme)

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO extravasado causam disfuno dos tecidos cerebrais circundantes e os vasos adjacentes cam comprimidos, causando isquemia local. Hipertenso crnica o fator predisponente mais comum. Nos pacientes hipertensos, os pequenos aneurismas de Charcot-Bouchard formam-se nas paredes das pequenas artrias perfurantes e parecem ser os locais predominantes de ruptura. Os vasos mais vulnerveis so as pequenas artrias, que tambm so afetadas nos infartos lacunares. As hemorragias hipertensivas afetam principalmente os ncleos da base, o tlamo (Fig. 7.36), a ponte e o cerebelo e, menos comumente, a substncia branca subcortical. Outras causas de hemorragia intraparenquimatosa so malformaes vasculares, que contm vasos anormalmente frgeis e suscetveis ruptura sob presses arteriais normais; e alguns tumores cerebrais (p. ex., glioblastoma multiforme) que induzem a proliferao de vasos sanguneos frgeis dentro do tumor. Alguns distrbios das plaquetas e da coagulao podem predispor s hemorragias intracerebrais por inibio da coagulao. Cocana e anfetaminas provocam elevao rpida da presso arterial e so causas comuns de hemorragias intraparenquimatosas nos adultos jovens. A hemorragia pode estar relacionada com sangramentos espontneos causados pela elevao repentina da presso arterial, pela ruptura de uma anomalia vascular oculta, ou pela vasculite induzida por frmacos. A angiopatia amilide cerebral um distrbio que afeta principalmente os indivduos idosos e pode estar associada doena de Alzheimer. A deposio do amilide enfraquece as paredes dos vasos corticais pequenos e causa hemorragia lobar, geralmente em vrios locais.

159

Fig. 7.36 TC de um paciente com hemorragia intracerebral hipertensiva. O sangue evidenciado por um sinal de alta densidade na regio da hemorragia do tlamo (seta esquerda) e sua extenso para o terceiro ventrculo (seta superior) e para os cornos occipitais dos ventrculos laterais ipsolateral (seta inferior) e contralateral (seta direita). (Reproduzido, com autorizao, de
Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon RP: Clinical Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 2002.)

D. EXCITOTOXICIDADE
A maioria dos esforos para intervir nos acidentes vasculares enceflicos tem enfatizado a irrigao sangunea. Nos AVE isqumicos, essas intervenes incluem a restaurao da circulao pela endarterectomia cirrgica e a atenuao da trombose por meio de agentes anticoagulantes, antiplaquetrios e trombolticos. Uma abordagem complementar tentar reduzir a vulnerabilidade dos tecidos cerebrais leso isqumica. Isso se baseia nas observaes de que a homeostasia do glutamato no SNC

Artria comunicante anterior Artria cerebral anterior Artria cerebral mdia Artria comunicante posterior

Artria cartida interna

Artria cerebral posterior

Artria cerebelar superior Artria cerebelar inferior anterior Artria cerebelar inferior posterior

Artria basilar

Artria vertebral

Fig. 7.35 Locais de predileo (reas coloridas) para a aterosclerose na circulao arterial intracraniana. (Reproduzido, com autorizao, de Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon RP: Clinical Neurology, 5a ed., McGraw-Hill, 2002.)

signicativamente alterada durante a isquemia, resultando em nveis elevados e txicos de glutamato no meio extracelular. Os neurnios localizados profundamente dentro do foco isqumico morrem por privao de energia. Entretanto, nas bordas da regio isqumica, os neurnios parecem morrer por estimulao excessiva dos receptores do glutamato (Fig. 7.37). Como j foi salientado, o glutamato liberado nas sinapses excitatrias e, em condies normais, seus nveis no espao extracelular so rigorosamente controlados pelos sistemas de recaptao dependentes de sdio existentes nos neurnios e nas clulas gliais. Na glia, o glutamato tambm destoxicado pela converso em glutamina pela enzima dependente de ATP conhecida como sintetase da glutamina. Em seguida, a glutamina liberada novamente pelas clulas gliais e captada pelos neurnios, onde reacondicionada em vesculas sinpticas para liberao subseqente. A isquemia priva o crebro de oxignio e glicose e as anormalidades resultantes do metabolismo celular esgotam as reservas de energia dos neurnios e das clulas gliais necessrias manuteno dos gradientes inicos transmembrana normais. Isso resulta na acumulao do Na+ intracelular e no colapso do gradiente de Na+ transmembrana que, por sua vez, inibe a captao do glutamato. O declnio das reservas energticas tambm reduz a converso do glutamato em glutamina nas clulas gliais. Essas duas alteraes facilitam a acumulao do glutamato no meio extracelular, que estimula seus receptores existentes nos neurnios circundantes e provoca a entrada de Ca2+ e Na+. A entrada desses ctions despolariza esses neurnios e estimula a entrada de mais Ca2+ pelos canais dependentes da voltagem. A isquemia tambm perturba a homeostasia do K+ e provoca o aumento da sua concentrao no meio extracelular

160

CAPTULO 7
Proteases Fosfolipases Endonucleases Outras enzimas

Receptores ionotrpicos Terminao pr-sinptica Glutamato PLC PIP2 K+ Na+ Receptores metabotrpicos Clula ps-sinptica ATP Na+ Glutamato ATP Glutamina Processo do astrcito IP3 REA Ca2+

Morte celular

Fig. 7.37 Excitotoxicidade da isquemia neuronial. O esgotamento das reservas de energia inibe a Na+-K+ ATPase e provoca a acumulao do K+ extracelular e o declnio do Na+ extracelular. O aumento do K+ no meio extracelular despolariza as terminaes nervosas e causa a liberao de glutamato. A reduo do Na+ no espao extracelular diminui a captao dependente de Na+ do glutamato e potencializa os efeitos sinpticos desse neurotransmissor liberado. Isso provoca aumento persistente do Ca2+ intracelular nas clulas ps-sinpticas e causa morte celular. Os X pretos indicam a inibio da Na+-K+ ATPase ( esquerda), dos transportadores do glutamato ( direita) e da sintetase da glutamina. As outras abreviaturas esto descritas na legenda da Fig. 7.28.

([K+]o). A atividade neuronial pode aumentar rapidamente a [K+]o e uma das funes principais das clulas gliais e manter essa concentrao em torno de 3 mmol/ para ajudar os neurnios a manter seu potencial de membrana em repouso. Dois transportadores dependentes de energia so particularmente importantes para a remoo do K+ extracelular pelas clulas gliais: uma Na+-K+ ATPase e um transportador inico que leva simultaneamente K+ e Na+ com Cl. Com a isquemia, esses mecanismos dependentes de energia entram em falncia e o K+ liberado no espao extracelular no pode mais ser captado pelas clulas gliais. Isso despolariza os neurnios porque o gradiente de K+ atravs das membranas neuroniais determina o nvel do potencial da membrana em repouso. A despolarizao ativa a liberao dos neurotransmissores e acentua a acumulao do glutamato nas sinapses excitatrias e no espao extracelular. O efeito nal dessas alteraes a entrada macia do Na+ e do Ca2+ nos neurnios por meio dos canais inicos controlados pelo glutamato e pela voltagem. A sobrecarga resultante de Ca2+ dentro das clulas parece ser particularmente txica e pode suplantar a capacidade de o neurnio expulsar ou seqestrar esse ction. Isso resulta na ativao persistente de vrias enzimas sensveis ao clcio, inclusive proteases, fosfolipases e endonucleases, culminando na morte da clula. Estudos com animais demonstraram reduo das dimenses das leses isqumicas depois do tratamento com antagonistas dos receptores do glutamato e isso refora a hiptese da excitotoxicidade como mecanismo da morte celular associada aos AVE.

AUTO-AVALIAO
45. Quais so as diferenas entre as manifestaes clnicas dos AVE resultantes de isquemia ou de hemorragia espontnea? 46. Quais so as causas mais comuns de AVE? 47. Quais so as funes desempenhadas pelo glutamato na leso neuronial durante a isquemia?

ESTUDO DE CASOS
(Ver respostas no Cap. 25.) Eva M. Aagaard, MD CASO 21
Uma mulher de 35 anos chega clnica com a queixa principal de viso dupla. Ela refere que a diplopia intermitente e tem agravado progressivamente h cerca de 2 meses, que era rara de incio, mas agora ocorre todos os dias. A paciente trabalha como programadora de computadores e os sintomas pioram quanto mais ela xa rmemente a viso na tela do computador. Alm disso, ela

DISTRBIOS DO SISTEMA NERVOSO

notou que suas plpebras caram e esta alterao piora quando trabalha muitas horas no computador. Esses dois sintomas regridem com o repouso. Em geral, a paciente sente-se cansada, mas no observou qualquer outra fraqueza ou queixas neurolgicas. A histria clnica inexpressiva. O exame fsico marcado apenas pelos dcits neurolgicos. O exame dos nervos cranianos detecta reduo dos movimentos laterais do olho direito e ptose bilateral, que pioram com os movimentos oculares repetitivos. Alm disso, o exame das funes motoras, sensoriais e reexas normal.

161

sa ligou para a emergncia, e o paciente foi trazido para o setor de emergncia. A histria clnica marcada por hipertenso de longa data, hipercolesterolemia e doena arterial coronariana recm-diagnosticada. Ao exame fsico, a presso arterial de 190/100 mmHg. O exame neurolgico marcado por ptose facial direita e hemiparesia grave direita. O reexo de Babinski est presente direita. A TC do crebro no mostra evidncia de hemorragia. O paciente internado na UTI neurolgica.

Questes
A. Qual o diagnstico? Que artria ou territrio vascular provavelmente foi envolvido? B. Cite alguns dos fatores de risco para esse distrbio. C. Quais so os mecanismos possveis pelos quais esse paciente desenvolveu dcits neurolgicos focais? Quais so os mecanismos mais provveis neste caso? Por qu? D. Que distrbio subjacente pode ter causado o problema? Como esse distrbio causa AVE?

Questes
A. Qual o diagnstico provvel? Qual a patogenia da doena? B. Quais so as outras manifestaes neurolgicas que poderiam ser detectadas? C. Qual o mecanismo responsvel pela acentuao da fraqueza dos msculos oculares da paciente com a atividade prolongada? D. Quais so os outros distrbios associados que devem ser investigados nessa paciente? E. Quais tratamentos devem ser considerados?

BIBLIOGRAFIA
Geral
Hille B: Ion Channels of Excitable Membranes, 3rd ed. Sinauer, 2001. Kandel ER, Schwartz JH, Tessel TM (editors): Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000. Rosenberg RN et al (editors): The Molecular and Genetic Basis of Neurological Disease, 2nd ed. Butterworth-Heinemann, 1997. Victor M, Ropper AH, Adams RD: Principles of Neurology, 7th ed. McGrawHill, 2000.

CASO 22
Um homem de meia-idade transferido para o setor de emergncia inconsciente e chega acompanhado por uma enfermeira do andar do setor clnico. A enfermeira relata que o paciente estava sua frente na la do restaurante, quando caiu repentinamente no cho. Em seguida, o paciente teve uma convulso tnico-clnica generalizada. Ela pediu ajuda e acompanhou o paciente at o setor de emergncia. No h qualquer outra informao mdica disponvel. Ao exame fsico, o paciente est confuso e no responde aos comandos. Ele respira adequadamente e est recebendo oxignio por cnulas nasais. Os sinais vitais so os seguintes: temperatura, 38C; presso arterial, 170/90 mmHg; freqncia cardaca, 105 bpm; freqncia respiratria, 18/min. A saturao do oxignio de 99% com oxignio a 2 /min. O exame neurolgico marcado por pupilas reativas de 3 mm, reexo de engasgo preservado, reduo dos movimentos do lado esquerdo do corpo e reexos de Babinski bilaterais. Alm dessas alteraes, o exame fsico normal.

Neuroanatomia funcional
Greenberg DA et al: Clinical Neurology, 5th ed. McGraw Hill, 2002. Haerer A: De Jongs The Neurologic Exam, 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 1992. Parent A: Carpenters Human Neuroanatomy, 9th ed. Williams & Wilkins, 1996. Patten J: Neurological Dierential Diagnosis, 2nd ed. Springer, 1996.

Doenas dos neurnios motores

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Questes
A. Descreva o que quer dizer uma convulso tnico-clnica generalizada. B. Cite algumas das causas dos distrbios convulsivos. Qual seria a causa mais provvel nesse paciente? C. Qual a siopatologia provvel das convulses desse paciente?

Doena de Parkinson
Dawson TM, Dawson VL: Molecular pathways of neurodegeneration in Parkinsons disease. Science 2003;302:819. Goedert M: Alpha-synuclein and neurodegenerative diseases. Nat Neurosci Rev 2001;2:492. Lee W, Appel SH: Mutant genes responsible for Parkinsons disease. Curr Opin Pharmacol 2004;4:79.

CASO 23
Um homem de 72 anos trazido ao setor de emergncia com fraqueza do lado direito de incio repentino. O paciente estava tomando seu desjejum quando repentinamente perdeu a fora do lado direito, de forma que no conseguia mais movimentar seu brao ou sua perna direita. Alm disso, ele percebeu perda da sensibilidade no brao e na perna direitos e diculdade de falar. Sua espo-

Miastenia gravis
De Baets M, Stassen MHW: The role of autoantibodies in myasthenia gravis. J Neurol Sci 2002;202:5. McConville J, Vincent A: Diseases of the neuromuscular junction. Curr Opin Pharmacol 2002;2:296. Vincent A, Palace J, Hilton-Jones D: Myasthenia gravis. Lancet 2001;357:2122.

162

CAPTULO 7
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Epilepsia
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Acidente vascular enceflico Demncia e doena de Alzheimer

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Doenas da pele
Timothy H. McCalmont, MD

A PELE NORMAL
A pele o rgo mais acessvel do corpo humano. Sua principal funo bsica simplesmente proteger. Como uma barreira, a pele protege do ressecamento e das doenas, atravs da manuteno da umidade no interior e dos patgenos no exterior. No entanto, a caracterizao da pele como um mero envoltrio plstico uma compreenso errada e grosseira das complexidades anatmica e siolgica dessa estrutura vital. Diferentemente dos rgos parenquimatosos, a disfuno ou a insucincia do rgo-alvo no um pr-requisito para o diagnstico da doena de pele, porque todas as doenas de pele podem ser clinicamente observadas, independentemente dos seus efeitos funcionais. Entre a fantstica variedade de doenas cutneas neoplsicas, inamatrias, infecciosas e genticas, algumas apresentam erros estruturais ou funcionais simples, enquanto outras levam a graves conseqncias mrbidas.

Anatomia
O sistema tegumentar consiste em uma camada tecidual de 1 a 4 mm de espessura que cobre todas as superfcies expostas do corpo humano. A pele se une ininterruptamente com o envelope estruturalmente semelhante das membranas mucosas, porm difere da membrana mucosa pelo fato de conter estruturas anexiais como as unidades crinas que secretam o suor e as unidades folculo-sebceas que produzem os plos e as gorduras. Existe uma variao considervel na espessura e na composio da pele, dependendo das necessidades de um local especco do corpo. Por exemplo, a pele mais na recobre as plpebras, onde a delicadeza e a mobilidade so essenciais. A pele mais grossa se encontra na parte superior do trax, onde a robustez mais importante do que a mobilidade. As superfcies das palmas e das solas so caracterizadas por uma alta concentrao de unidades crinas sudorparas, reetindo a importncia dessas regies na regulao da temperatura; pela ausncia de plos, que interfere na sensibilidade e por um aumento da camada crnea (ver discusso adiante), contribuindo para o espessamento necessrio ao manuseio de objetos habilmente. O tamanho das estruturas entre os diferentes locais tambm pode variar amplamente, variao mais bem ilustrada pelo contraste entre os grandes folculos pilosos terminais encontrados no couro cabeludo, em reas da barba e pele genital, e os pequenos folculos pilosos vilosos, encontrados na maioria dos outros locais.

A epiderme consiste em ceratincitos dispostos em quatro substratos distintos: as camadas basal, espinhosa, granulosa e crnea (Fig. 8.1). Os ceratincitos basais incluem o aglomerado proliferativo de ceratincitos. Essas clulas se dividem, originando uma prole que se desloca em direo superfcie da pele. medida que os ceratincitos se deslocam para cima, eles progressivamente se achatam e acumulam lamentos de ceratina no interior dos seus citoplasmas. Os ceratincitos encontram-se intensamente ligados uns aos outros pelas junes intracelulares denominadas desmossomos (Fig. 8.2). Vistas pelos cortes microscpicos convencionais, as junes desmossmicas se parecem com delicados espinhos entre as clulas e so mais evidentes na camada espinhosa da epiderme (Fig. 8.3). Os lamentos de ceratina encontram-se ligados no interior das clulas e tambm aos desmossomos, formando uma rede que vital para a integridade estrutural. Os melancitos e as clulas de Langerhans so clulas dendrticas que esto intercaladas entre os ceratincitos da epiderme. Os melancitos que esto posicionados na camada basal sintetizam um biocromo marrom-avermelhado, a melanina, e o dispensa para vrios ceratincitos adjacentes atravs de seus
Camada crnea (estrato crneo) Camada granulosa (estrato granuloso)

Camada espinhosa

Camada basal

Derme

Juno derme-epiderme

Histologia
Utilizando-se um microscpio ptico, duas importantes camadas da pele so facilmente identicadas: um epitlio escamoso estraticado, a epiderme; e uma camada de tecido conjuntivo, a derme. O tecido adiposo subjacente considerado uma terceira camada, por alguns, e denominado como o subcutneo. 163

Fig. 8.1 Embora a epiderme apresente biologicamente um gradiente de diferenciao, quatro camadas distintas so reconhecidas atravs do microscpio. Os ceratincitos cuboidais germinativos servem como um alicerce na camada basal; clulas com amplo citoplasma e desmossomos proeminentes constituem a camada espinhosa; clulas com granularidades citoplasmticas resultantes do acmulo de complexos ceratnicos e outras protenas estruturais so encontradas na camada granulosa; e os ceratincitos anucleados achatados formam a rgida camada crnea semelhante a uma membrana. (Reproduzido, com autorizao,
de Orkin M, Maibach HI, Dahl MV [editores]. Dermatology. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1991, McGraw-Hill, Inc.)

164

CAPTULO 8

Fig. 8.3 Com um microscpio ptico convencional os numerosos desmossomos da camada espinhosa aparecem como delicadas ligaes (espinhos) entre os ceratincitos individuais.

Fig. 8.2 Em uma viso ultra-estrutural do ceratincito humano (A), numerosos desmossomos (B) aparecem como placas que mantm rmemente ligadas duas membranas celulares. Com uma ampliao muito elevada (C), pode ser apreciada a ligao dos lamentos citoplasmticos de ceratina (F) aos desmossomos. (Reproduzido, com autorizao, de Junqueira LO, Carneiro J:
Basic Histology, 10a ed., McGraw-Hill 2003.)

s foras de raspagem. As projees da epiderme no sentido inferior so chamadas de cristas interpapilares, e as projees da derme supercial no sentido superior so chamadas de papilas drmicas (Fig. 8.5). Embora aos cortes microscpicos convencionais a membrana basal compreenda uma na camada eosinoflica (rosa) abaixo das clulas basais, ela apresenta uma complexa estrutura multicamadas que se estende dos hemidesmossomos dos ceratincitos basais s bandas de colgeno da derme supercial (Fig. 8.6). A lmina densa e a lmina lcida so duas camadas da zona da membrana basal, denominadas assim devido aparncia densa e transparente do eltron, quando visualizadas em suas ultra-estruturas. A derme consiste em um tecido conjuntivo gelatinoso composto principalmente de protenas e mucopolissacardios (denominada substncia fundamental). Essa matriz serve como um andaime que suporta as complexas redes neurovasculares que seguem atravs da pele, e tambm suporta as estruturas anexiais crinas (glndulas sudorparas) e foliculares (cabelo). A maior parte da estrutura brosa protica da derme composta por colgeno tipos I e III, e uma rede de microbrilas elsticas tambm est entrelaada atravs de toda a espessura da derme. Os brcitos, as unidades sintetizadoras das protenas estruturais, esto onipresentes assim como esto presentes os mastcitos e as clulas imunes dendrticas atravs de toda a derme. Uma discusso acerca da estrutura na da derme as redes vasculoneurais e suas estruturas anexiais est fora do objetivo deste captulo.

VISO GERAL SOBRE AS DOENAS DA PELE

No sentido mais amplo e simples, existem dois tipos de doenas da pele: as proliferaes e as erupes. Uma proliferao cutnea pode ser exemplicada por um cisto, uma malformao, ou uma neoplasia benigna ou maligna, algo que se apresenta clinicamente como um intumescimento sobre a pele. Uma erupo , com raras excees, uma doena no-neoplsica; ela mais precisamente atribuda a uma condio inamatria da pele ou uma dermatite. Os aspectos siopatolgicos do enorme nmero de proliferaes e erupes descritas ultrapassam o objetivo deste captulo, e nossa discusso focalizar nove erupes caractersticas.

dendritos (Fig. 8.4). Esse sistema de distribuio permite que a melanina fornea uma proteo dispersa contra os raios solares ultravioletas potencialmente prejudiciais. As clulas de Langerhans compartilham uma morfologia arborizada semelhante, porm esto posicionadas na camada espinhosa mdia. Elas derivam das clulas apresentadoras de antgenos da medula ssea (ver tambm Cap. 3). A juno epiderme-derme, ou zona da membrana basal, uma estrutura que junta a epiderme derme e contribui para a barreira da pele. A juno da epiderme com a derme est disposta de uma maneira ondulada de modo a aumentar a rea da superfcie de ligao entre as duas estruturas e para resistir

Tipos de leses da pele

Os mdicos interessados sobre a pele aprenderam, h dcadas, que o diagnstico e a classicao precisos dos vrios

DOENAS DA PELE

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Grnulos de melanina

Grnulos de melanina incorporados em brotamento

Grnulos de melanina em desenvolvimento

Fig. 8.4 O melancito humano apresenta uma morfologia ramicada e os dendritos da clula sustentam o contato com 35 a 40 ceratincitos adjacentes, em uma estrutura multicelular denominada unidade melannica da epiderme. A funo dessa unidade a efetiva disperso do pigmento melanina, acondicionado em organelas conhecidas como melanossomas, sobre uma ampla rea da superfcie corporal. (Reproduzido, com autorizao, de Junqueira LO, Carneiro J: Basic Histology, 10a ed., McGraw-Hill 2003).

padres de dermatite dependem de uma nomenclatura padronizada para a descrio e a documentao das erupes. Quando usados em associao a poucos adjetivos bem escolhidos, os termos empregados para a descrio dos tipos caractersticos das leses inamatrias da pele (denominadas de leses primrias) permitem uma descrio ntida da erupo. Para ilustrar a importncia da terminologia, imagine-se tentando descrever a condio de um paciente para um outro mdico, por telefone. Falar sobre uma erupo de base avermelhada pode verdadeiramente descrever a erupo em um sentido, porm a imagem

mental evocada pode ser de qualquer uma entre uma dzia das doenas de pele. A nica maneira de caracterizar precisamente uma erupo atravs do uso de termos precisamente denidos. Os tipos mais importantes de leses primrias incluem as mculas e manchas, ppulas e placas, vesculas e bolhas, pstulas e ndulos. Os termos mcula e mancha denotam reas planas de colorao alterada sem qualquer modicao perceptvel na textura. As mculas tm entre 1 cm ou menos de dimetro, enquanto as manchas ultrapassam 1cm. As ppulas e placas so leses cutneas elevadas e palpveis, nas quais a largura da leso ultrapassa sua espessura. Uma ppula pequena, 1 cm ou menos de dimetro, enquanto uma placa tem tamanho maior que 1 cm. As vesculas e as bolhas so espaos dentro da pele preenchidos por lquido. As vesculas apresentam dimetros inferiores a 1 cm, enquanto as bolhas ultrapassam 1 cm. Uma vescula ou uma bolha contendo lquido purulento conhecida como uma pstula. Um ndulo uma leso cutnea slida e arredondada, na qual o dimetro e a espessura so aproximadamente iguais.

Tipos de doenas cutneas inamatrias

Diferentes processos inamatrios acometem diferentes estruturas da pele e apresentam diferentes padres microscpicos. A experincia tem demonstrado que a anlise do padro pode servir como um meio til para o diagnstico e a classicao. Essa anlise depende do reconhecimento preciso da distribuio da inamao na pele, bem como do reconhecimento das

Fig. 8.5 A congurao ondulante da juno epiderme-derme consiste nas extenses descendentes da epiderme, conhecidas como cristas interpapilares, e nas extenses ascendentes da derme, conhecidas como papila drmica.

166

CAPTULO 8

Ceratincitos basais Hemidesmossomo Lmina basal Antgeno penfigide bolhoso Fibrilas de ancoragem Colgeno Laminina Colgeno tipo IV Lmina lcida Lmina densa

Derme superficial

Fig. 8.6 Diagrama esquemtico da zona da membrana basal da epiderme humana. (Reproduzido, com autorizao, de Orkin M, Maibach HI, Dahl MV [editores]: Dermatology.
Original publicado por Appleton & Lange. Copyright 1991 McGraw-Hill, Inc.)

estruturas especcas afetadas pela reao inamatria. Existem nove padres distintos de dermatite (Quadro 8.1; Fig. 8.7). Oito desses e algumas das doenas que os produzem sero discutidos em detalhes a seguir.

FISIOPATOLOGIA DAS DOENAS CUTNEAS SELECIONADAS

DERMATITE PSORIASIFORME: PSORASE

AUTO-AVALIAO
1. Quais so as duas funes de barreira da pele mais bsicas? 2. Como a pele se diferencia da mucosa? Por que esses termos so importantes? 3. Quais so as principais leses primrias? Por que esses termos so importantes? 4. Quais so os principais padres de doena cutnea inamatria? 5. Qual a vantagem de conhecer o padro microscpico inamatrio de uma leso cutnea? Que outro dado necessrio para que essa informao seja mais til?

Apresentao clnica
A psorase uma doena cutnea escamativa crnica freqente, persistente ou recidivante. As leses individuais so caractersticas em suas formas clssicas: nitidamente marginadas, eritematosas e recobertas por crostas prateadas (Fig. 8.8). A maioria dos pacientes apresenta um nmero limitado de placas xas, porm h uma grande variao na apresentao clnica.

Epidemiologia e etiologia
A psorase afeta entre 1 e 2% dos indivduos de ambos os sexos na maioria dos grupos tnicos. A idade mais comum do aparecimento a terceira dcada, porm a psorase pode aparecer logo aps o nascimento e tem sido documentado seu surgimento primrio em pessoas acima de cem anos.

Quadro 8.1 Padres das doenas inamatrias da pele

Padro Dermatite perivascular Dermatite espongiosa Dermatite psoriasiforme Dermatite de interface Dermatite vesiculobolhosa Vasculites Foliculites Dermatite nodular Paniculite Descrio Inltrado inamatrio perivascular sem envolvimento signicativo da epiderme Inltrado inamatrio associado ao edema intercelular (espongiose) Inltrado inamatrio associado ao espessamento epidrmico como resultado do alongamento das cristas interpapilares Reao inamatria citotxica com alteraes signicativas na epiderme inferior, caracterizada pela vacuolizao dos ceratincitos Reao inamatria associada separao intra-epidrmica ou subepidrmica Reao inamatria localizada nas paredes dos vasos cutneos Reao inamatria direcionada contra as unidades folculo-sebceas Reao inamatria com um inltrado drmico nodular ou difuso na ausncia de alteraes epidrmicas signicativas Reao inamatria envolvendo a gordura subcutnea Prottipos Urticria (erupes) Dermatite de contato alrgica (dermatite do veneno do carvalho) Psorase Eritema multiforme Lquen plano Pengide bolhoso Vasculite leucocitoclstica Acne tipo foliculite Sarcoidose cutnea Eritema nodoso

DOENAS DA PELE

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Dermatite perivascular sem alterao epidrmica

Dermatite espongiosa

Dermatite psoriasiforme

Dermatite de interface

Dermatite vesiculobolhosa

Vasculite dos pequenos vasos

Foliculite

Dermatite nodular

Paniculite

Fig. 8.7 Nove padres de doenas inamatrias da pele. (Ver tambm Quadro 8.1.) (Modicado e reproduzido, com autorizao, de Ackerman AB: Histologic Diagnosis of Inammatory Skin Diseases: A Method by Pattern Analysis. Lea & Febiger, 1978.)

Vrias linhas de evidncia estabeleceram que fatores genticos contribuem para o desenvolvimento da psorase. Existe uma alta taxa de concordncia para a psorase entre gmeos monozigticos e uma incidncia aumentada nos parentes das pessoas afetadas. Os produtos gnicos de alelos especcos da classe I dos principais complexos de histocompatibilidade (MHC) esto superexpressos nos pacientes com psorase. Entretanto, a psorase no simplesmente uma doena gentica, uma vez que alguns indivduos suscetveis nunca desenvolvem as leses caractersticas. Em outros indivduos predispostos, vrios fatores ambientais, incluindo a infeco e a leso fsica, podem funcionar como desencadeadores do desenvolvimento da psorase (Quadro 8.2).

Histopatologia e patogenia
A psorase a forma prototpica das dermatites psoriasiformes, um padro de doena cutnea inamatria no qual a epiderme espessada como em decorrncia do alongamento das cristas interpapilares (Figs. 8.7 e 8.9). Nas leses psoriticas, o espessamento epidrmico reete a excessiva epidermopoiese (prolifera-

o epidrmica). O aumento da epidermopoiese reetido pelo encurtamento da durao do ciclo celular dos ceratincitos e pela duplicao da populao das clulas proliferativas. Graas a essas alteraes, a pele lesada contm at 30 vezes mais ceratincitos por unidade de rea do que a pele normal. A evidncia da proliferao excessiva tambm se manifesta microscopicamente atravs de numerosas guras mitticas intra-epidrmicas. Durante a maturao normal do ceratincito, os ncleos so eliminados medida que as clulas penetram na camada crnea e se condensam para formar um envelope semipermevel. Na psorase, a alterao do ciclo celular leva a um acmulo de clulas nucleadas no interior da camada crnea, um padro conhecido como paraceratose. medida que as clulas paraceratticas se acumulam, os neutrlos migram para a camada crnea. Histopatologicamente, a escama prateada das placas psoriticas consiste em uma espessa camada de ceratincitos paraceratticos com numerosos neutrlos intercalados. Eventualmente, o nmero de neutrlos na camada crnea to elevado, que a leso assume uma aparncia pustular. A psorase tambm induz a hiperproliferao das clulas endoteliais, que produzem uma pronunciada dilatao,

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CAPTULO 8

Fig. 8.9 Caractersticas histopatolgicas da psorase em pequena ampliao. As cristas interpapilares so notveis e uniformemente alongadas, e a camada crnea sobrejacente contm clulas com ncleo retido (paraceratose), um padro que reete o aumento da renovao epidrmica.

Fig. 8.8 Tipo clssico da psorase em placa (psorase vulgar) consistindo em placas escamativas com margens ntidas mais intensas nas faces extensoras das extremidades. (Reproduzido, com
autorizao, de Orkin M, Maibach HI, Dahl MV [editores]: Dermatology. Appleton & Lange,1991.)

Fig. 8.10 Na placa psoritica com grande ampliao, capilares dilatados so evidentes nas reas edematosas da derme supercial.

tortuosidade e aumento da permeabilidade dos capilares na superfcie da derme (Fig. 8.10). As alteraes vasculares contribuem para o eritema brilhante observado na clnica. Essas alteraes so mais pronunciadas nas margens progressivas das placas psoriticas. Aps anos de estudos, um grande nmero de anormalidades imunolgicas tem sido documentado na pele psoritica, porm ainda no foi estabelecida a seqncia de eventos que resulta na hiperproliferao epidrmica. A associao entre a psorase e molculas especcas de MHC classe I implica os linfcitos CD8, porque a protena e o antgeno do complexo MHC classe I foram estabelecidos como os ligantes do receptor da clula T das clulas CD8 (ver tambm Cap. 3). Tambm foi relatada a superexpresso de um grande nmero de citocinas. A superexpresso da interleucina 2 (IL-2) uma aberrao comum, seno fundamental, reetida pela observao de que o tratamento sistmico com a IL-2 para as doenas malignas metastticas pode precipitar graves exacerbaes da psorase em indivduos predispostos.

Quadro 8.2 Fatores que induzem ou agravam a psorase

Fatores fsicos Trauma (chamado fenmeno Koebner) Abrases Contuses Laceraes Queimaduras Queimadura solar1 Picadas Incises cirrgicas Tempo frio Infeces Bronquite viral Faringite estreptoccica Infeco pelo vrus da imunodecincia humana (HIV) Medicamentos ou fatores relacionados com medicamentos Agentes antimalricos Ltio Agentes bloqueadores -adrenrgicos Retirada dos corticosterides
1 A luz ultravioleta (UV) em doses moderadas inibe as psorases e tem sido utilizada como terapia eciente por dcadas. A UV s aumenta a psorase quando apresentada em doses txicas (queimadura solar).

Manifestaes clnicas
As caractersticas fundamentais das placas psoriticas incluem a clara denio das margens, o eritema brilhoso e as escamas esbranquiadas ou prateadas no-conuentes. As leses podem ocorrer em qualquer lugar, porm o couro cabeludo, as

DOENAS DA PELE superfcies extensoras das extremidades e as superfcies exoras so geralmente envolvidas. A psorase afeta comumente o leito e a matriz ungueais, produzindo unhas distrcas escavadas ou nitidamente espessadas. As superfcies mucosas so poupadas. A nica manifestao extracutnea da psorase a artrite psoritica, uma artrite deformante, assimtrica e oligoarticular que pode acometer pequenas ou grandes articulaes. As articulaes interfalangeanas distais dos dedos das mos e dos ps esto caracteristicamente envolvidas. A artrite psoritica classicada como uma das espondiloartropatias soronegativas, distinguvel da artrite reumatide pela ausncia de auto-anticorpos circulantes (os chamados fatores reumatides) ou de imunocomplexos circulantes e pela associao aos alelos especcos MHC classe I, incluindo o HLA-B27. Existem diversas variantes da psorase, todas elas histopatologicamente semelhantes, porm se diferenciando signicativamente no que se refere distribuio clnica (Quadro 8.3).

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Fig. 8.11 Ppulas poligonais pruriginosas de topo aplainado do lquen plano so presentes na localizao comum, a superfcie exora do punho.

AUTO-AVALIAO
6. Que evidncia corrobora uma funo gentica no desenvolvimento da psorase? Uma funo ambiental? 7. Que tipos celulares hiperproliferam na psorase? 8. Que defeitos celulares tm sido identicados na psorase?

ais do lquen plano se juntam para formar placas maiores. Minsculas estrias esbranquiadas, claramente visveis a olho nu e conhecidas como estrias de Wickham, so caracteristicamente encontradas na superfcie das leses.

Epidemiologia e etiologia
O lquen plano geralmente se desenvolve na fase adulta e afeta as mulheres de forma ligeiramente mais intensa do que os homens. Embora os fatores que desencadeiam o lquen plano permaneam obscuros em vrios pacientes, est claro que o exantema representa uma reao imunocelular que direta ou indiretamente lesa os ceratincitos basais da epiderme. As observaes que sugerem um mecanismo imunocelular incluem a ocorrncia de erupes semelhantes ao lquen plano como uma manifestao da doena enxerto-versus-hospedeiro aps o transplante de medula ssea e o desenvolvimento de uma erupo semelhante ao lquen plano em ratos, aps a injeo de clulas T auto-reativas sensibilizadas. Embora a maioria dos casos de lquen plano seja idioptica, os medicamentos so uma causa estabelecida do lquen plano ou de reaes semelhantes ao lquen plano. Os sais de ouro e os agentes antimalricos so os medicamentos mais fortemente ligados ao desenvolvimento de erupes liquenides, porm uma longa lista de outros agentes tem sido acumulada (Quadro 8.4).

DERMATITE DE INTERFACE: LQUEN PLANO

Apresentao clnica
O lquen plano uma erupo pruriginosa caracterstica que habitualmente se apresenta com numerosas ppulas pequenas. As leses individuais apresentam bordas anguladas, topos planos e colorao violcea, atributos que formam a base de sua descrio aliterativa como ppulas arroxeadas poligonais e pruriginosas (Fig. 8.11). Ocasionalmente, as ppulas individu-

Quadro 8.3 Variantes da psorase

Variante Psorase em placa (psorase vulgar) Psorase em gota Achados cutneos e distribuio Grandes placas xas com escamas proeminentes, comumente envolvendo o couro cabeludo e superfcies de extenso das extremidades Ppula escamativa ou pequenas placas, habitualmente entre 0,5 a 1,5 cm de dimetro, distribudas sobre o tronco e as extremidades proximais Placas eritematosas generalizadas acometendo a face, o tronco e as extremidades, somente com leve escamao Erupo generalizada de pstulas estreis envolvendo a pele eritematosa do tronco e das extremidades, freqentemente poupando a face Placas eritematosas escamativas, salpicadas com pstulas, envolvendo as palmas, as solas e as unhas Placas eritematosas levemente escamadas acometendo as regies axilares e inguinais, poupando as reas habitualmente acometidas na doena em placa Associada febre; pode ocorrer na gravidez Leses freqentemente induzidas ou exacerbadas pela faringite estreptoccica Outras caractersticas

Psorase eritrodrmica Psorase pustular, generalizada Psorase pustular, localizada Psorase inversa

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CAPTULO 8 Langerhans (ver tambm Cap. 3). Em contraste, as clulas T citotxicas CD8 compreendem a maior parte do inltrado nas leses maduras. Acredita-se que essa mudana na composio das clulas T inltrantes seja um reexo dos aspectos aferente e eferente do desenvolvimento da leso. Na fase aferente, os antgenos causadores so processados e apresentados s clulas T auxiliares, provavelmente no contexto de determinantes HLA especcos. Ento, os linfcitos CD4 estimulados elaboram citocinas especcas que levam ao recrutamento dos linfcitos citotxicos. Acredita-se que ento a citotoxicidade imunocelular e citocinas, como a interferona- e o fator de necrose tumoral (TNF), contribuem para a vacuolizao e a necrose dos ceratincitos, como um evento secundrio. A aparncia clnica das leses do lquen plano reete vrias alteraes sincrnicas na pele. A densa disposio de linfcitos na derme supercial responde pela aparncia elevada, com topo plano, de cada ppula ou placa. A reao inamatria crnica induz o aumento da camada crnea da epiderme (hiperceratose), que contribui para a colorao esbranquiada na superfcie, percebida como as estrias de Wickham. Embora os vrios melanfagos que se acumulam na derme papilar alberguem um pigmento preto-amarronzado, o fato de as clulas pigmentadas estarem embebidas em uma matriz coloidal como a pele permite uma extensa difuso da luz, em um fenmeno conhecido como efeito Tyndall. Portanto, o olho humano interpreta uma leso do lquen plano como sombreada ou violcea, apesar do fato de o pigmento que serve como base para a colorao ser a melanina.

Quadro 8.4 Medicamentos que induzem reaes liquenides (semelhante ao lquen plano)
Sais de ouro teraputico Agentes antimalricos Quinacrina Quinadina Quinina Cloroquina Penicilamina Diurtico tiazdico Agentes betabloqueadores Antibiticos Tetraciclina Estreptomicina Dapsone Isoniazida Anticonvulsivantes Carbamazepina Fenitona Medicamentos antiinamatrios no-esterides

Histopatologia e patogenia
O lquen plano uma dermatite liquenide de interface, um tipo de doena cutnea inamatria no qual um denso inltrado de linfcitos ocupa a derme papilar e a derme supercial, imediatamente subjacente epiderme, em associao com a vacuolizao da epiderme inferior (Fig. 8.12). O inltrado da derme papilar predominantemente, seno totalmente, composto de linfcitos T. Algumas das clulas T tambm so localizadas no interior da epiderme, onde so encontrados os ceratincitos vacuolados lesados adjacentes. Densos glbulos eosinoflicos (rosa), conhecidos como corpos colides, tambm so identicveis no interior da epiderme e do inltrado (Fig. 8.13). Os corpos coloidais representam ceratincitos anucleados condensados que sucumbiram reao inamatria. Embora os ceratincitos suportem o impacto do ataque dos linfcitos, os melancitos podem ser coincidentemente destrudos na reao, como espectadores inocentes. A melanina livre liberada medida que os melancitos so lesados e o pigmento fagocitado pelos macrfagos da derme conhecidos como melanfagos. Nas leses incipientes do lquen plano, predominam os linfcitos T auxiliares CD4 e algumas dessas clulas tm sido observadas nas proximidades dos macrfagos e das clulas de

Fig. 8.12 Caractersticas histopatolgicas do lquen plano em pequena ampliao. Existe um inltrado linfocitrio em faixa que invade a juno derme-epiderme e alguns ceratincitos adjacentes ao inltrado demonstram vacuolizao citoplasmtica.

Fig. 8.13 Os ceratincitos necrticos (chamados de corpos colides) na leso do lquen plano aparecem como glbulos arredondados (seta) ao longo da juno derme-epiderme. Clulas necrticas tambm so evidentes na epiderme superior.

DOENAS DA PELE

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Manifestaes clnicas
O lquen plano afeta tanto a pele como as membranas mucosas. As ppulas so geralmente distribudas bilateral e simetricamente. Os locais mais comumente acometidos incluem as superfcies exoras das extremidades, a pele genital e as membranas mucosas. Raramente, o lquen plano pode acometer a mucosa dos rgos internos, como o esfago. As leses cutneas praticamente nunca so observadas nas palmas, nas solas e na face. De forma geral, as variantes do lquen plano podem ser agrupadas em trs categorias.

10. Que medicamentos tm sido mais comumente implicados nas erupes liqueniformes? 11. Que alteraes sincrnicas na pele so reetidas na aparncia clnica do lquen plano?

A. PPULAS DO LQUEN PLANO DISPOSTAS EM UMA CONFIGURAO INCOMUM

Nessas variantes, placas individuais tpicas do lquen plano esto agrupadas em um padro caracteristicamente maior. No lquen plano anelar, pequenas ppulas liquenides se juntam para formar um anel maior. Tambm tm sido observados os padres linear e zosteriforme do lquen plano. Quando ele se apresenta em uma congurao incomum, provvel que seja sub ou maldiagnosticado.

DERMATITE DE INTERFACE: ERITEMA MULTIFORME

Apresentao clnica
O eritema multiforme uma erupo cutnea aguda que se apresenta com um amplo espectro de gravidade clnica. A erupo comumente leve e autolimitada, porm as crises repetitivas ou generalizadas podem ser incapacitantes ou mesmo ameaadoras da vida. Como o nome implica, uma variao na morfologia da leso pode ser observada, porm a maioria dos pacientes se apresenta com um padro monomorfo em cada ataque. A leso prototpica uma mcula avermelhada ou uma na ppula que se expande centrifugamente e desenvolve um centro escurecido ou necrtico, criando o padro semelhante a um alvo (Fig. 8.14).

B. PPULAS DO LQUEN PLANO DISPOSTAS EM LOCAIS DISTINTOS

Embora a maioria dos lquens planos seja disseminada, s vezes as ppulas esto restritas a um local especco do corpo, como a boca (lquen plano oral) ou a genitlia. Praticamente 25% dos pacientes com lquen plano apresentam a doena limitada s membranas mucosas.

Epidemiologia e etiologia
O eritema multiforme uma doena incomum de pele, porm caracterstica, que afeta os homens e as mulheres em nmeros praticamente semelhantes. O pico de incidncia encontra-se entre a segunda e a quarta dcadas de vida e o aparecimento durante a lactncia ou a primeira infncia uma raridade. Da mesma forma que o lquen plano, o eritema multiforme representa uma reao imunocelular que resulta na necrose dos ceratincitos da epiderme. A infeco viral pelo Herpes simples e as reaes medicamentosas tm sido estabelecidas como as causas mais comuns do eritema multiforme. As demais causas so idiopticas.

C. PPULAS DO LQUEN PLANO COM APARNCIAS CLNICAS INCOMUNS

Alguns exemplos de lquen plano resistem ao reconhecimento clnico porque as aparncias das leses individuais so atpicas. Podem ser observadas leses erosivas, vesiculobolhosoas, atrcas e hipertrcas. No lquen plano erosivo, a reao de interface que se direciona contra a epiderme to intensa que toda a epiderme se torna necrtica e as ulceraes se instalam. A entidade muito semelhante chamada lquen plano vesiculobolhosoo tambm caracterizada por uma intensa reao de interface que produz a necrose de uma ampla rea da zona de juno da epiderme. Como resultado da necrose da camada basal, a epiderme se destaca de suas ligaes derme e uma bolha se desenvolve. No lquen plano atrco, a taxa de destruio dos ceratincitos pela reao de interface liquenide supera a taxa de regenerao epidrmica e, como resultado, a epiderme se torna adelgaada. Em contraste, no lquen plano hipertrco, a taxa de regenerao epidrmica, desencadeada pela reao de interface, excede a taxa de destruio e se desenvolvem leses espessas, verrucosas e hiperceratticas. Todas essas variantes so histopatologicamente semelhantes, com exceo dos locais das ulceraes observadas no lquen plano erosivo.

AUTO-AVALIAO
9. Que clulas cutneas so lesadas pelas reaes imunocelulares no lquen plano?

Fig. 8.14 Uma leso em alvo um padro caracterstico observado no eritema multiforme consiste em uma ppula ou placa com uma zona central de necrose epidrmica envolvida por um anel de eritema. (Reproduzido, com autorizao, de Jordon RE
[editor]: Immunologic Diseases of the Skin. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1991, McGraw-Hill, Inc.)

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CAPTULO 8 Vrios casos do denominado eritema multiforme menor so desencadeados pela infeco viral pelo herpes simples. H muito tem sido relatada uma relao entre o eritema multiforme e a infeco herptica, na documentao de leses precedentes pelo herpes simples nos pacientes com eritema multiforme. A relao foi reforada aps o tratamento medicamentoso contra o herpes, na forma do aciclovir oral, que demonstrou suprimir o desenvolvimento das leses do eritema multiforme em alguns indivduos. Estudos moleculares substanciaram a relao atravs da conrmao da presena do DNA do herpes simples na pele das leses pelo eritema multiforme. O DNA do herpesvrus tambm demonstrado no interior dos linfcitos do sangue perifrico e na pele lesada aps a remisso, porm no na pele no-lesada. Esse achado sugere que o DNA viral disseminado a partir da leso primria para o sangue perifrico e torna-se integrado pele em alguns locais-alvo especcos. Ento, os fragmentos genmicos herpticos contribuem para o desenvolvimento de uma resposta efetora citotxica no seu tecido-alvo escolhido, a pele. A aparncia clnica semelhante a um alvo, de vrias leses do eritema multiforme, reete diferenas zonais na intensidade da reao inamatria e seus efeitos deletrios. Na periferia de uma leso do eritema multiforme, so observados apenas inamao esparsa, edema leve e vacuolizao discreta da epiderme, no halo eritematoso externo. Em contraste, os olhos de boi escurecidos geralmente demonstram vacuolizao epidrmica pronunciada, com reas de necrose praticamente completas da epiderme.

Histopatologia e patogenia
O eritema multiforme uma forma prototpica de dermatite de interface vacuolar. Em contraste com o lquen plano, que tipicamente se apresenta com um espesso e escuro inltrado liquenide no interior da derme supercial, no eritema multiforme o inltrado inamatrio disperso. Portanto, os ceratincitos vacuolados que esto amplamente distribudos no interior da camada basal da epiderme so evidentes no contexto de um inltrado disperso, e os ceratincitos lesados servem de base para o nome desse padro de doena inamatria. No eritema multiforme o inltrado da derme composto por uma mistura de linfcitos T CD4 e CD8. As clulas CD8 citotxicas tambm so encontradas no interior da epiderme, na proximidade dos ceratincitos vacuolados e necrticos. Os ceratincitos mortos no curso da reao inamatria se tornam anucleados e se manifestam microscopicamente como corpos eosinoflicos arredondados e densos, semelhantes aos corpos colides do lquen plano (Fig. 8.15). Embora o lquen plano e o eritema multiforme sejam clnica, microscpica e etiologicamente distintos, ambos parecem compartilhar uma via patognica comum na qual agentes estimuladores especcos recrutam linfcitos efetores no interior da epiderme e da derme papilar. Aps esse recrutamento, os ceratincitos so lesados e mortos pelas inuncias negativas combinadas dos citotxicos e das citocinas, como a interferona e o TNF.

Manifestaes clnicas
O eritema multiforme geralmente limitado pele e s membranas mucosas. As leses se desenvolvem rapidamente em grupos e esto inicialmente distribudas sobre as superfcies das extremidades, ainda que a disseminao central em direo ao tronco e face no seja incomum. Eroses e lceras mucosas so vistas em aproximadamente 25% dos casos e a mucosite pode ser o nico achado inicial da doena. Ainda que o eritema multiforme seja uma doena epitelial, tambm podem ocorrer sintomas constitucionais inespeccos, como o mal-estar. Embora o espectro do eritema multiforme exista como um continuum, um dado paciente normalmente classicado como apresentando a doena em sua forma mais leve ou mais grave. A doena ento chamada de eritema multiforme leve quando h leses disseminadas apenas sobre a pele ou quando as leses cutneas so observadas em associao a um limitado acometimento mucoso. Um diagnstico de eritema multiforme grave se baseia na presena de um proeminente acometimento de pelo menos duas das seguintes regies mucosas: oral, anogenital ou conjuntival. Vrios exemplos de eritema multiforme grave tambm apresentam acometimento cutneo grave e disseminado. O eritema multiforme grave abrange a sndrome de Stevens-Johnson, um termo que conota um profundo acometimento mucoso, com ou sem leses cutneas, assim como a necrlise epidrmica txica. Nessa ltima, que mais comumente representa uma reao idiossincrsica a medicamentos, uma vasta regio da pele e da mucosa sofrem extensa necrose (Fig. 8.16), com formao secundria de vesculas. Patologicamente, a necrlise epidrmica txica semelhante a uma queimadura grave, na qual a integridade da pele do paciente interrompe-se completamente, com um resultante aumento do risco de infeces e seqelas metablicas.

Fig. 8.15 Caractersticas histopatolgicas de eritema multiforme, um tipo de dermatite vacuolar de interface. Existe uma inltrao discreta de linfcitos na proximidade da juno epiderme-derme, onde so evidentes ceratincitos vacuolados e necrticos.

DOENAS DA PELE

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H anos se sabe que imunoglobulinas e o complemento so depositados ao longo da juno derme-epidrmica no pengide bolhoso. Os anticorpos depositados so especcos para antgenos do interior da zona da membrana basal e, portanto, o pengide bolhoso representa uma forma de doena de pele auto-imune. Ainda no foram identicados os fatores especcos que induzem a produo dos auto-anticorpos.

Histopatologia e patogenia
Microscopicamente, as biopsias obtidas a partir de leses do pengide bolhoso plenamente desenvolvidas demonstram uma fenda subepidrmica contendo linfcitos, eosinlos e neutrlos, assim como material eosinoflico (rosa) que representa macromolculas extravasadas, como a brina (Fig. 8.17). Tambm evidente um inltrado inamatrio de eosinlos, neutrlos e linfcitos na derme logo abaixo da fenda. Esses achados representam as conseqncias de uma reao inamatria centrada na zona da membrana basal. Compreenses acerca dessa reao podem ser obtidas pela microscopia com imunouorescncia direta, na qual anticorpos marcados com uoreto de cromo, antiimunoglobulinaG (IgG), anti-IgM e anticomplemento so incubados na pele lesada. Utilizando-se um microscpio com luz ultravioleta para localizar o uoreto de cromo, os anticorpos marcados que so especcos para a IgG e para o componente C3 do complemento so encontrados em uma distribuio linear ao longo da juno dermo-epidrmca (Fig. 8.18). A IgG circulante que se liga zona da membrana basal da epiderme humana tambm identicada nos pacientes com pengide bolhoso. Esses anticorpos so capazes de efetuar a xao do complemento e sua patogenicidade tem sido conrmada pela injeo em animais de laboratrio, nos quais os anticorpos ligam-se zona de juno e induzem bolhas. A caracterizao do antgeno ligado por esses auto-anticorpos reconheceu uma protena com 230-kDa no interior da lmina lcida. A protena, conhecida como o antgeno pengide bolhoso, tem sido reconhecida no complexo hemidesmossmico das clulas basais da epiderme (Fig. 8.6). Ainda no foram estabelecidos seus papis estruturais ou funcionais exatos. Baseados nesses achados, se acredita que a formao das bolhas comece com a ligao da IgG ao antgeno pengide bo-

Fig. 8.16 A necrlise epidrmica txica uma forma de eritema multiforme que em geral representa uma reao adversa a um medicamento. O eritema maculopalular generalizado do tronco e extremidades seguido de extensa descamao, como ilustrado no dorso dessa paciente, resultante da necrose epidrmica. Os pacientes so freqentemente internados em unidades de queimados para o cuidado agudo. (Reproduzido, com autorizao, de Orkin M, Maibach HI, Dahl MV [editores]: Dermatology. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1991, McGraw-Hill, Inc.)

AUTO-AVALIAO
12. Qual a leso prototpica no eritema multiforme? 13. De que maneira o eritema multiforme se assemelha e de que maneira se diferencia do lquen plano? 14. Cite algumas complicaes da necrlise epidrmica txica.

DERMATITES VESICULOBOLHOSAS: PENFIGIDE BOLHOSO

Apresentao clnica
O pengide bolhoso uma doena bolhosa na qual espaos preenchidos por lquido se desenvolvem no interior da pele eritematosa inamada. As bolhas no pengide bolhoso se desenvolvem devido ao descolamento da epiderme da derme (vesiculao subepidrmica) como resultado de uma reao inamatria especca direcionada para protenas estruturais. O termo pengide reete a semelhana clinica do pengide bolhoso ao pngo, uma outra forma de doena cutnea bolhosa, que caracterizada pela vesiculao intra-epidrmica, em vez de subepidrmica. A distino entre o pengide bolhoso e o pngo muito importante, porque o pengide bolhoso apresenta um prognstico mais favorvel.

Epidemiologia e etiologia
O pengide bolhoso , em geral, uma doena do idoso. Existem raros relatos do pengide bolhoso em crianas e adultos jovens, porm, a ampla maioria dos pacientes est acima dos 60 anos de idade. No existe predileo entre os sexos.

Fig. 8.17 Caractersticas histopatolgicas do pengide bolhoso. Existe uma fenda subepidrmica que contm numerosos eosinlos e linfcitos, e uma inltrao similar est presente na derme supercial. Ultra-estruturalmente, a separao se encontra no interior da lmina lcida da zona da membrana basal, ao nvel do antgeno pengide bolhoso (ver Fig. 8.6).

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CAPTULO 8

lhoso, com a subseqente ativao da clssica cascata do complemento (Cap. 3). Os fragmentos do complemento induzem a degranulao dos mastcitos e o ataque dos neutrlos. A presena dos eosinlos no inltrado do pengide bolhoso provavelmente um reexo da desgranulao dos mastcitos, porque os grnulos dos mastcitos contm fatores quimiotxicos para os eosinlos. Numerosas enzimas so liberadas pelos granulcitos e pelos mastcitos durante a reao, e se acredita que a digesto enzimtica seja o principal mecanismo subjacente separao da epiderme da derme. Tambm possvel que o antgeno pengide bolhoso exera um papel estrutural vital que comprometido pela ligao dos auto-anticorpos, levando separao.

Manifestaes clnicas
Os pacientes com pengide bolhoso se apresentam com grandes bolhas tensas sobre uma base eritematosa (Fig. 8.19). As leses esto mais comumente distribudas sobre as extremidades e a parte inferior do tronco, porm as bolhas podem se desenvolver em qualquer local. A maioria dos pacientes sente
Fig. 8.19 Grandes bolhas tensas sobre bases eritematosas esto ditribudas abaixo do tronco e nas extremidades proximais desse homem idoso com pengide bolhoso. (Reproduzido, com
autorizao, de Jordon RE [editor]: Immunologic Diseases of the Skin. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1991, McGraw-Hill, Inc.)

um prurido considervel associado s bolhas, possivelmente desencadeado pelos vrios eosinlos presentes no inltrado drmico. As leses da membrana mucosa ocorrem em at 33% dos pacientes e so habitualmente incuas clinicamente, em contraste com as variantes do eritema multiforme. Alguns pacientes com pengide bolhoso se apresentam com comiches, placas eritematosas sem nenhuma bolha por um longo tempo, porm as bolhas se desenvolvem em algum momento na maioria dos pacientes. Esse padro denominado pengide bolhoso pr-eruptivo ou urticariforme. Os exames histopatolgicos e por imunouorescncia das biopsias desses pacientes revelam a deposio juncional de auto-anticorpos e complemento, associada a um rico inltrado eosinoflico, implicando que a reao inamatria idntica quela do pengide bolhoso convencional. Ainda no se conhece a explicao para o retardo no aparecimento das bolhas nesses pacientes. O pengide bolhoso uma doena que acomete apenas a pele e as membranas mucosas, nunca tendo sido documentado o acometimento sistmico. Alguns pacientes com pengide bolhoso desenvolveram leses cutneas sincronicamente com o diagnstico de doena maligna, porm cuidadosos estudos com caso-controle por idade no demonstraram um aumento da incidncia do pengide bolhoso nos pacientes com cncer.

AUTO-AVALIAO
Fig. 8.18 Achados de imunouorescncia direta na pele lesada de um paciente com pengide bolhoso. Quando os cortes corados pelo uoreto de cromo so observados atravs de um microscpio com luz ultravioleta, torna-se evidente uma faixa linear brilhante, signicando a deposio da imunoglobulina G ao longo da juno epiderme-derme. (Reproduzido, com autorizao, de Jordon RE [editor]: Immunologic Diseases of the Skin. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1991, McGraw-Hill, Inc.)

15. Qual a diferena entre o pngo e o pengide e por que essa diferenciao importante? 16. Como a ligao da Ig ao antgeno pengide bolhoso causa as bolhas nas leses do pengide bolhoso? 17. Existe uma conexo entre o pengide bolhoso e o cncer?

DOENAS DA PELE

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VASCULITE: VASCULITE LEUCOCITOCLSTICA

Apresentao clnica
A vasculite leucocitoclstica uma doena inamatria que afeta os pequenos vasos sanguneos da pele, que tipicamente se apresenta como uma erupo de ppulas avermelhadas ou violceas, em um padro conhecido como prpura palpvel (Fig. 8.20). As leses se desenvolvem em crises, e as ppulas individuais persistem por alguns dias ou algumas semanas e, geralmente, duram menos que 1 ms. Embora cada leso individual seja transitria, a durao da erupo pode variar de semanas a meses e, em casos excepcionais, as crises podem se desenvolver por um perodo de anos.

do os antibiticos, os diurticos tiazdicos e os antiinamatrios no-esterides. Entre os antibiticos, os derivados da penicilina so os principais ofensores.

Histopatologia e patogenia
O nome dessa doena carrega seus principais atributos clnicos, isto , uma doena inamatria acometendo os vasos sanguneos em associao a um acmulo de restos nucleares necrticos (leucocitoclstico). As etapas fundamentais que contribuem para esse padro incluem o acmulo de molculas desencadeantes no interior das paredes dos pequenos vasos sanguneos, a estimulao subseqente da cascata do complemento com a elaborao de quimioatratores e a entrada dos neutrlos com a liberao de enzimas oxidativas, resultando na destruio celular e na fragmentao nuclear. As molculas que desencadeiam a vasculite leucocitoclstica so imunocomplexos, consistindo em anticorpos ligados a antgenos externos que habitualmente so derivados de protenas microbianas ou de medicamentos. Imunocomplexos circulantes tm sido documentados por ensaios laboratoriais dos soros dos pacientes com vasculite leucocitoclstica ativa e a presena de complexos circulantes tambm pode ser deduzida a partir do achado de baixos nveis de complemento durante as exacerbaes das crises. Permanecem desconhecidos os fatores exatos que levam deposio preferencial de imunocomplexos no interior dos pequenos vasos (vnulas), porm o fato de que as vnulas apresentam uma permeabilidade relativamente elevada associada a uma taxa de uxo relativamente baixa provavelmente contribuinte. Os complexos depositados so detectveis nas paredes dos vasos por meio dos testes de imunouorescncia (Fig. 8.21). Aps serem capturados no tecido, os imunocomplexos ativam a cascata do complemento e a produo localizada de fragmentos quimiotxicos (como o C5a), e resultam em molculas vasoativas (Cap. 3). Os quimioatratores direcionam os neu-

Epidemiologia e etiologia
A vasculite leucocitoclstica pode desenvolver-se em qualquer idade e a incidncia igual em ambos os sexos. Os precipitantes mais comuns incluem as infeces e os medicamentos. As infeces bacterianas, micobacterianas e virais podem desencadear crises, porm as crises ps-estreptoccicas e as psestaloccicas so as mais comuns. Uma ampla variedade de medicamentos tem sido estabelecida como desencadeadora da vasculite leucocitoclstica, incluin-

Fig. 8.20 Ppulas purpreas esto dispersas nas extremidades inferiores na vasculite leucocitoclstica. (Reproduzido, com
autorizao, de Jordon RE [editor]: Immunologic Diseases of the Skin. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1991, McGraw-Hill, Inc.)

Fig. 8.21 A microscopia de imunouorescncia direta localiza o componente C3 do complemento no interior das paredes dos pequenos vasos cutneos. Os fragmentos do complemento esto presentes depois da ativao da cascata do complemento por imunocomplexos. A deposio de imunoglobulina no interior das paredes dos vasos detectada pelo mesmo mtodo.
(Reproduzido, com autorizao, de Jordon RE [editor]: Immunologic Diseases of the Skin. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1991, McGraw-Hill, Inc.)

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CAPTULO 8 se total da epiderme e da derme supercial. Em essncia, essas leses representam os infartos da vasculite. A vasculite leucocitoclstica no meramente uma dermatite, mas geralmente faz parte de uma vasculite sistmica acometendo os pequenos vasos. Nesses casos, a erupo vascular acompanhada por artralgias, mialgias e mal-estar. As artralgias e as mialgias so provavelmente atribuveis s alteraes vasculticas nos pequenos vasos das cpsulas articulares e dos tecidos moles. Tambm podem ocorrer os acometimentos vasculticos dos rins, do fgado e do trato GI. Tais acometimentos de sistemas orgnicos abdominais geralmente se apresentam clinicamente como dor abdominal. Estudos laboratoriais so importantes para se avaliar possvel insucincia renal ou heptica.

trlos para fora do lmen vascular e para dentro das paredes vasculares, onde a liberao de enzimas neutroflicas acarreta a destruio dos imunocomplexos, dos neutrlos e dos vasos. Microscopicamente essa fase caracterizada por um inltrado de neutrlos, restos nucleares neutroflicos e protena (brina) na parede dos vasos, em um padro que histologicamente chamado necrose brinide (Fig. 8.22). Por meio de toda a reao inamatria, a integridade dos canais progressivamente comprometida. medida que se amplia o interstcio celular, eritrcitos e brinas exsudam atravs da parede do vaso e penetram na derme circundante. As leses da vasculite leucocitoclstica so elevadas e papulares porque a pele lesada encontra-se alterada e expandida por um intenso inltrado vasocntrico contendo numerosos neutrlos. A qualidade eritematosa ou purprea da vasculite leucocitoclstica atribuda aos numerosos eritrcitos extravasados que se acumulam na derme da leso plenamente desenvolvida. Nos pacientes com vasculite leucocitoclstica repetitiva ou persistente os restos de eritrcitos extravasados so metabolizados em hemossiderina que se acumula nos macrfagos (siderfagos) na camada profunda da derme. A hemossiderina drmica pode contribuir para a aparncia clnica escura, violcea, clinicamente semelhante, porm patologicamente distinta, das alteraes pigmentares observadas no lquen plano. Aps a remisso da erupo a hiperpigmentao desaparece lentamente durante um perodo de semanas a meses, medida que a hemossiderina reabsorvida.

AUTO-AVALIAO
18. Por que as leses da vasculite leucocitoclstica so papulares? 19. Quais so os desencadeantes mais comuns da vasculite leucocitoclstica? 20. Quando a vasculite leucocitoclstica faz parte de uma vasculite sistmica, quais sintomas adicionais so tipicamente observados?

Manifestaes clnicas
As leses da vasculite leucocitoclstica podem se desenvolver em qualquer lugar, porm esto habitualmente distribudas sobre as extremidades inferiores ou em reas contguas. Embora as leses purpreas formem o padro clnico mais comum, vrios outros padres morfolgicos podem se desenvolver, incluindo as vesculas pustulares, as ppulas necrticas e as lceras. Esses padres geralmente reetem alteraes isqumicas secundrias que so superpostas sobre as ppulas vasculticas primrias. As vesculas pustulares se desenvolvem aps a necrose isqumica da epiderme ter resultado na separao subepidrmica ou aps a intensa acumulao de neutrlos na derme, secundria deposio de imunocomplexos. As ppulas necrticas, as escaras e as lceras so leses terminais que se desenvolvem aps a necro-

DERMATITE ESPONGIOSA: DERMATITE ALRGICA DE CONTATO

Apresentao clnica
A dermatite alrgica de contato uma erupo, habitualmente pruriginosa, causada por uma reao imunolgica especca a uma substncia que tenha tocado na pele. A fase aguda caracterizada por ppulas eritematosas, vesculas e bolhas, restritas rea do contato principal com o alergnio (Fig. 8.23). Geralmente as bolhas se rompem e resultam em transudato e na formao de uma crosta amarelada.

Fig. 8.22 Caractersticas histopatolgicas da vasculite leucocitoclstica, uma forma de vasculite de pequenos vasos. Neutrlos, restos nucleares neutroflicos e depsitos proticos amorfos esto presentes no interior da parede expandida da vnula cutnea.

Fig. 8.23 Dermatite alrgica de contato resultante do veneno da hera. Vesculas conuentes, lineares e eruptivas com eritema circundante. (Reproduzido, com autorizao, de Hurwitz RM,
Hood AF: Pathology of the Skin: Atlas of Clinical-Pathological Correlation. Appleton & Lange, 1998.)

DOENAS DA PELE

177

Epidemiologia e etiologia
Dados conveis sobre a dermatite alrgica de contato so impossveis de ser obtidos, devido ao amplo nmero de pessoas afetadas, incluindo aquelas com a forma leve da doena que no procuram os cuidados mdicos. Entretanto, estima-se que a doena dispenda milhes anualmente em custos mdicos diretos relacionados com o trabalho e perda da produtividade. Os fatores que determinam quais indivduos iro reagir a quais substncias no so conhecidos, embora se acredite que tipos de HLA exeram um papel. Alguns modelos animais da dermatite alrgica de contato demonstraram padres de hereditariedade autossmica.

Histopatologia e patogenia
Conforme o termo dermatite espongiosa implica, a espongiose a caracterstica patolgica dessa categoria de doena de pele. O termo espongiose se refere ao edema da epiderme, que separa os ceratincitos uns dos outros. Microscopicamente, o edema torna visvel as espinhas ou desmossomos, normalmente invisveis, que interconectam os ceratincitos (Figs. 8.7 e 8.24). A espongiose pode ser claramente observada ao microscpio ou to intensa que pode ser observada clinicamente na forma de uma bolha. A dermatite espongitica acompanhada por uma quantidade varivel de inamao perivascular que pode estar distribuda em torno do plexo vascular supercial, ou dos plexos vasculares supercial e profundo, ou perivascular e intersticial (Fig. 8.25). O inltrado tipicamente composto por linfcitos, mas os eosinlos geralmente esto simultaneamente presentes em nmero signicativo na dermatite espongitica. A srie de eventos que levam ao desenvolvimento da dermatite alrgica de contato tem sido e continua sendo intensivamente estudada, porque o mecanismo do desenvolvimento da hipersensibilidade de contato na pele anlogo rejeio imunocelular de rgos usados em transplantes. As reaes de hipersensibilidade tipo retardadas (tipo IV), consistem em duas fases: induo (sensibilizao) e desencadeamento. Na fase de induo, o alergnio que tenha entrado em contato com um indivduo que virgem quele alergnio, liga-se a uma protena endgena e a altera, de modo a faz-la parecer estranha. Esse complexo protena-alergnio ento interceptado por clulas de defesa do sistema imunolgico na pele: as clulas de Langerhans. Essas so clulas dendrticas derivadas da medula ssea que residem na epiderme e formam uma rede na interface entre o sistema imune e o meio-ambiente. Elas englobam o complexo, degradam-no parcialmente (processam), migram para os linfonodos e apresentam os fragmentos antignicos sobre a superfcie celular, em associao a uma molcula MHC-II. As clulas de Langerhans, com os complexos antgeno-MHC-II na superfcie, contactam as clulas T virgens que possuem receptores de clulas T que reconhecem especicamente o complexo antgeno-MHC-II. A ligao dos receptores da clula T ao complexo antgeno-MHC-II no contexto de importantes molculas coestimuladoras sobre a superfcie das clulas de Langerhans, estimula a expanso clonal das clulas T reativas. Esse processo evolui durante um perodo de alguns dias. Caso a exposio ao alergnio seja transitria, a primeira exposio geralmente no resulta em uma reao naquele local. Entretanto, um contingente de clulas T de memria armadas e prontas encontra-se agora policiando a pele, esperando que o alergnio reaparea. Diz-se que o indivduo est sensibilizado.

Fig. 8.24 Dermatite alrgica de contato. O edema intercelular produziu as espinhas (desmossomos) entre os ceratincitos visveis.

A fase de desencadeamento se inicia na medida em que o indivduo sensibilizado encontra o antgeno novamente. As clulas T de memria da primeira exposio estavam policiando a pele constantemente. As clulas de Langerhans novamente processam o antgeno e migram para os linfonodos, porm a apresentao e a proliferao das clulas T tambm ocorrem no local do contato com o alergnio. As clulas T inespeccas vizinhas so recrutadas e estimuladas por citocinas inamatrias liberadas pelas clulas T especicamente reativas, e se estabelece uma ala de amplicao, desencadeando a dermatite clinicamente reconhecvel. Essa complexa srie de eventos leva tempo para se desenvolver, resultando em um atraso de 24 a 48 h entre a exposio e a erupo. Vrios indivduos j experimentaram esse atraso em sua prpria experincia com os venenos da hera ou do carvalho. O aparecimento desses distrbios nunca ocorre at que a operao tenha sido completada ou esteja em andamento, mas somente depois de 1 ou 2 dias. A hipersensibilidade tipo tardio serve necessidade de defesa do organismo contra invasores nocivos como os vrus; as clulas T de resposta reconhecem as clulas infectadas pelos vrus e as mata seletivamente. O desenvolvimento da alergia de contato representa uma anomalia desse mecanismo protetor e o alergnio provoca um ataque relativamente no-seletivo das clulas T que lesa a epiderme e resulta histopatologicamente na dermatite espongitica e clinicamente em uma erupo eritematobolhosa e pruriginosa

Fig. 8.25 Caractersticas histopatolgicas das dermatites alrgicas de contato, um tipo de dermatite espongitica aguda. Existe um inltrado perivascular e intersticial de clulas inamatrias. A palidez da derme papilar se deve ao edema. Observe a escamacrosta serosa e as clulas inamatrias recobrindo a epiderme.

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CAPTULO 8 mente em 96 h para detectar reaes de retardo longo. Para ser til clinicamente, o teste de emplastos para reaes positivas deve ser correlacionado com a forma da erupo original e com o contexto clnico global.

Manifestaes clnicas
Poucas doenas de pele so to bem estabelecidas no vocabulrio popular, como os venenos de hera e de carvalho, que esto entre as causas mais comuns de dermatites alrgicas de contato. Para aqueles que sofreram exposio intensa aos desastrosos venenos da hera ou do carvalho (tambm chamado de dermatite Rhus, depois do gnero da planta envolvida), os aspectos salientes da erupo so bem conhecidos, se manifestam como uma erupo extremamente pruriginosa nas reas da pele expostas diretamente s folhas da planta alergnica. A erupo consiste em ppulas eritematosas, papulovesculas, vesculas ou bolhas, freqentemente em um padro linear, onde a folha ofensiva foi passada na pele. Faixas lineares, embora caractersticas, nem sempre so percebidas porque a erupo assumir a forma da exposio: uma mo coberta de substncia causadora de alergia que toca a face poder resultar em uma erupo em congurao no-linear. Uma falsa idia comum em relao dermatite Rhus que o uido que vem das bolhas estouradas (ou at mesmo tocando as bolhas) faria com que a erupo se espalhasse. Na verdade, uma vez que a erupo tenha se desenvolvido, o alergnio est irreversivelmente ligado a outras protenas ou foi to desintegrado que no pode ser transferido para outros locais. A aparente difuso de uma erupo para outros locais pode ser justicada por vrios possveis cenrios. Primeiro, o alergnio Rhus tremendamente estvel e pode persistir em roupas nolavadas e continuar capaz de induzir a dermatite alrgica de contato por mais de 1 ano. O contato inadivertido com roupas contaminadas ou outras superfcies pode induzir a novas reas de dermatite que freqentemente se acredita representar o espalhamento e no um contato adicional. (Lavar a pele com gua e sabo logo aps o contato com seiva ofensiva geralmente aborta o desenvolvimento da erupo). Segundo, a intensa dermatite alrgica de contato pode induzir a uma erupo na pele que nunca foi contatada pelo alergnio. Esse fenmeno precariamente entendido denominado auto-sensibilizao. A erupo de auto-sensibilizao consiste em ppulas eritematosas ou papulovesculas que so geralmente limitadas s mos e aos ps, mas podem ser generalizadas. O padro das leses individuais no linear ou geomtrico, como no local de origem da dermatite alrgica de contato. De maneira signicativa, a Rhus uma das causas de dermatite alrgica de contato. O nmero da lista de antgenos conhecidos chega a milhares, e existem incontveis maneiras para essas substncias entrarem em contato com a pele. Geralmente, um padro geomtrico no-natural de erupo a pista para uma doena de fora para dentro, causada por um contactante. De maneira signicativa, uma erupo de contato no se desenvolve imediatamente aps o contato, mas aps 24 a 48 h. Algumas vezes isto torna difcil a identicao do agente ofensor na medida em que a conexo entre a exposio e a erupo obscurecida pelo tempo de retardo. O teste de emplastos uma tcnica clnica til para auxiliar na determinao precisa de uma causa possvel quando se suspeita que um contactante desconhecido seja a origem de uma erupo persistente ou recorrente. No teste de emplastos, um mostrurio de pequenas quantidades de antgenos padronizados so aplicados em uma leira na pele no afetada (tipicamente nas costas) e deixado no local por 48 h. Ento os emplastos so removidos e a pele inspecionada para o desenvolvimento de eritema ou vesiculao; aonde a reao estiver presente, a substncia que induziu a reao notada. Leituras so feitas nova-

AUTO-AVALIAO
21. O que espongiose? 22. Quais so as duas fases de desenvolvimento do contato alrgico intenso? Quais os passos envolvidos em cada uma delas? 23. Qual a funo do teste de emplastos em pacientes com suspeita de dermatite alrgica de contato?

PANICULITE: ERITEMA NODOSO

Apresentao clnica
A paniculite um processo inamatrio que ocorre na gordura subcutnea. O eritema nodoso a forma mais comum da paniculite, apresentando-se na maior parte das vezes com ndulos vermelhos sensveis na parte ntero-inferior das pernas (Fig. 8.26). O nmero de leses varivel, mas tipicamente uma dzia ou mais de leses podem estar presentes no incio.

Fig. 8.26 Eritema nodoso na parte inferior das pernas de uma mulher. As leses so placas e ndulos rmes, dolorosos, vermelhos ou vermelho-pardacentos. As bordas das leses so indistinguveis. (Reproduzido, com autorizao, de Hurwitz RM, Hood
AF: Pathology of the Skin: Atlas of Clinical-Pathological Correlation. Appleton & Lange. Copyright 1998, McGraw-Hill, Inc.)

DOENAS DA PELE Em razo do inltrado, na paniculite, ocorrer profundamente na pele, freqentemente as leses individuais no so demarcveis. Febre e sintomas constitucionais em particular artralgias podem acompanhar o aparecimento do eritema nodoso. A durao da erupo tipicamente de poucas semanas ou poucos meses.

179

Epidemiologia e etiologia
O eritema nodoso uma condio comum, embora dados precisos acerca da sua prevalncia no estejam disponveis. As mulheres parecem especialmente suscetveis ao seu desenvolvimento, e existe uma predominncia de 3:1 entre os sexos feminino e masculino em adultos. Isto no verdade nos casos infantis, nos quais meninos e meninas so equitativamente afetados. O eritema nodoso representa uma via nal comum da inamao que pode se desenvolver em resposta a qualquer uma entre vrias causas gerais, incluindo infeces, medicaes, hormnios (incluindo gravidez), e doenas inamatrias. A faringite estreptoccica, frmacos contendo sulfonamida, contraceptivos orais contendo estrognio e doenas inamatrias do intestino so reconhecidos como indutores do distrbio.

gordurosa nas extremidades dos lbulos subcutneos. A evidncia de necrose gordurosa pode ser observada na forma de um inltrado de macrfagos espumosos (carregados de lipdios) na periferia dos lbulos subcutneos ou na forma de pequenas fendas estreladas no interior dos macrfagos multinucleados, indicando um elemento da necrose gordurosa lipomembranosa. A hiptese preferida acerca do mecanismo de desenvolvimento do eritema nodoso aquela da reao de hipersensibilidade retardada que ocorre nos septos da gordura. A deposio de imunocomplexos no tem sido encontrada nas leses. At o momento no se sabe por que a hipersensibilidade sistmica est localizada na gordura dessa maneira microscopicamente to distinta.

Manifestaes clnicas
Conforme mencionado, o eritema nodoso se apresenta como ndulos sensveis ao toque, profundos, vermelhos a vermelho-pardacentos. medida que as leses envelhecem, elas evoluem para manchas mais semelhantes a equimoses ou para nas placas. O eritema nodoso tende a ocorrer na face anterior da perna, mas pode envolver as coxas, as faces extensoras dos antebraos, e, raramente, o tronco. Em razo das leses representarem uma resposta de hipersensibilidade a algum estmulo de irritao na pele, elas podem persistir ou continuar a se desenvolver em crises, por tanto tempo quanto o estmulo estiver presente. No caso de eritema nodoso associado aos estreptococos, as leses provavelmente regridiro algumas semanas aps o tratamento antibitico bem-sucedido da infeco primria. Uma evoluo prolongada do eritema nodoso deve levar a uma busca pela infeco persistente e outras possveis causas. O eritema nodoso tambm pode ser o sinal anunciador da sarcoidose (ver adiante).

Histopatologia e patogenia
A paniculite pode ser separada em duas amplas categorias baseadas na distribuio da inamao: paniculite predominantemente septal e paniculite predominantemente lobular (Fig. 8.7). Os septos so as divises brosas entre os compartimentos de gordura e contm os feixes neurovasculares. Os lbulos so conglomerados de adipcitos demarcados pelos septos. O modicador predominantemente d a entender que o processo inamatrio no gravemente limitado a apenas um compartimento, mas, na verdade, ir freqentemente se espalhar de um para outro. Um importante passo na realizao de um diagnstico histopatolgico especco a deciso sobre onde se localiza predominantemente a resposta inamatria. No caso do eritema nodoso, a resposta inamatria ocorre no compartimento septal e consiste em linfcitos, histicitos e granulcitos (neutrlos e eosinlos) (Fig. 8.27). Os histicitos multinucleados no interior dos septos so uma descoberta de valor diagnstico considervel (Fig. 8.28). Os septos esto espessados e podem se tornar brticos, dependendo da densidade da inltrao e da durao da reao. No eritema nodoso, embora o inltrado esteja amplamente limitado aos septos subcutneos, comumente existe um elemento de necrose

AUTO-AVALIAO
24. Quais so as duas categorias gerais da paniculite? 25. Em qual categoria da paniculite o eritema nodoso se encaixa? Quais so as caractersticas clnicas do eritema nodoso? E as histopatolgicas? 26. Cite alguns desencadeantes comuns do eritema nodoso.

Fig. 8.27 Caractersticas histopatolgicas do eritema nodoso, uma forma de paniculite septal. Os septos esto espessos e inamados. Existe uma pequena inamao dos lbulos gordurosos.

Fig. 8.28 Eritema nodoso. Existem mltiplas clulas gigantes multinucleadas neste septo. Observe o proeminente fundo broso com celularidade aumentada.

180

CAPTULO 8

DERMATITE NODULAR: SARCOIDOSE

Apresentao clnica
A sarcoidose uma doena sistmica enigmtica com grande variao do espectro clnico, desde discretas ppulas assintomticas, at uma doena pulmonar ameaadora da vida. As leses so freqentemente ppulas ou ndulos vermelho-pardacentos na derme, que podem ocorrer em qualquer local da superfcie cutnea, mas tm uma especial predileo pela face (Fig. 8.29). Granulomas nodulares semelhantes podem ocorrer nas rvores pulmonares e em outras vsceras.

Histopatologia e patogenia
A sarcoidose se manifesta microscopicamente como colees de macrfagos tissulares (ex.: histicitos) conhecidos como granulomas, situados no interior da derme (Figs. 8.30 e 8.31). Diferentemente dos granulomas tuberculides da tuberculose, os granulomas sarcides no so caseosos e no apresentam necrose de coagulao central. Histicitos multinucleados formados pela fuso de clulas individuais so uma descoberta comum (Fig. 8.32). A aparncia microscpica dos granulomas sarcides um pequeno nmero de linfcitos em torno dos granulomas (granulomas nus). Essa aparncia contrasta com a inltrao linfocitria densa que cobre os granulomas em vrias outras doenas granulomatosas, incluindo a tuberculose. Os granulomas sarcides podem ocupar quase toda a derme na pele afetada, ou podem ocorrer em focos relativamente pequenos que so amplamente esparsos. Geralmente as coloraes histoqumicas para organismos infecciosos so negativas. Visto que a causa da sarcoidose permanece desconhecida, os mecanismos da formao do granuloma na sarcoidose no so completamente compreendidos. Em geral, certos estmulos antignicos desencadeiam uma reao da clula T (ver discusso anterior relativa patogenia da dermatite alrgica de contato). Os antgenos apresentados no contexto apropriado induzem a resposta da clula T a liberar vrias citocinas. As citocinas especcas so fator quimiotxico de moncitos e fator inibidor da migrao, juntamente com muitos outros, recrutam macrfagos para o local e orientam as clulas a permanecerem ali. Mesmo os linfcitos sendo um pequeno componente do granuloma sarcide, microscopicamente eles so tidos como cruciais para a patogenia da doena.

Epidemiologia e etiologia
A sarcoidose pode afetar pacientes em qualquer idade ou ascendncia tnica, mas ocorre mais freqentemente em adultos jovens e, nos EUA, mais comum em pessoas descendentes de negros africanos. Entre essa populao, estima-se que a incidncia da doena atinja de 35,5 a 64 casos em 100.000, comparados com 10 a 14 casos em 100.000 brancos. Na Europa, Irlanda e Escandinvia as populaes apresentam um risco aumentado. Tm sido propostas numerosas causas para a sarcoidose, incluindo-se os agentes infecciosos. Entre eles, espcies de Mycobacterium (especialmente M. tuberculosis) tm sido os suspeitos favoritos, embora as investigaes tenham apresentado resultados contraditrios. Outros agentes etiolgicos propostos incluem o Histoplasma, as viroses, e partculas estranhas pouco sistematizadas (que podem desencadear um processo reativo em indivduos suscetveis), embora no existam evidncias slidas que suportem essas causas suspeitas. Um relatrio encontrou um material estranho polarizvel na pele doente de pacientes com sarcoidose, mas os autores enfatizaram que essa descoberta provavelmente reete a propenso ao desenvolvimento de leses de sarcoidose em torno de um nicho de um material estranho em pacientes afetados e no implica no fato de a sarcoidose ser diretamente causada por detritos estranhos. No est claro em que grau a herana gentica determina a suscetibilidade de um indivduo sarcoidose, embora uma incidncia mais elevada de sarcoidose do que a esperada entre lhos de pacientes afetados seja sugestiva de um papel gentico.

Fig. 8.29 Ppulas pardo-avermelhadas no trax, tpicas da sarcoidose. (Reproduzido, com autorizao, de Hurwitz RM, Hood AF:
Pathology of the Skin: Atlas of the Clinical-Pathological Correlation. Appleton & Lange. Copyright 1998, McGraw-Hill, Inc.)

Fig. 8.30 Caractersticas histopatolgicas da sarcoidose, uma dermatite nodular. Note a inltrao densa das clulas inamatrias pela maior parte da derme.

DOENAS DA PELE

181

e provavelmente serve como um nicho para o desenvolvimento das leses da sarcoidose. O diagnstico da sarcoidose pode ser difcil. Ele sempre um diagnstico de excluso. Somente quando o espectro clnico consistente com a sarcoidose, e a investigao convencional no descobriu uma origem (infecciosa ou outra), pode o diagnstico da sarcoidose ser estabelecido com conana. Investigaes teis incluem as telerradiograas de trax e as radiograas dos ossos com achados sugestivos dessa doena, ou uma biopsia de pele ou de outro tecido envolvido, demonstrando os granulomas no-caseosos caractersticos.

Fig. 8.31 Sarcoidose. Histicitos fracamente corados formam agregados nodulares entre o colgeno da derme.

AUTO-AVALIAO
27. Quem desenvolve sarcoidose? O quo comum ela ? 28. Qual o padro de doena inamatria da pele apresentado pela sarcoidose? 29. Como a patologia das leses cutneas da sarcoidose corresponde a leses clnicas?

Estudos sobre a organizao dos granulomas sarcides sugerem um modelo de disposio dos linfcitos semelhante quele da lepra tuberculide, uma condio na qual a resposta imunopotencial mantm os M. leprae em vericao relativa. Nessas condies, os linfcitos que se apresentam no interior dos centros dos granulomas so CD4 positivos, enquanto as clulas CD8 positivas esto dispostas na periferia. Essa estrutura pode permitir que as clulas CD4 auxiliares dirijam a resposta imune em torno de um antgeno ofensivo, enquanto as clulas CD8 supressoras limitam a extenso da resposta. Os granulomas no so organizados nesse modelo na lepra lepromatosa, e a falta de uma reao supressora efetiva permite a proliferao descontrolada do bacilo M. leprae.

FOLICULITES E PERIFOLICULITES: ACNE

Apresentao clnica
A acne se apresenta mais comumente como comedes da base folicular, ppulas inamatrias, ou pstula, sobre a face, o pescoo, o trax e o dorso (Figs. 8.33 e 8.34). Os adolescentes so caracteristicamente acometidos, mas as acnes neonatal e dos adultos tambm so comuns. A acne nodulocstica desgurante que resulta em cicatrizes graves no ocorre antes da puberdade.

Manifestaes clnicas
O quadro clnico da sarcoidose muito amplo. O espectro dos sintomas em paciente individual depende de quais tecidos esto envolvidos e de sua extenso. Existem vrias apresentaes prototpicas. Uma delas consiste na linfadenomegalia pulmonar hilar bilateral (resultante dos granulomas sarcides nos linfonodos perilares) e o eritema nodoso agudo, uma combinao conhecida como sndrome de Lfgren. Febre, artralgias, uvete e acometimento do parnquima pulmonar so comuns na sndrome de Lfgren. Uma outra variante da sarcoidose envolve o nariz, com ppulas em forma de gota nos rebordos das narinas. Essa apresentao conhecida como lpus pernio, um termo algo antigo que continua tendo amplo uso na dermatologia. Mais recentemente, a designao sarcoidose dos rebordos nasais tem sido proposta para essa variante. Esse achado cutneo habitualmente indica um acometimento signicativo da rvore traqueobrnquica ou do parnquima pulmonar. A doena de pele ocorre em 33% dos casos da sarcoidose sistmica, embora 80% dos pacientes com sarcoidose da pele apresentem doena sistmica concomitante. Os pulmes so comumente envolvidos e a possibilidade do acometimento pulmonar deve sempre ser investigada em todos os casos de sarcoidose. O espectro das leses da sarcoidose na pele inclui da colorao da pele at ppulas vermelho-pardacentas, placas e ndulos, perda de plos (alopecia) sobre o couro cabeludo ou em outros locais, alterao pigmetar, lceras e numerosos outros padres mimetizando vrias outras doenas. Novas ppulas drmicas ou ndulos surgindo sobre tatuagens existentes h vrios anos so um fenmeno bem reconhecido da sarcoidose. Isso no deve causar surpresa, porque o pigmento da tatuagem um corpo estranho que fagocitado por macrfagos teciduais

Epidemiologia
A acne vulgar to comum que dito por alguns autores que afeta praticamente todo mundo em algum ponto de suas vidas. O pico de incidncia aos 18 anos de idade, entretanto um grande nmero de adultos at os 40 anos afetado.

Histopatologia e patogenia
Histopatologicamente, a acne de comedo se manifesta como um folculo aumentado com um denso tampo de ceratina no

Fig. 8.32 Sarcoidose. Clulas gigantes como visto aqui no centro do campo so comuns nos granulomas sarcides.

182

CAPTULO 8 bactria Propionibacterium acnes no interior dos folculos com tampo; e (4) uma resposta inamatria secundria. A formao dos tampes de ceratina no interior dos folculos um processo complexo que se acredita ser geneticamente controlado no nvel celular. Os ceratincitos tornam-se viscosos e no conseguem drenar adequadamente, produzindo o tampo folicular. Ao contrrio da crena mais comumente adotada, no a sujeira da pele que causa a acne, e a limpeza freqente e vigorosa no melhora a condio. No entanto, algumas substncias exgenas, como cosmticos oleosos ou produtos para cuidados capilares base de petrleo, podem promover a formao de comedes e, portanto, agravar a acne. Entretanto, os folculos com tampo por si s jamais iriam se tornar comedes, se no existisse a produo de gordura e a ocorrncia do crescimento excessivo da P acnes. A P. acnes um organismo comensal da pele. Porm, com bastante gordura como fonte de alimento, juntamente com o ambiente bem protegido do folculo com tampo, ocorre o crescimento excessivo do P. acnes. A gordura passa a ser quebrada para se transformar em lipdios constituintes e cidos graxos livres. A incapacidade dos restos ceratinosos e da gordura de sarem livremente do folculo expande o canal folicular. A bactria libera fatores quimiotxicos para os neutrlos, e sua inltrao no folculo resulta na formao pustulenta. Enzimas neutroflicas enfraquecem as paredes foliculares e ocorre o rompimento folicular, liberando grandes quantidades de reagentes inamatrios dentro da derme. Linfcitos, macrfagos e mais neutrlos respondem, e a leso comedonal transformada em uma ppula inamada, pstula, ou ndulo da acne. A ruptura folicular e uma intensa reao inamatria secundria podem resultar em cicatrizes profundas em alguns hospedeiros.

Fig. 8.33 Acne vulgar. Existem numerosas ppulas com tampes centrais pretos chamados comedes abertos ou cabeas pretas. (Reproduzido, com autorizao, de Hurwitz RM, Hood AF:
Pathology of the Skin: Atlas of Clinical-Pathological Correlation. Appleton & Lange. Copyright 1998, McGraw-Hill, Inc.)

interior de seu infundbulo. Se o orifcio folicular aberto, a leso da acne chamada de comedo aberto. Se o orifcio normal e o folculo se expande por baixo da superfcie da pele, a leso chamada de comedo fechado. Variaes inamatrias secundrias ocorrem comumente no interior das unidades foliculares com tampes. Neutrlos podem acompanhar os tampes de ceratina no canal folicular, criando uma leso pustulenta. As leses da acne inamatria so conseqncia dos folculos que se romperam, resultando no derramamento dos restos ceratnicos para o interior da derme perifolicular, provocando uma densa reao inamatria com uma mistura de neutrlos, linfcitos e histicitos (Fig. 8.35). A compreenso da evoluo das leses da acne tem proporcionado tratamentos efetivos para a grande maioria dos casos. Existem quatro componentes essenciais para o desenvolvimento das leses da acne: (1) tamponamento da unidade folculosebcea; (2) produo de gordura; (3) crescimento excessivo da

Manifestaes clnicas
O espectro da acne grave um tanto amplo. Nos neonatos, andrgenos maternos estimulam o alargamento e a superproduo de gordura pelas glndulas sebceas. A presena de gordura promove crescimento excessivo do P. acnes e a acne persiste at que os andrgenos maternos tenham desaparecidos e as glndulas sebceas se atroem at um tamanho normal para um neonatal. A produo signicativa de gordura no se inicia novamente at a puberdade. Sob estimulao de andrgenos na puberdade, as glndulas sebceas aumentam mais uma vez e produzem gordura nas reas sebceas do corpo, principalmente a face, o pescoo, o trax e as costas (as mesmas reas que so mais afetadas pela acne). O aparecimento pode ser rpido ou gradual, e a gravidade pode variar de nvel, de primariamente comedonal, ppulas e pstulas inamatrias, at ndulos doloridos e signicativamente inamatrios. As variantes com graves cicatrizes podem ser explosivas no incio e se apresentarem com sintomas sistmicos de febre e atralgias. A acne pode se apresentar como um componente de uma sndrome, como na doena policstica do ovrio (ex: sndrome de Stein-Leventhal ) ou a chamada sndrome de SAPHO (sinovite, acne, pustulose palmoplantar, hiperostosis e ostete). Ao menos na sndrome de Stein-Leventhal, pode haver inuncias hormonais que predispem ao desenvolvimento das leses da acne. Os tratamentos para acne so muitas vezes multifacetados e visam restaurar a ceratinizao normal e a descamao dos ceratincitos foliculares com o uso tpico ou sistmico de anlogos da vitamina A (ex: retinides); o controle da P. acnes e da inamao com antibiticos (como o perxido de benzila tpico, ou a eritromicina ou a tetraci-

Fig. 8.34 Acne vulgar. A ppula vermelha e crostas com cicatrizes ocasionais so tpicas de acne inamatria. (Reproduzido, com
autorizao, de Hurwitz RM, Hood AF: Pathology of the Skin: Atlas of Clinical-Pathological Correlation. Appleton & Lange. Copyright 1998, McGraw-Hill, Inc.)

DOENAS DA PELE

183

ESTUDO DE CASOS
(Ver respostas no Cap. 25.) Eva M. Aagaard, MD CASO 24
Uma mulher de 25 anos apresenta-se com uma reclamao de uma erupo que tem se desenvolvido pelas ltimas semanas e parece estar progredindo. Ao exame, se observa que ela apresenta algumas leses semelhantes a placas, sobre a superfcie extensora de ambas as extremidades superiores e inferiores, bem como leses semelhantes no seu couro cabeludo. As placas so eritematosas, com escamas prateadas, e so nitidamente marginadas.

Questes
A. Qual o diagnstico provvel? Esta doena de pele gentica, relativa ao ambiente, ou ambos? Baseado em que evidncia? B. Quais so os mecanismos siopatolgicos subjacentes ao desenvolvimento das placas, escamas e eritema, caractersticos deste distrbio? C. Que defeitos imunolgicos tm sido implicados em pacientes com esta doena?
Fig. 8.35 Aparncia histopatolgica da acne. Existe um folculo com um tampo central de ceratina. A parede do folculo se rompeu e numerosos neutrlos preenchem a derme em torno do folculo. Esta leso pode corresponder a uma ppula eritematosa observada na acne inamatria (ver Fig. 8.33).

CASO 25
Uma mulher de 35 anos que recentemente voltou da frica apresenta-se na clnica reclamando de um exantema. Durante a sua viagem, ela desenvolveu um exantema pruriginoso em ambos os braos. Ela apresenta um histrico mdico sem nada de extraordinrio. Entre os medicamentos utilizados recentemente esto a cloroquina para a prolaxia da malria. O exame revela mltiplas ppulas violceas na superfcie extensora dos braos. As leses tm bordas angulares e cumes planos. Algumas delas apresentam pequenas estrias brancas na superfcie, visveis a olho nu.

clina orais); e a diminuio da produo de gordura com medicamentos retinides e antiandrognicos, como a espironolactona. Em uma observao prtica, os pacientes geralmente so instrudos a evitar a lavagem facial de forma excessiva porque isso no auxilia na melhora da acne e pode ocasionar uma irritao secundria, diminuindo a tolerncia aos tratamentos tpicos. Lavar suavemente a face 1 vez/dia com um adstringente facial brando ou um sabonete suave tudo que necessrio. Os pacientes so tambm aconselhados a evitar o uso de cosmticos gordurosos, geralmente aqueles rotulados como comedognicos, bem como produtos para cuidados capilares com petrleo.

Questes
A. Qual o diagnstico provvel? Qual a possvel causa subjacente? B. Qual o mecanismo siopatolgico pelo qual essas leses cutneas so formadas? C. Que mudanas histopatolgicas na pele so responsveis pelo surgimento destas leses como ppulas violceas com pequenas estrias brancas?

AUTO-AVALIAO
30. Por que alguns lactentes desenvolvem a acne? Quais so os fatores que explicam sua resoluo espontnea? 31. Qual a siopatologia do desenvolvimento da leso da acne? 32. Cite algumas categorias amplas de tratamento para a acne, e qual aspecto da patogenia da acne cada uma visa?

CASO 26
Uma mulher de 27 anos apresenta-se na clnica de cuidados de urgncia reclamando de uma erupo vermelha com coceira, que se desenvolveu subitamente nos seus braos e pernas e est se espalhando para o tronco. Ela nega ter lcera na boca ou na regio genital. O seu histrico mdico no apresenta nada de extraordinrio, exceto por episdios ocasionais de herpes genital. O mais recente aoramento ocorreu h aproximadamente 2 semanas. Geralmente, ela toma aciclovir VO nessas ocasies, porm sua prescrio mdica expirou e ela no

184

CAPTULO 8 Questes
A. Qual o diagnstico dermatolgico provvel? Cite alguns possveis precipitantes dessa doena neste paciente. B. Qual o mecanismo patognico subjacente atravs do qual as leses so formadas? C. Que caractersticas histolgicas so responsveis pelo surgimento de leses como ppulas e prpuras? D. Sobre quais sintomas adicionais deveria esse paciente ser perguntado? Algum exame laboratorial deve ser requisitado?

tomou nenhum medicamento na sua ltima crise. No exame fsico, observa-se que ela tem mltiplas ppulas eritematosas pelos braos, pernas e tronco. Muitas dessas ppulas tm uma rea central escurecida ou clara, de modo que tais leses se assemelham a alvos. No h evidncia de envolvimento da mucosa.

Questes
A. Qual o diagnstico provvel? B. Qual o mecanismo siopatolgico pelo qual estas leses de pele so formadas? De que maneira esta doena semelhante ou diferente do lquen plano? C. Quais os fatores que desencadearam essa erupo? Que evidncias suportam essa ligao? D. O que responsvel pela aparncia de alvo destas leses, e o que mostra a histopatologia?

CASO 29
Uma mulher de 30 anos se apresenta na clnica reclamando de ter uma erupo com coceira por todo o corpo. Ela notou que suas pernas se tornaram vermelhas, doloridas e com bolhas aproximadamente 2 dias aps ter feito uma caminhada em rea de mata fechada. Ela diz que coando estourou as bolhas e depois disso a erupo cou muito pior e se espalhou por todo o corpo. Est convencida de que a erupo no poderia ser por veneno de hera, porque em uma oportunidade anterior ela foi exposta quela planta e no desenvolveu a erupo. No exame existem vesculas eritematosas e bolhosas em faixas lineares em ambas as pernas. Algumas reas apresentam transudato, com crostas amareladas. Existem placas eritematosas denidoras da doena entremeadas com ppulo-vesculas no tronco e nos braos.

CASO 27
Um homem de 65 anos se apresenta na clnica dermatolgica com uma queixa de desenvolvimento de bolhas em seu abdome e nas extremidades ao longo da ltima semana. As leses consistiam inicialmente em manchas vermelhas, seguidas pela formao de bolhas. Elas so pruriginosas, porm no so doloridas. O paciente no tem outras reclamaes e nega o envolvimento da membrana mucosa. O exame mostra apenas grandes bolhas, mltiplas e tensas, com uma base eritematosa ao longo da parte inferior do tronco e nas extremidades. O aspecto clnico parece mais consistente com pengide bolhoso.

Questes
A. Qual o diagnstico provvel? Que caracterstica no exame fsico um sinal cardinal? B. O que faz com que a erupo se espalhe? C. Como voc explica o diagnstico ao paciente luz do fato de ela no ter desenvolvido uma erupo depois da conhecida exposio ao veneno de hera no passado? Por que a erupo no apareceu at 2 dias aps a aparente exposio?

Questes
A. Qual o diagnstico diferencial principal para as mltiplas bolhas? Como estas doenas se diferenciam, e por que a distino importante? B. Qual o diagnstico mais provvel, e o que um exame histolgico de conana mostraria? C. O que se espera encontrar na microscopia com imunouorescncia direta? D. Qual o mecanismo atravs do qual se presume que tenha ocorrido a formao de bolhas no pengide bolhoso?

CASO 30
Uma mulher de 45 anos se apresenta na clnica com uma erupo nas pernas h 2 meses. Ela observa que a erupo comeou logo aps ter cuidado de sua sobrinha, a qual teve uma inamao na garganta. Ela mesma teve inicialmente dor de garganta, mas parou de doer depois de ter tomado antibiticos durante 2 dias, que tinha deixado de tomar de uma prescrio anterior. Ao exame, ela apresenta nas partes inferior e anterior das pernas, alguns ndulos eritematosos dispersos sensveis ao toque, denidores da doena.

CASO 28
Um homem de 60 anos apresenta-se na clnica reclamando de uma erupo recorrente. Ele arma que nos 2 ou 3 ltimos meses tem apresentado vrios episdios de uma erupo prurigonosa no-dolorosa sobre as suas extremidades distais inferiores. As leses so descritas como roxas e elevadas. O seu histrico mdico marcado por uma hepatite C sem histrico de cirrose e por neuropatia perifrica. O paciente foi recentemente tratado de otite mdia com amoxilina. Ele no tem tomado nenhum outro medicamento. O exame fsico revela apenas ppulas roxo-avermelhadas sobre as extremidades distais inferiores (prpura palpvel). A pele subjacente hiperpigmentada. A biopsia revela neutrlos, restos neutroflicos e depsitos de protenas amorfas envolvendo os pequenos vasos sanguneos, compatvel com necrose brinide.

Questes
A. Qual o diagnstico provvel? Qual a provvel causa? Que poderia explicar a razo da erupo ter persistido? B. Quais as outras causas comuns desta condio? C. Qual o mecanismo siopatolgico da formao da leso da pele? D. Quais so os achados histopatolgicos desta doena?

DOENAS DA PELE CASO 31

Um homem de 52 anos afro-americano se apresenta na clnica com uma erupo que tem piorado h alguns meses. A reviso dos sistemas notvel pela tosse crnica. O exame revela mltiplas ppulas vermelha-pardacentas com base na derme, localizadas no tronco, nos braos e no rosto. Algumas leses esto agrupadas, prximo s narinas. No restante, o exame no apresenta nada extraordinrio.

185

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Lquen plano
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Questes
A. Qual o diagnstico provvel? Que informao necessria para conrmar este diagnstico? B. Baseado no exame clnico, que rgo sistmico (alm da pele) est em risco de envolvimento com a doena? C. Quais so as caractersticas histopatolgicas desta doena? D. Como se apresenta clinicamente?

Eritema multiforme
Aurelian L et al: Understanding the pathogenesis of HSV-associated erythema multiforme. Dermatology 1998;197:219. Ayangco L, Rogers RS III: Oral manifestations of erythema multiforme. Dermatol Clin 2003;21:195. Chrysomali E et al: Apoptosis in oral erythema multiforme. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1997;83:272.

CASO 32
Uma garota de 15 anos se apresenta na clnica reclamando de espinhas h 6 meses. Ela vem lavando o rosto 4 vezes/dia, por tempo indeterminado, para manter a pele sem sujeira e sem oleosidade, mas isso no tem ajudado. O exame revela algumas dzias de ppulas eritematosas e pstulas pela testa e na rea central da face com comedes abertos e fechados dispersos. Considera-se o diagnstico de acne inamatria moderada.

Pengide bolhoso
Budinger L et al: Identication and characterization of autoreactive T cell responses to bullous pemphigoid antigen 2 inpatients and healthy controls. J Clin Invest 1998;102:2082. De Pita O et al: T-helper 2 involvement in the pathogenesis of bullous pemphigoid: Role of soluble CD30 (sCD30). Arch Dermatol Res 1997;289:667. Joly P et al, French Bullous Study Group: Clinical criteria for the diagnosis of bullous pemphigoid: A reevaluation according to immunoblot analysis of patient sera. Dermatology 2004;208:16. Kitajima Y et al: Internalization of the 180 kDa bullous pemphigoid antigen as immune complexes in basal keratinocytes: An important early event in blister formation in bullous pemphigoid. Br J Dermatol 1998;138:71.

Questes
A. Por que a prtica da lavagem cuidadosa no tem auxiliado em sua condio? Qual o conselho que voc daria a ela relativamente limpeza facial? B. Qual o ciclo de vida de uma ppula inamatria da acne? C. Cite algumas categorias gerais do tratamento da acne. Que componente do desenvolvimento da leso cada uma visa?

Vasculites leucocitoclsticas
Claudy A: Pathogenesis of leukocytoclastic vasculitis. Eur J Dermatol 1998;8:75. Crowson AN et al: Cutaneous vasculitis: A review. J Cutan Pathol 2003; 30:161. Grunwald MH et al: Leukocytoclastic vasculitis: Correlation between dierent histologic stages and direct immunouorescence results. Int J Dermatol 1997;36:349. Sais G et al: Adhesion molecule expression and endothelial cell activation in cutaneous leukocytoclastic vasculitis: An immunohistologic and clinical study in 42 patients. Arch Dermatol 1997;133:443. Sais G et al: Prognostic factors in leukocytoclastic vasculitis: A clinicopathologic study of 160 patients. Arch Dermatol 1998;134:309.

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Doena pulmonar
Thomas J. Prendergast, MD e Stephen J. Ruoss, MD

A principal funo siolgica dos pulmes tornar o oxignio disponvel aos tecidos para o metabolismo e remover o principal subproduto daquele metabolismo: o dixido de carbono. Os pulmes desenvolvem esta funo movendo o ar inspirado at bem prximo do leito capilar pulmonar para permitir a troca de gases por difuso simples. Isso realizado a uma carga mnima, ecientemente regulada sobre uma ampla variao de demanda metablica e ocorre em estreita associao entre a ventilao e a perfuso pulmonares. A extensa rea de superfcie do sistema respiratrio tambm precisa estar protegida de uma grande variedade de agravos infecciosos e ambientais nocivos. Os humanos possuem um sistema respiratrio complexo e eciente que satisfaz essas diversas necessidades. Quando ocorre alguma leso aos componentes do sistema respiratrio, a funo integrada do todo rompida. As conseqncias podem ser profundas. Leses ou disfunes das vias respiratrias resultam em doenas pulmonares obstrutivas, incluindo a bronquite e a asma, ao passo que leses no parnquima pulmonar podem produzir doena restritiva do pulmo ou doena vascular pulmonar. Para entender as apresentaes clnicas da doena pulmonar necessrio primeiro entender as organizaes anatmica e funcional dos pulmes, que determinam a funo normal.

AUTO-AVALIAO
1. Quais so as duas principais funes siolgicas dos pulmes? 2. Quais so os requisitos para a funo pulmonar bemsucedida?

lobo inferior; o lobo mdio e a lngula so os terceiros lobos nos pulmes direito e esquerdo, respectivamente. No nal da expirao, a maior parte do volume dos pulmes ar (Quadro 9.1), enquanto quase metade da massa dos pulmes corresponde ao volume sanguneo. Uma prova da delicada estrutura da regio de troca de gases dos pulmes que o tecido alveolar tem um peso total de apenas 250 g, mas uma rea de superfcie total de 75 m2. As bras do tecido conectivo e o surfactante servem para manter a integridade anatmica dessa grande e complexa rea de superfcie. As bras do tecido conectivo so estruturas de colgeno e elastina altamente organizadas. Elas se irradiam por dentro dos pulmes, dividindo segmentos, revestindo vias respiratrias e vasos, e suportando as paredes alveolares com redes brosas delicadas e bastante elsticas. O suporte elstico multidirecional fornecido por essa rede permite que os pulmes suportem a si prprios, desde o alvolo s vias respiratrias, e mantenham a permeabilidade das vias respiratrias, apesar das grandes variaes de volume. O surfactante um material complexo produzido pelas clulas alveolares do tipo II e composto por mltiplos fosfolipdios e protenas associadas especcas. A presena do surfactante recobrindo a superfcie epitelial alveolar produz uma importante reduo da tenso supercial, permitindo a expanso dos alvolos com uma presso distensora transpulmonar inferior a 5 cm H2O. Na ausncia desta camada ativa da superfcie, o aumento da tenso da superfcie associado reduo do volume alveolar durante a expirao poderia fechar os alvolos. A presso de distenso necessria para a reexpanso desses alvolos seria maior do que o esforo ventilatrio normal poderia produzir. Portanto, a funo siolgica do surfactante aumenta a estabilidade anatmica dos pulmes. Quadro 9.1 Componentes do pulmo humano normal1
Componente Volume (m) ou massa (g) 2.400 900 400 500 250 250 a 300 60 a 80 50 a 70 100 a 185 Espessura (m)

ESTRUTURA E FUNO PULMONARES NORMAIS

ANATOMIA
O sistema respiratrio maduro consiste em pulmes recobertos pela pleura visceral, contidos pela parede torcica e o diafragma, este ltimo servindo em condies normais como o principal msculo fole para a ventilao. Os pulmes so divididos em lobos, cada um demarcado pela pleura visceral interveniente. Cada pulmo possui um lobo superior e um 187

Gs (capacidade funcional residual) Tecido Sangue Pulmo Estruturas de suporte Paredes alveolares Epitlio Endotlio Interstcio
tory Medicine, 2a ed., Saunders, 1994.

0,18 0,10 0,22

1 Reproduzido, com autorizao, de Murray JF, Nadel JA: Textbook of Respira-

188

CAPTULO 9 As unidades respiratrias terminais so as unidades siolgicas e anatmicas terminais dos pulmes, com paredes de clulas epiteliais alveolares nas, que proporcionam a troca de gases com o leito capilar alveolar. O principal local de resistncia ao uxo de ar nos pulmes dentro do brnquio de tamanho mdio (Fig. 9.2). Isso parece contraditrio, porque esperar-se-ia que as vias respiratrias de menor calibre fossem os locais de maior resistncia. As ramicaes repetitivas das pequenas vias respiratrias levam a um profundo aumento da rea de seo transversal, a qual normalmente no contribui signicativamente para a resistncia nas vias respiratrias (Fig. 9.3). Em condies patolgicas como a asma, na qual os brnquios menores e os bronquolos se tornam estreitados, a resistncia das vias respiratrias pode aumentar signicativamente. O sistema arterial pulmonar opera em estreita associao com a ramicao da rvore brnquica nos pulmes (Fig. 9.4). Em virtude da capacidade de regular cuidadosamente os calibres arterial e brnquico, o arranjo anatmico proporciona o local ideal para a contnua combinao entre ventilao e perfuso para os segmentos pulmonares.

Anatomia da via respiratria e epitelial

A atual diviso anatmica dos pulmes baseada principalmente na separao da rvore traqueobrnquica em vias respiratrias condutoras, que proporcionam o movimento do ar do ambiente externo para as reas de troca gasosa, e em unidades respiratrias terminais, ou cinos, as vias respiratrias e as estruturas alveolares associadas que participam diretamente da troca gasosa (Fig. 9.1). As vias respiratrias condutoras proximais, cobertas pelo epitlio colunar ciliado pseudoestraticado, so suportadas por um esqueleto cartilaginoso em suas paredes e contm glndulas secretoras na parede epitelial. O epitlio ciliado tem uma orientao uniforme dos clios, que se movem em unssono em direo faringe. Essa ao ciliar, juntamente com a camada mucosa produzida pelas glndulas mucosas secretoras da submucosa, proporciona um mecanismo para o transporte contnuo de materiais contaminantes ou excessivos para fora dos pulmes. O msculo liso circular das vias respiratrias tambm est presente, porm se reduz com as glndulas secretoras e ento desaparece, medida que os ramos das vias respiratrias evoluem no pulmo e diminuem seu calibre. As menores vias respiratrias condutoras so os bronquolos norespiratrios. Eles so caracterizados com a perda do msculo liso e da cartilagem, porm com a reteno de um epitlio cuboidal que pode ser ciliado e que no uma rea de troca gasosa. Os lobos pulmonares so divididos em lbulos menos distintos, denidos como colees de unidades respiratrias terminais limitadas de forma incompleta por septos de tecido conjuntivo.
Respiratrio No-respiratrio Glndulas brnquicas, cartilagem Traquia Gerao 0 1 2

Sistema nervoso pulmonar

Os pulmes so ricamente inervados com bras nervosas dos sistemas parassimptico (vagal), simptico, e dos chamados sistemas no-adrenrgico e no-colinrgico (NANC). As bras eferentes incluem: (1) bras parassimpticas, com eferentes colinrgicos muscarnicos que medeiam a broncoconstrio, a vasodilatao pulmonar, e a secreo das glndulas mucosas; (2) bras simpticas, cuja estimulao produz o relaxamento

Vias respiratrias de conduo

Brnquios

0,08

Resistncia (cm H2O/l/s)

7 8 9

0,06

Bronquolos

15 16 17 18 19 20 21 22 23

0,04

Unidades respiratrias terminais

0,02

Brnquio segmentar

Bronquolos terminais

Ductos alveolares

10

15

20

Fig. 9.1 Subdiviso das vias respiratrias de conduo e das unidades respiratrias terminais. Esta ilustrao esquemtica demonstra a subdiviso tanto das vias respiratrias de conduo, como das vias respiratrias. Ramicaes sucessivas produzem geraes crescentes das vias respiratrias comeando pela traquia. Observe que os segmentos de troca de gases do pulmo so encontrados somente aps extensivas ramicaes, com decrscimo concomitante no dimetro das vias respiratrias e incremento na rea transversa total (ver Figs. 9.2 e 9.3). (Modicado
e reproduzido, com autorizao, de Weibel ER: Morphometry of the Lung. Springer, 1963.)

Gerao das vias respiratrias

Fig. 9.2 Localizao da principal posio da resistncia ao uxo de ar. Da segunda quinta geraes das vias respiratrias esto os brnquios segmentares e os bronquolos maiores. Nos indivduos normais, eles apresentam maior resistncia ao uxo de ar. As vias respiratrias menores contribuem relativamente pouco, apesar do seu menor calibre, devido ao enorme nmero de paralelamentos. Compare com a Fig. 9.3. (Reproduzido, com autorizao,
de West JB: Respiratory Physiology: The Essentials, 4a ed., Williams & Wilkins, 1990.)

DOENA PULMONAR
500

189

bras C incluem um padro respiratrio rpido e supercial, secreo mucosa, tosse e diminuio da freqncia cardaca na inspirao.

400 rea total do corte transversal (cm2)

Anatomia vascular e linftica

O sistema vascular pulmonar tem dois componentes principais: os vasos pulmonares e os vasos brnquicos (Fig. 9.4). As artrias pulmonares so vasos envoltos pelo msculo liso que percorrem a rvore brnquica e proporcionam a perfuso do parnquima pulmonar. Elas so bastante sensveis P2 alveolar e apresentam uma signicativa resposta vasoconstritora hipoxia. Isso proporciona um mecanismo sensvel para a manuteno da associao entre a perfuso alveolar e a ventilao. Por sua vez, as veias pulmonares drenam o parnquima pulmonar alveolar, assumindo um curso no septo intralobular distinto do feixe broncovascular pulmonar. Os vasos brnquicos se originam da circulao sistmica para fornecer sangue a praticamente todas as estruturas intrapulmonares, exceto o parnquima, incluindo a rvore brnquica, os sistemas nervoso e linftico pulmonares, e os septos de tecido conjuntivo. As artrias brnquicas se anastomosam com os vasos capilares da circulao pulmonar, porm normalmente contribuem com apenas 1 a 2% de toda circulao pulmonar. Esse uxo pode aumentar de forma signicativa na presena de inamaes crnicas e ser a principal fonte de hemoptise. Os vasos linfticos pulmonares se desenvolvem ao longo das vias respiratrias e dos sistemas vasculares do pulmo. Os linfticos so encontrados nos espaos de tecidos conjuntivos da pleura visceral, da membrana peribroncovascular e dos septos interlobulares. Os linfticos so encontrados distalmente at os bronquolos respiratrios terminais, porm no penetram no espao do tecido conjuntivo das paredes alveolares (Fig. 9.4). Portanto, o lquido que percorre seu caminho para o interior do interstcio alveolar precisa ultrapassar uma pequena distncia at a regio dos bronquolos terminais para obter acesso aos linfticos drenantes. As pleuras visceral e parietal contm vasos linfticos associados. Esses vasos em particular, os linfticos associados pleura parietal so responsveis pela limpeza rpida do lquido do espao pleural.

300

200 Zona de conduo

Zona respiratria

100

Bronquolos terminais 0 5 10 15 20 23

Gerao das vias respiratrias

Fig. 9.3 Gerao das vias respiratrias versus rea transversa total dessas vias. Observe o rpido aumento da rea transversa total na zona respiratria (compare com a Fig. 9.1) e a queda na resistncia como uma conseqncia do aumento da rea transversal (compare com a Fig. 9.2). Como resultado, a velocidade para a frente dos gases durante a inspirao torna-se muito baixa no nvel dos bronquolos respiratrios, e a difuso dos gases se transforma na principal forma da ventilao. (Reproduzido, com
autorizao, de West JB: Respiratory Physiology: The Essentials, 4a ed., Williams & Wilkins, 1990.)

do msculo liso brnquico, a vasoconstrio pulmonar e a inibio da atividade das glndulas secretoras; e (3) o sistema NANC, com mltiplos transmissores implicados, incluindo o adenosina-trifosfato (ATP), o xido ntrico (NO), e os neurotransmissores peptdicos, como a substncia P e o peptdio intestinal vasoativo (VIP). O sistema NANC participa dos eventos inibitrios, incluindo broncodilatao, e pode funcionar como o balano recproco predominante ao sistema colinrgico excitatrio. Os aferentes pulmonares consistem principalmente nas bras sensoriais vagais. Essas incluem as seguintes: 1. Fibras dos receptores da dilatao broncopulmonar, localizadas na traquia e nos brnquios proximais. A estimulao dessas bras pela insuao pulmonar resulta na broncodilatao e no aumento da freqncia cardaca. 2. Fibras dos receptores da irritao, que tambm so encontradas nas vias respiratrias proximais. A estimulao dessas bras por diversos estmulos inespeccos desencadeia as respostas eferentes, incluindo a tosse, a broncoconstrio e a secreo mucosa. 3. As bras C, ou bras dos receptores justacapilares (J), so bras amielnicas que terminam no parnquima pulmonar e nas paredes brnquicas, e respondem a estmulos mecnicos e qumicos. As respostas reexas associadas estimulao das

Estrutura e funo imunolgicas

De todos os rgos do corpo, os pulmes tm uma especial exposio a agresses hostis. Em um adulto, a ventilao diria em repouso totaliza cerca de 6.000 de ar por dia, uma quantidade que aumentada substancialmente com o exerccio. Essa exposio a um ambiente aberto, no-estril, implica um risco constante de agresses txicas, infecciosas, ou inamatrias. Alm do mais, a circulao pulmonar contm o nico leito capilar no corpo atravs do qual todo o volume sanguneo circulante tem que uir a cada ciclo cardaco. Como conseqncia, o pulmo uma peneira vascular obrigatria e funciona como o principal local de defesa contra a disseminao hematognica de infeces ou outras inuncias nocivas. A proteo dos pulmes contra agresses ambientais e infecciosas envolve um grupo de respostas complexas capazes de providenciar uma defesa oportuna e bem-sucedida contra a agresso, atravs das vias respiratrias ou pelo leito vascular. Conforme demonstrado no Quadro 9.2, conveniente, para ns de discusses, separar essas respostas em duas grandes categorias protees qumicas e fsicas inespeccas, e estruturas e aes imunes especcas todas operando de forma a prevenir leses ou invases microbiolgicas das grandes reas epitelial e vascular do pulmo.

190

CAPTULO 9
Fig. 9.4 Anatomia das vias respiratrias, vascular e linftica do pulmo. Este diagrama esquemtico demonstra as relaes anatmicas gerais das vias respiratrias e as unidades respiratrias terminais com os sistemas vascular e linftico do pulmo. Os seguintes pontos so importantes: (1) o sistema da artria pulmonar caminha adjacente rvore brnquica, enquanto o sistema de drenagem das veias pulmonares est afastado das vias respiratrias; (2) o aporte sanguneo para as paredes brnquicas fornecido pelas artrias brnquicas, ramicaes de origem arterial sistmica; (3) os linfticos se encontram adjacentes tanto s artrias, como aos sistemas venosos e so muito abundantes no pulmo; e (4) os linfticos so encontrados to distantes distalmente quanto os bronquolos respiratrios terminais, porm no penetram nas paredes alveolares. (A, alvolos; DA, ducto alveolar; BR, bronquolo respiratrio; BT, bronquolo terminal.) (Reproduzido, com autorizao, de Staub NC: The physiology of pulmonary edema. Hum Pathol 1970;1:419.)

Artria pulmonar Nervos vasomotores Brnquio Artria brnquica Linfticos

Nervo bronquiomotor Veia pulmonar

BT Linfticos Nervos vasomotores A BR A A DA DA A A A DA A DA A A

VOLUMES, CAPACIDADES E A ESPIROGRAFIA NORMAL DOS PULMES

O volume de gs nos pulmes dividido em volumes e capacidades, conforme demonstrado nas colunas esquerda, da gura adiante. Os volumes pulmonares so primrios: eles no se sobrepem uns aos outros. O volume total (VT) a quantidade de gs inalado e exalado em cada respirao em repouso. O volume respiratrio normal em uma pessoa de 70 kg aproximadamente 350 a 400 m. O volume residual (VR) a quantidade de gs restante nos pulmes no nal da expirao mxima. As capacidades pulmonares so compostas de dois ou mais volumes pulmonares. A capacidade vital (CV) a quantidade total de gs que pode ser exalado aps a inspirao mxima. Juntos, a capacidade vital e o volume residual constituem a capacidade pulmonar total (CPT), ou a quantidade total de gs nos pulmes no nal da inspirao mxima. A capacidade funcional residual (CFR) a quantidade de gs nos pulmes no nal de uma respirao total em repouso. (CI, capacidade inspiratria; VRI, volume de reserva inspiratrio; VRE, volume de reserva expiratrio.) A espirograa direita da gura desenhada em tempo real. A primeira respirao total demonstra durar 5 s, indicando uma freqncia respiratria de 12 respiraes/min. A manobra da capacidade vital forada (CVF) comea com uma inspirao de CFR at CPT (com durao de 1 s), seguida de uma expirao forada de CPT at VR (com durao de cerca de 5 s). A quantidade de gs expirado durante o primeiro segundo desta curva o volume expiratrio forado em 1 s (VEF1). Pessoas normais expelem aproximadamente 80% do CVF no primeiro segundo. A relao entre VEF1 e CVF (classicado como VEF1%) est diminuda em pacientes com doenas pulmonares restritivas.
Inspirao mxima VRI

CI CV CPT

VT VRE CFR VR VR Nvel expiratrio em repouso Expirao mxima

5s

(Modicado e reproduzido, com autorizao, de Staub NC: Basic Respiratory Physiology. Churchill Livingstone, 1991.)

DOENA PULMONAR Quadro 9.2 Defesas pulmonares

I. Defesas inespeccas 1. Mecanismos de drenagem a. Tosse b. Escada rolante mucociliar 2. Secrees a. Traqueobrnquica (muco) b. Alveolar (surfactante) c. Componentes celulares (lisozima, complemento, protenas surfactantes, defensinas) 3. Defesas celulares a. No-fagocitrias Epitlio das vias respiratrias de conduo Epitlio respiratrio terminal b. Fagocitrias Fagcitos sanguneos (moncitos) Fagcitos teciduais (macrfagos alveolares) 4. Defesas bioqumicas a. Inibidores da proteinase (inibidor da 1-protease, inibidor da leucoprotease secretria) b. Antioxidantes (p. ex., transferrina, lactoferrina, glutation, albumina) II. Defesas imunolgicas especcas 1. Mediada por anticorpos (Respostas imunolgicas dependentes do linfcito B) a. Imunoglobulina secretora (IgA) b. Imunoglobulinas sricas 2. Apresentao de antgenos aos linfcitos a. Macrfagos e moncitos b. Clulas dendrticas c. Clulas epiteliais 3. Respostas imunocelulares (dependentes do linfcito T) a. Mediada por citocina b. Citotoxicidade celular direta 4. Respostas imunocelulares no-linfocitrias a. Dependente do mastcito b. Dependente do eosinlo

191

FISIOLOGIA
No repouso, os pulmes recebem 4 /min de ar e 5 /min de sangue, os direciona para dentro de um dimetro de 0,2 m, e depois os devolve aos seus respectivos espaos. Na atividade fsica mxima, o uxo pode aumentar para 100 /min de ventilao e 25 /min de dbito cardaco. Dessa forma, os pulmes desempenham sua funo siolgica primria de tornar o oxignio disponvel para o metabolismo nos tecidos e de remover o principal subproduto desse metabolismo: o dixido de carbono. Os pulmes desempenham essa tarefa livres, em grande parte, do controle consciente, mantendo assim a Pa2 dentro da tolerncia de 5%. uma proeza magnca de aprofundamento evolutivo e de controle neural.

Propriedades estticas: complacncia e recuo elstico

O pulmo mantm seu parnquima extremamente no sobre uma enorme rea de superfcie por meio de uma intrincada arquitetura de suporte de colgeno e bras de elastina. Anatomicamente, assim como siolgica e funcionalmente, o pulmo um rgo elstico. Os pulmes inam e desinam em resposta s mudanas de volume da caixa torcica semi-rgida na qual esto suspensos. Uma analogia poderia ser inar um fole de ferreiro puxando as alas separadamente, aumentando, desse modo, o volume dos foles, diminuindo a presso e causando o inuxo do ar. O ar entra nos pulmes quando a presso do espao pleural reduzida pela expanso da parede torcica. O volume de ar que penetra nos pulmes depende da variao na presso pleural e da complacncia do sistema respiratrio. A complacncia uma propriedade elstica intrnseca que relaciona uma alterao do volume a uma alterao da presso. As complacncias da parede torcica e dos pulmes contribuem para a complacncia do sistema respiratrio (Fig. 9.5). A complacncia da parede torcica no se altera signicativamente com o volume torcico, pelo menos dentro das variaes siolgicas. A complacncia dos pulmes varia inversamente com o volume pulmonar. Na capacidade funcional residual (CFR), os pulmes so normalmente muito complacentes, aproximadamente 200 m/cm H2O. Portanto, uma reduo de presso de 5 cm de H2O no espao pleural resultar em uma aspirao de 1 . A tendncia de um corpo deformvel retornar sua forma bsica seu recuo elstico. O recuo elstico da parede torcica determinado pela forma e estrutura da caixa torcica. Dois componentes contribuem para o recuo elstico pulmonar. O primeiro a elasticidade do tecido; o segundo est relacionado com as foras necessrias para alterar a forma da superfcie de contato ar-lquido dos alvolos (Fig. 9.6). A expanso dos pulmes requer a superao das foras da superfcie local que so diretamente proporcionais tenso supercial local. A tenso supercial uma propriedade fsica que reete uma maior atrao entre as molculas de um lquido do que entre as molculas desse lquido e do gs adjacente. Na interface ar-lquido do pulmo, as molculas de gua so atradas mais fortemente umas s outras do que ao ar acima delas. Isso cria uma fora nal que direciona as molculas de gua em conjunto na interface. Se a interface esticada sobre uma superfcie curva, essa fora atua fechando a curvatura. A lei de Laplace quantica essa fora: a presso necessria para manter a curva aberta (neste caso, representada por uma esfera) diretamente proporcional tenso supercial da interface e inversamente proporcional ao raio da esfera (Fig. 9.7).

AUTO-AVALIAO
3. Quais so os papis do tecido conjuntivo e do sistema surfactante na funo pulmonar? 4. Qual o papel da ao ciliar do epitlio respiratrio? 5. Por que so os brnquios mdios, em vez das pequenas vias respiratrias, o principal local de resistncia ao uxo de ar nos pulmes? 6. Quais so as funes siolgicas dos sistemas neurais eferentes pulmonares parassimptico, simptico e NANC? 7. Quais so as categorias dos receptores sensoriais aferentes vagais? 8. Quais so os diferentes papis das artrias pulmonares e brnquicas? 9. Qual o mecanismo sensvel apresentado pelas artrias pulmonares para combinar a perfuso alveolar com a ventilao? 10. Quais so os componentes do sistema de defesa inespecco dos pulmes? 11. Quais so os componentes humorais e celulares do sistema de defesa imuno-especco dos pulmes?

192

CAPTULO 9
Parede torcica

CPT

100 75 50 Capacidade vital (%)

Volume (l)

Sistema respiratrio 4 VT CFR 2 VR VM 0 20 10 0 10 20 30 40 Pulmo

25 0

Presso esttica transorgnica (cm H2O)

Fig. 9.5 Interao das propriedades volume-presso dos pulmes e da parede torcica. O volume pulmonar em repouso (capacidade funcional residual [CFR]) representa o ponto de equilbrio onde o recuo elstico do pulmo (tendncia a cair para dentro) e a parede torcica (tendncia para sair) esto exatamente balanceados. Outros volumes pulmonares tambm podem ser denidos pela referncia a este diagrama. A capacidade pulmonar total (CPT) o ponto onde os msculos inspiratrios no podem produzir fora suciente para superar o recuo elstico dos pulmes e da parede torcica. O volume residual (VR) o ponto onde os msculos expiratrios no podem produzir fora suciente para superar o recuo elstico da parede torcica. A complacncia calculada vericando a inclinao dessas relaes volume-presso em um volume especco. Observe que a complacncia pulmonar maior para baixos volumes pulmonares, mas diminui consideravelmente acima de 66% da capacidade vital. (Reproduzido, com autorizao, de Staub NC: Basic
Respiratory Physiology. Churchill Livingstone, 1991.)

O surfactante uma mistura de fosfolipdios (predominantemente o dipalmitoilfosfatidilcoline [DPPC]) e protenas. Essas molculas hidrofbicas deslocam as molculas de gua da interface ar-lquido, reduzindo assim a tenso supercial. Essa reduo tem trs implicaes siolgicas: primeiro, ela diminui a presso de recuo elstico dos pulmes, minimizando, desse modo, a presso necessria para in-los. Isto resulta na reduo do trabalho de respirao. Segundo, permite que as foras de superfcie variem com a rea da superfcie alveolar, promovendo assim a estabilidade alveolar e protegendo contra a atelectasia (Fig. 9.7). Terceiro, limita a reduo da presso hidrosttica no interstcio pericapilar, causada pela tenso supercial. Isto reduz as foras que promovem a transudao do lquido e a tendncia ao acmulo de edema intersticial. Estados patolgicos podem resultar de mudanas no recuo elstico do pulmo relacionado com um aumento na complacncia (ensema), um decrscimo na complacncia (brose pulmonar; Fig. 9.8), ou uma ruptura do surfactante com um aumento nas tenses superciais (sndrome da angstia respiratria na infncia [SARI]).

Propriedades dinmicas: uxo e resistncia

A inao dos pulmes deve superar trs foras opositoras: o recuo elstico, incluindo as tenses superciais; a inrcia do sistema respiratrio; e a resistncia do uxo de ar. Por ser a

P=

2T r

100

Soluo salina

Ar

Volume (% da insuflao mxima)

r P r T

50

Def
P T

Inf

0 10 20 30 Presso (cm H2O)

40

Fig. 9.6 Efeito das tenses superciais sobre a complacncia pulmonar: um simples experimento demonstrando o efeito da tenso supercial na interface ar-lquido dos pulmes extrados de um gato. Quando inados com soluo salina, no existem foras superciais a superar e os pulmes so mais complacentes, assim como no demonstram diferenas (histerese) entre as curvas de inao e de deao. Quando inado com ar, a presso necessria para distender o pulmo maior em todos os volumes. A diferena entre as duas representa a contribuio das tenses superciais. Existe tambm uma histerese pronunciada, que reete o surfactante recrutado no lquido alveolar durante a inao (Inf), onde ele posteriormente reduz as tenses superciais durante a deao (Def). (Reproduzido, com autorizao, de
Morgan TE: Pulmonary surfactant. N Engl J Med 1971;284:1185.)

Fig. 9.7 A importncia da tenso supercial. Se dois alvolos conectados tm a mesma tenso supercial, ento, quanto menor o raio, maior a presso que tende a murchar a esfera. Isso pode levar instabilidade alveolar, com unidades pequenas se esvaziando dentro das maiores. Caracteristicamente, os alvolos no tm a mesma tenso supercial, porque elas variam de acordo com a rea de superfcie, como resultado da presena do surfactante. Uma vez que a concentrao relativa do surfactante na camada supercial da esfera aumenta, na medida em que o raio da esfera diminui, o efeito do surfactante est aumentado nos baixos volumes pulmonares. Isso tende a contrabalanar o aumento da presso necessria para manter os alvolos abertos em volumes pulmonares menores estabilizando-os, porque, por outro lado, podem tender a se esvaziarem uns dentro dos outros. Desse modo, o surfactante, alm de outras funes, protege contra o esvaziamento regional de unidades pulmonares, uma condio conhecida como atelectasia. (r, raio dos alvolos; T, tenso supercial; P, presso do gs.)

DOENA PULMONAR
8 7 6 Volume pulmonar (l) 5 4 3 2 1 0 Fibrose Normal Enfisema

193

10

20

30

40

Presso transpulmonar (cm H2O)

Fig. 9.8 As curvas estticas presso-volume expiratrio em pessoas normais e em pacientes com ensema e brose pulmonar. No ensema, a anormalidade siolgica subjacente um aumento signicativo na complacncia pulmonar. Esses pacientes tendem a respirar com volumes pulmonares muito elevados. Aqueles com brose pulmonar apresentam pulmes no-complacentes e respiram com baixo volume pulmonar. (Modicado
e reproduzido, com autorizao, de Pride NB, Mackem PT: Lung mechanics in disease. Em: Vol III, Parte 2, do Handbook of Physiology. Seo 3. Respiratory System. Fishman AP [editor]. American Physiological Society, 1986.)

inrcia insignicante, o trabalho da respirao pode ser dividido entre o trabalho para superar as foras elsticas e o trabalho para superar a resistncia ao uxo. A resistncia ao uxo depende da natureza do uxo. Sob condies de uxo laminar ou aerodinmico, a resistncia descrita pela equao de Poiseuille: a resistncia diretamente proporcional ao comprimento da via respiratria e viscosidade do gs, e inversamente proporcional ao raio elevado quarta potncia. Uma reduo do raio da via respiratria pela metade induz a um aumento de 16 vezes na resistncia do ar. O calibre da via respiratria , por conseguinte, o principal determinante da resistncia dessa via sob condies de uxos laminares. Sob condies de uxo turbulento, a presso de direcionamento necessria a atingir uma dada taxa de uxo proporcional ao quadrado da taxa de uxo. O uxo turbulento depende tambm da densidade do gs e no da sua viscosidade. A maior parte da resistncia respirao normal surge nos brnquios mdios e no nos bronquolos menores (Fig. 9.2). Existem dois motivos principais para esta descoberta que contraria as evidncias. Primeiro, o uxo de ar no pulmo normal no laminar e sim turbulento, pelo menos da boca para as pequenas vias respiratrias perifricas. Desse modo, onde o uxo maior (no brnquio segmentar e subsegmentar), a resistncia depende sobretudo das taxas de uxo. Existe uma transio para uxo laminar ao aproximar-se dos bronquolos terminais, em conseqncia do aumento da rea da seo reta e da diminuio das taxas de uxo (Fig. 9.3). Nos bronquolos respiratrios e nos alvolos, no h um uxo volumoso de gs e o seu movimento ocorre por difuso. Nas pequenas vias respiratrias perifricas, seu calibre o principal determinante da resistncia. O calibre das pequenas vias respiratrias perifricas bastante pequeno, porm, repetitivas ramicaes criam um

grande nmero de pequenas vias respiratrias organizadas em paralelo. Sob condies normais, suas resistncias se somam reciprocamente, diminuindo sua contribuio total para a resistncia das vias respiratrias. A resistncia das vias respiratrias determinada por diversos fatores. Muitos estados de doena afetam a tonicidade do msculo liso brnquico e causam broncoconstrio, produzindo um estreitamento anormal das vias respiratrias. As vias respiratrias tambm podem ser estreitadas por hipertroa (bronquite crnica) ou inltrao (sarcoidose) de sua mucosa. Fisiologicamente, a trao radial do interstcio pulmonar suporta as vias respiratrias e aumenta seus calibres medida que aumenta o volume pulmonar. Contrariamente, com a diminuio do volume pulmonar, o calibre da via respiratria tambm diminui e a resistncia ao uxo do ar aumenta. Os pacientes com obstruo do uxo de ar geralmente respiram com volumes pulmonares grandes, em um esforo para maximizar o recuo elstico pulmonar; isso aumenta o calibre da via respiratria e assim minimiza a resistncia. As anlises em termos de uxos laminares e turbulentos supem que as vias respiratrias so tubos rgidos. Na verdade, eles so fortemente compressveis. A compressibilidade das vias respiratrias as expe ao importante fenmeno do uxo independente de esforo. uma antiga observao clnica que o nvel de uxo de ar durante a expirao pode ser aumentado, com esforo, apenas at determinado ponto. Alm desse ponto, ulteriores aumentos no esforo no aumentam os nveis do uxo. A explicao para esse fenmeno encontra-se no conceito de ponto de igual presso. A presso pleural geralmente negativa (subatmosfrica) durante a respirao tranqila. A presso peribronquiolar que circunda as vias respiratrias condutoras reete na presso pleural. Dessa forma, durante a respirao tranqila, as vias respiratrias so circundadas por presso negativa que ajuda a mant-las abertas. A presso pleural e peribronquiolar podem se tornar positivas durante a expirao forada. Nesse caso, as vias respiratrias so circundadas por presso positiva. O ponto de igual presso ocorre onde a presso dentro da via respiratria equivale presso peribronquiolar que a circunda, conduzindo instabilidade e ao potencial colapso da via respiratria (Fig. 9.9). O ponto de igual presso no um local anatmico, mas um resultado funcional que ajuda a esclarecer diferentes mecanismos de obstruo do uxo de ar. devido presso condutora do uxo de ar expiratrio que o pulmo tem presso de recuo elstico, uma reduo na presso de recuo conduzir cessao do uxo nos volumes superiores dos pulmes. Os pacientes com ensema perdem o recuo elstico do pulmo e podem ter o uxo expiratrio gravemente comprometido, mesmo com as vias respiratrias com calibre normal. Ao contrrio, um aumento na presso de recuo ir se opor compresso dinmica. Os pacientes com brose pulmonar podem ter um aumento anormal dos nveis de uxo apesar dos volumes bastante reduzidos dos pulmes. A presena de doenas nas vias respiratrias aumenta a queda na presso ao longo das vias respiratrias e pode gerar um ponto de igual presso nos volumes superiores dos pulmes.

O trabalho da respirao
A quantidade de energia necessria para manter os msculos respiratrios durante a respirao tranqila pequena, aproximadamente 2% do consumo de oxignio basal. Em humanos normais, o aumento da ventilao consome relativamente pouco

194

CAPTULO 9
Patm. = 0

+20

+20 +25 +30

Ponto isobrico

Palv. = +30

Ppl. = +20

Fig. 9.9 O conceito de ponto isobrico. Para o ar uir atravs de um tubo, deve haver uma diferena de presso entre as duas extremidades. No caso de uma expirao forada, com a glote aberta, essa presso direcional a diferena entre a presso alveolar (a soma da presso pleural e da presso de recuo elstico do pulmo) e a presso atmosfrica (assumida como zero). A resistncia de frico causa uma diminuio dessa presso direcional ao longo do comprimento das vias respiratrias condutoras. Em algum ponto, a presso direcional pode se igualar presso peribrnquica circundante; nesse caso, a presso transmural resultante zero. Isso dene o ponto isobrico. No uxo para baixo (em direo boca), a partir do ponto isobrico, a presso fora da via respiratria maior do que a presso direcional no interior da via respiratria. Essa presso negativa resultante tende a fechar a via respiratria, resultando na compresso dinmica. Quanto mais foradamente se expira, mais se aumenta a presso circundante das vias respiratrias passveis de colapso. O uxo se torna independente do esforo. (Ppl., presso pleural; PL, presso de recuo elstico do pulmo; Palv., presso alveolar; Patm., presso atmosfrica.)

oxignio at que atinja 70 /min. Nos pacientes com doenas pulmonares, as necessidades energticas so maiores no repouso e aumentam signicativamente durante os exerccios. Os pacientes com ensema podem no estar aptos a superar o dobro das suas ventilaes, porque o oxignio necessrio para a respirao excede o adicional disponvel para o corpo. Uma ventilao-minuto constante pode ser alcanada atravs de mltiplas combinaes entre freqncias respiratrias e volumes de ar respirados. As duas componentes do trabalho respiratrio foras elsticas e resistncia ao uxo de ar so afetadas de maneiras opostas pelas mudanas na freqncia e na profundidade da respirao. A resistncia elstica minimizada pela respirao rpida, supercial; as foras de resistncia so minimizadas pela respirao lenta, de grande volume de ar respirado. A Fig. 9.10 mostra como essas duas componentes podem ser somadas para oferecer um trabalho total de respirao para diferentes freqncias em uma ventilao-minuto constante. O ponto de ajuste da respirao aquele em que o trabalho total de respirao minimizado. Em humanos normais, isso ocorre com uma freqncia de aproximadamente 15 respiraes/min. Em diferentes doenas, esse modelo alterado para compensar a anormalidade siolgica subjacente.

Distribuio ventilao-perfuso
O ar inalado no distribudo igualmente para todas as regies do pulmo. No indivduo saudvel, isso se deve principalmente geometria fractal das ramicaes repetitivas das vias respiratrias e vasos, e aos efeitos da gravidade sobre a presso pleural. A presso pleural varia do pice base do pulmo em aproximadamente 0,25 cm H2O/cm. Ela mais negativa no pice e mais positiva na base. O efeito substitudo por uma distribuio anteroposterior no decbito dorsal e muito diminudo (porm no-abolido) em ambientes de gravidade zero. A ventilao regional dependente da presso regional pleural (Fig. 9.11). O aumento da presso negativa no pice pulmonar causa maior expanso dos alvolos apicais. Dada a forma da curva presso-volume do pulmo, a complacncia pulmonar

Normal

Resistncia elstica aumentada

Resistncia das vias respiratrias aumentada

Trabalho da respirao (unidades arbitrrias)

Total

Total

El

Total

s tic o El s

Fig. 9.10 Minimizando o trabalho de respirao. Este diagrama divide o trabalho total de respirao para a mesma ventilao mnima entre os componentes elstico e resistente. Nos estados patolgicos que aumentam a fora elstica (p. ex., brose pulmonar), o trabalho total diminudo pela respirao rpida e supercial; com o aumento da resistncia das vias respiratrias (p. ex., bronquite crnica), o trabalho total diminudo pela respirao lenta e profunda. (Reproduzido, com autorizao, de Nunn JF: Nunns Respiratory Physiology, 4a ed.,
Butterworth-Heinemann, 1993.)

El
xo Flu

s tic o
a de r

Fl

tic
ux de

o
o ar

10

15

20

10

15

20

10

15

20

Freqncia respiratria (respiraes/min)

DOENA PULMONAR
A 30 100

195

24

50

+10

10

20

30

Presso pleural (cm H2O) B 8 100

Alm da gravidade, mltiplos fatores regulam o uxo de sangue. O mais importante a vasoconstrio pulmonar hipxica. As clulas do msculo liso das arterolas pulmonares so sensveis ao P2 alveolar (muito mais do que ao P2 arterial). medida que o P2 alveolar cai, ocorre uma constrio arteriolar, um aumento na resistncia local ao uxo e uma redistribuio do uxo para as regies de alto P2 alveolar. Esse um mecanismo extremamente ecaz quando regionalizado. Ele pode diminuir bastante o uxo sanguneo local sem um aumento signicativo da presso arterial pulmonar mdia, quando afeta menos de 20% da circulao pulmonar. A hipoxia alveolar global resulta em hipertenso pulmonar.

Volume (%)

A associao ventilao-perfuso
O papel funcional dos pulmes colocar o ar ambiente bem prximo do sangue em circulao para permitir a troca gasosa por difuso simples. Para conseguir isso, o ar e o uxo sanguneo devem ser direcionados para o mesmo local, ao mesmo tempo. Em outras palavras, a ventilao e a perfuso devem ser associadas. Uma falha. na . associao entre a ventilao e a perfuso, ou dissociao V/Q, est subjacente maior parte das anormalidades na troca de O2 e CO2. No indivduo normal, o volume ventilatrio tpico em repouso de 6 /min. Aproximadamente 33% desta quantidade preenche as vias respiratrias condutoras e constitui o espao morto ou a ventilao desperdiada. Portanto, a ventilao alveolar no repouso de cerca de 4 /min, enquanto o uxo sanguneo arterial pulmonar de 5 /min. Isso produz uma relao global de 0,8 entre a ventilao e a perfuso. Como mencionado anteriormente, nem a ventilao nem a perfuso so homogeneamente distribudas. No repouso, ambas so preferencialmente distribudas s regies que necessitam, ainda que o aumento no uxo dependente da gravidade seja mais marcante na perfuso do que na ventilao. Portanto, a relao entre a ventilao e a perfuso mais elevada no pice e mais baixa na base (Fig. 9.13). As alteraes na distribuio das relaes entre a ventilao e a perfuso so extremamente importantes e subjacentes diminuio funcional em vrios . .estados patolgicos. A distribuio pode favorecer relaes V /Q altas, sendo o espao . . morto alveolar a situao . . extrema (ventilao sem perfuso, ou V/Q = ); ou relaes V/Q baixas, sendo . . o shunt a situao extrema (perfuso sem ventilao, ou V /Q = 0). Estas duas alteraes afetam diferentemente a funo respiratria. Em indivduos normais em repouso, aproximadamente 33% da ventilao serve para preencher as vias respiratrias condutoras principais. Esse o espao anatmico morto; ele representa a ventilao para as reas que no participam da troca gasosa. Se as regies pulmonares de troca gasosa so ventiladas, porm no-perfundidas, como pode ocorrer na embolia pulmonar ou em vrias formas de doena vascular pulmonar, essas regies tambm falham em operar a troca gasosa. Elas so referidas como espaos mortos alveolares, ou ventilao desperdiada (Fig. 9.14, painel inferior). Funcionalmente, alguma porcentagem do trabalho respiratrio suporta ento a ventilao que no participa da troca gasosa, reduzindo assim a ecincia global da ventilao. Na ausncia da compensao respiratria, um aumento do espao morto alveolar ir causar distrbios tanto na P2, como na P2 arteriais: a Pa2 ir diminuir e Pa2 ir aumentar. No entanto, devido ao centro de controle respiratrio ser extremamente sensvel a pequenas mudanas na Pa2, a resposta mais comum a um aumento na
Volume (%) Volume (%)

50

+10 C 4

10

20

30

Presso pleural (cm H2O)

100

50 +2

+10

10

20

30

Presso pleural (cm H2O)

Fig. 9.11 Distribuio da ventilao nos diferentes volumes pulmonares. O efeito da gravidade e o peso do pulmo fazem com que a presso pleural se torne mais negativa em direo ao pice pulmonar. O efeito dessa mudana na presso aumentar a expanso do alvolo apical. A: capacidade pulmonar total. Nos volumes pulmonares maiores, a curva de complacncia pulmonar achatada; os alvolos esto quase homogeneamente expandidos, porque diferenas de presses causam pequenas alteraes no volume pulmonar. B: capacidade funcional residual. Durante a respirao serena, os lobos inferiores esto na parte mais elevada da curva volume-presso. Essa complacncia aumentada nos pequenos volumes justica porque a ventilao na CFR preferencialmente distribuda para os lobos inferiores. C: volume residual. Abaixo da capacidade funcional residual (CFR), pode haver unidades pulmonares dependentes, que so expostas a presses pleurais positivas. Essas unidades podem se esvaziar, acarretando reas pulmonares que so perfundidas, mas no so ventiladas. (Modicado e reproduzido, com autorizao, de Murray JF:
The Normal Lung, 2a ed., Saunders, 1986.)

maior nos volumes inferiores, e a ventilao preferencialmente distribuda aos lobos inferiores na CFR. O uxo de sangue pulmonar um sistema de baixa presso que funciona em um campo gravitacional atravs de 30 cm verticais. A distribuio do uxo de sangue para os pulmes no uniforme sob condies de repouso. Na posio vertical, h um acrscimo quase linear no uxo de sangue do pice para a base pulmonar. Os detalhes da distribuio esto retratados na Fig. 9.12.

196

CAPTULO 9
pice

1 Colapso Part. = Palv.

2 Queda dgua Pven. = Palv.

3 Disteno

4 Presso intersticial

Base Fluxo sanguneo

Fig. 9.12 Efeito da alterao na presso hidrosttica sobre a distribuio do uxo sanguneo pulmonar. O uxo sanguneo capilar em diferentes regies do pulmo governado por trs presses: presso arterial pulmonar, presso venosa pulmonar e presso alveolar. A presso arterial pulmonar deve ser maior que a venosa para manter a perfuso para a frente; existem, portanto, trs arranjos possveis dessas variveis: Zona 1: Palv. > Part. > Pven.. No h perfuso capilar nas reas onde a presso alveolar maior que a presso da perfuso capilar. Em razo de a presso alveolar ser normalmente zero, isto s ocorre onde a presso arterial pulmonar mdia menor que a distncia vertical a partir da artria pulmonar. Zona 2: Part. > Palv. > Pven.. A presso arterial pulmonar excede a presso alveolar, porm a presso alveolar excede a presso venosa pulmonar. A presso direcional ao longo dos capilares dissipada pela resistncia ao uxo, at que a presso transmural seja negativa e ocorra a compresso. Ento, esta zona de colapso regula o uxo, que intermitente e dependente das variaes da presso venosa pulmonar. Zona 3: Part. > Pven. > Palv.. O uxo independente da presso alveolar, porque a presso venosa pulmonar excede a presso atmosfrica. Zona 4: zona de compresso extra-alveolar. Em regies dependentes do pulmo, a presso intersticial pulmonar pode exceder a presso arterial pulmonar. Nesse caso, o uxo capilar determinado pela compresso dos vasos extra-alveolares. O lado direito do diagrama mostra uma distribuio quase contnua do uxo sanguneo do topo do pulmo at a base, demonstrando que no pulmo normal no existem zonas individualizadas. O pulmo normal humano em CFR expande 30 cm verticais, metade desta distncia est acima da artria pulmonar e do trio esquerdo; e presses arteriais pulmonares representativas so de 11 a 33 cm H2O, com uma mdia de 19 cm de H2O. Portanto, em humanos na posio ortosttica, no existe nenhuma zona 1 siolgica, sendo a distole tardia uma possvel exceo. A presso atrial esquerda varia 11 cm H2O e suciente para criar condies de zona 3 nos 66% da distncia entre o corao e o pice pulmonar. No entanto, em pacientes que se submetem ventilao mecnica de presso positiva, a presso alveolar no atmosfrica. Sob condies de presso nal expiratria positiva (PFEP), a Palv. pode ser de 15 a 20 cm H2O. Isso altera potencialmente toda a distribuio do uxo de sangue pulmonar. (Reproduzido, com autorizao, de Murray JF: The Normal Lung, 2a ed., Saunders, 1986.)

0,15 3 % do volume pulmonar

0,10

Fluxo sanguneo VA/Q VA/Q Ventilao 2

0,05

Base 5 4 3 2

pice

Costela nmero

Fig. 9.13 Variao da distribuio da ventilao-perfuso da base para o pice pulmonar. As duas linhas retas reetem o progressivo aumento da ventilao e da perfuso. A inclinao mais pronunciada para a perfuso. Portanto, a relao entre a ventilao e a perfuso menor na base e maior no pice. (Reproduzido, com autorizao, de West JB: Respiratory Physiology: The essentials, 4a ed., Williams e Wilkins, 1990.)

ventilao desperdiada um aumento na ventilao-minuto total, que mantm a Pa2 quase constante. A Pa2 est normal ou pode estar diminuda, se a frao de ventilao desperdiada for grande. A Aa P2 est aumentada (ver discusso adiante). Um shunt ocorre quando a ventilao eliminada, porm a perfuso continua, como pode acontecer com o pulmo atelectasiado ou em reas de consolidao pulmonar (alvolos preenchidos com lquido ou restos infectados) (Fig. 9.14, painel B). Tal shunt direita-esquerda permite que o sangue venoso misturado passe para a circulao arterial sistmica sem entrar em contato com o gs alveolar. Isso causa caracteristicamente uma queda, tanto na P2 como na P2. A causa pode ser observada no diagrama: a unidade respiratria remanescente hiperventilada em relao ao seu uxo sanguneo (seta grande). A hiperventilao de algumas regies do pulmo pode compensar um shunt atravs de outras regies, mas apenas por um possvel aumento da P2 e no pela queda na P2. A razo est logo a seguir: o CO2 contido no sangue est linearmente relacionado e inversamente proporcional ventilao alveolar. A ventilao aumentada em uma unidade respiratria pode

Distncia

DOENA PULMONAR
A Ventilao uniforme Fluxo sanguneo uniforme Porcentagem de saturao da hemoglobina pelo O2 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Fluxo sanguneo uniforme para AeB 0

197

Sangue venoso misturado

IDEAL B Nenhuma ventilao at A

Sangue arterial

O2 PO2 % Sat dissolvido (mmHg) de Hb (ml/dl) 0,03 13,5 10 0,06 35 20 0,09 57 30 0,12 75 40 0,15 83,5 50 0,18 89 60 0,21 92,7 70 0,24 94,5 80 0,27 96,5 90 0,30 97,5 100

10 20 30 40 50 60

70

80 90 100 110

PO2 (mmHg)

Fig. 9.15 Curva de dissociao hemoglobina-oxignio. pH 7,40, temperatura 38C. (Reproduzido, com autorizao, de Comroe JH
Jr et al.: The Lung: Clinical Physiology and Pulmonary Function, 2a ed., Year Book, 1962.)
A B

Shunt absoluto C Nenhum fluxo sanguneo para A Ventilao uniforme para AeB

Espao morto alveolar

Fig. 9.14 Trs modelos de relao ventilao-perfuso. Nesta representao esquemtica, os crculos representam as unidades respiratrias, com tubos retratando as vias respiratrias condutoras. Os canais coloridos representam o uxo sanguneo pulmonar, que entra no leito capilar como sangue venoso misturado (escuro) e o deixa como sangue arterial (claro). As setas grandes demonstram a distribuio do gs inspirado; as setas pequenas mostram a difuso de O2 e CO2. No caso idealizado (A), as PO2 e PCO2 que deixam ambas as unidades so idnticas. Ver B e C. Ver o texto para detalhes. (Reproduzido, com autorizao, de Comroe J: Physiology of Respiration, 2a ed., Year Book, 1974.)

reduzir o CO2 contido no sangue que deixa aquela unidade. O contedo de CO2 da mistura a mdia das duas unidades. Por ser a P2 diretamente proporcional ao contedo de CO2, o contedo reduzido de CO2 das unidades hiperventiladas compensa a falta de ventilao do espao morto. O contedo de O2 no sangue no linearmente relacionado com a ventilao alveolar (Fig. 9.15). O formato sigmide da curva de dissociao oxignio-hemoglobina indica que o sangue quase totalmente saturado com oxignio na ventilao basal. O aumento da ventilao em uma das unidades respiratrias no aumenta signicativamente o O2 contido no sangue que

deixa aquela unidade. O contedo . . de O2 no sangue que deixa uma rea com baixa relao V /Q a mdia entre o contedo normal de oxignio no sangue e o contedo de oxignio contido no sangue no-saturado, do shunt. O contedo reduzido de oxignio da mistura tende a permanecer na poro ngreme da curva de dissociao oxignio-hemoglobina. O resultado que pequenas quedas no contedo de oxignio levam a grandes quedas na P2. A dissociao ventilao-perfuso ocorre comumente entre os extremos dos shunts e a ventilao desperdiada. O efeito . . das mudanas na distribuio das relaes V /Q sobre os gases do sangue arterial pode ser prognosticado a partir da discusso das circunstncias limtrofes (Fig. 9.16). No alto da Fig. 9.16 se encontra uma unidade respiratria onde em um lado (B) a ventilao foi reduzida mas. a perfuso foi mantida. Isso dene . uma rea de baixa relao V /Q . O efeito sobre a funo pulmonar pode ser entendido atravs de sua diviso em uma rea . . com uma relao V/Q normal (A) e outra rea com sangue shuntado (C). O efeito siolgico das reas com baixa relao . . V/Q similar ao efeito dos shunts: hipoxemia sem hipercapnia. A diferena entre eles tambm pode ser vista nesses esquemas. O sangue shuntado passa sem contato com o ar inspirado; portanto, nenhuma quantidade adicional de oxignio fornecido ao ar inspirado ir reverter . a . queda da P2 arterial sistmica. Uma rea de baixa relao V/Q entra em contato com o ar inspirado e pode ser revertida com o aumento de oxignio inspirado. . .O shunt verdadeiro o caso limtrofe de uma rea com baixa V/Q onde a relao igual a zero. Na base da Fig. 9.16 se encontra uma unidade respiratria onde de um lado o uxo sanguneo estaria diminudo (B), porm a ventilao foi mantida. Isso dene uma rea com uma . . elevada V /Q . O efeito na funo pulmonar pode ser entendido . . atravs da diviso da unidade em uma rea com uma relao V/Q normal (A) e (desta vez) uma rea de ventilao desperdiada . . (C). Conforme esperado, o efeito das elevadas relaes V /Q aumentar a quantidade de ventilao necessria para manter a P2 arterial normal. Em decorrncia do sistema de controle da respirao ser bastante sensvel a pequenas mudanas na Pa2 e os pulmes apresentarem uma enorme capacidade . . de excesso, o efeito siolgico de reas com elevada relao V/Q aumentar a respirao para manter a Pa2. Isso pode ser feito de

198

CAPTULO 9
Ventilao no-uniforme Fluxo sanguneo uniforme

Sangue venoso misturado

Sangue arterial Ventilao uniforme Fluxo sanguneo no-uniforme

Shunt

Sangue venoso misturado

B Espao morto alveolar Sangue arterial

Fig. 9.16 Dissociao ventilao-perfuso. (reas escuras, desoxigenadas; reas claras, oxigenadas.) Ver o texto para detalhes. (Reproduzido, com autorizao, de
Comroe J: Physiology of Respiration, 2a ed., Year Book, 1974.)

forma inconsciente, e se transforma em um problema clnico quando o indivduo no consegue manter uma ventilao-minuto aumentada. Os gases do sangue arterial detectam os principais distrbios da funo respiratria. Uma tentativa de estimar anormalidades mais sutis das trocas gasosas corresponde ao clculo da como diferena entre as P2 alveolar e arterial. Isso . referido . Aa P2 ou Aa D2. Durante a associao V /Q normal, a membrana alveolar-capilar permite um equilbrio completo entre as tenses de oxignio no alvolo e no nal do capilar. No obstante, existe um pequeno Aa P2 nos indivduos normais como um resultado de shunt direita-esquerda atravs das veias brnquicas e das veias de Thebesius da cavidade esquerda do corao. Isso responde por aproximadamente 2% do dbito cardaco em repouso e leva a uma Aa P2 normal de 5 a 8 mmHg. Aumentando a frao da concentrao do oxignio inspirado (Fi2) se aumenta este valor: uma Aa P2 normal respirando 100% de oxignio aproximadamente 100 mmHg. Um . . aumento no Aa P2 reete as reas de baixa relao V/Q , incluindo os shunts. Isso aumenta com a idade, possivelmente como um resultado do fechamento das vias respiratrias dependentes com . . uma conseqente alterao em direo s baixas relaes V/Q .

tronco cerebral, especicamente em vrios grupos de neurnios interconectados na medula. A pesquisa sobre a gerao do ritmo respiratrio identicou que ele se origina nos neurnios no complexo pr-Btzinger. Eles so inspiratrios ou expiratrios e podem disparar cedo, tarde ou de modo acelerado durante o ciclo respiratrio. O seu resultado integrado um sinal eferente atravs do nervo frnico (diafragma) e nervos espinhais (intercostais e parede abdominal) para gerar a contrao e o relaxamento rtmicos da musculatura respiratria. O resultado a respirao espontnea sem controle consciente. No entanto, pelo acompanhamento da respirao, o leitor ou a leitora poder controlar sua respirao. A alimentao, a fala, o canto, o nado, a defecao, todas dependem do controle voluntrio sobre a respirao automtica.

A. ESTMULO SENSORIAL
A freqncia, a profundidade e o tempo da respirao espontnea so modicados pela informao fornecida ao centro respiratrio, tanto pelo sensores qumicos, como pelos mecnicos (Fig. 9.17). Existem quimiorreceptores na vascularizao perifrica e no interior do tronco cerebral. Os quimiorreceptores perifricos so os corpos carotdeos, localizados na bifurcao das artrias cartidas comuns e os corpos articos, prximos ao arco da aorta. Os corpos carotdeos so particularmente importantes nos humanos. Eles funcionam como sensores da oxigenao arterial. H um aumento gradativo no disparo do corpo carotdeo em resposta a uma diminuio da Pa2. Essa resposta mais acentuada abaixo de 60 mmHg. Um aumento na Pa2 ou uma queda no pH arterial potencializa a resposta do corpo carotdeo s diminuies da Pa2. Nos humanos, os corpos carotdeos so os nicos responsveis pela ventilao aumentada observada em resposta hipoxia.

Controle da respirao
Os pulmes inam e desinam passivamente em resposta s mudanas na presso pleural. Portanto, o controle sobre a respirao situa-se no controle dos msculos estriados principalmente o diafragma, mas tambm os intercostais e a parede abdominal que alteram a presso pleural. Esses msculos esto tanto sob o controle autnomo, como o voluntrio. O ritmo da respirao espontnea originado no

DOENA PULMONAR

199

CONTROLADOR

Crebro (controle voluntrio) Tronco cerebral (controle automtico) Medula Eferentes motores respiratrios vagais Eferentes motores respiratrios espinhais Pulmes e vias respiratrias superiores

retroalimentao para a fora muscular. Eles podem estar envolvidos na sensao de dispnia quando o trabalho da respirao desproporcional ventilao.

B. RESPOSTAS INTEGRADAS
Sob condies normais em pessoas saudveis, a concentrao de ons de hidrognio na regio dos quimiorreceptores centrais determina o esforo respiratrio. Mudanas no pH do quimiorreceptor so amplamente determinadas pela Pa2. Sob condies normais, a Pa2 no uma parte importante do controle basal do esforo respiratrio. A respirao estimulada pela queda da Pa2, pelo aumento da Pa2, ou pelo aumento da concentrao de ons de hidrognio no sangue arterial (queda do pH arterial). A ventilao aumenta aproximadamente 2 a 3 /min a cada 1 mmHg acrescentado na Pa2. Essa resposta (Fig. 9.18) ocorre primeiro atravs da sensibilizao dos receptores do corpo carotdeo. O corpo carotdeo aumentar seus disparos em resposta a um acrscimo na Pa2, at mesmo na ausncia de mudanas na Pa2. Isso responde por aproximadamente 15% da resposta ventilatria hipercapnia. A maioria das respostas mediada pelas mudanas no pH na regio dos quimiorreceptores centrais. Mudanas no pH arterial so aditivas s mudanas na Pa2. As curvas de resposta ao CO2 em condies de acidose metablica tm um declive idntico, mas so deslocadas para a esquerda. A resposta ventilatria ao aumento da Pa2
100

EFEITOS

Msculos da respirao

SENSORES

Pulmo e Proprioceptores receptores das vias respiratrias superiores

Quimiorreceptores: Arterial perifrico SNC medular

Fig. 9.17 Representao esquemtica do sistema de controle respiratrio. As correlaes entre o controlador do SNC, os efetores e os sensores esto demonstradas, assim como as conexes entre esses componentes. (Reproduzido, com autorizao, de Berger AJ et al.: Regulation of respiration. N Engl J Med 1977; 297:92, 138, 194.)

A resseco bilateral do corpo carotdeo, que tem sido efetuada para o tratamento da dispnia incapacitante e pode ocorrer como uma conseqncia no-intencional da tromboendoarterectomia da cartida, resulta em uma perda completa desse controle ventilatrio hipxico. A resposta a um aumento na Pa2 permanece intacta. Os quimiorreceptores centrais medeiam a resposta s mudanas na Pa2. Existe uma crescente evidncia de que esses quimiorreceptores estejam amplamente dispersos atravs do tronco cerebral. Eles so separados dos neurnios que geram o ritmo respiratrio. O aumento da resposta ventilatria elevao da Pa2 mediada pelas mudanas nos quimiorreceptores do pH. A barreira hematenceflica permite a livre difuso do CO2, mas no dos ons de hidrognio. O CO2 hidratado para cido carbnico, o qual ioniza e diminui o pH do crebro. Os quimiorreceptores centrais provavelmente respondem a essas mudanas na concentrao de ons de hidrognio intracelular. Existem vrios receptores elsticos pulmonares localizados no msculo liso e na mucosa das vias respiratrias, cujas bras aferentes so levadas para o nervo vago. Eles descarregam em resposta distenso pulmonar. O aumento de volume pulmonar diminui a freqncia respiratria aumentando o tempo expiratrio. Isso conhecido como o reexo de Hering-Breuer. Existem bras C amielnicas localizadas prximas aos capilares pulmonares (da o nome de receptores justacapilares [J]). Essas bras esto em repouso durante a respirao normal, mas podem ser diretamente estimuladas pela administrao intravenosa de frmacos irritantes, como a capsaicina. Eles parecem estimular o aumento do esforo respiratrio no edema intersticial e na brose pulmonar. O movimento esqueltico, transmitido pelos propriorreceptores das articulaes, msculos e tendes, causa um aumento na respirao e pode ter algum papel na elevao da ventilao relacionada com o exerccio. Finalmente, existem receptores musculares fusiformes no diafragma e nos msculos intercostais, que fornecem a

PaO2 55 75 Ventilao (l/min, BTPS) PaO2 40

50

PaO2 100

25

40 PaCO2 (mmHg)

50

Fig. 9.18 Resposta ventilatria ao CO2. As curvas representam mudanas na ventilao mnima versus mudanas na PCO2 inspirada, para valores diferentes de PO2 alveolar. Existe um aumento linear da ventilao com o aumento da PCO2. A taxa de aumento maior para valores menores da PO2, mas as curvas iniciam de um ponto comum onde a ventilao deveria cessar em resposta PCO2 diminuda. Em humanos acordados, o despertar mantm a ventilao, mesmo quando a PCO2 cai abaixo desse nvel; quando levemente anestesiado, a apnia pode ocorrer. No caso da acidose metablica, o ponto de interseo deslocado para a esquerda, porm a inclinao das linhas permanece aparentemente inalterada. Isso indica que os efeitos da acidose metablica so separados e somados aos efeitos de acidose respiratria. (TPCS, temperatura e presso corporal, saturada com vapor dgua.)
(Reproduzido, com autorizao, de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.)

200

CAPTULO 9 centraes de oxignio inspirado, isso poder reduzir a resposta do corpo carotdeo e levar a uma queda na ventilao-minuto. Em casos raros, pode ser grave o suciente para causar um rpido acrscimo na Pa2 e o coma. 2. Hipoxia crnica a residncia durante um longo perodo em local de altitude elevada ou a apnia do sono com repetidos episdios de grave dessaturao de oxignio pode diminuir a resposta ventilatria hipxica. Nesses indivduos, o desenvolvimento de doena pulmonar e hipercapnia pode remover qualquer estmulo endgeno respirao. Esse modelo visto nos pacientes com a sndrome da obesidade-hipoventilao. 3. Exerccio o exerccio pode aumentar a ventilao-minuto at 25 vezes acima do nvel de repouso. Em um indivduo saudvel, o exerccio vigoroso, porm abaixo do extremo, caracteristicamente no causa nenhuma mudana, ou apenas um leve aumento na Pa2 como resultado do aumento do uxo sanguneo pulmonar e da melhor combinao entre ventilao e perfuso, sem nenhuma mudana ou apenas uma pequena queda na Pa2. No entanto, mudanas na oxigenao arterial no so um fator subjacente ao aumento da ventilao em resposta ao exerccio. No conhecida com preciso a razo para o aumento da resposta ventilatria. Os dois fatores contribuintes so o aumento na produo de dixido de carbono e o aumento da descarga aferente dos propriorreceptores das articulaes e dos msculos.

diminui com a idade, com o sono, com o condicionamento aerbico e com o aumento do trabalho respiratrio. A resposta individual hipoxemia extremamente varivel. Normalmente, existe um pequeno aumento da ventilao at que a Pa2 caia abaixo de 50 a 60 mmHg. Neste ponto, existe um rpido aumento na ventilao que alcana seu mximo em aproximadamente 32 mmHg. Abaixo deste nvel, decrscimos ulteriores na Pa2 levam diminuio da ventilao. A resposta hipoxia afetada pela Pa2. Um aumento na P2 alveolar ir alterar a curva de resposta isocapnmica ao O2 para cima e para a direita (Fig. 9.19). Uma queda na concentrao arterial de ons de hidrognio aumenta a ventilao-minuto. Essa resposta resulta principalmente da estimulao dos corpos carotdeos e independente das mudanas na Pa2. Na ausncia de corpos carotdeos, existe uma resposta acidose metablica grave. Supe-se que essa resposta mediada pelos quimiorreceptores centrais; isso pode representar uma quebra da barreira hematenceflica.

C. SITUAES ESPECIAIS
1. Hipercapnia crnica nos pacientes com hipercapnia crnica, o pH cerebral volta ao normal atravs das alteraes compensatrias nos nveis de bicarbonato. Isso torna os quimiorreceptores centrais menos sensveis a posteriores mudanas na Pa2 arterial. Nessa situao, a ventilao mnima de um paciente pode depender dos estmulos tnicos dos corpos carotdeos. Se a esses pacientes forem administradas elevadas con60

AUTO-AVALIAO
12. Quais so os componentes do recuo elstico pulmonar? Qual o papel do surfactante? 13. Quais as trs foras opositoras que devem ser superadas normalmente para a insuao pulmonar? 14. Quais so os quatro fatores que afetam a resistncia da via respiratria? 15. Quais so os componentes do trabalho da respirao? 16. Que fatores regulam a ventilao, e quais regulam a perfuso? 17. Como esto normalmente combinadas a ventilao e a perfuso? 18. Quais so os efeitos dos nveis de troca de CO2 e O2 no controle respiratrio?

50 Ventilao (l/min, BTPS)

40 PaCO2 49 30 PaCO2 44 20

10

PaCO2 37

20

40

60

80

100

120

140

PaO2 (mmHg)

Fig. 9.19 Resposta ventilatria isocapnmica hipoxia. Estas curvas representam mudanas na ventilao mnima versus mudanas na PO2 alveolar, quando a PCO2 alveolar mantida constante em 37, 44, ou 49 mmHg. Quando a PCO2 est na faixa normal (37 a 44 mmHg), existe um pequeno aumento na ventilao, mesmo que a PCO2 esteja reduzida entre 50 e 60 mmHg. Essa resposta no linear, como para a PCO2 aumentada, mas se assemelha a uma hiprbole assinttica retangular para a ventilao innita (na PO2 nos ltimos 30s) e a ventilao sem a estimulao tnica a partir dos seios carotdeos (que ocorre com PO2 acima de 500 mmHg). No est mostrada a diminuio da ventilao mnima, que ocorre com a hipoxia mxima, (valor da PO2 abaixo de 30 mmHg) como resultado da depresso do centro respiratrio.
(Reproduzido, com autorizao, de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.)

FISIOPATOLOGIA DE ALGUMAS DOENAS PULMONARES

DOENAS PULMONARES OBSTRUTIVAS: ASMA E DOENA PULMONAR OBSTRUTIVA CRNICA DPOC
O problema siolgico fundamental nas doenas obstrutivas o aumento na resistncia ao uxo de ar como um resultado da

DOENA PULMONAR reduo do calibre das vias respiratrias condutoras. Essa resistncia aumentada pode ser causada por processos (1) dentro do lmen, (2) na parede da via respiratria, ou (3) nas estruturas de suporte que circundam a via respiratria. Exemplos de obstruo luminal incluem o aumento de secreo observado na asma e na bronquite crnica. O espessamento e o estreitamento da parede da via respiratria podem resultar da inamao observada tanto na asma, como na bronquite crnica, ou da contrao do msculo liso brnquico na asma. O ensema o exemplo clssico da obstruo causada pela perda da estrutura de suporte circundante, com o colapso da via respiratria resultante da destruio do tecido elstico pulmonar. Ainda que as causas e a apresentao clnica dessas doenas sejam distintas, os elementos comuns de sua siologia so instrutivos. Quadro 9.3 Asma: fatores desencadeantes

201

1. Asma Apresentao clnica

A asma uma doena inamatria da via respiratria associada obstruo do uxo de ar, caracterizada pela presena de sintomas intermitentes, que incluem os sibilos, a constrio torcica, encurtamento da respirao (dispnia), e a tosse, junto com hipersensibilidade brnquica demonstrvel. A exposio a determinados alergnios ou a vrios estmulos inespeccos inicia uma cascata de eventos da ativao celular nas vias respiratrias, resultando em processos inamatrios, tanto agudos como crnicos, mediados por uma variedade complexa integrada de citocinas liberadas localmente e de outros mediadores. A liberao desses mediadores pode alterar o tnus e a sensibilidade do msculo liso das vias respiratrias, produzir hipersecreo mucosa, e danicar o epitlio da via respiratria. Esses eventos patolgicos resultam cronicamente em anormalidades da arquitetura e da funo da via respiratria. inerente denio de asma a possibilidade de uma variao considervel na magnitude e na manifestao da doena entre os indivduos atravs do tempo. Por exemplo, ao passo que muitos pacientes asmticos tm sintomas pouco freqentes e leves, outros podem ter sintomas prolongados de grande gravidade. De forma semelhante, estmulos desencadeadores ou exacerbadores podem variar signicativamente entre os pacientes.

Mediadores siolgicos e farmacolgicos da contrao do msculo liso normal Histamina Metacolina Trifosfato de adenosina Agentes fsico-qumicos Exerccio; hiperventilao com ar frio e seco Poluentes do ar Dixido de enxofre Dixido de nitrognio Infeces respiratrias virais (p. ex., inuenza A) Ingerveis Propranolol cido acetilsaliclico, AINE Alergnios Agentes de baixo peso molecular (p. ex., penicilina, isocianatos, anidridos, cromato) Molculas orgnicas complexas (p. ex., animais raivosos, partculas de poeira, enzimas, partculas de madeira)

Etiologia e epidemiologia
A asma a doena crnica pulmonar mais comum, afetando entre 15 a 17% da populao. Os nveis de maior prevalncia so relatados na Austrlia e na Nova Zelndia; nos EUA, a prevalncia de 3 a 5%. A asma mais comum em crianas e ocorre mais freqentemente em meninos do que em meninas. Os dados relativos s mortes decorrentes de asma so incompletos e algo variveis, mas sugerem uma tendncia no sentido de um aumento na taxa de mortalidade nas dcadas recentes isso apesar de uma maior disponibilidade de tratamentos farmacolgicos mais ecazes. Vrias explicaes tm sido apresentadas, incluindo os efeitos colaterais deletrios dos medicamentos e a crescente exposio poluio domiciliar e industrial. A atopia, ou produo de anticorpos imunoglobulina E (IgE) em resposta exposio a alergnios, comum em asmticos e desempenha um papel na evoluo da doena. A asma tem sido convencionalmente dividida entre asma intrnseca e extrnseca, dependendo da presena ou ausncia, respectivamente, de atopia concomitante. Existem algumas diferenas caractersticas entre os dois grupos, como, na asma intrnseca, a idade mais

avanada dos primeiros sintomas, a falta de sensibilizao alrgica aparente atravs dos testes e a tendncia para uma maior gravidade da doena. No entanto, os dois tipos compartilham os achados patolgicos de inamao da via respiratria, hiperresponsividade e obstruo, de modo que a distino no se tem mostrado til na prtica clnica. A anormalidade fundamental na asma o aumento da reatividade das vias respiratrias aos estmulos. Conforme esboado no Quadro 9.3, existem vrios agentes desencadeadores conhecidos da asma. Esses podem ser categorizados em linhas gerais como (1) mediadores siolgicos ou farmacolgicos das respostas das vias respiratrias asmticas, (2) alergnios que podem induzir a inamao e a reatividade das vias respiratrias em indivduos sensibilizados, e (3) agentes ou estmulos fsico-qumicos que produzem a hiper-reatividade das vias respiratrias. Alguns desses agentes desencadeadores iro produzir reaes apenas em asmticos (p. ex., exerccio, adenosina), enquanto outros produzem caracteristicamente reaes exageradas em asmticos, que podem ser usadas para distingu-los dos normais sob condies controladas de teste (p. ex., histamina, metacolina; ver discusso adiante). Os asmticos tm caracteristicamente respostas iniciais e tardias a estmulos desencadeadores. Na resposta asmtica inicial, acontece o estreitamento da via respiratria dentro de 10 a 15 min aps a exposio, e a recuperao aps 60 min. Algumas vezes isso pode ser seguido de uma resposta asmtica tardia, que aparece de 4 a 8 h depois de um estmulo inicial. Mesmo que os mecanismos produtores dessas duas respostas sejam diferentes, eles so parte de um processo comum de inamao da via respiratria.

Patogenia
No existe um mecanismo nico conhecido que sirva para explicar a ocorrncia da asma em todos os indivduos. Existem, no entanto, eventos em comum que caracterizam o processo patolgico que produz a asma. importante reconhecer o papel central da inamao da via respiratria na evoluo da asma. Os eventos iniciais nas respostas asmticas das vias respiratrias so a ativao das clulas inamatrias locais, principalmente dos mastcitos e dos eosinlos. Isso pode ocorrer por

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CAPTULO 9 submucosas com o aumento do volume mucoso. Concomitantemente, o aumento da produo de fatores como TGF-, TGF- e o fator de crescimento de broblasto (FCF) pelas clulas epiteliais, bem como dos macrfagos e de outras clulas inamatrias, dirige os processos de remodelamento do tecido e de brose da submucosa da via respiratria. Essa brose da submucosa pode resultar na obstruo xa da via respiratria, acompanhada da sua inamao crnica, na asma.

Quadro 9.4 Asma: eventos inamatrios celulares

Ativao ou leso das clulas epiteliais Citocina (IL-8) e liberao de quimiocina, com quimiotaxia ou ativao do neutrlo Apresentao de antgeno aos linfcitos Hiperplasia e hipersecreo das clulas epiteliais secretoras Morte epitelial; aumento da magnitude dos reexos sensorineurais das vias respiratrias Ativao linfocitria Exposio ao antgeno com proliferao linfocitria Aumento da citocina e da expresso quimiotxica; ativao das clulas efetoras adicionais (clulas dendrticas, mastcitos, eosinlos, macrfagos) Ativao das clulas B; aumento da sntese da IgE Aumento da ativao do linfcito por citocinas locais Ativao dos mastcitos e dos eosinlos Liberao pelos eosinlos dos mediadores pr-inamatrios agudos e citotxicos Ativao dos mastcitos mediada pela IgE, com liberao aguda de mediador (p. ex., histamina, leucotrienos, fator de ativao de plaquetas) Nova expresso de mltiplas citocinas pelos mastcitos, com ativao de mltiplos efetores celulares, como com os linfcitos

Patologia
As caractersticas histopatolgicas da asma reetem o processo celular em execuo. A mucosa da via respiratria espessada, edematosa e inltrada com clulas inamatrias, principalmente os linfcitos, eosinlos, e mastcitos. So observadas a hipertroa e a contrao do msculo liso da via respiratria. As clulas epiteliais brnquicas e bronquiolares esto freqentemente danicadas, em parte pelos produtos dos eosinlos, como a protena bsica principal e a protena quimiotxica, que so citotxicas para o epitlio. A leso e a morte do epitlio deixam pores do lmen da via respiratria desnudas, expondo os aferentes autnomos e provavelmente os aferentes no-colinrgicos, no-adrenrgicos, que podem mediar a hiper-reatividade da via respiratria. A hiperplasia das glndulas secretoras e a hipersecreo de muco so observadas, com os tampes mucosos das vias respiratrias sendo uma descoberta signicativa na asma grave. Mesmo nas vias respiratrias asmticas levemente acometidas, as clulas inamatrias so encontradas em nmero aumentado na mucosa e na submucosa, e observado um aumento dos miobroblastos subepiteliais, com produo elevada de colgeno intersticial; o que pode explicar a componente de obstruo relativamente mantida da via respiratria, observado em alguns asmticos. Os achados patolgicos observados na asma grave e fatal so compatveis aos eventos patolgicos anteriormente descritos, porm reetem a maior magnitude da agresso. Geralmente, com a intensa e completa obstruo do lmen das vias respiratrias, so observadas a leso e a perda mais acentuadas do epitlio das vias respiratrias.

mecanismos especcos dependentes da IgE ou indiretamente via outros processos (p. ex., estmulos osmticos e exposio a produtos qumicos irritantes). Os mediadores de ao aguda, incluindo os leucotrienos, as prostaglandinas e a histamina, induzem rapidamente a contrao do msculo liso, a hipersecreo de muco, a vasodilatao com vazamento endotelial e a formao de edema local. As clulas epiteliais tambm parecem estar envolvidas nesse processo, liberando leucotrienos e prostaglandinas, assim como as citocinas inamatrias sob ativao. Alguns desses mediadores pr-formadores atuam rapidamente e so possuidores de atividade quimiotxica, recrutando clulas inamatrias adicionais, como eosinlos e neutrlos para a mucosa da via respiratria. Um processo crtico que acompanha esses eventos agudos consiste no recrutamento, multiplicao, e ativao das clulas imunoinamatrias atravs das aes da rede de citocinas e quimiocinas localmente liberadas. As citocinas e as quimiocinas participam em uma complexa e prolongada srie de eventos que resultam na perpetuao da inamao da via respiratria local e na hipersensibilidade (Quadro 9.4). Esses eventos incluem a promoo do crescimento dos mastcitos e dos eosinlos, o inuxo e a proliferao dos linfcitos T, e a diferenciao dos linfcitos B em clulas plasmticas produtoras de IgE e IgA. Atualmente, um importante componente desse processo parece ser a diferenciao dos linfcitos T auxiliadores do fentipo TH 2. Esses linfcitos TH 2, atravs de sua produo de citocinas, incluindo as IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 e IL-13, promovem a ativao dos mastcitos, dos eosinlos e de outras clulas efetoras, e direcionam para a produo da IgE pelas clulas B, todos componentes patolgicos do fentipo da asma. Portanto, atravs de seus mediadores especcos, essas mltiplas clulas participam de vrios processos pr-inamatrios que esto ativos nas vias respiratrias dos asmticos. Dentre esses esto os danos s clulas epiteliais, a desnudao da via respiratria, a maior exposio dos nervos sensoriais aferentes, e a conseqente hipersensibilidade do msculo liso mediada neuralmente; a supra-regulao dos mastcitos e dos eosinlos mediada pela IgE e a liberao dos mediadores, incluindo aqueles de ao aguda e longa; e a hipersecreo das glndulas

Fisiopatologia
Os eventos celulares locais na vias respiratrias tm efeitos importantes na funo pulmonar. A hipersensibilidade do msculo liso e o estreitamento da via respiratria aumentam signicativamente a resistncia dessa via em conseqncia da inamao. Desse modo, quando em circunstncias siolgicas normais o pequeno calibre das vias respiratrias perifricas no contribui de forma signicativa para a resistncia do uxo de ar, agora elas passam a ser locais de resistncia aumentada. Isso agravado pela hipersecreo mucosa concorrente e por qualquer estmulo broncoconstritor adicional. A funo neural brnquica tambm parece desempenhar um papel na evoluo da asma, ainda que provavelmente seja de importncia secundria. A tosse e o reexo broncoconstritor mediados pela estimulao dos eferentes vagais acompanham a estimulao dos receptores irritantes brnquicos. Os neurotransmissores peptdicos tambm so importantes. A substncia pr-inamatria neuropeptdio P pode ser liberada por bras aferentes amielnicas dentro das vias respiratrias e induzir a contrao do msculo liso e a liberao de mediadores pelos mastcitos. O peptdio vasoativo intestinal (VIP) o neurotransmissor peptdico de alguns neurnios no-adrenrgicos, no-colinrgicos das vias respiratrias e pode funcionar como um broncodilatador;

DOENA PULMONAR a interrupo da sua ao, atravs da clivagem do VIP, pode gerar a broncoconstrio. A obstruo da via respiratria ocorre difusamente pelos pulmes, ainda que de forma no-homognea. Como resultado, a ventilao das unidades respiratrias se tornam nouniformes e a associao entre ventilao e perfuso se . altera. . De forma anormal, existem tanto reas com relao V /Q elevada, como aquelas com relao diminuda; com as regies de relao diminuda contribuindo para a hipoxemia. Ainda que os tampes de muco sejam uma descoberta comum, o shunt autntico raro na asma, particularmente nas asmas grave e fatal. Habitualmente, a tenso arterial do CO2 normal ou baixa, dado o aumento observado na ventilao nas exacerbaes da asma. A hipercapnia vista como um sinal tardio e nefasto, indicando a obstruo progressiva da via respiratria, a fadiga do msculo e a ventilao alveolar decrescente.

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centrais e perifricos. Esse estmulo, no contexto da fadiga do msculo respiratrio, produz a dispnia progressiva. 4. Taquipnia e taquicardia a taquipnia e a taquicardia podem estar ausentes na doena leve, mas so praticamente universais nas exacerbaes agudas. 5. Pulso paradoxal o pulso paradoxal a queda de mais de 10 mmHg na presso arterial sistlica durante a inspirao. Parece ocorrer como conseqncia da hiperinsuao pulmonar, comprometendo o enchimento ventricular esquerdo, associado ao retorno venoso aumentado para o ventrculo direito, durante a inspirao mais vigorosa na obstruo grave. Com o aumento do volume ventricular direito diastlico nal, durante a inspirao, o septo intraventricular movido para a esquerda, comprometendo o enchimento e o dbito ventricular esquerdos. A conseqncia dessa diminuio do dbito uma queda da presso sistlica durante a inspirao, ou o pulso paradoxal. 6. em face do aumento crescente da dissociao . Hipoxemia . V /Q , junto com a obstruo da via respiratria, surgem reas . . com baixas relaes V /Q , resultando na hipoxemia. Os shunts so raros na asma. 7. Hipercapnia e acidose respiratria na asma leve e moderada, a ventilao est normal ou elevada, e a P2 arterial pode estar normal ou diminuda. Nas crises graves, a obstruo das vias respiratrias persiste ou aumenta e aparece a fadiga do msculo respiratrio, com a evoluo da hipoventilao alveolar, do aumento da hipercapnia e da acidose respiratria. importante observar que isso pode ocorrer em face da taquipnia contnua, que no equivale hiperventilao alveolar. 8. Defeitos obstrutivos nas provas de funo pulmonar os pacientes com asma leve podem ter a funo pulmonar inteiramente normal entre as crises. Durante crises agudas de asma, todos os ndices do uxo de ar expiratrio esto reduzidos, incluindo VEF1, VEF1/CVF (VEF1%), e a taxa do pico do uxo expiratrio (Fig. 9.20). O CVF tambm est freqentemente reduzido como resultado prematuro da obstruo da via
0 1 2 Volume exalado (l) 3 4 5 Fluxo (l/s) 4 8 4 0 0 4 2 0 5 10 0 Tempo (s) Expirao 8 4 0

Manifestaes clnicas
As manifestaes da asma so prontamente explicadas pela presena da inamao e da obstruo das vias respiratrias.

A. SINAIS E SINTOMAS
A variabilidade de sinais e sintomas uma indicao da signicativa amplitude da gravidade da doena, desde leve e intermitente, at a asma crnica, grave e ocasionalmente fatal. 1. Tosse a tosse resulta da combinao do estreitamento da via respiratria, da hipersecreo de muco e da hiper-responsividade neural aferente observada na inamao da via respiratria. Ela tambm pode ser uma conseqncia da inamao inespecca, aps infeces superimpostas, particularmente as virais, nos pacientes asmticos. Em virtude do estreitamento compressivo e da alta velocidade do uxo de ar nas vias respiratrias centrais, a tosse proporciona a raspagem e fora propulsiva sucientes para coletar e limpar o muco e as partculas retidas em razo do estreitamento das vias respiratrias. 2. Sibilos a contrao do msculo liso, junto com a hipersecreo e a reteno de muco, resulta na reduo do calibre da via respiratria e no uxo de ar prolongado e turbulento, produzindo a ausculta dos sibilos. A intensidade dos sibilos no bem correlacionada com a gravidade do estreitamento da via respiratria. Por exemplo, com a obstruo extrema da via respiratria, o uxo de ar pode ser to reduzido que o sibilo quase imperceptvel, se o for. 3. Dispnia e constrio torcica as sensaes de dispnia e de constrio torcica resultam da associao de um conjunto de mudanas siolgicas. O aumento do esforo muscular necessrio para superar a elevao da resistncia na via respiratria detectado pelos receptores elsticos fusiformes, principalmente dos msculos intercostais e da parede torcica. A hiperinsuao secundria obstruo da via respiratria resulta da distenso torcica. A complacncia pulmonar diminui e o trabalho da respirao aumenta, tambm detectado pelos nervos sensoriais da parede torcica e manifesto pela constrio torcica e pela dispnia. . . medida que a obstruo piora, o aumento da dissociao V/Q produz a hipoxemia. O aumento da tenso arterial de CO2 e, posteriormente, a evoluo para a hipoxemia arterial (que atuam como estmulos separados ou sinrgicos) iro estimular o controle respiratrio atravs dos quimiorreceptores

Inspirao 2 4

Volume (l)

Fig. 9.20 Dcit ventilatrio obstrutivo. As espirograas e as curvas de uxo-volume esto mostradas para um paciente normal (painis superiores) e um paciente com dcit ventilatrio obstrutivo (painis inferiores). (Modicado e reproduzido, com
autorizao, de Murray JF, Nadel JA: Textbook of Respiratory Medicine, 2a ed., Saunders, 1994.)

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CAPTULO 9 no mesmo paciente. com o propsito de incluir ambos na mesma categoria ampla que a denio permanece imprecisa: ela reete o que ns sabemos atualmente a cerca da evoluo dessas doenas.

respiratria antes da expirao completa. A administrao de um broncodilatador melhora a obstruo do uxo de ar. Como conseqncia dessa obstruo, o esvaziamento incompleto das unidades do pulmo no m da expirao resulta na hiperinao aguda e crnica; a capacidade pulmonar total (CPT), a capacidade funcional residual (CFR) e o volume residual (VR) podem estar elevados. A capacidade de difuso pulmonar para monxido de carbono (DCO) est freqentemente aumentada como conseqncia do aumento do volume pulmonar (e do sangue capilar pulmonar). 9. Hipersensibilidade brnquica o teste de provocao brnquica revela a hipersensibilidade no-especca em praticamente todos os asmticos, incluindo aqueles com a doena leve e o teste de funo pulmonar de rotina normal. A hipersensibilidade brnquica denida tambm como (1) uma diminuio de 20% no VEF1 em resposta a um fator provocante que, com intensidade igual, causa menos de 5% de mudana no indivduo normal; ou (2) um aumento de 20% no volume expiratrio forado em 1s (VEF1) em resposta a um frmaco broncodilatador inalado. A metacolina e a histamina so os agentes para os quais foram estabelecidos testes padronizados. Outros agentes tm sido utilizados para estabelecer exposies sensibilizantes especcas; exemplos incluem dixido de enxofre e diisocianato de tolueno.

Apresentao clnica
A. BRONQUITE CRNICA
A bronquite crnica denida pela histria clnica de tosse produtiva por 3 meses durante 2 anos consecutivos. A dispnia e a obstruo da via respiratria, freqentemente reversveis, esto presentes de forma intermitente ou contnua. O tabagismo de longe a principal causa, ainda que outros irritantes inalatrios possam produzir o mesmo desencadeamento. O evento patolgico predominante um processo inamatrio das vias respiratrias, com o espessamento mucoso e a hipersecreo de muco, resultando na obstruo difusa.

B. ENFISEMA
O ensema na verdade uma designao patolgica que no pulmo denota uma condio de alargamento anormal permanente dos espaos areos distais aos bronquolos terminais, acompanhado pela destruio de suas paredes sem a brose evidente. Em contraste com a bronquite crnica, o defeito patolgico primrio no ensema no est dentro das vias respiratrias, porm mais exatamente nas paredes das unidades respiratrias, onde a perda do tecido elstico resulta na perda da tenso de recuo apropriada para apoiar as vias respiratrias durante a expirao. A dispnia progressiva e a obstruo irreversvel acompanham a destruio do espao areo sem a tosse produtiva signicativa. Alm disso, a perda da rea de superfcie alveolar e a concomitante perda da camada capilar de troca de gases contribuem para a hipoxia e a dispnia progressivas. Distines patolgicas e etiolgicas podem ser feitas entre as vrias caractersticas do ensema, porm as apresentaes clnicas de todas so muito uniformes.

AUTO-AVALIAO
19. Qual o problema siolgico fundamental nas doenas pulmonares obstrutivas? D um exemplo de cada uma das trs principais fontes? 20. Quais so os eventos patolgicos que contribuem cronicamente para a arquitetura anormal das vias respiratrias na asma? 21. Quais so as trs categorias dos agentes provocadores que podem desencadear a asma? 22. Quais mediadores de ao aguda contribuem para as respostas asmticas das vias respiratrias? 23. Cite algumas caractersticas histopatolgicas da asma. 24. Cite trs razes para o aumento da resistncia na via respiratria, na asma. 25. Por que a PCO2 est habitualmente baixa nas exacerbaes da asma? 26. Cite alguns sinais e sintomas comuns da asma aguda.

Etiologia e epidemiologia
Devido sobreposio dessas duas doenas em indivduos e s causas comuns encontradas em ambas, os dados epidemiolgicos geralmente consideram ambas sob a abreviao de DPOC. As DPOC afetam mais de 10 milhes de pessoas nos EUA; a bronquite crnica o diagnstico em aproximadamente 75% dos casos e o ensema no restante. As taxas de incidncia, prevalncia e mortalidade pela DPOC aumentam com a idade e so mais altas entre os homens brancos e pessoas de classe mdia baixa. O tabagismo permanece como a principal causa dessa doena em at 90% dos pacientes com bronquite crnica e ensema. No entanto, apenas 10 a 15% dos fumantes desenvolvem DPOC. As razes para as diferenas na suscetibilidade doena so desconhecidas, mas devem incluir fatores genticos. O fator de risco mais importante, isolado e identicado, para a evoluo da DPOC diferente do tabagismo a decincia do inibidor da 1-protease. A sua ausncia pode levar ao surgimento precoce dos primeiros sintomas do ensema grave. O inibidor da 1-protease uma protena circulante capaz de inibir vrios tipos de proteases, incluindo a elastase dos neutrlos, que est implicada na gnese do ensema (ver seo Fisiopatologia adiante). Mutaes autossmicas dominantes, especialmente em indivduos do nordeste europeu, produzem nveis sricos e teciduais anormalmente baixos

2. DPOC: bronquite crnica e ensema

A doena pulmonar obstrutiva crnica um termo intencionalmente impreciso utilizado para denotar um processo caracterizado pela presena da bronquite crnica ou de ensema, que pode levar ao desenvolvimento de obstruo da via respiratria. A obstruo pode ser parcialmente reversvel. Ainda que a bronquite crnica e o ensema sejam freqentemente considerados como processos independentes, eles compartilham fatores etiolgicos comuns e so em geral encontrados juntos

DOENA PULMONAR desse inibidor, alterando o equilbrio entre a sntese do tecido conjuntivo e a protelise. Uma mutao homozigota (o gentipo ZZ) resulta em nveis de inibidor de 10 a 15% do normal. O risco de ensema, particularmente nos fumantes que carregam essa mutao, signicativamente elevado. Estudos de base populacional sugerem que a poeira crnica (incluindo slica e algodo) ou a exposio a poluentes qumicos podem conduzir DPOC, mas a contribuio destes fatores parece ser menor, quando comparada com o tabagismo.
Epitlio

205

a b

Membrana basal

Glndula mucosa c d Pericndrio

A. BRONQUITE CRNICA
Vrias alteraes patolgicas das vias respiratrias so vistas na bronquite crnica, ainda que nenhuma seja caracterstica nica desta doena. Os aspectos clnicos da bronquite crnica podem ser atribudos leso crnica e ao estreitamento da via respiratria. As principais caractersticas patolgicas so a inamao, particularmente das pequenas vias respiratrias, e a hipertroa das glndulas mucosas das grandes vias respiratrias, associadas elevada secreo de muco, que causa a sua obstruo (Fig. 9.21). A mucosa da via respiratria est variavelmente inltrada com clulas inamatrias, incluindo leuccitos polimorfonucleares e linfcitos. A inamao da mucosa pode estreitar substancialmente o lmen brnquico. Como conseqncia da inamao crnica, o epitlio colunar pseudoestraticado ciliado normal freqentemente substitudo pela metaplasia escamosa em placa. Na ausncia do epitlio brnquico ciliado normal, a funo de remoo mucociliar est intensamente diminuda ou completamente abolida. A hipertroa e a hiperplasia das glndulas submucosas so caractersticas proeminentes, com as glndulas sendo em geral responsveis por mais de 50% do espessamento da parede brnquica. A hipersecreo de muco acompanha a hiperplasia da glndula mucosa, contribuindo para o estreitamento luminal. A hipertroa do msculo liso brnquico comum, e a hipersensibilidade a estmulos broncoconstritores inespeccos (incluindo a histamina e a metacolina) podem ser observadas. Os bronquolos esto freqentemente inltrados por clulas inamatrias e distorcidos, com brose peribrnquica associada. A impactao de muco e a obstruo luminal das vias respiratrias menores so freqentemente observadas. Na ausncia de quaisquer processos sobrepostos, como a pneumonia, o parnquima pulmonar de troca gasosa, composto pelas unidades respiratrias terminais, est signicativamente preservado. O resultado dessas mudanas associadas a obstruo crnica e a diminuio da remoo das secrees das vias respiratrias. Na bronquite crnica, a obstruo no-uniforme da via respiratria tem efeitos substanciais na ventilao e na troca de gases. A obstruo associada ao tempo de expirao prolongado produz a hiperinsuao. As alteraes. das . relaes ventilaoperfuso incluem reas com relaes V/Q altas e baixas. Esta ltima responsvel pela hipoxemia em repouso, mais proeminentemente observada na bronquite crnica do que no ensema. O shunt verdadeiro (perfuso sem ventilao) incomum na bronquite crnica.

Cartilagem

Fig. 9.21 Anatomia da parede brnquica. Estrutura de uma parede brnquica normal. Na bronquite crnica, a espessura das glndulas mucosas aumenta e pode ser denida como a relao entre (b-c)/(a-d); isso conhecido como o ndice de Reid. (Reproduzido, com autorizao, de Thurlberck WM: Chronic airow obstruction in lung disease. Em: Major Problems in Pathology. Bennington JL [editor]. Saunders, 1976.)
AGRESSES PULMONARES Oxidantes: Tabagismo Oxidantes endgenos

DEFESAS PULMONARES Antioxidantes

Elastases: Neutrfilos Macrfagos

Antielastases: 1-antiprotease 2-macroglobulina Inibidor da mucosa brnquica

Leso da elastina e da fibra colgena

Enfisema

B. ENFISEMA
Acredita-se que o principal evento patolgico do ensema seja o processo destrutivo contnuo resultante do desequilbrio entre a leso oxidante local e a atividade proteoltica (particularmente elastlica) causada pela decincia dos inibidores das proteases (Fig. 9.22). Os oxidantes, sejam endgenos (nions

Fig. 9.22 Esquema da hiptese elastase-antielastase do ensema. A ativao representada pelas linhas contnuas, a inibio pelas linhas tracejadas. O pulmo protegido do prejuzo elastoltico pelo inibidor da 1-protease e pela 2-macroglobulina. O inibidor do muco brnquico protege as vias respiratrias. A elastase derivada principalmente dos neutrlos, porm os macrfagos secretam uma metaloprotease semelhante elastase e podem ingerir e mais tarde liberar a elastase dos neutrlos. Os oxidantes derivados dos neutrlos e dos macrfagos ou do tabagismo podem ser inativados pelo inibidor da 1-protease e podem interferir na reparao da matriz pulmonar. Os antioxidantes endgenos como a superxido-desmutase, o glutation, e a catalase protegem o pulmo contra a leso oxidante. (Modicado e reproduzido, com
autorizao, de Snider GL: Experimental studies on emphysema and chronic bronchial injury. Eur J Respir Dis 1986; 146 [supl.]:17.)

206

CAPTULO 9 hemoptise, mas habitualmente essa pouco volumosa. O catarro geralmente no tem odor ptrido, como poderia ser no caso de infeco anaerbica, como um abscesso. A tosse, que bastante eciente na limpeza normal das vias respiratrias, no mais eciente devido ao estreito calibre das vias respiratrias e ao grande volume e viscosidade das secrees. 2. Sibilos o estreitamento persistente das vias respiratrias e a obstruo por muco podem produzir sibilos localizados ou difusos. Eles podem responder aos broncodilatadores, representando um componente reversvel da obstruo. 3. Rudos inspiratrios e expiratrios rudes a produo aumentada de muco, junto com a funo mucociliar ascendente defeituosa, deixa secrees em excesso nas vias respiratrias, mesmo com a tosse aumentada. Eles so ouvidos proeminentemente nas grandes vias respiratrias durante a respirao ofegante ou com a tosse. 4. Exame cardaco a taquicardia comum, especialmente nas exacerbaes da bronquite ou na hipoxemia. Se a hipoxemia for signicativa e crnica, pode resultar na hipertenso pulmonar; o exame cardaco revela um som proeminente de fechamento da valva pulmonar (B2) ou uma presso venosa jugular elevada e um edema perifrico devido insucincia cardaca direita. 5. Imagem os achados tpicos da telerradiograa do trax incluem o aumento dos volumes pulmonares, com diafragmas relativamente deprimidos, compatvel com a hiperinsuao. So comuns as proeminentes linhas paralelas de reectncia diminuda (linhas em trilho de trem) das paredes brnquicas espessadas. A rea cardaca pode estar aumentada, sugerindo a sobrecarga de volume do trio direito. As artrias pulmonares proeminentes so comuns e consistentes com a hipertenso pulmonar. 6. Testes da funo pulmonar a obstruo difusa das vias respiratrias demonstrada no teste da funo pulmonar como uma reduo global no uxo e no volume expiratrios. As taxas VEF1, CVF e o VEF1/CVF (VEF1%) esto todas reduzidas. A curva de uxo-volume expiratrio mostra uma limitao substancial do uxo (Fig. 9.20). Alguns pacientes podem responder aos broncodilatadores. A medio do volume pulmonar revela um aumento no VR e no CFR, reetindo ar preso nos pulmes como resultado da obstruo difusa e do fechamento prematuro das vias respiratrias com grandes volumes pulmonares. A DCO normal, reetindo a preservao do leito capilar alveolar. 7. Gases do sangue arterial a dissociao ventilao-perfuso comum na bronquite crnica. O Aa P2 est elevado e a hipoxemia comum, principalmente por causa das signica. . tivas reas com baixas relaes V/Q (shunt siolgico); a hipoxemia em repouso tende a ser mais intensa do que no ensema. Com o aumento da obstruo, so observados os aumentos da P2 (hipercapnia) e da acidose respiratria, com alcalose metablica compensatria. 8. Policitemia a hipoxemia crnica est associada a um aumento varivel do hematcrito mediado pela eritropoietina. Com a hipoxia mais grave e prolongada, o hematcrito deve aumentar para bem mais de 50%.

superxidos) ou exgenos (p. ex., tabagismo), podem reprimir a funo protetora normal dos inibidores das proteases, permitindo a destruio progressiva do tecido. Em contraste com a bronquite crnica, o ensema no uma doena primariamente das vias respiratrias, mas do parnquima pulmonar circundante. As conseqncias siolgicas so o resultado da destruio das unidades respiratrias terminais e a perda do leito capilar alveolar e, de forma importante, das estruturas pulmonares de suporte, incluindo o tecido conjuntivo elstico. A perda do tecido conjuntivo elstico gera um pulmo com recuo elstico diminudo e com complacncia aumentada. Na ausncia do recuo elstico normal, o suporte nocartilaginoso normal das vias respiratrias perdido. Se estabelece o colapso expiratrio prematuro das vias respiratrias, com sintomas obstrutivos caractersticos e achados siolgicos. O quadro patolgico do ensema uma destruio progressiva das unidades respiratrias terminais ou do parnquima pulmonar distal aos bronquolos terminais. Caso estejam presentes, as alteraes inamatrias das vias respiratrias so mnimas, embora possa ser observada a hiperplasia de algumas glndulas mucosas nas grandes vias respiratrias de conduo. O interstcio das unidades respiratrias abriga algumas clulas inamatrias, mas a principal descoberta a perda das paredes alveolares e o aumento dos espaos areos. Os capilares alveolares tambm so perdidos, o que pode resultar na diminuio da capacidade difusora e na hipoxemia progressiva, particularmente com exerccios. A destruio alveolar no uniforme em todos os casos de ensema. Variaes anatmicas tm sido descritas com base no padro de destruio das unidades respiratrias terminais (ou cinos, como so tambm conhecidas). No ensema centriacinar, a destruio focada no centro da unidade respiratria terminal, com os bronquolos respiratrios e os ductos alveolares relativamente poupados. Este modelo freqentemente associado ao hbito prolongado de fumar. O ensema panacinar envolve a destruio global da unidade respiratria terminal, com a distenso difusa do espao areo. Este padro caracteristicamente, ainda que no unicamente, visto na decincia do inibidor 1-protease. importante observar que a distino entre esses dois modelos fortemente patolgica; no existe diferena signicativa na apresentao clnica. Um padro adicional do ensema, com importncia clnica, o ensema bolhoso. As bolhas so grandes espaos areos conuentes formados por uma destruio local maior ou pela distenso progressiva das unidades pulmonares. Elas so importantes pelo efeito compressivo que podem ter nas reas pulmonares circundantes e pelo grande espao siolgico morto associado a estas estruturas.

Manifestaes clnicas
A. BRONQUITE CRNICA
As manifestaes clnicas da bronquite crnica so principalmente o resultado dos processos obstrutivo e inamatrio das vias respiratrias. 1. Tosse produtiva a tosse geradora do catarro espesso e freqentemente purulento, secundria inamao local em evoluo e a alta probabilidade de colonizao bacteriana e infeco. A viscosidade do catarro est signicativamente aumentada, como resultado da presena de DNA livre (de alto peso molecular e bastante viscoso) das clulas lisadas. Com o aumento da inamao e da leso mucosa, pode ocorrer a

B. ENFISEMA
O ensema se apresenta como uma doena no-inamatria manifestada pela dispnia, pela obstruo progressiva irre-

DOENA PULMONAR versvel das vias respiratrias e pelas anormalidades nas trocas gasosas, particularmente durante o exerccio. 1. Rudos respiratrios tipicamente, os rudos respiratrios so menos intensos no ensema, reetindo a diminuio do uxo de ar, o prolongamento do tempo expiratrio e a signicativa hiperinsuao pulmonar. Os sibilos, quando presentes, so de baixa intensidade. Os rudos das vias respiratrias, incluindo as crepitaes e os roncos, so incomuns na ausncia de um processo sobreposto como a infeco. 2. Exame cardaco como na bronquite crnica, a taquicardia pode estar presente, especialmente nas exacerbaes ou na hipoxemia. A hipertenso pulmonar uma conseqncia comum do fechamento dos vasos pulmonares e da hipoxemia. O exame cardaco pode revelar o fechamento da valva pulmonar ressaltada (B2 exacerbado, o componente pulmonar da segunda bulha cardaca) ou presso venosa jugular elevada e edema perifrico, resultantes da insucincia cardaca direita. 3. Imagem a hiperinsuao comum, com hemidiafragmas planicados e dimetro anteroposterior do trax aumentado. A destruio do parnquima produz marcas vasculares perifricas do pulmo atenuadas, freqentemente com dilatao da artria pulmonar proximal, como resultado de hipertenso pulmonar secundria. Tambm podem ser observadas alteraes csticas ou bolhosas. 4. Provas de funo pulmonar a destruio do parnquima pulmonar e a perda do recuo elstico so causas fundamentais das anormalidades observadas na funo pulmonar. A perda do recuo elstico no tecido pulmonar que suporta as vias respiratrias resulta no aumento da compresso dinmica dessas vias (Fig. 9.9), especialmente durante a expirao forada; todas as taxas de uxo so reduzidas. Com o colapso prematuro da via respiratria, a VEF1, CVF e o VEF1/CVF (taxa VEF1%) so reduzidos. Como na bronquite crnica e na asma, a curva uxo-volume expiratrio mostra uma substancial limitao no uxo (Fig. 9.20). O prolongamento do tempo expiratrio, o fechamento prematuro da via respiratria, causados pela perda do recuo elstico, e as conseqentes retenes de ar produzem aumentos na VR e na CFR. A CPT est aumentada, ainda que freqentemente uma quantidade substancial desse aumento advenha da reteno de gs nas unidades pulmonares com comunicao precria, ou sem comunicao, incluindo as bolhas. Geralmente, a DCO est diminuda, de forma proporcional extenso do ensema, reetindo a perda progressiva dos alvolos e dos seus leitos capilares. 5. Gasometria arterial o ensema a doena de destruio da parede alveolar. A perda dos capilares alveolares cria reas de alta relao ventilao-perfuso. Caracteristicamente, os . pa. cientes com ensema se adaptaro s elevadas taxas de V/Q , pelo aumento da sua ventilao-minuto. Eles podem manter nveis de P2 e P2 prximos do normal, apesar da doena avanada. O exame da gasometria invariavelmente revela um aumento da Aa P2. Com o agravamento da doena e da perda posterior da perfuso capilar, a DCO diminui, levando dessaturao da hemoglobina, inicialmente relacionada aos exerccios e posteriormente ao repouso. Nos casos graves da doena, a hipercapnia, a acidose respiratria e a alcalose metablica compensatria so comuns. 6. Policitemia como na bronquite crnica, a hipoxemia crnica est freqentemente associada a um hematcrito elevado.

207

AUTO-AVALIAO
27. Qual a causa desencadeadora da bronquite crnica? 28. Descreva as mudanas siopatolgicas do ensema em comparao com as da bronquite crnica. 29. As mutaes de qual protena esto fortemente correlacionadas com um aumento no risco do ensema? 30. Cite oito sinais e sintomas da bronquite crnica. 31. Cite seis sinais e sintomas do ensema.

DOENA PULMONAR RESTRITIVA: FIBROSE PULMONAR IDIOPTICA

O termo doena pulmonar parenquimatosa difusa denota uma ampla gama de processos pulmonares, alguns com causa desconhecida, cuja caracterstica comum a inltrao de clulas inamatrias e a cicatrizao do parnquima pulmonar (Fig. 9.23). A conseqncia comum desses diversos processos patolgicos a brose pulmonar disseminada, produzindo o aumento do recuo elstico e a diminuio da complacncia pulmonares, que conhecemos como doena pulmonar restritiva. A doena pulmonar parenquimatosa difusa freqentemente referida como uma doena pulmonar intersticial, porm o adjetivo intersticial uma caracterizao inadequada do processo siopatolgico. O interstcio pulmonar um espao anatmico ligado s membranas basais do epitlio e do endotlio, e normalmente contm clulas mesenquimatosas (p. ex., broblastos), molculas de matriz extracelular (p. ex., colgeno, elastina e proteoglicans), e poucos leuccitos tissulares, incluindo os mastcitos e os linfcitos. As tambm chamadas doenas intersticiais pulmonares no esto caracteristicamente restritas ao interstcio anatmico, mas tambm envolvem a inamao do epitlio alveolar e da mucosa da via respiratria condutora. A brose resultante est geralmente presente atravs do parnquima, com efeitos globais na estrutura e funo pulmonares. O processo patolgico e as conseqncias siolgicas observadas na brose pulmonar idioptica so tpicas de outras causas ou da doena pulmonar parenquimatosa difusa, particularmente em seus estgios avanados. Por essa razo, que a brose pulmonar idioptica discutida como um exemplo.

Apresentao clnica
A brose pulmonar idioptica, tambm conhecida como brose intersticial pulmonar ou alveolite brosante criptognica, uma doena incomum de causa desconhecida, marcada pela inamao crnica das paredes alveolares e resultando na brose grave, difusa e progressiva, e na destruio da arquitetura normal do pulmo. Esse processo produz no somente um defeito restritivo, com a ventilao alterada e aumento no trabalho de respirao, como tambm leses vasculares destrutivas e obstrutivas que podem prejudicar gravemente a perfuso e a troca gasosa normais. A apresentao usual da brose pulmonar idioptica com o incio gradual no-aparente de dispnia progressiva, geralmente acompanhada por uma tosse seca e persistente. Esto

208

CAPTULO 9
Doena do colgeno-vascular e sndromes pulmonares-renais

Granulomatoso

Causas inalatrias

Causa desconhecida (p. ex., sarcoidose) Causa conhecida (p. ex.,

hipersensibilidade, pneumonia) DOENAS INTERSTICIAIS PULMONARES ou FIBROSE PULMONAR Hereditrio

Ocupacional ou ambiental

Outras entidades especficas

BOOP (Bronquilite obliterante

pneumonia em organizao) Fibrose pulmonar idioptica (FPI)

LAL (linfangioleiomiomatoses) Bronquiolites Pneumonia eosinoflica Iatrognico etc.

Fig. 9.23 Categorias de doena pulmonar parenquimatosa difusa. Na ausncia de malignidade subjacente ou histria de quimioterapia ou radioterapia, a doena pulmonar parenquimatosa difusa pode ser amplamente agrupada dentro das categorias clnicas apresentadas. A brose pulmonar idioptica ocorre na maioria desses pacientes. (Reproduzido, com autorizao, de Raghu G, Hert R: Interstitial lung
diseases: Genetic predisposition and inherited interstitial lung diseases. Semin Respir Med 1993;14:323.)

geralmente ausentes a febre e a dor no peito. Com o progresso da doena, a dispnia geralmente piora e ocorre at mesmo durante o perodo de repouso. Em geral, so observados a cianose e o baqueteamento digital. Nos estgios mais avanados da doena, a hipertenso pulmonar aumenta, podendo levar insucincia cardaca direita e ao edema perifrico.

Etiologia e epidemiologia
A brose pulmonar idioptica se apresenta tipicamente da quinta stima dcadas de vida, com uma leve predominncia masculina. No h nenhum agente causador conhecido. Muitas exposies ambientais e doenas sistmicas especcas podem produzir um modelo clnico semelhante, se no idntico, quele observado na brose pulmonar idioptica. importante considerar causas alternativas quando da avaliao de um paciente com doena pulmonar parenquimatosa difusa, porque podem alterar a avaliao ou as opes de tratamento. Uma forma familiar da brose pulmonar foi descrita, mas incomum; os casos tpicos no parecem ter base gentica.

Fisiopatologia
A agresso primria que leva resposta brtica desconhecida. Mesmo nas doenas parenquimatosas difusas com causa conhecida, como a doena da hipersensibilidade pulmonar ou a asbestose, os eventos na iniciao da doena no so claramente estabelecidos. Existe, no entanto, uma srie de eventos celulares comuns que medeiam e regulam o processo inamatrio e a resposta brtica na brose pulmonar idioptica, assim como em outras doenas difusas parenquimatosas do pulmo. Esse conjunto de eventos, esboado no Quadro 9.5, inclui (1) dano inicial do tecido; (2) dano e ativao vasculares, com aumento da permeabilidade, transudao de protenas do plasma dentro do espao extravascular, associado trombose e tromblise em graus variados; (3) leso e ativao do epitlio, com a perda da integridade da barreira, e a liberao de mediadores pr-inamatrios; (4) aumento da aderncia dos leuccitos para ativar o endotlio, com o trnsito de leuccitos ativados para dentro do interstcio; e (5) processos contnuos de leso e reparao caracterizados por alteraes das populaes celulares e aumento da produo da matriz.

Acredita-se que uma extensa e complexa disposio de efetores e clulas-alvo, e seus produtos especcos, medeiem os eventos inamatrios e brticos na brose pulmonar idioptica. apropriado um resumo desses eventos. A ocorrncia siopatolgica inicial na brose pulmonar idioptica a leso e a ativao do epitlio e do endotlio alveolar. As clulas tipo I do epitlio so perdidas e substitudas pelas clulas proliferativas tipo II. As clulas epiteliais das vias respiratrias participam do recrutamento e da ativao das clulas inamatrias, incluindo os neutrlos e os linfcitos, mediados pela citocina. O recrutamento e a ativao, tanto dos neutrlos como dos linfcitos, tambm so mediados pela leso e ativao do endotlio vascular; isso ocorre atravs da ao coordenada de mltiplas citocinas e a exibio de um repertrio especco de molculas de adeso celular, tanto nas clulas endoteliais, como nos leuccitos especcos. Os broblastos tambm so ativados por essas citocinas pr-inamatrias, com proliferao no interstcio, na submucosa e no lmen alveolar. Os broblastos servem a uma funo dupla, ampliando os eventos inamatrios locais atravs de liberaes de citocina, enquanto produzem as molculas-matrizes, incluindo o colgeno, envolvido na brose tecidual. A perpetuao desse modelo de ativao e proliferao do broblasto e elevado depsito de matriz tecidual ocorre sob a inuncia das clulas inamatrias. Essas incluem no apenas os linfcitos, macrfagos alveolares e neutrlos, como tambm os mastcitos residentes e os eosinlos, os quais esto aumentados em graus variados. Quadro 9.5 Eventos celulares envolvidos na leso e na brose pulmonares
Leso tecidual Ativao do endotlio vascular e mudanas de permeabilidade, com tromboses e tromblises Leso e ativao epitelial Inuxo, ativao e proliferao dos leuccitos Leso, remodelagem e brose tecidual posterior Perpetuao da inamao tecidual Resoluo incompleta ou demorada da trombose intersticial Proliferao broblstica e produo ou deposio de molcula da matriz Proliferao e repopulao epitelial

DOENA PULMONAR As descobertas histolgicas prognosticam as anormalidades siolgicas associadas doena pulmonar parenquimatosa difusa. O processo de leso e cicatrizao pulmonar no uniforme e sincronizado. A doena um processo caracteristicamente no-homogneo, com reas de leses intensas e brose, freqentemente misturadas com pulmo relativamente poupado. Nos estgios iniciais da doena, a inltrao das estruturas alveolares pelos leuccitos acompanha as placas de hiperplasia epitelial tipo II nos alvolos. A destruio do epitlio alveolar normal tambm causa mudanas signicativas na produo e na reciclagem do surfactante, com um acrscimo na tenso supercial alveolar nas unidades pulmonares afetadas. Isso seguido pelo aumento dos leuccitos teciduais, pela proliferao de broblastos e pelo aumento da formao de cicatrizes. Os linfcitos predominantemente as clulas T e os mastcitos so encontrados em nmero signicativamente elevado nas regies do interstcio alveolar e na submucosa. O depsito de colgeno e de elastina esto bastante aumentados. Depois, no curso da doena, observada a destruio alveolar progressiva, com grandes reas de brose e espaos residuais delineados pelo epitlio cubide; isso aparece nas radiograas como uma colmia. Com essa destruio alveolar, o leito vascular acompanhante ca obstrudo, tambm com um padro em placa. Esse padro de leso pulmonar produz uma alterao siolgica que inclui o aumento do recuo elstico e a diminuio da complacncia pulmonares, a alterao da troca gasosa e as anormalidades vasculares pulmonares.

209

5. Exame cardaco assim como a hipoxemia secundria a outras causas, o exame cardaco pode revelar evidncias de hipertenso pulmonar com o aumento do som de fechamento da valva pulmonar (B2). Isso pode ser acompanhado pela sobrecarga ou descompensao cardaca direita, com presso venosa jugular elevada, sopro da regurgitao tricspide, ou uma terceira bulha no lado direito do corao (B3).

B. IMAGEM
Os achados radiogrcos caractersticos so a diminuio do volume pulmonar, com o aumento da densidade, mais proeminente na periferia do pulmo. A brose circundante aos pequenos espaos areos que se expandiram vista como uma colmia. Com a hipertenso pulmonar, as artrias pulmonares centrais cam aumentadas, enquanto a destruio vascular perifrica produz rpida atenuao dos vasos fora das regies hilares.

C. PROVAS DA FUNO PULMONAR

A brose pulmonar produz caracteristicamente um modelo restritivo, com a reduo da CPT, do VEF1, e do CVF, enquanto mantm uma preservada ou at mesmo aumentada taxa VEF1/CVF (VEF1%) (Fig. 9.24). O recuo elstico aumentado produz taxas de uxo respiratrio de normais a elevadas quando ajustadas para o volume do pulmo. Na brose pulmonar, o DCO progressivamente reduzido, em funo da obstruo brtica dos capilares pulmonares.

Manifestaes clnicas
A. SINAIS E SINTOMAS
1. Tosse com as distores brnquicas e bronquiolares que acompanham a leso brtica das unidades respiratrias terminais, ocorre a irritao crnica das vias respiratrias, produzindo a tosse crnica. Ainda que as clulas epiteliais possam estar lesadas, a hipersecreo de muco e a tosse produtiva no so observadas. 2. Dispnia e taquipnia mltiplos fatores contribuem para a dispnia na brose pulmonar. Com a brose do parnquima pulmonar, bem como com uma diminuio dos efeitos normais dos surfactantes, uma maior presso de distenso necessria para a inspirao. Os estmulos aumentados das bras C nas paredes alveolares brticas ou nos receptores elsticos na parede torcica podem sentir o aumento da fora necessria para inar os pulmes menos complacentes. A diminuio do leito capilar e o espessamento da membrana capilar alveolar contribuem para a limitao da difuso e aumento da hipoxemia com o exerccio. Na doena . . grave, a troca de gs alterada com a dissociao da relao V/Qpode produzir hipoxia, at mesmo durante o repouso. A taquipnia a conseqncia da hipoxia e do aparente aumento de conduo dos estmulos dos receptores sensoriais do pulmo. Um padro respiratrio rpido e supercial reduz o trabalho ventilatrio em face do aumento do recuo elstico do pulmo. 3. Estertores inspiratrios os estertores inspiratrios difusos, nos e secos so comuns e reetem a abertura sucessiva, na inspirao, das unidades respiratrias que esto colapsadas devido brose e perda do surfactante normal. 4. Baqueteamento digital o baqueteamento digital das mos e dos ps uma descoberta comum, mas de causa desconhecida. No existe nenhuma ligao estabelecida com qualquer varivel siolgica especca, incluindo a hipoxemia.

D. GASOMETRIA ARTERIAL
A hipoxemia comum na brose pulmonar e resulta de um aumento siolgico do espao morto e uma ventilao-minuto relativamente. xa. . Isso conduz a um aumento das reas com dissociaes V /Q tanto reduzidas, como aumentadas. A diminuio da difuso piora de acordo com a gravidade da brose; esse um fator contribuinte signicativo para a dessaturao in0 1 2 3 Volume exalado (l) 4 Fluxo (l/s) 5 4 8 8 4 0 1 2 3 0 5 10 0 0 4 Inspirao 2 4 Expirao 8 4 0

Tempo (s)

Volume (l)

Fig. 9.24 Dcit ventilatrio restritivo. Espirograas e curvas de uxo-volume esto apresentadas para um paciente normal (painis superiores) e para um paciente com dcit ventilatrio restritivo (painis inferiores). Compare com a Fig. 9.20. (Modicado
e reproduzido, com autorizao, de Murray JF, Nadel JA: Textbook of Respiratory Medicine, 2a ed., Saunders, 1994.)

210

CAPTULO 9
PO alveolar 100
2

EDEMA PULMONAR
Apresentao clnica
Tempo de contato reduzido

80

PaO (mmHg)

60

Membrana alveolar espessa

40

PO venoso misturado
2

20 Exerccio

O edema pulmonar a acumulao do excesso de lquido no espao extravascular dos pulmes. Essa acumulao pode ocorrer lentamente, no caso de um paciente com insucincia renal oculta, ou de forma sbita e marcante, no caso de um paciente com insucincia ventricular esquerda secundria a um infarto agudo do miocrdio. O edema pulmonar se apresenta mais comumente com a dispnia, que percebida pelo paciente como uma respirao desconfortvel e que causa ansiedade, e desproporcional ao grau de atividade precedente. Inicialmente o paciente s observa a dispnia aos esforos, porm ela pode progredir e ser sentida mesmo durante o repouso. Em casos graves, o edema pulmonar poder estar acompanhado pelo lquido do edema no catarro, levando insucincia respiratria aguda.

Etiologia
0,5 0,75

0,25

Tempo no capilar (s)

Fig. 9.25 Mudana na PaO2 ao longo do capilar pulmonar. O tempo de trnsito em repouso tpico, para um eritrcito atravessar um capilar alveolar 0,75 s. No pulmo normal, a diferena da presso parcial e a taxa de difuso de O2 atravs da barreira capilar-alveolar garantem a completa saturao da hemoglobina em 0,25 s. Assim, mesmo com o tempo de trnsito capilar curto, durante o exerccio, o pulmo normal permite a saturao essencialmente completa da hemoglobina no capilar alveolar. Se a barreira capilar-alveolar for espessa, como no caso de brose pulmonar, os coecientes de difuso esto diminudos e o sangue capilar-alveolar no pode ser completamente saturado com O2, mesmo durante o repouso. Obviamente, uma maior dessaturao do sangue arterial pode ocorrer com exerccio progressivo. (Reproduzido, com autorizao, de West JB: Pulmonary Pathophysiology: The Essentials. Williams & Wilkins, 1992.)

O edema pulmonar um problema comumente associado a uma variedade de condies mdicas (Quadro 9.6). Devido a essas mltiplas causas, importante pensar o edema pulmonar em termos dos seus princpios siolgicos subjacentes.
Quadro 9.6 Causas do edema pulmonar Presso capilar transmural pulmonar aumentada Presso atrial esquerda aumentada Insucincia ventricular esquerda, aguda ou crnica Estenose da valva mitral Hipertenso venosa pulmonar Doena venoclusiva pulmonar Volume sanguneo capilar aumentado Expanso iatrognica do volume Insucincia renal crnica Reduo da presso intersticial Reexpanso rpida do pulmo colapsado Presso coloidosmtica plasmtica diminuda Hipoalbuminemia: sndrome nefrtica, insucincia heptica Permeabilidade do endotlio capilar pulmonar aumentada Toxinas circulantes: bacteriemia, pancreatite aguda Pneumonia infecciosa Coagulao intravascular disseminada Trauma no-torcico acompanhado de hipotenso (pulmo do choque) Edema pulmonar devido altitude elevada Aps bypass cardiopulmonar Permeabilidade do epitlio alveolar aumentada Toxina inalada: oxignio, fosgnio, cloro, fumo Aspirao do contedo do cido gstrico Afogamento e quase afogamento Diminuio de surfactante devido ventilao mecnica com presso positiva em elevado volume total Drenagem linftica diminuda Resseco pulmonar (lobectomia) com amostra de linfonodo regional Disseminao linfangtica dos carcinomas Aps transplante pulmonar Mecanismo incerto Edema pulmonar neurognico Superdosagem de narctico Transfuses mltiplas

duzida pelo exerccio, porm leva menos freqentemente hipoxia em repouso, exceto na doena grave (Fig. 9.25). O dbito cardaco elevado durante o exerccio reduz o tempo de trnsito do sangue atravs dos leitos capilares alveolares, aumentando a limitao da carga de oxignio para a hemoglobina. A P2 arterial tambm est reduzida como conseqncia da ventilao aumentada sob os estmulos da hipoxia e da brose pulmonar. A Pa2 aumenta acima do normal apenas nos estgios avanados da doena ou durante exerccios, quando o elevado recuo elstico pulmonar e o trabalho de respirao impedem a ventilao adequada. A hipercapnia um sinal grave, implicando na inabilidade de manter a ventilao alveolar adequada em razo do elevado V/V ou do excesso de trabalho na respirao.

AUTO-AVALIAO
32. Como a doena intersticial pulmonar afeta a funo pulmonar? 33. Cite cinco eventos na siopatologia da brose pulmonar idioptica. 34. Cite oito sinais e sintomas da brose pulmonar idioptica.

DOENA PULMONAR

211

Fisiopatologia
Todos os vasos sanguneos deixam escapar lquido. Nos humanos adultos, o vazamento da circulao pulmonar representa menos de 0,01% do uxo sanguneo no pulmo, ou uma inltrao basal de aproximadamente 15 m/h. Cerca de 66% desse uxo ocorre atravs do endotlio capilar pulmonar, dentro do espao intersticial pericapilar (Fig. 9.26). Esse um dos dois espaos extravasculares no pulmo o espao intersticial e os espaos areos que contm os alvolos e as vias respiratrias conectivas. Esses dois espaos so protegidos por barreiras diferentes. O endotlio capilar pulmonar limita o extravasamento para dentro do espao intersticial, enquanto o epitlio alveolar delineia os espaos areos e os protege contra o movimento livre dos lquidos. O lquido do edema no entra prontamente no espao alveolar, porque o epitlio alveolar quase que impermevel passagem de protenas. Essa barreira de protenas cria um gradiente osmtico potente que favorece a acumulao do lquido no interstcio. A quantidade de lquido que cruza o endotlio pulmonar capilar determinada pela rea de superfcie do leito capilar, pela

LP ALV

ALV

EP Erit. EI MB END

MB

P LP 0,2 m

Fig. 9.26 Edema pulmonar intersticial. Eletromicrograa mostrando o septo alveolar e um capilar pulmonar em corte transversal. direita, as membranas basais do epitlio alveolar e do endotlio capilar esto fundidas. Esta barreira , por essa razo, delgada (0,2 m), o que otimiza a troca de gs e inibe a acumulao de lquido do edema. Do outro lado, o espao intersticial contm tecido conjuntivo o que est em continuidade com a perda de tecido conjuntivo dos interstcios perivascular e peribrnquico. O lquido do edema se acumula primeiro nesse espao pericapilar. A continuidade de espaos intersticiais fornece um caminho para o movimento do lquido do edema, do centro para fora das reas de troca gasosa. (ALV, alvolos; EP, clula epitelial; MB, membrana basal; EI, espao intersticial; Erit., eritrcito; LP, lquido pericapilar; END, clula endotelial.) (Reproduzido,
com autorizao, de Fishman AP: Pulmonary edema. Circulation 1972;46:390.)

permeabilidade da parede dos vasos e pela presso resultante, que conduz o lquido atravs da parede (presso transmural ou condutora). A presso transmural representa a diferena entre a resultante das foras hidrostticas, que tendem a mover o lquido para fora dos capilares e a resultante das foras coloidosmticas, que tendem a mant-lo dentro. Um desequilbrio em um ou mais desses quatro fatores permeabilidade do endotlio capilar, permeabilidade do epitlio alveolar, presso hidrosttica e presso coloidosmtica est subjacente a quase todas as apresentaes clnicas do edema pulmonar. Na prtica clnica, esses quatro fatores so agrupados em dois tipos de edema pulmonar: o cardiognico, referente ao edema resultante de um aumento global na presso transmural (hidrosttica ou osmtica); e o no-cardiognico, referente ao edema resultante do aumento da permeabilidade. O primeiro um processo principalmente mecnico, e o ltimo um processo inamatrio. No entanto, esses dois tipos de edema pulmonar no so excludentes, mas intimamente ligados: o edema pulmonar ocorre quando a presso transmural excessiva para uma dada permeabilidade capilar. Por exemplo, no caso do endotlio capilar danicado, os pequenos acrscimos na presso transmural, anteriormente normal, podem causar grandes aumentos na formao do edema. De forma semelhante, se a barreira epitelial alveolar for danicada, mesmo uma ltrao basal atravs de um endotlio intacto pode resultar na inundao alveolar. Alguns mecanismos ajudam na limpeza do ultraltrado e protegem contra sua acumulao como edema pulmonar. Ainda que no existam linfticos nos septos alveolares, existem linfticos justalveolares no espao pericapilar, que normalmente drenam todo o ultraltrado. O interstcio pericapilar contguo aos interstcios perivascular e peribrnquico. A presso intersticial negativa em relao ao interstcio pericapilar, de modo que o lquido do edema ui centralmente para longe dos espaos de ar. Na verdade, o interstcio perivascular e peribrnquico agem como um reservatrio para o lquido do edema. Eles podem acomodar aproximadamente 500 m com apenas um pequeno acrscimo na presso hidrosttica intersticial. Em razo do lquido do edema estar exaurido de protenas, em relao ao sangue, existe um equilbrio osmtico que favorece a reabsoro do interstcio para dentro da corrente sangunea. Essa a principal fonte de reabsoro de lquidos acumulados nessas reas. O interstcio perivascular e peribrnquico tambm so contguos aos septos interlobulares e pleura visceral. Na presena do edema pulmonar, ocorre um uxo intersticial aumentado para dentro do espao pleural, onde os linfticos parietais pleurais so bastante ecientes na drenagem. Os derrames pleurais observados em pacientes com a presso venosa pulmonar elevada representam outra reserva para o lquido do edema, que pode comprometer a funo respiratria menos do que ocorreria com o mesmo lquido dentro do parnquima pulmonar. Finalmente, existem evidncias de que o lquido do edema pode migrar ao longo do interstcio para dentro do mediastino e ser absorvido pelos linfticos dessa regio. Em algum nvel crtico indenido, aps o interstcio perivascular e peribronquiolar terem sido preenchidos, a presso hidrosttica intersticial causa a entrada do lquido do edema no espao alveolar (Fig. 9.27). O caminho dentro do espao alveolar permanece desconhecido. No caso do edema pulmonar cardiognico, a elevada presso transmural pode resultar do aumento da presso venosa pulmonar (causando aumento na presso hidrosttica capilar), da tenso supercial alveolar elevada (diminuindo, desse modo,

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CAPTULO 9 angstia respiratria aguda (SARA). O lquido alveolar se acumula, como resultado da perda da integridade do epitlio alveolar, permitindo que solutos e grandes molculas, como a albumina, entrem no espao alveolar. Essas mudanas podem resultar da leso direta do epitlio alveolar por toxinas inaladas ou da infeco pulmonar, ou podem ocorrer depois de uma leso primria do endotlio capilar pelas toxinas circulantes. Aqui, h um contraste com o edema pulmonar cardiognico, onde tanto o epitlio alveolar como o endotlio capilar esto habitualmente intactos. Devido barreira epitelial rompida, o lquido do edema, na permeabilidade aumentada, apresenta um elevado contedo de protenas, geralmente superior a 70% do contedo protico plasmtico. A lista das possveis causas que provocam as leses ampla e est associada a um grupo diverso de entidades clnicas (Quadro 9.6). A razo para tantos problemas diversos estarem agrupados juntos nessa sndrome que eles compartilham a leso do epitlio alveolar e a alterao do surfactante pulmonar, que resultam nas alteraes caractersticas da mecnica e da funo pulmonares. Com a leso pela inalao, como a produzida pelo gs mostarda durante a Primeira Guerra Mundial, existe a leso qumica direta do epitlio alveolar, que rompe a barreira celular normalmente estreita. A presena do lquido rico em protenas nos alvolos, particularmente a presena do brognio e dos produtos da degradao da brina, inativa o surfactante pulmonar, causando grandes aumentos na tenso supercial. Isso acarreta uma queda na complacncia pulmonar e uma instabilidade alveolar, conduzindo a reas de atelectasia. A elevada tenso supercial diminui a presso hidrosttica intersticial e favorece o posterior movimento do lquido para dentro dos alvolos. Uma alterao da monocamada do surfactante pode aumentar a suscetibilidade para a infeco. Os fatores circulantes podem agir diretamente no endotlio capilar ou podem afet-lo atravs de vrios mediadores imunolgicos. Uma circunstncia comum a bacteriemia por Gram-negativos. As endotoxinas bacterianas no causam leso direta do endotlio; elas causam a aderncia de neutrlos e macrfagos s superfcies endoteliais e liberam uma variedade de mediadores inamatrios, como o leucotrieno, o tromboxano e as prostaglandinas, assim como os radicais do oxignio, que causam a leso oxidante. Tanto os macrfagos, como os neutrlos podem liberar enzimas proteolticas que causam leses adicionais. Os macrfagos alveolares tambm podem ser estimulados. Substncias vasoativas podem causar a vasoconstrio pulmonar intensa, conduzindo insucincia capilar. A patologia da elevada permeabilidade do edema pulmonar reete essas alteraes. Os pulmes parecem grosseiramente edematosos e pesados. A superfcie parece violcea e o lquido hemorrgico exsuda da superfcie de corte da pleura. Microscopicamente, existe a inltrao celular dos septos interalveolares e do interstcio pelas clulas inamatrias e pelos eritrcitos. Os pneumcitos do tipo I so danicados, conduzindo a uma barreira alveolar desnuda. Na ausncia do epitlio alveolar, formam-se as membranas hialinas. Essas so camadas do material proteinceo rosado, composto por protenas do plasma, brina, e restos de clulas coaguladas. A brose ocorre em alguns casos. Pode haver recuperao completa do epitlio alveolar, com regenerao pelos pneumcitos do tipo II.

Estgio I Edema intersticial pulmonar

Estgio II Preenchimento dos alvolos em crescente

Estgio III Inundao alveolar

Fig. 9.27 Estgios da acumulao de lquido no edema pulmonar. As trs colunas representam trs vises anatmicas do acmulo progressivo de lquido no edema pulmonar. Da esquerda para a direita, as colunas representam o corte transversal do feixe broncovascular mostrando a perda do tecido conjuntivo que circunda a artria pulmonar e a parede brnquica; um corte transversal dos alvolos xados em insuao, e o corte transversal do capilar pulmonar. O primeiro estgio o acmulo excntrico de lquido no espao intersticial pericapilar. A limitao de lquido do edema em um lado do capilar pulmonar mantm a transferncia de gs melhor do que no acmulo simtrico. Quando a formao de lquido do edema excede a drenagem linftica, isso distende o interstcio peribroncovascular. Nesse estgio, no existe a inundao alveolar, porm existe algum grau de preenchimento crescente do alvolo. O terceiro estgio a inundao alveolar. Observe que cada alvolo individual ou est tambm totalmente preenchido, ou tem um preenchimento mnimo crescente. Esse padro provavelmente ocorre porque o edema alveolar interfere com o surfactante e, acima de determinado limiar, ocorre um aumento da tenso supercial que eleva signicativamente a presso transmural e causa a inundao. (Modicado e reproduzido, com autorizao, de Nunn JF: Nunns Applied Respiratory Physiology, 4a ed., Butterworth-Heinemann, 1993.)

a presso hidrosttica intersticial), ou da presso coloidosmtica capilar diminuda. Quando o nvel de ultraltrao cresce alm da capacidade dos linfticos pericapilares remov-lo, o lquido intersticial se acumula. Se a taxa de formao continuar a exceder a drenagem linftica, pode resultar na inundao alveolar. Por ser o lquido do edema pulmonar cardiognico um ultraltrado do plasma, h inicialmente um baixo contedo de protena, geralmente inferior a 60% do contedo protico plasmtico do paciente. O edema pulmonar no-cardiognico (permeabilidade elevada) s vezes referido clinicamente como a sndrome da

Manifestaes clnicas
Tanto o edema pulmonar cardiognico como o no-cardiognico resultam no aumento do lquido extravascular no

DOENA PULMONAR pulmo, e ambos podem levar insucincia respiratria. Dadas as diferenas na siopatologia, no surpreendente que as manifestaes clnicas sejam bastante diferentes nas duas sndromes.

213

A. EDEMA PULMONAR DE PRESSO TRANSMURAL ELEVADA (EDEMA PULMONAR CARDIOGNICO)

As elevaes iniciais da presso venosa pulmonar podem ser assintomticas. O paciente pode observar apenas a dispnia leve aos exerccios ou uma tosse no-produtiva estimulada pela ativao dos receptores irritativos acoplados s bras C. Tanto a ortopnia como a dispnia paroxstica noturna ocorrem quando a posio deitada causa a redistribuio do sangue ou do lquido do edema, respectivamente, reunidos nas extremidades inferiores, aumentando, desse modo, o volume de sangue torcico e as presses venosas pulmonares. Os sinais clnicos comeam com a acumulao do lquido intersticial. O exame fsico pode revelar uma terceira bulha cardaca, porm existe uma escassez de achados pulmonares no edema puramente intersticial. Freqentemente, o sinal mais prematuro uma telerradiograa do trax revelando o aumento no calibre dos vasos do lobo superior (redistribuio vascular pulmonar) e o acmulo de lquido nos espaos perivascular e peribrnquico (cung). Pode revelar tambm as linhas B de Kerley, que representam o lquido nos septos interlobulares. A complacncia pulmonar diminui e o paciente comea a respirar de forma mais rpida e pouco profunda para minimizar o trabalho elstico aumentado da respirao. medida que se inicia a inundao alveolar, ocorrem futuras diminuies no volume e na complacncia pulmonares. Com alguns alvolos preenchidos com lquido, existe um aumento na frao do pulmo que perfundida, porm pobremente ventilada. Essa alterao no sentido . . das baixas relaes V/Q causa um aumento na Aa P2, se no a hipoxemia franca. O oxignio suplementar corrige a hipoxemia. A Pa2 est normal ou diminuda, reetindo o aumento do percurso respiratrio. O paciente pode se tornar sudorico e ciantico. O catarro pode se apresentar lquido edematoso de colorao rosada, em decorrncia da hemorragia capilar, e espumoso, em decorrncia das protenas. A ausculta revela rudos subcrepitantes inspiratrios, principalmente nas bases, onde a presso hidrosttica maior, porm podendo ocorrer nos dois pulmes. Podem ocorrer roncos e sibilos (asma cardaca). A radiograa mostra reas de inundao alveolar.

sem anormalidades na radiograa do trax. Nesse estgio inicial, .a elevada Aa P2 reete o edema alveolar e a dissocia. o V/Q, e corrigida pelo aumento do Fi2 e pela elevao da ventilao-minuto. Patologicamente, existe o edema alveolar, a hemorragia e a atelectasia. O quadro clnico pode melhorar, ou pode ocorrer uma queda posterior na complacncia e o rompimento dos capilares pulmonares, conduzindo a reas de shunts verdadeiros e hipoxemia refratria. A combinao de trabalho da respirao bastante elevado e hipoxemia grave geralmente demanda a ventilao mecnica. No entanto, a rigidez dos pulmes aumenta a ventilao heterognea e ocorre um aumento grosseiro na ventilao das reas fracamente perfundidas. As altas presses necessrias para ventilar esses pacientes podem distender excessivamente os alvolos normais e reduzir o uxo de sangue para as reas de ventilao adequada. A hipoxemia profunda, e a hipercapnia pode acontecer. Radiogracamente, existe um espao em branco dos pulmes que representam o preenchimento alveolar conuente difuso. Patologicamente, existe um aumento das clulas inamatrias e formao das membranas hialinas. A taxa de mortalidade de 30 a 40%. A maior parte dos pacientes morre de alguma complicao de sua doena subjacente. Daqueles que sobrevivem, a maior parte ir recuperar a funo pulmonar de forma quase normal, mas um nmero signicativo ir desenvolver nova doena reativa da via respiratria ou brose pulmonar.

AUTO-AVALIAO
35. Quais os quatro fatores envolvidos na produo do edema pulmonar? De que forma eles so afetados nas causas do edema pulmonar cardiognico versus o no-cardiognico? 36. Quais so as causas comuns do edema pulmonar no-cardiognico? 37. As leses pulmonares que advm do edema pulmonar decorrente da elevada permeabilidade no reversveis? Caso armativo, de que forma? 38. Quais so as duas principais razes para a ventilao mecnica ser freqentemente necessria no edema pulmonar grave?

B. EDEMA PULMONAR DE PERMEABILIDADE ELEVADA (EDEMA PULMONAR NO-CARDIOGNICO)

A forma mais comum do edema pulmonar de permeabilidade elevada a SARA. A SARA geralmente conseqncia de uma condio mdica grave isolada. A variao nas apresentaes clnicas inclui todos os diagnsticos observados na UTI do adulto. No obstante, existem observaes clnicas que espelham a siopatologia. Depois do agravo inicial (p. ex., um episdio de bacteriemia intensa), h geralmente um perodo de estabilidade, reetindo o tempo que leva para os vrios mediadores imunolgicos desencadearem a sua destruio. O surfactante desativado, conduzindo a um aumento signicativo nas tenses superciais e reduzindo signicativamente a complacncia pulmonar. Nas primeiras 24 a 48 h aps o agravo inicial, o paciente pode experimentar o aumento no trabalho da respirao, manifestado pela dispnia e pela taquipnia, porm

EMBOLIA PULMONAR
Apresentao clnica
A palavra mbolo deriva de uma palavra grega que signica tampo ou obstruo. Um mbolo pulmonar consiste em material que acessa o sistema venoso e ento a circulao pulmonar. Por m, alcana um vaso cujo calibre muito pequeno para permitir a sua livre passagem, e l forma um tampo, ocluindo o lmen e obstruindo a perfuso. Existem muitos tipos de embolia pulmonar. O mais comum a tromboembolia pulmonar, que ocorre quando os trombos venosos, principalmente das extremidades inferiores, migram para a circulao pulmonar (Quadro 9.7). uma funo normal da microcirculao pulmonar remover os mbolos venosos. Ambos os pulmes possuem um excesso de capacidade funcional e um suporte vascular redundante,

214

CAPTULO 9 Quadro 9.8 Fatores de risco para tromboses venosas

Estase venosa aumentada Repouso no leito Imobilizao, especialmente aps cirurgia ortopdica Estados de baixo dbito cardaco Gravidez Obesidade Hiperviscosidade Leso vascular local, especialmente antes de tromboses com valvas incompetentes Idade avanada Coagulabilidade aumentada Leso tecidual: cirurgia, trauma, infarto do miocrdio Malignidade Presena de um anticoagulante lpico Sndrome nefrtica Uso de contraceptivo oral, especialmente administrao de estrognio Distrbio gentico da coagulao: resistncia protena C ativada (fator V de Leiden); mutao da protrombina 20210A; hiperomocisteinemia; variante termolbil da metilenotetraidrofolato redutase (MTHFR); decincia da antitrombina III, protena C ou seu co-fator, protena S, ou do plasminognio; brinognio disfuncionante; sndrome do anticorpo antifosfolipdio

Quadro 9.7 Tipos de embolia pulmonar

Material Ar Contexto clnico Cirurgia cardaca, neurocirurgia, manipulao imprpria de cateteres venosos centrais Trabalho de parto ativo Fratura do osso longo, lipoaspirao Pedaos de partculas intravenosas, talco Linfangiograa Esquistossomose Endocardite, tromboebite Trombose venosa profunda Carcinoma de clula renal com invaso de veia cava

Lquido amnitico Gordura Corpo estranho leo Ovos de parasitos Embolia sptica Trombo Tumor

fazendo deles um magnco ltro para prevenir que pequenos trombos e agregados plaquetrios tenham acesso circulao sistmica. No entanto, as grandes tromboembolias, ou acmulo das pequenas, podem causar a diminuio substancial das funes cardaca e respiratria, e at a morte. A tromboembolia pulmonar comum e causa signicativa morbidade. encontrada na necropsia em 25 a 50% dos pacientes hospitalizados e considerada a principal causa contribuinte de morte em 33% delas. No entanto, o diagnstico antes da morte feito em apenas 10 a 20% dos casos.

Etiologia e epidemiologia
As tromboembolias quase nunca se originam na circulao pulmonar; elas chegam l por uma rota venosa. A tromboembolia pulmonar , por conseguinte, uma conseqncia secundria de uma outra doena (p. ex., trombose venosa). Mais de 95% das tromboembolias pulmonares se originam dos trombos das veias profundas da extremidade inferior: poplteas, femorais e veias ilacas. A trombose venosa abaixo das veias poplteas, ou as que ocorrem nas veias superciais das pernas, clinicamente comum, mas no um fator de risco para a tromboembolia pulmonar. Trombos nesses locais raramente migram para a circulao pulmonar sem antes se estenderem acima do joelho. Por isso, menos de 20% das tromboses dessa regio iro se estender para dentro das veias poplteas, as tromboses isoladas dessa regio devem ser observadas pelos testes seriados, para excluir sua extenso para dentro do sistema profundo e no ser necessria a anticoagulao. As tromboses venosas ocasionalmente ocorrem na extremidade superior ou nas cmaras cardacas direitas; isso ocorre mais comumente na presena de cateteres intravenosos ou marca-passos cardacos. Os fatores de risco para a tromboembolia pulmonar so, por conseguinte, os mesmos para o desenvolvimento da trombose venosa nas veias profundas dos membros inferiores (trombose venosa profunda) (Quadro 9.8). O patologista alemo Rudolf Virchow determinou esses fatores de risco em 1856: estase venosa, dano da parede vascular e acentuada ativao do sistema coagulante. Suas observaes so vlidas at hoje. O fator de risco mais prevalente em pacientes hospitalizados a estase secundria imobilizao, especialmente

naqueles que passaram por procedimentos cirrgicos. A incidncia de trombose venosa na regio popltea, nos pacientes que no receberam prolaxia de heparina depois da prtese total do joelho, relatada como sendo elevada, cerca de 84%; que 50% maior que aps uma cirurgia na costela ou uma prostatectomia. Nesses pacientes, o risco de tromboembolia pulmonar fatal pode ser de cerca de 5%. Portanto, os clnicos que cuidam desses pacientes tm que estar conscientes acerca da magnitude do risco e instituir a terapia proltica adequada (Quadros 9.8 e 9.9). As malignidades e a leso tecidual na cirurgia so as duas causas mais comuns para a elevada ativao do sistema de coagulao. As anormalidades nas paredes dos vasos contribuem pouco para as tromboses venosas, ao contrrio das tromboses arteriais. No entanto, uma trombose antecedente pode danicar as valvas e levar incompetncia venosa, a qual promove a estase. Atualmente, avanos permitem a identicao da desordem gentica em at 33% dos pacientes no-selecionados com trombose venosa e em mais de 50% desses pacientes com trombose na famlia (Quadro 9.8). Est claro, hoje, que essas variantes genticas devem interagir com outros fatores (p. ex., uso de contraceptivo oral, decincias dietticas) para o aumento do risco da trombose.

Fisiopatologia
Os trombos venosos so compostos por uma massa frivel de brina, com muitos eritrcitos e um pouco de leuccitos e plaquetas aleatoriamente embaraadas na matriz. Quando um trombo venoso viaja para a circulao pulmonar, isso causa uma ampla variao de mudanas siopatolgicas (Quadro 9.10).

A. MUDANAS HEMODINMICAS
Todo o paciente com embolia pulmonar apresenta algum nvel de obstruo mecnica. O efeito dessa obstruo mecnica depende da proporo de circulao obstruda e da presena ou

DOENA PULMONAR

215

Quadro 9.9 Risco de trombose venosa profunda ps-operatria ou mbolo pulmonar em pacientes que no receberam prolaxia anticoagulante1
Incidncia de trombose venosa profunda da panturrilha 40 a 80% Incidncia de trombose venosa profunda proximal 10 a 20% Incidncia de mbolo pulmonar fatal 1 a 5%

Categoria de risco Alto risco 1. Idade > 40 2. Anestesia > 30 min 3. Pelo menos um dos seguintes: a. Cirurgia ortopdica b. Cirurgia para cncer abdominal ou plvico c. Histria de trombose venosa profunda ou mbolo pulmonar d. Coagulopatia hereditria Risco moderado 1. Idade > 40 2. Anestesia > 30 min 3. Pelo menos um dos seguintes fatores de risco secundrios: a. Imobilizao b. Obesidade c. Malignidade d. Uso de estrognio e. Veias varicosas f. Paralisia Baixo risco 1. Qualquer idade 2. Anestesia < 30 min 3. Sem fatores de risco secundrios
Clin North Am 1993;77:397.

10 a 40%

2 a 10%

0,1 a 0,7%

< 10%

< 1%

< 0,01%

1 Modicado e reproduzido, com autorizao, de Merli G: Atualizado: Deep vein thrombosis and pulmonary embolism prophylaxis in orthopedic surgery. Med

Quadro 9.10 Mudanas siopatolgicas na embolia pulmonar1

Fisiologia bsica Alteraes hemodinmicas Diminuio da troca gasosa Efeito da tromboembolia Resistncia pulmonar vascular aumentada Aumento do espao morto alveolar Mecanismo Obstruo vascular Vasoconstrio pela serotonina, tromboxano A2 Obstruo vascular Perfuso . . aumentada das unidades pulmonares com alta relao V/Q Perfuso. aumentada das unidades pulmonares com baixa . relao V/Q Shunt direita-esquerda Diminuio do dbito cardaco com diminuio da PO2 no sangue venoso Estimulao reexa dos receptores para irritantes Broncoconstrio reexa Perda do surfactante com edema pulmonar e hemorragia

Hipoxemia

Controle ventilatrio Trabalho da respirao

Hiperventilao Resistncia das vias respiratrias aumentada Decrscimo da complacncia pulmonar

1Modicado e reproduzido, com autorizao, de Elliott CG: Pulmonary physiology during pulmonary embolism. Chest 1992;101(4 supl.):1635.

ausncia de doena cardiopulmonar preexistente. Em pacientes sem essa doena, a presso arterial pulmonar aumenta na proporo da frao da circulao pulmonar obstruda pela embolia. Se aquela frao for maior do que 33%, a presso arterial pulmonar ir alm da taxa normal e causar a sobrecarga do ventrculo direito. A circulao pulmonar pode se adaptar a um uxo aumentado, mas isso depende: (1) do recrutamento dos capilares subperfundidos, que podem no estar disponveis por causa da obstruo, e (2) do relaxamento dos vasos centrais, que

no ocorre instantaneamente. Em pacientes com doena cardiopulmonar preexistente, os aumentos nas presses arteriais pulmonares no esto correlacionados com a extenso da embolia. Nesses estudos, havia relativamente poucos pacientes apresentando tanto uma doena cardiopulmonar preexistente, como a obstruo arterial extensa. Uma correlao pode estar obscurecida pela possibilidade de que as embolias macias possam tanto matar pacientes com doena cardiopulmonar preexistente, como torn-los muito instveis para a realizao da angiograa.

216

CAPTULO 9
18 31% 15 Nmero de pacientes

A complicao mais temida e devastadora da tromboembolia pulmonar aguda a ocluso sbita da sada do trato pulmonar, reduzindo o dbito cardaco a zero e causando o imediato colapso cardiovascular e a morte. Os grandes mbolos, que no obstruem completamente os vasos, particularmente em pacientes com a funo cardaca comprometida, podem causar uma elevao aguda na resistncia vascular pulmonar. Isso conduz sobrecarga aguda do ventrculo direito e queda fatal no dbito cardaco. Apresentaes to surpreendentes ocorrem em menos de 5% dos casos e so essencialmente intratveis. Elas servem para destacar a importncia da preveno primria da trombose venosa.

12

24%

19%

13%

B. MUDANAS NAS RELAES VENTILAO-PERFUSO

A tromboembolia pulmonar reduz ou elimina a perfuso distal ao local da ocluso. O efeito imediato aumentar . . a proporo dos segmentos pulmonares com relaes V/Q Se . elevadas. . h a completa obstruo do uxo, ento a relao V/Q tende ao innito. Isso representa o espao morto alveolar. Um aumento na ventilao do espao morto alveolar diminui a eliminao do dixido de carbono. Essa tendncia geralmente compensada pela hiperventilao. Depois de algumas horas, a hipoperfuso interfere na produo do surfactante pelas clulas alveolares do tipo II. O surfactante exaurido, resultando no edema e no colapso alveolares, e em reas de atelectasia. O edema e o colapso podem resultar em unidades respiratrias com pouca ou nenhuma ventilao. Se existe perfuso para esses segmentos, . . haver um aumento nas unidades do pulmo com relaes V/Q baixas ou reas de shunt verdadeiro, ambos contribuindo para a hipoxemia arterial.

7% 6%

40 a 49 50 a 59 60 a 69 70 a 79 80 a 89 90 a 99

PaO2 (mmHg)

Fig. 9.28 PO2 arterial em 54 pacientes com embolia pulmonar angiogracamente documentada e sem histria anterior de doena cardiopulmonar. (Reproduzido, com autorizao, de Dantzker DR, Bower JS: Alterations in gas exchange following pulmonary thromboembolism. Chest 1982;81:495.)

a alguma anormalidade concomitante da circulao brnquica, conforme observado nos pacientes com insucincia ventricular esquerda e presso do trio esquerdo cronicamente elevada.

Manifestaes clnicas
A. SINAIS E SINTOMAS
A trade clssica do surgimento repentino de dispnia, dor pleurtica torcica e hemoptise, ocorre em apenas 20% dos pacientes. Individualmente esses sintomas esto presentes em 85, 75 e 30%, respectivamente, dos casos diagnosticados. A dispnia resulta provavelmente do reexo da broncoconstrio bem como da elevao da presso arterial, da perda da complacncia pulmonar e da estimulao das bras C. Em pacientes com grandes mbolos, pode existir um elemento de sobrecarga aguda do corao direito. A dor pleurtica no trax muito mais comum do que o infarto pulmonar; um grupo sugere que a dor causada pelas reas de hemorragia pulmonar. A hemoptise observada em associao ao infarto pulmonar, porm tambm resulta da transmisso das presses arteriais sistmicas para a microvasculatura atravs das anastomoses broncopulmonares, com o subseqente rompimento capilar. Isso pode se reetir no edema pulmonar hemorrgico a partir do esvaziamento do surfactante ou da leso capilar associada aos neutrlos. A sncope pode sinalizar uma embolia macia. O achado fsico obrigatrio no est no peito, mas sim na perna: uma panturrilha edemaciada, dolorosa e quente, que fornece a evidncia da trombose venosa profunda. A ausncia de tal evidncia no exclui o diagnstico, porque o exame clnico pouco sensvel e a ausncia dos sinais pode indicar que um trombo inteiro foi embolizado. So comuns os achados da ausculta pulmonar, porm no so especcos. A atelectasia pode conduzir a rudos crepitantes inspiratrios; o infarto pode causar o atrito pleural focal e a liberao de mediadores pode causar os sibilos. Na grande embolia, podem ser encontrados sinais de sobrecarga ventricular direita aguda, como a elevao do ventrculo direito e a acentuao do componente pulmonar da segunda bulha cardaca.

C. HIPOXEMIA
A hipoxemia leve a moderada associada a uma baixa Pa2 so as descobertas mais comuns na tromboembolia pulmonar aguda. Essas descobertas podem ser obscurecidas pela tendncia a conar apenas na oximetria, porque 66% dos pacientes tero saturaes de oxignio acima de 90% (Fig. 9.28). Um indicador mais sensvel calcular a Aa P2 para compensar a presena da hipocapnia e justicar um aumento na Fi. Uma Aa P2 amplicada uma descoberta quase universal na tromboembolia pulmonar aguda. No existe nenhum mecanismo que justique totalmente a hipoxemia. Duas causas foram mencionadas anteriormente. . . Um aumento nas unidades do pulmo com relaes V/Q baixas diminui o aporte de oxignio. Em pacientes cujas doenas bsicas os tornam incapazes de elevar suas ventilaes-minuto, . . um aumento nas unidades do pulmo com relaes V /Q altas pode resultar tambm na hipoxemia. Naqueles com enfraquecimento da funo cardaca preexistente ou com grandes mbolos que causam a sobrecarga aguda do ventrculo direito, o dbito cardaco pode cair, com uma resultante diminuio na concentrao de oxignio venosa misturada. Essa uma causa importante da hipoxemia nos pacientes gravemente enfermos. Finalmente, podem existir shunts direita-esquerda verdadeiros. Tais shunts tm sido descritos em uma pequena porcentagem de pacientes com hipoxemia grave no contexto de uma tromboembolia aguda. Se presume que eles representem o desvio da artria pulmonar para as veias pulmonares, ou talvez a abertura do forame oval, mas sua localizao exata desconhecida. A obstruo dos pequenos ramos da artria pulmonar, que agem como leitos arteriais terminais, conduz ao infarto em aproximadamente 10% dos casos. Ela geralmente est associada

DOENA PULMONAR

217

B. ELETROCARDIOGRAMA
Menos de 25% dos eletrocardiogramas so normais no contexto da tromboembolia pulmonar aguda. No entanto, as descobertas so em geral inespeccas. As anormalidades mais comuns so a taquicardia sinusal, a inverso da onda T nas derivaes precordiais e as alteraes inespeccas nas ondas ST e T. A descoberta clssica do padro de sobrecarga ventricular direita aguda no ECG uma profunda onda S na derivao I e uma associao entre uma onda Q e a inverso da onda T na derivao III (S1 Q3 T3) foi observada em 11% dos pacientes no estudo sobre a Urocinase na Embolia Pulmonar.

E. MENSURAO DA VENTILAO-PERFUSO
A mensurao da perfuso obtida pela injeo de albumina microagregada com partculas de 50 a 100 m dentro do sistema venoso, permitindo que elas se embolizem no leito capilar pulmonar (dimetro aproximado de 10 m). A substncia marcada com um istopo do tecnsio, emissor de raios gama (Tc 99m pertecnetato), que permite a visualizao da distribuio do uxo sanguneo pulmonar. A mensurao da ventilao realizada atravs da respirao de xennio (133Xe) ou de um aerossol radioativo pelo paciente, realizando-se mensuraes seqenciais durante a inspirao e a expirao. Uma mensurao normal da perfuso exclui de forma clinicamente signicativa a tromboembolia pulmonar. Um defeito segmentar ou maior da perfuso em reas radiogracamente normais, que mostram uma ventilao normal, diagnstico. Isso chamado de defeito de dissociao e altamente especco (97%) para tromboembolia pulmonar. Entretanto, apenas uma minoria das mensuraes da ventilao-perfuso revela achados diagnsticos evidentes. O estudo IPDEP demonstrou que mensuraes no-diagnsticas da ventilao-perfuso podem estraticar o risco de tromboembolia pulmonar do paciente. Alm disso, dentro dos estudos das categorias de alta, mdia e baixa probabilidades, as avaliaes clnicas de pr-teste para a probabilidade de tromboembolia pulmonar puderam posteriormente estraticar os pacientes (Quadro 9.11).

C. ACHADOS LABORATORIAIS
Um aumento na Aa P2 observado em mais de 90% dos casos e a hipoxemia comum no contexto da tromboembolia pulmonar aguda. A medio dos produtos da degradao da brina de ligao cruzada, os dmeros , cada vez mais utilizada no diagnstico da trombose venosa e da tromboembolia pulmonar. Dependendo do ensaio especco, a dosagem dos dmeros tem uma sensibilidade alta (85 a 99%) e uma especicidade moderada (40 a 70%) para a tromboembolia pulmonar.

D. IMAGEM
No estudo da Investigao Prospectiva do Diagnstico de Embolia Pulmonar (IPDEP) a radiograa do trax estava normal em apenas 12% do pacientes com tromboembolia pulmonar conrmada. As mais freqentes descobertas so a atelectasia, a inltrao parenquimatosa e os derrames pleurais. No entanto, a prevalncia dessas descobertas foi semelhante nos pacientes hospitalizados sem a suspeita de tromboembolia pulmonar. A oligoemia local (sinal de Westermark) ou as reas de opacidade aumentada da pleura basal, que representam a hemorragia intraparenquimatosa (protuberncia de Hampton), rara. A radiograa do trax necessria para a excluso de outras doenas pulmonares comuns e para permitir a interpretao da mensurao da ventilao-perfuso, mas no estabelece o diagnstico, por si s. Paradoxalmente, ele pode ser mais til quando normal no contexto da hipoxemia grave e aguda. Quadro 9.11 Estados da embolia pulmonar (EP)1, 2

F. TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA E ANGIOGRAFIA PULMONAR

A tomograa computadorizada com cortes seqenciais rpidos (TC espiral) tanto sensvel como especca na deteco de tromboembolia do tronco da artria pulmonar e de sua poro lobar. Ela menos precisa nas ramicaes segmentarias e nos ramos subsegmentrios. No obstante, a disponibilidade dessa tecnologia em rpida.evoluo tem levado a TC espiral a . substituir as mensuraes V/Q como exame de triagem inicial em muitos centros clnicos.

Probabilidade Clnica,4% Categoria da . . escanometria V/Q 3 Probabilidade alta Probabilidade intermediria Probabilidade baixa Perto do normal/normal Total
2EP+

80 a 100 EP+/No de Pts 28/29 27/41 6/15 0/5 61/90 % 96 66 40 0 68

20 a 79 EP+/No de Pts 70/80 66/236 30/191 4/62 170/569 % 88 28 16 6 30

0 a 19 EP+/No de Pts 5/9 11/68 4/90 1/61 21/228 % 56 16 4 2 9

Todas as probabilidades EP+/No de Pts 103/118 104/345 40/296 5/128 252/887 % 87 30 14 4 28

1Reproduzido, com autorizao, de Pesquisadores PIOPED: Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism. JAMA 1990;263:2757.

indica a leitura da angiograa que mostra a embolia pulmonar ou a determinao da embolia pulmonar atravs da classicao do comit revisor de resultados. O estado da embolia pulmonar est baseado na interpretao da angiograa de 713 pacientes, na interpretao da angiograa; na reassinatura da classicao nal pelo comit . de . resultados para 4 pacientes e apenas na informao clnica (sem a angiograa denitiva) para 170 pacientes. 3A diviso da escanometria V/Q em normal, alta, intermediria (ou indeterminada) e baixa probabilidades, estraticam os pacientes para o risco de mbolos pulmonares. . . 4A avaliao clnica do risco adiciona informao para essa mensurao. Por exemplo, em um paciente com escanometria V/Q de baixa probabilidade, o risco de mbolos pulmonares pode ser cerca de 40%, naqueles com uma alta probabilidade clnica, e baixo, cerca de 4%, naqueles com uma baixa probabi. elevado, . lidade clnica. As escanometrias V/Q funcionam durante a avaliao clnica que julgam os riscos e benefcios da arteriograa pulmonar.

218

CAPTULO 9

Quadro 9.12 Resoluo das tromboembolias pulmonares tratadas com heparina, avaliada pela escanometria perfusional seriada1
Tempo aps o evento 24 h 2 dias 3 dias 5 dias 7 dias 14 dias 3 meses 6 meses 12 meses
1Segundo

ESTUDO DE CASOS
(Ver respostas no Cap. 25.) Eva M. Aagaard, MD CASO 33
Uma mulher de 25 anos de idade anteriormente bem se apresenta em seu consultrio com queixa de episdios de falta de ar e de opresso torcica. Ela teve os sintomas presentes e ausentes por aproximadamente 2 anos, mas arma que ultimamente eles pioraram, ocorrendo de duas a trs vezes ao ms. Ela observa que os sintomas so piores durante os meses de primavera. No apresenta sintomas induzidos pelos exerccios, nem sintomas noturnos. O histrico familiar positivo para um pai com asma. solteira e trabalha como secretria em uma empresa de alta tecnologia. Mora com uma colega de quarto, que se mudou h aproximadamente 2 meses. A colega de quarto tem um gato. A paciente fuma ocasionalmente quando sai com os amigos, bebe socialmente e no tem histrico de uso de drogas. O exame revela sibilos discretos ao nal da expirao. A histria e o exame fsico so compatveis com o diagnstico de asma. As provas de funo pulmonar so solicitadas para conrmar o diagnstico.

Nmero de pacientes 70 65 65 69 67 62 60 55 50

Resoluo (% DP) 7 28 16 30 21 30 32 31 42 32 56 30 75 26 77 25 77 23

The Urokinase Pulmonary Embolism Trial: Circulation 1973;47

(supl. 2):1.

G. RECUPERAO
A variabilidade entre os pacientes to grande que generalizaes so difceis de serem feitas. Um grande nmero de pacientes monitorados serialmente, com avaliao quantitativa, se encontra no estudo da Investigao Prospectiva do Diagnstico de Embolia Pulmonar. Nesse estudo, as mensuraes seriadas da perfuso mostraram uma recuperao substancial em 9 a 14 dias (Quadro 9.12). Estudos mais modernos, alguns envolvendo a angiograa quantitativa, tm tendido para a conrmao do curso temporal desses achados. Em poucos pacientes, a embolia pulmonar no se recuperou completamente, porm se tornou organizada e incorporada no interior das paredes arteriais pulmonares, sob a forma de uma massa brosa epitelizada. Com o tempo, isso pode levar tromboembolia pulmonar crnica. Essa entidade se apresenta com estenose central das artrias pulmonares, hipertenso pulmonar e insucincia ventricular direita (cor pulmonale). O tratamento cirrgico.

Questes
A. Quais as trs categorias de agentes provocadores que podem desencadear a asma? Quais os possveis desencadeadores nesta paciente? B. Descreva os eventos iniciais responsveis pela patognese da asma. Como isso resulta na inamao crnica e na hipersensibilidade da via respiratria? C. Que mecanismos patognicos so responsveis pelos sintomas de sibilos, falta de ar e opresso torcica da paciente? D. O que voc espera dos resultados dos testes da funo pulmonar dela? Por qu?

CASO 34
Um homem de 68 anos de idade se apresenta clnica com uma reclamao de falta de ar. Ele arma que tem apresentado a respirao progressivamente mais curta nos ltimos 2 meses, tanto que agora tem falta de ar ao caminhar um quarteiro. Alm disso, observou o surgimento de uma tosse no-produtiva. Ele nega febre, calafrios, suor noturno, dores no peito, ortopnia, ou dispnia paroxstica noturna. No tem observado nenhum edema nas extremidades inferiores. O histrico mdico no signicativo. O exame fsico revela uma freqncia respiratria de 19/min e estertores inspiratrios nos e secos ouvidos atravs de ambos os campos pulmonares. O baqueteamento digital est presente. feito o diagnstico de brose pulmonar idioptica.

AUTO-AVALIAO
39. De onde se originam 95% das tromboembolias pulmonares? 40. Quais so os fatores de risco da tromboembolia pulmonar? 41. Que mudanas hemodinmicas so resultantes da tromboembolia pulmonar signicativa? 42. Quais as mudanas nas relaes de ventilao-perfuso que so resultantes da tromboembolia pulmonar signicativa? 43. Sugira algumas possveis explicaes para a hipoxemia na tromboembolia pulmonar. 44. Quais so as manifestaes clnicas da tromboembolia pulmonar?

Questes
A. Quais so os eventos celulares envolvidos na leso e brose pulmonares, na brose pulmonar idioptica? B. Que mecanismos siopatolgicos so responsveis pelos sintomas de dispnia e tosse do pa-

DOENA PULMONAR
ciente? Que mecanismos patognicos so responsveis pelos achados fsicos de taquipnia, estertores inspiratrios e baqueteamento digital neste paciente? C. O que voc pode esperar que a radiograa de trax revele? E a prova de funo pulmonar?

219

Questes
A. Onde a embolia pulmonar provavelmente surgiu? B. Quais so os fatores de risco de tromboembolia neste paciente? C. Quais so as alteraes hemodinmicas observadas na embolia pulmonar aguda? D. Que mudanas podem ser esperadas nas relaes de ventilao-perfuso? Como voc pode esperar que esteja a Aa PO2?

CASO 35
Um homem de 72 anos de idade se apresenta ao setor de emergncia reclamando de falta de ar intensa. Ele tem hipertenso de longa data, malcontrolada, um histrico de doena arterial coronariana e dois infartos do miocrdio. Cerca de 1 semana antes da admisso, teve um episdio de dor subesternal no peito, que durou aproximadamente 30 min. Desde ento, tem notado a falta de ar progressiva ao ponto de agora car dispnico aos mnimos exerccios, como andar pelo quarto. Ele nota o encurtamento da respirao e a falta de ar enquanto deitado. S est confortvel quando apoiado sobre trs travesseiros. Ele ocasionalmente acordado de seu sono com falta de ar aguda. Ao exame est afebril, com uma presso sangunea de 160/100 mmHg, uma freqncia cardaca de 108/min e respiratria de 22/min, e uma saturao de oxignio de 88% em ar ambiente. Est plido, frio e sudorico. A presso venosa jugular de 10 cm H2O. A ausculta torcica revela roncos em ambos os pulmes at a metade de seus campos. O exame cardaco revela taquicardia, B3 e B4 audveis. No so audveis sopros ou atritos. As extremidades esto sem edema. O ECG mostra hipertroa ventricular esquerda e ondas Q nas derivaes anteriores e laterais, compatveis com o histrico de hipertenso e infarto do miocrdio do paciente. A radiograa de trax revela inltrados bilaterais penuginosos, quadro compatvel com edema pulmonar. Ele foi admitido na unidade de terapia intensiva com um diagnstico de falncia congestiva cardaca e, possivelmente, infarto do miocrdio.

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Questes
A. Quais so os quatro fatores que justicam quase todos os casos de edema pulmonar? Qual o provvel responsvel pelo edema pulmonar deste paciente? B. Como a funo cardaca deciente causa o edema pulmonar?

CASO 36
Um homem de 57 anos de idade submetido a uma prtese total do joelho em razo de uma doena degenerativa grave da articulao. Quatro dias aps a cirurgia, ele desenvolve um incio agudo de falta de ar e dor pleurtica do lado direito do peito. No momento est com um estresse respiratrio moderado e uma freqncia respiratria de 28/min, e cardaca de 120 bpm, e presso sangunea de 110/70 mmHg. A saturao de oxignio de 90% em ar ambiente. O exame do pulmo normal. O exame cardaco revela taquicardia, mas de resto sem relevncia. A extremidade inferior direita ps-cirrgica, cicatrizando bem, com edema de 2+, sensibilidade, eritema e calor na regio popltea; a perna esquerda est normal. Tem um sinal de Homan positivo na direita. Se suspeita de embolia pulmonar.

Doena pulmonar obstrutiva

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CAPTULO 9
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Distrbios cardiovasculares: doenas do corao

Fred M. Kusumoto, MD

10

As doenas do sistema cardiovascular confrontam, freqentemente, o mdico envolvido no dia-a-dia da assistncia aos pacientes. O conhecimento dos processos siopatolgicos subjacentes, associados s doenas do corao e dos grandes vasos, fornece uma base crtica para o tratamento do paciente. Este captulo lida com as doenas do corao e o prximo com as doenas dos grandes vasos. A estrutura e a funo normais do corao so resumidas aqui, e os mecanismos siopatolgicos para os problemas cardacos comumente encontrados so, ento, discutidos, com nfase sobre arritmias, insucincia cardaca congestiva, cardiopatia valvar, doena arterial coronariana e doenas do pericrdio.

ESTRUTURA E FUNO NORMAIS DO CORAO

ANATOMIA
O corao um rgo complexo, cuja funo primria bombear o sangue atravs das circulaes pulmonar e sistmica. Ele composto de quatro cmaras musculares: as cmaras bombeadoras principais, ventrculos esquerdo e direito, e os trios esquerdo e direito, que atuam como bombas de ajuste, responsveis pelos 20 a 30% nais do enchimento ventricular (Fig. 10.1A). O retorno venoso perifrico das veias cavas inferior e superior enche o trio e o ventrculo direitos (atravs da valva tricspide aberta) (Fig. 10.1B). Com a contrao atrial, o sangue adicional ui atravs da valva tricspide aberta e completa o enchimento do ventrculo direito. O sangue no-oxigenado bombeado, ento, para a artria pulmonar e os pulmes pelo ventrculo direito, atravs da valva pulmonar (Fig. 10.1C). O sangue oxigenado retorna dos pulmes para o trio esquerdo, pelas quatro veias pulmonares (Fig. 10.1D). A contrao seqencial do trio e do ventrculo esquerdos bombeia o sangue de volta aos tecidos perifricos. A valva mitral separa o trio e o ventrculo esquerdos, e a valva artica separa o ventrculo esquerdo da aorta (Figs. 10.1D e 10.1E). O corao ca solto no saco pericrdico, preso s estruturas do mediastino apenas pelos grandes vasos. Durante o desenvolvimento embrionrio, o corao se invagina para dentro do saco pericrdico, como um punho empurrado para dentro de um balo parcialmente inado. O saco pericrdico composto de uma camada interna serosa (pericrdio visceral), diretamente oposta ao miocrdio, e de uma camada externa brosa, chamada de pericrdio parietal. Sob condies normais, aproximadamente 40 a 50 m de lquido claro, que provavelmente um ultraltrado do plasma, enchem o espao entre as camadas do saco pericrdico. 221

As artrias coronrias principais, direita e esquerda, originam-se da raiz da aorta, e fornecem o principal suprimento de sangue para o corao (Fig. 10.2). A grande artria coronria principal esquerda em geral ramica-se em artria coronria descendente anterior esquerda e artria coronria circunexa. A artria coronria descendente anterior esquerda emite os ramos diagonal e septal, que fornecem sangue para a parede anterior e septo do corao, respectivamente. A artria coronria circunexa continua em torno do corao, no sulco atrioventricular esquerdo, e se ramica nas grandes artrias marginais obtusas, que suprem o sangue para a parede ventricular esquerda livre. A artria coronria direita viaja no sulco atrioventricular direito, e fornece sangue para o ventrculo direito, atravs dos ramos marginais agudos. A artria descendente posterior, que supre sangue para as paredes posterior e inferior do ventrculo esquerdo, origina-se da artria coronria direita em 80% das pessoas (circulao dominante direita) e da artria circunexa nas demais (circulao dominante esquerda). A contrao das cmaras cardacas coordenada por vrias regies do corao, que so compostas de micitos, com propriedades especializadas de automatismo (marca-passo) e conduo (Fig. 10.3). Clulas no nodo sinoatrial (SA) e no nodo atrioventricular (AV) tm cadncias rpidas de marca-passo (nodo SA: 60 a 100 bpm; nodo AV: 40 a 70 bpm), e o feixe de His e as bras de Purkinje caracterizam-se por ritmos de conduo rpidos. Como o nodo SA tem o ritmo de marca-passo intrnseco mais rpido, , em geral, o local do incio do impulso eltrico cardaco, durante o batimento normal do corao. O impulso, ento, despolariza rapidamente tanto o trio esquerdo quanto o direito, enquanto viaja para o nodo AV. A velocidade de conduo reduz-se de 1 m/s, no tecido atrial, para 0,05 m/s, no tecido nodal. Depois do retardo no nodo AV, o impulso move-se rapidamente para baixo pelo feixe de His (1 m/s) e pelas bras de Purkinje (4 m/s), para despolarizar, simultaneamente, os ventrculos direito e esquerdo. Os trios e os ventrculos so separados por um arcabouo broso que eletricamente inerte, de modo que, sob condies normais, o nodo AV e o feixe de His contguo formam a nica conexo eltrica entre os trios e os ventrculos. Esse arranjo permite que os trios e os ventrculos batam de forma sincrnica, e minimiza a chance de retroalimentao eltrica entre as cmaras. A atividade eltrica do corao pode ser mensurada na superfcie corporal, em posies padronizadas, pela eletrocardiograa. No eletrocardiograma (ECG), a onda P representa a despolarizao do tecido atrial; o intervalo (QRS) da onda eletrocardiogrca, a despolarizao ventricular; e a onda T, a repolarizao ventricular (Fig. 10.3). Visto que a despolarizao ventricular normal ocorre quase simultaneamente nos ventrculos direito e esquerdo em geral em 60 a 100 ms o complexo QRS estreito. Embora a atividade eltrica dos pequenos tecidos especializados de conduo no possa ser

222

CAPTULO 10

mensurada diretamente a partir da superfcie, o intervalo entre a onda P e o incio do complexo QRS (intervalo PR) representa, primariamente, o tempo de conduo do nodo AV e do feixe de His.

FISIOLOGIA
Fisiologia do corao completo
Posto que os ventrculos so as bombas siolgicas primrias do corao, a anlise focalizou essas cmaras, particularmente o ventrculo esquerdo. A funo dos ventrculos intactos estudada, tradicionalmente, pela avaliao das relaes pressotempo e presso-volume. Na anlise presso-tempo (Fig. 10.5), as presses nas cmaras do corao e nos grandes vasos so mensuradas durante o ciclo cardaco, e lanadas em grco como uma funo de tempo. No comeo do ciclo cardaco, o trio esquerdo se contrai, forando sangue adicional para o ventrculo esquerdo e dando origem a uma onda a no traado da presso atrial esquerda. No nal da distole, a valva mitral se fecha, produzindo a primeira bulha (B1), e segue-se um breve perodo de contrao isovolumtrica, durante o qual tanto a valva mitral quanto a artica esto fechadas, mas o ventrculo esquerdo est se con-

HISTOLOGIA
Os micitos ventriculares tm, normalmente, 50 a 100 mm de comprimento e 10 a 25 mm de largura. Os micitos atriais e nodais so menores, enquanto os micitos do sistema de Purkinje so maiores, em ambas as dimenses. Os micitos so preenchidos com centenas de feixes estriados paralelos denominados miobrilas. As miobrilas so compostas de unidades repetidoras chamadas de sarcmeros, que formam a principal unidade contrtil do micito (Fig. 10.4). Os sarcmeros so estruturas complexas, compostas de protenas contrteis, miosina e actina, que so conectadas por pontes transversais, e de um complexo protico regulador, tropomiosina. (Ver seo Fisiologia celular, adiante.)

Aorta Ligamento arterioso Veia cava superior Artria pulmonar esquerda

Tronco pulmonar Apndice atrial direito Apndice atrial esquerdo trio direito Artria coronria direita, no sulco atrioventricular (sulco coronrio) Artria coronria descendente anterior esquerda, no sulco interventricular Ventrculo esquerdo Ventrculo direito pice

B Veia cava superior Artria pulmonar direita

Aorta Apndice atrial direito Tronco pulmonar

Veias pulmonares Ventrculo direito Fossa oval Valva tricspide Orifcio do seio coronrio Veia cava inferior

Fig. 10.1 Anatomia do corao. A: vista anterior do corao. B: vista do corao direito, com a parede atrial direita retirada, para mostrar o trio direito. C: vista anterior do corao, com a parede anterior removida, para mostrar a cavidade ventricular direita. D: vista do corao esquerdo, com a parede ventricular esquerda voltada para trs, para mostrar a valva mitral. E: vista do corao esquerdo pelo lado esquerdo, com a parede livre do ventrculo esquerdo e a valva mitral cortadas, para revelar a valva artica. (Reproduzido, com autorizao, de Cheitlin MD,
Sokolow M, Mcllroy MB: Clinical Cardiology, 6a ed. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1993 por McGraw-Hill Companies, Inc.)

DISTRBIOS CARDIOVASCULARES: DOENAS DO CORAO

223

Aorta Reflexo pericrdica Tronco pulmonar Veia cava superior Apndice atrial esquerdo Valva pulmonar Apndice atrial direito trio direito Banda parietal Msculo papilar do cone Valva tricspide Veia cava inferior Crista supraventricular Banda septal Ventrculo esquerdo Banda moderadora Infundbulo

D Tronco pulmonar Apndice atrial esquerdo

Aorta

Msculos papilares anterolaterais

Cordas tendinosas

Veias pulmonares

Ventrculo esquerdo

Valva mitral trio esquerdo

Msculos papilares pstero-mediais

Seio coronrio Veia cava inferior

Tronco pulmonar Aorta Apndice atrial esquerdo Fossa oval Valva artica Veias pulmonares Ventrculo esquerdo trio esquerdo Veia cava inferior Trabculas carnosas Seio coronrio

Fig. 10.1 Continuo.

traindo ativamente. Quando a presso intraventricular se eleva ao nvel da presso artica, a valva artica se abre e o sangue ui para a aorta. Depois disso, a aorta e o ventrculo esquerdo formam uma cmara contgua com presses iguais, mas o volume ventricular esquerdo diminui, medida que o sangue expelido. A contrao do ventrculo esquerdo pra e comea o relaxamento ventricular, e o m da sstole alcanado quando a presso intraventricular cai abaixo da presso artica. A val-

va artica ento se fecha, e ouve-se a segunda bulha cardaca (B2). Durante toda a sstole, o sangue acumulou-se lentamente no trio esquerdo (porque a valva mitral est fechada), dando origem onda v no traado da presso atrial esquerda. Durante a primeira fase da distole relaxamento isovolumtrico no ocorre alterao no volume ventricular, mas o relaxamento mantido do ventrculo leva a uma queda exponencial da presso ventricular esquerda. O enchimento do ventrculo

224

CAPTULO 10
Artria coronria direita Artria coronria principal esquerda Ramo circunflexo Ramo descendente anterior Ramo septal Ramo marginal obtuso

Ramo marginal agudo Ramo descendente posterior

Fig. 10.2 Artrias coronrias e seus ramos principais, em seres humanos. (Modicado e reproduzido, com autorizao, de Ross
G: The cardiovascular system. In: Essentials of Human Physiology. Ross G [editor]. Copyright 1978 por Year Book Medical Publishers, Inc., Chicago.)

esquerdo comea quando a presso ventricular esquerda cai abaixo da presso atrial esquerda, e a valva mitral se abre. O relaxamento ventricular um processo relativamente longo, que comea antes que a valva artica se feche, e se estende alm da abertura da valva mitral. A velocidade e extenso do relaxamento ventricular dependem de mltiplos fatores: freqncia cardaca, espessura da parede, volume e formato da cmara, presso artica, tnus simptico e presena, ou ausncia, de isquemia

miocrdica. Uma vez que a valva mitral se abre, h um perodo inicial de enchimento rpido do ventrculo, que contribui com 70 a 80% do volume de sangue para o ventrculo, e ocorre em grande parte por causa do gradiente de presso atrioventricular. Na metade da distole, o uxo para o ventrculo esquerdo j cou mais lento e o ciclo cardaco comea novamente, com a prxima contrao atrial. A anlise presso-tempo auricular ventricular direita semelhante, mas com presses mais baixas, porque a impedncia ao uxo no sistema vascular pulmonar muito mais baixa que na circulao sistmica. Na anlise presso-volume (Fig. 10.6), a presso durante o ciclo cardaco registrada como uma funo do volume, em vez do tempo. Durante a distole, medida que aumenta o volume ventricular, tanto durante o perodo inicial de enchimento rpido, quanto na contrao atrial, a presso ventricular aumenta (curva da). A forma e a posio dessa curva, a relao presso-volume diastlica, dependem das propriedades de relaxamento do ventrculo, de seu recuo elstico e de sua capacidade de distenso. A curva desvia-se para a esquerda (presso mais elevada para um dado volume) se o relaxamento do ventrculo diminuir, se este perder seu recuo elstico, ou se tornar mais rgido. No comeo da sstole, inicia-se a contrao ventricular ativa, e o volume permanece inalterado (perodo de contrao isovolumtrica) [ab]. Quando a presso ventricular esquerda alcana a presso artica, a valva artica se abre, e o volume ventricular diminui medida que o ventrculo expele seu sangue (curva bc). No m da sstole (c), a valva artica se fecha e comea o relaxamento isovolumtrico (cd). Quando a valva mitral se abre, comea o enchimento do ventrculo para o prximo ciclo cardaco, repetindo-se todo o processo. A rea abrangida por esta ala representa a quantidade de trabalho

Aorta Potencial de ao Nodo SA Veia cava superior Msculo atrial Nodo AV LAF Nodo sinoatrial Vias internodais Ramos do feixe Nodo atrioventricular Feixe de His Ramo direito ECG Sistema de Purkinje Fascculo posterior esquerdo P QRS 0,2 0,4 Tempo (s) T U 0,6 Fibras de Purkinje Msculo ventricular Feixe comum

Fig. 10.3 Sistema de conduo do corao. Potenciais de ao transmembrana tpicos para os nodos SA e AV, para as outras partes do sistema de conduo, e para os msculos atriais e ventriculares so mostrados juntamente com a correlao atividade eltrica registrada no extracelular (i. e., o eletrocardiograma [ECG]). Os potenciais de ao e o ECG so desenhados no mesmo eixo de tempo, mas com pontos zero diferentes na escala vertical. O intervalo PR medido do comeo da onda P ao comeo do QRS. (LAF, fascculo anterior esquerdo.) (Reproduzido, com autorizao,
de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.)

DISTRBIOS CARDIOVASCULARES: DOENAS DO CORAO

A

225

Dis

arcoplsmico

Sistema T Cisterna terminal C

SARCMERO

Mitocndria

Disco intercalado

Fig. 10.4 A: microfotograa eletrnica do msculo cardaco. As linhas espessas borradas so discos intercalados (ampliado 12.000 vezes). (Reproduzido, com autorizao, de Bloom W, Fawcett DW: A Textbook of Histology, 10a ed. Saunders, 1975). B: diagrama do msculo cardaco, como visto ao microscpio ptico (no alto) e ao microscpio eletrnico (embaixo). (N, ncleo.) (Reproduzido, com autorizao, de Braunwald E, Ross J, Sonnenblick EH: Mechanisms of
contraction of the normal and failing heart. N. Engl J Med 1967;277:794.)

realizada pelo ventrculo durante um ciclo cardaco. A posio do ponto c dependente da curva presso-volume sistlica isovolumtrica. Se o ventrculo se encher com quantidades variveis de sangue (pr-carga), e tiver possibilidade de se contrair, mas a valva artica for impedida de se abrir, existir uma relao relativamente linear, denominada curva pressovolume sistlica isovolumtrica (Fig. 10.6B). A inclinao e posio dessa linha descrevem o estado contrtil inerente do ventrculo. Se a contratilidade for aumentada por catecolaminas, ou outros inotrpicos positivos, a linha se desviar para a esquerda.

As relaes presso-volume ajudam a ilustrar os efeitos dos diferentes estresses sobre o dbito cardaco. O dbito cardaco do ventrculo o produto da freqncia cardaca e do volume de sangue bombeado com cada batimento (volume do batimento). A largura da ala de presso-volume a diferena entre o volume do m da distole e o volume do m da sstole, ou o volume do batimento (Fig. 10.6). O volume do batimento dependente de trs parmetros: contratilidade, ps-carga e pr-carga (Fig. 10.7). A alterao do estado contrtil do corao modicar a largura da ala de presso-volume, pela mudana de posio da curva de presso

226

CAPTULO 10

Tempo (s) 0 0,2 MC AO 120 Aorta 100 0,4 0,6 AC MO 0,8

Presso (mmHg)

80

60 Ventrculo esquerdo 40

20 a 0 30 Presso (mmHg) 20 10 0 Volume ventricular (ml) 130

trio esquerdo c

TC PO trio direito Ventrculo direito a c

PC TO

Artria pulmonar

c' 65 0 Fluxo artico

o'

Volume ventricular esquerdo (em c', a valva mitral se fecha; em o', ela se abre)

600 Fluxo (ml/s) 400

Fluxo arterial pulmonar 200 0 P ECG Q 1 2 S 3 4 Fases do ciclo cardaco 5 T P R

Fig. 10.5 Diagrama dos eventos no ciclo cardaco. De cima para baixo: presso (em mmHg) na aorta, no ventrculo esquerdo, no trio esquerdo, na artria pulmonar, no ventrculo direito, no trio direito; uxo sanguneo (m/s) na aorta ascendente e na artria pulmonar; ECG. Abscissa, tempo em segundos. (A abertura e o fechamento valvares so indicados por AO e AC, respectivamente, para a valva artica; MO e MC, para a valva mitral; PO e PC, para a valva pulmonar; TO e TC, para a valva tricspide.) Eventos do ciclo cardaco a uma freqncia cardaca de 75 bpm. As fases do ciclo cardaco identicadas pelos nmeros embaixo, so as seguintes: 1, sstole atrial; 2, contrao ventricular isovolumtrica; 3, ejeo ventricular; 4, relaxamento ventricular isovolumtrico; 5, enchimento ventricular. Observar que na sstole nal a presso artica realmente excede a presso ventricular esquerda. Entretanto, a inrcia do sangue o mantm uindo para fora do ventrculo, por um perodo curto. As relaes de presso no ventrculo direito e na artria pulmonar so semelhantes. (Modificado e reproduzido, com autorizao, de Milnor, WR: The circulation. In: Medical
Physiology. 2 vols. Mountcastle VB [editor]. Mosby, 1980; e de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.)

DISTRBIOS CARDIOVASCULARES: DOENAS DO CORAO

227

200 Curva presso-volume isovolumtrica

Presso (mmHg)

c 100

Presso (mmHg)

a'' d 50 A a 100 Volume (ml) B Volume (ml) Relao presso-volume diastlica a' a

Fig. 10.6 A: ala presso-volume para o ventrculo esquerdo. Durante a distole, o ventrculo esquerdo se enche e a presso aumenta ao longo da curva presso-volume diastlica, de d para a. A linha ab representa a contrao isomtrica, e bc a fase de ejeo da sstole. A valva artica fecha-se no ponto c, e a presso cai ao longo de cd (relaxamento isovolumtrico), at que a valva mitral se abre no ponto d, e o ciclo se repete. A distncia de b a c representa o volume de contrao ejetado por aquele batimento. O ponto a representa o m da distole e o ponto c o m da sstole. B: se o ventrculo esquerdo for enchido por quantidades variveis a, a, a, e puder sofrer contrao isovolumtrica, pode ser denida uma relao relativamente linear, a relao presso-volume isovolumtrica.

sistlica isovolumtrica. A impedncia contra a qual o corao deve trabalhar chamada de ps-carga; o aumento da ps-carga (presso artica para o ventrculo esquerdo) causar uma diminuio do volume do batimento. A pr-carga a quantidade de enchimento do ventrculo no m da distole. At certo ponto, quanto mais um micito ou cmara ventricular for distendido, mais ele se contrair (relao FrankStarling), de modo que a pr-carga aumentada levar a um aumento do volume do batimento. As relaes presso-tempo e presso-volume so crticas para a compreenso dos mecanismos siopatolgicos das molstias que afetam toda a funo da cmara ventricular, como insucincia cardaca e anormalidades valvares.

Fisiologia celular
A. MICITOS VENTRICULARES E AURICULARES
O mecanismo celular de contrao do micito aps estimulao eltrica complexo demais para ser abordado completamente nesta seo, mas podem ser encontradas discusses excelentes de acoplamento eletromecnico. Em resumo, quando o micito estimulado, os canais de sdio na membrana supercial da clula (sarcolema) se abrem, e os ons sdio (Na+) uem em virtude do gradiente eletroqumico para dentro da clula. Essa onda repentina de ons para dentro responsvel pela elevao acentuada do potencial de ao do micito (fase 0) (Fig. 10.8). Segue-se uma fase de plat, durante a qual o potencial da membrana celular permanece relativamente inalterado, em virtude do uxo para dentro de ons clcio (Ca2+), e ao uxo para fora de ons potssio (K+), atravs de vrios e diferentes canais de potssio especializados. A repolarizao ocorre por causa da continuao

do uxo de K+ para fora, depois que o uxo para dentro de Ca2+ cessou. Dentro da clula, a mudana no potencial da membrana pelo sbito auxo de Na+ e o aumento subseqente do Ca2+ intracelular levam o retculo sarcoplsmico a liberar um grande nmero de ons clcio, atravs de canais especializados de liberao de Ca2+. O mecanismo de sinalizao exato no conhecido. Uma vez no citoplasma, contudo, o Ca2+ liberado a partir do retculo sarcoplsmico prende-se s protenas reguladoras, troponina e tropomiosina. A miosina e a actina tm, ento, a possibilidade de interagir, e as pontes transversais entre elas se curvam, dando origem contrao (Fig. 10.9). O processo de relaxamento tambm malcompreendido, mas parece envolver o retorno de Ca2+ ao retculo sarcoplsmico, atravs de duas protenas transmembrana nele embebidas: a Ca2+-ATPase e a fosfolamban. A recaptao de Ca2+ um processo ativo, que requer o trifosfato de adenosina (ATP).

B. CLULAS MARCA-PASSO
O potencial de ao das clulas marca-passo diferente daquele descrito para os micitos ventriculares e atriais (Fig. 10.8). Canais de sdio rpidos esto ausentes, de modo que a fase 0 de despolarizao rpida no observada nas clulas dos nodos SA e AV. Alm disso, essas clulas caracterizam-se por automatismo aumentado, de uma fase 4 de despolarizao espontnea relativamente rpida. Uma combinao de reduo do euxo de K+ e do inuxo de Na+ e Ca2+, via canais especializados, parece ser responsvel por essa alterao dinmica do potencial da membrana. As miobrilas so escassas, embora presentes, nas clulas marca-passo especializadas.

228

CAPTULO 10

200

200

c' Presso (mmHg)

b' Presso (mmHg)

c 100

c c' 100

b'

a d 50 A d'

a' d d' a

a'

100 Volume (ml) B

50

100 Volume (ml)

200

Presso (mmHg)

b' c' 100 b c

a' d' 50 C d

100 Volume (ml)

Fig. 10.7 A: o aumento da ps-carga de b para b diminui o volume de batimento de bc para bc. B: o aumento da pr-carga de a para a aumenta o volume de batimento de bc para bc, mas custa do aumento da presso diastlica nal. C: o aumento do estado contrtil desloca a relao presso-volume isovolumtrica para a esquerda, elevando o volume de batimento de bc para bc.

AUTO-AVALIAO
1. Quais so as diferenas nas propriedades de marcapasso e conduo das diferentes regies do corao, e por que tais diferenas explicam a observao de que os impulsos eltricos cardacos normalmente originam-se no nodo SA?

2. Descreva a anlise presso-tempo atravs do ciclo cardaco. 3. Descreva a anlise presso-volume atravs do ciclo cardaco. 4. O que so pr-carga e ps-carga? 5. Descreva sumariamente o mecanismo molecular do acoplamento eletromecnico, na contrao do micito cardaco.

DISTRBIOS CARDIOVASCULARES: DOENAS DO CORAO

229

Na+

Ca2+ (L) Ca2+ (T) para dentro para fora Clulas dos nodos sinusal ou AV Na+ K+

para dentro para fora

Ca2+ (L) K+

Clulas atriais ou ventriculares

Fig. 10.8 Alteraes nas condues inicas, responsveis por gerar potenciais de ao para os tecidos ventricular ou atrial (direito), e uma clula do nodo sinusal ou AV (esquerda). Nas clulas dos nodos os canais de Na+ rpidos esto ausentes, de modo que o potencial de ao da deexo para cima muito mais lento. A despolarizao diastlica, observada nas clulas dos nodos, deve-se diminuio do euxo de K+ e ao inuxo lento de Na+ e Ca2+. Ca2+ (T) inuxo via canais (T) de Ca2+; Ca2+ (L) inuxo via canais (L) de Ca2+.

Miosina Cabea da miosina Tropomiosina I T Actina C Troponina

ATP Ca2+ ADP + Pi

Ca2+

I T C Ca2+

Fig. 10.9 Incio da contrao muscular pelo Ca2+. Quando o Ca2+ se prende troponina C, a tropomiosina deslocada lateralmente expondo o local da ligao para a miosina sobre a actina (rea escura). Ento, a hidrlise do ATP modica a conformao da cabea da miosina e alimenta sua ligao ao local exposto. Por simplicidade, apenas uma das duas cabeas da molcula da miosina-II mostrada. (Reproduzido, com autorizao, de Ganong
WF: Review of Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.)

Fig. 10.10 Tira de ritmo mostrando a bradicardia resultante da pausa do nodo sinusal. A atividade atrial (setas) cessa repentinamente e depois de aproximadamente 3 s observa-se um batimento de escape de juno (J).

230

CAPTULO 10 de certos frmacos. O bloqueio atrioventricular tambm pode ser observado, algumas vezes, em distrbios congnitos, como distroa muscular, esclerose tuberosa e lpus eritematoso sistmico materno, e em distrbios adquiridos, como sarcoidose, gota, doena de Lyme, lpus eritematoso sistmico, espondilite ancilosante e doena arterial coronariana. Quer a bradicardia resulte de automatismo reduzido, quer de bloqueio da conduo, h necessidade de avaliao para se detectar causas reversveis. Entretanto, freqentemente necessria a implantao de um marca-passo permanente.

FISIOPATOLOGIA DE DISTRBIOS CARDIOVASCULARES SELECIONADOS

ARRITMIAS
Em repouso, o corao est normalmente ativado em uma freqncia de 50 a 100 bpm. Ritmos anormais do corao (arritmias) podem ser classicados, ou como demasiado lentos (bradicardias), ou excessivamente rpidos (taquicardias).

Taquicardia
As taquicardias podem surgir por trs mecanismos celulares bsicos (Fig. 10.12). Primeiro, o automatismo aumentado, resultante de uma fase 4 de despolarizao mais rpida, pode causar um aumento da freqncia cardaca. Segundo, se a repolarizao for retardada (perodo de plat mais longo), s vezes podem ocorrer despolarizaes espontneas (causadas por reativao de canais de sdio ou de clcio) nas fases 3 ou 4 do potencial de ao. Essas despolarizaes so chamadas de atividade de gatilho, porque so dependentes da existncia de um potencial de ao precedente. Se essas despolarizaes atingirem o limiar, a taquicardia pode ocorrer em certas condies patolgicas. Em terceiro lugar, e mais comumente, as taquicardias podem se originar de um circuito reentrante. Qualquer condio que possa dar origem a regies paralelas, mas eletricamente separadas, com velocidades de conduo diferentes (como a zona fronteiria de um infarto do miocrdio, ou uma conexo atrioventricular acessria), pode servir como o substrato para um circuito reentrante. O exemplo mais bem estudado de taquiarritmias reentrantes a sndrome de Wol-Parkinson-White (Fig. 10.13). Como mencionado, o nodo AV normalmente forma a nica conexo eltrica entre os trios e os ventrculos. Talvez por causa da formao incompleta do anel valvar, encontra-se uma conexo atrioventricular acessria em 1 em cada 1.000 pessoas. Essa via acessria composta, em geral, de tecidos atrial ou ventricular normais. Como parte do ventrculo pr-excitada atravs da via acessria, e no pela do nodo AV, o ECG de superfcie mostra um intervalo PR curto e um QRS relativamente largo, com uma poro para cima borrada, chamada de onda delta. Posto que os trios e ventrculos so ligados por duas conexes paralelas, as taquicardias reentrantes so iniciadas prontamente. Por exemplo, uma contrao atrial prematura pode ser bloqueada na via acessria, mas ainda ser conduzida aos ventrculos pela do nodo AV. Se houver decorrido tempo suciente para que a via acessria tenha recuperado a excitabilidade, o impulso cardaco pode viajar de maneira retrgrada para os trios, pela via acessria, e iniciar a taquicardia reentrante.

Bradicardia
A bradicardia pode surgir por dois mecanismos bsicos. Em primeiro lugar, a reduo do automatismo do nodo sinusal pode resultar em freqncias cardacas lentas, ou em pausas. Como exibido na Fig. 10.10, se a atividade marca-passo do nodo sinusal cessa, o corao ser ativado, em geral, em uma freqncia mais lenta, por outros tecidos cardacos com atividade de marca-passo. A reduo do automatismo do nodo sinusal pode ocorrer durante perodos de aumento do tnus vagal (sono, massagem do seio carotdeo, desmaio comum), com o aumento da idade e secundariamente a frmacos (betabloqueadores, bloqueadores de canais de clcio). Em segundo lugar, podem ocorrer freqncias cardacas lentas se o impulso cardaco for impedido de ativar normalmente os ventrculos, por causa de bloqueio da conduo (Fig. 10.11). Posto que o anel valvar broso eletricamente inerte, o nodo AV e o feixe de His formam, normalmente, a nica conexo eletricamente ativa entre os trios e os ventrculos. Embora esse arranjo seja til para prevenir a retroalimentao entre as duas cmaras, ele tambm torna o nodo AV e o feixe de His locais vulnerveis ao bloqueio da conduo entre os trios e os ventrculos. Embora o bloqueio possa ser observado nos ramos dos feixes esquerdo ou direito, a bradicardia no ocorre necessariamente, porque os ventrculos ainda podem ser ativados pelo feixe do lado oposto. O bloqueio atrioventricular tem sido classicado como de primeiro grau, quando h um tempo de conduo atrioventricular anormalmente longo (intervalo PR > 0,22 s), mas a ativao dos trios e dos ventrculos demonstram uma associao 1:1. No bloqueio atrioventricular de segundo grau, alguns impulsos atriais, mas no todos, so conduzidos aos ventrculos. Finalmente, no bloqueio de terceiro grau, no h associao entre as atividades atrial e ventricular. O bloqueio atrioventricular pode ocorrer com o aumento da idade, com o inuxo vagal aumentado, e como um efeito colateral

Fig. 10.11 Tira de ritmo demonstrando bloqueio cardaco de terceiro grau (completo), sem associao alguma entre a atividade atrial (setas) e a atividade ventricular (pontos).

DISTRBIOS CARDIOVASCULARES: DOENAS DO CORAO

Automatismo aumentado

231

Gatilho

EAD

DAD

No importa o mecanismo, a abordagem ao tratamento clnico imediato das taquicardias depende do complexo QRS, se estreito ou largo. Se o complexo QRS for estreito, a despolarizao dos ventrculos deve estar ocorrendo normalmente pelos tecidos de conduo especializados do corao, e a arritmia deve estar se originando no nodo AV ou acima dele (supraventricular) (Fig. 10.15). Um complexo QRS largo sugere que a ativao ventricular no est ocorrendo normalmente pelos tecidos de conduo especializados do corao. A taquicardia ou est se originando do tecido ventricular, ou uma taquicardia supraventricular com conduo aberrante, pelo sistema His-Purkinje, ou por uma via acessria. Tm sido desenvolvidos critrios para distinguir entre taquicardia ventricular e supraventricular com aberrao.

Reentrada

INSUFICINCIA CARDACA CONGESTIVA

Lenta Rpida

Fig. 10.12 As taquiarritmias podem surgir por trs mecanismos diferentes. Primeiro, o automatismo aumentado de uma fase 4 de despolarizao mais rpida pode causar arritmias. Segundo, sob certas condies, as despolarizaes espontneas durante a fase 3 (ps-despolarizaes precoces; EAD) ou a fase 4 (ps-despolarizaes tardias; DAD) podem alcanar o limiar repetidamente e causar taquicardia. Esse parece ser o mecanismo da taquicardia ventricular polimrca (torsade de pointes) observada em alguns pacientes tomando procainamida, ou quinidina, e nas arritmias associadas toxicidade por digoxina. Terceiro, o mecanismo mais comum para a taquiarritmia a reentrada. Na reentrada, existem duas vias paralelas com propriedades de conduo diferentes (talvez na zona fronteiria de um infarto do miocrdio, ou em uma regio de isquemia miocrdica). O impulso eltrico viaja normalmente para baixo pela via rpida e pela via lenta (regio sombreada), mas, no ponto onde as duas vias convergem, o impulso viajando para baixo pela via lenta bloqueado, pois o tecido est refratrio pela despolarizao recente atravs da via rpida (a). Contudo, quando um batimento prematuro atinge o circuito, o bloqueio pode ocorrer na via rpida e o impulso viajar para baixo pela via lenta (regio sombreada) (b). Aps viajar pela via lenta, o impulso, ento, pode penetrar de maneira retrgrada na via rpida (a qual, por causa do retardo, recuperou a excitabilidade) e a reentrar na via lenta, para dar incio a uma ala de ativao contnua, ou circuito reentrante (c).

A inadequao da funo de bomba do corao, que leva congesto resultante de uido nos pulmes e tecidos perifricos, um resultado terminal de muitos processos patolgicos cardacos. A insucincia cardaca congestiva (ICC) est presente em cerca de 3 milhes de pessoas, nos EUA; mais de 400.000 casos novos so relatados anualmente. A apresentao clnica altamente varivel; para um paciente individual, os sinais e sintomas dependem do quo rapidamente a insucincia cardaca se desenvolve, e se ela compromete os ventrculos esquerdo, direito, ou ambos.

1. Insucincia ventricular esquerda

Apresentao clnica
Os pacientes com insucincia ventricular esquerda apresentam-se mais comumente com uma sensao de falta de ar

APC

O melhor exemplo de taquicardias por atividade de gatilho a sndrome do QT longo. H mais de 40 anos, pesquisadores descreveram vrios grupos de pacientes com uma sndrome congnita associada ao intervalo QT longo e a arritmias ventriculares. Dados tm revelado que o intervalo QT longo pode ser decorrente de vrios defeitos especcos de canais de on. Por exemplo, a reduo da funo de canais de potssio leva a um perodo de plat prolongado (Fig. 10.14). Esse perodo, no tecido ventricular, causa um prolongamento do intervalo QT. Esses pacientes tm tendncia atividade de gatilho, por causa da reativao dos canais de sdio e clcio (despolarizaes precoces posteriores). A atividade de gatilho nos ventrculos pode levar a arritmias ventriculares potencialmente fatais.

Fig. 10.13 Taquiarritmia reentrante resultante da sndrome de Wol-Parkinson-White. A: os dois primeiros batimentos demonstram o ritmo sinusal, com pr-excitao dos ventrculos por uma via acessria. As setas grandes mostram a onda delta. Uma contrao atrial prematura (APC) bloqueada na via acessria, o que leva normalizao do QRS, os trios so ativados de maneira retrgrada pela via acessria (setas pequenas) e acontece a taquicardia supraventricular. B: o lado esquerdo do painel representa esquematicamente os dois primeiros batimentos da tira de ritmo. O QRS est largo, devido ativao dos ventrculos, tanto pelo nodo AV quanto pela via acessria. A parte mdia do painel reproduz a contrao atrial prematura, a qual bloqueada na via acessria, mas conduzida pelo nodo AV. direita do painel, os trios so ativados de maneira retrgrada pela via acessria e inicia-se um circuito reentrante.

232

CAPTULO 10 Quadro 10.1 Causas de insucincia ventricular esquerda

Sobrecarga de volume Valvas insucientes (mitral ou artica) Estados de dbito elevado: anemia, hipertireoidismo Sobrecarga de presso Hipertenso sistmica Obstruo do euxo: estenose artica, hipertroa septal assimtrica Perda muscular Infarto do miocrdio por doena arterial coronariana Doena do tecido conjuntivo: lpus eritematoso sistmico Perda de contratilidade Venenos: lcool, cobalto, doxorrubicina Infeces: virais, bacterianas Enchimento restrito Estenose mitral Doena pericrdica: pericardite constritiva e tamponamento pericrdico Doenas inltrativas: amiloidose

Na+

Na+ Ca2+ Para dentro Para fora K+

Fig. 10.14 Em certos pacientes com a sndrome do QT longo, a funo do canal de potssio reduzida (setas diagonais), o que leva ao prolongamento do potencial de ao dos micitos ventriculares e ao alongamento do intervalo QT. Em alguns casos, a reativao dos canais de sdio e clcio pode levar atividade de gatilho, a qual pode desencadear arritmias ventriculares, potencialmente fatais.

Fisiopatologia
A siopatologia da insucincia cardaca complexa, e deve ser compreendida em mltiplos nveis. Tradicionalmente, as pesquisas tm enfocado as alteraes hemodinmicas do corao insuciente, considerando-o como um rgo isolado. Contudo, os estudos do corao em insucincia tm enfatizado a importncia de compreender as mudanas a nvel celular, e as interaes neurormonais entre o corao e outros rgos do corpo (Quadro 10.2).

(dispnia), particularmente quando em decbito (ortopnia), ou noite (dispnia paroxstica noturna). Alm disso, o paciente pode queixar-se de esputo tinto de sangue (hemoptise) e, ocasionalmente, de dor torcica. Fadiga, nictria e confuso mental tambm podem ser causadas por insucincia cardaca. Ao exame fsico, o paciente em geral tem freqncias respiratria e cardaca elevadas. A pele pode ser plida, fria e suarenta. Na insucincia cardaca grave, a palpao do pulso perifrico pode revelar uma alternncia de batimentos fortes e fracos (pulsus alternans). A ausculta dos pulmes revela sons anormais, chamados de estertores, que tm sido descritos como folhas crepitantes. Alm disso, as bases dos campos pulmonares podem apresentar macicez percusso. Ao exame cardaco, o impulso apical freqentemente est deslocado lateralmente e mantido. As terceira e quarta bulhas cardacas podem ser ouvidas ausculta do corao. Sinais de insucincia ventricular direita tambm podem estar presentes, porque muitos pacientes com insucincia ventricular esquerda tambm tm insucincia do ventrculo direito associada (ver prxima seo).

A. ALTERAES HEMODINMICAS
Do ponto de vista hemodinmico, a insucincia cardaca pode se originar do comprometimento das funes sistlica ou diastlica, ou, mais freqentemente, de uma combinao de ambas. Na disfuno sistlica, a curva de presso sistlica isovolumtrica da relao presso-volume desviada para baixo (Fig. 10.16A). Isso reduz o volume do batimento do corao, com uma diminuio concomitante do dbito cardaco. Para manter o dbito cardaco, o corao pode responder com trs mecanismos compensatrios: no primeiro, o aumento do retorno do sangue ao corao (pr-carga) pode levar contrao aumentada dos sarcmeros (relao Frank-Starling). Na relaQuadro 10.2 Alteraes siopatolgicas associadas insucincia cardaca
Alteraes hemodinmicas Dbito diminudo (disfuno sistlica) Enchimento diminudo (disfuno diastlica) Alteraes neurormonais Ativao do sistema simptico Ativao do sistema renina-angiotensina Liberao de vasopressina Liberao de citocina Alteraes celulares Manejo de Ca2+ intracelular ineciente Dessensibilizao adrenrgica Hipertroa de micitos Reexpresso de protenas de fentipo fetal Morte celular (apoptose) Fibrose

Etiologia
A insucincia cardaca um complexo siopatolgico associado disfuno do corao, e um ponto terminal comum a muitas doenas do sistema cardiovascular. H muitas causas possveis (Quadro 10.1), e a razo especca para a insucincia cardaca em um dado paciente sempre deve ser pesquisada. Em geral, ela pode ser causada por (1) sobrecargas inapropriadas colocadas sobre o corao, como sobrecarga de volume ou de presso; (2) restrio ao enchimento do corao; (3) perda de micitos; ou (4) diminuio da contratilidade dos micitos. Qualquer uma destas causas pode iniciar uma seqncia evolutiva de eventos, que descrita a seguir.

DISTRBIOS CARDIOVASCULARES: DOENAS DO CORAO

Fibrilao atrial Flutter atrial

233

Taquicardia reentrante de nodo AV

Taquicardia reentrante atrioventricular

Taquicardia atrial

para a direita (Fig. 10.16B). Embora cada um destes mecanismos compensatrios possa manter, temporariamente, o dbito cardaco, cada um tem limitaes em sua maneira de faz-lo, e se a causa subjacente da disfuno sistlica permanecer sem tratamento, o corao, nalmente, torna-se insuciente. Na disfuno diastlica, a posio da curva isovolumtrica sistlica permanece inalterada (a contratilidade dos micitos est preservada). Entretanto, a curva presso-volume diastlica est desviada para a esquerda, com um aumento concomitante da presso diastlica nal no ventrculo esquerdo, e sintomas de insucincia cardaca congestiva (Fig. 10.17). A disfuno diastlica pode estar presente em qualquer doena que cause diminuio do relaxamento, reduo do recuo elstico, ou aumento da rigidez do ventrculo. A hipertenso, que freqentemente leva ao aumento da espessura da parede ventricular esquerda, pode causar disfuno diastlica, por modicar todos os trs parmetros. A falta de sangue suciente para os micitos (isquemia) tambm pode causar disfuno diastlica, por diminuir o relaxamento. Se a isquemia for grave, como no infarto do miocrdio, pode ocorrer leso irreversvel dos micitos, com substituio das clulas contrteis por brose, o que levar disfuno sistlica. Na maioria dos pacientes, uma combinao de disfunes sistlica e diastlica responsvel pelos sintomas de insucincia cardaca.

B. ALTERAES NEUROUMORAIS
Aps uma leso cardaca (Quadro 10.1), observa-se um aumento da secreo de neurormnios endgenos e citocinas. Inicialmente, a atividade aumentada do sistema adrenrgico e do sistema renina-angiotensina fornecem uma resposta compensatria, que mantm a perfuso dos rgos vitais. Contudo, com o passar do tempo, essas alteraes podem levar deteriorao progressiva da funo cardaca. O aumento da atividade simptica ocorre precocemente no desenvolvimento da insucincia cardaca. Os nveis plasmticos elevados de norepinefrina causam aumento da contratilidade e da freqncia cardacas, o que, inicialmente, ajuda a manter o dbito cardaco. Entretanto, os aumentos continuados levam a uma elevao da pr-carga (como resultado da vasoconstrio venosa) e da ps-carga (pela vasoconstrio arterial), o que pode piorar a insucincia cardaca. Alm disso, a hiperatividade simptica causa alteraes celulares deletrias, que sero discutidas na prxima seo. A presso sangunea renal reduzida estimula a liberao de renina e aumenta a produo de angiotensina II. Tanto a angiotensina II quanto a ativao simptica causam vasoconstrio das arterolas eferentes dos glomrulos, o que ajuda a manter a ltrao glomerular, apesar do dbito cardaco reduzido. A angiotensina II estimula a sntese de aldosterona, que leva reabsoro de sdio e excreo de potssio pelos rins. Contudo, inicia-se um crculo vicioso, medida que a hiperatividade continuada do sistema renina-angiotensina leva vasoconstrio intensa, a um aumento da ps-carga, e a uma reduo ainda maior do dbito cardaco e da taxa de ltrao glomerular. A insucincia cardaca est associada a um aumento da liberao de vasopressina pela poro posterior da glndula hipse. A vasopressina um outro vasoconstritor potente, que tambm promove reabsoro de gua pelos tbulos renais. A insucincia cardaca est associada liberao de citocinas e outros peptdios circulantes. As citocinas so uma famlia heterognea de protenas, que so secretadas por macrfagos, linfcitos, moncitos e clulas endoteliais, em resposta le-

Fig. 10.15 Na taquicardia supraventricular o QRS estreito, porque os ventrculos so despolarizados pelos tecidos de conduo especializados normais (regio colorida). Cinco arritmias possveis so encontradas, comumente. Primeira, na brilao atrial mltiplos circuitos microrreentrantes podem levar ativao catica do trio. Como os impulsos esto alcanando o nodo AV a intervalos irregulares, a despolarizao ventricular irregular. Segunda, no utter atrial um circuito macrorreentrante, viajando para cima pelo septo interatrial e para baixo pelas paredes laterais, pode ativar os trios de modo regular, a 300 bpm, aproximadamente. O nodo AV s pode conduzir um de cada dois, ou trs, batimentos, de modo que os ventrculos so despolarizados a 150 ou 100 bpm. Na taquicardia reentrante do nodo AV (terceira), existem vias lenta e rpida na regio do nodo AV, e pode ser formado um circuito microrreentrante. Quarta, na reentrada atrioventricular, existe uma conexo anormal entre o trio e o ventrculo, de sorte que pode ser formado um circuito macrorreentrante, com o nodo AV compondo a via lenta e a conexo atrioventricular anormal a via rpida. Finalmente, na taquicardia atrial, um foco anormal de atividade atrial, em conseqncia da reentrada, ou da atividade de gatilho, ou do automatismo anormal, pode ativar os trios de maneira regular.

o presso-volume, o corao opera em a em vez de a e o volume do batimento aumenta, mas ao custo de aumento da presso diastlica nal (Fig. 10.16D). No segundo, a liberao aumentada de catecolaminas pode elevar o dbito cardaco, tanto pelo aumento da freqncia cardaca quanto pelo desvio para a esquerda da curva isovolumtrica sistlica (Fig. 10.16C). Finalmente, o msculo cardaco pode se hipertroar e o volume ventricular pode aumentar, o que desvia a curva diastlica

234

CAPTULO 10

200

200

Presso (mmHg)

c' c 100 b

b'

Presso (mmHg)

c c' b b'

100

a' a d 50 A d' a d d' 100 Volume (ml) B 50 100 Volume (ml) a'

200

200

Presso (mmHg)

Presso (mmHg)

b' c' c b

c' c b b'

100

100

a' d d' 50 C

a d' d a

a'

100 Volume (ml) D

50

100 Volume (ml)

Fig. 10.16 A: a disfuno sistlica representada pelo desvio da curva de presso-volume isovolumtrica para a direita (linha tracejada), diminuindo, assim, o volume de batimento. O ventrculo pode compensar pelo desvio (B) da relao presso-volume diastlica para a direita (linha tracejada), pelo aumento do volume ou da elasticidade ventricular esquerda, (C) aumentando o estado contrtil (linha tracejada), pela ativao de catecolaminas circulantes, e (D) aumentando o enchimento, ou a pr-carga (a para a).

so. As interleucinas (IL) e o fator de necrose tumoral- (FNT-) so os dois grupos principais de citocinas, que podem ter um papel siopatolgico importante na insucincia cardaca. Uma regulao para cima do gene responsvel pelo FNT-, com um aumento correspondente dos nveis plasmticos do mesmo, tem sido encontrada em pacientes com insucincia cardaca. O FNT- parece ter um papel importante no ciclo de hipertroa dos micitos e na morte celular (apoptose), descritos na prxima seo. Dados preliminares in vitro sugerem que a IL-1 pode acelerar a hipertroa dos micitos. Um outro peptdio importante para a mediao de alguns dos efeitos siopatolgicos observados na insucincia cardaca o vasoconstritor potente endotelina, que liberado das clulas endoteliais. Dados preliminares sugeriram que a liberao ex-

cessiva de endotelina pode ser responsvel pela hipertenso nas artrias pulmonares, observada em pacientes com insucincia ventricular esquerda. A endotelina tambm est associada ao crescimento dos micitos e ao depsito de colgeno na matriz intersticial.

C. ALTERAES CELULARES
As alteraes siopatolgicas a nvel celular so muito complexas, e incluem modicaes no manejo do Ca2+, nos receptores adrenrgicos, no aparelho contrtil e na estrutura dos micitos. Na insucincia cardaca, tanto o aporte de Ca2+ para o aparelho contrtil quanto a recaptao de Ca2+ pelo retculo

DISTRBIOS CARDIOVASCULARES: DOENAS DO CORAO

235

200

c c' 100 b'

a' a d' d 50 Volume (ml) 100

Fig. 10.17 Na disfuno diastlica, a relao presso-volume diastlica est deslocada para cima e para a esquerda (linha tracejada), o que leva a uma elevao da presso diastlica nal do ventrculo esquerdo a' e a uma reduo do volume do batimento.

um processo chamado de apoptose (morte celular programada). Ao contrrio do processo de necrose, as clulas em apoptose demonstram, inicialmente, diminuio do volume celular, sem desintegrao da membrana da clula. Contudo, medida que prossegue o processo de apoptose, o micito nalmente morre, o que deixa buracos no miocrdio. A perda de micitos provoca estresse aumentado sobre os micitos remanescentes. O processo de apoptose acelerado pelos sinais proliferativos que estimulam a hipertroa dos micitos, como o FNT-. Embora a apoptose seja um processo normal, que essencial em rgos compostos de clulas proliferativas, no corao ela inicia um crculo vicioso, onde a morte celular causa estresse aumentado, que leva hipertroa e acelerao maior da apoptose. Uma segunda alterao tecidual observada na insucincia cardaca um aumento da quantidade de tecido broso nos espaos intersticiais do corao. O depsito de colgeno devese ativao de broblastos e morte de micitos. A liberao de endotelina leva a uma deposio intersticial de colgeno. O aumento do tecido conjuntivo faz crescer a rigidez da cmara, e desvia a curva presso-volume diastlica para a esquerda. Finalmente, a insucincia cardaca est associada dilatao gradual do ventrculo. O escorregamento de micitos, em conseqncia da ativao de colagenases que desintegram a malha de colgeno, pode ser responsvel por esse processo.

Presso (mmHg)

sarcoplsmico, tornam-se mais lentos. Nveis diminudos de cido ribonuclico mensageiro (mRNA), para os canais especializados de liberao de Ca2+, tm sido relatados por alguns pesquisadores. Da mesma forma, os micitos de coraes em insucincia tm nveis reduzidos de mRNA para as duas protenas do retculo sarcoplsmico, fosfolamban e Ca2+-ATPase. Duas classes principais de receptores adrenrgicos so encontradas no corao humano. Os receptores 1-adrenrgicos so importantes para a induo da hipertroa miocrdica; os nveis de receptores 1 esto levemente aumentados na insucincia cardaca. A insucincia cardaca est associada dessensibilizao signicante de receptores betaadrenrgicos, como resultado da ativao crnica do simptico. Esse efeito mediado pela regulao para baixo de receptores 1-adrenrgicos, pelo desacoplamento a jusante da via de transduo de sinais, e pela regulao para cima de protenas G inibidoras. Todas essas mudanas levam a uma reduo ainda maior da contratilidade dos micitos. Os micitos cardacos no podem proliferar, uma vez que tenham maturado para a forma adulta. Contudo, h uma renovao constante das protenas contrteis que compem o sarcmero. Em resposta aos estresses hemodinmicos associados insucincia cardaca, angiotensina II, ao FNT-, norepinefrina e a outras molculas, que induzem a sntese de protenas via mediadores intranucleares da atividade gentica, como c-fos, c-jun e c-myc. Isso causa a hipertroa dos micitos, com um aumento do nmero de sarcmeros e com uma reexpresso de formas fetais e neonatais de miosina e troponina. A reexpresso de protenas contrteis fetais causa o desenvolvimento de micitos grandes, que no se contraem normalmente e tm diminuio da atividade de ATPase. O corao aumenta em resposta ao estresse hemodinmico contnuo. Alteraes no tamanho e na forma do miocrdio, associadas insucincia cardaca, so designadas coletivamente como remodelamento do ventrculo esquerdo. Vrias alteraes teciduais parecem mediar esse processo. Primeiramente, a insucincia cardaca est associada perda de micitos, atravs de

Manifestaes clnicas
A. SINTOMAS
1. Falta de ar, ortopnia, dispnia paroxstica noturna embora muitos detalhes dos mecanismos siolgicos para a sensao de falta de ar no sejam claros, o evento desencadeador provavelmente uma elevao nas presses capilares pulmonares, como conseqncia do aumento das presses ventricular e atrial esquerdas. A elevao na presso capilar pulmonar, em relao presso onctica do plasma, causa a movimentao de uido para os espaos intersticiais dos pulmes (edema pulmonar), que pode ser visto na radiograa de trax (Fig. 10.18). O edema intersticial provavelmente estimula os receptores jus-

Fig. 10.18 Radiograa pstero-anterior de trax, em um homem com edema pulmonar agudo, resultante de insucincia ventricular esquerda. Observar a imagem de condensao em asas de morcego, o aumento da rea cardaca, o tamanho aumentado dos vasos dos lobos superiores e a congesto venosa pulmonar. (Reproduzido, com autorizao, de Cheitlin MD, Sokolow M, Mcllroy MB: Clinical Cardiology, 6a ed., Originalmente publicada por Appleton & Lange. Copyright 1993 por McGraw-Hill Companies, Inc.)

236

CAPTULO 10 rpido do ventrculo no incio da distole (Fig. 10.19A). O mecanismo exato responsvel pela gnese da terceira bulha no conhecido, mas o som parece resultar, ou da desacelerao sbita do sangue quando os limites elsticos da cmara ventricular so alcanados, ou do prprio impacto da parede ventricular contra a parede torcica. Embora uma terceira bulha seja normal em crianas e adultos jovens, ela raramente audvel em adultos sadios com mais de 40 anos. Nesses indivduos, a presena de uma terceira bulha quase patognomnica de insucincia ventricular. Os aumentos de volumes e presses no nal da sstole, caractersticos do corao em insucincia, provavelmente so responsveis pela terceira bulha proeminente. Quando ela surge por causa de insucincia ventricular esquerda, ouvida melhor, em geral, na ponta. Ela pode estar presente em pacientes com disfunes diastlica, ou sistlica. 4. Quarta bulha cardaca (B4) normalmente, os sons originrios da contrao atrial no so audveis. Entretanto, se houver um aumento de rigidez do ventrculo, um som de baixo timbre no m da distole, que ocorre concomitantemente contrao atrial, s vezes pode ser ouvido (Fig. 10.19B). Da mesma forma que a terceira bulha, no se conhece o mecanismo exato para a gnese da quarta bulha cardaca. Contudo, ela provavelmente se origina da desacelerao sbita do sangue em um ventrculo no-complacente, ou do impacto repentino de um ventrculo rgido contra a parede torcica. Ela ouvida melhor lateralmente, sobre o pice, no ponto de impulso mximo, particularmente quando o paciente est em decbito lateral esquerdo. A quarta bulha cardaca ouvida comumente, em qualquer paciente com insucincia cardaca resultante de disfuno diastlica. 5. Pele plida, fria e suarenta os pacientes com insucincia cardaca grave freqentemente tm vasoconstrio perifrica, que mantm o uxo de sangue para os rgos centrais e cabea. Em alguns casos, a pele parece escura, por causa do contedo reduzido de oxignio no sangue venoso, como resultado do aumento da extrao de oxignio pelos tecidos perifricos, que esto recebendo baixo uxo de sangue. A sudorese ocorre porque o calor do corpo no pode ser dissipado atravs do leito vascular constrito da pele.

tacapilares J, os quais por sua vez causam respirao reexa, curta e rpida. A substituio de ar nos pulmes, por sangue ou uido intersticial, pode causar uma reduo da capacidade vital, siologia restritiva e aprisionamento de ar, como resultado do fechamento das vias respiratrias pequenas. O trabalho da respirao aumenta, quando o paciente tenta distender os pulmes enrijecidos, o que pode levar fadiga dos msculos respiratrios e sensao de dispnia. Alteraes na distribuio da ventilao e da perfuso . . resultam em desequilbrio relativo da ventilao-perfuso (V/Q), com o conseqente alargamento do gradiente alveolar-arterial de O2, hipoxemia, e aumento do espao morto. O edema das paredes brnquicas pode levar obstruo das vias respiratrias pequenas, e produzir sibilncia (asma cardaca). A falta de ar ocorre com o paciente em posio de decbito (ortopnia), por causa da reduo do acmulo de sangue nas extremidades e abdome, e, como o paciente est operando na parte ngreme da curva presso-volume diastlica, qualquer aumento no retorno de sangue causa elevaes acentuadas das presses ventriculares. Os pacientes em geral aprendem a minimizar a ortopnia dormindo com a parte superior do corpo recostada em dois ou mais travesseiros. O incio sbito de angstia respiratria intensa noite dispnia paroxstica noturna provavelmente ocorre por conta da reduo do suporte adrenrgico funo ventricular que ocorre durante o sono, do aumento do retorno venoso, como descrito anteriormente, e da depresso noturna normal do centro respiratrio. 2. Fadiga, confuso mental a fadiga provavelmente surge por causa da incapacidade do corao de suprir quantidades apropriadas de sangue aos msculos esquelticos. A confuso mental pode aparecer na insucincia cardaca em fase avanada, por causa da m perfuso do crebro. 3. Nictria a insucincia cardaca pode levar reduo da perfuso renal durante o dia, enquanto o paciente est de p, e que s se normaliza noite, quando o paciente est deitado, com conseqente diurese. 4. Dor torcica se a causa da insucincia for doena arterial coronria, os pacientes podem ter dor torcica secundria isquemia (angina de peito). Alm disso, mesmo sem isquemia, a insucincia cardaca aguda pode causar dor torcica, por mecanismos desconhecidos.

B. EXAME FSICO
1. Estertores, derrame pleural o aumento de uido nos espaos alveolares, pelos mecanismos descritos anteriormente, pode ser ouvido como estertores. As presses capilares aumentadas tambm podem causar acmulo de lquido nos espaos pleurais. 2. Impulso apical deslocado e mantido na maioria das pessoas, a contrao do corao pode ser percebida pela palpao cuidadosa da parede torcica (impulso apical). O impulso apical normal palpado na linha medioclavicular, no quarto, ou quinto espao intercostal, e palpvel apenas durante a primeira parte da sstole. Quando o impulso apical pode ser palpado durante a ltima parte da sstole, ele mantido. Impulsos mantidos sugerem que esto presentes aumentos no volume ou na massa ventricular esquerdos. Alm disso, quando o volume do ventrculo esquerdo est aumentado, como mecanismo compensatrio da insucincia cardaca, o impulso apical deslocado lateralmente. 3. Terceira bulha cardaca (B3) a terceira bulha cardaca um som de timbre baixo, que ouvido durante o enchimento

2. Insucincia ventricular direita

Apresentao clnica
Os sintomas de insucincia do ventrculo direito incluem falta de ar, edema podlico e dor abdominal. Os achados ao exame fsico so semelhantes queles da insucincia ventricular esquerda, mas em posies diferentes, porque o ventrculo direito, anatomicamente, ca anterior e direita do ventrculo esquerdo (Fig. 10.1). Os pacientes com insucincia ventricular direita podem ter uma terceira bulha cardaca mais audvel na reborda esternal, ou uma impulso sistlica mantida do esterno. A inspeo do pescoo revela presses venosas jugulares elevadas. Como a causa mais comum da insucincia ventricular direita a insucincia ventricular esquerda, os sinais desta ltima tambm esto presentes, freqentemente.

Etiologia
A insucincia ventricular direita pode dever-se a vrias causas. Como mencionado, a insucincia do ventrculo esquerdo pode causar insucincia ventricular direita, por causa do

DISTRBIOS CARDIOVASCULARES: DOENAS DO CORAO

A Bulhas 1 2 3 1 2 3

237

Fono

0,16

0,16

ECG

Bulhas

Fono

Fig. 10.19 A: fonocardiograma mostrando a terceira bulha cardaca (B3) tpica. Ela segue-se segunda bulha (B2) aps 0,16 s. (Cortesia de Roche Laboratories Division of Homan-La Roche, Inc.) B: fonocardiograma mostrando uma quarta bulha cardaca (B4), e sua relao com a primeira bulha (B1).

aumento da ps-carga sobre o ventrculo direito. A ps-carga aumentada tambm pode estar presente por anormalidades das artrias, ou dos capilares, pulmonares. Por exemplo, o aumento do uxo por um shunt congnito pode causar constrio reativa da artria pulmonar, aumento da ps-carga ventricular direita, e, nalmente, insucincia do ventrculo direito. A insucincia ventricular direita pode ocorrer como uma seqela de doena pulmonar (cor pulmonale), por causa da destruio do leito capilar pulmonar, ou da vasoconstrio das arterolas pulmonares, induzida pela hipoxia. A insucincia ventricular direita tambm pode ser causada por isquemia do ventrculo direito, geralmente no cenrio de um infarto miocrdico da parede inferior (Quadro 10.3).

mecnica para a insucincia ventricular esquerda. O septo interventricular, em geral, arqueado na direo do ventrculo direito, que tem a parede mais delgada e a presso mais baixa. Quando a presso ventricular direita aumenta em relao esquerda, o septo interventricular pode encurvar-se para a esquerda e impedir o enchimento eciente do ventrculo esquerdo, o que pode levar congesto pulmonar. Em casos raros, o arqueamento pode ser to intenso que o uxo de sada do ventrculo esquerdo pode ser parcialmente obstrudo. Esse fenmeno denominado efeito Bernheim invertido.

Manifestaes clnicas
A. FALTA DE AR
Se houver insucincia ventricular esquerda, os pacientes podem ter falta de ar por causa do edema pulmonar, como discutido anteriormente. Nos pacientes com insucincia do lado direito, resultante de doena pulmonar, a falta de ar pode ser uma manifestao da doena subjacente (p. ex., embolia pulmonar, doena pulmonar obstrutiva crnica). Em alguns pacientes com insucincia ventricular direita, a congesto das veias hepticas, com formao de ascite, pode conitar com a funo diafragmtica normal, e contribuir para a sensao de dispnia. Alm disso, a reduo do dbito cardaco do lado direito pode, por si s, causar acidose, hipoxia e fome de ar. Se a causa da insucincia do lado direito for um defeito do lado esquerdo, como estenose mitral, o incio da insucincia cardaca direita pode, algumas vezes, diminuir os sintomas de edema pulmonar, por causa da reduo da carga sobre o ventrculo esquerdo.

Fisiopatologia
A siopatologia da insucincia ventricular direita semelhante quela descrita para o ventrculo esquerdo. Anormalidades do ventrculo direito, tanto sistlicas quanto diastlicas, podem estar presentes e ocorrem, em geral, por causa de cargas inapropriadas impostas ao ventrculo, ou por perda primria da contratilidade dos micitos. Os pacientes com insucincia ventricular direita isolada (hipertenso pulmonar, cor pulmonale) podem ter uma razo Quadro 10.3 Causas de insucincia ventricular direita
Insucincia do lado esquerdo Obstruo pr-capilar Congnita (shunts, obstruo) Hipertenso pulmonar idioptica Insucincia primria do ventrculo direito Infarto do ventrculo direito Cor pulmonale Vasoconstrio induzida por hipoxia Embolia pulmonar Doena pulmonar obstrutiva crnica

B. PRESSO VENOSA JUGULAR ELEVADA

A posio das pulsaes venosas da veia jugular interna pode ser observada durante o exame do pescoo (Fig. 10.20A). A distncia vertical acima do corao, na qual as pulsaes venosas so observadas, uma estimativa das presses atrial direita, ou venosa central. Visto que a posio do trio direito

238
A

CAPTULO 10 de onda individuais tornar-se- particularmente importante, quando forem discutidas as doenas pericrdicas.

ngulo de Louis

1 cm 5 cm

RA RV

C. ANASARCA, ASCITE, EDEMA PODLICO, REFLUXO HEPATOJUGULAR, DOR ABDOMINAL

A presso elevada no lado direito leva ao acmulo de uido na circulao venosa sistmica. A congesto venosa pode manifestar-se por edema generalizado (anasarca), ascite (coleo de uido no espao peritonial) e edema dependente da fora da gravidade (inchao dos ps e pernas). A compresso do fgado por aproximadamente 5 s pode levar ao deslocamento de sangue para a veia cava; quando o ventrculo direito no consegue acomodar esse volume adicional, pode ser observado um aumento da presso venosa jugular (reuxo hepatojugular). A expanso do fgado por acmulo de uido pode causar distenso da cpsula heptica, com dor abdominal no quadrante superior direito associada.

B QRS

c x

v y

AUTO-AVALIAO
6. Quais so as apresentaes clnicas da ICC ventricular esquerda? E da insucincia ventricular direita? 7. Quais so as quatro categorias gerais responsveis por quase todas as causas de ICC? 8. Explique as diferenas entre a siopatologia da ICC resultante de disfuno sistlica versus disfuno diastlica. 9. Quais so as principais manifestaes clnicas e complicaes da insucincia cardaca do lado esquerdo versus lado direito?

B1

B2

Fig. 10.20 A: exame do pulso venoso jugular e estimativa da presso venosa. (RA, trio direito; RV, ventrculo direito.) B: formas de onda da presso venosa jugular, em relao ao eletrocardiograma (onda P, QRS e onda T) e primeira e segunda bulhas cardacas (B1 e B2). A base da descida de x coincide com a primeira bulha cardaca (B1). A onda v ocorre logo depois que o impulso apical palpado, ao mesmo tempo em que ouvida a segunda bulha cardaca (B2). Ver o texto para maior explicao das formas de onda venosas jugulares.

no pode ser determinada com preciso, a altura da pulsao venosa jugular medida em relao ao ngulo de Louis, no esterno. Ento, pode-se ter a presso aproximada do trio direito, adicionando-se 5 cm altura da coluna venosa (porque o trio direito ca cerca de 5 cm abaixo daquele ngulo). As pulsaes venosas jugulares so observadas, em geral, a menos de 7 cm acima do trio direito. Presses atriais elevadas esto presentes em qualquer ocasio na qual essa distncia for maior que 10 cm. Presses atriais elevadas indicam que a pr-carga do ventrculo adequada, mas a funo ventricular est diminuda, e o lquido est se acumulando no sistema venoso. Alm da insucincia cardaca, outras causas de presses jugulares elevadas so tamponamento pericrdico, pericardite constritiva e embolia pulmonar macia. Alm da posio relativa, formas de onda individuais do pulso venoso jugular podem ser avaliadas. Podem ser reconhecidas trs ondas positivas (a, c e v) e duas negativas (x e y) (Fig. 10.20B). A onda a causada por presso do trio direito, transmitida pela contrao atrial. A onda c, em geral, no est presente no exame beira do leito; pensa-se que ela se origina do abaulamento da valva tricspide, durante a contrao isovolumtrica do ventrculo direito. Pensa-se que a descida da x devase ao relaxamento atrial e ao deslocamento para baixo do anel da tricspide, durante a sstole. A onda v surge do enchimento contnuo do trio direito, durante a ltima parte da sstole. Uma vez aberta a valva tricspide, o sangue ui para dentro do ventrculo direito, e comea a descida da y. A avaliao das formas

CARDIOPATIA VALVAR
A disfuno das valvas cardacas pode ser classicada, ou como estreitamento (estenose), ou como vazamento (insucincia). Embora as valvas tricspide e pulmonar possam se tornar disfuncionais em pacientes com endocardite, leses congnitas, ou sndrome carcinide, as anormalidades das valvas do lado direito so relativamente raras e no mais sero discutidas aqui. Nesta seo, so abordados os mecanismos siopatolgicos da estenose e da insucincia das valvas artica e mitral. Uma classicao geral dos sopros cardacos apresentada na Fig. 10.21. Qualquer processo patolgico que crie um uxo turbulento no corao, ou nos grandes vasos, pode causar um sopro. Por exemplo, um defeito do septo ventricular est associado a um sopro sistlico, por causa da conexo interventricular anormal e da diferena de presso entre os ventrculos esquerdo e direito; a persistncia do canal arterial est associada a um sopro contnuo, por causa de uma conexo persistente entre a artria pulmonar e a aorta. Entretanto, as leses valvares so a principal causa de sopros cardacos. Assim, uma compreenso dos sopros cardacos fornece uma percepo sobre os processos siopatolgicos de leses valvares especcas. Os sopros cardacos podem ser sistlicos ou diastlicos. Durante a sstole, enquanto o ventrculo esquerdo est se contraindo, a valva artica est aberta e a valva mitral est fechada.

DISTRBIOS CARDIOVASCULARES: DOENAS DO CORAO

239

estenose de valvas, em geral, desenvolve-se de forma lenta, com o decorrer do tempo; as leses que causam insucincia valvar podem ser crnicas, ou agudas.
(a) Sopro artico sistlico em ejeo, seguindo-se a um estalido de ejeo e terminando antes da segunda bulha cardaca

1. Estenose artica
Apresentao clnica
Em todas as causas de estenose artica geralmente h um longo perodo de latncia, com a obstruo aumentando lentamente antes que os sintomas apaream. Por ordem decrescente de freqncia, os trs sintomas caractersticos de estenose artica so dor torcica (angina de peito), sncope e insucincia cardaca congestiva (ver discusso anterior). Uma vez que ocorram os sintomas, o prognstico ruim, se a obstruo no for tratada, com expectativas de vida de 2, 3 e 5 anos, para angina de peito, sncope e insucincia cardaca, respectivamente. Ao exame fsico, a palpao do impulso carotdeo revela uma pulsao que tanto pode ser reduzida (pulsus parvus) quanto retardada (pulsus tardus), em relao ao impulso apical. A palpao do trax revela um impulso apical que deslocado lateralmente, e mantido. ausculta, ouve-se um sopro mesossistlico, mais alto na base do corao e, freqentemente, com irradiao para a frcula esternal e pescoo. A depender da causa da estenose artica, um sopro artico de ejeo, spero, de timbre relativamente alto, pode ser ouvido logo aps a primeira bulha cardaca. Finalmente, uma quarta bulha cardaca (B4) freqentemente est presente.

(b) Longo sopro pulmonar sistlico em ejeo, na estenose pulmonar grave, durando atravs da sstole ventricular esquerda e terminando antes de um fechamento retardado e diminudo da valva pulmonar

(c) Sopro holossistlico das insuficincias mitral ou tricspide, ou de uma comunicao interventricular

(d) Sopro diastlico imediato de insuficincia artica ou pulmonar

(e) Sopro diastlico de estenose mitral retardado seguindo-se ao estalido de abertura

Etiologia
(f) Sopro protossistlico (diastlico final) de estenose mitral

Vrias causas de estenose artica esto arroladas e descritas no Quadro 10.4.

Fisiopatologia
(g) Sopro contnuo de persistncia do canal arterial, mais alto por ocasio da segunda bulha cardaca

(h) Sopro de influxo diastlico curto seguindo-se a uma terceira bulha cardaca

A rea normal da valva artica de aproximadamente 3,5 a 4 cm2. A estenose artica crtica em geral est presente quando a rea menor que 0,8 cm2. Nesse caso, o gradiente sistlico entre o ventrculo esquerdo e a aorta pode exceder 150 mmHg, e a maioria dos pacientes tem sintomas (Fig. 10.22A). A obstruo xa do uxo de sada impe uma grande ps-carga sobre o ventrculo. Os mecanismos compensatrios do corao podem ser compreendidos atravs da lei de Laplace para uma esfera, onde a tenso da parede (T) proporcional ao produto da presso transmural (P) e do raio da cavidade (r), e inversamente proporcional espessura da parede (W):
TP r W

(i) Sopro sistlico final de insuficincia mitral, insignificante do ponto de vista hemodinmico B1 B2 Sstole Distole

Fig. 10.21 O tempo dos principais sopros cardacos. (Modicado

e reproduzido, com autorizao, de Wood P: Diseases of the Heart and Circulation. 3a ed., Lippincott, 1968.)

Pode ocorrer uxo turbulento por causa de uma valva mitral insuciente, levando a uma regurgitao de sangue de volta para o trio, ou por uma valva artica estreitada. Na distole, a situao se inverte, com enchimento do ventrculo esquerdo atravs de uma valva mitral aberta, enquanto a valva artica est fechada. A turbulncia do uxo ocorre quando h um estreitamento da valva mitral, ou insucincia da valva artica. A

Em resposta sobrecarga de presso (P aumentada), a espessura da parede ventricular esquerda aumenta acentuadamente enquanto o raio da cavidade permanece relativamente inalterado pela replicao paralela de sarcmeros. Essas alteraes compensatrias, denominadas hipertroa concntrica, reduzem o aumento da tenso da parede, observado na estenose artica (ver Insucincia artica). A anlise das alas de presso-volume revela que, para manter o volume de contrao e por causa de redues da complacncia ventricular, a presso ventricular esquerda diastlica nal aumenta signicativamente (Fig. 10.22C). O ventrculo espesso provoca uma onda a proeminente nos traados da presso atrial esquerda, medida que se torna mais dependente da contrao atrial para se encher.

240

CAPTULO 10

A Valva artica tricspide Espessamento e estenose Dilatao ps-estentica da aorta ascendente Valva artica calcificada

Valva artica estenosada vista de cima

trio esquerdo

Valva artica bicspide

Ventrculo direito

Hipertrofia do ventrculo esquerdo

B 240 200 160 200 120 80 40 Presso (mmHg)

Aorta 120/90

Estenose artica c' b'

Presso (mmHg)

trio esquerdo 6/2

Ventrculo esquerdo 240/0

c 100

EC

FonoM T cardiograma

SS P A

EC M T

1
ECG

a' d' a 100 Volume (ml)

d 0 0,2 0,4 Tempo (s) 0,6 0,8 1,0 C 50

Fig. 10.22 Estenose artica. A: desenho do corao esquerdo em vista oblqua anterior esquerda, mostrando os aspectos anatmicos de estenose artica. Observar as estruturas aumentadas: o ventrculo esquerdo (espessado); a dilatao ps-estentica da aorta. B: desenho mostrando aspectos auscultatrios e hemodinmicos de estenose artica predominante. Os aspectos cardinais incluem a hipertroa ventricular esquerda; o sopro sistlico em ejeo. (EC, estalido de ejeo; SS, sopro sistlico; P, valva pulmonar; A, valva artica.) (Reproduzido, com autorizao,
de Cheitlin, MD, Sokolow M, Mcllroy MB: Clinical Cardiology, 6a ed. Originalmente publicada por Appleton & Lange. Copyright 1993 por McGraw-Hill Companies, Inc.) C: ala de presso-volume em estenose artica. O ventrculo

esquerdo torna-se espessado e menos complacente, forando a curva de presso-volume diastlica para cima e para a direita, o que resulta em elevao da presso diastlica nal ventricular esquerda (a). Como o ventrculo esquerdo deve bombear contra um gradiente xo (ps-carga aumentada), b aumenta para b. Finalmente, a hipertroa do ventrculo resulta em um aumento da fora inotrpica, o que desloca a curva de presso isovolumtrica para a esquerda.

DISTRBIOS CARDIOVASCULARES: DOENAS DO CORAO Quadro 10.4 Causas de estenose artica

Tipo Congnita Patologia A valva pode ser unicspide, bicspide, ou tricspide, com folhetos parcialmente fusionados. O uxo anormal pode levar brose e calcicao dos folhetos A inamao tecidual resulta em adeso e fuso das comissuras. Podem ocorrer brose e calcicao das margens do folheto, por causa do uxo turbulento contnuo Os folhetos tornam-se inexveis por causa de depsitos de clcio nas bases. As margens do folheto permanecem relativamente normais Apresentao clnica

241

Em geral, o paciente desenvolve sintomas antes de 30 anos de idade Em geral, o paciente desenvolve sintomas entre os 30 e 70 anos de idade. Freqentemente, a valva tambm ser insuciente. Doena mitral associada em geral est presente a causa mais provvel de estenose artica em pacientes com mais de 70 anos. Particularmente prevalente em pacientes com diabetes ou hipercolesterolemia.

Reumtica

Degenerativa

Manifestaes clnicas
A. SINTOMAS
1. Angina de peito a angina pode ocorrer por causa de vrios mecanismos. Em primeiro lugar, cerca de metade de todos os pacientes com estenose artica tambm tem doena arterial coronariana signicante, concomitantemente. Mesmo sem doena arterial coronariana signicante, a combinao de aumento da demanda de oxignio, por causa da hipertroa ventricular, e o suprimento diminudo, em conseqncia da compresso excessiva dos vasos, pode levar isquemia relativa dos micitos. Finalmente, tem sido relatada a obstruo da artria coronria por mbolos de clcio, originrios de uma valva artica estenosada calcicada, embora esta seja uma causa incomum de angina. 2. Sncope na estenose artica, a sncope, em geral, devese diminuio da perfuso cerebral pela obstruo xa, mas tambm pode ocorrer por conta de arritmias atriais transitrias, com perda de contribuio atrial efetiva para o enchimento ventricular. Alm disso, as arritmias originrias de tecidos ventriculares so mais comuns em pacientes com estenose artica, e podem causar sncope. 3. Insucincia cardaca congestiva (ver discusso anterior sobre Insucincia cardaca.) O aumento progressivo da presso ventricular esquerda diastlica nal pode causar elevao da presso venosa pulmonar e edema pulmonar.

Embora a obstruo ao uxo de sangue proveniente do ventrculo esquerdo deva-se, em geral, doena valvar, a obstruo tambm pode ocorrer acima, ou abaixo, da valva, e pode apresentar-se mais ou menos da mesma maneira que na estenose artica valvar. Uma salincia membranosa que obstrui parcialmente o uxo na aorta, logo acima da valva, algumas vezes pode estar presente desde o nascimento. Nessa condio, o sopro sistlico, em geral, mais audvel no primeiro espao intercostal, na reborda esternal direita. A estenose subvalvar pode ocorrer em alguns pacientes, que desenvolvem hipertroa grave do corao (Fig. 10.23). Esta entidade clnica bem reconhecida cardiomiopatia hipertrca tambm pode manifestar-se por um sopro sistlico em crescendo-decrescendo, observado ao exame fsico. Contudo, a obstruo do trato de sada do uxo na cardiomiopatia hipertrca dinmica, com maior obstruo quando a pr-carga diminuda pela reduo do volume intraventricular. Por esse motivo, fazer o paciente se levantar ou realizar a manobra de Valsalva (esforo expiratrio contra uma glote fechada), que diminuem o retorno venoso, causa aumento do sopro. Essas manobras causam uma diminuio do sopro em razo da estenose valvar, porque um volume absoluto menor de sangue ui atravs da valva artica estenosada.

2. Insucincia artica
Apresentao clnica
A insucincia artica pode ser crnica ou aguda. Na insucincia artica crnica, h um longo perodo de latncia, durante o qual o paciente permanece assintomtico, enquanto o corao responde sobrecarga de volume. Quando os mecanismos compensatrios falham, tornam-se manifestos os sintomas de insucincia do lado esquerdo. Na insucincia artica aguda, no h mecanismos compensatrios, e assim a falta de ar, o edema pulmonar e a hipotenso freqentemente com colapso cardiovascular ocorrem de forma sbita. O exame fsico de pacientes com insucincia artica crnica revela pulsos hiperdinmicos (em martelo dgua). O impulso apical hiperdinmico e deslocado lateralmente. ausculta, trs sopros podem ser ouvidos: um sopro protodiastlico de timbre alto, um rufar diastlico denominado sopro de Austin Flint e um sopro sistlico. Uma terceira bulha freqentemente est presente. Entretanto, na insucincia artica aguda, os sinais perifricos em geral esto ausentes, e, em muitos casos, o impulso do ventrculo esquerdo normal. ausculta, o sopro diastlico muito menos rude e o sopro de Austin Flint, se presente, curto. A primeira bulha ser abafada e, s vezes, ausente.

B. EXAME FSICO
Como h uma obstruo xa ao uxo, o pulso carotdeo est diminudo e tardio. A hipertroa ventricular esquerda causa o deslocamento lateral do impulso apical, o qual se torna mantido. O aumento de dependncia pela contrao atrial responsvel pela B4 proeminente. O uxo atravs de um orifcio restrito d origem a um sopro mesossistlico. O sopro, em geral, mais audvel na base do corao, porm, freqentemente, tem irradiao para o pescoo e pice. Quase sempre, em um crescendo-decrescendo, e, em contraste com a insucincia mitral, geralmente a primeira e a segunda bulhas cardacas so ouvidas com facilidade. medida que o estreitamento da valva artica piora, o sopro atinge seu pico mais tarde, na sstole. Quando folhetos calcicados esto presentes, o sopro tende a ter uma qualidade mais rude. Um som de ejeo artica, que causado pela conteno sbita dos folhetos quando se abrem, somente ouvido quando eles permanecem razoavelmente mveis, como nas valvas congenitamente malformadas.

242

CAPTULO 10
DISTOLE Aorta trio direito trio esquerdo trio esquerdo Ventrculo esquerdo trio direito SSTOLE Aorta

Aspectos cardinais: Hipertrofia ventricular esquerda (especialmente septal), disfuno diastlica; obstruo do efluxo sistlico; movimento anterior sistlico da valva mitral; esvaziamento excessivo do ventrculo esquerdo Fatores variveis: Gravidade; nvel da resistncia perifrica; baixa resistncia e baixa volemia levam obstruo Ventrculo direito

Ventrculo direito Septo hipertrofiado

Fig. 10.23 Cardiomiopatia hipertrca (incidncia lateral esquerda). Os aspectos cardinais so exibidos. (Reproduzido, com autorizao, de Cheitlin MD, Sokolow M, Mcllroy MB: Clinical Cardiology, 6a ed. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1993 por McGraw-Hill Companies, Inc.)

Etiologia
A insucincia artica, aguda ou crnica, pode dever-se a anormalidades valvares, ou da raiz artica (Quadro 10.5).

Manifestaes clnicas
A. FALTA DE AR
Pode se desenvolver edema pulmonar, particularmente se a insucincia artica for aguda e o ventrculo no tiver tempo para compensar o aumento sbito de volume. Na insucincia artica crnica, os mecanismos compensatrios acabam falhando e o corao comea a operar na poro mais ngreme da relao presso-volume diastlica.

Fisiopatologia
A insucincia artica impe uma sobrecarga de volume ao ventrculo esquerdo, porque durante a distole o sangue entra no ventrculo, tanto a partir do trio esquerdo quanto da aorta. Se a insucincia se desenvolver lentamente, o corao responde ao aumento da presso diastlica por alongamento das bras e replicao, em srie, de sarcmeros, o que leva a um aumento dos volumes ventriculares. Como a presso sistlica permanece relativamente inalterada, a tenso aumentada sobre a parede pela lei de Laplace pode ser compensada por um aumento adicional da espessura da mesma. Essa resposta, a hipertroa excntrica assim designada porque a cavidade ventricular cresce no sentido lateral do trax e se torna excntrica em relao a sua posio normal explica a geometria ventricular diferente, que observada em pacientes com insucincia artica, versus aqueles com estenose artica (hipertroa concntrica, causada por sobrecarga de presso sistlica). Em fase nal, a insucincia artica crnica leva a volumes ventriculares enormes, como demonstrado nas alas presso-volume (Fig. 10.24). O ventrculo esquerdo opera como uma bomba de complacncia baixa, lidando com grandes volumes diastlicos nais e de volume de batimentos, freqentemente com pouco aumento da presso diastlica nal. Alm disso, no existe um perodo isovolumtrico real de relaxamento, ou de contrao, por causa do uxo persistente para dentro do ventrculo, a partir da circulao sistmica. A presso de pulso artica est alargada. A presso diastlica diminui, por causa do uxo de regurgitao para o ventrculo esquerdo e da complacncia aumentada dos grandes vasos centrais (em resposta ao volume de batimento aumentado); a elevao do volume de batimento leva a presses sistlicas aumentadas (Fig. 10.24C).

B. EXAME FSICO
1. Pulsos hiperdinmicos na insucincia artica crnica, uma presso de pulso alargada responsvel por vrios sinais perifricos caractersticos. A palpao do pulso perifrico revela uma elevao sbita e, depois, uma queda de presso (pulso em martelo dgua, ou pulso de Corrigan). Balanceio da cabea para frente e para trs (sinal de DeMusset), pulsao rtmica da vula (sinal de Mller) e pulsao arterial vista no leito ungueal (pulso de Quincke) tm sido descritos em pacientes com insucincia artica crnica. 2. Sopros trs sopros cardacos podem ser ouvidos em pacientes com insucincia artica: primeiro, o uxo do volume regurgitado para o ventrculo esquerdo pode ser ouvido como um sopro protodiastlico, de timbre alto, em assopro, em geral percebido melhor ao longo da reborda esternal esquerda. Segundo, o sopro em rufar descrito por Austin Flint pode ser ouvido na ponta, durante qualquer parte da distole. Pensa-se que o sopro de Austin Flint resulte do uxo de regurgitao da valva artica chocando-se contra o folheto anterior da valva mitral, produzindo estenose mitral funcional. Finalmente, um sopro sistlico em crescendo-decrescendo, que parece surgir de um volume de batimento aumentado, uindo atravs da valva artica e que pode ser auscultado na reborda esternal esquerda. Na insucincia artica aguda grave, o sopro protodiastlico pode ser mais suave em razo da rpida equalizao diastlica

DISTRBIOS CARDIOVASCULARES: DOENAS DO CORAO Quadro 10.5 Causas de insucincia artica

Local Valvar Patologia Anormalidades da cspide Causas Endocardite Doena reumtica Espondilite ancilosante Congnita Aneurisma artico Distrbios hereditrios do tecido conjuntivo Sndrome de Marfan Sndrome de Ehlers-Danlos Osteognese imperfeita Aortite (Takayasu) Slis Doenas artrticas Espondilite ancilosante Sndrome de Reiter Artrite reumatide Lpus eritematoso sistmico Necrose cstica da mdia Trauma Dissecao, freqentemente por hipertenso

243

Evoluo no tempo Aguda ou crnica Aguda ou crnica Em geral crnica Crnica Aguda ou crnica Em geral crnica

Artica

Dilatao

Inamao

Em geral crnica Em geral crnica Em geral crnica

Aguda ou crnica Em geral aguda Em geral aguda

Laceraes com perda de suporte da comissura

das presses ventricular e artica. A primeira bulha abafada, por causa do fechamento precoce da valva mitral, pela regurgitao artica e presses ventriculares elevadas. 3. Terceira bulha cardaca uma terceira bulha cardaca pode ser ouvida, por causa da insucincia cardaca concomitante ou por conta do enchimento protodiastlico exagerado do ventrculo esquerdo. 4. Impulso apical o impulso apical est deslocado lateralmente, por causa do volume aumentado do ventrculo esquerdo.

3. Estenose mitral
Apresentao clnica
Os sintomas de estenose mitral so dispnia, fadiga e hemoptise. Ocasionalmente, o paciente queixa-se de palpitaes, ou de batimentos cardacos rpidos. Finalmente, o indivduo com estenose mitral pode apresentar sintomas neurolgicos, como dormncia ou fraqueza nas extremidades, perda repentina da viso, ou diculdade de coordenao. O sopro caracterstico da estenose mitral um rufar diastlico nal de timbre baixo. Alm disso, pode-se ouvir um estalido de abertura na primeira poro da distole (Fig. 10.25). A ausculta dos pulmes pode revelar estertores.

geral, a rea da valva mitral de 5 a 6 cm2; a estenose mitral clinicamente relevante ocorre em geral quando a rea da valva diminui para menos de 1 cm2. Posto que a obstruo do uxo protege o ventrculo de sobrecargas de presso e volume, a relao presso-volume do ventrculo esquerdo mostra relativamente pouca anormalidade, salvo os volumes diminudos. Contudo, a anlise dos traados hemodinmicos demonstra a elevao caracterstica das presses no trio esquerdo (Fig. 10.25B). Por esse motivo, a principal anormalidade siopatolgica na estenose mitral a presso venosa pulmonar elevada, juntamente com o aumento das presses do lado direito (artria pulmonar, ventrculo direito e trio direito). Dilatao e funo sistlica reduzida do ventrculo direito so observadas, comumente, em pacientes com estenose mitral avanada.

Manifestaes clnicas
A. SINTOMAS
1. Falta de ar, hemoptise e ortopnia todos estes sintomas ocorrem por causa da elevao das presses atrial esquerda, venosa pulmonar e capilar pulmonar (os mecanismos em si so descritos na seo sobre insucincia cardaca congestiva). 2. Palpitaes o aumento de tamanho do trio esquerdo predispe os pacientes com estenose mitral a arritmias atriais. A atividade atrial catica (i. e., brilao atrial) observada comumente. Como, nos pacientes com estenose mitral, o enchimento ventricular particularmente dependente da contrao atrial, pode ocorrer descompensao hemodinmica aguda, quando se perde a contrao organizada do trio. 3. Sintomas neurolgicos a reduo do uxo de sada leva dilatao do trio esquerdo, e estase do uxo sanguneo. ecocardiograa, observa-se um trombo no trio esquerdo em, aproximadamente, 20% dos pacientes com estenose mitral, e a prevalncia aumenta com a idade, a presena de brilao atrial, a gravidade da estenose e com qualquer reduo do dbito cardaco. Eventos emblicos, que levam a sintomas neurolgicos,

Etiologia
A estenose mitral , mais comumente, uma seqela da cardiopatia reumtica (Quadro 10.6). Ocasionalmente, ela pode ser causada por leses congnitas, ou depsito de clcio. Tumores atriais (mixomas) podem causar obstruo intermitente da valva mitral.

Fisiopatologia
A valva mitral normalmente bicspide, com a rea da cspide anterior cerca de duas vezes maior que a da posterior. Em

244

/
A

CAPTULO 10

Valva artica

Aorta

Valva artica insuficiente

trio esquerdo

Cspides da valva retradas pela fibrose

Ventrculo esquerdo dilatado e hipertrofiado

Ventrculo direito

B 120 100 80 Presso (mmHg)

Aorta 120/50

Insuficincia artica

60 c' 40 20 0 Presso (mmHg) 200

trio esquerdo 6/2

b'

a
Fonocardiograma

c
SS A P

Ventrculo esquerdo 120/2

c 100

SD

1 ECG

1 a d d' 100 Volume (ml) 200 a'

0,2 0,4 Tempo (s)

0,6

0,8

1,0 C

Fig. 10.24 Insucincia artica (regurgitao). A: desenho do corao esquerdo na incidncia oblqua anterior esquerda mostrando os aspectos anatmicos de insucincia artica. Observar as estruturas aumentadas: o ventrculo esquerdo, a aorta. B: desenho mostrando os aspectos auscultatrios e hemodinmicos de insucincia artica predominante. Os aspectos cardinais incluem o ventrculo esquerdo hipertroado, grande; a aorta larga; o aumento do volume do batimento; a presso de pulso ampla; o sopro diastlico. (SS, sopro sistlico; A, valva artica; P, valva pulmonar; SD, sopro diastlico.) (Reproduzido, com autorizao, de Cheitlin MD, Sokolow M, Mcllroy MB: Clinical Cardiology, 6a ed. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1993 por McGraw-Hill Companies, Inc.) C: ala de presso-volume na insucincia artica crnica. O aumento acentuado do volume ventricular esquerdo desvia a curva presso-volume diastlica para a direita. A hipertroa do ventrculo desvia a curva presso-volume isovolumtrica para a esquerda. O volume do batimento enorme, embora o volume do batimento efetivo possa ser alterado minimamente, porque boa parte do aumento desse volume do batimento vaza de volta para o ventrculo. Como o ventrculo est sendo enchido constantemente pela valva mitral, ou pela valva artica insuciente, no existem perodos isovolumtricos.

DISTRBIOS CARDIOVASCULARES: DOENAS DO CORAO

245

A Aorta Valva mitral estenosada, vista da superfcie atrial trio esquerdo espessado e aumentado

Orifcio mitral

Cordas tendinosas fusionadas e espessadas

Ventrculo esquerdo pequeno

B 120 100 80 Presso (mmHg)

Aorta 120/80

Estenose mitral

200

60 40 20 0
trio esquerdo 25/14

a c x

v y
A P EA SD

Presso (mmHg)

c 100 c' b'

Ventrculo esquerdo 120/4 SPS M T Fonocardiograma

ECG

a' d' 0 0,2 0,4 Tempo (s) 0,6 0,8 1,0 C 50 d

100 Volume (ml)

Fig. 10.25 Estenose mitral. A: desenho do corao esquerdo na incidncia oblqua anterior esquerda mostrando os aspectos hemodinmicos de estenose mitral. Observar o trio esquerdo aumentado, o ventrculo esquerdo pequeno. B: desenho mostrando os aspectos auscultatrios e hemodinmicos de estenose mitral. Os aspectos cardinais incluem o espessamento e a fuso das cspides da valva mitral, a presso elevada no trio esquerdo, o aumento do trio esquerdo, o estalido de abertura, o sopro diastlico. (SPS, sopro protossistlico; EA, estalido de abertura; M, mitral; T, tricspide; A, artica; P, pulmonar; SD, sopro diastlico.) (Reproduzido, com autorizao, de Cheitlin MD,
Sokolow M, Mcllroy MB: Clinical Cardiology, 6a ed. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1993 por McGraw-Hill Companies, Inc.) C: ala de presso-volume na estenose mitral. O enchimento do ventrculo esquer-

do restrito de a para a, diminuindo o volume do batimento para bc.

246

CAPTULO 10 durante a contrao ventricular, pelos msculos papilares anterolateral e pstero-medial. Os folhetos esto conectados aos msculos papilares por estruturas brosas nas, chamadas de cordas tendinosas. Nos pacientes com prolapso de valva mitral, o tecido extra, presente no aparelho valvular, pode sofrer degenerao mixomatosa, por volta da quinta, ou sexta, dcada. Segue-se a insucincia mitral, ou por causa da m coaptao dos folhetos das valvas, ou por ruptura sbita das cordas tendinosas. Na doena arterial coronariana, a obstruo da artria coronria circunexa pode levar isquemia, ou ruptura, dos msculos papilares (Quadro 10.7).

Quadro 10.6 Causas de estenose mitral

Tipo Reumtica Comentrios A mais comum. O estreitamento resulta da fuso e do espessamento das comissuras, cspides e cordas tendinosas. Os sintomas se desenvolvem, em geral, 20 anos depois da febre reumtica aguda Em geral causa insucincia mitral, mas pode causar estenose mitral, em alguns casos Em geral presente em infantes ou crianas Lpus eritematoso sistmico e artrite reumatide (raro)

Por calcicao Congnita Doena vascular do colgeno

Fisiopatologia
Quando a valva mitral deixa de se fechar adequadamente, ocorre regurgitao de sangue para dentro do trio esquerdo, a partir do ventrculo, durante a sstole. Na insucincia mitral crnica, o mecanismo compensatrio para essa sobrecarga de volume semelhante s alteraes vistas na insucincia artica. O ventrculo e o trio esquerdos dilatam-se e para normalizar a tenso da parede no ventrculo h, tambm, uma hipertroa concomitante da parede ventricular (ver discusso anterior da lei de Laplace). O enchimento diastlico do ventrculo aumenta, porque ele agora a soma do dbito ventricular direito mais o volume regurgitado no batimento prvio. Na insucincia mitral aguda, a sobrecarga sbita de volume no trio e no ventrculo no compensada por aumento e hipertroa das cmaras. O aumento repentino de volume atrial leva a ondas v proeminentes, com transmisso dessa presso elevada para os capilares pulmonares, e o desenvolvimento de edema pulmonar (Fig. 10.26). Quadro 10.7 Causas de insucincia mitral
Tipo Aguda Ruptura das cordas tendinosas Ruptura ou disfuno dos msculos papilares Causas Endocardite infecciosa Trauma Febre reumtica aguda Espontnea Isquemia Infarto do miocrdio Trauma Abscesso miocrdico Endocardite infecciosa Trauma Cardiopatia reumtica Doena vascular do colgeno Endocardite infecciosa Degenerao mixomatosa dos folhetos da valva Calcicao do anel mitral Endocardite infecciosa Traumatismo Febre reumtica aguda Espontnea Isquemia Infarto do miocrdio Abscesso miocrdico Anomalias do desenvolvimento

ocorrem em 8% dos pacientes com ritmo sinusal e em 32% dos pacientes com brilao atrial, crnica ou paroxstica. Alm disso, o trio esquerdo aumentado pode, s vezes, pressionar o nervo larngeo recorrente e provocar rouquido (sndrome de Ortner).

B. EXAME FSICO
ausculta cardaca, o rufar diastlico ocorre por causa do uxo turbulento atravs do orifcio estreitado da valva mitral. Um estalido de abertura, anlogo ao estalido de ejeo descrito na estenose artica, pode ser ouvido no incio da distole. O estalido de abertura somente ouvido quando o paciente tem folhetos relativamente mveis. Os estertores ocorrem porque as presses capilares pulmonares elevadas levam a um acmulo de uido no interior dos alvolos.

4. Insucincia mitral
Apresentao clnica
A apresentao da insucincia mitral depende da rapidez com que a incompetncia valvar se desenvolve. Os pacientes que tm insucincia mitral crnica desenvolvem os sintomas gradualmente, com o passar do tempo. Queixas comuns incluem dispnia, cansao fcil e palpitaes. Aqueles com insucincia mitral aguda apresentam-se com sintomas de insucincia cardaca esquerda: falta de ar, ortopnia e choque. A dor torcica pode estar presente em pacientes cuja insucincia mitral se deva doena arterial coronariana. Ao exame fsico, os pacientes tm um sopro holossistlico de regurgitao, que mais bem audvel na ponta, se irradiando com freqncia para a axila. Esse sopro, comumente, obscurece a primeira e a segunda bulhas cardacas. Quando a insucincia da valva mitral grave, uma terceira bulha est presente, freqentemente. Na insucincia mitral crnica, o impulso apical, em geral, hiperdinmico e deslocado lateralmente.

Perfurao do folheto Crnica Inamatria Infeco Degenerativa

Etiologia
No passado, a cardiopatia reumtica era responsvel pela maioria dos casos de insucincia mitral. Atualmente, o prolapso de valva mitral , provavelmente, a causa mais comum, seguido por doena arterial coronariana. As pontas dos folhetos anterior e posterior da valva mitral so mantidas em sua posio,

Ruptura, ou disfuno, das cordas tendinosas, ou dos msculos papilares

Congnita

DISTRBIOS CARDIOVASCULARES: DOENAS DO CORAO

247

Manifestaes clnicas
A. SINTOMAS
1. Edema pulmonar a elevao rpida da presso capilar pulmonar, na insucincia mitral aguda, leva ao incio sbito de edema pulmonar, manifestado por falta de ar, ortopnia e dispnia paroxstica noturna. Na insucincia mitral crnica, os sintomas se desenvolvem gradualmente, mas em algum momento os mecanismos compensatrios falham e o edema pulmonar aparece, particularmente com o exerccio. 2. Fadiga a fadiga pode desenvolver-se por causa da reduo do uxo sanguneo para os tecidos perifricos. 3. Palpitaes o aumento do trio esquerdo pode levar ao desenvolvimento de brilao atrial e palpitaes associadas. Os pacientes com brilao atrial e insucincia mitral tm uma incidncia de 20% de eventos cardioemblicos.

13. Quais so as principais manifestaes clnicas e complicaes de cada categoria de cardiopatia valvar?

DOENA ARTERIAL CORONARIANA

Apresentao clnica
A dor torcica o sintoma mais comum associado doena arterial coronariana. em geral descrita como uma dor surda e, freqentemente, pode irradiar-se brao abaixo, ou para o queixo. Ela no piora com uma inspirao profunda e pode estar associada falta de ar, diaforese, a nuseas e vmitos. Esse complexo sintomtico todo tem sido denominado angina de peito, ou dor no peito; esta frase foi usada pela primeira vez por Heberden, em 1744. Clinicamente, a angina classicada conforme o fator precipitante e a durao dos sintomas. Se a dor ocorrer apenas com o exerccio, tendo sido estvel por um perodo de tempo longo, ela designada como angina estvel. Se ocorrer em repouso, chamada de angina instvel. Finalmente, no importa o fator precipitante, se a dor torcica persistir sem interrupo por perodos prolongados e j tenha ocorrido leso irreversvel de micitos, ela denominada infarto do miocrdio. Ao exame fsico, o paciente com doena arterial coronariana pode ter uma quarta bulha, ou sinais de insucincia cardaca congestiva e choque. Contudo, mais do que em qualquer outro problema cardiovascular, o diagnstico inicial baseia-se na histria do paciente.

B. EXAME FSICO
1. Sopro holossistlico o uxo de regurgitao para o trio produz um sopro de timbre alto, que audvel durante toda a sstole. O sopro comea com a primeira bulha cardaca, continua at a segunda bulha e de intensidade constante durante a sstole inteira. Ele termina quando a presso ventricular esquerda cai e se equaliza do trio esquerdo, durante o relaxamento isovolumtrico. Ao contrrio do sopro da estenose artica, h pouca variao da intensidade quando a freqncia cardaca se modica. Alm disso, o sopro no muda de intensidade com a respirao. Em geral, mais bem audvel no pice, se irradiando com freqncia para a axila. Se tiver ocorrido ruptura do folheto anterior, o sopro da insucincia mitral, s vezes, se irradia para as costas. 2. Terceira bulha cardaca uma terceira bulha ouvida, se a insucincia cardaca estiver presente. Por causa do enchimento rpido e aumentado do ventrculo durante a distole, ela tambm pode ser ouvida na ausncia de insucincia franca, em pacientes com insucincia mitral grave. 3. Impulso apical deslocado e hiperdinmico o aumento compensatrio do volume e da espessura da parede do ventrculo esquerdo, em pacientes com insucincia mitral crnica, manifesta-se por um impulso apical deslocado no sentido lateral. Como o ventrculo tem, agora, uma cmara de baixa presso (o trio esquerdo) para dentro da qual ejetar o sangue, o impulso apical, freqentemente, hiperdinmico. Quando a insucincia mitral se desenvolve de forma sbita, o impulso apical no deslocado nem hiperdinmico, porque o ventrculo esquerdo no teve tempo suciente para que ocorressem os aumentos de volume compensatrios.

Etiologia
A obstruo por aterosclerose dos grandes vasos epicrdicos , de longe, a causa mais comum de doena arterial coronariana. O espasmo das artrias coronrias por vrios mediadores, como serotonina e histamina, tem sido bem descrito e mais comum em indivduos japoneses. Raramente, anormalidades congnitas podem causar doenas das artrias coronrias (Quadro 10.8).

Fisiopatologia
O uxo de sangue coronariano leva oxignio aos micitos e remove produtos a serem eliminados, como dixido de carbono, cido lctico e ons hidrognio. O corao tem necessidades metablicas tremendamente altas; embora represente apenas 0,3% do peso corporal, responsvel por 7% do consumo de oxignio do corpo, em repouso. A isquemia celular ocorre quando h um aumento da demanda por oxignio, relativa ao suprimento arterial mximo, ou uma reduo absoluta do suprimento de oxignio. Embora situaes de demanda aumentada, como tireotoxicose e estenose artica, possam causar isquemia miocrdica, a maioria dos casos clnicos deve-se diminuio do suprimento de oxignio. O suprimento reduzido de oxignio pode, raramente, originar-se de diminuio do contedo de oxignio no sangue tal como no envenenamento por monxido de carbono, ou na anemia porm,

AUTO-AVALIAO
10. Quais so as apresentaes clnicas de cada uma das quatro categorias principais de cardiopatia valvar? 11. Quais so as causas mais comuns de cada categoria de cardiopatia valvar? 12. Qual a patognese de cada categoria de cardiopatia valvar?

248

CAPTULO 10

Valva mitral insuficiente, vista da superfcie atrial Aorta Apndice atrial esquerdo aumentado

trio esquerdo aumentado

Cordas tendinosas rotas Ventrculo esquerdo aumentado

Cspides da valva mitral encurtadas e retradas B 120 100 80 Presso (mmHg) 60 40 20 0

Ventrculo esquerdo 120/8 Fonocardiograma 1 ECG

Insuficincia mitral
Aorta 120/80

a
A P SS 2 3

Presso (mmHg)

trio esquerdo 25/8

200 v y

c' b c 100

b'

d 0 0,2 0,4 Tempo (s) 0,6 0,8 1,0 C

d'

a' 200

100 Volume (ml)

Fig. 10.26 Insucincia mitral (regurgitao). A: desenho do corao esquerdo na incidncia lateral esquerda mostrando os aspectos anatmicos da insucincia mitral. Observar as estruturas aumentadas: o trio esquerdo, o ventrculo esquerdo. B: desenho mostrando aspectos auscultatrios e hemodinmicos da insucincia mitral. Os aspectos cardinais incluem o reuxo sistlico para o trio esquerdo, o aumento do trio esquerdo, o aumento do ventrculo esquerdo (hipertroa, nas leses agudas), a onda v proeminente, causada por enchimento de ambas as veias pulmonares e pelo jato de regurgitao, sopro holossistlico (3, terceira bulha cardaca; SS, sopro sistlico; A, artica; P, pulmonar.) (Reproduzido, com autorizao, de Cheitlin MD, Sokolow M, Mcllroy MB: Clinical Cardiology, 6a ed. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1993 por McGraw-Hill Companies, Inc.) C: ala de presso-volume na insucincia mitral. Os volumes ventriculares aumentados desviam a curva presso-volume diastlica para a direita. O volume de contrao est aumentado, porque o ventrculo pode, agora, ejetar sangue para o trio esquerdo com baixa presso.

DISTRBIOS CARDIOVASCULARES: DOENAS DO CORAO Quadro 10.8 Causas da doena arterial coronariana
Tipo Aterosclerose Comentrios A causa mais comum. Os fatores de risco incluem hipertenso, hipercolesterolemia, diabetes melito, tabagismo e uma histria familiar de aterosclerose O espasmo de artria coronria pode ocorrer em qualquer populao, mas mais prevalente nos japoneses. A vasoconstrio parece ser mediada por histamina, serotonina, catecolaminas e fatores derivados do endotlio. Posto que o espasmo pode ocorrer em qualquer ocasio, a dor torcica, freqentemente, no correlacionada com o exerccio Causa rara de doena arterial coronariana. Pode ocorrer por vegetaes, em pacientes com endocardite Anormalidades congnitas da artria coronria esto presentes em 1 a 2% da populao. Entretanto, s uma pequena frao dessas anormalidades causa isquemia sintomtica

249

Espasmo

mbolos

Congnita

deriva, mais comumente, de anormalidades das artrias coronrias (Quadro 10.8), particularmente doena aterosclertica. A isquemia miocrdica pode originar-se de uma combinao de demanda aumentada e de suprimento diminudo; o abuso de cocana aumenta a demanda por oxignio (por inibir a recaptao de norepinefrina nas terminaes nervosas adrenrgicas do corao) e pode reduzir o suprimento de oxignio, por causar vasospasmo. A aterosclerose das grandes artrias coronrias permanece a causa predominante de angina e infarto do miocrdio. As estrias gordurosas elevadas, que aparecem como manchas ou riscos amarelos nas paredes dos vasos, so vistas nas artrias coroA B

nrias em quase todos os membros de qualquer populao, por volta dos 20 anos de idade (ver Cap. 11). Elas so encontradas principalmente em reas expostas a tenses tangenciais, como pontos de curvatura e bifurcaes, e pensa-se que se originam da migrao de clulas espumosas macrofgicas isoladas para reas de leso crnica mnima da ntima. Em muitas pessoas esse processo progride com migrao adicional de clulas espumosas, proliferao de clulas musculares lisas e depsito extracelular de gordura e colgeno (Fig. 10.27). A extenso e a incidncia dessas leses avanadas variam entre pessoas de regies geogrcas e grupos tnicos diferentes. Os processos siopatolgicos subjacentes diferem para cada apresentao clnica da doena arterial coronariana. Nos pacientes com angina estvel em geral est presente o estreitamento xo de uma ou vrias artrias coronrias. Como as grandes artrias coronrias geralmente funcionam como condutos, e no oferecem resistncia ao uxo, o lmen arterial deve estar diminudo em 90% para produzir isquemia celular, quando o paciente est em repouso. Entretanto, com o exerccio, uma reduo de 50% no calibre do lmen pode provocar os sintomas. Nos pacientes com angina instvel, ssuras da placa aterosclertica podem levar ao acmulo de plaquetas e episdios transitrios de ocluso trombtica, em geral durando 10 a 20 min. Alm disso, a liberao de fatores vasoconstritores pelas plaquetas, como tromboxane A2 ou serotonina, bem como a disfuno endotelial, podem causar vasoconstrio e contribuir para a reduo do uxo. No infarto do miocrdio, uma leso arterial profunda, por ruptura de placa, pode causar a formao de um trombo relativamente xo e persistente. O corao recebe sua energia, primariamente, a partir do ATP gerado pela fosforilao oxidante de cidos graxos livres, embora a glicose e outros carboidratos possam ser utilizados. Em 60 s aps a ocluso de uma artria coronria, a tenso miocrdica de oxignio, nas clulas afetadas, cai essencialmente a zero. Os estoques cardacos de fosfatos de alta energia so esgotados velozmente e as clulas mudam rapidamente para o metabolismo anaerbico, com a produo conseqente de cido
C

Endotlio Lmina elstica interna Lmina elstica externa

ntima

Mdia

Adventcia

Fig. 10.27 Mecanismos de produo de ateroma. A: estrutura muscular normal da artria. A adventcia, ou camada mais exterior da artria, consiste, principalmente, em broblastos reconhecveis, entremeados com clulas musculares lisas, arranjados frouxamente entre feixes de colgeno e circundados por proteoglicans. Em geral ela separada da mdia por um lenol descontnuo de tecido elstico, a lmina elstica externa. B: agregados de plaquetas, ou microtrombos, se formam em conseqncia da aderncia das plaquetas ao tecido conjuntivo subendotelial exposto. As plaquetas que aderem ao tecido conjuntivo liberam grnulos, cujos componentes podem penetrar na parede arterial. Assim, os fatores das plaquetas interagem com os constituintes do plasma na parede arterial e podem estimular os eventos mostrados na prxima ilustrao. C: as clulas musculares lisas migram da mdia para a ntima atravs de fenestraes na lmina elstica interna e se multiplicam ativamente dentro da ntima. As clulas endoteliais se regeneram, em uma tentativa de revestir a ntima exposta, que se espessa rapidamente, em razo da proliferao de msculos lisos e da formao de tecido conjuntivo novo. (Reproduzido, com
autorizao, de Ross R, Glomset JA: The pathogenesis of atherosclerosis. [Part 1.] N Engl J Med 1976; 295:369.)

250

CAPTULO 10 de isquemia, no mnimo. Finalmente, limiares dolorosos diferentes entre os pacientes podem explicar a prevalncia elevada de isquemia silenciosa. A presena de angina correlaciona-se, moderadamente, com uma tolerncia diminuda dor. O mecanismo da diferena entre limiares de tolerncia dor desconhecido, mas pode ser em virtude de diferenas nas endornas do plasma.

lctico. As disfunes do relaxamento e da contrao cardacos ocorrem em segundos, mesmo antes que acontea a depleo dos fosfatos de alta energia. A base bioqumica para essa anormalidade no conhecida. Se a perfuso no for restaurada em 40 a 60 min, comea um estgio irreversvel de leso, caracterizado por tumefao difusa das mitocndrias, dano membrana celular e depleo acentuada de glicognio. O mecanismo exato pelo qual ocorre a leso irreversvel no est claro, mas a depleo grave de ATP, o aumento das concentraes extracelulares de clcio, a acidose lctica e os radicais livres tm sido postulados como possveis causas. Em preparaes experimentais, se o miocrdio isqumico receber perfuso em 5 min, a funo sistlica retorna prontamente, ao passo que as anormalidades diastlicas podem levar at 40 min para se normalizarem. Nos episdios prolongados de isquemia at 1 h pode levar at 1 ms para o restabelecimento da funo ventricular. Quando o corao demonstra esse perodo prolongado de funo diminuda, apesar da perfuso normal, diz-se que o miocrdio est estonteado. A base bioqumica para o estonteamento malcompreendida. Se o retorno da perfuso ocorrer mais tardiamente, ou no acontecer, a funo sistlica, freqentemente, no retornar na rea afetada.

B. QUARTA BULHA CARDACA E FALTA DE AR

Estes achados podem ocorrer por causa de disfunes diastlica e sistlica do miocrdio isqumico. (Ver discusso anterior sobre insucincia cardaca congestiva.)

C. CHOQUE
O local da ocluso da artria coronria determina a apresentao clnica da isquemia, ou infarto, do miocrdio. Como regra geral, quanto maior a rea do miocrdio suprida pelo vaso obstrudo, tanto mais signicantes e graves so os sintomas. Por exemplo, a obstruo da artria coronria principal esquerda, ou da poro proximal da artria coronria descendente anterior esquerda, apresenta-se, em geral, como insucincia cardaca grave, freqentemente associada hipotenso (choque). Alm disso, o choque pode estar associado doena arterial coronariana em vrias situaes especiais. Se ocorrer necrose do septo, por ocluso da artria descendente anterior esquerda, pode haver ruptura do miocrdio, com a formao de uma comunicao interventricular. A ruptura das paredes livres, anterior ou lateral, por ocluso da artria coronria descendente anterior esquerda, ou circunexa, respectivamente, pode levar formao de derrame pericrdico e tamponamento. A ruptura do tecido miocrdico ocorre, em geral, 4 a 7 dias aps o evento isqumico agudo, quando a parede miocrdica se adelgaou e est em processo de cicatrizao. Descompensao hemodinmica sbita, durante esse perodo, deve levantar suspeita dessas complicaes. Finalmente, a ocluso da artria circunexa pode resultar em isquemia e disfuno, ou ruptura franca, dos msculos papilares, o que pode produzir insucincia mitral grave e choque.

Manifestaes clnicas
A. DOR TORCICA
Tradicionalmente, a dor torcica tem sido atribuda isquemia. Contudo, evidncias mais recentes sugerem que, em pacientes com doena arterial coronariana, 70 a 80% dos episdios de isquemia so, na verdade, assintomticos. Quando presente, pensa-se que a dor torcica seja mediada por bras aferentes simpticas, que inervam abundantemente o trio e o ventrculo. Do corao, as bras atravessam os gnglios simpticos torcicos superiores e as cinco razes dorsais torcicas superiores da medula espinhal. No cordo medular, os impulsos, provavelmente, so convergentes com os impulsos de outras estruturas. Essa convergncia o mecanismo mais provvel para a dor na parede torcica, nas costas e no brao, que acompanha, algumas vezes, a angina de peito. A importncia dessas bras pode ser demonstrada em pacientes que sofreram transplante cardaco. Quando eles desenvolvem aterosclerose, permanecem completamente assintomticos, sem apresentarem angina. Evidncias sugerem que o gatilho para a estimulao nervosa a adenosina. A infuso de adenosina nas artrias coronrias pode produzir os sintomas caractersticos de angina, sem evidncia de isquemia. Alm disso, o bloqueio do receptor de adenosina (P1) com aminolina leva reduo dos sintomas de angina, apesar de graus semelhantes de isquemia. Trs fatores so responsveis, provavelmente, pela grande proporo de episdios assintomticos: disfuno dos nervos aferentes, reduo transitria da perfuso e limiares de dor diferentes entre os pacientes. A disfuno dos nervos aferentes pode causar isquemia silenciosa. Os pacientes com coraes transplantados no sentem dor cardaca, apesar da aterosclerose signicante. A neuropatia perifrica, em pacientes que tm diabetes, pode explicar o aumento de episdios de isquemia silenciosa, nessa populao. A reduo transitria da perfuso pode ser, tambm, um mecanismo importante para a isquemia silenciosa. Poucos segundos aps a interrupo da perfuso, anormalidades sistlicas e diastlicas podem ser observadas. A angina um evento relativamente tardio, ocorrendo aps 30 s

D. BRADICARDIA
Os infartos da parede miocrdica inferior originam-se, em geral, da obstruo da artria coronria direita. Visto que a rea de tecido ventricular esquerdo, suprida por essa artria, pequena, os pacientes habitualmente no se apresentam com insucincia cardaca. Contudo, a artria que fornece o suprimento sanguneo para o nodo AV um ramo da artria descendente posterior, de modo que os infartos miocrdicos da parede inferior esto associados, algumas vezes, conduo lenta, ou ausente, no nodo AV. Alm da isquemia, anormalidades de conduo do nodo AV podem ocorrer por causa da ativao reexa do nervo vago, que tem uma inervao rica para o nodo AV. A disfuno do nodo sinusal raramente vista na doena arterial coronariana, porque essa rea recebe sangue, tanto da artria coronria direita quanto da esquerda.

E. NUSEAS E VMITOS
Nuseas e vmitos podem surgir por ativao do nervo vago, no cenrio de um infarto miocrdico da parede inferior.

DISTRBIOS CARDIOVASCULARES: DOENAS DO CORAO

251

F. TAQUICARDIA
Os nveis de catecolaminas geralmente esto elevados, em pacientes com infarto do miocrdio. Isso ajuda a manter o volume de batimento, mas leva a um aumento da freqncia cardaca.

AUTO-AVALIAO
14. Qual a apresentao clnica da doena arterial coronariana, ao longo da evoluo de angina estvel para instvel e desta para infarto do miocrdio? 15. Quais so as causas mais comuns de doena arterial coronariana? 16. Quais as diferenas entre a siopatologia da angina estvel, da instvel e do infarto do miocrdio? 17. Quais so as principais manifestaes clnicas e complicaes da doena arterial coronariana?

Fig. 10.28 Imagem de ressonncia magntica de corte transversal do trax, mostrando espessamento pericrdico (setas), em um paciente com pericardite constritiva. (Cortesia de C. Higgins.)
(Reproduzido, com autorizao, de Cheitlin MD, Sokolow M, Mcllroy MB: Clinical Cardiology, 6a ed. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1993 por McGraw-Hill Companies, Inc.)

DOENA PERICRDICA
A doena pericrdica inclui a inamao do pericrdio (pericardite), ou quantidades anormais de uido no espao entre os pericrdios visceral e parietal (derrame pericrdico).

Fisiopatologia
Na pericardite, o exame microscpico de amostras de pericrdio obtidas em cirurgia (p. ex., descolamento, ou janela pericrdica), ou em necropsia, mostra sinais de inamao aguda, com nmeros aumentados de leuccitos polimorfonucleares, vascularizao aumentada e depsito de brina. Se a inamao for de longa durao, o pericrdio pode tornar-se broso e com tecido cicatricial, com depsitos de clcio. O pericrdio intensamente broso pode inibir o enchimento dos ventrculos. Nessa etapa, aparecem os sinais de pericardite constritiva (ver discusso adiante).

PERICARDITE
Apresentao clnica
O paciente apresenta-se com dor torcica intensa. As descries da dor so variveis, mas o quadro usual de um incio retrosternal agudo, com irradiao para as costas, e piora com a inspirao profunda, ou com a tosse. A dor, freqentemente, depende da posio: piora em decbito e melhora quando o paciente est sentado e inclinado para a frente. Ao exame fsico, o rudo de atrito pericrdico patognomnico de pericardite. um som em rangido, de timbre alto, freqentemente com dois ou mais componentes. Ocasionalmente, a inamao contnua do pericrdio leva brose e ao desenvolvimento de pericardite constritiva (Fig. 10.28). O exame da pulsao venosa jugular crtico no paciente que pode ter pericardite constritiva. A presso venosa jugular est elevada e as formas de onda individuais, freqentemente, so bastante proeminentes. Alm disso, pode haver um aumento inapropriado do nvel da pulsao venosa jugular com a inspirao (sinal de Kussmaul). Hepatomegalia e ascite podem ser observadas ao exame fsico. ausculta cardaca, um som de timbre alto, chamado de batida pericrdica, pode ser ouvido logo aps a segunda bulha cardaca, s vezes imitando uma terceira bulha.

Quadro 10.9 Causas de pericardite

Infeces Viral: vrus Coxsackie Bacterianas Tuberculose Purulenta: estaloccica, pneumoccica Protozorios: amebase Micticas: actinomicose, coccidioidomicose Doena vascular do colgeno Lpus eritematoso sistmico Esclerodermia Artrite reumatide Neoplasia Metablica Insucincia renal Leso Infarto do miocrdio Ps-infarto Ps-toracotomia Traumatismo Radiaes Idioptica

Etiologia
No Quadro 10.9 esto listadas as causas de pericardite aguda. Os vrus, provavelmente, tambm so responsveis pela pericardite idioptica.

252

CAPTULO 10 2. Sinais de constrio no paciente com pericardite constritiva, o enchimento protodiastlico do ventrculo ocorre normalmente, mas ele interrompido abruptamente pelo pericrdio espessado, inelstico. Essa parada do enchimento pode ser observada na curva presso-tempo do ventrculo e responsvel, provavelmente, pela batida diastlica (Fig. 10.29). Alm disso, o esvaziamento rpido do trio leva a uma descida proeminente de y, que torna a onda v mais notvel no traado da presso atrial (Fig. 10.30). A presso venosa sistmica est elevada, porque o uxo de entrada no corao limitado. Em geral, com a inspirao, a diminuio da presso intratorcica transmitida ao corao e o enchimento do lado direito deste aumenta, com uma queda associada da presso venosa sistmica. Em pacientes com pericardite constritiva, essa resposta normal impedida e o paciente desenvolve o sinal de Kussmaul (Fig. 10.31). A elevao da presso venosa sistmica pode causar acmulo de lquido no fgado e no espao intraperitonial, levando hepatomegalia e ascite.

Manifestaes clnicas
A. DOR TORCICA
A dor torcica provavelmente deve-se inamao do pericrdio. A inamao da pleura adjacente pode ser responsvel pela piora caracterstica da dor, com a inspirao profunda e a tosse.

B. EXAME FSICO
1. Rudo de atrito pensa-se que o rudo de atrito pericrdico seja originrio da frico entre as superfcies visceral e parietal do pericrdio. O rudo descrito, tradicionalmente, como tendo trs componentes, cada um associado ao movimento rpido de uma das cmaras cardacas: o componente sistlico, que provavelmente est associado contrao ventricular, o mais comum e o mais facilmente ouvido. Durante a distole h dois componentes: um durante o incio da distole, resultante do enchimento rpido do ventrculo e o outro, menos ruidoso, que ocorre no m da distole e que se pensa ser decorrente da contrao atrial. Os componentes diastlicos freqentemente se misturam, de modo que um atrito com dois componentes, ou um para l e para c, ouvido mais comumente.
Bulhas Fono 1 2 K 1 2 K

DERRAME PERICRDICO E TAMPONAMENTO

Apresentao clnica
O derrame pericrdico pode ocorrer em resposta a qualquer causa de pericardite, de modo que o paciente pode desenvolver dor torcica ou atrito pericrdico, como descrito anteriormente. Alm disso, o derrame pericrdico desenvolve-se lentamente, e pode ser assintomtico. Contudo, a ocupao sbita do espao pericrdico por uido pode ter consequncias catastrcas, por limitar o enchimento ventricular (tamponamento pericrdico). Os pacientes com tamponamento pericrdico, freqentemente, queixam-se de falta de ar, mas o diagnstico feito mais comumente pelos achados caractersticos do exame fsico, associados ao tamponamento pericrdico.

ECG

Fig. 10.29 Fonocardiograma da batida pericrdica (K) tpica, aguda, protodiastlica. (Cortesia de Roche Laboratories Division
of Hoffman-La Roche, Inc.)

15

c x

v y

c x

v y

c x

Presso (mmHg)

10 a 5 c x v y

0 Normal Insuficincia ventricular direita Pericardite constritiva Tamponamento pericrdico

Fig. 10.30 Formas de onda da presso venosa jugular, em vrios tipos de doena cardaca. Na insucincia ventricular direita, a presso venosa jugular mdia est elevada, mas as formas de onda permanecem relativamente inalteradas. Se a insucincia ventricular direita for acompanhada de insucincia tricspide, a onda v pode tornar-se mais proeminente (porque o trio direito est recebendo sangue, tanto do retorno venoso sistmico quanto do ventrculo direito). Na pericardite constritiva, a descida de y torna-se proeminente, porque o ventrculo direito enche-se rapidamente no incio da distole. Em contraste, no tamponamento pericrdico, o ventrculo direito enche-se apenas no incio da sstole, de modo que se observa somente uma descida de r. Tanto na pericardite constritiva quanto no tamponamento pericrdico, a presso venosa jugular mdia est elevada.

DISTRBIOS CARDIOVASCULARES: DOENAS DO CORAO

ECG

253

Presso da artria braquial (mmHg) 50 Presso atrial direita (mmHg) 0 Expirao 1s

Inspirao

Inspirao

Fig. 10.31 Presses nas artrias braquial e atrial direitas, mostrando um pulso paradoxal em um paciente com pericardite constritiva e um aumento da presso atrial direita, na inspirao (sinal de Kussmaul). Ambas as presses atriais, sistlica e diastlica, aumentam na inspirao. (Reproduzido, com
autorizao, de Cheitlin MD, Sokolow M, Mcllroy MB: Clinical Cardiology, 6a ed. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1993 por McGraw-Hill Companies, Inc.)

Esse tamponamento acompanhado de sinais fsicos caractersticos, que surgem pelo enchimento limitado do ventrculo. Os trs sinais clssicos so denominados trade de Beck, em homenagem ao cirurgio que os descreveu, em 1935: (1) hipotenso, (2) presso venosa jugular elevada, e (3) bulhas cardacas abafadas. Alm disso, o paciente pode ter uma diminuio da presso sistmica com a inspirao (pulso paradoxal).

reduo do dbito cardaco e, em alguns pacientes, a presena de edema pulmonar.

B. PRESSO VENOSA JUGULAR ELEVADA

A presso venosa jugular est elevada (Fig. 10.30). Alm disso, o tamponamento cardaco altera a dinmica do enchimento atrial. Normalmente, o enchimento atrial ocorre primeiro durante a ejeo ventricular (descida de y), e depois, mais tarde, quando a valva tricspide se abre (descida de x). No tamponamento cardaco, o trio pode se encher durante a contrao ventricular, de modo que a descida de x ainda pode ser vista. Entretanto, quando a valva tricspide se abre, o enchimento ulterior do trio direito impedido, porque o tamanho da cmara limitado pelo uido pericrdico circundante. Por essa razo, a descida de y no vista no paciente com tamponamento pericrdico. A perda da descida de y, na situao de presses venosas jugulares elevadas, deve sempre despertar a suspeita de tamponamento pericrdico.

Etiologia
Nem todas as causas de pericardite podem produzir derrame pericrdico.

Fisiopatologia
O pericrdio, normalmente, cheio de uma pequena quantidade de lquido (30 a 50 m), com uma presso intrapericrdica que, em geral, a mesma da intrapleural. Com o acrscimo sbito de lquido, a presso pericrdica pode aumentar s vezes ao nvel das presses atrial e ventricular direitas. A presso de distenso transmural do ventrculo diminui e a cmara entra em colapso, impedindo o enchimento adequado do corao pelo retorno venoso sistmico. As quatro cmaras do corao ocupam um volume relativamente xo no saco pericrdico e a avaliao hemodinmica revela um equilbrio das presses diastlicas ventricular e da artria pulmonar, com as presses atriais direita e esquerda ao nvel aproximado da presso intrapericrdica.

C. HIPOTENSO
A hipotenso acontece por causa do dbito cardaco reduzido.

D. PULSO PARADOXAL
A presso sangunea arterial sistlica normalmente cai 10 a 12 mmHg com a inspirao. Uma queda inspiratria acentuada da presso sangunea sistlica (> 20 mmHg) um achado fsico importante para o diagnstico de tamponamento cardaco, mas pode ser vista, tambm, em doenas pulmonares graves e, menos comumente, na pericardite constritiva (Fig. 10.31). Ocorre um declnio inspiratrio acentuado no volume de batimento ventricular esquerdo, por causa da diminuio do volume diastlico nal no ventrculo esquerdo. Com a inspirao, o crescimento do retorno sanguneo aumenta o enchimento do ventrculo direito, o que causa o arqueamento do septo interventricular para a esquerda e reduz o volume ventricular

Manifestaes clnicas
Visto que as manifestaes clnicas do derrame pericrdico sem tamponamento so semelhantes s da pericardite, elas no so descritas aqui. Em vez disso, so descritos os mecanismos siopatolgicos para os sinais e sintomas de tamponamento pericrdico.

A. FALTA DE AR
A dispnia o sintoma mais comum do tamponamento pericrdico. A patognese, provavelmente, relaciona-se com uma

254

CAPTULO 10 Questes
A. Quais so as causas mais comuns de estenose artica? Qual a mais provvel neste paciente? Por qu? B. Como a estenose artica causa sncope? C. Qual o mecanismo siopatolgico pelo qual a estenose artica causa angina de peito? D. Como a estenose artica resulta nos achados fsicos descritos anteriormente? E. Com base na maneira como este paciente se apresentou, qual a sua expectativa de vida, caso no seja tratado?

esquerdo na distole nal (efeito Bernheim invertido). Tambm durante a inspirao, o uxo das veias pulmonares para o trio esquerdo est reduzido, diminuindo ainda mais a prcarga ventricular esquerda.

E. ABAFAMENTO DAS BULHAS CARDACAS

O uido pericrdico pode tornar as bulhas cardacas abafadas, ou indistintas.

AUTO-AVALIAO
18. Quais so as apresentaes clnicas de cada forma de doena pericrdica discutida anteriormente? 19. Quais so as causas mais comuns de pericardite e derrame pericrdico? 20. Quais so as principais manifestaes clnicas e complicaes da pericardite e do derrame pericrdico com tamponamento?

CASO 38
Um homem de 55 anos de idade apresenta-se em uma clnica com queixas de dor torcica. Ele declara que, nos ltimos 5 meses, tem notado sensao de opresso torcica subesternal, com irradiao para o brao esquerdo. A dor ocorre, primariamente, aos exerccios vigorosos e aliviada pelo repouso. Nega associao com falta de ar, nuseas, vmitos, ou diaforese. Tem uma histria mdica signicante para hipertenso e hiperlipidemia. Est tomando atenolol, para sua presso sangunea alta e ingerindo uma dieta baixa em colesterol. Digno de nota em sua histria familiar que seu pai morreu de infarto do miocrdio, idade de 56 anos. Ele tem uma histria de fumar 50 carteiras de cigarro por ano, e, atualmente, est tentando deixar o fumo. Seu exame fsico est dentro dos limites normais, com exceo de sua presso sangunea, que de 145/95 mmHg, com uma freqncia cardaca de 75 bpm.

ESTUDO DE CASOS
(Ver respostas no Cap. 25.) Eva M. Aagaard, MD CASO 37
Um homem de 59 anos de idade levado ao servio de emergncia em ambulncia, aps ter tido um episdio de sncope. Declara que estava correndo em um parque, quando perdeu a conscincia, subitamente. Nega qualquer sintoma precedente ao evento, e no tinha qualquer dcit, ou sintoma, ao despertar. No interrogatrio sistemtico, arma que tem tido sensao de opresso torcica subesternal, associada ao exerccio, nas ltimas semanas. Cada episdio foi aliviado pelo repouso. Nega falta de ar, dispnia aos esforos, ortopnia e dispnia paroxstica noturna. Dignos de nota em sua histria mdica so os vrios episdios de faringite, quando criana. Fora o episdio presente, ele est bem. No tem histria familiar signicante. Nasceu no Mxico e mudou-se para os EUA aos 10 anos de idade. No fuma, no consome bebidas alcolicas, nem faz uso abusivo de drogas. Ao exame, sua tenso arterial de 110/90 mmHg, freqncia cardaca de 95 bpm, freqncia respiratria de 15/min e saturao de oxignio de 98%. O exame do pescoo revela tanto pulsus parvus quanto pulsus tardus. O exame cardaco revela um impulso apical deslocado lateralmente e mantido. Ele tem um sopro mesossistlico de grau 3/6, mais alto na base do corao, com irradiao para o pescoo, e um sopro protodiastlico, de grau 1/6, de timbre alto, em assopro, ao longo da reborda esternal esquerda. Uma B4 audvel. A ausculta pulmonar e o exame abdominal so normais. No tem edema das extremidades inferiores. Suspeita-se de estenose artica.

Questes
A. Qual o diagnstico provvel? Como voc classicaria seu diagnstico, clinicamente? B. Quais so as causas mais comuns dessa doena? Qual a mais provvel, neste paciente? C. Quais so os fatores de risco deste paciente, para a doena arterial coronariana? D. Qual o mecanismo hipottico pelo qual se formam as placas de aterosclerose? E. Qual o mecanismo patognico pelo qual a formao de placas resulta nos sintomas que se acabou de mencionar?

CASO 39
Um homem de 35 anos de idade apresenta-se no departamento de emergncia com queixas de dor torcica. A dor descrita como 8, em uma escala variando de 1 a 10, retrosternal, e de natureza aguda. Ela se irradia para as costas, piora com a inspirao profunda e melhora com o reclinar-se para a frente. Ao interrogatrio sistemtico, notou uma enfermidade semelhante gripe nos ltimos dias, inclusive com febre, rinorria e tosse. No tem histria pregressa de doenas e no est tomando medicamentos. Nega o uso de tabaco, bebidas alcolicas, ou uso abusivo de drogas. Ao exame fsico, parece estar em sofrimento moderado por causa da dor, com uma presso sangunea de 125/85 mmHg, freqncia cardaca de 105 bpm, freqncia respiratria de 18/min e saturao de oxignio de 98%, ao ar ambiente. Est afebril, no momento. Ao exame

DISTRBIOS CARDIOVASCULARES: DOENAS DO CORAO

da cabea e do pescoo nota-se muco claro nas fossas nasais e uma orofaringe levemente eritematosa. O pescoo no tem rigidez, e apresenta linfadenopatia cervical anterior, com mltiplos linfonodos de tamanho pequeno. A ausculta do trax normal. As veias jugulares no esto distendidas. Ao exame do corao h taquicardia, com um som em rangido, de timbre alto, com trs componentes. Os exames de abdome e extremidades esto normais.
Insucincia cardaca congestiva

255

Questes
A. Qual o diagnstico provvel? B. Quais so as causas mais comuns dessa doena, e qual a mais provvel neste paciente? C. Qual o mecanismo siopatolgico para sua dor torcica? D. Qual o som ouvido ao exame cardaco? Qual sua causa? E. Quais so as duas complicaes possveis dessa doena? O que voc poderia pesquisar ao exame fsico, para se certicar de que essas complicaes no esto presentes?

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Shabetai R: Pericardial eusion: Haemodynamic spectrum. Heart 2004; 90:255.

Distrbios cardiovasculares: doena vascular

William F. Ganong, MD

11

Este captulo faz uma reviso da estrutura e do funcionamento normais do componente vascular do sistema cardiovascular e, em seguida, considera a siopatologia de trs condies comuns encontradas com freqncia por prossionais mdicos: aterosclerose, hipertenso e choque.

por bras nervosas noradrenrgicas, de funo constritora. Em alguns casos, existe uma inervao colinrgica, de funo vasodilatadora. As artrias e as arterolas oferecem considervel resistncia ao uxo de sangue e so conhecidas como os vasos de resistncia.

Capilares

ESTRUTURA E FUNCIONAMENTO NORMAIS DO SISTEMA VASCULAR

ANATOMIA E HISTOLOGIA
Os vasos sanguneos constituem um sistema fechado de condutores que transportam o sangue do corao aos tecidos e de volta ao corao. Todo o sangue ui atravs dos pulmes, porm a circulao sistmica constituda de vrios circuitos diferentes em paralelo (Fig. 11.1). Esse fato permite uma ampla variao no uxo sanguneo sistmico regional, sem alterao do uxo sistmico total. As caractersticas dos vrios tipos de vasos sanguneos em humanos esto resumidas na Fig. 11.2. Pode-se notar que o dimetro dos vasos diminui de forma proporcional ao aumento da sua quantidade no corpo, de modo que a rea total da seo transversal aumenta. Todos os vasos sanguneos so revestidos por uma nica camada de clulas endoteliais. Em conjunto, as clulas endoteliais constituem um importante rgo que secreta substncias que afetam o dimetro dos vasos e suprem o seu crescimento, que possibilitam o seu reparo quando lesados e formam novos vasos, que transportam sangue aos tecidos em crescimento.

As pores terminais das arterolas, algumas vezes chamadas de metarterolas, desembocam nos capilares. Na sua poro proximal corrente, as aberturas dos capilares so circundadas por esfncteres precapilares do msculo liso. H controvrsias acerca de as metarterolas e os esfncteres serem inervados. Os capilares, por sua vez, so constitudos de uma nica camada de clulas endoteliais. Por fora dessas clulas so encontrados pericitos ocasionais e clulas brosas de funo desconhecida (Fig. 11.4). Os capilares se anastomosam extensamente e, embora cada capilar tenha apenas 5 a 9 m de dimetro, a sua quantidade to grande que a rea total de seo transversal de todos os capilares de cerca de 4.500 cm2. Algumas substncias atravessam as paredes capilares por transporte vesicular, um processo que envolve endocitose de plasma, movimento das vesculas formadas nesse trajeto atravs do citoplasma da clula endotelial e exocitose no lado do tecido. Entretanto, uma quantidade relativamente pequena de material transportada dessa forma e a maior parte da troca de
Cabea, membros superiores Crebro Vasos coronrios

Vasos arteriais
A aorta, as grandes artrias e as arterolas so constitudas de uma camada externa de tecido conjuntivo, a adventcia, uma camada mediana de msculo liso, a mdia e uma camada interna, a ntima, contendo a camada de clulas endoteliais e algum tecido conjuntivo subendotelial. As paredes da aorta e das grandes artrias contm tecido elstico abundante, parte do qual est concentrado na lmina elstica interna, uma faixa proeminente entre a ntima e a mdia e em outra faixa, a lmina elstica externa, entre a mdia e a adventcia (Fig. 11.3). Os vasos so alargados pela fora da ejeo cardaca durante a sstole, e o tecido elstico permite a sua retrao durante a distole. Esse fato mantm a presso diastlica e ajuda o movimento do sangue para adiante. As paredes das arterolas contm menos tecido elstico do que as artrias, porm uma quantidade proporcionalmente maior de msculo liso (Fig. 11.2). O msculo amplamente inervado 256
Corao direito Pulmes Corao esquerdo

Artria heptica

Fgado

Veia porta

Bao, trato GI

Rins Tronco, membros inferiores

Fig. 11.1 Diagrama da circulao no adulto. (Reproduzido, com

autorizao, de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.)

DISTRBIOS CARDIOVASCULARES: DOENA VASCULAR

Aorta Artria Arterola Esfncter precapilar Capilar Vnula Veia Veia cava

257

Dimetro Espessura da parede Endotlio Tecido elstico Msculo liso Tecido fibroso rea total de seo transversal aproximada (cm2) % de volume sanguneo contido*

25 mm 2 mm

4 mm 1 mm

30 m 20 m

35 m 30 m

7 m 20 m 1 m 2 m

5 mm 0,5 mm

30 mm 1,5 mm

4,5

20

400

4.500

4.000

40

18

54

*Nos vasos sistmicos. H um adicional de 12% no corao e de 18% na circulao pulmonar.

Fig. 11.2 Caractersticas dos vasos sanguneos sistmicos. As sees transversais dos vasos no esto reproduzidas em escala em razo da ampla variao de calibre, desde a aorta e a veia cava at os capilares. (Modicado de Burton AC:
Relation of structure to function of the tissues of the wall of blood vessels. Physiol Rev 1954;34:619.)

uido e soluto ocorre nas junes entre as clulas endoteliais. No fgado, existem grandes espaos entre as clulas endoteliais (Cap. 14). Nos tecidos endcrinos, intestino delgado e rins, tecidos onde ocorre um importante uxo de material atravs das paredes capilares, o citoplasma das clulas endoteliais adelgaado, formando intervalos conhecidos como fenestraes. Esses intervalos parecem ser envolvidos por uma membrana descontnua, que permite a passagem de substncias de at cerca de 600 nm de dimetro. No msculo esqueltico, msculo cardaco e em muitos outros tecidos, no ocorrem fenestraes, porm as junes entre as clulas endoteliais permitem a passagem de substncias de at 10 nm de dimetro. Finalmente, nos capilares do crebro, existem junes ntimas, impermeveis, entre as clulas endoteliais. Essas junes impermeveis permitem muito pouco transporte passivo e representam um importante componente da barreira hematenceflica. A gua e o CO2 entram no crebro com facilidade, porm o movimento
Lmina elstica interna Adventcia Mdia ntima Lmina elstica externa

da maioria das outras substncias para dentro e para fora do tecido cerebral feito principalmente por meio de protenas de transporte nas clulas endoteliais.

Vnulas e veias
As vnulas so muito semelhantes aos capilares; elas possuem cerca de 2 m de dimetro e a sua rea total de seo transversal de 4.000 cm2. Desembocam em veias que possuem pequenas quantidades de msculo liso e de tecido elstico nas suas paredes relativamente nas e apresentam, em mdia, 5 mm de dimetro. As veias drenam nas veias cavas superior e inferior que, por sua vez, desembocam no trio direito do corao. As paredes das veias, diferentemente daquelas das artrias e arterolas, so facilmente distendidas e podem se expandir para abrigar mais sangue, sem que ocorra um aumento signicativo na presso intravascular. Portanto, elas so conhecidas como vasos de capacitncia. So inervadas e o seu msculo liso pode se contrair em resposta ao estmulo noradrenrgico, impulsionando o sangue para o corao e para o lado arterial da circulao. A ntima das veias das extremidades sofre dobras intervaladas, para formar as valvas venosas que impedem o reuxo.

Linfticos
Os vasos linfticos menores so constitudos de tubos endoteliais. O uido parece penetr-los atravs de junes frouxas entre as clulas endoteliais. Eles drenam em tubos endoteliais de maior calibre, que possuem valvas e paredes contrteis contendo msculo liso, de modo que o uido no seu interior se movimenta centralmente. Os linfticos centrais desembocam nas veias subclvias direita e esquerda. Portanto, o sistema linftico drena o excesso de uido dos tecidos de volta ao sistema vascular.

Fig. 11.3 Seo transversal de uma artria pequena. (Modicado e reproduzido, com autorizao, de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.)

258

CAPTULO 11
Pericito

Vesculas

Fenestraes ou poros

Lmina basal Pericito

Juno interdigitada

Fig. 11.4 Sees transversais dos capilares. Esquerda: capilar do tipo contnuo encontrado no msculo esqueltico. Direita: capilar do tipo fenestrado. (Reproduzido, com autorizao, de Fawcett DW: Bloom and Fawcett,
Textbook of Histology, 11a ed., Saunders, 1986.)

AUTO-AVALIAO
1. Qual a diferena da composio da parede de uma arterola para a parede de uma artria? 2. Quais so as formas de transporte atravs da parede capilar? Em que rgo o transporte maior? 3. Por que as veias so chamadas de vasos de capacitncia?

FISIOLOGIA
Consideraes biofsicas
Em qualquer sistema constitudo de uma bomba e de um sistema fechado de tubos, como o corao e os vasos sanguneos, a presso proporcional ao produto da quantidade de uido bombeada para o interior dos tubos pela resistncia ao uxo.
Presso = uxo x resistncia

aumentada e a energia potencial diminuda (princpio de Bernoulli). Dessa forma, a velocidade crtica mais freqentemente alcanada. A turbulncia produz um som. O mdico examinador escuta esse som atravs do estetoscpio como um rudo ou um sopro. Os dois termos costumam ser usados alternadamente, embora o termo sopro seja mais comumente aplicado ao som ouvido sobre o corao e o termo rudo ao som ouvido sobre os vasos sanguneos. Os sons de Korotko ouvidos sobre uma artria abaixo do manguito do aparelho de presso sangunea (ver discusso adiante) so um exemplo. Os principais fatores que determinam o uxo em um vaso sanguneo so a diferena de presso entre as suas duas extremidades, o raio do vaso e a viscosidade do sangue. A relao pode ser expressa matematicamente pela frmula de Poiseuille-Hagen:
4 F = (PA PB) 1 r L 8

()()( )

onde
F = uxo PA PB = diferena de presso entre as duas extremidades do vaso = viscosidade r = raio do vaso L = comprimento do vaso

No sistema cardiovascular, essa expresso traduzida para:

Presso = dbito cardaco x resistncia

Como o uxo igual diferena de presso dividida pela resistncia (R),

R = 8L r4

Assim, a presso sangunea aumenta quando ocorre um aumento no dbito cardaco ou quando o dimetro dos vasos sanguneos (principalmente das arterolas) diminudo. O uxo nos vasos sanguneos laminar (i. e., uma camada innitamente na de sangue prxima parede vascular no se move, a prxima camada se move lentamente e a seguinte se move mais rapidamente, com o uido mais rpido no centro). Geralmente o uxo regular e nenhum som gerado. Entretanto, se o uxo estiver acelerado se torna turbulento, quando uma velocidade crtica alcanada. A constrio de um vaso sanguneo ou de uma valva cardaca produz um uxo mais rpido na regio estreitada, pois a energia cintica do uxo

Observa-se que o uxo varia diretamente, e a presso inversamente, quarta potncia do raio do vaso. Esse o motivo pelo qual pequenas alteraes no dimetro das arterolas, os principais vasos de resistncia, causam grandes alteraes na presso. Por exemplo, quando o raio de um vaso dobra, a resistncia diminuda para 6% do seu valor anterior. Ao contrrio, uma pequena diminuio no dimetro da artria produz um aumento relativamente marcante na presso sangunea. A viscosidade tambm produz um efeito, porm pequeno, exceto

DISTRBIOS CARDIOVASCULARES: DOENA VASCULAR quando em valores muito altos ou muito baixos. A viscosidade alta na policitemia e baixa na anemia. A relao entre a presso de dilatao e a tenso da parede mostrada na Fig. 11.5. Essa relao conhecida como lei de Laplace. Ela diz que a tenso da parede (T) em uma vscera oca igual ao produto da presso transmural (P) pelo raio(r), dividido pela espessura da parede (w):
T = Pr w
Sistlica

259

120 Presso (mmHg)

80 Diastlica 40 AT

Velocidade mdia (cm/s)

Em estruturas de paredes nas, a espessura da parede irrelevante, porm em estruturas como as artrias tem um valor signicativo. A presso transmural a presso do interior da vscera menos a presso do seu exterior, porm no corpo esta ltima irrelevante. Portanto, em uma vscera oca dilatvel, a presso transmural de equilbrio igual tenso da parede dividida pelos dois principais raios de curvatura do objeto (r1 e r2):
P=T

Arterolas

Velocidade RR 0

1 + 1 r1 r2

A operao dessa lei nos pulmes discutida no Cap. 9. Em um cilindro tal como um vaso sanguneo, um dos raios innito, portanto
P = T r

Fig. 11.6 Diagrama das alteraes na presso e na velocidade conforme a passagem do uxo sanguneo atravs da circulao sistmica. (AT, rea total da seo transversal dos vasos, que aumenta de 4,5 cm2 na aorta para 4.500 cm2 nos capilares [Fig. 11.2]; RR, resistncia relativa, que mais elevada nas arterolas.)
(Reproduzido, com autorizao, de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.)

Assim, quanto menor o raio de um vaso, menor ser a tenso da parede necessria para equilibrar a presso de dilatao. Por exemplo, a tenso da parede na aorta se situa em torno de 170.000 dinas/cm2 (17.000 N/m2, no SI), enquanto nos capilares de cerca de 16 dinas/cm2 (1,6 N/m2, no SI). Esse o motivo pelo qual os delicados capilares de parede na no entram em colapso. A lei de Laplace tambm se aplica ao corao. Quando o corao est dilatado, precisa desenvolver uma maior tenso na parede para funcionar. Conseqentemente, o seu trabalho aumentado. Com estes princpios e com a Fig. 11.2 em mente, alm do fato de que os principais locais de resistncia vascular so as arterolas, possvel entender as presses nas vrias partes

do sistema vascular (Fig. 11.6) e a velocidade do uxo no seu interior. As presses sistlica e diastlica na aorta e nas grandes artrias so estveis e ocorre uma ampla variao da presso de pulso. A presso normal em adultos jovens saudveis de cerca de 120/80 mmHg. Nas arterolas h uma queda brusca, de modo que a presso na entrada dos capilares de cerca de 37 mmHg e a presso de pulso desaparece. Nas extremidades dos capilares, ela oscila em torno de 17 mmHg e cai proporcionalmente no sistema venoso para cerca de 5 mmHg na entrada da veia cava, no trio direito. A velocidade diminui nas arterolas, baixa nos capilares em virtude da grande rea total de seo transversal e se eleva novamente nas grandes veias. As presses mencionadas anteriormente correspondem, claro, quelas registradas na posio supina. Em virtude do peso do sangue, na posio ereta ocorre um aumento na presso, tanto nas artrias quanto nas veias, de 0,77 mmHg para cada centmetro que ela medida abaixo do corao e uma diminuio correspondente de 0,77 mmHg para cada centmetro acima do corao. Portanto, quando a presso arterial mdia ao nvel do corao de 100 mmHg, a presso arterial mdia em uma grande artria do p de um adulto de estatura mdia ereto de cerca de 180 mmHg e na sua cabea cerca de 62 mmHg.

Medio da presso arterial

A presso arterial pode ser medida diretamente inserindose uma agulha em uma artria. Alternativamente, ela pode ser medida pelo mtodo auscultatrio. O familiar manguito invel, acoplado a um manmetro, colocado em torno do brao ao nvel do corao e um estetoscpio posicionado sobre a artria braquial abaixo do manguito. O manguito inado at bem acima da presso sistlica esperada e, em seguida, esvaziado lentamente. Na presso sistlica, um suave som ouvi-

Fig. 11.5 Lei de Laplace. Em um objeto oco (p. ex., vscera, vaso sanguneo), a presso de dilatao (P) se iguala tenso da parede (T). (Reproduzido, com autorizao, de Ganong WF: Review of
Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.)

Veia cava

Capilares

Artrias

Vnulas

Aorta

Veias

260

CAPTULO 11

do conforme o sangue comea a passar pelo manguito. Com a queda subseqente da presso, o som se torna mais alto e, em seguida, fraco e amortecido, antes de nalmente desaparecer. Estes so os sons de Korotko, que so produzidos pelo uxo turbulento na artria braquial. A alterao do som, de pontuado para amortecido, ocorre quando o sangue comea a passar continuamente sob o manguito, mesmo com a artria ainda parcialmente comprimida. O uxo contnuo apresenta uma qualidade de audio distinta do uxo interrompido. Finalmente, na presso diastlica, o som desaparece. Embora a presso diastlica medida diretamente com um cateter na artria braquial se correlacione melhor com o desaparecimento do som em adultos normais, em crianas e aps o exerccio ela se correlaciona melhor com o momento em que o som se torna amortecido. Os manmetros utilizados na medio da presso sangunea e de outras presses usam classicamente uma coluna de mercrio. Entretanto, o mercrio txico e equipamentos anerides e eltricos, pelo menos to ou mais precisos, esto atualmente disponveis. Conseqentemente, os manmetros de mercrio vm sendo banidos nos Pases Baixos, na Escandinvia e em muitos centros de sade dos EUA, entre os quais a Clnica Mayo. As presses continuaro, sem dvida, a ser expressas em milmetros de mercrio em muitos lugares, porm tambm sero avaliadas por manmetros que no contm mercrio.

Circulao capilar
Nos capilares, a velocidade do uxo sanguneo diminuda, pois, embora o dimetro de cada vaso seja pequeno, existe uma grande rea total de seo transversal. no leito capilar que os nutrientes se evadem e os resduos entram na circulao. As foras responsveis pelo movimento de soluto e solvente atravs das paredes capilares so chamadas de foras de Starling, em homenagem ao siologista que as descreveu pela primeira vez e que investigou suas funes. So elas, a diferena de presso hidrosttica atravs da parede capilar (presso capilar menos presso tissular) e o gradiente de presso osmtica atravs da parede capilar (presso onctica capilar menos presso onctica tissular). O gradiente de presso ocorre de dentro para fora do vaso, porque a presso tissular baixa, e o gradiente onctico acontece de fora para dentro, pois as grandes molculas presentes no sangue no atravessam a parede capilar. A maior parte do transporte total de substncias para fora de um capilar tpico ocorre, obviamente, na sua extremidade arteriolar, onde a presso de cerca de 37 mmHg (Fig. 11.8). Por outro lado, o gradiente de presso onctica dirigido de fora para dentro maior na extremidade venular, pois enquanto ui pelos capilares, o uido penetra nos tecidos e as partculas osmoticamente ativas presentes no sangue esto mais concentradas na extremidade venular. Portanto, o uxo lquido ocorre para fora do capilar na extremidade arteriolar e para dentro do capilar na extremidade venosa. Qualquer excesso de soluto e solvente nos tecidos recolhido pelos vasos linfticos e levado circulao venosa pelos ductos linfticos principais. O uxo nos vasos linfticos de pequeno calibre passivo, porm nos ductos linfticos maiores existem valvas e as suas paredes contraem.

Presso arterial normal

A presso arterial normal, na artria braquial ao nvel do corao em adultos jovens saudveis, de cerca de 120/80 mmHg. Ela afetada por diversos fatores, incluindo emoo e ansiedade, e, em alguns indivduos, mais alta quando medida por um mdico na clnica do que quando medida durante atividades normais em casa (hipertenso provocada pelo jaleco branco). As presses sistlica e diastlica normalmente caem para at 20 mmHg durante o sono. Portanto, indivduos normais so conhecidos como mergulhadores. Em indivduos com hipertenso, a queda durante o sono reduzida ou ausente (i. e., hipertensos so no-mergulhadores). consenso geral que a presso sangunea aumenta com o avano da idade, porm existe uma incerteza a respeito da magnitude desse aumento, pois a hipertenso uma doena comum cuja incidncia tambm aumenta com o avano da idade. Entretanto, indivduos que apresentam presso sangunea sistlica < 120 mmHg na faixa etria entre 50 e 60 anos e nunca desenvolveram hipertenso clnica ainda mostram um aumento da presso sistlica ao longo da vida (Fig. 11.7). Essa elevao pode representar o valor mais prximo do aumento em indivduos normais. Aqueles com hipertenso branda notratada apresentam uma elevao signicativamente mais rpida da presso sistlica. Em ambos os grupos, a presso diastlica tambm aumenta, porm comea a cair na meia-idade, conforme aumenta a rigidez das artrias. Como conseqncia, a presso de pulso aumenta com o avano da idade. interessante o fato de que as presses sanguneas sistlica e diastlica so mais baixas em mulheres jovens do que em homens jovens at a faixa etria entre 55 e 65 anos, depois da qual se tornam comparveis. Como existe uma correlao positiva entre presso sangunea e a incidncia de ataque cardaco e choque (ver discusso adiante), a presso sangunea menor apresentada pelas mulheres antes da menopausa pode ser uma das razes pela qual as mulheres, em mdia, vivem mais do que os homens.

REGULAO DO SISTEMA CARDIOVASCULAR

Considerando a natureza vital do sistema cardiovascular na manuteno do uxo sanguneo para os rgos essenciais e na adequao do uxo, de modo que esse seja aumentado nos tecidos ativos e diminudo nos tecidos inativos, no surpresa que os mecanismos reguladores cardiovasculares tenham evoludo. As adaptaes cardiovasculares so efetuadas pela alterao do dbito da bomba (o corao), pela variao do dimetro dos vasos de resistncia (principalmente as arterolas) e pela alterao da quantidade de sangue acumulada nos vasos de capacitncia (as veias). A regulao do dbito cardaco foi discutida no Cap. 10. O calibre das arterolas regulado por metablitos vasodilatadores produzidos em tecidos metabolicamente ativos, pelo processo de auto-regulao, por uma variedade de substncias vasorregulatrias produzidas pelas clulas endoteliais, por hormnios vasoativos circulantes e por um sistema de nervos vasomotores para os vasos sanguneos e o corao. A descarga nos nervos vasomotores regulada por realimentao (feedback), pelos barorreceptores do seio carotdeo e do arco artico, que monitoram a presso nas artrias (sistema barorreceptor de alta presso), e pelos barorreceptores do trio cardaco e das grandes veias (sistema barorreceptor de baixa presso).

Metablitos vasodilatadores
Vrias alteraes metablicas em tecidos ativos produzem substncias que dilatam os vasos alimentadores dos tecidos. Esse fato garante o uxo sanguneo aumentado, necessrio para suportar a atividade tissular elevada. Um vasodilatador impor-

DISTRBIOS CARDIOVASCULARES: DOENA VASCULAR

175 Presso sistlica (mmHg) 165 4 155 145 135 125 115 105 1
3 35 4 3 9 40 4 45 4 4 9 50 5 4 55 5 9 60 6 65 4 6 9 70 7 4 75 7 80 9 8 4

261

Sistlica 95 Presso diastlica (mmHg) 90 85 80 75 70 65

Diastlica

4 4

4 1

1 1
30 3 35 4 3 9 40 4 45 4 4 9 50 5 4 55 5 9 60 6 65 4 6 9 70 7 4 75 7 80 9 8 4

95 Presso de pulso (mmHg) 85 75 65 55 45 35

30

Pulso

Fig. 11.7 Efeitos da idade e do sexo nas presses sistlica, diastlica e de pulso em seres humanos. Os dados advm de um grupo numeroso de indivduos estudados a cada 2 anos durante as suas vidas adultas. Grupo 1: indivduos que apresentaram presso sangunea sistlica < 120 mmHg entre as idades de 50 e 60 anos. Grupo 4: indivduos que apresentaram presso sangunea sistlica 160 mmHg entre as idades de 50 e 60 anos e que no receberam tratamento para hipertenso (i. e., indivduos com hipertenso branda no-tratada). Os valores das mulheres so mostrados em linhas pretas slidas e os dos homens, em linhas coloridas tracejadas. (Modicado e
reproduzido, com autorizao, de Franklin SS et al.: Hemodynamic patterns of age-related changes in blood pressure: The Framingham Heart Study. Circulation 1997;96:308.)
Arterola Vnula

tante o CO2; um outro o K+, e a adenosina tambm dilata vasos sanguneos em alguns tecidos. Alm disso, o aumento da temperatura e a queda do pH, que ocorrem em alguns tecidos metabolicamente ativos, apresentam um efeito vasodilatador.
37

9 4 45 4 4 9 50 5 4 55 5 9 60 6 65 4 6 9 70 7 4 75 7 80 9 8 4 40

3 30

4 35

Idade (y)

Espao intersticial 17

Auto-regulao
Diversos tecidos possuem a habilidade de manter um uxo sanguneo relativamente constante durante alteraes na presso de perfuso; esse processo chamado de auto-regulao. A base siolgica da auto-regulao no est esclarecida. Um fator a ser considerado a resposta miognica para distender o msculo liso nas arterolas; conforme a presso no interior de um vaso aumenta, o seu msculo liso distendido e a sua resposta a contrao. O msculo liso contrai na ausncia de inervao extrnseca. Um outro fator importante pode ser o acmulo de metablitos vasodilatadores; quando o uxo para um tecido reduzido, os metablitos no so eliminados e se acumulam, inclusive na ausncia de atividade aumentada.
P onctica = 25 P intersticial = 1

Fig. 11.8 Representao esquemtica de gradientes de presso (P) atravs da parede de um capilar de um msculo. Os nmeros mostrados nas extremidades arteriolar e venular do capilar representam as presses hidrostticas em milmetros de mercrio nesses locais. As setas indicam a magnitude aproximada e a direo do movimento do uido. Nesse exemplo, a presso diferencial na extremidade arteriolar do capilar de 11 mmHg ([37-1] 25), de dentro para fora; na extremidade oposta, de 9 mmHg (25 [17-1]), de fora para dentro. (Reproduzido, com autorizao, de Ganong
WF: Review of Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.)

262

CAPTULO 11
L-Arginina

Substncias secretadas pelo endotlio

Os vasos sanguneos so revestidos por uma camada contnua de clulas endoteliais e essas clulas desempenham um papel vital na regulao das funes vasculares. Elas reagem a alteraes de uxo (fora de cisalhamento), ao estiramento, a uma variedade de substncias circulantes e mediadores inamatrios. Em resposta a esses estmulos, secretam substncias vasoativas e reguladoras de crescimento. Os fatores de crescimento regulam o desenvolvimento vascular e so importantes em diversas doenas. As substncias vasoativas produzidas pelo endotlio geralmente agem de forma parcrina, para regular o tnus vascular local. Essas incluem as prostaglandinas, como a prostaciclina e tambm os tromboxanos, o xido ntrico e as endotelinas.
ACh Bradicinina Fora de cisalhamento

+ O2 + NADPH Tiol Tetraidrobiopterina FAD PMN

Ca2+

ONS

Citrulina + ON + NADP

Guanililciclase solvel

GTP

GMPc

Relaxamento do msculo liso

A. PROSTAGLANDINAS E TROMBOXANOS
A prostaciclina produzida pelas clulas endoteliais e o tromboxano A2 pelas plaquetas, a partir do seu precursor comum, o cido araquidnico. O tromboxano A2 induz a agregao de plaquetas e a vasoconstrio, enquanto a prostaciclina promove a vasodilatao. O equilbrio entre as duas um dos mecanismos que favorece a vasoconstrio local e a formao de cogulos em regies de comprometimento vascular, enquanto impede a sua expanso, mantendo dessa forma o uxo normal nas reas vizinhas no-comprometidas. O equilbrio entre o tromboxano A2 das plaquetas e a prostaciclina endotelial pode ser alterado pela administrao de baixas doses de cido acetilsaliclico. O tromboxano A2 e a prostaciclina so ambos produzidos a partir do cido araquidnico atravs da via da ciclooxigenase. O cido acetilsaliclico produz a inibio irreversvel da ciclooxigenase. Entretanto, as clulas endoteliais produzem mais ciclooxigenase em poucas horas, enquanto as plaquetas circulantes no o fazem, assim, a nova quantidade de ciclooxigenase produzida pelas plaquetas aparece apenas quando novas plaquetas entram na circulao aps um perodo de dias. Portanto, a administrao crnica de pequenas doses de cido acetilsaliclico reduz a coagulao intravascular por perodos prolongados e importante na preveno de infartos do miocrdio, angina instvel, ataques isqumicos transitrios e choque.

Fig. 11.9 Sntese de xido ntrico (ON) a partir da arginina em clulas endoteliais e sua ao via estimulao da guanililciclase solvel e gerao da guanosina monofosfato cclica (GMPc), para produzir relaxamento nas clulas do msculo liso do sistema vascular. A forma endotelial da xido ntrico sintase (ONS) ativada pelo Ca2+ intracelular aumentado e uma elevao no Ca2+ produzida pela acetilcolina (ACh), pela bradicinina ou pela fora de cisalhamento agindo na membrana celular. O tiol, a tetraidrobiopterina, o dinucleotdio de avina e adenina (FAD) e o mononucleotdio de avina (FMN) so co-fatores necessrios. GTP, trifosfato de guanosina. (Reproduzido, com autorizao, de Ganong
WF: Review of Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.)

B. XIDO NTRICO
A produo de um potente vasodilatador pelas clulas endoteliais foi inicialmente aventada quando se observou que a remoo do endotlio dos anis de tecido arterial convertia a resposta acetilcolina, normalmente dilatadora, em uma resposta constritora. O agente responsvel foi inicialmente chamado de fator relaxante derivado do endotlio, porm conhecido atualmente como xido ntrico (ON). O ON produzido a partir da arginina (Fig. 11.9) em uma reao catalisada pela xido ntrico sintase (ONS). Foram clonadas trs formas da ONS: a ONS1, encontrada no sistema nervoso; a ONS2, encontrada em macrfagos e em clulas imunes relacionadas e a ONS3, encontrada nas clulas endoteliais. A ONS1 e a ONS3 so ativadas por agentes que aumentam o Ca2+ intracelular, incluindo os vasodilatadores acetilcolina e bradicinina, enquanto a ONS2 ativada por citocinas. O ON formado nas clulas endoteliais se difunde para as clulas do msculo liso do tecido vascular adjacente, onde ativa a guanililciclase solvel, produzindo guanosina monofosfato cclica (GMPc; Fig. 11.9). A GMPc medeia o relaxamento do msculo liso vascular.

Os vasodilatadores que agem por intermdio do ON in vivo incluem no apenas a acetilcolina e a bradicinina, como tambm o polipeptdio intestinal vasoativo (PIV), a substncia P e alguns outros polipeptdios. Alm disso, vrias substncias que produzem vasoconstrio in vivo poderiam ter um efeito vasoconstritor bem maior se no liberassem, ao mesmo tempo, ON. Em conseqncia, o ON um importante regulador local do uxo sanguneo. O seu amplo papel na regulao do sistema vascular comprovado pelo fato de que a infuso de aminocidos anlogos arginina, que inibem a ONS, causam um aumento na presso sangunea. Portanto, parece que a ONS est agindo de forma crnica para manter o sistema vascular dilatado. O ON responsvel, em grande parte, pela hiperemia reativa, pela vasodilatao e pelo uxo sanguneo aumentado, que ocorre em tecidos e rgos, aps a remoo de uma obstruo transitria do fornecimento sanguneo. Esse fato pode ser observado no antebrao, aps a ocluso do suprimento sanguneo acima do cotovelo e pode ser quanticado medindose o aumento no volume do antebrao por pletismograa. A vasodilatao dependente de ON tambm pode ser avaliada clinicamente pela determinao da resposta dilatadora a doses intra-arteriais gradativas de acetilcolina. O ON est presente em diversos tecidos alm do sistema vascular. A sua funo em alguns desses tecidos discutida em outros captulos deste livro.

C. ENDOTELINAS
As clulas endoteliais tambm produzem endotelina-1 (ET-1), o mais potente agente vasoconstritor j descoberto. Trs endotelinas intimamente relacionadas foram identicadas em mamferos: a ET-1, a endotelina-2 (ET-2) e a endotelina-3 (ET-3). Todas so polipeptdios relacionados com as sarafotoxinas, po-

DISTRBIOS CARDIOVASCULARES: DOENA VASCULAR lipeptdios encontrados em venenos de cobra. Contm 21 resduos de aminocidos e duas pontes dissulfdricas (Fig. 11.10). Todas so aparentemente liberadas a partir de pr-hormnios maiores (grandes endotelinas) pelas enzimas conversoras de endotelina. A ET-2 e a ET-3 so encontradas no intestino e nos rins e esta ltima tambm pode ser encontrada no crebro. As suas funes nesses rgos no esto esclarecidas. Nas clulas endoteliais, uma parte da ET-1 produzida entra na circulao, porm a maior parte se difunde para o msculo liso ao redor. Portanto, a ET-1 primariamente um vasoconstritor local atuando de forma parcrina.
Leu Ser Ser Met Asp Lys Glu Cys Val Tyr Phe Cys His Leu Asp Ile Cys Ser Cys

263

Endotelina-1

Ile

Trp

Trp Leu Asp Lys

Ser

Ser Cys Ser Cys

Endotelina-2

Hormnios circulantes que afetam o msculo liso vascular

Os hormnios da circulao que causam efeitos gerais no sistema vascular so vasoconstritores e vasodilatadores. Os principais vasoconstritores so a norepinefrina e a epinefrina (ver Cap. 12), a vasopressina (Cap. 19) e a angiotensina II (Cap. 21). Os principais vasodilatadores so o peptdio intestinal vasoativo (PIV; ver Cap. 13), as cininas e os peptdios natriurticos.
Lys Asp Lys

Glu Cys Val Tyr Phe Cys His Leu Asp Ile

Ile

Trp

Tyr Thr Phe Cys Thr Cys

Endotelina-3

Glu Cys Val

Tyr Tyr Cys His Leu Asp Ile

Ile

Trp

A. CININAS
As cininas so dois polipeptdios vasodilatadores relacionados, conhecidos como bradicinina e lisilbradicinina (Fig. 11.11). O decapeptdio lisilbradicinina pode ser convertido ao nonapeptdio bradicinina pela aminopeptidase. Ambos so metabolizados a fragmentos inativos pela carboxipeptidase cininase I ou pela dipeptidilcarboxipeptidase cininase II. A cininase II e a enzima conversora de angiotensina so a mesma enzima, portanto a inibio da enzima conversora de angiotensina durante o tratamento da hipertenso ou da insucincia cardaca aumenta a quantidade de cininas no plasma e nos tecidos. As cininas so formadas a partir de dois cininognios: cininognio de alto peso molecular (HMW) e cininognio de baixo peso molecular (LMW). Estas protenas precursoras de cinina so produtos de um nico gene produzido por juno (splicing) alternativa. As proteases responsveis pela clivagem de cininognios so as calicrenas, uma famlia de enzimas codicada em humanos por trs genes situados no cromossomo 19. A lisilbradicinina e a bradicinina so primariamente hormnios tissulares produzidos, por exemplo, pelos rins e pelas glndulas ativamente secretoras, porm pequenas quantidades tambm so encontradas no sangue circulante. Elas agem sobre dois receptores, B1 e B2, ambos ligados s protenas G. As cininas incrementam o uxo para as glndulas ativamente secretoras produzindo vasodilatao e, quando injetadas de forma sistmica, se constituem em vasodilatadores relativamente potentes.

Met Thr Asp Lys

Asp

Lys Cys Ser Cys

Sarafotoxina-b

Glu Cys Leu Tyr Phe Cys His Gln Asp Val

Ile

Trp

Fig. 11.10 Estrutura das endotelinas humanas e uma das sarafotoxinas do veneno de cobra. Os resduos de aminocidos que diferem da endotelina-1 so mostrados em cor. (Reproduzido,
com autorizao, de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.)
CII CI Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Aminopeptidase Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg CII CI

Fig. 11.11 Cininas. A lisilbradicinina (em cima) pode ser convertida em bradicinina (embaixo) pela aminopeptidase. Os peptdios so inativados pela cininase I (CI) ou pela cininase II (CII) nos locais indicados pelas setas pequenas. (Reproduzido, com autorizao, de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.)

B. HORMNIOS NATRIURTICOS
O peptdio natriurtico atrial (PNA) um polipeptdio constitudo de 28 resduos de aminocidos secretados pelo trio, quando os micitos atriais so distendidos. O peptdio natriurtico cerebral (PNB) foi originalmente isolado do crebro de animais de laboratrio, porm em humanos ele secretado pelos micitos ventriculares e comumente denominado de peptdio natriurtico do tipo . O PNC, um terceiro tipo de peptdio natriurtico, tambm encontrado em humanos. Esses peptdios causam natriurese, provavelmente em razo do

aumento da taxa de ltrao glomerular, que por sua vez causa excreo de sal e gua, reduzindo o volume sanguneo e aliviando o estiramento dos micitos atriais. Eles contrariam os efeitos pressores da angiotensina II e de outros hormnios pressores. Agem aumentando a concentrao de GMPc intracelular. Todos os trs apresentam atividade vasodilatadora, porm o PNC parece diferir no fato de induzir um maior efeito nas veias do que nas arterolas. A sua funo siolgica ainda no foi esclarecida. Entretanto, seus nveis circulantes esto aumentados na insucincia cardaca congestiva e a avaliao do peptdio do tipo circulante tem sido mais utilizada no diagnstico diferencial e na avaliao da insucincia cardaca. Todos esses trs peptdios natriurticos so encontrados em vrios outros tecidos alm do corao.

264

CAPTULO 11
Barorreceptores

Um hormnio natriurtico adicional, que age inibindo a adenosina trifosfatase (ATPase) Na+-K+, est presente na circulao, porm ele aumenta, em vez de diminuir, a presso sangunea. Existem evidncias substanciais de que esse hormnio , na verdade, a ouabana e que secretado pelas glndulas supra-renais.

Presso sangunea

Tronco cerebral

Controle neural via sistema vasomotor simptico

Os fatores que afetam o calibre das arterolas no corpo e, portanto, a resistncia perifrica e o uxo sanguneo tissular, so resumidos no Quadro 11.1. Essa lista inclui os fatores discutidos anteriormente, alm de uns poucos polipeptdios adicionais que apresentam efeitos menores ou especiais. Ela tambm inclui o controle da presso sangunea por nervos vasomotores simpticos noradrenrgicos, e, em alguns casos, colinrgicos, para as arterolas. Alm do extenso suprimento nervoso para esse vasos de resistncia, ocorre uma inervao moderada dos vasos de capacitncia. A descarga dos nervos vasomotores noradrenrgicos causa constrio das arterolas atendidas pelos nervos e, se a descarga for geral em vez de local, ocorre um aumento na presso sangunea. Alm disso, a descarga dos nervos noradrenrgicos simQuadro 11.1 Resumo de fatores que afetam o calibre das arterolas
Constrio Fatores locais Temperatura local diminuda Auto-regulao Serotonina liberada localmente por plaquetas Produtos das clulas endoteliais Endotelina-1 Hormnios Norepinefrina Epinefrina (exceto no msculo esqueltico e fgado) Vasopressina arginina Angiotensina II Inibidora da Na+-K+ ATPase circulante Neuropeptdio Y Controle neural Descarga aumentada dos nervos vasomotores noradrenrgicos Dilatao Fatores locais CO2, K+, adenosina e lactato aumentados O2 diminudo pH local diminudo Temperatura local aumentada Produtos da clula endotelial xido ntrico Hormnios Peptdio intestinal vasoativo PRGC (peptdio relacionado com o gene da calcitonina, forma ) Substncia P Histamina Cininas Peptdios natriurticos (PNA, PNB, PNC) Epinefrina no msculo esqueltico e fgado Controle neural Ativao de bras dilatadoras colinrgicas para o msculo esqueltico Descarga diminuda de nervos vasomotores noradrenrgicos

Freqncia cardaca

Volume de batimento

Dimetro do vaso

Fig. 11.12 Regulao por realimentao (feedback) da presso sangunea sistmica por barorreceptores. (Reproduzido, com autorizao, de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.)

pticos que atendem ao corao eleva a presso sangunea, atravs do aumento da fora e da freqncia de contrao cardacas (efeitos inotrpico e cronotrpico), do aumento do volume de batimento e do dbito cardaco. O estmulo noradrenrgico tambm inibe o efeito do estmulo vagal, que normalmente desacelera o corao e reduz o dbito cardaco. O principal controle da descarga vasomotora a regulao por realimentao via barorreceptores nas pores de alta e de baixa presses do sistema circulatrio (Fig. 11.12). Os barorreceptores so terminaes nervosas sensveis distenso, localizados nos seios carotdeos e no arco artico do lado arterial, nas paredes das grandes veias e no trio cardaco do lado venoso. As bras nervosas fornecem impulsos aos nervos cranianos IX e X para o bulbo, onde as bras terminam no ncleo do trato solitrio (Fig. 11.13). A partir do ncleo, neurnios de segunda ordem passam para a poro caudal do bulbo ventrolateral e adjacncias. Daquele ponto, neurnios inibitrios de terceira ordem passam para o bulbo ventrolateral rostral, a regio dos corpos celulares dos neurnios que controla a presso sangunea. Os axnios desses neurnios penetram na medula espinhal e inervam os corpos celulares dos neurnios simpticos pr-ganglionares reguladores da presso sangunea, na coluna cinzenta intermediolateral da medula espinhal. Os axnios dos neurnios pr-ganglionares deixam a medula espinhal e estabelecem sinapse com os neurnios ps-ganglionares da cadeia ganglionar e dos gnglios colaterais, assim como com as clulas secretoras de catecolamina da medula supra-renal. Os axnios dos neurnios ps-ganglionares noradrenrgicos inervam os vasos sanguneos e o corao. Essas vias e os provveis mediadores sinpticos de cada sinapse da cadeia so mostrados na Fig. 11.13. importante observar, particularmente, que a atividade aumentada dos aferentes barorreceptores produzida pela elevao da presso sangunea inibe o uxo vasomotor simptico, enquanto a descarga diminuda dos aferentes barorreceptores estimula o uxo vasomotor simptico. Isso ocorre devido ligao inibitria entre a poro caudal do bulbo ventrolateral e o bulbo ventrolateral rostral feita pelo neurnio secretor de cido -aminobutrico. Alm disso, a descarga de barorreceptores aumentada estimula os aferentes do ncleo do trato solitrio para o ncleo motor dorsal do vago e para o ncleo ambguo. Esse fato aumenta a descarga vagal para o corao, desacelerando a freqncia e reduzindo o dbito cardacos.

DISTRBIOS CARDIOVASCULARES: DOENA VASCULAR

Aferentes dos barorreceptores (GLU) Bulbo NTS

265

(GABA) IX (Glu) X Via bulboespinhal (Glu) MVLC MVLI MVLR

Seio carotdeo CCI Cordo torcico

Arco artico

Neurnio simptico pr-ganglionar (ACh) Medula supra-renal

Corao

Neurnio simptico ps-ganglionar (NE)

Arterola ou vnula

Fig. 11.13 Vias bsicas envolvidas no controle bulbar da presso sangunea. As vias eferentes vagais para o corao no esto representadas. Os provveis neurotransmissores das vias esto indicados entre parnteses. (ACh, acetilcolina; GABA, cido -aminobutrico; Glu, glutamato; NE, norepinefrina; MVLC, MVLI e MVLR, bulbo ventrolateral caudal, intermedirio e rostral, respectivamente; CCI, coluna cinzenta intermediolateral; IX, nervo glossofarngeo; NTS, ncleo do trato solitrio; X, nervo vago.) (Modicado de
Reis DJ et al.: Role of adrenaline neurons of the ventrolateral medulla [the C group] in the tonic and phasic control of arterial pressure. Clin Exp Hypertens [A] 1994;6:221.)

Existem circuitos recprocos auxiliares entre o ncleo do trato solitrio e as pores mais dorsais do tronco cerebral e do hipotlamo, que facilitam e ajustam a resposta da via de barorreceptores, porm a regulao neural primria da presso sangunea mediada pela via de barorreceptores no bulbo. Alm dos efeitos diretos sobre a descarga vasomotora, a via de barorreceptores induz alteraes em funes endcrinas que aumentam o valor homeosttico das respostas dos prprios barorreceptores. A secreo medular supra-renal aumentada pela descarga do sistema nervoso simptico, embora a contribuio das catecolaminas circulantes para o aumento da presso sangunea seja relativamente pequena. A descarga simptica aumentada tambm incrementa a secreo de renina pelos rins; o aumento resultante no nvel de angiotensina II circulante no apenas age diretamente sobre o msculo liso vascular para causar constrio, como tambm eleva a secreo de aldosterona. Esta, por sua vez, aumenta a reteno de Na+ e gua, expandindo o volume do uido extracelular. Associado descarga vasomotora elevada tambm ocorre um aumento na secreo de vasopressina. Esta mediada por uma via desde o bulbo

at o hipotlamo. A vasopressina expande o volume total de gua no corpo e, dessa forma, ajuda a restaurar o volume do uido extracelular, apesar de sua contribuio ser relativamente pequena. A funo dos barorreceptores pode ser testada em animais de laboratrio e judicialmente em humanos, atravs da infuso de diferentes doses do frmaco pressor fenilefrina, avaliando a cada dose, a desacelerao do batimento cardaco pela determinao do intervalo entre as ondas R (intervalo RR) do ECG. Um exemplo de resultados desse tipo de teste mostrado na Fig. 11.14.

Sistema vasodilatador simptico

Alm do sistema vasoconstritor simptico, parece existir um sistema vasodilatador simptico que consiste em neurnios anatomicamente simpticos, porm funcionalmente colinrgicos, que inervam os vasos sanguneos do msculo esqueltico. Esse sistema ativado por uma via que vai do crtex cerebral atravs do hipotlamo e da medula, sem interrupo, at a coluna

266

CAPTULO 11
1.800 1.600 Intervalo RR (ms) 1.400 1.200 1.000 800 Inclinao = 33,3 ms mmHg1 Limiar = 124 mmHg

cinzenta intermediolateral da medula espinhal. A funo do sistema e a sua importncia no controle cardiovascular permanecem ainda como questes em debate, porm ele pode ser responsvel pela queda aguda na presso sangunea e pelo desmaio que podem ocorrer em associao a uma emoo intensa.

AUTO-AVALIAO
4. Por que pequenas alteraes no dimetro das arterolas levam a efeitos relativamente importantes na presso sangunea? 5. Por que a velocidade do uxo sanguneo diminui marcantemente nos capilares e, em seguida, aumenta nas veias? 6. Que categorias de fatores esto envolvidas na regulao do dimetro das arterolas? 7. Atravs de que mecanismo o ON, produzido pelas clulas endoteliais, age como um vasodilatador? 8. Quais so os principais hormnios vasoconstritores e vasodilatadores? 9. Qual o papel dos barorreceptores na regulao por realimentao (feedback) das pores do sistema circulatrio de alta e de baixa presses?

600 80 100 120 140 160

Presso sistlica (mmHg)

Fig. 11.14 Reduo da freqncia cardaca mediada pelo barorreexo durante a infuso de fenilefrina em um ser humano. Observar que os valores para o intervalo RR do ECG, mostrados no eixo vertical, so inversamente proporcionais freqncia cardaca. (Reproduzido, com autorizao, de Kotrly et al.: Effects of
fentanyl-diazepam-nitrous oxide anaesthesia on arterial baroreex control of heart rate in man. Br J Anaesth 1986;58:406.)

clerose. A incidncia de doena cardaca isqumica e acidentes vasculares cerebrais vem diminuindo nos EUA, desde 1963, porm a aterosclerose ainda muito comum. Portanto, ela serve de base e fundamentalmente responsvel por uma grande variedade de problemas clnicos encontrados pelos mdicos que cuidam de pacientes adultos.

Patognese

FISIOPATOLOGIA DE DISTRBIOS VASCULARES SELECIONADOS

ATEROSCLEROSE
Prevalncia e signicncia
Uma condio que compromete as artrias de grande e de mdio calibres de quase todos os seres humanos, pelo menos nas sociedades em que os alimentos ricos em colesterol so abundantes e baratos, a aterosclerose. Essa condio se inicia na infncia e, na ausncia de fatores aceleradores, se desenvolve lentamente at que esteja disseminada na idade avanada. Entretanto, ela pode ser acelerada por uma grande variedade de fatores genticos e ambientais (ver discusso adiante). caracterizada por espessamentos brosos localizados na parede arterial associados a placas inltradas de lipdios, que podem nalmente sofrer calcicao. Placas antigas tambm esto propensas a sofrerem ulcerao e ruptura, desencadeando a formao de trombos que obstruem o uxo. Portanto, a aterosclerose leva insucincia vascular nas extremidades, anormalidades na circulao renal e dilataes (aneurismas), e at ruptura, da aorta e de outras grandes artrias. Ela tambm leva a doenas comuns graves e fatais do corao e do crebro, devido formao de cogulos intravasculares no local das placas. Nos EUA e na maioria dos outros pases desenvolvidos, estimou-se que a aterosclerose a causa principal de cerca de 50% de todas as mortes. Quase todos os pacientes com infarto do miocrdio e a maior parte daqueles com acidente vascular cerebral resultante de trombose cerebral apresentam ateros-

O evento inicial da aterosclerose a inltrao de lipoprotenas de baixa densidade (LDL) na regio subendotelial. O endotlio submetido a uma fora de cisalhamento, a tendncia a ser distendido ou deformado pelo sangue circulante. Esse fato mais marcante nos pontos onde as artrias se ramicam, que onde os lipdios se acumulam ao mximo. As LDL so oxidadas ou alteradas de outras maneiras e a LDL alterada captada pelos macrfagos, formando as clulas espumosas (Fig. 11.15). As clulas espumosas formam estrias de gordura. As estrias aparecem na aorta na primeira dcada da vida, nas artrias coronrias na segunda dcada e nas artrias cerebrais na terceira e quarta dcadas. A LDL normal no captada por macrfagos a uma velocidade sucientemente rpida para que se formem clulas espumosas, contrariamente LDL oxidada. Os macrfagos expressam uma famlia de receptores varredores (do tipo scavenger), que so responsveis pela sua captao. A LDL oxidada ocasiona diversos efeitos deletrios, incluindo o estmulo para a liberao de citocinas e a inibio da produo de ON. As clulas do msculo liso vascular, situadas na vizinhana das clulas espumosas, so estimuladas e se movimentam da mdia para a ntima, onde proliferam, depositam colgeno e outras molculas da matriz e contribuem para o conjunto da leso. As clulas do msculo liso tambm captam LDL oxidada e se transformam em clulas espumosas. Os lipdios se acumulam tanto intracelular quanto extracelularmente. Conforme as leses aterosclerticas envelhecem, as clulas T do sistema imune, bem como os macrfagos, so atradas para elas. A sopa intercelular das placas contm uma variedade de substncias prejudiciais clula, incluindo o oznio. Em geral, as leses tm mostrado caractersticas de uma infeco de baixo

DISTRBIOS CARDIOVASCULARES: DOENA VASCULAR

Estria de gordura

267

Moncito Sangue Endotlio ntima Partculas contendo lipdios Clulas espumosas

Macrfago (moncito diferenciado) Citocina Clulas do msculo liso em diviso Fatores de crescimento Migrao das clulas do msculo liso

Citocina Clula T

Mdia

Clulas do msculo liso

Fig. 11.15 Formao de uma estria de gordura em uma artria. Aps o comprometimento vascular, os moncitos se ligam ao endotlio e, em seguida, o atravessam passando ao espao subendotelial e se transformam em macrfagos tissulares ativados. Os macrfagos captam as lipoprotenas de baixa densidade (LDL) oxidadas, se transformando em clulas espumosas. As clulas T liberam citocinas, que tambm ativam os macrfagos. Alm disso, as citocinas induzem a proliferao das clulas do msculo liso. Sob a inuncia dos fatores de crescimento, as clulas do msculo liso se movimentam, em seguida, para o espao subendotelial, onde produzem colgeno e captam LDL, somando-se populao de clulas espumosas. (Reproduzido, com autorizao, de Hajjar DP, Nicholson AC: Atherosclerosis. Am Scientist 1995;83:460.)

grau. Os fatores de crescimento e as citocinas envolvidas na migrao e na proliferao celulares tambm so produzidas pelas clulas do msculo liso e pelas clulas endoteliais, e h evidncias da presena de elementos responsivos fora de cisalhamento no DNA anqueador de genes relevantes nas clulas endoteliais. Vrios investigadores tm procurado por bactrias nas placas e a Chlamydia pneumoniae um organismo geralmente associado infeco respiratria tem sido encontrada em quantidade signicativa. Entretanto, outros organismos tm sido encontrados e muito cedo para dizer se as clamdias so agentes causadores ou habitantes meramente coincidentes nas leses. As placas amadurecem, com a formao de uma capa brosa sobre elas. As placas com capas defeituosas ou quebradas esto mais propensas ruptura. As leses, por si s, podem alterar os vasos a ponto de ser ocludos, porm costuma ser a ruptura ou a ulcerao das placas que desencadeia a trombose, bloqueando o uxo sanguneo. Uma caracterstica da aterosclerose, que vem recebendo considervel ateno, a sua associao com a liberao deciente de ON e com a vasodilatao imperfeita. Conforme

mencionado, a LDL oxidada inibe a produo de ON. Se a acetilcolina for infundida via cateter em artrias coronrias normais, os vasos se dilatam; entretanto, se for infundida quando a aterosclerose estiver presente, os vasos se contraem. Esse fato indica que a secreo endotelial de ON deciente.

Relao com o colesterol e outros lipdios da dieta

A transformao de um moncito em um macrfago capaz de captar lipdio envolve o aparecimento de um tipo nico de receptor da LDL oxidada na sua superfcie, o receptor varredor (do tipo scavenger), e os moncitos so estimulados a produzir esses receptores pela ao do fator estimulador de colnia de macrfagos, secretado pelas clulas endoteliais e pelas clulas do msculo liso vascular. Quando os complexos receptor-LDL oxidada se formam, so internalizados e os receptores reciclam para a membrana, enquanto o lipdio armazenado. Obviamente, o acmulo de lipdio nas clulas espumosas um evento importante para a progresso de leses ateroscler-

268

CAPTULO 11

ticas e sabe-se que a reduo do colesterol plasmtico retarda o progresso da aterosclerose. As principais vias do metabolismo de lipdios ingeridos so resumidas na Fig. 11.16. Como os lipdios so relativamente insolveis, so transportados como partculas de lipoprotena especiais, o que aumenta a sua solubilidade. O colesterol e os triglicerdios vindos da alimentao so armazenados nos quilomcrons envoltos por protenas nas clulas do epitlio intestinal. Sob a ao da lipase da lipoprotena, essas partculas liberam triglicerdios para os depsitos de gordura e para os msculos, e os quilomcrons remanescentes so capturados pelo fgado. O fgado tambm sintetiza colesterol e o armazena com protenas especcas para formar as lipoprotenas de densidade muito baixa (VLDL). Essas partculas de lipoprotena entram na circulao e sob a ao da lipase doam triglicerdios para os tecidos. Dessa forma, elas se transformam nas lipoprotenas de densidade intermediria (ILD) ricas em colesterol e nas lipoprotenas de baixa densidade (LDL). A LDL fornece colesterol para os tecidos e para todas as clulas, para a produo de membranas celulares e outros ns. Tambm fornecem a maior parte do colesterol precursor de todos os hormnios esterides. Conforme mencionado, a LDL oxidada captada pelos macrfagos e pelas clulas do msculo liso nas leses aterosclerticas. Por outro lado, as lipoprotenas de alta densidade (HDL) capturam o colesterol das clulas perifricas e o transportam para o fgado onde metabolizado, mantendo baixos os nveis de colesterol no plasma e nos tecidos. Por essa razo, ela conhecida como colesterol bom, ao contrrio do colesterol da LDL, que o colesterol ruim. Atualmente esto sendo feitos esforos no sentido de aumentar a HDL, por meio de frmacos, no tratamento da aterosclerose.

Manifestaes clnicas
Como a aterosclerose uma anormalidade dos vasos sanguneos arteriais, pode afetar quase todos os rgos do corpo. As placas aterosclerticas calcicadas so ocasionalmente detectadas no lme de raios X e possvel a visualizao angiogrca de paredes arteriais deformadas. Entretanto, a aterosclerose geralmente assintomtica at que uma de suas complicaes se desenvolva. Nas artrias coronrias, o estreitamento aterosclertico que reduz em mais de 75% o seu lmen causa angina de peito, a dor torcica que resulta do acmulo de substncias causadoras da dor no miocrdio. Tipicamente, a dor se instala durante o exerccio e desaparece com o repouso, conforme ocorre a depurao das substncias pelo sangue. Quando as leses aterosclerticas causam coagulao e ocluso de uma artria coronria, o miocrdio servido pela artria morre (infarto do miocrdio). O infarto do miocrdio tambm foi discutido no Cap. 10. Na circulao cerebral, o bloqueio arterial no local das placas aterosclerticas ocasiona acidente vascular enceflico trombtico. Os AVE foram discutidos no Cap. 7. Na aorta abdominal, a aterosclerose extensa pode levar a um aneurisma e ruptura do vaso. Nos vasos renais, a constrio localizada de uma ou de ambas as artrias renais causa hipertenso renovascular (ver discusso adiante). Na circulao das pernas, a insucincia vascular leva claudicao intermitente (fadiga e dor freqente durante a caminhada, que aliviada pelo repouso). Se a circulao de um membro estiver fortemente comprometida, a pele poder sofrer ulcerao, produzindo leses difceis de serem curadas. A gangrena tambm poder ocorrer.

VIA EXGENA Colesterol da dieta cidos biliares + Colesterol Receptor de LDL INTESTINO FGADO Receptor remanescente Quilomcrons E C B-48
Quilomcrons remanescentes

VIA ENDGENA

LDL Receptor de HDL B-100

LDL oxidada Receptores varredores (tipo scavenger) Receptor de LDL TECIDOS EXTRAHEPTICOS Macrfagos

VLDL E C B-100 E

IDL B-100

HDL

Clulas espumosas

B-48

Capilares Lipase da lipoprotena

Capilares Plasma Lipase da lipoprotena ATLC

Fgado, clulas secretoras de esterides

Fig. 11.16 Diagrama simplicado dos sistemas de lipoprotenas para transportar lipdios em humanos. No sistema exgeno, os quilomcrons, ricos em triglicerdios de origem alimentar, so convertidos em quilomcrons remanescentes, ricos em steres de colesterol pela ao da lipase da lipoprotena. No sistema endgeno, as lipoprotenas de densidade muito baixa (VLDL), ricas em triglicerdios, so secretadas pelo fgado e convertidas em lipoprotenas de densidade intermediria (IDL) e, em seguida, em lipoprotenas de baixa densidade (LDL), ricas em steres de colesterol. Uma parte da LDL penetra no espao subendotelial das artrias, so oxidadas e depois capturadas pelos macrfagos, que se transformam em clulas espumosas. ATLC, acetiltransferase do complexo lecitina-colesterol. As letras nos quilomcrons, nos quilomcrons remanescentes, VLDL, IDL e LDL identicam as apoprotenas primrias neles encontradas.

DISTRBIOS CARDIOVASCULARES: DOENA VASCULAR A formao de cogulos e a obstruo ocorrem com menor freqncia nos vasos que atendem ao intestino ou a outras partes do corpo.

269

Fatores de risco
Conforme mencionado, a progresso da aterosclerose acelerada por uma grande variedade de fatores genticos e ambientais (fatores de risco). Esses so resumidos no Quadro 11.2. Obviamente, o tratamento das condies aceleradoras que so tratveis e o fato de evitar as que podem ser evitadas devero reduzir a incidncia de infartos do miocrdio, acidente vascular enceflico e outras complicaes da aterosclerose. O estrognio aumenta a remoo de colesterol pelo fgado e a progresso da aterosclerose mais lenta em mulheres na prmenopausa do que em homens. Alm disso, evidncias epidemiolgicas mostram que a terapia de reposio com estrognio protege o sistema cardiovascular em mulheres na ps-menopausa. Por outro lado, altas doses de estrognio aumentam a incidncia de cogulos sanguneos e, mesmo baixas doses, produzem um leve aumento na coagulao. E mais, em alguns casos, o tratamento com estrognio em mulheres na ps-menopausa no impediu a ocorrncia de ataques cardacos posteriores. A razo das discrepncias entre os dados epidemiolgicos e experimentais ainda desconhecida. O efeito dos nveis plasmticos aumentados de homocistena e de molculas relacionadas, como a homocistina e a tiolactona de homocistena, uma condio normalmente conhecida como hiper-homocistinemia, merece nfase. Esses aumentos so associados aterosclerose acelerada e a magnitude da elevao

no plasma positivamente correlacionada com a gravidade da aterosclerose. Os nveis signicativamente elevados resultantes de mutaes documentadas de genes relevantes so raros, porm elevaes brandas ocorrem em 7% da populao geral. O mecanismo responsvel pelo comprometimento vascular acelerado no est esclarecido, porm a homocistena representa uma fonte signicativa de H2O2 e de outras formas reativas de oxignio e isso pode acelerar a oxidao da LDL. A homocistena um intermedirio na sntese da metionina. Ela metabolizada por enzimas que so dependentes da vitamina B6, da vitamina B12 e do cido flico. A suplementao alimentar com essas vitaminas reduz a homocistena plasmtica, geralmente ao nvel normal. Para determinar se esses suplementos tambm reduzem a incidncia de aterosclerose acelerada, sero necessrios ensaios clnicos prolongados e cuidadosos e os resultados desses estudos ainda no so conclusivos at a presente data. As evidncias de que a diminuio dos nveis plasmticos de colesterol e de triglicerdios, e a elevao dos nveis plasmticos de HDL, reduzem e, em alguns casos, revertem o processo aterosclertico so atualmente indiscutveis. A desejada reduo nos nveis de lipdios pode algumas vezes ser alcanada apenas com a restrio alimentar de colesterol e de gorduras saturadas, muito embora o controle da dieta desencadeie um aumento compensatrio na sntese de colesterol pelo corpo. Quando o tratamento alimentar no adequado, reduzir a converso de mevalonato a colesterol com estatinas, frmacos que inibem a redutase heptica 3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA), enzima que cataliza essa reao, um procedimento benco. Os inibidores da redutase HMG-CoA atualmente disponveis

Quadro 11.2 Condies que aceleram a progresso da aterosclerose e os mecanismos responsveis

Condio Gnero masculino (e mulheres aps a menopausa) Histria familiar de doena cardaca isqumica, acidente vascular enceflico Hiperlipidemia primria Mecanismo Ausncia do efeito de estrognios em reduzir a LDL; os estrognios provavelmente agem aumentando o nmero de receptores de LDL no fgado Provavelmente mecanismos genticos mltiplos Distrbios hereditrios causando decincia da lipase da lipoprotena (tipo I), receptores de LDL decientes (tipo IIa), apoprotena E anormal (tipo III), decincia de apoprotena C (tipo V) ou causa desconhecida (tipos IIb e IV) Aumento de triglicerdios circulantes produzido por diurticos, betabloqueadores adrenrgicos, excesso de ingesto de lcool Provavelmente comprometimento hipxico das clulas endoteliais induzido por monxido de carbono Fora de cisalhamento aumentada, com comprometimento do endotlio Diminuio da remoo heptica da LDL da circulao; glicosilao aumentada do colgeno, que eleva a ligao da LDL s paredes dos vasos sanguneos No esclarecido, porm a obesidade est associada ao diabetes tipo 2, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia e hipertenso, todos so fatores de risco por si s Produo heptica aumentada de lipdios e de lipoprotena (a) Formao diminuda de receptores de LDL no fgado No esclarecido No esclarecido. Provavelmente a homocistena elevada fornece mais H2O2 e outras molculas reativas de oxignio que incrementam a formao da LDL oxidada.

Hiperlipidemia secundria1 Fumo de cigarros Hipertenso Diabetes melito (tipos 1 e 2) Obesidade, particularmente a obesidade abdominal Sndrome nefrtica Hipotireoidismo Lipoprotena (a) elevada Homocistena plasmtica elevada

1A hipercolesterolemia e a hipertrigliceridemia so ambas fatores de risco.

270

CAPTULO 11

incluem a atorvastatina, a lovastatina, a pravastatina, a sinvastatina, a uvastatina e a rosuvastatina. Nos casos de hipercolesterolemia grave instalada, devida presena de receptores de LDL congenitamente decientes, a terapia gnica vem sendo testada com resultados preliminares promissores. Outras estratgias se encontram em desenvolvimento no sentido de reduzir ou de impedir o progresso da aterosclerose por meio de tcnicas de biologia molecular. O tratamento antioxidante com agentes como o -tocoferol, a vitamina E e o betacaroteno tem sido utilizado para inibir a oxidao da LDL e isso reduz a incidncia de alteraes aterosclerticas em animais de laboratrio. Entretanto, os resultados do tratamento antioxidante em humanos tm sido, em geral, decepcionantes ou negativos. Homens que fumam um mao de cigarros por dia apresentam um aumento de 70% na sua taxa de mortalidade por doena cardaca isqumica, quando comparados aos no-fumantes, e tambm se observa um aumento no caso de mulheres. O ato de parar de fumar reduz o risco de morte e de infarto do miocrdio. Os efeitos deletrios do fumo incluem o comprometimento endotelial causado pela hipoxia induzida pelo monxido de carbono. Outros fatores tambm podem estar envolvidos. Portanto, o ato de parar de fumar representa um importante caminho para diminuir o progresso da aterosclerose. Em virtude da fora de cisalhamento aumentada imposta ao endotlio por uma presso sangunea elevada, a hipertenso representa outro importante fator de risco altervel para a aterosclerose. A diminuio da presso sangunea tem o seu maior efeito sobre a reduo da incidncia de acidente vascular enceflico (AVE), porm tambm ocorrem efeitos bencos na doena cardaca isqumica. Com mtodos modernos de tratamento, a presso sangunea em hipertensos pode ser, em geral, reduzida a valores normais ou prximos do normal e a diminuio dos AVE, dos infartos do miocrdio e da insucincia renal, produzida por esses tratamentos, uma testemunha clara do valor de se reduzir ou eliminar esse fator de risco. No diabetes, ocorrem complicaes microvasculares e macrovasculares (ver Quadro 18.9). Essas ltimas so primariamente relacionadas com a aterosclerose. A incidncia de infarto do miocrdio duplicada, quando comparada aos no-diabticos; a decincia circulatria grave nas pernas com gangrena relativamente comum; ocorre um nmero maior de AVE trombtico, e a insucincia renal um problema srio (ver Cap. 18). Nesse aspecto, interessante o fato de que o controle rigoroso da presso sangunea nos diabticos tem se mostrado mais ecaz na reduo das complicaes cardiovasculares do que o controle rigoroso da glicose sangunea. A sndrome nefrtica e o hipotireoidismo tambm aceleram a progresso da aterosclerose e so condies tratveis.

HIPERTENSO
A hipertenso no uma doena nica e sim uma sndrome de mltiplas causas. Na maioria dos casos, a causa permanece desconhecida e os casos so agrupados sob a denominao de hipertenso essencial (Quadro 11.3). Entretanto, esto sendo continuamente descobertos mecanismos que relacionam a hipertenso em novos grupos da categoria, anteriormente monoltica, da hipertenso essencial e a porcentagem de casos na categoria essencial continua a diminuir. A hipertenso essencial geralmente chamada de hipertenso primria e a hipertenso da qual se conhece a causa, de hipertenso secundria, embora essa separao parea de alguma forma articial. Este captulo discute a patognese da hipertenso e as suas complicaes em termos gerais, e, em seguida, discute as causas especcas dos subgrupos atualmente denidos e as caractersticas essenciais, se houver, que cada uma adiciona aos achados gerais em pacientes com presso sangunea elevada.

Patognese
A hipertenso geralmente denida como uma presso superior a 140/90 mmHg em adultos, em pelo menos trs visitas consecutivas ao consultrio mdico. Os limites superiores de presso normal so mais baixos em crianas e mais altos em idosos. Conforme mencionado (Fig. 11.7), a presso sistlica normalmente se eleva ao longo da vida e a presso diastlica aumenta at a idade de 50 a 60 anos, porm cai em seguida, de modo que a presso de pulso continua a aumentar. Nos ltimos anos, tem-se dado nfase ao tratamento de indivduos com presso diastlica elevada. Entretanto, atualmente parece que, particularmente em idosos, o tratamento da presso sistlica igual ou at mais importante na reduo das complicaes cardiovasculares da hipertenso. A causa mais comum de hipertenso a resistncia vascular perifrica aumentada. Entretanto, como a presso sangunea igual ao produto da resistncia perifrica total pelo dbito cardaco, elevaes prolongadas no dbito cardaco tambm podem causar hipertenso. o que se observa, por exemplo, no hipertireoidismo e no beribri. Alm disso, o volume san-

Quadro 11.3 Freqncia estimada das vrias formas de hipertenso na populao geral hipertensa1
Porcentagem da populao Hipertenso essencial Hipertenso renal Renovascular Parenquimal Hipertenso endcrina Aldosteronismo primrio Sndrome de Cushing Feocromocitoma Outras formas da supra-renal Tratamento com estrognio (hipertenso da plula) Outras (Sndrome de Liddle, coarctao da aorta etc.)
1Modicado

88 2 3 5 0,1 0,1 0,2 1 0,6

AUTO-AVALIAO
10. Qual a causa mais comum de morte nos EUA, entre os indivduos com idade superior a 45 anos? 11. Qual o suposto mecanismo de formao da placa esclertica? 12. Cite alguns caminhos pelos quais as placas aterosclerticas podem causar doena cardiovascular. 13. Enumere cinco fatores de risco tratveis que aceleram a progresso da aterosclerose.

de Williams GH: Hypertensive vascular disease. Em: Harrisons Principles of Internal Medicine, 15a ed., Braunwald E et al. (editores). McGrawHill, 2001.

DISTRBIOS CARDIOVASCULARES: DOENA VASCULAR guneo aumentado causa hipertenso, especialmente em indivduos com excesso de mineralocorticides ou insucincia renal (ver discusso adiante), e a viscosidade sangunea aumentada, se for marcante, pode elevar a presso arterial.

271

Apresentao clnica
A hipertenso, por si s, no causa sintomas. Dores de cabea, fadiga e tontura so normalmente atribudas hipertenso, porm sintomas no-especcos como esses no so mais comuns em hipertensos do que o so em indivduos controle normotensos. Em vez disso, a condio descoberta durante uma seleo rotineira ou quando os pacientes procuram por socorro mdico durante as suas complicaes. Essas complicaes so srias e potencialmente fatais. Elas incluem o infarto do miocrdio, a insucincia cardaca congestiva, os AVE trombticos e hemorrgicos, a encefalopatia hipertensiva e a insucincia renal (Fig. 11.17). por esse motivo que a hipertenso conhecida como a assassina silenciosa. Achados clnicos tambm esto ausentes na hipertenso precoce e as alteraes visveis costumam ser encontradas apenas nos casos graves avanados. Que podem incluir a retinopatia hipertensiva (i. e., arterolas estreitadas observadas em exame fundoscpico) e, em casos mais graves, hemorragias e exsudatos na retina acompanhados de inchao da cabea do nervo tico (papiledema). O bombeamento prolongado contra uma resistncia perifrica elevada causa hipertroa ventricular esquerda, sendo detectada por ecocardiograa e dilatao cardaca, observada em exame fsico. importante auscultar com o estetoscpio sobre os rins, porque, na hipertenso renal (ver discusso adiante), o estreitamento das artrias renais pode causar rudos. Esses rudos costumam ser contnuos durante o ciclo cardaco. Tem sido recomendada a avaliao da presso sangunea em resposta ao ato de se levantar. Geralmente ocorre um aumento da presso sangunea ao se levantar, em caso de hipertenso essencial, provavelmente devido a uma resposta simptica hipe-

rativa postura ereta. Esse aumento normalmente no ocorre em outras formas de hipertenso. A maior parte dos indivduos com hipertenso essencial (60%) apresenta atividade normal da renina plasmtica e esta se encontra elevada em 10%. Entretanto, 30% apresentam baixa atividade da renina plasmtica. A secreo da renina pode ser reduzida pelo volume sanguneo expandido em alguns desses pacientes, porm em outros a causa no est esclarecida e a hipertenso essencial com atividade de renina baixa ainda no considerada uma entidade distinta das outras formas de hipertenso essencial. Em diversos pacientes com hipertenso, a condio benigna e progride lentamente; em outros, progride rapidamente. Dados estatsticos indicam que, em mdia, a hipertenso no-tratada reduz a expectativa de vida em 10 a 20 anos. A aterosclerose acelerada e esta, por sua vez, leva insucincia cardaca isqumica, com angina de peito e infartos do miocrdio (Cap.10), AVE trombticos e hemorragias cerebrais (Cap. 7) e insucincia renal (Cap. 16). Outra complicao da hipertenso grave a encefalopatia hipertensiva, na qual se observa confuso mental, conscincia desordenada e convulses. Essa condio, que requer tratamento vigoroso, provavelmente devida ao espasmo arteriolar e ao edema cerebral. Em todas as formas de hipertenso, independente do agente causador, a condio pode ser repentinamente acelerada e entrar na fase maligna. Na hipertenso maligna, observa-se necrose brinide disseminada da mdia com brose, na ntima, das arterolas, estreitando-as e levando retinopatia grave progressiva, insucincia cardaca congestiva e insucincia renal. Quando no-tratada, a hipertenso maligna costuma ser fatal no prazo de um ano.

CONTROLE
Uma discusso sobre o tratamento da doena est alm do escopo deste livro. Entretanto, deve-se mencionar que, em todas as formas de hipertenso, o tratamento moderno com

Hipertenso

Ps-carga

Comprometimento arterial

Disfuno sistlica

HVE Requerimento de oxignio pelo miocrdio Vasos coronrios

Fornecimento

Aterosclerose acelerada

Enfraquecimento das paredes dos vasos

Disfuno diastlica

Vasos cerebrais Acidente vascular enceflico (AVE) isqumico

Aorta

Vasos cerebrais

Vasos renais

Vasos oftlmicos

Insuficincia cardaca

de oxignio pelo miocrdio

Aneurismas e disseco AVE hemorrgico

Isquemia e infarto do miocrdio

Nefrosclerose e insuficincia renaL

Retinopatia

Fig. 11.17 Patognese das complicaes produzidas pela hipertenso arterial. HVE, hipertroa ventricular esquerda. (Modicado e reproduzido, com autorizao, de Deshmukh R et al.: Em: Pathophysiology of Heart Disease: A Collaborative Project of Medical Students and Faculty. Lilly LS et al. [editores]. Williams & Wilkins, 1998.)

272

CAPTULO 11 mineralocorticides normal (ou reduzida). Quando a funo renal est diminuda, a secreo de mineralocorticides aumentada, ou os efeitos dos mineralocorticides so incrementados, ocorre reteno anormal de sal e gua e a hipertenso originada nesse contexto (ver discusso adiante).

frmacos bloqueadores adrenrgicos, inibidores do sistema renina-angiotensina, inibidores de canais de Ca2+ e diurticos reduz a presso sangunea, geralmente aos nveis normais. Alm disso, esses tratamentos retardam ou impedem as complicaes e aumentam a expectativa de vida. Porm, no curam a doena e devem ser continuados indenidamente. Portanto, a hipertenso essencial como o diabetes melito: pode ser controlada, mas no curada. Se a causa da hipertenso puder ser identicada, o seu tratamento poder levar cura. Conseqentemente, importante identicar tais causas.

C. ANORMALIDADES RENAIS
A observao de Goldblatt, de que a constrio da artria renal aumentava a presso sangunea em animais de laboratrio, foi rapidamente seguida pela demonstrao do mesmo evento em humanos. Entretanto, o desapontamento veio em seguida quando se descobriu que a hipertenso renal, resultante da constrio de uma ou de ambas as artrias renais, era responsvel por apenas 2% dos casos de hipertenso clnica (Quadro 11.3). O estreitamento pode ser devido aterosclerose, ao crescimento excessivo do tecido broelstico da parede da artria renal ou da presso externa sobre o vaso. A constrio inicial diminui a presso arteriolar renal e isso leva ao aumento da secreo de renina. O sistema renina-angiotensina ser discutido nos Caps. 16 e 21. Entretanto, na maior parte dos casos, outros mecanismos operam de forma crnica para manter a hipertenso. A natureza desses outros mecanismos desconhecida. Em casos raros, a hipertenso pode ser causada por tumores das clulas justaglomerulares secretoras de renina. A obstruo do ureter pode causar hipertenso em animais e, provavelmente, em humanos pelo aumento da presso intersticial renal e, dessa forma, diminuir o gradiente de presso ao longo das clulas justaglomerulares secretoras de renina. A glomerulonefrite aguda e crnica e outras formas de doenas renais difusas podero causar hipertenso quando a perda da capacidade de excretar sal for sucientemente grave, a ponto do Na+ e da gua serem retidos e o volume sanguneo expandido. Na sndrome de Liddle, ocorre uma reteno anormal de sdio pelos rins com volume de uido extracelular expandido, produzindo hipertenso sem aumento de mineralocorticides circulantes. A reteno de sdio devida ativao constitutiva dos canais de sdio epiteliais (CNaE). Os canais so inibidos por amilorida e cada um apresenta trs subunidades. Mutaes ativadoras dos genes que codicam as subunidades ou tm sido encontradas em pacientes com sndrome de Liddle. Tambm foi descrita uma mutao no receptor de mineralocorticides, que causa reteno renal de Na+ e hipertenso. Essa mutao torna o receptor constitutivamente ativo e faz com que a progesterona e os esterides relacionados ajam como agonistas. O resultado a hipertenso precoce, que fortemente exacerbada durante a gravidez.

Etiologia
A. COARCTAO DA AORTA
O estreitamento congnito da aorta geralmente ocorre na poro logo aps a origem da artria subclvia esquerda. A resistncia perifrica se encontra aumentada acima da constrio. Portanto, a presso sangunea ca elevada nos braos, cabea e trax, porm diminuda nas pernas. Entretanto, como a constrio proximal s artrias renais, a secreo de renina elevada na maior parte dos casos de coarctao, como resultado da reduo da presso arterial nas artrias renais. Esse fato tende a aumentar a presso sangunea em todo o corpo. A eliminao da constrio, atravs da exciso do segmento da aorta, geralmente cura a condio.

B. SENSIBILIDADE AO SAL
Por meio de cruzamentos selecionados, Dahl foi capaz de desenvolver duas linhagens de ratos: ratos sensveis ao sal, que apresentaram uma elevao na presso sangunea quando alimentados com uma dieta rica em sal e ratos resistentes ao sal, que no manifestaram tal elevao. Os mecanismos genticos responsveis por essas diferenas nas linhagens ainda esto sob investigao. Pode existir uma diviso semelhante entre os seres humanos, em grupos sensveis e resistentes ao sal, embora obviamente os limites entre os grupos sejam menos distintos. De acordo com o Quadro 11.4, cerca de 30% dos indivduos brancos com funo renal e presso sangunea normais so sensveis ao sal, comparados com 55% daqueles com hipertenso essencial. Por motivos desconhecidos, uma maior porcentagem de hipertensos negros sensvel ao sal. Esses valores so obviamente signicantes no que diz respeito s recomendaes sobre a ingesto de sal no caso da hipertenso. importante ressaltar que os valores citados se referem a indivduos com funo renal normal e secreo de hormnios Quadro 11.4 Sensibilidade ao sal em humanos1
Porcentagem de indivduos Normais Brancos Sensveis ao sal2 Resistentes ao sal Negros Sensveis ao sal2 Resistentes ao sal 30 70 32 68 Hipertensos 55 45 73 27

D. ANORMALIDADES DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

A secreo aumentada de angiotensinognio pelo fgado pode levar hipertenso. A secreo desse precursor da angiotensina (Cap. 21) est sob controle endcrino e estimulada por estrognios. Conseqentemente, est aumentada em mulheres que tomam plulas anticoncepcionais contendo grandes quantidades de estrognio. Quando o angiotensinognio circulante est elevado, forma-se mais angiotensina II e a presso sangunea se eleva. A compensao normal para essa resposta a diminuio da secreo de renina, pois a angiotensina II atua diretamente nas clulas justaglomerulares para reduzir a secreo de renina. Entretanto, em algumas mulheres, a com-

1Cortesia de Weinberg MH. Dados de Luft FC et al.: Salt sensitivity and resis2Presso

tance of blood pressure. Hypertension 1991;17 (suppl I): I102. sangunea mdia diminui > 10 mmHg com furosemida e dieta de pouco sal.

DISTRBIOS CARDIOVASCULARES: DOENA VASCULAR pensao incompleta e os estrognios causam um aumento signicativo na presso sangunea. A incidncia dessa hipertenso da plula na populao geral de hipertensas de cerca de 1% (Quadro 11.3). Algumas mulheres com essa condio apresentam hipertenso essencial bsica desencadeada por estrognios, porm em outras a hipertenso curada pela interrupo do tratamento com estrognio. Mutaes no gene que codica o angiotensinognio, que produzem um leve aumento no seu nvel circulante, tm sido mais comumente encontradas em pacientes com hipertenso essencial do que em indivduos com presso sangunea normal.
CH2OH C HO 0 OH

273

O Cortisol

E. DISTRBIOS DA GLNDULA SUPRA-RENAL

Um nmero signicativo de anormalidades da supra-renal causa hipertenso. Essas incluem condies importantes nas quais os mineralocorticides so secretados em excesso, porm a secreo aumentada de cortisol tambm causa hipertenso, da mesma forma que a secreo excessiva por tumores da medula supra-renal. 1. Excesso de mineralocorticides a forma clssica de hipertenso por excesso de mineralocorticides (sndrome de Conn) o hiperaldosteronismo primrio causado por um tumor da zona glomerulosa do crtex da supra-renal (ver Fig. 21.17), que secreta grandes quantidades de aldosterona. O nvel elevado de aldosterona circulante leva reteno de Na+ com expanso do volume de uido extracelular e hipertenso, que geralmente branda, podendo, porm, ser grave. Devido ao mecanismo de escape (ver Cap. 21), no se observa edema, porm ocorre perda crnica de K+ e H+. Conseqentemente, a caracterstica principal do hiperaldosteronismo primrio a hipertenso, com o sintoma adicional de hipopotassemia. Entretanto, a hipopotassemia nem sempre est presente. A atividade de renina plasmtica baixa e a alcalose pode ser observada. A hipersecreo de desoxicorticosterona (DOC) tambm pode causar hipertenso por excesso de mineralocorticides. A DOC possui menos atividade mineralocorticide do que a aldosterona, porm quando presente em quantidades elevadas pode causar reteno signicativa de Na+. A secreo de DOC, ao contrrio da secreo de aldosterona, estimulada pela hipersecreo crnica do hormnio adrenocorticotrpico (ACTH), de modo que qualquer condio que produza um aumento crnico na secreo de ACTH tambm poder causar um excesso de mineralocorticides. Essa a situao que ocorre na decincia da 17-hidroxilase; a decincia impede a sntese de cortisol e, em conseqncia, a secreo de ACTH aumentada. Entretanto, a via biossinttica da DOC permanece inalterada e a sua secreo elevada. A DOC tambm representa a explicao para a hipertenso encontrada na forma hipertensiva da hiperplasia congnita da supra-renal. Isso ocorre devido decincia da 11-hidroxilase, que impede a converso da DOC em cortiscosterona, fazendo com que a DOC circulante aumente. Alm disso, a converso de 11-desoxicortisol em cortisol impedida, fazendo com que a secreo de ACTH se eleve. Uma forma interessante de hipertenso por mineralocorticides o aldosteronismo sensvel glicocorticides (ASG). Nesse distrbio autossmico dominante, o ACTH produz hipersecreo prolongada de aldosterona, assim como de glicocorticides. Os genes que codicam a sintase de aldosterona e a 11-hidroxilase so 95% idnticos e esto proximamente localizados no cromossomo 8. No ASG, ocorre uma taxa incomum de permuta durante o desenvolvimento e a poro reguladora
11-DHE tipo 2 CH2OH C O 0 OH

O Cortisona

Fig. 11.18 Converso do cortisol em seu derivado 11-ceto, a cortisona, pela 11-desidrogenase de hidroxiesteride (11DHE) tipo 2. Essa enzima tambm catalisa a converso da cortisona em seu derivado 11-ceto, a 11-desidrocorticosterona. Os derivados ceto no se ligam aos receptores de mineralocorticides. Reaes semelhantes so catalisadas pela 11-DHE tipo 1, porm so reversveis, enquanto aquelas catalisadas pela 11-DHE tipo 2 no o so.

5 do gene da 11-hidroxilase se encontra fundida regio codicante do gene da sintase de aldosterona, de modo que o ACTH causa, agora, a induo da sintase de aldosterona. A hipertenso resultante varia na sua gravidade, porm freqentemente mais grave do que a hipertenso do hiperaldosteronismo primrio. Isso ocorre, provavelmente, porque os tumores que causam hiperaldosteronismo primrio se desenvolvem na fase mais tardia da vida, enquanto o defeito congnito do ASG se manifesta logo no incio da vida embrionria. Os AVE so comuns no ASG. O ASG pode ser tratado com a administrao de glicocorticides em doses que suprimam a secreo de ACTH. Se a dose for escolhida com cuidado, a inibio da secreo de ACTH pode ser alcanada sem que se observem caractersticas clnicas da sndrome de Cushing. Outra condio que mimetiza o efeito da secreo excessiva de mineralocorticides o excesso de mineralocorticides aparente. In vitro, receptores de mineralocorticides so to sensveis aos glicocorticides quanto o so aos mineralocorticides, porm in vivo, os efeitos dos mineralocorticides so produzidos apenas pelos hormnios mineralocorticides. Isso ocorre devido presena, nas imediaes, do receptor para a 11-desidrogenase de hidroxiesteride tipo 2, uma enzima que converte os glicocorticides cortisol e corticosterona em seus derivados 11-ceto relativamente inativos (Fig. 11.18). Se essa enzima estiver congenitamente ausente ou inibida por substncias como o alcauz, que contm o cido glicirretnico inibidor da enzima, os glicocorticides apresentaro tanto a atividade

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CAPTULO 11

mineralocorticide quanto a glicocorticide in vivo. Como os glicocorticides esto presentes normalmente em quantidades maiores do que os mineralocorticides, o seu efeito relativamente maior. 2. Excesso de glicocorticides a incidncia de hipertenso maior do que o normal na sndrome de Cushing, indicando que tanto o cortisol quanto os mineralocorticides podem causar hipertenso. O mecanismo envolvido no conhecido, embora existam diversas possibilidades. Inicialmente, os glicocorticides estimulam a secreo de angiotensinognio pelo fgado e, conforme mencionado, esse fato aumenta a angiotensina II circulante, a menos que a inibio retroativa da secreo de renina seja capaz de compensar o aumento. Em segundo lugar, o ACTH estimula a secreo de DOC e, quando presente em quantidades aumentadas, esse esteride apresenta uma atividade mineralocorticide aprecivel. Em terceiro lugar, h evidncias de que os glicocorticides sensibilizam o msculo liso vascular ao efeito contrtil das catecolaminas. 3. Secreo excessiva de catecolaminas elevaes na secreo de norepinefrina pela medula supra-renal aumentam as presses sistlica e diastlica, e aumentos na secreo de epinefrina podem causar o mesmo efeito. Tumores da medula supra-renal (feocromocitomas) causam hipertenso. Esses tumores sero discutidos em mais detalhes no Cap. 12. Os tumores secretores de norepinefrina geralmente causam hipertenso sustentada, da mesma forma que os secretores de epinefrina. Entretanto, cerca de 15% dos tumores secretam episodicamente, produzindo surtos intermitentes de palpitaes, dor de cabea, glicosria e hipertenso sistlica extrema. Os mesmos sintomas so produzidos pela injeo aguda de uma grande dose de epinefrina. Os feocromocitomas podem ser diagnosticados atravs da medio das catecolaminas circulantes ou de seus metablitos. Alternativamente, pode-se administrar clonidina, um agonista 2-adrenrgico que age centralmente para diminuir a descarga simptica. Portanto, ela reduz a presso sangunea de pacientes com feocromocitomas. O mecanismo pelo qual a clonidina age centralmente para diminuir a descarga simptica no conhecido e pode envolver os receptores de imidazol. A remoo cirrgica de um feocromocitoma, em vrios casos, leva cura. Entretanto, os feocromocitomas podem ser mltiplos, podem recorrer e se tornar malignos, com metstases.

G. DISTRBIOS NEUROLGICOS
O sistema nervoso desempenha um papel fundamental na manuteno da presso sangunea em indivduos normais (ver discusso anterior). A clonidina e outros frmacos diminuem a presso sangunea, atuando no crebro para reduzir a descarga simptica e em vrios tratamentos, dos mais ecazes, para a hipertenso crnica, agem perifericamente reduzindo o efeito da descarga simptica vasomotora para os vasos sanguneos e para o corao. Essas e outras observaes sugerem que a hipertenso clnica poderia ser causada por anormalidades do SNC. A interrupo da carga aferente dos barorreceptores do SNC em animais de laboratrio leva ao aumento da presso sangunea. Entretanto, tem-se dado maior nfase variabilidade da presso sangunea nesses animais do que em qualquer elevao consistente da presso arterial mdia. H evidncias de que a presso crnica no bulbo ventrolateral rostral (Fig. 11.13), causada por pequenas anormalidades anatmicas, pode levar hipertenso em humanos. Porm, essa evidncia controversa e, mais uma vez, no se pode dizer que essa seja uma causa estabelecida da hipertenso.

H. XIDO NTRICO
Uma observao intrigante em animais de laboratrio que a administrao de frmacos que inibem a produo de ON aumenta a presso sangunea. Alm disso, ocorre uma elevao sustentada na presso sangunea de camundongos decientes, nos quais a expresso gentica da forma endotelial da ONS foi anulada. Essas observaes sugerem que existe um efeito crnico do ON de abaixar a presso sangunea e acenam com a possibilidade de que a inibio da sua produo ou dos seus efeitos possam ser as causas da hipertenso em humanos.

I. FACILITAO DA TROCA NA+-H+

Em aproximadamente 50% dos pacientes com hipertenso essencial, o funcionamento de um trocador de Na+-H+ e um regulador de pH ubquo est exacerbado nas membranas celulares. As evidncias indicam que esse fato est associado a um polimorsmo no gene que codica uma das subunidades de uma protena G, que facilita o seu funcionamento. Entretanto, o signicado geral dessa anormalidade ainda precisa ser determinado.

F. HORMNIOS NATRIURTICOS
Considerando o fato de que a reteno de Na+ resultante do excesso de mineralocorticides causa hipertenso, pode parecer surpreendente que um hormnio natriurtico tambm represente uma possvel causa de hipertenso. O PNA e outros peptdios natriurticos de origem cardaca causam perda de sdio pela urina e geralmente abaixam a presso sangunea. Entretanto, existe, alm disso, uma substncia natriurtica anloga digitalina na circulao. A sua origem parece estar nas supra-renais, embora tambm se saiba que ela seja secretada pelo hipotlamo. Essa substncia, que pode ser a ouabana natural, inibe a ATPase Na+-K+. Esse fato resulta na perda de Na+ pela urina, porm o Ca2+ se acumula nas clulas devido diminuio do gradiente de Na+ atravs da membrana celular. O aumento do Ca2+ intracelular faz com que o msculo liso vascular se contraia. Conseqentemente, a presso sangunea elevada. Entretanto, a importncia siolgica e siopatolgica desse hormnio natriurtico permanece desconhecida e a sua hipersecreo ainda no pode ser considerada como uma causa comprovada da hipertenso clnica.

J. RELAO COM A RESISTNCIA INSULINA

Existe uma incidncia maior de resistncia insulina, hiperinsulinemia, hiperlipidemia e obesidade em pacientes com hipertenso arterial e em seus parentes normotensos do que na populao geral, ou em pacientes com hipertenso de causas conhecidas. Essa combinao de anormalidades algumas vezes chamada de sndrome X e, mais recentemente, de sndrome metablica. Tem-se especulado que a resistncia insulina causa um aumento na sua secreo e que a hiperinsulinemia resultante estimula o sistema nervoso simptico, causando hipertenso. Porm, a correlao no prova a relao entre a causa e o efeito, e pacientes com tumores pancreticos secretores de insulina (insulinomas) no apresentam uma incidncia aumentada de hipertenso. Alm disso, em cachorros e humanos normais, infuses prolongadas de insulina induzem um leve efeito vasodilatador, e no vasoconstritor, e em um estudo cuidadoso em pacientes obesos com hipertenso essencial a infuso prolongada de insulina causou uma pequena diminuio, e no um

DISTRBIOS CARDIOVASCULARES: DOENA VASCULAR aumento, na presso sangunea. Portanto, embora a inuncia da resistncia insulina, da hiperinsulinemia, da obesidade e da hiperlipidemia na hipertenso ainda no estejam esclarecidas, parece improvvel que uma resistncia aumentada insulina seja a causa principal da hipertenso essencial.

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Quadro 11.5 Tipos de choque, com exemplos de condies ou doenas que podem induzir cada um dos tipos
Choque hipovolmico (volume sanguneo diminudo) Hemorragia Traumatismo Cirurgia Queimaduras Perda de uido associada a vmitos ou diarria Choque distributivo (vasodilatao marcante; tambm chamado de vasognico, ou de baixa resistncia) Desmaio (choque neurognico) Analaxia Sepse (tambm causa hipovolemia devido permeabilidade capilar aumentada com perda de uido para os tecidos) Choque cardiognico (dbito inadequado por um corao doente) Infarto do miocrdio Insucincia cardaca congestiva Arritmias Choque obstrutivo (obstruo do uxo sanguneo) Pneumotrax valvar Embolia pulmonar Tumor cardaco Tamponamento pericrdico

AUTO-AVALIAO
14. Descreva cinco achados fsicos na hipertenso prolongada ou grave. 15. Enumere 10 causas conhecidas de hipertenso e uma maneira pela qual cada uma delas pode ser identicada em um paciente. 16. Qual o efeito causado na presso sangunea pela interrupo do gene que codica a ONS da clula endotelial em camundongos?

CHOQUE
O termo choque usado para designar vrias condies, incluindo a resposta passagem de corrente eltrica pelo corpo, o estado que ocorre imediatamente aps o rompimento da medula espinhal e a atordoada reao s ms notcias. No presente contexto, ele se refere a uma anormalidade do sistema circulatrio na qual ocorre uma perfuso tissular inadequada, devido a um dbito cardaco relativa ou absolutamente inadequado. As causas so divididas em quatro grupos: volume inadequado de sangue para preencher o sistema vascular (choque hipovolmico); tamanho aumentado do sistema vascular produzido por vasodilatao na presena de um volume sanguneo normal (choque distributivo, vasognico, ou de baixa resistncia); dbito inadequado do corao como resultado de anormalidades do miocrdio (choque cardiognico); e dbito cardaco inadequado como resultado da obstruo do uxo sanguneo nos pulmes ou no corao (choque obstrutivo). Exemplos de condies ou doenas que podem induzir cada tipo esto relacionados no Quadro 11.5.

Choque hipovolmico
O choque hipovolmico caracterizado por hipotenso, pulsao rpida e fraca, pele fria, plida e mida, sede intensa, respirao rpida e insnia, ou, alternativamente, torpor. O volume da urina bastante diminudo. Entretanto, nenhum desses achados est sempre presente. O choque hipovolmico comumente subdividido em categorias, de acordo com a sua causa. O uso de termos como choque hemorrgico, choque traumtico, choque cirrgico e choque por queimaduras de certa forma benco, porque, embora existam similaridades entre essas vrias formas de choque, existem caractersticas importantes que so nicas de cada tipo. No choque hipovolmico e em outras formas de choque, a perfuso inadequada dos tecidos leva gliclise anaerbica aumentada, com produo de grandes quantidades de cido lctico. Em casos graves, o nvel de lactato sanguneo se eleva do valor normal de 1 mmol/ para cerca de 9 mmol/ ou mais. A acidose lctica resultante debilita o miocrdio, diminui a resposta vascular perifrica s catecolaminas e pode ser sucientemente grave para induzir o coma.

As reaes compensatrias mltiplas entram em ao para conservar o volume de uido extracelular (Quadro 11.6). O grande nmero de reaes que tem se desenvolvido indicam a importncia da manuteno do volume sanguneo para a sobrevivncia. Uma reduo na presso de pulso ou na presso arterial mdia diminui o nmero de impulsos que sobem ao crebro a partir dos barorreceptores arteriais, resultando em uma descarga vasomotora aumentada. A vasoconstrio resultante generalizada, poupando apenas os vasos do crebro e do corao. Os vasos coronarianos cam dilatados devido ao aumento do metabolismo do miocrdio, secundrio a uma elevao na taxa cardaca. A vasoconstrio da pele ocasiona a frieza e a palidez, e a vasoconstrio dos rins responsvel pela interrupo da funo renal. A resposta cardaca imediata hipovolemia a taquicardia. Com uma perda mais extensa de volume, a taquicardia pode ser substituda pela bradicardia, enquanto no caso de hipovolemia bastante grave, a taquicardia reaparece. A bradicardia pode ser devida manifestao de um reexo depressor mediado pelo vago, provavelmente relacionado com a perda de sangue limitante. A vasoconstrio dos rins reduz a ltrao glomerular. Esse fato diminui a perda de gua, porm atinge um ponto em que os produtos nitrogenados do metabolismo se acumulam no sangue (azotemia pr-renal). Se a hipotenso for prolongada, ocorrer um comprometimento grave do tbulo renal, levando insucincia renal aguda. A queda da presso sangunea e a diminuio do poder carreador de O2 pelo sangue, causados pela perda de eritrcitos, levam ao estmulo dos quimiorreceptores carotdeos e articos. Esse fato no apenas estimula a respirao, como tambm aumenta a descarga vasoconstritora. Na hipovolemia grave, a presso to baixa que no existe mais qualquer descarga a partir dos barorreceptores carotdeo e artico. Isso ocorre quando a presso sangunea mdia est em torno de 70 mmHg. Sob essas condies, se a descarga aferente a partir dos quimiorreceptores via seio carotdeo e nervo vago for interrompida,

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CAPTULO 11

ocorrer uma posterior queda paradoxal, e no um aumento, na presso sangunea. A hipovolemia causa um aumento marcante nos nveis circulantes dos hormnios pressores angiotensina II, epinefrina, norepinefrina e vasopressina. A secreo de ACTH tambm aumentada e tanto a angiotensina II quanto o ACTH causam uma elevao aguda na secreo de aldosterona. A reteno resultante de Na+ e gua volta a expandir o volume sanguneo.

Formas de choque hipovolmico

O choque hemorrgico provavelmente a forma de choque mais cuidadosamente estudada, por ser facilmente reproduzida em animais de laboratrio. Com hemorragia moderada (5 a 15 m/kg de peso corporal), a presso de pulso reduzida, porm a presso arterial mdia pode permanecer normal. Com hemorragia mais grave, a presso sangunea sempre cai. Aps a hemorragia, a perda de protena plasmtica no sangue perdido gradualmente substituda pela sntese heptica e a concentrao de protenas plasmticas volta ao normal em 3 a 4 dias. A elevao na eritropoietina circulante aumenta a formao de eritrcitos, porm leva de 4 a 8 semanas para ser restaurada a sua contagem normal. O choque traumtico se decorrente de quando ocorre um dano grave no msculo ou no osso. Esse o tipo de choque encontrado no caso de vtimas de guerra e de acidentes de automvel. O sangramento para o interior das reas comprometidas a principal causa desse choque. A quantidade de sangue que pode ser perdida no local do dano, embora parea relativamente pequena, importante; os msculos da coxa podem acomodar 1 de sangue extravasado, por exemplo, com um aumento de apenas 1 cm no seu dimetro. O rompimento do msculo esqueltico um problema adicional srio, quando o choque acompanhado de esmagamento extenso do msculo (sndrome de esmagamento). Quando a presso nos tecidos for aliviada e eles forem, mais uma vez, perfundidos com sangue, sero gerados radicais livres que causaro posterior destruio do tecido (dano induzido por reperfuso). O Ca2+ elevado nas clulas comprometidas pode alcanar nveis txicos. Grandes quantidades de K+ entram na circulao. A mioglobina e outros produtos provenientes do tecido reperfundido podem se acumular nos rins, onde a ltrao glomerular j se encontra reduzida pela hipotenso e os tbulos podem car obstrudos, causando anria. O choque cirrgico decorente de combinaes, em propores variadas, de hemorragia externa, sangramento para o interior de tecidos danicados e desidratao. No choque por queimaduras, ocorre perda de plasma a partir das superfcies queimadas e o hematcrito se eleva em vez de cair, produzindo hemoconcentrao grave. Alm disso, ocorrem alteraes metablicas complexas. Por essas razes, alm dos problemas de fcil infeco das reas danicadas e do comprometimento renal, a taxa de mortalidade, quando queimaduras de terceiro grau cobrem mais de 75% do corpo, prxima a 100%.

Choque refratrio
Alguns pacientes com hipovolemia ou choque sptico morrem logo aps o aparecimento da condio e outros se recuperam quando os mecanismos compensatrios levam gradualmente a circulao a sua condio normal. Em um grupo intermedirio de pacientes, o choque persiste durante horas e progride gradualmente. Finalmente, atinge um estado no qual no ocorre mais qualquer resposta aos vasopressores e, mesmo que o volume sanguneo volte ao normal, o dbito cardaco continuar diminudo. Essa condio conhecida como choque refratrio. Ela costuma ser chamada de choque irreversvel e os pacientes ainda morrem apesar de um tratamento vigoroso. Entretanto, mais e mais pacientes so salvos conforme aumenta o entendimento dos mecanismos siopatolgicos e melhora o tratamento. Portanto, choque refratrio parece ser um termo mais apropriado. Vrios fatores parecem levar ao choque refratrio. Os esfncteres pr-capilares cam contrados durante vrias horas, mas em seguida relaxam, enquanto as vnulas ps-capilares permanecem contradas. Portanto, o sangue ui para o interior dos capilares e l permanece. Vrios mecanismos de compensao positivos contribuem para o estado refratrio. Por exemplo, a isquemia cerebral diminui as descargas cardaca e vasomotora, fazendo com que a presso sangunea caia, tornando o choque pior. Esse, por sua vez, causa uma posterior reduo no uxo sanguneo cerebral. Alm disso, o uxo sanguneo no miocrdio est reduzido durante o choque grave. A insucincia do miocrdio torna a ao de bombeamento do corao menos eciente e, conseqentemente, piora o choque e posteriormente diminui o uxo sanguneo no miocrdio. Uma complicao do choque, que apresenta uma taxa de mortalidade muito alta, o comprometimento pulmonar com produo da sndrome da angstia respiratria aguda. A causa parece ser o comprometimento da clula endotelial dos capilares e o dano s clulas epiteliais alveolares com a liberao de citocinas (ver Cap. 9).

Choque distributivo
Quadro 11.6 Reaes compensatrias ativadas pela hipovolemia
Vasoconstrio Taquicardia Venoconstrio Taquipnia bombeamento torcico aumentado Inquietao bombeamento aumentado no msculo esqueltico (em alguns casos) Deslocamento aumentado do uido intersticial para os capilares Secreo aumentada de vasopressina Secreo aumentada de glicocorticides Secreo aumentada de renina e aldosterona Secreo aumentada de eritropoietina Sntese de protena plasmtica aumentada

No choque distributivo, a maior parte dos sinais e sintomas descritos anteriormente est presente. Entretanto, a vasodilatao faz com que a pele que quente, em vez de fria e mida. O choque analtico um bom exemplo de choque distributivo. Nessa condio, uma reao alrgica acelerada induz a liberao de grandes quantidades de histamina, produzindo vasodilatao marcante. A presso sangunea cai porque o tamanho do sistema vascular excede a quantidade de sangue nele contida, embora o volume sanguneo seja normal. Um segundo tipo de choque distributivo o choque neurognico, onde uma repentina expanso da atividade autnoma leva vasodilatao e ao acmulo de sangue nas veias. A diminuio resultante do retorno venoso reduz o dbito cardaco e, freqentemente, produz um desmaio, ou sncope, uma sbita perda transitria de conscincia. Uma forma comum

DISTRBIOS CARDIOVASCULARES: DOENA VASCULAR a sncope postural, que ocorre durante a elevao, a partir de uma posio sentada ou deitada. Esse fato comum em pacientes sob a administrao de frmacos que bloqueiam a descarga simptica ou os seus efeitos nos vasos sanguneos. A queda para a posio horizontal restaura o uxo sanguneo no crebro e recupera a conscincia. A presso no seio carotdeo produzida, por exemplo, por um colar apertado, pode causar bradicardia e hipotenso sucientes para levar ao desmaio (sncope do seio carotdeo). O desmaio ocasionado por uma variedade de atividades tem recebido denominaes apropriadas, tais como sncope da mico, sncope da tosse, sncope da deglutio e sncope do esforo. A sncope resultante do choque neurognico geralmente benigna. Entretanto, deve ser distinguida da sncope proveniente de outras causas e, portanto, merece investigao. Cerca de 25% dos episdios de sncope so de origem cardaca e so causados por obstruo transitria do uxo sanguneo pelo corao ou por diminuio repentina do dbito cardaco, causada por vrias arritmias cardacas. Alm disso, o desmaio o sintoma presente em 7% de pacientes com infarto do miocrdio. Outra forma de choque distributivo o choque sptico. Essa condio foi discutida em detalhes no Cap. 4. Atualmente representa a causa mais comum de morte nas unidades de tratamento intensivo (UTI) dos EUA. uma condio complexa que inclui elementos do choque hipovolmico, resultante da perda de plasma para os tecidos (terceiro espacejamento) e do choque cardiognico, causado por toxinas que danicam o miocrdio. Est associado produo excessiva de ON e a terapia com agentes que capturam o ON pode ser benca. A sndrome do choque txico por estreptococos uma forma particularmente grave de choque sptico, no qual estreptococos do grupo A infectam tecidos profundos; a protena M, presente na superfcie dessas bactrias, possui um efeito antifagoctico. Ela tambm liberada na circulao, onde se agrega com o brinognio.

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presso sangunea cai 10 mmHg ou mais, como resultado da presso aumentada do uido no saco pericrdico sobre a superfcie externa do corao. Entretanto, o pulso paradoxal tambm ocorre com a respirao ofegante na asma grave, ensema e obstruo das vias respiratrias superiores.

AUTO-AVALIAO
17. Quais so as quatro principais formas siopatolgicas do choque? 18. Enumere trs conseqncias siopatolgicas da acidose lctica no choque. 19. Enumere trs fatores que podem levar ao choque refratrio. 20. Descreva cinco formas especcas de choque hipovolmico. 21. Enumere trs formas especcas de choque distributivo e diferencie-as do choque hipovolmico.

ESTUDO DE CASOS
(Ver respostas no Cap. 25.) Eva M. Aagaard, MD CASO 40
Um homem negro de 56 anos se apresenta ao consultrio para um exame clnico de rotina. Ele no consultado por um mdico h 10 anos. Na sua chegada, apresentou presso sangunea de 160/90.

Choque cardiognico
Quando a funo de bombeamento do corao est comprometida, a ponto do uxo sanguneo que chega aos tecidos no ser mais adequado s necessidades metablicas do repouso, ocorre o choque cardiognico. Esse mais comumente causado pelo infarto extenso do ventrculo esquerdo, porm tambm pode ser causado por outras doenas que comprometam severamente a funo ventricular. Os sintomas so aqueles do choque hipovolmico, acrescidos da congesto dos pulmes e das vsceras, resultante da incapacidade do corao para se livrar de todo o sangue venoso que a ele retorna. Conseqentemente, a condio algumas vezes chamada de choque de congesto. A incidncia de choque em pacientes com infarto do miocrdio de cerca de 10% e a taxa de mortalidade est entre 60 e 90%.

Questes
A. Esse homem apresenta hipertenso? Por que sim ou por que no? B. Que achados clnicos poderiam estar presentes se ele tivesse hipertenso duradoura? C. Cite algumas das complicaes importantes da hipertenso. D. Cite algumas causas da hipertenso.

CASO 41
Uma mulher jovem trazida ao departamento de emergncia pela ambulncia, aps um acidente grave de motocicleta. Ela est inconsciente. A sua presso sangunea de 60/40 mmHg; o batimento cardaco de 150 bpm. Ela intubada e est sendo ventilada manualmente. No h evidncias de traumatismo craniano. As pupilas esto com 2 mm e reativas. Ela reage dor. O exame cardaco revela a ausncia de sopros, galopes ou atritos. Os pulmes esto claros auscultao. O abdome est tenso, com os sons intestinais diminudos. As extremidades esto frias e midas, com pulsao fraca. Apesar da reposio agressiva de sangue e uido, a paciente morre.

Choque obstrutivo
O quadro de choque de congesto tambm encontrado no choque obstrutivo. As causas incluem embolia pulmonar macia, pneumotrax de tenso com toro das grandes veias e sangramento para o interior do pericrdio, com presso externa no corao (tamponamento cardaco). Nas ltimas duas condies, necessria uma cirurgia imediata para impedir a morte. O pulso paradoxal ocorre no tamponamento cardaco. Normalmente, a presso sangunea cai cerca de 5 mmHg durante a inspirao. No pulso paradoxal, essa resposta exagerada e a

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CAPTULO 11
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Questes
A. Quais so as quatro principais causas siopatolgicas do choque? Qual delas provavelmente ocorreu nesta paciente? B. Que mecanismo patogentico contribui para a falta de reao desta paciente? Para as extremidades frias e plidas? C. Que formas de choque hipovolmico podem ter ocorrido nesta paciente? Por qu?

Hipertenso
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Aterosclerose
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Distrbios da medula supra-renal

Stephen J. McPhee, MD

12

A medula supra-renal secreta catecolaminas (epinefrina, norepinefrina e dopamina). As catecolaminas ajudam a preparar o indivduo a enfrentar situaes de emergncia. A principal afeco da medula supra-renal o feocromocitoma, uma neoplasia caracterizada pela secreo excessiva de catecolaminas.

HISTOLOGIA
A medula supra-renal constituda de clulas polidricas dispostas em cordes ou em aglomerados. Na sua embriologia, as clulas da medula supra-renal originam-se das clulas da crista neural. As clulas medulares so inervadas por bras nervosas pr-ganglionares colinrgicas, que chegam glndula atravs dos nervos esplncnicos. As clulas parenquimatosas medulares acumulam e armazenam seus produtos hormonais em grnulos secretores densos e proeminentes, de 150 a 350 nm de dimetro. Histologicamente, essas clulas e grnulos exibem alta anidade por sais de cromo (reao cromam) e, portanto, so denominadas clulas cromans, enquanto os grnulos so conhecidos como grnulos cromans. Os grnulos contm as catecolaminas epinefrina e norepinefrina. Quanto sua morfologia, podem-se distinguir dois tipos de clulas medulares: as clulas secretoras de epinefrina, que possuem grnulos maiores e menos densos, e as clulas secretoras de norepinefrina, que possuem grnulos menores e muito densos. No foram identicadas clulas distintas secretoras de dopamina. Cerca de 90% das clulas medulares so do tipo secretor de epinefrina, enquanto 10% so do tipo secretor de norepinefrina.

ESTRUTURA E FUNO NORMAIS DA MEDULA SUPRARENAL

ANATOMIA
A medula supra-renal, de cor castanho-avermelhada, ocupa a poro central da glndula supra-renal (ver Fig. 21.2). Algumas vezes, verica-se a presena de tecido medular acessrio no retroperitnio, prximo aos gnglios simpticos, ou ao longo da parte abdominal da aorta (paragnglios) (Fig. 12.1).

FISIOLOGIA
As catecolaminas ajudam a regular o metabolismo, a contratilidade do msculo cardaco e do msculo liso, e a neurotransmisso.

Formao, secreo e metabolismo das catecolaminas

A medula supra-renal secreta trs catecolaminas: epinefrina, norepinefrina e dopamina. A secreo ocorre aps liberao de acetilcolina dos neurnios pr-ganglionares que inervam as clulas medulares. A Fig. 12.2 mostra as principais vias de biossntese e os intermedirios hormonais das catecolaminas. Nos seres humanos, a maior parte (80%) da produo de catecolaminas da medula supra-renal consiste em epinefrina. A norepinefrina encontrada principalmente nas terminaes nervosas do sistema nervoso simptico, bem como no SNC, onde atua como importante neurotransmissor. Cerca de 70% da epinefrina e da norepinefrina e 95% da dopamina encontradas no plasma esto conjugadas com sulfato e so inativas. Em decbito dorsal, o nvel plasmtico normal de epinefrina livre de cerca de 30 pg/m (0,16 nmol/); ocorre um aumento de 50 a 100% na posio ortosttica. O nvel plasmtico normal de norepinefrina livre de cerca de 300 pg/ m (1,8 nmol/), enquanto o nvel plasmtico de dopamina livre de cerca de 35 pg/m (0,23 nmol/). A maior parte do metabolismo das catecolaminas ocorre no interior das clulas onde so sintetizadas, principalmente devi279

Fig. 12.1 Distribuio anatmica do tecido cromam extra-supra-renal no recm-nascido. (Reproduzido, com autorizao, de
Coupland R: The Natural History of the Chromafn Cell. Longman, Green, 1965.)

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CAPTULO 12
Tirosina Tirosina hidroxilase Dopa Dopa descarboxilase

Regulao da secreo de catecolaminas

Os estmulos siolgicos afetam a secreo medular atravs do sistema nervoso. As clulas medulares secretam catecolaminas aps a liberao de acetilcolina dos neurnios pr-ganglionares que as inervam. A secreo de catecolaminas apresenta-se baixa no estado basal e diminui ainda mais durante o sono. Em situaes de emergncia, ocorre aumento da secreo de catecolaminas pela supra-renal como parte de uma descarga simptica generalizada, que serve para preparar o indivduo para o estresse (resposta de luta-ou-fuga). A hipoglicemia e certos frmacos tambm constituem poderosos estmulos para a secreo de catecolaminas.

Dopamina Dopamina -hidroxilase HO HO

Mecanismo de ao das catecolaminas

Os efeitos da epinefrina e da norepinefrina so mediados pelas suas aes sobre duas classes de receptores: os receptores e betaadrenrgicos (Quadro 12.1). Os receptores so subdivididos em receptores 1 e 2, enquanto os receptores so subdivididos em receptores 1, 2 e 3. Os receptores 1 medeiam a contrao do msculo liso nos vasos sanguneos e no trato geniturinrio (GU) e aumentam a glicogenlise. Os receptores 2 medeiam o relaxamento do msculo liso no trato GI e a vasoconstrio de alguns vasos sanguneos. Os receptores 2 tambm diminuem a secreo de insulina. Os receptores 1 medeiam um aumento na freqncia e na fora de contrao do miocrdio e estimulam a liplise e a liberao de renina. Os receptores 2 medeiam o relaxamento do msculo liso nos brnquios, nos vasos sanguneos, no trato GU e no trato GI, enquanto aumentam a gliconeognese e a glicogenlise hepticas, a glicogenlise muscular e a liberao de insulina e de glucagon. Os mecanismos moleculares subjacentes funo dos receptores adrenrgicos esto, hoje, pelo menos parcialmente elucidados. A estimulao dos receptores 1-adrenrgicos resulta em aumento na concentrao intracelular de Ca2+. Diversos mecanismos esto envolvidos. Em primeiro lugar, ocorre ativao da fosfolipase C pela protena estimuladora de ligao de guanina nucleotdio, Gs. A fosfolipase C hidrolisa o fosfolipdio limitado por membrana, o fosfatidilinositol-4,5-difosfato, produzindo dois segundos mensageiros: o diacilglicerol e o inositol 1,4,5-trifosfato. Por sua vez, o diacilglicerol ativa a proteinocinase C, que fosforila vrios substratos celulares. O inositol 1,4,5-trifosfato estimula a liberao de Ca2+ intracelular, que desencadeia ento diversas respostas celulares. A ativao dos receptores 2-adrenrgicos resulta em diminuio do 3,5-monofosfato de adenosina cclico (cAMP) intracelular. O mecanismo envolve a interao do receptor com uma protena G inibitria, Gi, com conseqente inibio da adenililciclase. A queda nos nveis de cAMP leva a uma reduo na atividade da proteinocinase A dependente de cAMP. A protena Gi tambm estimula os canais de K+ e inibe os canais de clcio sensveis voltagem. Por outro lado, os receptores betaadrenrgicos estimulam a adenililciclase atravs da mediao da Gs. Por conseguinte, a ativao dos receptores betaadrenrgicos leva a um aumento do cAMP, ativao da proteinocinase A dependente de cAMP e conseqente fosforilao de diversas protenas celulares. A protena Gs tambm pode ativar diretamente os canais de Ca2+ sensveis voltagem na membrana plasmtica do msculo cardaco e do musculoesqueltico. Em geral, os receptores 1 e 1-adrenrgicos so encontrados em rgos e tecidos (p. ex., corao e intestino) intensamente

H O C

H C H NH2

H Norepinefrina

Feniletanolamina-N-metiltransferase

HO HO Epinefrina

H O C H

H C H

CH3 NH

Fig. 12.2 Biossntese das catecolaminas. (Modicado e reproduzido, com autorizao, de Greenspan FS, Gardner DG [editores]: Basic and Clinical Endocrinology, 7a ed., McGraw-Hill, 2004.)

do ao escapamento das catecolaminas de suas reservas vesiculares para o citoplasma. Essas reservas vesiculares encontram-se em equilbrio dinmico, com difuso passiva contrabalanada por um transporte ativo de fora para dentro, controlado por transportadores de monoaminas vesiculares. Nos neurnios catecolaminrgicos, a presena de monoaminoxidase no citoplasma leva formao de catecolaldedos reativos. A produo desses aldedos txicos depende da dinmica da troca de monoaminas vesiculares e axoplasmticas e da converso em cidos ou lcoois no-txicos catalisada por enzimas. Nos nervos simpticos, o aldedo produzido a partir da norepinefrina convertido em 3,4-diidroxifenilglicol. A O-metilao extraneuronial subseqente leva produo de 3-metoxi-4hidroxifenilglicol, e a sua oxidao no fgado, catalisada por lcool e aldedo desidrogenases, leva formao do cido vanililmandlico (VMA). Em comparao com a desaminao intraneuronial, a O-metilao extraneuronial da norepinefrina e da epinefrina a metanefrinas representa uma via menor de metabolismo. A medula supra-renal constitui a nica fonte maior de metanefrinas. Na circulao, as catecolaminas possuem meia-vida curta de cerca de 2 min. Em condies normais, apenas quantidades muito pequenas de epinefrina livre (cerca de 6 g/dia) e de norepinefrina (cerca de 30 g/dia) so excretadas, enquanto ocorre excreo diria de cerca de 700 g de VMA.

DISTRBIOS DA MEDULA SUPRARENAL Quadro 12.1 Efeitos siolgicos das catecolaminas sobre os receptores adrenrgicos de determinados tecidos1
Receptor adrenrgico 1 1, 1 1 1 1, 2 2 1 1 2 Pncreas (clulas B) 2 2 Fgado 1, 2

281

rgo ou tecido Corao (miocrdio)

Efeito Aumento da fora de contrao (efeito inotrpico) Aumento da freqncia de contrao (efeito cronotrpico) Aumento da excitabilidade (predispondo arritmia) Aumento da velocidade de conduo nodal AV Vasoconstrio, hipertenso Vasodilatao Aumento da liberao de renina Aumento do tnus do esfncter (hiperpolarizao); diminuio da motilidade (relaxamento) Diminuio da motilidade (relaxamento) Diminuio da liberao de insulina Diminuio da liberao de glucagon Aumento da liberao de insulina Aumento da gliconeognese Aumento da liberao de glucagon Aumento da glicogenlise Liberao de potssio Diminuio da liplise Aumento da liplise Aumento da sudorese Dilatao dos brnquios e bronquolos Contrao Relaxamento Contrao Relaxamento Vasodilatao Aumento da glicogenlise Aumento da liberao de cido lctico Agregao Aumento do estado de alerta, ansiedade, medo Diminuio da liberao de norepinefrina Aumento da calorignese Aumento do metabolismo

Vasos sanguneos (msculo liso vascular) Rim (clulas justaglomerulares) Intestino (msculo liso intestinal)

Tecido adiposo Pele (p. ex., glndulas apcrinas nas mos, axilas) Pulmes (msculo liso brnquico) tero (msculo liso geniturinrio) Bexiga (msculo liso geniturinrio) Musculoesqueltico

1, 3 1 2 1 2 1 2 2

Plaquetas SNC Nervos perifricos Maioria dos tecidos

2 2 3

1Modicado e reproduzido, com autorizao, de Greenspan FS, Gardner DG (editores): Basic and Clinical Endocrinology, 7a ed., McGraw-Hill, 2004.

inervados pelos nervos simpticos e localizados de modo a serem prontamente ativados por estimulao desses nervos simpticos. Os receptores 1 e 1-adrenrgicos so preferencialmente estimulados pela norepinefrina, particularmente aquela liberada das terminaes nervosas. Em contraste, os receptores 2 e 2adrenrgicos so geralmente encontrados em locais ps-juncionais em rgos e tecidos (p. ex., msculo uterino e brnquico, musculoesqueltico) distantes dos locais de liberao de norepinefrina. Os receptores 2 e 2-adrenrgicos so preferencialmente estimulados pelas catecolaminas circulantes, sobretudo pela epinefrina.

Efeitos das catecolaminas

As catecolaminas tm sido denominadas os hormnios de luta-ou-fuga, visto que seus efeitos sobre o corao, os vasos sanguneos, o msculo liso e o metabolismo ajudam o organis-

mo a responder ao estresse. Os principais efeitos siolgicos das catecolaminas esto indicados no Quadro 12.1. Na circulao perifrica, a norepinefrina provoca vasoconstrio na maioria dos rgos (atravs dos receptores 1). A epinefrina produz vasodilatao atravs dos receptores 2 no musculoesqueltico e no fgado, enquanto exerce um efeito de vasoconstrio nos outros locais. O primeiro efeito supera habitualmente o segundo, e, por essa razo, a epinefrina diminui, em geral, a resistncia perifrica total. A norepinefrina provoca elevao da presso arterial sistlica e diastlica. A elevao da presso arterial estimula os barorreceptores carotdeos e articos, resultando em bradicardia reexa e queda do dbito cardaco. A epinefrina produz alargamento da presso do pulso, porm no estimula os barorreceptores no mesmo grau, de modo que ocorrem elevao da presso do pulso e aumento do dbito cardaco.

282

CAPTULO 12

Os efeitos das catecolaminas sobre o metabolismo incluem efeitos sobre a glicogenlise, a liplise e a secreo de insulina mediados pelos receptores tanto quanto betaadrenrgicos. Esses efeitos metablicos resultam primariamente da ao da epinefrina sobre quatro tecidos-alvo: o fgado, o msculo, o pncreas e o tecido adiposo (ver Quadro 12.1). O resultado consiste em elevao dos nveis circulantes de glicose e de cidos graxos livres. O aumento de suprimento dessas duas substncias ajuda a fornecer um suprimento adequado de energia metablica ao sistema nervoso e ao msculo durante o estresse siolgico. A quantidade de epinefrina e de norepinefrina no plasma necessria para produzir esses diversos efeitos foi determinada pela infuso de catecolaminas a indivduos em repouso. No caso da norepinefrina, o limiar para os efeitos cardiovasculares e metablicos consiste em um nvel plasmtico de cerca de 1.500 pg/m, ou seja, cerca de cinco vezes o nvel basal. Nos indivduos normais, o nvel plasmtico de norepinefrina raramente ultrapassa esse limiar. Entretanto, no caso da epinefrina, o limiar para a taquicardia ocorre em um nvel plasmtico de cerca de 50 pg/m, ou seja, duas vezes o nvel basal. O limiar para a elevao da presso arterial sistlica e a liplise situa-se em cerca de 75 pg/m; para o aumento da glicose e do lactato, em cerca de 150 pg/m; e para o aumento da secreo de insulina, em cerca de 40 pg/m. Nos indivduos normais, os nveis plasmticos de epinefrina freqentemente ultrapassam esses limiares. O efeito siolgico da dopamina circulante no conhecido. Em nvel central, a dopamina atua inibindo a secreo de prolactina. Na periferia, a dopamina, quando injetada em pequenas doses, provoca vasodilatao renal, provavelmente atravs de sua ligao a um receptor dopaminrgico especco. Em doses moderadas, a dopamina tambm provoca vasodilatao da circulao mesentrica e coronria e vasoconstrio perifericamente. Exerce um efeito inotrpico positivo sobre o corao, mediado pela sua ao sobre os receptores 1-adrenrgicos. A dopamina, em doses moderadas a grandes, aumenta a presso arterial sistlica, sem afetar a presso diastlica.

Distrbios da medula supra-renal: consideraes gerais

O feocromocitoma um tumor incomum do tecido da medula supra-renal, que leva produo de quantidades excessivas de catecolaminas. Tipicamente, os pacientes apresentam hipertenso persistente ou episdica, ou uma sndrome caracterizada por palpitaes episdicas, taquicardia, dor torcica, cefalia, ansiedade, empalidecimento, sudorese excessiva, hiperglicemia e glicosria. Em geral, o feocromocitoma pode ser curado quando diagnosticado e tratado corretamente. As sries de necropsia sugerem que muitos feocromocitomas no so clinicamente suspeitos.

FISIOPATOLOGIA DE DISTRBIOS ESPECFICOS DA MEDULA SUPRARENAL

FEOCROMOCITOMA
Os feocromocitomas so neoplasias de clulas cromans da medula supra-renal ou de locais extramedulares. Esses tumores secretam quantidades excessivas de epinefrina, norepinefrina ou ambas (raramente dopamina). A maioria dos feocromocitomas secreta norepinefrina e provoca hipertenso persistente ou, com menos freqncia, episdica. Os feocromocitomas que secretam epinefrina causam hipertenso com menos freqncia; com mais freqncia, provocam hiperglicemia episdica, glicosria e outros efeitos metablicos. O Quadro 12.2 fornece um resumo das caractersticas clnicas dos feocromocitomas. Os feocromocitomas so incomuns e, provavelmente, so encontrados em menos de 0,1% de todos os pacientes com hipertenso e em cerca de dois indivduos Quadro 12.2 Caractersticas clnicas do feocromocitoma1
Epidemiologia Adultos; ambos os sexos; todos os grupos etrios, particularmente 30 a 50 anos 90% benignos; 10% malignos Nveis elevados de catecolaminas; a maioria secreta norepinefrina Hipertenso persistente ou, menos comumente, episdica, sudorese, palpitaes, hiperglicemia, glicosria Em certas ocasies, assintomtico (encontrado incidentalmente na TC ou IRM) Massa, freqentemente hemorrgica; 10% bilaterais; 10% extra-supra-renais Ninhos de grandes clulas, estroma vascular

AUTO-AVALIAO
1. Qual a origem embriolgica das clulas da medula supra-renal? 2. Quais as bras nervosas que inervam a medula suprarenal? 3. Quais as catecolaminas secretadas pela medula supra-renal nos seres humanos? Entre essas catecolaminas, qual o principal produto? 4. Quais os principais estmulos siolgicos da secreo de catecolaminas? 5. Quais os subtipos e a distribuio dos receptores de catecolaminas? 6. Quais os processos siolgicos controlados por cada subtipo de receptor de catecolaminas, e como as catecolaminas desencadeiam cada um desses processos siolgicos?
Comportamento biolgico Secreo Manifestaes clnicas

Caractersticas macroscpicas

Caractersticas microscpicas

1Modicado de Chandrasoma P, Taylor CR (editores): Concise Pathology, 2a ed. Originalmente publicado por Appleton e Lange. Copyright 1994 por McGraw-Hill Companies, Inc.

DISTRBIOS DA MEDULA SUPRARENAL por milho. Os feocromocitomas acometem ambos os sexos e ocorrem em todos os grupos etrios, porm so mais freqentemente diagnosticados na quarta ou quinta dcadas de vida. Em comparao com os adultos, as crianas com feocromocitomas tm mais tendncia a apresentar tumores multifocais ou extrasupra-renais, e deve-se sempre excluir uma sndrome familiar etiolgica. O diagnstico importante, visto que a sbita liberao de catecolaminas desses tumores durante uma cirurgia ou um parto obsttrico pode ser fatal. Algumas vezes, o feocromocitoma designado como o tumor dos 10%, visto que 10% ocorrem nos paragnglios extra-supra-renais, 10% localizam-se fora do abdome, 10% so mltiplos, 10% so bilaterais, cerca de 10% no esto associados hipertenso, 10% acometem crianas e 10% so malignos. Anteriormente, acreditava-se que cerca de 10% dos feocromocitomas ocorriam como parte de uma sndrome familiar; todavia, hoje, parece que, na verdade, cerca de 20 a 30% dos casos so familiares.

283

Etiologia
Vrias sndromes genticas, todas transmitidas de modo autossmico dominante, esto associadas a um risco aumentado de feocromocitoma. Cerca de 50% de todos os casos familiares so produzidos por uma de trs sndromes: neurobromatose tipo 1, sndrome de von Hippel-Lindau e neoplasia endcrina mltipla tipo II (NEM-II) (Quadro 12.3). Na atualidade, a base gentica dessas sndromes j est bem denida. Os pacientes com neurobromatose tipo 1 (doena de Recklinghausen) apresentam uma incidncia aumentada de feocromocitoma em decorrncia da mutao do gene NF1. O feocromocitoma freqente em famlias com a doena de von Hippel-Lindau, que causada por mutaes do gene supressor tumoral VHL. Na sndrome de NEM-IIa (sndrome de Sipple), os feocromocitomas so observados em associao ao carcinoma medular produtor de calcitonina ou hiperplasia de clulas C da tirei-

de, bem como a adenomas produtores de paratormnio (PTH) das paratireides. Na NEM-IIb, os feocromocitomas ocorrem em associao ao carcinoma medular da tireide e a numerosos neuromas da mucosa oral. Cerca de 40% dos pacientes com NEM-IIa e NEM-IIb apresentam feocromocitomas bilaterais. O gene responsvel pela NEM-IIa e pela NEM-IIb foi localizado no cromossomo 10q11.2. Em 1993, foram detectadas mais de duas dzias de famlias diferentes com NEM-IIa, que apresentavam mutaes puntiformes de sentido incorreto do protooncogene RET, um gene do receptor de tirosinocinase, expresso em baixos nveis no tecido normal da tireide humana e em nveis elevados no carcinoma medular da tireide e no tecido do feocromocitoma. Subseqentemente, foi documentada que a posio da mutao RET est relacionada com o fentipo mrbido. Qualquer mutao do protooncogene RET em uma posio especca (cdon 634) est associada ao feocromocitoma como parte da NEM-IIa, enquanto as mutaes em uma posio diferente (cdon 918) esto associadas ao feocromocitoma como parte da NEM-IIb. Essas mutaes de linhagem germinativa do protooncogene RET foram os primeiros exemplos de uma mutao puntiforme oncognica de ao dominante, responsvel pela produo de uma neoplasia hereditria nos seres humanos. Essas mutaes de sentido incorreto podem ser detectadas mediante anlise do DNA, permitindo a identicao dos portadores de NEM. Mais recentemente, foi tambm estabelecido que outros casos familiares de feocromocitoma, tambm transmitidos como carter autossmico dominante, so causados por mutaes de linhagem germinativa em dois genes (SDHD, SDHB) que codicam a enzima succinato desidrogenase. As mutaes de linhagem germinativa nos genes RET, VHL, SDHB e SDHD respondem, em seu conjunto, por cerca de 20% dos casos de feocromocitomas isolados. Entre todos os pacientes com feocromocitoma, incluindo aqueles com sndrome hereditria conhecida ou com histria familiar positiva, a freqncia de mutaes de linhagem germinativa nesses quatro

Quadro 12.3 Principais sndromes genticas associadas ao feocromocitoma1, 2

Sndrome2 NEM-IIa Caractersticas clnicas Carcinoma medular da tireide Hiperplasia das paratireides Feocromocitoma Carcinoma medular da tireide Feocromocitoma Ganglioneuromas Constituio marfanide Neurobromas Manchas caf-com-leite Ndulos de Lisch Neurobromas plexiformes Displasia do esfenide Gliomas pticos Eflidas axilares e inguinais Hemangioblastomas (crebro, coluna vertebral, retina) Cncer renal de clulas claras Feocromocitoma NFI 17q11.2 Genes RET Locus 10q11.2

NEM-IIb

NFI

VHL

VHL

3p26-25

Chave: NEM, neoplasia endcrina mltipla; NF1, neurobromatose tipo 1; VHL, sndrome de von Hippel-Lindau. 1Outras sndromes genticas associadas ao feocromocitoma incluem feocromocitoma familiar, esclerose tuberosa, ataxia telangiectasia e sndrome de SturgeWeber. 2Modicado, com autorizao, de Bryant J et al.: Pheochromocytoma: The expanding genetic dierential diagnosis. J Natl Cancer Inst 2003;95:1196.

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CAPTULO 12

genes em conjunto aproxima-se de 30%. Em virtude dessa elevada freqncia, alguns especialistas recomendam atualmente uma avaliao gentica, um aconselhamento gentico e, talvez, testes genticos para todos os pacientes com feocromocitomas, em particular para aqueles com histria familiar positiva, doena multifocal ou diagnstico estabelecido antes dos 50 anos. O teste gentico tambm pode ser til na triagem de famlias de portadores de mutaes detectadas. Quase todos os feocromocitomas (cerca de 90%) ocorrem no abdome, sendo a maioria (85%) localizada na medula supra-renal. Os feocromocitomas extra-supra-renais (algumas vezes denominados gangliomas ou paragangliomas) so encontrados na rea perirrenal, no rgo de Zuckerkandl, na bexiga, no corao, no pescoo e na parte posterior do mediastino (Fig. 12.1). Os feocromocitomas extra-supra-renais respondem por 10% de todos os feocromocitomas nos adultos e por 30 a 40% dos feocromocitomas nas crianas. Em geral, so maiores do que os feocromocitomas supra-renais. Cerca de 10% dos feocromocitomas so multicntricos e ocorrem, com mais freqncia, em ambas as glndulas supra-renais e, menos comumente, nos paragnglios extra-supra-renais. Macroscopicamente, os feocromocitomas so, em geral, bem circunscritos, porm variam seu tamanho, desde menos de 1 g at vrios quilogramas (Fig. 12.3). Trata-se de tumores altamente vasculares, que freqentemente apresentam reas csticas, necrticas ou hemorrgicas. Em nvel microscpico, o tumor consiste em grandes clulas pleomrcas dispostas em camadas separadas por um estroma altamente vascular. No citoplasma, observam-se grnulos de armazenamento contendo catecolaminas, que se assemelham aos das clulas normais da medula supra-renal. As mitoses so raras, porm a invaso da cpsula supra-renal e dos vasos sanguneos pelo tumor comum, mesmo nos feocromocitomas benignos. Cerca de 10% dos feocromocitomas so malignos. A malignidade s se estabelece quando surge uma metstase em um local onde no se demonstra habitualmente a presena de clulas cromans (p. ex., fgado, pulmo, osso ou crebro). Os fatores de prognstico desfavorveis, que sugerem uma evoluo maligna, incluem grande volume do tumor, extenso local, idade mais jovem do indivduo, tumores de DNA aneuplides e presena de feocromocitoma familiar. Muito raramente, observa-se um quadro patolgico de hiperplasia difusa da medula supra-renal na sndrome de NEM.

Crtex suprarenal

Feocromocitoma

Hiperplasia da medula supra-renal

Fig. 12.3 Corte transversal da supra-renal, mostrando um feocromocitoma associado hiperplasia da medula supra-renal em um paciente com neoplasia endcrina mltipla tipo IIa. O paciente tambm apresentou carcinoma medular da tireide e um grande feocromocitoma na supra-renal oposta. (Reproduzido, com autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CE: Concise Pathology, 3a ed. Originalmente publicado por Appleton e Lange. Copyright 1998 por McGraw-Hill Companies, Inc.)

suas caractersticas no se modicam. Pode ocorrer paroxismo tpico em conseqncia de atividades que causam compresso do tumor (p. ex., ato de curvar-se, levantamento de peso, exerccio, defecao, ingesto de alimento ou palpao profunda do abdome) e de transtornos emocionais ou ansiedade. Outros pacientes apresentam tumores de secreo persistente e sintomas mais crnicos, incluindo hipertenso contnua. Todavia, esses pacientes tambm exibem habitualmente paroxismos relacionados com aumentos transitrios na liberao de catecolaminas. A exposio a altos nveis de catecolaminas circulantes a longo prazo no parece produzir as respostas hemodinmicas clssicas observadas aps a administrao aguda de catecolaminas. Isso pode ser devido, em parte, dessensibilizao do sistema cardiovascular s catecolaminas, podendo explicar por que alguns pacientes com feocromocitomas so totalmente assintomticos.

Manifestaes clnicas
As manifestaes clnicas do feocromocitoma devem-se secreo aumentada de epinefrina e de norepinefrina. As manifestaes comumente relatadas esto relacionadas no Quadro 12.5. A manifestao inicial mais comum do feocromocitoma a hipertenso. Em cerca de 50% dos casos, a hipertenso contnua, porm a presso arterial exibe utuaes acentuadas, com picos de presso durante os paroxismos sintomticos. Durante um episdio hipertensivo, a presso arterial sistlica pode atingir 300 mmHg. Em cerca de 33% dos casos, a hipertenso verdadeiramente intermitente. Em alguns indivduos com feocromocitoma, no ocorre hipertenso. A elevao da presso arterial causada pelo excesso de catecolaminas resulta de dois mecanismos: vasoconstrio das arterolas mediada pelos receptores , com conseqente elevao da resistncia perifrica; e aumentos do dbito cardaco e da liberao de renina mediados pelos receptores 1, levando a nveis circulantes elevados de angiotensina II. O aumento da resistncia vascular perifrica total , com muita probabilidade, primariamente responsvel pela manuteno da presso arterial elevada. A crise hipertensiva pode ser precipitada por uma variedade de frmacos, incluindo antidepressivos tricclicos, agentes antidopaminrgicos, metoclopramida e naloxona. Os betabloqueadores no devem ser administrados, at que se tenha estabeleci-

Patogenia
A maioria dos feocromocitomas libera predominantemente norepinefrina, porm muitos tambm liberam epinefrina (Quadro 12.4). Raramente, o feocromocitoma libera principalmente ou apenas epinefrina e, muito raramente, principalmente ou apenas dopamina. Em cerca de 50% dos pacientes com feocromocitoma, as manifestaes clnicas variam na sua intensidade e ocorrem de modo episdico ou paroxstico. Os paroxismos esto relacionados com a descarga sbita de catecolaminas pelo tumor. O excesso sbito de catecolaminas provoca hipertenso, palpitaes, taquicardia, dor torcica, cefalia, ansiedade, palidez e sudorese excessiva. Em geral, esses paroxismos so observados vrias vezes por semana, mas podem ocorrer apenas uma vez a intervalos de poucos meses, ou at 25 vezes/dia. Tipicamente, os paroxismos tm durao de 15 min ou menos, mas podem estender-se por vrios dias. Com o decorrer do tempo, os paroxismos tornamse habitualmente mais freqentes; entretanto, de modo geral,

DISTRBIOS DA MEDULA SUPRARENAL Quadro 12.4 Manifestaes siopatolgicas e clnicas do excesso de catecolaminas1
Excesso de catecolaminas Tecido-alvo Corao Efeito siolgico Aumento da freqncia cardaca Aumento da contratilidade Manifestaes siopatolgicas Taquicardia Taquiarritmia Aumento do consumo de O2 do miocrdio Miocardite Miocardiopatia Hipertenso

285

Manifestaes clnicas Palpitaes Angina de peito Angina de peito Insucincia cardaca congestiva Cefalia Insucincia cardaca congestiva Angina de peito Tontura Hipotenso ortosttica Colapso circulatrio leo Priso de ventre Hiperglicemia Glicosria Hiperglicemia Glicosria Perda de peso Diaforese Reteno urinria Intolerncia ao calor Sudorese Perda de peso

Vasos sanguneos

Constrio arteriolar

Venoconstrio

Diminuio do volume plasmtico

Intestino Pncreas (clulas B) Fgado Tecido adiposo Pele (glndulas apcrinas) Colo vesical Maioria dos tecidos

Relaxamento intestinal Supresso da liberao de insulina Aumento da produo de glicose Liplise Estimulao Contrao Aumento do metabolismo basal

Comprometimento da motilidade intestinal Intolerncia aos carboidratos Intolerncia aos carboidratos Aumento dos cidos graxos livres Sudorese Elevao da presso uretral Aumento da produo de calor

1Modicado,

com autorizao, de Werbel SS, Ober KP: Pheochromocytoma: Update on diagnosis, localization, and management. Med Clin North Am

1995;79:131.

do um bloqueio alfa. Caso contrrio, o bloqueio dos receptores 2-adrenrgicos, que promovem a vasodilatao, iro permitir a ativao livre dos receptores -adrenrgicos, produzindo acentuada vasoconstrio e hipertenso. A vasoconstrio perifrica, mediada pelos receptores , provoca palidez facial e mos e ps frios e midos. A vasoconstrio crnica dos leitos arteriais e venosos leva a uma reduo do volume plasmtico e predispe hipotenso postural. Em outros, a hipotenso ortosttica est associada a uma diminuio do volume sistlico e a um comprometimento da resposta da resistncia vascular perifrica total a mudanas de postura, indicando, talvez, uma diminuio da responsividade arteriolar e venosa. A reduo da capacidade de resposta da vasculatura norepinefrina em pacientes com feocromocitoma est provavelmente relacionada com a infra-regulao dos receptores -adrenrgicos, devido a elevaes persistentes nos nveis de norepinefrina. As complicaes do feocromocitoma esto resumidas no Quadro 12.6. Quando no-reconhecido e no-tratado, o feocromocitoma pode ser complicado por retinopatia hipertensiva (hemorragias retinianas ou papiledema); nefropatia; infarto do miocrdio, devido miocardite ou vasospasmo das artrias coronrias; edema pulmonar, secundrio insucincia cardaca congestiva do lado esquerdo ou a causas no-cardiognicas; e acidente vascular enceflico devido ao infarto cerebral, hemorragia intracraniana ou embolia. O infarto cerebral resulta de hipercoagulabilidade, vasospasmo ou ambos. Ocorre hemorragia secundariamente hipertenso arterial grave. Os mbolos

podem originar-se em trombos murais em pacientes com miocardiopatia dilatada. tpica a ocorrncia de leo e priso de ventre. Entretanto, pode ocorrer diarria em conseqncia da produo supra-renal rara de peptdio intestinal vasoativo (VIP) ou dopamina. Durante a gravidez, o feocromocitoma pode resultar em morbidade materna signicativa e morte fetal. Os efeitos metablicos das catecolaminas circulantes em excesso aumentam tanto o nvel de glicemia quanto o de cidos graxos livres. O aumento da gliclise e da glicogenlise, em associao a uma inibio da liberao de insulina mediada pelos receptores -adrenrgicos, provoca elevao dos nveis de glicemia. Alm disso, a epinefrina estimula a produo de glicose pela gliconeognese e diminui a captao de glicose mediada pela insulina pelos tecidos perifricos, como o musculoesqueltico. No feocromocitoma, o comprometimento da homeostasia da glicose tambm pode resultar de dessensibilizao dos receptores betaadrenrgicos, produzindo uma resistncia relativa insulina. A intolerncia glicose comum, e pode ocorrer diabetes melito. A epinefrina causa elevao dos nveis sanguneos de lactato atravs da estimulao da glicogenlise e da gliclise. Ocorre aumento do consumo de oxignio devido estimulao do metabolismo pelas catecolaminas, em associao a uma reduo do suprimento de oxignio aos tecidos em conseqncia da vasoconstrio, levando a um acmulo de lactato. Pode ocorrer hipercalcemia relacionada com produo excessiva de peptdio relacionado com o PTH (PTHrP) nos casos

286

CAPTULO 12 Quadro 12.6 Complicaes do feocromocitoma

Cardiovasculares Arritmias Taquicardia ventricular Torsade de pointes Sndrome de Wol-Parkinson-White Fibrilao ventricular Alteraes do ECG Elevaes ou depresses do segmento ST Ondas T invertidas ou achatadas Prolongamento do intervalo QT Ondas P altas ou espiculadas Miocardiopatia Dilatada Hipertrca Hipertroa ventricular esquerda Miocardite Hemorragias intramiocrdicas, subendocrdicas Infarto agudo do miocrdio Pulmonares Edema pulmonar (no-cardiognico) GI leo Priso de ventre Megaclon Dor abdominal aguda Renal Estenose da artria renal (em conseqncia de toro pela massa supra-renal) Infarto renal Endcrinas e metablicas Hiperglicemia, intolerncia glicose, cetoacidose diabtica Hipoglicemia Tireotoxicose (transitria) Reativao da doena de Graves Hipercalcemia Acidose lctica Febre Esquelticas Microtrombos sseos (em conseqncia de hemoconcentrao) Braquidactilia Cutneas Vasculite leucocitoclstica Crise Obnubilao, choque, coagulao intravascular disseminada, convulses, rabdomilise, insucincia renal aguda, morte

Quadro 12.5 Achados clnicos no feocromocitoma1

Freqncia (%) Sintomas Paroxismos Cefalia Palpitaes Diaforese Episdio de desmaio Dor ssea Perda de peso Ansiedade Nuseas, vmitos Tontura Rubor Fraqueza, fadiga Dor abdominal Dispnia Parestesias Priso de ventre Dor torcica Dor no anco Sintomas visuais Diarria Sinais Hipertenso Contnua Paroxstica Febre Taquicardia Hipotenso ortosttica Massa palpvel Choque Achados laboratoriais Hiperglicemia Hipercalcemia Policitemia 67 59 50 50 40 35 30 19 19 18 14 14 14 13 13 11 12 7 7 6 92 48 44 28 15 12 8 4 42 4 3

1Modicado, com autorizao, de Werbel SS, Ober KP: Pheochromocytoma:

Update on diagnosis, localization, and management. Med Clin North Am 1995;79:131.

de neoplasia maligna, ou do prprio PTH, em casos associados ao hiperparatireoidismo relacionado com a NEM-IIa. Em certas ocasies, a produo ectpica de hormnio adrenocorticotrpico (ACTH) pelo feocromocitoma pode levar ao desenvolvimento de alcalose metablica hipopotassmica grave. O aumento do metabolismo pode causar perda de peso (ou, nas crianas, ausncia de ganho ponderal), e a reduo da perda de calor em conseqncia da vasoconstrio perifrica pode

causar uma discreta elevao da temperatura corporal basal, intolerncia ao calor, ruborizao ou aumento da sudorese. Durante os paroxismos, os pacientes podem apresentar uma ansiedade acentuada, e, quando os episdios so prolongados ou graves, pode haver distrbio visual, parestesias ou convulses. Esses episdios so habitualmente acompanhados de sensao de fadiga ou exausto. Alguns pacientes apresentam psicose ou confuso. Pode-se observar a ocorrncia de desconforto abdominal devido a uma grande massa supra-renal. Notavelmente, alguns pacientes com feocromocitomas so totalmente assintomticos. Ocorrem manifestaes clnicas um tanto diferentes nos feocromocitomas com liberao predominante de epinefrina. Os sinais e sintomas consistem em hipotenso, taquicardia proeminente, alargamento da presso do pulso, arritmias cardacas e edema pulmonar no-cardiognico. A necrose hemorrgica

DISTRBIOS DA MEDULA SUPRARENAL aguda do tumor pode manifestar-se inicialmente na forma de dor abdominal aguda, com hipertenso pronunciada, seguida de hipotenso, choque e morte sbita em conseqncia da interrupo abrupta da produo de catecolaminas (crise fulminante por feocromocitoma). A morte tambm pode resultar de colapso cardiovascular em conseqncia de vasoconstrio prolongada e perda do volume sanguneo para o interstcio. Os pacientes com feocromocitoma exclusivamente produtores de epinefrina podem apresentar hipotenso, devido vasodilatao perifrica induzida pela epinefrina. Outros pacientes com vasoconstrio arterial intensa podem ter aparncia de estar em estado de choque. Em outros pacientes ainda, a vasoconstrio prolongada de uma crise hipertensiva pode levar ao choque. O feocromocitoma diagnosticado pela demonstrao de concentraes anormalmente elevadas de catecolaminas ou de seus produtos de degradao no plasma ou na urina. Os aumentos nas concentraes plasmticas de metanefrinas so maiores e mais consistentes do que as elevaes das catecolaminas plasmticas ou das metanefrinas urinrias. Isso se deve, talvez, ao fato de que as metanefrinas persistem por mais tempo no plasma do que as catecolaminas, exibindo uma menor variabilidade na sua resposta a mudanas de postura. A realizao de um ensaio convel para demonstrar nveis plasmticos ou urinrios elevados de metanefrinas habitualmente suciente para estabelecer o diagnstico. Se o paciente tiver sintomas paroxsticos, a coleta de sangue ou as coletas programadas de urina durante um episdio podem ser necessrias para estabelecer o diagnstico. Os estudos realizados demonstraram uma correlao positiva signicativa entre a excreo dos metablitos das catecolaminas e o volume do tumor. As clulas tumorais do feocromocitoma produzem grandes quantidades de metanefrinas a partir das catecolaminas liberadas das reservas e metabolizadas pela catecol-O-metiltransferase (COMT) presente nas clulas do feocromocitoma. Por conseguinte, esses metablitos so particularmente teis para a deteco de feocromocitomas. Assim, a presena de nveis plasmticos elevados de metanefrinas livres em pacientes com feocromocitoma deve-se, provavelmente e em sua maior parte, ao metabolismo antes e no depois da liberao das catecolaminas na circulao. Os nveis plasmticos de cromogranina A (encontrada nos grnulos cromans) so signicativamente mais elevados em pacientes com feocromocitomas malignos do que naqueles com tumores benignos. Por conseguinte, a presena de nveis acentuadamente elevados de cromogranina A pode indicar o diagnstico de feocromocitoma maligno. Os nveis sricos de cromogranina A tambm podem ser monitorados durante a quimioterapia dos feocromocitomas malignos para avaliar a resposta do tumor e detectar a ocorrncia de recidiva. Pode-se utilizar a administrao do anti-hipertensivo clonidina para diferenciar a hipertenso essencial da hipertenso causada por feocromocitoma. Esse poderoso agonista 2 estimula os receptores 2 no crebro, reduzindo o uxo simptico e a presso arterial. Administra-se uma dose de 0,3 mg VO, e determinam-se a presso arterial e os nveis plasmticos de catecolaminas periodicamente, nas prximas 3 h. A hipertenso essencial depende, em parte, da liberao de catecolaminas mediada centralmente. A administrao de clonidina suprime normalmente o sistema nervoso simptico e diminui de modo considervel os nveis plasmticos de norepinefrina, reduzindo a presso arterial. Todavia, em pacientes com feocromocitoma, o frmaco exerce pouco ou nenhum efeito sobre os nveis plas-

287

mticos de catecolaminas, visto que esses tumores, que no se acredita sejam inervados, comportam-se de modo autnomo. Dessa maneira, a presso arterial permanece inalterada. Quando se estabelece o diagnstico de feocromocitoma, a etapa seguinte consiste em localizar a neoplasia ou neoplasias em radiograas para permitir a sua remoo cirrgica. A TC ou a IRM podem ser utilizadas na localizao do tumor. A tomograa computadorizada (TC) e a imagem por ressonncia magntica (IRM) possuem uma boa sensibilidade, porm pouca especicidade para a deteco dos feocromocitomas. Os estudos nucleares de imagem, como a cintigraa com iodo 131-metaiodobenzilguanidina ou a varredura com 111-DTPA--Phepentotreotdio, possuem sensibilidade limitada, porm melhor especicidade para o diagnstico. Por exemplo, a especicidade da cintigraa com I131-metaiodobenzilguanidina muito boa para a conrmao de um feocromocitoma e para excluir a presena de doena metasttica. Alm disso, a tomograa por emisso de psitrons com 6-[or-18]-uorodopamina pode ajudar tanto no diagnstico quanto na localizao do tumor em pacientes com resultados positivos dos testes bioqumicos. A cirurgia em pacientes com feocromocitoma, incluindo resseco do prprio tumor, envolve o risco de complicaes signicativas. As complicaes operatrias e ps-operatrias esto diretamente associadas presso arterial sistlica pr-operatria, ao tamanho do tumor, excreo das catecolaminas urinrias e seus metablitos, durao da anestesia e ao nmero de cirurgias. O conhecimento da siopatologia do feocromocitoma de suma importncia na preparao do paciente para a cirurgia. Por exemplo, conforme assinalado anteriormente, importante que a hipertenso no seja tratada com betabloqueadores, que podem causar agravamento paradoxal da hipertenso atravs da estimulao sem qualquer oposio. Em lugar disso, pode-se utilizar efetivamente um bloqueador dos receptores , como fenoxibenzamina.

AUTO-AVALIAO
7. Por que o feocromocitoma designado como o tumor dos 10%? 8. Quais os sinais e sintomas do feocromocitoma? 9. Cite algumas complicaes do feocromocitoma no-tratado. 10. Quais os efeitos metablicos e neurolgicos do feocromocitoma? 11. Como se estabelece o diagnstico de feocromocitoma?

ESTUDO DE CASOS
(Ver respostas no Cap. 25.) Eva M. Aagaard, MD CASO 42
Uma mulher de 39 anos chega ao consultrio e queixa-se de ansiedade episdica, cefalia e palpitaes.

288

CAPTULO 12

Declara que, sem fazer nenhum regime, perdeu 6,8 kg no decorrer dos ltimos 6 meses. O exame fsico normal, com exceo da presso arterial de 200/100 mmHg e da freqncia do pulso em repouso de 110 bpm. A reviso de sua ficha mostra que a presso arterial foi sempre normal, incluindo uma determinao efetuada h 6 meses. Considera-se o diagnstico de feocromocitoma.

BIBLIOGRAFIA
Geral
Bryant J et al: Pheochromocytoma: The expanding genetic dierential diagnosis. J Natl Cancer Inst 2003;95:1196. Eisenhofer G et al: Catecholamine metabolism: A contemporary view with implications for physiology and medicine. Pharmacol Rev 2004;56:331. Golden A: Adrenal medulla. In: Basic and Clinical Endocrinology, 6th ed. Greenspan FS, Gardner DG (editors). McGraw-Hill, 2001. Parmer RJ, Zinder O: Catecholaminergic pathways, chroman cells, and human disease. Ann N Y Acad Sci 2002;971:497. Vaughan ED Jr: Diseases of the adrenal gland. Med Clin North Am 2004;88:443.

Questes
A. Que outros dados da anamnese devem ser obtidos? Por que a histria familiar importante? B. Quais os exames laboratoriais que devem ser solicitados, e quais os resultados esperados? Se os resultados no forem diagnsticos, e a suspeita for alta, que outro teste pode ser efetuado? C. Qual a patogenia dos sintomas de ansiedade, cefalia, palpitaes e perda de peso no feocromocitoma?

Feocromocitoma
Failor RA, Capell PT: Hyperaldosteronism and pheochromocytoma: New tricks and tests. Prim Care 2003;30:801. Pacak K et al: Recent advances in genetics, diagnosis, localization, and treatment of pheochromocytoma. Ann Intern Med 2001;134:315. Raber W et al: Diagnostic ecacy of unconjugated plasma metanephrines for the detection of pheochromocytoma. Arch Intern Med 2000;160:2957. Witteles RM et al: Sensitivity of diagnostic and localization tests for pheochromocytoma in clinical practice. Arch Intern Med 2000;160:2521.

Doena gastrintestinal
Nigel W. Bunnett, PhD e Vishwanath R. Lingappa, MD, PhD

13

As doenas gastrintestinais (GI) caracterizam-se, com mais freqncia, por uma ou mais de quatro classes comuns de sinais e sintomas: (1) dor abdominal ou torcica; (2) alterao na ingesto de alimentos (p. ex., devido a nuseas, vmitos, disfagia [diculdade na deglutio], odinofagia [deglutio dolorosa], ou anorexia [falta de apetite]); (3) alterao da evacuao (i. e., diarria ou priso de ventre); e (4) sangramento GI, que ocorre sem qualquer antecedente, ou precedido de um ou mais dos sinais e sintomas anteriores (Quadro 13.1). Todavia, nem todos os casos de doena GI especca manifestam-se da mesma maneira. Por exemplo, a doena ulcerosa pptica, embora seja tipicamente acompanhada de dor abdominal, pode ser indolor. A doena GI pode limitar-se ao trato GI (p. ex., esofagite por reuxo, lcera pptica, doena diverticular), pode constituir uma manifestao de um distrbio sistmico (p. ex., doena intestinal inamatria), ou pode manifestar-se como doena sistmica em decorrncia de um processo patolgico GI primrio (p. ex., decincias de vitaminas em conseqncia de m absoro). Como as diferentes partes do trato GI so especializadas em determinadas funes, as causas mais proeminentes, as conseqncias e as manifestaes da doena GI diferem de um local anatmico para outro. A doena GI pode ser acentuadamente complicada por desidratao, sepse ou sangramento, ou suas conseqncias, conforme observado no choque. Pode ocorrer desidratao em conseqncia de alteraes at mesmo sutis no aporte ou na excreo de lquido, visto que o volume de lquido que passa diariamente pelo trato GI enorme (ver discusso adiante). A sepse pode resultar de ruptura da funo de barreira contra patgenos do ambiente, incluindo bactrias residentes no clon. A tendncia ao sangramento um reexo da acentuada vascularidade do trato GI e da diculdade em aplicar uma presso no local de sangramento. Cronicamente, a doena GI pode ser complicada por desnutrio e estados de decincia. Esses eventos podem ocorrer, uma vez que muitas doenas GI primrias resultam em m absoro (incapacidade de absorver um ou mais nutrientes necessrios nos alimentos ingeridos). A doena do trato intestinal pode manifestar-se na forma de obstruo (bloqueio do movimento do contedo ao longo do trato GI) parcial ou completa, causada por aderncias e por estenose, devido proliferao do tecido conjuntivo em resposta inamao. Os sinais e sintomas de obstruo podem incluir desde nuseas leve, dor abdominal e anorexia at vmito em jato, hipersensibilidade de rebote com progresso para perfurao, infarto e sangramento, hipotenso, choque, sepse e morte. A gravidade dos sintomas depende da extenso da obstruo, do grau com que ela compromete o uxo sanguneo da regio acometida e do estgio na histria natural do processo em que o paciente procura assistncia mdica. 289

AUTO-AVALIAO
1. Quais os principais sinais e sintomas da doena GI? 2. Cite algumas das complicaes sistmicas agudas da doena GI primria. 3. Que outras manifestaes sistmicas podem ocorrer em conseqncia de doena GI crnica?

ESTRUTURA, FUNO E CONTROLE DO TRATO GI

Estrutura do trato GI
O trato GI um dos sistemas orgnicos mais complexos e importantes. constitudo pelo canal alimentar, uma estrutura oca que se estende da boca at o nus, e por rgos glandulares associados (glndulas salivares, pncreas, vescula biliar e fgado) que liberam seus contedos no canal (Fig. 13.1). O trato GI, que mede 4,55 a 5,50 metros no adulto, compreende a boca, o estmago, o intestino delgado (duodeno, jejuno, leo), o intestino grosso (ceco e clon), o reto e o nus. O trato GI est conectado com as glndulas salivares, o pncreas e a vescula biliar, fontes de secrees excrinas que desempenham um papel essencial na digesto. A parede do trato GI constituda de quatro camadas principais. Do lmen para a superfcie externa, incluem a mucosa, a submucosa, a camada muscular externa e a serosa (Fig. 13.2). A estrutura precisa de algumas dessas camadas, mais notavelmente a mucosa, varia de uma regio a outra do trato GI. A mucosa constituda de trs componentes: clulas epiteliais especializadas, que revestem o lmen; a lmina prpria subjacente, uma camada de tecido conjuntivo que contm pequenos vasos sanguneos e linfticos, clulas imunes e bras nervosas; e a muscular da mucosa, uma na camada de clulas musculares com uma camada circular interna e uma camada longitudinal externa. A muscular da mucosa proporciona uma importante delimitao para determinar se um cncer do trato GI ainda est restrito a seu local de origem ou se provavelmente metastatizou (i. e., se sofreu disseminao para regies distantes do corpo). A submucosa uma camada de tecido conjuntivo frouxo situada diretamente abaixo da mucosa, que contm vasos sanguneos e linfticos maiores e um plexo nervoso do sistema nervoso entrico ou intrnseco, denominado

290

CAPTULO 13

Quadro 13.1 Manifestaes comuns da doena GI

Principais sinais e sintomas GI Dor Vescula biliar Colelitase

Esfago Acalasia, reuxo

Estmago lcera gstrica Cncer gstrico

Intestino lcera duodenal Sndrome do intestino irritvel Doena diverticular

Alterao da ingesto Disfagia Nuseas, vmitos Alterao da evacuao Priso de ventre Diarria (incluindo esteatorria)

Acalasia, reuxo Acalasia, reuxo Cncer esofgico Gastroparesia Gastrenterite aguda Obstruo Doena diverticular Neuropatia autnoma diabtica Cirurgia gstrica, sndrome do esvaziamento rpido Gastrenterite Sndrome do intestino irritvel Doena intestinal inamatria Neuropatia autnoma diabtica lcera duodenal Colelitase Colelitase

Sangramento Hematmese

Varizes como resultado de hipertenso portal Varizes

lcera gstrica Lacerao da mucosa (p. ex., aps violenta nsia de vmitos) lcera gstrica

Fezes sanguinolentas (incluindo melena, sangue visvel e sangue oculto)

Doena intestinal inamatria lcera duodenal Doena diverticular Cncer de clon Gastrenterite Infarto

plexo nervoso submucoso (de Meissner). Esse plexo nervoso particularmente importante no controle da secreo do trato GI. Em algumas reas, a submucosa tambm contm glndulas e tecido linfide. A camada muscular externa composta de uma camada circular interna e de uma camada longitudinal externa de msculo liso e responde pela motilidade do trato GI. Entre essas camadas musculares, encontra-se o plexo nervoso mioentrico (de Auerbach), uma diviso do sistema nervoso entrico que regula a motilidade. A serosa uma bainha externa de clulas epiteliais escamosas e tecido conjuntivo, onde nervos e vasos sanguneos maiores seguem o seu trajeto em um leito de tecido conjuntivo e tecido adiposo.

enzimas digestivas), que degradam os componentes alimentares (protenas, gorduras, polissacardios) a produtos passveis de absoro (aminocidos, cidos graxos, monossacardios). As enzimas digestivas provm das glndulas excrinas (glndulas salivares, pncreas, vescula biliar e fgado) e de clulas e glndulas existentes na mucosa, ou ocorrem na superfcie apical de certas clulas epiteliais.

B. SECREO
Durante o processo de digesto, so secretados grandes volumes de lquido no lmen do trato GI. As secrees originam-se de glndulas excrinas (glndulas salivares, pncreas, vescula biliar) e das clulas epiteliais que revestem o lmen intestinal (ou de glndulas que se conectam com o lmen). O volume dirio de lquido que passa pelo trato GI de aproximadamente 2 provenientes da ingesto oral e 7 de secrees (1,5 de saliva, 2,5 de suco gstrico, 0,5 de bile, 1,5 de suco pancretico e 1 de secrees intestinais). Desse total de 9 , aproximadamente 100 m so eliminados diariamente nas fezes; o equilbrio reciclado (Fig. 13.3).

Funes do trato GI
A funo global do trato GI consiste na ingesto de nutrientes e no seu processamento, at uma forma capaz de ser utilizada pelo corpo, e na eliminao dos produtos de degradao. Os principais processos siolgicos que ocorrem no trato GI so a digesto, a secreo, a motilidade e a absoro.

A. DIGESTO
O alimento ingerido pela boca na forma de grandes partculas contendo macromolculas que no conseguem ser absorvidas no corpo. A digesto o processo que converte os nutrientes dos alimentos em produtos capazes de serem absorvidos pelas clulas da mucosa. A digesto inclui processos fsicos (p. ex., mastigao, contraes GI), que trituram o alimento, o misturam com as secrees digestivas e o propelem ao longo do canal alimentar, e processos qumicos (p. ex.,

C. MOTILIDADE
As secrees e o contedo luminal so propelidos da boca at o nus e misturados por um processo denominado motilidade, devido a contraes coordenadas do msculo liso. As clulas musculares lisas possuem um potencial de membrana em repouso (pequeno excesso de carga negativa) no seu interior, em conseqncia da atividade de bombas presentes na membrana plasmtica. Quando uma clula despolarizada, essa diferena

DOENA GASTRINTESTINAL

291

Boca Dentes Palato Lngua Glndulas salivares

Est indicado o tempo levado pela primeira parte de uma refeio para alcanar as diversas partes do canal aps a deglutio

Faringe Esfago Atraso de 3 s Fgado Ducto biliar

[A parte final da refeio leva 3 a 5 h para deixar o estmago]

Estmago Fundo gstrico Esfncter cardioesofgico

Vescula biliar Ducto pancretico Esfncter de Oddi 1 a 5 min Pncreas 6,5 h

Corpo gstrico Esfncter pilrico Parte pilrica 9,5 h

Intestino delgado Transverso Descendente Ascendente Duodeno Jejuno leo Valva ileocecal

Intestino grosso Clon Ascendente Transverso Descendente Plvico ou sigmide Ceco Apndice Reto

4,5 h 5,5 h

Plvico ou sigmide 12 a 24 h Canal anal e esfncteres nus O reto normalmente est vazio, exceto imediatamente antes da defecao

Fig. 13.1 Progresso do alimento ao longo do canal alimentar. O alimento sofre alteraes tanto mecnicas quanto qumicas para torn-lo apropriado para absoro e assimilao. (Modicado e reproduzido,
com autorizao, de Mackenna BR, Callander R: Illustrated Physiology, 5a ed., Churchill Livingstone, 1990.)

de potencial transitoriamente anulada, gerando um sinal que (1) deagra eventos no interior da clula, levando ao deslizamento dos lamentos de actina e de miosina, e (2) propagado para clulas adjacentes, determinando a resposta coordenada da contrao muscular. A despolarizao de uma clula pode ocorrer espontaneamente ou em resposta a um estmulo neural ou hormonal, dependendo das caractersticas especcas das diferentes clulas. O msculo liso GI exibe diferenas nas suas propriedades contrteis em diferentes regies do trato. Ocorrem despolarizaes ondulantes em ondas lentas em algumas reas, enquanto so observadas despolarizaes rpidas picos de onda em outras reas. Cada tipo ocorre em uma freqncia intrnseca caracterstica e tambm pode ser deagrado por estmulos especcos, como estiramento, inuxo neuronial ou hormnios. Surtos curtos de picos de onda produzem

atividade motora fsica, enquanto surtos mais longos causam contrao muscular tnica. A contrao tnica ocorre nos esfncteres (comportas que s permitem o prosseguimento do movimento pelo trato GI durante o relaxamento). A atividade eltrica fsica ocorre nas regies intercaladas do trato GI (entre os esfncteres).

D. ABSORO
Os produtos da digesto (aminocidos, pequenos peptdios, monossacardios, cidos graxos) so retidos no organismo pelo processo de absoro. As molculas absorvidas podem passar atravs (via transcelular) ou entre (via paracelular) as clulas epiteliais que revestem o intestino para penetrar no sangue circulante ou no sistema linftico. Em geral, esse transporte

292

CAPTULO 13

Fig. 13.2 Estrutura esquemtica de parte do trato digestivo com vrios componentes possveis. (Redesenhado e
reproduzido, com autorizao, de Bevelander G: Outline of Histology, 7a ed., Mosby, 1971.)

Taxa Concentraes de ons Osmode fluxo mEq/l lalidade ml/dia Na+ K+ Cl HCO3 mOsm/kg 9.000 60 15 60 15 Varivel

3.000 1.000 100 Capacidade de absoro do clon (3 a 4 l/dia)

140 140

6 100 8 60 15

30 70 30

Isotnica Isotnica Isotnica

40 90

Fig. 13.3 Taxas dirias aproximadas de uxo e constituintes inicos do lquido que segue seu trajeto por diferentes nveis do intestino. (Reproduzido, com autorizao, de Fine KD, Krejs GJ,
Fordtran JS: Diarrhea. In: Gastrointestinal Disease, 4a ed., Sleisenger MH, Fordtran JS [editores]. Saunders, 1989.)

pode ser efetuado por um mecanismo passivo, que no depende de energia, abaixo de um gradiente eletroqumico (de carga eltrica ou de concentrao), ou por um processo ativo, que necessita de energia e que ocorre contra um gradiente eletroqumico. O transporte passivo pode ocorrer por difuso simples (movimento molecular aleatrio) de molculas sem carga eltrica, que atravessam facilmente a camada lipdica da membrana plasmtica. Dessa maneira, os cidos graxos de cadeia curta so absorvidos no intestino delgado. As molculas com carga eltrica que no podem atravessar a membrana plasmtica difundem-se atravs de canais especializados (protenas transmembrana) situados dentro da membrana apical e basolateral das clulas epiteliais. Por exemplo, a gua absorvida por

difuso atravs de canais de gua ou aquaporinas no intestino delgado. Algumas molculas que so absorvidas por difuso ligam-se a protenas transportadoras na membrana plasmtica, que facilitam sua transferncia para o interior da clula (difuso facilitada). Por exemplo, a frutose absorvida nas clulas epiteliais do intestino delgado por difuso facilitada atravs do transportador GLUT-5 na membrana apical. O transporte ativo necessita de energia metablica. Existem duas classes de transporte ativo. No transporte ativo primrio, a prpria molcula de transporte hidrolisa o trifosfato de adenosina (ATP). Um exemplo de transporte ativo primrio a Na-K ATPase encontrada na membrana basolateral das clulas epiteliais intestinais, que expulsa trs ons Na+ das clulas em troca de dois ons K+, que so bombeados para o interior da clula. Esse transporte desigual de ons gera um potencial transmembrana (internamente negativo, isto , o transporte eletrognico). No transporte ativo secundrio, o prprio transportador no hidrolisa o ATP; o transporte depende de um gradiente eletroqumico que foi estabelecido pelo transporte ativo primrio. A NaK ATPase mantm uma baixa concentrao intracelular de Na+ e um potencial negativo interno nas clulas epiteliais, assegurando, assim, o gradiente eletroqumico para que ocorra transporte ativo secundrio de muitas molculas absorvidas. Por exemplo, a glicose absorvida contra um gradiente de concentrao atravs da membrana apical das clulas epiteliais no intestino delgado, por um transporte ativo secundrio com ons Na+ pelo transportador SGLT1. Dois ons Na+ so transportados abaixo de seu gradiente eletroqumico (gerado pela Na-K ATPase), arrastando uma molcula de glicose. Para grandes molculas como as protenas, o transporte ocorre por extrao e fuso da membrana de vesculas com a membrana plasmtica. Esses processos so denominados endocitose (captao nas clulas epiteliais) e exocitose (sada das clulas epiteliais).

DOENA GASTRINTESTINAL Alm dos principais papis do trato GI relacionados com a digesto e a absoro, o trato digestivo tambm desempenha outras funes, que so essenciais para a manuteno da sade e da homeostasia.

293

trs alas) so secretados no lmen do trato GI com muco. Entre seus numerosos efeitos, parecem promover a cura das leses da mucosa.

F. REGULAO DO EQUILBRIO HIDRELETROLTICO E. DEFESA

A mucosa do trato GI representa a maior superfcie do corpo exposta ao ambiente, e o intestino, a exemplo da pele, precisa proteger o corpo do ambiente externo. As defesas envolvem a proteo contra toxinas, bactrias e vrus ingeridos, bem como contra as bactrias e toxinas que normalmente existem no intestino grosso (Quadro 13.2). A magnitude do problema ilustrada pela observao de que existem mais clulas bacterianas no clon humano do que clulas no corpo inteiro. O processo de defesa envolve dois mecanismos: 1. Defesa imunolgica o sistema imune da mucosa ou tecido linfide associado ao intestino (GALT) constitudo pelas placas de Peyer (agregados de clulas linfides no intestino delgado) e por populaes difusas de clulas imunes da mucosa (Fig. 13.4). O GALT protege contra bactrias, vrus e toxinas e assegura o desenvolvimento de tolerncia a substncias dietticas potencialmente imunognicas e a bactrias. 2. Defesa no-imunolgica esses mecanismos incluem a secreo de lquido gstrico e intestinal, eletrlitos e muco e as junes rmes entre as clulas epiteliais. As secrees neutralizam e removem as bactrias e macromolculas potencialmente lesivas, enquanto as junes rmes impedem a sua entrada nos tecidos. Certos peptdios secretados no lmen intestinal contribuem para a defesa e a cura. As defensinas so peptdios antimicrobianos secretados pelas clulas epiteliais no intestino. Esses peptdios perfuram as paredes celulares das bactrias e impedem a colonizao do intestino delgado. Os peptdios em trevo (em O intestino delgado recebe diariamente 8 a 9 de lquido com eletrlitos e secreta mais 1 e eletrlitos por dia. A maior parte do lquido absorvida. Por conseguinte, necessrio que a secreo e a absoro sejam reguladas para manter o equilbrio. O aumento da secreo ou a diminuio da absoro provocam diarria, que pode ser fatal devido perda hidreletroltica.

G. EXCREO
Os produtos alimentares no-digeridos, as bactrias e certos metais pesados (p. ex., cobre e ferro excretados na bile) so excretados nas fezes.

AUTO-AVALIAO
4. Quais as principais funes do trato GI? 5. Descreva as quatro principais camadas observadas em um corte transversal atravs do trato GI. 6. Quais os volumes de lquido transferidos diariamente para dentro e para fora do trato GI? 7. Descreva os mecanismos gerais de transporte de eletrlitos atravs das clulas epiteliais. 8. Descreva o mecanismo de defesa do trato GI.

Quadro 13.2 Mecanismos de defesa do trato GI (e caractersticas de sua estrutura e funo)

Formas de defesa Defesa por cido Produo de muco Produo de bicarbonato (mar alcalina) Produo de prostaglandinas Junes ntimas Bicarbonato do pncreas Defesa contra a infeco Sistema imune secretor Rpida renovao dos entercitos Flora colnica normal Vilosidades com proliferao celular nas criptas e liberao das clulas nos pices Formao de junes ntimas Abertura do ducto pancretico no duodeno Resposta da secretina ao cido gstrico Mecanismo para transcitose Adaptaes estruturais Grande nmero de clulas caliciformes secretoras de muco Adaptaes funcionais Expresso do gene da mucina Mecanismo de defesa Impede o contato direto do cido com o epitlio Neutraliza qualquer cido que lese o epitlio Atenua a produo de cido Impede a leso do epitlio Neutraliza o cido que deixa o estmago Estende para o lmen do trato GI a proteo da imunidade hematognica Limita as conseqncias da infeco dos entercitos Impede a invaso ou a colonizao por microrganismos patognicos Glndulas gstricas contendo clulas parietais Mltiplos controles humorais da secreo de cido (histamina, acetilcolina e gastrina) Mata os microrganismos patognicos ingeridos

cido gstrico

294

CAPTULO 13 ao existente na medula espinhal. Possui neurnios sensoriais ou aferentes (algumas vezes denominados neurnios aferentes primrios intrnsecos [IPAN]), que recebem informaes do ambiente (p. ex., pH intestinal, osmolalidade, estiramento da parede), interneurnios (os conectores) e neurnios secretomotores ou eferentes, que controlam muitos tipos celulares para estimular ou inibir a motilidade, a secreo, a absoro e a funo imune do trato GI. Dessa maneira, o sistema nervoso entrico pode regular o trato GI de modo reexo, sem o inuxo do SNC. Por essa razo, freqentemente designado como pequeno crebro. Os neurnios entricos utilizam muitos neurotransmissores, mais notavelmente neuropeptdios. O grau com que o SNC regula o sistema nervoso entrico varia de acordo com a regio. As funes caractersticas das estruturas derivadas do intestino anterior embrionrio (p. ex., peristaltismo do esfago, relaxamento do esfncter esofgico inferior, acomodao e peristaltismo gstrico, funo do msculo esfncter do piloro) dependem do controle do SNC. Entretanto, as funes das estruturas derivadas dos intestinos mdio e posterior embrionrios (p. ex., peristaltismo intestinal e secreo mucosa) podem prosseguir na ausncia de impulso do SNC. A importncia clnica do sistema nervoso entrico observada em sndromes clnicas nas quais ocorre perda de sua funo, que pode ser observada em vrios nveis. Na acalasia esofgica, por exemplo, em conseqncia de defeitos do sistema nervoso entrico, o corpo do esfago encontra-se relaxado, enquanto o esfncter inferior sofre contrao tnica, tornando difcil ou at mesmo impossvel a ingesto de alimento. De forma semelhante, a perda de funo do sistema nervoso entrico em sndromes de pseudo-obstruo do intestino delgado ou doena de Hirschsprung no clon tem graves conseqncias clnicas, incluindo dor abdominal, distenso e risco de perfurao intestinal catastrca.

Clulas caliciformes

Linfcitos B Linfcitos T Plasmcitos Macrfagos Mastcitos Eosinfilos

Lmina prpria

Clulas epiteliais intestinais Linfcitos intra-epiteliais

Intestino Vilosidades Lmen Glndula mamria Colo do tero Vagina tero Circulao Tecido linfide associado aos brnquios

Placa de Peyer Linfonodo mesentrico

Linfa no ducto torcico

Neurnio sensorial

Clula-alvo

Fig. 13.4 Caractersticas sistmicas e locais da imunologia intestinal. (Reproduzido, com autorizao, de Kagnoff M: Immunology and disease of the gastrointestinal tract: Em: Gastrointestinal Disease, 4a ed., Sleisenger MH, Fordtran JS [editores]. Saunders, 1989.)

Neural

Interneurnio Neurnio motor Neurotransmissor Clula sensorial

MECANISMOS DE REGULAO DO TRATO GI

Os processos de motilidade, secreo, digesto e absoro encontram-se sob estreita regulao siolgica por nervos, hormnios e substncias parcrinas (Fig. 13.5).

Endcrino

Hormnio

Clulaalvo

A. CONTROLE NEURAL
A inervao do GI possui dois componentes. 1. Inervao intrnseca pelo sistema nervoso entrico o sistema nervoso entrico a terceira diviso do sistema nervoso autnomo (Fig. 13.6). O neurnio entrico possui o corpo celular no interior da parede do trato GI e, portanto, intrnseco ao intestino. O sistema nervoso entrico compreende uma srie de plexos nervosos ganglionares, que se estendem do esfago at o reto, organizados em dois componentes principais: o plexo mioentrico, ou plexo de Auerbach, situado entre as camadas da tnica muscular externa, e o plexo submucoso ou plexo de Meissner, localizado na submucosa. O sistema nervoso entrico muito extenso e contm um nmero de neurnios igual

Circulao

Parcrino

Clula sensorial

Clulaalvo

Agente parcrino

Fig. 13.5 Mecanismos neurais, endcrinos e parcrinos de controle do trato GI.

DOENA GASTRINTESTINAL
Plexo mioentrico Msculo circular Plexo muscular profundo Plexo submucoso Msculo longitudinal Interneurnios

295

Neurnios sensoriais (mecanorreceptores, quimiorreceptores)

Plexo viloso

Plexo periglandular

Neurnios secretomotores

Fig. 13.6 Sistema nervoso entrico. Esquerda: o sistema nervoso entrico do intestino delgado mostra que os neurnios entricos esto organizados em dois plexos nervosos, o plexo submucoso e o plexo mioentrico, juntamente com outros plexos, incluindo o plexo muscular profundo, o plexo periglandular e o plexo viloso. (Reproduzido, com autorizao, de Costa M, Furness JB, Llewellyn-Smith IJ: Histochemistry of the enteric nervous system: Em: Physiology of the Gastrointestinal Tract, 2a ed., Johnson LR [editor]. Raven Press, 1987.) Direita: o sistema nervoso entrico inclui neurnios

sensoriais, interneurnios e neurnios motores. Existem arcos reexos complexos no sistema nervoso entrico.

2. Inervao extrnseca por nervos parassimpticos e simpticos os neurnios extrnsecos que inervam o trato GI possuem corpos celulares fora da parede intestinal e asseguram uma comunicao bidirecional entre o crebro e o intestino (eixo crebro-intestino) (Fig. 13.7). Essa comunicao pode regular a funo do sistema nervoso entrico ou controlar diretamente a atividade de outros tipos de clulas. Na inervao parassimptica, o nervo vago (X) inerva o esfago, o estmago, a vescula biliar, o pncreas e a primeira parte do intestino, ceco e clon proximal. O nervo plvico da medula espinhal sacral inerva o clon distal e o reto. Os corpos celulares pr-ganglionares no bulbo (vago) ou na parte sacral da medula espinhal (nervo plvico) projetam bras para alguns neurnios entricos na parede intestinal, que, portanto, constituem, em certo sentido, nervos parassimpticos ps-ganglionares. Os nervos pr-ganglionares utilizam a acetilcolina como neurotransmissor, que ativa os receptores nicotnicos nos neurnios entricos. Os neurnios entricos ps-ganglionares utilizam a acetilcolina (atuando em receptores muscarnicos) e os neuropeptdios como neurotransmissores. A estimulao parassimptica pode estimular e inibir as funes GI. Na inervao simptica, os nervos simpticos pr-ganglionares surgem dos corpos celulares na parte torcica da medula espinhal e projetam bras para os gnglios pr-vertebrais (gnglio celaco, gnglio mesentrico superior e inferior). Liberam acetilcolina como neurotransmissor, que interage com receptores nicotnicos nos nervos ps-ganglionares. As bras psganglionares inervam alguns neurnios entricos ou inervam diretamente clulas efetoras no trato GI, como as clulas musculares lisas vasculares. A norepinefrina constitui o principal neurotransmissor ps-ganglionar. A inervao simptica freqentemente inibitria para as funes GI. Quanto aos nervos sensoriais extrnsecos, os tratos parassimptico e simptico tambm possuem bras sensoriais que se estendem do intestino at os corpos celulares localizados nos gnglios nodosos e gnglios da raiz dorsal, respectivamente. A seguir, os corpos celulares nos gnglios nodosos e da raiz dorsal projetam bras para o tronco enceflico (a partir dos gnglios

nodosos) ou medula espinhal (a partir dos gnglios das razes dorsais). As bras nervosas sensoriais na parede do trato GI detectam o pH da mucosa e a osmolalidade e podem responder a aminocidos ou glicose, temperatura, tenso e toque. Dessa maneira, os nervos sensoriais extrnsecos detectam alteraes no ambiente do intestino e deagram reexos centrais que iniciam mudanas secretomotoras para manter a homeostasia normal. Os nervos sensoriais extrnsecos tambm contribuem para a inamao e a dor GI. As terminaes nervosas sensoriais na parede do intestino detectam estmulos qumicos e mecnicos nocivos, incluindo cido, agentes inamatrios e distenso. Esses estmulos desencadeiam a liberao dos neuropeptdios, da substncia P e do peptdio relacionado com o gene da calcitonina, a partir das terminaes dos nervos sensoriais na parede intestinal, onde induzem extravasamento das protenas plasmticas e inltrao de granulcitos e vasodilatao arteriolar, causando inamao neurognica. Os mesmos estmulos induzem a liberao de neuropeptdios a partir das projees centrais desses neurnios, onde participam na transmisso da dor. necessria a realizao de mais pesquisa para denir os mecanismos da inamao neurognica e da dor GI.

B. CONTROLE HORMONAL
Os hormnios so mensageiros transportados pelo sangue, liberados por clulas ou glndulas endcrinas na circulao, que os transporta at clulas-alvo distantes (Fig. 13.5). Esse mecanismo de regulao endcrina foi descoberto no trato GI em 1902, quando Bayliss e Starling identicaram o hormnio secretina no intestino delgado e demonstraram que ele estimula a secreo do pncreas excrino. Desde ento, foram identicados inmeros hormnios em todas as regies do trato GI. Nesse aspecto, o trato GI o maior rgo endcrino. Os hormnios GI possuem diversas caractersticas em comum. So secretados por clulas endcrinas que esto distribudas por toda a mucosa do estmago e do intestino, em lugar de estarem concentradas em glndulas especializadas. Essa distribuio difusa torna a sua puricao uma tarefa

296

CAPTULO 13
Parassimptico
Os neurnios da diviso parassimptica autnoma projetam-se do bulbo e das regies sacrais da medula espinhal

Simptico
Os neurnios da diviso simptica autnoma projetam-se dos segmentos torcicos e primeiro lombar da medula espinhal para o intestino

Bulbo
(Complexo vagal dorsal)

Nervos vagos Bulbo

Gnglio cervical superior 1 2 3

Parte sacral da medula espinhal Nervos plvicos

Regio toracolombar

Gnglio pr-vertebral
1. Celaco 2. Mesentrico superior 3. Mesentrico inferior

Nervo vago ou plvico Pr-ganglionar Ps-ganglionar (entrico)

ACh

(nicotnico)

Gnglio pr-vertebral (nicotnico) Nervo ACh esplncnico Pr-ganglionar Ps-ganglionar

NE

ACh (muscarnico) peptdio Intestino Intestino

Fig. 13.7 A inervao extrnseca do trato GI pelos nervos parassimpticos e simpticos. Os nervos parassimpticos pr-ganglionares do bulbo e da parte sacral da medula espinhal projetam bras nos nervos vagos e plvicos, respectivamente, at a parede do trato GI e inervam neurnios entricos que atuam como nervos parassimpticos psganglionares. Os nervos simpticos pr-ganglionares projetam bras das regies toracolombares da medula espinhal para os gnglios pr-vertebrais, onde inervam nervos simpticos ps-ganglionares que se projetam para o trato GI. Tanto os nervos pr-ganglionares parassimpticos quanto os simpticos liberam acetilcolina (ACh), que ativa os receptores nicotnicos nos nervos ps-ganglionares. Os nervos parassimpticos ps-ganglionares liberam acetilcolina e peptdios, enquanto os nervos simpticos ps-ganglionares liberam norepinefrina (NE).

verdadeiramente herclea: foram necessrias centenas de quilogramas de intestino para isolar alguns miligramas de hormnio puro. Os hormnios GI so invariavelmente peptdios, e muitos desses peptdios esto presentes no apenas em clulas endcrinas, mas tambm em nervos do sistema entrico e do SNC (Quadro 13.3). Por conseguinte, desempenham uma dupla funo como hormnios e como neurotransmissores. Aps a ingesto de alimento, so observados nveis elevados de muitos hormnios GI na circulao. Quando administrados para reproduzir as concentraes plasmticas ps-prandiais, esses hormnios exercem mltiplos efeitos biolgicos, que incluem desde a estimulao da secreo de cido gstrico at a supresso do apetite. O papel siolgico de alguns hormnios GI foi claramente estabelecido pela demonstrao de que os antagonistas dos receptores de hormnios bloqueiam certos processos siolgicos. Todavia, em muitos casos, esses antagonistas no esto disponveis, e a importncia siolgica dos hormnios que no podem ser antagonizadas ainda no foi denida.

tes. As substncias parcrinas so liberadas por clulas sensoriais no-neuroniais e por neurnios e regulam a funo de clulas adjacentes, em lugar de inuenciar rgos distantes atravs de sua passagem para a circulao (Fig. 13.5 e Quadro 13.3). Entre os exemplos esto a histamina e a somatostatina, que so liberadas por clulas do estmago para controlar a secreo de cido, e a serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT]), que liberada no intestino delgado para controlar a atividade do nervo vago.

AUTO-AVALIAO
9. Quais so os trs mecanismos gerais de controle observados no trato GI? 10. Quais so os dois componentes do sistema nervoso entrico? 11. Quais so os trs tipos gerais de neurnio entrico? 12. Descreva a inervao parassimptica e simptica do trato GI. 13. Qual a relao entre o sistema nervoso entrico e o sistema nervoso central?

C. CONTROLE PARCRINO
Muitas substncias utilizadas para sinalizao intercelular so rapidamente removidas do lquido extracelular por captao em clulas adjacentes ou por degradao enzimtica. Essas substncias possuem meia-vida curta no lquido extracelular e, por conseguinte, so apenas capazes de regular clulas adjacen-

DOENA GASTRINTESTINAL Quadro 13.3 Produtos secretores do trato GI1

Produtos Hormnios verdadeiros Gastrina Aes siolgicas Estimula a secreo de cido e o crescimento das glndulas oxnticas da mucosa gstrica Estimula a contrao da vescula biliar, a secreo pancretica de enzimas e bicarbonato e o crescimento do pncreas excrino Estimula a secreo pancretica de bicarbonato, a secreo biliar de bicarbonato, o crescimento do pncreas excrino, a secreo de pepsina; inibe a secreo de cido gstrico e os efeitos trcos da gastrina Estimula a liberao de insulina; (inibe a secreo de cido gstrico) Estimula a motilidade gstrica e duodenal Inibe a secreo pancretica de bicarbonato e enzimas Eleva o nvel de glicemia? Inibe a liberao da maioria dos outros hormnios peptdicos Promovem o uxo sanguneo, aumentam a secreo de muco e de bicarbonato pela mucosa gstrica Estimula a secreo de cido gstrico Local de liberao Antro gstrico (e duodeno)

297

Estmulo para liberao Associao a doenas Peptdios, aminocidos, distenso, estimulao vagal Peptdios, aminocidos, cidos graxos de cadeia longa (cido) cido (gordura) Sndrome de Zollinger-Ellison, doena ulcerosa pptica

CCK

Duodeno e jejuno

Secretina

Duodeno

GIP Hormnios candidatos Motilina

Duodeno e jejuno

Glicose, aminocidos, cidos graxos Desconhecido Sndrome do intestino irritvel; gastroparesia diabtica

Duodeno e jejuno

Polipeptdio pancretico Enteroglucagon Parcrinos Somatostatina

Ilhotas pancreticas de Langerhans leo Mucosa do trato GI, ilhotas pancreticas de Langerhans Mltiplos

Protena (gordura e glicose) Glicose e gordura O cido estimula e o vago inibe a liberao Vrios

Clculos biliares

Prostaglandinas

Gastrite induzida por AINE e doena ulcerosa

Histamina Neurcrinos VIP

Glndula oxntica da mucosa Mucosa e msculo liso do trato GI Mucosa gstrica Mucosa e msculo liso do trato GI Clulas parietais do estmago Clulas caliciformes ao longo de toda a mucosa do trato GI

Desconhecido

Relaxa os esfncteres e o msculo circular do intestino; estimula a secreo intestinal e pancretica Estimula a liberao de gastrina Estimulam a contrao do msculo liso; inibem a secreo intestinal Liga-se vitamina B12 para facilitar a sua absoro Lubricao e proteo

Sistema nervoso entrico

Diarria secretora

Bombesina Encefalinas Outros produtos Fator intrnseco

Sistema nervoso entrico Sistema nervoso entrico

Secreo constitutiva

Destruio auto-imune resultando em anemia perniciosa Muco viscoso na brose cstica. Atenuao em alguns casos de lcera pptica Doena cido-pptica

Mucina

Irritao do trato GI

cido

Impede a infeco; inicia a digesto

Clulas parietais do estmago

Gastrina, histamina, acetilcolina, AINE (indiretamente)

1Os parnteses indicam componentes e efeitos menores.

298

CAPTULO 13 A Na+-K+ ATPase eletrognica contribui signicativamente para o potencial de membrana em repouso. Pouco se sabe sobre as propriedades eletrosiolgicas das clulas intersticiais de Cajal, em parte devido diculdade em isolar essas clulas para estudo. Tipicamente, o potencial de membrana em repouso das clulas musculares lisas varia com o tempo, sendo denominado ritmo de ondas lentas ou ritmo eltrico bsico. As ondas lentas ocorrem em uma freqncia de 3 a 5/min no estmago e 12 a 20/ min no intestino. As clulas intersticiais de Cajal estabelecem a freqncia das ondas lentas, que so transmitidas entre as clulas atravs de junes comunicantes. A amplitude das ondas lentas modulada por nervos e hormnios. Dependendo da amplitude das ondas lentas e da excitabilidade do msculo liso, as ondas lentas podem dar origem a potenciais de ao. Se a despolarizao da onda lenta atingir um limiar, ocorre a descarga de uma srie de potenciais de ao. Os potenciais de ao despolarizam a membrana das clulas musculares lisas e induzem um inuxo de ons Ca2+ para o citoplasma atravs dos canais de Ca2+ sensveis voltagem presentes na membrana plasmtica e das reservas intracelulares, produzindo contrao. O que desencadeia a ocorrncia de um potencial de ao? A presena de neurotransmissores ou hormnios liberados prximo s clulas musculares lisas altera os potenciais de membrana em repouso das clulas, de modo que as oscilaes no potencial de membrana (as ondas lentas) tm maior ou menor tendncia a atingir o limiar, iniciando um potencial de ao. Todavia, nem todas as ondas lentas induzem potenciais de ao e a conseqente contrao. A explicao reside no fato de que os neurnios motores inibitrios do trato GI so altamente ativos e, portanto, impedem a gerao de potenciais de ao e contraes. Os potenciais de ao e as contraes s podem ocorrer quando esses neurnios motores inibitrios so interrompidos por inuxo de interneurnios. Por conseguinte, a inibio tnica serve para controlar a excitabilidade inerente das clulas marca-passo.

Msculo liso GI
A. ESTRUTURA DO MSCULO LISO GI
As duas principais camadas musculares que controlam a motilidade do trato GI so a camada circular interna e a camada longitudinal externa da tnica muscular externa. Variam quanto sua espessura em diferentes regies do trato GI. Por exemplo, observa-se um espessamento do msculo no antro pilrico, onde as fortes contraes trituram o alimento para que possa penetrar no intestino delgado, bem como das camadas musculares que formam os esfncteres. A maior parte do msculo GI consiste em msculo liso, com exceo da faringe, de partes do esfago e do msculo esfncter externo do nus, que consistem em msculo estriado (esqueltico). O msculo liso GI assemelha-se ao msculo liso encontrado em outros rgos: as clulas fusiformes so reunidas em feixes por bainhas de tecido conjuntivo. As junes comunicantes (gap junctions) entre as clulas asseguram a rpida transferncia de sinais de uma clula para outra, de modo que a contrao dos feixes possa ocorrer de modo sincrnico. As clulas intersticiais de Cajal formam uma extensa rede de clulas estreladas nas camadas musculares do estmago e do intestino, que esto intimamente associadas s clulas musculares lisas e aos neurnios entricos (Fig. 13.8). Essas clulas podem desempenhar duas funes. Em primeiro lugar, transmitem a informao dos neurnios entricos para as clulas musculares lisas. Em segundo lugar, constituem as clulas marca-passo, que tm a capacidade de gerar o ritmo eltrico bsico ou as ondas lentas que constituem uma caracterstica do msculo liso GI. Os animais que carecem de clulas intersticiais de Cajal exibem uma motilidade GI acentuadamente anormal, incluindo esvaziamento gstrico defeituoso e estase intestinal ou leo. Os defeitos nas clulas intersticiais de Cajal podem estar associados a distrbios de motilidade nos pacientes, constituindo uma rea de pesquisa ativa.

B. ELETROFISIOLOGIA DO MSCULO LISO GI

As clulas musculares lisas do trato GI possuem um potencial de membrana em repouso de 40 a 80 mV em conseqncia das condutncias relativas dos ons K+, Na+ e Cl.

C. PROPRIEDADES MECNICAS DO MSCULO LISO GI

Podem-se observar vrios padres caractersticos de contrao no msculo liso GI. As contraes tnicas so mais bem representadas por esfncteres que atuam como valvas unidire-

Propagao de ondas lentas na rede de CIC Ativao espontnea da corrente marca-passo Rede de clulas intersticiais na regio de marcapasso

Conduo eletrotnica das ondas lentas Despolarizao e ativao dos canais de Ca2+ do tipo L

Clula muscular lisa

CIC intramuscular Impulso neural para a CIC e conduo para o msculo liso

Neurnio motor entrico Varicosidade

Fig. 13.8 Vista diagramtica das clulas intersticiais de Cajal (CIC) no intestino, mostrando a sua interao com os nervos entricos e as clulas musculares lisas.

DOENA GASTRINTESTINAL cionais, impedindo o movimento retrgrado de material de regies distais para regies mais proximais e facilitando, assim, o uxo em direo contrria boca. As partes proximais do estmago e a vescula biliar tambm exibem contraes tnicas. As contraes peristlticas so ondas de contraes que propelem os produtos da digesto ao longo do trato GI. O peristaltismo envolve a contrao do msculo liso mediada neuralmente do bolo alimentar no lado oral e o relaxamento mediado neuralmente do msculo no lado anal. Ocorre peristaltismo na faringe, no esfago, no antro pilrico, no intestino delgado e no intestino grosso. As contraes segmentares produzem segmentos contrados e curtos entre segmentos relaxados. Esses movimentos asseguram a mistura do contedo luminal com as secrees do trato GI e aumentam a exposio superfcie mucosa onde ocorre a absoro. A segmentao observada no estmago e no intestino. Os padres patolgicos de motilidade incluem espasmos, que consistem em contraes muito fortes e freqentemente dolorosas que ocorrem continuamente de modo desregulado, e o leo, caracterizado por acentuada reduo ou ausncia de atividade contrtil. Com freqncia, o leo resulta de irritao do peritnio em cirurgia, na peritonite e na pancreatite. So necessrias mais pesquisas para compreender os mecanismos dessas contraes anormais, o que poder resultar em progressos na terapia.

299

esfncter esofgico inferior particularmente importante, visto que controla a passagem do bolo alimentar no estmago e impede o reuxo do contedo gstrico para o esfago, onde pode causar leso da mucosa. Entre as degluties, o esfncter esofgico inferior est contrado, em grande parte por mecanismos colinrgicos vagais. Durante a deglutio, as bras inibitrias vagais asseguram o relaxamento do esfncter esofgico inferior, possivelmente devido liberao de neurotransmissores inibitrios dos nervos entricos, incluindo xido ntrico e peptdio intestinal vasoativo (VIP).

Reexo da deglutio
A deglutio comea por um processo voluntrio, que rapidamente se torna um mecanismo reexo involuntrio. Durante a fase oral voluntria da deglutio, a lngua empurra o bolo alimentar na parte posterior da boca, para dentro da orofaringe. Da em diante, o processo passa a ser involuntrio. Na fase farngea, o bolo alimentar estimula receptores tteis na faringe. Os sinais sensoriais passam pelos nervos glossofarngeo, vago e trigmeo at o centro de deglutio no bulbo e na ponte. Impulsos motores passam atravs de nervos cranianos para controlar o processo involuntrio, que propele o alimento para o esfago e impede a sua passagem pelas vias respiratrias. A respirao interrompida, e o palato mole empurrado para cima, fechando a abertura farngea da nasofaringe e impedindo a entrada do alimento nas aberturas internas das narinas. A lngua pressionada contra o palato duro, fechando a abertura oral na faringe. A glote tracionada sob a epiglote, que bloqueia a abertura da laringe. As cartilagens em torno da laringe so tracionadas, restringindo ainda mais a entrada do alimento no trato respiratrio. Quando todas as aberturas para a faringe so fechadas, uma onda de contrao muscular propele o alimento para a abertura do esfago. Quando o alimento alcana o esfago, o esfncter esofgico superior relaxa, aceitando o material, e, a seguir, fecha-se aps a passagem do bolo alimentar. A fase esofgica da deglutio comea quando o bolo alimentar passa pelo esfncter esofgico superior. Os receptores de estiramento vagais na parede do esfago detectam a distenso produzida pelo bolo alimentar e induzem um reexo vagovagal, durante o qual os nervos motores vagais induzem uma onda de contrao que se propaga ao longo do esfago, a uma velocidade de 3 a 5 cm/s. Esse movimento denominado peristaltismo primrio (Fig. 13.9). Quando a onda de peristaltismo primrio alcana o esfncter esofgico inferior, o esfncter relaxa-se para permitir a entrada do bolo alimentar no estmago. A distenso do esfago pelo bolo alimentar pode dar incio a uma outra onda de contrao, denominada peristaltismo secundrio. So necessrias ondas repetitivas freqentes de peristaltismo secundrio para esvaziar o esfago. Diversos hormnios e neurotransmissores, alimentos e frmacos podem afetar o tnus da presso do esfncter esofgico inferior. A importncia da motilidade orofarngea e seu controle so observados em pacientes que sofreram acidente vascular enceflico ou que apresentam demncia. A incapacidade de deglutio adequada freqentemente faz com que eles sejam incapazes de processar suas prprias secrees orais, resultando em aspirao do contedo oral para os pulmes, com desenvolvimento de pneumonia. Esse problema constitui uma causa comum de morte em indivduos com esses tipos de distrbios do SNC. O distrbio do tnus do esfncter esofgico inferior uma importante causa de reuxo esofgico, que se manifesta na forma de pirose.

AUTO-AVALIAO
14. Que tipo de atividade eltrica ocorre nos esfncteres e quais as suas conseqncias? 15. Quais so as funes das clulas intersticiais de Cajal? 16. Quais so os tipos gerais de contraes observadas no trato GI aps a ingesto de alimento?

OROFARINGE E ESFAGO
Anatomia e histologia
A orofaringe constitui a entrada para o trato GI durante a deglutio e para o trato respiratrio durante a respirao. Inclui as cordas vocais, que separam os dois tratos, e fornece a base estrutural para a fala. Grande parte da orofaringe revestida por epitlio pseudocolunar ciliado, de tipo respiratrio. O esfago um tubo oco (25 a 30 cm de comprimento, 2 a 3 cm de largura). A parede do esfago consiste em uma camada de clulas epiteliais, uma camada interna de msculo circular, um plexo nervoso mioentrico e uma camada externa de msculo longitudinal. A primeira tera parte do esfago composta de msculo estriado, o tero mdio consiste em mistura de msculo estriado e msculo liso, e o tero inferior constitudo exclusivamente de msculo liso. O esfago delimitado por um esfncter esofgico superior (espessamento distinto do msculo estriado circular) e por um esfncter esofgico inferior (anel de msculo liso de 3 a 4 cm que sofre contrao tnica). Os dois esfncteres geram pequenas zonas luminais de alta presso, enquanto o restante do lmen esofgico encontra-se em uma presso igual s cavidades corporais circundantes. Entre as degluties, os dois esfncteres esto fechados, impedindo a entrada de ar e de cido gstrico no esfago. A regulao do

300

CAPTULO 13
Deglutio a seco Em repouso Aps deglutio 100 mmHg 0 100 mmHg 0 2 100 mmHg 0 3 100 mmHg 0 4 Diafragma 5 EEI 6 100 mmHg 0 0 5s 100 mmHg 0

EES

Fig. 13.9 Peristaltismo primrio do esfago. Os traados mostram presses nas regies indicadas do esfago em repouso e em vrios momentos aps a deglutio. EES, esfncter esofgico superior; EEI, esfncter esofgico inferior. (Reproduzido, com autorizao, de Boron WF, Boulpaep EL [editores]. Medical Physiology. Saunders, 2003.)

AUTO-AVALIAO
17. Qual a diferena histolgica entre o tero proximal e os dois teros distais do esfago? 18. Quais as funes dos esfncteres esofgicos superior e inferior e como so regulados? 19. Descreva as trs fases do reexo da deglutio.

clordrico, e clulas principais, que secretam pepsinognio e fator intrnseco. O corpo gstrico um reservatrio, que serve como principal local da digesto gstrica. O antro pilrico a regio distal do estmago, que secreta o hormnio gastrina das clulas G. altamente muscular, tritura o alimento e regula o esvaziamento gstrico. Todas as regies do estmago secretam muco e bicarbonato.

Secreo de cido gstrico

O estmago secreta vrios produtos. Entre eles, o cido clordrico talvez seja o mais importante do ponto de vista siopatolgico. A secreo de cido pelas clulas parietais das glndulas gstricas segue um padro diurno basal, mas pode ser estimulada por diversos fatores, como pensar em alimentos, distenso do estmago e ingesto de protena.

ESTMAGO
Anatomia e histologia
O estmago um rgo glandular complexo protegido por dois esfncteres: o esfncter esofgico inferior e o esfncter do piloro (Fig. 13.10). A mucosa composta de glndulas simples, constitudas por uma cripta, colo e base, o que aumenta acentuadamente a rea de superfcie. Essas glndulas so revestidas por clulas epiteliais especializadas. O estmago pode ser dividido em vrias regies, com base na sua estrutura e funo. A crdia uma pequena regio localizada distalmente ao esfncter esofgico inferior, que no secreta cido. O corpo gstrico constitui a principal parte do estmago. As glndulas gstricas no corpo gstrico contm clulas parietais, que secretam cido

A. MECANISMOS MOLECULARES DA SECREO DE HCL

Os mecanismos pelos quais as clulas parietais secretam HCl no estmago foram intensamente estudados em virtude da importncia da secreo de cido na digesto e nos estados mrbidos. As clulas parietais tm forma piramidal. Suas membranas expressam uma H+-K+ ATPase, um transportador ativo primrio, responsvel pela secreo de HCl. As clulas parietais sofrem notvel alterao de seu aspecto quando estimuladas a secretar HCl (Fig. 13.11). No estado

DOENA GASTRINTESTINAL
Crdia Esfncter esofgico inferior Glndula oxntica da mucosa Piloro Corpo gstrico Cripta Antro

301

Fundo gstrico

Clula epitelial superficial

Clula mucosa do colo

Clula-tronco/regenerativa

Colo Mucosa Clula parietal (oxntica)

Base Glndula Clula principal Muscular da mucosa Glndula gstrica no corpo gstrico

Submucosa Clula endcrina

Fig. 13.10 Anatomia e histologia do estmago. (Reproduzido, com autorizao, de Boron WF, Boulpaep EL [editores].
Medical Physiology. Saunders, 2003.)

no-estimulado, as clulas caracterizam-se por uma rede tubulovesicular que contm a H+-K+ ATPase. Com a ativao, as membranas tubulovesiculares fundem-se com a membrana plasmtica, formando uma membrana canalicular com microvilosidades. Em conseqncia, ocorre um aumento de 50 a 100 vezes na rea da membrana apical, com insero de maior nmero de bombas de H+-K+ ATPase plasmtica. Esse rearranjo promove a secreo de HCl. A H+-K+ ATPase um heterodmero, constitudo de uma subunidade (a unidade cataliticamente ativa) e de uma subunidade (envolvida na localizao intracelular). A H+-K+ ATPase bombeia ons H+ da clula atravs da membrana apical, em troca de ons K+ (Fig. 13.11). Trata-se de um exemplo de transporte ativo primrio impulsionado pelo ATP, que bombeia ons H+ contra um enorme gradiente de concentrao (1 milho:1). A reentrada dos ons H+ na mucosa impedida por junes ntimas existentes entre as clulas. Os ons K+ que penetraram nas clulas sofrem reciclagem para o lmen ou penetram no lquido intersticial atravs de canais de K+. Para manter a eletroneutralidade, ocorre secreo passiva de ons Cl atravs da membrana apical para o lmen, por intermdio de canais de Cl, formando HCl. Os ons H+ secretados provm da H2O e do CO2, que formam H2CO3. A anidrase carbnica gera ons H+ para secreo e ons HCO3, que passam para o lquido intersticial com troca de ons Cl. Os ons Cl penetram contra o seu gradiente eletroqumico, impulsionados pelo euxo de HCO3 abaixo do gradiente eletroqumico. A secreo de

HCO3 no sangue forma a mar alcalina, que pode levar alcalose quando a secreo de ons H+ excessiva. O movimento de gua mantm o equilbrio osmtico em todas as regies. A compreenso dos mecanismos de secreo de HCl pelas clulas parietais permitiu o desenvolvimento dos inibidores da bomba de prton (IBP), uma classe de agentes que inibem a H+-K+ ATPase. Certos frmacos, como o omeprazol, um benzimidazol, so inativos em pH neutro; entretanto, quando acidicados (no estmago), ligam-se a grupos suldrila de resduos de cistena na superfcie externa da H+-K+ ATPase, inibindo irreversivelmente a atividade e bloqueando a hipersecreo de cido gstrico. Outros frmacos experimentais, denominados antagonistas da bomba de cido, interferem competitivamente na ligao dos ons K+, bloqueando a secreo de cido. Esses frmacos so amplamente utilizados para inibir e hipersecreo de cido gstrico, que provoca doena ulcerosa.

B. ESTIMULANTES E INIBIDORES DA SECREO DE HCL

Os trs principais estimulantes da secreo de ons H+ so a acetilcolina, a gastrina e a histamina, que estimulam a secreo de HCl e induzem alteraes caractersticas na forma das clulas parietais estimuladas. A acetilcolina liberada dos neurnios ps-ganglionares vagais ou entricos durante a alimentao. Liga-se aos receptores muscarnicos tipo M3 nas clulas parietais, estimulando a secreo de ons H+. A gastrina um hormnio peptdico de 17 ou 34 aminocidos,

302

CAPTULO 13
Em repouso Rede Membrana tubulovesicular canalicular com microvilosidades Estimulao

CI

H+ ATP

K+

K+ Lmen H2-R Histamina M3-R Acetilcolina Gastrina CCKB-R

CI

H+

K+

K+

cAMP Ca2+

H2O CO2 2K+

ATP

Ca2+ CI K
+

Espao intersticial 3Na+ K+

Fig. 13.11 Secreo de cido pelas clulas parietais. Em cima: com a estimulao, a rede tubulovesicular na clula parietal funde-se para formar uma extensa membrana canalicular com microvilosidades, aumentando a rea de superfcie. Embaixo: so demonstrados os mecanismos de secreo de HCl pelas clulas parietais, estimuladas pela histamina, acetilcolina e gastrina. Para abreviaturas, ver a legenda da Fig. 13.12.

que secretado pelas clulas G no antro gstrico durante a alimentao. A gastrina liga-se a receptores de colecistocinina (CCK) do tipo B nas clulas parietais, o que tambm estimula a secreo de ons H+. Tanto os receptores de acetilcolina quanto os de gastrina ativam as mesmas vias de transduo de sinais: ativao da fosfolipase C, resultando em gerao de trifosfato de inositol, que mobiliza o Ca2+ das reservas intracelulares, e diacilglicerol, que ativa a proteinocinase C. Como tanto a acetilcolina quanto a gastrina atuam atravs de vias intracelulares semelhantes, os efeitos combinados das duas so aditivos. A histamina uma substncia parcrina secretada por clulas semelhantes s clulas enterocromans e por mastcitos na mucosa do corpo gstrico durante a alimentao. A histamina liga-se a receptores H2 sobre as clulas parietais, ativando a adenililciclase e aumentando o cAMP. O cAMP ativa a proteinocinase A, que estimula a secreo de ons H+. A combinao de histamina e de acetilcolina ou gastrina pode aumentar a taxa de produo de cido em at 10 vezes os nveis basais, ou seja, um efeito muito maior do que a simples adio prevista pelos efeitos dos agonistas. Esse efeito conhecido como potencializao. A potencializao requer a ligao de duas molculas sinalizadoras diferentes a receptores que atuam atravs de diferentes mecanismos intracelulares. O aumento do Ca2+ intracelular e do cAMP ativa os canais de K+ na membrana apical das clulas parietais, promovendo, assim, o euxo de ons K+ da clula. Isso hiperpolariza a clula (interior mais negativo), promovendo a secreo de ons Cl atravs da membrana apical. O Ca2+ e o cAMP tambm aumentam a insero de canais de Cl e da H+-K+ ATPase

na membrana apical. Os efeitos combinados consistem em estimular a secreo de HCl. A gastrina tambm regula o crescimento do epitlio gstrico. A gastrina em excesso, produzida por certos tumores, provoca hiperproliferao das glndulas gstricas e das clulas parietais e secreo excessiva de cido gstrico. O excesso de cido no intestino delgado pode levar ulcerao da mucosa, esteatorria, em conseqncia da inativao das lipases pancreticas, e diarria. Essa afeco denominada sndrome de ZollingerEllison. A administrao excessiva de inibidores da bomba de prtons pode resultar em um pH luminal elevado e prolongado, o que estimula a hipersecreo de cido gstrico e o aumento de crescimento da mucosa. A seguir, a interrupo do tratamento farmacolgico resulta em rebote da produo de cido, devido ao contedo aumentado de clulas parietais e de clulas G. Alm dos mecanismos diretos pelos quais a acetilcolina, a gastrina e a histamina estimulam a secreo de HCl das clulas parietais, a acetilcolina e a gastrina tambm estimulam indiretamente a secreo atravs de sua ao sobre as clulas semelhantes s clulas enterocromans, promovendo a liberao de histamina que, por sua vez, estimula as clulas parietais. A importncia da histamina na secreo de ons H+ ilustrada por estudos com antagonistas dos receptores H2 de histamina, como a cimetidina. Esses frmacos no apenas inibem a secreo de ons H+ estimulada pela histamina, como tambm bloqueiam os efeitos da acetilcolina e da gastrina, conrmando, assim, a via indireta. So efetivos em virtude de sua capacidade de impedir a potencializao e so amplamente utilizados no tratamento da hipersecreo de cido gstrico.

DOENA GASTRINTESTINAL A somatostatina, um peptdio de 14 ou 28 aminocidos, um importante inibidor da secreo de cido gstrico. A somatostatina inibe diretamente a secreo de prtons ativando os receptores nas clulas parietais, que se acoplam com a inibio do cAMP. A somatostatina tambm inibe a secreo de gastrina e de histamina, o que inibe indiretamente a secreo de prtons. A somatostatina secretada pelas clulas D no antro e corpo gstricos. As clulas D no antro gstrico possuem contato direto com o lmen intestinal (clulas endcrinas abertas), assegurando um controle do contedo luminal. Os prtons presentes no antro estimulam a secreo de somatostatina, que atua como agente parcrino, inibindo a secreo de gastrina das clulas G adjacentes e, assim, reduzindo indiretamente a secreo de cido gstrico. Esse processo fornece um exemplo de regulao por retroalimentao negativa. As clulas D no corpo gstrico no tm contato com o lmen (clulas fechadas) e, portanto, no podem controlar a presena de prtons luminais. Na verdade, a secreo de somatostatina controlada por receptores H2 de histamina, que inibe a liberao. A inibio vagal da liberao de somatostatina promove a secreo de cido.

303

C. REGULAO INTEGRADA DA SECREO DE CIDO GSTRICO

A secreo de cido gstrico entre as refeies baixa. So observadas trs fases de secreo de cido durante a ingesto de alimentos (Fig. 13.12). A fase ceflica (cerca de 30% de

resposta) da secreo iniciada pela viso, olfato, paladar e deglutio do alimento. Esses estmulos ativam o ncleo motor dorsal do nervo vago no bulbo, resultando em descarga vagal, e os nervos motores parassimpticos. A estimulao tem vrias conseqncias. No corpo gstrico, os nervos ps-ganglionares liberam acetilcolina, que ativa diretamente as clulas parietais atravs dos receptores M3. A acetilcolina tambm induz a liberao de histamina das clulas enterocromans, o que estimula indiretamente a secreo de ons H+ pelas clulas parietais. No antro, a estimulao vagal induz a liberao do peptdio de liberao da gastrina das bras ps-ganglionares, que estimula a liberao de gastrina e, portanto, estimula indiretamente a secreo de ons H+. A acetilcolina tambm inibe a liberao de somatostatina pelas clulas D no corpo gstrico e no piloro, estimulando a secreo de ons H+. A fase gstrica (cerca de 70% de resposta) da secreo induzida por estmulos no estmago. Os nervos sensoriais vagais detectam a ocorrncia de distenso gstrica pelos alimentos e deagram um reexo vagovagal durante o qual os nervos motores vagais liberam acetilcolina no estmago, promovendo a secreo de cido. As protenas parcialmente digeridas e os aminocidos estimulam a liberao de gastrina das clulas G no piloro. As clulas G so clulas endcrinas de tipo aberto, que possuem uma borda em escova, permitindo, assim, a deteco direta do contedo do estmago. A seguir, a gastrina estimula a secreo de cido. A acidicao do piloro estimula a liberao de somatostatina, que inibe a secreo de cido por uma ala de retroalimentao negativa, como j foi descrito.

Lmen Corpo gstrico

Vago ACh

ACh M3-R Clula parietal Prtons CCKB-R G

H2-R cido Antro pilrico Peptona aminocidos Histamina

G
Clula D Clula G Clula ECL ACh

S-R GRP

ACh

GRP-R

ACh Sangue

Fig. 13.12 Regulao da secreo de cido gstrico por nervos e hormnios. Durante a fase ceflica da digesto, os nervos colinrgicos vagais estimulam diretamente as clulas parietais e induzem a liberao de histamina, que tambm estimula as clulas parietais. As bras vagais tambm liberam o peptdio de liberao da gastrina (GRP) no antro, induzindo a secreo de gastrina, que transportada na corrente sangunea para induzir a liberao de histamina e estimular as clulas parietais. Durante a fase gstrica da digesto, o alimento presente no estmago desencadeia reexos vagovagais e tambm estimula a secreo de gastrina. A acidicao do antro estimula a liberao de somatostatina, que inibe a liberao de gastrina e, portanto, a secreo de cido. (ACh, acetilcolina; G, gastrina; S, somatostatina; M3-R, receptor muscarnico 3; H2-R, receptor de histamina 2; CCKB-R, receptor de colecistocinina B; ECL, clula semelhante clula enterocromam; GRP-R, receptor do GRP; GRP, peptdio de liberao da gastrina.)

304

CAPTULO 13 cas. O complexo vitamina B12-haptocorrina penetra no duodeno, onde a haptocorrina digerida por proteases pancreticas. O fator intrnseco livre tambm penetra no duodeno e combina-se com a vitamina B12 em um ambiente menos cido do intestino delgado, formando um complexo resistente degradao para transporte at o leo. Receptores especcos presentes nas clulas epiteliais que revestem o leo ligam-se ao complexo vitamina B12-fator intrnseco, que captado nas clulas por endocitose. O complexo absorvido dissocia-se no interior das clulas epiteliais, e, a seguir, a vitamina B12 liga-se transcobalamina II, uma protena necessria para exocitose e transporte at o fgado. A destruio das clulas parietais por mecanismos auto-imunes acaba em decincia de vitamina B12 e anemia perniciosa, resultando em comprometimento da sntese das purinas e timinas, em que a vitamina B12 necessria. A nica terapia convel consiste em injees intramusculares regulares de vitamina B12.

Durante a fase intestinal, os produtos da digesto das protenas, ao penetrarem no intestino delgado, podem estimular a liberao de gastrina das clulas G no duodeno. Muitas substncias, particularmente as gorduras e o cido, estimulam a secreo de hormnios pelo intestino delgado, que inibem a secreo de cido gstrico. Os exemplos incluem a secretina e a colecistocinina. A infeco por Helicobacter pylori responsvel por quase todos os casos de doena ulcerosa gstrica e duodenal que no so produzidos por medicamentos (p. ex., frmacos semelhantes ao cido acetilsaliclico). A H. pylori reside na camada mucosa do estmago. Essa camada mucosa secreta urease, que converte a uria em CO2 e amnia. A amnia tampona o lquido circundante e protege o organismo contra o cido. A H. pylori tambm secreta protenas que desencadeiam respostas imunes, causando leso da mucosa. Cerca de 40% de todos os indivduos so infectados por H. pylori. Na maioria dos casos, a gastrite leve e no detectvel. Em algumas pessoas, a gastrite provoca inamao e ulcerao. A H. pylori tambm foi associada ao cncer gstrico.

MOTILIDADE GSTRICA
A. PADRES DE MOTILIDADE GSTRICA
Em termos de motilidade, as regies proximal e distal do estmago so distintas. O corpo gstrico um reservatrio para a digesto gstrica. Em cada deglutio, o estiramento do esfago induz um reexo vagovagal, que provoca relaxamento do corpo gstrico, preparando-se para receber o alimento, um fenmeno conhecido como relaxamento receptivo. Quando o alimento penetra no estmago, este se relaxa ainda mais para acomodar uma refeio de 1,5 sem qualquer aumento de sua presso, um fenmeno conhecido como acomodao, que envolve reexos vagovagais e entricos locais. Por conseguinte, o estmago desempenha uma funo de reservatrio para o alimento ingerido. O antro gstrico altamente muscular, e suas contraes servem para fragmentar o alimento em pedaos menores, facilitando, assim, a digesto. O esfncter do piloro controla a velocidade com que as contraes do antro propelem o alimento parcialmente digerido ou quimo para o duodeno. Durante o jejum, o antro relativamente quiescente, ocorrendo contraes fortes ocasionais a cada 75 a 90 min. Essas contraes intensas, de 5 a 10 min de durao, fazem parte de uma onda geral de contrao que se alastra por toda a extenso do trato GI durante o jejum: o complexo mioeltrico migratrio. A ingesto de alimento interrompe o complexo mioeltrico migratrio, e o antro passa a contrair-se freqentemente, em uma freqncia de trs contraes por minuto. Essas ondas lentas de contrao peristltica originam-se das clulas intersticiais de Cajal espontaneamente ativas na zona marca-passo, na metade do corpo gstrico, e alastram-se em direo ao antro. Quando o potencial de membrana das clulas musculares despolariza, atingindo o limiar, ocorre uma descarga de potenciais de ao. As contraes ocorrem durante a fase de plat do potencial de ao. A gastrina e a acetilcolina estimulam a contrao, aumentando a magnitude e a durao dos potenciais de ao.

Outras secrees gstricas

As clulas principais nas glndulas do corpo gstrico secretam pepsinognio, um precursor inativo (zimognio) da protease ativa, a pepsina. A acetilcolina constitui o principal estimulante da secreo de pepsinognio, embora outros fatores (p. ex., gastrina) tambm estimulem a secreo. Uma vez liberado no lmen do estmago, o cido gstrico e a pepsina preexistente convertem o pepsinognio em pepsina. A pepsina possui um pH timo de 3,0 e, portanto, ativa no estmago. Trata-se de uma endopeptidase que comea a degradao das protenas da dieta, liberando peptdios. Todavia, a pepsina responsvel por apenas 10% da digesto total das protenas. As mucinas so glicoprotenas de alto peso molecular secretadas por clulas mucosas das glndulas gstricas no corpo gstrico e antro. O arcabouo peptdico das mucinas densamente ocupado por cadeias laterais de carboidratos enriquecidas com grupos sulfato. As mucinas combinam-se com fosfolipdios, bicarbonato e gua, formando a camada de gel mucoso que adere superfcie das clulas epiteliais do estmago. Essa camada proporciona uma proteo fsica para as clulas epiteliais contra a leso causada pela triturao contrtil do alimento, bem como por substncias prejudiciais, como cido, pepsina e cidos biliares. A secreo de mucina estimulada pela acetilcolina e pela irritao da mucosa. As clulas epiteliais do corpo gstrico e antro secretam ons HCO3. Embora a secreo de HCO3 seja menor em comparao com a secreo de ons H+, o HCO3 desempenha um importante papel na defesa epitelial. Os ons HCO3 so retidos no gel de muco, formando uma camada inerte em proximidade ao epitlio, onde o pH de 7,0 em comparao com o pH de 1,0 a 3,0 no lmen. A acetilcolina e o cido intraluminal estimulam a secreo de HCO3. O fator intrnseco uma glicoprotena secretada pelas clulas parietais, cuja presena necessria para a absoro da vitamina B12. A vitamina B12 (cobalamina) no sintetizada nas clulas dos mamferos, e a nica fonte provm da dieta: carne, peixes e laticnios, no sendo encontrada nos vegetais nem nas frutas. No estmago, o cido e a pepsina liberam a vitamina B12 das protenas carreadoras dietticas. O ambiente cido propicia a ligao da vitamina B12 haptocorrina (fator R), uma glicoprotena produzida pelas glndulas salivares e pelas glndulas gstri-

B. ESVAZIAMENTO GSTRICO
Imediatamente aps uma refeio, o estmago pode conter at 1 de material, que se esvazia lentamente para o intestino delgado. A regulao do esvaziamento gstrico ocorre por alteraes na motilidade das partes proximal e distal do estmago, piloro e duodeno. O esvaziamento gstrico produzido por um aumento do tnus (presso intraluminal) na parte proximal do estmago, aumento na fora das contraes do antro, abertura do piloro e inibio das contraes segmentares duodenais.

DOENA GASTRINTESTINAL A velocidade de esvaziamento gstrico depende da composio qumica e fsica do quimo que penetra no duodeno, atravs da estimulao de vias tanto neurais quanto hormonais. O esvaziamento de slidos e de lquidos ocorre em diferentes velocidades: o esvaziamento dos lquidos rpido, enquanto o dos slidos s ocorre depois de uma fase de latncia. O cido, a gordura e as solues hiperosmolares que penetram no duodeno retardam o esvaziamento gstrico atravs da estimulao de mecanismos neuroniais e hormonais. Os neurnios sensoriais no duodeno, tanto vagais quanto espinhais, respondem a nutrientes, a ons H+ e ao contedo hiperosmolar do quimo. Os nervos motores vagais diminuem as contraes antrais, contraem o piloro e diminuem a motilidade gstrica proximal. Isso resulta em inibio (retardo) do esvaziamento gstrico por retroalimentao intestinal. O principal mediador vagal que estimula a contrao a acetilcolina. O VIP e o xido ntrico so mediadores neuroniais que inibem a contrao. Muitos hormnios liberados por clulas endcrinas no intestino delgado foram implicados na inibio do esvaziamento gstrico por retroalimentao. A secretina, cuja liberao estimulada pela presena de cido, inibe as contraes antrais e estimula a contrao do esfncter do piloro para retardar o esvaziamento. A colecistocinina, cuja liberao estimulada pela gordura, atua sobre receptores nos nervos sensoriais vagais, produzindo um reexo vagovagal que diminui o esvaziamento gstrico. A importncia do controle da motilidade gstrica pelo sistema nervoso reete-se na alta incidncia da sndrome do esvaziamento rpido (nuseas, distenso, rubor e diarria explosiva) que ocorrem em conseqncia de dismotilidade do estmago em alguns pacientes que foram submetidos a procedimentos cirrgicos, como gastrectomia parcial ou vagotomia no-seletiva.

305

VESCULA BILIAR
Anatomia e histologia
A vescula biliar um receptculo muscular com volume de cerca de 50 m em repouso, que se localiza na superfcie inferior do fgado. A vescula biliar est conectada ao sistema biliar heptico pelo ducto cstico, que leva ao ducto coldoco, cuja abertura na parte proximal do duodeno controlada pelo esfncter de Oddi. O ducto coldoco e o ducto pancretico unem-se habitualmente em um ponto proximal a esse esfncter.

Fisiologia
A. SECREO BILIAR
A bile, que produzida pelo fgado, ui pelo ducto heptico e penetra na vescula biliar atravs do ducto cstico. Na vescula biliar, armazenada at haver estimulao da contrao, expelindo o contedo de volta no ducto coldoco atravs do ducto cstico e, atravs do esfncter de Oddi, no duodeno. Os estmulos para a contrao da vescula biliar e o relaxamento do esfncter de Oddi necessrios para impulsionar o uxo biliar incluem tanto hormnios quanto impulsos neurais. A presena de gordura no intestino estimula a secreo do hormnio CCK das clulas I. O CCK provoca contrao da vescula biliar e relaxamento do esfncter de Oddi. Dependendo do tempo de permanncia na vescula biliar, a bile torna-se concentrada. A composio da bile ainda modicada pela produo de mucina sob o controle de prostaglandinas e pela saturao do colesterol da bile controlada, em parte, por estrognios. Os distrbios mais proeminentes da vescula biliar envolvem a formao de clculos biliares (ver discusso adiante).

AUTO-AVALIAO
20. Descreva os tipos celulares encontrados na mucosa do corpo e antro gstricos e indique os produtos de cada tipo. 21. Quais so as funes das partes proximal e distal do estmago? 22. Descreva a base inica da secreo de HCl pelas clulas parietais gstricas. 23. Cite um neurotransmissor, um hormnio e um agente parcrino que estimulem a secreo de cido pelas clulas parietais. 24. Cite um peptdio que inibe a secreo de cido pelas clulas parietais. 25. Descreva os mecanismos das fases ceflica, gstrica e intestinal da secreo de cido gstrico. 26. Cite dois tipos de frmacos com mecanismos distintos de ao, que podem ser utilizados no tratamento da hipersecreo de cido gstrico. 27. Qual a funo da clula parietal na absoro de vitamina B12? 28. Descreva dois processos pelos quais a mucosa gstrica protegida do cido no lmen. 29. Quais so os padres de motilidade no corpo e no antro gstricos? 30. Como a composio do bolo alimentar no lmen do intestino delgado afeta a velocidade do esvaziamento gstrico?

INTESTINO DELGADO
Anatomia e histologia
Podem ser distinguidas trs regies ao longo do intestino delgado de aproximadamente 5 m de comprimento. O esfncter do piloro marca o incio do duodeno, que , em grande parte, retroperitonial e xado em sua localizao. Devido a esse esfncter, o contedo gstrico normalmente penetra no duodeno em pequenos esguichos contendo diminutas partculas em suspenso. No duodeno, o contedo gstrico misturado com as secrees do ducto coldoco e ducto pancretico. Depois do duodeno, o intestino delgado passa a ser mvel, estando suspenso na cavidade peritonial por um mesentrio. Os dois quintos proximais so denominados jejuno. Os trs teros distais constituem o leo, que termina na valva ileocecal, no incio do intestino grosso. As numerosas vilosidades (projees da mucosa de aproximadamente 1 mm de altura) (Fig. 13.13) constituem o aspecto estrutural macroscpico mais notvel do intestino delgado. Cada vilosidade contm um nico ramo terminal das rvores arterial, venosa e linftica, que permitem a transferncia eciente para o sistema circulatrio das substncias absorvidas do lmen intestinal pelos entercitos (clulas epiteliais da superfcie). Ao microscpio, cada entercito exibe numerosas microvilosidades, isto , evaginaes da membrana plasmtica que aumentam ainda mais a rea da superfcie de absoro. As microvilosidades formam uma borda em escova voltada para o lmen intestinal. As criptas de Lieberkhn entre as vilosidades constituem os locais de proliferao celular. Uma clula-tronco multipotencial

306

CAPTULO 13
A Intestino delgado B Intestino grosso Haustraes

Pregas circulares (de Kerckring) Vilosidades

Pregas semilunares Epitlio de superfcie

Lmina prpria Cripta de Lieberkhn Muscular da mucosa Submucosa Msculo circular da camada muscular externa Msculo longitudinal da camada muscular externa

Cripta de Lieberkhn Lmina prpria Muscular da mucosa Submucosa Msculo circular da camada muscular externa Msculo longitudinal da camada muscular externa

Lactfero Ndulo linfide

Ndulo linfide (placa de Peyer)

Clula absortiva

Clula absortiva

Vilosidades

Clula caliciforme

Clula caliciforme

Clula endcrina entrica

Clula colunar microvacuolizada

Cripta

Clula-tronco/progenitora Cripta Clula endcrina entrica

Clula de Paneth

Clula-tronco/progenitora

Fig. 13.13 Anatomia e histologia do intestino delgado e do intestino grosso. (Reproduzido, com autorizao, de
Boron WF, Boulpaep EL [editores]. Medical Physiology. Saunders, 2003.)

ainda no identicada nas criptas serve como progenitor dos quatro tipos de clulas maduras da vilosidade: os entercitos; as clulas caliciformes, que secretam muco no lmen GI; as clulas enteroendcrinas, que secretam hormnios na corrente sangunea; e as clulas de Paneth, que produzem peptdios antimicrobianos e fatores de crescimento. Embora os outros tipos de clulas migrem pela vilosidade medida que se diferenciam, com tempo de sobrevida mdio de 4 a 6 dias, as clulas de Paneth permanecem nas criptas, onde ocorre secreo da maior parte do lquido e de eletrlitos no lmen GI pelos entercitos.

Digesto e absoro no intestino delgado

O intestino delgado constitui o principal local de digesto e de absoro dos nutrientes. Por conseguinte, apropriado rever todas as etapas da digesto no trato GI e, a seguir, considerar os mecanismos pelos quais esses nutrientes so absorvidos.

A. CARBOIDRATOS
Os carboidratos, que esto principalmente presentes na dieta na forma de polissacardios e dissacardios, devem ser digeridos a monossacardios para a sua absoro. As alfa-amilases nas

DOENA GASTRINTESTINAL secrees salivares e pancreticas clivam as ligaes -1,4 de glicose no interior de grandes polmeros de amido, produzindo fragmentos (di, tri e oligossacardios). As oligossacaridases e as dissacaridases presentes na borda em escova dos entercitos digerem pequenos fragmentos, produzindo os monossacardios, glicose, galactose e frutose. A glicose e a galactose, juntamente com os ons Na+, so absorvidas atravs da membrana apical dos entercitos pelo mesmo transportador, o SGLT1. Ocorre tambm captao passiva de gua, mantendo a osmolalidade em ambos os lados da membrana celular. A extruso do Na+ atravs da membrana basolateral pela Na+-K+ ATPase cria um gradiente eletroqumico de Na+ que impulsiona a absoro da glicose e da galactose contra seus gradientes de concentrao. A frutose absorvida na clula por difuso facilitada atravs da membrana apical por um transportador diferente, o GLUT-5. Todas as trs hexoses abandonam a clula por difuso facilitada atravs de um transportador comum, o GLUT2, localizado na membrana basolateral. A intolerncia lactose constitui o problema mais comum da digesto dos carboidratos. Resulta principalmente da reduo da atividade da lactase nos adultos. A lactase normalmente expressa em altos nveis no jejuno de recm-nascidos e lactentes. Em muitas partes do mundo, os nveis de lactase diminuem gradualmente aps o desmame. Entretanto, os nveis de lactase no diminuem signicativamente na maioria das populaes da Europa Ocidental. A atividade da lactase limita a velocidade de digesto da lactose na maioria dos adultos em outras regies do mundo. Se houver decincia de lactase, a lactose no-digerida no absorvida. A lactose no-absorvida retm gua no lmen para manter a osmolalidade do quimo equivalente do plasma. Essa reteno de lquido provoca dor abdominal (clicas), nuseas e diarria. A fermentao bacteriana da lactose na parte distal do intestino delgado e clon exacerba ainda mais esses sintomas. As mutaes no gene que codica o SGLT1 comprometem a absoro de glicose e de lactose em alguns pacientes. Os indivduos afetados desenvolvem diarria quando consomem acares que normalmente so absorvidos pelo SGLT1, devido a defeitos na absoro de Na+, de monossacardios e de gua. Em contraste, a frutose, que absorvida pelo GLUT-5, no provoca diarria.

307

pela Na+-K+ ATPase na membrana basolateral. Os dipeptdios e tripeptdios absorvidos so hidrolisados a aminocidos no interior dos entercitos por peptidases citoslicas independentes. Os aminocidos abandonam a clula atravs da membrana basolateral por intermdio de transportadores de aminocidos independentes de ctions. Os lactentes podem absorver as protenas por endocitose, proporcionando um mecanismo de transferncia de imunoglobulinas e, portanto, de imunidade passiva da me para o lho.

C. LIPDIOS
Os triglicerdios constituem cerca de 90% dos lipdios da dieta; o colesterol, os fosfolipdios, os esngolipdios, os cidos graxos e as vitaminas lipossolveis respondem pelo equilbrio. Os lipdios da dieta so inicialmente emulsicados por digesto mecnica (mastigao, contraes antrais, segmentao), produzindo minsculas gotculas que esto suspensas em meio aquoso. A digesto dos lipdios comea no estmago pela ao combinada da lipase lingual deglutida das glndulas salivares e da lipase gstrica secretada pelas clulas principais das glndulas gstricas no fundo. Essas lipases convertem os triglicerdios em cidos graxos e diglicerdios. A digesto dos lipdios ocorre, em sua maior parte, no duodeno e no jejuno. Os lipdios no lmen formam micelas em conseqncia das propriedades emulsicantes dos cidos biliares, fosfolipdios e das contraes de mistura do estmago e do intestino. A enzima mais importante na digesto dos lipdios a lipase pancretica. A lipase secretada como enzima ativa, porm a sua atividade total requer um pH alcalino e a sua ligao a um co-fator, denominado colipase. A pr-colipase tambm secretada no suco pancretico e convertida em colipase pela tripsina no lmen intestinal. A lipase s ativa na interface leo-gua das gotculas de triglicerdios. A colipase promove a ligao da lipase superfcie das micelas e, portanto, facilita a digesto. A lipase cliva as ligaes ster dos cidos graxos nas posies 1 e 3 do arcabouo de glicerol dos triglicerdios, liberando cidos graxos livres e um 2-monoglicerdio. A principal barreira absoro dos lipdios constituda pela camada inerte existente sobre a superfcie dos entercitos, que no se mistura facilmente com a massa de lquido no lmen intestinal, devido superfcie altamente convoluta do epitlio. Os cidos graxos de cadeia curta e de cadeia mdia, que so hidrossolveis, e os cidos graxos de cadeia longa, os monoglicerdios, os lisofosfolipdios e o colesterol nas micelas difundem-se atravs da camada inerte at a superfcie dos entercitos. A secreo de prtons cria um microambiente cido na superfcie dos entercitos e promove a protonao dos cidos graxos. Os cidos graxos protonados, os monoglicerdios, os lisofosfolipdios e o colesterol abandonam as micelas. Como no tm carga (protonados) e, portanto, como so lipossolveis, difundem-se facilmente na clula. Os cidos graxos com < 10 tomos de carbono de comprimento podem atravessar as clulas e penetrar diretamente no sangue circulante. A captao de cidos graxos de cadeia longa (e de alguns fosfolipdios) parece ser mediada por uma protena transportadora especializada de cidos graxos (protena de ligao de cidos graxos de membrana das microvilosidades). No interior do entercito, os cidos graxos de cadeia longa ligam-se a protenas de ligao de cidos graxos, que transportam os cidos graxos de cadeia longa recm-absorvidos at o retculo endoplasmtico agranular para reorganizao em triglicerdios com 2-monoglicerdios absorvidos. Os triglicerdios, os steres de colesterol e os fosfolipdios so combinados com protenas especcas no aparelho de

B. PROTENAS
As protenas que chegam ao intestino provm da dieta, bem como das clulas descamadas da mucosa. A digesto das protenas comea no estmago pela ao da pepsina; entretanto, a maior parte da digesto das protenas ocorre no lmen do duodeno e do jejuno pela ao de proteases pancreticas (tripsina, quimiotripsina, carboxipeptidases), produzindo pequenos oligopeptdios e aminocidos livres. As peptidases sobre a superfcie das clulas epiteliais intestinais so necessrias para a digesto de oligopeptdios maiores, liberando peptdios menores e aminocidos adicionais. Os dipeptdios e tripeptdios so absorvidos nos entercitos por co-transporte ativo secundrio com ons H+ pelo co-transportador de oligopeptdios, PepT1. Os ons H+ no lmen so supridos por um transportador de Na+-K+ na membrana apical. A captao de aminocidos a partir do lmen ocorre atravs de vrios transportadores diferentes. Cada transportador especco para vrios grupos de cadeias laterais: cido, bsico, neutro e imino. A captao da maioria dos aminocidos nos entercitos est acoplada a um co-transporte com ons Na+, que impulsionado

308

CAPTULO 13 permeveis (mais ntimas) no leo e no clon. Os ons maiores e solutos orgnicos tm o seu movimento mais restrito atravs das junes rmes. O jejuno constitui o principal local de absoro de ons Na+. A absoro de Na+ principalmente transcelular, atravs de cotransporte com nutrientes (acares, aminocidos) ou atravs da troca de Na+-K+. Existe tambm uma absoro paralela de Na+ e Cl por via paracelular. Os ons HCO3 so secretados na parte proximal do duodeno; entretanto, no jejuno, o HCO3 e os ons Cl so absorvidos em grandes quantidades. No leo, o HCO3 secretado, enquanto o Cl absorvido. A absoro de ons K+ do lmen do intestino delgado ocorre principalmente por transporte paracelular passivo. O transportador de glicose acoplado ao Na+ (SGLT1) na membrana apical do intestino delgado capta dois ons Na+ com cada molcula de glicose. Essa propriedade essencial para o desenvolvimento de solues de reidratao orais teraputicas ecazes contendo glicose, Na+, Cl e HCO3 para aumentar a captao de gua e de eletrlitos durante a diarria grave (p. ex., clera). A absoro de eletrlitos e de gua regulada por hormnios e por neurotransmissores. Por exemplo, a angiotensina II e a aldosterona, que so produzidas e liberadas durante a desidratao, promovem a absoro de NaCl no intestino.

Golgi dos entercitos e acondicionados em quilomcrons, que so exportados a partir da membrana basolateral da clula. Os quilomcrons penetram no sistema linftico atravs dos grandes canais intra-endoteliais e, subseqentemente, passam para a corrente sangunea. Durante a sua circulao relativamente breve, so parcialmente lipolizados por lipases de superfcie celular e adquirem mais componentes proticos. O fgado constitui o principal destino dos remanescentes de quilomcrons. interessante observar que os quilomcrons servem como transportadores primrios de vitaminas lipossolveis na circulao.

D. LQUIDOS E ELETRLITOS
O intestino delgado constitui o principal local de absoro da gua. A gua entra e sai do lmen do intestino para manter o seu contedo isosmtico com o plasma. O transporte de gua em ambas as direes , portanto, passivo, sendo secundrio e proporcional ao movimento de ons (particularmente ons Na+ e Cl) e dos nutrientes. No intestino delgado, a absoro de gua maior nas clulas epiteliais maduras nos pices das vilosidades. A secreo de gua maior nas clulas imaturas, nas criptas das vilosidades. A passagem de gua (e de ons) ocorre, em sua maior parte, por transporte transcelular atravs das aquaporinas, uma famlia de canais de gua. Ocorre tambm algum transporte paracelular de gua e de ons. As clulas epiteliais que revestem o trato GI esto interconectadas por junes ntimas. As junes so um tanto permeveis, permitindo o movimento de alguma gua e pequenos ons entre o lmen e a mucosa por transporte paracelular. A resistncia das junes ntimas constitui um importante determinante do grau relativo de transporte transcelular, e essa resistncia varia em toda a extenso do intestino. As junes ntimas so mais permeveis no duodeno e no jejuno, tornando-se progressivamente menos

Secreo no intestino delgado

As clulas das criptas de Lieberkhn constituem importantes locais de secreo de eletrlitos e de gua. A Na+-K+ ATPase na membrana basolateral das clulas epiteliais cria os gradientes eletroqumicos para o transporte ativo secundrio e a difuso de outros ons. A captao de ons Na+, Cl e K+ no interior da clula mediada por um transportador de Na-K-2Cl na membrana basolateral (Fig. 13.14). Este um exemplo de transporte

Lmen 3Na+ CFTR CI CFTR CI cAMP cAMP + Ca2+ K cAMP

ATP

Na+

Lquido intersticial

2K+ Na+ K+ 2CI

Lmen

Lquido intersticial

Antgeno Anticorpo Receptor Mastcito

CI Histamina

CI

Acetilcolina

Neurnio da submucosa

Fig. 13.14 Mecanismos de secreo hidreletroltica pelas clulas epiteliais das criptas intestinais. Em cima: base inica da secreo de ons Cl e Na+. Embaixo: regulao da secreo hidreletroltica por neurnios da submucosa e mastcitos da lmina prpria. Os mastcitos ativados liberam histamina, que atua diretamente sobre as clulas epiteliais, ou que atua sobre os neurnios da submucosa, estimulando a liberao de acetilcolina, que, a seguir, atua sobre as clulas epiteliais.

DOENA GASTRINTESTINAL ativo secundrio: com a entrada de ons Na+, um gradiente eletroqumico impulsiona a captao de ons K+ e Cl contra gradientes eletroqumicos. Os ons K+ em excesso abandonam a clula atravs de canais de K+ basolaterais, que podem ser regulados pelo Ca2+ e cAMP. Os ons Cl difundem-se atravs da membrana apical dos entercitos e para o lmen intestinal atravs de um canal de Cl, que regulado pelo cAMP. Essa secreo eletrognica de ons Cl fornece uma pequena carga negativa para o lmen em relao ao lquido intersticial, o que impulsiona a secreo de ons Na+ por uma via paracelular. A gua segue por vias transcelular e paracelular para manter a isosmolalidade com o plasma. Por conseguinte, o resultado nal consiste na secreo de NaCl e de gua. A secreo hidreletroltica carrega os produtos bacterianos e as toxinas da superfcie do epitlio e, portanto, desempenha um papel na defesa da mucosa. Numerosas substncias, denominadas secretagogos, estimulam a secreo hidreletroltica tanto na sade quanto na doena (Fig. 13.14). Os secretagogos neurotransmissores do plexo submucoso incluem o VIP e a acetilcolina. Os secretagogos parcrinos incluem a bradicinina, a serotonina e os produtos das clulas imunes, como a histamina e as prostaglandinas. Alguns produtos das clulas imunes estimulam indiretamente a secreo atravs de uma ao sobre os neurnios da submucosa, induzindo a liberao de acetilcolina ou de VIP, que ento atuam sobre os entercitos, estimulando a secreo. Os secretagogos luminais incluem as toxinas bacterianas. A toxina da clera modica as protenas G e, dessa maneira, ativa permanentemente a adenililciclase e aumenta os nveis intracelulares de cAMP. A acentuada ativao dos canais de Cl apicais das clulas da cripta resulta em secreo macia de ons Cl e, em conseqncia, de gua e de ons Na+. Os pacientes com clera podem excretar 20 de diarria por dia, resultando em rpida desidratao e morte. Um tratamento ecaz e de baixo custo consiste em reidratao oral com solues contendo glicose. A glicose impulsiona o co-transportador de sdio-glicose, que transporta ambas as molculas para os entercitos e, com elas, cloreto e gua, contrabalanando, assim, a perda de lquido mediada pela toxina bacteriana. Como esses co-transportadores esto ausentes no clon, sua capacidade absortiva mxima (5 /dia) consideravelmente menor que a do intestino delgado (12 /dia). Um tipo de canal de ons Cl na membrana apical codicado pelo gene da brose cstica e denominado regulador de condutncia da brose cstica ou CFTR. O CFTR expresso em muitas clulas epiteliais por todo o corpo. A ocorrncia de mutaes no canal resulta em dobramento incorreto e degradao prematura da protena do canal. Observa-se uma diminuio na secreo de ons Cl e, em conseqncia, de ons Na+ e de gua. Nas vias respiratrias, o defeito resulta na produo de secrees espessas, que comprometem a ventilao.

309

ao. As ondas lentas so totalmente intrnsecas: so geradas dentro do intestino e dependem, provavelmente, dos potenciais de membrana instveis das clulas intersticiais de Cajal. A freqncia de descarga dos potenciais de ao depende da excitabilidade das clulas musculares, que inuenciada por hormnios circulantes, por nervos extrnsecos e pelo sistema nervoso entrico.

B. ATIVIDADE MECNICA DO MSCULO DO INTESTINO DELGADO

Durante os perodos de jejum, o intestino encontra-se em um estado quiescente. Entretanto, a cada 90 a 120 min, ocorrem surtos de potenciais de ao no msculo, que induzem ondas de contrao de cerca de 5 min de durao. Esses complexos mioeltricos migratrios levam 90 min para atravessar o intestino delgado. Quando o complexo mioeltrico migratrio atinge o leo, outro comea no estmago. Essas ondas de contrao propelem o contedo do intestino delgado adiante, atuando como um faxineiro para manter o lmen relativamente limpo e, desse modo, minimizar a proliferao bacteriana (Fig. 13.15). O complexo mioeltrico migratrio est associado a nveis cclicos de motilina, um hormnio peptdico de 22 aminocidos, secretado por clulas endcrinas no duodeno. A motilina pode atuar sobre o sistema nervoso entrico, regulando o complexo mioeltrico migratrio. Sua liberao parece estar sob controle neural, embora o contedo luminal tambm possa estimular a liberao de motilina. O efeito da motilina consiste em estimular a contrao do msculo liso gstrico e intestinal durante o perodo interdigestivo, entre as refeies. Durante a alimentao, os complexos mioeltricos migratrios cessam, provavelmente devido ao do vago e de hormnios intestinais, como a gastrina e a colecistocinina (Fig. 13.15). Os complexos mioeltricos migratrios so substitudos por contraes fsicas, que so de breve durao (poucos segundos em cada local) e restritas a curtos segmentos do intestino (alguns centmetros). As contraes fsicas servem para misturar e propelir o alimento atravs do intestino delgado. As contraes segmentadas rtmicas so as que proporcionam a principal atividade de mistura local no intestino delgado. Nesse processo, ocorre contrao de um curto segmento do intestino, enquanto os segmentos adjacentes esto relaxados. A seguir, o segmento contrado sofre relaxamento, enquanto os segmentos previamente relaxados passam a se contrair. medida que essas contraes se alternam, o quimo forado em ambas as direes, misturado com as secrees celulares e exposto s clulas que revestem o lmen. As ondas curtas de peristaltismo propelem distalmente o quimo, misturando-o em segmentos sucessivos e propelindo-o pelo intestino.

C. REFLEXO PERISTLTICO

Motilidade do intestino delgado

A. ATIVIDADE ELTRICA DO MSCULO DO INTESTINO DELGADO
No duodeno humano, as ondas lentas ocorrem em uma freqncia de 11 a 13/min. Essa freqncia declina para o leo. As ondas lentas podem ou no estar associadas a potenciais de ao. No intestino, elas no produzem contraes isoladamente. Entretanto, quando ocorre descarga de potenciais de ao, estes do origem a contraes fortes, porm altamente localizadas, cuja magnitude depende da freqncia dos potenciais de

A estimulao qumica ou mecnica localizada do intestino delgado resulta em uma contrao no lado oral do estmulo e em um relaxamento no lado anal. Essas respostas so controladas pelo sistema nervoso entrico. Os neurnios sensoriais que respondem a substncias qumicas (p. ex., cidos) ou a estmulos mecnicos (estimulao da mucosa ou estiramento do msculo com o bolo alimentar) ativam interneurnios ascendentes excitatrios que, a seguir, inervam neurnios motores excitatrios (Fig. 13.16). Esses neurnios liberam os neurotransmissores excitatrios, a acetilcolina e o neuropeptdio substncia P, que ativa receptores nas clulas musculares circulares, desenca-

310

CAPTULO 13

Atividade contrtil Complexo motor migratrio

Alimentao

Duodeno

Distncia a partir do duodeno

Comeo do jejuno

0 20 70 120 170 220 270 300

Jejum 0 1 2 3 4 5 Tempo (h) 6 7 8

Fig. 13.15 Atividade mecnica do intestino delgado durante o jejum e aps a ingesto de alimento. Os registros so presses intraluminais medidas nas regies indicadas do intestino de um co consciente. Os complexos mioeltricos migratrios no estado em jejum so interrompidos pela ingesto de alimento, que induz a ocorrncia de segmentao e contraes peristlticas. (Reproduzido, com autorizao, de
Boron WF, Boulpaep EL [editores]. Medical Physiology. Saunders, 2003.)

deando a contrao. Os neurnios sensoriais tambm excitam interneurnios descendentes, que inervam neurnios motores inibitrios. Por sua vez, esses neurnios liberam neurotransmissores inibitrios, VIP e xido ntrico, que relaxam o msculo circular. Os opiceos, como a morna, que so altamente efetivos no alvio da dor crnica (p. ex., dor causada por cncer), tm o efeito colateral prejudicial de inibir a motilidade do intestino delgado. Os opiides atuam sobre os nervos entricos, inibindo a secreo de neurotransmissores excitatrios e, conseqentemente, o peristaltismo. A inibio da motilidade retarda o trnsito intestinal, permitindo uma absoro mais completa, de modo que o volume que chega ao clon encontra-se diminudo, resultando em priso de ventre.

AUTO-AVALIAO
31. Descreva o reexo hormonal atravs do qual a gordura no intestino estimula a secreo de bile. 32. Descreva o mecanismo pelo qual a glicose absorvida atravs das membranas apical e basolateral do entercito.

33. Qual o mecanismo de absoro dos tripeptdios atravs da clula epitelial intestinal? 34. Qual o papel da bile na absoro dos lipdios no intestino? 35. Cite trs mecanismos gerais de absoro de ons Na+ no intestino delgado. 36. Descreva os mecanismos de secreo hidreletroltica nas criptas de Lieberkhn. 37. Cite dois neurotransmissores que so secretagogos. 38. Como certas toxinas bacterianas estimulam a secreo hidreletroltica nas criptas de Lieberkhn? 39. Descreva o padro de motilidade intestinal durante o jejum e aps a ingesto de alimento. 40. Cite um hormnio que mantm o padro de motilidade em jejum e outro que induz o padro de motilidade ps-prandial no intestino delgado. 41. Cite os neurotransmissores que medeiam os ramos ascendente e descendente do reflexo peristltico.

DOENA GASTRINTESTINAL
Estimulao mecnica do msculo (estiramento)

311

Nervo motor excitatrio Interneurnio SP ACh Contrao

Nervo sensorial

Nervo motor inibitrio

Interneurnio VIP ON Nervo sensorial Relaxamento

Oral

Anal

Estimulao qumica ou mecnica da mucosa Lmen

Fig. 13.16 Reexo peristltico do intestino delgado. Os nervos sensoriais entricos detectam a estimulao qumica ou mecnica da mucosa ou o estiramento da camada muscular. Os sinais so transmitidos na direo oral ou anal por interneurnios. Os nervos motores excitatrios liberam acetilcolina (ACh) e substncia P (SP), que causam contrao muscular no lado oral do estmulo. Os nervos motores inibitrios liberam o peptdio intestinal vasoativo (VIP) e xido ntrico (ON), que causam relaxamento muscular no lado anal do estmulo.

CLON
Anatomia e histologia
O clon no adulto mede de 1,5 a 1,8 m de comprimento. Seus vrios segmentos (ceco; clon ascendente, transverso, descendente e sigmide) esto envolvidos na absoro de gua e eletrlitos, na secreo de muco e na formao, propulso e armazenamento do material no-absorvido (fezes). O clon tambm a residncia da ora microbiana intestinal. A superfcie do clon constituda por um epitlio colunar sem vilosidades e com algumas pregas, exceto na poro distal do reto (Fig. 13.13). O epitlio possui algumas microvilosidades irregulares e curtas. Numerosas glndulas profundas contm clulas caliciformes, clulas endcrinas e clulas absortivas.

envolvido na homeostasia hidreletroltica, aumenta a condutncia do sdio do clon em resposta depleo de volume, desempenhando, assim, um importante papel na manuteno do equilbrio hidreletroltico.

Secreo do clon
O principal produto secretor do clon a mucina, um complexo conjugado de glicoprotena que desempenha funes de lubricao e, talvez, de proteo.

Motilidade do clon
Ao contrrio do estmago e do intestino delgado, o clon raramente inativo, embora a sua atividade seja menos facilmente caracterizada que a do estmago, que possui o padro conhecido como relaxamento receptivo, ou a do intestino delgado, que exibe o padro conhecido como complexo motor migratrio e ao segmentar. Entretanto, so observados alguns padres, como o reexo gastroclico (peristaltismo de massa colnico aps uma refeio). Os distrbios de motilidade do clon so complicaes comuns de neuropatia autnoma em pacientes com diabetes melito e podem levar a queixas GI graves. A continncia requer a contrao do msculo puborretal e do esfncter do nus. A defecao envolve o relaxamento do msculo puborretal por nervos parassimpticos sacrais, resultando em retesamento do ngulo anorretal. A distenso do reto resulta em relaxamento reexo dos esfncteres interno e externo mediado pelo simptico.

Digesto e absoro no clon

A digesto no clon ocorre em conseqncia da ao da ora colnica. Os cidos graxos de cadeia curta liberados pela ao microbiana sobre a bra diettica constituem uma importante fonte de energia para o clon. Mais importante ainda, esses cidos graxos de cadeia curta promovem a sobrevida do epitlio colnico sadio, enquanto induzem apoptose (morte celular programada) nas clulas epiteliais que esto progredindo para a transformao maligna. A absoro hidreletroltica foi bem estudada e constitui uma importante funo do clon. Podem ser absorvidos at 5 de gua por dia atravs do epitlio colnico. Alm disso, o epitlio do clon tambm pode captar sdio contra um considervel gradiente de concentrao. A aldosterona, um hormnio

312

CAPTULO 13 mais facilidade para o duodeno. A neuropatia intrnseca (p. ex., no diabetes melito) resulta em esvaziamento gstrico tardio, nuseas, vmitos e priso de ventre, em lugar da sndrome de esvaziamento rpido clssica. A base siopatolgica dessas diferenas no conhecida. No intestino delgado e no clon, ocorre distrbio da motilidade na sndrome do intestino irritvel. Essa sndrome caracteriza-se por episdios recorrentes de dor abdominal, distenso e diarria, alternando com priso de ventre, na ausncia de doena orgnica ou anormalidades estruturais detectveis.

AUTO-AVALIAO
42. Como a motilidade do clon difere daquela do intestino delgado? 43. Qual o principal produto secretor do clon? 44. Qual o volume de gua capaz de ser absorvido diariamente pelo clon?

DISTRBIOS DA SECREO

DISTRBIOS GI: CONSIDERAES GERAIS

DISTRBIOS DA MOTILIDADE
Os distrbios da motilidade afetam todas as principais regies do trato GI. Como a motilidade do trato GI constitui o resultado complexo da contrao do msculo liso sob controle neural e hormonal, podem ocorrer anormalidades da motilidade do trato GI em conseqncia de leso do msculo liso GI ou dos mecanismos neurais e hormonais envolvidos no seu controle ou ambos. Um exemplo de leso muscular que leva a uma motilidade anormal observado na estenose esofgica em decorrncia da ingesto de custico ou de reuxo cido. Ocorre controle neural anormal da motilidade na acalasia esofgica. Tipicamente, os distrbios de motilidade do esfago caracterizam-se por disfagia e odinofagia. A doena de Hirschsprung, em que a perda de neurnios mioentricos no clon inibe a motilidade, fornece um exemplo de defeito neural que afeta a motilidade. Os distrbios de motilidade do estmago incluem a gastroparesia, uma complicao do diabetes melito, e a dismotilidade em conseqncia de cirurgia gstrica, seja resseco de parte do estmago ou vagotomia. A vagotomia consiste na transeco cirrgica dos troncos do nervo vago, que impede a secreo de cido estimulada pelo vago e a regulao da motilidade gstrica. Antes da disponibilidade de antagonistas dos receptores H2 de histamina e dos inibidores da bomba de prtons, a vagotomia seletiva do estmago era utilizada como tratamento para a hipersecreo de cido gstrico. A vagotomia ainda algumas vezes efetuada como tratamento para a sndrome de ZollingerEllison (i. e., hipersecreo de cido e doena ulcerosa pptica grave causadas por tumor secretor de gastrina). Os sinais e sintomas dos distrbios de motilidade no estmago dependem da etiologia. Como a vagotomia secciona as bras que inuenciam o sistema nervoso entrico, bem como as bras que inuenciam a secreo de cido, uma complicao clssica da vagotomia consiste em distrbio da motilidade gstrica. Esse distrbio pode manifestar-se, clinicamente, como obstruo pilrica parcial ou na forma de esvaziamento demasiado rpido do contedo gstrico para o duodeno, com conseqente desvio de lquido e sintomas vasomotores (sndrome ps-gastrectomia). Todavia, algumas vezes, os pacientes podem desenvolver sintomas de distenso gstrica, nuseas, saciedade precoce e vmitos, sugerindo obstruo pilrica parcial. Para aliviar estes ltimos sintomas, efetua-se uma piloroplastia (inciso das bras do esfncter do piloro) para tornar o esfncter menos competente, de modo que o alimento possa passar com

Os distrbios clinicamente reconhecidos da secreo envolvem a produo de cido, de fator intrnseco, ou de muco, pelo estmago; de enzimas digestivas e bicarbonato, pelo pncreas; de bile, pelo fgado; e de gua e eletrlitos, pelo intestino delgado, em resposta a secretagogos. O aumento da secreo de cido gstrico ou a reduo da defesa da mucosa podem predispor ao desenvolvimento de lceras ppticas. Essas lceras consistem em regies distintas de eroso atravs da mucosa, circundadas por tecido aparentemente normal. Pode ocorrer leso induzida por cido na forma de lcera no estmago (lcera gstrica) ou na primeira parte do intestino delgado (lcera duodenal). A leso induzida por cido tambm pode ocorrer na forma de inamao mais difusa e menos claramente demarcada ao longo do trato GI, desde a parte inferior do esfago at o duodeno. Parece que o aumento de secreo cida relativamente mais importante no desenvolvimento da lcera duodenal, enquanto a reduo das defesas da mucosa (p. ex., devido a uma diminuio da secreo de muco em alguns casos) constitui um fator mais crucial no desenvolvimento da lcera gstrica. Os distrbios da secreo que envolvem o fgado e o pncreas so discutidos nos Caps. 14 e 15. A diarria, que constitui o principal distrbio secretor do intestino delgado, discutida adiante.

DISTRBIOS DA DIGESTO E DA ABSORO

Podem ocorrer distrbios siologicamente signicativos da digesto e da absoro ao longo de todo o trato GI. Com efeito, a ecincia da terapia com nitroglicerina sublingual em pacientes com angina constitui um verdadeiro atestado da eccia da absoro sublingual. Entretanto, os distrbios clinicamente proeminentes da digesto e da absoro restringem-se ao intestino delgado e clon e seus rgos acessrios (pncreas e fgado), cujas secrees (enzimas digestivas, bicarbonato e bile) so necessrias para a digesto e a absoro no intestino delgado.

MANIFESTAES GI DE DOENA SISTMICA

Uma ampla variedade de afeces sistmicas e doenas pode provocar sinais e sintomas no trato GI. Nesse grupo esto includos distrbios endcrinos, que alteram o controle das funes do trato GI ou que predispem pancreatite ou doena ulcerosa pptica; complicaes do diabetes melito, incluindo neuropatia autnoma e cetoacidose; gravidez; distrbios por decincia, incluindo decincia de zinco, de niacina e de ferro; e sndromes neoplsicas, reumatolgicas e outras sndromes (Quadro 13.4).

DOENA GASTRINTESTINAL Quadro 13.4 Manifestaes GI de doenas sistmicas e seus mecanismos siopatolgicos1
Doena ou afeco Doena da tireide Tireoidite auto-imune Hipotireoidismo Manifestaes GI comumente associadas Acloridria e anemia perniciosa Reuxo esofgico Bezoar Priso de ventre M absoro Diarria e perda de peso Dor abdominal Diarria Mecanismo

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Hipertireoidismo Doena da supra-renal Insucincia supra-renal

Destruio auto-imune das clulas parietais Disfuno do esfncter esofgico inferior Dismotilidade gstrica Dismotilidade intestinal Atroa das vilosidades e insucincia pancretica Hipermotilidade intestinal com trnsito rpido e m absoro Desconhecido M absoro em decorrncia da perda do efeito trco dos corticosterides sobre a borda em escova dos entercitos Alterao induzida por hipercalcemia na transduo de sinais, resultando em atonia e dismotilidade gstricas Ativao prematura das enzimas pancreticas induzida por hipercalcemia Aumento da secreo de cido induzido por hipercalcemia Neuropatia autnoma Cetoacidose com atonia gstrica Efeitos de presso do tero grvido sobre o esfncter esofgico inferior, o esvaziamento gstrico, o tempo de trnsito intestinal e o retorno venoso Alterao da borda em escova dos entercitos Metstases (mais comumente de cncer de mama, melanoma, carcinoma broncognico do pulmo) Peptdios produzidos por tumores Hemorragia Isquemia intestinal Inltrao Inamao, vasculite, obliterao vascular, atroa das vilosidades Inamao, vasculite, obstruo vascular, atroa das vilosidades cido acetilsaliclico ou uso de AINE Inltrao, atroa muscular, dismotilidade Inltrao, isquemia muscular, infarto Gastrite, duodenite, pancreatite

Doena das paratireides Hiperparatireoidismo primrio

Nuseas e vmitos Pancreatite Doena cido-pptica

Diabetes melito

Disfuno esofgica, gstrica, do intestino delgado, do intestino grosso e do reto Nuseas, vmitos, dor abdominal Reuxo esofgico; nuseas e vmitos, hematmese; priso de ventre e hemorridas

Gravidez

Estados de decincia Zinco, niacina Cncer

Sndrome de m absoro Dor, febre, sangramento, ascite, obstruo, perfurao Sndromes paraneoplsicas e hipercalcemia Hematoma intramural Infarto intestinal Hemorragia, obstruo, amiloidose Disfagia, reuxo esofgico, obstruo, sangramento, perfurao, pseudo-obstruo, pancreatite, m absoro Nuseas, vmitos, ulcerao da mucosa lceras gstricas, gastrite

Afeces hematolgicas Distrbios hemorrgicos Estados hipercoagulveis Disproteinemias Distrbios reumatolgicos Esclerodermia Lpus eritematoso sistmico Artrite reumatide

Distrbios metablicos e inltrativos (dislipidemias, sarcoidose, amiloidose) Distrbios renais (incluindo insucincia renal crnica e transplante) Distrbios neurolgicos (incluindo leso da medula espinhal, distroa miotnica, doena do SNC) Distrbios pulmonares Asma Fibrose cstica

M absoro Infarto Dor abdominal, sangramento GI, perfurao intestinal Comprometimento da motilidade intestinal com nuseas, vmitos, priso de ventre crnica

Distrbio da comunicao do sistema nervoso central e entrico

Reuxo esofgico Diarria, m absoro e perda de peso

Aspirao noturna Insucincia do pncreas excrino

1Reproduzido, com autorizao, de Hunter TB, Bjeilard JC: Gastrointestinal complications of leukemia and its treatment. AJR Am J Roentgenol 1984;143:513;

Riley SA, Tumberg LA: Maldigestion and malabsorption. Em: Gastrointestinal Disease, 4a ed., Sleisenger MH, Fordtran JS (editores). Saunders, 1989; e Sack TL, Sleisenger MH: Eects of systemic and extraintestinal disease on the gut. Em: Gastrointestinal Disease, 4a ed., Sleisenger MH, Fordtran JS (editores). Saunders, 1989.

314

CAPTULO 13 que a injeo de toxina botulnica no esfncter esofgico inferior diminui as vias excitatrias e, portanto, melhora os sintomas. Alm da disfuno do esfncter esofgico inferior, observa-se, com freqncia, uma perda do peristaltismo normal no corpo do esfago, na acalasia, em concordncia com a hiptese de degenerao do plexo mioentrico. Existem tambm variaes de acalasia, em que o peristaltismo normal substitudo por contraes simultneas de grande ou de pequena amplitude.

AUTO-AVALIAO
45. Cite alguns dos sintomas comuns da dismotilidade esofgica. 46. Por que a vagotomia freqentemente provoca distrbios motores no estmago?

Manifestaes clnicas

FISIOPATOLOGIA DOS DISTRBIOS DO ESFAGO

Os principais distrbios do esfago esto relacionados com as funes motoras: o distrbio do peristaltismo e o aumento do tnus do esfncter esofgico inferior so observados na acalasia esofgica, enquanto o relaxamento inapropriado do esfncter esofgico inferior resulta em esofagite por reuxo.

No decorrer de vrios meses a anos, a disfuno do esfncter esofgico inferior resulta em um enorme aumento do esfago. O esfago, que normalmente constitui um conduto direto para o estmago, pode reter, nos casos avanados de acalasia, at 1 de material ptrido e infectado, representando um alto risco de pneumonia por aspirao. Sem tratamento, os pacientes apresentam grave perda de peso progressiva, com agravamento da dor torcica, ulcerao da mucosa, infeco e ruptura ocasional do esfago, culminando em morte.

ESOFAGITE POR REFLUXO

Apresentao clnica
O sintoma inicial predominante de reuxo consiste em dor torcica em queimao (pirose), devido leso recorrente da mucosa, que freqentemente se agrava noite, em posio de decbito dorsal, ou aps o consumo de alimentos ou frmacos, que diminuem o tnus do esfncter esofgico inferior.

ACALASIA ESOFGICA
Apresentao clnica
A acalasia esofgica um distrbio motor em que o msculo do esfncter esofgico inferior incapaz de se relaxar apropriadamente. Em conseqncia, surge uma obstruo funcional (i. e., obstruo em conseqncia da funo anormal, na ausncia de massa ou leso visvel), que se manifesta na forma de disfagia (incapacidade de deglutio), regurgitao e dor torcica. Trata-se de uma doena progressiva, com desenvolvimento de grave defeito radiogrco do esfago.

Etiologia
As causas comuns da esofagite por reuxo consistem em condies que levam a uma exposio cida persistente e repetida da mucosa do esfago. Essas condies incluem distrbios que aumentam a freqncia de relaxamento transitrio espontneo do esfncter esofgico inferior (Quadro 13.5) ou que comprometem os reexos que normalmente ocorrem aps o relaxamento transitrio do esfncter esofgico inferior com uma onda secundria de peristaltismo esofgico. As condies que aumentam o volume ou a presso do estmago (p. ex., obstruo pilrica parcial ou completa e distrbios que aumentam a produo de cido) tambm contribuem para a esofagite por reuxo. Em certas ocasies, a esofagite por reuxo pode ser causada por leso alcalina (p. ex., reuxo de suco pancretico atravs de um esfncter pilrico incompetente e de um esfncter esofgico inferior relaxado). A hrnia de hiato, um distrbio em que uma poro da parte proximal do estmago desliza para a cavidade torcica, com ascendncia do esfncter esofgico inferior, pode contribuir para a ocorrncia de reuxo.

Etiologia
Desconhece-se a causa subjacente da acalasia esofgica, cuja incidncia de 0,5 a 1 por 100.000 indivduos por ano. A degenerao do plexo mioentrico e a perda dos neurnios inibitrios que liberam VIP e xido ntrico, que dilatam o esfncter esofgico inferior, podem contribuir para o distrbio. O comprometimento do esfago na doena de Chagas, devido leso dos seus plexos neurais pelo parasito Trypanosoma cruzi, exibe uma notvel semelhana com a acalasia esofgica. Vrios outros distrbios, incluindo neoplasias malignas, podem exibir caractersticas de presso manomtrica ou aspectos radiogrcos semelhantes aos observados na acalasia esofgica idioptica.

Patologia e patogenia
Embora a acalasia se manifeste como um distrbio motor do msculo liso esofgico, essa afeco deve-se, na realidade, a um defeito de inervao do msculo liso no corpo do esfago e no esfncter esofgico inferior. Normalmente, o tnus do esfncter esofgico inferior caracteriza-se por contrao tnica com relaxamento intermitente, devido a um arco reexo neural (ver discusso anterior). Na acalasia, o esfncter est ainda mais rmemente contrado e no sofre relaxamento apropriado na resposta deglutio, devido a uma perda parcial dos neurnios na parede do esfago. Por conseguinte, a acalasia pode ser considerada um distrbio causado por defeitos nas vias inibitrias do sistema nervoso entrico do esfago. interessante observar

Patologia e patogenia
Em condies normais, a contrao tnica do esfncter esofgico inferior proporciona uma barreira efetiva ao reuxo de cido do estmago para o esfago. Essa barreira reforada por ondas peristlticas esofgicas secundrias em resposta ao relaxamento transitrio do esfncter esofgico inferior. A ecincia dessa barreira pode ser alterada por perda do tnus do esfncter esofgico inferior (i. e., o oposto da acalasia), freqncia aumentada de relaxamentos transitrios, perda do peristaltismo secundrio aps relaxamento transitrio, aumento do volume ou da presso do estmago ou produo aumentada de cido,

DOENA GASTRINTESTINAL Quadro 13.5 Fatores que inuenciam a presso do esfncter esofgico inferior1
Aumento Hormnios Gastrina Motilina Substncia P Diminuio Secretina Colecistocinina Glucagon Somatostatina Peptdio inibitrio gstrico (GIP) Peptdio intestinal vasoativo (VIP) Progesterona Agonistas betaadrenrgicos Antagonistas alfa-adrenrgicos Agentes anticolinrgicos Gordura Chocolate Etanol Hortel-pimenta Teolina Cafena Acidicao gstrica Tabagismo Gravidez Prostaglandinas E2, I2 Serotonina Meperidina, morna Dopamina Agentes bloqueadores dos canais de clcio Diazepam Barbitricos

315

inferior so acompanhados de aumento do peristaltismo esofgico. Por conseguinte, os indivduos com defeitos nas vias excitatrias que promovem o peristaltismo podem correr risco aumentado de desenvolvimento de reuxo esofgico. Foram observadas alteraes nos tipos de prostaglandinas produzidas pelo esfago, na esofagite por reuxo, contribuindo, talvez, para o comprometimento da cura e predispondo a recidivas. Em contraste com outras formas de leso mediada por cido, a infeco por H. pylori no parece contribuir no desenvolvimento da esofagite por reuxo.

Manifestaes clnicas
O sintoma habitual da esofagite por reuxo a pirose, que tipicamente se agrava com a posio de decbito. No reuxo recorrente, podem surgir diversas complicaes. A complicao mais comum consiste no desenvolvimento de estenose na parte distal do esfago. A obstruo progressiva, inicialmente a alimentos slidos e, mais tarde, aos lquidos, manifesta-se na forma de disfagia. Outras complicaes do reuxo recorrente incluem hemorragia ou perfuraes; rouquido, tosse ou sibilos; e pneumonia em conseqncia de aspirao do contedo gstrico para os pulmes, particularmente durante o sono. Os estudos epidemiolgicos sugerem que o tabagismo e o consumo excessivo de lcool associados ao reuxo recorrente resultam em alterao do epitlio esofgico de uma histologia escamosa para colunar, denominada esfago de Barrett. Em 2 a 5% dos casos, o esfago de Barrett leva ao desenvolvimento de adenocarcinoma.

Agentes neurais

Agonistas alfa-adrenrgicos Antagonistas betaadrenrgicos Agonistas colinrgicos Refeies proticas

Alimentos

Outros

Histamina Anticidos Metoclopramida Domperidona Prostaglandina F2 Complexo motor migratrio Elevao da presso intra-abdominal

AUTO-AVALIAO
47. Quais so os papis da estrutura do esfncter esofgico inferior na acalasia e na esofagite por reuxo? 48. Quais so as possveis causas da acalasia? 49. Qual a relao do reuxo esofgico com o esfago de Barrett e o cncer?

1Reproduzido,

com autorizao, de Diamant NE: Physiology of the esophagus. Em: Gastrointestinal Disease, 4a ed., Sleisenger MH, Fordtran JS (editores). Saunders, 1989.

que podem, todos eles, tornar o reuxo do contedo gstrico cido suciente para causar dor e eroso. O reuxo recorrente pode provocar leso da mucosa, resultando em inamao, da o termo esofagite por reuxo. O prprio reuxo recorrente predispe ocorrncia de mais reuxo, visto que a cicatrizao do epitlio inamado torna o esfncter esofgico inferior progressivamente menos competente como barreira. Apesar de ser tipicamente uma conseqncia de reuxo cido, a esofagite tambm pode resultar de reuxo de pepsina ou bile. Na maioria dos casos de doena esofgica por reuxo, pode-se identicar um fator siopatolgico comum (Fig. 13.17). A leso recorrente da mucosa resulta em inltrao de granulcitos e eosinlos, hiperplasia de clulas basais e, por m, formao de lceras hemorrgicas e friveis e exsudato sobre a superfcie da mucosa. Essas alteraes patolgicas preparam o terreno para a formao de escaras, e o desenvolvimento de incompetncia do esfncter, predispondo a ciclos recorrentes de inamao. O aumento de freqncia dos relaxamentos transitrios do esfncter esofgico inferior pode ser produzido, em parte, como resposta a um aumento da distenso gstrica. Em condies normais, os relaxamentos transitrios do esfncter esofgico

Esvaziamento gstrico tardio Aumento da freqncia dos relaxamentos transitrios do EEI Aumento da acidez Perda do peristaltismo secundrio aps relaxamentos transitrios do EEI Cncer Diminuio do tnus do EEI Leso esofgica inicial Cicatriz EEI incompetente

Leso recorrente

Esfago de Barrett

Estenose Dor Obstruo Perfurao

Fig. 13.17 Fisiopatologia da doena do reuxo esofgico. (EEI, esfncter esofgico inferior.)

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CAPTULO 13 (Quadro 13.2) predispem doena cido-pptica. Um agente infeccioso especco, a bactria Helicobacter pylori, tem sido implicado na predisposio a diversas formas de doena cido-pptica, incluindo lcera duodenal, lcera gstrica e gastrite (Fig. 13.18).

FISIOPATOLOGIA DOS DISTRBIOS DO ESTMAGO

Os distrbios comuns que acometem o estmago reetem a importncia de sua funo como rgo secretor, particularmente de cido e de fator intrnseco. Os distrbios da secreo cida resultam em doena cido-pptica, enquanto a perda da secreo de fator intrnseco leva incapacidade de absoro da vitamina B12, que se manifesta na forma de anemia perniciosa. O principal distrbio de motilidade do estmago a gastroparesia.

Patologia e patogenia
Os agentes corrosivos (cido e pepsina) secretados pelo estmago desempenham um papel essencial na lcera gstrica, na lcera duodenal e na gastrite erosiva aguda. Cada uma dessas doenas apresenta uma patogenia distinta, porm superposta, compartilhando uma secreo excessiva de cido ou uma reduo da defesa da mucosa. Ainda no foi estabelecido exatamente por que uma forma especca de doena cido-pptica, e no em outra forma, desenvolve-se em determinado indivduo. A H. pylori pode provocar doena cido-pptica atravs de mltiplos mecanismos, incluindo a alterao da transduo de sinais, resultando em aumento da inamao, secreo aumentada de cido e diminuio das defesas da mucosa. Pode afetar tambm a apoptose no trato GI. As interaes complexas da infeco por H. pylori e sua localizao e virulncia, juntamente com suas conseqncias clnicas (p. ex., inamao, aumento ou diminuio da secreo de cido), esto ilustradas na Fig. 13.19. A H. pylori um patgeno extremamente comum, encontrado em 50% da populao mundial; as taxas de infeco so ainda mais elevadas nos pases mais pobres, onde as condies sanitrias e os padres de higiene pessoal so precrios. A via fecal-oral constitui a via mais provvel de disseminao interpessoal. At 90% dos indivduos infectados exibem sinais de inamao (gastrite ou duodenite) na endoscopia, embora muitos desses indivduos sejam clinicamente assintomticos. Apesar dessa elevada taxa de associao de inamao com a infeco por H. pylori, o papel importante de outros fatores evidenciado pelo fato de que apenas cerca de 15% dos indivduos infectados desenvolvem lcera clinicamente signicativa. Esses outros fatores (tanto genticos quanto ambientais, como tabagismo) devem responder pelas variaes individuais observadas e so importantes do ponto de vista siopatolgico. Todavia, o papel do H. pylori de importncia clnica particular, visto que entre os pacientes que desenvolvem doena cido-pptica quase todos apresentam infeco por H. pylori. Alm disso, o tratamento que no erradica H. pylori est associado a uma rpida recidiva da doena cido-pptica na maioria dos pacientes. Os estudos conduzidos tambm associaram diferentes cepas de H. pylori a formas e graus diferentes de doena cido-pptica e implicaram a infeco por H. pylori no desenvolvimento de cncer do trato GI. Essas observaes sugerem a importncia da produo local alterada de citocinas pelo sistema imune do hospedeiro na siopatologia da doena induzida por H. pylori. Os detalhes dessas relaes precisam ser esclarecidos atravs de futuras pesquisas.

DOENA CIDOPPTICA
Apresentao clnica
Os pacientes com doena cido-pptica apresentam tipicamente dor torcica ou abdominal crnica, leve, lancinante ou em queimao, devido eroso supercial ou profunda da mucosa GI. As complicaes sbitas incluem sangramento GI, resultando em hematmese ou melena, e perfurao e infeco, produzindo dor abdominal intensa e sinais de abdome agudo (ausncia dos sons intestinais, defesa, hipersensibilidade de rebote). Esta ltima manifestao reete o fato de que, em alguns casos, a doena cido-pptica pode ser indolor nos estgios iniciais, sendo detectada apenas quando leva a uma catstrofe intra-abdominal. Classicamente, a lcera duodenal manifesta-se na forma de dor epigstrica lancinante ou em queimao, que surge dentro de 1 a 3 h aps as refeies, que acorda freqentemente o paciente noite, sendo aliviada por anticidos ou ingesto de alimento. Entretanto, muitos pacientes apresentam lcera duodenal posteriormente documentada que no exibe esse perl sintomtico. Os pacientes idosos, em particular, freqentemente apresentam uma complicao de lcera duodenal, porm sem histria de dor.

Etiologia
Vrias causas de aumento absoluto ou relativo na produo de cido (Fig. 13.12) ou de reduo das defesas da mucosa

H. pylori negativo

Dispepsia funcional

lceras duodenais

H. pylori positivo

Cncer gstrico

Antiinflamatrios no-esterides

lceras gstricas

1. lcera gstrica
Linfoma MALT

Fig. 13.18 Relao da infeco por H. pylori com afeces do trato GI superior. (Reproduzido, com autorizao, de Calam J, Baron JH: Pathophysiology of duodenal and gastric ulcer and gastric cancer. BMJ 2001;323:980.)

A lcera gstrica distingue-se da gastrite pela profundidade da leso, visto que as lceras gstricas penetram atravs da mucosa. A cratera da lcera freqentemente circundada por uma rea de mucosa intacta, porm inamada, sugerindo que a gastrite uma leso que predispe ao desenvolvimento de lcera gstrica. A maioria das lceras gstricas ocorre na curvatura menor do estmago. provvel que a lcera gstrica

DOENA GASTRINTESTINAL

317

Infeco primria por H. pylori

Final da infncia Infncia Fatores dietticos; alto teor de sal, baixo contedo de vitamina CeE H. pylori Aumento e, a seguir, diminuio da secreo de cido Aumento da produo de gastrina A maioria das pessoas assintomtica Aumento da secreo cido cida

Inflamao H. pylori

Inflamao

Inflamao Aumento da produo da gastrina Diminuio da produo de somatostatina

Diminuio da produo de somatostatina

Metaplasia gstrica duodenal Cncer gstrico

Excesso de cido

Ulcerao Metaplasia intestinal Gastrite atrfica Hiposecreo de cido Infeco por H. pylori Inflamao

Hipersecreo de cido

Fig. 13.19 esquerda: hiposecreo de cido. A infeco do corpo gstrico por H. pylori causa supresso das clulas parietais, baixa secreo de cido, gastrite atrca, metaplasia intestinal e predisposio ao cncer gstrico. direita: hipersecreo de cido. A infeco do antro gstrico por H. pylori causa diminuio da secreo de somatostatina e elevao da secreo de gastrina, aumentando a secreo de cido e predispondo ulcerao duodenal. (Reproduzido, com autorizao, de Calam J, Baron JH: Pathophysiology of
duodenal and gastric ulcer and gastric cancer. BMJ 2001;323:980.)

represente o desfecho de vrias anormalidades diferentes, que esto resumidas a seguir. Acredita-se que algumas lceras gstricas estejam relacionadas com um comprometimento das defesas da mucosa, visto que a capacidade secretora de cido e de pepsina de alguns pacientes afetados est normal ou at mesmo abaixo do normal. Foi proposta a contribuio de defeitos da motilidade no desenvolvimento da lcera gstrica atravs de pelo menos trs mecanismos. Primeiro, esses defeitos contribuem devido a uma tendncia do contedo duodenal a sofrer reuxo por um esfncter do piloro incompetente. Os cidos biliares presentes no

material de reuxo duodenal atuam como irritantes e podem constituir um fator contribuinte importante para a diminuio da barreira da mucosa contra o cido e a pepsina. Segundo, eles podem contribuir em conseqncia do esvaziamento tardio do contedo gstrico, incluindo material de reuxo para o duodeno. Por m, podem contribuir em conseqncia do esvaziamento gstrico tardio e, portanto, da reteno de alimento, causando um aumento na produo da secreo de gastrina e de cido gstrico. No se sabe se esses defeitos de motilidade representam uma causa ou uma conseqncia da formao de lcera gstrica.

318

CAPTULO 13 duodenais, embora no se tenha demonstrado a existncia de associaes especcas (p. ex., entre caf e alimentos condimentados e o desenvolvimento de lceras). Os fatores genticos tambm desempenham um papel; os estudos realizados corroboram a existncia de um componente hereditrio nas lceras duodenais distinto daquele envolvido na lcera gstrica. De forma semelhante, o estresse psicolgico tem sido implicado na doena ulcerosa duodenal, talvez atravs de uma inuncia mediada de modo autnomo sobre a secreo de cido (Fig. 13.12).

A isquemia da mucosa pode desempenhar um papel no desenvolvimento da lcera gstrica. Sabe-se que as prostaglandinas aumentam o uxo sanguneo da mucosa, bem como a secreo de bicarbonato e de muco, alm de estimular o reparo e a renovao das clulas da mucosa. Por conseguinte, a sua decincia, como resultado do uso de antiinamatrios noesterides (AINE) ou de outros insultos, pode predispor ao desenvolvimento de gastrite e de lcera gstrica, e a diminuio da secreo de bicarbonato ou de muco pode resultar de outras causas. Foram identicados subgrupos de pacientes com lcera gstrica apresentando cada um desses defeitos. Por conseguinte, os fatores de risco (uso de AINE, tabagismo, estresse psicolgico, infeco por H. pylori) que foram associados ao desenvolvimento de lcera gstrica provavelmente atuam atravs de uma reduo em um ou mais mecanismos de defesa da mucosa. A gastrite (inamao da mucosa gstrica) em conseqncia do uso de cido acetilsaliclico e de outros AINE, de sais biliares, de consumo de lcool ou de outros insultos pode predispor formao de lcera ao (1) atenuar a barreira criada pelas clulas epiteliais ou muco e bicarbonato que secretam, ou (2) reduzir a quantidade produzida de prostaglandinas pelas clulas epiteliais que poderiam, de outro modo, diminuir a secreo de cido.

Manifestaes clnicas
As formas de doena cido-pptica caracterizadas por leses da mucosa exclusivamente superciais (p. ex., gastrite erosiva aguda) podem resultar em sangramento GI agudo ou crnico, acompanhado de queda signicativa do hematcrito e complicaes relacionadas (p. ex., precipitao de angina em um paciente com coronariopatia). Os pacientes com sangramento macio agudo apresentam hematmese (vmitos de sangue), sangramento retal ou melena (fezes alcatroadas devido ao efeito do cido sobre o sangue), dependendo do local de origem, da velocidade de trnsito do sangue pelo trato GI e da extenso da hemorragia. A hemorragia macia aguda (> 10% do volume sanguneo num intervalo de alguns minutos a vrias horas) manifesta-se por hipotenso, taquicardia e alteraes da presso arterial e da freqncia cardaca na posio ortosttica, freqentemente com tontura. Alm da hemorragia, as complicaes da lcera duodenal e da lcera gstrica incluem perfurao e obstruo potencialmente fatais.

2. Gastrite erosiva aguda

A gastrite erosiva aguda inclui inamao em conseqncia de leso supercial e de eroso da mucosa ou de lceras superciais produzidas por uma ampla variedade de insultos, mais particularmente lcool, frmacos e estresse. A ingesto de etanol predispe gastrite, mas no lcera gstrica. Ao contrrio das lceras gstricas ou duodenais, no h penetrao da submucosa e da muscular da mucosa na gastrite erosiva. A hipersecreo de cido, a anoxia gstrica, a alterao das defesas naturais (particularmente diminuio da secreo de muco), a renovao epitelial, os mediadores teciduais (p. ex., prostaglandinas), a reduo do pH intramucoso e o dcit de energia intramucosa foram sugeridos como fatores no desenvolvimento de leso supercial da mucosa gstrica.

AUTO-AVALIAO
50. Como a anemia perniciosa pode resultar de um distrbio secretor do estmago? 51. Qual o estado tpico de secreo de cido em pacientes com anemia perniciosa? 52. Em que distrbio cido-pptico a reduo das defesas da mucosa mais importante do que a hipersecreo de cido? 53. Como os defeitos de motilidade podem contribuir para a lcera gstrica? 54. Que fatores podem predispor um paciente doena ulcerosa duodenal? 55. Como os antiinamatrios no-esterides contribuem para a doena cido pptica? 56. Que evidncia indica a importncia da infeco por H. pylori na doena cido-pptica? 57. Que evidncia sugere a contribuio de outros fatores, alm da infeco por H. pylori, na doena cido-pptica?

3. Gastrite crnica atrca

Esse grupo heterogneo de sndromes caracteriza-se por inltrao por clulas inamatrias com atroa da mucosa gstrica e perda das glndulas. Na doena crnica, ao contrrio da gastrite erosiva aguda, as anormalidades endoscpicas podem no ser macroscopicamente aparentes. Observa-se uma reduo progressiva na capacidade de secretar cido gstrico, e os nveis sricos de gastrina esto elevados. Os achados comuns incluem auto-anticorpos dirigidos contra clulas parietais, fator intrnseco e gastrina. A gastrite crnica atrca est associada infeco por H. pylori, ao desenvolvimento de anemia perniciosa, ao adenocarcinoma gstrico e hiperplasia endcrina GI com carcinides (tumores neuroendcrinos do trato GI que produzem metablitos da serotonina e que esto associados a sintomas pronunciados de rubor e de diarria).

4. lcera duodenal
A exemplo da lcera gstrica, acredita-se que a lcera duodenal seja uma conseqncia da infeco por H. pylori, resultando em inamao da mucosa e alterao das defesas. A secreo excessiva de cido tem um papel secundrio. Vrios outros fatores de risco, incluindo dieta, tabagismo e consumo excessivo de lcool, podem inuenciar o desenvolvimento de lceras

GASTROPARESIA
Manifestaes clnicas
O atraso do esvaziamento gstrico representa uma complicao comum de distrbios do estmago (Quadro 13.6). Essa

DOENA GASTRINTESTINAL Quadro 13.6 Condies que produzem disfuno motora gstrica sintomtica1
Condies agudas Dor abdominal, traumatismo, inamao Estado ps-operatrio Infeces agudas, gastrenterite Distrbios metablicos agudos: Acidose, hipopotassemia, hipercalcemia ou hipocalcemia, coma heptico, mixedema Imobilizao Hiperglicemia (glicose > 200 mg/d) Agentes farmacuticos e hormnios Opiides, incluindo endornas e narcticos (p. ex., morna) Anticolinrgicos Antidepressivos tricclicos Agonistas betaadrenrgicos Levodopa Anticidos com hidrxido de alumnio Gastrina Colecistocinina Somatostatina Condies crnicas

319

Mecnicas lcera gstrica lcera duodenal Estenose pilrica hipertrca idioptica Sndrome da artria mesentrica superior Doena cido-pptica Reuxo gastresofgico Doena ulcerosa gstrica, dispepsia no-ulcerosa Gastrite Gastrite atrca, com ou sem anemia perniciosa Gastrenterite viral (gastrite aguda ou crnica) Metablicas e endcrinas Cetoacidose diabtica (aguda) Gastroparesia diabtica (crnica) Doena de Addison Hipotireoidismo Gravidez? Uremia? Doenas vasculares do colgeno Esclerodermia Dermatomiosite Polimiosite Lpus eritematoso sistmico? Pseudo-obstruo Miopatia de vsceras ocas, idioptica Secundria (p. ex., amiloidose, doena de Chagas, distroas musculares, sndrome associada a cncer) Aps cirurgia gstrica Ps-vagotomia ou ps-resseco gstrica Medicamentos Anticolinrgicos, analgsicos narcticos, levodopa, antidepressivos tricclicos Hormnios (estudos farmacolgicos) Gastrina, colecistocinina, somatostatina Anorexia nervosa: bulimia Idioptica Disritmias gstricas: taquigastria Dessincronismo gastroduodenal Sistema nervoso central: tabes dorsal, depresso

1Reproduzido,

com autorizao, de McCallum RW: Motor function of the stomach in health and disease. Em: Gastrointestinal Disease, 4a ed., Sleisenger MH, Fordtran JS (editores). Saunders, 1989.

complicao, conhecida como gastroparesia, manifesta-se por nuseas, distenso, vmitos e priso de ventre ou diarria. A afeco tambm pode ocorrer de forma silenciosa, produzindo perturbaes metablicas (p. ex., da glicemia em pacientes com diabetes melito), na ausncia de sintomas somticos.

Etiologia
A gastroparesia constitui uma complicao comum do diabetes melito malcontrolado, com conseqente neuropatia autnoma.

Patologia e patogenia
Os distrbios de motilidade gstrica resultam de alteraes em vrias das funes normais do estmago. Incluem (1) atuao como reservatrio para slidos e lquidos ingeridos (p. ex., alterao causada por resseco do estmago); (2) mistura e homogeneizao do alimento ingerido; e (3) funo de barreira, que s permite a passagem de pequenos esguichos de quimo bem misturados pelo esfncter do piloro. Os distrbios resul-

tantes incluem desde obstruo pilrica parcial ou completa at esvaziamento excessivamente rpido, devido, tipicamente, a uma interferncia nos mecanismos normais de controle dessas funes. Esses mecanismos incluem contratilidade intrnseca do msculo liso gstrico, sistema nervoso entrico, controle da funo do sistema nervoso entrico pelo sistema nervoso autnomo e hormnios intestinais. Como o esfncter do piloro, a exemplo de todos os esfncteres, exibe contrao tnica com relaxamento transitrio intermitente, a perda do controle vagal resulta em contrao tnica excessiva e sintomas de obstruo pilrica de vrios graus. Os distrbios que afetam o sistema nervoso entrico, como a neuropatia do diabetes melito e a seco cirrgica da parede do estmago ou do tronco vagal, causam tipicamente atraso do esvaziamento. Entretanto, importante lembrar que, em alguns casos, o esvaziamento tardio pode resultar em sintomas tpicos de esvaziamento excessivamente rpido. Por exemplo, o piloro com contrao excessiva que pode se abrir por completo, mas que o faz com pouca freqncia, pode resultar na entrada de um bolo de quimo demasiado grande no duodeno, devido distenso excessiva do estmago. Esse bolo alimentar

320

CAPTULO 13 durante uma cirurgia para uma afeco no-relacionada. Entre os pacientes que apresentam sintomas associados a colelitase, as manifestaes clnicas incluem desde nuseas ou desconforto abdominal discretos, aps o consumo de alimentos gordurosos ou fritos, at uma dor abdominal epigstrica severa ou no quadrante superior direito intensa e ictercia. Tipicamente, obtm-se uma histria de sintomas leves crnicos com associao diettica antes da ocorrncia de um episdio agudo de dor abdominal. O paciente tpico com clculos biliares do sexo feminino, apresenta uma histria de alto consumo de gordura na dieta, tem gestaes anteriores, reetindo o papel dos estrognios na patogenia dos clculos biliares, e encontra-se na dcada dos 40, reetindo o tempo necessrio para a progresso para a doena sintomtica.

pode no ser processado ecientemente pelo intestino delgado, resultando em absoro deciente e sintomas de diarria, caractersticos da sndrome do esvaziamento rpido (sndrome ps-gastrectomia). Os hormnios desempenham um papel maldenido, porm importante, na regulao da motilidade GI tanto na sade quanto na doena. Nesse aspecto, a eritromicina possui interesse, visto que, sem qualquer relao com suas propriedades antibiticas, reconhecida pelo receptor do hormnio GI motilina, produzindo aumento da motilidade GI. Em alguns pacientes com gastroparesia, observa-se uma considervel melhora com o uso de anlogos da eritromicina, particularmente quando h queixas proeminentes relacionadas com a obstruo pilrica parcial, como distenso, nuseas e priso de ventre. Como diferentes pacientes apresentam contribuies relativas distintas do sistema nervoso entrico intrnseco, do sistema nervoso autnomo, dos centros superiores do SNC e dos hormnios no controle da motilidade do trato GI, nem todos os tratamentos para a gastroparesia mostram-se efetivos na maioria dos pacientes, mesmo quando estes apresentam as mesmas queixas iniciais.

Etiologia
Existem diversas variedades de clculos biliares. A maioria constituda, em grande parte, de colesterol, com ou sem depsitos de clcio. Em certas ocasies, particularmente em pacientes com doena hemoltica crnica, pode-se vericar a formao de clculos de bilirrubina. Dependendo da etiologia e do mecanismo siopatolgico envolvido, os pacientes podem apresentar um ou mais dos seguintes achados: alguns clculos isolados grandes; muitos clculos de tamanho menor; ou lama biliar, isto , um gel viscoso espesso que resulta da concentrao da bile, que se acredita tenha forte tendncia formao de clculos.

Manifestaes clnicas
As complicaes da gastroparesia incluem o desenvolvimento de bezoares devido reteno do contedo gstrico, proliferao bacteriana, ao controle errtico do nvel de glicemia e, quando as nuseas e os vmitos so intensos, perda de peso. A elevao da glicemia pode constituir uma causa ou uma conseqncia do esvaziamento gstrico tardio. A prpria proliferao bacteriana pode resultar em m absoro e diarria. Por motivos desconhecidos, os sintomas de gastroparesia variam de um paciente para outro, bem como com o decorrer do tempo em determinado paciente e, com freqncia, exibem pouca correlao com o atraso do esvaziamento gstrico. Em alguns casos, os antagonistas da serotonina, que diminuem a percepo visceral, podem ser mais teis do que os agentes procinticos no alvio dos sintomas.

Patologia e patogenia
A colelitase de origem multifatorial. Entretanto, a formao de clculos biliares de colesterol requer, em geral, a formao de bile cuja concentrao de colesterol seja maior que a sua solubilidade percentual. Os processos normais que impedem a formao de clculos biliares provavelmente incluem o fato de que a bile normalmente no permanece na vescula biliar por um tempo suciente para se tornar litognica (com tendncia formao de clculo). Por conseguinte, os fatores predisponentes importantes consistem em perda da motilidade da parede muscular da vescula biliar (em conseqncia de doena intrnseca da parede muscular, de nveis alterados de hormnios, como a CCK, ou de uma alterao do controle neural) e em contrao excessiva do esfncter, comprometendo o esvaziamento. Uma das conseqncias da reduo do esvaziamento da vescula biliar consiste na concentrao excessiva de bile, resultando em elevada litogenicidade. Isso pode ocorrer devido a uma absoro diminuda de gua ou a uma alterao na composio da bile, em conseqncia de um aumento no contedo ou na saturao de colesterol. Outros fatores podem causar maior tendncia formao de clculos em qualquer grau de concentrao e de saturao, incluindo a presena de fatores de nucleao versus antinucleao na bile, e tamanho e composio do reservatrio de cidos biliares. A Fig. 13.20 fornece um resumo dos fatores que predispem formao de clculos biliares, incluindo estrognios, prostaglandinas, aumento na produo de muco e de glicoprotena pelo epitlio da vescula biliar e colonizao ou infeco bacterianas crnicas. Os estrognios podem desempenhar mltiplos papis, afetando, em primeiro lugar, a composio da bile (aumentando o colesterol e a sua saturao na bile), mas diminuindo tambm a motilidade da vescula biliar (predispondo, assim, estase, formao de lama biliar e litogenicidade). As prostaglandinas, que

AUTO-AVALIAO
58. Quais so os sintomas do esvaziamento gstrico tardio versus rpido? 59. Quais so as complicaes da gastroparesia? 60. Por que a eritromicina pode melhorar a gastroparesia diabtica?

DISTRBIOS DA VESCULA BILIAR

A doena da vescula biliar mais comumente causada por clculos biliares (colelitase).

1. Colelitase
Apresentao clnica
Os clculos biliares so mais freqentemente assintomticos, sendo descobertos de modo incidental na necropsia ou

DOENA GASTRINTESTINAL
Fatores que afetam a composio da bile Estase Contedo e saturao do colesterol Taxa de formao da bile Taxa de absoro de gua e eletrlitos Infeco bacteriana Nucleao da formao de clculos Prostaglandinas e produo de mucina Estrognio Alterao do reservatrio de sais biliares

321

Formao de clculos biliares

crnica. Um episdio de colecistite aguda pode evoluir para pancreatite aguda se o clculo seguir o seu trajeto pelo ducto coldoco, mas no passar pelo esfncter de Oddi, bloqueando, assim, o ducto pancretico. De forma semelhante, a vescula biliar inamada pode tornar-se infectada ou pode sofrer infarto e necrose, preparando o terreno para a sepse sistmica se o paciente no for tratado com antibiticos sistmicos de amplo espectro e no for submetido colecistectomia de emergncia (Fig. 13.21).

Fatores que afetam a motilidade da vescula biliar Diminuio do relaxamento do esfncter de Oddi Diminuio da contrao muscular da parede da vescula biliar Hormnios (aumento da somatostatina, estrognio; diminuio da colecistocinina) Controle neural (tnus vagal)

Fig. 13.20 Fisiopatologia da colelitase.

FISIOPATOLOGIA DOS DISTRBIOS DO INTESTINO DELGADO E DO CLON

As doenas do intestino delgado e do intestino grosso incluem diarria, doena intestinal inamatria e doena diverticular. A diarria um sintoma que possui numerosas causas e diversos mecanismos patognicos, incluindo alterao da motilidade, secreo, digesto e absoro. Embora os distrbios intestinais sejam causas particularmente proeminentes, as doenas do estmago, do pncreas e do trato biliar tambm podem causar diarria. As doenas intestinais inamatrias so processos auto-imunes crnicos pouco elucidados do intestino delgado, do clon ou de ambos, com m absoro proeminente e manifestaes sistmicas importantes. A doena diverticular acomete de modo mais proeminente o clon, em parte como conseqncia direta ou indireta da alterao da funo motora. A sndrome do intestino irritvel no em si uma doena, porm

so protetoras no estmago atravs do aumento da produo de muco, podem, na verdade, contribuir para a litogenicidade atravs do mesmo mecanismo. Por conseguinte, os AINE, que bloqueiam a produo de prostaglandinas, so freqentemente bencos na preveno de clculos biliares em pacientes predispostos, provavelmente pela sua capacidade de diminuir a produo de muco.

Manifestaes clnicas
O principal quadro clnico dos clculos biliares consiste na inamao da vescula biliar ou colecistite. A colecistite pode ser aguda ou crnica, ou aguda com antecedente de doena

Clculos de colesterol e mistos

Obstruo do ducto cstico

Colesterol da dieta Obesidade Anticoncepcionais orais Diabetes melito

Clculos de pigmento Anemias hemolticas Infeco parasitria Colelitase

Mucocele da vescula biliar Colecistite aguda Empiema da vescula biliar Ruptura da vescula biliar
Peritonite

Risco de carcinoma Colecistite crnica Calcificao da parede (vescula biliar em porcelana) Colecistite aguda Peritonite Pancreatite aguda Pancreatite crnica Fibrose ps-inflamatria Estenose Obstruo do ducto coldoco Clica (dor) biliar Pancreatite Colangite Ictercia obstrutiva

leo por clculo biliar

Fig. 13.21 Efeitos clnicos e patolgicos da colelitase. (Reproduzido, com autorizao, de

Chandrasoma P, Taylor CE: Concise Pathology, 3a ed. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1998 por McGraw-Hill Companies, Inc.)

322

CAPTULO 13 Quadro 13.7 Mecanismos da diarria e principais causas especcas1

Mecanismos da diarria Osmtica Causas especcas Decincias de disscaridases (p. ex., decincia de lactases) M absoro de glicose-galactose ou frutose Ingesto de manitol, sorbitol Terapia com lactulose Alguns sais (p. ex., sulfato de magnsio) Alguns anticidos M absoro generalizada Enterotoxinas Produtos tumorais (p. ex., VIP, serotonina) Laxativos cidos biliares cidos graxos Defeitos congnitos Decincia de enzimas pancreticas Inativao das enzimas pancreticas (p. ex., por excesso de cido) Defeito na solubilizao da gordura (interrupo da circulao ntero-heptica ou decincia na formao da bile) Ingesto de substncias que se ligam a nutrientes Proliferao bacteriana Perda dos entercitos (p. ex., radiao, infeco, isquemia) Obstruo linftica (p. ex., linfoma, tuberculose) Diabetes melito Ps-cirrgico Doena intestinal inamatria Infeco (p. ex., shigelose)

um distrbio funcional que se manifesta por dor abdominal com diarria ou priso de ventre, na ausncia de doena orgnica ou de alteraes estruturais macroscpicas do intestino.

DIARRIA
Apresentao clnica
A diarria denida como a eliminao de fezes de volume e freqncia excessivos ou anormalmente lquidas. Qualquer processo que aumente a freqncia de defecao ou o volume das fezes as torna de consistncia mais lquida, visto que o tempo de absoro de gua responsvel pela consistncia normal mole, porm formada, das fezes. As diarrias infecciosas so discutidas no Cap. 4. Este captulo trata dos aspectos gerais da diarria e das diarrias de outras etiologias. A avaliao subjetiva das evacuaes pelo paciente inuenciada pelos seus hbitos intestinais. Um indivduo com priso de ventre crnica, com evacuaes uma vez a cada 3 dias, aproximadamente, pode considerar a ocorrncia de trs evacuaes de fezes moles como diarria. Em contraste, o indivduo com dieta rica em bras pode normalmente ter duas ou at mesmo trs evacuaes por dia. A diarria pode ser aguda (menos de 2 semanas de durao) ou crnica (mais de 4 semanas). A diarria aguda habitualmente devida a uma causa infecciosa. As causas no-infecciosas mais comuns consistem em efeitos colaterais de medicamentos. A diarria pode ser classicada como secretora, osmtica ou m absortiva, dependendo da base siolgica da alterao da homeostasia intestinal dos lquidos. A diarria osmtica causada pela m absoro de nutrientes ou pela absoro deciente de eletrlitos que retm a gua no lmen. A diarria secretora ocorre quando os secretagogos mantm uma elevada taxa de transporte de lquido das clulas epiteliais para o lmen do trato GI. A diarria por m absoro ocorre quando a capacidade de digerir ou de absorver determinado nutriente est deciente, podendo ser devida a um distrbio de mistura (alterao da motilidade), a uma insucincia pancretica (alterao da digesto) ou a uma leso dos entercitos ou de seus transportadores de superfcie (alterao da absoro). Essas diferenciaes siolgicas so teis tanto para o diagnstico quanto para a terapia dos distrbios diarricos. O intestino delgado, na sua capacidade de transporte, ultrapassa de longe a do clon (em virtude da enorme rea de superfcie da borda em escova). Por conseguinte, as causas infecciosas, txicas ou outras causas de aumento de secreo do intestino delgado podem sobrepujar os mecanismos absortivos no clon, resultando em diarria.

Secretora

M absoro

Distrbio de motilidade Exsudao inamatria

1Reproduzido,

com autorizao, de Fine KD, Krejs GJ, Fordtran JS: Diarrhea: Em: Gastrointestinal Disease, 4a ed., Sleisenger MH, Fordtran JS (editores). Saunders, 1989.

Etiologia
O uxo no trato GI, que se encontra em um estado de equilbrio dinmico, envolve a secreo macia de lquido no lmen GI e a sua absoro. Cada processo controlado por fatores tanto extrnsecos quanto intrnsecos. Aberraes sutis na absoro ou na secreo em qualquer um dos vrios nveis podem resultar em diarria, com ou sem m absoro de nutrientes. Por conseguinte, a diarria pode ser causada por carga osmtica excessiva, por aumento da secreo ou por reduo da reabsoro de lquido (Quadro 13.7). A presena de carga osmtica excessiva no trato GI pode ser produzida por trs mecanismos diferentes: ingesto oral direta de osmoles em excesso, ingesto de um substrato passvel de ser convertido em osmoles excessivos (p. ex., quando a ao bacteriana sobre o carboidrato no-digervel lactulose gera uma

carga osmtica causadora de diarria no clon) e como manifestao de uma doena gentica, como decincia enzimtica no contexto de uma determinada dieta (p. ex., consumo de leite por um indivduo com decincia de lactase). A secreo aumentada por secretagogos transportados pelo sangue ou intraluminais. Esses secretagogos incluem produtos endgenos endcrinos (p. ex., produo excessiva de VIP por um tumor), exotoxinas resultantes de ingesto direta (p. ex., intoxicao alimentar aguda) ou de infeco (p. ex., clera), ou substncias luminais GI (p. ex., cidos biliares) que estimulam a secreo. A absoro de lquido, eletrlitos e nutrientes pode ser reduzida por numerosos fatores, incluindo os efeitos txicos do lcool e a leso da mucosa por agentes infecciosos, e por citocinas e agentes procinticos. As citocinas so liberadas por clulas imunes e por outras clulas (p. ex., em resposta infeco). Os agentes procinticos aceleram a motilidade, diminuindo, assim, o tempo disponvel para a absoro de qualquer nutriente, lquido ou carga de eletrlitos. Por m, os distrbios inamatrios e outros distrbios, que resultam em perda de muco, sangue ou protena do trato GI, podem manifestar-se na forma de diarria. Os sinais e sintomas que sugerem causas especcas de diarria esto relacionados no Quadro 13.8.

DOENA GASTRINTESTINAL Quadro 13.8 Indcios para o diagnstico de diarria a partir de outros sinais e sintomas1
Sinais ou sintomas associados diarria Artrite Hepatopatia Febre Perda de peso acentuada Eosinolia Linfadenopatia Neuropatia Hipotenso postural Rubor Eritema Proteinria Doena vascular do colgeno lceras ppticas Doena pulmonar crnica Arteriosclerose sistmica Infeces freqentes Hiperpigmentao Boa resposta aos corticosterides Boa resposta a antibiticos
res). Saunders, 1989.

323

Diagnsticos a considerar Colite ulcerativa, doena de Crohn, doena de Whipple, enterite por Yersinia enterocolitica, proctite gonoccica Colite ulcerativa, doena de Crohn, cncer de clon com metstases para o fgado Colite ulcerativa, doena de Crohn, amebase, linfoma, tuberculose, doena de Whipple, outras infeces entricas M absoro, doena intestinal inamatria, cncer de clon, tireotoxicose Gastrenterite eosinoflica, doena parasitria (particularmente Strongyloides) Linfoma, doena de Whipple, AIDS Diarria diabtica, amiloidose Sangramento GI, diarria diabtica, doena de Addison, hipotenso ortosttica idioptica Sndrome carcinide maligna, sndrome de clera pancretica Mastocitose sistmica, sndrome de glucagonoma Amiloidose Vasculite mesentrica Sndrome de Zollinger-Ellison Fibrose cstica Leso isqumica do intestino Decincia de imunoglobulina Doena de Whipple, doena celaca, doena de Addison Colite ulcerativa, doena de Crohn, doena de Whipple, doena de Addison, gastrenterite eosinoflica, doena celaca Sndrome da ala cega, espru tropical, doena de Whipple

1Reproduzido e modicado, com autorizao, de Fine KD, Krejs GJ, Fordtran JS: Diarrhea. Em: Gastrointestinal Disease, 4a ed., Sleisenger MH, Fordtran JS (edito-

Patologia e patogenia
O reconhecimento dos subtipos siopatolgicos de diarria secretora, m absortiva (Quadros 13.9 e 13.10) e osmtica fornece uma abordagem para o diagnstico e a terapia dos distrbios diarricos. Por exemplo, a diarria no-sanguinolenta, que persiste na ausncia de ingesto oral, deve ser causada por um mecanismo secretor, enquanto a diarria que diminui com a interrupo da ingesto oral (p. ex., em um paciente que recebe hidratao intravenosa) sugere uma causa osmtica ou m absortiva. De forma semelhante, a presena de leuccitos nas fezes sugere uma origem infecciosa ou inamatria para a diarria, embora a sua ausncia no exclua essas causas. Entre as numerosas causas de diarria (Quadro 13.11), os agentes infecciosos esto entre as mais importantes, visto que causam doenas agudas e, algumas vezes, potencialmente fatais, cuja patogenia est relativamente bem elucidada, e visto que so habitualmente passveis de tratamento. Os sintomas de diarria causada por agentes infecciosos so devidos a toxinas que alteram a secreo e a absoro do intestino delgado ou invaso direta da mucosa. Em geral, as bactrias no-invasivas produtoras de toxina so patgenos do intestino delgado, enquanto os microrganismos invasivos localizam-se, tipicamente, no clon. As diarrias causadas por agentes infecciosos so discutidas no Cap. 4.

As evidncias sugerem que as causas infecciosas de diarria podem coexistir mais intimamente com mecanismos normais de controle secretor do que se acreditava previamente. Por conseguinte, alm de seu efeito direto sobre a protena G que controla a secreo de ons Cl nas criptas do epitlio do intestino delgado, a clera ativa o sistema nervoso entrico, causando secreo de lquido e eletrlitos no clon.

Manifestaes clnicas
Dependendo de sua causa, intensidade e cronicidade, os sinais comuns de diarria consistem em desidratao, desnutrio, perda de peso e sndromes de decincias vitamnicas especcas (p. ex., glossite, queilose e estomatite) (Quadros 13.8 e 13.10). Em certas circunstncias (p. ex., em crianas de pouca idade), a gastrenterite vital est associada a uma elevada taxa de mortalidade por desidratao quando no so institudas imediatamente medidas de suporte (i. e., reidratao oral ou intravenosa). Alguns indivduos com diarria em conseqncia de infeces parasitrias permanecem relativamente assintomticos, enquanto outros podem apresentar sintomas e complicaes mais graves, incluindo perfurao intestinal.

324

CAPTULO 13

Quadro 13.9 Caractersticas histolgicas das doenas do intestino delgado que causam m absoro
Doena Espru celaco (no-tropical) Espru tropical Doena de Crohn Espru colagenoso Linfoma primrio Doena de Whipple Amiloidose Abetalipoproteinemia Enterite por irradiao Linfangiectasia Gastrenterite eosinoflica Hipogamaglobulinemia Giardase Infeces oportunistas Caractersticas patolgicas Achatamento das vilosidades, hiperplasia das criptas, aumento dos linfcitos e plasmcitos na lmina prpria Encurtamento das vilosidades, aumento dos linfcitos e dos plasmcitos na lmina prpria Granulomas no-caseosos, com ou sem clulas gigantes Depsitos subepiteliais de colgeno Linfcitos ou histicitos malignos na lmina prpria, achatamento varivel das vilosidades Lmina prpria carregada de macrfagos espumosos com colorao PAS, bacilos em macrfagos Depsito amilide nos vasos sanguneos, nas camadas musculares Clulas epiteliais com vacolos carregadas de lipdios, vilosidades normais Vilosidades achatadas, inamao da mucosa, brose, ulcerao Linfticos dilatados na lmina prpria Inltrao de eosinlos na parede intestinal Achatamento das vilosidades, presena freqente de trofozotas de Giardia, poucos plasmcitos Pode haver trofozotas, achatamento varivel das vilosidades Podem-se observar microrganismos (Isospora belli, Cryptosporidium, Microsporida), macrfagos de colorao positiva para PAS (complexo Mycobacterium avium) Padro de distribuio Difusa no jejuno proximal Difusa no jejuno proximal Leses focais, afetando particularmente o leo terminal Difusa Focal Difusa Difusa na muscular da mucosa, com preservao da mucosa Difusa Focal Focal Focal Focal Focal Focal

Quadro 13.10 Sinais e sintomas de m absoro1

Manifestaes clnicas Diarria Fisiopatologia Aumento da secreo e diminuio da absoro de gua e eletrlitos; cidos graxos e sais biliares no-absorvidos Diminuio da absoro de lipdios, protenas e carboidratos Diminuio da absoro de gorduras Diminuio na absoro de protenas Fermentao dos carboidratos por bactrias intestinais Estenose do intestino delgado, inltrao do pncreas, isquemia intestinal Diminuio da absoro de vitamina D e de clcio Diminuio da absoro de clcio Perda excessiva de potssio Diminuio da absoro de vitamina K Diminuio da absoro de vitamina A Diminuio da absoro de vitamina B12, folato ou ferro Diminuio da absoro de vitamina B12, folato ou ferro Decincia de zinco Achados laboratoriais Aumento da excreo de gordura, nvel srico diminudo de caroteno, hiato osmtico nos eletrlitos fecais Aumento da excreo de gordura Aumento da excreo de gordura Diminuio da albumina srica Aumento da excreo de gordura Diminuio da absoro de D-xilose Aumento da excreo de gordura Hipocalcemia, hipomagnesemia Hipocalcemia, aumento da fosfatase alcalina Hipopotassemia, ECG anormal Prolongamento do tempo de protrombina, aumento da excreo de gordura Diminuio do nvel srico de caroteno, aumento da excreo de gordura Anemia macroctica, anemia microctica Diminuio do nvel srico de vitamina B12, folato eritrocitrio ou ferro srico Diminuio do nvel srico de zinco

Perda de peso com hiperfagia Fezes volumosas e de odor ftido Consuno muscular, edema Flatulncia, borborigmos, distenso abdominal Dor abdominal Parestesias, tetania Dor ssea Cibras musculares, fraqueza Equimoses fceis, petquias, hematria Hiperceratose, cegueira noturna Palidez Glossite, estomatite, queilose Acrodermatite
1Reproduzido,

com autorizao, de Wright TL, Heyworth MF: Maldigestion and malabsorption. Em: Gastrointestinal Disease, 4a ed., Sleisenger MH, Fordtran JS (editores). Saunders, 1989.

DOENA GASTRINTESTINAL

325

AUTO-AVALIAO
61. Cite os mecanismos atravs dos quais os agentes infecciosos causam diarria. 62. Cite trs maneiras em que pode ocorrer um excesso de carga osmtica no trato GI.

para microrganismos infecciosos e ausncia de resposta ao uso de antibiticos como nica medicao. Como a doena intestinal inamatria caracteriza-se por exacerbaes e remisses, difcil distinguir as respostas favorveis terapia das remisses espontneas que ocorrem como parte da histria natural da doena.

Etiologia
A causa da doena intestinal inamatria no-infecciosa permanece desconhecida, apesar dos conhecimentos adquiridos sobre a sua patogenia. Existem duas formas de doena intestinal inamatria crnica: a doena de Crohn, que transmural e de natureza granulomatosa, acometendo qualquer rea ao longo do trato GI, e a colite ulcerativa que supercial e que se limita mucosa do clon. As causas da doena intestinal inamatria so desconhecidas, apesar dos avanos na compreenso de sua patogenia.

DOENA INTESTINAL INFLAMATRIA

Apresentao clnica
A doena intestinal inamatria no-infecciosa diferenciada das entidades infecciosas por excluso: episdios recorrentes de diarria sanguinolenta mucopurulenta (i. e., contendo muco e leuccitos), caracterizada pela ausncia de culturas positivas

Quadro 13.11 Causas mais provveis de diarria em sete categorias clnicas diferentes1
1. Diarria aguda (< 2 a 3 semanas de durao) Infeces virais, bacterianas, parasitrias e fngicas Intoxicao alimentar Frmacos2 e aditivos alimentares Impactao fecal Inamao plvica Intoxicao por metais pesados (aguda ou crnica) 2. Diarria do viajante Infeces bacterianas Mediada por enterotoxinas produzidas por E. coli Mediada principalmente por invaso da mucosa e inamao (p. ex., E. coli invasiva, Shigella) Mediada por combinaes de invaso e enterotoxinas (p. ex., Salmonella) Infeces virais e parasitrias 3. Diarria em homens homossexuais sem AIDS Amebase Giardase Shigelose Campylobacter Slis retal Espiroquetose retal diferente da slis Gonorria retal Infeco por Chlamydia trachomatis (linfogranuloma venreo e sorotipos D-K no-LGV) Herpes simples 4. Diarria em pacientes com AIDS Cryptosporidium Amebase Giardase Isospora belli Herpes simples, citomegalovirus Complexo Mycobacterium avium-intracellulare Salmonella typhimurium Cryptococcus Candida Enteropatia por AIDS 5. Diarria crnica e recorrente Sndrome do intestino irritvel Doena intestinal inamatria Infeces parasitrias e fngicas Sndromes de m absoro Frmacos,2 aditivos alimentares, sorbitol Cncer de clon Diverticulite Impactao fecal Intoxicao por metais pesados (aguda ou crnica) Diarria relacionada com consumo de leite cru 6. Diarria crnica de origem desconhecida (cuja avaliao prvia no conseguiu revelar o diagnstico) Uso abusivo de laxativos Comprometimento da competncia do esfncter do nus simulando diarria Sndrome de colite microscpica M absoro previamente no-reconhecida Sndrome de clera pseudopancretica M absoro idioptica de lquido Diarria induzida por hipermotilidade Tumor neuroendcrino 7. Incontinncia Causas de disfuno do esfncter: Cirurgia anal para ssuras, fstulas ou hemorridas Episiotomia ou lacerao durante o parto Doena de Crohn anal Neuropatia diabtica Causas de diarria: iguais s dos itens 5 e 6

1Reproduzido e modicado, com autorizao, de Fine KD, Krejs GJ, Fordtran JS: Diarrhea. Em: Gastrointestinal Disease, 4a ed., Sleisenger MH, Fordtran JS (editores). Saunders, 1989. 2Digitlicos, propranolol, quinidina, diurticos, colchicina, antibiticos, lactulose, anticidos, laxativos, agentes quimioterpicos, cidos biliares, meclomen, e muitos outros. (Ver compndios farmacolgicos para os efeitos adversos de frmacos em uso pelo paciente.)

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CAPTULO 13 Com freqncia, os pacientes com doena de Crohn manifestam sintomas fora do trato GI, incluindo artrite migratria. So tambm observados distrbios inamatrios da pele, dos olhos e das mucosas, particularmente lceras aftosas da mucosa bucal. Em 33% dos pacientes com doena de Crohn, so observados distrbios renais, particularmente nefrolitase, provavelmente relacionados com o aumento da absoro de oxalato associado esteatorria. A amiloidose constitui uma complicao grave da doena de Crohn, assim como a doena tromboemblica. Ambas as complicaes provavelmente reetem a natureza sistmica do processo inamatrio. Com freqncia, os pacientes esto desnutridos e exibem evidncias de estados de decincia.

Patologia e patogenia
Numerosos fatores contribuintes foram sugeridos no desenvolvimento da doena de Crohn, incluindo microrganismos (bactrias e vrus), fatores dietticos, fatores genticos, respostas imunes decientes e fatores psicossociais. A associao da doena de Crohn com outros distrbios hereditrios conhecidos, como a brose cstica e a espondilite ancilosante, fornece uma evidncia indireta de um componente gentico. O intestino normal tem a capacidade de modular respostas inamatrias manifestadas pelo constante bombardeio com antgenos dietticos e microbianos no lmen. Essa modulao pode estar deciente na doena de Crohn, resultando em inamao descontrolada. Houve considervel interesse no papel das citocinas, como as interleucinas e o fator de necrose tumoral, na doena de Crohn. Os pers das citocinas da categoria TH1 foram implicados na doena de Crohn. Os camundongos que carecem de interleucina 10 apresentam um perl de citocinas TH1 e desenvolvem inamao do intestino semelhante doena de Crohn. Nesses animais, bem como em pacientes, a inamao reduzida por anticorpos monoclonais dirigidos contra o fator de necrose tumoral . Fatores semelhantes podem contribuir na patogenia da colite ulcerativa, incluindo infeces, alergias a componentes dietticos, respostas imunes a bactrias e a antgenos prprios e fatores psicossociais. Nos camundongos, a ruptura dos genes do receptor de clulas T e da citocina IL-2 resulta em doena do trato GI, que se assemelha colite ulcerativa. As duas formas de doena intestinal inamatria apresentam diferenas caractersticas e, em muitos casos, exibem considervel superposio no seu modo de apresentao (Quadro 13.12). A caracterstica comum a todas as formas de doena intestinal inamatria consiste em ulcerao da mucosa e inamao do trato GI, que so indistinguveis das que podem ocorrer de forma aguda durante a diarria infecciosa invasiva. Outros fatores, alm da presena de produtos gnicos importantes, incluindo agentes infecciosos, alterao das respostas imunes do hospedeiro, leso intestinal imunologicamente mediada, fatores psicolgicos e fatores dietticos e ambientais, podem contribuir para a via comum nal do distrbio da resposta imune.

B. COLITE ULCERATIVA
Em contraste com a doena de Crohn, a inamao na colite ulcerativa restringe-se mucosa do clon e do reto. Outrora, acreditava-se que a colite ulcerativa e a doena de Crohn fossem entidades distintas. Esse ponto de vista baseava-se na observao de leses necrticas caractersticas nas criptas de Lieberkhn, do clon, denominadas abscessos da cripta, em pacientes com colite ulcerativa. Todavia, sabe-se, hoje, que, em 10% dos pacientes, so observadas regies caractersticas tanto da doena de Crohn quanto da colite ulcerativa. As doenas assemelham-se nas suas manifestaes (p. ex., diarria sanguinolenta e m absoro) e em pelo menos algumas das complicaes (p. ex., enteropatia perdedora de protena e desnutrio), reetindo o comprometimento disseminado da mucosa em ambas as entidades. Todavia, como a colite ulcerativa geralmente limitada mucosa, a obstruo, a perfurao e a formao de fstulas no constituem complicaes tpicas. A maioria dos pacientes apresenta doena leve, e, conforme observado na doena de Crohn, alguns pacientes tero apenas um ou dois episdios durante a sua vida. Por motivos desconhecidos, o risco de carcinoma parece ser ainda maior na colite ulcerativa do que na doena de Crohn. O megaclon txico uma complicao da colite ulcerativa que est associada a um elevado risco de perfurao. Sua causa no conhecida. Tanto a colite ulcerativa quanto a doena de Crohn podem sofrer remisso aps tratamento com agentes antiinamatrios, como sulfassalazina e glicocorticides. A histria natural de ambas as doenas caracteriza-se por perodos de remisso interrompidos por doena ativa; a terapia clnica durante as exacerbaes direcionada para medidas de suporte e para a induo de remisso. Como essas doenas podem sofrer recidiva aps resseco das regies acometidas do trato GI, o tratamento cirrgico limita-se geralmente ao alvio da obstruo ou do sangramento intestinais, potencialmente fatais. Devido taxa varivel de resposta e ao elevado risco de efeitos colaterais, a terapia com agentes imunossupressores, como mercaptopurina e azatioprina, limita-se a casos que no responderam sulfassalazina e aos glicocorticides.

Manifestaes clnicas
A. DOENA DE CROHN
Tipicamente, a doena de Crohn acomete o leo distal ou o clon, embora qualquer regio do trato GI, desde a boca at o nus, possa ser afetada, geralmente de modo descontnuo. A doena de Crohn caracteriza-se por ulcerao e inamao acometendo toda a espessura da parede intestinal, com recidiva da doena em regies do intestino anteriormente no-afetadas; a doena pode at mesmo acometer o mesentrio e linfonodos adjacentes. A combinao de ulcerao profunda da mucosa e espessamento submucoso confere mucosa acometida um aspecto caracterstico de calamento de pedras. As complicaes freqentes da doena de Crohn consistem em perfurao, formao de fstulas, formao de abscessos e obstruo do intestino delgado, embora seja observada uma evoluo indolente na maioria dos pacientes. O comprometimento de toda a espessura da parede intestinal pode predispor a essas complicaes. O sangramento franco das ulceraes da mucosa pode ser insidioso ou macio, assim como a enteropatia perdedora de protena. Outra complicao importante consiste em uma possvel incidncia aumentada de cncer intestinal.

AUTO-AVALIAO
63. Como a doena intestinal inamatria distingue-se da diarria infecciosa? 64. Quais so as diferenas entre colite ulcerativa e doena de Crohn? 65. Quais so as complicaes da doena intestinal inamatria?

DOENA GASTRINTESTINAL Quadro 13.12 Semelhanas e diferenas entre a colite ulcerativa e a doena de Crohn1
Colite ulcerativa Manifestaes clnicas Sangramento retal Diarria Massa abdominal Abscessos perianais, trajetos stulosos e fstulas Perfurao intestinal (livre) Megaclon txico Cncer de clon Pioderma gangrenoso Eritema nodoso Clculos renais Estomatite Ulcerao aftosa Uvete Espondilite Artrite perifrica Tromboembolia com aumento das plaquetas e aumento da atividade coagulante Achados radiolgicos, endoscpicos e patolgicos Comprometimento retal lceras Quase 100% Superciais, mltiplas Irregulares > 70% < 10% Mucosa e contnua Inespecco, com inamao leve e dilatao (ilete por contracorrente) 39 a 40% 30% 30% Rara Raros < 50% > 90% 10 a 30% < 1% 2% 2 a 3% 5 a 10% Aumento denido (5%) < 5% 5% < 5% (clculos de cido rico) 10% 4% 45% < 5% 10% Ocorre < 50% > 70% 30% 30% < 1% < 5% Possvel aumento 1% 15% Doena de Crohn

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10% (clculos de oxalato) 10% 4% 5 a 10% 15 a 20% 20% Ocorre

lceras solitrias no reto lceras lineares, serpiginosas e aftide lceras em boto-de-colarinho < 40% 60 a 70% Transmural e descontnua com leses salteadas lceras, ssuras e estenose 30 a 40% 20% 20 a 30% < 1% 10 a 15%

Abscessos da cripta, pseudoplipos, clulas caliciformes diminudas Agregados linfides e granulomas no-caseosos Extenso da doena Comprometimento do leo Esteatose heptica Pericolangite Colangite esclerosante Cirrose Clculos biliares Tratamento Geral Denitivo (farmacolgico)
1Modicado

De suporte e sintomtico Sulfassalazina, mesalamina ou olsalazina e corticosterides

De suporte e sintomtico Sulfassalazina, corticosterides, mercaptopurina

e reproduzido, com autorizao, de Gopalswamy N: Inammatory bowel disease. Em: Clinical Medicine: Selected Problems With Pathophysiologic Correlations. Barnes HV et al. (editores). Year Book, 1988.

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CAPTULO 13 O tratamento da dor da doena diverticular com opiides est contra-indicado, visto que esses frmacos elevam diretamente a presso intraluminal, podendo, desse modo, aumentar o risco de perfurao.

DOENA DIVERTICULAR
Apresentaco clnica
Quase 80% dos pacientes com doena diverticular so assintomticos, exceto pela priso de ventre crnica. Entre os que desenvolvem outros sintomas, o quadro mais comum consiste em dor abdominal inferior em clica intermitente e imprevisvel. Outros aspectos da apresentao dependem de qual das duas principais complicaes da doena diverticular apresentada pelo paciente. O paciente com diverticulite (ver discusso adiante) pode apresentar febre e sinais e sintomas de irritao peritonial (defesa, hipersensibilidade de rebote, ausncia de sons intestinais). O paciente que desenvolve sangramento diverticular pode apresentar fezes francamente sanguinolentas ou fezes positivas para sangue oculto.

B. SANGRAMENTO DIVERTICULAR
Os ramos das artrias intramurais colnicas esto estreitamente associados ao saco diverticular, levando, presumivelmente, ocorrncia de ruptura ocasional e sangramento. Esta a causa mais comum de sangramento GI inferior macio no indivduo idoso. Tipicamente, o sangramento diverticular indolor, e no se acredita que esteja associado a qualquer foco de inamao.

C. DIVERTICULITE
Essa complicao mais comum da diverticulose surge quando ocorre uma rea focal de inamao na parede de um divertculo, em resposta irritao causada por material fecal. O paciente apresenta sintomas de dor abdominal e febre, com risco de evoluo para a formao de abscesso, com ou sem

Etiologia
A doena diverticular (diverticulose) resulta de uma deformidade adquirida do clon, em que a mucosa e a submucosa sofrem herniao atravs da muscular subjacente (Fig. 13.22). Trata-se de uma doena da moderna vida auente. A doena diverticular, que era uma raridade no incio do sculo XX, acomete, hoje, 10% da populao norte-americana. Sua incidncia aumenta com a idade, comeando em torno dos 40 anos. Os estudos epidemiolgicos sugerem que o consumo de alimentos altamente renados e de uma dieta com menor quantidade de bras, com conseqente aumento na prevalncia de priso de ventre crnica, responsvel pela prevalncia aumentada de doena diverticular.

Dieta pobre em fibras

Priso de ventre crnica Distrbios do tecido conjuntivo (sndrome de Marfan, sndrome de Ehlers-Danlos etc.)

Aumento da presso intraluminal

Patologia e patogenia
A. DIVERTICULOSE
Os divertculos adquiridos ocorrem, em sua maioria, no clon; o clon sigmide acometido em 95% dos casos. Acredita-se que fatores tanto estruturais quanto funcionais possam contribuir para o desenvolvimento da diverticulose. Acredita-se tambm que as anormalidades observadas no tecido conjuntivo da parede colnica constituam a base estrutural da diminuio da resistncia herniao da mucosa e da submucosa (Fig. 13.22). Por conseguinte, os indivduos com doenas genticas que envolvem o tecido conjuntivo, como as sndromes de Ehlers-Danlos e de Marfan, caracterizam-se pelo aparecimento de doena diverticular em uma idade muito mais jovem. Acredita-se que a anormalidade funcional esteja relacionada com a priso de ventre crnica e com o desenvolvimento de um gradiente de presso transmural do lmen do clon para o espao peritonial, em conseqncia da contrao muscular vigorosa da parede colnica. Essa anormalidade funcional provavelmente devida mudana dos hbitos dietticos; a diminuio da bra diettica torna mais difcil a propulso das fezes em uma presso transmural normal. Acredita-se tambm que esse aumento da contrao muscular, que contribui para o desenvolvimento da doena diverticular, provoca a dor abdominal que constitui o principal sintoma da doena diverticular no-complicada. A dor pode durar de vrias horas a dias, com sbito alvio com a passagem de ato ou fezes. A priso de ventre ou a diarria e a atulncia constituem achados comuns durante esses episdios, sugerindo a existncia de uma relao entre a sndrome do intestino irritvel e o desenvolvimento de diverticulose.

Hipertrofia muscular

Herniao da mucosa atravs da parede muscular

rea intertnia antimesentrica Tnia antimesentrica Tnia antimesentrica

Parede lateral

Parede medial

Tnia mesentrica

Fig. 13.22 Em cima: siopatologia da doena diverticular. Embaixo: corte transversal do clon, mostrando os principais pontos de formao de divertculos entre as tnias mesentrica e antimesentrica. (Reproduzido, com autorizao, de Goligher JC:
Surgery of the Anus, Rectum and Colon, 4a ed., Baillire Tyndall, 1980.)

DOENA GASTRINTESTINAL perfurao. Em geral, as perfuraes so autocontidas, porm existe um elevado potencial de formao subseqente de fstulas e obstruo intestinal.

329

Manifestaes clnicas
Cerca de 20% de todos os indivduos com doena diverticular desenvolvem uma das duas principais complicaes observadas sangramento diverticular ou diverticulite que devem ser diferenciadas do carcinoma, da doena intestinal inamatria e da leso isqumica em conseqncia de aterosclerose difusa.

AUTO-AVALIAO
66. Onde ocorre a maioria dos divertculos no trato GI? 67. Quais so os fatores predisponentes que contribuem para o desenvolvimento da doena diverticular? 68. Quais so as principais complicaes da doena diverticular?

A sndrome do intestino irritvel um distrbio complexo, cuja etiologia no est bem esclarecida. Foram propostas diversas teorias para explicar o distrbio, incluindo alteraes na sensibilidade dos sistemas nervosos extrnseco e intrnseco do intestino, que podem contribuir para uma sensao exagerada de dor e controle anormal da motilidade e da secreo intestinais. Embora no haja nenhuma inamao visvel do intestino, foi relatado um aumento do inuxo de clulas inamatrias (mastcitos) no clon de indivduos afetados, bem como destruio dos neurnios entricos. De acordo com uma teoria proposta, a sndrome do intestino irritvel desenvolve-se em conseqncia de um episdio anterior e resolvido de inamao intersticial. Em animais de laboratrio, a induo de inamao intestinal provoca hiperalgesia visceral e alterao da motilidade e da secreo intestinais, que persistem por muitos meses aps a resoluo da inamao. Pode-se observar um mecanismo semelhante em um subgrupo de pacientes que desenvolvem a sndrome do intestino irritvel aps uma infeco que provoca inamao intestinal.

AUTO-AVALIAO
69. Cite trs caractersticas da sndrome do intestino irritvel. 70. Quais so os possveis fatores na patogenia da sndrome do intestino irritvel?

SNDROME DO INTESTINO IRRITVEL

A sndrome do intestino irritvel constitui a causa mais comum de encaminhamento do paciente ao gastroenterologista. Caracteriza-se por alterao dos hbitos intestinais, com dor abdominal na ausncia de qualquer processo patolgico orgnico detectvel ou de quaisquer anormalidades especcas estruturais ou de motilidade. A principal caracterstica da sndrome do intestino irritvel consiste em uma alterao dos hbitos intestinais, com diarria alternando com priso de ventre. A dor abdominal, que pode ser causada por espasmos intestinais, tambm comum em todos os pacientes com sndrome do intestino irritvel. Outra manifestao comum a ocorrncia de desconforto ou distenso abdominal. Os gases intraluminais podem resultar do ar deglutido, da absoro diminuda de gases e da fermentao bacteriana, embora a causa na sndrome do intestino irritvel no seja conhecida. O estresse parece ter uma inuncia considervel sobre esses sintomas. Com freqncia, os sintomas da sndrome do intestino irritvel surgem durante ou aps um evento estressante, e os eventos estressantes no incio da vida podem predispor ao desenvolvimento da sndrome do intestino irritvel. Grande parte dos conhecimentos relativos siopatologia da sndrome do intestino irritvel provm de estudos de motilidade. Nos indivduos normais, ocorrem contraes peristlticas de alta amplitude 6 a 8 vezes/dia. Nos pacientes com sndrome do intestino irritvel que apresentam priso de ventre, a freqncia das contraes peristlticas de alta amplitude no intestino encontra-se diminuda em comparao com os indivduos normais, sugerindo que a priso de ventre pode ser devida a uma reduo da motilidade. Alm disso, pode ocorrer hiperalgesia visceral em pacientes com sndrome do intestino irritvel. Nesses pacientes, a distenso do clon com balo at atingir um grau que no doloroso nos indivduos normais, pode induzir dor, indicando hiperalgesia visceral.

ESTUDO DE CASOS
(Ver respostas no Cap. 25.) Eva M. Aagaard, MD CASO 43
Uma mulher de 32 anos de idade procura o seu mdico com queixa de sensao de queimao persistente no trax e na parte superior do abdome. Os sintomas agravam-se noite enquanto est deitada e aps as refeies. Para ajudar a pegar no sono, procurou tomar chocolate quente. fumante e recorre freqentemente a benzodiazepnicos para a sua insnia. Percebe um gosto azedo na boca todas as manhs. O exame fsico apresenta-se normal.

Questes
A. Qual o mecanismo patognico de seu distrbio GI? B. Como o seu estilo de vida pode ter impacto nos sintomas dessa paciente? C. Cite algumas complicaes da doena por reuxo esofgico crnica.

CASO 44
Um homem de 74 anos de idade com osteoartrite grave chega ao pronto-socorro com dois episdios de melena (fezes alcatroadas) sem hematoquezia (sangue vermelho vivo nas fezes) ou hematmese (vmitos sanguinolentos).

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CAPTULO 13 CASO 47
Um homem de 42 anos de idade, com doena de Crohn de longa durao, chega ao pronto-socorro com uma histria de 1 dia de distenso abdominal crescente, dor e priso de ventre. Tem nuseas e vomitou material bilioso. No tem nenhuma histria pregressa de cirurgia abdominal e sofreu duas exacerbaes de sua doena neste ano. Apresenta-se febril, com temperatura de 38,5C. O exame revela mltiplas lceras aftosas orais, rudos intestinais hiperativos, e distenso franca e hipersensibilidade difusa do abdome, sem massa aprecivel. As radiograas do abdome revelam mltiplos nveis hidroareos no intestino delgado, com quantidade mnima de gs no clon compatvel com obstruo do intestino delgado.

Toma 600 mg de ibuprofeno, 3 vezes/dia, para controlar a dor da artrite. Nega o consumo de lcool. Ao exame, a presso arterial de 150/70 mm Hg, e o pulso em repouso, de 96/min. Observa-se uma hipersensibilidade mnima do epigstrio palpao. O toque retal revela a presena de fezes alcatroadas na abbada, grosseiramente positivas para sangue oculto. A endoscopia revela uma lcera gstrica de 3 cm. Identica-se a presena de Helicobacter pylori em biopsias da lcera.

Questes
A. Cite alguns dos mecanismos propostos para a doena cido-pptica, e, especicamente, para a doena ulcerosa gstrica. B. Como o uso de analgsicos por esse paciente pode predisp-lo doena cido-pptica? C. Qual o papel desempenhado pela infeco por H. pylori na patogenia da doena ulcerosa? Como essa infeco deve ser considerada no tratamento desse paciente?

Questes
A. Descreva a importncia das lceras aftosas orais na distribuio da doena de Crohn. B. Que fatores se acredita estejam envolvidos na patogenia da doena de Crohn? Qual a evidncia que sustenta o papel das citocinas na patogenia dessa doena? C. Quais as complicaes GI da doena de Crohn? D. Descreva algumas das manifestaes extra-intestinais da doena de Crohn.

CASO 45
Um homem de 67 anos de idade com diabetes tipo 2 examinado pelo seu mdico devido ocorrncia freqente de nuseas, distenso e diarria intermitente no decorrer das 2 semanas anteriores. Tipicamente, os vmitos ocorrem cerca de 1 a 2 h aps a ingesto de alimento. O paciente declara que, no ano passado, passou a car cada vez mais deprimido depois da morte da esposa, seguindo com menos rigor o seu esquema de hipoglicemiantes orais e a insulina tarde. O paciente tambm relata um agravamento da dor neuroptica nos ps de 6 meses de durao. A glicemia em jejum na puno digital de 253 mg/d.

CASO 48
Uma mulher de 76 anos de idade com priso de ventre crnica relata uma histria de 4 dias de dor abdominal incmoda no quadrante inferior esquerdo, classicada como 7/10, acompanhada de febre baixa e nuseas. Uma colonoscopia efetuada h 2 anos revelou doena diverticular sigmide. Ao exame, a paciente tem uma temperatura de 38,6C. O abdome apresenta uma massa hipersensvel de 3 2 cm no quadrante inferior esquerdo. Os rudos intestinais so normais. As fezes so positivas para sangue oculto. Uma seriograa abdominal revela um padro de gases intestinais compatvel com leo, sem nenhuma evidncia de ar peritonial livre. A TC contrastada do abdome e da pelve revela lamentos de gordura pericolnica, sem qualquer evidncia de abscesso. So administrados antibiticos e lquidos intravenosos, com melhora signicativa dos sintomas.

Questes
A. De que maneira o diabetes pode contribuir para o desenvolvimento de gastroparesia? O controle inadequado desse paciente pode constituir uma causa ou conseqncia da gastroparesia? B. Como o esvaziamento gstrico tardio pode causar diarria?

CASO 46
Em um cruzeiro pelo mar do Caribe, vrios passageiros apresentaram incio agudo de diarria no-sanguinolenta aproximadamente 24 h aps a sua excurso em uma pequena aldeia do Mxico, onde provaram a comida do local. Esses passageiros negam a ocorrncia de febre, nuseas ou vmitos, porm relatam oito a 10 evacuaes de fezes aquosas por dia, apesar da anorexia signicativa. No h leuccitos nas amostras de sangue dos passageiros acometidos. Identica-se uma infeco por E. coli enterotoxignica durante a investigao de um surto. Os sintomas so autolimitados na maioria dos passageiros afetados, observando-se uma melhora depois de 48 h.

Questes
A. Descreva a patogenia da doena diverticular. B. Por que os opiides devem ser evitados no tratamento da dor abdominal dessa paciente? C. Quais so as complicaes da doena diverticular?

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Geral
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Questes
A. Qual o mecanismo da diarria atribuvel a essa infeco? B. Que pistas clnicas podem ajud-lo a distinguir o tipo de diarria? C. Como esses passageiros devem ser tratados?

DOENA GASTRINTESTINAL
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Diarria
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Doena heptica
Tung T. Nguyen, MD e Vishwanath R. Lingappa, MD, PhD

14

Embora numerosos agentes patognicos e processos diferentes possam afetar o fgado (Quadro 14.1), eles geralmente se manifestam no indivduo por um nmero limitado de achados, que podem ser identicados atravs da avaliao de alguns parmetros-chave. A doena heptica pode ser aguda ou crnica, focal ou difusa, leve ou grave e reversvel ou irreversvel. Os casos de doena heptica aguda (p. ex., causada por hepatite viral) so, em sua maioria, muito discretos a ponto de nunca serem diagnosticados. Os sintomas transitrios de fadiga, perda do apetite e nuseas freqentemente so atribudos a outras causas (p. ex., gripe), e as anormalidades bioqumicas menores referentes ao fgado, que seriam identicadas em exames de sangue, no so descobertas. O paciente recupera-se sem qualquer conseqncia clnica duradoura. Em outros casos de leso heptica aguda, os sinais e os sintomas so graves o suciente para exigir assistncia mdica. Toda a diversidade de funes do fgado ou apenas algumas dessas funes podem ser afetadas, como no caso de leso heptica causada por certos frmacos que produzem comprometimento isolado da funo do fgado na formao da bile (colestase). Em certas ocasies, causas virais e outras causas de leso heptica aguda ocorrem de modo intenso, resultando em morte macia dos hepatcitos. Essa sndrome de insuficincia heptica fulminante est associada a uma elevada taxa de mortalidade; entretanto, se o paciente sobreviver, a funo heptica normaliza-se, no havendo nenhuma evidncia residual de hepatopatia. A leso heptica pode prosseguir aps o episdio agudo inicial ou pode ser recorrente (hepatite crnica). Em alguns casos de hepatite crnica, a funo heptica permanece estvel, ou o processo mrbido nalmente regride por completo. Em outros casos, observa-se uma deteriorao progressiva e irreversvel da funo heptica. A cirrose representa, em ltima anlise, a conseqncia de leso heptica progressiva. Pode ocorrer cirrose em um subgrupo de casos de hepatite crnica que no regridem de modo espontneo, ou aps episdios repetidos de leso heptica aguda, como no caso do alcoolismo crnico. Na cirrose, o fgado torna-se duro, retrado e nodular e exibe comprometimento de suas funes e reserva diminuda, devido a uma reduo na quantidade de tecido heptico funcional. Mais importante ainda a alterao da fsica do uxo sanguneo, com conseqente elevao da presso na veia porta. Em conseqncia, o sangue desviado ao redor do fgado, em lugar de ser ltrado atravs dele. Esse fenmeno, denominado derivao portossistmica, tem profundos efeitos sobre a funo de vrios sistemas orgnicos e prepara o terreno para a ocorrncia de certas complicaes devastadoras da doena heptica, que so descritas adiante.

Embora a doena heptica produzida por muitas causas diferentes possa se manifestar de uma mesma maneira, o inverso tambm verdadeiro (i. e., uma determinada doena heptica resultante de causas especcas pode ter formas notavelmente diferentes de apresentao em diferentes pacientes). Por exemplo, considere dois pacientes com hepatite viral aguda: um deles pode apresentar olhos e pele de colorao amarela uma manifestao de comprometimento da funo heptica , sem qualquer queixa, a no ser a ocorrncia de prurido, fadiga e perda de apetite, enquanto o outro pode ser levado ao prontosocorro em estado agonizante, com sangramento GI intenso e encefalopatia. Essas variaes na gravidade da doena heptica devem-se, provavelmente, a fatores genticos, imunolgicos e ambientais (incluindo, talvez, nutricionais) que, hoje, no esto bem elucidados. As conseqncias da hepatopatia podem ser reversveis ou irreversveis. As que surgem diretamente em razo de uma leso aguda das clulas funcionais do fgado, mais notavelmente dos hepatcitos, sem destruio da capacidade de regenerao do fgado, so geralmente reversveis. Como muitos rgos do corpo, o fgado normalmente possui uma enorme capacidade de reserva para as vrias reaes bioqumicas que ele realiza, bem como a capacidade de regenerar clulas totalmente diferenciadas e, portanto, de se recuperar por completo de uma leso aguda. Por conseguinte, apenas nos casos mais fulminantes ou na doena terminal que existe um nmero insuciente de hepatcitos residuais para manter uma funo heptica essencial mnima. Com mais freqncia, os pacientes exibem sinais transitrios de necrose das clulas hepticas e distrbio da funo, seguidos de recuperao completa. Os sinais e os sintomas desse tipo de leso heptica aguda podem ser mais bem interpretados como comprometimento das funes bioqumicas normais do fgado. Outras conseqncias da doena heptica so irreversveis, sendo tipicamente observadas no paciente com cirrose. Essas conseqncias so mais bem compreendidas como resultado da derivao portossistmica do uxo sanguneo. Incluem uma elevada sensibilidade a substncias nocivas absorvidas pelo trato GI (encefalopatia), risco aumentado de sangramento GI intenso (desenvolvimento de varizes e coagulopatia) e m absoro de gordura nas fezes (em conseqncia da reduo do uxo biliar). Em contraste com as conseqncias da hepatite aguda, as da cirrose so, em geral, irreversveis. Entretanto, algumas dessas conseqncias so passveis de tratamento. Os pacientes com cirrose comumente apresentam leso heptica aguda superposta (p. ex., causada por consumo excessivo de lcool ou exposio a outras drogas). Como apresentam uma diminuio da massa dos hepatcitos e uma reserva funcional muito menor, esses pacientes so mais sensveis leso heptica aguda do que os indivduos com fgado normal.

332

DOENA HEPTICA Quadro 14.1 Categorias de doenas hepticas por apresentao1

333

Hepatite crnica Colestase Hepatite viral (tipos B, C e D) Reaes a certas classes de frmacos (incluindo esterides anablicos, Distrbios auto-imunes primrios (hepatite crnica auto-imune idioptianticoncepcionais orais, fenotiazinas, eritromicinas, hipoglicemianca, cirrose biliar primria e colangite esclerosante) tes orais e agentes antitireoidianos) Induzida por agentes teraputicos (metildopa, nitrofurantona, laxativos Causas diretas (atresia biliar intra-heptica, colangiocarcinoma, hepacontendo oxifenisatina) tite viral, hepatite alcolica, cirrose biliar primria, pericolangite) Doenas genticas (doena de Wilson, decincia de 1-antiprotease) Causas secundrias (ps-operatrio, endotoxinas, nutrio parenteral total, crise falciforme, hiposectomia, algumas porrias) Distrbios inltrativos (sarcoidose, amiloidose, hemocromatose) Hepatite aguda Cirrose Viral e bacteriana, incluindo os vrus das hepatites A, B, C, D e E, herInfecciosa (hepatites virais tipos B, C e D e toxoplasmose) pesvrus simples, citomegalovrus, vrus Epstein-Barr, vrus da febre Doenas genticas (doena de Wilson, hemocromatose, decincia de amarela, brucela, leptospira 1-antiprotease, doenas de armazenamento do glicognio, sndrome Reaes a certas classes de frmacos (anestsicos, tais como halotade Fanconi, brose cstica) no, anticonvulsivantes, como a fenitona, anti-hipertensivos, como a Frmacos e venenos (p. ex., metotrexato, lcool) metildopa, agentes quimioterpicos, como a isoniazida e diurticos Diversas (sarcoidose, doena de enxerto versus hospedeiro, doena intiazdicos, como hidroclorotiazida) testinal inamatria, brose cstica, derivao jejunoileal, diabetes Venenos (como etanol); reaes a drogas melito) Insucincia heptica fulminante Doenas focais ou extrnsecas, com manifestaes variveis Infeces (pelos vrus das hepatites A, B e D, vrus da febre amarela, no fgado citomegalovrus; herpesvrus simples e Coxiella burnetii) Vasculares (trombose da veia heptica, ocluso por parasitos como equiVenenos e toxinas, substncias qumicas, toterpicos e frmacos (toxina nococos ou esquistossomos) de Amanita phalloides, fsforo, etanol; solventes, incluindo tetracloreto Biliares (obstruo ductal decorrente de clculos, ou tumor, ou infeco de carbono e dimetilformamida; anestsicos, incluindo halotano; analbacteriana) gsicos, incluindo acetaminofeno; antimicrobianos, incluindo tetraciInfecciosas (sepse sistmica; abscessos bacterianos, fngicos ou parasiclina e isoniazida; e outros frmacos, incluindo metildopa, inibidores da trios) monoaminoxidase, valproato, metilenodioximetanfetamina [Estasy]) Doenas granulomatosas (sarcoidose, tuberculose) Isquemia e hipoxia (ocluso vascular, insucincia circulatria, intermaDoenas inltrativas (hemocromatose, amiloidose, doena de Gaucher e o, sepse por Gram-negativos com choque, insucincia cardaca outras doenas de depsito lisossomal, linfoma) congestiva, tamponamento pericrdico, sndrome de Budd-Chiari) Anomalias metablicas diversas (esteatose heptica aguda da gravidez, sndrome de Reye, doena de Wilson, galactosemia, tirosinemia)
1Modicado

de Isslebacher KJ, Podolsky DK: Biological and clinical approach to liver disease. Em: Harrisons Principles of Internal Medicine, 12a ed., Wilson JD et al., (editores). McGraw-Hill, 1991.

AUTO-AVALIAO
1. Quais os parmetros que devem ser considerados na avaliao de um paciente com doena heptica? 2. Que fatores podem determinar a diferena na gravidade de uma doena heptica entre dois pacientes com hepatite aguda produzida pela mesma causa? 3. De que maneira o paciente com cirrose subjacente, que apresenta hepatite aguda, tende a ser diferente do paciente com fgado previamente normal e hepatite aguda?

ESTRUTURA E FUNO DO FGADO

ANATOMIA, HISTOLOGIA E BIOLOGIA CELULAR
O fgado localiza-se no quadrante superior direito do abdome, no espao peritonial, logo abaixo do lado direito do dia-

fragma e sob a caixa torcica (Fig. 14.1). Pesa cerca de 1.400 g no adulto e recoberto por uma cpsula brosa. Recebe quase 25% do dbito cardaco, ou seja, aproximadamente 1.500 m de uxo sanguneo por minuto, atravs de duas fontes: o uxo venoso da veia porta, que crucial para o desempenho do fgado nas funes corporais, e o uxo arterial da artria heptica, que importante para a oxigenao do fgado e que supre o sistema biliar. Esses vasos convergem no interior do fgado, e o uxo sanguneo conjunto desgua nas denominadas veias centrais (tambm conhecidas como veias terminais) que drenam na veia heptica e, por m, na veia cava inferior. A veia porta transporta sangue venoso do intestino delgado, rico em nutrientes recm-absorvidos bem como frmacos e toxinas , diretamente para o fgado. A drenagem venosa pancretica, rica em hormnios pancreticos (insulina, glucagon, somatostatina e polipeptdio pancretico), tambm ui para a veia porta antes de penetrar no fgado. A veia porta forma um leito capilar especializado, assegurando aos hepatcitos serem banhados diretamente por sangue portal. Em parte devido a esse sistema de suprimento sanguneo, o fgado um local por excelncia de disseminao metasttica de cncer, particularmente do trato GI, da mama e do pulmo.

Conceitos de organizao do fgado

A substncia (parnquima) do fgado organizada em placas de hepatcitos situados dentro de uma estrutura de clulas de sustentao, denominadas clulas reticuloendoteliais

334

CAPTULO 14

B. ZONALIDADE FUNCIONAL
Em termos siolgicos, mais conveniente considerar a arquitetura do fgado com base na direo portal-central do uxo sanguneo: o sangue que penetra nos sinusides a partir de uma vnula portal terminal ou arterola heptica passa, em primeiro lugar, pelos hepatcitos de localizao mais prxima desses vasos (denominados hepatcitos da zona 1) e, a seguir, segue o seu uxo pelos hepatcitos da zona 2 (assim denominados por no serem os primeiros hepatcitos perfundidos pelo sangue que penetra no parnquima heptico). Os ltimos hepatcitos alcanados pelo sangue antes deste desaguar na veia central so denominados hepatcitos da zona 3. Por conseguinte, a organizao microscpica do fgado pode ser considerada em termos de zonas funcionais. O cino do fgado denido como a unidade de tecido heptico ao redor da vnula portal e arterola heptica, cujos hepatcitos formam anis concntricos de clulas, seguindo a ordem com que entram em contato com o sangue portal, do primeiro ao ltimo (Fig. 14.2C). Os hepatcitos em ambos os extremos do cino (zonas 1 e 3) parecem diferir tanto na sua atividade enzimtica quanto nas suas funes siolgicas. Os hepatcitos da zona 1, expostos a concentraes mais altas de oxignio, so particularmente ativos na gliconeognese e no metabolismo energtico oxidativo. Constituem tambm o principal local de sntese de uria (visto que as substncias livremente difusveis, como a amnia, absorvidas a partir da degradao das protenas no intestino, so extradas, em grande parte, na zona 1). Por outro lado, os hepatcitos da zona 3 so mais ativos na gliclise e na lipognese (processos que exigem menor quantidade de oxignio). Os hepatcitos da zona 2 exibem atributos das clulas das zonas 1 e 3.

Fig. 14.1 Localizao do fgado. (Reproduzido, com autorizao, de Wolf DC: Evaluation of the size, shape and consistency of the liver. Em: Clinical Methods, 3a ed., Walker HK, Hall WD, Hurst JW [editores]. Butterworth, 1990.)

(Fig. 14.2A). Em geral, as placas de hepatcitos tm uma espessura formada por apenas uma clula, e cada placa separada da outra por espaos vasculares, denominados sinusides. Nesses sinusides, o sangue proveniente da artria heptica misturado com o sangue da veia porta em direo veia central. A rede de clulas reticuloendoteliais onde residem os hepatcitos inclui diversos tipos celulares, entre os quais os de maior importncia so as clulas endoteliais, que compem as paredes dos sinusides; macrfagos especializados, denominados clulas de Kuper, que esto ancoradas no espao sinusoidal; e clulas estreladas ou lipcitos, clulas de armazenamento de lipdios envolvidas no metabolismo da vitamina A, que se localizam entre os hepatcitos e as clulas endoteliais. Cerca de 30% de todas as clulas do fgado consistem em clulas reticuloendoteliais, e, destas, cerca de 33% so constitudas por clulas de Kuper. Todavia, como as clulas reticuloendoteliais so menores do que os hepatcitos, o sistema reticuloendotelial responde por apenas 2 a 10% da protena total do fgado. As clulas reticuloendoteliais representam muito mais do que uma simples estrutura para os hepatcitos. Desempenham funes especcas, incluindo fagocitose e secreo de citocinas, e comunicam-se entre si, bem como com os hepatcitos. Sua disfuno contribui para a necrose dos hepatcitos na doena heptica aguda e para a brose heptica observada na hepatopatia crnica.

C. CAPTAO MEDIADA POR RECEPTORES

A zonalidade funcional aplica-se apenas aos processos realizados na presena de substncias difusveis. Todavia, o fgado tambm est envolvido em numerosas vias que participam da captao mediada por receptores e do transporte ativo de substncias que so incapazes de sofrer livre difuso nas clulas. Essas substncias penetram em qualquer hepatcito que tenha os transportadores apropriados, independentemente da zona em que se encontra. De forma semelhante, as substncias altamente ligadas a protenas carreadoras para as quais o fgado no possui receptores tambm so depuradas de modo precrio pelos hepatcitos de todas as trs zonas.

Hepatcitos: clulas polarizadas com segregao de funes

As superfcies de um hepatcito no so todas iguais. Um dos lados, a superfcie apical, forma a parede do canalculo biliar, enquanto a superfcie basolateral est em contato com a corrente sangunea atravs dos sinusides. So observadas atividades muito diferentes nessas regies da membrana plasmtica do hepatcito; as junes ntimas existentes entre os hepatcitos servem para manter a segregao de domnios da membrana plasmtica apical e da basolateral. Os processos relacionados com o transporte e a excreo de bile atuam na membrana plasmtica apical (Fig. 14.3A). A captao e a secreo na corrente sangunea so atividades que ocorrem atravs da membrana basolateral (Fig. 14.3B).

A. LBULOS
Ao microscpio com pequeno aumento, a arquitetura do fgado vem sendo tradicionalmente descrita em termos de lbulo (Fig. 14.2B). Sries de placas de hepatcitos esto organizadas em torno de veias centrais individuais, formando hexgonos, com trades ou espaos portais (estruturas semelhantes a bainhas, contendo uma vnula portal, uma arterola heptica e um canalculo biliar) em seus ngulos. Os hepatcitos adjacentes trade portal so denominados placa limitante. A ruptura da placa limitante constitui um importante marcador diagnstico de algumas formas de doena heptica imunologicamente mediada. Essa ruptura pode ser observada em biopsias de fgado de pacientes com doena heptica de etiologia desconhecida.

Efeitos da disfuno dos hepatcitos

Tendo em vista essa organizao, talvez no seja surpreendente vericar que a disfuno dos hepatcitos pode, algumas

DOENA HEPTICA
A Veia central Canalculo biliar Espao de Disse (drenagem linftica) Placas de hepatcitos Sinusides drenando para a veia central Dctulo biliar Clula de Kupffer Ramo da artria heptica Ramo da veia porta Canalculo biliar

335

EP EP Lbulo heptico VC Lbulo portal EP EP

EP

EP VC

EP Soluto gradiente de concentrao HV III EP II EP EP 1 2 3 HV

EP VC

EP

EP

II III

EP Vnula portal terminal Artria heptica Ducto biliar

VC EP EP B EP

VC EP

EP

Fig. 14.2 A: estrutura detalhada do lbulo heptico. (Reproduzido, com autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CE: Concise Pathology, 3a ed. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1998 by The McGraw-Hill Companies, Inc.) B: relao do lbulo com o cino. (VC, veia central; EP, espao [ou trade] portal.) (Reproduzido, com autorizao, de Junqueira LC, Carneiro J, Kelley RO: Basic Histology, 9a ed. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1998 by The McGraw-Hill Companies, Inc.) C: cino heptico. (VH, vnula heptica.) (Reproduzido, com autorizao, de Gumucio JJ: Hepatic transport. Em: Textbook of Medicine. Kelley WN [editor]. Lippincott, 1989.)

vezes, envolver o comprometimento do uxo biliar (colestase), com preservao relativa das outras funes. Entretanto, no existe nenhuma delimitao bem denida entre as conseqncias do distrbio das funes apicais e basolaterais. A colestase, apesar de inicialmente ser um distrbio do uxo biliar apical, manifesta-se, em ltima anlise, na superfcie basolateral. Com efeito, nessa superfcie que a bilirrubina e outras substncias excretadas atravs da membrana plasmtica apical na bile devem ser inicialmente captadas da corrente sangunea. De forma semelhante, qualquer alterao do metabolismo energtico ou da sntese de protenas, apesar de envolver inicialmente os

processos secretores e metablicos do hepatcito, ir afetar, em ltima anlise, o mecanismo de transporte biliar na membrana plasmtica apical.

Capacidade de regenerao
Embora o fgado normal contenha um nmero muito pequeno de clulas em fase de mitose, quando ocorre perda de hepatcitos, a proliferao dos hepatcitos remanescentes estimulada por mecanismos que ainda no esto bem elucidados. Isso explica por que, na maioria dos casos de insucincia

336

CAPTULO 14
9. Cite as atividades observadas nos hepatcitos da zona 1 e nos hepatcitos da zona 3. 10. Que estruturas mantm normalmente a separao dos domnios da membrana plasmtica apical e da basolateral do hepatcito? 11. O que ocorre com os hepatcitos remanescentes quando se efetua uma resseco cirrgica de parte do fgado?

heptica fulminante com morte hepatocelular intensa, a recuperao completa se o paciente sobreviver ao perodo agudo de disfuno heptica (habitualmente com terapia clnica no hospital). De forma semelhante, a resseco cirrgica de tecido heptico seguida de proliferao dos hepatcitos remanescentes (hiperplasia). Numerosos fatores de crescimento e citocinas esto envolvidos em manter o fgado em um estado contnuo entre proliferao e morte celulares.

AUTO-AVALIAO
4. A partir de quais leitos vasculares as veias centrais hepticas recebem o seu uxo sanguneo? 5. Por que o fgado representa um importante local de metstases de neoplasias malignas que se desenvolvem em outras partes do corpo? 6. Quais os tipos celulares que compem o fgado e quais as suas caractersticas diferenciais? 7. Qual a diferena entre o conceito de lbulo e o conceito de cino na subarquitetura do fgado? 8. Cite algumas das conseqncias siolgicas da zonalidade funcional do fgado.

FLUXO SANGUNEO HEPTICO E SUA BASE CELULAR

O uxo sanguneo portal, por ser de natureza venosa, encontra-se normalmente sob baixa presso hidrosttica (cerca de 10 mmHg). Por conseguinte, necessrio que haja pouca resistncia a seu uxo no interior do fgado, permitindo ao sangue permear atravs dos sinusides e ter contato mximo para a troca de substncias com os hepatcitos. Duas caractersticas singulares as fenestraes nas clulas endoteliais e a ausncia de uma membrana basal tpica entre as clulas endoteliais e os hepatcitos auxiliam a tornar o fgado um circuito de baixa presso para o uxo de sangue portal. Essas caractersticas encontram-se alteradas na cirrose, resultando em elevao da

B Espao de Disse

Sinuside

90% dos cidos biliares so recirculados

10% dos cidos biliares so sintetizados de novo

Canalculo biliar Golgi REA REG Sntese protica

Vescula secretora de Golgi

Glicognio

Sntese do cido clico e conjugao com glicina e taurina REA Espao de Disse Endotlio cidos biliares reabsorvidos no intestino Sinuside

Degradao Sntese Exocitose

Aminocidos Glicose Glicose Albumina, fibrinognio, protrombina, lipoprotenas

Fig. 14.3 A: mecanismo de secreo dos cidos biliares. Cerca de 90% desses compostos provm dos cidos biliares absorvidos no epitlio intestinal e recirculados para o fgado. O restante sintetizado no fgado, graas conjugao de cido clico com os aminocidos glicina e taurina. Esse processo ocorre no retculo endoplasmtico agranular (RE). B: sntese protica e armazenamento de carboidratos no fgado. A sntese de protenas ocorre no retculo endoplasmtico granular, o que explica por que as leses dos hepatcitos ou a inanio levam a uma diminuio da quantidade de albumina, brinognio e protrombina no sangue do paciente. Em vrias doenas, a degradao do glicognio encontra-se diminuda, com acmulo intracelular anormal desse composto. (REA, retculo endoplasmtico agranular; REG, retculo endoplasmtico granular.) (Reproduzido, com autorizao, de Junqueira LC, Carneiro J: Basic Histology, 10a ed.,
McGraw-Hill, 2003.)

DOENA HEPTICA presso portal e em profundas alteraes do uxo sanguneo heptico, com conseqncias clnicas devastadoras. As fenestraes so espaos entre as clulas endoteliais que formam as paredes do sistema capilar portal, permitindo ao plasma e s suas protenas, mas no aos eritrcitos, acesso livre e direto superfcie dos hepatcitos. Essa caracterstica de suma importncia na funo heptica de captao e secreo na corrente sangunea. E tambm contribui para a ecincia do fgado como ltro de sangue portal. A maioria dos leitos capilares no corpo carece dessas fenestraes. Quadro 14.2 Funes do fgado normal

337

FISIOLOGIA
As funes diversicadas do fgado esto relacionadas dentro de quatro grandes categorias no Quadro 14.2. Embora haja uma considervel superposio entre essas categorias, a considerao sistemtica de cada uma delas proporciona uma maneira conveniente de abordagem ao paciente com doena heptica.

Produo de energia e interconverso de substratos

Os carboidratos, os lipdios e as protenas do corpo so, em grande parte, sintetizados, metabolizados e interconvertidos no fgado; os produtos so removidos da corrente sangunea ou nela liberados em resposta s necessidades de energia e de substratos do organismo.

A. METABOLISMO DOS CARBOIDRATOS

Depois de uma refeio, o fgado responde por um consumo efetivo de glicose (p. ex., para a sntese de glicognio e a gerao de intermedirios metablicos atravs da gliclise e do ciclo do cido tricarboxlico). Isso ocorre em conseqncia da conuncia de diversos efeitos. Em primeiro lugar, com o aumento nos nveis de substratos, como a glicose. Em segundo lugar, os nveis dos hormnios que afetam a quantidade e a atividade das enzimas metablicas modicam-se. Por conseguinte, quando o nvel de glicemia aumenta, verica-se tambm um aumento na relao entre insulina e glucagon na corrente sangunea. O efeito nal consiste em aumento da utilizao de glicose pelo fgado. No jejum (baixo nvel de glicemia) ou durante situaes de estresse (quando h necessidade de nveis mais altos de glicemia), os nveis de hormnios e substratos na corrente sangunea impulsionam as vias metablicas do fgado responsveis pela produo efetiva de glicose (p. ex., vias da glicogenlise e da gliconeognese). Em conseqncia, os nveis de glicemia esto elevados ou so mantidos dentro da faixa normal, apesar de alteraes amplas e sbitas na taxa de aporte de glicose (p. ex., ingesto e absoro) e sada da corrente sangunea (p. ex., utilizao pelos tecidos) (Fig. 14.4).

Metabolismo energtico e interconverso de substratos Produo de glicose atravs da gliconeognese e glicogenlise Consumo de glicose atravs das vias de sntese de glicognio, sntese de cidos graxos, gliclise e ciclo do cido tricarboxlico Sntese de colesterol a partir do acetato, sntese de triglicerdios a partir dos cidos graxos e secreo de ambos em partculas VLDL Captao de colesterol e triglicerdios por endocitose das partculas de HDL e LDL, com excreo de colesterol na bile, beta-oxidao com cidos graxos e converso do excesso de acetil-CoA em cetonas Desaminao dos aminocidos e converso da amnia em uria no ciclo da uria Transaminao e sntese de novo de aminocidos no-essenciais Funes de sntese protica Sntese de vrias protenas plasmticas, incluindo albumina, fatores da coagulao, protenas de ligao, apolipoprotenas, angiotensinognio e fator de crescimento semelhante insulina I Funes de solubilizao, transporte e armazenamento Destoxicao de frmacos e venenos atravs de reaes de biotransformao de fase I e de fase II e excreo na bile Solubilizao de gorduras e vitaminas lipossolveis na bile para captao pelos entercitos Sntese e secreo de VLDL e partculas de lipoprotena pr-HDL e depurao das HDL, LDL e remanescentes de quilomcrons Sntese e secreo de vrias protenas de ligao, incluindo transferrina, globulina de ligao dos hormnios esterides, globulina de ligao dos hormnios da tireide, ceruloplasmina e metalotionena Captao e armazenamento das vitaminas A, D e B12 e folato Funes de proteo e depurao Destoxicao da amnia pelo ciclo da uria Destoxicao de frmacos por meio de oxidases microssomais e sistemas de conjugao Sntese e secreo de glutationa Remoo de clulas lesadas e protenas, hormnios, frmacos e fatores da coagulao ativados da circulao portal Remoo de bactrias e antgenos da circulao portal

C. METABOLISMO DOS LIPDIOS

O fgado o centro do metabolismo dos lipdios. Responde por quase 80% do colesterol sintetizado no organismo a partir da acetil-CoA, atravs de uma via que liga o metabolismo dos carboidratos com o dos lipdios (Fig. 14.4). Alm disso, o fgado pode sintetizar, armazenar e exportar triglicerdios (Fig. 14.4). Ele tambm o local de produo de cetocidos atravs da via de oxidao dos cidos graxos, que liga o catabolismo dos lipdios com a atividade do ciclo do cido tricarboxlico. No processo de controle dos nveis de colesterol e triglicerdios no corpo, o fgado organiza, secreta e capta vrias partculas de lipoprotenas (Fig. 14.6). Algumas dessas partculas (lipoprotenas de densidade muito baixa [VLDL]) servem para distribuir o lipdio no tecido adiposo para armazenamento na forma de gordura, ou em outros tecidos para uso imediato. Durante essas funes, a estrutura das partculas de VLDL modicada pela perda de componentes lipdicos e proticos. As partculas resultantes de lipoprotena de baixa densidade (LDL) retornam, ento, ao fgado, em razo de sua anidade por um receptor especco, o receptor de LDL, presente na superfcie de vrias clulas do corpo, incluindo os hepatcitos. Outras partculas de lipoprotenas (lipoprotenas de alta densidade [HDL]) so sintetizadas e secretadas pelo fgado. Eliminam o excesso de colesterol e de triglicerdios de outros tecidos e da corrente sangunea, que retornam ao fgado, onde so ex-

B. METABOLISMO DAS PROTENAS

Quanto a seu importante papel desempenhado no metabolismo das protenas, o fgado constitui um importante local onde ocorrem processos de desaminao oxidativa e transaminao (Fig. 14.5). Essas reaes permitem que os grupos amino sejam distribudos entre molculas para gerar substratos para o metabolismo dos carboidratos e a sntese de aminocidos. De modo semelhante, o ciclo da uria assegura a excreo de nitrognio na forma de uria, que muito menos txica do que os grupos amino livres na forma de ons amnio. O comprometimento dessa funo na doena heptica discutido de modo mais detalhado adiante.

338

CAPTULO 14
SANGUE HEPATCITO Glicognio SANGUE

Glicose-6fosfato Glicerol fosfato NAD Piruvato NADH

Glicose

Glicose

Glicerol

Frutose-6fosfato NADH NAD Lactato Gliclise tecidual

Hidrlise dos triglicerdios teciduais

cidos graxos

cido graxoCoA OAA + NADH Acetil-CoA Citrato CO2 + ATP

Alanina

Alanina

Degradao tecidual das protenas

Mitocndria

Corpos cetnicos

Corpos cetnicos

VLDL VLDL Triglicerdio Citrato cido graxo Acetil-CoA Malonil-CoA HMG-CoA Colesterol Mevalonato Esqualeno

Fig. 14.4 Vias do metabolismo heptico dos carboidratos e dos lipdios. ATP, trifosfato de adenosina; CoA, coenzima A; HMG, 3-metilglutaril heptico; OAA, cido oxaloactico; VLDL, lipoprotenas de densidade muito baixa. (Modicado de Schwartz CC: Hepatic metabolism. Em: Textbook of Medicine. Kelley WN [editor]. Lippincott, 1989.)

cretados. Por conseguinte, tanto a secreo de HDL quanto a remoo de LDL so mecanismos pelos quais o excesso de colesterol, acima daquele necessrio por vrios tecidos, removido da circulao (Figs. 14.6B e 14.6C).

cidos nuclicos Aminas Desaminase Aminocidos

Sntese e secreo das protenas plasmticas

O fgado produz e secreta muitas das protenas encontradas no plasma, incluindo albumina, vrios dos fatores da coagulao, diversas protenas de ligao e at mesmo certos hormnios e precursores hormonais. Em virtude das aes dessas protenas, o fgado desempenha importantes funes na manuteno da presso onctica do plasma (albumina srica), coagulao (sntese e modicao dos fatores da coagulao), presso arterial (angiotensinognio), crescimento (fator de crescimento 1 semelhante insulina) e metabolismo (protenas de ligao de esterides e de hormnios da tireide). O Quadro 14.3 fornece uma lista de algumas das protenas sintetizadas pelo fgado, juntamente com suas funes siolgicas.

Glutamina sintetase Glutamina NH3

Glutamato desidrogenase Glutamato Oxaloacetato

Urease bacteriana

Carbamoil fosfato

Aminotransferase -cetoglutarato

Ornitina Uria CICLO DA URIA Arginina Argininosuccinato Citrulina

Aspartato

Funes de solubilizao, transporte e armazenamento

O fgado desempenha um importante papel na solubilizao, no transporte e no armazenamento de uma variedade de substncias muito diferentes, cuja obteno ou entrada e sada das clulas seriam, de outro modo, difceis para os tecidos.

Fumarato

Fig. 14.5 Ciclo da uria. As linhas tracejadas indicam vias cujo grau de comprometimento varia de um paciente para outro, dependendo dos fatores genticos, dietticos e outros. (Reproduzido, com autorizao, de Powers-Lee SG, Meister A: Urea synthesis and ammonia metabolism. Em: The Liver: Biology and Pathology, 2a ed., Arias IM et al. [editores]. Raven Press, 1988.)

DOENA HEPTICA Quadro 14.3 Protenas sintetizadas pelo fgado: funes siolgicas e propriedades1
Nome Albumina Funo principal Protena de ligao e carreadora; regulador osmtico Caractersticas de ligao Hormnios, aminocidos, esterides, vitaminas, cidos graxos

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Concentraes srica ou plasmtica 4.500 a 5.000 mg/d

Orosomucide 1-Antiprotease -Fetoprotena

Incerta; pode desempenhar um papel na inamao Inibidor da tripsina e da protease geral Regulao osmtica; protena de ligao e carreadora2 Proteases no soro e nas secrees teciduais Hormnios, aminocidos

Traos; elevao na inamao 1,3 a 1,4 mg/d Normalmente encontrada no sangue fetal 150 a 420 mg/d 17 a 30 mg/d 15 a 60 mg/d < 1 mg/d; aumenta na presena de inamao 200 a 450 mg/d Ligao da hemoglobina 1:1 1:1 com heme Dois tomos de ferro/mol Carreador de lipdio 20 mg/d 40 a 180 mg/d 50 a 100 mg/d 3,0 a 6,5 mg/d

2-Macroglobulina Antitrombina III Ceruloplasmina Protena C reativa

Inibidor das endoproteases sricas Inibidor de proteases do sistema da coagulao intrnseca Transporte do cobre Incerta; desempenha um papel na inamao tecidual

Proteases Ligao a proteases 1:1 Seis tomos de cobre/mol Complemento C1q

Fibrinognio Haptoglobina Hemopexina Transferrina Apolipoprotena B Angiotensinognio Protenas, fatores da coagulao II, VII, IX, X Protena C Fator de crescimento semelhante insulina I Globulina de ligao de hormnios esterides Globulina de ligao da tiroxina Transtiretina (pr-albumina de ligao dos hormnios da tireide)
1Adaptado

Precursor da brina na hemostasia Ligao, transporte da hemoglobina fora da clula Liga-se a porrinas, particularmente ao heme para a sua reciclagem Transporte de ferro Acondicionamento das partculas de lipoprotena Precursor do peptdio pressor, angiotensina II Coagulao sangunea Inibio da coagulao sangunea Mediador dos efeitos anablicos do hormnio do crescimento Protena carreadora de esterides na corrente sangunea Protena carreadora dos hormnios da tireide na corrente sangunea Protena carreadora dos hormnios da tireide na corrente sangunea Receptor de IGF-I Hormnios esterides Hormnios da tireide Hormnios da tireide

3,3 mg/d 1,5 mg/d 25 mg/d

de Donohue TM et al.: Synthesis and secretion of plasma proteins by the liver. Em: Hepatology: A Textbook of Liver Disease. Zakim D, Boyer TD (editores). Saunders, 1990. 2A funo da alfa-fetoprotena no est bem elucidada; todavia, em virtude de sua homologia estrutural com a albumina, essas funes so freqentemente atribudas alfa-fetoprotena.

O fgado possui clulas especcas para o desempenho dessas funes, produzindo protenas especializadas que atuam como receptores, protenas de ligao ou enzimas.

A. CIRCULAO NTERO-HEPTICA DOS CIDOS BILIARES

A bile uma substncia semelhante a um detergente, que sintetizada pelo fgado. A bile permite que uma variedade de

substncias insolveis seja dissolvida em meio aquoso para seu transporte para dentro ou para fora do corpo. Os cidos biliares, que constituem um importante componente da bile, so reciclados atravs da denominada circulao ntero-heptica entre o fgado e o intestino. Aps a sua sntese e transporte ativo do citoplasma dos hepatcitos para o canalculo biliar (pela membrana plasmtica apical do hepatcito), a bile coletada no trato biliar (e, algumas vezes, armazenada na vescula biliar) e excretada, atravs do ducto coldoco, no duodeno. Enquanto

340

/
Intestino

CAPTULO 14 para o espao de Disse. No espao de Disse, so submetidos a reconjugao e secreo pela membrana apical, juntamente com outros componentes (p. ex., pigmento, colesterol) para a formao de nova bile. Da em diante, comea outro ciclo de transporte ntero-heptico.

Quilomcrons LPL A

Remanescentes de quilomcrons Receptor de remanescentes

Fgado

B. METABOLISMO E EXCREO DE FRMACOS

As enzimas que catalisam os processos metablicos necessrios para a destoxicao e a excreo de frmacos e outras substncias localizam-se, em sua maioria, no retculo endoplasmtico dos hepatcitos. Essas vias so utilizadas no apenas para o metabolismo de frmacos exgenos, mas tambm para muitas substncias endgenas, cuja excreo pelas clulas seria, de outro modo, difcil (p. ex., bilirrubina e colesterol). Na maioria dos casos, esse metabolismo envolve a converso de substncias lipoflicas (hidrofbicas cuja excreo pelas clulas difcil, uma vez que tendem a distribuir-se nas membranas celulares) em substncias mais hidroflicas. Esse processo envolve a catlise de modicaes covalentes para que a substncia tenha mais cargas eltricas, de modo que ir se distribuir mais facilmente em meio aquoso ou, pelo menos, ser solubilizada o suciente na bile. Em conseqncia desses processos, que, em seu conjunto, so denominados biotransformaes, algumas substncias que seriam retidas nas membranas celulares podem ser excretadas diretamente na urina ou transportadas na bile para excreo nas fezes.

Fgado Tecidos perifricos VLDL LPL IDL B HDL LDL

Fgado LDL

IDL HDL nascente CETP HDL2 Intestino

HDL3

C. FASES DE BIOTRANSFORMAO
Tecidos ricos em colesterol

Fig. 14.6 Metabolismo das lipoprotenas no fgado. A: via de transporte da gordura exgena. B: via de transporte da gordura endgena. C: via do transporte inverso do colesterol. Em cada uma dessas trs vias, so utilizadas partculas de lipoprotena para solubilizar steres de colesterol (e triglicerdios), com objetivo de absoro a partir do trato GI (A), distribuio para vrios tecidos (B) ou transporte at o fgado para excreo na bile (C). Durante a sua circulao, as partculas de lipoprotenas especcas so transformadas pela adio e remoo de apoprotenas e pela ao de enzimas no plasma ou nos tecidos (p. ex., LPL, lipoprotena lipase; CETP, protena de transferncia de steres de colesteril). As lipoprotenas de densidade intermediria (IDL) so intermedirios na converso das VLDL em LDL. (HDL, lipoprotenas de alta densidade; LDL, lipoprotenas de baixa densidade).
(Modicado de Breslow JL: Genetic basis of lipoprotein disorders. J Clin Invest 1989;84:373.)

Em geral, a biotransformao ocorre em duas fases. As reaes de fase I envolvem oxidaes-redues, em que um grupo funcional contendo oxignio adicionado substncia a ser excretada. Embora a oxidao em si no tenha necessariamente um importante efeito sobre a hidrossolubilidade, ela introduz habitualmente no frmaco um ponto reativo, que faz com que outras reaes possam tornar a substncia modicada hidrossolvel. Em geral, as reaes de fase II envolvem a xao covalente do frmaco a uma molcula carreadora hidrossolvel, como o acar cido glicurnico ou o peptdio glutationa. Infelizmente, ao tornar as substncias mais quimicamente reativas, as reaes de oxidao de fase I com freqncia convertem frmacos levemente txicos em intermedirios reativos de maior toxicidade. Se a conjugao pelas enzimas de fase II estiver comprometida por alguma outra razo, o intermedirio reativo pode, algumas vezes, reagir com outras estruturas celulares, causando a sua leso. Esse aspecto da destoxicao dos frmacos tem importantes implicaes clnicas.

D. PAPEL DA APOLIPOPROTENA NA SOLUBILIZAO E NO TRANSPORTE DOS LIPDIOS

As vias de destoxicao e de transporte da bile permitem aos hepatcitos converter uma ampla variedade de substncias hidrofbicas de baixo peso molecular (p. ex., frmacos e bilirrubina) em formas mais hidroflicas e, portanto, hidrossolveis, nas quais podem ser excretadas (p. ex., na bile ou pelos rins). Entretanto, esse no o nico desao de solubilizao enfrentado pelo organismo. O corpo tambm necessita de um mecanismo que torne os lipdios disponveis para vrios tecidos (p. ex., a sntese das membranas), e de outro mecanismo que possa remover qualquer excesso de lipdio no utilizado pelos tecidos. Para que esses processos ocorram, o lipdio precisa ser solubilizado em uma forma dispersa, que possa ser transporta-

ainda esto no citoplasma dos hepatcitos, muitos cidos biliares so conjugados com acares, aumentando a sua hidrossolubilidade. Uma vez no duodeno, os cidos biliares servem para solubilizar os lipdios, facilitando a digesto e a absoro das gorduras. No leo terminal, os cidos biliares tanto conjugados quanto desconjugados so captados e transportados dos entercitos at o uxo sanguneo portal. O sangue portal devolve esses cidos biliares ao fgado, onde transportadores especializados de cidos biliares (predominantemente o co-transportador de taurocolato sdico ou Ntcp) os transferem para o citosol do hepatcito, pela membrana plasmtica basolateral voltada

DOENA HEPTICA da pela corrente sangunea. Para esse propsito, os hepatcitos sintetizam uma classe de apolipoprotenas especializadas. As apolipoprotenas organizam-se em uma variedade de partculas de lipoprotenas, que transportam lipdios de vrios tecidos pela endocitose mediada por receptores (ver discusso anterior Metabolismo dos lipdios).

341

E. PAPEL NA PRODUO DE PROTENAS DE LIGAO

Diversas clulas no fgado sintetizam protenas que se ligam rmemente a determinadas substncias (p. ex., algumas vitaminas, minerais e hormnios). Em alguns casos, isso permite o transporte dessas substncias na corrente sangunea, onde no seriam solveis se no fosse a sua ligao (p. ex., esterides ligados globulina de ligao de esterides, que sintetizada e secretada pelos hepatcitos). Em outros casos, as protenas de ligao sintetizadas pelo fgado (p. ex., globulina de ligao do hormnio da tireide) asseguram o transporte de substncias especcas (p. ex., tiroxina) em uma forma que no totalmente acessvel aos tecidos. Dessa maneira, a concentrao efetiva da substncia limita-se sua concentrao livre em equilbrio, e a frao rmemente ligada forma um reservatrio da substncia, que se torna lentamente disponvel medida que a frao livre metabolizada, prolongando, assim, a sua meia-vida. Em alguns casos, as protenas de ligao permitem o acmulo, no fgado, de substncias especcas em concentraes relativamente altas e o seu armazenamento em uma forma atxica. Consideremos o ferro, por exemplo, que um nutriente essencial. O ferro livre pode ser muito txico para as clulas, tanto diretamente como oxidante quanto indiretamente como nutriente essencial necessrio para agentes infecciosos. O controle do ferro corporal ocorre em nvel do entercito no duodeno (ver Cap. 13). Por conseguinte, o defeito primrio no distrbio de sobrecarga de ferro, a hemocromatose, provavelmente envolve o entercito. Todavia, cabe ao fgado a responsabilidade de produzir uma variedade de protenas cruciais para a ligao e o metabolismo do ferro. Por meio das aes dessas protenas, o corpo retm o ferro necessrio sem permitir que um excesso de ferro livre possa causar leso ou sustentar patgenos. A transferrina uma protena de ligao do ferro, sintetizada e secretada na corrente sangunea pelo fgado. Com a ligao do ferro livre em pH normal, a transferrina sofre uma alterao conformacional, conferindo-lhe uma alta anidade por um receptor de membrana especco do hepatcito (receptor de transferrina). Aps ligao ao receptor, o complexo transferrina-receptor de transferrina internalizado na via endoctica, em um ambiente progressivamente mais cido. Nesse ambiente, de pH baixo, o ferro no permanece ligado transferrina. Entretanto, so observadas alteraes conformacionais em pH baixo, que permitem transferrina manter a sua ligao de alta anidade ao receptor, mesmo na ausncia de ferro ligado. Por conseguinte, quando o receptor reciclado para a superfcie, ele transporta junto a transferrina vazia. Ao ser exposta ao pH de 7,4 da corrente sangunea, a transferrina, na ausncia de ferro ligado, liberada do receptor, e o ciclo pode ento recomear mais uma vez. Dessa maneira, a transferrina e seu receptor mantm a corrente sangunea sem ferro livre. Enquanto esse processo ocorre, o ferro livre liberado da transferrina no ambiente cido do endossomo transportado para o citoplasma do hepatcito, onde se liga ferritina, uma protena de armazenamento de ferro do citoplasma. Essa protena citoplasmtica proporciona um reservatrio, que pode ser mobilizado em resposta s necessidades do corpo, mas que torna o ferro

inacessvel a patgenos e impede que produza efeitos txicos diretos. Ocorre uma dinmica semelhante de protenas de ligao plasmticas, receptores ou protenas de armazenamento citoslicas com muitas outras substncias, incluindo vitaminas lipossolveis e hormnios esterides. Embora as funes de solubilizao sejam executadas, em sua maioria, nos hepatcitos, algumas das funes de ligao e de armazenamento envolvem clulas acessrias. Assim, o armazenamento da vitamina A ocorre em gotculas de gordura observadas nos lipcitos do sistema reticuloendotelial. Os lipcitos foram implicados na patogenia da leso heptica crnica e da cirrose. A leso de outras clulas libera citocinas, que ativam os lipcitos. Os lipcitos respondem por meio da proliferao e da sntese de colgeno e outros componentes da membrana basal, levando a um aumento da matriz extracelular e contribuindo para o desenvolvimento de brose heptica.

Funes de proteo e depurao

Muitas das funes do fgado j discutidas (p. ex., destoxicao de drogas e excreo do colesterol em excesso por converso e solubilizao em bile) tambm podem ser consideradas protetoras. Entretanto, til conceituar a funo protetora como categoria distinta, em virtude de sua importncia clnica na melhora das conseqncias da doena heptica.

A. FUNES DE FAGOCITOSE E ENDOCITOSE DAS CLULAS DE KUPFFER

O fgado ajuda a remover as bactrias e os antgenos que ultrapassam as defesas do intestino para penetrar no sangue portal, e tambm participa na remoo, da circulao, de resduos celulares de produo endgena. Existem, aparentemente, receptores especializados sobre a superfcie das clulas de Kuper que se ligam a glicoprotenas (atravs de receptores de carboidratos), a materiais recobertos por imunoglobulina (atravs do receptor Fc) ou ao complemento (atravs do receptor C3), assegurando, assim, o reconhecimento e a remoo de protenas plasmticas lesadas, de fatores da coagulao ativados, de imunocomplexos, de eritrcitos senescentes e assim por diante.

B. FUNES ENDOCTICAS DOS HEPATCITOS

Os hepatcitos possuem um nmero de receptores especcos de protenas plasmticas lesadas, distintos dos receptores observados nas clulas de Kuper (p. ex., o receptor de assialoglicoprotena, que se liga especicamente a glicoprotenas cujos resduos terminais de cido silico acar foram removidos). A importncia siolgica precisa dessa ao metablica no foi esclarecida.

C. METABOLISMO DA AMNIA
A amnia gerada a partir da desaminao dos aminocidos metabolizada no interior dos hepatcitos em uria, uma substncia muito menos txica. A perda dessa funo resulta em alterao no estado mental, uma manifestao comum da hepatopatia grave ou terminal.

D. SNTESE DE GLUTATIONA PELOS HEPATCITOS

A glutationa constitui o principal reagente redutor intracelular (citoplsmico), sendo portanto crucial para impedir a leso oxidativa das protenas celulares. Essa molcula consiste em um

342

CAPTULO 14 muitas vezes no reete o grau de perda de outras funes hepticas, e pode ocorrer hiperbilirrubinemia no-conjugada por outras razes (p. ex., hemlise). Por esses motivos, a avaliao acurada da funo heptica exige a realizao de vrios testes sanguneos (p. ex., AST, ALT, albumina, PT, bilirrubina), bem como uma avaliao clnica do paciente. O Quadro 14.4 fornece um resumo de um esquema comum para a gradao da funo heptica.

tripeptdio (-glutamil-cistinil-glicina) sintetizado fora dos ribossomos, que tambm atua como substrato para muitas reaes de conjugao e destoxicao de frmacos de fase II. O fgado tambm pode secretar a glutationa para uso por outros tecidos. Algumas outras funes hepticas indiretas (p. ex., o seu papel na manuteno do equilbrio normal de sdio e de gua) so deduzidas a partir das alteraes observadas em pacientes com doena heptica, conforme discutido na seo seguinte.

Provas de funo heptica

Diversos testes so comumente efetuados para avaliar a leso heptica. As determinaes dos nveis de enzimas normalmente situadas dentro dos hepatcitos aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) so freqentemente denominadas provas de funo heptica. Por conseguinte, a presena dessas enzimas no soro constitui, na realidade, um sinal de necrose dos hepatcitos, mais do que uma verdadeira indicao da funo heptica. Para avaliar a funo heptica mais diretamente, podem-se utilizar vrios outros testes. Os nveis de albumina, os fatores da coagulao e a bilirrubina podem ser determinados em amostras de sangue. Cada um desses testes possui vantagens e desvantagens, e nenhum deles proporciona um indicador ideal isolado da funo heptica. Por exemplo, a albumina apresenta meia-vida relativamente longa (2 semanas); sua sntese pode ser estimulada alm de suas necessidades, e pode ocorrer perda de albumina pelos rins na presena de doena renal. Alm disso, cerca de 66% da albumina corporal esto localizados no espao extracelular, extravascular, de modo que a ocorrncia de alteraes na distribuio dos lquidos pode alterar a concentrao srica de albumina. De modo semelhante, a medida mais simples dos nveis de fatores da coagulao, o tempo de protrombina (PT), uma medida relativamente insensvel, visto que s se torna anormal quando ocorre perda de mais de 80% da capacidade de sntese heptica. Alm disso, a decincia de vitamina K, que observada em pacientes com privao nutricional, colestase crnica ou m absoro de gordura, pode prolongar o PT. A bilirrubina srica constitui uma boa medida de colestase, e a determinao da bilirrubina conjugada (direta) versus no-conjugada (indireta) permite estabelecer de modo satisfatrio se a colestase intrnseca ao fgado ou causada exclusivamente por obstruo (p. ex., por um clculo no ducto coldoco). Alm disso, a colestase, mesmo quando provocada por doena heptica,

AUTO-AVALIAO
12. Quais so as funes do fgado no metabolismo dos carboidratos, das protenas e dos lipdios? 13. Quais so os dois mecanismos siolgicos pelos quais o corpo transporta o colesterol? 14. Explique as reaes de fase I e de fase II na destoxicao dos frmacos. 15. Cite e explique quatro funes de depurao ou de proteo do fgado. 16. Que especializaes permitem ao fgado ser normalmente um conduto de baixa presso para o uxo sanguneo?

DOENA HEPTICA: CONSIDERAES GERAIS

TIPOS DE DISFUNO HEPTICA
As conseqncias clnicas da doena heptica podem ser, em sua maioria, consideradas em termos de falncia de uma das quatro principais funes do fgado (resumidas no Quadro 14.2) ou de conseqncia de hipertenso portal, a alterao do uxo sanguneo heptico na cirrose.

Quadro 14.4 Gradao da funo heptica utilizando a classe de Child-Turcotte, modicada por Pugh1, 2
Pontos Caracterstica Albumina Bilirrubina Prolongamento do tempo de protrombina Ascite Encefalopatia 0 > 3,5 g/d (35 g/) < 2 mg/d (34 mol/) <4s Ausente Ausente 1 2,8 a 3,5 g/d (28 a 35 g/) 2 a 3 mg/d (34 a 51 mol/) 4a6s Controlada Controlada 2 < 2,8 g/d (28 g/) > 3 mg/d >6s Refratrio Refratria

1Adaptado, com autorizao, de Pugh RN et al.: Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg 1973;60:646. 2A classe de Child-Turcotte, modicada por Pugh, freqentemente conhecida como classe de Child, calculada pela soma dos pontos, com base nos resulta-

dos laboratoriais do paciente: classe A = 0 a 1; classe B = 2 a 4; classe C = 5 e mais. As classes indicam a gravidade da disfuno heptica: a classe A est associada a um bom prognstico, enquanto a classe C est associada a uma expectativa de vida limitada. A ascite e a encefalopatia so categorizadas como ausente, controlada com terapia clnica de rotina ou refratria terapia clnica.

DOENA HEPTICA

343

Disfuno dos hepatcitos

Um dos mecanismos da doena heptica, particularmente na leso aguda do fgado, consiste em disfuno dos hepatcitos que compem o parnquima heptico. A via e a extenso da disfuno hepatocelular determinam as manifestaes especcas da hepatopatia. Os desfechos antecipados quando ocorre falha das funes hepticas normais so descritos adiante.

metabolismo heptico causam mais leso nos hepatcitos da zona 3. De modo semelhante, como o sangue sinusoidal que ui pela zona 3 possui a menor concentrao de oxignio, os hepatcitos dessa zona so os que correm maior risco de leso em condies de hipoxia.

Quadro 14.5 Fisiopatologia das sndromes de funo aberrante na doena heptica.

Sndromes de funo aberrante na doena heptica Disfuno Derivao hepatocelular portossistmica

Hipertenso portal
Algumas conseqncias da doena heptica, em particular da cirrose, so mais bem compreendidas com base nos conhecimentos sobre o uxo sanguneo heptico. De maior importncia clnica a existncia, em circunstncias normais, de um leito capilar venoso portal de baixa presso por todo o parnquima heptico e da zonalidade funcional do uxo sanguneo portal. Quando processos patolgicos (p. ex., brose) resultam em elevao da presso venosa intra-heptica normalmente baixa, o sangue reui, e uma considervel frao procura vias alternativas de volta circulao sistmica, transpondo, assim, o fgado. Por conseguinte, o sangue do trato GI ltrado com menos ecincia pelo fgado antes de passar para a circulao sistmica. As conseqncias dessa derivao portossistmica consistem em perda das funes de proteo e de depurao do fgado, anormalidades funcionais na homeostasia renal do sal e da gua e acentuado aumento no risco de hemorragia GI, devido ao desenvolvimento de vasos sanguneos ingurgitados transportando sangue venoso que transpe o fgado (varizes esofgicas). Mesmo na ausncia de qualquer doena heptica parenquimatosa intrnseca, a derivao portossistmica de sangue pode produzir encefalopatia ou contribuir para o seu desenvolvimento (alterao do estado mental em conseqncia da incapacidade de remover venenos absorvidos pelo trato GI), sangramento GI (em decorrncia de varizes esofgicas) e m absoro de gorduras e vitaminas lipossolveis (causada por perda da recirculao ntero-heptica de bile), com coagulopatia associada. No Quadro 14.5, as sndromes observadas nas doenas hepticas so categorizadas como conseqncia de disfuno dos hepatcitos, derivao portossistmica ou ambas.

Metabolismo energtico e converso de substratos Hipoglicemia alcolica Cetoacidose alcolica Hiperglicemia Hipercolesterolemia familiar Encefalopatia heptica Esteatose heptica

Funo de solubilizao, transporte e armazenamento Reaes a frmacos Sensibilidade a frmacos Esteatorria Decincia de vitaminas lipossolveis Coagulopatia Funo de sntese protica Edema decorrente de hipoalbuminemia Funes de proteo e de depurao Hipergamaglobulinemia Hipogonadismo e hiperestrogenismo Disfuno renal Reteno de sdio Comprometimento da excreo de gua Comprometimento da capacidade de concentrao renal Comprometimento do metabolismo do potssio Azotemia pr-renal Insucincia renal aguda Glomerulopatias Comprometimento da acidicao renal Sndrome hepatorrenal

Fisiopatologia da zonalidade funcional

O fato de que os hepatcitos nas diferentes zonas do cino recebem sangue em determinada seqncia tem grande importncia siopatolgica. Como os hepatcitos da zona 1 recebem o sangue que acabou de uir pela vnula portal ou arterola heptica, ele tem acesso s maiores concentraes de diversas substncias, tanto boas (p. ex., oxignio e nutrientes) quanto ruins (p. ex., frmacos e toxinas absorvidos pelo trato GI). Os hepatcitos da zona 2 recebem sangue que contm uma menor quantidade dessas substncias, e, por m, os hepatcitos da zona 3 so banhados em sangue destitudo, em grande parte, dessas substncias. Todavia, os hepatcitos da zona 3 so os que recebem as maiores concentraes de produtos (p. ex., metablitos de frmacos) liberados na corrente sangunea pelos hepatcitos das zonas 1 e 2. Por conseguinte, os venenos diretos tm o seu maior impacto nos hepatcitos da zona 1, enquanto os venenos gerados em conseqncia do

344

CAPTULO 14 bile em muitas formas de doena heptica. Pode ocorrer colestase em conseqncia de obstruo extra-heptica (p. ex., em conseqncia de um clculo biliar no ducto coldoco) ou de disfuno seletiva no mecanismo de sntese e secreo da bile no interior dos prprios hepatcitos (p. ex., em conseqncia de uma reao a certos frmacos). Os mecanismos responsveis pelas reaes colestticas a frmacos ainda no esto bem elucidados. Todavia, independentemente do mecanismo envolvido, as conseqncias clnicas da colestase grave podem ser profundas: a supresso da secreo de bile leva a uma incapacidade de solubilizar substncias, como lipdios dietticos e vitaminas lipossolveis, resultando em m absoro e estados de decincia, respectivamente. Os sais biliares retidos tambm so citotxicos; entretanto, na presena de colestase, os hepatcitos adaptam-se a uma diminuio da captao de sais biliares atravs da infra-regulao de Ntcp, porm com manuteno da excreo de sais biliares. Em conseqncia, a necrose heptica minimizada nas sndromes predominantemente colestticas, e os achados laboratoriais tpicos consistem em elevaes mnimas dos nveis de AST e de ALT na presena de ictercia pronunciada e de altos nveis de bilirrubina. Todavia, a exposio prolongada a sais biliares nas doenas colestticas crnicas, como a cirrose biliar primria, leva a uma leso citotxica e inamao dos tratos portais, resultando nalmente em brose e cirrose. A funo de solubilizao da bile atua tanto na excreo quanto na absoro de substncias. Por conseguinte, na colestase, as substncias endgenas que so normalmente excretadas pelo trato biliar podem acumular-se, atingindo nveis elevados. Uma dessas substncias a bilirrubina, um produto de degradao do heme (Fig. 14.7). A elevao da bilirrubina resulta em ictercia, que consiste em pigmentao amarela da esclera e da pele. No adulto, o aspecto mais signicativo da ictercia reside na sua utilizao como ndice facilmente monitorado de colestase, que pode ocorrer isoladamente ou em associao a outras anormalidades da funo do hepatcito (i. e., como parte do quadro da hepatite aguda). Todavia, no recm-nascido, as concentraes elevadas de bilirrubina podem ser txicas para o sistema nervoso em desenvolvimento, produzindo uma sndrome denominada kernicterus. De forma semelhante, o colesterol normalmente excretado atravs de converso em cidos biliares ou formao de complexos, denominados micelas, com cidos biliares preexistentes (reciclados). Na colestase, a conseqente elevao dos cidos biliares pode levar sua deposio na pele. Acredita-se que isso seja responsvel pelo intenso prurido. Os dados sugerem que, pelo menos em alguns pacientes, a colestase resulta em nveis alterados de opiides endgenos. A alterao da neurotransmisso mediada por opiides endgenos pode ser responsvel pelo prurido, em lugar da deposio de cidos biliares na pele. Os distrbios da produo de bile constituem a base da formao de clculos biliares de colesterol. Todavia, conforme assinalado anteriormente, outras funes dos hepatcitos esto, com freqncia, relativamente bem preservadas, apesar da colestase signicativa. As sndromes que produzem ictercia esto resumidas no Quadro 14.6. A hemlise causa hiperbilirrubinemia no-conjugada, uma vez que a capacidade do fgado de captar a bilirrubina e conjug-la ultrapassada. A sndrome de Gilbert reete um defeito gentico na conjugao da bilirrubina. Por conseguinte, os achados no sangue e na urina diferem daqueles observados na ictercia hemoltica, embora a via do metabolismo da bilirrubina esteja afetada em um ponto inicial semelhante. A obstruo

MANIFESTAES DA DISFUNO HEPTICA

Seja em conseqncia de disfuno dos hepatcitos ou de derivao portossistmica, as caractersticas proeminentes da doena heptica constituem manifestaes de falncia das funes normais. A compreenso desses mecanismos leva capacidade de identicar as provveis causas de doena em um paciente com doena heptica aguda ou crnica.

Diminuio da produo de energia e interconverso de substratos

A primeira categoria de alterao das funes hepticas envolve o metabolismo intermedirio dos carboidratos, dos lipdios e das protenas.

A. METABOLISMO DOS CARBOIDRATOS

A doena heptica grave pode resultar em hipo ou em hiperglicemia. A hipoglicemia resulta, em grande parte, de uma diminuio da massa funcional de hepatcitos, enquanto a hiperglicemia decorre de derivao portossistmica, que diminui a ecincia de extrao ps-prandial de glicose do sangue portal pelos hepatcitos, elevando, assim, a concentrao sangunea sistmica de glicose.

B. METABOLISMO DOS LIPDIOS

A ocorrncia de distrbio do metabolismo dos lipdios no fgado pode resultar em sndromes de acmulo de gordura em seu interior, no incio da evoluo da leso heptica. Talvez isso se deva ao fato de que as complexas etapas no acondicionamento das partculas de lipoprotenas para a exportao do colesterol e dos triglicerdios do fgado so mais sensveis ruptura do que as vias de sntese dos lipdios. Essa ruptura resulta em aumento da gordura, que no pode ser exportada na forma de VLDL. Em certas doenas hepticas crnicas, como a cirrose biliar primria, o uxo de bile diminui em conseqncia da destruio dos ductos biliares. A diminuio do uxo biliar resulta em reduo da depurao dos lipdios pela bile, com conseqente desenvolvimento de hiperlipidemia. Com freqncia, esses pacientes apresentam acmulos subcutneos de colesterol, denominados xantomas.

C. METABOLISMO DAS PROTENAS

Qualquer distrbio do metabolismo das protenas no fgado pode resultar em uma sndrome de alterao do estado mental e confuso, conhecida como encefalopatia heptica. semelhana do metabolismo dos carboidratos, a alterao do metabolismo das protenas pode resultar de insucincia dos hepatcitos ou derivao portossistmica, tendo por efeito nal uma elevao das concentraes sanguneas de toxinas de ao central, incluindo a amnia gerada pelo metabolismo dos aminocidos.

Perda das funes de solubilizao e armazenamento

A. DISTRBIO DA SECREO DE BILE
A importncia clnica da sntese de bile pode ser observada no papel de destaque da colestase supresso da secreo de

DOENA HEPTICA

345

Glicurondio de bilirrubina

Glicurondio de bilirrubina hidrossolvel

Sndromes de Dubin-Johnson e Rotor

Glicuroniltransferase

Sndrome de Crigler-Najjar e hiperbilirrubinemia neonatal

Bilirrubina insolvel em gua

Sndrome de Gilbert

Bilirrubina formada em outras partes do sistema mononuclear fagoctico

Fig. 14.7 A secreo de bilirrubina. Esse composto insolvel em gua origina-se do metabolismo da hemoglobina nos macrfagos do sistema mononuclear fagoctico. A atividade da glicuroniltransferase nos hepatcitos responsvel pela conjugao da bilirrubina com glicurondio no retculo endoplasmtico agranular, formando um composto hidrossolvel. O acmulo de bilirrubina e de glicurondio de bilirrubina nos tecidos provoca ictercia. A alterao de vrios processos nos hepatcitos pode causar doenas que produzem ictercia: um defeito na capacidade da clula em captar e absorver a bilirrubina (retngulo 1), a incapacidade da clula de conjugar a bilirrubina, por causa de uma decincia de glicuroniltransferase (retngulo 2), ou problemas na transferncia e excreo de glicurondio de bilirrubina nos canalculos biliares (retngulo 3). Entretanto, uma das causas mais freqentes de ictercia no relacionada com a atividade dos hepatcitos consiste na obstruo do uxo biliar em conseqncia de clculos biliares ou tumores do pncreas. Isso provoca ictercia primariamente em conseqncia do acmulo de glicurondio de bilirrubina nos tecidos. (Reproduzido, com autorizao, de
Junqueira LC, Carneiro J: Basic Histology, 10a ed., McGraw-Hill, 2003.)

Hemoglobina Clula de Kupffer

do trato biliar extra-heptico exibe o outro extremo, uma vez que a via efetiva de formao da bile est totalmente intacta, pelo menos no incio. Na presena de obstruo, os nveis de bilirrubina na urina esto elevados, visto que o metablito acumulado conjugado e, conseqentemente, h muito mais bilirrubina hidrossolvel do que no-conjugada, que se acumula na hemlise. As formas de ictercia que resultam de disfuno heptica causada por leso hepatocelular reetem, em sua maioria, graus variveis de superposio entre hiperbilirrubinemia no-conjugada e conjugada.

B. COMPROMETIMENTO DA DESTOXIFICAO DOS FRMACOS

Os mecanismos de destoxicao dos frmacos apresentam duas caractersticas de importncia clnica particular. Uma delas o fenmeno de induo enzimtica. Foi constatado que a presena, na corrente sangunea, de qualquer um dos grandes grupos de frmacos inativados pelas enzimas de fase I aumenta a quantidade e a atividade dessas enzimas no fgado. Essa propriedade de induo enzimtica possui um sentido siolgico (como resposta necessidade do corpo de um aumento da biotransformao), mas tambm pode ter efeitos indesejveis: um paciente com consumo crnico de grandes quantidades de uma substncia metabolizada por enzimas na fase I (p. ex., etanol) ir induzir nveis elevados dessas enzimas e, portanto, acelerar o metabolismo de outras substncias metabolizadas pelas mesmas enzimas de destoxicao (p. ex., medicamentos

anticonvulsivantes ou anticoagulantes, resultando em nveis sanguneos subteraputicos). O segundo fenmeno clinicamente importante no metabolismo dos frmacos o fato de que as reaes de fase I com freqncia convertem compostos relativamente benignos em produtos mais reativos e, portanto, mais txicos. Normalmente, essa reatividade aumentada dos produtos de reao de fase I serve para facilitar as reaes de fase II, tornando o processo de destoxicao mais eciente. Todavia, em certas condies nas quais h comprometimento das reaes de fase II (p. ex., na decincia de glutationa em decorrncia de nutrio inadequada), a atividade contnua das enzimas de fase I pode causar maior leso heptica. A razo disso que os produtos de muitas reaes de fase I, na ausncia de glutationa, reagem com componentes celulares, causando a sua leso. Essa leso mata rapidamente os hepatcitos. Por conseguinte, os efeitos combinados de certas condies comuns podem tornar o indivduo anormalmente sensvel aos efeitos txicos dos frmacos. Por exemplo, a combinao de uma atividade de fase I induzida (p. ex., causada pelo alcoolismo) com uma baixa atividade de fase II (p. ex., provocada por baixos nveis de glutationa em conseqncia de privao nutricional) pode resultar em gerao aumentada de intermedirios reativos, com capacidade inadequada de conjug-los e destoxic-los. Um exemplo clssico desse fenmeno a toxicidade do acetaminofeno. Uma quantidade pequena de apenas 2,5 g de acetaminofeno pode provocar uma leso heptica signicativa nesses indivduos suscetveis, enquanto os indivduos normais

346

CAPTULO 14

Quadro 14.6 Achados laboratoriais no diagnstico diferencial da ictercia1

Sangue Bilirrubina Bilirrubina no-conjugada conjugada Fosfatase Aminotrans(indireta) (direta) alcalina ferases Colesterol N N N N N N N N N N N ou N N N N N N N N ou N N N N N N ou Cor das fezes Urina

Tipo de ictercia Hemoltica Hepatocelular Sndrome de Gilbert Conjugao anormal Leso hepatocelular Obstrutiva Excreo defeituosa Colestase intra-heptica Obstruo biliar extra-heptica

Hct N N N N N N

Bilirrubina Urobilinognio N N N N N Plida Plida NP NP NP N ou N ou N

1Modicado e reproduzido, com autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CR: Concise Pathology, 3a ed., origialmente publicado por Appleton & Lange. Copyright

1998, The McGraw-Hill Companies, Inc. Chave: N, normal; NP, no-presente em quantidades signicativas, em razo da insolubilidade em gua; , aumentado em comparao com os valores normais; , diminudo em comparao com os valores normais.

tm a capacidade de destoxicar 10 g/dia ou mais. O Quadro 14.7, fornece uma relao dos frmacos e substncias qumicas comuns que causam alteraes morfologicamente distintas no fgado.

C. DINMICA DAS LIPOPROTENAS E DISLIPIDEMIAS

O papel desempenhado pelo fgado no metabolismo dos lipdios ilustrado pelo defeito gentico responsvel pela hipercolesterolemia familiar. Nesse contexto, a ausncia de um receptor de LDL funcional torna o fgado incapaz de depurar o LDL-colesterol da corrente sangunea, resultando em acentuada elevao dos nveis sricos de colesterol, bem como aterosclerose e coronariopatia aceleradas. Os heterozigotos com um alelo do receptor de LDL normal podem ser tratados com frmacos (p. ex., inibidores da HMG-CoA redutase) que inibem a sntese de colesterol endgeno e que, portanto, exercem uma supra-regulao nos nveis de receptor de LDL. Por outro lado, no existe nenhum tratamento farmacolgico efetivo para os homozigotos, visto que no apresentam nenhum receptor de LDL normal. O transplante de fgado constitui um tratamento efetivo para a hipercolesterolemia familiar homozigota, porque fornece um fgado geneticamente diferente com receptores de LDL normais. Nas doenas hepticas adquiridas, o nvel srico de colesterol apresenta-se elevado na obstruo do trato biliar, em razo do bloqueio da excreo de colesterol na bile, enquanto est diminudo na cirrose alcolica grave, em que a m absoro de gordura impede o aporte de colesterol.

decincia, como a decincia de cido flico e de vitamina B12. Como essas vitaminas so necessrias para a sntese de DNA, a sua decincia resulta em anemia macroctica (baixa contagem de eritrcitos, com presena de grandes eritrcitos reetindo uma maturao nuclear anormal), um achado comum em pacientes com doena heptica.

Diminuio na sntese e na secreo das protenas plasmticas

A importncia clnica da sntese e da secreo hepticas de protenas provm da ampla variedade de funes desempenhadas por essas protenas. Por exemplo, como a albumina constitui a principal protena que contribui para a presso onctica do plasma, o desenvolvimento de hipoalbuminemia em conseqncia de doena heptica ou de decincia nutricional manifesta-se com formao acentuada de edema. Outras protenas importantes, que so sintetizadas e secretadas pelo fgado, incluem fatores da coagulao e protenas de ligao de hormnios.

Perda das funes de proteo e de depurao

Uma funo protetora do fgado de suma importncia consiste em sua atuao como ltro do sangue proveniente do trato GI, atravs do qual so removidas vrias substncias do sangue portal antes de seu retorno circulao sistmica.

A. DEPURAO DE BACTRIAS E ENDOTOXINAS

A depurao de bactrias pelas clulas de Kuper do fgado constitui a linha nal de defesa na eliminao de bactrias intestinais da circulao sistmica. A perda dessa capacidade na doena heptica em conseqncia de derivao portossistmica pode ajudar a explicar por que as infeces em pacientes com hepatopatia grave podem tornar-se rapidamente sistmicas, resultando em sepse.

D. ALTERAO DAS FUNES HEPTICAS DE LIGAO E DE ARMAZENAMENTO

A doena heptica afeta a capacidade do fgado de armazenar diversas substncias. Em conseqncia, os pacientes com hepatopatia correm alto risco de desenvolver certos estados de

DOENA HEPTICA Quadro 14.7 Principais alteraes da morfologia heptica produzidas por alguns frmacos e substncias qumicas de uso comum1
Alterao morfolgica principal Colestase Esteride anablico Antitireoidiano Antibitico Anticoncepcional oral Hipoglicemiante oral Tranqilizante Oncoteraputico Imunossupressor Anticonvulsivante Bloqueador dos canais de clcio Inibidor da enzima conversora de angiotensina Antidepressivo Esteatose heptica Antibitico Anticonvulsivante Antiarrtmico Oncoteraputico Anestsico Anticonvulsivante Classe de agente Exemplo2 Metiltestosterona3 Metimazol Estolato de eritromicina Nitrofurantona Noretinodrel com mestranol Clorpropamida Clorpromazina3 Esterides anablicos Bussulfano Tamoxifeno Ciclosporina Carbamazepina Diltiazem Nifedipino Verapamil Captopril Enalapril Trazadona Tetraciclina Valproato de sdio Amiodarona Asparaginase Metotrexato Halotano4 Fenitona Carbamazepina Lamotrigina Felbamato Metildopa4 Captopril Enalapril Isoniazida4 Rifampicina Nitrofurantona Clorotiazida Oxifenisatina4 Amitriptilina Imipramina Nefazodona Venlafaxina Ibuprofeno Indometacina Cetoconazol Fluconazol Ritonavir Efavirenz Nevirapina Zidovudina Didesoxinosina Nifedipina Verapamil Diltiazem Zarlucaste Clozapina

347

Hepatite

Anti-hipertensivo Antibitico Diurtico Laxativo Antidepressivo

Antiinamatrio Antifngico Antiviral

Bloqueador dos canais de clcio

Antagonista do receptor de leucotrieno Antipsictico Hepatite e colestase mista Imunossupressor Hipolipidmico

Azatioprina cido nicotnico Lovastatina, atorvastatina, outros inibidores da HMG-CoA redutase (continua)

348

CAPTULO 14

Quadro 14.7 Principais alteraes da morfologia heptica produzidas por alguns frmacos e substncias qumicas de uso comum1 (continuao)
Alterao morfolgica principal Txica (necrose) Hidrocarboneto Metal Cogumelo Analgsico Solvente Antiinamatrio Antibitico Inibidor da xantina oxidase Antiarrtmico Anticonvulsivante Classe de agente Exemplo2 Tetracloreto de carbono Fsforo amarelo Amanita phalloides Acetaminofeno Dimetilformamida Fenilbutazona Sulfonamidas Alopurinol Quinidina Carbamazepina

Granulomas

1Modicado e reproduzido, com autorizao, de Isselbacher K et al. (editores): Harrisons Principles of Internal Medicine, 13a ed., McGraw-Hill, 1994. 2Diversos agentes provocam mais de um tipo de leso heptica e aparecem em mais de uma categoria. 3Raramente associado a uma leso semelhante cirrose biliar primria. 4Ocasionalmente associado a hepatite crnica ativa ou necrose heptica em ponte ou cirrose.

B. ALTERAO DO METABOLISMO DA AMNIA

O comprometimento da capacidade do fgado de destoxicar a amnia em uria leva ao desenvolvimento de encefalopatia heptica, que se manifesta como alterao do estado mental. A encefalopatia heptica pode constituir uma manifestao precoce da hepatite fulminante aguda com disfuno hepatocelular intensa, inclusive antes do desenvolvimento de necrose hepatocelular mxima. Pode constituir uma etapa nal na doena heptica crnica progressiva, com diminuio da capacidade funcional dos hepatcitos. Com mais freqncia, representa a conseqncia de uma carga aumentada de amnia no paciente com funo heptica marginal ou com derivao portossistmica signicativa. Por conseguinte, a encefalopatia pode surgir como primeiro sinal de sangramento GI reativado (em conseqncia da produo aumentada de amnia e de outros produtos, por causa da degradao de protenas do sangue por micrbios do trato GI), ou pode ser causada simplesmente por um aumento na ingesto de protena (p. ex., ingesto de um cheeseburger por um paciente com cirrose). Por m, o desenvolvimento de sepse nesses pacientes resulta em aumento do catabolismo das protenas endgenas e, portanto, em produo elevada de amnia por causa da capacidade reduzida de destoxicao da amnia decorrente da doena heptica. Por conseguinte, o desenvolvimento de encefalopatia em paciente com doena heptica crnica exige a investigao de possvel ocorrncia de sangramento GI agudo, bem como infeco potencialmente catastrca. Enquanto se aguardam os resultados dos estudos diagnsticos (p. ex., medidas seriadas do hematcrito e culturas de sangue, urina e lquido asctico), a terapia deve ser orientada para melhorar o estado mental por uma diminuio na absoro de amnia e de outras substncias nocivas pelo trato GI. Quando o paciente recebe lactulose, um carboidrato no-absorvvel, cujo metabolismo pelos micrbios cria um ambiente cido, a amnia retida na forma de NH4+ no lmen intestinal e excretada pela diarria osmtica resultante. Assim, possvel impedir que essa toxina penetre na circulao portal, com melhora gradual do estado mental do paciente. A lactulose tambm seleciona uma ora bacteriana intestinal que produz menos amnia. Alm disso, o conseqente nvel sanguneo elevado de amnia e de outros compostos nitrogenados pode exercer uma su-

pra-regulao dos receptores perifricos para produtos endgenos semelhantes aos benzodiazepnicos. Esses efeitos podem contribuir para a alterao da hemodinmica sistmica na doena heptica.

C. ALTERAO DA DEPURAO DE HORMNIOS NA DOENA HEPTICA

Em condies normais, o fgado remove da corrente sangunea a frao de hormnios esterides que no esto ligados globulina de ligao dos hormnios esterides. Aps a captao pelos hepatcitos, esses esterides so oxidados, conjugados e excretados na bile, onde uma frao sofre circulao ntero-heptica. Na doena heptica acompanhada de derivao portossistmica signicativa, a depurao dos hormnios esterides encontra-se diminuda, ocorre comprometimento da extrao da frao de circulao ntero-heptica, e a converso enzimtica dos andrognios em estrognios (aromatizao perifrica) est aumentada. O efeito nal consiste em elevao dos nveis sanguneos de estrognio, o que, por sua vez, altera a sntese e a secreo de protenas pelo hepatcito e a atividade microssomal P450. A sntese de algumas protenas hepticas aumenta, enquanto a de outras torna-se diminuda. A atividade do P450 aumenta quando o fgado tenta compensar parcialmente os nveis sanguneos mais elevados de estrognio por meio de um aumento de seu metabolismo. Por conseguinte, os indivduos do sexo masculino com doena heptica exibem supresso tanto gonadal quanto hiposria, bem como feminizao.

Equilbrio do sdio e da gua

Os pacientes com doena heptica freqentemente apresentam anormalidades e complicaes renais, mais comumente reteno de sdio e diculdade na excreo de gua. Aparentemente, no h leso renal intrnseca, visto que os rins de pacientes com doena heptica tipicamente apresentam uma funo normal quando transplantados em pacientes com fgado normal. Na realidade, as anormalidades renais associadas doena heptica so funcionais e ocorrem em conseqncia de uma alterao da presso intravascular induzida pela doena heptica e, talvez, devido aos nveis elevados de xido ntrico

DOENA HEPTICA ou perda de fatores ainda pouco elucidados, que so secretados pelo fgado ou endotlio. Quaisquer que sejam os mecanismos homeostticos envolvidos, o volume intravascular percebido como inadequado quando, na realidade, esse volume s apresenta uma distribuio imprpria. Os mecanismos renais de reteno de sal e de gua so ento estimulados para corrigir um estado percebido como depleo de volume. Alguns dos fatores que inuenciam a reteno renal de sdio na doena heptica esto resumidos no Quadro 14.8. Os pacientes com doena heptica grave correm risco de insucincia renal por causa dessas alteraes hemodinmicas.

349

cluindo anorexia, fadiga, perda de peso, nuseas, vmitos, dor abdominal no quadrante superior direito, ictercia, febre, esplenomegalia e ascite. A extenso da disfuno heptica tambm pode variar enormemente, exibindo uma correlao aproximada com a gravidade da leso heptica. A extenso relativa da colestase versus necrose dos hepatcitos tambm altamente varivel. A inter-relao potencial entre a hepatite aguda, a hepatite crnica e a cirrose est ilustrada na Fig. 14.8.

Etiologia
A. HEPATITE VIRAL
A hepatite aguda comumente causada por um de cinco vrus principais (Quadro 14.9): o vrus da hepatite A (HAV; anteriormente denominada hepatite infecciosa ou de incubao curta), o vrus da hepatite B (HBV; anteriormente denominada hepatite srica ou de incubao longa), o vrus da hepatite C (HCV; uma forma da doena anteriormente denominada hepatite no-A, no-B ou hepatite ps-transfusional), o vrus da hepatite D (HDV; tambm denominado agente delta associado ao HBV) e o vrus da hepatite E (HEV; outra forma de hepatite no-A, no-B, que causa hepatite epidmica nos pases em desenvolvimento). O Quadro 14.9 fornece um resumo das caractersticas importantes desses agentes virais. Outros vrus que podem causar hepatite aguda, embora com menos freqncia, incluem o vrus Epstein-Barr (que causa a mononucleose infecciosa), o citomegalovrus, o herpesvrus simples, o vrus da rubola e o vrus da febre amarela. Um vrus de DNA recm-descoberto, o vrus SEN pode estar relacionado a uma hepatite aguda associada transfuso no-atribuvel a outros vrus. A HAV, um pequeno vrus de RNA, causa doena heptica pela destruio direta dos hepatcitos e resposta imune do hospedeiro aos hepatcitos infectados. transmitido de indivduos infectados por via orofecal. Embora a maioria dos casos seja leve, a hepatite A provoca, em certas ocasies, insucincia heQuadro 14.8 Fatores que inuenciam a reteno renal de sdio na doena heptica1
Hormonais Produo renal elevada de endotelina Hiperaldosteronismo decorrente de uma diminuio da depurao pelo fgado Sntese diminuda de angiotensinognio pelo fgado Depurao diminuda de renina e de angiotensina II pelo fgado Alterao do sistema de calicrena-cinina Perda dos fatores natriurticos humorais hepticos Fator natriurtico atrial Nveis sanguneos elevados de estrognios Prolactina Peptdio intestinal vasoativo Produo perifrica elevada de xido ntrico Neurais Aumento da atividade do sistema nervoso simptico Hemodinmicos Alteraes do uxo sanguneo intra-renal Derivao portossistmica Hipoalbuminemia
1Modicado

AUTO-AVALIAO
17. Em que circunstncias ocorre hipoglicemia na doena heptica? 18. Cite trs conseqncias clnicas da colestase. 19. Quais so os possveis fatores precipitantes que devem ser investigados em caso de desenvolvimento de encefalopatia heptica em um paciente com doena heptica crnica? 20. Por meio de que mecanismos os defeitos da coagulao podem representar uma conseqncia da doena heptica? 21. Fornea uma explicao para o hipogonadismo observado em homens com doena heptica.

FISIOPATOLOGIA DE DOENAS HEPTICAS ESPECFICAS

HEPATITE AGUDA
A hepatite aguda um processo inamatrio que leva morte dos hepatcitos por necrose ou por induo do processo de apoptose (i. e., morte celular programada). Uma ampla variedade de entidades clnicas pode provocar leso global dos hepatcitos de incio sbito. No mundo inteiro, a hepatite aguda mais comumente causada por infeco por vrios tipos de vrus. Embora esses agentes virais possam ser diferenciados pelos testes laboratoriais sorolgicos com base em suas propriedades antignicas, todos produzem doenas clinicamente semelhantes. Outros agentes infecciosos menos comuns tambm podem resultar em leso heptica (Quadro 14.1). A hepatite aguda tambm , algumas vezes, causada por exposio a frmacos (p. ex., isoniazida) ou venenos (p. ex., etanol).

Apresentao clnica
A gravidade da doena na hepatite aguda varia desde assintomtica e clinicamente inaparente at fulminante e fatal. A manifestao da hepatite aguda pode ser muito varivel. Alguns pacientes so relativamente assintomticos, sendo as anormalidades presentes apenas detectadas por exames laboratoriais. Outros podem exibir uma variedade de sinais e sintomas, in-

e reproduzido, com autorizao, de Epstein M: Functional renal abnormalities in cirrhosis: Pathophysiology and management. Em: Hepatology: A Textbook of Liver Disease, 2a ed., Zakim D, Boyer JD (editores). Saunders, 1990.

350

CAPTULO 14
Causa de leso heptica

Infeco

1 Hepatite subclnica Hepatite aguda

2 Hepatite colesttica

4 Hepatite crnica (estado de portador)

3 Hepatite fulminante (necrose intensa)

5 Hepatite crnica (necrose contnua)

Cirrose

Carcinoma hepatocelular

Fig. 14.8 Sndromes clnicas associadas hepatite: hepatite aguda (1), que algumas vezes est associada colestase intra-heptica (2). A hepatite fulminante (3) est associada necrose macia e apresenta uma alta taxa de mortalidade. A hepatite viral crnica pode levar a um estado de portador sem (4) ou com (5) necrose contnua dos hepatcitos. A hepatite crnica associada necrose contnua freqentemente progride para a cirrose, que no ocorre com aquela associada simplesmente a um estado de portador. (Reproduzido, com autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CE: Concise Pathology, 3a ed. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1998, The McGraw-Hill Companies, Inc.)

Recuperao (com fgado regenerado e de aspecto normal)

Morte

ptica fulminante e necrose hepatocelular intensa, resultando em morte. Independentemente de sua gravidade, os pacientes que se recuperam o fazem completamente, sem qualquer evidncia de doena heptica residual, e possuem anticorpos que os protegem de uma reinfeco. O HBV um vrus de DNA transmitido por contato sexual ou pelo contato com sangue ou outros lquidos orgnicos infectados. Esse vrus no mata as clulas que infecta. Com efeito, os hepatcitos infectados morrem quase exclusivamente em conseqncia do ataque do sistema imune aps reconhecimento dos antgenos virais sobre a sua superfcie. Embora os casos de hepatite B sejam, em sua maioria, assintomticos ou s produzam doena leve antes da eliminao do vrus, uma resposta imune excessiva pelo hospedeiro pode provocar insucincia heptica fulminante. Em um nmero ainda menor de pacientes tipicamente os que apresentam doena aguda leve , a resposta imune inadequada para eliminar o vrus por completo, e verica-se o desenvolvimento de hepatite crnica. O HCV produz uma forma de hepatite semelhante infeco pelo HBV, porm com uma proporo bem maior de casos (70 a 85%) que progridem para a hepatite crnica. O HDV, tambm conhecido como agente delta, um vrus de RNA defeituoso, que necessita das funes auxiliares do HBV para causar infeco. Por conseguinte, os indivduos cronicamente infectados pelo HBV correm alto risco de infeco pelo HDV, enquanto os que foram vacinados contra o HBV no apresentam nenhum risco. A infeco pelo HDV causa uma forma muito mais grave de hepatite, tanto em termos de proporo de casos fulminantes, quanto na porcentagem de casos que progridem para a hepatite crnica.

B. HEPATITE TXICA
A maioria dos casos de doena heptica induzida por frmacos ocorre como hepatite aguda, embora alguns se manifestem na forma de colestase ou exibam outros padres (Quadro 14.7). A incidncia da hepatite frmaco-induzida est aumentando; na atualidade, o acetaminofeno constitui a causa mais comum de hepatite fulminante nos EUA e no Reino Unido. As toxinas hepticas podem ser ainda subdivididas em substncias cuja toxicidade previsvel e dependente da dose na maioria dos indivduos (p. ex., acetaminofeno) e naquelas que causam reaes imprevisveis (idiossincrticas), sem qualquer relao com a dose. Os Quadros 14.10 e 14.11 fornecem um resumo dos possveis mecanismos da doena heptica frmacoinduzida idiossincrtica e relacionada com a dose. As reaes idiossincrticas a frmacos podem ser causadas por uma predisposio gentica em indivduos suscetveis a determinadas vias do metabolismo de frmacos que geram intermedirios txicos. Exemplos notveis de frmacos que causaram insucincia heptica aguda e que foram retirados do mercado nos EUA incluem o bronfenaco, um antiinamatrio no-esteride (AINE), e o sulfato de troglitazona, uma tiazolidinediona utilizada como agente que potencializa a sensibilidade insulina no diabetes melito. Outras tiazolidinedionas, como a rosiglitazona e a pioglitazona, no parecem ter a mesma complicao, embora seja recomendada a realizao de testes rotineiros das transaminases para pacientes em uso desses frmacos. Os inibidores da HMG-CoA redutase, como atorvastatina, lovastatina e outros, esto associados a nveis elevados de transaminases em menos de 3% dos pacientes e a poucos casos de insucincia heptica aguda.

DOENA HEPTICA Quadro 14.9 Caractersticas de vrios tipos de hepatite viral1

Hepatite A Apresentao clnica Incio Perodo de incubao Faixa (dias) Mdia (dias) Sintomas Artralgia, exantema Febre Nuseas, vmitos Ictercia Dados laboratoriais Durao da elevao das enzimas Tipo viral Testes sorolgicos Antgenos Anticorpo Localizao do vrus Sangue Fezes Outros locais Desfecho Gravidade da doena aguda Taxa de mortalidade Hepatite crnica Portador crnico Associada a neoplasia Transmisso Oral Percutnea Sexual Perinatal Vacina Abrupto 15 a 20 30 Incomuns Comum Comuns Incomum em crianas Curta RNA Picornavrus Sim Sim Transitria Sim ? Leve Baixa (< 0,1%) No No No + Rara + Sim Hepatite B Insidioso 28 a 160 8 Comuns Incomum Comuns Mais comum na hepatite A Prolongada DNA Hepadnavrus Sim Sim Prolongada No Sim Moderada Baixa (< 0,5%) Sim Sim Sim + + + Sim Hepatite C Insidioso 14 a 160 50 Incomuns Incomum Comuns Incomum Incomuns Comum Comuns Comum Hepatite D Insidioso

351

Hepatite E Abrupto

40 Comuns Comum Comuns Comum

Semelhante hepatite B RNA Flavivrus No Sim Prolongada No ? Leve Nenhuma (na doena aguda) Sim Sim Sim No? + No

Semelhante hepatite B RNA Vrus defeituoso No Sim Prolongada No ? Moderada a grave Alta (5%) Sim Sim Sim No? + + No (vacinar contra HBV) RNA No-classicado Sim Sim Transitria? Sim ? Grave Moderada (+3%) No No No + ? ? No

1Modicado e reproduzido, com autorizao, de See LB: Diagnosis therapy, and prognosis of viral hepatitis. Em: Hepatology: A Textbook of Liver Disease, 2a ed., Zakim D, Boyer JD (editores). Saunders, 1990.

A evoluo temporal da hepatite aguda altamente varivel. Na hepatite A, a ictercia tipicamente observada em 4 a 8 semanas aps a exposio, ao passo que, na hepatite B, a ictercia ocorre habitualmente em 8 a 20 semanas aps a exposio (Fig. 14.9). Tipicamente, a hepatite induzida por frmacos e toxinas ocorre a qualquer momento, durante ou pouco aps a exposio, e sofre resoluo com a interrupo do agente agressor. Esse habitualmente o caso para as reaes idiossincrticas e dependentes da dose. A hepatite aguda tipicamente regride em 3 a 6 meses. A leso heptica que prossegue por mais de 6 meses arbitraria-

mente denida como hepatite crnica e sugere, na ausncia de exposio contnua a um agente nocivo, a atuao do sistema imune ou de outros mecanismos.

Patogenia
A. HEPATITE VIRAL
Os agentes virais responsveis pela hepatite aguda infectam em primeiro lugar os hepatcitos. Durante o perodo de incubao, a intensa replicao do vrus nas clulas hepticas leva ao

352

CAPTULO 14

Quadro 14.10 Reaes medicamentosas idiossincrticas e clulas afetadas1

Tipo de reao Hepatocelular Efeitos sobre as clulas Efeito direto ou a produo por complexo enzima-frmaco leva disfuno celular, disfuno da membrana ou resposta das clulas T citotxicas Leso da membrana canalicular e dos transportadores Os complexos de enzima-frmaco sobre a superfcie celular induzem uma resposta da IgE Os macrfagos e linfcitos inltram o lbulo heptico Alterao da respirao mitocondrial, a -oxidao leva acidose lctica e ao acmulo de triglicerdios Multifatorial Resposta dos linfcitos citotxicos dirigidos para componentes da membrana do hepatcito Ativao das clulas estreladas do fgado Provoca leso isqumica ou hipxica Estimula a formao de tumor Leses citoplasmtica e canalicular, leso direta dos ductos biliares Exemplos de frmacos Isoniazida, trazodona, diclofenaco, nefazodona, venlafaxina, lovastatina Clorpromazina, estrognio, eritromicina e seus derivados Halotano, fenitona, sulfametoxazol Diltiazem, sulfas, quinidina Didanosina, tetraciclina, cido acetilsaliclico, cido valprico Amiodarona, tamoxifeno Nitrofurantona, metildopa, lovastatina, minociclina Metotrexato, excesso de vitamina A cido nicotnico, cocana, metilenodioximetanfetamina Anticoncepcionais orais, andrognios Amoxicilina-clavulanato, carbamazepina, toterpicos, ciclosporina, metimazol, troglitazona

Colestase Imunoalrgica Granulomatosa Gordura microvesicular Esteato hepatite Auto-imune Fibrose Colapso vascular Oncognese Mista

1Modicado e reproduzido, com autorizao, de Lee WM: Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med 2003;349:474.

aparecimento de componentes virais (inicialmente, antgenos; posteriormente, anticorpos) na urina, nas fezes e nos lquidos orgnicos. Em seguida, ocorrem morte dos hepatcitos e resposta inamatria associada, seguidas de alteraes nas provas de funo heptica e aparecimento de vrios sinais e sintomas de doena heptica. 1. Leso heptica a resposta imunolgica do hospedeiro desempenha um papel importante, embora no totalmente elucidado, na patogenia da leso heptica. Por exemplo, na hepatite B, o vrus provavelmente no diretamente citoptico. Com efeito, existem portadores assintomticos do HBV que apresentam funo heptica e caractersticas histolgicas normais. Por outro lado, a resposta imune celular do hospedeiro desempenha um importante papel na produo de leso celular heptica. Os pacientes com defeitos da imunidade celular tm mais tendncia a apresentar infeco crnica pelo HBV do que curar-se da infeco. As amostras histolgicas de pacientes com leso heptica relacionada com o HBV revelam linfcitos adjacentes s clulas hepticas necrticas. Acredita-se que os linfcitos T citolticos tornam-se sensibilizados e passam a reconhecer antgenos do vrus da hepatite B (p. ex., pequenas quantidades do antgeno de superfcie da hepatite B [HBsAg]) e antgenos do hospedeiro sobre a superfcie das clulas hepticas infectadas pelo HBV. 2. Manifestaes extra-hepticas os fatores imunes tambm podem ser importantes na patogenia das manifestaes extra-hepticas da hepatite viral aguda. Por exemplo, na hepatite B, um prdromo semelhante doena do soro, caracterizado por febre, erupo urticria, angioedema, artralgias e artrite, parece estar relacionado com a leso tecidual mediada por imunocomplexos. Durante o prdromo inicial, os imunocomplexos circulantes consistem em HBsAg em altos ttulos em associao a pequenas quantidades de anti-HBs. Esses imunocomplexos circulantes depositam-se nas paredes dos vasos sanguneos, levando ativao da cascata do complemento. Nos pacientes

com artrite, os nveis sricos de complemento esto diminudos, e o complemento pode ser detectado em imunocomplexos circulantes contendo HBsAg, anti-HBs, imunoglobulina (Ig), G, IgM, IgA e brina. A crioglobulinemia constitui um achado comum na hepatite C crnica. Acredita-se que os fatores imunes sejam importantes na patogenia de algumas manifestaes clnicas em pacientes que se tornam portadores crnicos do HBsAg aps hepatite aguda. Quadro 14.11 Mecanismos postulados de doena heptica induzida por frmacos1
Efeito Alterao das propriedades fsicas das membranas Inibio das enzimas da membrana (p. ex., Na+-K+ATPase) Interferncia nos processos de captao heptica Comprometimento da funo citoesqueltica Formao de complexos insolveis na bile Converso em intermedirios reativos Produo de modicaes covalentes das macromolculas teciduais por eletrlos Peroxidao dos lipdios por radicais livres Ciclo redox com produo de radicais de oxignio Exemplo Estrognios Metablitos da clorpromazina Rifampicina Metablitos da clorpromazina Clorpromazina Acetaminofeno

Tetracloreto de carbono Nitrofurantona

1Reproduzido, com autorizao, de Bass NM, Ockner RK: Drug-induced liver disease. Em: Hepatology: A Textbook of Liver Disease, 2a ed., Zakim D, Boyer JD (editores). Saunders, 1990.

DOENA HEPTICA
Fig. 14.9 Nveis sricos de anticorpos e de antgeno na hepatite A e na hepatite B. (AST, aspartato aminotransferase, um marcador de leso e necrose hepatocelular; IgM anti-HAV, resposta humoral precoce dos anticorpos infeco pelo vrus da hepatite A; IgG anti-HAV, resposta humoral tardia infeco pelo vrus da hepatite A; HBsAg, antgeno de superfcie da hepatite B, um marcador de expresso ativa do gene viral; HBeAg, antgeno precoce da hepatite B, um marcador de infectividade.) Os anticorpos dirigidos contra antgenos de superfcie ou antgenos precoces (anti-HBs ou anti-HBe) indicam imunidade. (Reproduzido, com
autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CE: Concise Pathology, 3a ed. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1998, The McGrawHill Companies, Inc.)
Fase pr-ictrica Infeco Hepatite A Fase ictrica

353

Convalescena e recuperao
IgG anti-HAV

AST

IgM anti-HAV

Incubao de 2 a 4 semanas
AST Anti-HBc Anti-HBe Anti-HBs

Infeco Hepatite B

HBsAg

HBeAg

Incubao de 2 a 4 meses

Janela HBsAg negativo Anti-HBs negativo

Por exemplo, nos pacientes que desenvolvem glomerulonefrite com sndrome nefrtica, a investigao histopatolgica revela depsito de HBsAg, de imunoglobulina e do complemento na membrana basal glomerular. Nos pacientes com poliarterite nodosa em desenvolvimento, so observados depsitos semelhantes nas artrias de pequeno e mdio calibres acometidas.

Quadro 14.12 Mecanismos de leso do hepatcito pelo etanol1

Desorganiza a poro lipdica das membranas celulares, resultando em alteraes adaptativas na sua composio: Aumento da uidez e da permeabilidade das membranas Comprometimento na organizao das glicoprotenas nas membranas Comprometimento da secreo de glicoprotenas Comprometimento na ligao e internalizao de grandes ligantes Formao de mitocndrias anormais Comprometimento do transporte de pequenos ligantes Comprometimento das enzimas envoltas por membrana Alteraes adaptativas na composio dos lipdios, resultando em aumento da peroxidao dos lipdios Exposio anormal de antgenos sobre a membrana plasmtica Altera a capacidade dos hepatcitos de lidar com toxinas ambientais: Induz as enzimas envolvidas no metabolismo de xenobiticos Inibe diretamente as enzimas envolvidas no metabolismo de xenobiticos Induz decincia nos mecanismos de proteo contra a leso por causa de metablitos reativos Aumenta a toxicidade do O2 A oxidao do etanol produz acetaldedo, um intermedirio txico e reativo: Inibe a exportao de protenas do fgado Modica a sntese de protenas hepticas em animais em jejum Altera o metabolismo de co-fatores essenciais para a atividade enzimtica piridoxina, folato, colina, zinco, vitamina E Altera o potencial de oxidao-reduo do hepatcito Induz desnutrio
1Reproduzido, com autorizao, de Zakim D, Boyer TD, Montgomery C: Alco-

B. HEPATITE ALCOLICA
O etanol possui efeitos txicos diretos e indiretos sobre o fgado, bem como efeitos sobre muitos sistemas orgnicos do corpo. Seus efeitos diretos podem resultar do aumento da uidez das membranas biolgicas e, portanto, da interrupo das funes celulares. Seus efeitos indiretos sobre o fgado representam, em parte, uma conseqncia de seu metabolismo. O etanol sofre oxidao seqencial a acetaldedo, e, em seguida, a acetato, com gerao de NADH e trifosfato de adenosina (ATP). Em conseqncia da elevada relao entre NAD reduzido e oxidado, que gerado, as vias de oxidao dos cidos graxos e da gliconeognese so inibidas, enquanto a sntese de cidos graxos favorecida. O etanol tambm pode alterar, tanto em termos quantitativos quanto qualitativos, o padro de expresso gnica em vrios tecidos, particularmente no fgado, resultando em comprometimento da homeostasia e maior sensibilidade a outras toxinas. Esses, bem como outros mecanismos bioqumicos, podem contribuir para a observao comum de acmulo de gordura no fgado de alcolicos e a tendncia ao desenvolvimento de hipoglicemia em alcolicos com depleo do glicognio heptico em conseqncia de jejum. O metabolismo do etanol tambm afeta o fgado, gerando acetaldedo, que reage com grupos amino primrios para inativar enzimas, resultando em toxicidade direta do hepatcito onde gerado. Alm disso, as protenas assim modicadas podem ativar o sistema imune contra antgenos que previamente eram tolerados como prprios. Existe uma considervel variao entre indivduos na quantidade de etanol necessria para causar leso aguda do fgado. Ainda no foi estabelecido se existem fatores nutricionais, genticos ou outros responsveis por essas diferenas. Os mecanismos considerados responsveis pela leso heptica induzida por etanol esto relacionados no Quadro 14.12.

holic liver disease. Em: Hepatology: A Textbook of Liver Disease, 2a ed., Zakim D, Boyer JD (editores). Saunders, 1990.

Patologia
Na hepatite aguda no-complicada, os achados histolgicos tpicos consistem em: (1) degenerao e necrose focais dos hepatcitos, com destruio celular, vacuolizao e degenerao acidoflica (clulas contradas, com citoplasma eosinoflico e ncleos picnticos); (2) inamao das reas portais, com inltrao por clulas mononucleares (linfcitos pequenos, plasmcitos, eosinlos); (3) proeminncia das clulas de Kuper e

354

CAPTULO 14 conseqncia de colestase intra-heptica ou doena obstrutiva ps-heptica do trato biliar, com transbordamento da bilirrubina conjugada fora dos hepatcitos para a corrente sangunea. As alteraes na cor das fezes (que cam mais claras) e na cor da urina (escurecimento) precedem com freqncia a ictercia clinicamente evidente. Isso reete a perda de metablitos da bilirrubina das fezes em conseqncia de comprometimento do uxo biliar. Os metablitos da bilirrubina hidrossolveis (conjugados) so excretados na urina, enquanto os metablitos insolveis em gua acumulam-se nos tecidos, produzindo ictercia. Observe que, na maioria dos casos de hepatite viral aguda, o grau de comprometimento heptico leve o suciente para no haver desenvolvimento de ictercia. As equimoses sugerem coagulopatia, que pode ser causada pela perda da capacidade de absoro da vitamina K do intestino (causada por colestase) ou pela diminuio da sntese de fatores da coagulao. Raramente, a perda da depurao dos fatores da coagulao ativados desencadeia uma coagulao intravascular disseminada. A coagulopatia em que o tempo de protrombina pode ser corrigido com injees de vitamina K, mas no com vitamina K por via oral, sugere doena colesttica, visto que a captao de vitamina K pelo intestino depende do uxo biliar. Se no houver correo do tempo de protrombina com vitamina K oral ou parenteral, deve-se suspeitar de incapacidade de sintetizar os polipeptdios dos fatores da coagulao (p. ex., em conseqncia de disfuno hepatocelular intensa). A correo do tempo de protrombina com vitamina K oral apenas sugere mais uma decincia nutricional do que uma doena heptica como base da coagulopatia. As determinaes dos nveis sricos de vrias enzimas, cuja localizao normal primariamente nos hepatcitos, fornecem uma indicao sobre a extenso da necrose dessas clulas. Por motivos que ainda no esto esclarecidos, talvez em razo da polaridade dos hepatcitos, certas formas de doena heptica tipicamente resultam em elevaes desproporcionais de alguns parmetros. Assim, na hepatite alcolica, mas no na hepatite viral, a AST est, com freqncia, desproporcionalmente elevada em relao ALT (relao AST:ALT > 2,0). Uma hiptese aventada a de que esse achado se deve a uma decincia de piridoxina nos alcolicos. De modo semelhante, na colestase, a fosfatase alcalina costuma estar desproporcionalmente elevada em comparao com a AST ou a ALT. A determinao dos ttulos de antgenos e anticorpos constitui uma maneira conveniente de estabelecer se um episdio de hepatite aguda causado por infeco viral. Alm disso, por causa da produo precoce de anticorpos IgM aps exposio a antgenos (i. e., pouco depois do incio da doena), a presena de anticorpos IgM contra o HAV ou contra o antgeno do cerne do HBV (HBcAg) fornece uma forte evidncia de que o episdio de hepatite aguda decorrente de infeco viral correspondente. Vrios meses depois do incio da doena, os ttulos de anticorpos IgM diminuem e so substitudos por anticorpos da classe IgG, indicando imunidade para recidiva da infeco pelo mesmo vrus. A presena de antgeno precoce da hepatite B (HBeAg) correlaciona-se bem com um elevado grau de infectividade (Quadro 14.13). Todavia, testes de DNA mais sensveis demonstraram baixos nveis de DNA viral no sangue de muitos indivduos HBeAg-negativos, mas que ainda so infecciosos. So observadas alteraes sutis ou profundas do estado mental na necrose heptica fulminante. Acredita-se

dos ductos biliares; e (4) colestase (interrupo do uxo de bile) com tampes biliares. Tipicamente, embora haja destruio do padro regular dos cordes de hepatcitos, a estrutura da reticulina preservada. A recuperao da hepatite aguda de qualquer etiologia caracteriza-se, histologicamente, por regenerao dos hepatcitos, com numerosas guras mitticas e clulas multinucleadas e por restaurao em grande parte completa da arquitetura lobular normal. Na hepatite aguda, observa-se menos comumente (1 a 5% dos pacientes) uma leso histolgica mais grave, denominada necrose heptica em ponte (tambm denominada necrose subaguda, submacia ou conuente). Formam-se pontes entre os lbulos, visto que a necrose acomete grupos contnuos de hepatcitos, resultando em grandes reas de perda de clulas hepticas e colapso da rede de reticulina. As zonas necrticas (pontes), que consistem em reticulina condensada, restos celulares inamatrios e clulas hepticas em degenerao estabelecem conexes entre reas portais ou centrais adjacentes, ou podem acometer todo um lbulo. Raramente, na necrose heptica intensa ou na hepatite fulminante (< 1% dos pacientes), o fgado torna-se pequeno, contrado e mole (atroa amarela aguda). O exame histolgico revela necrose intensa dos hepatcitos na maioria dos lbulos, resultando em extenso colapso e condensao da rede de reticulina e estruturas portais (ductos biliares e vasos). A patologia da hepatite alcolica difere, em algumas maneiras, daquela da hepatite viral. As caractersticas patolgicas especcas da hepatite alcolica consistem em acmulo de corpsculo hialino de Mallory e inltrao de leuccitos polimorfonucleares.

Manifestaes clnicas
A. HEPATITE VIRAL
A hepatite viral aguda manifesta-se habitualmente em trs fases: o prdromo, a fase ictrica e a fase de convalescena. 1. Prdromo o prdromo caracteriza-se por trs conjuntos de sinais e sintomas: (1) sinais e sintomas constitucionais inespeccos: mal-estar, fadiga e febre baixa; (2) sinais e sintomas GI: anorexia, nuseas, vmitos, alterao do olfato e do paladar (perda do paladar para caf ou cigarros) e desconforto abdominal no quadrante superior direito (o aumento do tamanho do fgado), e (3) sinais e sintomas extra-hepticos: cefalia, fotofobia, tosse, coriza, mialgias, erupo urticariforme, artralgias ou artrite (10 a 15% dos pacientes com HBV) e, raramente, hematria ou proteinria. 2. Fase ictrica os sintomas constitucionais costumam melhorar, embora possa ocorrer uma discreta perda de peso. Se a colestase for grave, ocorre prurido. A dor abdominal no quadrante superior direito em conseqncia do aumento e da hipersensibilidade do fgado, que estava presente na fase prodrmica, continua. Verica-se a presena de esplenomegalia em 10 a 20% dos pacientes. A ictercia pode manifestar-se pela cor amarelada das escleras, da pele ou das mucosas. Em geral, a ictercia s percebida ao exame fsico quando o nvel srico de bilirrubina ultrapassa 2,5 mg/d (41,75 mol/). A hiperbilirrubinemia direta refere-se elevao dos nveis de bilirrubina conjugada na corrente sangunea. Sua presena indica capacidade inalterada dos hepatcitos de conjugar bilirrubina, porm com defeito na excreo de bilirrubina na bile, em

DOENA HEPTICA Quadro 14.13 Padres sorolgicos observados comumente na infeco da hepatite B1
HBsAg + + + + Anti-HBs + + + Anti-HBc IgM IgG IgG + IgM IgG IgG HBeAg + + +/ +/ Anti-HBe + +/ +/ +/ +/ Interpretao Infeco aguda pelo HBV, alta infectividade Infeco crnica pelo HBV, alta infectividade

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Infeco aguda tardia ou crnica pelo HBV, baixa infectividade 1. HBsAg de um subtipo e anti-HBs heterotpico (comum) 2. Processo de soroconverso de HBsAg em anti-HBs (raramente) 1. Infeco aguda pelo HBV 2. Janela anti-HBc 1. Portador de baixos nveis de HBsAg 2. Infeco pregressa remota Recuperao da infeco pelo HBV 1. Imunizao com HBsAg (aps vacinao) 2. Infeco pregressa remota (?) 3. Falsa positiva

1Reproduzido,

com autorizao, de Dienstag DL, Wards JR, Isselbacher KJ: Acute hepatitis. Em: Harrisons Principles of Internal Medicine,12a ed. Wilson JD et al. (editores). McGraw-Hill, 1991.

que a encefalopatia esteja relacionada, em parte, com a incapacidade de destoxicao da amnia, que normalmente ocorre atravs do ciclo da uria. Outros produtos, como o cido -aminobutrico (GABA), podem no ser metabolizados. Embora a amnia seja uma neurotoxina, ainda no se sabe se ela constitui o principal agente da disfuno do SNC, ou se os nveis sanguneos elevados de GABA (ou de outros compostos) podem atuar de modo sinrgico, alterando o estado mental, por causa de seu papel como importante neurotransmissor inibitrio. Alm das alteraes encefalopticas causadas pelo acmulo de toxinas, a insucincia heptica aguda est associada encefalopatia em conseqncia de edema cerebral causado por elevao da presso intracraniana, talvez relacionada com alteraes da barreira hematenceflica. A insucincia heptica fulminante pode ser complicada por disfuno renal. Pode-se vericar o desenvolvimento de azotemia pr-renal nos pacientes afetados quando a taxa de ltrao glomerular cai secundariamente depleo do volume intravascular. Um estado de depleo do volume intravascular pode ser induzido pela combinao de ingesto oral diminuda, vmitos e formao de ascite. Esse processo, se no for corrigido, pode levar necrose tubular aguda e insucincia renal aguda. Outras causas de disfuno renal na insucincia heptica fulminante incluem toxinas (p. ex., acetaminofeno ou envenenamento por Amanita) ou sndrome hepatorrenal. O nvel srico de creatinina uma medida mais acurada do que a uria sangunea para o comprometimento renal na insucincia heptica fulminante em decorrncia da produo heptica diminuda de uria. Outras complicaes da insucincia heptica fulminante incluem disfuno cardiovascular, em conseqncia de vasodilatao sistmica e hipotenso, edema pulmonar, coagulopatia, sepse e hipoglicemia. 3. Fase de convalescena a fase de convalescena caracteriza-se pelo desaparecimento completo dos sintomas constitucionais, porm com anormalidades persistentes nas provas de funo heptica. Ocorre melhora gradual dos sinais e sintomas.

AUTO-AVALIAO
22. Descreva a variedade de apresentaes clnicas da hepatite aguda. 23. Quais so os vrus que podem causar hepatite? 24. Cite algumas manifestaes extra-hepticas da hepatite viral. 25. Qual a base das manifestaes extra-hepticas da hepatite viral?

HEPATITE CRNICA
A hepatite crnica faz parte de uma categoria de doenas caracterizadas pela combinao de necrose dos hepatcitos e inamao de gravidade varivel, que persistem por mais de 6 meses. A hepatite crnica pode ser causada por infeco viral, frmacos e toxinas, fatores genticos e metablicos, ou pode ser de etiologia desconhecida. A gravidade abrange desde uma doena estvel assintomtica, caracterizada apenas por anormalidades laboratoriais, at uma doena grave e gradualmente progressiva, culminando em cirrose, insucincia heptica e morte. Com base nos achados clnicos, laboratoriais e de biopsia, a hepatite crnica mais bem avaliada com base na (1) distribuio e gravidade da inamao, (2) grau de brose e (3) etiologia, que possui implicaes importantes em termos de prognstico. O Quadro 14.14 fornece um sistema de pontuao simplicado para avaliao de biopsias hepticas para hepatite crnica.

Apresentao clnica
Os pacientes podem apresentar fadiga, mal-estar, febre baixa, anorexia, perda de peso, ictercia intermitente leve e hepatoesplenomegalia discreta. Outros so a princpio assintomticos e, posteriormente, durante a evoluo da doena, apresentam

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CAPTULO 14 uma variedade de frmacos e venenos (p. ex., etanol, isoniazida, acetaminofeno), freqentemente em quantidades insucientes para causar hepatite aguda sintomtica; por distrbios genticos e metablicos (p. ex., decincia de 1-antiprotease [1-antitripsina], doena de Wilson); ou por leso imunologicamente mediada de origem desconhecida. O Quadro 14.1 fornece um resumo das causas conhecidas de hepatite crnica. Cerca de 1 a 2% de indivduos sadios sob os demais aspectos com hepatite B aguda permanecem cronicamente infectados pelo HBV; o risco maior em pacientes imunocomprometidos ou de idade jovem. Entre aqueles que apresentam infeco crnica, cerca de 66% desenvolvem hepatite crnica leve, enquanto 33% apresentam hepatite crnica grave (ver discusso adiante). A superinfeco por HDV em um paciente com infeco crnica por HBV est associada a uma taxa muito mais alta de hepatite crnica do que aquela observada na infeco isolada pelo vrus da hepatite B. A superinfeco por hepatite D em pacientes com hepatite B tambm est associada a uma alta incidncia de insucincia heptica fulminante. Por m, 70 a 85% dos indivduos com hepatite C aguda ps-transfusional ou adquirida na comunidade desenvolvem hepatite crnica.

as complicaes da cirrose, incluindo sangramento de varizes, coagulopatia, encefalopatia, ictercia e ascite. Em contraste com a hepatite crnica persistente, alguns pacientes com hepatite crnica ativa, particularmente aqueles sem evidncias sorolgicas de infeco antecedente por HBV, apresentam sintomas extra-hepticos, como exantema cutneo, diarria, artrite e vrios distrbios auto-imunes (Quadro 14.15).

Etiologia
Ambos os tipos de hepatite crnica podem ser causados por infeco por vrios vrus da hepatite (p. ex., hepatite B com ou sem superinfeco pelo vrus da hepatite D e hepatite C); por Quadro 14.14 Sistema de pontuao simplicado para a hepatite crnica1
1. Grau A. Inamao portal e hepatite de interface 0 Ausente ou mnima 1 Inamao portal apenas 2 Hepatite de interface leve ou localizada 3 Hepatite de interface moderada ou mais extensa 4 Hepatite de interface grave e disseminada B. Atividade lobular 0 Nenhuma 1 Clulas inamatrias, porm sem leso hepatocelular 2 Necrose focal ou apoptose 3 Leso hepatocelular grave 4 A leso inclui necrose conuente em ponte 2. Estgio 0 Nenhuma brose 1 Fibrose limitada aos tratos portais 2 Septos periportais ou portal-portal, porm com integridade da relao vascular 3 Fibrose com estrutura deformada, porm sem cirrose bvia 4 Cirrose provvel ou denida
1Reimpresso, com autorizao, de Jevon GP: Grade and stage for chronic he-

Patogenia
Acredita-se que muitos casos de hepatite crnica representam um ataque imunologicamente mediado sobre o fgado, que ocorre em razo da persistncia de certos vrus da hepatite ou aps exposio prolongada a determinados frmacos ou substncias nocivas (Quadro 14.16). Em alguns casos, no foi identicado nenhum mecanismo. A evidncia de que o distrbio imunologicamente mediado provm de biopsias hepticas, que revelam a presena de inamao (inltrao de linfcitos) em regies caractersticas da arquitetura heptica (p. ex., portal versus lobular). Alm disso, ocorre uma variedade de distrbios auto-imunes com alta freqncia em pacientes com hepatite crnica (Quadro 14.15).

A. HEPATITE CRNICA PS-VIRAL

Em cerca de 5% dos casos de infeco por HBV e em 70 a 85% das infeces de hepatite C, a resposta imune inadequada

patitis. Pediatr Dev Pathol 2001;4:371.

Quadro 14.15 Distrbios auto-imunes e manifestaes extra-hepticas associados hepatite ativa crnica1
Tireoidite Tireotoxicose (rara) Hipotireoidismo Anemia hemoltica auto-imune Poliartrite Capilarite Glomerulonefrite Distrbios pulmonares Alveolite brosante Hipertenso pulmonar primria Amenorria e outras anormalidades menstruais Colite ulcerativa Gamopatia monoclonal Sndrome de hiperviscosidade Lquen plano Polimiosite Uvete
com autorizao, de Maddrey WC: Chronic hepatitis. Em: Hepatology: A Textbook of Liver Disease, 2a ed., Zakim D, Boyer JD (editores). Saunders, 1990.
1Reproduzido,

Quadro 14.16 Frmacos implicados na etiologia da hepatite crnica1

Frmaco Acetaminofeno Amiodarona cido acetilsaliclico Etanol Isoniazida Metildopa Nitrofurantona Propiltiouracila Sulfonamidas Analgsico Antiarrtmico Analgsico Abusivo Terapia antituberculosa Anti-hipertensivo Antibitico Terapia antitireoidiana Antibitico Uso

1Modicado e reproduzido, com autorizao, de Bass NM, Ockner RK: Drug-

induced liver disease. Em: Hepatology: A Textbook of Liver Disease, 2a ed., Zakim D, Boyer JD (editores). Saunders, 1990.

DOENA HEPTICA para eliminar o vrus do fgado, resultando em infeco persistente. O indivduo torna-se um portador crnico e passa a produzir o vrus de modo intermitente, permanecendo, assim, infeccioso para outras pessoas. Em nvel bioqumico, esses pacientes freqentemente apresentam DNA viral integrado em seus genomas, resultando na expresso anormal de certas protenas virais, com ou sem produo do vrus intacto. Os antgenos virais expressos sobre a superfcie celular dos hepatcitos esto associados a determinantes HLA da classe I, induzindo, assim, a citotoxicidade linfocitria e resultando em hepatite. A gravidade da hepatite crnica depende, em grande parte, da atividade da replicao viral e da resposta do sistema imune do hospedeiro. Independentemente do risco de progresso para a cirrose, a hepatite B crnica predispe o paciente ao desenvolvimento de carcinoma hepatocelular. Ainda no foi elucidado se a infeco pelo vrus da hepatite B constitui o fator iniciador ou simplesmente um promotor no processo da tumorignese.

357

C. HEPATITE CRNICA IDIOPTICA

Alguns pacientes desenvolvem hepatite crnica na ausncia de evidncias de hepatite viral precedente ou exposio a agentes nocivos (Fig. 14.11). Tipicamente, esses pacientes exibem evidncias sorolgicas de distrbio da imuno-regulao, que se manifestam na forma de hiperglobulinemia e auto-anticorpos circulantes. Quase 75% desses pacientes so mulheres, e muitas delas apresentam outros distrbios auto-imunes. Foi sugerida uma predisposio gentica. Os pacientes com hepatite crnica auto-imune idioptica exibem uma melhora histolgica nas biopsias hepticas aps tratamento com corticosterides sistmicos. Todavia, a resposta clnica pode ser varivel.

Patologia
Todas as formas de hepatite crnica compartilham as caractersticas histopatolgicas comuns de (1) inltrao inamatria das reas portais hepticas com clulas mononucleares, especialmente linfcitos e plasmcitos, e (2) necrose dos hepatcitos no parnquima ou em locais imediatamente adjacentes s reas portais (hepatite periportal ou necrose em saca-bocado). Na hepatite crnica leve, a arquitetura global do fgado preservada. Histologicamente, o fgado revela um inltrado caracterstico de linfcitos e plasmcitos, que se restringe trade portal, sem comprometimento da placa limitante e sem qualquer evidncia de necrose ativa dos hepatcitos. H pouca ou nenhuma brose, e, quando presente, restringe-se geralmente rea portal; no existe nenhum sinal de cirrose. Observa-se um

B. HEPATITE CRNICA ALCOLICA

O desenvolvimento de doena heptica crnica em resposta a alguns venenos ou toxinas pode representar um processo de deagrao de uma predisposio gentica subjacente ao ataque imune sobre o fgado. Entretanto, na hepatite alcolica, os episdios repetidos de leso aguda provocam, em ltima anlise, necrose, brose e regenerao, levando nalmente cirrose (Fig 14.10). Como em outras formas de hepatopatia, observase uma considervel variao na extenso dos sintomas antes do desenvolvimento da cirrose.

Fgado normal

Fgado com leso crnica

Hepatcitos

Lipcito

Espao subendotelial (espao de Disse)

Clula endotelial Clulas de Sinuside sinusoidal Kupffer

Caractersticas Matriz de baixa densidade no espao subendotelial Lipcitos quiescentes ricos em vitamina A Microvilosidades dos hepatcitos e fenestraes sinusoidais

Caractersticas Matriz de alta densidade no espao subendotelial contendo colgenos formadores de fibrilas Lipcitos ativados, que so proliferativos, fibrognicos e desprovidos de vitamina A Perda das microvilosidades dos hepatcitos e das fenestraes sinusoidais

Fig. 14.10 Alteraes no espao subendotelial heptico durante a leso heptica brosante. As alteraes celulares e da matriz no espao de Disse so eventos crticos na patogenia da brose heptica. A ativao dos lipcitos, caracterizada por proliferao e aumento da brognese, est associada substituio da matriz normal de baixa densidade por uma de alta densidade. Essas alteraes tendem a estar na base, pelo menos em parte, da perda das fenestraes endoteliais (poros) e das microvilosidades dos hepatcitos, tpica da leso heptica crnica. (Reproduzido, com autorizao, de Friedman SL: The cellular basis of hepatic brosis. N Engl J Med 1993;328:1828.)

358

CAPTULO 14

aspecto em pedras de calamento dos hepatcitos, indicando regenerao das clulas. Nos casos mais graves de hepatite crnica, ocorre expanso das reas portais, que esto densamente inltradas por linfcitos, histicitos e plasmcitos. Ocorre necrose dos hepatcitos na periferia do lbulo, com eroso da placa limitante que circunda as trades portais (necrose em saca-bocado; Fig. 14.11). Os casos mais graves tambm exibem evidncias de necrose e brose entre as trades portais. Ocorre ruptura da arquitetura normal do fgado por bandas de tecido cicatricial e clulas inamatrias, que ligam reas portais entre si e com reas centrais (necrose em ponte). Essas pontes de tecido conjuntivo constituem uma evidncia de remodelagem da arquitetura heptica, uma etapa crucial no desenvolvimento da cirrose. A brose pode estender-se das reas portais para os lbulos, isolando os hepatcitos em grupos e envolvendo os ductos biliares. Observa-se a regenerao dos hepatcitos com guras mitticas, clulas multinucleadas, formao de rosetas e pseudolbulos regenerativos. A progresso para a cirrose indicada pela brose extensa e ndulos de regenerao.

AUTO-AVALIAO
26. Quais so as categorias de hepatite crnica com base nos achados histolgicos em biopsia heptica? 27. Quais so as causas da hepatite crnica? 28. Quais so as conseqncias da hepatite crnica?

CIRROSE
Apresentao clnica
A cirrose consiste em uma deformao irreversvel da arquitetura normal do fgado, caracterizada por leso heptica, brose e regenerao nodular. As apresentaes clnicas da cirrose constituem a conseqncia da disfuno hepatocelular progressiva e da hipertenso portal (Fig. 14.12). semelhana das outras apresentaes de hepatopatia, nem todos os pacientes com cirrose desenvolvem complicaes potencialmente fatais. Com efeito, em quase 40% dos casos, a cirrose diagnosticada na necropsia em pacientes que no manifestaram quaisquer sinais bvios de doena heptica terminal.

Manifestaes clnicas
Alguns pacientes com hepatite crnica leve so totalmente assintomticos e apenas identicados por ocasio de um teste hematolgico de rotina; outros apresentam incio insidioso de sintomas inespeccos, como anorexia, mal-estar e fadiga, ou sintomas hepticos, como desconforto ou dor abdominal no quadrante superior direito. A fadiga na hepatite crnica pode estar relacionada com uma alterao do eixo neuroendcrino hipotlamo-supra-renal produzida pela neurotransmisso opioidrgica endgena alterada. A ictercia, quando presente, habitualmente leve. Podem ocorrer hepatomegalia hipersensvel e discreta e esplenomegalia ocasional. Nos casos graves, observa-se a presena de eritema palmar e telangiectasias aracneiformes. Outras manifestaes extra-hepticas so incomuns. Por denio, no h sinais de cirrose e hipertenso portal (p. ex., ascite, circulao colateral e encefalopatia). Os exames laboratoriais revelam aumentos leves a moderados nos nveis sricos de aminotransferase, bilirrubina e globulina. O nvel srico de albumina e o tempo de protrombina esto normais at um estgio tardio na progresso da doena heptica. As manifestaes clnicas da hepatite crnica provavelmente reetem o papel de um distrbio imune sistmico geneticamente controlado na patogenia da doena grave. Podem ocorrer acne, hirsutismo e amenorria como reexo dos efeitos hormonais da doena heptica crnica. Nos pacientes com hepatite crnica grave, os exames laboratoriais esto invariavelmente anormais em vrios graus. Todavia, essas anormalidades no se correlacionam com a gravidade clnica. Por conseguinte, os nveis sricos de bilirrubina, fosfatase alcalina e globulina podem estar normais, enquanto os nveis de aminotransferase esto apenas levemente elevados ao mesmo tempo que a biopsia heptica revela a presena de hepatite crnica grave. Todavia, o prolongamento do tempo de protrombina habitualmente reete a existncia de doena grave. As complicaes da hepatite crnica grave so aquelas associadas progresso para a cirrose: sangramento de varizes, encefalopatia, coagulopatia, hiperesplenismo e ascite. Essas complicaes devem-se, em grande parte, derivao portossistmica, mais do que a uma diminuio da reserva dos hepatcitos (ver discusso adiante).

Fig. 14.11 Hepatite crnica, mostrando a acentuada inltrao linfoctica e a brose das reas portais. Os linfcitos estendem-se para a parte perifrica do lbulo por meio da placa limitante. Observa-se a necrose contnua dos hepatcitos na parte perifrica do lbulo (necrose em saca-bocado). (Reproduzido, com autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CE: Concise Pathology, 3a ed. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1998, The McGraw-Hill Companies, Inc.)

DOENA HEPTICA

359

Efeitos da insuficincia dos hepatcitos Efeitos da hipertenso portal Varizes esofgicas Coma Fetor hepaticus (odor da respirao semelhante a um cadver recentemente aberto) Nevos aracneiformes Gastropatia Ginecomastia Melena Esplenomegalia Veias abdominais dilatadas (cabea de medusa) Ascite Varizes retais (hemorridas) Ictercia Ascite Perda dos plos sexuais Atrofia testicular Adejo heptico (tremor grosseiro das mos) Tendncia ao sangramento (diminuio da protrombina) Anemia Macroctica Ferropriva (perda de sangue) Edema maleolar

Hematmese

Fig. 14.12 Efeitos clnicos da cirrose heptica. (Reproduzido, com autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CE: Concise Pathology, 3a ed. Originalmente publicado por Appleton & Lange. Copyright 1998, The McGraw-Hill Companies, Inc.)

Etiologia
As causas da cirrose esto relacionadas no Quadro 14.1. A leso inicial pode ser decorente de uma ampla variedade de processos. Uma caracterstica de suma importncia o fato de que a leso heptica no aguda nem autolimitada, porm crnica e progressiva. Nos EUA, o uso abusivo de lcool constitui a causa mais comum de cirrose. Em outros pases, os agentes infecciosos (particularmente o HBV e o HCV) representam as causas mais freqentes. Outras causas incluem obstruo biliar crnica, distrbios metablicos, insucincia cardaca congestiva crnica e cirrose biliar primria (auto-imune).

Patogenia
A sntese aumentada ou alterada de colgeno e de outros componentes do tecido conjuntivo ou da membrana basal da matriz extracelular est implicada no desenvolvimento da brose heptica e, portanto, na patogenia da cirrose. O papel da matriz extracelular na funo celular constitui uma importante rea de pesquisa, e os estudos realizados sugerem que ela est envolvida na modulao das atividades das clulas com as quais estabelece contato. Por conseguinte, a brose pode afetar no apenas o aspecto fsico do uxo sanguneo pelo fgado, como tambm as funes das prprias clulas. A brose heptica parece ocorrer em trs situaes: (1) como resposta imune, (2) como parte do processo de cicatrizao de feridas, e (3) em resposta a agentes que induzem -

brognese primria. O HBV e as espcies de Schistosoma fornecem bons exemplos de agentes que produzem brose em uma base imunolgica. Certas substncias, como o tetracloreto de carbono, ou o vrus da hepatite A, que atacam e matam diretamente os hepatcitos, constituem exemplos de agentes que produzem brose como parte da cicatrizao de feridas. Tanto nas respostas imunes quanto na cicatrizao de feridas, a brose desencadeada indiretamente pelos efeitos das citocinas liberadas pelas clulas inamatrias invasoras. Por m, certos agentes, como o etanol e o ferro, podem causar brognese primria por meio do aumento direto da transcrio do gene do colgeno, elevando, assim, a quantidade secretada de tecido conjuntivo pelas clulas. As clulas de armazenamento de gordura do sistema reticuloendotelial heptico podem constituir o verdadeiro fator responsvel em todos esses mecanismos de aumento da brognese. Em resposta s citocinas, essas clulas diferenciam-se das clulas quiescentes, em que a vitamina A armazenada em miobroblastos, que perdem a sua capacidade de armazenamento da vitamina A, tornando-se ativamente envolvidas na produo de matriz extracelular. Aparentemente, a brose heptica ocorre em dois estgios. O primeiro caracteriza-se por uma alterao na composio da matriz extracelular, sendo o colgeno sem ligao cruzada e sem formao de brilas substitudo por um colgeno mais denso e propenso formao de ligaes cruzadas. Nesse estgio, a leso heptica ainda reversvel. O segundo envolve a formao de ligaes cruzadas do colgeno subendotelial, a

360

CAPTULO 14 tica constitui o nico mtodo para o diagnstico denitivo de cirrose. Histologicamente, todas as formas de cirrose caracterizamse por trs achados: (1) acentuada deformao da arquitetura heptica, (2) brose em conseqncia do depsito aumentado de tecido broso e colgeno, e (3) ndulos regenerativos circundados por tecido cicatricial. Quando os ndulos so pequenos (< 3 mm) e de tamanho uniforme, o processo denominado cirrose micronodular. Na cirrose macronodular, os ndulos medem > 3 mm e apresentam tamanho varivel. A cirrose em decorrncia do uso abusivo de lcool habitualmente micronodular, mas pode ser macronodular ou tanto micro quanto macronodular. A brose pode ser mais intensa nas regies centrais, ou faixas densas de tecido conjuntivo podem ligar reas portais e centrais. Os achados histopatolgicos mais especcos podem ajudar a estabelecer a causa da cirrose. Por exemplo, a invaso e a destruio dos ductos biliares por granulomas sugerem cirrose biliar primria (auto-imune); a deposio extensa de ferro nos hepatcitos e nos ductos biliares sugere hemocromatose; e a hialina alcolica e inltrao com clulas polimorfonucleares indicam cirrose alcolica.

proliferao de clulas mioepiteliais e a deformao da arquitetura heptica, com aparecimento de ndulos regenerativos. Esse segundo estgio irreversvel. As alteraes na composio da matriz extracelular podem mediar alteraes nas funes celulares dos hepatcitos e de outras clulas, como os lipcitos (Figs. 14.10 e 14.13). Por conseguinte, a alterao no equilbrio do colgeno pode desempenhar um papel crucial na progresso da forma reversvel da leso heptica crnica para a forma irreversvel, afetando tambm a funo dos hepatcitos. Independentemente dos possveis efeitos sobre a funo dos hepatcitos, a brose aumentada altera acentuadamente a natureza do uxo sanguneo no fgado, resultando em complicaes importantes, que so discutidas adiante. O modo pelo qual o lcool provoca doena heptica crnica e cirrose ainda no est bem esclarecido. Entretanto, o uso abusivo crnico de lcool est associado a um comprometimento da sntese e da secreo de protena, leso mitocondrial, peroxidao de lipdios, formao de acetaldedo e sua interao com protenas celulares e lipdios da membrana, hipoxia celular e citotoxicidade mediada por clulas e por anticorpos. A importncia relativa de cada um desses fatores na produo de leso celular no conhecida. Os fatores genticos, nutricionais e ambientais (incluindo exposio simultnea a outras hepatotoxinas) tambm inuenciam o desenvolvimento de doena heptica em alcolatras crnicos. Por m, a leso heptica aguda (p. ex., em conseqncia de exposio ao lcool ou a outras toxinas), cuja recuperao seria completa em um indivduo com fgado normal, pode ser suciente para provocar descompensao irreversvel (p. ex., sndrome hepatorrenal) em um paciente com cirrose heptica subjacente.

Manifestaes clnicas
As manifestaes clnicas da disfuno hepatocelular progressiva na cirrose assemelham-se quelas das hepatites aguda ou crnica e consistem em sinais e sintomas constitucionais: fadiga, perda do vigor e perda de peso; sinais e sintomas GI: nuseas, vmitos, ictercia e hepatomegalia hipersensvel palpao; e sinais e sintomas extra-hepticos: eritema palmar, angiomas aracneiformes, consuno muscular, aumento das glndulas partidas e lacrimais, ginecomastia e atroa testicular nos homens, irregularidades menstruais nas mulheres e coagulopatia.

Patologia
Em termos gerais, o fgado pode estar grande ou pequeno, porm sempre apresenta consistncia rme. A biopsia hep-

Lipcito quiescente Receptore Actina do de citocinas msculo liso Gotculas de retinide Fatores da clula de Kupffer

Lipcito ativado Citocinas autcrinas Citocinas proliferativas (p. ex., PDGF) Proliferao

Fatores do hepatcito (?) Membrana basal Colagenase tipo IV

Citocinas fibrognicas (p. ex., TGF1) Ativao induzida pela matriz

Fibrognese

Processo de iniciao

Perpetuao

Fig. 14.13 Modelo de ativao do lipcito. As evidncias atuais sugerem que o processo de ativao dos lipcitos uma cascata que ocorre em pelo menos dois estgios. O incio do processo caracteriza-se por aumento da clula, expresso da actina do msculo liso e induo dos receptores de citocina; os estmulos desencadeantes podem incluir fatores parcrinos ainda no caracterizados das clulas de Kuper, dos hepatcitos ou de ambos. O processo de iniciao tambm pode incluir a desorganizao precoce da matriz extracelular atravs da secreo da colagenase tipo IV pelos lipcitos, levando sua substituio por colgenos formadores de brila. A perpetuao reete os efeitos subseqentes das citocinas proliferativas e brognicas sobre as clulas e a estimulao adicional em resposta matriz extracelular alterada. (PDGF, fator de crescimento derivado das plaquetas; TGF1, fator transformador do crescimento 1.) (Reproduzido, com autorizao, de Friedman SL: The cellular basis of hepatic brosis.
N Engl J Med 1993;328:1828.)

DOENA HEPTICA Quadro 14.17 Manifestaes da cirrose

Devido hipertenso portal com derivao portossistmica Ascite e risco aumentado de peritonite bacteriana espontnea Risco aumentado de sepse Risco aumentado de coagulao intravascular disseminada Esplenomegalia com trombocitopenia Encefalopatia Varizes Sensibilidade a frmacos Decincia de cidos biliares com m absoro de gordura e de vitaminas lipossolveis Hiperestrogenemia Hiperglicemia Devido perda dos hepatcitos Hipoglicemia Coagulopatia decorrente de deficincia na sntese de fatores da coagulao Edema perifrico decorrente de hipoalbuminemia Coma heptico Outras complicaes Sndrome hepatorrenal Carcinoma hepatocelular Sndrome hepatopulmonar

361

As manifestaes clnicas da hipertenso portal incluem ascite, derivao portossistmica, encefalopatia, esplenomegalia e varizes esofgicas e gstricas com hemorragia intermitente (Quadro 14.17).

A. HIPERTENSO PORTAL
A hipertenso portal causada por uma elevao na resistncia vascular intra-heptica. O fgado cirrtico perde a caracterstica siolgica de um circuito de baixa presso do uxo sanguneo observada no fgado normal. O aumento da presso sangunea no interior dos sinusides transmitido de modo retrgrado para a veia porta. Como a veia porta carece de valvas, essa presso elevada transmitida de forma retrgrada a outros leitos vasculares, resultando em esplenomegalia, derivao portossistmica e em muitas das complicaes da cirrose discutidas adiante.

B. ASCITE
A ascite refere-se presena de excesso de lquido dentro da cavidade peritonial. Ao exame fsico, os pacientes com ascite apresentam os seguintes achados: aumento do permetro abdominal, onda lquida, baloteamento do fgado e macicez de deslocamento. Pode-se vericar o desenvolvimento de ascite em pacientes com outras afeces distintas da hepatopatia, incluindo a desnutrio protico-calrica (devido hipoalbuminemia) e cncer (por obstruo linftica). Nos pacientes com doena heptica, a ascite causada pela hipertenso portal. importante reconhecer que a doena heptica com formao de ascite ocorre dentro de um amplo espectro clnico. Em um dos extremos, encontra-se a hipertenso portal totalmente compensada, porm sem ascite, visto que o volume de ascite gerada inferior capacidade de aproximadamente 800 a 1.200 m/dia da drenagem linftica peritonial. No outro extremo, encontra-se a sndrome hepatorrenal tipicamente fatal, em que os pacientes com doena heptica, geralmente com ascite intensa, sucumbem rapidamente insucincia re-

nal aguda. A sndrome hepatorrenal parece ser precipitada por vasoconstrio renal intensa e inapropriada e caracteriza-se por extrema reteno de sdio, tpica da azotemia pr-renal, porm sem verdadeira depleo de volume (ver Cap. 16). Todavia, a presena de ascite clinicamente aparente em um paciente com doena heptica est associada a uma sobrevida a longo prazo precria. Ao longo dos anos, foram propostos diversos mecanismos para explicar a formao da ascite. Nenhuma hiptese isolada da patogenia do processo explica facilmente todos os achados em todas as fases cronolgicas durante a histria natural da hipertenso portal. A hipertenso portal e a reteno renal inapropriada de sdio so elementos importantes em todas as teorias formuladas. O resultado nal da ascite observado quando o excesso de lquido peritonial ultrapassa a capacidade de drenagem linftica, resultando em aumento da presso hidrosttica. O lquido pode ser ento visto exsudando dos linfticos e acumulando-se na cavidade abdominal como ascite. A hiptese de enchimento deciente/vasodilatao prope que o evento primrio na formao da ascite seja vascular, com reduo do volume circulante efetivo, levando ativao do sistema de renina-angiotensina e reteno renal subseqente de sdio. A hiptese clssica de enchimento deciente postula que a elevada presso sinusoidal heptica resulta em seqestro de sangue no leito venoso esplncnico. Isso resulta em enchimento incompleto da veia central, com desvio do volume intravascular para os linfticos hepticos que, semelhana da veia central, drenam o espao de Disse. A hiptese de vasodilatao arterial perifrica ou vasodilatao esplncnica acrescenta a idia de que, com a derivao portossistmica, os produtos vasodilatadores (p. ex., xido ntrico), que so normalmente depurados pelo fgado, passam a ser liberados na circulao sistmica, onde causam vasodilatao arteriolar perifrica, particularmente no leito arterial esplncnico. A conseqente reduo da resistncia vascular arterial (Fig. 14.14) est associada a uma diminuio da presso de enchimento central e da perfuso arterial renal, vasoconstrio arterial renal reexa e reabsoro tubular renal aumentada de sdio. A reteno de sdio expande o volume intravascular, exacerbando a hipertenso venosa portal. O desequilbrio entre as presses hidrosttica versus onctica na veia porta resulta em formao de ascite. Apesar de a hiptese da vasodilatao esplncnica explicar muitos dos achados na formao da ascite, o uso da derivao portossistmica intrajugular trans-heptica (DPIT), como procedimento para descompresso da veia porta em pacientes com ascite, fornece um argumento em contrrio. Como resultado do procedimento, a vasodilatao arteriolar perifrica parece aumentar (talvez em conseqncia da derivao de vasodilatadores, como o xido ntrico, que normalmente so depurados pelo fgado); contudo, observa-se em geral uma notvel melhora da ascite. Aqueles que defendem a hiptese de transbordamento propuseram que o evento primrio no desenvolvimento da ascite consiste na reteno renal inapropriada de sdio. Segundo essa hiptese, a ascite representa a conseqncia do transbordamento de lquido do sistema portal com expanso do volume intravascular para dentro da cavidade peritonial. Todavia, o que desencadeia a reteno renal inadequada de sdio? Uma das possibilidades seria a existncia de um reexo hepatorrenal atravs do qual a presso sinusoidal elevada desencadeia um aumento do tnus simptico ou da secreo de endotelina-1. Essas vias poderiam causar um grau inapropriado de vasoconstrio renal, diminuio da taxa de ltrao glomerular e, por meio de retroalimentao tubuloglomerular (ver Cap. 16), reteno

362

CAPTULO 14
Cirrose

Aumento da resistncia ao fluxo portal

Hipertenso portal

Vasodilatao esplncnica

Aumento da presso capilar esplncnica

Enchimento arterial deficiente

Receptores arteriais e cardiopulmonares

Formao de linfa que ultrapassa o retorno da linfa

Ativao de fatores vasoconstritores e antinatriurticos

Ascite

Reteno de gua e sdio

Comprometimento da excreo de gua livre

Vasoconstrio renal

Expanso do volume plasmtico

Hiponatremia dilucional

Sndrome hepatorrenal

Fig. 14.14 Mecanismo proposto para a formao de ascite na cirrose mediante hiptese de vasodilatao esplncnica. Essa hiptese incorpora elementos da teoria do enchimento deciente e da vasodilatao. (Reproduzido, com autorizao, de Pines P: Management of cirrhosis and ascites. N Engl
J Med 2004;350:1646.)

de sdio. Observe que a endotelina-1 tanto um vasoconstritor renal quanto um estimulante da secreo de epinefrina, o que, por sua vez, estimula a secreo adicional de endotelina-1. Alternativamente, possvel que um produto ainda no-identicado do fgado enfermo interra na ao do peptdio natriurtico atrial (PNA) no rim, ou seja, de alguma outra forma, responsvel por um aumento inapropriado na reteno renal de sdio. Os que defendem a hiptese do transbordamento assinalam o fato de que muitos pacientes cirrticos apresentam defeitos de processamento do sdio na ausncia de ascite e no exibem aumento mensurvel na atividade da renina-angiotensina. Todavia, os estudos realizados mostraram que a reteno renal de sdio nesses pacientes pode ser revertida pelo uso de um antagonista do receptor de angiotensina II. mais provvel que mltiplos mecanismos contribuam para o desenvolvimento da ascite e sua perpetuao, agravamento ou melhora em diversas situaes clnicas. Independente dos eventos iniciais, quando esses j esto totalmente estabelecidos, muitos dos mecanismos descritos na Fig. 14.14, se no todos, provavelmente contribuem para a formao da ascite.

C. SNDROME HEPATORRENAL
At 10% dos pacientes com doena heptica podem desenvolver uma forma de doena renal pouco compreendida, denominada sndrome hepatorrenal, cujo prognstico sombrio. Esse distrbio difere da azotemia pr-renal e da necrose tubular aguda. Caracteriza-se por elevao progressiva dos nveis sricos de creatinina e diminuio do volume urinrio. A sndrome

hepatorrenal tipo 1 rapidamente progressiva, com duplicao da concentrao srica de creatinina para um nvel superior a 2,5 mg/d em menos de 2 semanas, enquanto o tipo 2 lentamente progressivo. Tipicamente, a sndrome hepatorrenal ocorre em pacientes com ascite tensa intensa, sendo freqentemente precipitada por tentativas muito agressivas de diurese no hospital ou por um episdio de peritonite bacteriana espontnea. A sndrome hepatorrenal caracteriza-se por vasoconstrio grave da circulao renal. A urina produzida notvel pelo seu contedo extremamente baixo de sdio e ausncia de cilindros, lembrando os achados da azotemia pr-renal. Contudo, quando se medem as presses venosas centrais, o paciente no apresenta depleo do volume intravascular, e o distrbio no responde hidratao com soro siolgico. As anormalidades renais da sndrome hepatorrenal parecem ser funcionais, visto que no possvel identicar nenhuma alterao patolgica no rim. Alm disso, quando um rim de um paciente que morre de sndrome hepatorrenal transplantado, ele funciona adequadamente em um receptor sem doena heptica. Ainda no foi estabelecido se essa forma de insucincia renal representa a perda de um hormnio ainda no-identicado, produzido pelo fgado, capaz de afetar os rins, ou a conseqncia de alguma combinao de efeitos hemodinmicos locais, resultando em diminuio da perfuso renal. Estudos no-randomizados de pequeno porte, que mostraram alguma eccia dos vasoconstritores (anlogos da vasopressina ou agentes -adrenrgicos) em combinao com a albumina no tratamento da sndrome hepatorrenal, sugerem que as alteraes hemodinmicas podem constituir a principal causa.

DOENA HEPTICA Foi identicado o papel do xido ntrico como segundo mensageiro intracelular, com efeitos vasodilatadores sobre os leitos vasculares, bem como das endotelinas, que so peptdios sintetizados pelo endotlio vascular com propriedades vasoconstritoras. Para explicar a reteno de sal e de gua na cirrose, foi sugerido um suposto papel para a vasodilatao arterial perifrica mediada pelo xido ntrico, combinada com o sistema nervoso simptico e a vasoconstrio renal mediada pela endotelina. No caso extremo, esses mesmos mecanismos podem dar origem sndrome hepatorrenal.

363

sanguneos que se anastomosam com a veia porta, como os da superfcie do intestino e da poro inferior do esfago. Esses vasos aumentados so denominados varizes. O exame fsico pode revelar um aumento dos vasos hemorroidrios e periumbilicais. Entretanto, as varizes gastresofgicas so clinicamente mais importantes, em virtude de sua tendncia a sofrer ruptura. Com freqncia, o sangramento intenso resultante potencialmente fatal, visto que no fcil tamponar as varizes nesses locais. Nos pacientes com cirrose, o sangramento GI de varizes e de outras fontes (p. ex., lcera duodenal, gastrite) freqentemente exacerbado por coagulopatia concomitante (ver discusso adiante).

D. HIPOALBUMINEMIA E EDEMA PERIFRICO

O agravamento progressivo da funo hepatocelular na cirrose pode resultar em queda da concentrao de albumina e de outras protenas sricas sintetizadas pelo fgado. medida que a concentrao dessas protenas plasmticas diminui, ocorre reduo da presso onctica do plasma, desviando, assim, o equilbrio das foras hemodinmicas para o desenvolvimento de edema perifrico e ascite. Essas alteraes hemodinmicas tambm contribuem para um estado de reteno vida de sdio, a despeito da sobrecarga de sdio e gua corporal total observada no exame de urina do paciente cirrtico. O nvel srico de sdio pode estar baixo, em razo da reteno hdrica superposta em decorrncia da liberao de hormnio antidiurtico deagrada por estmulos de volume. Pode-se observar a presena de baixos nveis sricos de potssio e alcalose metablica em conseqncia dos nveis elevados de aldosterona em resposta liberao de renina (e liberao de angiotensina II) pelos rins, que percebem a depleo intravascular aferente.

G. ENCEFALOPATIA HEPTICA
A encefalopatia heptica manifesta-se por alteraes utuantes do estado mental, que ocorre em conseqncia de doena heptica descompensada avanada ou derivao portossistmica (para uma lista dos fatores precipitantes comuns, ver o Quadro 14.18). As anormalidades incluem desde alteraes sutis do estado mental at obnubilao profunda. Com freqncia, um sinal precoce consiste em alteraes do padro de sono, que comeam com hipersnia e progridem para reverso do ciclo de sono-viglia. As alteraes cognitivas incluem todo um espectro de anormalidades mentais, desde confuso leve, apatia, agitao, euforia e inquietao at confuso pronunciada e mesmo coma. As alteraes motoras incluem desde tremor no, coordenao lenta e asterixe at postura de descerebrao e acidez. O asterixe um fenmeno de silncio mioeltrico intermitente, manifestado por muitos grupos musculares e intensicado pela fadiga. mais bem demonstrado pedindo-se que o paciente exione os punhos com os dedos em extenso (parar o trnsito), observando-se, ento, um movimento adejante dos dedos. Acredita-se que seja decorrente de uma diminuio de estmulo sensorial para a formao reticular do tronco enceflico, resultando em lapsos transitrios da postura. O edema cerebral, que constitui uma caracterstica associada importante dos pacientes com encefalopatia na doena heptica aguda, no observado em pacientes cirrticos com encefalopatia. Quadro 14.18 Fatores desencadeantes comuns da encefalopatia heptica1
Carga aumentada de nitrognio Sangramento gastrintestinal Excesso de protena na dieta Azotemia Priso de ventre Desequilbrio eletroltico Hipopotassemia Alcalose Hipoxia Hipovolemia Frmacos Opiides, tranqilizantes, sedativos Diurticos Diversos Infeco Cirurgia Doena heptica aguda superposta Doena heptica progressiva
1Reproduzido, com autorizao, de Podolsky DK, Isselbacher KJ: Cirrhosis of

E. PERITONITE BACTERIANA ESPONTNEA

A peritonite bacteriana espontnea consiste no desenvolvimento de ascite infectada na ausncia de um evento bem denido (como perfurao intestinal) capaz de explicar a entrada de microrganismos patognicos no espao peritonial. Os sinais e sintomas consistem em febre, hipotenso, dor ou hipersensibilidade abdominal, diminuio ou ausncia dos rudos intestinais e incio abrupto de encefalopatia heptica no paciente com ascite. Os pacientes com grande volume de ascite ou nveis proticos muito baixos no lquido asctico correm risco aumentado dessa complicao. O lquido asctico um excelente meio de cultura para uma variedade de patgenos, incluindo Enterobacteriaceae (principalmente Escherichia coli), estreptococos do grupo D (enterococos), Streptococcus pneumoniae e estreptococos viridans. O maior risco observado em pacientes com baixos nveis de protena do lquido asctico pode ser por causa de um baixo nvel de atividade opsnica do lquido. A patogenia exata da peritonite bacteriana espontnea no conhecida. Pode ocorrer peritonite por disseminao bacteriana do lquido asctico atravs do sangue ou da linfa, ou por penetrao das bactrias na parede intestinal. Os microrganismos entricos podem penetrar no sangue venoso portal atravs dos colaterais portossistmicos, transpondo, assim, o sistema reticuloendotelial do fgado.

F. VARIZES GASTRESOFGICAS E SANGRAMENTO

Com a obstruo progressiva ao uxo de sangue pelo fgado, ocorre elevao da presso venosa portal heptica. Em resposta presso venosa portal elevada, observa-se um aumento dos vasos

the liver. Em: Harrisons Principles of Internal Medicine, 12a ed., Wilson JD et al., (editores). McGraw-Hill, 1991.

364

CAPTULO 14 nada, uma sndrome de consumo dos fatores da coagulao, que resulta em coagulao e sangramento simultneos e descontrolados.

Os fatores desencadeantes comuns da encefalopatia consistem em incio de sangramento GI, aumento da ingesto diettica de protena e catabolismo aumentado em conseqncia de infeco (incluindo peritonite bacteriana espontnea). De forma semelhante, por causa do comprometimento da depurao de primeira passagem dos frmacos administrados por via oral, os pacientes acometidos mostram-se extremamente sensveis aos sedativos e a outros agentes normalmente metabolizados no fgado. Outras causas incluem desequilbrio eletroltico em conseqncia de diurticos, vmitos, ingesto ou abstinncia de lcool ou certos procedimentos, como DPIT. A patogenia da encefalopatia heptica no est bem elucidada. Um mecanismo proposto sugere que a encefalopatia causada por toxinas no intestino, como amnia, derivada da degradao metablica da uria ou da protena; glutamina, derivada da degradao da amnia; ou mercaptanos, que provm da degradao de compostos contendo enxofre. Devido a derivaes anatmicas ou funcionais, essas toxinas no so submetidas aos processos de destoxicao do fgado e provocam alteraes do estado mental. Podem ser observados nveis aumentados de amnia, glutamina e mercaptanos no sangue e no lquido cefalorraquidiano. Todavia, os nveis sanguneos de amnia e os nveis de glutamina no lquido cefalorraquidiano tm pouca correlao com a presena e a gravidade da encefalopatia. Alternativamente, pode haver comprometimento da barreira hematenceflica normal, tornando o SNC suscetvel a vrios agentes nocivos. Foram tambm encontrados nveis sanguneos aumentados de outras substncias, incluindo produtos metablicos, como cidos graxos de cadeia curta e metablitos endgenos semelhantes aos benzodiazepnicos. importante assinalar que alguns pacientes apresentam melhora da encefalopatia quando tratados com umazenil, um antagonista do receptor de benzodiazepnicos. Um terceiro mecanismo sugerido atribui um papel ao GABA, o principal neurotransmissor inibitrio do crebro. O GABA produzido no intestino, e so observados nveis elevados no sangue de pacientes com insucincia heptica. Uma quarta hiptese postula que ocorre entrada aumentada de aminocidos aromticos no SNC, resultando em aumento da sntese de neurotransmissores falsos, como octopamina, e sntese diminuda de neurotransmissores normais, como a norepinefrina.

I. ESPLENOMEGALIA E HIPERESPLENISMO
O aumento do bao representa a conseqncia da presso venosa portal elevada e conseqente ingurgitamento do rgo. Ocorrem trombocitopenia e anemia hemoltica, por causa do seqestro dos elementos gurados do sangue no bao, a partir do qual so normalmente depurados quando envelhecem e so lesados.

J. CARCINOMA HEPATOCELULAR
Ocorre carcinoma hepatocelular em at 5% dos pacientes cirrticos por ano. Foram identicados vrios fatores etiolgicos no desenvolvimento desse tumor. 1. A transformao maligna intensicada em qualquer forma de doena heptica crnica, particularmente a cirrose. 2. O risco de desenvolver carcinoma hepatocelular aumenta 100 vezes nos portadores crnicos do HBV, mesmo na ausncia de cirrose. 3. As micotoxinas metablitos de fungos saprofticos so carcingenos hepticos reconhecidos, e foi sugerido que elas atuam de modo sinrgico com a cirrose e a infeco pelo HBV, aumentando o risco de cncer hepatocelular. 4. Os fatores hormonais foram implicados em estudos experimentais. Sabe-se que o tumor apresenta predomnio no sexo masculino.

K. COMPLICAES PULMONARES
At 30% dos pacientes com cirrose descompensada apresentam problemas associados oxigenao. A sndrome hepatopulmonar est associada insucincia heptica avanada, hipoxemia e derivao intrapulmonar em conseqncia de vasodilatao. A causa da vasodilatao no conhecida; todavia, acredita-se que estejam envolvidas certas substncias, como xido ntrico, endotelina e cido araquidnico. Em conseqncia do desequilbrio de ventilao-perfuso, os pacientes freqentemente apresentam platipnia, isto , dispnia que se agrava na posio ereta. O transplante de fgado leva resoluo da sndrome hepatopulmonar. Todavia, a hipertenso pulmonar afeta alguns pacientes com insucincia heptica avanada e constitui uma contra-indicao para o transplante de fgado.

H. COAGULOPATIA
Os fatores que contribuem para a coagulopatia na cirrose incluem a perda da sntese heptica dos fatores da coagulao, alguns dos quais apresentam meia-vida de apenas algumas horas. Nessas circunstncias, uma fonte mnima ou autolimitada de sangramento pode tornar-se intensa. Os hepatcitos tambm esto funcionalmente envolvidos na manuteno de uma cascata da coagulao normal pela absoro de vitamina K (uma vitamina lipossolvel, cuja absoro depende do uxo de bile), que necessria para a ativao de alguns fatores da coagulao (II, VII, IX, X). Um sinal sombrio da gravidade da doena heptica consiste no desenvolvimento de coagulopatia que no responde vitamina K parenteral, sugerindo mais uma decincia na sntese de fatores da coagulao do que uma reduo da absoro de vitamina K em razo da m absoro de gordura. Por m, a perda da capacidade do fgado de remover os fatores da coagulao ativados e os produtos de degradao da brina pode desempenhar um papel na maior suscetibilidade coagulao intravascular dissemi-

L. OUTRAS MANIFESTAES
Outros achados no exame fsico de pacientes com cirrose incluem angiomas aracneiformes (vasos sanguneos proeminentes com uma arterola central e pequenos vasos que se irradiam dessa arterola, observados na pele, particularmente na face e na parte superior do tronco), contraturas de Dupuytren (brose da fscia palmar), atroa testicular, ginecomastia (aumento do tecido mamrio em homens), eritema palmar, aumento das glndulas lacrimais e partidas e diminuio dos plos axilares e pbicos (Fig. 14.12). Esses achados representam, em grande parte, uma conseqncia do excesso de estrognio, devido depurao diminuda dos estrognios endgenos pelo fgado acometido, em combinao com a sntese heptica diminuda da globulina de ligao dos hormnios esterides. Ambos os mecanismos fazem com que os tecidos recebam concentraes

DOENA HEPTICA de estrognios maiores do que o normal. Alm disso, a meiavida mais longa dos andrognios pode permitir maior grau de aromatizao perifrica (converso em estrognio pelo tecido adiposo, folculos pilosos etc.), aumentando ainda mais os efeitos semelhantes aos estrognios em pacientes com cirrose. Podem ocorrer xantomas das plpebras e das superfcies extensoras dos tendes dos punhos e tornozelos na colestase crnica, conforme observado na cirrose biliar primria. Por m, a profunda consuno muscular e a caquexia que ocorrem na cirrose reetem, provavelmente, uma diminuio da sntese heptica de carboidratos, lipdios e aminocidos.

365

C. Qual a patogenia da ictercia clnica observada neste paciente?

CASO 50
Um homem de 44 anos est preocupado com os resultados anormais dos testes hepticos obtidos para admisso no seu emprego, h 6 meses. Naquela poca, os nveis sricos de aminotransferase estavam duas vezes acima do normal e assim permaneceram aps a realizao de novo teste. Na entrevista, nega o consumo regular de lcool, mas declara que costumava injetar herona. No momento atual, queixa-se de alguma fadiga, porm sente-se bem nos demais aspectos. O mdico de atendimento primrio solicita testes sorolgicos, que revela HBsAg positivo, anti-HBs negativo e IgG anti-HBc positiva. Os testes para anti-HDV e antiHCV so negativos.

AUTO-AVALIAO
29. Cite as caractersticas que denem a cirrose. 30. Quais so as trs categorias de brose heptica? Cite um agente que causa cada uma delas. 31. Quais so os dois estgios postulados no desenvolvimento da cirrose? 32. Cite algumas maneiras pelas quais o lcool pode causar leso do fgado. 33. Quais so as principais manifestaes clnicas da cirrose? 34. Para cada uma das principais manifestaes clnicas da cirrose, sugira uma hiptese razovel que possa explicar sua patogenia.

Questes
A. Com base nesses testes de antgenos e anticorpos, qual o diagnstico do paciente? B. Qual a porcentagem de pacientes com hepatite B aguda que permanece cronicamente infectada pelo HBV? Desses pacientes, quantos desenvolvem doena crnica ativa? Quais as principais complicaes da infeco crnica ativa? C. Qual o signicado da superinfeco pelo vrus da hepatite D? D. Que evidncias sustentam uma leso imunologicamente mediada na hepatite crnica ativa?

CASO 51

ESTUDO DE CASOS
(Ver respostas no Cap. 25.) Jonathan Fuchs, MD, MPH CASO 49
Um homem de 28 anos, que recentemente emigrou das Filipinas, apresentou na clnica um teste cutneo de tuberculina positiva. A radiograa de trax no revelou nenhuma tuberculose ativa, e o paciente negou qualquer sintoma dessa infeco, incluindo perda de peso, tosse ou sudorese noturna. Para prevenir uma doena futura, foram recomendadas doses dirias de isoniazida durante 9 meses. Duas semanas aps o incio da terapia, o paciente queixou-se de fadiga progressiva, episdios intermitentes de nuseas e dor abdominal. Percebeu tambm uma cor mais escura da urina e fezes de cor clara. A sua irm percebeu uma tonalidade amarela gradual dos olhos e da pele. Os exames de sangue revelaram acentuado aumento dos nveis sricos de bilirrubina e aminotransferases. A isoniazida foi interrompida, e os sintomas desapareceram, com normalizao das enzimas hepticas.

Um homem de 63 anos com longa histria de consumo de lcool chega ao seu novo mdico de atendimento primrio com histria de 6 meses de aumento do permetro abdominal. Percebeu tambm a ocorrncia de equimoses fceis e agravamento da fadiga. Nega qualquer histria de sangramento GI. Continua bebendo trs a quatro coquetis por noite, mas declara que est tentando abandonar o lcool. O exame fsico revela um homem caqutico que parece mais velho do que a sua idade. A presso arterial de 108/70 mmHg. As escleras esto anictricas. As veias do pescoo esto planas, e o exame de trax revela ginecomastia e mltiplos angiomas aracneiformes. O exame do abdome signicativo, revelando um abdome protuberante com onda lquida detectvel, macicez de deslocamento e aumento do bao. difcil perceber a borda heptica. Apresenta edema depressvel do p. A avaliao laboratorial revela anemia, trombocitopenia leve e prolongamento do tempo de protrombina. A ultrasonograa do abdome conrma um fgado heterogneo e retrado, compatvel com cirrose, ascite signicativa e esplenomegalia.

Questes
A. Descreva os possveis mecanismos da cirrose induzida por lcool. B. Qual o mecanismo proposto da hipertenso portal e como ela afeta a formao de ascite? C. Existem anormalidades hematolgicas signicativas. Como elas podem ser explicadas?

Questes
A. Descreva os subtipos de hepatite txica. B. Quais so os achados histolgicos tpicos observados durante a hepatite aguda no-complicada?

366

CAPTULO 14
Hepatite crnica
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Distrbios do pncreas excrino

Stephen J. McPhee, MD

15

O pncreas uma glndula com funes excrinas e endcrinas. O pncreas excrino contm cinos que secretam suco pancretico no duodeno por meio dos ductos pancreticos (Fig. 15.1). O suco pancretico contm muitas enzimas, das quais algumas so produzidas inicialmente em sua forma inativa. Depois de ativadas, essas enzimas ajudam a digerir os alimentos e prepar-los para a absoro no intestino. Os distrbios que interferem com a atividade enzimtica do pncreas normal (insucincia pancretica) causam m digesto de gorduras e esteatorria (fezes gordurosas). A disfuno do pncreas excrino secundria inamao (pancreatites aguda e crnica), s neoplasias (carcinoma do pncreas), ou obstruo dos ductos pancreticos por clculos ou muco anormalmente viscoso (brose cstica). O pncreas endcrino formado pelas ilhotas de Langerhans. Essas estruturas esto distribudas por todo o pncreas e contm vrias clulas secretoras de hormnios. Os hormnios produzidos pelas clulas das ilhotas pancreticas (como a insulina) so importantes para a absoro, o armazenamento e o metabolismo dos nutrientes. A disfuno do pncreas endcrino causa diabetes melito (ver Cap. 18). Em alguns pacientes, a disfuno afeta simultaneamente o pncreas excrino e o endcrino.

O pncreas excrino drenado por um canal central principal conhecido como ducto de Wirsung, que se estende por todo o comprimento da glndula. Normalmente, esse ducto mede cerca de 3 a 4 mm de dimetro. Na maioria dos indivduos, o ducto pancretico entra no duodeno pela papila duodenal junto com o ducto biliar comum. O esfncter de Oddi circunda esses dois ductos. Em cerca de 33% dos indivduos, o ducto de Wirsung e o ducto biliar comum renem-se para formar um canal comum, antes de terminar na ampola de Vater (Fig. 15.1). Alguns indivduos tambm tm um ducto pancretico acessrio independente, conhecido como ducto de Santorini, que se estende da cabea e do corpo da glndula at o duodeno, no qual penetra cerca de 2 cm antes da papila duodenal (Fig. 15.1). Em alguns casos, o ducto acessrio rene-se ao ducto pancretico principal.

HISTOLOGIA
O pncreas excrino formado por grupos de cinos (ou lbulos), que so drenados por dctulos. As ilhotas de Langerhans do pncreas endcrino so grupos formados por algumas poucas centenas de clulas, que se localizam entre os lbulos. Cada cino pancretico constitudo por vrias clulas acinares ao redor do lmen de um cino (Fig. 15.2). As clulas acinares sintetizam e secretam enzimas. Ao exame histolgico, as clulas acinares so elementos celulares glandulares excrinos tpicos, ou seja, clulas epiteliais piramidais dispostas em leiras. Os pices das clulas renem-se para formar o lmen do cino. Os grnulos de zimognio contm as enzimas digestivas e so encontrados dentro das clulas acinares. Esses grnulos so descarregados pelos pices das clulas dentro do lmen acinar por exocitose. A quantidade desses grnulos varia em cada clula e seu nmero aumenta durante o jejum e diminui depois de uma refeio.

ESTRUTURA E FUNES NORMAIS DO PNCREAS EXCRINO

ANATOMIA
O pncreas um rgo slido que se estende transversalmente parede abdominal posterior no epigstrio. Esse rgo est rmemente xado ao retroperitnio frente da aorta abdominal e da primeira e segunda vrtebras lombares. Por essa razo, a dor das pancreatites aguda ou crnica localizase profundamente na regio epigstrica e, em geral, irradia-se para o dorso. Normalmente, o pncreas tem cerca de 15 cm de comprimento, mas pesa menos de 110 g. O rgo est recoberto por uma cpsula na de tecido conjuntivo que forma septos que mergulham no rgo e separam os lbulos. O pncreas pode ser dividido em quatro partes: cabea, incluindo-se o processo uncinado, o colo, o corpo, e a cauda. A cabea est localizada no espao curvilneo entre a primeira, a segunda e a terceira pores do duodeno. O processo uncinado o segmento da cabea que se estende esquerda, por trs dos vasos mesentricos superiores. O colo liga a cabea ao corpo. O corpo est localizado horizontalmente no espao retroperitonial e a cauda estende-se na direo do hilo esplnico. 367

FISIOLOGIA
Composio do suco pancretico
Diariamente, o pncreas secreta cerca de 1.500 m de suco pancretico. O suco pancretico contm gua, ons e vrias protenas. Os ons principais do suco pancretico so HCO3, Cl, Na+ e K+. Desses ons, o HCO3 particularmente importante. Com as taxas de uxo mximo, a concentrao do HCO3 no suco pancretico pode chegar a 150 mEq/ (versus 24 mEq/ no plasma) e o pH do suco pancretico pode subir a 8,3. A alcalinidade do suco pancretico desempenha um papel importante na neutralizao do cido gstrico que chega ao duodeno com os alimentos ingeridos (quimo) provenientes do estmago. O pH do contedo duo-

368

CAPTULO 15

Ducto comum

Ducto pancretico acessrio (Santorini)

Ampola acessria Ducto pancretico principal (Wirsung)

Ampola de Vater

Fig. 15.1 Anatomia do pncreas. (Cortesia de W. Silen.) (Reproduzido, com autorizao, de Way LW [editor]: Current Surgical Diagnosis & Treatment, 10a ed., Publicada originalmente pela Appleton & Lange. Copyright 1998, The McGrawHill Companies, Inc.)

denal sobe para 6,0 a 7,0 e, quando o quimo chega ao jejuno, o pH est praticamente neutro. As enzimas pancreticas colaboram com a fase intraluminar da digesto e da absoro das gorduras, dos carboidratos e das protenas. As demais protenas do suco pancretico so protenas plasmticas, mucoprotenas e inibidores da tripsina (ver adiante). Algumas enzimas pancreticas (lipase, amilase, desoxirribonuclease e ribonuclease) so secretadas pelas clulas acinares em suas formas ativas. As enzimas restantes so secretadas como pr-enzimas inativas ou zimognios (tripsinognio, quimotripsinognio, pr-elastase, pr-carboxipeptidase e fosfolipase A2), que so ativados do lmen do intestino proximal. Se assim no ocorresse, a ativao dos zimognios dentro da clula acinar poderia causar pancreatite aguda e autodigesto do pncreas.

Lmina basal

Ducto intercalado Grnulos de zimognio

Quando o suco pancretico chega ao duodeno, o tripsinognio convertido na forma ativa da tripsina por uma enzima encontrada na borda em escova do intestino, conhecida como enteropeptidase (ou enterocinase). Em seguida, a tripsina converte as outras pr-enzimas em enzimas ativas (p. ex., quimotripsinognio em quimotripsina). A tripsina tambm pode ativar seu prprio precursor (tripsinognio) e potencializar uma reao autocataltica em cadeia. Por essa razo, no surpreendente constatar que o suco pancretico normalmente contm um inibidor da tripsina, de forma que essa reao autocataltica no ocorra em condies normais. Quando o tripsinognio ativado dentro do prprio pncreas, existem dois mecanismos protetores conhecidos. Primeiramente, h inibio da tripsina ativada pelo inibidor da tripsina secretria pancretica (PSTI), tambm conhecido como inibidor da protease sernica tipo 1 de Kazal (ou SPINK1), que consegue inibir cerca de 20% da atividade da tripsina. Se a atividade enzimtica suplantar a capacidade inibitria da SPINK1/PSTI, ento a inativao da tripsina pode ocorrer por autlise da prpria enzima.

Regulao da secreo do suco pancretico

Clulas acinares

Clulas centroacinares

Fig. 15.2 Ilustrao esquemtica dos cinos pancreticos. As clulas acinares tm formato piramidal e os grnulos de zimognio esto localizados em seus pices. (Reproduzido, com autorizao,
de Junqueira LC, Carneiro J: Basic Histology, 10a ed., McGraw-Hill, 2003.)

Entre e depois das refeies, a secreo pancretica regulada por fatores hormonais e neurais e pelas interaes neurohumorais. A secreo do suco pancretico controlada predominantemente por dois hormnios diferentes secretina e colecistocinina (CCK) que so produzidos pelas clulas enteroendcrinas especializadas da mucosa duodenal. A secreo da secretina estimulada pelo cido gstrico e pelos produtos da digesto protica presentes no duodeno. A secretina atua basicamente nas clulas dos ductos pancreticos e provoca um derramamento do suco pancretico altamente alcalino. Em resposta secretina, o pncreas produz grandes quantidades de lquidos ricos com concentrao alta de bicarbonato, mas pouca atividade enzimtica. A secreo da CCK desencadeada pelos produtos da digesto lipdica e protica (peptdios, aminocidos e cidos

DISTRBIOS DO PNCREAS EXCRINO graxos), quando eles chegam ao duodeno. A liberao desse hormnio pelas clulas intestinais especcas parece ser regulada por um peptdio de liberao da colecistocinina existente no intestino delgado proximal, que sensvel tripsina e ativo no lmen intestinal. A CCK atua basicamente nas clulas acinares e provoca a liberao das enzimas presentes nos grnulos de zimognio. Por essa razo, em resposta CCK, o pncreas secreta pequena quantidade de suco pancretico com concentrao baixa de bicarbonato, mas nveis muito altos de enzimas. Alm disso, a CCK aumenta a secreo de enteropeptidase por outras clulas endcrinas da mucosa duodenal. A ao integrada da secretina e da CCK resulta na secreo abundante de suco pancretico alcalino e rico em enzimas. A secreo do suco pancretico tambm controlada em parte por um mecanismo reexo. A acetilcolina liberada pelo nervo vago atua semelhantemente CCK nas clulas acinares e provoca a liberao dos grnulos de zimognio. Desse modo, a estimulao desse nervo resulta na produo de pequenos volumes de suco pancretico rico em enzimas.

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FISIOPATOLOGIA DE ALGUNS DISTRBIOS DO PNCREAS EXCRINO

PANCREATITE AGUDA
Apresentaes clnicas
A pancreatite aguda uma sndrome clnica resultante da inamao aguda e da autodigesto destrutiva do pncreas e dos tecidos peripancreticos. Clinicamente, a pancreatite aguda uma causa comum e importante de dor aguda no abdome superior, de nuseas, vmitos e febre. As anormalidades laboratoriais, tais como elevaes extremas dos nveis sricos da amilase e lpase, ajudam a diferenciar a pancreatite dos outros distrbios que causam sinais e sintomas semelhantes. A gravidade da inamao varivel e o prognstico varia de uma doena branda autolimitada com progresso em 1 a 2 dias, at morte por necrose pancretica, hemorragia ou sepse. A pancreatite aguda comumente apresenta recidiva (pancreatite aguda recidivante). Depois de vrias crises repetidas, a glndula por m pode ser lesada irreversivelmente, resultando em pancreatite crnica ou, em alguns casos, insucincia pancretica (ver adiante).

Funes digestivas do suco pancretico

A secreo do suco pancretico facilita a digesto de vrias formas. A quantidade macia de bicarbonato do suco pancretico ajuda a neutralizar o quimo cido proveniente do estmago, de forma que as enzimas pancreticas possam atuar em condies ideais na faixa neutra de pH. Todas as enzimas tambm desempenham funes digestivas importantes. Na digesto dos carboidratos, a amilase pancretica decompe os polissacardios de glicose com cadeias retilneas (tambm conhecidos como amiloses do amido) em dextrinas -limite menores (maltose e maltotriose). Na digesto das gorduras, a lipase pancretica desdobra os triglicerdios em cidos graxos e monoglicerdio. A fosfolipase A2 remove um cido graxo da lecitina e forma lisolecitina. A ribonuclease e a desoxirribonuclease atuam nos cidos nuclicos. As enzimas restantes ajudam a digerir protenas. A tripsina, a quimotripsina e a elastase so endopeptidases (i. e., clivam as ligaes peptdicas no meio das cadeias polipeptdicas). A carboxipeptidase uma exopeptidase (i. e., rompe as ligaes peptdicas adjacentes s terminaes carboxlicas das cadeias peptdicas). Em conjunto, essas proteases decompem as protenas em oligopeptdios e aminocidos livres.

Etiologia
A pancreatite aguda tem muitas causas (Quadro 15.1), mas em todos os casos h derramamento das enzimas proteolticas ativadas para fora dos ductos, causando destruio dos tecidos, inamao, necrose e infeco em alguns casos. Os dois distrbios associados mais comumente pancreatite aguda so o uso abusivo de lcool e doenas das vias biliares. Nos EUA, o consumo abusivo de lcool uma causa freqente de pancreatite, representando 65% dos casos em algumas sries. Em geral, a pancreatite aguda comea depois de um episdio de ingesto intensa de lcool. O mecanismo exato pelo qual o lcool lesa a glndula no est esclarecido. O lcool ou seu metablito acetaldedo podem produzir um efeito txico direto nas clulas acinares do pncreas, resultando na ativao da tripsina intracelular pelas enzimas lisossmicas, ou pode causar inamao do esfncter de Oddi, que leva reteno das enzimas hidrolticas no ducto e nos cinos pancreticos. A desnutrio pode predispor leso pancretica dos alcolicos. Por exemplo, as decincias de oligoelementos, como zinco ou selnio, so comuns nos pacientes alcolicos e esto associadas leso das clulas acinares. As metaloenzimas, como a dismutase do superxido, a catalase e a peroxidase da glutationa, so varredores de radicais livres importantes. Entre os pacientes que no ingerem lcool, cerca de 50% dos casos de pancreatite aguda esto associados s doenas das vias biliares. Nesses casos, o mecanismo sugerido a obstruo do ducto biliar comum e do ducto pancretico principal quando um clculo aloja-se na ampola de Vater. O reuxo da bile ou do contedo duodenal para dentro do ducto pancretico causa leso do parnquima. Outros autores sugeriram que toxinas bacterianas ou os cidos biliares livres so transportados pelos vasos linfticos provenientes da vescula biliar e chegam ao pncreas, onde desencadeiam a inamao. De qualquer forma, a pancreatite aguda associada doena das vias biliares mais comum nas mulheres, porque os clculos biliares so mais prevalentes no sexo feminino.

AUTO-AVALIAO
1. Quais so os aspectos histolgicos associados secreo pancretica das enzimas digestivas no trato GI? 2. Qual o volume, a composio e a funo do suco pancretico? 3. Quais so os controles neurais e hormonais da funo excrina do pncreas? 4. Por que o tripsinognio no se ativa antes de chegar ao duodeno?

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CAPTULO 15

Quadro 15.1 Causas da pancreatite aguda

Ingesto de lcool (alcoolismo agudo ou crnico) Doenas das vias biliares Traumatismo Trauma abdominal fechado Ps-operatrio Ps-cateterizao retrgrada endoscpica do ducto pancretico, injeo no ducto pancretico Ps-choque eltrico Infeces Virais: caxumba, rubola, vrus Coxsackie B, vrus Echo, hepatites virais A e B, adenovrus, citomegalovrus, varicela, vrus Epstein-Barr, HIV Bacterianas: Mycoplasma pneumoniae, Salmonella typhi, estreptococos do grupo A (escarlatina), estalococos, actinomicose, Mycobacterium tuberculosis,complexo Mycobacterium avium, Legionella, Campylobacter jejuni, Leptospira icterohaemorrhagae Parasitrias: Ascaris lumbricoides, cisto hidtico, Clonorchis sinensis Metablicas Hiperlipidemia, sndrome da decincia de apolipoprotena CII, hipertrigliceridemia Hipercalcemia, por exemplo, hiperparatireoidismo Uremia Ps-transplante renal Gravidez, eclmpsia Hemocromatose, hemossiderose Desnutrio: kwashiorkor, espr, ps-gastrectomia, doena de Whipple Cetoacidose diabtica Hereditrias Pancreatite familiar Fibrose cstica Venenos e toxinas Veneno de escorpio (Tityus trinitatis) Inorgnicas: zinco, cobalto, cloreto de mercrio, xido de ferro na forma de sacarato Orgnicas: metanol, organofosforados Frmacos Associao comprovada Imunossupressores: azatioprina, mercaptopurina Diurticos: tiazdicos, furosemida Antimicrobianos: sulfonamidas, tetraciclinas, pentamidina, didanosina, metronidazol, eritromicina Esterides: estrognios, anticoncepcionais orais, corticides, ACTH Diversos: cido valprico, metformina, infuso intravenosa de lipdios Associao provvel Imunossupressores: asparaginase Diurticos: cido etacrnico, clortalidona Diversos: procainamida, cimetidina, ranitidina, sulfassalazina Associao possvel Antimicrobianos: isoniazida, rifampicina, nitrofurantona Analgsicos: acetaminofeno, propoxifeno, salicilatos, sulindac, outros AINE Diversos: metildopa Vasculares Vasculites: lpus eritematoso sistmico, poliarterite nodosa, hipertenso maligna, prpura trombocitopnica trombtica Choque, hipoperfuso, infarto mesentrico ou do miocrdio Embolia ateromatosa Mecnicas Pncreas bdo com obstruo do ducto acessrio Estenose, tumor ou obstruo da ampola de Vater (enterite regional, divertculo duodenal, cirurgia duodenal, helmintos, corpos estranhos) Coledococele lcera duodenal perfurante Carcinoma pancretico Idioptica

A pancreatite aguda pode ser causada por vrios agentes infecciosos, inclusive vrus (vrus da caxumba, vrus Coxsackie, vrus da hepatite A, HIV ou citomegalovrus) e bactrias (Salmonella typhi ou estreptococos hemolticos). Os pacientes infectados pelo HIV podem desenvolver pancreatite aguda associada prpria infeco viral, s infeces oportunistas secundrias, ou aos agentes teraputicos anti-retrovirais. Nos pacientes HIV-positivos, a pancreatite foi associada ao uso abusivo de drogas intravenosas, ao tratamento com pentamidina, s infeces por Pneumocystis jiroveci e Mycobacterium aviumintracellulare e aos clculos biliares. Os traumatismos fechados ou perfurantes e outras leses podem causar pancreatite aguda. Em alguns casos, a pancreatite desenvolve-se depois de procedimentos cirrgicos realizados nas proximidades do pncreas (sndrome do coto duodenal, sndrome da cauda pancretica depois da esplenectomia). O infarto do pncreas pode ser causado pela obstruo dos vasos sanguneos que o irrigam. O choque e a hipotermia podem diminuir a perfuso sangunea e causar degenerao celular com liberao das enzimas pancreticas. Em alguns casos, a radioterapia para neoplasias malignas retroperitoniais pode causar pancreatite aguda. A hipercalcemia grave, como ocorre no hiperparatireoidismo, na sarcoidose, na hipervitaminose D ou no mieloma mltiplo, causa pancreatite aguda em cerca de 10% dos casos. Dois

mecanismos foram sugeridos para explicar isso. A concentrao plasmtica alta do clcio pode provocar sua precipitao no ducto pancretico e resultar na obstruo ductal. Em outros casos, a hipercalcemia pode estimular a ativao do tripsinognio no ducto pancretico. A pancreatite tambm est associada hiperlipidemia, principalmente aos tipos que se caracterizam pela elevao dos nveis plasmticos dos quilomcrons (tipos I, IV e V). Nesses casos, acredita-se que os cidos graxos livres liberados pela ao da lipase pancretica causem inamao e destruio da glndula. O uso abusivo de lcool ou a utilizao dos anticoncepcionais orais aumentam o risco de pancreatite aguda nos pacientes com hiperlipidemia. Vrios frmacos foram associados pancreatite, inclusive corticides, diurticos tiazdicos, imunossupressores e quimioterpicos utilizados para tratar o cncer. Em casos raros, a pancreatite aguda pode ser familiar e seguir um padro hereditrio autossmico dominante. Em geral, a pancreatite hereditria evidencia-se por episdios recidivantes na infncia com progresso para pancreatite crnica nos primeiros anos da vida adulta em mais de 50% dos casos. Cerca de 40% dos pacientes afetados desenvolvem carcinoma pancretico em torno da stima dcada de vida. A pancreatite aguda recidivante hereditria foi associada s mutaes do gene do tripsinognio catinico (protease sernica 1; PRSS1)

DISTRBIOS DO PNCREAS EXCRINO localizado no cromossomo 7q35. Duas mutaes pontuais R122H e N29I so responsveis pela maioria dos casos e podem ser detectadas por exames genticos. Outras famlias tm mutaes no gene SPINK1/PSTI. Aparentemente, as mutaes do tripsinognio catinico favorecem auto-ativao do tripsinognio, enquanto as mutaes do SPINK1/PSTI diminuem a inibio do tripsinognio ativo. Outras mutaes eliminam o local de autlise da tripsina. O pncreas bdo (divisum) uma variante anatmica na qual a cabea e o corpo do rgo so estruturas glandulares separadas com dois sistemas ductais pancreticos, que no se comunicam e drenam separadamente em duas papilas duodenais. O sistema menor drena pela papila maior, mas o sistema dorsal dominante drena pela papila menor; isto pode causar obstruo relativa drenagem do suco pancretico. O pncreas bdo encontrado em at 7% dos estudos de necropsia e pode ser responsvel por 2,7 a 7,5% dos casos de pancreatite recidivante. Em cerca de 25% dos casos de pancreatite aguda, no possvel identicar o fator etiolgico. A pancreatite aguda recidivante idioptica diagnosticada nos pacientes com mais de um episdio de pancreatite aguda, quando no possvel descobrir a causa subjacente, apesar da investigao detalhada. possvel que cerca de 65 a 75% desses casos sejam causados pela microlitase biliar oculta. Essa condio deve ser considerada quando a ultra-sonograa biliar mostra ecos fracos que gravitam na direo da poro descendente da vescula biliar, sem o sombreamento acstico caracterstico dos clculos biliares. A microlitase demonstrada quando so encontrados cristais de colesterol monoidratado e grnulos de bilirrubinato de clcio microscopia ptica de um espcime de bile obtido por endoscopia e centrifugado. Os fatores de risco para a microlitase biliar so gravidez, emagrecimento rpido, doenas graves, jejum prolongado, nutrio parenteral total, administrao de alguns frmacos (ceftriaxona e octreotdio) bem como transplante de medula ssea ou de outros rgos slidos. A microlitase pode causar pancreatite por impaco dos microclculos na papila, resultando em obstruo transitria do ducto pancretico, ou pela eliminao repetida dos microclculos causando estenose da papila ou disfuno do esfncter de Oddi.

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necrose gordurosa pode ocorrer dentro e ao redor do pncreas, no omento e no mesentrio e evidencia-se por focos brancos gredosos, que mais tarde sofrem calcicao. Os exames histolgicos do tecido pancretico obtidos dos pacientes com episdios iniciais de pancreatite alcolica aguda, que foram operados por complicaes da doena, mostraram que a pancreatite aguda (necrose pancretica, esteatonecrose, inltrao por clulas inamatrias) desenvolve-se algumas vezes em glndulas que j estavam afetadas pela pancreatite crnica (brose perilobular e intralobular, perda do parnquima excrino e atroa dos lbulos residuais; ductos interlobulares e intralobulares dilatados e revestidos por epitlio cubide ou achatado; e tampes de protena dentro dos ductos dilatados). Alguns autores sugeriram que, se a pancreatite alcolica aguda desenvolver-se em um pncreas que j est afetado pela pancreatite crnica, o processo ser decorrente de obstruo dos ductos pelos tampes proticos, uma leso inicial da forma crnica da doena.

Patogenia
Na pancreatite aguda, o mecanismo pelo qual as enzimas e as substncias bioativas so ativadas dentro do pncreas uma questo signicativa ainda sem soluo. Uma das teorias patogenticas propostas para a pancreatite alcolica enfatiza os distrbios da interao agonista-receptor na membrana das clulas acinares do pncreas. De acordo com essa teoria, o lcool aumenta a atividade das enzimas digestivas intrapancreticas, seja porque sensibiliza as clulas acinares aos estmulos patolgicos, ou porque estimula a liberao do secretagogo colecistocinina (CKK) pelas clulas duodenais. A hiperestimulao das clulas acinares do pncreas e dos seus receptores muscarnicos simula o mecanismo da pancreatite aguda causada pelas picadas de escorpies, pela intoxicao por inseticidas base de inibidores da acetilcolinesterase, ou pela administrao de doses supramximas dos secretagogos como acetilcolina e CCK. A ativao dos receptores desse ltimo hormnio pode desencadear padres diferentes de ativao dos zimognios das clulas acinares pancreticas (ver adiante) e o grau de ativao ampliado por um tipo diferente de lcoois de cadeias curtas. Hoje, estudos procuram determinar se o etanol ou outros lcoois produzem esses efeitos ao interferirem com as vias de sinalizao das clulas acinares, ou por afetarem a uidez da membrana dessas clulas. Outra teoria prope que a ativao dos zimognios digestivos dentro das clulas acinares seja o primeiro evento do desenvolvimento da pancreatite aguda e que essas enzimas, depois de ativadas, levam destruio das clulas acinares. Estudos experimentais e clnicos demonstraram que a ativao dos zimognios um achado muito precoce da pancreatite aguda. Os peptdios de ativao do tripsinognio e da carboxipeptidase A1, ambos marcadores da ativao dos zimognios, podem ser detectados no soro nas primeiras horas de evoluo da pancreatite aguda. A atividade da tripsina e os nveis dos peptdios de ativao dos zimognios aumentam rapidamente (em 15 min) depois da induo da pancreatite experimental. A catepsina B capaz de ativar o tripsinognio em tripsina e, no passado, acreditava-se que a ativao desse zimognio pela catepsina B fosse o evento desencadeante da pancreatite aguda. Entretanto, hoje parece que o evento desencadeante principal a auto-ativao da tripsina. De acordo com a teoria moderna, a obstruo, o reuxo da bile e o reuxo do contedo duodenal causam disfuno das clulas acinares do pncreas e resultam

Patologia
Os sinais, os sintomas, as anormalidades laboratoriais e as complicaes da pancreatite aguda podem ser explicados com base na leso patolgica dos dctulos, dos cinos e das ilhotas pancreticas. Entretanto, tanto a gravidade da leso quanto as conseqncias clnicas so muito variveis. Quando a leso limitada, os achados patolgicos consistem em edema acentuado da glndula (principalmente dos cinos) e inltrao branda a acentuada de neutrlos polimorfonucleares. Entretanto, a leso dos tecidos geralmente apenas mnima a moderada e no h hemorragia. Em alguns casos, pode-se encontrar supurao junto com o edema e isso pode causar necrose dos tecidos e formao de abscessos. Nos casos graves, h necrose e liquefao intensas do pncreas, que predispem formao de abscessos pancreticos. Tambm pode haver necrose e ruptura de vasos, resultando em hemorragia. A pancreatite hemorrgica, que geralmente envolve toda a glndula, a apresentao mais grave dessa doena. Alm disso, geralmente se observa um lquido seroso castanho na cavidade peritonial (ascite pancretica). Esse lquido contm sangue, glbulos de gordura (caldo de galinha) e nveis altos de amilase e outras enzimas pancreticas. A

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CAPTULO 15 vasodilatao, aumento da permeabilidade vascular, edema e inamao (Fig. 15.3). As enzimas pancreticas ativadas tambm entram na corrente sangunea e podem produzir efeitos em outras estruturas do corpo. As fosfolipases circulantes interferem com a funo normal do surfactante pulmonar e contribuem para o desenvolvimento da sndrome da angstia respiratria do adulto em alguns casos de pancreatite aguda. Em alguns pacientes, os nveis sricos altos da lipase esto associados necrose gordurosa extra-abdominal. Por m, durante a pancreatite aguda, as famlias CC e CXC das citocinas esto implicadas na patogenia das respostas inamatrias locais e sistmicas. As citocinas e outros mediadores inamatrios, como o fator de necrose tumoral (TNF-), as interleucinas (principalmente IL-1, IL-6 e IL8), o fator de ativao das plaquetas (PAF) e a endotoxina, so liberados rpida e previsivelmente pelas clulas inamatrias. Essa liberao parece ocorrer como resposta presena das enzimas digestivas ativadas, independentemente da causa subjacente. A produo das citocinas durante a pancreatite clnica comea logo depois do incio da dor e atinge nveis mximos em 36 a 48 h. Hoje, parece que esses mediadores so os principais fatores responsveis pela transformao da pancreatite aguda de um processo inamatrio localizado em uma doena sistmica (Fig. 15.4). O grau de inamao induzida pelo TNF- correlaciona-se com a gravidade da pancreatite. As citocinas presentes na cavidade peritonial entram rapidamente na circulao sistmica por meio do ducto torcico. Na circulao sistmica, as citocinas podem alterar vrios sistemas do organismo e causar a sndrome da resposta inamatria sistmica (SRIS) e a sndrome da disfuno de mltiplos rgos, que so caractersticas da pancreatite aguda grave. As complicaes sistmicas da pancreatite aguda, inclusive insucincia respiratria, choque e at mesmo a falncia de mltiplos rgos so acompanhadas de aumentos expressivos da secreo de TNF-, IL-1, IL-6 e IL-8 pelos moncitos e pela hiper-regulao de alguns receptores dessas citocinas nas clulas-alvo. Essa constatao sugere que o TNF-, a IL-1, a IL-6 e a IL-8 desempenhem um papel fundamental na siopatologia dessas complicaes.

na ativao intracelular da tripsina pelas enzimas lisossmicas. Outros fatores tambm poderiam ativar esse mecanismo, inclusive os efeitos txicos do lcool e de outros frmacos; os produtos da digesto de algumas lipoprotenas; as leses causadas pela isquemia e pela reperfuso; e as concentraes intracelulares elevadas do clcio. Os ons clcio intracelulares so mensageiros cruciais envolvidos nos processos normais das clulas acinares como acoplamento estmulo-secreo, processamento enzimtico e secreo dos zimognios. possvel que as diversas causas de pancreatite sejam mediadas pelos aumentos anormais dos nveis intracelulares dos ons clcio. No entanto, a catepsina B pode ser importante para a amplicao dessa resposta enzimtica. As alteraes patolgicas resultam das aes da tripsina e das outras enzimas pancreticas ativadas no pncreas e nos tecidos circundantes. Por sua vez, a tripsina ativada estimula as pr-enzimas da quimotripsina, elastase e fosfolipase A2 e essas enzimas causam leso por vrios mecanismos (Fig. 15.3). Por exemplo, a ativao da quimotripsina provoca edema e leso vascular. Do mesmo modo, a elastase ativada pela pr-elastase digere a elastina das paredes dos vasos sanguneos e causa leso vascular e hemorragia; a destruio dos vasos sanguneos peripancreticos pode causar pancreatite hemorrgica. A fosfolipase A2 remove um cido graxo da lecitina e forma lisolecitina, que citotxica para os eritrcitos e danica as membranas celulares. A produo da lisolecitina a partir da lecitina da bile pode contribuir para a destruio do pncreas e para a necrose da gordura peripancretica. A fosfolipase A2 tambm libera cido araquidnico, que depois convertido em prostaglandinas, leucotrienos e outros mediadores inamatrios que contribuem para a necrose coagulativa. A lipase pancretica liberada diretamente como conseqncia da destruio das clulas dos cinos pancreticos atua enzimaticamente nos tecidos adiposos circundantes e causa necrose gordurosa (Fig. 15.3). Alm disso, a tripsina e a quimotripsina ativam as cininas, o complemento, os fatores da coagulao e a plasmina, causando edema, inamao, trombose e hemorragia dentro da glndula. Por exemplo, a ativao do sistema calicrena-cinina pela tripsina provoca a liberao de bradicinina e calidina, que causam

Fatores etiolgicos

Leso das clulas acinares do pncreas

Ativao da tripsina

Ativao da calicrena-cinina

Ativao da quimotripsina

Ativao da elastase

Ativao da fosfolipase A2

Lipase

Edema, inflamao

Edema, leso vascular

Leso vascular, hemorragia

Necrose de coagulao

Necrose gordurosa

Fig. 15.3 Teoria patogentica para explicar a pancreatite aguda. (Reproduzido, com autorizao, de Marshall JB: Acute pancreatitis: A review with an emphasis on new developments. Arch Intern Med 1993;153:1188.)

DISTRBIOS DO PNCREAS EXCRINO

lcool, clculos biliares hiperlipidemia, hipercalcemia, traumatismo etc. Eventos intracelulares pouco esclarecidos

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Pancreatite aguda Outros produtos leucocitrios Radicais de oxignio Elastase INF-, IL-10 IL-2

IL-1 IL-6 IL-8 NO

TNF

antiinamatrios na pancreatite aguda. No futuro, os frmacos ou as outras intervenes realizadas para contrabalanar a ao desses compostos pr-inamatrios (p. ex., TNF-, IL-1, IL-6, IL-8 e PAF), ou estimular os antiinamatrios (p. ex., IL-10), podero ser teis no tratamento dos pacientes com pancreatite clnica, evitando a leso grave do pncreas e as manifestaes sistmicas associadas, inclusive a leso pulmonar. Por exemplo, estudos clnicos demonstraram que o lexipafanto (antagonista do PAF), quando administrado nas primeiras 48 h da doena, produz efeitos bencos comprovados no prognstico.

PAF

Manifestaes clnicas
As conseqncias clnicas principais sinais, sintomas e complicaes da pancreatite aguda (Quadro 15.3) so facilmente explicveis pela destruio patolgica dos dctulos, dos cinos e das ilhotas do pncreas. A extenso dessa destruio muito varivel entre os diferentes pacientes, assim como suas manifestaes clnicas, que variam dos episdios brandos de dor epigstrica com nuseas e vmitos, at os episdios graves (e fatais em alguns casos) de peritonite, choque e cianose. O diagnstico da pancreatite eminentemente clnico. A diferenciao entre pancreatite e outras causas potencialmente fatais de dor abdominal e a identicao dos pacientes com pancreatite grave, que podem desenvolver complicaes graves associadas aos efeitos sistmicos remotos da doena, so aspectos diagnsticos fundamentais. A tomograa computadorizada (TC) e a ressonncia magntica (RM) so teis ao diagnstico (Fig. 15.5). Esses exames so particularmente teis para diferenciar entre as formas edematosa e necrosante e fornecer informaes prognsticas ao demonstrarem o acometimento dos tecidos extrapancreticos.

Extravasamento vascular

SARA NTA

Hipovolemia Choque

Fig. 15.4 Entre os mediadores inamatrios da pancreatite aguda esto a interleucina-1B (IL-1) e o fator de necrose tumoral (TNF-). Como se pode observar, essas duas citocinas podem induzir outros mediadores inamatrios, como a IL-2, a IL-6, a IL-8 e a IL-10; o xido ntrico (NO); o fator de ativao plaquetria (PAF); e os interferons gama e alfa (INF- e INF-). Ao mesmo tempo, elas podem produzir um efeito deletrio direto no prprio pncreas. Estudos demonstraram que todos esses mediadores so importantes no desenvolvimento das manifestaes sistmicas da pancreatite aguda. SARA, sndrome da angstia respiratria do adulto; NTA, necrose tubular aguda. (Reproduzido, com autorizao, de Norman J: The role of cytokines in the pathogenesis of acute pancreatitis. Am J Surg 1998;175:76.)

A. DOR
Alguns estudos tambm sugeriram que a substncia P, por meio da ativao dos receptores da neurocinina-1 (NK-1), assim como o PAF e as quimiocinas que interagem com os receptores CCR1, possam desempenhar aes pr-inamatrias importantes que determinam a gravidade da pancreatite aguda. Em especial, a substncia P e a neurocinina-1 esto envolvidas como mediadores da leso pulmonar aguda. A substncia P, um neuropeptdio liberado pelas terminaes nervosas aferentes sensoriais, liga-se ao receptor da NK-1 na superfcie das clulas efetoras e aumenta a permeabilidade do endotlio vascular. A quantidade de substncia P no pncreas aumenta durante os episdios de pancreatite aguda e a expresso dos receptores da NK-1 pelas clulas acinares ca acentuadamente exacerbada. A substncia P parece atuar como mediador pr-inamatrio potente, tanto na pancreatite quanto na leso pulmonar associada. O PAF tambm parece desempenhar um papel importante na patogenia da pancreatite e da leso pulmonar secundria. As quimiocinas so citocinas quimiotxicas envolvidas na ativao e na migrao de vrias clulas inamatrias. As quimiocinas que atuam por meio do receptor CCR1 das quimiocinas parecem desempenhar um papel determinante na gravidade da leso pulmonar associada pancreatite, mas no inuenciam a gravidade da prpria pancreatite. Por outro lado, o fator 5a do complemento (C5a) parece atuar como antiinamatrio durante o desenvolvimento da pancreatite. O Quadro 15.2 relaciona os diversos fatores que desempenham funes especcas como agentes pr-inamatrios ou Os pacientes com pancreatite aguda geralmente apresentam dor epigstrica profunda, grave e contnua, que comumente irradia para o dorso e os ancos. A dor parece ser atribuda em parte ao estiramento da cpsula pancretica pela distenso dos dctulos e pelo edema do parnquima; ao exsudato inamatrio; s protenas e aos lipdios digeridos; e hemorragia. Alm disso, essas substncias podem extravasar do parnquima

Quadro 15.2 Citocinas, quimiocinas e neuropeptdios associados pancreatite aguda1

Pr-inamatrios IL-1 IL-6 TNF- PAF MIP1-a Substncia P Antiinamatrios C5a IL-10 IL-11
1Reproduzido, com autorizao, de Saluja AK, Steer ML: Pathophysiology of

pancreatitis: Role of cytokines and other mediators of inammation. Digestion 1999; 60(supl.2):27.

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CAPTULO 15

Quadro 15.3 Manifestaes clnicas e complicaes da pancreatite aguda

Pncreas Edema, inamao, necrose gordurosa dos tecidos locais Necrose, hemorragia Fleimo Coleo lquida aguda Pseudocisto: dor, ruptura, hemorragia, infeco, obstruo do trato GI (estmago, duodeno, clon) Abscesso rgos adjacentes Extenso da inamao, da necrose gordurosa ou da hemorragia para o peritnio e retroperitnio Trombose dos vasos sanguneos adjacentes (veias porta e esplnica) leo; obstruo, perfurao ou infarto intestinal Ascite pancretica: ruptura do ducto pancretico principal com formao de pseudocisto Fstulas pancreticas Ictercia obstrutiva Sistmicas Cardiovasculares; choque, hipovolemia, vasodilatao perifrica, derrame pericrdico, alteraes inespecficas do ECG, morte sbita Pulmonares: derrame pleural, edema pulmonar, sndrome da angstia respiratria aguda (SARA), atelectasia, pneumonite, abscesso mediastnico Renais: insucincia renal, necrose tubular aguda, trombose da artria ou da veia renal Hematolgica: coagulao intravascular disseminada (CID) Metablicas: hipocalcemia, hipoglicemia, hiperglicemia, hipertrigliceridemia GI: gastrite erosiva, lcera pptica, hemorragia, obstruo intestinal, trombose da veia porta, hemorragia varicosa Sistema nervoso: encefalopatia, retinopatia (cegueira sbita), psicose, mbolos de gordura Necrose gordurosa a distncia (pele, ossos, articulaes) Morte; geralmente relacionada com falncia de mltiplos rgos, choque hemorrgico, CID, SARA ou sepse

C. FEBRE
Quase 66% dos pacientes com pancreatite aguda tm febre. O mecanismo siopatolgico responsvel pela febre inclui a destruio, a inamao e a necrose extensivas dos tecidos com liberao de pirgenos endgenos (principalmente IL-1) pelos leuccitos polimorfonucleares na circulao. Na maioria dos casos de pancreatite aguda, a febre no indica infeco bacteriana. Contudo, a febre persistente depois do 4o ou 5o dias da doena ou picos febris de at 40C ou mais pode indicar a ocorrncia de complicaes infecciosas como abscesso pancretico ou colangite ascendente.

D. CHOQUE
Hipovolemia, hipotenso e choque podem ocorrer como conseqncia de vrios fatores inter-relacionados. A hipovolemia resulta da exsudao profusa do plasma e da hemorragia dentro do espao retroperitonial, bem como da acumulao de lquidos no intestino em razo do leo. A hipotenso e o choque tambm podem ser causados pela liberao de cininas na circulao sistmica. Por exemplo, durante a inamao aguda, a ativao da enzima proteoltica calicrena causa vasodilatao perifrica por meio da liberao dos peptdios vasoativos bradicinina e calidina. Essa vasodilatao aumenta a freqncia do pulso e diminui a presso arterial. As citocinas, como o PAF, que um vasodilatador muito potente e um ativador dos leuccitos, foram implicadas no desenvolvimento do choque e das outras manifestaes da SRIS. A reduo do volume intravascular combinada com a hipotenso pode causar isquemias miocrdica e cerebral, insucincia respiratria e reduo do dbito urinrio ou insucincia renal em virtude da necrose tubular aguda.

E. HIPERAMILASEMIA E HIPERLIPASEMIA
A anormalidade laboratorial fundamental da pancreatite aguda a elevao do nvel srico da amilase, em geral at 10 a 20 vezes acima do normal. Essa elevao ocorre quase imediatamente (em algumas horas), mas a concentrao da amilase geralmente volta ao normal nas primeiras 48 a 72 h, mesmo que os sinais e sintomas persistam. A sensibilidade da amilase srica como indicador de pancreatite aguda foi estimada entre 70 e 95% e isso signica que 5 a 30% dos pacientes com essa doena tm elevaes mnimas ou nveis normais de amilase

e entrar no retroperitnio e no omento menor, onde irritam as terminaes nervosas retroperitoniais e peritoniais e causam dores intensas no dorso e nos ancos. As manifestaes clnicas da peritonite generalizada so as seguintes.

B. NUSEAS, VMITOS E LEO

O estiramento da cpsula pancretica tambm pode causar nuseas e vmitos. A dor abdominal crescente, a irritao peritonial e os distrbios eletrolticos (principalmente a hipopotassemia) podem causar leo paraltico com distenso abdominal acentuada. Se a motilidade gstrica estiver inibida e o esfncter gastresofgico estiver relaxado, o paciente pode apresentar vmitos. Tanto o intestino delgado quanto o grosso, em geral, dilatam durante uma crise aguda. Em alguns casos, h dilatao de apenas um segmento localizado do intestino. Por exemplo, pode haver dilatao localizada de um segmento do jejuno que recobre o pncreas. Nesses casos, as radiograas simples do abdome mostram espessamento das vlvulas coniventes e nveis hidroareos (ala sentinela). Em outros casos, pode haver dilatao segmentar de parte do colo transverso sobrejacente. As radiograas mostram uma rea bem demarcada de dilatao e edema localizado do clon (sinal do clon amputado).

Fig. 15.5 TC da pancreatite aguda. As anormalidades incluem aumento e edema do pncreas com alteraes inamatrias e acumulao de lquidos peripancreticos (seta). (Cortesia de Henry I. Goldberg.)

DISTRBIOS DO PNCREAS EXCRINO srica. A especicidade desse exame signicativamente menor. A elevao da amilase srica pode ser encontrada em vrios outros distrbios. A concentrao srica da amilase reete o estado de equilbrio entre as taxas de liberao e eliminao dessa enzima do sangue. A hiperamilasemia pode ser causada por elevao da taxa de liberao ou reduo da depurao metablica da amilase presente na circulao. O pncreas e as glndulas salivares tm concentraes muito maiores de amilase do que quaisquer outros rgos e provavelmente contribuem com quase toda a atividade srica dessa enzima nos indivduos normais. Hoje, a amilase de origem pancretica pode ser diferenciada da enzima salivar por vrias tcnicas. A hiperamilasemia pancretica ocorre com leses do pncreas, que podem ser brandas (cateterizao do ducto pancretico) ou graves (pancreatite). Alm disso, as leses da parede intestinal (infarto ou perfurao) causam hiperamilasemia pancretica em conseqncia do aumento da absoro dessa enzima no lmen intestinal. A hiperamilasemia salivar detectada nas doenas das glndulas salivares como a parotidite da caxumba, mas tambm (inexplicavelmente) em inmeros distrbios diferentes, como alcoolismo crnico, estados ps-operatrios (principalmente depois da cirurgia de bypass arterial coronariano), acidose lctica, anorexia nervosa ou bulimia e algumas neoplasias malignas. A hiperamilasemia tambm pode ser causada pela reduo da depurao metablica da enzima, em virtude da insucincia renal ou da macroamilasemia (um distrbio no qual a amilase srica tem peso molecular anormalmente alto). Os pacientes com elevaes extremas da amilase srica (mais de 3 vezes acima do limite superior normal) geralmente tm pancreatite aguda. Os indivduos com elevaes mais brandas da amilase srica freqentemente apresentam outros distrbios. A determinao da atividade da lipase srica geralmente facilita o diagnstico. Na pancreatite aguda, o nvel da lipase srica aumenta, em geral cerca de 72 h depois do incio dos sintomas. A determinao da lipase srica pode ser um exame diagnstico mais esclarecedor do que a amilase srica, tendo em vista que a dosagem fcil de realizar, pode ser mais sensvel do que a amilase srica (85% versus 79%), mais especca para pancreatite aguda e volta ao normal mais lentamente do que a concentrao da amilase.

375

(sndrome da angstia respiratria do adulto [SARA]). Em muitos casos, a pancreatite aguda acompanha-se de um pequeno derrame pleural (geralmente esquerda). Esse derrame pode ser secundrio a um efeito direto do pncreas inamado e edemaciado na pleura adjacente ao diafragma, ou passagem do lquido pancretico do retroperitnio para a cavidade pleural por meio de comunicaes anormais no diafragma. Nos casos tpicos, o derrame pleural um exsudato com concentraes altas de protenas, desidrogenase lctica e amilase. O derrame pode contribuir para as atelectasias segmentares dos lobos inferiores, que provocam despropores entre ventilao-perfuso e hipoxia. O edema pulmonar pode ocorrer e tem sido atribudo aos efeitos das enzimas proteolticas ativadas circulantes nos capilares pulmonares, causando a transudao do lquido para dentro dos alvolos. A complicao pulmonar mais temvel o desenvolvimento da SARA. Isso ocorre mais comumente entre 3 a 7 dias depois do incio da pancreatite hemorrgica e parece estar relacionada com a hipotenso e a leso das clulas endoteliais e epiteliais, assim como com a produo de IL-1 e TNF- dentro do parnquima pulmonar.

H. ICTERCIA
A ictercia (hiperbilirrubinemia) e a bilirrubinria ocorrem em cerca de 20% dos pacientes com pancreatite aguda. Sem dvida, vrios fatores contribuem para isso. A vescula biliar situada sob o pncreas inamado pode causar obstruo transitria do ducto biliar comum. A obstruo parcial desse ducto tambm pode ser causada pelo edema da cabea do pncreas. Em outros casos, a ictercia mais grave e persistente pode ser atribuda compresso do ducto biliar comum por pseudocistos inamatrios, que so cavidades sem revestimento epitelial contendo plasma, sangue, pus e suco pancretico (ver adiante).

I. HIPOCALCEMIA
Nos casos graves da pancreatite aguda, o nvel srico do Ca2+ pode diminuir repentinamente, algumas vezes a nveis sucientemente baixos para causar tetania. Essa condio um estado de irritabilidade neuromuscular evidenciada clinicamente pelos sinais de Chvostek e Trousseau positivos. O sinal de Chvostek o espasmo facial unilateral provocado pela percusso suave do nervo facial; o sinal de Trousseau o espasmo unilateral do carpo causado pela compresso do brao com um torniquete ou manguito de presso arterial (ver Fig. 17.17). Na maioria dos casos, a hipocalcemia ocorre entre o 3o e 10o dias da doena. Vrios fatores contribuem para a reduo do Ca2+ srico. A liplise da gordura peripancretica, retroperitonial e mesentrica libera cidos graxos livres, que se combinam com o Ca2+ e formam sabes. Com a reduo rpida subseqente do clcio srico, as glndulas paratireides no conseguem responder a contento e rapidamente para compensar a hipocalcemia. Se houver hipomagnesemia associada, a hipocalcemia pode ser grave e refratria, porque as concentraes sricas normais de magnsio so necessrias funo normal das paratireides. A hipocalcemia grave evidencia-se clinicamente por tetania, estupor, convulses, coma e at mesmo morte por laringospasmo.

F. COAGULOPATIA
A liberao e a expresso dos fatores teciduais durante a protelise pode ativar a cascata da coagulao plasmtica e causar coagulao intravascular disseminada (CID). Em outros casos, a hipercoagulabilidade sangunea parece ser causada pelas concentraes elevadas de vrios fatores da coagulao, inclusive fator VIII, brinognio e talvez o fator V. Os pacientes afetados clinicamente podem ter manchas hemorrgicas (prpura) nos tecidos subcutneos ao redor do umbigo (sinal de Cullen) ou nos ancos (sinal de Grey Turner). As veias esplnica e porta esto em contato direto com o pncreas e, por essa razo, podem ser envolvidas pelo processo inamatrio. A trombose da veia esplnica ocorre em cerca de 11% e a trombose da veia porta em cerca de 2% dos casos. A maioria dos trombos assintomtica, mas depois pode haver sangramento varicoso agudo em uma porcentagem pequena dos pacientes.

J. ACIDOSE
A acidose metablica detectada em muitos pacientes com pancreatite aguda grave. A acidose predominantemente lctica e resulta da hipotenso e do choque. Entretanto, nos pacientes com necrose pancretica extensiva e hemorragia, pode

G. COMPLICAES PLEUROPULMONARES
As complicaes pleuropulmonares da pancreatite aguda so derrames pleurais, edema pulmonar e insucincia respiratria

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CAPTULO 15 Os pseudocistos agudos so assim denominados porque formam cavidades sem revestimento epitelial contendo plasma, sangue, pus e suco pancretico, que esto presentes h pelo menos 4 semanas ou mais. Em geral, essas leses desenvolvem-se depois da recuperao de um episdio agudo e resultam da destruio do parnquima e da obstruo dos ductos pancreticos. Alguns cidos continuam a secretar suco pancretico, mas como ele no consegue drenar normalmente, h acumulao das secrees em uma rea de tecidos necrosados, formando o pseudocisto bem delimitado (Fig. 15.6). medida que aumenta o volume de suco pancretico secretado, o pseudocisto pode crescer progressivamente e comprimir as estruturas adjacentes, como veia porta (com hipertenso portal secundria), ducto biliar comum (ictercia ou colangite) ou intestino (obstruo do trato de sada do estmago ou do intestino delgado). Em casos menos comuns, o pseudocisto perfura a parede intestinal e rompe-se no lmen do rgo, causando hemorragia GI. A ascite pancretica ocorre quando se forma uma comunicao direta entre um pseudocisto pancretico e a cavidade peritonial. Tendo em vista sua origem, no surpreendente que o lquido asctico seja semelhante ao suco pancretico, geralmente um exsudato com nveis altos de protenas e concentraes extremamente elevadas de amilase. A ascite pancretica tambm pode ser causada por uma fstula entre o ducto pancretico e a cavidade peritonial. Se no for tratada, a ascite pancretica volumosa pode causar derrames pleurais, necrose da gordura subcutnea ou sndrome do compartimento abdominal com elevao aguda e rpida da presso intra-abdominal, causando isquemia intestinal seguida de disfunes de vrios outros rgos. As fstulas pancreticas causadas pela ruptura do ducto pancretico devem ser consideradas nos pacientes que desenvolvem ascite pancretica ou derrames pleurais. As fstulas podem ser internas (entre as cavidades pleural ou pericrdica e o clon, o intestino delgado ou as vias biliares) ou externas (com drenagem para a pele). Para facilitar o entendimento, as complicaes da pancreatite aguda esto relacionadas no Quadro 15.3.

haver destruio ou disfuno das ilhotas pancreticas e produo insuciente de insulina com cetoacidose diabtica aguda.

K. HIPERPOTASSEMIA E HIPOPOTASSEMIA
A fase inicial da pancreatite aguda, marcada pela inamao aguda e necrose dos tecidos, geralmente est associada liberao de grandes quantidades de K+ na circulao. Em combinao com a hipovolemia e a acidose, essa liberao aumentada geralmente causa hiperpotassemia. Mais tarde, depois da reposio de lquidos e da correo da acidose, o nvel srico do K+ pode diminuir a valores perigosamente baixos.

L. HIPERLIPIDEMIA
As crises agudas de pancreatite, principalmente quando so causadas pelo uso abusivo de lcool, comumente so acompanhadas de hiperlipidemia acentuada. O mecanismo parece estar relacionado com as redues da liberao e da atividade da lipase lipoprotica plasmtica e endotelial.

M. HIPERGLICEMIA
A hiperglicemia ocorre em cerca de 25% dos pacientes e a glicosria transitria em cerca de 10% dos casos. Essa alterao parece estar relacionada com a reduo da secreo de insulina pelas clulas das ilhotas pancreticas, agravada pelos nveis altos de catecolaminas e glicocorticides liberados na circulao pelas glndulas supra-renais.

N. FLEIMO, ABSCESSO, PSEUDOCISTOS E ASCITE PANCRETICOS

Fleimo pancretico uma massa slida de tecidos pancreticos inamados demonstrados pela TC ou RM, que em geral regride espontaneamente (Quadro 15.3). Cerca de 10 a 20% dos pacientes com pancreatite aguda desenvolvem necrose pancretica, que est associada taxa de mortalidade de 15 a 20%. A TC contrastada dinmica, principalmente quando realizada nas primeiras 24 a 48 h de internao, pode ajudar a avaliar a extenso da necrose. A necrose pancretica infectada e o abscesso pancretico ocorrem quando h infeco bacteriana dos tecidos necrosados do pncreas inamado ou ao seu redor. Nos casos tpicos, essas infeces so diagnosticadas pela aspirao pancretica por agulha orientada pela TC. O abscesso denido pela existncia de uma ou mais colees localizadas de pus. A necrose infectada ocorre em mdia 1 a 2 semanas depois do incio da doena, enquanto o abscesso desenvolve-se em 5 a 6 semanas, ou mais, depois da apresentao clnica. Essas leses spticas so complicaes graves e potencialmente fatais da pancreatite aguda. A necrose pancretica infectada est associada mortalidade entre 20 e 50%, mas os abscessos causam taxas de mortalidade relativamente baixas, desde que sejam tratados adequadamente por cateter percutneo ou drenagem cirrgica aberta e antibiticos. A coleo aguda de lquidos pancreticos uma acumulao de secrees pancreticas ricas em enzimas, que se forma 48 h depois do incio dos sintomas, est localizada no pncreas ou ao seu redor e no apresenta paredes bem-denidas de tecido de granulao ou brose. Essas leses ocorrem em 30 a 50% dos pacientes com pancreatite aguda e, em geral, so descritas erroneamente como pseudocistos. A maioria regride e apenas 10 a 15% evoluem para pseudocistos com suas complicaes associadas.

Evoluo e prognstico
A maioria dos pacientes com pancreatite aguda recupera-se por completo com o tratamento clnico de suporte. Em seguida, o pncreas regenera-se e volta ao normal, exceto por algumas reas residuais de brose. O diabetes melito quase nunca ocorre depois de um nico episdio de pancreatite. Contudo, em alguns casos, o paciente desenvolve um ou mais pseudocistos pancreticos nas semanas ou nos meses subseqentes recuperao. A evoluo inicial da pancreatite alcolica caracteriza-se por exacerbaes agudas recidivantes, enquanto as fases tardias evidenciam-se por insucincia pancretica progressiva. Entretanto, entre os pacientes com pancreatite alcolica aguda recidivante, podem ser diferenciados dois grupos com prognsticos diferentes. Cerca de 75% desses casos progridem para pancreatite crnica avanada, geralmente com calcicao do pncreas e insucincia pancretica. Os demais casos no progridem e no desenvolvem dilatao dos ductos pancreticos. Os fatores responsveis pela progresso ainda no foram esclarecidos. A gravidade da pancreatite aguda pode ser estimada por vrios mtodos: avaliao clnica, exames bioqumicos, anlise do lavado peritonial, TC e critrios prognsticos (Quadro 15.4). Alguns estudos demonstraram que os previsores importantes da mortalidade so: (1) falncia de mais de um rgo

DISTRBIOS DO PNCREAS EXCRINO

Pncreas

377

Pseudocisto

Fgado

Rim

Fig. 15.6 TC de um pseudocisto pancretico. (Reproduzido, com autorizao, de Way LW [editor]:

Current Surgical Diagnosis & Treatment, 10a ed. Publicado originalmente pela Appleton & Lange. Copyright 1994, The McGraw-Hill Companies, Inc.)

na fase inicial da pancreatite aguda; e (2) necrose pancretica associada ao desenvolvimento subseqente de falncia de mltiplos rgos. A falncia de rgos, conforme foi denida em 1992 pelos critrios do Simpsio de Atlanta, inclui os seguintes parmetros: choque com presso arterial sistlica < 90 mmHg; insucincia respiratria com PaO2 < 60 mmHg; insucincia renal com creatinina srica > 2 mg/d depois da reposio de lquidos; e sangramento GI com volume > 500 m de sangue perdidos em um perodo de 24 h. A falncia de mltiplos rgos denida por uma sndrome de insucincia progressiva e potencialmente reversvel de dois ou mais sistemas orgnicos localizados a distncia do fator desencadeante inicial. O prognstico do paciente est diretamente relacionado com o nmero de rgos em falncia. Os sistemas afetados mais comumente so pulmes, rins, sistema cardiovascular, SNC e coagulao. Cerca de 20% dos pacientes desenvolvem um episdio grave ou fatal. A pancreatite aguda grave uma doena sistmica com duas fases bem demarcadas. A primeira fase a SRIS causada pelos efeitos sistmicos dos mediadores inamatrios, conforme descritos antes, que podem levar falncia de mltiplos rgos nas primeiras 72 h. A segunda fase a descompensao descontrolada, que inclui a progresso para complicaes pancreticas e intra-abdominais, algumas vezes seguidas de falncia irreversvel de mltiplos rgos e morte. O tratamento apropriado da pancreatite grave depende da deteco dos pacientes sob grande risco, do controle rigoroso das causas detectveis (p. ex., interveno de emergncia por colangiopancreatograa retrgrada endoscpica [CPRE] e esncterotomia nos pacientes com pancreatite por clculos biliares), da reverso da SRIS (p. ex., administrao de lexipafanto) e da prolaxia e tratamento das complicaes (p. ex., drenagem e antibiticos para pacientes com abscessos). A taxa de mortalidade global da pancreatite aguda varia de 5 a 10%, mas aumenta para 35% ou mais nos casos complicados. As mortes geralmente so causadas por choque hemorrgico, CID, SARA ou sepse.

AUTO-AVALIAO
5. Quais so os sinais e sintomas iniciais da pancreatite aguda? 6. Quais so as causas mais comuns da pancreatite aguda? 7. Quais so os frmacos associados mais comumente pancreatite? 8. Qual o mecanismo siopatolgico da pancreatite hemorrgica? 9. Quais so as complicaes da pancreatite grave? 10. Quais so os mecanismos siopatolgicos de cada uma das complicaes da pancreatite grave?

PANCREATITE CRNICA
Apresentaes clnicas
A pancreatite crnica um distrbio recidivante que causa dor abdominal grave, insucincia pancretica excrina e endcrina, anormalidades graves dos ductos pancreticos e calcicaes do pncreas. A prevalncia dessa doena de cerca de 30 por 100.000 habitantes, enquanto a incidncia anual menor que 10 casos por 100.000. Na pancreatite crnica, h inamao prolongada do parnquima, resultando na destruio progressiva dos cinos, estenose e dilatao dos dctulos e brose da glndula. Por m, as funes excrinas do pncreas so perdidas (ver Insucincia pancretica, adiante) e, em alguns casos, tambm suas funes endcrinas (Cap. 18).

378

CAPTULO 15 que desenvolvem pancreatite aguda so em mdia 13 anos mais jovens do que os indivduos que se apresentam com pancreatite calcicada crnica. Alm disso, essas duas doenas foram atribudas a etiologias diferentes. Por m, na pancreatite aguda, o pncreas estava normal antes do episdio agudo e as alteraes patolgicas so totalmente reversveis se o paciente sobreviver, enquanto na pancreatite crnica a glndula estava anormal antes do episdio e as alteraes patolgicas so irreversveis. A causa principal da pancreatite crnica o alcoolismo crnico, que responsvel por cerca de 70 a 80% dos casos. Os demais casos so atribudos s diversas causas relacionadas no Quadro 15.5. Em 1788, Cawley relatou pela primeira vez a associao entre alcoolismo e pancreatite crnica, ao descrever um homem jovem solteiro com diabetes e emagrecimento. necropsia, esse paciente estava cheio de clculos. Os pacientes com pancreatite crnica resultante do uso abusivo de lcool geralmente tm histria longa (6 a 12 anos) de consumo intenso de lcool (150 a 175 g/dia) antes do incio da doena. Nos alcolicos, as decincias de zinco e selnio podem inibir a eliminao dos radicais livres do oxignio. A obstruo prolongada do ducto pancretico tambm pode causar pancreatite crnica. Essa obstruo pode ser atribuda a um tumor periampular, estenose papilar, a um cisto, retrao brtica ou estenose, ou a um traumatismo. O pncreas bdo pode causar pancreatite crnica secundria obstruo da papila menor. A pancreatite crnica tropical uma forma juvenil de pancreatite no-alcolica calcicada crnica. Essa doena parece ser causada pelas decincias de protenas ou micronutrientes, que podem diminuir a eliminao dos radicais livres, ou pela ingesto de uma substncia txica (p. ex., cianognios da raiz da mandioca). Os cianognios so conhecidos por sua capacidade de inibir vrias enzimas antioxidantes. Por essa razo, a ingesto da mandioca pode estimular a formao desimpedida de radicais livres com seus efeitos txicos. A hipercalcemia crnica pode causar pancreatite. Por exemplo, 10 a 15% dos pacientes com hiperparatireoidismo desenvolvem pancreatite. A precipitao do clcio dentro dos ductos e a estimulao da secreo das enzimas pancreticas parecem ser mecanismos patogenticos importantes. Em alguns casos de pancreatite crnica com manifestaes da sndrome de Sjgren, pode haver um mecanismo auto-imune. A pancreatite hereditria crnica, que se caracteriza por episdios recidivantes de dor abdominal iniciados nos primeiros anos da infncia, representa cerca de 1% dos casos. Essa doena transmitida como trao autossmico dominante com penetrncia parcial (cerca

Quadro 15.4 Sinais prognsticos adversos da pancreatite aguda

I. Critrios da gravidade da pancreatite aguda, segundo Ranson1 Critrios presentes por ocasio do diagnstico ou da internao Idade > 55 anos Leucometria > 16.000/ Glicemia > 200 mg/d LDH srica > 350 UI/ AST > 250 UI/ Critrios detectados nas primeiras 48 h Queda de 10% no hematcrito Aumento da uria > 5 mg/d Clcio srico, < 8 mg/d PO2 arterial < 60 mmHg Dcit de bases > 4 mEq/ Volume estimado do seqestro lquido > 6 As taxas de mortalidade correlacionam-se com o nmero de critrios presentes Nmero de critrios Taxa de mortalidade 0a2 1% 3a4 16% 5a6 40% 7a8 100% II. ndice da gravidade baseado na TC2 A. Grau de Balthazar e Ranson TC (baseado no aspecto da TC no-contrastada) 0 Pncreas normal 1 Crescimento focal ou difuso 2 Anormalidades glandulares com discreto crescimento peripancretico 3 Coleo de lquidos em um nico local 4 2 colees lquidas ou gs no pncreas, ou inamao circundante B. ndice da gravidade TC (baseado na perfuso dinmica [0 a 10]) Grau TC + Necrose = Escore total 0 Ausente =0 1 Cerca de 33% =2 2 50% =4 3 > 50% =6 4 III. Outros prognsticos desfavorveis da pancreatite aguda3 A. Dados objetivos 1. Critrios de Ranson > 3 2. Escore APACHE > 8 3. Hemoconcentrao com hematcrito > 48% 4. ndice de gravidade TC > 6 B. Falncia de rgo C. Complicaes locais 1. Necrose 2. Abscesso 3. Pseudocisto
de Way LW (editor): Current Surgical Diagnosis & Treatment, 10a ed. Publicado originalmente pela Appleton & Lange. Copyright 1994, The McGraw-Hill Companies, Inc. 2Modificado de Balthazar EJ, et al.: Acute pancreatitis: Value of CT in establishing prognosis. Radiology 1990;174:331. 3Modicado segundo Law NM, Freeman ML: Emergency complications of acute and chronic pancreatitis. Gastroenterol Clin North Am 2003;32:1169.
1Modicado

Quadro 15.5 Causas da pancreatite crnica

Uso abusivo de lcool Obstruo ductal (p. ex., clculos biliares) Pncreas bdo1 Tropical (desnutrio, toxina) Hipercalcemia (p. ex., hiperparatireoidismo) Hiperlipidemia Frmacos Traumtica Auto-imune Hereditria Fibrose cstica (mucoviscidose) Idioptica
1Variao anatmica na qual a cabea e o corpo do pncreas funcionam

Etiologia
No passado, acreditava-se que a pancreatite crnica resultasse simplesmente dos episdios repetidos de pancreatite aguda. Entretanto, existem algumas evidncias de que as pancreatites aguda e crnica sejam condies patolgicas diferentes. Os pacientes

como glndulas separadas.

DISTRBIOS DO PNCREAS EXCRINO de 80%). A pancreatite crnica hereditria tambm foi associada s mutaes do gene do tripsinognio catinico PRSS1 ou do gene SPINK1/PSTI (que j foram discutidas anteriormente). Alguns casos so atribudos brose cstica (mucoviscidose; ver adiante). Em alguns casos, no possvel detectar qualquer causa subjacente. A incidncia da pancreatite crnica tem aumentado por motivos desconhecidos.

379

Quadro 15.6 Classicao patogentica das pancreatites1

Classe patogentica Aspectos patolgicos Necrose gordurosa Necrose de coagulao Necrose hemorrgica Tampes proticos, clculos Obstruo do ducto pancretico principal Inltrado de clulas mononucleares Necrose das clulas acinares Fibrose perilobular difusa

Subclassicao

Pancreatite aguda Pancreatite branda Pancreatite grave (necrosante) Pancreatite crnica Pancreatite litognica Pancreatite obstrutiva Pancreatite inamatria Fibrose pancretica
1Modicado,

Patologia
Como j foi salientado, na pancreatite aguda a necrose da gordura peripancretica e intrapancretica o achado patolgico principal. Na fase de regresso da pancreatite aguda, h organizao da necrose gordurosa com brose perilobular inicial ou formao de pseudocistos pancreticos. Entretanto, se a pancreatite aguda for grave e envolver os depsitos de gordura intrapancreticos, a doena pode evoluir para pancreatite crnica. Na fase inicial da pancreatite crnica, os pseudocistos esto presentes na metade dos casos (52%) e h acentuao focal da brose perilobular e, em menor grau, tambm do tipo intralobular. Embora as broses intralobular e perilobular do pncreas sejam marcas caractersticas da pancreatite alcolica, isso tambm comum nos pacientes com dependncia e uso abusivo de lcool, embora sem histria de pancreatite. Fibrose grave, distores dos ductos e presena de clculos intraductais so as anormalidades principais da pancreatite crnica avanada. Os pseudocistos so menos comuns (36%). Os linfcitos T CD4 e CD8 so os subtipos predominantes nos inltrados inamatrios da pancreatite crnica. Desse modo, sob o ponto de vista patolgico, a pancreatite crnica caracteriza-se por retraes brticas e contrao do pncreas resultantes da brose e da atroa dos cinos e da estenose e dilatao dos dctulos. Ao exame macroscpico, esse processo geralmente acomete toda a glndula, mas localizado em cerca de 33% dos casos, nos quais afeta mais comumente a cabea e o corpo da glndula. Os dctulos e os ductos geralmente esto preenchidos por secrees espessadas ou clculos. Cerca de 36 a 87% dos pacientes com pancreatite crnica tm clculos nos ductos pancreticos. A glndula pode estar rgida como pedra, em conseqncia da esclerose e da calcicao difusas, mas a biopsia pode ser necessria para diferenciar a pancreatite crnica do carcinoma pancretico (ver Carcinoma do pncreas, adiante). Ao exame microscpico, h destruio dos cinos, dilatao dos dctulos, brose acentuada e inltrado linfoctico. Em geral, as ilhotas de Langerhans esto bem preservadas.

com autorizao, de Sarles H, et al.: Pathogenesis of chronic pancreatitis. Gut 1990;31:629; Sidhu SS, Tandon RK: The pathogenesis of chronic pancreatitis. Postgrad Med J 1995;71:67.

protica ocorre sem aumentos das secrees de lquidos ou de bicarbonato pelas clulas ductais. Ao mesmo tempo, h um aumento da relao entre hidrolases lisossmicas (catepsina B) e hidrolases digestivas (tripsinognio), resultando na ativao do tripsinognio. Em seguida, a precipitao da protena dentro dos ductos para formar tampes parece ocorrer da seguinte forma: as litostatinas (antes conhecidas como protenas dos clculos pancreticos, ou PSP) so peptdios secretados no suco pancretico e que, normalmente, inibem a formao dos tampes proticos e a agregao dos cristais de carbonato de clcio para formar clculos. A secreo das litostatinas pelas clulas acinares deprimida pelo lcool. Alm disso, quando hidrolisada pela tripsina e pela catepsina B, forma-se a litostatina H2/PSP-S1. Esse peptdio insolvel polimeriza-se em brilas, que formam a matriz dos tampes proticos. Ao mesmo tempo, h secreo excessiva de clcio no suco pancretico. A hipersecreo de clcio Quadro 15.7 Mecanismos patogenticos propostos para explicar a pancreatite crnica1
Mecanismos relacionados com o ducto principal Reuxo pancretico-biliar Obstruo do esfncter de Oddi ou hipersecreo Aumento da permeabilidade dos ductos Mecanismos relacionados com os ductos secundrios Aumento da viscosidade ou hipersecreo de protenas Aumento da lactoferrina Diminuio das litostatinas (protena do clculo pancretico) Mecanismos relacionados com as clulas acinares Metablitos txicos Leso desimpedida causada pelos radicais livres Hiperestimulao dos leuccitos Hiperatividade dos lisossomos Hiperatividade colinrgica Circulao anormal das protenas Fibrose induzida pelas clulas estreladas Seqncia necrose-brose
1Modicado,

Patogenia
O Quadro 15.6 demonstra uma classicao da pancreatite com base em sua patogenia, enquanto o Quadro 15.7 relaciona os mecanismos patogenticos sugeridos para explicar a pancreatite crnica. No caso da pancreatite litognica crnica, vrios mecanismos patogenticos diferentes foram propostos. Uma teoria sustenta que a hipersecreo de protena acinar (tripsinognio) seja o evento desencadeante inicial (Fig. 15.7A). Exames ultra-estruturais dos tecidos do pncreas excrino dos pacientes com pancreatite crnica detectaram sinais de hipersecreo protica, inclusive o dimetro maior das clulas, dos ncleos e dos nuclolos; comprimento mais longo do retculo endoplasmtico; quantidades aumentadas de vacolos de condensao; e contagens reduzidas de grnulos de zimognio. A hipersecreo

com autorizao, de Pitchumoni CS: Pathogenesis of alcoholinduced chronic pancreatitis: Facts, perceptions and misperceptions. Surg Clin North Am 2001;81:379.

380

CAPTULO 15 com pancreatite crnica geralmente est dentro dessa faixa. Por m, os clculos estimulam a formao de estenoses brticas e dilataes dos ductos pancreticos, e a atroa das clulas acinares e do parnquima distal aos ductos obstrudos nos estgios avanados da pancreatite crnica. Outra teoria sugere uma seqncia de necrose-brose, na qual a necrose focal que ocorre durante os episdios repetidos de pancreatite aguda induziria retraes e brose, resultando na pancreatite litognica crnica (Fig. 15.8A). Nesse contexto, a leso vascular da pancreatite crnica causa anoxia celular, necrose, inamao crnica e depois brose. A necrose das gorduras periacinares e periductais causa predominantemente brose periductal, que obstrui parcialmente os ductos interlobulares. Em seguida, a estase dentro dos dctulos leva formao de tampes proticos e clculos no suco pancretico (Fig. 15.8B). Mais tarde, a obstruo total dos ductos pelos clculos causa necrose das clulas acinares, inamao e brose (Fig. 15.8C). O fator beta transformador do crescimento (TGF-) parece ser um dos mediadores da sntese do colgeno depois da leso pancretica. O estresse oxidativo tambm pode ser responsvel pela pancreatite crnica. De acordo com essa teoria, a ativao inadequada das enzimas do citocromo P450 pancretico (p. ex., pelo lcool) resultaria na peroxidao lipdica causada pelos nveis excessivos dos radicais livres de oxignio. A deposio lipdica resultante no citoplasma basal das clulas acinares parece desencadear a brose. O estresse oxidativo e a oxidao da membrana lipdica geram um processo inamatrio, talvez mediado pelas quimiocinas que atraem clulas mononucleares. Nos casos de pancreatite crnica resultante da obstruo dos ductos pancreticos, o processo obstrutivo precede ao desenvolvimento da pancreatite. A patogenia provavelmente envolve nveis altos de presso nos ductos pancreticos, que causam isquemia, necrose e inamao das clulas acinares. Entretanto, o epitlio dos ductos preservado. Os tampes proticos calcicados e os clculos so menos comuns nesses casos. Muitos pacientes com pancreatite crnica idioptica tambm tm hipertenso ductal. As mutaes do gene do regulador da condutncia transmembrana da brose cstica (CFTR), que est localizado no cromossomo 7q32, so mais comuns do que se esperaria entre os pacientes com pancreatite crnica, principalmente nos casos de pancreatite crnica idioptica. Essa observao sugere a possibilidade de que as mutaes do CFTR possam aumentar o risco de pancreatite depois da exposio ao lcool ou a alguns frmacos. Nos pacientes com pancreatite crnica e brose cstica, a mutao do gene CFTR causa anormalidades funcionais do CFTR, o canal de cloreto localizado na superfcie luminar das clulas do ducto pancretico, que est diretamente envolvido na secreo do bicarbonato. As mutaes signicativas dos dois alelos resultam na perda da funo do CFTR e na incapacidade de hidratar o muco, resultando nas secrees espessas e na obstruo dos ductos. Como a funo pancretica pode ser mantida com apenas 1% da funo normal do CFTR, somente as mutaes graves deste gene resultam em nveis baixos ou indetectveis da protena funcionante e causam pancreatite crnica e insucincia pancretica. Por m, a pancreatite inamatria crnica causada em alguns casos por um mecanismo auto-imune. As manifestaes clnicas associadas podem ser sialoadenite bilateral, colestase intra-heptica e sndrome nefrtica. Os nveis altos das imunoglobulinas sricas so caractersticos. Alm disso, o fato de que as diferentes formas etiolgicas da pancreatite crnica causam

desencadeada primeiramente por estmulos neurais (colinrgicos mediados pelo nervo vago) ou hormonais. Em seguida, medida que a lmina basal do ducto pancretico erodida pelo contato com os tampes proticos, h transudao da protena srica e do clcio para dentro do suco pancretico. A combinao da formao de tampes proticos no suco pancretico espesso, viscoso, hiperprotico e supersaturado com o carbonato de clcio resulta no desenvolvimento dos clculos (Fig. 15.7B). A decincia de litostatinas pode no ser explicada, mas pode ser hereditria ou adquirida. O alcoolismo e a desnutrio crnicos so causas adquiridas de decincia desses peptdios. Os nveis baixos de outros fatores que inibem a nucleao (p. ex., o inibidor da tripsina local e o citrato) no suco pancretico favorecem ainda mais a formao dos tampes e dos clculos pancreticos. O nvel da lactoferrina, uma macromolcula protica contendo ferro, est aumentado nas secrees pancreticas dos pacientes alcolicos com pancreatite. A lactoferrina pode causar a agregao das protenas acidoflicas grandes como a albumina e, dessa forma, pode ser parcialmente responsvel pela formao dos tampes proticos. Do mesmo modo, a GP2 (uma protena ancorada ao glicosilfosfatidilinositol) poderia desempenhar um papel importante na formao dos tampes proticos. A GP2 liberada na superfcie apical das clulas acinares dentro dos ductos pancreticos em concentraes relativamente altas. A GP2 forma agregados em pH < 7,0 e o suco pancretico dos pacientes

A Hiperatividade acinar Grnulos de zimognio Vacolo de condensao

Clula acinar Ncleo Suco pancretico hiperviscoso

Tampes proticos Dctulo pancretico

Atrofia e dilatao acinares

Tampes proticos

Clculo Estenose do ducto fibrtico

Fig. 15.7 Modelo patogentico proposto para explicar a pancreatite crnica, enfatizando a hipersecreo de protena acinar. A: na fase inicial da pancreatite crnica, h hiperatividade das clulas acinares e secreo de suco pancretico hiperviscoso com desequilbrio entre os fatores que promovem e inibem a formao dos clculos pancreticos, resultando na formao dos tampes proticos. B: na fase avanada da pancreatite crnica, h atroa das clulas acinares, estenoses e dilataes dos ductos, e formao de clculos intraductais. (Reproduzido, com autorizao, de Sidhu SS, Tandon RK: The pathogenesis of chronic pancreatitis. Postgrad Med J 1995;71:67.)

DISTRBIOS DO PNCREAS EXCRINO manifestaes histolgicas semelhantes e reaes comparveis das clulas inamatrias sugere que a doena, qualquer que seja sua causa, chegue a um denominador imunolgico comum, depois do qual a leso parece progredir como uma nica entidade diferenciada.

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Fisiopatologia
Na pancreatite crnica, a m digesto causada por vrios fatores. A inamao crnica e a brose do pncreas podem destruir os tecidos excrinos e provocar diculdades na liberao das enzimas digestivas no duodeno durante as refeies e nos perodos ps-prandiais. Essa m digesto agravada pela secreo insuciente de bicarbonato no duodeno, que resulta na inativao das enzimas e dos cidos biliares pelo cido gsA Clulas inflamatrias mononucleares Clulas acinares necrticas reas de necrose gordurosa Polimorfonucleares

trico. O distrbio da motilidade gstrica e a obstruo mecnica causada pela brose da cabea do pncreas tambm podem contribuir para isso. Desse modo, a pancreatite crnica pode causar esteatorria grave associada insucincia pancretica. H uma correlao direta entre a gravidade das anormalidades histolgicas e a disfuno do pncreas excrino, conforme avaliada pelo teste da CCK-secretina (ver adiante). Estudos realizados com pacientes portadores de pancreatite crnica no detectaram quaisquer anormalidades nos nveis plasmticos basais da CCK e do polipeptdio pancretico (PP), mas evidenciaram distrbios dos ciclos interdigestivos e da liberao ps-prandial desse hormnio e do PP. A pancreatite crnica no parece ter qualquer efeito na motilidade intestinal. Outros estudos mostraram que, na pancreatite crnica, a excreo fecal dos cidos biliares era trs vezes maior do que a dos indivduos normais. A m absoro dos cidos biliares est relacionada com a secreo reduzida de bicarbonato pelo pncreas; em geral, isto no detectvel at que a secreo esteja profundamente reduzida (< 0,05 mEq/kg/h). Essa m absoro dos cidos biliares pode ser responsvel pela hipocolesterolemia observada nos pacientes com pancreatite crnica. A perda da funo excrina associada pancreatite crnica tambm pode resultar na estimulao exagerada do pncreas pela CCK. A resistncia heptica insulina foi demonstrada nos pacientes com pancreatite crnica, talvez como conseqncia da reduo dos receptores insulnicos de alta anidade existentes na membrana dos hepatcitos. Nos ratos, a ligao da insulina melhora depois da administrao do polipeptdio pancretico.

Manifestaes clnicas
Clulas acinares atrficas

Estase ductal Estenose do ducto fibrtico

Atrofia acinar

Tampes proticos

Clculo Dilatao do ducto Estenose fibrtica

As manifestaes clnicas da pancreatite crnica esto relacionadas no Quadro 15.8. O sintoma principal dor abdominal grave, que pode ser contnua ou intermitente. Em geral, a dor abdominal irradia para a regio lombar mdia ou para a escpula e aumenta depois das refeies. Em alguns casos, a dor aliviada na posio ereta ou inclinada para frente. A dor parece ser causada pela dilatao do sistema ductal com hipertenso intraductal secundria; inamao do parnquima, causando isquemia pancretica ou pela atividade enzimtica e destruio locais das bainhas perineurais com exposio dos axnios s citocinas liberadas pelas clulas inamatrias e, por m, com brose perineural. Os pacientes podem ter episdios repetidos de dor abdominal grave, vmitos e elevao da amilase srica (pancreatite crnica recidivante). A continuao da ingesto de lcool pode aumentar a freqncia dos episdios dolorosos, pelo menos quando a funo pancretica est relativamente preservada; na insucincia pancretica grave, a ingesto de lcool parece ter menos efeitos na ocorrncia da dor abdominal. As determinaes da presso do parnquima pancretico no conseguiram mostrar qualquer correlao com a dor. Quadro 15.8 Manifestaes clnicas da pancreatite crnica
Dor abdominal Nuseas Vmitos Emagrecimento M absoro Hiperglicemia, diabetes melito Ictercia

Fig. 15.8 Modelo patogentico proposto para explicar a pancreatite crnica, enfatizando a seqncia da pancreatite aguda seguida da evoluo crnica. A: na pancreatite aguda, h necrose das clulas acinares e da gordura, e inltrao por clulas inamatrias. B: mais tarde, h cura e brose. C: por m, surgem as alteraes da pancreatite crnica, inclusive atroa das clulas acinares, formao de tampes proticos e clculos e estenoses, bem como dilataes dos ductos. (Reproduzido, com autorizao,
de Sidhu SS, Tandon RK: The pathogenesis of chronic pancreatitis. Postgrad Med J 1995;71:67.)

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CAPTULO 15 As complicaes principais da pancreatite crnica so pseudocistos e obstruo mecnica do ducto biliar comum e do duodeno. Entre as complicaes menos comuns esto as fstulas pancreticas com ascite pancretica, derrame pleural ou derrame pericrdico em alguns casos; trombose da veia esplnica e desenvolvimento de varizes gstricas; e formao de pseudoaneurismas com hemorragia ou dor resultante da expanso e compresso das estruturas adjacentes. As fstulas so atribudas ruptura do ducto pancretico. A trombose da veia esplnica ocorre porque esta veia, que se estende ao longo da superfcie posterior do pncreas, pode ser envolvida pela inamao peripancretica. Os pseudo-aneurismas podem envolver qualquer artria localizada nas proximidades do pncreas, mais comumente as artrias esplnica, heptica, gastroduodenal e pancreaticoduodenal. Nos pacientes monitorados por mais de 10 anos, a taxa de mortalidade foi de 22% e as complicaes causadas pela pancreatite foram responsveis por 13% dos bitos. As causas principais das mortes foram hepatopatia alcolica, complicaes ps-operatrias e cncer. Idade avanada por ocasio do diagnstico, tabagismo e ingesto de lcool so os previsores principais de mortalidade entre os pacientes com pancreatite crnica. O carcinoma pancretico ocorre em 3% dos casos e o cncer extrapancretico em 4% dos pacientes.

A trade clssica da pancreatite crnica tropical consiste em dor abdominal, esteatorria e diabetes melito, geralmente com necessidade de usar insulina. Cerca de 10 a 20% dos pacientes tm pancreatite indolor evidenciada por diabetes, ictercia, m digesto, m absoro ou esteatorria. Anorexia e emagrecimento so comuns e esto relacionados com a desnutrio e com a m absoro causada pela insucincia pancretica. Entre os achados do exame fsico est a hipersensibilidade no epigstrio ou no abdome superior. Febre ou massa palpvel sugerem complicaes como, por exemplo, abscesso ou pseudocisto. O diagnstico da pancreatite crnica baseia-se principalmente em seus sinais e sintomas. Os nveis sricos da amilase e da lipase esto elevados em uma porcentagem pequena dos casos. Nos demais pacientes, os nveis dessas enzimas esto normais ou baixos, provavelmente porque h algum tecido pancretico residual. A demonstrao de calcicaes pancreticas nas radiograas simples do abdome sugere esse diagnstico. Essas calcicaes pancreticas so detectadas em cerca de 30% dos casos. Na verdade, as calcicaes so clculos pancreticos intraductais compostos de carbonato de clcio e litostatinas. Em geral, a ultra-sonograa abdominal ou endoscpica demonstra crescimento do pncreas e dilatao dos ductos e pode evidenciar pseudocistos em at 10% dos casos. A TC pode mostrar calcicaes e reas csticas, que no aparecem nas radiograas simples do abdome ou na ultra-sonograa. Cerca de 5% dos pacientes desenvolvem pancreatite esclerosante grave com acometimento da cabea do pncreas, que causa obstruo dos ductos biliar comum e pancretico. A obstruo tambm pode ser causada por um pseudocisto localizado na cabea do pncreas. A obstruo do ducto biliar comum causa ictercia grave e persistente, semelhante que produzida pelo carcinoma pancretico. Os nveis sricos da bilirrubina e da fosfatase alcalina esto elevados. A CPRE a melhor modalidade de imageamento para avaliar a gravidade e a extenso das alteraes ductais. Os achados desse exame so ductos dilatados, geralmente com reas adjacentes de estenose (resultando no aspecto de cadeia de lagos ou cordo de prolas), ou ductos com calibre normal e desaparecimento dos pequenos ductos adjacentes (aspecto de rvore de inverno). A funo excrina do pncreas avaliada pelo teste da CCKsecretina. Nesse teste, as determinaes do volume do suco pancretico, da secreo de amilase e da concentrao do bicarbonato so realizadas no estado basal, 30 min depois da injeo intravenosa de CCK e 60 min depois da administrao intravenosa de secretina. Entre os testes mais simples e menos invasivos esto as dosagens da elastase fecal, o teste da bentiromida ou do pancreolauril e o teste respiratrio do colesteril-[14C]-octanoato (ver Insucincia pancretica, adiante). A incapacidade de secretar suco pancretico causa m absoro de gorduras (esteatorria) e vitaminas lipossolveis, com emagrecimento secundrio. A disfuno excrina evidenciada pela insucincia pancretica (ver adiante). Estudos de triagem dos pacientes com pancreatite crnica demonstraram que a maioria desenvolve disfuno excrina com o transcorrer do tempo. Um estudo demonstrou que 63% desenvolveram disfuno excrina em 5 anos e 94% depois de 10 anos. A disfuno endcrina causa hiperglicemia, glicosria e diabetes melito clnico em 30 a 40% dos pacientes com pancreatite crnica de longa durao.

INSUFICINCIA PANCRETICA
Apresentaes clnicas
A insucincia do pncreas excrino uma sndrome de m digesto resultante das anormalidades que interferem com a atividade ecaz das enzimas pancreticas. Como a lipase pancretica essencial digesto das gorduras, sua ausncia causa esteatorria (fezes gordurosas, volumosas e claras). Por outro lado, embora a amilase pancretica e a tripsina sejam importantes para a digesto dos carboidratos e das protenas, outras enzimas existentes nos sucos gstrico e intestinal geralmente compensam sua ausncia. Desse modo, os pacientes com insucincia pancretica raramente apresentam m digesto de protenas e carboidratos.

Etiologia
Em geral, a insucincia pancretica causada pela pancreatite crnica nos adultos ou pela brose cstica (mucoviscidose) nas crianas (Quadro 15.9). Em alguns casos, a insucincia causada pela resseco pancretica ou por um carcinoma do pncreas. A insucincia pancretica ocorre depois do transplante de medula ssea e parece estar relacionada com os antecedentes da doena do enxerto versus hospedeiro aguda ou crnica. Todos esses distrbios reduzem profundamente a quantidade de enzimas pancreticas secretadas, em geral a menos de 5% do normal. A insucincia do pncreas excrino tambm comum nos pacientes que se recuperam da pancreatite aguda grave e sua gravidade est relacionada com a extenso da necrose pancretica. A gravidade tambm est correlacionada com a intensidade da insucincia endcrina associada, que se evidencia por diabetes melito de incio recente. Em casos menos comuns, a insucincia pancretica resulta das doenas que causam hipersecreo de cido gstrico. Por exemplo, a secreo excessiva de gastrina por um gastrinoma (neoplasia das clulas G das ilhotas pancreticas) causa

DISTRBIOS DO PNCREAS EXCRINO Quadro 15.9 Causas da insucincia pancretica

Primria A. Reduo adquirida da secreo das enzimas Pancreatite crnica (uso abusivo de lcool, traumtica, hereditria, idioptica) Neoplasias da ampola pancretica e do duodeno Resseco do pncreas Desnutrio protico-calrica grave, hipoalbuminemia B. Reduo congnita da secreo das enzimas Fibrose cstica Hemocromatose Sndrome de Shwachman (insucincia pancretica com anemia, neutropenia e anormalidades sseas) Decincias enzimticas (decincias de tripsinognio, enterocinase, amilase, lipase, protease e 1-antiprotease Secundria A. Destruio intraluminar das enzimas: gastrinoma (sndrome de Zollinger-Ellison) B. Reduo da estimulao pancretica: doenas da mucosa do intestino delgado (espr no-tropical) C. Anormalidades da seqncia de secreo enzimtica: cirurgia gstrica 1. Gastrectomia subtotal com anastomose de Billroth I 2. Gastrectomia subtotal com anastomose de Billroth II 3. Vagotomia troncular e piloroplastia

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Fisiopatologia
As causas da m digesto associada insucincia excrina do pncreas so pancreatite crnica, brose cstica, cncer do pncreas, gastrectomia parcial ou total e resseco cirrgica do pncreas. Todas essas causas esto associadas s alteraes especcas semelhantes da siologia GI, inclusive s anormalidades do pH intraluminar, do metabolismo dos cidos biliares, do esvaziamento gstrico e da motilidade intestinal. Por exemplo, durante a evoluo da pancreatite crnica, h uma relao direta entre acidez gstrica, insucincia excrina do pncreas e distrbios da digesto. Estudos mostraram que a acidicao gstrica ps-prandial era signicativamente maior entre os pacientes com insucincia pancretica grave, do que entre os indivduos com doena branda ou sem insucincia. A inibio da secreo cida do estmago pelos bloqueadores H2, como a cimetidina ou os inibidores da bomba de prtons, como o omeprazol, melhora a resposta reposio das enzimas pancreticas e diminui a excreo fecal das gorduras. Contudo, esse tratamento no possibilita a eliminao completa da esteatorria. Por outro lado, a resseco do estmago provoca alteraes signicativas na funo do pncreas excrino. Depois da gastrectomia total, os pacientes freqentemente desenvolvem insucincia pancretica excrina primria com m digesto e emagrecimento. No perodo ps-operatrio, o volume do suco pancretico, a secreo do bicarbonato e a quantidade de enzimas liberadas (amilase, tripsina e quimotripsina) diminuem signicativamente em comparao com os nveis pr-operatrios. Essas redues provavelmente so causadas pelas alteraes da secreo dos hormnios GI, que alteram a regulao da funo pancretica. Por exemplo, depois da gastrectomia, a maioria dos pacientes mostra redues das secrees basais e ps-prandiais de gastrina e polipeptdio pancretico, alm de aumento da secreo ps-prandial de CCK.

hipersecreo crnica de cido gstrico e suco gstrico com pH muito baixo. Nos pacientes com essa doena, a hiperacidez gstrica anula a produo normal de bicarbonato pelo pncreas e gera um pH anormalmente cido no duodeno. Por sua vez, esse pH cido diminui a atividade das enzimas pancreticas, embora estejam quantitativamente normais.

Patologia e patogenia
Normalmente, as atividades das vrias enzimas pancreticas diminuem durante seu trnsito entre o duodeno e o leo terminal. Entretanto, as taxas de degradao de cada enzima so variveis; por exemplo, a atividade da lipase perdida rapidamente, enquanto as atividades da protease e da amilase diminuem lentamente. Em geral, a atividade da lipase anulada por protelise, principalmente pela ao da quimotripsina residual. Esse mecanismo ainda ocorre nos pacientes com insucincia pancretica e isto ajuda a explicar por que a m absoro das gorduras comea mais rapidamente do que a de protenas ou amido. A digesto normal das gorduras comea no duodeno, onde a lipase pancretica hidrolisa os triglicerdios em cidos graxos livres e monoglicerdios, e os sais biliares permitem a solubilizao micelar dos cidos graxos e dos monoglicerdios. Os pacientes com pncreas excrino destrudo desenvolvem distrbios da digesto e absoro das gorduras. Clinicamente, a m absoro das gorduras evidencia-se por esteatorria. Embora esse sinal clnico seja causado basicamente pela decincia da lipase pancretica, a ausncia do bicarbonato secretado pelo pncreas tambm contribui para isso. Sem bicarbonato, o quimo cido proveniente do estmago inibe a atividade da lipase pancretica e provoca a precipitao dos sais biliares. Por sua vez, a decincia de sais biliares impede a formao dos miclios e interfere com a absoro das gorduras. Por m, a ingesto crnica de lcool interfere com os dois mecanismos principais que regulam as secrees do pncreas excrino: as vias colinrgicas e a CCK.

Manifestaes clnicas
Os sinais e sintomas dos pacientes com insucincia pancretica (Quadro 15.10) variam at certo ponto com a doena preexistente. Por exemplo, os pacientes com pancreatite crnica geralmente tm sintomas persistentes, como dor abdominal, anorexia, nuseas e vmitos. Nos casos graves de pancreatite crnica, pode haver calcicao da glndula e destruio das ilhotas com diabetes melito secundrio (ver seo precedente sobre Pancreatite crnica). Alm disso, as manifestaes clnicas da m absoro dependem do componente que no est sendo absorvido e de quanto tempo o processo est ocorrendo. Quadro 15.10 Manifestaes clnicas da insucincia pancretica1
Sinais e sintomas Emagrecimento Esteatorria (gordura fecal > 6 g/dia) Edema, ascite Fraqueza Hipoproteinemia M absoro de vitamina B12 Porcentagem 90% 48% 12% 7% 14% 40%

1Modicado de Evans WB, Wollaeger EE: Incidence and severity of nutritional

deciency states in chronic exocrine pancreatic insuciency: Comparison with nontropical sprue. Am J Dig Dis 1966;11:594.

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CAPTULO 15 dor causam anorexia. Nos pacientes que desenvolvem diabetes melito, o emagrecimento pode ser causado pela glicosria. Por m, o emagrecimento tambm pode ser secundrio s internaes hospitalares repetidas.

A. ESTEATORRIA
Os pacientes com esteatorria geralmente referem que suas fezes so volumosas ou grandes, ftidas, gordurosas, espumosas, amarelo-claras e utuantes. Entretanto, pode haver esteatorria signicativa sem quaisquer dessas caractersticas. Esse sinal clnico pode ser conrmado pela administrao de uma dieta rica em lipdios aos pacientes (50 a 150 g/dia) e pela coleta de todas as fezes por 3 dias, realizando a determinao da excreo diria mdia fecal de gordura. Valores acima de 7 g de gordura por dia so anormais. A esteatorria pode melhorar expressivamente com o tratamento base de enzimas pancreticas orais ingeridas comumente junto com as refeies.

Exames laboratoriais e investigao diagnstica

Como h uma correlao direta entre a secreo duodenal (e tambm fecal) de elastase 1 e as secrees duodenais de lipase, amilase, tripsina e bicarbonato, as dosagens das concentraes fecais de elastase tm sido utilizadas como teste de triagem para insucincia do pncreas excrino. O diagnstico da insucincia pancretica facilitado por vrios exames noinvasivos adicionais da funo excrina. Entre esses exames esto os testes da bentiromida e do creolauril e o teste respiratrio do colesteril-[14C]-octanoato. Nesses testes, os substratos das enzimas digestivas pancreticas so administrados por via oral e seus produtos da digesto so determinados. No teste da bentiromida, o cido N-benzoil-L-tirosina-p-aminobenzico administrado como substrato da quimotripsina. A clivagem enzimtica gera cido p-aminobenzico, que absorvido pelo intestino e determinado na urina. No teste do pancreolauril, o dilaurato de uorescena administrado e as esterases pancreticas liberam uorescena, que em seguida absorvida e dosada na urina. O teste respiratrio do colesteril-[14C]-octanoato mede a eliminao do 14CO2 pela respirao cerca de 120 min depois da ingesto e permite a deteco rpida da insucincia excrina do pncreas. Os pacientes com pancreatite crnica tm redues acentuadas da excreo do cido p-aminobenzico ou da uorescena na urina, ou da eliminao de 14CO2 na respirao.

B. DIARRIA
Nos pacientes com m absoro de gorduras, a diarria pode ser causada pela ao catrtica dos cidos graxos hidroxilados. Esses cidos graxos inibem a absoro do sdio e da gua pelo intestino grosso. Em casos menos freqentes, a diarria aquosa, as clicas abdominais e a distenso por gases so causadas pela m absoro dos carboidratos. Na verdade, como a produo salivar de amilase no alterada e como a produo pancretica dessa enzima precisa estar profundamente reduzida antes que a digesto intraluminar do amido seja comprometida, os sinais e sintomas da m absoro dos carboidratos no so comuns na insucincia pancretica.

C. HIPOCALCEMIA
Hipocalcemia, hipofosfatemia, tetania, osteomalacia, osteopenia (perda da densidade mineral ssea) e osteoporose podem ser causadas pela decincia de vitamina D lipossolvel e pela ligao do clcio diettico aos cidos graxos no-absorvidos, formando complexos insolveis de clcio-gordura (sabes) no intestino.

AUTO-AVALIAO
11. Quanto aos sinais e sintomas, quais so as diferenas entre pancreatites aguda e crnica? 12. Quais so os sinais e sintomas da insucincia pancretica?

D. NEFROLITASE
A formao dos sabes de clcio insolveis no intestino tambm impede a ligao normal do oxalato diettico ao clcio. O oxalato diettico permanece em soluo e absorvido pelo clon, causando hiperoxalria e predispondo nefrolitase.

E. DE FICI NCIA DE VITAMINAS B12

Cerca de 40% dos pacientes com insucincia pancretica apresentam m absoro de vitamina B12 (cobalamina), embora as manifestaes clnicas dessa decincia vitamnica (anemia, degenerao subaguda mista da medula espinhal e demncia) sejam raras. A m absoro da vitamina B12 parece ser causada pela diminuio da degradao dos complexos normais desta vitamina pelas proteases pancreticas e da sua ligao a uma protena (protena R); com isto, a vitamina B12 livre liga-se em menor quantidade ao fator intrnseco no intestino delgado.

CARCINOMA DO PNCREAS
Epidemiologia e etiologia
A incidncia do carcinoma pancretico est aumentado signicativamente e a razo disso desconhecida. Em 2004, houve 31.860 novos casos e 31.270 mortes por carcinoma do pncreas nos EUA. Nesse pas, essa doena responsvel por 5 a 6% de todas as mortes por cncer e a quarta causa principal de mortes por cncer entre os homens e a quinta entre as mulheres. Em geral, o cncer do pncreas ocorre depois dos 50 anos, sua incidncia aumenta com a idade e ele um pouco mais comum nos homens do que nas mulheres. Um estudo ingls estimou que as taxas de incidncia ajustadas por idade de 8,4 casos por 100.000 mulheres e 10,1 casos por 100.000 homens. Estudos de necropsia demonstraram que o cncer de pncreas foi detectado em at 20% dos pacientes submetidos a um exame ps-morte.

F. EMAGRECIMENTO
A m absoro crnica gera catabolismo protico e emagrecimento, atroa muscular, fadiga e edema secundrios. Em alguns casos, o emagrecimento ocorre nos pacientes com pancreatite crnica porque a ingesto de alimentos agrava sua dor abdominal, ou porque os narcticos utilizados para controlar a

DISTRBIOS DO PNCREAS EXCRINO A etiologia desconhecida. Muitos casos de cncer pancretico so espordicos, mas um nmero pequeno (3%) ocorre nos pacientes com predisposio hereditria. A doena 6 vezes mais comum nas mulheres diabticas do que nas que no tm diabetes (mas no nos homens diabticos) e 2,5 a 5 vezes mais freqente nos fumantes. Colelitase e pancreatite crnica tambm foram associadas ao carcinoma do pncreas. A pancreatite crnica aumenta em 10 a 20 vezes o risco de desenvolver adenocarcinoma pancretico. H muitas controvrsias quanto ao papel dos fatores dietticos (caf, dieta hiperlipdica e consumo de lcool). As dietas com frutas e vegetais frescos parecem conferir proteo. A incidncia do cncer de pncreas maior entre os pacientes com pancreatite hereditria, principalmente entre os que desenvolvem calcicaes no pncreas. Em casos raros, o carcinoma pancretico transmitido como trao autossmico dominante e est associado ao diabetes melito e insucincia do pncreas excrino. A predisposio gentica tambm foi demonstrada em algumas sndromes neoplsicas familiares, inclusive as sndromes relacionadas no Quadro 15.11.

385

sua evoluo e, desse modo, so muito volumosos quando so diagnosticados. O cncer de pncreas geralmente causa brose acentuada das reas adjacentes (reao desmoplsica). Ao exame microscpico, 90% dos tumores pancreticos malignos so adenocarcinomas; os restantes so carcinomas adenoescamosos, anaplsicos e de clulas acinares. O cncer de pncreas tende a espalhar-se para os tecidos adjacentes, invadir os rgos prximos ao longo da fscia perineural, causar dor intensa e produzir metstases (por vias linftica e hematognica) nos linfonodos regionais, no fgado e em outras estruturas mais distantes (Fig. 15.9).

Patogenia
Assim como ocorre com outras neoplasias malignas, aparentemente h alteraes especcas da gentica molecular durante o desenvolvimento do cncer de pncreas, inclusive expresso exagerada dos sistemas de receptores-ligandos, ativao de oncogenes, inativao dos genes supressores tumorais e mutaes dos genes envolvidos na reparao das anomalias do DNA. Por exemplo, mutaes pontuais ativadoras no cdon 12 do protoncogene K-ras foram demonstradas em mais de 90% dos cnceres do pncreas. Essas mutaes podem ser detectadas por biopsia de escovao citolgica ou no suco pancretico obtido por ocasio da cateterizao retrgrada endoscpica do ducto pancretico. A mutao do gene supressor tumoral TP53 tem sido detectada em 50 a 75% dos adenocarcinomas do pncreas. A perda simultnea das funes do TP53 e do K-ras pode contribuir para a agressividade clnica do tumor. Alm disso, em cerca de 90% dos casos, o gene supressor tumoral P16 localizado no cromossomo 9p est inativado. As mutaes dos genes de reparao das anomalias do DNA tambm podem causar cncer pancretico. Aparentemente, necessrio ocorrer vrias mutaes para que se desenvolva um cncer do pncreas. As sndromes de cncer pancretico familiar originam-se das mutaes da linhagem germinativa. Exemplos so as mutaes do STK11 da sndrome de Peutz-Jeghers e dos genes de reparao das anomalias do DNA. O gene de reparao da confuso BRCA2 est inativado em cerca de 7 a 10% dos cnceres pancreticos. As sndromes familiares e as alteraes genticas relacionadas com o cncer esto resumidas no Quadro 15.11.

Patologia
Os carcinomas so mais comuns na cabea (70%) e no corpo (20%), do que na cauda (10%) do pncreas. Quase todos os carcinomas pancreticos (99%) originam-se das clulas ductais e apenas alguns (1%) so de clulas acinares. A neoplasia intraepitelial pancretica e os tumores mucinosos papilares intraductais parecem ser leses precursoras do adenocarcinoma ductal do pncreas. Os resultados das anlises moleculares (p. ex., para mutaes do protoncogene K-ras) sugeriram que a origem celular seja monoclonal em pelo menos 95% dos casos. Ao exame macroscpico, o cncer pancretico evidencia-se por um tumor inltrativo rme que obstrui o ducto pancretico e, dessa forma, geralmente causa inamao da glndula distal. Os carcinomas da cabea do pncreas tendem a obstruir o ducto biliar comum nas fases iniciais da doena e a causar ictercia; se o tumor for volumoso, a leso tende a alargar a curvatura duodenal em C nas radiograas contrastadas ou em outros exames de imageamento. Os tumores do corpo e da cauda do pncreas tendem a ser detectados em fases mais avanadas da

Quadro 15.11 Sndromes genticas associadas ao cncer do pncreas1

Sndrome Pancreatite hereditria Cncer colorretal no-polipose hereditrio Padro de transmisso AD AD Gene RSS1 (tripsinognio catinico) MSH2 MLH1 PMS2 PMS1 BRCA2 P16 FAP ATM STK11 CFTR Lcus cromossmico 7q35 2P 2P 7p 2q 13q 9p 11q22 a 23 19p 7

Cncer hereditrio de mama/ovrio Melanoma/sinal atpico familiar Polipose familiar Ataxia-telangiectasia Peutz-Jeghers Fibrose cstica

AD AD AD AR AD AD

1Modicado, com autorizao, de Hruban RH, et al.: Genetics of pancreatic cancer: From genes to families. Surg Oncol Clin North Am 1998;7:1; Sohn TA et al.: The

molecular genetics of pancreatic ductal carcinoma: A review. Surg Oncol 2000; 9:95. AD, autossmico dominante, AR, autossmico ressessivo

386

CAPTULO 15
Hematognica Fgado Pulmes Outros Metstases Linfonodos Peripancreticos Pararticos Extra-abdominal

Precoces com o adenocarcinoma Tardias com o carcinoma das clulas das ilhotas

Invaso direta

Determina a
Adenocarcinoma, cabea do pncreas. 70% dos carcinomas pancreticos Obstrui o ducto biliar comum OIctercia obstrutiva Tumor pequeno por ocasio da apresentao operabilidade

Vasos mesentricos
superiores

Veia porta Retroperitnio,

peritnio

rgos adjacentes

Adenocarcinoma, corpo e cauda do pncreas Corpo: 20%; cauda: 10% dos carcinomas do pncreas Apresentao em fase avanada Tumores maiores por ocasio da apresentao

Fig. 15.9 Cncer do pncreas: localizao e padro de disseminao. (Modicado e reproduzido, com autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CR: Concise Pathology, 3a ed. Publicado originalmente pela Appleton & Lange. Copyright 1988, The McGraw-Hill Companies, Inc.)

Courvoisier). A lei de Courvoisier diz que a dilatao palpvel da vescula biliar de um paciente com ictercia causada pelo carcinoma da cabea do pncreas e no pelos clculos biliares do ducto biliar comum, porque a vescula com clculos geralmente est brosada pela inamao e no pode se distender. Os pacientes com carcinoma do corpo ou da cauda do pncreas geralmente apresentam dor abdominal epigstrica, emagrecimento extremo, massa abdominal e anemia. Em geral, esses pacientes esto em fases mais avanadas e comumente tm metstases a distncia, principalmente no fgado. A trombose da veia esplnica pode ser uma complicao do cncer do corpo ou da cauda do pncreas. Cerca de 70% dos pacientes com cncer pancretico tm intolerncia glicose ou diabetes melito detectvel clinicamente. Em alguns casos, os adenocarcinomas do pncreas esto associados tromboebite supercial ou CID, que parece estar relacionada com as tromboplastinas presentes nas secrees mucinosas do adenocarcinoma. Em outros pacientes, os carcinomas de clulas acinares raros secretam lipase na circulao e causam necrose gordurosa dos tecidos subcutneos (evidenciada por erupes cutneas) e da medula ssea (leses osteolticas) por todo o corpo. Vrios marcadores tumorais, como o antgeno carcinoembrionrio (ACE), o CA 19-9, a -fetoprotena, o antgeno oncofetal pancretico e a galactosiltransferase II, podem ser detectados nos soros dos pacientes com carcinoma do pncreas. Entretanto, nenhum desses marcadores tumorais tem especicidade ou valor previsor suciente para ser utilizado como triagem para essa doena. As dosagens da amilase ou da lipase srica no so teis ao diagnstico. Quadro 15.12 Manifestaes clnicas do carcinoma do pncreas
Porcentagem

Na pancreatite crnica, um mecanismo comum para o desenvolvimento do cncer de pncreas pode ser um processo inamatrio crnico, inclusive com formao de estroma. Os mediadores da inamao crnica presentes nos ductos e no estroma brtico circundante provavelmente promovem a formao do cncer, embora o mecanismo exato seja desconhecido. A transformao maligna das clulas dos ductos pancreticos humanos geralmente resulta da desregulao da expresso de vrios fatores e receptores do crescimento, inclusive dos fatores estimuladores do crescimento (p. ex., TGF-) e receptores aos quais eles se ligam (p. ex., fator de crescimento epidrmico [FCE] e receptores semelhantes ao FCE). Ainda no est claro como essas alteraes esto relacionadas com a patogenia.

Manifestaes clnicas
Em alguns casos, a apresentao clnica do cncer de pncreas pode ser indistinguvel da pancreatite crnica, em parte porque as alteraes inamatrias geralmente esto associadas ao carcinoma. As manifestaes clnicas (Quadro 15.12) do cncer de pncreas variam com a localizao e o tipo histolgico do tumor. Os pacientes com carcinoma da cabea do pncreas geralmente se apresentam com ictercia indolor e progressiva causada pela obstruo do ducto biliar comum (Fig. 15.9). Em alguns casos, a obstruo causada pelo carcinoma da cabea do pncreas indicada pela existncia de ictercia e dilatao da vescula biliar palpvel no quadrante superior direito (lei de

Sinais e sintomas1 Dor abdominal Anorexia Emagrecimento Ictercia2 Diarria Fraqueza Vescula biliar palpvel Priso de ventre Hematmese ou melena Vmitos Massa abdominal Tromboebite migratria Exames laboratoriais anormais3 Fosfatase alcalina 5-Nucleotidase LDH AST Bilirrubina Amilase -Fetoprotena Antgeno carcinoembrionrio (ACE) Albumina

73 a 74% 70% 60 a 74% 65 a 72% 27% 21% 9% 8% 7% 6% 1 a 38% < 1% 82% 71% 69% 64% 55% 17% 6% 57% 60%

1Modicado de Anderson A, Bergdahl L: Carcinoma of the pancreas. Am Surg

1976; 42:173; Hines LH, Burns RP: Ten years experience treating pancreatic and periampullary cancer. Am Surg 1976; 42:442. 2Com carcinoma da cabea do pncreas. 3Modicado de Fitzgerald PJ, et al.: The value of diagnostic aids in detecting pancreas cancer. Cancer 1978; 41:1868.

DISTRBIOS DO PNCREAS EXCRINO Na avaliao dos pacientes sob suspeita de cncer do pncreas, a ultra-sonograa endoscpica, a TC helicoidal contrastada com multidetectores lineares e a RM so muito teis deteco dos tumores (diagnstico) e determinao da sua extenso (estadiamento). Para os pacientes com resultados duvidosos ou inconclusivos da ultra-sonograa endoscpica, da TC ou da RM, recomenda-se a cateterizao retrgrada endoscpica do ducto pancretico (PCRE). Com a tcnica moderna de imageamento da tomograa por emisso de psitrons (PET), observa-se aumento da captao do marcador radioativo 2[18F]-uoro-2-desoxi-D-glicose em cerca de 95% dos pacientes com cncer de pncreas. Captaes desse nvel no ocorrem nos pacientes com pancreatite crnica. A biopsia de aspirao percutnea com agulha na realizada para conrmar o diagnstico, principalmente nos pacientes com cncer do corpo ou da cauda do pncreas e para investigar os casos suspeitos de metstase. A TC helicoidal e a ultra-sonograa endoscpica so realizadas em muitos casos no perodo pr-operatrio para delinear a anatomia vascular local e investigar invases vasculares signicativas pelo tumor, que um sinal de inoperabilidade. Estudos identicaram fatores prognsticos clnicos, entre eles a dimenso e a localizao do tumor, o estgio clnico, as metstases em linfonodos, o tipo de cirurgia, a anemia com necessidade de transfuso sangunea, o estado funcional do paciente e a radioterapia coadjuvante. O prognstico tambm inuenciado pelas caractersticas histolgicas como invaso da cpsula ou dos vasos sanguneos, multicentricidade do tumor, atipia celular nas reas no-afetadas do pncreas e inltrado linfoctico na margem do tumor. Por m, a citometria de uxo do DNA e as anlises morfomtricas dos ncleos para quanticar a taxa de mitoses podem diferenciar os prognsticos dos pacientes. Por exemplo, nos estudos que realizaram a anlise do DNA nos espcimes citolgicos obtidos por biopsia de aspirao com agulha na, cerca de 25% dos pacientes tinham tumores diplides e os restantes apresentavam tumores tetraplides ou aneuplides. Os tempos de sobrevida correspondentes desses pacientes foram 8, 5 e 4 meses, respectivamente, enquanto os tumores operveis eram mais comumente diplides do que as leses inoperveis. Esses resultados sugerem que os tumores com DNA diplide constituam um subgrupo relativamente menos agressivo de carcinomas pancreticos. Outras variveis que reetem a atividade proliferativa das clulas cancerosas, inclusive a frao em fase-S e a taxa de mitose, tambm tm signicado prognstico. Infelizmente, apenas cerca de 10% dos carcinomas do pncreas so diagnosticados em uma fase precoce, quando possvel a cura por resseco cirrgica. Hoje, a taxa de sobrevida global em 5 anos menos de 5% e apenas 15 a 20% dos pacientes submetidos resseco curativa do tumor vivem por mais de 5 anos. O prognstico sombrio atribudo principalmente ao estgio avanado da doena por ocasio da apresentao clnica, progresso local extraordinria do tumor e disseminao sistmica precoce. Os pacientes com doena metasttica tm sobrevida mdia curta (3 a 6 meses), enquanto os indivduos com doena no-metasttica avanada local vivem em mdia por perodos ligeiramente maiores (6 a 10 meses).

387

14. Quais so os sinais e sintomas comuns do cncer pancretico? 15. Como voc poderia conrmar o diagnstico de cncer do pncreas em um paciente com sinais e sintomas sugestivos?

ESTUDO DE CASOS
(Ver respostas no Cap. 25.) Jonathan Fuchs, MD, MPH CASO 52
O mdico do setor de admisso chamado ao setor de emergncia para avaliar uma mulher de 58 anos que se apresentava com histria de febre, anorexia, nuseas e dor abdominal h 2 dias. Suspeitando de pancreatite, o mdico perguntou se ela j teve sintomas semelhantes. A paciente foi atendida 2 meses antes no setor de emergncia quando teve um episdio de dor abdominal persistente e incmoda no quadrante superior direito do abdome; naquela ocasio, a ultra-sonograa demonstrou vrios clculos biliares sem sinais de obstruo do ducto cstico ou edema das paredes da vescula. Na apresentao atual, os nveis sricos da amilase e lipase esto acentuadamente aumentados. No 3o dia da internao hospitalar, o mdico chamado urgentemente para avaliar a paciente, que apresentava hipotenso, diculdade de respirar e insucincia respiratria iminente. Foi preciso fazer intubao endotraqueal e iniciar a respirao articial. As radiograas de trax e a hipoxia profunda conrmaram o diagnstico da sndrome da angstia respiratria aguda.

Questes
A. Como os clculos biliares podem causar pancreatite? B. Por ocasio da internao, quais so os elementos da histria e os exames laboratoriais adicionais que deveriam ser obtidos para esclarecer melhor a etiologia da sua pancreatite? C. Descreva como a pancreatite aguda pode ser complicada pela sndrome da angstia respiratria aguda.

CASO 53
Um homem de 52 anos com histria de uso abusivo de lcool h 20 anos procura seu mdico de ateno primria queixando-se de episdios recidivantes de dores no epigstrico e no quadrante superior esquerdo do abdome. No ltimo ms, a dor tornou-se quase contnua e o paciente solicitou morna para controlar mais ecazmente sua dor. O paciente tambm refere que, recentemente, suas fezes ficaram volumosas e ftidas. Ele tem histria de pancreatite aguda associada ao lcool. O exame demonstra que o paciente perdeu 5 kg nos ltimos 6 meses. Detecta tambm discreta defesa muscular no epigstrio com hipersensibilidade palpao. Os rudos peristlticos esto relativamente reduzidos.

AUTO-AVALIAO
13. Quais so os fatores de risco para o cncer pancretico?

388

CAPTULO 15
Raraty MG et al: Acute pancreatitis and organ failure: Pathophysiology, natural history, and management strategies. Curr Gastroenterol Rep 2004;6:99. Sakorafas GH et al: Etiology and pathogenesis of acute pancreatitis: Current concepts. J Clin Gastroenterol 2000;30:343. Saluja AK, Steer ML: Pathophysiology of pancreatitis. Role of cytokines and other mediators of inammation. Digestion 1999;60(suppl 1):27.

Os nveis sricos da amilase e da lipase esto ligeiramente elevados. A radiograa simples do abdome demonstra calcicaes pancreticas.

Questes
A. Qual a freqncia com que os alcolicos desenvolvem pancreatite crnica? B. Quais so os mecanismos propostos para explicar a pancreatite crnica induzida pelo lcool? C. Descreva a patogenia da esteatorria. D. Por que um inibidor da bomba de prtons ecaz nesse paciente?

Pancreatite crnica
Barman KK, Premalatha G, Mohan V: Tropical chronic pancreatitis. Postgrad Med J 2003;79:606. Farrow B et al: Inammatory mechanisms contributing to pancreatic cancer development. Ann Surg 2004;239:763. Law NM, Freeman ML: Emergency complications of acute and chronic pancreatitis. Gastroenterol Clin North Am 2003;32: 1169. Migliori M et al: Does acute alcoholic pancreatitis precede the chronic form or is the opposite true? A histological study. J Clin Gastroenterol 2004;38:272. Pitchumoni CS: Pathogenesis of alcohol-induced chronic pancreatitis: Facts, perceptions, and misperceptions. Surg Clin North Am 2001;81:379. Tazelaar JP, Kant JA: Genetic testing in chronic pancreatitis. Expert Rev Mol Diagn 2003;3:799.

CASO 54
Durante uma reunio de famlia, um homem vivo de 62 anos referiu ao seu lho que h 1 ms apresenta letargia. Ele atribuiu essa queixa ao estresse de uma mudana recente de sua casa grande com trs quartos para um apartamento. Sua neta comenta que seus olhos parecem amarelados e que ele perdeu peso signicativo desde que lhe fez a ltima visita. Para conrmar a deteco de ictercia indolor, o clnico geral solicita uma TC helicoidal contrastada, que demonstra uma massa de 3 cm na cabea do pncreas.

Insucincia pancretica
Ahmed N et al: Molecular consequences of cystic brosis transmembrane regulator (CFTR) gene mutations in the exocrine pancreas. Gut 2003;52:1159. Boreham B, Ammori BJ: A prospective evaluation of pancreatic exocrine function in patients with acute pancreatitis: Correlation with extent of necrosis and pancreatic endocrine insuciency. Pancreatology 2003;3:303. Dumasy V et al: Fat malabsorption screening in chronic pancreatitis. Am J Gastroenterol 2004;99:1355. Migliori M et al: Exocrine pancreatic function after alcoholic or biliary acute pancreatitis. Pancreas 2004;28:359. Petersen JM, Forsmark CE: Chronic pancreatitis and maldigestion. Semin Gastrointest Dis 2002;13:191. Sonwalkar SA et al: A prospective, comparative study of the paraaminobenzoic acid test and faecal elastase 1 in the assessment of exocrine pancreatic function. Aliment Pharmacol Ther 2003;7:467.

Questes
A. Ao exame fsico, o paciente tem vescula biliar palpvel e ligeiramente sensvel. Qual o signicado desse achado clnico? B. Quais so as anormalidades hematolgicas possivelmente associadas ao cncer do pncreas? C. Quais so alguns dos fatores prognsticos clnicos importantes?

BIBLIOGRAFIA
Geral
Chandrasoma P, Taylor CR: Concise Pathology, 3rd ed. Appleton & Lange, 1998.

Carcinoma do pncreas
Biankin AV et al: Molecular pathogenesis of precursor lesions of pancreatic ductal adenocarcinoma. Pathology 2003;35:14. Farrow B et al: Inammatory mechanisms contributing to pancreatic cancer development. Ann Surg 2004;239:763. Saoleas MC, Moulakakis KG: Pancreatic cancer today. Hepatogastroenterology 2004;51:862. Sohn TA et al: The molecular genetics of pancreatic ductal carcinoma: A review. Surg Oncol 2000;9:95. Ulrich CD II: Growth factors, receptors, and molecular alterations in pancreatic cancer. Putting it all together. Med Clin North Am 2000;84:697.

Pancreatite aguda
Khalid A, Slivka A: Approach to idiopathic recurrent pancreatitis. Gastrointest Endosc Clin N Am 2003;13:695. Law NM, Freeman ML: Emergency complications of acute and chronic pancreatitis. Gastroenterol Clin North Am 2003;32: 1169. Lerch MM et al: Early trypsinogen activation in acute pancreatitis. Med Clin North Am 2000;84:549.

Doena renal
Joachim H. Ix, MD e Vishwanath R. Lingappa, MD, PhD

16

Os pacientes com doena renal, que se apresentam na fase inicial da evoluo da doena, tm tipicamente anormalidades do volume ou da composio da urina (p. ex., presena de hemcias ou quantidade anormal de protena). Mais tarde, manifestam sintomas e sinais sistmicos de perda da funo renal (p. ex., edema, sobrecarga de uidos, anormalidades eletrolticas e anemia). Conforme a natureza da enfermidade renal, podem progredir de forma rpida ou lenta para exibir ampla variedade de complicaes crnicas, resultantes da funo renal residual inadequada. Como no h receptores de dor dentro da substncia dos rins, a dor s uma queixa de apresentao marcante nas doenas renais (p. ex., nefrolitase) em que ocorre o comprometimento do ureter ou da cpsula renal. Por causa do papel crucial dos rins na ltrao do sangue, um amplo espectro de doenas sistmicas e de outros sistemas orgnicos pode se manifestar de modo mais proeminente nos rins. Assim, doena renal uma apresentao marcante do diabetes melito de longa durao, da hipertenso e de distrbios auto-imunes, tais como o lpus eritematoso sistmico. Sem tratamento, a doena renal pode resultar na perda suciente da funo dos rins, a ponto de ser incompatvel com a vida. Entretanto, nem toda doena renal tem evoluo inexorvel para piorar, e um prognstico sombrio. As conseqncias da doena renal dependem da extenso e natureza da leso, bem como de sua histria natural e evoluo. Algumas formas de doena renal so transitrias. Mesmo quando graves, podem ser autolimitadas e reversveis, e, se tratadas corretamente, podem no ter conseqncias ruins permanentes. Outras formas progridem inevitavelmente para insucincia renal, rpida ou lentamente, com uma variedade de conseqncias metablicas e hemodinmicas ao longo da evoluo. Quando a doena renal progride, pode haver a perda de aspectos da capacidade de ltrao dos rins (p. ex., distrbios da regulao dos eletrlitos do corpo e do estado volmico), assim como a perda das funes renais que no as excretoras, tais como a produo de eritropoietina (resultando em anemia).

ESTRUTURA E FUNO NORMAIS DO RIM

ANATOMIA, HISTOLOGIA E BIOLOGIA CELULAR
Os rins so um par de rgos encapsulados, localizados na regio retroperitonial (Fig. 16.1). Uma artria renal e uma veia renal saem de cada rim no hilo. Aproximadamente 25% do dbito cardaco vo para os rins. O sangue ltrado nos rins, com a remoo das escrias particularmente uria e compostos que contm nitrognio e regulao dos eletrlitos extracelulares, bem como do volume intravascular. Como o uxo de sangue renal do crtex para a medula, e a medula tem um uxo sanguneo relativamente baixo para taxa alta de atividade metablica, a tenso normal de oxignio na medula mais baixa que em outras partes do rim, o que torna a medula particularmente suscetvel leso isqumica. A unidade anatmica da funo renal o nfron, estrutura composta de um tufo de capilares, denominada glomrulo, o local no qual o sangue ltrado, e de um tbulo renal, a partir do qual gua e sais do ltrado so recuperados (Fig. 16.2). Cada rim humano tem aproximadamente um milho de nfrons. Um glomrulo consiste em uma arterola aferente e uma eferente, bem como um tufo interveniente de capilares revestido por clulas endoteliais e coberto por clulas epiteliais, que formam uma camada contnua com as da cpsula de Bowman e do tbulo renal. O espao entre os capilares no glomrulo chamado de mesngio. Material componente de uma membrana basal localiza-se entre os capilares e as clulas epiteliais (Fig. 16.2). O exame mais apurado da histologia glomerular e da biologia celular revela aspectos no encontrados na maioria dos capilares perifricos (Fig. 16.2). Em primeiro lugar, o endotlio capilar glomerular fenestrado. Contudo, como as clulas endoteliais tm uma capa de glicoprotenas e glicosaminoglicanos de carga negativa, elas normalmente excluem protenas plasmticas, tais como a albumina. Do outro lado da membrana basal glomerular cam as clulas epiteliais, chamadas de podcitos por causa de suas numerosas extenses, ou processos podais, sendo conectadas uma outra por desmossomos modicados. O mesngio uma extenso da membrana basal glomerular, sendo, porm, menos denso, e contm dois tipos distintos de clula: clulas glomerulares intrnsecas e macrfagos teciduais, ambos os quais contribuem para o desenvolvimento de doena glomerular mediada pelo sistema imune, por sua produo de, e resposta a, citocinas, tais como o fator de crescimento transformador (TGF-). 389

AUTO-AVALIAO
1. Quais so algumas causas importantes de doena renal? 2. Quais so algumas conseqncias de doena renal?

390

CAPTULO 16
Esfago Artria celaca

Glndula supra-renal esquerda Artria mesentrica superior

Peritnio parietal

Veia cava inferior

Artria e veia renal esquerdas

Rim esquerdo

Artria e veia testicular esquerdas Gordura perirrenal

Ureter esquerdo

Aorta Msculo grande psoas Nervo genitofemoral Artria mesentrica inferior Artria e veia ilaca comum esquerdas Fossa pararretal Espao retovesical Reto Bexiga

Fig. 16.1 Vasos e rgos do retroperitnio. (Reproduzido, com autorizao, de Lindner HH: Clinical Anatomy. Publicado originalmente por Appleton & Lange. Copyright 1989, The McGraw-Hill Companies, Inc.)

A organizao complexa do glomrulo crucial no s funo renal como tambm para explicar as diferenas observadas na doena glomerular. Assim, em algumas condies, complexos imunes podem se acumular sob as clulas epiteliais, enquanto, em outras, eles se acumulam sob as clulas endoteliais. Da mesma forma, como as clulas imunes no so capazes de atravessar a membrana basal glomerular, o depsito de complexos imunes sob as clulas epiteliais no acompanhado, geralmente, por reao celular inamatria (ver discusso adiante). O prprio tbulo renal tem vrias regies estruturais diferentes: o tbulo contorcido proximal, no qual cerca de 80% dos eletrlitos e gua so recuperados; a ala de Henle; e um tbulo contorcido distal e ducto coletor (Fig. 16.3), onde a urina concentrada e so feitas alteraes hidreletrolticas adicionais em resposta ao controle hormonal.

FISIOLOGIA
Filtrao glomerular e reabsoro tubular
Em uma pessoa normal, com dois rins plenamente funcionais, so gerados cerca de 120 ml/min de ltrado glomerular.

O ponto-limite aproximado de massa para a ltrao de substncias de 70 kDa. Entretanto, as substncias que tm menos que isso freqentemente so retidas, algumas vezes por efeitos de carga, ou porque esto fortemente ligadas a outras protenas, o que lhes d um tamanho efetivo maior. Depois da ltrao no glomrulo, a maior parte do Na+ e, em condies normais, quase todo o K+ e a glicose reabsorvida ativamente do uido tubular no tbulo proximal. A gua reabsorvida osmoticamente. Alm da absoro, vrias substncias so secretadas no uido tubular, atravs da ao de transportadores, ao longo do tbulo renal. So exemplos de substncias secretadas os ctions e nions orgnicos, tais como a creatinina, histamina, alm de muitas drogas e toxinas. Normalmente, cerca de 30 ml/min de ltrado isotnico so transportados s alas de Henle, onde um mecanismo multiplicador contracorrente consegue concentrar a urina. A ala de Henle desce para dentro da medula do rim, onde a secreo de Na+ pelas clulas do ramo ascendente grosso estabelece um gradiente de concentrao hipertnico, para reabsorver a gua do uido tubular atravs das clulas do ramo descendente. Sob circunstncias normais, no mais que 5 a 10 ml/min de ltrado glomerular so carreados aos ductos coletores. A ab-

DOENA RENAL
A Glomrulo Crtex Medula Pirmides medulares (papilas) Pelve Cpsula de Bowman Artria interlobular Artria e veia arqueada Artria e veia interlobar Medula Ducto coletor Vasos retos Tbulos contorcidos proximal e distal

391

Ureter

Artria e veia renal B Arterola eferente Camada parietal da cpsula de Bowman Capilar Podcitos (camada visceral)

Tbulo renal distal

Clulas mesangiais Membrana basal

Mcula densa Arterola aferente C Lmen capilar Fenestraes Clula mesangial Hemcia

Hemcias

Lmen capilar

Podcito (clula epitelial com processos podais)

Membrana basal

Espao de Bowman Hemcia Clula endotelial Processos podais

Fig. 16.2 Estruturas do rim. A: pontos de referncia do rim normal. B: glomrulo e capilar glomerular. C: estrutura detalhada do glomrulo e da membrana de ltrao glomerular, composta de clulas endoteliais, membrana basal e podcito. Observar que, para clareza, o tbulo renal est separado do glomrulo em A; entretanto, sua relao anatmica real, essencial funo siolgica, est ilustrada em B. (Reproduzido, com autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CE: Concise Pathology, 3a ed., publicado originalmente por Appleton &
Lange. Copyright 1998, The McGraw-Hill Companies, Inc.)

soro de gua nos ductos coletores ocorre diretamente, atravs dos canais de gua controlados pela vasopressina (tambm conhecida como hormnio antidiurtico [ADH]). Sob o controle da aldosterona, a reabsoro de Na+ do uido tubular bem como o transporte de K+ e H+ para ele ocorrem em diferentes tipos de clula, nos ductos coletores renais. Os cidos fosfrico

e sulfrico, bem como outros cidos no so volteis e, por isso, no podem ser excretados pelos pulmes. Em vez disso, devem ser excretados como sais pelo rim, sendo, por isso, denominados cidos xos. A excreo urinria dos cidos xos tambm ocorre no ducto coletor. Embora lide com menos de um dcimo do ltrado glomerular total, o ducto coletor o

392

CAPTULO 16 local da regulao do volume urinrio e onde se obtm o balano de gua, Na+, cido-base e K+. O papel crucial do ducto coletor na regulao da funo renal depende de dois aspectos: em primeiro lugar, o ducto coletor est sob controle hormonal, diferentemente do tbulo proximal, cujas aes so, de modo geral, simples funo de volume e composio do uido tubular, bem como de transportadores constitutivamente ativos; em segundo lugar, o ducto coletor a ltima regio do tbulo renal percorrida antes que 1 a 2 ml/min remanescentes do ltrado glomerular original saiam para os ureteres como urina. A percepo dos papis funcionais dos tbulos renais proximal e distal pode ocorrer nas manifestaes clnicas das diversas formas de acidose tubular renal (Quadro 16.1).

Arterola eferente CRTEX Arterola aferente Artria interlobular Veia interlobular Zona externa Divisa externa

Nfron cortical

Nfron justamedular

Divisa interna

Artria interlobar Veia interlobar

MEDULA

Vasos retos

Poro grossa da ala de Henle Poro fina da ala de Henle

Regulao renal da tenso arterial

O rim desempenha importante papel na regulao da presso sangunea, em virtude do seu efeito sobre o balano do Na+, um dos principais determinantes da tenso arterial. Primeiramente, a concentrao de Na+ no uido tubular proximal sentida na mcula densa (Fig. 16.2), parte do aparelho justaglomerular, o qual tambm avalia a presso de perfuso do sangue, indicador importante do estado do volume intravascular sob circunstncias normais. Atravs da ao desses dois sensores, ou o Na+ baixo ou a presso de perfuso baixa age como um estmulo liberao da renina, uma protease fabricada nas clulas justaglomerulares que fraciona o angiotensinognio no sangue, para gerar angiotensina I, fracionada, em seguida, em angiotensina II pela enzima conversora da angiotensina (ECA).

Zona interna

Ducto coletor

Ductos de Bellini

Fig. 16.3 O suprimento vascular dos nfrons corticais e justamedulares. (Reproduzido, com autorizao, de Pitts RF: Physiology
of the Kidney and Body Fluids, 3a ed., Year Book, 1963.)

Quadro 16.1 Caractersticas dos diversos tipos de acidose tubular renal1, 2

Tipo 1 (distal) Defeito bsico Acidicao distal diminuda (p. ex., devido a defeito da H+-ATPase, reabsoro cortical de Na+ reduzida ou permeabilidade da membrana aumentada) > 5,3 Pode estar abaixo de 10 mEq/l < 3% em adultos; pode atingir 5 a 10% em crianas pequenas Resposta a NaHCO3 ou NH4Cl Tipo 2 (proximal) Reabsoro proximal de HCO3 diminuda (p. ex., devido a diculdade nas trocas Na+-K+ATPase, Na+ -H+ ou decincia de anidrase carbnica) Varivel: > 5,3, se acima do limiar de reabsoro; < 5,3, se abaixo Em geral, 14 a 20 mEq/l > 15 a 20% Tipo 4 Decincia de ou resistncia aldosterona

pH urinrio durante acidemia [HCO3] plasmtico, sem tratamento Excreo fracionada de HCO3 com [HCO3] plasmtico normal Diagnstico

Em geral < 5,3 Em geral, acima de 15 mEq/l < 3%

Resposta a NaHCO3

Dosar a concentrao plasmtica de aldosterona Elevado 1 a 3; pode necessitar de lcali, se for corrigida a hipercaliemia Nenhuma

[K+] plasmtico Dose de HCO3 para normalizar o [HCO3] plasmtico, mEq/kg por dia Complicaes no-eletrolticas

Em geral, reduzido ou normal; elevado, com defeito de voltagem 1 a 2 em adultos; 4 a 14 em crianas

Normal ou reduzido 10 a 15

Nefrocalcinose e clculos renais

Raquitismo ou osteomalacia

1Modicado, com autorizao, de Rose BD: Clinical Physiology of Acid-Base and Electrolyte Disorders, 3a ed., McGraw-Hill, 1989. 2O que outrora se chamava de ATR tipo 3 na verdade uma variante do tipo 1.

DOENA RENAL A angiotensina II eleva a presso sangunea ao desencadear a vasoconstrio diretamente, e pela estimulao da secreo de aldosterona, o que resulta em reteno de Na+ e gua pelo ducto coletor. Todos esses efeitos expandem o lquido extracelular (LEC) e, conseqentemente, a presso de perfuso renal, completando a ala de retroalimentao negativa homeosttica, que alivia o estmulo inicial para a liberao da renina. A depleo de volume intravascular tambm desencadeia a liberao da vasopressina. Os receptores no corpo carotdeo e em outros locais sentem a queda da presso sangunea e ativam vias neurais autonmicas, inclusive as bras que vo para o hipotlamo, onde controlada a liberao da vasopressina. Esta liberada, e viaja pela corrente sangunea por todo o corpo. Na membrana plasmtica apical do ducto coletor tubular renal, a vasopressina facilita a insero dos canais de gua, aumentando, dessa forma, o nmero de canais de gua, o que resulta em reabsoro de gua livre. Discusses mais detalhadas do balano hdrico e do papel da vasopressina so apresentadas no Cap. 19. A partir de estudos em ratos, parece que o nmero de nfrons programado no tero. Alguns tm especulado que um nmero baixo de nfrons ao nascer (limites normais de 0,3 a 1,4 milho por rim) predispe o indivduo ao desenvolvimento de hipertenso essencial na idade adulta.

393

Regulao renal do metabolismo do Ca2+

O rim desempenha vrios papis importantes na homeostase do Ca2+ e fsforo. Em primeiro lugar, o rim o local da 1-hidroxilao ou 24-hidroxilao do 25-hidroxicolecalciferol, o metablito heptico da vitamina D3, o que aumenta a absoro de Ca2+ no intestino. Em segundo, o rim um local de ao do paratormnio (PTH), resultando em reteno de Ca2+ e eliminao de fosfato na urina. Uma discusso mais avanada do papel do rim na homeostase do Ca2+ e fsforo apresentada no Cap. 17.

Regulao renal da eritropoiese

O rim o principal local de produo do hormnio eritropoietina, que estimula a medula ssea produo e maturao dos eritrcitos. Assim, os pacientes com doena renal em fase terminal tipicamente desenvolvem anemia profunda com hematcritos na faixa de 20 a 25%, melhorando em resposta administrao de eritropoietina (epoetina alfa).

tbulo renal tem uma carga menor de solutos por unidade de tempo, permitindo que o Na+ seja mais ecientemente recuperado do lquido tubular. Uma variedade de substncias com atividade sobre os vasos, tais como as prostaglandinas, o xido ntrico e os peptdios, tais como a endotelina e bradicinina, contribuem para o controle humoral da retroalimentao tbulo-glomerular. Outro desao importante para o rim a regulao do uxo sanguneo renal cortical versus uxo medular. O uxo sanguneo renal cortical deve ser suciente para manter TFG alta o bastante para depurar as escrias excretadas pelo rim ecientemente, sem exceder a capacidade dos tbulos renais de reabsorver os solutos. Da mesma forma, o uxo sanguneo medular deve ser rigorosamente regulado. O uxo sanguneo medular excessivo pode desfazer o gradiente osmolar conseguido pelo mecanismo de troca de contracorrente. O uxo sanguneo medular insuciente pode resultar em leso do tbulo renal por anoxia. Da perspectiva dos nfrons individuais, a redistribuio do uxo sanguneo do crtex para a medula envolve, preferencialmente, o suprimento de sangue (e, portanto, de oxignio) para os nfrons com alas de Henle longas que se aprofundam na parte mais interna da medula. A maior parte do consumo medular de oxignio vai para a gerao do trifosfato de adenosina (ATP), que serve de combustvel para os vrios transportadores ativos envolvidos na reabsoro dos solutos na ala de Henle. Assim, quando a demanda por oxignio excede o suprimento disponvel, os mecanismos reguladores tendem a limitar a carga de trabalho dos transportadores consumidores de ATP. Esses mecanismos reguladores diminuem os solutos carreados ala de Henle (i. e., diminuindo a TFG [retroalimentao tbulo-glomerular]). O uxo sanguneo renal tambm desviado preferencialmente para os nfrons medulares. Em ocasies de demanda excessiva por oxignio, so liberados mediadores que resultam na vasoconstrio de alguns leitos vasculares e vasodilatao de outros, servindo tanto para diminuir a TFG como, ao mesmo tempo, redistribuir o uxo sanguneo do crtex para a medula. O Quadro 16.2 lista alguns desses mediadores e de suas aes propostas. Quadro 16.2 Reguladores do uxo sanguneo e do transporte tubular na medula renal1
Vasodilatador medular xido ntrico Prostaglandina E2 Adenosina Dopamina Urodilatina Vasoconstritores medulares Endotelina Angiotensina II Vasopressina Inibidores de transporte no ramo grosso medular Prostaglandina E2 Adenosina Dopamina Fator ativador das plaquetas Metablitos do araquidonato dependentes do citocromo P450 Retroalimentao tubuloglomerular
1Modicado e reproduzido, com autorizao, de Brezis M e Rosen S: Hypoxia

Regulao da funo renal

H uma variedade de mecanismos fsicos, hormonais e neurais, pelos quais as funes dos rins so controladas. A vasopressina, juntamente com a ao fsica do multiplicador contracorrente na ala de Henle e o interstcio medular hipertnico, torna possvel concentrar a urina sob circunstncias normais, o que confere ao rim normal a capacidade de manter a homeostase dos uidos em condies amplamente diversas (pela gerao de urina concentrada ou diluda conforme a necessidade do corpo de conservar ou de excretar sais e gua). A retroalimentao tbulo-glomerular refere-se capacidade do rim de regular a taxa de ltrao glomerular (TFG) em resposta concentrao de solutos no tbulo renal distal. Quando a mcula densa percebe uma concentrao excessiva de Na+ no lquido tubular, desencadeia-se uma vasoconstrio das arterolas aferentes, o que diminui a TFG, de modo que o

of the renal medulla: Its implications for disease. N Engl J Med 1995;332:647.

394

CAPTULO 16 letiva do ltro glomerular (p. ex., por formao de complexos imunes) ou depsito de complexos pr-formados, em alguns casos com a ativao do complemento, mas sem a ativao concomitante de resposta imune celular. Embora a falta de resposta imune celular possa limitar o dano feito, tambm torna mais lenta a resoluo do distrbio, levando a proteinria meses ou anos para a resoluo, mesmo quando a doena subjacente tenha sido posta sob controle. Os distrbios nefrticos mostram depsitos de complexos imunes em localizao subendotelial ou na membrana basal glomerular ou no mesngio (Fig. 16.4). O sistema imune celular tem acesso fcil a todas essas localizaes, e a reao inamatria resultante pode ser uma espada de dois gumes. Assim, quando o processo subjacente pode ser controlado, a fagocitose dos depsitos subendoteliais acelera a recuperao. Por outro lado, uma resposta inamatria descontrolada ou prolongada pode resultar em um grau maior de destruio da arquitetura glomerular, em parte por causa da produo local e ao das citocinas. Algumas regies do rim so particularmente suscetveis a certos tipos de leso. (1) A medula renal um ambiente com baixa tenso de oxignio, o que a torna mais suscetvel leso isqumica. (2) O glomrulo o ltro inicial do sangue que entra no rim e, assim, constitui um local proeminente de leso relacionada com o depsito de complexos imunes e xao do complemento. (3) Os fatores hemodinmicos que regulam o uxo de sangue tm efeitos profundos sobre o rim tanto porque a TFG, um determinante primrio da funo renal, depende do uxo sanguneo, como por causa da suscetibilidade renal leso hipxica. Um esquema organizador til que combina uma considerao tanto do local como da causa da doena renal na abordagem dos pacientes com insucincia renal recente classicar primeiro a causa da insucincia renal do paciente como pr-renal, intra-renal ou ps-renal, e, em seguida, subdividir cada uma dessas categorias de acordo com causas especcas e localizaes anatmicas (Quadro 16.3). As causas pr-renais de insucincia renal so as resultantes de uxo sanguneo inadequado para o rim, tais como a depleo de volume intravascular, leses estruturais das artrias renais, efeitos de drogas sobre o uxo sanguneo renal e hipotenso de qualquer causa que resulte em baixa perfuso renal. As causas intra-renais so os distrbios que resultam em leso direta do nfron como conseqncia secundria de perfuso inadequada ou de obstruo. Como mencionado, as causas intra-renais incluem distrbios especcos do rim assim como doenas sistmicas com manifestaes proeminentes nele. Alguns desses distrbios manifestam-se como leso glomerular, enquanto outros comprometem primariamente os tbulos. Dentro de cada categoria, os distrbios podem ser abordados de acordo com sua causa especca ou seu fentipo e manifestaes. As causas ps-renais so as relacionadas com a obstruo do trato urinrio por clculos renais, leses estruturais (p. ex., tumores, hiperplasia prosttica ou estreitamentos) ou anormalidades funcionais (p. ex., espasmo ou efeitos de drogas).

As adaptaes do rim a leses tambm podem ser consideradas como uma forma de regulao. Assim, a perda de nfrons resulta em hiperltrao glomerular compensatria (TFG aumentada por nfron) e hipertroa renal. Embora a hiperltrao possa ser adaptativa a curto prazo, ao permitir a manuteno da TFG renal total, tem sido implicada como um evento provocador de mais destruio de nfrons por uma variedade de causas. Ocorrendo a hiperltrao glomerular, acredita-se que tem incio uma progresso gradual inexorvel para a insucincia renal crnica. H outras adaptaes a leso clinicamente importantes. A m perfuso renal, por qualquer causa, resulta em respostas que melhoram a perfuso atravs da vasodilatao das arterolas aferentes e vasoconstrio das eferentes em resposta a mensagens hormonais e neurais. Esses efeitos reguladores so reforados por inuxo sensorial sobre o balano de Na+. A alterao do balano de Na+ uma outra maneira de inuenciar a presso sangunea, e, conseqentemente, a presso de perfuso renal. A inervao simptica pelos nervos renais inuencia a liberao da renina. As prostaglandinas renais desempenham importante papel na vasodilatao, especialmente em pacientes com m perfuso renal, cronicamente.

AUTO-AVALIAO
3. Quais so as partes do nfron, e que papel cada parte desempenha na funo renal? 4. Como regulada a funo renal? 5. Quais so as funes no-excretoras do rim? 6. Quais so as relaes, se existe alguma, entre cada funo no-excretora mencionada previamente, e o papel do rim na regulao de uidos, eletrlitos e presso sangunea?

VISO GERAL DAS DOENAS RENAIS

ALTERAES DA ESTRUTURA E FUNO DO RIM NA DOENA
A doena renal pode ser classicada ou pelo local da leso (p. ex., glomerulopatia versus doena tubulointersticial) ou pela natureza dos fatores que levaram nefropatia (p. ex., imunolgica, metablica, inltrativa, infecciosa, hemodinmica ou txica). A doena glomerular pode ser categorizada ainda mais, de acordo com a apresentao clnica. Assim, algumas enfermidades apresentam-se com proteinria profunda, mas sem evidncia de reao inamatria celular (distrbios nefrticos), enquanto outras tm graus variveis de proteinria, associada a hemcias e leuccitos na urina (distrbios nefrticos). Os distrbios nefrticos mostram tipicamente depsitos de complexos imunes nas clulas epiteliais, ou sob elas, freqentemente com alteraes morfolgicas nos processos podais (Fig. 16.4), o que reete, provavelmente, leso natureza se-

MANIFESTAES DA FUNO RENAL ALTERADA

As principais manifestaes de funo renal alterada so os efeitos sobre a excreo de uria e a manuteno do balano de Na+, K+, gua e cido-base. A falha em excretar uria adequadamente, manifestada pela elevao progressiva da uria e creatinina sricas, resulta em uremia (ver Insucincia renal

DOENA RENAL
PP 6 EU

395

MBG EF 1 3 4

6 EU EU

CM MC

ME

Fig. 16.4 A anatomia de um capilar glomerular normal mostrada esquerda. Observar o endotlio fenestrado (EF), a membrana basal glomerular (MBG) e o epitlio com seus processos podais (PP). O mesngio composto de clulas mesangiais (CM), circundadas por matriz extracelular (ME) em contato direto com o endotlio. A ultraltrao ocorre atravs da parede glomerular e passa pelos canais da matriz mesangial para dentro do espao urinrio (EU). A localizao tpica dos depsitos imunes e de outras alteraes patolgicas ilustrada direita. (1) Depsitos subendoteliais uniformes como na nefropatia membranosa. (2) Grandes depsitos subepiteliais irregulares ou corcovas, vericados na glomerulonefrite aguda ps-infecciosa. (3) Depsitos subendoteliais como na glomerulonefrite proliferativa difusa do lpus. (4) Depsitos mesangiais caractersticos da nefropatia por imunoglobulina A. (5) A ligao de anticorpos membrana basal glomerular (como na sndrome de Goodpasture) no produz depsitos visveis, mas visto um padro linear liso imunouorescncia. (6) O apagamento dos processos podais epiteliais comum em todas as formas de leso glomerular com proteinria. (Reproduzido, com autorizao, de
Luke RG et al.: Nephrology and hypertension. Em Medical Knowledge Self-Assessment Program IX. American College of Physicians, 1992.)

crnica). A uremia uma sndrome clnica de cefalia, vmitos, dispnia, insnia e delrio, progredindo para convulses e coma, presumivelmente causada pelo acmulo de uma ou mais toxinas, ainda no caracterizadas. Essa toxina, ou toxinas, pode ser formada normalmente no corpo e excretada na urina, ou uma substncia nova pode ser formada como uma conseqncia do metabolismo alterado na insucincia renal. Na ausncia de mecanismos adequados de depurao renal, a ingesto de quantidades excessivas de Na+, K+, gua ou cidos resulta em anormalidades dos eletrlitos, volume e do equilbrio cidobase, que podem ameaar a vida. Alm disso, a ingesto excessiva de Na+ em um paciente com insucincia renal resulta na expanso do volume intravascular com as complicaes de hipertenso e insucincia cardaca congestiva, ao passo que a ingesto excessiva de gua leva a edema perifrico.

8. Quais so os aspectos que diferenciam entre as causas pr-renais, as intra-renais e as ps-renais de insucincia renal? 9. Quais so as principais categorias de complicaes da funo renal inadequada?

FISIOPATOLOGIA DE DOENAS RENAIS SELECIONADAS

INSUFICINCIA RENAL AGUDA
Apresentao clnica

AUTO-AVALIAO
7. Que caractersticas das vrias partes do nfron o tornam particularmente suscetvel a certos tipos de leso?

A insucincia renal aguda produzida por um grupo heterogneo de distrbios que tm em comum a rpida deteriorao da funo renal, resultando em acmulo no sangue de escrias nitrogenadas, as quais seriam, normalmente, excretadas na urina. O paciente apresenta-se com rpida elevao da uria

396

CAPTULO 16

Quadro 16.3 Principais causas de doena renal1

Doena pr-renal Depleo real de volume Perdas gastrintestinais, renais ou sudorese; ou hemorragia Insucincia cardaca Cirrose heptica (inclusive a sndrome hepatorrenal) Sndrome nefrtica (depois de terapia diurtica para o edema) Hipotenso Antiinamatrios no-esterides Estenose bilateral da artria renal (particularmente aps terapia com inibidor da enzima conversora da angiotensina) Doena intra-renal Doena vascular Aguda Vasculite Hipertenso maligna Esclerodermia Doena tromboemblica Crnica Nefrosclerose Doena glomerular Glomerulonefrite Sndrome nefrtica Doena tubular Aguda Necrose tubular aguda Mieloma mltiplo Hipercalcemia Nefropatia por cido rico Crnica Doena renal policstica Rim esponjoso medular Doena intersticial Aguda Pielonefrite Nefrite intersticial (em geral, induzida por medicamentos) Crnica Pielonefrite (causada, primariamente, por reuxo vesicoureteral) Uso abusivo de analgsicos Doena ps-renal Uropatia obstrutiva Doena da prstata Neoplasia maligna Clculos Anomalias congnitas
1Modicado e reproduzido, com autorizao, de Rose BD: Diagnostic appro-

A. CAUSAS PR-RENAIS
Alguns pacientes, que dependem da vasodilatao mediada pela prostaglandina para manter uma perfuso renal baixa, podem desenvolver insucincia renal simplesmente pela ingesto de drogas antiinamatrias no-esterides (DAINE). Similarmente, pacientes com hipoperfuso renal (p. ex., por estenose da artria renal, insucincia cardaca congestiva ou doena dos pequenos vasos intra-renais), dependentes da vasoconstrio das arterolas renais eferentes mediada pela angiotensina II, para manter uma presso de perfuso renal, podem desenvolver insucincia renal aguda ao ingerir inibidores da ECA.

B. CAUSAS INTRA-RENAIS
Essas causas podem ser divididas, ainda mais, em doenas inamatrias especcas (p. ex., vasculite, glomerulonefrite, leso induzida por droga) e necrose tubular aguda resultante de muitas causas (como isquemia, venenos e hemlise). Notveis entre as causas intra-renais so os efeitos txicos dos antibiticos aminoglicosdios e a rabdomilise, na qual a mioglobina, liberada na corrente sangunea aps leso muscular por esmagamento, precipita-se nos tbulos renais. A primeira pode ser prevenida pela cuidadosa vigilncia da funo renal durante a terapia com antibiticos, especialmente em pacientes idosos e naqueles com algum grau de comprometimento renal subjacente. A rabdomilise pode ser detectada pela obteno do nvel srico de creatinocinase em pacientes internados no hospital com traumatismo ou estado mental alterado, podendo ser aliviada pela manuteno de vigorosa diurese alcalina, para prevenir a precipitao da mioglobina nos tbulos. A sepse uma das causas mais comuns de insucincia renal aguda. Como uma complicao da sepse, a insucincia renal aguda envolve uma combinao de fatores pr-renais e intra-renais. O fator pr-renal a hipoperfuso dos rins em conseqncia do estado sptico hipotensor, com baixa resistncia vascular sistmica. O componente intra-renal pode ser uma conseqncia do estado desregulado das citocinas que caracteriza a sndrome sptica (Cap. 4), inclusive nveis sanguneos elevados do fator- de necrose tumoral, interleucina 1 e interleucina 6, o que contribui para inamao, esclerose e obstruo intra-renais. Os pacientes com sepse tambm so expostos, freqentemente, a drogas nefrotxicas, tais como os antibiticos aminoglicosdios.

ach to patient with renal disease. Em Pathophysiology of Renal Disease, 2a ed., McGraw-Hill, 1987.

C. CAUSAS PS-RENAIS
As causas ps-renais so as que resultam na obstruo do trato urinrio, tais como os clculos renais.

e creatinina sricas. Conforme a causa, e quando o paciente chega assistncia mdica, pode haver, tambm, outros aspectos de apresentao (Quadro 16.4). Assim, costuma ocorrer a diminuio do volume urinrio (oligria), mas nem sempre. O volume urinrio pode estar normal no comeo ou, na verdade, em qualquer ocasio, nas formas mais brandas de leso renal aguda. Os pacientes que se apresentam relativamente tarde podem exibir qualquer das manifestaes clnicas descritas adiante.

Patologia e patognese
Independentemente de sua origem, todas as formas de insucincia renal aguda, se no-tratadas, resultam em necrose tubular aguda com descamao das clulas que compem o tbulo renal. Conforme o tempo da interveno entre o princpio da leso iniciante e a eventual necrose tubular aguda, a insucincia renal aguda pode ser irreversvel ou reversvel, com a preveno ou recuperao da necrose tubular aguda. Os mecanismos moleculares precisos, responsveis pelo desenvolvimento da necrose tubular aguda, permanecem desconhecidos. Tm sido propostas teorias a favor de uma base tubular ou vascular (Fig. 16.5). De acordo com a teoria tubular, a ocluso do lmen dos tbulos com detritos celulares forma

Etiologia
As principais causas de insucincia renal aguda esto apresentadas no Quadro 16.5.

DOENA RENAL Quadro 16.4 Dados bsicos iniciais, clnicos e laboratoriais para denir as principais sndromes em nefrologia1

397

Sndrome Insucincia renal aguda ou rapidamente progressiva Nefrite aguda

Pistas importantes para o diagnstico diferencial Anria Oligria Declnio recente, documentado, da TFG Hematria, cilindros hemticos Azotemia, oligria Edema, hipertenso Azotemia por mais de 3 meses Sintomas ou sinais prolongados de uremia Sintomas ou sinais de osteodistroa renal Reduo do tamanho renal bilateralmente Cilindros largos no sedimento urinrio Proteinria > 3,5 g/1,73 m2 por 24 h Hipoalbuminemia Hiperlipidemia Lipidria Hematria Proteinria (abaixo do limite nefrtico) Piria estril, cilindros Bacteriria > 105 colnias/ml Outro agente infeccioso documentado na urina Piria, cilindros leucocitrios Polaciria, urgncia miccional Dor palpao da bexiga, dor palpao do anco Distrbios eletrolticos Poliria, nictria Sintomas ou sinais de osteodistroa renal Rins grandes Defeitos de transporte renal Hipertenso sistlica/diastlica

Achados comuns sem valor no diagnstico diferencial Hipertenso Hematria, proteinria, piria, cilindros Edema Proteinria, piria Congesto circulatria Hematria, proteinria, cilindros Oligria, poliria, nictria Edema, hipertenso Distrbios eletrolticos Cilindros Edema

Insucincia renal crnica

Sndrome nefrtica

Anormalidades urinrias assintomticas

Infeco do trato urinrio

Hematria Azotemia leve Proteinria leve Febre Hematria Azotemia leve Proteinria leve Febre Proteinria Cilindros Azotemia Hematria Piria Polaciria, urgncia miccional Hematria Piria Enurese, disria

Defeitos tubulares renais

Hipertenso

Nefrolitase

Histria de eliminao ou remoo de clculo Clculo visto ao exame radiolgico Clica renal Azotemia, oligria, anria Poliria, nictria, reteno urinria Jato urinrio lento Prstata grande, rins grandes Dor palpao do anco, bexiga cheia aps a mico

Obstruo do trato urinrio

1Reproduzido, com autorizao, de Coe FL, Brenner BM: Approach to the patient with diseases of the kidney and urinary tract. Em Harrisons Principles

of Internal Medicine, 14a ed., Fauci AS et al. (editores). McGraw-Hill, 1998.

um molde que aumenta a presso intratubular a ponto de contrabalanar a presso de perfuso e diminuir ou abolir a presso lquida de ltrao. As teorias vasculares propem que a diminuio da presso de perfuso renal, pela combinao de vasoconstrio das arterolas aferentes e vasodilatao das arterolas eferentes, reduz a presso da perfuso glomerular e, portanto, a ltrao glomerular. Pode ser que ambos os mecanismos ajam para produzir insucincia renal aguda, variando em importncia relativa, nos diferentes indivduos, conforme a causa e o tempo de apresentao. Os estudos sugerem que uma conseqncia da hipoxia a adeso desordenada das clulas epiteliais tubulares renais, resultando em sua esfoliao assim como em adeso subsequente a outras clulas do tbulo, contribuindo, dessa forma,

para a obstruo tubular (Fig. 16.5). A leso renal, quer causada por ocluso tubular, quer por hipoperfuso vascular, potenciada pelo estado hipxico da medula renal, o que aumenta o risco de isquemia (Quadro 16.6). As pesquisas tm implicado as citocinas e peptdios endgenos, tais como as endotelinas e a regulao de sua produo, como possveis explicaes de por que, sujeitos ao mesmo insulto txico, alguns pacientes desenvolvem insucincia renal aguda, e outros no, e por que alguns com insucincia renal aguda se recuperam, e outros no. Parece que esses produtos, juntamente com a ativao do complemento e neutrlos, aumentam a vasoconstrio em uma medula renal j isqumica e, dessa maneira, exacerbam o grau de leso hipxica que ocorre na insucincia renal aguda.

398

CAPTULO 16 Quadro 16.6 Agentes e eventos que melhoram ou exacerbam a hipoxia na medula renal1
Efeito melhorador Transporte tubular diminudo Taxa de ltrao glomerular diminuda Prostaglandina E2 Adenosina Bradicinina xido ntrico Efeito exacerbante Antibiticos polienos (p. ex., anfotericina B) Hipertroa renal Antiinamatrios no-esterides Angiotensina II Clcio Mioglobina Agentes de contraste radiogrcos
1Modicado

Quadro 16.5 Principais causas de insucincia renal aguda1

Distrbio Hipovolemia Exemplos Perda de volume pela pele, trato gastrintestinal ou rim. Hemorragia. Seqestrao de lquido extracelular (queimaduras, pancreatite, peritonite) Dbito cardaco prejudicado (infarto, tamponamento). Estase vascular (analaxia, sepse, medicamentos) Ocluso uretral: neoplasias vesicais, plvicas, prostticas ou retroperitoniais. Acidente cirrgico. Medicamentos. Clculos. Pus, cogulos sanguneos Cristais (cido rico, cido oxlico, sulfonamidas, metotrexato) Traumatismo Vasculite. Hipertenso maligna. Prpura trombocitopnica trombtica. Esclerodermia. Ocluso arterial ou venosa Doena por complexos imunes. Doena anti-GBM Medicamentos. Hipercalcemia. Infeces. Idioptica Todas as condies listadas anteriormente, nos itens hipovolemia e insucincia cardiovascular Hemlise (reao a transfuso, malria). Rabdomilise (traumatismo, doena muscular, coma, intermao, exerccio extenuante, depleo de potssio ou fosfato) Antibiticos. Material de contraste. Agentes anestsicos. Metais pesados. Solventes orgnicos Aborto sptico. Hemorragia uterina. Eclmpsia

Insucincia cardiovascular Obstruo extra-renal

Obstruo intra-renal Ruptura da bexiga Doenas vasculares

e reproduzido, com autorizao, de Brezis M, Rosen S: Hypoxia of the renal medulla: Its implications for disease. N Engl J Med 1995;332:647.

Glomerulonefrite Nefrite intersticial Ps-isqumica

Induzidos por pigmento

Induzidos por agentes txicos Relacionados com a gravidez

1Reproduzido,

com autorizao, de Andersen RJ, Schrier RW: Acute renal failure. Em Harrisons Principles of Internal Medicine, 12a ed., Wilson JD et al. (editores). McGraw-Hill, 1991.

Manifestaes clnicas
Tipicamente, os sintomas iniciais so fadiga e mal-estar geral, provavelmente conseqncias iniciais da perda da capacidade de excretar gua, sais e escrias pelos rins. Mais tarde, desenvolvem-se sintomas e sinais mais profundos da perda da capacidade excretora renal de gua e sais: dispnia, ortopnia, estertores, uma terceira bulha cardaca (B3) proeminente e edema perifrico. O estado mental alterado reete o efeito txico da uremia sobre o crebro, com nveis sanguneos elevados de escrias nitrogenadas e cidos xos. As manifestaes clnicas de insucincia renal aguda dependem no s da causa mas tambm do estgio na histria natural da doena, no qual o paciente chega assistncia mdica. Os pacientes com hipoperfuso renal (causas pr-renais de insucincia renal aguda) primeiramente desenvolvem azotemia prrenal (uria elevada sem necrose tubular), conseqncia sio-

lgica direta de TFG diminuda. Com tratamento apropriado, a perfuso renal, tipicamente, pode ser melhorada, a azotemia pr-renal pode ser revertida prontamente, e o desenvolvimento de necrose tubular aguda pode ser prevenido. Sem tratamento, a azotemia pr-renal pode progredir para necrose tubular aguda. A recuperao da necrose tubular aguda, se ocorrer, seguir, ento, uma evoluo mais protrada, freqentemente necessitando do apoio de dilise, antes que seja recuperada a funo renal adequada. Uma variedade de testes clnicos pode ajudar a determinar se um paciente com sinais de insucincia renal aguda est na fase inicial de azotemia pr-renal ou se j progrediu para necrose tubular aguda totalmente deagrada. Entretanto, a superposio da apresentao clnica ao longo da evoluo entre azotemia pr-renal e necrose tubular aguda tal, que os resultados de qualquer um desses testes devem ser interpretados luz de outros achados e da histria clnica. Talvez, a manifestao mais precoce da azotemia pr-renal seja uma razo elevada entre a uria e a creatinina sricas. Do normal de 10 a 15:1, essa razo pode elevar-se a 20 a 30:1 na azotemia pr-renal com creatinina srica normal ou quase normal. Se o paciente prosseguir para necrose tubular aguda, essa razo poder retornar ao normal, mas com creatinina srica progressivamente elevada. Da mesma forma, creatinina srica utuante, mas no em elevao inexorvel, sugere azotemia pr-renal. O exame sumrio de urina tambm pode ser til. No h achados anormais tpicos na azotemia pr-renal simples, ao passo que, na necrose tubular aguda, so encontrados cilindros granulosos, clulas do epitlio tubular e cilindros de clulas epiteliais. Os cilindros so formados quando detritos nos tbulos renais (protena, hemcias ou clulas epiteliais) assumem o formato cilndrico, de bordas lisas, do tbulo. Da mesma forma, como a hipovolemia um estmulo liberao de vasopressina (ver Cap. 19), a urina mostra-se concentrada ao mximo (at 1.500 mOsm/l) na azotemia pr-renal. Contudo, com a progresso para necrose tubular aguda, praticamente perde-se a capacidade de gerar uma urina concentrada. Assim, uma osmolalidade urinria inferior a 350 mOsm/l um achado tpico de necrose tubular aguda.

DOENA RENAL
Hipoxia medular renal

399

Aporte de sdio mcula densa

Vasoconstrio das arterolas renais

Liberao das prostaglandinas, adenosina, xido ntrico

Rearranjo do esqueleto celular nas clulas tubulares renais induzido pela isquemia

Fluxo sanguneo medular

Transporte nos ramos ascendentes grossos medulares dos tbulos renais

Perda de polaridade, redistribuio de integrina e perda de aderncia nas clulas tubulares renais

Descamao das clulas tubulares renais viveis

Funo renal Oxignio medular suficiente

Adeso inadequada e obstruo dos tbulos renais

Aumento da leso tubular

IGF-1 e outros fatores protetores Insuficincia renal aguda Regenerao tubular renal

Fatores complicadores (AINEs, precipitao de mioglobina, protenas de Bence Jones, hipovolemia, sepse)

Insuficincia renal irreversvel

Fig. 16.5 Fisiopatologia da insucincia renal aguda induzida por isquemia. A hipoxia medular, leve ou no-complicada, resulta em ajustes reexos tubuloglomerulares que restauram a oxigenao da medula custa da diminuio da funo renal. Entretanto, na eventualidade de hipoxia medular renal extrema, ou quando associada a fatores complicadores, tais como os indicados na gura, desenvolve-se insucincia renal aguda franca. Se a insucincia renal aguda ser reversvel ou irreversvel, depende de um equilbrio entre os fatores reparadores e complicadores.

Finalmente, a excreo fracionada de Na+ um indicador importante na insucincia renal aguda oligrica, para determinar se um paciente progrediu de azotemia pr-renal simples para necrose tubular aguda franca. Na azotemia pr-renal simples, mais de 99% do Na+ so reabsorvidos. Esse valor permite a identicao precisa dos estados de reteno de Na+ (tais como azotemia pr-renal) mesmo quando h reteno de gua em conseqncia da liberao de vasopressina. Com a progresso de azotemia pr-renal para insucincia renal aguda com necrose tubular aguda, perde-se, geralmente, essa capacidade do rim de reter sdio avidamente. Entretanto, h algumas condies nas quais FENa+ menor que 1% em pacientes com necrose tubular aguda (Quadro 16.7).
Urina /PlasmaNa+ FENa+ [%] = __________________ 100 UrinaCr /PlasmaCr

Quadro 16.7 Causas de insucincia renal aguda nas quais FENa+ pode estar abaixo de 1%1
Doena pr-renal Necrose tubular aguda 10% dos casos sem oligria Superpostas sobre estado pr-renal crnico Cirrose heptica Insucincia cardaca Queimaduras graves Mioglobinria ou hemoglobinria Meios de contraste radiolgicos Sepse Glomerulonefrite aguda ou vasculite Uropatia obstrutiva aguda Nefrite intersticial aguda
1Reproduzido,

com autorizao, de Rose BD: Acute renal failure Prerenal disease vs acute tubular necrosis. Em Pathophysiology of Renal Disease, 2a ed., McGraw-Hill, 1987.

400

CAPTULO 16 do seu dano renal, bem como seus efeitos sobre muitos tipos de tecido (Quadro 16.8). Assim, osteodistroa, neuropatia, rins pequenos bilateralmente, mostrados radiograa do abdome ou ultra-sonograa, e anemia so achados iniciais tpicos que sugerem uma evoluo crnica para um paciente com insucincia renal recm-diagnosticada com base na elevao da uria e creatinina sricas.

AUTO-AVALIAO
10. Quais so as teorias atuais sobre o desenvolvimento de necrose tubular aguda? 11. Que pistas so teis para determinar se uma insucincia renal recm-diagnosticada aguda ou crnica? 12. Qual a histria natural da insucincia renal aguda?

Etiologia
A causa mais comum de insucincia renal crnica o diabetes melito (Cap. 18), seguido de perto por hipertenso e glomerulonefrite (Quadro 16.9). Doena renal policstica, obstruo e infeco esto entre as causas menos comuns de insucincia renal crnica.

INSUFICINCIA RENAL CRNICA

Apresentao clnica
Os pacientes com insucincia renal crnica e uremia mostram uma constelao de sintomas, sinais e anormalidades laboratoriais em adio aos observados na insucincia renal aguda, o que reete a natureza progressiva e de longa durao Quadro 16.8 Anormalidades clnicas na uremia1, 2
Fluidos e eletrlitos Expanso e contrao de volume (I) Hipernatremia e hiponatremia (I) Hipercalemia e hipocaliemia (I) Acidose metablica (I) Hipocalcemia (I) Ossos e minerais Osteodistroa renal (I ou P) Osteomalacia (D) Metablicas Intolerncia aos carboidratos (I) Hipotermia (I) Hipertrigliceridemia (P) M nutrio proteico-calrica (I ou P) Retardo do crescimento e desenvolvimento (P) Infertilidade e disfuno sexual (P) Amenorria (P) Artropatia da dilise (amilide, 2-microglobulina) (D) Neuromusculares Fadiga (I) Distrbios do sono (P) Diculdade mental (I) Letargia (I) Asterixe (I) Irritabilidade muscular (I) Neuropatia perifrica (I ou P) Sndrome das pernas inquietas (I ou P) Paralisia (I ou P) Mioclonia (I) Convulses (I ou P) Coma (I) Cibras musculares (D) Sndrome do desequilbrio por dilise (D) Demncia da dilise (D) Miopatia (P ou D) Cardiovasculares Hipertenso arterial (I ou P) Insucincia cardaca congestiva ou edema pulmonar (I) Pericardite (I) Cardiomiopatia (I ou P) Pulmo urmico (I) Aterosclerose acelerada (P ou D) Hipotenso e arritmias (D) Pele Palidez cutnea (I ou P) Hiperpigmentao (I, P ou D) Prurido (P) Equimoses (I ou P) Orvalho urmico (I) Gastrintestinais Anorexia (I) Nuseas e vmitos (I) Hlito urmico (I) Gastrenterite (I) lcera pptica (I ou P) Sangramento gastrintestinal (I, P ou D) Hepatite (D) Ascite refratria na hemodilise (D) Peritonite (D) Hematolgicas Anemia normoctica, normocrmica (P) Anemia microctica (induzida pelo alumnio) (D) Linfocitopenia (P) Ditese hemorrgica (I ou D) Suscetibilidade aumentada a infeces (I ou P) Esplenomegalia e hiperesplenismo (P) Leucopenia (D) Hipocomplementemia (D)

Patologia e patognese A. DESENVOLVIMENTO DA INSUFICINCIA RENAL CRNICA

A patognese da doena renal aguda muito diferente daquela da doena renal crnica. Enquanto a leso aguda do rim

1Reproduzido, com autorizao, de Lazarus JM, Brenner BM: Chronic renal failure. Em Harrisons Principles of Internal Medicine, 14a ed., Fauci AS et al. (editores). 2Virtualmente

McGraw-Hill, 1998. todas as anormalidades contidas neste quadro so completamente reversveis em tempo pelo transplante renal bem-sucedido. A resposta de tais anormalidades terapia por hemodilise ou dilise peritonial mais varivel. (I) denota uma anormalidade que melhora, em geral, com um programa otimizado de dilise e terapia correlata. (P) indica uma anormalidade que tende a persistir ou mesmo progredir apesar de um programa timo. (D) denota uma anormalidade que s se desenvolve depois do incio da terapia de dilise.

DOENA RENAL

401

Quadro 16.9 Contagens de prevalncia e incidncia por etiologia principal para os EUA, de doena renal em fase terminal tratada pelo Medicare em 19971
Prevalncia n = 304.083 Contagem Diabetes Hipertenso Glomerulonefrite Doena cstica
1

Incidncia n = 79.102 Percentual 33,2 24,0 17,2 4,6 Contagem 33.096 20.066 7.390 1.772 Percentual 41,8 25,4 9,3 2,2

100.892 72.961 52.229 13.992

Fonte: United States Renal Data System 1999 Annual Report Preliminary Data, U.S. Department of Health and Human Services, Health Care Financing Administration (http://www.med.umich.edu/usrds/).

resulta em morte e esfoliao das clulas epiteliais tubulares, freqentemente seguidas por sua regenerao com o restabelecimento da arquitetura normal, a leso crnica causa a perda irreversvel de nfrons. Em conseqncia, uma carga funcional maior suportada por menos nfrons, o que se manifesta como um aumento da presso de ltrao glomerular e hiperltrao. Por motivos no elucidados por completo, essa hiperltrao compensatria, que pode ser interpretada como uma forma de hipertenso ao nvel do nfron individual, predispe brose com a formao de tecido cicatricial (esclerose glomerular). Como resultado, a velocidade de destruio e perda de nfrons aumenta, acelerando, assim, a progresso para uremia, o complexo de sintomas e sinais que ocorre quando a funo renal residual inadequada. Devido enorme reserva funcional dos rins, at 50% dos nfrons podem ser perdidos sem qualquer evidncia a curto prazo de prejuzo funcional. Eis por que os indivduos com dois rins sadios so capazes de doar um deles para transplante. Quando a TFG est mais reduzida, deixando apenas cerca de 20% da capacidade renal inicial, observa-se algum grau de azotemia (elevao dos nveis sanguneos de produtos normalmente excretados pelos rins). No obstante, a maioria dos pacientes pode ser assintomtica, porque atingem um novo estado de equilbrio, no qual os nveis sanguneos de tais produtos no so altos o bastante para causar toxicidade franca. Contudo, mesmo nesse nvel aparentemente estvel de funo renal, a evoluo para o estgio terminal de insucincia renal crnica encontra-se em progresso, acelerado pela hiperltrao. Alm do mais, como os pacientes com esse nvel de TFG tm pouca reserva funcional, podem se tornar urmicos facilmente, com qualquer estresse adicional (p. ex., infeco, obstruo, desidratao ou agentes nefrotxicos) ou com qualquer estado de catabolismo associado a aumento do giro dos produtos que contm nitrognio com a reduo da TFG.

como diminuio intracelular de K+. Essas alteraes podem contribuir para mudanas sutis na funo de uma srie de enzimas, sistemas de transporte e assim por diante. Finalmente, a uremia tem numerosos efeitos sobre o metabolismo, que atualmente ainda no so bem compreendidos, tais como (1) diminuio da temperatura basal do corpo (talvez por causa da diminuio da atividade da ATPase de Na+-K+) e (2) atividade diminuda da lipase das lipoprotenas com aterosclerose acelerada.

Manifestaes clnicas
A. BALANO DE NA+ E ESTADO DE VOLUME
Os pacientes com insucincia renal crnica, tipicamente, tm algum grau de excesso de Na+ e gua, reetindo a perda da via renal da excreo de sal e gua. Um grau moderado de excesso de Na+ e gua pode ocorrer sem sinais objetivos de excesso do LEC. Entretanto, a ingesto continuada de Na+ excessivo contribui para insucincia cardaca congestiva, hipertenso, ascite, edema perifrico e ganho de peso. Por outro lado, a ingesto excessiva de gua contribui para hiponatremia. Uma recomendao comum para o paciente com insucincia renal crnica evitar a ingesto excessiva de sal e restringir a ingesto de lquidos, de modo que ela se iguale ao dbito urinrio mais 500 ml (perdas insensveis). Podem ser feitos maiores ajustes no estado de volume atravs do uso de diurticos (em um paciente que ainda produz urina) ou com dilise. Como esses pacientes tambm tm decincia dos mecanismos renais de conservao de sal e gua, so mais sensveis que o normal a perdas sbitas extra-renais de Na+ e gua (p. ex., vmitos, diarria e sudorese aumentada, com febre). Nessas circunstncias, desenvolvem mais facilmente depleo de LEC, deteriorao ainda maior da funo renal (que pode no ser reversvel) e mesmo colapso vascular e choque. Os sintomas e sinais de secura das membranas mucosas, tontura, sncope, taquicardia e reduo do enchimento venoso jugular sugerem a progresso da depleo de volume.

B. PATOGNESE DA UREMIA
A patogenia da insucincia renal crnica deriva, em parte, de uma combinao dos efeitos txicos de (1) reteno dos produtos normalmente excretados pelos rins (p. ex., produtos do metabolismo das protenas que contm nitrognio), (2) produtos normais, tais como os hormnios, ento presentes em nveis aumentados, e (3) perda dos produtos normais do rim (p. ex., perda de eritropoietina). A insucincia excretora tambm resulta em deslocamentos de lquidos com aumento intracelular de Na+ e gua, bem

B. BALANO DE K+
A hipercaliemia um problema srio na insucincia renal crnica, especialmente nos pacientes cuja TFG tenha cado abaixo de 5 ml/min. Acima desse nvel, medida que a TFG cai, o transporte de K+ no tbulo distal, mediado pela aldosterona, aumenta de forma compensatria. Assim, um paciente

402

CAPTULO 16 indivduos pode ser corrigida, em geral, com 20 a 30 mmol (2 a 3 g) de bicarbonato de sdio VO diariamente. Entretanto, esses indivduos so altamente suscetveis a acidose no evento de sbita sobrecarga de cido ou no incio de distrbios que aumentem a gerao de sobrecarga cida.

cuja TFG se situe entre 50 ml/min e 5 ml/min depende do transporte tubular, para manter o balano de K+. Por isso, o tratamento com diurticos que poupam K+, inibidores da ECA ou betabloqueadores agentes que podem dicultar o transporte de K+ mediado por aldosterona pode precipitar hipercaliemia perigosa em um paciente com insucincia renal crnica. Os pacientes com diabetes melito (a principal causa de insucincia renal crnica) podem ter uma sndrome de hipoaldosteronismo hiporreninmico. Tal sndrome, tambm chamada de acidose tubular renal tipo 4, uma condio na qual a falta de produo de renina pelos rins diminui os nveis de angiotensina II e, por isso, diculta a secreo de aldosterona (Quadro 16.1). Em conseqncia, os pacientes acometidos so incapazes de compensar a queda da TFG pelo aumento do transporte de K+ mediado por aldosterona e, por isso, tm relativa diculdade de lidar com o K+. Essa diculdade manifestase, em geral, como hipercaliemia extrema mesmo antes que a TFG tenha cado abaixo de 5 ml/min. Finalmente, do mesmo modo que os pacientes com insucincia renal crnica so mais suscetveis aos efeitos da sobrecarga de Na+ ou de volume, tambm esto em risco maior de hipercaliemia em face de sobrecargas repentinas de K+ de fontes endgenas (p. ex., hemlise, infeco, traumatismo) ou de fontes exgenas (p. ex., sangue estocado, alimentos ricos em K+ ou medicamentos que contm K+).

D. MINERAIS E OSSOS
Vrios distrbios do metabolismo do fsforo, do Ca2+ e dos ossos so observados na insucincia renal crnica em conseqncia de uma srie complexa de eventos (Fig. 16.6). Os fatoreschave na patognese desses distrbios consistem em (1) diminuio da absoro de Ca+ pelo intestino, (2) superproduo de PTH, (3) metabolismo da vitamina D desarranjado e (4) acidose metablica crnica. Todos esses fatores contribuem para o aumento da reabsoro ssea. Podem ocorrer hipofosfatemia e hipermagnesemia atravs do uso abusivo de anticidos captadores de fosfato e que contm magnsio. A hiperfosfatemia contribui para o desenvolvimento de hipocalcemia e, assim, serve como um gatilho adicional para o hiperparatireoidismo secundrio, elevando os nveis de PTH no sangue. O PTH sanguneo elevado causa a depleo do Ca2+ sseo e contribui para a osteomalacia e osteoporose da insucincia renal crnica (ver discusso adiante).

E. ANORMALIDADES CARDIOVASCULARES E PULMONARES

A insucincia cardaca congestiva e o edema pulmonar so causados, mais comumente, por sobrecarga de volume e sal. Contudo, tambm observada uma sndrome malcompreendida, envolvendo o aumento da permeabilidade da membrana capilar alveolar que pode resultar em edema pulmonar mesmo com presses em cunha dos capilares pulmonares normais ou apenas levemente elevadas.

C. ACIDOSE METABLICA
Na insucincia renal crnica, a diminuio da capacidade de excretar cido e de gerar tampes resulta em acidose metablica. Na maioria dos casos, quando a TFG est acima de 20 ml/min, desenvolve-se acidose apenas moderada antes do restabelecimento de um novo estado de equilbrio da produo e consumo de tampes. A queda no pH sanguneo desses

Perda de massa dos nfrons

Capacidade de biossntese renal

Funo excretora renal

Produo renal de 1,25(OH)2D3

Reteno dos metablitos txicos

Acidose metablica

Hiperfosfatemia

Hipocalcemia

Produto clcio fosfato > 60

1,25(OH)2D3 circulante

M nutrio proticocalrica

Capacidade de resposta do osso a 1,25(OH)2D3

Dissoluo de tampes sseos

Secreo de PTH

Toxicidade do alumnio e/ou ferro

Absoro intestinal de clcio

Retardo do crescimento sseo em crianas (raquitismo renal)

Osteomalacia

Descalcificao ssea e osteoporose

Remodelamento e redistribuio de osso (osteosclerose)

Ostete fibrosa

Calcificao metasttica

Fig. 16.6 Patognese das doenas sseas na insucincia renal crnica. (Reproduzido, com autorizao, de Brenner BM e Lazarus JM: Chronic renal failure. Em Harrisons Principles of Internal Medicine, 13a ed., Isselbacher KJ et al. [editores]. McGraw-Hill, 1994.)

DOENA RENAL A hipertenso um achado comum na insucincia renal crnica, geralmente com base em sobrecarga de lquido e Na+. Entretanto, a hiper-reninemia tambm uma sndrome reconhecida, na qual a queda da perfuso renal desencadeia o excesso de produo de renina pelo rim insuciente, e por isso, eleva a presso sangunea sistmica. A pericardite, resultante da irritao e inamao do pericrdio por toxinas urmicas, uma complicao cuja incidncia na insucincia renal crnica est diminuindo graas instituio mais precoce da dilise renal. O aumento do risco cardiovascular ocorre em pacientes com insucincia renal crnica e permanece sendo a principal causa de mortalidade nessa populao, o que resulta em infarto do miocrdio, acidente vascular cerebral e doena vascular perifrica. Os fatores de risco cardiovascular, nesses pacientes, incluem hipertenso, hiperlipidemia, intolerncia glicose, dbito cardaco elevado bem como calcicao valvar e miocrdica como uma conseqncia da elevao do produto Ca2+ PO43 assim como de outros fatores menos caracterizados do ambiente urmico.

403

G. ANORMALIDADES NEUROMUSCULARES
Os sintomas e sinais do SNC podem variar de distrbios leves do sono e diculdade de concentrao mental, perda de memria, erros de julgamento e irritabilidade neuromuscular (manifestada como soluos, cibras, fasciculaes e tremores) a asterixe, mioclonia, estupor, convulses e coma na uremia em fase terminal. Asterixe manifesta-se como movimentos involuntrios, semelhantes ao bater de asas, que ocorre quando os braos cam estendidos com os punhos para trs, como se para parar o trnsito. Deve-se alterao da conduo nervosa na encefalopatia metablica por uma grande variedade de causas, como insucincia renal. A neuropatia perifrica (sensria mais que motora, maior nas extremidades inferiores que nas superiores), tipicada pela sndrome das pernas inquietas (sensao mal-localizada de desconforto e movimentos involuntrios das extremidades inferiores), um achado comum na insucincia renal crnica e indicao importante para o incio da dilise. Os pacientes recebendo hemodilise podem desenvolver toxicidade pelo alumnio, caracterizada por dispraxia da fala (incapacidade de repetir palavras), mioclonia, demncia e convulses. Da mesma forma, uma dilise aguda, agressiva pode resultar em sndrome de desequilbrio, caracterizada por nuseas, vmitos, tontura, cefalia e convulses em um paciente com nveis de uria no sangue muito elevados. Presumivelmente, esse um efeito da alterao rpida do pH ou da osmolalidade no LEC, resultando em edema cerebral.

F. ANORMALIDADES HEMATOLGICAS
Os pacientes com insucincia renal crnica tm anormalidades acentuadas da contagem dos eritrcitos, da funo dos leuccitos e dos parmetros da coagulao. A anemia normocrmica, normoctica, com sintomas de apatia e fadiga fcil, bem como, tipicamente, hematcritos na faixa de 20 a 25%, um aspecto constante. Deve-se, principalmente, falta de produo de eritropoietina e perda do seu efeito estimulador sobre a eritropoiese. Assim, os pacientes com insucincia renal crnica, independentemente de sua situao quanto dilise, mostram signicativa melhora do hematcrito, quando tratados com eritropoietina (epoetina alfa). So causas adicionais de anemia os efeitos supressores sobre a medula ssea das toxinas urmicas, brose da medula ssea devido elevao sangunea do PTH, efeitos txicos do alumnio (por anticidos captadores de fosfato e solues de dilise) e hemlise, bem como perda sangunea GI, relacionados com a dilise (enquanto o paciente est sob o efeito anticoagulante da heparina). Os pacientes com insucincia renal crnica exibem hemostasia anormal, manifestada por aumento de equimoses, perda sangunea aumentada em cirurgia e maior incidncia de hemorragia GI e cerebrovascular espontnea (incluindo tanto acidentes vasculares hemorrgicos como hematomas subdurais). As anormalidades laboratoriais incluem tempo de sangramento prolongado, diminuio do fator III das plaquetas, agregao e adesividade das plaquetas anormais, bem como consumo de protrombina dicultado, nenhum das quais reversvel mesmo em pacientes dialisados satisfatoriamente. A uremia est associada a aumento da suscetibilidade a infeces, o que se acredita dever-se supresso dos leuccitos por toxinas urmicas. A supresso parece ser maior para os linfcitos que para os neutrlos, e parece afetar a quimiotaxia, resposta inamatria aguda e hipersensibilidade retardada, mais que as outras funes dos leuccitos. Acredita-se, tambm, que acidose, hiperglicemia, m nutrio e hiperosmolalidade contribuam para a imunossupresso na insucincia renal crnica. O carter invasivo da dilise e o uso de agentes imunossupressores em pacientes com transplantes renais, igualmente contribuem para uma incidncia aumentada de infeces.

H. ANORMALIDADES GI
At 25% dos pacientes com uremia tm doena ulcerosa pptica talvez em conseqncia de hiperparatireoidismo secundrio. Uma variedade de outras anormalidades e sndromes GI tambm descrita, tais como gastrenterite urmica, caracterizada por ulceraes da mucosa com perda de sangue no paciente com insucincia renal crnica, e um tipo caracterstico de mau hlito (fetor urmico) resultante da degradao da uria em amnia pelas enzimas salivares. Os achados GI inespeccos em pacientes urmicos incluem anorexia, soluos, nuseas, vmitos e diverticulose. Embora sua patognese precisa no seja clara, muitos desses achados melhoram com a dilise.

I. ANORMALIDADES ENDCRINAS E METABLICAS

As mulheres com uremia tm baixos nveis de estrognios, o que talvez explique a elevada incidncia de amenorria e a observao de que elas raramente so capazes de levar uma gravidez ao termo. A regularidade menstrual, porm no uma taxa mais alta de gestaes bem-sucedidas, retorna tipicamente com as dilises freqentes. De forma similar, nveis baixos de testosterona, impotncia, oligospermia e displasia de clulas germinais so achados comuns em homens com insucincia renal crnica. Finalmente, a insucincia renal crnica elimina o rim como um local de degradao da insulina, aumentando, dessa forma, a vida mdia da insulina. Tipicamente, isso tem um efeito estabilizador em pacientes diabticos cuja glicemia era difcil de controlar.

J. ANORMALIDADES DERMATOLGICAS
Alteraes cutneas surgem de muitos dos efeitos j discutidos da insucincia renal crnica. Os pacientes com insu-

404

CAPTULO 16 drome nefrtica pode ser ou isolada (p. ex., doena por leso mnima) ou parte de alguma outra sndrome glomerular (p. ex., com hematria e cilindros); 5. Anormalidades urinrias assintomticas, tais como hematria e proteinria (em geral, em quantidades inferiores s que ocorrem na sndrome nefrtica), mas sem anormalidades funcionais associadas, tais como reduo da TFG, edema ou hipertenso. Muitos pacientes com esses achados desenvolvem insucincia renal crnica lentamente, durante dcadas.

cincia renal crnica podem exibir palidez por causa da anemia, alteraes da cor da pele relacionadas com a pigmentao por acmulo de metablitos ou colorao cinzenta resultante da hemocromatose causada por transfuses, equimoses e hematomas em conseqncia de anormalidades da coagulao, bem como prurido e escoriaes causados por depsitos de Ca2+ pelo hiperparatireoidismo secundrio. Finalmente, quando as concentraes de uria so extremamente altas, a evaporao do suor deixa um resduo de uria denominado orvalho urmico.

Etiologia

AUTO-AVALIAO
13. O que uremia? 14. Quais so os sintomas e sinais de uremia mais proeminentes? 15. Qual o mecanismo pelo qual se desenvolvem alteraes do sdio, potssio e volume na insucincia renal crnica? 16. Quais so as causas mais comuns de insucincia renal crnica?

GLOMERULONEFRITE E SNDROME NEFRTICA

Apresentao clnica
Numerosos distrbios resultam em alteraes estruturais do glomrulo e se apresentam com alguma combinao dos seguintes achados: hematria, proteinria, TFG reduzida e hipertenso. Alguns desses distrbios so especcos do rim, ao passo que outros so doenas sistmicas, nas quais o rim comprometido de forma primria ou proeminente. Os distrbios que resultam em doena glomerular, quer sejam, quer no manifestaes de leso sistmica, enquadram-se em cinco categorias: 1. Glomerulonefrite aguda, na qual h um incio abrupto de hematria e proteinria com reduo da TFG bem como reteno de sal e gua, seguidos por recuperao total da funo renal. Os pacientes com glomerulonefrite aguda so um subgrupo daqueles com uma causa intra-renal de insucincia renal aguda; 2. Glomerulonefrite rapidamente progressiva, na qual no ocorre a recuperao do distrbio agudo. A piora da funo renal resulta em insucincia renal completa e irreversvel dentro de semanas a meses. No incio da evoluo da glomerulonefrite rapidamente progressiva, esses pacientes podem ser classicados como tendo uma forma de insucincia renal aguda. Mais tarde, com a progresso de sua insucincia renal com o passar do tempo, apresentam todos os aspectos descritos para a insucincia renal crnica; 3. Glomerulonefrite crnica, na qual o dano renal aps a glomerulonefrite aguda progride lentamente por um perodo de anos, e resulta eventualmente em insucincia renal crnica; 4. Sndrome nefrtica, manifestada como proteinria acentuada, particularmente albuminria (denida como excreo urinria de protenas nas 24 h > 3,5 g), hipoalbuminemia, edema, hiperlipidemia e glbulos de gordura na urina. A sn-

A glomerulonefrite aguda ocorre, mais tipicamente, em associao a doenas infecciosas, classicamente infeces farngeas ou cutneas com certas cepas nefritognicas de estreptococos beta-hemolticos do grupo A, mas tambm com outros patgenos (Quadro 16.10). A glomerulonefrite rapidamente progressiva parece ser um grupo heterogneo de distrbios, os quais exibem aspectos patolgicos comuns a vrias categorias de vasculite necrosante (Quadro 16.11; ver tambm discusso adiante). A glomerulonefrite crnica e a sndrome nefrtica tambm tm origem obscura. Por alguma razo, a deteriorao renal progressiva, em pacientes com glomerulonefrite crnica, prossegue de forma lenta, mas inexorvel, resultando em insucincia renal crnica 20 anos depois da descoberta inicial de um sedimento urinrio anormal. Alguns casos de sndrome nefrtica so variantes da glomerulonefrite aguda, da glomerulonefrite rapidamente progressiva ou de glomerulonefrite crnica, na qual a proteinria macia um aspecto de apresentao. Outros casos de sndrome nefrtica incidem na categoria de doena de leso mnima, na qual todas as conseqncias patolgicas derivam da proteinria e no ocorre progresso para a leso renal em fase terminal. A causa mais comum de anormalidades urinrias assintomticas a nefropatia IgA, uma doena por complexos imunes, malcompreendida, caracterizada por depsito mesangial difuso de IgA. Outras causas esto listadas no Quadro 16.12.

Quadro 16.10 Causas de glomerulonefrite aguda1, 2

Doenas infecciosas Glomerulonefrite ps-estreptoccica* Glomerulonefrite ps-infecciosa no-estreptoccica Bacterianas: endocardite infecciosa,* nefrite de shunt, sepse,* pneumonia pneumoccica, febre tifide, slis secundria e meningococemia Virais: hepatite B, mononucleose infecciosa, caxumba, sarampo, varicela, ecovrus e vrus coxsackie Parasitrias: malria e toxoplasmose Doenas multissistmicas: lpus eritematoso sistmico,* vasculite,* prpura de Henoch-Schnlein* e sndrome de Goodpasture Doenas glomerulares primrias: glomerulonefrite mesangiocapilar, doena de Berger (nefropatia IgA)* e glomerulonefrite proliferativa mesangial pura Vrias: sndrome de Guillain-Barr, irradiao do tumor de Wilms, vacina para difteria, coqueluche-ttano, doena do soro
1Reproduzido, com autorizao, de Glassock RJ, Brenner BM: The major glo-

merulopathies. Em Harrisons Principles of Internal Medicine, 12a ed., Wilson JD et al. (editores). McGraw-Hill, 1991. 2As causas mais comuns esto assinaladas com asteriscos.

DOENA RENAL Quadro 16.11 Causas de glomerulonefrite rapidamente progressiva1, 2

Doenas infecciosas Glomerulonefrite ps-estreptoccica* Endocardite infecciosa* Sepse visceral oculta Infeco pelo vrus da hepatite B (com vasculite ou crioimunoglobulinemia) Infeco pelo vrus da imunodecincia humana (?) Doenas multissistmicas Lpus eritematoso sistmico* Prpura de Henoch-Schnlein* Vasculite necrosante sistmica (inclusive granulomatose de Wegener)* Sndrome de Goodpasture* Crioimunoglobulinemia mista (IgG/IgM) essencial Neoplasias malignas Policondrite recidivante Artrite reumatide (com vasculite) Frmacos Penicilamina* Hidralazina Alopurinol (com vasculite) Rifampicina Doena glomerular primria ou idioptica Glomerulonefrite em crescente idioptica* Tipo I com depsitos lineares de imunoglobulina (mediada por anticorpos anti-GBM) Tipo II com depsitos granulosos de imunoglobulina (mediada por complexos imunes) Tipo III com pouco ou nenhum depsito imune de imunoglobulina (pauciimune) Induzida por anticorpos anticitoplasma de neutrlos, forma frustra de vasculite? Superposta sobre uma outra doena glomerular primria Mesangiocapilar (glomerulonefrite membranoproliferativa)* (especialmente tipo II) Glomerulonefrite membranosa* Doena de Berger (nefropatia IgA)*
1Reproduzido, com autorizao, de Glassock RJ, Brenner BM: The major

405

Quadro 16.12 Causas glomerulares das anormalidades urinrias assintomticas1, 2

Hematria, com ou sem proteinria Doenas glomerulares primrias Doena de Berger (nefropatia IgA)* Glomerulonefrite mesangiocapilar Outras hematrias glomerulares primrias acompanhadas por proliferao mesangial pura, glomerulonefrite proliferativa focal e segmentar ou outras leses Doena da membrana basal delgada (forma frustra da sndrome de Alport?) Associada a doenas multissistmicas ou hereditrio-familiares Sndrome de Alport e outras hematrias familiares benignas Doena de Fabry Anemia falciforme Associada a infeces Glomerulonefrite ps-estreptoccica em resoluo* Outras glomerulonefrites ps-infecciosas* Proteinria no-nefrtica isolada Doenas glomerulares primrias Proteinria ortosttica* Glomerulosclerose focal e segmentar* Glomerulonefrite membranosa* Associada a doenas multissistmicas ou hereditrio-familiares Diabetes melito* Amiloidose* Sndrome da unha e patela
1Reproduzido, com autorizao, de Glassock RJ, Brenner BM: The major glo-

merulopathies. Em Harrisons Principles of Internal Medicine. 12a ed., Wilson JD et al. (editores). McGraw-Hill, 1991. 2As causas mais comuns esto assinaladas com asteriscos.

glomerulopathies. Em Harrisons Principles of Internal Medicine. 12a ed., Wilson JD et al. (editores). McGraw-Hill, 1991. 2As causas mais comuns esto assinaladas com asteriscos.

reatividade cruzada entre um antgeno do agente infeccioso (p. ex., de estreptococos beta-hemolticos do grupo A) e um antgeno do hospedeiro. O resultado o depsito de complexos imunes e complemento (Fig. 16.4; Quadro 16.14) nos capilares glomerulares e no mesngio. Os sintomas e sinais ocorrem, tipicamente, 7 a 10 dias depois do incio da infeco aguda, faringiana ou cutnea, e regridem durante semanas, aps o tratamento da infeco.

B. GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA

Patologia e patognese
As diferentes formas de glomerulonefrite e sndrome nefrtica representam, provavelmente, diferenas na natureza, extenso e causa especca da leso renal mediada pelo sistema imune. Vrias citocinas em particular o fator 1 transformador de crescimento (TGF-1) e o fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF) so sintetizadas por clulas mesangiais, incitando uma reao inamatria em algumas formas de doena glomerular. Tm sido feitas associaes clssicas entre a histria natural e observaes por denio microscpicas por uorescncia e eletrnicas (Fig. 16.4; Quadro 16.13). Contudo, como no se sabe exatamente de que modo ocorrem as diversas formas de leso renal mediadas pelo sistema imune, cada categoria descrita separadamente, com seus achados associados.

A. GLOMERULONEFRITE AGUDA
A glomerulonefrite aguda ps-infecciosa deve-se ao ataque imunolgico sobre o organismo infectante, no qual h uma

Enquanto a histria natural da maioria dos casos de glomerulonefrite aguda inclui a resoluo da doena renal subjacente, alguns casos exibem freqentemente de modo abrupto uma forma de doena renal que progride rapidamente para insucincia renal crnica durante um perodo de semanas a meses. No claro por que isto acontece em alguns pacientes, mas um aspecto patolgico distinto em tais casos a proliferao celular extracapilar, a qual envolve tipicamente 70% dos glomrulos. Tambm podem ser observadas lacunas e interrupes na membrana basal glomerular. Os estudos de imunouorescncia permitem a distribuio em subgrupos em correlao com outros aspectos da doena. Cinco a 20% dos pacientes tm depsitos lineares de anticorpos anti-GBM nos glomrulos e tendncia hemoptise que lembra a sndrome de Goodpasture. Trinta a 40% possuem depsitos granulosos de imunoglobulina e um padro de auto-anticorpos tpico da granulomatose de Wegener (anticorpos anticitoplasma dos neutrlos). Os ltimos pacientes tipicamente so mais velhos e apresentam mais sintomas constitucionais sistmicos.

406

CAPTULO 16 Quadro 16.14 Fatores causais e mediadores de leso glomerular1

Fatores que afetam o depsito de complexos imunes Resposta imune do hospedeiro Velocidade da depurao de complexos Formao de complexos in situ Carga antignica ou de complexos Hemodinmica renal Mediadores de leso glomerular Complemento Neutrlos Macrfagos Plaquetas Aminas vasoativas Fibrina Linfocinas
1Modicado

Quadro 16.13 Localizao de depsitos densos microscopia eletrnica na doena glomerular1

Subepitelial Depsitos (epimembranosos) amorfos Nefropatia membranosa Lpus eritematoso sistmico Corcovas Glomerulonefrite ps-infecciosa aguda (p. ex., glomerulonefrite ps-estreptoccica, endocardite bacteriana) Intramembranosa Nefropatia membranosa Glomerulonefrite membranoproliferativa tipo II Subendotelial Lpus eritematoso sistmico Glomerulonefrite membranoproliferativa tipo I Menos comumente, endocardite bacteriana, nefropatia IgA, prpura de Henoch-Schnlein, crioglobulinemia mista Mesangial Glomerulonefrite focal Nefropatia IgA Prpura de Henoch-Schnlein Lpus eritematoso sistmico Glomerulonefrite ps-infecciosa aguda, leve ou em resoluo Subepitelial e subendotelial Lpus eritematoso sistmico Glomerulonefrite membranoproliferativa tipo III Glomerulonefrite ps-infecciosa
1Reproduzido,

e reproduzido, com autorizao, de Rose, BD: Pathogenesis, clinical manifestations and diagnosis of glomerular disease. Em Pathophysiology of Renal Disease, 2a ed., McGraw-Hill, 1987.

com autorizao, de Rose, BD: Pathogenesis, clinical manifestations and diagnosis of glomerular disease. Em Pathophysiology of Renal Disease, 2a ed., McGraw-Hill, 1987.

C. GLOMERULONEFRITE CRNICA
Alguns pacientes com glomerulonefrite aguda desenvolvem insucincia renal crnica lentamente, durante um perodo de 5 a 20 anos. A proliferao celular, ou no mesngio ou nos capilares, a marca patolgica estrutural em alguns desses casos, ao passo que outros so notveis pela obliterao dos glomrulos (glomerulonefrite crnica esclerosante, que se subdivide em focal e difusa), e outros, ainda, exibem depsitos proticos subepiteliais irregulares com o envolvimento uniforme de glomrulos (glomerulonefrite membranosa).

D. SNDROME NEFRTICA
Nos pacientes com sndrome nefrtica, o glomrulo pode aparecer intacto ou apenas sutilmente alterado sem um inltrado celular como manifestao de inamao. A imunouorescncia com anticorpos imunoglobulina G (IgG) demonstra, freqentemente, depsitos de complexos antgeno-anticorpo na membrana basal glomerular. No subgrupo dos pacientes com doena de leso mnima, na qual a proteinria a nica anormalidade do sedimento urinrio, e em que (freqentemente) no podem ser vistas alteraes microscopia ptica, a microscopia eletrnica revela a obliterao dos podcitos epiteliais (Quadro 16.15).

Manifestaes clnicas
Nas glomerulonefrites, a leso da parede capilar glomerular resulta no vazamento das hemcias e protenas, normalmente grandes demais para atravessar o capilar glomerular, para dentro do lmen tubular renal, dando origem a hematria e proteinria.

Uma queda na TFG a conseqncia, ou porque os capilares glomerulares so inltrados por clulas inamatrias, ou porque clulas contrteis (p. ex., clulas mesangiais) respondem a substncias vasoativas, restringindo o uxo sanguneo de muitos capilares glomerulares. Edema e hipertenso so conseqncias diretas da reteno de lquidos e sal secundria queda da TFG e diante de um consumo excessivo de sal e gua. Observa-se uma queda transitria no complemento srico como resultado do depsito de complexos imunes e complemento no glomrulo. Um ttulo elevado de anticorpos a antgenos estreptoccicos observado nos casos associados a infeces por estreptococos beta-hemolticos do grupo A. Uma outra caracterstica da evoluo clnica na glomerulonefrite aguda ps-estreptoccica um lapso de tempo entre os sinais clnicos de infeco e o desenvolvimento de sinais clnicos de nefrite. Os pacientes com a sndrome nefrtica tm presses osmticas plasmticas profundamente diminudas por causa da perda das protenas sricas na urina, o que resulta em depleo de volume intravascular e ativao do sistema renina-angiotensina-aldosterona bem como do sistema nervoso simptico. A secreo de vasopressina tambm aumentada. Tais pacientes tm, ainda, respostas renais alteradas ao peptdio natriurtico atrial. No obstante, podem desenvolver sinais de depleo do volume intravascular, tais como sncope, choque e insucincia renal aguda, apesar de freqentemente se mostrarem edemaciados ao exame clnico. A hiperlipidemia associada sndrome nefrtica parece ser um resultado da diminuio da presso osmtica do plasma que estimula a sntese heptica e secreo das lipoprotenas de densidade muito baixa. A perda de outras protenas plasmticas alm da albumina, na sndrome nefrtica, pode se apresentar como: (1) um defeito na ao da opsonina sobre as bactrias e, assim, aumento da suscetibilidade a infeces (p. ex., como um resultado da perda de IgG); (2) hipercoagulabilidade (p. ex., resultante da decincia de antitrombina III, de nveis reduzidos das protenas C e S, de hiperbrinogenemia e de hiperlipidemia); (3) um estado de decincia de vitamina D e hiperparatireoidismo secundrio (p. ex., causado pela perda das protenas ligadoras

DOENA RENAL
Quadro 16.15 Manifestaes clnicas e histolgicos da sndrome nefrtica idioptica1 Doena glomerular Doena de leso mnima Achados clnicos e laboratoriais distintivos A causa mais comum em crianas (75%); sensvel aos esterides ou ciclofosfamida (80% dos casos); no-progressiva; funo renal normal; hematria escassa Hipertenso de incio precoce; hematria microscpica; insucincia renal progressiva (75% dos casos)

407

Aspectos morfolgicos caractersticos MO: normal IF: negativa ou traos de IgM ME: apagamento dos podcitos; sem depsitos imunes MO: esclerose segmentar precoce em alguns glomrulos, com atroa tubular; esclerose tardia da maioria dos glomrulos IF: IgM, C3, focal e segmentar ME: fuso dos processos podais, esclerose, hialinizao MO: inicialmente, normal; tardiamente, espessamento da GBM IF: grnulos de IgG e C3 ME: depsitos subendoteliais e expanso da GBM MO: glomrulos hipercelulares com a duplicao da GBM (trilhos de trem) IF: tipo I, C3 difuso, IgG e IgM variveis; tipo II, C3 na parede capilar e ndulos mesangiais ME: tipo I, depsitos imunes subendoteliais; tipo II, GBM densa

Glomerulosclerose focal e segmentar

Nefropatia membranosa

A causa mais comum em adultos (40 a 50%); pico de incidncia entre a quarta e a sexta dcadas; masculino: feminino, de 2 a 3:1; hematria microscpica (55%); hipertenso precoce (30%); remisso espontnea (20%); insucincia renal progressiva (30 a 40%) Pico de incidncia entre a segunda e a terceira dcadas; aspectos mistos de nefrose e nefrite; lentamente progressiva na maioria dos casos; rapidamente, em alguns; hipocomplementemia

Glomerulonefrite membranoproliferativa

ME, microscopia eletrnica; GBM, membrana basal glomerular; IF, imunouorescncia; MO, microscopia ptica. 1Reproduzido, com autorizao, de Glassock RJ, Brenner BM: The major glomerulopathies. Em Harrisons Principles of Internal Medicine, 13a ed., Isselbacher KJ et al. (editores). McGraw-Hill, 1994; e de Luke RG et al.: Nephrology and hypertension: Clinical and histologic features of idiopathic nephrotic syndrome. Em Medical Knowledge Self-Assessment Program IX. American College of Physicians, 1992.

da vitamina D); (4) testes da funo tireoidiana alterados sem qualquer anormalidade real da tireide (resultantes de nveis reduzidos da globulina ligadora da tiroxina).

rico, so tipicamente causados por hiperuricosria, especialmente em pacientes com histria de gota ou ingesto excessiva de purina (p. ex., dieta rica em carnes). O transporte defeituoso de aminocidos, como ocorre na cistinria, pode resultar na formao de clculos. Finalmente, os clculos de estruvita, compostos
Quadro 16.16 Causas mecnicas comuns de obstruo do trato urinrio1 Ureter Estreitamento ou obstruo da juno ureteroplvica Estreitamento ou obstruo da juno ureterovesical Ureterocele Ureter retrocava Clculos Inamao Traumatismo Fragmentao das papilas Tumor Cogulos sanguneos Cristais de cido rico tero gravdico Fibrose retroperitonial Aneurisma artico Liomiomas uterinos Carcinomas de tero, prstata, bexiga, clon, reto Linfoma retroperitonial Ligadura cirrgica acidental Sada da bexiga Obstruo do colo vesical Ureterocele Hipertroa prosttica benigna Cncer de prstata Cncer de bexiga Clculos Neuropatia diabtica Doena da medula espinhal Carcinomas de crvice, clon Traumatismo Uretra Valvas da uretra posterior Valvas da uretra anterior Estreitamento Estenose do meato Fimose Estreitamento Tumor Clculos Traumatismo

AUTO-AVALIAO
17. Quais so as categorias de glomerulonefrite e quais os seus aspectos comuns e distintivos? 18. Quais so as conseqncias siopatolgicas da sndrome nefrtica?

LITASE RENAL
Apresentao clnica
Os pacientes com clculos renais apresentam-se com dor no anco e hematria, com ou sem febre. Conforme o nvel de localizao do clculo e a anatomia subjacente do paciente (p. ex., se apenas um rim est funcionando ou se h doena renal signicativa preexistente), a apresentao pode ser complicada por obstruo (Quadro 16.16) com a produo de urina diminuda ou ausente.

Etiologia
Embora uma variedade de distrbios possa resultar no desenvolvimento de clculos renais (Quadro 16.17), pelo menos 75% desses contm clcio. A maioria dos casos de clculos de clcio deve-se hipercalciria idioptica, sendo hiperuricosria e hiperparatireoidismo as outras causas principais. Os clculos de cido

1Reproduzido, com autorizao, de Seifter JL, Brenner BM: Urinary tract obs-

truction. Em Harrisons Principles of Internal Medicine, 14a ed., Fauci AS et al. (editores). McGraw-Hill, 1998.

408

CAPTULO 16

Quadro 16.17 Principais causas dos clculos renais1

Causas e tipos de clculo Clculos de clcio Hipercalciria idioptica Todos os clculos (%) 75 a 85% 50 a 55% Ocorrncia de causas especcas2 Proporo M:F 2:1 a 3:1 2:1

Etiologia Hereditria (?)

Diagnstico Normocalcemia, hipercalciria3 inexplicvel cido rico urinrio > 750 mg/24 h (mulheres), > 800 mg/24 h (homens) Hipercalcemia inexplicvel

Tratamento4 Agentes diurticos tiazdicos Alopurinol ou dieta

Hiperuricosria

20%

4:1

Dieta

Hiperparatireoidismo primrio Acidose tubular renal distal Hiperoxalria intestinal Hiperoxalria hereditria Litase idioptica Clculos de cido rico Gota Idioptica 5 a 8%

5% Rara

3:10 1:1

Neoplasia Hereditria

Cirurgia

Acidose hiperclormica, Reposio de lcalis pH urinrio mnimo > 5,5 Oxalato urinrio > 50 mg/24 h Colestiramina ou carga oral de clcio

1 a 2% Rara

1:1 1:1

Cirurgia intestinal Hereditria

Oxalato urinrio e cido Fluidos e piridoxina gliclico ou L-glicrico aumentados Nenhum dos acima Diagnstico clnico Clculos de cido rico, sem gota Histria e perda lquida intestinal Reduo do nvel de hipoxantina-guanina fosforribosil transferase Diagnstico clnico Tipo de clculo; excreo de cistina elevada Tipo de clculo Fosfato oral, uidos lcalis para elevar o pH urinrio Alopurinol, se o cido rico urinrio dirio for acima de 1.000 mg lcali, lquidos e reverso da causa Alopurinol

20% 50% 50%

2:1 3:1 a 4:1 1:1

Desconhecida Hereditria Hereditria (?)

Desidratao Sndrome de Lesch-Nyhan

? Rara

1:1 Homens

Hbito intestinal Hereditria

Tumores malignos Clculos de cistina 1%

Rara

1:1 1:1

Neoplasia Hereditria

Alopurinol Lquidos em abundncia; lcali; penicilamina, se necessrio Agentes antimicrobianos e cirurgia criteriosa

Clculos de estruvita
1Reproduzido,

10 a 15%

2:10

Infeco

com autorizao, de Asplin JR, Coe FL, Favus MJ: Nephrolithiasis. Em Harrisons Principles of Internal Medicine, 14a ed., Fauci AS et al. (editores). McGraw-Hill, 1998. 2Os valores so porcentagens de pacientes dentro de cada categoria de clculo que mostram cada causa especca. 3Clcio urinrio superior a 300 mg/24 h (homens), 250 mg/24 h (mulheres) ou 4 mg/kg/24 h (qualquer dos sexos). Hipertireoidismo, sndrome de Cushing, sarcoidose, tumores malignos, imobilizao, intoxicao por vitamina D, doena ssea rapidamente progressiva e doena de Paget causam hipercalciria, devendo ser afastados no diagnstico de hipercalciria idioptica. 4Alm de lquidos e restrio protica na dieta a linha-mestra da terapia, na maioria das formas de doena por clculos.

de magnsio, amnio e sais de fosfato, so uma conseqncia de infeco do trato urinrio, crnica ou recorrente, por microrganismos produtores de urease (tipicamente, Proteus).

Patologia e patognese
A litase renal resulta de alteraes da solubilidade de vrias substncias na urina, de tal forma que haja nucleao e precipitao de sais. Vrios fatores podem gerar o desequilbrio em favor da formao de clculos.

A desidratao favorece a formao de clculos, e uma alta ingesto de lquidos que mantenha um volume urinrio dirio de 2 l ou mais parece ser protetora. Contudo, o mecanismo preciso dessa proteo desconhecido. As hipteses consistem em diluio de substncias desconhecidas, que predisponham formao de clculos, e reduo do tempo de trnsito de Ca2+ atravs do nfron, minimizando a probabilidade de precipitao. Uma dieta rica em protenas predispe formao de clculos em indivduos suscetveis. Uma sobrecarga protica na dieta

DOENA RENAL causa acidose metablica transitria e um aumento da TFG. Embora o Ca2+ srico no se mostre elevado de forma detectvel, h provavelmente aumento transitrio da reabsoro de clcio dos ossos, elevao da ltrao glomerular de clcio e inibio da reabsoro de clcio no tbulo distal. Esse efeito parece ser maior em indivduos com tendncia conhecida a litase do que em controles normais. Uma dieta rica em Na+ predispe excreo de Ca2+ e formao de clculos de oxalato de clcio, ao passo que uma ingesto diettica com pouco Na+ tem o efeito oposto. Alm disso, a excreo urinria de Na+ aumenta a saturao de urato monossdico, que pode atuar como um nicho para a cristalizao do Ca2+. Apesar do fato de que a maioria dos clculos de oxalato de clcio, a concentrao de oxalato na dieta geralmente muito baixa para justicar a recomendao de que se evite o oxalato, a m de prevenir a formao de clculo. Similarmente, a restrio de clcio, no passado uma recomendao diettica capital para os indivduos com tendncia a clculos de clcio, s benca para o subgrupo de pacientes cuja hipercalciria depende da dieta. Nos outros, a diminuio de clcio na dieta pode, na verdade, aumentar a absoro de oxalato e predispor litase. H vrios anos, tem sido observada uma associao entre hipertenso essencial (Cap. 11), hipercalciria e clculos renais. Entretanto, a base siopatolgica para esta associao obscura. Uma hiptese que um defeito gentico comum resulte em balano defeituoso de Ca2+ e Na+, iniciando processos siopatolgicos distintos que resultem em litase renal ou hipertenso ou, em alguns casos, ambas. Vrios fatores protegem contra a formao de clculos. Em ordem decrescente de importncia, os lquidos, citrato, magnsio e bras dietticas parecem ter um efeito protetor. O citrato pode prevenir a formao de clculos ao provocar a quelao do clcio em soluo e formar complexos altamente solveis em comparao com o oxalato e fosfato de clcio. Embora tenha sido demonstrado que a suplementao farmacolgica da dieta com citrato de potssio aumente o citrato e pH urinrios, bem como diminua a incidncia da formao recorrente de clculos, ainda no foram pesquisados os benefcios de uma dieta natural rica em citrato. Contudo, alguns estudos sugerem que os vegetarianos tm uma incidncia mais baixa de formao de clculos. Presumivelmente, eles evitam o efeito promotor de litase dos nveis altos de protena e Na+ na dieta, em combinao com o efeito protetor de bras e outros fatores. A formao de clculos dentro da pelve renal, por si s, indolor, at que um fragmento se desprenda e viaje ureter abaixo, precipitando a clica ureteral. Hematria e leso renal podem ocorrer na ausncia de dor.

409

abscesso acima de um clculo, que provoca obstruo parcial ou completa, o que pode destruir rapidamente o rim comprometido; (3) leso renal subseqente a litase renal repetida; e (4) hipertenso resultante da produo aumentada de renina pelo rim obstrudo.

AUTO-AVALIAO
19. Como se apresentam os pacientes com clculos renais? 20. Por que se formam os clculos renais? 21. Quais so as categorias comuns de clculos renais (por composio)?

ESTUDO DE CASOS
(Ver respostas no Cap. 25.) Jonathan Fuchs, MD, MPH CASO 55
Mulher sadia, de 26 anos de idade, sofreu leso signicativa por esmagamento de sua extremidade superior direita, enquanto trabalhava numa obra de construo. Foi levada ao setor de emergncia e, subseqentemente, submetida a cirurgia de reconstruo com a colocao de pinos, tendo recebido antibiticos de largo espectro no perodo perioperatrio. Sua presso arterial permaneceu normal durante toda a evoluo hospitalar. No segundo dia de internao, um mdico clnico notou um aumento acentuado de sua creatinina de 0,8 para 1,9 mg/dl. Seu dbito urinrio caiu para 20 ml/h. A creatinocinase srica foi solicitada, tendo sido relatada como sendo de 3.400 unidades/l.

Questes
A. Quais so as causas primrias da insucincia renal aguda dessa paciente? Como deveria ser classicada sua insucincia renal (como pr-renal, intra-renal ou ps-renal)? B. Qual seria a osmolaridade urinria esperada? E a excreo fracionada de sdio esperada? C. Como deveria ser tratada?

Manifestaes clnicas
A dor associada a clculos renais deve-se distenso do ureter, da pelve renal ou da cpsula renal. A gravidade da dor est relacionada com o grau de distenso que ocorre, e, assim, extremamente intensa na obstruo aguda. Anria e azotemia so sugestivas de obstruo bilateral ou de obstruo unilateral de um s rim funcional. A dor, a hematria e mesmo a obstruo ureteral, causadas por um clculo renal, so tipicamente autolimitadas. A eliminao do clculo geralmente requer apenas a administrao de lquidos, repouso no leito e analgesia. As principais complicaes so (1) hidronefrose e leso renal permanente em conseqncia da obstruo completa de um ureter, com o resultante acmulo de urina e elevao de presso; (2) infeco ou formao de

CASO 56
Mulher obesa, de 58 anos de idade, hipertenso, diabetes tipo 2 e insucincia renal crnica, internada no hospital aps uma fratura do colo direito do fmur sofrida em uma queda. Recentemente, vinha se queixando de fadiga, e foi iniciado tratamento com injees subcutneas de eritropoietina. Seus outros medicamentos incluem um inibidor da enzima conversora da angiotensina, um betabloqueador, um diurtico, suplementao de clcio e insulina. Ao interrogatrio sistemtico, relata formigamento discreto em suas extremidades inferiores. Ao exame fsico, sua presso arterial de 148/60 mmHg. Est orientada e

410

CAPTULO 16
B. Descreva suas instrues ao paciente por ocasio da alta, reetindo sobre a patognese da litase renal. C. Por que esse distrbio doloroso?

capaz de responder adequadamente s perguntas. No h evidncias de distenso venosa jugular nem de rudo de atrito pericrdico. Seus pulmes mostram-se limpos, e sua extremidade inferior direita encontra-se sob trao de Buck em preparao para cirurgia. Asterixe est ausente.

Questes
A. Descreva a patognese da doena ssea na insucincia renal crnica. Como isso poderia explicar sua probabilidade aumentada de sofrer uma fratura aps uma queda? B. Por que a terapia com eritropoietina foi iniciada? C. Qual o signicado de um rudo de atrito pericrdico na situao de insucincia renal crnica?

BIBLIOGRAFIA
Geral
Goodman WG et al: Vascular calcication in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004; 43:572. Klahr S, Morrissey J: Obstructive nephropathy and renal brosis. Am J Physiol Renal Physiol 2002; 283:F861. Lamb EJ et al: Kidney function in older people: Pathology, assessment and management. Clin Chim Acta 2003; 334:25. Melk A: Senescence of renal cells: Molecular basis and clinical applications. Nephrol Dial Transplant 2003; 18:2474. Tremblay R: Approach to managing elevated creatinine. Can FamPhysician 2004; 50:735.

CASO 57
Homem com 40 anos de idade, com linfoma de Hodgkin, internado no hospital por causa de anasarca. No tem histria pregressa conhecida de doena renal, heptica ou cardaca. Sua creatinina srica est discretamente elevada, em 1,4 mg/dl. A albumina srica de 2,8 g/dl. As provas da funo heptica encontram-se normais. O exame sumrio de urina no demonstra cilindros hemticos nem leucocitrios, mas se observa proteinria de 3+, e a coleta de urina de 24 h mostra uma excreo de protena de 4 g/24 h. diagnosticado como tendo sndrome nefrtica, e uma biopsia renal sugestiva de doena de leso mnima. Esterides e diurticos so iniciados com a melhora gradual do edema. A evoluo no hospital complicada por trombose venosa profunda da panturrilha e coxa esquerdas que requer o uso de anticoagulante.

Insucincia renal aguda

Andeucci M et al: Edema and acute renal failure. Semin Nephrol 2001; 21:251. Carvounis CP et al: Signicance of fractional excretion of urea inthe dierential diagnosis of acute renal failure. Kidney Int 2004; 62:2223. De Vriese AS, Bourgeois M: Pharmacologic treatment of acuterenal failure in sepsis. Curr Opin Crit Care 2003; 9:474. Merten GL et al: Prevention of contrast-induced nephropathy withsodium bicarbonate: A randomized controlled trial. JAMA 2004; 291:2328. Molitoris BA, Sutton TA: Endothelial injury and dysfunction: Rolein the extension phase of acute renal failure. Kidney Int 2004; 66:496. Ronco C et al: Eects of dierent doses of continuous veno-venoushaemoltration on outcomes of acute renal failure: A prospective randomized trial. Lancet 2000; 356:26. Schi H et al: Daily hemodialysis and the outcome of acute renalfailure. N Engl J Med 2002; 346:305. Schrier RW, Wang W: Acute renal failure and sepsis. N Engl JMed 2004; 351:159.

Questes
A. Esse paciente sofre de edema corporal generalizado (anasarca). Por qual mecanismo se forma o edema? B. Quais so os aspectos morfolgicos caractersticos, vericados na doena de leso mnima? Como essa difere das outras formas de glomerulonefrite? C. Como a sndrome nefrtica predispe o paciente doena tromboemblica?

Insucincia renal crnica

Block GA et al: Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis. N Engl J Med 2004; 350:1516. Eknoyan G et al: Eect of dialysis dose and membrane ux inmaintenance hemodialysis. N Engl J Med 2002; 347:2010. Go AS et al: Chronic kidney disease and the risk of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004; 351:1296. Szczech LA: The impact of calcimimetic agents on the use of dierent classes of phosphate binders: Results of recent clinical trials. Kidney Int Suppl 2004; 90:S46.

CASO 58
Homem branco de 48 anos de idade apresenta-se no setor de emergncia com dor incessante no anco direito. Nega disria ou febre. Relata, sim, nuseas signicativas sem vmitos. Nunca sentiu algo semelhante anteriormente. Ao exame, est afebril, e sua presso arterial de 160/80 mmHg com uma freqncia do pulso de 110/min. Est se retorcendo na maca, incapaz de achar uma posio confortvel. Seu anco direito encontra-se levemente doloroso palpao, e o exame abdominal normal. O exame sumrio de urina signicativo por 1+ de sangue, e a microscopia do sedimento revela 10 a 20 hemcias por campo de grande aumento. Suspeita-se de nefrolitase, e o paciente recebe hidratao venosa e analgsico com alvio temporrio.

Glomerulonefrite
Bartosik LP et al: Predicting progression in IgA nephropathy. Am JKidney Dis 2001; 38:728. Contreras G et al: Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004; 350:971. Remuzzis G et al: Rituximab for idiopathic membranous nephropathy. Lancet 2002; 360:923.

Litase renal
Borghi L et al: Comparison of two diets for prevention of recurrentstones in idiopathic hypercalciuria. N Engl J Med 2002; 346:77. Lerolle N et al: Risk factors for nephrolithiasis in patients with familial idiopathic hypercalciuria. Am J Med 2002; 113:99.

Questes
A. Qual a causa mais provvel da litase renal desse paciente?

Distrbios das paratireides e do metabolismo do clcio

Dolores M. Shoback, MD e Deborah E. Sellmeyer, MD

17

Este captulo apresenta uma viso geral dos principais hormnios envolvidos na regulao do clcio, fosfato e no metabolismo mineral dos ossos, como o hormnio da paratireide, a vitamina D principalmente o metablito 1,25-(OH)2 vitamina D (1,25-diidroxicolecalciferol) a calcitonina e o fator de crescimento derivado do broblasto (FCF)-23. O ciclo de remodelagem do osso descrito como base para o entendimento do equilbrio normal dos minerais bem como da patognese dos distrbios minerais e da doena ssea metablica. Os sinais e sintomas causados pelo excesso ou pela decincia dos hormnios calciotrpicos so descritos juntamente com as histrias naturais do hiperparatireoidismo primrio, da hipercalcemia hipocalcirica familiar (benigna), da hipercalcemia maligna, das diferentes formas de hipoparatireoidismo e do carcinoma medular da tireide. Duas das causas mais comumente encontradas da perda de massa ssea a osteoporose e a osteomalacia so revistas juntamente com as atuais teorias das suas respectivas patogneses.

ser encontradas em associao ao tecido tmico remanescente. Uma localizao comum das glndulas ectpicas o mediastino anterior. So localizaes ectpicas menos comuns a bainha carotdea, o pericrdio e a submucosa farngea. Cerca de 10% das pessoas possuem glndulas paratireides adicionais (excedentes).

Histologia
A glndula paratireide composta por trs diferentes tipos celulares: clulas principais, clulas claras e clulas oxiflicas. As clulas principais so menores em dimetro (4 a 8 m), apresentam ncleos centrais e so consideradas responsveis pela sntese e secreo do hormnio da paratireide (HPT). No seu estado ativo, apresentam um retculo endoplasmtico proeminente e densas regies de Golgi, onde o HPT sintetizado e armazenado para a secreo. As clulas claras provavelmente so as clulas principais com um contedo aumentado de glicognio. As clulas oxiflicas aparecem nas glndulas paratireides aps a puberdade. So maiores do que as clulas principais (6 a 10 m), e o seu nmero aumenta com a idade. No se sabe se tais clulas secretam HPT e se so derivadas das clulas principais. A glndula paratireide do adulto normal contm gordura. A contribuio relativa de gordura para a massa glandular aumenta com a idade e pode alcanar 60 a 70% do volume da glndula na velhice. Se ocorrerem hiperplasia ou alteraes adenomatosas, o componente de gordura da glndula diminuir signicativamente.

REGULAO NORMAL DO METABOLISMO DO CLCIO

GLNDULAS PARATIREIDES
Anatomia
As glndulas paratireides normais pesam, cada uma, 30 a 40 mg e apresentam colorao desde o cinza at o amareloacinzentado. Cada indivduo possui normalmente quatro glndulas, de modo que a mdia da massa tissular da paratireide total no adulto situa-se entre 120 e 160 mg. O par superior das glndulas paratireides se origina da quarta bolsa branquial no embrio. Essas glndulas localizamse prximo ao ponto de interseo da artria tireidea mdia com o nervo larngeo recorrente. As glndulas paratireides superiores podem estar presas na parte posterior da cpsula tireidea ou, raramente, contidas na prpria glndula tireide. So localizaes alternativas a fenda traqueoesofgica e o espao retroesofgico. O fornecimento de sangue s glndulas paratireides superiores feito pela artria tireidea inferior ou, menos comumente, pela artria tireidea superior. As glndulas paratireides inferiores se desenvolvem a partir da terceira bolsa branquial da mesma forma que o timo. Essas glndulas se localizam tipicamente sobre o ou prximo ao plo inferior da glndula tireide lateralmente traquia. As glndulas inferiores recebem o suprimento sanguneo das artrias tireideas inferiores. A localizao das glndulas paratireides inferiores varivel. Quando so glndulas ectpicas, costumam 411

Fisiologia
Cerca de 99% do clcio total do corpo so encontrados no esqueleto e nos dentes; o restante est nos uidos extracelulares. O clcio se apresenta nesses uidos sob trs formas: ionizado, ligado protena e complexado. Cerca de 47% do clcio total do corpo se encontram ligados protena, predominantemente albumina, mas tambm s globulinas. Uma frao similar ca ionizada. O restante complexado aos ons orgnicos, tais como o citrato, fosfato e bicarbonato. O clcio ionizado do soro controla as funes celulares vitais, como a contrao muscular, transmisso neuromuscular e coagulao sangunea. A ligao do clcio albumina depende do pH, aumentando com a alcalose e diminuindo com a acidose. Por isso, se o clcio ionizado estiver baixo, a acidose tender a proteger a hipocalcemia sintomtica. De forma oposta, a alcalose predispor hipocalcemia sintomtica. Os nveis circulantes de HPT podem se alterar em segundos, aps uma variao no clcio srico. As taxas secretoras de HPT esto relacionadas com o clcio ionizado do soro em uma relao sigmide inversa (Fig. 17.1). Concentraes

412

/
100 80 60 40 20 0

CAPTULO 17 tecidos. A hipocalcemia crnica tambm um estmulo proliferao das clulas da paratireide, o que eventualmente resulta em hiperplasia glandular. O HPT produzido pelas glndulas paratireides como molcula precursora de 115 aminocidos (pr-pr-HPT) clivada sucessivamente no interior da clula para formar o peptdio maduro de 84 aminocidos HPT(1-84) (Fig. 17.3). Essa forma do hormnio armazenada no interior de grnulos secretores e liberada na circulao. O HPT(1-84) a forma biologicamente ativa nas clulas-alvo e possui meia-vida muito curta in vivo, de aproximadamente 10 min. O HPT(1-84) metabolizado no fgado e em outros tecidos at as formas das regies mdia e carboxiterminal, que provavelmente so biologicamente inativas. Esses fragmentos circulantes se acumulam at nveis muito elevados em pacientes com insucincia renal, pois o rim representa importante local do corpo para a depurao de HPT. Diversos ensaios para o HPT intacto, usados clinicamente, avaliam o HPT(1-84) por meio de mtodos imunorradiomtricos ou imunoquimioluminomtricos que empregam dois anticorpos: um dirigido contra um eptopo aminoterminal, marcado, e o outro dirigido contra um eptopo carboxiterminal do HPT(1-84), que ca imobilizado (Fig. 17.4). Sabe-se, hoje, que ensaios dirigidos para o HPT intacto tambm detectam fragmentos do hormnio truncados na regio aminoterminal, como o HPT(7-84) que se acumula particularmente no soro dos pacientes urmicos. Estima-se que 30 a 50% do HPT intacto circulante em soros urmicos possa se referir a esses fragmentos aminoterminais, fato que levou ao desenvolvimento de ensaios dirigidos ao HPT total que detecta apenas o HPT(1-84), pois o anticorpo aminoterminal desses ensaios reconhece apenas os primeiros seis aminocidos do HPT(1-84). Esses ensaios reetem mais precisamente o HPT bioativo secretado, produzido por esses pacientes (Fig. 17.4).

Resposta mxima ao HPT (%)

1,0

1,25

1,5

Clcio ionizado [Ca2+], mmol/l

100

Liberao de HPT (% da mxima)

50

Ponto ideal

1,0 [Ca2+], mmol/l

2,0

3,0

Fig. 17.1 Relao sigmide inversa entre a liberao do hormnio da paratireide e a concentrao de clcio extracelular em estudos feitos em humanos (painel superior) e clulas da paratireide humana in vitro (painel inferior). Os estudos mostrados no painel superior foram realizados por infuso de clcio e do quelante de clcio EDTA em indivduos normais. O HPT intacto do soro foi avaliado por ensaio imunorradiomtrico de dois locais. No painel inferior, o HPT foi medido no sobrenadante das clulas paratireides in vitro por um ensaio para HPT intacto. O ponto mdio entre as taxas secretoras mxima e mnima denido como o ponto ideal para a secreo. (Reproduzido, com autorizao, de Brown E: Extracelular
Ca2+ sensing, regulation of parathyroid cell function, and role of Ca2+ and other ons as extracellular [rst] messengers. Physiol Rev 1991;71:371.)

Clula da paratireide

Receptor de clcio

() Clcio srico aumentado

baixas de clcio ionizado levam a secreo ao mximo, enquanto aumentos no clcio anulam a produo e liberao de HPT. A secreo de HPT extremamente sensvel a variaes muito pequenas na concentrao de clcio, as quais levam a efeitos substanciais na taxa de sntese e liberao do hormnio. O receptor de clcio da membrana plasmtica, expresso pelas clulas da paratireide, detecta alteraes na concentrao de clcio extracelular. Esse receptor ativado por elevaes na concentrao de clcio e se acopla a vias intracelulares que nalmente levam inibio da secreo do hormnio (Fig. 17.2) e proliferao das clulas da paratireide. Alm da glndula paratireide, os receptores de clcio so expressos no rim, nas clulas C da tireide, no crebro e em outros

HPT Osso, rim

Fig. 17.2 Seqncia de eventos pela qual a concentrao do on clcio percebida pelo receptor de clcio da clula da paratireide. A ativao desse receptor eventualmente acoplada, atravs das vias intracelulares de transduo de sinal, inibio da secreo do hormnio da paratireide (HPT) e proliferao da clula da paratireide. (Reproduzido, com autorizao, de Taylor R: A new receptor for calcium ons. J NIH Res 1994;6:25.)

DISTRBIOS DAS PARATIREIDES E DO METABOLISMO DO CLCIO

Ncleo transcrio do gene HPT Clula da paratireide

413

RCa [Ca2+]i mRNA Ribossomo

Ca2+

84 1 1 6 6 29

84 Pr-pr-HPT (115 aminocidos) Retculo endoplasmtico Golgi 1 1 6

84 1 84 1 84 1 Grnulo secretor 84 1 HPT 84 1

Fig. 17.3 Eventos biossintticos na produo do hormnio da paratireide (HPT) no interior das clulas da paratireide. O gene pr-pr-HPT transcrito no seu RNAm, traduzido nos ribossomos em pr-pr-HPT (aminocidos 29 a +84). A pr-seqncia removida no interior do retculo endoplasmtico, levando ao pr-HPT (6 a +84). Um fragmento adicional de seis aminocidos removido no Golgi. O HPT maduro(1-84), liberado a partir do Golgi, armazenado nos grnulos secretores e liberado na circulao em condio de hipocalcemia. O receptor de clcio (RCa) capaz de detectar alteraes no clcio extracelular que afetam tanto a liberao de HPT quanto a transcrio do gene pr-pr-HPT. Concentraes elevadas de clcio extracelular tambm promovem a degradao intracelular de HPT. (Modicado e
reproduzido, com autorizao, de Habener JF et al.: Biosynthesis of parathyroid hormone. Recent Prog Horm Res 1977;33:249.)

(Fig. 17.6). Quando o clcio srico cai, o HPT rapidamente liberado e imediatamente promove a reabsoro de clcio no tbulo distal bem como na espessa poro ascendente medular da ala de Henle. O HPT tambm estimula a liberao do clcio a partir de uma reserva rapidamente intercambivel presente no osso. Essas aes servem para restabelecer os nveis normais de clcio srico. A ao renal do HPT rpida, ocorrendo minutos aps um aumento do hormnio. Entretanto, o efeito total do HPT no rim depende de vrios fatores. Quando a hipocalcemia est presente e o HPT se encontra elevado, a excreo de clcio urinrio baixa. Esse fato leva expresso total do efeito renal primrio de HPT, que aumentar a reabsoro de clcio renal. Quando os nveis de HPT se encontram altos no hiperparatireoidismo primrio, ocorre a hipercalcemia como resultado da maior mobilizao de clcio a partir do osso e do aumento da absoro de clcio intestinal. Esses eventos estimulam a liberao de clcio para o ltrado glomerular. Como mais clcio ltrado, mais excretado pela urina apesar dos altos nveis de HPT. Se a quantidade de clcio ltrada for normal ou baixa em um paciente com hiperparatireoidismo por causa de uma baixa ingesto alimentar de clcio ou da desmineralizao ssea , a excreo urinria de clcio poder ser normal ou at baixa. Por isso, pode haver considervel variabilidade na excreo de clcio entre os pacientes com hiperparatireoidismo. Se a funo renal estiver normal, a elevao crnica do HPT srico aumentar a produo renal de 1,25-(OH)2D. Esse hormnio esteride estimula a absoro tanto de clcio quanto de

Traador

Fase slida

Mecanismo de ao do hormnio da paratireide

Existem dois tipos de receptores de HPT. Os receptores do tipo 1 reconhecem o HPT e o peptdio relacionado com o hormnio da paratireide (PrHPT), sendo tambm chamado de receptor HPT-1. O receptor do tipo 2 especco para o HPT. O HPT e PrHPT (descrito mais adiante) se ligam ao receptor do tipo 1 atravs de resduos nos seus domnios aminoterminais. Essa parte da molcula tambm responsvel pela ativao da adenililciclase e produo do segundo mensageiro cAMP (Fig. 17.5). O receptor do tipo 1 tambm leva ao estmulo da atividade da fosfolipase C, gerando inositol trifosfato e diacilglicerol (Fig. 17.5). A ativao dessa via de transduo de sinal induz mobilizao do clcio intracelular e ativao da proteinocinase C em clulas respondedoras ao HPT e PrHPT. O receptor de HPT do tipo 2 expresso em tecidos-alvo de HPT no-clssicos (i. e., crebro, pncreas, testculo e placenta). Esse receptor no parece estar envolvido no equilbrio mineral, e o seu ligante natural pode ser um peptdio hipotalmico chamado peptdio tubuloinfundibular.

HPT Ac1 Amostra de soro que contm HPT intacto N

e

HPT Ac2

C Fragmentos de HPT

Ac1

Ac2

Molcula de HPT intacta

Efeitos do hormnio da paratireide

As concentraes sricas de clcio ionizado e fosfato reetem a transferncia total desses ons a partir dos ossos, trato GI e ltrado glomerular. O HPT e a 1,25-(OH)2D desempenham papis importantes na regulao do equilbrio de clcio e fosfato

Fig. 17.4 Representao esquemtica do princpio do ensaio de dois locais para o hormnio da paratireide (HPT), nesse caso a molcula inteira, o HPT(1-84) biointacto. O traador pode ser uma sonda luminescente ou o I125 no ensaio imunoquimioluminomtrico ou imunorradiomtrico, respectivamente. Dois diferentes anticorpos dirigidos contra regies especcas so usados (Ac1 e Ac2). O eptopo para Ac1 est na extremidade N-terminal, garantindo que apenas as espcies do hormnio que contm ambos os imunodeterminantes N e C-terminal/regio mdia sejam reconhecidas no ensaio.

414

CAPTULO 17
HPT

AC

Ge

R-HPT

G FLC PIP2

cAMP ATP Diacilglicerol Ativao da proteinocinase C 1,4,5-InsP3 Mobilizao do clcio intracelular

ocorre a mobilizao do clcio, resulta da dissoluo da matriz ssea e de alteraes no processo de remodelamento do osso. A resposta esqueltica inicial ao HPT ocorre nas prximas 2 a 3 h. Os efeitos posteriores levam vrias horas para se manifestar. Na sua ao inicial sobre o osso, o HPT aumenta a atividade osteoclstica e, portanto, a reabsoro ssea. Em seguida, estimula a formao ssea, pois os processos de reabsoro e formao esto acoplados. Nos hiperparatireoidismos primrio e secundrio, quando as taxas de produo de HPT so excessivas, pode ocorrer a perda ssea total durante o perodo, talvez porque, apesar de os processos de formao e reabsoro estarem acoplados, podem no ocorrer com 100% de ecincia.

Fig. 17.5 Vias de transduo de sinal ativadas pela ligao do hormnio da paratireide (HPT) no receptor HPT-1 (R-HPT) em uma clula-alvo. O HPT interage com o seu receptor. Essa interao estimula a ligao do trifosfato de guanosina na protena G estimuladora da adenilciclase Ge, que ativa a enzima. formado o monofosfato de adenosina cclico (cAMP). O HPT tambm aumenta a ativao da fosfolipase C (FLC) dependente de protena G, que catalisa a quebra do fosfolipdio da membrana 4,5-difosfato de fosfatidilinositol (PIP2). Essa quebra origina os segundos mensageiros trifosfato de inositol (1,4,5-InsP3) e diacilglicerol. O 1,4,5-InsP3 mobiliza o clcio intracelular, e o diacilglicerol ativa a proteinocinase C.

PEPTDIO RELACIONADO COM O HORMNIO DA PARATIREIDE

O PrHPT um peptdio de 141 aminocidos homlogo ao HPT na sua regio aminoterminal (Fig. 17.7) e reconhecido pelo receptor de HPT do tipo 1. Conseqentemente, apresenta efeitos sobre o osso e rim semelhantes aos do HPT; aumenta a reabsoro ssea e a excreo de fosfato, bem como diminui a excreo renal de clcio. O PrHPT secretado por clulas tumorais, tendo sido originalmente identicado como a causa da hipercalcemia de neoplasias malignas, uma sndrome que pode mimetizar o hiperparatireoidismo primrio (ver mais adiante). Diferentemente do HPT, exclusivamente produzido pelas clulas da paratireide, o PrHPT produzido por diversos tecidos, agindo principalmente como um fator de diferenciao e crescimento tissular em nvel local, e como um regulador do tnus do msculo liso. No desenvolvimento normal da cartilagem e do osso, o PrHPT estimula a proliferao dos condrcitos e inibe a mineralizao da cartilagem. Embries sem PrHPT no so viveis, apresentando anormalidades mltiplas no osso e na cartilagem. O PrHPT tambm parece ser responsvel pela regulao do desenvolvimento normal da pele, folculos pilosos, dentes e mama.

fosfato pelo intestino delgado (Fig. 17.6). O efeito precisa de pelo menos 24 h para se manifestar completamente e comea a restabelecer os nveis normais de clcio. A eucalcemia alcanada leva, em seguida, a uma diminuio da taxa secretora de HPT. Qualquer aumento na 1,25-(OH)2D serve para inibir a sntese posterior do HPT. O principal efeito do HPT no equilbrio do fosfato o de promover a sua excreo pela inibio do transporte de fosfato dependente de sdio nos tbulos proximal e distal. Acreditase que os nveis sricos de fosfato afetem diretamente as taxas de secreo de HPT. Entretanto, o mecanismo molecular desconhecido. A hipofosfatemia incrementa a converso da 25-(OH)D em 1,25-(OH)2D no rim, que atravs de seus efeitos intestinal e renal, promove a reteno de fosfato. A hiperfosfatemia inibe a produo de 1,25-(OH)2D (ver mais adiante), diminui o clcio srico por complex-lo e, por isso, tambm estimula indiretamente a secreo de HPT. O HPT igualmente aumenta a excreo urinria de bicarbonato por sua ao no tbulo proximal. Esse fato pode levar acidose tubular renal proximal. Tais respostas siolgicas ao HPT representam a base para a hipofosfatemia e acidose hiperclormica, comumente observadas em pacientes com hiperparatireoidismo. A desidratao tambm comum na hipercalcemia, de moderada a grave, de qualquer origem. Isso ocorre em razo do efeito da hipercalcemia na ao da vasopressina na espessa poro ascendente medular do rim. Os altos nveis de clcio impedem que, provavelmente por interagir com o receptor de clcio renal, a vasopressina endgena estimule a reabsoro de gua. Por isso, a hipercalcemia induz ao diabetes inspido nefrognico resistente vasopressina. Em conjunto com a 1,25-(OH)2D, o HPT aumenta a reabsoro ssea para restaurar a normocalcemia (ver mais adiante). Age no osso em duas etapas. Na primeira, mobiliza o clcio e fosfato rapidamente a partir de um compartimento em contato direto com os uidos extracelulares. A segunda etapa, quando

AUTO-AVALIAO
1. Descreva os tipos celulares da glndula paratireide. 2. Como a concentrao de albumina srica e o pH do sangue inuenciam a distribuio de clcio entre as fraes ionizada e ligada protena? 3. Que avanos ocorreram, nos imunoensaios de dois locais para o HPT, que afetam os pacientes urmicos? 4. Quais so as aes do HPT e da 1,25-(OH)2D no osso, rim e trato GI? 5. O que o PrHPT? Em que a sua ao se assemelha e difere da do HPT?

OSSO
O osso possui dois compartimentos. Na sua face externa, cortical ou osso compacto e constitui cerca de 80% da massa esqueltica. Abaixo do crtex, encontra-se o outro compartimento: osso trabecular ou esponjoso, que constitui cerca de 20% da mas-

DISTRBIOS DAS PARATIREIDES E DO METABOLISMO DO CLCIO

A Clcio ionizado baixo

415

Quatro glndulas paratireides

Inibio por retroalimentao (feedback) da sntese do HPT Clulas tubulares renais

HPT(1-84) liberado na circulao

Inibio por retroalimentao (feedback) da secreo de HPT Osso

Estimula a reabsoro de
clcio

Estimula a liberao de clcio a

partir do compartimento mineral sseo

Inibe a reabsoro de fosfato Estimula a produo de

1,25-(OH)2D

Estimula as clulas osteoblsticas Estimula a reabsoro ssea

por efeito indireto nos osteoclastos

Aumenta a degradao da matriz

ssea

Aumenta a reabsoro
intestinal de clcio B Fsforo srico baixo

Aumenta o clcio srico

Converso 25-(OH)D 1,25-(OH)2D

Libera o fosfato da
matriz

Aumenta a reabsoro
de fosfato

Fig. 17.6 Principais aes do hormnio da paratireide (HPT) e 1,25-(OH)2D na manuteno da homeostase do clcio e fosfato. (Modicado e reproduzido, com autorizao, de
Chandrasoma P, Taylor CE: Concise Pathology, 3a ed. Publicado originalmente por Appleton & Lange. Copyright 1998, The McGraw-Hill Companies, Inc.)

sa esqueltica. O osso trabecular constitudo de nas placas interconectadas, as trabculas, cobertas pelas clulas sseas. Os espaos desse favo irregular so preenchidos com medula ssea: ou com medula vermelha, na qual a hematopoiese ativa, ou com medula branca, constituda principalmente de gordura. Em virtude de sua relao de superfcie sobre volume

ser elevada e da atividade celular abundante, o osso trabecular remodelado mais rapidamente do que o osso cortical. Para entender o processo de remodelamento, importante conhecer um pouco sobre as clulas sseas. Os ostecitos so as clulas encontradas no seio da matriz ssea, comunicando e recebendo nutrientes atravs de um sistema

416

CAPTULO 17 das clulas do estroma da medula. Uma molcula da superfcie das clulas estromticas da medula, necessria diferenciao e ativao dos osteoclastos, conhecida como RANK-L ou o ligante para o receptor ativador do fator nuclear kappa B. O RANK-L se liga ao seu receptor RANK nos precursores dos osteoclastos e sinaliza para o interior da clula. Uma variedade de clulas, incluindo as da medula, produz um receptor chamariz secretado solvel, a osteoprotegrina (OPG), que se liga ao RANK-L, impedindo, dessa forma, a sua interao com RANK, e interrompendo a diferenciao e ativao dos osteoclastos (Fig. 17.8). Conforme os osteoclastos amadurecem, adquirem a capacidade de produzir enzimas especcas e nalmente se fundem para constituir a clula multinucleada madura. O processo de maturao acelerado por hormnios de reabsoro ssea, como o HPT e a vitamina D, provavelmente por meio dos seus efeitos no sistema RANK-L/OPG. Para reabsorver o osso, o osteoclasto mvel pousa sobre uma superfcie ssea e sela uma rea, formando um anel adesivo, no qual as integrinas celulares se ligam fortemente s protenas da matriz ssea (Fig. 17.9). Tendo isolado uma rea da superfcie ssea, o osteoclasto desenvolve sobre a superfcie uma estrutura de membrana plasmtica intensamente invaginada, chamada de borda pregueada, uma organela distinta, que, porm, age essencialmente como um imenso lisossomo, dissolvendo os minerais dos ossos secretando cido sobre a superfcie ssea isolada e, simultaneamente, fragmentando a matriz ssea pela secreo de colagenase e proteases catpticas. Os peptdios originados do colgeno apresentam ligaes cruzadas de piridinolina que podem ser pesquisadas na urina como medida das taxas de reabsoro ssea, a qual pode ser controlada de duas formas: pela regulao da formao de osteoclastos e pela regulao da atividade dos osteoclastos maduros. Os osteoclastos apresentam receptores para a calcitonina, mas no para o HPT ou para a 1,25-(OH)2D. O osteoblasto, ou clula formadora do osso, origina-se de um precursor mesenquimatoso do estroma da medula ssea.

Fig. 17.7 A seqncia aminoacdica do resduo de 34 aminocidos da poro N-terminal do peptdio relacionado com o hormnio da paratireide (HPT). Aminocidos idnticos aos do HPT so mostrados com bordas pretas. (Reproduzido, com autorizao, de Felig P et al. [editores]: Endocrinology and Metabolism, 3a ed., MacGraw-Hill, 1995.)

de canais haversianos. Agem como mecanorreceptores, detectando leses no osso e sinalizando para alteraes no remodelamento sseo. Em virtude de sua relao de superfcie sobre volume ser baixa, o osso cortical lentamente remodelado. O osteoclasto uma clula gigante multinucleada especializada na reabsoro ssea. Os osteoclastos so clulas diferenciadas em nvel terminal que se originam continuamente a partir de precursores hematopoiticos da linhagem monoctica e no se dividem. A formao de osteoclastos requer os fatores de crescimento hematopoiticos, como o fator estimulador das colnias dos macrfagos (M-CSF), e precisa de um sinal vindo

Clula estromtica osteoblstica OPG RANK-L OPG M-CSF RANK-L OPG Precursor de Oc RANK Pr-Oc RANK-L RANK
Diferenciao

Reabsoro ssea Oc quiescente M-CSF

At

iva

Fu

Oc ativo M-CSF

Fig. 17.8 Interaes clula a clula e molculas essenciais diferenciao e ativao do osteoclastos. Uma molcula da superfcie das clulas estromticas da medula, presente no osso osteoblstico, pode interagir com clulas precursoras osteoclsticas na medula ssea (derivadas de clulas da linhagem monoctica) atravs das suas molculas de membrana designadas RANK. Tal interao, na presena de M-CSF suciente, promove a diferenciao e fuso dessas clulas, eventualmente para formar osteoclastos maduros e capacitar os osteoclastos, de outra forma quiescentes, a promover a reabsoro ssea. Essas vias sofrem a interferncia da elaborao de uma molcula receptora secretada chamariz para RANK-L, conhecida como OPG, que bloqueia a ativao e diferenciao dos osteoclastos. (Oc, osteoclasto.) (Modicado e reproduzido, com autorizao, de Goltzman D: Osteolysis and cancer. J Clin Invest 2001;107:1219.)

DISTRBIOS DAS PARATIREIDES E DO METABOLISMO DO CLCIO

Calcitonina

417

K+ Na+

Na+-K+ ATPase Ncleo Ncleo

Ncleo cAMP Anidrase carbnica H2O + CO2 K+ Canais de Ca2+

Fosfatase cida resistente ao tartrato H+-K+ ATPase

H+ Integrina RGD Protena da matriz ssea pH ~ 4 Integrina Osso Borda pregueada RGD Protena da matriz ssea

Fig. 17.9 Viso esquemtica de um osteoclasto ativo. So mostrados os receptores de calcitonina, a borda pregueada bem como as enzimas e canais envolvidos na secreo de cido para a superfcie ssea. As integrinas so receptores que atravessam as membranas dos osteoclastos e se ligam a determinantes (RGD) das protenas da matriz ssea, como as bronectinas; so responsveis pela forte ligao dos osteoclastos superfcie ssea.
(Reproduzido, com autorizao, de Felig P et al. [editores]: Endocrinology and Metabolism, 3a ed., MacGraw-Hill, 1995.)

No osso em formao ativa, o osteoblasto uma clula alta e rolia, com aparelho de Golgi abundante. Na superfcie dos ossos em formao ativa, os osteoblastos so encontrados lado a lado, depositando matriz ssea atravs da secreo das protenas e proteoglicanos. A protena mais importante da matriz ssea o colgeno do tipo I, que constitui cerca de 90% da matriz ssea e depositado em camadas regulares, servindo como o esqueleto principal para o depsito de minerais. Existem vrios outros constituintes da matriz ssea, como a protena osteocalcina, que existe apenas nos ossos e dentes, e cujo nvel srico representa uma medida clnica da taxa de formao ssea. Aps depositar a matriz ssea, os osteoblastos fazem a sua mineralizao, depositando cristais de hidroxiapatita em um arranjo ordenado sobre as camadas de colgeno, para produzir o osso lamelar. O processo de mineralizao muito pouco conhecido, porm requer um suprimento adequado de clcio e fosfato extracelular, assim como da enzima fosfatase alcalina, secretada em grande quantidade pelos osteoblastos ativos. O remodelamento do osso ocorre em um ciclo ordenado, no qual o osso velho inicialmente absorvido e o novo osso , em seguida, depositado. O osso cortical remodelado a partir do seu interior por cones de corte (Fig. 17.10), grupos de osteoclastos que cavam tneis atravs do osso compacto, sendo seguidos por osteoblastos em la, delimitando os tneis e depositando um cilindro de material sseo novo em suas paredes, de modo que os tneis vo sendo progressivamente estreitados at que sobrem apenas os pequenos canais haversianos, atravs dos quais as clulas deixadas para trs, como ostecitos residentes, so alimentadas. No osso trabecular, o processo de remodelamento ocorre na superfcie (Fig. 17.11). Os osteoclastos inicialmente produzem uma lacuna, a qual, em seguida, preenchida com osso novo pelos osteoblastos. No adulto normal, esse ciclo leva cerca de 200 dias. Em cada regio de remodelamento, a reabsoro ssea

e formao do osso novo costumam ser intimamente acopladas, de modo que, quando o equilbrio sseo total for zero, a quantidade de osso novo formado ser precisamente equivalente de osso velho reabsorvido. Entretanto, esse grau de equilbrio breve. Dos 20 aos 30 anos, a massa ssea consolidada a partir de ganhos alcanados, durante a adolescncia, no crescimento e na deposio de minerais. Aps os 30 anos, comeamos lentamente a perder massa ssea. Ainda no se sabe exatamente como os osteoclastos e osteoblastos se comunicam para atingir a parceria que assegura um perfeito (ou quase perfeito) equilbrio sseo. Parece que os sinais importantes so locais e no sistmicos. Embora no tenham sido identicados com exatido, um candidato o RANK-L (descrito anteriormente), uma molcula presente na superfcie das clulas estromticas que se liga aos precursores dos osteoclastos e promove o seu desenvolvimento e diferenciao. O RANK-L tambm se liga ao RANK nos osteoclastos maduros, ligao que pode mediar a relao entre a formao ssea e a reabsoro ssea. O processo de remodelamento sseo no necessita em absoluto de hormnios sistmicos, mas sim de suprimento adequado de clcio e fosfato. Por exemplo, o osso normal em pacientes com hipoparatireoidismo. Entretanto, hormnios sistmicos usam a reserva do osso como uma fonte de minerais para a regulao da homeostase do clcio extracelular. Os osteoblastos apresentam receptores para o HPT e a 1,25-(OH)2D, diferentemente dos osteoclastos. Os osteoclastos isolados no respondem ao HPT nem vitamina D exceto na presena dos osteoblastos. Esse mecanismo de ligao garante que, quando a reabsoro ssea for ativada pelo HPT (p. ex., para fornecer clcio a m de reparar a hipocalcemia), a formao ssea tambm ser incrementada, tendendo a recuperar a massa ssea perdida.

Reabsoro (cone de corte)

Reverso

Formao (cone de fechamento)

Repouso

Fig. 17.10 Um cone de corte que remodela o osso cortical. (Reproduzido, com autorizao, de Felig P et al. [editores]: Endocrinology and Metabolism, 3a ed., McGraw-Hill, 1995.)

418

CAPTULO 17 Embora a sntese cutnea da vitamina D possa ser suciente para as nossas necessidades, as pessoas que vivem em clima setentrional podem se tornar decientes em vitamina D no nal dos meses de inverno, e o doente e invlido pode no receber exposio adequada luz solar. Por isso, recomendado que a dieta contenha 200 UI dirias de vitamina D para os indivduos de at 50 anos de idade, 400 UI dirias para aqueles entre 50 e 70 anos, e 600 UI dirias para os que tenham mais
Acetato

1. Recrutamento e ativao do osteoclasto

2. Reabsoro e recrutamento do osteoblasto

7-desidrocolesterol

3. Formao do osso pelo osteoblasto

Pele/UV 4. Ciclo de remodelamento completo Pr-vitamina D3 HO

Fig. 17.11 Etapas seqenciais do remodelamento do osso trabecular. (Reproduzido, com autorizao, de Felig P et al. [editores]:
Endocrinology and Metabolism, 3a ed., McGraw-Hill, 1995.)
Vitamina D3

CH3

Pele/temperatura

AUTO-AVALIAO
6. Descreva os dois compartimentos do osso. 7. Como controlada a reabsoro ssea pelos osteoclastos? 8. Qual o papel dos osteoblastos na formao ssea? Como esto ligadas as aes dos osteoblastos e osteoclastos?
CH2 HO Absoro intestinal

Circulao Fgado

Intestino

Vitamina D 25-hidrolase

25-hidroxi-vitamina D3 (25-OH-D3)

OH

VITAMINA D
A vitamina D , na verdade, um pr-hormnio produzido e metabolizado, em suas formas ativas, pelo corpo. Com a exposio a quantidades normais de luz solar, sintetizamos vitamina D suciente na pele para atender s nossas necessidades. A principal fonte natural de vitamina D na dieta se encontra no fgado de peixe, que ingere esteris irradiados por ultravioleta (do toplncton e zooplncton) e armazenam a vitamina D produzida em seu fgado.
CH2 HO 25-vitamina D 1-hidrolase 1,25-diidroxi-vitamina D3 (1,25-(OH)2-D3) Rim

OH

Fisiologia
O 7-deidrocolesterol, armazenado na epiderme, convertido em vitamina D (colecalciferol) pela luz ultravioleta (que tem comprimentos de onda entre 280 e 310 nm) (Fig. 17.12). Essa etapa envolve a quebra do anel B da estrutura do colesterol para produzir um secosteride; os hormnios que apresentam um ncleo de colesterol intacto (p. ex., o estrognio) so chamados de esterides.
CH2 HO OH

Fig. 17.12 A formao e ativao da vitamina D. (Reproduzido,

com autorizao, de Felig P et al. [editores]: Endocrinology and Metabolism, 3a ed., McGraw-Hill, 1995.)

DISTRBIOS DAS PARATIREIDES E DO METABOLISMO DO CLCIO de 70 anos. Nos EUA, o leite suplementado com 400 UI de vitamina D por quarto de galo. Os suprimentos alimentares de vitamina D consistem em vitaminas D2 (ergocalciferol) e D3 (colecalciferol). As vitaminas D2 e D3 so ativadas de forma semelhante dos seus metablitos ativos. A vitamina D formada na pele uma substncia lipoflica transportada ao fgado ligada albumina e a uma protena de ligao vitamina D (PLD) especca. No fgado, a vitamina D hidroxilada para produzir a 25-hidroxi-vitamina D (25-[OH]D) (Fig. 17.12). Esse processo, assim como a sntese cutnea da vitamina D, no intimamente regulado. A 25-(OH)D ainda fortemente lipoflica e transportada pela PLD no soro para os tecidos-alvo. O sangue contm a maior parte da 25-(OH)D do corpo. Por isso, um bom teste clnico para a decincia de vitamina D a avaliao do nvel srico de 25-(OH)D. O ltimo passo do processamento metablico na sntese do hormnio ativo acontece principalmente no rim. A converso de 25-(OH)D em 1,25-(OH)2D pela 25-(OH)D1-hidroxilase no crtex renal fortemente regulada. A sntese de 1,25-(OH)2D aumentada pelo HPT, ligando, portanto, intimamente a formao da 1,25-(OH)2D ao HPT no controle integrado da homeostase do clcio. A produo de 1,25-(OH)2D tambm estimulada pela hipofosfatemia e hipocalcemia. Por outro lado, a hipercalcemia, a hiperfosfatemia e o HPT diminudo reduzem a produo de 1,25-(OH)2D. Como um controle adicional, a 1,25-(OH)2D induz enzima 24-hidrolase, que cataboliza a 25-(OH)D e 1,25-(OH)2D, reduzindo, portanto, os seus nveis. O controle coordenado pelo HPT, pelos nveis de minerais no sangue e pelo suprimento de vitamina D bastante eciente. Os nveis de 1,25-(OH)2D se alteram muito pouco sobre uma grande variao das taxas de produo de vitamina D, porm respondem precisamente a alteraes na ingesto normal de clcio e fosfato.

419

Para demonstrar a interao do clcio com o fsforo, HPT e vitamina D, considere uma pessoa que passe de um estado de ingesto normal para baixa ingesto: de 1.200 mg para 300 mg/dia de clcio (o equivalente a suprimir trs copos de leite da dieta). A absoro total de clcio cai marcantemente, causando uma diminuio transitria do nvel srico de clcio. Esse fato ativa uma resposta homeosttica advinda de um aumento no HPT. O nvel elevado de HPT estimula a liberao do clcio do osso e a reteno de clcio pelo rim. Alm disso, o aumento no HPT, a queda no clcio e a concomitante queda no nvel srico de fosfato (tanto em razo da ingesto diminuda quanto da fosfatria induzida pelo HPT) ativam a sntese renal da 1,25-(OH)2D. A 1,25-(OH)2D aumenta a frao de clcio absorvida pelo intestino, elevando em seguida a sua liberao pelo osso e restabelecendo o nvel srico normal.

AUTO-AVALIAO
9. Como a vitamina D produzida a partir do 7-deidrocolesterol? 10. Onde a vitamina D armazenada? 11. Onde ocorre a etapa nal de ativao da vitamina D e como regulada? 12. Quais so as funes da vitamina D?

CLULAS PARAFOLICULARES CLULAS C

Anatomia e histologia
As clulas C da glndula tireide secretam o hormnio peptdico calcitonina. Constituem 0,1% ou menos da massa celular da tireide e esto distribudas nas partes centrais de seus lobos laterais, especialmente entre os teros superior e mdio dos lobos. As clulas C so clulas neuroendcrinas derivadas do corpo ultimobranquial, estrutura que se funde com a tireide. As clulas C so pequenas clulas em forma de fuso ou poligonais, distribudas por toda a tireide. Contm grnulos abundantes, mitocndrias e Golgi, podendo ser encontradas como clulas isoladas ou arrumadas em ninhos, cordes e camadas no interior do parnquima da tireide. Costumam ser observadas no interior dos folculos tireoidianos, so maiores do que as clulas foliculares e apresentam colorao positiva para a calcitonina.

Ao da vitamina D
O receptor da vitamina D um membro da superfamlia dos receptores de esterides, dos receptores nucleares que se ligam ao DNA. Aps se unir ao ligante, o receptor se acopla a regies estimuladoras em genes-alvo e regula diretamente a sua transcrio. Por isso, muitos dos efeitos da vitamina D envolvem nova sntese do RNA e protena. Embora diversos metablitos da vitamina D sejam reconhecidos pelo receptor, a 1,25-(OH)2D possui uma anidade cerca de 1.000 vezes maior do que a 25-(OH)D. Os rgos-alvo primrios para a 1,25-(OH)2D so o intestino e osso. A ao mais essencial da 1,25-(OH)2D estimular o transporte intestinal de clcio. Embora o clcio possa ser absorvido passivamente atravs de uma via paracelular, em caso de ingesto de baixos nveis de clcio, o transporte ativo ocorre atravs das clulas epiteliais do intestino em um processo regulado pela 1,25-(OH)2D, a qual tambm induz ao transporte ativo de fosfato, porm a absoro passiva domina esse processo, e o efeito total da 1,25-(OH)2D pequeno. No osso, a 1,25-(OH)2D regula diversas funes osteoblsticas. A decincia de vitamina D leva ao raquitismo, um defeito na mineralizao. Entretanto, esse defeito ocorre principalmente pela diminuio da liberao de clcio e fosfato para os locais de mineralizao. A 1,25-(OH)2D tambm estimula os osteoclastos a reabsorverem osso, liberando clcio para manter a sua concentrao extracelular, o que resulta provavelmente da ativao da via de sinalizao RANK-L/RANK atravs da 1,25-(OH)2D.

Fisiologia
A calcitonina um hormnio peptdico de 32 aminocidos com um anel dissulfdrico aminoterminal de sete membros e uma prolinamida carboxiterminal (Fig. 17.13). O processamento diferencial do gene da calcitonina pode levar produo de calcitonina pelas clulas C ou do peptdio relacionado com o gene da calcitonina pelos neurnios. Embora o peptdio relacionado com o gene da calcitonina apresente efeitos cardiovasculares e neurolgicos em doses farmacolgicas, a funo do peptdio na siologia normal desconhecida. Os tumores das clulas C podem liberar ambos os peptdios. A hipercalcemia estimula a liberao de calcitonina por meio da ativao dos receptores de clcio nas clulas C. Alteraes

420

CAPTULO 17
Calcitonina humana NH2 1 10 20

O C H 2N

30

Fig. 17.13 Seqncia de aminocidos da calcitonina humana, demonstrando suas caractersticas bioqumicas, tais como uma ponte dissulfdrica aminoterminal e uma prolinamida carboxiterminal.

substanciais no clcio srico so normalmente necessrias para modular a liberao de calcitonina. No se sabe se pequenas alteraes siolgicas no clcio srico, que modiquem rapidamente a secreo de HPT, causam alteraes signicativas nos nveis de calcitonina. Os hormnios GI colecistocinina e gastrina tambm estimulam a secreo de calcitonina. A secreo de calcitonina in vivo avaliada pela medio de seus nveis sricos atravs de um radioimunoensaio de dois locais. A calcitonina se eleva tipicamente a nveis muito altos em pacientes com carcinoma medular da tireide.

FISIOPATOLOGIA DE DISTRBIOS SELECIONADOS DO METABOLISMO DO CLCIO

HIPERPARATIREOIDISMOS PRIMRIO E SECUNDRIO
Etiologia
O hiperparatireoidismo primrio ocorre por causa da produo autnoma excessiva e liberao de HPT pelas glndulas paratireides. A prevalncia do hiperparatireoidismo de aproximadamente 1:1.000 nos EUA, e a incidncia da doena aumenta com a idade. O grupo de pacientes mais freqentemente afetado o de mulheres aps a menopausa. O hiperparatireoidismo primrio pode ser causado por qualquer um dos seguintes motivos: adenoma, carcinoma ou hiperplasia difusa (Quadro 17.1). Os adenomas da clula principal constituem a causa principal, contribuindo para quase 85% dos casos. A grande maioria dos adenomas da paratireide ocorre esporadicamente e solitria. A hiperplasia da paratireide se refere ao aumento ou anormalidade das quatro glndulas. Em formas atpicas de hiperplasia, apenas uma glndula pode estar aumentada, porm as outras trs glndulas apresentam, tipicamente, pelo menos discretas anormalidades microscpicas, como aumento de celularidade e reduo do contedo de gordura. A distino entre hiperplasia e adenomas mltiplos difcil e geralmente requer o exame das quatro glndulas. As caractersticas importantes para julgar se uma glndula normal ou no so o seu tamanho, peso e caractersticas histolgicas. A hiperplasia da paratireide pode ser parte das neoplasias endcrinas mltiplas (NEM), sndromes dominantes autossmicas (Quadro 17.2). Em pacientes com NEM-I, causadas por mutaes no gene NEMI, que codica o produto protico Quadro 17.1 Causas de hiperparatireoidismo primrio
Adenomas solitrios Hiperplasia Adenomas mltiplos Carcinoma 80 a 85% 10% 2% 2 a 5%

Aes da calcitonina
A calcitonina interage com receptores no rim e nos ossos. Essa interao estimula a atividade da adenililciclase e gerao de cAMP (como mostrado na Fig. 17.5 para o HPT). No rim, os receptores de calcitonina esto localizados na poro ascendente cortical da ala de Henle, enquanto os seus receptores nos ossos so encontrados nos osteoclastos. A principal funo da calcitonina abaixar o clcio srico, e esse hormnio rapidamente liberado em resposta hipercalcemia. A calcitonina inibe a reabsoro ssea osteoclstica e rapidamente bloqueia a liberao de clcio e fosfato a partir dos ossos. Esse ltimo efeito ocorre minutos aps a administrao de calcitonina. Tais efeitos levam nalmente a uma queda dos nveis sricos de clcio e fosfato. A calcitonina age diretamente nos osteoclastos e bloqueia a reabsoro ssea induzida por hormnios, como o HPT e a vitamina D. A potncia da calcitonina depende da taxa bsica de reabsoro ssea. A calcitonina tambm tem um efeito modesto no rim, produzindo fosfatria branda. Com a administrao prolongada de calcitonina, ocorre um escape dos seus efeitos. A importncia total da calcitonina na manuteno da homeostase de clcio no est clara. As concentraes sricas de clcio so normais em pacientes aps tireoidectomia, que remove todas as clulas C ativas.

AUTO-AVALIAO
13. Quais so as funes da calcitonina? 14. Qual o efeito da tireoidectomia no clcio srico?

DISTRBIOS DAS PARATIREIDES E DO METABOLISMO DO CLCIO Quadro 17.2 Caractersticas clnicas das sndromes da neoplasia endcrina mltipla
NEM-I Tumores benignos da paratireide (muito comuns) Tumores pancreticos (benignos ou malignos) Gastrinoma Insulinoma Glucagonoma, PIVoma (ambos raros) Tumores da pituitria Secretores do hormnio de crescimento Secretores de prolactina Secretores de ACTH Outros tumores: lipomas, carcinides bem como adenomas da supra-renal e tireide NEM-IIa Carcinoma medular da tireide Feocromocitoma (benigno ou maligno) Hiperparatireoidismo (incomum) NEM-IIb Carcinoma medular da tireide Feocromocitoma Neuromas da mucosa, ganglioneuromas Hbito marfanide Hiperparatireoidismo (muito raro)
PIV, peptdio intestinal vasoativo; ACTH, hormnio adenocorticotrco.

421

de clcio e vitamina D (ver mais adiante). Em pacientes com insucincia renal crnica, existem diversos fatores que contribuem para o aumento, em geral signicativo, das glndulas paratireides, tais como a produo diminuda de 1,25-(OH)2D, absoro de clcio intestinal reduzida, resistncia esqueltica ao HPT e reteno renal de fosfato.

Patognese
A secreo de HPT no hiperparatireoidismo primrio excessiva, considerando o nvel de clcio srico. Em nvel celular, ocorrem um aumento na massa celular bem como um defeito na secreo. Esse ltimo caracterizado pela sensibilidade reduzida da secreo de HPT supresso pela concentrao srica de clcio. Tal defeito regulador qualitativo mais comum do que a secreo verdadeiramente autnoma. Por isso, as glndulas paratireides dos pacientes com hiperparatireoidismo primrio mostram-se tipicamente aumentadas e, in vitro, demonstram um deslocamento para a direita no seu ponto ideal para a secreo de clcio (Fig. 17.14). Mas, ainda no se sabe como esses dois defeitos potenciais interagem na patognese da doena. Os defeitos genticos responsveis pelo hiperparatireoidismo primrio tm recebido considervel ateno. Os genes que regulam o ciclo celular so considerados importantes na patognese de um subgrupo signicativo de tumores da paratireide. O gene ADRP1 (adenoma de rearranjo da paratireide), cujo produto uma ciclina D1, tem sido implicado no desenvolvimento dos tumores da paratireide e na patognese de diversos tumores malignos (linfomas da clula B, cnceres da mama e pulmo, bem como cnceres da clula escamosa da cabea e pescoo). As ciclinas so protenas reguladoras do ciclo celular. O gene ADRP1 est localizado no brao longo

menina, ocorre alta penetrncia do hiperparatireoidismo, que afeta at 95% dos pacientes. Quando suas glndulas so examinadas em nvel microscpico, geralmente so observadas anormalidades nas quatro glndulas. O hiperparatireoidismo recorrente, mesmo aps uma cirurgia inicialmente bem-sucedida, comum nesses pacientes. O hiperparatireoidismo tambm ocorre na NEM-IIa e NEM-IIb, embora em freqncia bem menor na NEM-IIa (cerca de 20%) e raramente na NEM-IIb. O hiperparatireoidismo familiar, sem outras caractersticas da NEM, envolve normalmente as quatro glndulas. Existe um risco aumentado da cncer de paratireide nessas famlias. Algumas famlias com hiperparatireoidismo isolado apresentam mutaes na menina, sendo consideradas variantes allicos do NEMI. O carcinoma da paratireide uma malignidade rara, porm o diagnstico deve ser considerado em um paciente com hipercalcemia grave e massa cervical palpvel. No ato cirrgico, os cnceres so mais rmes que os adenomas, sendo mais comumente encontrados associados a estruturas adjacentes. Algumas vezes, difcil distinguir entre carcinomas e adenomas da paratireide em termos histopatolgicos. A invaso vascular ou capsular por clulas tumorais um bom indicador de malignidade, porm essas caractersticas nem sempre esto presentes. Em muitos casos, recorrncias locais ou metstases a distncia do fgado, pulmo ou osso so os achados clnicos que sustentam esse diagnstico. Os pacientes com a sndrome do tumor mandibular-hiperparatireoidismo apresentam mutaes germinativas no gene HRPT2, que codica a protena parabromina. Aproximadamente 20% dos pacientes com tal sndrome desenvolvem cncer da paratireide. Alm disso, mutaes em HRPT2 tambm tm sido encontradas no hiperparatireoidismo isolado familiar e nos cnceres espordicos da paratireide. O hiperparatireoidismo secundrio leva hiperplasia glandular difusa resultante de um defeito externo s paratireides. O hiperparatireoidismo secundrio em pacientes com funo renal normal pode ser observado em estados de decincia grave

100 Liberao de HPT (% do mximo)

Hiperplasia 1 Adenoma

80

60 Ponto ideal 40

20

0,5

1,0 [Ca2+], mmol/l

1,5

2,0

Fig. 17.14 Secreo de HPT in vitro por clulas da paratireide de pacientes com adenomas e hiperplasia da tireide. O ponto ideal para a secreo a concentrao de clcio na qual a liberao de HPT suprimida em 50%. Esse est deslocado para a direita na maioria dos adenomas da paratireide quando comparados aos tecidos normais, nos quais o ponto ideal de aproximadamente 1,0 mmol/ de clcio ionizado. (Reproduzido, com autorizao, de
Brown EM et al.: Dispersed cells prepared from humam parathyroid glands: distinct calcium sensitivity of adenomas vs primary hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 1978;46:267.)

422

CAPTULO 17
HPT regio codificadora HPT regio codificadora HPT regio codificadora

Quebra 5 HPT regio flanqueadora

5 HPT regio flanqueadora

Quebra ADRP1 ADRP1

5 HPT regio flanqueadora ADRP1

Normal

Inverso

Fig. 17.15 Rearranjo gentico proposto para o cromossomo 11 em um subgrupo de adenomas espordicos da paratireide. Uma inverso na seqncia do DNA, prxima ao centrmero do cromossomo 11, posiciona a regio reguladora 5 do gene HPT (tambm localizado no cromossomo 11) ao lado do gene ADRP1, cujo produto est envolvido no controle do ciclo celular. Esse fato faz com que o gene ADRP1 que sob o controle das seqncias reguladoras do HPT, que presumivelmente estariam fortemente ativas nas clulas da paratireide. (Modicado e reproduzido, com autorizao, de Arnold A:
Molecular genetics of parathyroid gland neoplasia. J Clin Endocrinol Metb 1993;77:1109.)

do cromossomo 11 assim como o gene que codica o HPT. A anlise do DNA do tumor da paratireide sugere a ocorrncia de um evento de inverso cromossmica que leva justaposio do domnio regulador 5 do gene HPT frente do gene ADRP1 (Fig. 17.15). Considerando que as seqncias reguladoras do gene HPT so responsveis pela transcrio especca da clula, essa inverso foi inicialmente postulada como causadora de superproduo clula-especca do produto do gene ADRP1 pela paratireide. Um excesso de ciclina aumentaria o potencial proliferativo das clulas que apresentassem essa inverso e, aps o tempo necessrio, levaria a um excesso de HPT. Um modelo murino transgnico, no qual a ciclina D1 esteja superexpressa no tecido da paratireide sob o controle do promotor do gene HPT, fornece evidncias para esse mecanismo patogentico do hiperparatireoidismo primrio. O gene responsvel pela sndrome NEM-I (NEM1), que produz a substncia protica menina, foi identicado em 1997. Acredita-se que ele age como um gene supressor de tumor. Considerando a hiptese de dois sinais da oncognese, os pacientes com a NEM-I herdam um alelo NEMI anormal ou inativo de um dos pais. Esse defeito germinativo estar presente em todas as clulas. Durante a vida ps-natal, o outro alelo MEN1 em uma clula da paratireide, por exemplo, poder sofrer mutao ou deleo espontnea. Se essa segunda mutao conferir uma vantagem no crescimento das clulas descendentes, ocorrer uma proliferao clonal das clulas possuidoras da segunda mutao e, eventualmente, ir se originar um tumor. Em aproximadamente 25% dos adenomas benignos familiares da paratireide, ocorre uma perda allica do DNA no cromossomo 11, onde o gene MEN1 est localizado.

A menina se localiza no ncleo, onde se liga ao fator de transcrio JunD in vitro e interrompe a transcrio. O papel da menina na siologia normal e os mecanismos pelos quais ela promove a formao de tumores na pituitria, no pncreas e nas glndulas paratireides so desconhecidos. Camundongos com deleo dirigida de ambos os genes que codicam o homlogo murino de menina (ou Men1) morrem no tero. Os camundongos heterozigotos para a deleo de Men1 sobrevivem, porm desenvolvem tumores nas ilhotas do pncreas, no crtex da supra-renal e nas glndulas paratireide, tireide e pituitria conforme envelhecem, servindo como um modelo para a sndrome NEM-I. Encontra-se disponvel um teste gentico para detectar mutaes no gene NEM1, de modo que possam ser feitos o controle apropriado do caso e o aconselhamento gentico. O hiperparatireoidismo, tanto na NEM-IIa quanto na NEM-IIb, causado por mutaes na protena RET. Est claro que a RET desempenha um papel importante na patognese dos outros tumores endcrinos nessas sndromes assim como no carcinoma medular familiar da tireide (ver mais adiante). Mas, ainda no foi elucidado como as mutaes em RET alteram o crescimento da clula da paratireide ou secreo de HPT.

Manifestaes clnicas
O hiperparatireoidismo pode se apresentar em diversas formas. Os pacientes com essa doena podem ser verdadeiramente assintomticos, e o seu diagnstico deve ser feito atravs de testes laboratoriais de seleo. Outros pacientes podem apresentar complicaes esquelticas ou nefrolitase. Como o

DISTRBIOS DAS PARATIREIDES E DO METABOLISMO DO CLCIO clcio afeta o funcionamento de quase todos os sistemas orgnicos, os sinais e sintomas de hipercalcemia so multiformes (Quadro 17.3). Conforme a natureza das queixas, pode-se suspeitar de que o paciente com hiperparatireoidismo primrio esteja com um distrbio psiquitrico, malignidade ou, menos freqentemente, doena granulomatosa, como a tuberculose ou sarcoidose. O hiperparatireoidismo um distrbio crnico no qual o excesso de HPT persistente e a hipercalcemia podem produzir uma sintomatologia crescente, especialmente sintomas relacionados com clculos renais e perda de massa ssea. Os clculos recorrentes que contm fosfato de clcio ou oxalato de clcio aparecem em cerca de 10 a 15% dos pacientes com hiperparatireoidismo primrio. A nefrolitase pode ser complicada pela obstruo do trato urinrio, por infeco e pela insucincia renal progressiva. Os pacientes com excesso signicativo de HPT podem apresentar reposio ssea aumentada e perda progressiva dos minerais dos ossos, especialmente nas mulheres aps a menopausa, o que ir se reetir Quadro 17.3 Sinais e sintomas do hiperparatireoidismo primrio
Sistmicos Fraqueza Fadiga fcil Perda de peso Anemia Anorexia Prurido Calcicaes ectpicas Neuropsiquitricos Depresso Concentrao fraca Dcit de memria Neuropatia sensorial perifrica Neuropatia motora Fraqueza muscular proximal e generalizada Ocular Ceratopatia em forma de faixa Cardacas Intervalo QT abreviado Hipertenso Renais Clculos Poliria, polidipsia Acidose metablica Dcit de concentrao Nefrocalcinose Esquelticas Osteopenia Fraturas patolgicas Tumores pardos do osso Dor ssea Gota Pseudogota Condrocalcinose Ostete brosa cstica GI lcera pptica Pancreatite Priso de ventre Nuseas Vmitos

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na reabsoro subperistea, osteoporose (em especial do osso cortical) e at fraturas patolgicas. Entretanto, mensurvel proporo de pacientes com hiperparatireoidismo primrio assintomtica. Esses pacientes podero no apresentar deteriorao clnica, se o seu hiperparatireoidismo for monitorado em vez de ser tratado cirurgicamente. Como difcil a identicao precisa desses pacientes, aconselha-se um acompanhamento regular quando for feito o diagnstico de hiperparatireoidismo. Minoria de pacientes assintomticos apresenta deteriorao esqueltica ou renal, o que representaria uma indicao cirrgica. As caractersticas radiolgicas do hiperparatireoidismo primrio so causadas pelos efeitos crnicos do excesso de HPT nos ossos e rins. Essas incluem a reabsoro subperistea (em maior evidncia nas clavculas e falanges distais), perda generalizada de massa ssea e os caractersticos, porm atualmente raros, tumores pardos. Em casos raros, a osteosclerose pode resultar da ao do excesso de HPT sobre os ossos. As chapas abdominais podem evidenciar nefrocalcinose ou nefrolitase. O diagnstico diferencial completo da hipercalcemia deve ser considerado em todos os pacientes com essa anormalidade (Quadro 17.4). O hiperparatireoidismo primrio responsvel pela maior parte dos casos de hipercalcemia no cenrio dos pacientes externos. O diagnstico de hiperparatireoidismo primrio conrmado por pelo menos duas avaliaes simultneas de clcio e HPT intacto. Uma quantidade elevada ou inapropriadamente normal de HPT no caso de hipercalcemia a principal caracterstica para o estabelecimento do diagnstico de hiperparatireoidismo primrio (Quadro 17.5). Os pacientes com hiperparatireoidismo secundrio podem apresentar nveis de clcio normais ou subnormais (ver mais adiante). Se a funo renal estiver normal, o fosfato srico tambm dever se encontrar reduzido. Embora o HPT srico se mostre elevado, o estado de desmineralizao do osso e a decincia crnica de vitamina D se combinam para produzir baixa carga ltrada de clcio. Por isso, a excreo de clcio pela urina Quadro 17.4 Diagnstico diferencial de hipercalcemia
Hiperparatireoidismo primrio Adenoma Carcinoma Hiperplasia Hipercalcemia hipocalcirica familiar (benigna) Hereditria: mutaes no receptor de clcio Adquirida: auto-anticorpos que inibem o receptor de clcio Hipercalcemia associada a malignidades Tumores slidos (a maioria com excesso de produo do peptdio relacionado com o hormnio da paratireide) Mieloma mltiplo Leucemia e linfoma da clula T do adulto Outros linfomas Tirotoxicose Drogas Tiazidas Ltio Intoxicao por vitaminas D ou A Doenas granulomatosas Sarcoidose Tuberculose Histoplasmose (e outras doenas fngicas) Sndrome do leite-lcalis Insucincia da supra-renal

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CAPTULO 17

Quadro 17.5 Achados laboratoriais na hipercalcemia de vrias causas

Ca2+ srico Hiperparatireoidismo primrio Hipercalcemia associada a malignidades Hipercalcemia hipocalcirica familiar (benigna) Hipercalcemia dependente de vitamina D PO4 3 srico , N , N N N, HPT intacto ND N, 3 PrHPT N, ND 2 ND ND 1,25 (OH)D srico N, N, N N, 4 Ca2+ urinrio N, 1

N, normal; ND, no-detectvel; HPT, hormnio da paratireide; PrHPT, peptdio relacionado com o hormnio da paratireide. 1Tambm pode estar baixo, conforme a carga ltrada de clcio. 2Nos 70 a 80% de pacientes com cncer e com uma base humoral para a hipercalcemia. 3Elevaes brandas no HPT tm sido observadas em alguns pacientes. 4A 1,25-(OH) D pode no estar marcantemente elevada em pacientes com intoxicao por vitaminas D ou D . 2 2 3

geralmente muito baixa. O nvel de 25-(OH)D tambm se encontra reduzido ou indetectvel nos estados de decincia de vitamina D por causas diversas.

HIPERCALCEMIA HIPOCALCIRICA FAMILIAR BENIGNA

Etiologia
Em uma subpopulao de pacientes com hipercalcemia assintomtica, o diagnstico de hipercalcemia hipocalcirica familiar (benigna) deve ser considerado. Os idivduos com essa condio apresentam nveis sricos tipicamente elevados de clcio e magnsio, bem como nveis de HPT normais ou levemente aumentados. Tal distrbio herdado de forma autossmica dominante. Em famlias com essa forma de hipercalcemia benigna, so observadas raras ocorrncias de hiperparatireoidismo primrio neonatal grave. Na maioria das famlias estudadas, a hipercalcemia hipocalcirica familiar causada por mutao pontual no gene do receptor sensvel ao clcio da paratireide. Os indivduos com hipercalcemia benigna apresentam tipicamente uma cpia nica do gene receptor de clcio mutado. As crianas com hiperparatireoidismo neonatal grave, em geral como resultado da consanginidade, costumam herdar duas cpias dos genes do receptor de clcio mutado.

fato produz nveis de HPT inapropriadamente normais ou levemente elevados. No rim, as concentraes sricas de clcio tambm so detectadas (inapropriadamente) como baixas, e o clcio retido. Esse fato leva hipocalciria tpica de tal condio. Conforme a dosagem do gene mutante, os sintomas clnicos tendem a ser brandos na hipercalcemia hipocalcirica familiar e graves, podendo levar morte, no hiperparatireoidismo neonatal.

Manifestaes clnicas
Os pacientes com hipercalcemia hipocalcirica familiar apresentam elevaes assintomticas persistentes do clcio srico. Entretanto, no sofrem as conseqncias da disfuno do rgo terminal, caracterstica do hiperparatireoidismo. Esses indivduos so poupados da nefrolitase, perda de massa ssea, hipertenso e disfuno renal que podem ocorrer em pacientes com hiperparatireoidismo primrio. Os indivduos com hipercalcemia hipocalcirica familiar no so beneciados pela paratireoidectomia. A sua hipercalcemia no desaparece aps a cirurgia, a menos que seja realizada uma paratireoidectomia total. A cirurgia no recomendada por ser a condio benigna. Por outro lado, as crianas com hiperparatireoidismo neonatal apresentam hipercalcemia marcante, elevaes signicativas no nvel srico de HPT, desmineralizao ssea ao nascer, hipotonia e falha profunda no desenvolvimento. Essas crianas precisam sofrer paratireoidectomia total imediata, enquanto recm-natas, para sobreviver. No paciente com hipercalcemia assintomtica, deve ser obtida cuidadosa histria familiar com a inteno de documentar a hipercalcemia ou ocorrncia de paratireoidectomias malsucedidas em outros membros da famlia. O clcio urinrio e a excreo de creatinina devem ser avaliados, para descartar a hipercalcemia hipocalcirica familiar. Nessa condio, os nveis de clcio urinrio se encontram tipicamente baixos e quase sempre inferiores a 100 mg/24 h (Quadro 17.5). A razo de depurao clcio-creatinina geralmente inferior a 0,01. Testes genticos no esto disponveis para essa condio, pois as mutaes responsveis por ela cam dispersas ao longo do gene do receptor de clcio, bastante longo. Os anticorpos dirigidos contra o receptor de clcio tm sido implicados nos distrbios da secreo de HPT. Os auto-anticorpos que bloqueiam o receptor de clcio tm sido identicados em pacientes com hipercalcemia, e os auto-anticorpos que estimulam o receptor, na hipocalcemia.

Patognese
O receptor sensvel ao clcio, um membro da superfamlia dos receptores acoplados protena G, altamente expresso na glndula paratireide e no rim. Na paratireide, a molcula atua na deteco de alteraes da concentrao de clcio srica ambiente e, portanto, ajusta a taxa de secreo de HPT. No rim, o receptor de clcio ajusta o nvel de excreo de clcio pela urina, baseado na sua percepo da concentrao srica de clcio. Na hipercalcemia hipocalcirica familiar e no hiperparatireoidismo neonatal, a habilidade para detectar o clcio srico est ausente tanto no rim quanto na paratireide. A hipercalcemia hipocalcirica familiar ocorre em razo de uma reduo parcial e no caso do hiperparatireoidismo neonatal, de uma reduo marcante na habilidade para perceber o clcio extracelular. As clulas principais da paratireide percebem erroneamente o clcio srico como baixo, levando secreo de HPT, quando esta deveria ser suprimida (Fig. 17.2). Tal

DISTRBIOS DAS PARATIREIDES E DO METABOLISMO DO CLCIO

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AUTO-AVALIAO
15. Qual a causa mais comum do hiperparatireoidismo primrio? 16. Qual a ocorrncia do hiperparatireoidismo nas sndromes da neoplasia endcrina mltipla? 17. Em que condies ocorre o hiperparatireoidismo secundrio? Que sinais e sintomas o distinguem do hiperparatireoidismo primrio? 18. Quais so os sinais e sintomas do hiperparatireoidismo primrio? Como o hiperparatireoidismo primrio pode ser distinguido da hipercalcemia hipocalcirica familiar? Qual o mecanismo responsvel por essa diferena?

clcio srico e nvel reduzido de HPT intacto (Quadro 17.5). Na maior parte dos tumores slidos, o nivel srico de PrHPT mostra-se elevado. Tais achados, juntamente com as diferenas na apresentao clnica, geralmente estabelecem a diferenciao, relativamente fcil, entre essa sndrome e o hiperparatireoidismo primrio.

AUTO-AVALIAO
19. Que tumores costumam levar hipercalcemia? 20. Quais so os mecanismos pelos quais um tumor pode causar hipercalcemia? 21. Quais so os sinais e sintomas clnicos da hipercalcemia das neoplasias malignas?

HIPERCALCEMIA DAS NEOPLASIAS MALIGNAS

Etiologia
A hipercalcemia ocorre em aproximadamente 10% das malignidades, sendo mais comumente encontrada nos tumores slidos, particularmente nos carcinomas da clula escamosa (p. ex., pulmo, esfago), carcinoma renal e carcinoma da mama. A hipercalcemia ocorre em cerca de 33% dos pacientes com mieloma mltiplo, porm rara em linfomas e leucemias.

HIPOPARATIREOIDISMO E PSEUDOHIPOPARATIREOIDISMO
Etiologia
O clcio srico total, medido no ensaio clnico, inclui a contribuio das formas de clcio ionizadas, ligadas protena e complexadas. Entretanto, deve-se saber que os sintomas de hipocalcemia ocorrero apenas se a frao de clcio ionizada estiver reduzida. Alm disso, apenas os pacientes com baixos nveis de clcio ionizado devero ser avaliados para a possibilidade de distrbio hipocalcmico. Uma causa comum da reduo de clcio total no sangue a hipoalbuminemia. Uma baixa albumina srica reduz apenas o clcio ligado protena e no frao ionizada. Por isso, tais pacientes no precisam ser avaliados em busca de distrbios minerais. Para determinar se o paciente hipoalbuminmico possui um nvel de clcio ionizado baixo, tal parmetro pode ser medido diretamente. Se esse teste laboratorial no estiver disponvel de imediato, uma alternativa racional corrigir o clcio srico total pela albumina srica baixa, o que feito ajustando o clcio srico em 0,8 mg/dl para cima, para cada 1 g/dl de reduo na albumina srica. Essa simples correo costuma levar o clcio srico para o seu nvel normal. O diagnstico diferencial de um clcio ionizado baixo longo (Quadro 17.6). A hipocalcemia pode resultar da secreo reduzida de HPT, causada pelo hipoparatireoidismo ou pela hipomagnesemia. Ela tambm pode ser causada por diminuio de resposta do rgo terminal ao HPT apesar dos nveis adequados ou at excessivos do hormnio, chamada de pseudo-hipoparatireoidismo. Todas as formas de hipoparatireoidismo so raras (Quadro 17.7). A maior parte dos casos resultado de traumatismo inadvertido, remoo ou desvascularizao das glndulas paratireides durante a cirurgia da tireide ou paratireide. A incidncia do hipoparatireoidismo ps-operatrio (faixa de 0,2 a 30%) depende da extenso da cirurgia antecedente e habilidade do cirurgio em identicar o tecido da paratireide normal e preservar o suprimento sanguneo. A hipocalcemia ps-operatria pode ser transitria ou permanente. Alguns pacientes tambm podem car com a reserva da paratireide diminuda. Uma variedade de causas, alm das complicaes ps-cirrgicas, pode produzir um estado absoluto ou relativo de decincia

Patognese
Os tumores slidos produzem hipercalcemia secretando o PrHPT, cujas propriedades foram descritas anteriormente. Essa a hipercalcemia humoral, que mimetiza o hiperparatireoidismo primrio e resulta de aumento difuso na reabsoro ssea induzida pelos altos nveis de PrHPT circulantes e exacerbada pela propriedade do PrHPT em reduzir a excreo renal de clcio. O mieloma mltiplo produz hipercalcemia atravs de um outro mecanismo; as clulas do mieloma induzem reabsoro ssea local ou ostelise na medula ssea provavelmente pela liberao de citocinas com essa propriedade, como a interleucina-1 e o fator de necrose tumoral. Em casos raros, os linfomas produzem hipercalcemia humoral atravs da secreo de 1,25-(OH)2D. Por m, embora diversos pacientes hipercalcmicos apresentem metstases sseas, elas podem no contribuir diretamente para a patognese da hipercalcemia.

Manifestaes clnicas
Diferentemente dos pacientes com hiperparatireoidismo primrio, que costumam apresentar sintomas mnimos, os pacientes com hipercalcemia das neoplasias malignas se mostram francamente doentes. A hipercalcemia normalmente ocorre em estado de malignidade avanada a sobrevivncia mdia dos pacientes hipercalcmicos de apenas 6 semanas , e o tumor quase invariavelmente bvio. Alm disso, a hipercalcemia costuma ser grave e sintomtica, com nuseas, vmitos, desidratao, confuso ou coma. Bioquimicamente, a hipercalcemia das neoplasias malignas caracteriza-se por diminuio no

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CAPTULO 17 Auto-anticorpos contra os tecidos da supra-renal e paratireide so encontrados na maioria desses pacientes. Eventualmente, outras glndulas endcrinas podem estar envolvidas (p. ex., gnadas, tireide e pncreas). A sndrome da insucincia poliglandular do tipo 1 (poliendocrinopatia auto-imune, candidase, distroa ectodrmica PEACDE) um distrbio autossmico recessivo que tem sido considerado como decorrente de mutaes em um gene denominado de regulador autoimune (REAI), expresso normalmente em uma subpopulao das clulas epiteliais do timo envolvidas na seleo negativa das clulas T auto-reativas durante a seleo clonal. Esses clones das clulas T esto de alguma forma envolvidos no reconhecimento das molculas da superfcie de clulas endcrinas (p. ex., supra-renal, paratireide). A falha na deleo apropriada de tais clones das clulas T tida como responsvel pela destruio auto-imune das clulas endcrinas afetadas na sndrome da insucincia poliglandular do tipo 1. A sndrome da insucincia poliglandular do tipo 2 (sndrome de Schmidt) caracteriza-se pelo hipotireoidismo e pela insucincia da supra-renal, no costumando envolver as glndulas paratireides (ver Cap. 21).

Quadro 17.6 Diagnstico diferencial de hipocalcemia

Incapacidade de secreo do hormnio da paratireide (HPT) Hipoparatireoidismo (ver Quadro 17.7) Resistncia ao do HPT Pseudo-hipoparatireoidismo (tipos 1a, 1b e 2) Sepse associada hipocalcemia Incapacidade de secreo do HPT e resistncia ao do HPT Depleo crnica de magnsio como resultado de Diarria, absoro gastrintestinal imperfeita Alcoolismo Frmacos: antibiticos aminoglicosdicos, diurticos de ala, cisplatina, anfotericina B Nutrio parenteral Perda renal primria Incapacidade de produo da 1,25-(OH)2D Decincia de vitamina D como resultado de Causas nutricionais Doena heptica Colestase Distrbios do intestino delgado que produzem absoro imperfeita Insucincia renal Raquitismo dependente de vitamina D do tipo 1: atividade deciente da hidroxilase-1 (muito raro) Osteomalacia induzida por tumor Resistncia ao da 1,25-(OH2)D Raquitismo dependente de vitamina D do tipo 2: defeito no receptor de vitamina D (muito raro) Desaos agudos aos mecanismos homeostticos Pancreatite (formao de sais de clcio na gordura retroperitonial) Induzido por drogas (p. ex., EDTA, citrato, plicamicina, bifosfonatos, fosfato, foscarnete) Transplante de fgado (o citrato no metabolizado, formando, assim, complexos de citrato de clcio e reduzindo o clcio ionizado) Rabdomilise Sndrome do osso faminto (deposio aumentada no osso desmineralizado) Metstases osteoblsticas (p. ex., cnceres de mama ou prstata) Sndrome da lise tumoral (liberao aguda de fosfato pelas clulas tumorais como resultado de terapia citoltica)

Patognese
A patognese do hipoparatireoidismo , na maioria dos casos, direta. O distrbio mineral ocorre porque a quantidade de HPT liberado inadequada para manter as concentraes de clcio srico normais, resultando em hipocalcemia. A hiperfosfatemia tambm observada nesses pacientes, j que o HPT deixa de promover a excreo de fosfato no tbulo proximal. Como o HPT necessrio para estimular a produo renal de 1,25-(OH)2D, os nveis de 1,25-(OH)2D cam reduzidos em pacientes com hipoparatireoidismo. Em seguida, a hiperfosfatemia bloqueia a sntese da 1,25-(OH)2D. Os nveis baixos de 1,25-(OH)2D levam reduo na absoro intestinal de clcio. Na ausncia de quantidades adequadas de 1,25-(OH)2D e HPT, a mobilizao de clcio a partir dos ossos anormal. Como existe menos HPT disponvel para atuar no nfron distal, a excreo urinria de clcio pode ser alta, especialmente por causa da hipocalcemia. Uma combinao desses mecanismos contribui para os distrbios minerais encontrados nos pacientes com hipoparatireoidismo. Quadro 17.7 Causas do hipoparatireoidismo
Complicaes da cirurgia da tireide ou paratireide Auto-imunes Isoladas Insucincia poliglandular Ps-terapia com I131 para a doena de Graves ou cncer da tireide Secundrias sobrecarga de ferro, doena de Wilson Sndrome de DiGeorge: distrbio autossmico recessivo com a ausncia congnita das glndulas paratireides e disgenesia ou agenesia tmicas Formas hereditrias do hipoparatireoidismo: autossmicas dominante ou recessiva e recessiva ligada ao X Mutaes ativadoras do receptor de clcio Sndrome auto-imune adquirida, causada pelos auto-anticorpos ativadores do receptor de clcio Secundrias depleo de magnsio Invaso tumoral (muito rara) Sndromes de Kearns-Sayre e de Kenny Nefrose hereditria, surdez nervosa e hipoparatireoidismo

de HPT (Quadro 17.7), tais como a insucincia glandular auto-imune, depleo de magnsio, hipoparatireoidismo autossmico dominante ou recessivo ou ligado ao X, o hipoparatireoidismo resultante de mutaes ativadoras do receptor de clcio ou estimuladoras dos anticorpos dirigidos contra o receptor de clcio (ver mais adiante) e o hipoparatireoidismo resultante de sobrecarga de ferro ou doena de Wilson. Em casos raros, ocorre ausncia congnita das glndulas paratireides (sndrome de DiGeorge), que se apresenta, no perodo neonatal ou na infncia, acompanhada por defeito na imunidade celular. As mutaes no gene do fator de transcrio CGSB (clula glial sem B), essencial para o desenvolvimento das glndulas paratireides, tambm so relacionadas com o hipoparatireoidismo isolado familiar. Duas sndromes de insucncia poliglandular auto-imune tm sido observadas. Os pacientes com insucincia poliglandular do tipo 1 normalmente apresentam candidase mucocutnea, doena de Addison (insucincia da supra-renal) e hipoparatireoidismo. Esses distrbios aparecem tipicamente durante a adolescncia ou aos 20 anos (Fig. 17.16).

DISTRBIOS DAS PARATIREIDES E DO METABOLISMO DO CLCIO

Candidase mucocutnea Hipoparatireoidismo Doena de Addison 100 (95%) 80 Pacientes (%) (80%) (66%) 60

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clcio quando os nveis sricos de clcio se encontram inferiores aos normais. Esses indivduos raramente apresentam sintomas da sua hipocalcemia, normalmente branda porm, se receberem vitamina D, estaro propensos a desenvolver hipercalciria marcante, nefrocalcinose e at insucincia renal.

Manifestaes clnicas
Os sinais e sintomas da hipocalcemia so similares independentemente da causa fundamental (Quadro 17.8). Os pacientes podem ser assintomticos ou apresentar tetania latente ou evidente. A tetania denida como contraes musculares tnicas espontneas. Os espasmos dolorosos do carpo e o estridor larngeo so manifestaes marcantes da tetania. A tetania latente pode ser demonstrada testando os sinais de Chvostek e Trousseau. O sinal de Chvostek realizado com uma batida no nervo facial anterior orelha. A contrao dos msculos faciais ipsolaterais indica um teste positivo. Um sinal de Trousseau positivo demonstrado inando o esgmomanmetro com o manguito em torno do brao, acima da presso sangunea sistlica durante 3 min. Em indivduos hipocalcmicos, esse procedimento leva a dolorosas contraes e espasmos dos msculos do carpo (Fig. 17.17). Se a hipocalcemia for grave e desconhecida, podero ocorrer um comprometimento das vias respiratrias, acessos generalizados e at a morte. A hipocalcemia crnica pode produzir calcicaes intracranianas com predileo pelos ncleos basais, as quais podem ser detectadas pela TC, RM ou radiograas de crnio. A hipocalcemia crnica tambm pode aumentar a calcicao do cristalino e a formao de catarata.

40

20

0 1 2 5 10 Idade (anos) 15 20

Fig. 17.16 Incidncia cumulativa de trs manifestaes comuns da insucincia poliglandular auto-imune do tipo 1, comparadas com a idade do seu aparecimento em uma coorte de 68 pacientes. Os dados entre parnteses reetem as incidncias aos 20 anos de idade. (Dados obtidos de Ahonen P et al.: Clinical variation of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy [APECED] in a series of 68 patients. Engl J Med 1990;322:1829.)

A depleo de magnsio uma causa comum da hipocalcemia. A patognese da hipocalcemia, nesse ensaio clnico, est relacionada com um estado funcional e reversvel de hipoparatireoidismo.Tambm ocorre diminuio das respostas renal e esqueltica ao HPT. A depleo de magnsio pode ocorrer por diversas causas, tais como o alcoolismo crnico, a diarria e drogas, como os diurticos de ala, os antibiticos aminoglicosdicos, a anfotericina B e a cisplatina (Quadro 17.6). O magnsio necessrio manuteno das respostas normais secreo de HPT. Uma vez que as reservas de magnsio do corpo sejam restabelecidas, os nveis de HPT se elevaro apropriadamente em resposta hipocalcemia, e o equilbrio mineral ser restabelecido. No pseudo-hipoparatireoidismo, os nveis de HPT na circulao mostram-se adequados, porm a habilidade dos tecidos-alvo (rim e osso) em responder ao hormnio ca abaixo do normal. No pseudo-hipoparatireoidismo do tipo 1, a habilidade do HPT em gerar um aumento no segundo mensageiro cAMP mostra-se reduzida. Em alguns pacientes, isso ocorre por causa de uma decincia no contedo celular da subunidade da protena G estimuladora (Ge), que liga o receptor de HPT enzima adenililciclase (1o tipo). Em outros pacientes com pseudo-hipoparatireoidismo, os nveis de Ge se encontram normais e, em alguns casos, ocorre uma regulao alterada da transcrio do gene Ge (tipo 1b). Em pacientes com pseudohipoparatireoidismo do tipo 2, o cAMP urinrio mantm-se normal, porm a resposta fosfatrica ao HPT infundido ca reduzida. A patognese dessa forma mais rara de resistncia ao HPT permanece obscura. Os pacientes com mutaes ativadoras do receptor de clcio se apresentam tipicamente com hipocalcemia autossmica dominante e hipercalciria. Ambos os defeitos so causados por um aumento na sensibilidade dos receptores de clcio, que abortam a secreo de HPT, e por reabsoro renal de

Quadro 17.8 Sinais e sintomas da hipocalcemia

Sistmicos Confuso Fraqueza Retardamento mental Alteraes comportamentais Parestesias Psicose Acessos Espasmos carpopedlicos Sinais de Chvostek e de Trousseau Depresso Contrao muscular Parkinsonismo Irritabilidade Calcicaes dos ncleos basais Intervalo QT prolongado Alteraes da onda T Insucincia cardaca congestiva Catarata Hipoplasia do esmalte dos dentes Formao deciente da raiz Falha no aparecimento da dentio adulta Laringospasmo Broncospasmo Estridor

Neuromusculares

Cardacos

Oculares Dentrias

Respiratrios

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CAPTULO 17 srico geralmente (no invariavelmente) se encontra elevado no hipoparatireoidismo e pseudo-hipoparatireoidismo. Na depleo de magnsio, o fosfato srico costuma estar normal. No hiperparatireoidismo secundrio no causado por insucincia renal, o fosfato srico mostra-se tipicamente baixo. Os nveis sricos de HPT so cruciais na determinao da causa da hipocalcemia. O HPT apresenta-se classicamente elevado no pseudo-hipoparatireoidismo no-tratado, diferentemente do que acontece no hipoparatireoidismo ou na depleo de magnsio. O HPT intacto pode no ser detectado, car baixo ou normal em pacientes com hipoparatireoidismo, conforme a reserva funcional da paratireide. Em pacientes com hiperparatireoidismo secundrio resultante de defeitos na produo ou biodisponibilidade da vitamina D, o ensaio clnico geralmente sugere um problema com a vitamina D (p. ex., enterite regional, resseco do intestino, doena heptica). A presena de um baixo nvel de 25-(OH)D e um HPT aumentado conrma esse diagnstico. A avaliao do magnsio srico o primeiro passo para descartar a depleo de magnsio como causa de hipocalcemia, devendo ser parte da avaliao inicial. Se o magnsio urinrio estiver inapropriadamente elevado em relao ao magnsio srico, dever estar ocorrendo uma perda renal de magnsio. Os nveis de HPT, nesse ensaio, se encontram tipicamente baixos ou normais. Entretanto, os nveis normais de HPT no so apropriados na presena de hipocalcemia. O diagnstico de pseudo-hipoparatireoidismo pode ser conrmado medindo o cAMP urinrio e as respostas ao fosfato aps a infuso de (1-34)HPT humana sinttica. Essa manobra concebida para provar que existe resistncia de rgo terminal ao HPT e determinar se o diagnstico de pseudo-hipoparatireoidismo dos tipos 1 ou 2. O hipoparatireoidismo pode variar em gravidade e, portanto, na sua necessidade de terapia. Em alguns pacientes com reserva diminuda da paratireide, apenas as situaes de estresse aumentado sobre as glndulas, como a gravidez ou amamentao, induzem hipocalcemia. Em outros pacientes, a decincia de HPT um distrbio sintomtico crnico, que requer terapias prolongadas com suplementos de clcio e anlogos da vitamina D. Todos os pacientes assim tratados devem passar por monitorao peridica do clcio srico, do clcio urinrio e da funo renal. Os pacientes com hipoparatireoidismo auto-imune tambm devem ser examinados regularmente para investigar o desenvolvimento da insucincia da supra-renal, hipotireoidismo e diabetes melito, bem como de outras complicaes da sndrome de insucincia poliglandular do tipo 1.

Fig. 17.17 Posio dos dedos no espasmo do carpo causado pela tetania hipocalcmica. (Reproduzido, com autorizao, de
Ganon WF: Review of Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.)

Alm dos sinais e sintomas da hipocalcemia, os pacientes com pseudo-hipoparatireoidismo de 1o tipo apresentam uma constelao de caractersticas conhecidas coletivamente como osteodistroa hereditria de Albright, consistindo em pequena estatura, obesidade, retardamento mental, braquicefalia, encurtamento dos quarto e quinto metacarpos, bem como dos ossos do metatarso, e ossicaes subcutneas. Considerando o diagnstico diferencial de hipocalcemia, o ensaio clnico deve servir de guia. Uma histria familiar positiva muito importante na sustentao de um diagnstico de pseudo-hipoparatireoidismo e das outras formas hereditrias de hipoparatireoidismo. O paciente com hipocalcemia, hiperfosfatemia e um nvel srico normal de creatinina provavelmente apresentar hipoparatireoidismo. Deve-se pesquisar a existncia de histria de cirurgia ou irradiao do pescoo. Pode ocorrer um longo perodo latente antes da hipocalcemia sintomtica, mesmo no hipoparatireoidismo ps-cirrgico. O exame fsico pode ser de grande ajuda, caso se identiquem sinais de hipocalcemia, estigmas da osteodistroa hereditria de Albright ou outras caractersticas da insucincia poliglandular auto-imune (p. ex., vitiligo, candidase mucocutnea). Os pacientes com pseudo-hipoparatireoidismo de 1o tipo geralmente apresentam outras anormalidades endcrinas, como o hipotireoidismo primrio ou a insucincia das gnadas. No diagnstico diferencial da hipocalcemia, os achados laboratoriais so extremamente teis (Quadro 17.9). O fosfato

Quadro 17.9 Achados laboratoriais na hipocalcemia

Ca2+ srico Hipoparatireoidismo Pseudo-hipoparatireoidismo Depleo de magnsio Hiperparatireoidismo secundrio2 PO4 3 srico , N , N N N, HPT intacto , N1 , N1 25-(OH)D3 N N N Resposta do cAMP urinrio infuso de HPT N N N

HPT, hormnio da paratireide; cAMP, monofosfato de adenosina cclico. 1Pode estar normal, porm inapropriado para o nvel de clcio srico. 2Por exemplo, como resultado da decincia de vitamina D; excreo urinria de clcio geralmente inferior a 50 mg/24 h.

DISTRBIOS DAS PARATIREIDES E DO METABOLISMO DO CLCIO

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AUTO-AVALIAO
22. Quais so as causas do hipoparatireoidismo? 23. Qual o mecanismo do pseudo-hipoparatireoidismo? 24. Quais so os sinais e sintomas da hipocalcemia? 25. Como os estudos laboratoriais podem ser usados para distinguir as vrias causas da hipocalcemia?

CARCINOMA MEDULAR DA TIREIDE

Etiologia
O carcinoma medular da glndula tireide, uma neoplasia da clula C, contribui com apenas 5 a 10% das malignidades da tireide. Aproximadamente 80% so espordicos e 20% familiares, ocorrendo nas NEM-IIa e NEM-IIb autossmicas dominantes, bem como nas sndromes no-NEM. Nos casos espordicos, o tumor costuma ser unilateral. Entretanto, nas formas hereditrias, os tumores so freqentemente bilaterais e multifocais.

Patognese
O padro de crescimento do carcinoma medular lento, porm progressivo, e a invaso local das estruturas adjacentes comum. O tumor se espalha hematogenicamente, com metstases tpicas para os linfonodos, osso e pulmo. A progresso clnica desse cncer varivel. Embora possam ocorrer metstases precoces para os linfonodos cervical e do mediastino em at 70% dos pacientes, o tumor ainda costuma se comportar de forma indolente. Na minoria dos casos, um padro de crescimento tumoral mais agressivo pode ser observado. A deteco precoce em indivduos de alto risco, como aqueles com histria familiar de carcinoma medular ou NEM-IIa ou NEM-IIb, crucial para impedir o avano da doena e as metstases a distncia. A sobrevivncia total estimada em 80% por 5 anos e em 60% por 10 anos. Os pacientes com NEM-II desenvolvem carcinoma medular com freqncias prximas a 100%. A hiperplasia da clula C precede tipicamente o desenvolvimento do cncer. Mas NEM-IIa e II-b, as leses da tireide so malignas. Por outro lado, os feocromocitomas associados s NEM-IIa ou NEM-IIb no costumam ser malignos. O hiperparatireoidismo na NEM-Iia, raro, costuma ser causado por hiperplasia difusa e no por malignidade. A hipercalcitoninemia crnica, como resultado de tumor, tambm pode contribuir para a patognese da hiperplasia da paratireide. Tal hiperplasia raramente encontrada em pacientes com a NEM-IIb ou carcinoma espordico. As mutaes germinativas no proto-oncogene RET, localizado no cromossomo 10, so tidas como causais para as trs formas de carcinoma medular, tais como o cncer medular da tireide isolado familiar, a NEM-IIa e a NEM-IIb.

Manifestaes clnicas
O carcinoma medular espordico ocorre com freqncia semelhante em homens e mulheres, sendo tipicamente encontrado em pacientes com mais de 50 anos. Nas NEM-IIa e NEM-IIb,

o tumor ocorre em uma idade menos avanada, geralmente na infncia. Na verdade, a ocorrncia do carcinoma medular em um paciente com menos de 40 anos sugere carcinoma medular familiar ou NEM-IIa ou IIb. O carcinoma medular pode estar presente como um nico ndulo ou como ndulos mltiplos na tireide. Os pacientes com carcinoma medular espordico costumam apresentar linfadenopatia cervical palpvel. Como as clulas C so clulas neuroendcrinas, esses tumores possuem a capacidade de liberar calcitonina e outros hormnios, como as prostaglandinas, serotonina, adrenocorticotrona, somatostatina e o peptdio relacionado com o gene da calcitonina. A serotonina, a calcitonina ou as prostaglandinas tm sido implicadas na patognese da diarria secretora observada em aproximadamente 25% dos pacientes com carcinoma medular. Estando a diarria presente, costuma sugerir um grande volume tumoral ou doena metasttica. Os pacientes tambm podem apresentar rubor, atribudo produo de substncia P ou do peptdio relacionado com o gene da calcitonina pelo tumor, pois ambos so vasodilatadores. Em um paciente suspeito de carcinoma medular, uma varredura da tireide com radionucldio pode demonstrar um ou mais ndulos frios, os quais se apresentam slidos na ultra-sonograa. Uma biopsia por aspirao com agulha na mostra a leso caracterstica da clula C com imunocolorao positiva para a calcitonina. Surpreendentemente, na maioria dos casos, no se suspeita do diagnstico de carcinoma medular no perodo pr-operatrio, e este, sim, feito em cortes congelados no momento da cirurgia. O tumor propenso a apresentar grandes calcicaes, que podem ser evidenciadas nos raios X do pescoo. As metstases sseas podem ter aparncia ltica ou esclertica, e as metstases pulmonares podem ser evidenciadas por reaes brticas. O teste laboratorial mais importante na determinao da presena e extenso do carcinoma medular o nvel de calcitonina. Os nveis de calcitonina circulante se encontram tipicamente elevados na maioria dos pacientes, e os nveis sricos se correlacionam com o volume tumoral. Na hiperplasia da clula C, a calcitonina pode ou no car elevada. Entretanto, esses pacientes costumam apresentar testes desaadores anormais. O gliconato de clcio (2 mg/kg de clcio elementar) injetado por via intravenosa durante 1 min, seguido pela pentagastrina (0,5 g/kg) durante 5 s. O teste desaador baseado na habilidade do clcio e da gastrina sinttica, anloga pentagastrina, de estimular a liberao de calcitonina em pacientes com massa aumentada da clula C, resultante de hiperplasia ou de carcinoma. Um aumento na calcitonina srica maior do que duas vezes a resposta normal considerado anormal. Deve-se ter em mente que podem ocorrer testes desaadores falsos positivos para a calcitonina. Os nveis seriados de calcitonina representam um parmetro til para o monitoramento das respostas teraputicas em pacientes com carcinoma medular ou para diagnosticar uma recorrncia, juntamente com o exame clnico e com os procedimentos de imagem. Os nveis de calcitonina costumam reetir a extenso da doena. Se o tumor se tornar menos diferenciado, os nveis de calcitonina podero no mais reetir o volume tumoral. Outro marcador tumoral til para o carcinoma medular o antgeno carcinoembrionrio (ACE). Esse antgeno se encontra freqentemente elevado em pacientes com carcinoma medular e est presente em todos os estgios da doena. Elevaes rpidas no ACE indicam um prognstico pior. A cirurgia a terapia de escolha para os pacientes com carcinoma medular da tireide. Indica-se a tireoidectomia total,

430

CAPTULO 17
Nutrio e atividade fsica adequadas Massa ssea Menopausa

j que os tumores costumam ser multicntricos. Os pacientes tambm podero receber iodo radioativo para a remoo de qualquer tecido residual da tireide, pois qualquer clula C remanescente poder sofrer degenerao maligna. Eles devero ser monitorados indenidamente na procura de recorrncias, pois esses tumores podem ser bastante indolentes. Todos os pacientes com carcinoma medular da tireide, seja familiar ou espordico, devero ser testados para mutaes no oncogene RET. Esse teste est disponvel hoje, comercialmente e superou o teste desaador da calcitonina em pacientes de famlias com carcinoma medular isolado ou NEM-IIa ou IIb. Mais de 90% dos pacientes com NEM-II apresentam mutaes RET. Os casos espordicos de carcinoma medular da tireide tambm devem ser avaliados para detectar a ocorrncia de uma nova mutao, para a qual outros membros da famlia podero, em seguida, ser investigados. O teste de DNA realizado adequadamente essencialmente preciso na previso do estado de portador do gene, podendo ser usado preventivamente para recomendar a tireoidectomia proltica em pacientes jovens com NEM-II, antes do desenvolvimento da hiperplasia da clula C ou do prprio carcinoma. Os pacientes com NEM-IIa ou IIb, mesmo na ausncia de sintomas, devem passar por testes de seleo para a possibilidade de feocromocitoma, antes da cirurgia da tireide. Esses testes incluem a determinao das catecolaminas e de seus metablitos na urina, bem como a TC da supra-renal. Tais tumores podem estar clinicamente silenciosos no momento do diagnstico do carcinoma medular, devendo ser removidos antes da tireoidectomia (Cap. 12).

Nutrio e atividade fsica inadequadas

10

20

30

40 Idade

50

60

70

Fig. 17.18 Massa ssea em mulheres em funo da idade, demonstrando o efeito potencial da nutrio subtima e da atividade fsica durante o tempo crtico do crescimento do osso na infncia e adolescncia. (Reproduzido e modicado, com
autorizao, de Heaney RP et al.: Peak bone mass. Osteo Int 2000;11:985.)

AUTO-AVALIAO
26. Como voc pode estabelecer o diagnstico de carcinoma medular da tireide? 27. Qual o tratamento para o carcinoma medular? 28. Que pacientes apresentam alto risco para o carcinoma medular?

OSTEOPOROSE
Etiologia
A osteoporose denida como massa ssea reduzida. O osso apresenta composio normal, porm ca diminudo em quantidade. A massa ssea aumenta rapidamente durante a infncia e muito rapidamente na adolescncia; metade da densidade ssea do adulto alcanada entre os 13 e 19 anos (Fig. 17.18). O pico da massa ssea atingido em torno dos 25 anos de idade. Em seguida, a massa ssea permanece relativamente estvel durante a idade adulta, seguida de rpida perda de osso nas mulheres, no perodo da menopausa. Nos ltimos estgios da vida, tanto homens quanto mulheres continuam a perder osso, embora em uma taxa mais lenta do que a observada no perodo da menopausa. O alcance do pico mximo de massa ssea depende da nutrio tima, atividade fsica e exposio hormonal durante a infncia e adolescncia. A nutrio e o ganho de peso inadequado levam diminuio do pico de massa ssea. Quando

completado o crescimento sseo, a massa ssea determinada pelo nvel do pico de massa ssea atingido e pela subseqente taxa de perda. A gentica muito importante na determinao da massa ssea. H muito tempo se sabe que os negros apresentam um maior pico de massa ssea do que os brancos ou asiticos, e que so relativamente protegidos da osteoporose. Atualmente parece que, na populao caucasiana, mais da metade da varincia da massa ssea determinada geneticamente. Entretanto, diversos fatores hormonais e ambientais podem reduzir o pico de massa ssea geneticamente determinado ou acelerar a perda de minerais, representando, por isso, importantes fatores de risco para a osteoporose (Fig. 17.18 e Quadro 17.10). O fator etiolgico mais importante da osteoporose a decincia de esterides sexuais. A decincia de estrognio, que ocorre aps a menopausa, acelera a perda de osso; as mulheres aps a menopausa consistentemente apresentam menos massa ssea e maior incidncia de fraturas osteoporticas do que os homens. Com respeito ao osso, a testosterona funciona da mesma forma para os homens do que o estrognio para as mulheres, e os homens com gnadas hipofuncionantes tambm experimentam uma perda de osso acelerada. Por isso, os homens em terapia de privao de andrognio para o cncer da prstata podem sofrer perda ssea acelerada e apresentar maior risco de fratura. Outro fator importante o uso de corticosterides ou excesso de cortisol endgeno na sndrome de Cushing. A osteoporose induzida por glicocorticides uma das mais devastadoras complicaes da terapia crnica com esses agentes. Alguns outros medicamentos, como o hormnio da tireide, os anticonvulsivos e a terapia crnica com heparina, a imobilizao, o abuso do lcool e o fumo tambm so fatores de risco para a osteoporose. A dieta igualmente importante. Como ser discutido mais adiante, uma ingesto adequada de clcio e vitamina D necessria para atingir um pico timo de massa ssea e minimizar a taxa de perda. Mas, outros fatores alimentares tambm podem ser importantes. A osteoporose mais prevalente nas sociedades ocidentais e tem sido especulado que a nossa alta taxa de ingesto de protena e de cloreto de sdio, ou de fatores relacionados, pode predispor osteoporose, provavelmente aumentando as perdas de clcio pela urina. Muitos distrbios adicionais que afetam os sistemas GI, hematolgico e do tecido conjuntivo podem contribuir para o desenvolvimento da osteoporose (Quadro 17.10).

DISTRBIOS DAS PARATIREIDES E DO METABOLISMO DO CLCIO Quadro 17.10 Causas da osteoporose

Osteoporose primria Idade (senilidade ou involuo) Juvenil Idioptica (adultos jovens) Distrbios do tecido conjuntivo Osteognese imperfeita Homocistinria Sndrome de Ehlers-Danlos Sndrome de Marfan Induzidas por frmacos e drogas Corticosterides lcool Hormnio da tireide Heparina crnica Anticonvulsivantes Hematolgicas Mieloma mltiplo Mastocistose sistmica Imobilizao Endcrinas Hipogonadismo Hipercortisolismo Hipertireoidismo Hiperparatireoidismo Distrbios gastrintestinais Gastrectomia subtotal Sndromes de m absoro Ictercia obstrutiva Cirrose biliar

431

Patognese
Como o remodelamento do osso envolve tanto a sua reabsoro pelos osteoclastos quanto a deposio do osso novo pelos osteoblastos, a perda ssea pode resultar da reabsoro ssea aumentada, da diminuio da formao do osso ou da combinao dos dois eventos. A osteoporose aps a menopausa a conseqncia da reabsoro ssea acelerada. A excreo urinria de clcio e metablitos do colgeno do osso, como as ligaes cruzadas de piridinolina, aumenta, o nvel de HPT srico de alguma forma extinguido, e, se for feita uma biopsia do osso, ser observado um aumento nas superfcies de reabsoro. A taxa de formao do osso tambm se mostra aumentada, com uma elevao na fosfatase alcalina srica e no nvel srico da protena de matriz ssea osteocalcina, reetindo a atividade osteoblstica aumentada. Esse estado de alto metabolismo o resultado direto da decincia de estrognio e pode ser revertido com a terapia de reposio de estrognio. A fase acelerada de perda ssea por decincia de estrognio comea imediatamente aps a menopausa (natural ou cirrgica), sendo mais evidente no osso trabecular, remodelado mais rapidamente. O osso trabecular espinhal perde at 5 a 20% de minerais por ano em mulheres aps a menopausa, e as fraturas osteoporticas em mulheres que entraram em menopausa precoce costumam ocorrer na coluna, uma regio do osso trabecular. Aps 5 a 15 anos, a taxa de perda ssea diminui, de modo que se torna semelhante para ambos os sexos aps os 65 anos de idade. A base celular para a ativao da reabsoro ssea nos estados de decincia de estrognio ou andrognio no bem conhecida. Os osteoclastos possuem receptores de estrognio

e poderiam responder diretamente a essa decincia, porm tambm existem evidncias de que citocinas estimuladoras dos osteoclastos, como a interleucina-6, podem ser liberadas por outras clulas sseas nos estados de decincia de estrognio. A patognese da perda ssea relacionada com a idade foi menos estabelecida. Comea aps os 30 anos, relativamente lenta e ocorre, inicialmente, em taxas semelhantes independentes de sexo ou raa. Pensava-se anteriormente que os pacientes mais velhos com osteoporose oscilavam entre estados de baixo metabolismo, caracterizados por atividade osteoblstica fortemente diminuda, e estados de alto metabolismo, que lembram a fase acelerada da perda ssea aps a menopausa. Atualmente, parece que apenas alguns indivduos se encontram verdadeiramente em um estado de baixo metabolismo. Por exemplo, os nveis sricos de osteocalcina permaneceriam elevados durante as ltimas dcadas da vida, sugerindo que a atividade osteoblstica no tivesse sido absolutamente diminuda. Entretanto, provvel que o equilbrio da atividade celular esteja alterado, com uma resposta reduzida do osteoblasto reabsoro ssea continuada, de modo que as cavidades seriam incompletamente preenchidas pela formao de osso novo durante o ciclo de remodelamento. Um fator importante na patognese da perda ssea relacionada com a idade uma decincia relativa na ingesto de clcio e de 1,25-(OH)2D. A capacidade do intestino de absorver clcio diminui com a idade. Como as perdas renais de clcio so obrigatrias, uma diminuio na sua ecincia de absoro indica que a ingesto de clcio alimentar dever ser aumentada, para impedir o equilbrio de clcio negativo. Estima-se que sejam necessrios cerca de 1.200 mg/dia de clcio elementar para manter o seu equilbrio em pessoas com mais de 65 anos de idade (Quadro 17.11). As mulheres americanas nessa faixa etria ingerem 500 a 600 mg/dia de clcio. A ingesto de clcio por homens um pouco maior. Alm disso, alguns indivduos mais velhos podem ser decientes em vitamina D, prejudicando conseqentemente a sua habilidade em absorver clcio. Em climas setentrionais, particularmente onde a luz do sol reduzida durante os meses de inverno, baixos nveis limtrofes de 25-(OH)D e hiperparatireoidismo secundrio brando so observados no nal do inverno. O nvel de HPT aumenta com a idade. Esse pode ser um exemplo de hiperparatireoidismo secundrio que resulte da seguinte seqncia de eventos: a conhecida reduo, que ocorre com a idade, na massa de tecido renal funcional poderia levar a uma diminuio na sntese renal de 1,25-(OH)2D, que liberaria Quadro 17.11 Ingestes recomendadas de clcio e vitamina D
Idade 0 a 6 meses 7 a 12 meses 1 a 3 anos 4 a 8 anos 9 a 18 anos 19 a 50 anos 51 a 70 anos 70 anos ou mais Clcio (mg/dia) 210 270 500 800 1.300 1.000 1.200 a 1.500 1.200 a 1.500 Vitamina (UI/dia) 200 200 200 200 200 200 400 600

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CAPTULO 17 dos 80 anos sofrem uma fratura de quadril. A taxa de mortalidade em 6 meses de aproximadamente 20%, resultando a maior parte das complicaes de imobilizar pessoas frgeis em uma cama de hospital. As complicaes incluem embolia pulmonar e pneumonia. Cerca de 50% das pessoas idosas com fratura de quadril jamais iro andar sozinhas novamente. Os custos duradouros do tratamento crnico dessas pessoas representam um interesse social importante. O diagnstico de osteoporose algumas vezes feito por meios radiolgicos, porm os lmes de raios X costumam representar uma ferramenta diagnstica pobre. Os raios X do trax no identicam 30 a 50% dos casos de osteoporose da coluna e, quando superexpostos, podem gerar um diagnstico de osteoporose em algum com massa ssea normal. A melhor forma de diagnosticar a osteoporose atravs da avaliao quantitativa da densidade ssea. O mtodo preferido atualmente a absorciometria dos raios X de dupla energia (AXDE), que utiliza medio da absoro fracional de ftons a partir de fonte de raios X para quanticar o contedo de minerais do osso. A tcnica precisa, rpida e relativamente barata, utilizando uma dose de radiao consideravelmente menor do que os raios X de trax. A relao entre a densidade ssea e o risco de fratura contnua (i. e., quanto mais baixa a densidade ssea, maior o risco de fratura). A osteoporose foi denida pela Organizao Mundial de Sade como um valor de densidade ssea de 2,5 desvios-padres ou mais abaixo do valor normal do adulto jovem (i. e., um valor de T de 2,5 ou inferior). Esse limite foi estabelecido com base na observao de que 16% das mulheres caucasianas com mais de 50 anos, e aps a menopausa, apresentaro valores de densidade ssea do colo femoral inferiores a 2,5, e essa populao apresentar um risco para fratura do quadril de 16% ao longo da vida. Entretanto, deve-se lembrar que no h limite para tal valor e que as avaliaes da densidade ssea precisam ser interpretadas luz de outros fatores de risco para fratura, como a idade e propenso a quedas. Os caminhos esto sendo mostrados para desenvolver estratgias, utilizando tanto os valores de densidade ssea quanto os fatores de risco clnicos, para determinar a probabilidade de um indivduo vir a sofrer fratura em um perodo de 10 anos, dado a ser usado para estabelecer a necessidade de tratamento, no lugar de um nico valor limtrofe de densidade ssea. Alm disso, nem todos os riscos de fratura so capturados pelas avaliaes da densidade ssea, pois a fora do osso tambm

diretamente a secreo de HPT da sua inibio normal pela 1,25-(OH)2D. O nvel reduzido de 1,25-(OH)2D tambm diminuiria a absoro de clcio, exacerbando uma incapacidade intrnseca do intestino idoso em absorver clcio normalmente. Em seguida, o hiperparatireoidismo secundrio ocorreria como resultado dos dois efeitos da decincia de 1,25-(OH)2D sobre a glndula paratireide e o intestino. Alm disso, a resposta da glndula paratireide inibio pelo clcio diminuda com a idade. O hiperparatireoidismo do idoso poder, ento, resultar dos efeitos combinados da idade sobre o rim, intestino e glndulas paratireides. A proviso de suplementao alimentar com vitamina D, em quantidades adequadas, reduz a taxa de perda ssea relacionada com a idade e protege contra as fraturas. Esse fato sugere que a absoro de clcio reduzida e o hiperparatireoidismo secundrio desempenham papis importantes na patognese da osteoporose na velhice. Entretanto, a perda de osso continua aps a suplementao com clcio, embora em uma taxa mais baixa, sendo, por isso, provvel que alteraes intrnsecas ao remodelamento sseo, provavelmente relacionadas com uma resposta osteoblstica diminuda reabsoro ssea osteoclstica em andamento, tambm contribuam para a osteoporose senil. Na osteoporose secundria associada administrao de glicocorticides ou ao alcoolismo, ocorre uma reduo marcante nas taxas de formao do osso e nos nveis sricos de osteocalcina. provvel que os glicocorticides produzam uma devastadora sndrome osteoportica em virtude da rpida perda de osso resultante da forte reduo na sua formao, em face da reabsoro ssea normal ou at aumentada. A forma de osteoporose secundria associada imobilizao outro exemplo de um estado reabsortivo com o marcante desacoplamento entre os fenmenos de reabsoro ssea e formao de osso, sendo caracterizada por hipercalciria e supresso do HPT. Quando indivduos que passaram por um estado preexistente de remodelamento sseo (p. ex., adolescentes e pacientes com hipertireoidismo ou doena de Paget) so imobilizados, a reabsoro ssea pode ser acelerada o suciente para produzir hipercalcemia.

Manifestaes clnicas
A osteoporose assintomtica, at que produza fraturas e deformidade. As fraturas osteoporticas tpicas ocorrem na coluna, no quadril e na cintura (fratura de Colles). Nas mulheres, as fraturas da cintura tm a sua incidncia aumentada na menopausa e, em seguida, cam relativamente estabilizadas nessa taxa elevada com a idade. A incidncia de fraturas no quadril e nas vrtebras aumenta rapidamente com a idade, tanto em homens quanto em mulheres (Fig. 17.19). Os corpos vertebrais podem ser esmagados, resultando em perda de altura, ou podem se curvar anteriormente, levando perda de altura e cifose. A cifose dorsal de mulheres idosas (corcunda de viva) resulta da curvatura anterior de mltiplas vrtebras torcicas. As fraturas da coluna podem ser agudas e dolorosas ou ocorrer gradualmente e se manifestar apenas como cifose ou perda de altura. A pior complicao da osteoporose a fratura de quadril, a qual ocorre tipicamente nos idosos, com um aumento marcante na incidncia em ambos os sexos aps os 80 anos de idade o que se deve a uma variedade de fatores, como a tendncia a uma taxa mais lenta de perda ssea no osso cortical que constitui o quadril, comparado ao osso predominantemente trabecular da coluna. Os custos pessoais e sociais da fratura de quadril so enormes. Cerca de 33% das mulheres americanas que passam

Incidncia/100.000 pessoas-ano

4.000

Homens

Mulheres

3.000

Quadril Quadril Vrtebras

de C olles

2.000

Vrtebras

1.000

Fratu ra

Fratura de Colles

35

45

55

65

75 85

35

45

55

65

75 85

Idade (anos)

Fig. 17.19 Taxas de incidncia de fraturas de cintura, quadril e vrtebras, especcas da idade de homens e mulheres, derivadas de dados de Rochester, Minnesota, EUA. (Reproduzido e modicado, com autorizao, de Cooper C e Melton LJ: Epidemiology of osteoporosis. Trends Endo Metab 1992;3:224.)

DISTRBIOS DAS PARATIREIDES E DO METABOLISMO DO CLCIO uma funo da sua qualidade. A qualidade do osso, dependente de sua microarquitetura, de sua fora mecnica, de suas propriedades materiais e da sua habilidade em resistir ao estresse, pode ser substancialmente diferente em dois indivduos com a mesma densidade ssea. Uma rea ativa de investigao se refere a como acessar a qualidade do osso de forma no-invasora. As pessoas mais velhas com osteoporose provavelmente no iro sustentar uma fratura do quadril, a menos que caiam. Os fatores de risco para a queda incluem fraqueza muscular, comprometimento da viso, comprometimento do equilbrio, uso de sedativos e fatores ambientais, como a necessidade de subir escadas e de lidar com carpetes soltos. Por isso, estratgias para a preveno de quedas desempenham um papel importante no cuidado com o paciente osteoportico. Os indivduos propensos osteoporose se beneciam da suplementao de clcio, em uma ingesto total de cerca de 1.200 a 1.500 mg/dia. Essa dose pode ser conseguida com derivados do leite ou outros alimentos ricos em clcio, alimentos forticados com clcio ou com um suplemento, como o carbonato de clcio. A vitamina D deve ser utilizada nas doses apropriadas idade (400 a 600 UI dirias). As doses de clcio e vitamina D recomendadas atualmente esto mostradas no Quadro 17.11. A suplementao de clcio em indivduos mais jovens pode aumentar o pico de massa ssea e diminuir a perda de osso anterior menopausa, porm o seu papel principal nessa faixa etria ainda no foi determinado. A reposio com estrognio reduz a perda ssea, alivia os calores aps a menopausa e reduz o risco de fratura. Requer o uso concomitante de progestinas, para prevenir o carcinoma do endomtrio em mulheres que no passaram por uma histerectomia, e aumenta o risco de cncer da mama, ataque, infarto do miocrdio e tromboembolismo venoso. O conjunto dos efeitos colaterais do estrognio tem limitado o seu uso terapia de curta durao durante a menopausa, tipicamente em mulheres que sofrem de calores. Outros agentes anti-reabsortivos disponveis para o tratamento da osteoporose so o alendronato, o residronato, o ibandronato, o cido zoledrnico, a calcitonina e o raloxifeno. Os primeiros quatro agentes citados so bisfosfonatos que inibem diretamente a reabsoro ssea pelos osteoclastos. Administrada terapeuticamente, a calcitonina diminui a reabsoro ssea, podendo proteger contra a perda de osso e fraturas vertebrais. O raloxifeno um modulador seletivo da resposta ao estrognio que inibe a reabsoro ssea, assim como faz o prprio estrognio. No provoca alteraes no endomtrio e age como antagonista do estrognio nas clulas da mama, podendo, na verdade, diminuir a incidncia de cncer de mama. O nico agente atualmente disponvel que pode estimular a formao ssea o hormnio da paratireide (1-34HPT) (teriparatdeo). Diferente da reabsoro ssea causada por elevaes contnuas no HPT, como ocorre no hiperparatireoidismo, uma injeo nica diria de HPT estimula a formao de osso e, em menor grau, a reabsoro ssea, resultando em ganhos totais na densidade ssea e no risco de fratura diminudo.

433

31. Quais so os sintomas e sinais da osteoporose? 32. Quais so os fatores de risco para fraturas em um paciente com osteoporose? 33. Que tratamentos podem impedir a perda ssea?

OSTEOMALACIA
Etiologia
A osteomalacia denida como um defeito na mineralizao do osso. Quando ocorre no jovem, tambm afeta a mineralizao da cartilagem na placa de crescimento, um distrbio chamado de raquitismo. A osteomalacia pode resultar de decincia de vitamina D, de uma decincia de fosfato, de uma decincia hereditria na fosfatase alcalina (hipofosfatasia) ou de agentes que apresentam efeitos adversos no osso (Quadro 17.12). Surpreendentemente, a decincia de clcio alimentar raramente leva osteomalacia, embora tenham sido registrados uns poucos casos. A decincia de vitamina D est se tornando mais comum nos EUA em razo da diminuio da exposio luz solar e s fontes alimentares limitadas de vitamina D. Os indivduos de pele escura so particularmente vulnerveis porque fazem menos sntese cutnea de vitamina D em resposta luz solar. O leite forticado a principal fonte alimentar de vitamina D, porm com 100 UI por xcara de leite seria difcil alcanar a quantidade recomendada de 200 a 600 UI dirias de vitamina D. Alguns cereais e outros alimentos esto sendo forticados com a vitamina D. Alm da ingesto insuciente, a decincia de vitamina D pode resultar da absoro imperfeita dessa vitamina lipossolvel. O raquitismo grave tambm ocorre como parte de dois distrbios hereditrios na ao da vitamina D: decincia renal da hidroxilase-1, que impede a converso da vitamina D em 1,25-(OH)2D e o defeito no receptor de vitamina D.

Quadro 17.12 Causas da osteomalacia

Decincia de vitamina D Nutricional (rara) Absoro imperfeita Raquitismo hereditrio dependente de vitamina D Tipo I (decincia renal da hidroxilase-1) Tipo II (receptor de vitamina D ausente ou deciente) Decincia de fosfato Perda renal de fosfato Hipofosfatemia ligada ao X Raquitismo hipofosfatmico autossmico dominante Sndrome de Fanconi Acidose tubular renal (tipo II) Osteomalacia oncognica (adquirida, associada aos tumores mesenquimatosos) Anticidos que se ligam ao fosfato Fosfatase alcalina deciente: hipofosfatasia hereditria Txicas Fluoreto Alumnio (insucincia renal crnica) Terapia com dissdio de etidronato Anticidos que se ligam ao fosfato Insucincia renal crnica

AUTO-AVALIAO
29. Qual a importncia relativa da hereditariedade versus os fatores ambientais ou hormonais na contribuio para a osteoporose? 30. Quais so os fatores de risco para a osteoporose?

434

CAPTULO 17

A decincia de fosfato na osteomalacia geralmente causada pela perda de fosfato renal hereditria ou adquirida. Duas formas hereditrias da perda de fosfato renal so o raquitismo hipofosfatmico ligado ao X e o raquitismo hipofosfatmico autossmico dominante. A osteomalacia e hipofosfatemia tambm podem resultar de tumores tipicamente de origem mesenquimatosa e que costumam se localizar nas regies da cabea e pescoo. Esses tumores esto associados perda de fosfato renal e a baixos nveis de 1,25-(OH)2D. Tal cenrio eventualmente leva osteomalacia. Mostrou-se que diversos tumores desse tipo produzem um excesso do fator de crescimento 23 do broblasto. A mutao nessa mesma protena tambm tem sido encontrada em famlias com raquitismo hipofosfatmico autossmico dominante. As famlias com raquitismo hipofosfatmico ligado ao X apresentam mutaes no gene PHEX, que codica uma endopeptidase, tida como inativadora de um fator postulado denominado fosfatonina. Acredita-se que a inativao do produto do gene PHEX aumente a atividade in vivo desse fator regulador de fosfato.

AUTO-AVALIAO
34. Quais so as causas da osteomalacia? 35. Quais so os dois estgios nos quais a decincia de vitamina D produz osteomalacia? 36. Quais so os sinais e sintomas da osteomalacia?

ESTUDO DE CASOS
(Ver respostas no Cap. 25.) Eva M. Aagaard, MD CASO 59

Patognese
A decincia de vitamina D produz osteomalacia em estgios. No estgio inicial, a absoro reduzida de clcio produz hiperparatireoidismo secundrio, impedindo a hipocalcemia ao custo da excreo renal de fosfato aumentada e da hipofosfatemia. Nos estgios nais, a hipocalcemia se manifesta e a hipofosfatemia progride por causa dos efeitos combinados da absoro reduzida e da ao fosfatrica do HPT. A pequena liberao de minerais para o osso (possivelmente ligada ausncia de efeitos diretos da vitamina D sobre o osso) impede a mineralizao da matriz ssea, porm os osteoblastos a formam ativamente. Por isso, matriz desmineralizada, ou osteide, se acumula nas superfcies formadoras de osso.

Uma mulher de 56 anos de idade dirige-se ao seu clnico geral queixando-se de fadiga progressiva e dor ssea aguda. Arma que seus sintomas pioraram nos ltimos 2 meses. A sua histria mdica evidencia hipertenso bem controlada e recorrncia de clculos renais. O exame fsico comum. O nvel srico de clcio encontra-se elevado.

Questes
A. Quais so as causas comuns de hipercalcemia? De qual delas voc suspeitaria nessa paciente e por qu? B. Qual a patognese do hiperparatireoidismo primrio? Que genes esto implicados? C. Como voc faria o diagnostico de hiperparatireoidismo primrio?

Manifestaes clnicas
Os pacientes com osteomalacia apresentam dor ssea, fraqueza muscular e um andar gingado. Radiologicamente, podero apresentar massa ssea reduzida, porm a caracterstica do distrbio a pseudofratura: reabsoro ssea local com a aparncia de uma fratura no-deslocada, classicamente nos ramos pbicos, clavculas e escpulas. Em crianas com raquitismo, os ossos da perna se apresentam curvados (osteomalacia signica amolecimento dos ossos), as junes costeocondrais cam aumentadas (rosrio raqutico), e as placas de crescimento tornam-se alargadas e irregulares, reetindo o aumento da cartilagem desmineralizada. Bioquimicamente, as caractersticas da osteomalacia deciente em vitamina D so a hipofosfatemia, o hiperparatireoidismo, a hipocalcemia varivel e redues marcantes no clcio urinrio para menos de 50 mg/dia. O nvel de 25-(OH)D ca reduzido, indicando a diminuio das reservas corporais de vitamina D. Na decincia de vitamina D e em outras formas de osteomalacia, o nvel de fosfatase alcalina se mostra aumentado. Embora se possa suspeitar fortemente do distrbio a partir das manifestaes clnicas, e as alteraes bioqumicas resumidas anteriormente sejam conrmatrias, um diagnstico preciso de osteomalacia requer ou a aparncia radiolgica do raquitismo ou pseudofraturas, ou, ainda, a biopsia do osso. Se for feita uma biopsia do osso por histomorfometria quantitativa, sero evidenciados um espessamento nas linhas osteides e uma reduo na taxa de mineralizao. O tratamento com vitamina D ou a reposio agressiva de fosfato em pacientes com perda renal de fosfato iro reverter a osteomalacia ou curar o raquitismo.

CASO 60
Um homem de 69 anos de idade apresenta-se ao seu clnico geral queixando-se de fadiga, nuseas, fraqueza e dor ssea difusa. Declara que seus sintomas vm piorando progressivamente nos ltimos 2 meses. Alm disso, notou uma perda de peso de 5 quilos e 600 g durante aproximadamente o mesmo perodo de tempo. Sua mulher, que o tem acompanhado, tambm notou que ele parece um pouco mais confuso. A sua histria mdica evidencia hipertenso controlada e doena pulmonar obstrutiva crnica. Fuma 100 pacotes de cigarro por ano. O exame fsico mostra que ele tem uma aparncia de doente crnico e magro. Os sinais vitais evidenciam presso sangunea de 120/85 mmHg, freqncia cardaca de 98 bpm e freqncia respiratria de 16/min. Os pulmes apresentam fase expiratria aumentada com rudo respiratrio brando. Ele apresenta diminuio nos sons respiratrios na base esquerda. O restante do seu exame comum. O nvel de clcio srico se encontra fortemente elevado. A suspeita de hipercalcemia maligna.

Questes
A. Que tumores costumam causar hipercalcemia? Qual deles est provavelmente instalado nesse paciente? B. Qual seria o seu nvel esperado de HPT srico? E da PrHPT srica? Por qu? C. Como a secreo de PrHPT causa hipercalcemia?

DISTRBIOS DAS PARATIREIDES E DO METABOLISMO DO CLCIO CASO 61

Uma mulher de 32 anos de idade se apresenta ao setor de emergncia queixando-se de espasmos involuntrios na mo. Ela esclarece que, quando estava dobrando as roupas lavadas, teve um sbito espasmo grave na mo direita, de modo que seus dedos se exionaram. O espasmo foi muito doloroso e durou alguns minutos, resolvendo-se espontaneamente. Est grvida de 6 meses. Por outro lado, sua histria mdica evidencia estado de pstireoidectomia, feita h 3 anos. Est tomando hormnio da tireide sinttico e um multivitamnico pr-natal. Seu exame fsico mostra sinais de Chvostek e de Trousseau positivos. O restante do exame comum. O nvel srico de clcio mostra-se baixo. A suspeita de hipoparatireoidismo como complicao da cirurgia da tireide.

435

trabalho. Queixa-se de dor aguda no quadril direito. No exame, apresentou esmagamento do quadril direito. A possibilidade de movimento do seu quadril direito est seriamente comprometida, com dor em ambas as rotaes, interna e externa. O exame de raios X revela uma fratura de quadril e provvel perda de massa ssea. A histria aumenta a suspeita em direo osteoporose.

Questes
A. Quais so algumas causas importantes da osteoporose? B. Quais so as causas provveis da osteoporose nessa paciente e a patognese bsica de cada uma delas? C. Quais so os fatores de risco para fraturas em pacientes com osteoporose? D. Quais so as complicaes comuns das fraturas de quadril? E. Que tratamentos esto disponveis para impedir a perda ssea?

Questes
A. Qual o mecanismo pelo qual a cirurgia da tireide pode levar hipocalcemia? Por que apenas agora ela ter-se-ia tornado sintomtica? B. O que o sinal de Chvostek? E o sinal de Trousseau? O que representa cada um deles? C. Como voc esperaria encontrar o nvel srico de fosfato dessa paciente? E o HPT srico? Por qu?

CASO 64
Uma mulher de 93 anos de idade trazida unidade de emergncia pela ambulncia por no melhorar. Sua lha estava tentando arrast-la para fazer sua higiene e a paciente caiu da cama no cho. H meses elas no conseguem pagar pelos medicamentos. Por muitos meses, a paciente tem-se alimentado apenas de sopas em razo de sua diculdade de mastigar e engolir. No exame, mostra-se plida, com obesidade central, emaciao de suas extremidades e contraturas de exo das extremidades superior e inferior direita. No exame da cabea e pescoo, apresentou emaciao temporal, queda da face direita, conjuntivas plidas e membranas mucosas secas. Os pulmes mostram-se claros auscultao. O exame cardaco revelou um galope S4. Ela geme quando suas extremidades so apalpadas. Os exames de laboratrio mostram hipocalcemia, hipofosfatemia e fosfatase alcalina elevada. Os raios X da plvis revelam pouca massa ssea e pseudofratura dos ramos pbicos. A suspeita de osteomalacia.

CASO 62
Uma mulher de 23 anos de idade apresenta-se ao clnico geral queixando-se de diarria, descrita como abundante e aquosa, e que vem piorando progressivamente nos ltimos 2 meses. No evacuou sangue ou fezes escuras. A condio no piora com a alimentao nem est associada a febre, calafrios, suores, nuseas ou vmitos. Casualmente, notou uma perda de 5 quilos e 600 g nos ltimos 3 meses. Tambm observou um rubor ocasional. Nega qualquer histria familiar signicativa. O seu exame fsico revela uma mulher branca magra que no apresenta desconforto agudo. No apresenta febre, tem presso sangunea de 100/60 mmHg, freqncia cardaca de 100 bpm e freqncia respiratria de 14/min. O exame da cabea comum. O exame do pescoo revela ndulos duros bilaterais da tireide, um ndulo de 2 cm no plo superior direito e um ndulo de 1,5 cm no plo superior esquerdo. Ela apresenta um linfonodo rme de 1 cm na cadeia cervical anterior direita. Os pulmes esto claros. O exame cardaco revela taquicardia branda com ritmo regular e ausncia de rudos incomuns. O abdome mostra rudos intestinais hiperativos, est mole e no se mostra sensvel, distendido ou com massas. O exame da pele no evidencia erupes. A suspeita de carcinoma medular da tireide.

Questes
A. Quais so as causas da osteomalacia? De que voc suspeita nessa paciente? Por qu? B. Qual a patognese da osteomalacia nessa paciente? C. O que voc esperaria encontrar em uma biopsia de osso por histomorfometria quantitativa?

Questes
A. Qual a causa da diarria da paciente? E do rubor? B. Como voc faria um diagnstico de carcinoma medular da tireide? C. Que outros exames voc gostaria de pedir? Por qu?

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CASO 63
Uma mulher de 72 anos de idade apresent-se na unidade de emergncia aps cair em casa. Ela escorregou em respingos de gua na sua cozinha. No conseguiu se levantar aps a queda e foi encontrada no cho da cozinha pelo seu lho, quando passou em sua casa aps o

436

CAPTULO 17
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Distrbios do pncreas endcrino

Janet L. Funk, MD

18

A insulina e o glucagon, os dois hormnios principais que regem o armazenamento e a utilizao de nutrientes, so produzidos pelas clulas das ilhotas pancreticas. As clulas das ilhotas esto distribudas em grupos atravs do pncreas excrino. Todas elas, em conjunto, compreendem o pncreas endcrino. O diabetes melito, um distrbio heterogneo que afeta 8% da populao dos EUA, e quase 20% dos indivduos entre as idades de 65 e 74 anos, a doena mais comum associada aos distrbios da secreo de hormnios do pncreas endcrino. Os tumores pancreticos, que secretam quantidades excessivas de hormnios especcos de clulas das ilhotas, so bem menos comuns, mas sua apresentao clnica sublinha os papis reguladores importantes de cada um dos hormnios secretados pelo pncreas endcrino.

ao do glucagon e da insulina, antes de prosseguir para a circulao sistmica. As ilhotas so, tambm, abundantemente inervadas. Tanto axnios parassimpticos como simpticos, penetram as ilhotas, e, ou entram em contato direto com as clulas, ou terminam no espao intersticial entre elas. A regulao neural da liberao de hormnios das clulas das ilhotas, tanto por via direta, atravs das bras simpticas, como indiretamente, atravs da estimulao da liberao de catecolaminas pela medula da supra-renal, desempenha um papel importante na homeostase da glicose durante o estresse.

AUTO-AVALIAO
1. Que porcentagem das clulas das ilhotas deve ser perdida antes que a disfuno pancretica endcrina se manifeste? 2. Descreva a organizao histolgica e vascular de uma ilhota de Langerhans.

ESTRUTURA E FUNO NORMAIS DAS ILHOTAS PANCRETICAS

ANATOMIA E HISTOLOGIA
O pncreas endcrino composto por ninhos de clulas, denominados ilhotas de Langerhans, que esto distribudas atravs do pncreas excrino. H mais de 1 milho de ilhotas no pncreas humano, das quais muitas contm vrias centenas de clulas. O pncreas endcrino tem uma grande capacidade de reserva; mais de 70% das clulas B devem ser perdidas antes que ocorra a disfuno. H quatro tipos de clulas dentro das ilhotas cada um deles produz uma secreo diferente importante (Quadro 18.1). As clulas B (clulas ), secretoras de insulina, esto localizadas na poro central das ilhotas e constituem o tipo celular predominante (80% das clulas) (Fig. 18.1). As clulas A (cerca de 20% das clulas das ilhotas), secretoras de glucagon, situam-se, principalmente, na periferia. As clulas D, que secretam somatostatina, esto localizadas entre esses dois primeiros tipos de clula e so pouco numerosas. As clulas PP (ou clulas F), secretoras de polipeptdio pancretico, esto situadas, principalmente, nas ilhotas, no lobo posterior da cabea do pncreas, uma regio cuja origem embrionria do broto ventral, em vez do dorsal, e que, por conseguinte, recebe um suprimento de sangue diferente. As ilhotas so muito mais ricamente vascularizadas que os tecidos pancreticos excrinos. Pensa-se que o uxo sanguneo proceda do centro da ilhota para a periferia, permitindo, dessa forma, que a insulina, produzida pelas clulas centrais B, iniba a liberao de glucagon pelas clulas perifricas A. O sangue das ilhotas drenado, ento, para a veia porta heptica. Assim, os produtos de secreo das clulas das ilhotas passam diretamente para o fgado, um local primordial de 437

FISIOLOGIA 1. Insulina
Sntese e metabolismo
A insulina uma protena composta de duas cadeias de peptdios (cadeias A e B) que so conectadas por duas ligaes dissulfeto (Fig. 18.2). O precursor da insulina, a pr-pr-insulina (PM [peso molecular] 11.500), sintetizada nos ribossomos e entra no retculo endoplsmico das clulas B, onde Quadro 18.1 Tipos de clulas nas ilhotas de Langerhans do pncreas1
Tipos de clula Clula A () Clula B () Clula D () Clula PP (clula F)
1

Produtos da secreo Glucagon, pr-glucagon, peptdios semelhantes ao glucagon (GLP) Insulina, peptdio C, pr-insulina, amilina, cido -aminobutrico (GABA) Somatostatina Polipeptdio pancretico

Modicado e reproduzido, com autorizao, de Greenspan FS, Gardiner DG: Basic & Clinical Endocrinology, 7a ed., McGraw-Hill, 2004.

438

CAPTULO 18 responsvel por 50%, aproximadamente, do catabolismo da insulina na sua primeira passagem heptica, depois que secretada do pncreas para a veia porta. Em contrapartida, tanto o peptdio C como a pr-insulina, sofrem o catabolismo apenas no rim, e, portanto, tm meias-vidas trs a quatro vezes mais longas que a da prpria insulina.

Regulao da secreo
A glicose o estimulante siolgico primrio da liberao de insulina (Fig. 18.3). A glicose entra nas clulas B via protenas transportadoras de glicose, que esto em excesso e permitem o transporte bidirecional da glicose, criando, assim, um equilbrio entre as concentraes extracelular e intracelular de glicose. Uma vez na clula, pensa-se que o metabolismo da glicose e no a prpria glicose estimule a secreo de insulina. A glicocinase, uma enzima com baixa anidade pela glicose, cuja atividade regulada por esta, controla o primeiro passo no metabolismo da glicose: a fosforilao da mesma para formar o glicose 6-fosfato. Tem-se a idia de que esta enzima possa funcionar como o sensor de glicose nas clulas B. Os fatores metablicos de acoplamento produzidos pelo metabolismo da glicose, como o trifosfato de adenosina (ATP), inibem, ento, a sada de K+ da clula B. Isso despolariza a clula e permite o ingresso de Ca2+, que desencadeia a exocitose de grnulos contendo insulina. Embora a glicose seja o estimulante mais potente da liberao de insulina, outros fatores, como aminocidos ingeridos em uma refeio, ou o estmulo vagal, tambm podem caus-la (Quadro 18.2). A secreo de insulina induzida por glicose pode, tambm, ser ampliada por vrios hormnios entricos, como o peptdio-1 semelhante ao glucagon (GLP-1). A secreo de insulina inibida pelas catecolaminas e pela somatostatina. Quadro 18.2 Regulao da liberao dos hormnios das clulas das ilhotas
Liberao de Liberao de Liberao de insulina das somatostatina glucagon das clulas B das clulas D clulas A Nutrientes Glicose Aminocidos cidos graxos Cetonas Hormnios Hormnios entricos Insulina GABA Somatostatina Glucagon Cortisol Catecolaminas (-adrenrgica) ? (-adrenrgica)

Clulas A Clulas D Clulas B

Glucagon Somatostatina Insulina

Fig. 18.1 Representao esquemtica de uma ilhota normal de um rato, mostrando as relaes topogrcas dos principais tipos de clulas. (Reproduzido, com autorizao, de Orci L, Unger RH:
Functional subdivision of islets of Langerhans and possible role of D cells. Lancet 1975;2:1243.)

prontamente clivada por enzimas microssmicas, para formar a pr-insulina (PM 9.000). A pr-insulina, que consiste nas cadeias A e B, conectadas por um peptdio C de 31 aminocidos, transportada para o aparelho de Golgi, onde embalada em vesculas secretoras. Enquanto na vescula secretora, a pr-insulina clivada em dois locais, para formar a insulina (51 aminocidos; PM 5.808) e o peptdio C biologicamente inativo (Fig. 18.2). A secreo de insulina , portanto, acompanhada por uma secreo equimolar de peptdio C e tambm por quantidades pequenas de pr-insulina, que escaparam da clivagem. A insulina humana difere apenas por um, ou trs, aminocidos, da insulina suna e bovina, respectivamente. Esses preparados do hormnio foram usados no tratamento do diabetes antes da disponibilidade da insulina humana recombinante. A insulina tem uma meia-vida circulatria de 3 a 5 min e sofre catabolismo, tanto no fgado como no rim. O fgado

Peptdio C

COOH
Cys

S NH2 S
Cys Cys Cys

S
Cys

S S
Cys

S Cadeia A

Cadeia B

Fig. 18.2 Seqncia de aminocidos e estrutura covalente da pr-insulina humana. As enzimas conversoras separam o peptdio C da insulina (resduos coloridos). (Modicado de Kohler PO,
Jordan RM [editores]: Clinical Endocrinology. Wiley, 1986.)

Neurais Vagal -adrenrgica -adrenrgica

, aumentada; , diminuda; , nenhum efeito, ou efeito desconhecido.

DISTRBIOS DO PNCREAS ENDCRINO

Ca2+ B K+ A K+ Bombas de Na+ K+ ATPase K+ K+ K+ K+ Inibe a corrente de potssio +
cAMP

439

K+

K+

K+

Na+

Na+

Ca2+ Compartimentos intracelulares de clcio Ca2+ Ca2+ Ca2+

Glicose

metabolismo

ATP

Filamento de microtbulo de micosina

D Grnulo de insulina

Fig. 18.3 Diagrama esquemtico da liberao de insulina da clula B estimulada pela glicose. A sada de potssio (K+) (A) polariza a membrana da clula B e impede a entrada de Ca2+ ao fechar o canal de Ca2+ dependente de voltagem (B). Quando a glicose captada pelas clulas B, acredita-se que o metabolismo da glicose iniba a sada de K+, despolarizando, assim, a clula e permitindo a entrada de Ca2+ (C). O Ca2+ estimula a secreo das vesculas que contm insulina (D). ATP, trifosfato de adenosina; cAMP, monofosfato cclico de adenosina. (Reproduzido, com autorizao, de Greenspan FS, Gardner DG: Basic
& Clinical Endocrinology, 7a ed., McGraw-Hill, 2004.)

Mecanismo de ao
A insulina exerce seus efeitos ligando-se a receptores de insulina, presentes nas superfcies das clulas-alvo (Fig. 18.4). Os receptores de insulina esto presentes no fgado, no msculo e no tecido adiposo, os tecidos classicamente sensveis insulina, responsveis pela homeostase dos nutrientes. Alm disso, a insulina pode mediar outros efeitos sobre tecidos que no so alvos clssicos, como o ovrio, atravs da interao com os receptores de insulina, ou por reatividade cruzada com os receptores do fator-1 de crescimento semelhante insulina (IGF-1). A ligao da insulina a seu receptor causa a ativao de uma regio tirosinocinase do mesmo, e a autofosforilao do receptor. A ativao do receptor de insulina inicia uma cascata de fosforilao dentro da clula, comeando com a fosforilao de uma rede de protenas de aporte (substratos receptores de insulina [IRS]), que engajam e amplicam as molculas sinalizadoras a jusante, levando, nalmente, aos efeitos biolgicos da insulina (p. ex., translocao do transportador de glicose GLUT 4 para as membranas plasmticas de clulas musculares e adiposas.)

Efeitos
A insulina desempenha um papel primordial na homeostase dos nutrientes (Quadro 18.3). Ela medeia alteraes no metabolismo dos nutrientes atravs de seus efeitos sobre trs tecidos principais: heptico, muscular e adiposo. Nestes tecidos, a insulina promove o armazenamento de nutrientes (anabolismo) e previne a desintegrao e a liberao dos nutrientes j armazenados

(catabolismo). A falta total de insulina incompatvel com a vida, e o mesmo verdadeiro em relao a seu excesso. No fgado, a insulina promove o armazenamento de nutrientes pela estimulao da sntese e armazenagem de glicognio. A insulina impede a sada de glicose do fgado pela inibio da gliconeognese (sntese de glicose) e da glicogenlise (fragmentao de glicognio). Ao estimular, tambm, a gliclise (metabolismo da glicose em piruvato), a insulina promove a formao de precursores para a sntese de cidos graxos. Alm disso, ela estimula a lipognese, levando ao aumento da sntese de lipoprotenas de densidade muito baixa (VLDL), partculas que entregam triglicerdios ao tecido adiposo, para armazenamento. A insulina tambm inibe a oxidao de cidos graxos e a produo de corpos cetnicos (cetognese), um nutriente alternativo produzido somente no fgado, que pode ser usado pelo crebro quando a glicose no est disponvel. Embora a captao heptica de glicose no seja regulada pela insulina, esta estimula a captao de glicose, tanto no tecido muscular como no adiposo, ao provocar a translocao rpida de um transportador de glicose (GLUT-4) sensvel insulina para a superfcie de suas clulas. A captao de glicose pelos msculos responsvel pela grande maioria (85%) da distribuio de glicose estimulada por insulina. No msculo, a insulina promove o armazenamento de glicose ao estimular a sntese de glicognio e inibir o catabolismo do mesmo. A insulina tambm estimula a sntese protica no tecido muscular. Ela estimula o armazenamento de gordura ao ativar a lipase lipoprotica, a enzima que hidrolisa os triglicerdios carreados

440

CAPTULO 18

Quadro 18.3 Regulao hormonal da homeostase dos nutrientes

Hormnio do crescimento

Insulina FGADO Armazenamento do nutriente Glicognese Sntese lipdica Fragmentao do nutriente Glicogenlise Gliconeognese Oxidao de cidos graxos ou cetognese RINS Fragmentao do nutriente Gliconeognese MSCULO Armazenamento de nutrientes Captao de glicose ou glicognese Fragmentao de nutriente Catabolismo protico TECIDO ADIPOSO Armazenamento de nutrientes Liplise de lipoprotenas Estericao de cidos graxos Fragmentao de nutriente Liplise de gordura armazenada PNCREAS Secreo de Insulina (clula B) Glucagon (clula A) Somatostatina (clula D)
, aumentada, , diminuda.

Somatostatina

Glucagon

Catecolaminas

Cortisol

(?)

nas VLDL, e outras lipoprotenas ricas em triglicerdios, em cidos graxos, os quais podem ser captados, ento, pelas clulas adiposas. O aumento da captao de glicose, causado pela regulao para cima do transportador GLUT-4, tambm auxilia no armazenamento de gordura, porque isso aumenta os nveis de fosfato de glicerol, um substrato na estericao de cidos graxos livres, que so, ento, armazenados como triglicerdios. Nas clulas adiposas, a insulina tambm inibe a liplise, prevenindo a liberao de cidos graxos, um substrato potencial para a sntese heptica de corpos cetnicos. A insulina exerce esse efeito pela diminuio da atividade da lipase sensvel ao hormnio, a enzima que hidrolisa os triglicerdios armazenados em cidos graxos passveis de liberao. Em conjunto, essas alteraes resultam em aumento do armazenamento de gordura.

AUTO-AVALIAO
3. Como a insulina humana difere da suna e da bovina?

4. Qual a meia-vida da insulina? Como seu catabolismo? Que porcentagem extrada na primeira passagem pelo fgado? 5. Como se comparam as meias-vidas do peptdio C e da pr-insulina com a da insulina? 6. Liste as principais substncias que estimulam a secreo de insulina. 7. Que caractersticas do transportador de glicose das clulas B permitem que os nveis intracelulares de glicose se igualem aos do espao extracelular? 8. Qual o provvel sensor de glicose na clula B? 9. Quais so os principais inibidores da secreo de insulina? 10. Quais so as consideraes atuais sobre os mecanismos de ao da insulina? 11. Que tecidos so dependentes da insulina para captao de glicose? 12. Quais so as trs maneiras pelas quais a insulina estimula o armazenamento de gordura?

DISTRBIOS DO PNCREAS ENDCRINO

441

Clula B

Insulina S S

130 K 130 K S 95 K S S S 95 K

Tyr

Glicose
ATP

PO 4
P AD

Membrana celular Enzimas intracelulares, sntese de protenas, RNA, DNA

Mediadores e/ou fosforilao (IRS PI3-K)

Translocao

Fig. 18.4 Modelo de receptor da insulina. O receptor de insulina composto de duas subunidades e duas , ligadas por pontes dissulfeto. A ligao da insulina s subunidades extracelulares ativa a tirosinocinase presente no domnio citoplasmtico da subunidade . A cinase ativada autofosforila resduos especcos de tirosina na subunidade . A ativao da cinase um passo crtico inicial na cascata de eventos que leva aos efeitos biolgicos da insulina. A maioria dos efeitos metablicos do complexo receptor de insulina, incluindo a translocao do GLUT-4 para a superfcie celular, mediada por uma via iniciada pela fosforilao de substratos desse receptor (IRS), que, ento, ativa a fosfatidilinositol 3-cinase (PI3-K). ADP, difosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina. (Modicado e reproduzido, com autorizao, de Rifkin H, Porte D Jr: Em: Ellenberg and
Rifkins Diabetes melito: Theory and Practice, 4a ed., Elsevier, 1990.)

2. Glucagon
Sntese e metabolismo
O glucagon, um peptdio de 29 aminocidos, produzido nas clulas A do pncreas pelo processamento proteoltico do pr-glucagon, uma protena precursora maior. Alm do pncreas, o pr-glucagon tambm se expressa no intestino e no crebro. Contudo, embora o glucagon seja o principal metablito biologicamente ativo fabricado na clula A pancretica, esta protena processada de modo diferencial no intestino, de sorte que o peptdio-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e outros peptdios so produzidos em resposta a uma refeio (Fig. 18.5). Esse processamento, especco do tecido intestinal, resulta em dois peptdios que tm efeitos opostos sobre o metabolismo dos carboidratos; o glucagon pancretico se ope aos efeitos da insulina, ao passo que o GLP-1 age como uma incretina, um peptdio derivado do intestino, que aumenta a secreo de insulina estimulada pela glicose. Anlogos do GLP-1 de ao prolongada, que tambm estimulam a proliferao e aumentam a massa de clulas B, esto sendo estudados atualmente para o tratamento do diabetes tipo 2. A meia-vida circulatria do glucagon de 3 a 6 min. De modo semelhante insulina, o glucagon metabolizado no fgado e nos rins. Entretanto, o fgado responsvel por apenas 25% da depurao de glucagon.

Regulao da secreo
Em contraste com a estimulao da secreo de insulina pela glicose, a secreo de glucagon inibida pela glicose (Quadro 18.2). No se sabe se a glicose tem um efeito inibidor direto sobre a clula A, ou se seu efeito mediado pela estimulao de insulina e somatostatina pelas clulas B e D. Admite-se, tambm, que um outro produto de secreo das clulas B, o cido -aminobutrico (GABA), iniba a liberao de glucagon. De modo semelhante insulina, a secreo de glucagon estimulada por aminocidos, um aspecto regulador importante no metabolismo das refeies de protena. Em contraste, os cidos graxos e as cetonas inibem a secreo de glucagon. Hormnios contra-reguladores, como as catecolaminas (atravs de um efeito -adrenrgico predominante) e o cortisol, estimulam a liberao de glucagon.

Mecanismo de ao
O fgado o principal rgo-alvo para a ao do glucagon. O glucagon liga-se ao seu receptor, presente na superfcie celular dos hepatcitos. A ligao com o glucagon promove a interao do receptor com uma protena G estimulante, a qual, por sua vez, ativa a adenililciclase. O monofosfato cclico de adenosina, gerado pela adenililciclase, ativa a proteinocinase A,

442

CAPTULO 18
Pr-glucagon

Polipeptdio relacionado com a glicentina (GRPP) Processamento pancretico

Glucagon

Peptdio interveniente (IP-1)

GLP-1

IP-2

GLP-2

GRPP Processamento intestinal

Glucagon

Fragmento maior pr-glucagon (MPF)

Glicentina GLP-1 Oxintomodulina IP-2 GLP-2

Fig. 18.5 Produtos peptdios do pr-glucagon.

que promove a fosforilao de enzimas responsveis pela atividade biolgica do glucagon no fgado. H, tambm, alguma evidncia de que o receptor de glucagon possa agir atravs de um mecanismo independente da adenililciclase, pela estimulao da fosfolipase C.

Efeitos
O glucagon afeta o metabolismo por suas aes no fgado e em outros locais (Quadro 18.3). conhecido como um hormnio contra-regulador, que contrabalana os efeitos da insulina ao agir de modo catablico para manter os nveis sricos de glicose. O glucagon mantm os nveis sricos de glicose pela estimulao da sada de glicose do fgado. Isso ocorre pelo estmulo tanto desintegrao dos armazns hepticos de glicognio (glicogenlise) quanto sntese de glicose pelo fgado (gliconeognese). O glucagon tambm estimula a oxidao de cidos graxos e a cetognese, fornecendo assim um nutriente alternativo (corpos cetnicos), que pode ser utilizado pelo crebro quando a glicose no est disponvel. Por m, o glucagon estimula a captao heptica de aminocidos, os quais so usados como combustvel para a gliconeognese.

do glucagon. A octreotida, um anlogo sinttico da somatostatina com 8 aminocidos, que usada clinicamente, mais potente que a somatostatina e tem uma meia-vida muito mais longa (horas). Os mesmos secretagogos que estimulam a secreo de insulina tambm o fazem com a somatostatina (Quadro 18.2). Esses incluem glicose, aminocidos, hormnios entricos e glucagon.

Mecanismo de ao e efeitos
A somatostatina exerce seus efeitos atravs da ligao com uma famlia de receptores da somatostatina, que esto distribudos em um padro especco por tecido. Cinco membros dessa famlia de receptores, acoplados protena inibidora G (Gi), foram clonados. Em todos os tecidos onde a somatostatina produzida, ela age, primariamente, de um modo inibidor. No pncreas endcrino, admite-se que a somatostatina atue via efeitos hormonais sobre as outras clulas das ilhotas, inibindo a liberao de insulina das clulas B e de glucagon das clulas A (Quadro 18.3). Alm disso, a somatostatina age de modo independente, inibindo a sua prpria liberao pelas clulas D. No trato GI, a somatostatina retarda a absoro de nutrientes atravs de mltiplos mecanismos, inclusive as inibies da motilidade intestinal, de vrios peptdios entricos e da funo excrina do pncreas. Em consistncia com os efeitos inibidores mltiplos desse peptdio, a octreotida, anlogo sinttico da somatostatina, tem mltiplos usos clnicos, inclusive inibies da produo de hormnios por adenomas hiposrios, de certos tipos de diarria crnica, do crescimento de tumores e do sangramento de varizes esofgicas.

3. Somatostatina
Sntese, metabolismo e regulao da secreo
Do mesmo modo que o pr-pr-glucagon, a pr-pr-somatostatina sintetizada no pncreas, no trato GI, e no crebro, onde processada diferencialmente, por tecido especco, para produzir vrios peptdios biologicamente ativos. A somatostatina-14 (SS-14), a primeira somatostatina a ser isolada, um peptdio de 14 aminocidos, que foi descoberto inicialmente no hipotlamo como o fator responsvel por inibir a liberao do hormnio do crescimento. S mais tarde foi percebido que as clulas D do pncreas tambm secretam SS-14. No crebro e no intestino, a somatostatina-28 (SS-28), um peptdio estendido amino-terminalmente, que inclui a seqncia de 14 aminocidos da SS-14, tambm produzida a partir da pr-prsomatostatina e tem uma variedade de aes comparveis s da SS-14, porm com uma potncia um tanto maior. A meia-vida da somatostatina (< 3 min) mais curta que a da insulina, ou

4. Polipeptdio pancretico
Pouco se sabe sobre a biossntese e a funo siolgica do peptdio pancretico (PP). Este peptdio de 36 aminocidos produzido pelas clulas PP, nas ilhotas do lobo posterior da cabea do pncreas. O PP liberado em resposta a uma refeio mista, um efeito que aparenta ser mediado por estimulao protica e vagal. O PP um membro da famlia de peptdios que inclui o neuropeptdio Y (NPY), que produzido nos neurnios simpticos e no crebro, onde estimula o apetite.

DISTRBIOS DO PNCREAS ENDCRINO

443

AUTO-AVALIAO
13. Cite alguns estimuladores e inibidores importantes da secreo de glucagon. 14. Qual o principal rgo-alvo do glucagon? Quais so os mecanismos de ao do glucagon? 15. Que vias metablicas so sensveis ao glucagon, e como elas so afetadas? 16. Que hormnio antagoniza o efeito do glucagon sobre as vias metablicas? 17. Onde mais no corpo, alm das ilhotas de Langerhans, produzido o glucagon? 18. Qual o papel da somatostatina nas ilhotas de Langerhans?

insulina, a captao muscular de glicose diminuda acentuadamente, h catabolismo protico nos msculos e a gordura mobilizada do tecido adiposo. Portanto, com a decincia de insulina, as sobrecargas de glicose no podem ser depuradas e os substratos para a gliconeognese heptica (aminocidos, glicerol) e a cetognese (cidos graxos) processos que so estimulados pelo glucagon so aumentados.

Estado de jejum
Depois de um jejum noturno, o fgado desempenha um papel primrio na manuteno da glicose sangunea pela produo de glicose na mesma proporo em que ela consumida pelos tecidos em repouso (Quadro 18.4). A captao e a utilizao de glicose ocorrem, predominantemente, em tecidos que no requerem insulina para tal captao, como o crebro. A sada de glicose do fgado estimulada pelo glucagon, e deve-se, primariamente, glicogenlise. Os baixos nveis de insulina que esto presentes (secreo basal de 0,25 a 1,0 unidade/h) permitem a liberao de cidos graxos do tecido adiposo, a m de fornecer nutriente para os msculos (oxidao de cidos graxos) e substrato para a cetognese heptica. Contudo, esses nveis de insulina so sucientes para prevenir a liplise, a cetognese e a gliconeognese excessivas, impedindo, assim, a hiperglicemia e a cetoacidose. Com o jejum prolongado (> 24 a 60 h), os estoques hepticos de glicognio so esgotados. Os nveis de glucagon elevam-se discretamente e os de insulina declinam ainda mais. A gliconeognese torna-se a fonte predominante da produo heptica de glicose, utilizando substratos, como aminocidos, que so mobilizados da periferia em uma proporo muito maior. Com a inanio, ocorre uma troca da gliconeognese para a produo de cetonas, uma fonte alternativa de nutrientes para o crebro. Dessa forma, a sobrevivncia prolongada, pois a protena muscular conservada, em troca do aumento da mobilizao de cidos graxos do tecido adiposo, um processo tornado possvel pela baixa de insulina. Ento, o fgado converte cidos graxos em corpos cetnicos, processo que estimulado pelo glucagon.

5. Controle hormonal do metabolismo dos carboidratos

O metabolismo dos carboidratos controlado pelas quantidades relativas de insulina e glucagon que so produzidas pelo pncreas endcrino (Quadro 18.3; Fig. 18.6). Quando os nveis plasmticos de glicose esto elevados, os de glucagon esto suprimidos e as aes da insulina predominam. O armazenamento de nutrientes promovido pelo estmulo insulnico ao acmulo de glicognio no fgado; captao de glicose, sntese de glicognio e sntese de protena pelos msculos; e ao armazenamento de gordura pelo tecido adiposo. A insulina inibe a mobilizao de substratos dos tecidos perifricos e faz oposio a quaisquer efeitos do glucagon sobre a estimulao da sada de glicose do fgado. Em contraste, quando os nveis de glicose esto baixos, os nveis plasmticos de insulina so suprimidos e os efeitos do glucagon no fgado predominam (i. e., aumento da sada heptica de glicose e formao de corpos cetnicos). Na ausncia de
Taxa de secreo de glucagon (g/min) Taxa de secreo de insulina (mU/min) 500 4,50 400 3,00 Glucagon 200 1,50 100 0 40 80 120 160 200 240 Glicemia (mg/dl) Insulina 300

Estado de saciedade alimentar

Com a ingesto de uma carga de carboidratos, a secreo de insulina estimulada e a de glucagon suprimida (Quadro 18.4). Quadro 18.4 Razes molares insulina-glucagon (I:G) no sangue, em vrias condies1
Armazenamento (A) ou produo (P) de glicose pelo fgado2 ++++ (A) ++ (A) + (A) + (P) ++ (P) ++++ (P)

Condio Disponibilidade de glicose Grande refeio de carboidratos Glicose IV Refeio pequena Necessidade de glicose Jejum durante a noite Dieta baixa em carboidratos Inanio

I:G 70 25 7 2,3 1,8 0,4

Fig. 18.6 Taxas mdias de entrega de insulina e glucagon, por um pncreas articial, em nveis diversos de glicemia. O aparelho foi programado para estabelecer e manter a glicose sangunea normal, em seres humanos diabticos necessitando de insulina, e os valores para euxo de hormnios aproximam-se do euxo do pncreas humano normal. A forma da curva da insulina assemelha-se resposta insulnica de clulas B incubadas para concentraes graduadas de glicose. (Reproduzido, com autorizao,
de Mariles EB et al: Normalization of glycemia in diabetics during meals with insulin and glucagon delivery by the articial pancreas. Diabetes 1977;26:663.)

1 Cortesia de RH Unger. Reproduzido, com autorizao, de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2001. 2 + a ++++ indicam magnitude relativa.

444

CAPTULO 18
20. Qual o efeito de uma refeio de protena sobre a secreo de insulina versus secreo de glucagon? 21. Qual a diferena no tempo de ao dos vrios hormnios contra-reguladores?

A produo heptica de glicose e a cetognese so suprimidas pela elevada proporo de insulina em relao ao glucagon. A insulina estimula o armazenamento de glicognio heptico. A captao de glicose mediada pela insulina, que acontece principalmente no msculo, tambm estimulada, assim como a sntese muscular de glicognio. Ocorre o armazenamento de gordura no tecido adiposo. Com a ingesto de uma refeio protica, a insulina e o glucagon so, ambos, estimulados. Dessa forma, a insulina estimula a captao de aminocidos e a formao de protena pelos msculos. Entretanto, a estimulao da sada de glicose do fgado, pelo glucagon, contrabalana a tendncia da insulina de causar hipoglicemia.

FISIOPATOLOGIA DE DISTRBIOS PANCRETICOS ENDCRINOS SELECIONADOS

DIABETES MELITO
Apresentao clnica
O diabetes melito um distrbio heterogneo denido pela presena de hiperglicemia. Os critrios diagnsticos para diabetes incluem (1) uma glicose plasmtica em jejum 126 mg/dl, (2) sintomas de diabetes mais uma glicose plasmtica aleatria 200 mg/dl, ou (3) um nvel de glicose plasmtica 200 mg/dl aps uma dose oral de 75 g de glicose (teste de tolerncia glicose oral). Em todos os casos, a hiperglicemia deve-se a uma decincia funcional de ao da insulina. A ao deciente da insulina pode ser causada por uma diminuio da sua secreo pelas clulas B do pncreas, por uma resposta diminuda insulina por parte dos tecidos-alvo (resistncia insulina), ou por um aumento dos hormnios contra-reguladores, que se opem aos efeitos da insulina. As contribuies relativas de cada um desses trs fatores no s formam a base para a classicao deste distrbio em subtipos, como, tambm, ajudam a explicar as apresentaes clnicas caractersticas de cada subtipo (Quadro 18.5). Mais de 90% dos casos de diabetes so considerados processos primrios, para os quais os indivduos tm uma predisposio gentica, e so classicados, ou como tipo 1, ou tipo 2 (Quadros 18.5 e 18.6). O diabetes melito tipo 1 menos comum que o tipo 2, sendo responsvel por menos de 10% dos casos de diabetes primrio. O diabetes tipo 1 caracteriza-se pela destruio auto-imune de clulas B do pncreas, com a resultante decincia grave de insulina. Em uma minoria de pacientes, a causa do diabetes tipo 1 desconhecida. A doena, em geral, afeta indivduos com menos de 30 anos; o pico de incidncia ocorre na puberdade. Embora a destruio autoimune das clulas B no acontea de forma aguda, isso ocorre com os sintomas clnicos. Os pacientes apresentam, em poucos dias, ou semanas, poliria, polidipsia e perda de peso, com concentraes sricas de glicose acentuadamente elevadas. Os corpos cetnicos tambm esto aumentados, por causa da escassez acentuada de insulina, resultando em acidose grave, potencialmente fatal (cetoacidose diabtica). Os pacientes com diabetes tipo 1 necessitam de tratamento com insulina. O diabetes tipo 2 difere do tipo 1 em vrias maneiras distintas (Quadro 18.6): 10 vezes mais comum; tem um componente gentico mais forte; ocorre, mais comumente, em adultos; sua prevalncia aumenta com a idade (p. ex., 20% de prevalncia em indivduos com mais de 65 anos); ocorre com maior freqncia, nos EUA, em americanos nativos, mexicanoamericanos e afro-americanos (particularmente em mulheres); e est associado a um aumento da resistncia aos efeitos da in-

Condies de estresse
Durante o estresse intenso, quando o aporte de nutrientes ao crebro est em perigo, os hormnios contra-reguladores, em adio ao glucagon, agem de modo sinrgico. Eles mantm os nveis sanguneos de glicose pela maximizao da sada heptica de glicose e mobilizao perifrica de substratos e pela minimizao do armazenamento de combustvel (Quadro 18.3). O glucagon e a epinefrina atuam dentro de minutos para elevar a glicose sangunea, ao passo que os efeitos contra-reguladores do cortisol e do hormnio do crescimento no so vistos por vrias horas. A epinefrina, o cortisol e o hormnio do crescimento estimulam a liberao de glicose, enquanto a epinefrina inibe a insulina, aumentando assim, ao mximo, a razo glucagon: insulina. Alm disso, esses trs hormnios agem diretamente no fgado, para aumentar a produo heptica de glicose, e perifericamente para estimular a liplise e inibir a captao de glicose sensvel insulina. Durante o estresse intenso, a hiperglicemia pode resultar, realmente, dos efeitos combinados dos hormnios contra-reguladores. Efeitos semelhantes, porm menos acentuados, ocorrem em resposta ao exerccio fsico, quando o glucagon, as catecolaminas e, em grau menor, o cortisol ajudam a suprir os msculos exercitados com glicose e cidos graxos, aumentando a sada de glicose do fgado e a liplise dos armazns de gordura, efeitos que se tornam possveis por uma reduo dos nveis de insulina. Os baixos nveis de insulina permitem, tambm, que os msculos utilizem os estoques de glicognio como fonte de energia.

Papel da gliconeognese renal na homeostase da glicose

As evidncias que esto surgindo sugerem que os rins tambm so uma fonte importante de glicose durante o jejum, sendo responsveis por at 20% da liberao de glicose (em comparao com 80% pelo fgado). Ao contrrio do fgado, os rins podem contribuir para a liberao da glicose apenas pela gliconeognese, um processo que, no rim, estimulado pela epinefrina, inibido pela insulina e no-afetado pelo glucagon. Durante a inanio, ou em resposta hipoglicemia, a gliconeognese aumenta, tanto nos rins como no fgado.

AUTO-AVALIAO
19. Em estados de baixa de insulina, por que os substratos para a gliconeognese heptica e a cetognese esto aumentados?

DISTRBIOS DO PNCREAS ENDCRINO Quadro 18.5 Classicao etiolgica do diabetes melito1

445

III. Outros tipos especcos (cont.) I. Diabetes tipo 12 (destruio de clulas B, geralmente levando E. Induzido por frmacos ou produtos qumicos decincia absoluta de insulina) 1. Vacor A. Mediao imunolgica 2. Pentamidina B. Idioptico 3. cido nicotnico II. Diabetes tipo 22 (pode variar de resistncia predominante insulina, 4. Glicocorticides com decincia relativa da mesma, a um defeito predominantemente 5. Hormnio tireoidiano secretor, com resistncia insulina) 6. Diazxido III. Outros tipos especcos 7. Agonistas betaadrenrgicos A. Defeitos genticos de funo das clulas B 8. Tiazdicos 1. Cromossomo 12, HNF-1 (MODY 3) 9. Dilantina 2. Cromossomo 7, glicocinase (MODY 2) 10. -interferona 3. Cromossomo 20, HNF-4 (MODY 1) 11. Outros 4. Cromossomo 13, fator-1 promotor da insulina (IPF-1; MODY 4) F. Infeces 5. Cromossomo 17, HNF-1 (MODY 5) 1. Rubola congnita 6. Cromossomo 2, NeuroD1 (MODY 6) 2. Citomegalovrus 7. DNA mitocondrial 3. Outras 8. Outros G. Formas incomuns de diabetes com mediao imune B. Defeitos genticos na ao da insulina 1. Sndrome do homem rgido 1. Resistncia insulina tipo A 2. Anticorpos anti-receptor de insulina 2. Leprechaunismo 3. Outras 3. Sndrome de Rabson-Mendenhall H. Outras sndromes genticas algumas vezes associadas a diabetes 4. Diabetes lipoatrco 1. Sndrome de Down 5. Outros 2. Sndrome de Klinefelter C. Doenas do pncreas excrino 3. Sndrome de Turner 1. Pancreatite 4. Sndrome de Wolfram 2. Trauma, pancreatectomia 5. Ataxia de Friedreich 3. Neoplasia 6. Coria de Huntington 4. Fibrose cstica 7. Sndrome de Laurence-Moon-Biedl 5. Hemocromatose 8. Distroa miotnica 6. Pancreatopatia brocalculosa 9. Porria 7. Outras 10. Sndrome de Prader-Willi D. Endocrinopatias 11. Outras 1. Acromegalia IV. Diabetes melito gestacional 2. Sndrome de Cushing 3. Glucagonoma 4. Feocromocitoma 5. Hipertireoidismo 6. Somatostatinoma 7. Aldosteronoma 8. Outras
1 Modicado e reproduzido, com autorizao, de Expert Committee on the Diagnosis and Classication of Diabetes Mellitus: Report of the Expert Committee on 2

the Diagnosis and Classication of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2004;27(1 Supl):8. Pacientes com qualquer forma de diabetes podem necessitar de tratamento com insulina em algum estgio da doena. Tal uso de insulina, por si s, no classica o paciente.

sulina em seus locais de ao, assim como a uma diminuio da secreo de insulina pelo pncreas. Freqentemente (80% dos casos), ele est associado obesidade, um fator adicional que aumenta a resistncia insulina. A resistncia insulina a caracterstica do diabetes tipo 2. Como esses pacientes, freqentemente, tm quantidades variveis de secreo residual de insulina, que previnem a hiperglicemia grave, ou a cetose, muitas vezes eles so assintomticos e so diagnosticados muito depois do incio real da doena, pela descoberta de uma glicose em jejum elevada, em exames rotineiros de triagem. Pesquisas de triagem em populaes mostram que, nos EUA, notvel que 44% dos casos de diabetes tipo 2 no so diagnosticados. Uma vez identicados, esses indivduos, em geral, podem ser controlados apenas com dieta, ou com dieta e medicamentos que aumentam a secreo endgena de insulina (p. ex., sulfonilurias), diminuem a resistncia insulina nos tecidos hepticos (p. ex., biguanidas), ou perifricos (p. ex., tiazolidinedionas), ou interferem com a absoro intestinal de carboidratos (p. ex.,

inibidores da -glicosidase intestinal). Esses pacientes, portanto, no requerem insulina para sobreviver. Contudo, alguns com diabetes tipo 2 so tratados com insulina para obteno do controle timo da glicemia. Uma epidemia de diabetes tipo 2 est acontecendo em escala mundial, particularmente em populaes no-europias. Alm disso, atualmente, o diabetes tipo 2 tambm est sendo visto, com freqncia aumentada, em crianas. Por exemplo, enquanto 90% das crianas brancas no-hispnicas, com diabetes, tm o tipo 1 da doena, 50% das crianas hispnicas, ou afro-americanas, agora esto sendo diagnosticadas com a enfermidade tipo 2. Em todas as faixas etrias, o aumento da incidncia de diabetes tipo 2 est associado obesidade. Outras causas de diabetes, responsveis por menos de 5% dos casos, incluem processos que destroem o pncreas (p. ex., pancreatite), inibem, especicamente, a secreo de insulina (p. ex., defeitos genticos das clulas B [MODY]), induzem a resistncia insulina (p. ex., certos inibidores da protease

446

CAPTULO 18 linfcitos T. Pensa-se que os macrfagos estejam entre as primeiras clulas inamatrias presentes nas ilhotas. Mais tarde, as ilhotas so inltradas por clulas mononucleares, secretoras de citocinas, ativadas. Os linfcitos T supressores CD8 constituem a maioria dessas clulas, e considera-se que sejam a clula primria responsvel pela destruio das clulas B. Os linfcitos T auxiliares CD4, e os linfcitos B, tambm esto presentes nas ilhotas. A destruio auto-imune das clulas B, um processo que se acredita seja mediado por citocinas, ocorre gradualmente por vrios anos, at que se perca massa suciente de clulas B para causar sintomas de decincia de insulina. Por ocasio do diagnstico, a inamao em andamento est presente em algumas ilhotas, ao passo que outras esto atroadas e consistem somente em clulas A secretoras de glucagon e em clulas D secretoras de somatostatina. A suscetibilidade gentica parece desempenhar um papel menos importante no desenvolvimento do diabetes do tipo 1 que do tipo 2, como evidenciado por uma comparao das taxas de concordncia em gmeos monozigticos. O risco para o diabetes tipo 1 tambm est aumentado nos parentes em primeiro grau de indivduos com diabetes tipo 1 (2 a 6%). Pelo menos 50% da suscetibilidade gentica para o diabetes tipo 1 tem sido ligada a genes do complexo de histocompatibilidade principal (CHP), que codicam antgenos de leuccitos humanos (HLA) classe II, molculas que so expressas na superfcie das clulas que apresentam antgenos especcos, como os macrfagos. As molculas classe II formam um complexo com antgenos extrnsecos processados, ou auto-antgenos, que ativam os linfcitos T CD4 atravs da interao com o receptor de clula T (Fig. 18.7). Alelos nos loci classe II HLA-DR, ou HLA-DQ, tm a inuncia mais forte sobre o risco de diabetes tipo 1. A identicao de hapltipos HLA permanece, no presente, como uma ferramenta de pesquisa. Embora se acredite que a destruio das clulas B seja um processo mediado por clulas, e no humoral, os auto-antiLinfcito T CD4 TCR

Quadro 18.6 Alguns aspectos que distinguem o diabetes melito tipo 1 do tipo 21
Tipo 1 Idade ao incio Cetose Peso corporal Prevalncia Gentica Associao a antgeno leucocitrio humano Estudos em gmeos monozigticos Anticorpos circulantes contra clulas das ilhotas Associado a outros fenmenos auto-imunes Tratamento com insulina Complicaes Secreo de insulina Geralmente < 30 Comum No-obesos 0,4% Sim Taxa de concordncia de 30 a 50% Sim Ocasionalmente Sempre necessrio Freqentes Decincia grave Tipo 2 Geralmente > 40 Rara Obesos (80%) 8% No Taxa de concordncia de 60 a 80% No No Geralmente no necessrio Freqentes Varivel: decincia moderada a hiperinsulinemia

Resistncia insulina

Ocasional com Usual controle deciente, ou anticorpos excessivos insulina

1 Modicado,

com autorizao, de Wyngaarden JB, Smith LH Jr, Bennett JC (editores): Cecil Textbook of Medicine, 19a ed., Saunders, 1992.

HIV), ou aumentam os hormnios contra-reguladores (p. ex., sndrome de Cushing) (Quadro 18.5, parte III). Nesses casos, as apresentaes clnicas dependem da natureza exata do processo, e no so discutidas aqui. O diabetes melito gestacional ocorre em 4% das mulheres grvidas (Quadro 18.5, parte IV), pode recorrer em gestaes subseqentes e tende resoluo com o parto. Ele est associado a um aumento acentuado do risco at 50% em mulheres obesas de desenvolvimento subseqente de diabetes (predominantemente diabetes tipo 2). Em geral, o diabetes gestacional ocorre na segunda metade da gravidez, precipitado pelos nveis aumentados de hormnios, como a somatomamotropina corinica, progesterona, cortisol e prolactina, que tm efeitos contra-reguladores antiinsulina. Por causa de seus efeitos adversos sobre o prognstico fetal, o diabetes gestacional deve ser diagnosticado, ou afastado, pela triagem de rotina com uma carga oral de glicose, na primeira consulta pr-natal, em populaes de alto risco obesas, idade > 25 anos, histria familiar de diabetes, ou membro de um grupo tnico com uma prevalncia alta de diabetes , ou s 24 semanas de gestao, naquelas com risco mdio.

Classe II Antgeno MHC Receptor de clula T Antgeno processado

Etiologia
A. DIABETES TIPO 1
O diabetes tipo 1 causado por destruio auto-imune seletiva das clulas B das ilhotas de Langerhans, mediada por

Fig. 18.7 Apresentao de antgeno processado por molcula classe II de antgeno leucocitrio humano ao receptor de clula T (TCR). MHC, complexo principal de histocompatibilidade. (Reproduzido, com autorizao, de Muir A, Schatz DA, Maclaren NK: The pathogenesis, prediction, and prevention of insulin-dependent diabetes melito. Endocrinol Metab Clin North Am 1992;21:1999.)

DISTRBIOS DO PNCREAS ENDCRINO corpos esto associados ao desenvolvimento de diabetes tipo 1 e tm sido usados em trabalhos de pesquisa para predizer o incio da doena. H uma hiptese de que esses anticorpos sirvam como marcadores da destruio imunolgica das ilhotas e possam estar dirigidos contra o antgeno das clulas B, que inicia a resposta imune. Os anticorpos contra clulas das ilhotas (ICA), mensurados pela exposio de soro a sees do pncreas, foram descritos na dcada de 1970 e forneceram a primeira evidncia de uma base auto-imune para o diabetes tipo 1. Aceita-se atualmente que a descarboxilase do cido glutmico (GAD) e a protena tirosinofosfatase-2 (IA2) sejam os principais antgenos reconhecidos pelos ICA. Os ICA esto presentes em mais de 50% dos indivduos por ocasio do diagnstico, e predizem o estabelecimento da doena, tanto em parentes de primeiro grau como na populao geral. Os anticorpos contra a insulina (auto-anticorpos antiinsulina [IAA]) tambm esto presentes em 50% dos indivduos recmdiagnosticados. A combinao de anticorpos contra clulas das ilhotas e auto-anticorpos antiinsulina permite uma previso de alta probabilidade do desenvolvimento de diabetes tipo 1 (70% dos parentes em primeiro grau, positivos para ambos os anticorpos, desenvolvem a doena dentro de 5 anos). A taxa de concordncia relativamente baixa para o diabetes tipo 1 em estudos com gmeos, assim como o aumento da incidncia dessa enfermidade a partir da 2a Guerra Mundial, sugerem que fatores ambientais possam, tambm, desempenhar um papel no desenvolvimento do diabetes tipo 1. As evidncias sugerem que infeces virais, como a exposio congnita rubola, podem precipitar a doena, particularmente em indivduos geneticamente suscetveis. H uma hiptese de que uma resposta imune a antgenos extrnsecos possa incitar a destruio das clulas B, se esses antgenos tiverem alguma homologia com os das

447

clulas das ilhotas (mimetismo molecular). Por exemplo, um antgeno identicado de clulas das ilhotas (GAD) homlogo de uma protena do vrus Coxsackie, e um outro o da albumina srica bovina, uma protena presente no leite de vaca, cujo consumo, na tenra infncia, pode estar associado ao aumento da incidncia de diabetes tipo 1. No desenvolvimento do diabetes, o aparecimento de anticorpos contra as clulas das ilhotas seguido pela progressiva diculdade de liberao de insulina em resposta glicose (Fig. 18.8). Esses dois critrios tm sido utilizados com grande sucesso para identicar parentes de primeiro grau com risco de diabetes, com o objetivo nal de intervir para evitar o desenvolvimento da enfermidade. Entretanto, como apenas 10% dos indivduos recm-diagnosticados com diabetes tipo 1 tm uma histria familiar de diabetes, tais mtodos de triagem no identicaro a vasta maioria de indivduos com diabetes em desenvolvimento. Dada a baixa incidncia do diabetes tipo 1 na populao, os mtodos atuais de triagem no tm sensibilidade suciente para identicar a maioria dos indivduos em risco na populao geral.

B. DIABETES TIPO 2
Embora o diabetes tipo 2 seja 10 vezes mais prevalente do que o tipo 1 e tenha uma predisposio gentica muito mais forte (35% dos parentes em primeiro grau tm diabetes, ou baixa tolerncia glicose), o defeito ou defeitos que causa o diabetes tipo 2 permanece amplamente desconhecido, em parte por causa da natureza heterognea do distrbio, assim como por sua provvel origem polignica. Adicionalmente, o aumento de 61% na prevalncia do diabetes tipo 2, que ocorreu nos EUA entre 1991 e 2001 (concomitante a uma elevao

(Eventos precipitantes?) ICA-negativo IAA-negativo ICA-positivo IAA-positivo

Glicemia em jejum (FBG), mg/dl

300 250 200 150 FBG 100 50

Diabetes franco OGTT anormal Ausncia Peptdio C de peptdio C presente 50

Idade (anos)

Fig. 18.8 Estgios no desenvolvimento do diabetes tipo 1. BCM, massa celular basal; FBG, glicemia em jejum; IAA, auto-anticorpos antiinsulina, ICA, anticorpos anticlula da ilhota; OGTT, teste oral de tolerncia glicose. (Reproduzido, com autorizao, de Wilson JD et al.
[editores]: Williams Textbook of Endocrinology, 9a ed., Saunders 1998.)

Massa de clulas B (BCM), %

350

BCM

Liberao normal de insulina estimulada pela glicose

Perda progressiva da liberao de insulina estimulada pela glicose

100

448

CAPTULO 18 grave insulina, resultantes de defeitos do receptor de insulina (p. ex., resistncia insulina tipo A; Quadro 18.5, parte III. B.1). Portanto, acredita-se que a resistncia insulina deva-se a defeitos ps-receptor, na sinalizao de intermedirios distais s cinases receptoras de insulina, como substratos receptores de insulina (p. ex., IRS-1), ou nos produtos genticos nais regulados pela insulina, como o transportador de glicose na gordura e msculos (GLUT-4). Em seres humanos, as tentativas para identicar genes candidatos ps-receptor tm sido inuenciadas pelos resultados de pesquisas em camundongos transgnicos, demonstrando os importantes efeitos da deleo de elementos essenciais, especcos por local (p. ex., fgado, msculo, gordura, crebro), da via de sinalizao da insulina, inclusive o receptor de insulina, IRS, e o GLUT-4. Por exemplo, a expresso diminuda de GLUT-4 na gordura, que tambm ocorre em seres humanos com diabetes, causa, por mecanismos ainda desconhecidos, diculdade de ao da insulina nos msculos e no fgado, ao passo que as mutaes nas protenas IRS tanto podem provocar resistncia insulina como defeitos de secreo da insulina pelas clulas B. Visto que o exame para mutaes genticas, em mltiplos genes candidatos especcos, ainda no identicou qualquer causa importante do diabetes tipo 2, esto em andamento estudos de anlise de ligao de todo o genoma em linhagens, ou populaes, especcas (p. ex., ndios Pima, que tm uma incidncia de diabetes tipo 2 de 50%), para tentar identicar a locao cromossmica de defeitos genticos subjacentes ao diabetes tipo 2. Utilizando-se essa abordagem, o gene para calpana 10, uma cistena-protease, cuja funo na liberao ou na ao da insulina somente agora est sendo explorada, tem sido associado ao diabetes tipo 2 em mexicano-americanos e algumas outras populaes. A grande maioria (80%) dos diabticos tipo 2 so obesos. A obesidade, especialmente a obesidade abdominal central, est associada ao aumento da resistncia insulina. Os no-diabticos obesos tm nveis aumentados de insulina e regulao para baixo de receptores de insulina. Os diabticos tipo 2 obesos, freqentemente, tm nveis elevados de insulina, em comparao com controles no-obesos. Entretanto, para um dado nvel de glicose, os nveis de insulina em diabticos tipo 2 obesos so mais baixos que os observados em controles obesos. Isso sugere que os diabticos tipo 2 tm uma decincia relativa de insulina e no podem fazer a compensao para o aumento da resistncia insulina, causado pela obesidade. A obesidade, portanto, desempenha um papel no desenvolvimento do diabetes tipo 2. A importncia da obesidade no diabetes tipo 2 destacada, tambm, pelo fato de que a perda de peso, em diabticos tipo 2 obesos, pode melhorar, ou mesmo resolver, o distrbio. Esto surgindo evidncias sugestivas de que o tecido adiposo, ao fornecer hormnios e nutrientes, um rgo importante na patognese da resistncia insulina no diabetes tipo 2. Os hormnios produzidos pela gordura (adipocinas), como a resistina, uma protena que produzida em quantidades aumentadas pelo tecido gorduroso, em camundongos obesos, e leva resistncia insulina na gordura e no msculo, ou a adiponectina, uma protena com possvel atividade sensibilizante insulina, cuja produo deciente em camundongos obesos, podem vir a ser comprovados como o elo que falta entre obesidade e diabetes em seres humanos. Alm disso, a produo de fator de necrose tumoral (FNT) pelo tecido adiposo tambm pode levar resistncia insulina pela estimulao e desativao da fosforilao das protenas de aporte do receptor de insulina, como IRB-1. Evidncias tambm sugerem que o aumento do desvio de glicose para a via das hexosaminas, um processo dirigido

de 74% na prevalncia de obesidade), sublinha a importncia da interao dos fatores genticos e ambientais. Embora o diabetes tipo 1 seja causado pela decincia de insulina, tanto a secreo defeituosa de insulina como a resistncia mesma esto presentes no diabetes tipo 2, e, na maioria dos casos, so necessrias para que a doena se manifeste clinicamente. Os indivduos com diabetes tipo 2 secretam uma quantidade reduzida de insulina em resposta glicose e tm uma diminuio caracterstica da liberao inicial de insulina (primeira fase da liberao). Alm disso, os diabticos tipo 2 so resistentes aos efeitos da insulina. No se sabe se a resistncia insulina, ou se a sua secreo deciente pelas clulas B, a leso primria no diabetes tipo 2. Contudo, vrias dcadas antes do incio das manifestaes clnicas, a resistncia insulina e seus nveis elevados esto presentes. Isso levou os pesquisadores hiptese de que a resistncia insulina poderia ser a leso primria, causando um aumento compensatrio da secreo de insulina, que, em ltima instncia, o pncreas no conseguiria manter. Quando o pncreas se tornasse exausto e no pudesse acompanhar a demanda por insulina, talvez por causa do efeito txico de protenas desdobradas, acumuladas no retculo endoplsmico das clulas B, apareceriam as manifestaes clnicas do diabetes. Outros tm proposto que a hiperinsulinemia, um defeito primrio das clulas B, pudesse iniciar o processo mrbido. Os nveis elevados de insulina regulariam para baixo o nmero de receptores da mesma, levando resistncia a esse hormnio e via comum nal de exausto das clulas B. Nesse cenrio, acredita-se que a hiperinsulinemia seja a expresso de um gentipo econmico que oferea uma vantagem seletiva a populaes com suprimentos alimentares inconstantes, mas levando obesidade e resultante resistncia insulina em situaes de fartura de comida. Outros postulam que a decincia da secreo inicial de insulina pelas clulas das ilhotas, em resposta glicose (primeira fase da liberao de insulina), possa ser o defeito primrio, que resulta em hiperglicemia. A hiperglicemia e a hiperinsulinemia compensatria poderiam contribuir, ento, para o desenvolvimento da resistncia insulina. Nas dcadas recentes, um grande volume de trabalho tem sido direcionado para a identicao dos genes responsveis pelo diabetes tipo 2. Por exemplo, os genes candidatos, cujo produto gentico defeituoso pudesse explicar a resistncia ao da insulina, incluiriam a prpria insulina, o receptor da insulina, ou outros produtos genticos responsveis pelos efeitos ps-receptor da insulina, ao passo que os genes reguladores da liberao de insulina seriam candidatos para defeitos das clulas B. Entretanto, embora os resultados desses estudos tenham ajudado a descobrir os genes e as vias envolvidos na patognese do diabetes tipo 2, os quais poderiam ser novos alvos para intervenes mdicas, eles s identicaram uma base gentica para a doena em subgrupos muito pequenos de pacientes. Por exemplo, defeitos em seis genes distintos, importantes para a funo da clula B (p. ex., glicocinase, fatores nucleares hepticos), tm sido identicados como a causa do diabetes, em indivduos com diabetes da juventude com incio na maturidade (MODY [maturity-onset diabetes of the young]), um distrbio autossmico dominante, responsvel por apenas 2 a 5% dos casos de diabetes tipo 2, que se caracteriza por diabetes leve, em indivduos magros, os quais so muito mais jovens que a mdia dos pacientes adultos do tipo 2. Similarmente, a resistncia insulina, resultante de defeitos na mesma, como mutaes que causam falta de processamento da pr-insulina em insulina, rara, assim como as sndromes de resistncia

DISTRBIOS DO PNCREAS ENDCRINO por nveis altos de glicose, ou de cidos graxos livres, diminui a sensibilidade celular insulina, no tecido adiposo e no muscular. Assim, parece que o excesso de nutrientes, por si s, poderia contribuir, tambm, para a prevalncia crescente de resistncia insulina nas opulentas sociedades modernas.

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AUTO-AVALIAO
22. Quais so as caractersticas principais do diabetes melito tipos 1 e 2? 23. Qual o papel da hereditariedade em comparao com o ambiente em cada um dos dois tipos principais de diabetes melito? 24. Quais so os dois mecanismos possveis de resistncia insulina no diabetes melito tipo 2? 25. Qual o papel da obesidade no diabetes melito tipo 2?

Patologia e patognese
No importa qual a origem, todos os tipos de diabetes resultam de uma decincia relativa de ao da insulina. Alm disso, em ambos os tipos de diabetes, 1 e 2, os nveis de glucagon parecem ser inapropriadamente altos. Essa alta razo glucagon:insulina cria um estado semelhante quele visto no jejum, e resulta em um cenrio de superjejum, que inadequado para a manuteno da homeostase normal dos nutrientes (Quadro 18.3). Os desarranjos metablicos conseqentes dependem do grau de perda de ao da insulina. O tecido adiposo muito sensvel ao da insulina. Portanto, a baixa atividade desta capaz de suprimir a liplise e de aumentar o armazenamento de gordura. Nveis mais altos de insulina so necessrios para se opor aos efeitos do glucagon sobre o fgado e bloquear a sada de glicose heptica. Em indivduos normais, os nveis basais de atividade da insulina so capazes de mediar essas respostas. Contudo, a capacidade do msculo e de outros tecidos sensveis insulina de responder a uma carga de glicose, com captao de glicose mediada por insulina, requer que a secreo de insulina pelo pncreas seja estimulada. Portanto, as decincias leves na ao da insulina so manifestadas, primeiramente, por uma incapacidade dos tecidos sensveis insulina de depurar cargas de glicose. Clinicamente, isso resulta em uma hiperglicemia ps-prandial. Tais indivduos, mais comumente diabticos tipo 2, com secreo residual de insulina, mas resistncia aumentada mesma, tero testes de tolerncia glicose oral anormais. Entretanto, os nveis de glicemia em jejum permanecem normais, porque existe uma ao da insulina suciente para contrabalanar a sada heptica de glicose mediada pelo glucagon, que os mantm. Quando ocorre uma perda maior de ao da insulina, os efeitos do glucagon sobre o fgado no so contrabalanados sucientemente. Logo, os indivduos tanto tm a hiperglicemia ps-prandial como a hiperglicemia em jejum. Embora os diabticos tipo 2, em geral, tenham algum grau residual de ao da insulina endgena, os diabticos tipo 1 no tm nenhum. Portanto, os diabticos tipo 1 no-tratados, ou

inadequadamente tratados, manifestam os sinais mais graves de decincia de insulina. Em adio hiperglicemia em jejum, e ps-prandial, eles tambm desenvolvem cetose, porque uma falta acentuada de insulina permite a liplise mxima dos estoques de gordura, a m de suprir substratos para a estimulao da cetognese no fgado, sem oposio do glucagon. Os cidos graxos liberados a partir do aumento da gliclise, alm de serem metabolizados pelo fgado em corpos cetnicos, tambm podem ser reestericados e embalados em VLDL. Alm do mais, a decincia de insulina causa uma diminuio da lipase lipoprotica, a enzima responsvel pela hidrlise dos triglicerdios VLDL, em preparao para o armazenamento de cidos graxos no tecido adiposo, tornando lenta a depurao de VLDL. Em conseqncia, tanto os diabticos tipo 1 como tipo 2 podem ter elevaes dos nveis de VLDL, como resultado de um aumento da produo de VLDL e de uma diminuio de sua depurao. Como a insulina estimula a captao de aminocidos e a sntese de protenas nos msculos, a diminuio da ao da insulina, no diabetes, resulta em reduo da sntese protica no tecido muscular. Uma escassez acentuada de insulina, como ocorre em diabticos tipo 1, pode causar balano de nitrognio negativo e consumo marcante de protenas. Os aminocidos no-captados pelos msculos so, em vez disso, desviados para o fgado, onde so utilizados como nutrientes para a gliconeognese. Em diabticos tipo 1 ou tipo 2, a superposio de hormnios contra-reguladores, induzida pelo estresse, ao que j um estado de carncia de insulina, exacerba as manifestaes metablicas da decincia de ao da insulina. Por exemplo, o estresse de uma infeco pode, portanto, provocar a cetoacidose diabtica, tanto em diabticos tipo 1 como tipo 2. Em adio aos desarranjos metablicos discutidos previamente, o diabetes causa outras complicaes crnicas, que so responsveis pelas taxas elevadas de morbidade e de mortalidade associadas a essa doena. As complicaes diabticas so, em larga escala, o resultado de doena vascular, afetando tanto pequenos vasos (retinopatia, nefropatia, e alguns tipos de neuropatia), como grandes vasos (doena arterial coronariana, doena vascular perifrica).

Manifestaes clnicas
A. COMPLICAES AGUDAS
1. Hiperglicemia quando os nveis elevados de glicose excedem o limiar renal para reabsoro da mesma, o resultado a glicosria. Isso causa uma diurese osmtica, manifestada clinicamente por poliria, incluindo nictria. Isso resulta em desidratao, estimulando a sede, o que leva polidipsia. A glicosria pode provocar uma perda signicante de calorias, porque as diminuies urinrias de glicose podem exceder 75 g/dia (75 g 4 kcal/g = 300 kcal/dia). A polifagia acontece por causa da diminuio de atividade do centro de saciedade no hipotlamo. Os trs polis do diabetes poliria, polidipsia e polifagia so sintomas comuns de apresentao, tanto em pacientes do tipo 1, como em sintomticos do tipo 2. A reduo de peso pode ocorrer, em conseqncia da desidratao e da perda de calorias na urina. A perda de peso intensa mais provvel de acontecer em pacientes com decincia grave de insulina (diabetes tipo 1), e deve-se tanto perda calrica como atroa muscular. O aumento do catabolismo protico tambm contribui para o retardo do crescimento, visto em crianas com diabetes tipo 1.

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CAPTULO 18 O aumento da cetognese, causado por uma falta grave de ao da insulina, resulta em nveis sricos elevados de cetonas e cetonria. Acredita-se, tambm, que a decincia de insulina diminua a capacidade dos tecidos de utilizar cetonas, contribuindo, assim, para a manuteno da cetose. O acetoacetato e o -hidroxibutirato, os principais corpos cetnicos produzidos pelo fgado, so cidos orgnicos e, portanto, causam acidose metablica, diminuindo o pH sanguneo e o bicarbonato srico (Fig. 18.9). A respirao estimulada, o que compensa parcialmente a acidose metablica, pela reduo do PCO2. Quando o pH ca mais baixo que 7,20, ocorrem respiraes caractersticas, profundas e rpidas (respirao de Kussmaul). Embora a acetona seja um produto menor da cetognese (Fig. 18.9), seu odor de frutas pode ser percebido no hlito durante a cetoacidose diabtica. Alm da gua, perde-se Na+ durante a diurese osmtica que acompanha a cetoacidose diabtica. Portanto, o Na+ corporal total espoliado. Em geral, os nveis sricos de Na+ so baixos devido atividade osmtica da glicose elevada, que puxa gua para o espao extracelular e, dessa maneira, diminui a concentrao de Na+ (o Na+ srico cai 1,6 mmol/l, aproximadamente, para cada 100 mg/dl de aumento de glicose). Os estoques corporais totais de K+ tambm so espoliados pela diurese e pelos vmitos. Entretanto, a acidose, a baixa insulina e os nveis elevados de glicose causam um desvio de K+ para fora das clulas, mantendo, assim, os nveis sricos normais, ou mesmo elevados, de K+, at que a acidose e a hiperglicemia sejam corrigidas. Com a administrao de insulina e a correo da acidose, o K+ srico cai medida que o K+ se movimenta de volta para dentro das clulas. Sem tratamento, o K+ pode despencar a nveis perigosamente baixos, levando a arritmias cardacas potencialmente letais. Portanto, a suplementao de K+ feita rotineiramente no tratamento da cetoacidose diabtica. De modo semelhante, a depleo de fosfato acompanha a cetoacidose diabtica, embora a acidose e a carncia de insulina possam determinar que os nveis sricos de fsforo sejam normais antes do tratamento. A reposio de fosfato s fornecida em casos de depleo extrema, dados os riscos da sua administrao. (O fosfato intravenoso pode formar complexos com o Ca2+, resultando em hipocalcemia, e depsito de fosfato de Ca2+ nos tecidos moles.) Uma hipertrigliceridemia acentuada tambm pode acompanhar a cetoacidose diabtica, por causa do aumento da produo e da diminuio da depurao de VLDL, que ocorrem nos estados de decincia de insulina. A produo elevada deve-se ao aumento do uxo heptico de cidos graxos, que, alm de servir de nutrientes para a cetognese, podem ser realinhados e secretados como VLDL; a reduo da depurao deve-se atividade diminuda da lipase lipoprotica. Embora os nveis sricos de Na+ possam estar diminudos, devido aos efeitos osmticos da glicose, a hipertrigliceridemia pode interferir com alguns dos mtodos mais antigos de dosar o Na+ srico. Isso causa pseudo-hiponatremia (i. e. valores sricos de Na+ falsamente baixos). Nuseas e vmitos acompanham, com freqncia, a cetoacidose diabtica, contribuindo para a desidratao ainda maior. A dor abdominal, que est presente em 30% dos pacientes, pode ser causada por estase gstrica, com distenso. A amilase, freqentemente, est elevada (90% dos casos), em parte por causa de elevaes da amilase salivar, porm, em geral, no est associada a sintomas de pancreatite. A leucocitose freqente e no indica, necessariamente, a presena de infeco. Entretanto, visto que as infeces podem precipitar a cetoacidose

Os altos nveis de glicose elevam a osmolalidade do plasma:

Osmolalidade (mOsm/l) = 2[Na+ (mEq/l) + K+ (mEq/l)] Glicose (mg/dl) Uria (mg/dl) + _____________ + ____________ 18 2,8

Alteraes no contedo de gua do cristalino, em resposta a mudanas na osmolalidade, podem causar viso turva. Em mulheres, a glicosria pode levar a uma incidncia aumentada de vulvovaginite por cndida. Em alguns casos, esse pode ser seu nico sintoma de apresentao. Em homens nocircuncidados, pode ocorrer a balanite por cndida (uma infeco similar da glande do pnis). 2. Cetoacidose diabtica uma perda profunda da atividade da insulina leva no somente a nveis sricos de glicose aumentados, por causa do aumento da sada de glicose heptica e da reduo da captao de glicose pelos tecidos sensveis a insulina, mas, tambm, cetognese. Na ausncia de insulina, a liplise estimulada, provendo cidos graxos, que so, preferencialmente, convertidos em corpos cetnicos no fgado, pela falta de oposio ao do glucagon. Tipicamente, a hiperglicemia profunda e a cetose (cetoacidose diabtica) ocorrem no diabetes tipo 1, em indivduos que carecem de insulina endgena. Entretanto, a cetoacidose diabtica tambm pode ocorrer no diabetes tipo 2, particularmente durante infeces, traumatismo grave, ou outras causas de estresse que aumentem os nveis de hormnios contra-reguladores, produzindo assim um estado de inibio profunda da ao da insulina. Pode ocorrer hiperglicemia grave, com nveis de glicose atingindo uma mdia de 500 mg/dl, se falhar a compensao para a diurese osmtica, associada hiperglicemia. Inicialmente, quando os nveis elevados de glicose causam um aumento da osmolalidade, um desvio de gua do espao intracelular para o extracelular e o aumento da ingesto de gua, estimulado pela sede, ajudam a manter o volume intravascular. Se a poliria continuar e esses mecanismos compensatrios no conseguirem acompanhar as perdas lquidas particularmente, ingesto diminuda, em conseqncia de nuseas, e perdas aumentadas, resultantes dos vmitos que acompanham a cetoacidose , a depleo de volume intravascular leva diminuio do uxo sanguneo renal. A capacidade do rim de excretar glicose ca, portanto, reduzida. A hipovolemia tambm estimula os hormnios contra-reguladores. Por conseguinte, os nveis de glicose elevam-se de forma aguda, devido produo aumentada de glicose, estimulada por esses hormnios, e diminuio da excreo pelos rins, uma fonte importante de depurao de glicose na ausncia de captao da mesma, mediada por insulina. Na cetoacidose diabtica, o coma ocorre em uma minoria de pacientes (10%). A hiperosmolalidade (no a acidose) a causa do coma. Ocorre uma desidratao celular profunda, em resposta ao aumento acentuado da osmolalidade do plasma. No crebro, uma perda intensa de lquido intracelular leva ao coma. Isso acontece quando a osmolalidade efetiva do plasma atinge 340 mOsm/l (normal: 280 a 295 mOsm/l). Como a uria livremente difundida atravs das membranas celulares, a dosagem srica de uria no utilizada para o clculo da osmolalidade efetiva do plasma:
Osmolalidade efetiva = 2[Na+ (mEq/l) + K+ (mEq/l)] Glicose (mEq/l) + _____________ 18

DISTRBIOS DO PNCREAS ENDCRINO diabtica, no diabetes tipo 1 e tipo 2, outras manifestaes de infeco devem ser pesquisadas, como febre, um achado que no pode ser atribudo cetoacidose diabtica. A cetoacidose diabtica tratada pela reposio de gua e eletrlitos (Na+ e K+), e pela administrao de insulina. Com a reposio de uidos e eletrlitos, aumenta a perfuso renal, restabelecendo-se a depurao renal da glicose sangunea elevada, e diminui a produo de hormnios contra-reguladores, reduzindo-se, assim, a produo heptica de glicose. A administrao de insulina tambm corrige a hiperglicemia, ao restaurar a captao de glicose sensvel insulina e inibir a sada de glicose do fgado. A reidratao um componente crtico do tratamento da hiperosmolalidade. Se a insulina for administrada sem que haja reposio de uidos e eletrlitos, a gua se mover do espao extracelular de volta para dentro das clulas, com a correo da hiperglicemia, levando ao colapso vascular. A administrao de insulina tambm necessria para inibir a liplise adicional, eliminando dessa forma substratos para a cetognese, e para evitar a cetognese heptica, corrigindo assim a cetoacidose. Durante o tratamento da cetoacidose diabtica, a dosagem de cetonas sricas pode revelar elevao transitria em vez de um declnio constante. Isso um artifcio, por causa das limitaes do teste do nitroprussiato, que usado habitualmente beira do leito, para mensurar cetonas, tanto no soro como na urina. O nitroprussiato s detecta o acetoacetato, e no o -hidroxibutirato. Durante a cetoacidose diabtica no-tratada, a oxidao acelerada de cidos graxos gera grandes quantidades de NADH no fgado, o que favorece a formao de -hidroxibutirato a mais que o acetoacetato (Fig. 18.9). Com o tratamento insulnico, a oxidao de cidos graxos diminui e o potencial redox do fgado desvia-se de volta em favor da formao de acetoacetato. Portanto, embora a quantidade absoluta da produo heptica de corpos cetnicos esteja diminuindo com o tratamento da cetoacidose diabtica, a quantidade relativa de produo de acetoacetato est aumentando, levando a uma elevao transitria da dosagem de corpos cetnicos pelo teste do nitroprussiato. 3. Coma hiperosmolar estados hiperosmolares graves, na ausncia de cetose, podem ocorrer no diabetes tipo 2. Esses episdios, com freqncia, so precipitados por diminuio da ingesto de lquidos, como pode acontecer durante uma doena intercorrente, ou em pacientes mais idosos, debilitados, que no tm acesso suciente gua e tm funo renal anormal, no limite da depurao de cargas excessivas de glicose. Os mecanismos subjacentes ao desenvolvimento de hiperosmolalidade e coma hiperosmolar so os mesmos da cetoacidose diabtica. Entretanto, esses indivduos tm insulina suciente para evitar a cetognese que resulta do uxo aumentado de cidos graxos, porque somente nveis mnimos de atividade de insulina so necessrios para suprimir a liplise. Devido ausncia de cetoaH HO C CH2 COO -hidroxibutirato CH3 NAD+

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cidose e seus sintomas, freqentemente os pacientes se apresentam mais tarde e, portanto, tm hiperglicemia e desidratao mais profundas; os nveis de glicose variam, muitas vezes, de 800 a 2.400 mg/dl. Conseqentemente, a osmolalidade efetiva excede 340 mOsm/l com maior freqncia nesses pacientes do que naqueles que se apresentam com cetoacidose diabtica, resultando em uma incidncia mais alta de coma. Embora a cetose esteja ausente, pode estar presente a cetonria discreta, se o paciente no estiver comendo. As perdas de K+ so menos graves que na cetoacidose diabtica. O tratamento semelhante ao desta ltima. A mortalidade 10 vezes mais alta que na cetoacidose diabtica, porque os diabticos tipo 2 que desenvolvem estados hiperosmolares sem cetose so mais idosos e, freqentemente, tm outras doenas precipitantes, ou complicaes, srias. Por exemplo, o infarto do miocrdio pode precipitar estados hiperosmolares, ou pode resultar das alteraes do uxo sanguneo vascular e de outros fatores de estresse que acompanham a desidratao grave. 4. Hipoglicemia a hipoglicemia uma complicao do tratamento insulnico, tanto no diabetes tipo 1 como no tipo 2, mas pode ocorrer tambm com frmacos hipoglicemiantes orais, que estimulam a secreo de insulina endgena (p. ex., sulfonilurias, ou derivados do cido benzico). A hipoglicemia ocorre, com freqncia, durante o exerccio ou no jejum, estados que se caracterizam, normalmente, por elevaes discretas dos hormnios contra-reguladores e nveis deprimidos de insulina. Os nveis baixos de insulina, nessas condies, permitem a mobilizao de substratos nutrientes, mediada pelos hormnios contra-reguladores, a sada de glicose do fgado e a inibio do descarte de glicose nos tecidos sensveis insulina. Essas respostas, normalmente, aumentariam a glicemia. Contudo, em pacientes diabticos nessas circunstncias, a hipoglicemia precipitada por dosagem inadequada de insulina exgena ou pela induo de insulina endgena. A resposta aguda hipoglicemia mediada pelos efeitos contra-reguladores do glucagon e das catecolaminas (Quadro 18.7). Os sintomas iniciais de hipoglicemia ocorrem secundariamente liberao de catecolaminas (tremores, sudorese, palpitaes). medida que a glicose cai ainda mais, tambm aparecem os sintomas neurolgicos de hipoglicemia, pelos efeitos diretos da baixa de glicose sobre a funo do SNC (confuso mental, coma). Um conjunto caracterstico de sintomas (sudorese noturna, pesadelos, cefalias matinais) tambm acompanha os episdios de hipoglicemia que ocorrem durante o sono (hipoglicemia noturna). Os diabticos tipo 1 tm uma tendncia especial hipoglicemia. Em indivduos com produo endgena de insulina deciente, a resposta do glucagon hipoglicemia est virtualmente ausente. Alm do mais, episdios hipoglicmicos recentes reduzem a resposta das catecolaminas hipoglicemia subseqente, e causam uma falta de percepo da hipoglicemia ao

H+ + NADH

C CH2

CH3

H+

CO2 O

CH3 C CH3 Acetona

COO Acetoacetato

Fig. 18.9 Interconverso de corpos cetnicos. (Reproduzido, com autorizao, de Stryer L: Biochemistry, 3a ed., Freeman, 1988.)

452

CAPTULO 18 1. Papel do controle da glicemia na preveno das complicaes uma controvrsia fundamental, quanto dvida se as complicaes do diabetes podiam ser diretamente atribudas aos efeitos da glicose elevada ou a outros fatores genticos, foi resolvida no nal da ltima dcada, com os achados de vrios experimentos clnicos importantes. Essa questo tem implicaes essenciais para o tratamento do diabetes, porque um papel etiolgico para a glicose elevada sugere que a normalizao da glicemia seja a meta teraputica (controle diabtico intensivo, ou estrito). Em 1993, a publicao dos resultados do Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) forneceram a primeira evidncia conclusiva de que o tratamento intensivo (versus tratamento convencional) pode reduzir (em 60%) (1) o desenvolvimento e a progresso da retinopatia, (2) a ocorrncia de nefropatia, mensurada pelos efeitos sobre a proteinria, e (3) a ocorrncia de neuropatia no diabetes tipo 1. Um estudo subseqente sobre diabticos tipo 2 (United Kingdom Prospective Diabetes Study [UKPDS]) tambm demonstrou que a melhoria do controle glicmico diminui em 25% as complicaes microvasculares no diabetes tipo 2. Em contraste, o papel do controle da glicemia na preveno da doena macrovascular no to claro, talvez porque a aterosclerose seja uma doena multifatorial, que tambm fortemente inuenciada por outros fatores de risco, como hipercolesterolemia, hipertenso e tabagismo. Embora o controle da glicemia inuencie claramente a ocorrncia de complicaes microvasculares, os fatores genticos podem, tambm, desempenhar um papel. Por exemplo, evidncias oriundas de diversos estudos sugerem que cerca de 40% dos diabticos tipo 1 podem ser particularmente suscetveis ao desenvolvimento de complicaes microvasculares graves. A razo para esse aumento de suscetibilidade desconhecida. Entretanto, sugere que at 60% dos pacientes com diabetes tipo 1 podem no conseguir os mesmos benefcios do controle intensivo, enquanto ainda expostos ao risco aumentado de hipoglicemia, que est associado ao controle rgido, assim como s inconvenincias dos regimes de controle intensivo. 2. Complicaes microvasculares acredita-se que quatro vias principais contribuam para o dano microvascular induzido pela hiperglicemia, que peculiar ao diabetes: (1) aumento do uxo na via do poliol, (2) aumento da formao de produtos nais da glicosilao avanada (AGE), (3) ativao da proteinocinase C (PKC), e (4) uxo aumentado na via das hexosaminas. Quadro 18.8 Complicaes crnicas do diabetes melito1
Doena microvascular Retinopatia Nefropatia Doena macrovascular Doena arterial coronariana Doena vascular cerebral Doena vascular perifrica Doena neuroptica Polineuropatia simtrica perifrica Neuropatias autonmicas Mononeuropatias lceras nos ps Infeces
1

Quadro 18.7 Sintomas e sinais de hipoglicemia1

Secundria liberao de catecolaminas (adrenrgica) Sudorese Fraqueza Nervosismo Tremores Ansiedade Lipotmia Palpitaes Taquicardia Secundrios disfuno do SNC (neuroglicopnicos) Confuso Diplopia Irritabilidade Afeto inapropriado Cefalias Incoordenao motora Comportamento anormal Convulso Fraqueza Coma Hipoglicemia noturna (em geral por causa de terapia excessiva com insulina; os sintomas, geralmente, no despertam o paciente) Cefalias matinais Diculdade de acordar Lassido Alteraes psicolgicas Sudorese noturna Intranqilidade durante o sono Pesadelos Respiraes altas
1 Reproduzido, com autorizao, de Andreoli TE et al. (editores): Cecil Essentials of Medicine, 3a ed., Saunders, 1993.

reduzir a resposta simpatoadrenal e os sintomas neurognicos resultantes. Essa falha autonmica induzida pela hipoglicemia, que distinta da neuropatia autonmica diabtica, revertida pela preveno da hipoglicemia, mas exacerbada pelo exerccio ou pelo sono, que podem ambos diminuir ainda mais a resposta das catecolaminas a um dado grau de hipoglicemia. O tratamento agudo da hipoglicemia, em indivduos diabticos, consiste na administrao rpida de glicose, oral ou intravenosa, no incio dos sintomas de aviso, ou na administrao intramuscular de glucagon. Pode ocorrer hiperglicemia de rebote aps a hipoglicemia, por causa das aes dos hormnios contra-reguladores (fenmeno de Somogyi), um efeito que pode ser agravado pela administrao excessiva de glicose.

B. COMPLICAES CRNICAS
Com o passar do tempo, o diabetes resulta em dano e disfuno de sistemas orgnicos mltiplos (Quadro 18.8). A doena vascular uma causa primordial de muitas das seqelas dessa enfermidade. Tanto a doena microvascular (retinopatia, nefropatia), que especca do diabetes, como a doena macrovascular (doena arterial coronariana, doena vascular perifrica), que ocorre com freqncia aumentada em diabticos, contribuem para as altas taxas de morbidade e mortalidade associadas a essa doena. A neuropatia tambm causa aumento da morbidade, particularmente em funo de seu papel na patognese de lceras dos ps. Embora os pacientes com diabetes tipo 1 e tipo 2 sofram o espectro completo de complicaes diabticas, a incidncia varia de acordo com cada tipo. A doena macrovascular a principal causa de bito no diabetes tipo 2, ao passo que a insucincia renal, secundria nefropatia, a causa mais comum no tipo 1. Embora a cegueira ocorra em ambos os tipos, as alteraes proliferativas dos vasos da retina (retinopatia proliferativa) so a causa principal de cegueira no tipo 1, ao passo que o edema da mcula a causa mais importante no diabetes tipo 2. A neuropatia autonmica, uma das manifestaes de neuropatia diabtica, mais comum em diabticos tipo 1.

Reproduzido, com autorizao, de Andreoli TE et al. (editores): Cecil Essentials of Medicine, 3a ed., Saunders, 1993.

DISTRBIOS DO PNCREAS ENDCRINO A via do poliol tem sido estudada extensamente nas clulas nervosas de diabticos, e tambm est presente nas clulas endoteliais (Fig. 18.10). Muitas clulas contm a aldose-redutase, uma enzima que converte aldo-hexoses, como a glicose, aos seus respectivos alcois (via do poliol). A hiperglicemia fornece aumento de substrato para essa enzima. O excesso de sorbitol produzido por essa reao no pode sair da clula, mas, em vez disso, convertido em frutose, um passo que limita a velocidade. Portanto, o sorbitol tende a se acumular nas clulas, na presena de hiperglicemia, e pode levar ao estresse osmtico. Foi demonstrado o acmulo de sorbitol em clulas nervosas e endoteliais, e no cristalino, onde est associado formao de catarata. A reduo de glicose a sorbitol consome NADPH (fosfato de nicotinamida adenina dinucleotdio), e a oxidao subseqente de sorbitol em frutose aumenta as propores citoslicas NADH:NAD+, efeitos sobre os quais tambm h a hiptese de que contribuam para a patognese do dano microvascular e neurolgico no diabetes. Considera-se que os efeitos mediados pelo sorbitol, nas clulas nervosas, sejam responsveis pela diminuio da conduo nervosa. O efeito dessa via sobre a biologia vascular no est bem estabelecido. Acredita-se, tambm, que a formao de protenas irreversivelmente glicosiladas, chamadas de produtos nais da glicosilao avanada (AGE), cause leso microvascular no diabetes. Quando presente em altas concentraes, a glicose pode reagir de forma no-enzimtica com grupos amina em protenas para formar um intermedirio instvel, uma base de Schi, a qual sofre, ento, um rearranjo interno, para formar uma protena glicosilada estvel, tambm conhecida como um produto da glicosilao precoce (produto de Amadori) (Fig. 18.11). Tal reao responsvel pela formao da HbA glicosilada, tambm conhecida como HbA1c. Em diabticos, a glicose elevada leva a um aumento de glicosilao da HbA dentro das hemcias. Como as hemcias circulam por 120 dias, a dosagem da HbA1c serve como um indicador de controle da glicemia durante os 2 a 3 meses precedentes. Os produtos da glicosilao precoce podem sofrer uma srie ulterior de reaes qumicas e rearranjos, levando formao de AGE, que so conectados de forma covalente e irreversvel por ligaes cruzadas derivadas da glicose, e baseadas em imidazol e pirrol (Fig. 18.12). Um AGE pode prender-se a componentes da matriz da membrana basal. Nos diabticos, tanto pequenos como grandes vasos mostram
Hiperglicemia

/
H 2O

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Elevao da glicose plasmtica

H2O Glicose Sorbitol Frutose

NADPH NADP+

NAD+ NADH

Fig. 18.10 A via do sorbitol. A hiperglicemia aumenta o sorbitol intracelular, o que pode elevar a tenso osmtica na clula. Alteraes nos nveis de NADPH e NAD+/NADH, em conseqncia da reduo de glicose e oxidao de sorbitol, respectivamente, tambm podem contribuir para a leso microvascular.

um acmulo contnuo de protenas AGE. H hipteses de que isso possa ser devido ao acmulo direto de AGE ou captura de outras protenas plasmticas normais, como lipoprotenas de baixa densidade (LDL), pelas AGE acumuladas. Alm disso, a ligao de AGE a receptores especcos nos macrfagos causa a liberao de citocinas, que podem, por sua vez, afetar a proliferao e a funo das clulas vasculares. Os receptores AGE tambm esto presentes nas clulas endoteliais. A hiperglicemia intracelular no endotlio, que ocorre porque os transportadores de glicose nessas clulas no so regulados para baixo na presena de hiperglicemia, tambm causa um aumento de DAG, o qual, por sua vez, ativa diversos ismeros de proteinocinase (PKC), que esto presentes nessas clulas. Essa ativao inapropriada de PKC altera o uxo sanguneo e modica a permeabilidade do endotlio, em parte atravs de efeitos sobre as vias do xido ntrico. Por m, postula-se que o desvio aumentado de glicose, atravs da via da hexosamina, que contribui para a resistncia insulina, desempenhe um papel na doena microvascular, j que a via produz substratos que, quando tm ligaes covalentes com fatores de transcrio, estimulam a expresso de protenas, como o fator de crescimento transformador e o inibidor do ativador do plasminognio, que aumentam o dano microvascular. As evidncias sugerem que todas essas quatro vias possam, na verdade, estar ligadas por um mecanismo comum: o estresse oxidante induzido pela hiperglicemia. Em especial, o aumento em doadores de eltrons, que resulta do desvio da glicose

Glicosilao no-enzimtica da hemoglobina H H H ProtenaNH2 + HO H H C C C C C O OH H OH OH H2O H H HO H H C C C C C N OH H OH OH Rearranjo de Amadori HO H H Protena H C C C C C H N O H OH OH Protena

CH2OH
Dglicose

CH2OH Aldimina (base de Schiff)

CH2OH Cetoamina (produto de Amadori) Hemoglobina A1c

Hemoglobina A

Fig. 18.11 Produto de Amadori. (Modicado e reproduzido, com autorizao, de

Wyngaarden JB, Smith LH Jr, Bennett JC [editores]: Cecil Textbook of Medicine, 19a ed., Saunders, 1992.)

454

CAPTULO 18
CH2OH NH (CHOH)3 CH2 C O N + O N CH2 (CHOH)3 CH2OH Produto de Amadori Produto de Amadori Imidazis Ligaes cruzadas proticas derivadas da glicose N CHO O NH O

C C C

O O H2 OH OH R1 R2 NH2

+ Protena

Pirris

H H

C C

CH2OH 3-deoxiglucasona

Intermedirios eletroflicos do pirrol

Fig. 18.12 Formao de produtos nais da glicosilao avanada irreversveis (AGE) a partir de produtos de Amadori. Atravs de uma srie complexa de reaes qumicas, os produtos de Amadori podem formar famlias de ligaes cruzadas derivadas de glicose baseadas em imidazol e pirrol. (Reproduzido,
com autorizao, de Kohler PO, Jordan RM [editores]: Clinical Endocrinology. Wiley, 1986.)

atravs do ciclo do cido tricarboxlico, amplia o potencial de membrana das mitocndrias ao bombear protenas atravs da membrana interna das mesmas. Esse potencial elevado prolonga a meia-vida de enzimas geradoras de superxidos, aumentando, assim, a converso de O2 em O2. A inibio da formao de superxidos nas mitocndrias, induzida pela hiperglicemia, impede o uxo pela via poliol, a formao de AGE intracelular, a ativao de PKC e a atividade na via da hexosamina nas clulas endoteliais. O signicado clnico desse achado ainda desconhecido. a. Retinopatia (Fig. 18.13) o diabetes a causa principal de novos casos de cegueira entre adultos nos EUA. A retinopatia diabtica ocorre em dois estgios distintos: no-proliferativo e proliferativo. A retinopatia no-proliferativa ocorre freqentemente, tanto no diabetes tipo 1 como no tipo 2. Os microaneurismas dos capilares da retina, aparecendo como pequenos pontos vermelhos, so o sinal mais precoce de retinopatia diabtica, clinicamente detectvel (retinopatia background). Acredita-se que essas bolsas protrusas na parede capilar estejam relacionadas com a perda de clulas perifricas que envolvem e suportam as paredes capilares. A permeabilidade vascular est aumentada. A gordura que vazou das paredes capilares excessivamente permeveis aparece como manchas amarelas brilhantes, com bordas distintas (exsudatos duros), formando um anel em volta da rea de vazamento. O aparecimento de exsudatos duros na rea da mcula est associado, freqentemente, ao edema macular, a causa mais comum de dcit visual no diabetes tipo 2. medida que a retinopatia progride, os sinais de isquemia, aparecendo como retinopatia background, pioram (estgio pr-proliferativo). A ocluso de capilares e arterolas terminais causa reas de retinopatia isqumica, que aparecem como manchas amarelas turvas, com limites indistintos (manchas em l de algodo ou exsudatos moles), por causa do acmulo de resduos axono-plasmticos nas reas de infarto. Hemorragias retinianas tambm podem ocorrer e as veias da retina desenvolvem dilatao segmentar.

A retinopatia pode progredir para um segundo estgio, mais grave, caracterizado pela proliferao de novos vasos (retinopatia proliferativa). A neovascularizao mais prevalente no diabetes tipo 1 que no tipo 2 (60% versus 10%, depois de 20 anos) e uma causa primordial de cegueira. H uma hiptese de que a isquemia retiniana estimule a liberao de fatores promotores do crescimento, resultando na formao de novos vasos. Entretanto, esses capilares so anormais, e a trao entre as novas redes brovasculares e o vtreo pode levar hemorragia do vtreo ou ao descolamento da retina, duas causas potenciais de cegueira. b. Nefropatia nos EUA, 44% dos casos de doena renal em fase terminal, necessitando de dilise, ou de transplante, so causados por diabetes. Embora a doena renal em fase terminal ocorra mais freqentemente no diabetes tipo 1 que no tipo 2, (>75% versus 20% depois de 20 anos), o tipo 2 responsvel por doena renal em fase terminal em metade da populao diabtica, por causa de sua prevalncia maior. A nefropatia em estgio nal tambm ocorre mais freqentemente em americanos nativos, afro-americanos e hispano-americanos do que em brancos no-hispnicos com diabetes tipo 2. A nefropatia diabtica resulta, principalmente, de um distrbio da funo glomerular (Fig. 18.14). As alteraes histolgicas nos glomrulos so indistinguveis no diabetes tipo 1 e 2 e ocorrem, em algum grau, na maioria dos indivduos. As membranas basais dos capilares glomerulares esto espessadas e podem obliterar os vasos; o mesngio que envolve os vasos glomerulares est aumentado, devido ao depsito de material semelhante membrana basal, e pode pressionar os vasos glomerulares; e as artrias glomerulares, aferente e eferente, tambm esto esclerosadas. A glomerulosclerose geralmente difusa, porm, em 50% dos casos, est associada esclerose nodular. Esse componente nodular, chamado de ndulos de Kimmelstiel-Wilson em homenagem aos pesquisadores que primeiro descreveram as alteraes patolgicas em rins de diabticos, patognomnico do diabetes.

DISTRBIOS DO PNCREAS ENDCRINO

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Fig. 18.13 Retinopatia diabtica. Um anel caudado duro com um dimetro de 1,5 dimetro do disco ptico est centrado a 1,0 dimetro do disco, no sentido spero-temporal ao centro da mcula, nesse olho direito. Parte do anel uma placa de exsudato duro, logo acima do centro da mcula. Dentro do anel podem ser vistos muitos microaneurismas grandes, alguns com paredes visveis (setas). Eles esto levemente fora de foco, porque aqui a retina est espessada (edemaciada) e a cmara est focalizada na retina adjacente. Com a viso estereoscpica, o espessamento da retina cou bvio e pde ser visto estendendo-se para dentro do centro da mcula. (Cortesia do ETDRS Research
Group. Reproduzido, com autorizao, de Davis MD: Diabetic retinopathy: A clinical overview. Diabetes Care 1992;15:1984.)

Em diabticos tipo 1, as alteraes glomerulares so precedidas por uma fase de hiperltrao, resultante da vasodilatao de ambas as arterolas glomerulares, aferente e eferente, um efeito talvez mediado por dois dos hormnios contra-reguladores, glucagon e hormnio do crescimento, ou pela hiperglicemia. No est claro se essa fase precoce de hiperltrao ocorre no diabetes tipo 2. Tem sido proposto que a presena de leses aterosclerticas, nos diabticos tipo 2 mais idosos, possa impedir a hiperltrao e, assim, ser responsvel pela incidncia menor de nefropatia com manifestaes clnicas nesses indivduos. No comeo da evoluo da doena, as alteraes histolgicas nos glomrulos so acompanhadas de microalbuminria, que no pode ser detectada pelos mtodos rotineiros de exame de urina com tas (Fig. 18.15). Acredita-se que a albuminria seja causada por uma diminuio do contedo de sulfato de heparan da membrana basal capilar glomerular aumentada. O sulfato de heparan, um proteoglican com carga negativa, pode inibir a ltrao de outras protenas com carga negativa, como a albumina, atravs da membrana basal; sua perda, portanto, permite o aumento da ltrao de albumina. Se as leses glomerulares pioram, a proteinria aumenta e se desenvolve a nefropatia franca (Fig. 18.15). A nefropatia diabtica denida clinicamente pela presena de mais de 300 a 500 mg de protena urinria por dia, uma quantidade que pode ser detectada pelo exame sumrio de urina rotineiro. Na nefropatia diabtica (ao contrrio de outras doenas renais), a proteinria continua a aumentar, medida que a funo renal diminui. Portanto, a doena renal em fase terminal precedida

por proteinria macia na faixa nefrtica (> 4 g/dia). A presena de hipertenso acelera esse processo. Embora os diabticos tipo 2, com freqncia, j tenham hipertenso por ocasio do diagnstico, os pacientes do tipo 1, em geral, no desenvolvem hipertenso, seno depois do incio da nefropatia. Em ambos os casos, a hipertenso piora medida que a funo renal vai se deteriorando. Portanto, o controle da hipertenso crtico para evitar a progresso da nefropatia diabtica. A retinopatia, um processo que tambm agravado pela presena de hipertenso, geralmente precede o desenvolvimento da nefropatia. Portanto, outras causas de proteinria devem ser consideradas nos indivduos diabticos que apresentam proteinria na ausncia de retinopatia. 3. Complicaes macrovasculares a doena macrovascular aterosclertica ocorre com freqncia aumentada no diabetes, resultando em uma elevada incidncia de infarto do miocrdio, acidente vascular enceflico e claudicao e gangrena das extremidades inferiores. Embora a doena macrovascular seja responsvel por morbidade e mortalidade signicantes em ambos os tipos de diabetes, os efeitos da doena dos grandes vasos so particularmente devastadores no diabetes tipo 2, e so responsveis por cerca de 75% dos bitos. As mulheres com diabetes perdem o efeito protetor do seu sexo; seu risco de aterosclerose igual ao dos homens (Fig. 18.16). As razes para o risco aumentado de aterosclerose no diabetes so trplices: (1) a incidncia de outros fatores de risco conhecidos, como hipertenso e hiperlipidemia, est aumentada;

456

CAPTULO 18
Esclerose nodular

Fig. 18.14 Nefropatia diabtica mostrando glomerulosclerose nodular (doena de Kimmelstiel-Wilson). (Reproduzido, com autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CR: Concise Pathology, 3a ed. Publicado originalmente por Appleton & Lange. Copyright 1998, The McGraw-Hill Companies, Inc.)

(2) o prprio diabetes um fator de risco independente para a aterosclerose; e (3) o diabetes parece atuar de forma sinrgica, com outros fatores de risco conhecidos, para aumentar acentuadamente o risco de aterosclerose. A eliminao de outros fatores de risco, portanto, pode reduzir muito o risco de aterosclerose no diabetes (Fig. 18.16). A hipertenso ocorre com maior freqncia no diabetes tipo 1 e tipo 2, e est associada a um aumento do contedo de Na+ extracelular corporal total, causando expanso de volume e supresso de renina. Apesar desses achados similares, a epidemiologia da hipertenso nos dois subgrupos sugere que mecanismos siopatolgicos diferentes possam estar operando. No diabetes tipo 1, a hipertenso geralmente ocorre aps o incio da nefropatia, quando a insucincia

renal prejudica a capacidade de excretar gua e solutos. No diabetes tipo 2, a hipertenso, freqentemente, est presente ao tempo do diagnstico, nesses indivduos mais idosos, obesos, resistentes insulina. Foi proposto que a resistncia insulina e a hiperinsulinemia possam desempenhar um papel central, tanto no diabetes como na hipertenso. A resistncia insulina e a hiperinsulinemia tm sido relatadas em nodiabticos com hipertenso essencial. Um conjunto de anormalidades metablicas, associadas a um risco aumentado de doena cardiovascular em indivduos no-diabticos resistncia insulina, hiperinsulinemia, intolerncia glicose, hipertenso, hipertrigliceridemia, nveis baixos de colesterol lipoprotena de alta densidade (HDL) e obesidade central , tem sido chamado de sndrome metablica, sndrome X, ou sndrome de resistncia insulina. H uma hiptese de que as anormalidades metablicas nessa sndrome sejam causadas por resistncia insulina (ver Cap. 11). O diabetes tipo 2, com sua hiperglicemia franca ocorrendo no cenrio dessas mesmas anormalidades metablicas, pode estar situado na ponta extrema de um contnuo de distrbios metablicos, descritos por esses sinais. A principal anormalidade lipdica no diabetes tipo 1 e tipo 2 malcontrolado a hipertrigliceridemia, que se deve ao aumento da VLDL. A hipertrigliceridemia, particularmente em diabticos tipo 2, tambm pode estar associada diminuio do colesterol lipoprotena de alta densidade (HDL). O colesterol LDL tambm pode estar elevado, tanto por conta de produo aumentada (VLDL sofre catabolismo em LDL) como por depurao diminuda (a decincia de insulina pode reduzir a atividade dos receptores de LDL). Os nveis de VLDL esto aumentados por causa da ao insuciente da insulina sobre o tecido adiposo. Isso resulta em diminuio da depurao de VLDL, em conseqncia da atividade reduzida da lipase lipoprotica, e em produo aumentada de VLDL, como resultado do aumento do uxo de cidos graxos do tecido adiposo para o fgado (i. e., aumento da liplise). A hipertrigliceridemia, o colesterol HDL baixo, e o colesterol LDL elevado, todos so fatores de risco para aterosclerose. Em geral, o tratamento com

Durao do diabetes melito (anos) 0 Incio Alteraes histolgicas discretas Microalbuminria com exerccio 40% Gravidade crescente da doena Nefropatia incipiente Microalbuminria em repouso Nefropatia franca Proteinria clnica Alterao histolgica discreta estvel 5 10 15 20 25 30 35 40

60%

Estgio terminal sem tratamento anti-hipertensivo

Estgio terminal com tratamento anti-hipertensivo

Fig. 18.15 Desenvolvimento de insucincia renal no diabetes tipo 1. (Reproduzido, com autorizao, de Omachi R: The pathogenesis and prevention of diabetic nephropathy. West J Med 1986;145:222.)

DISTRBIOS DO PNCREAS ENDCRINO

60 50 Pacientes, % 40 30 20 10 0 Tenso arterial sistlica, mmHg Colesterol, mg/dl HDL-C, mg/dl Diabetes melito Fumantes de cigarros Hipertrofia do ventrculo esquerdo Homens Mulheres

457

120 220 50

160 220 50

160 259 50

160 259 35

160 259 35 +

160 259 35 + +

160 259 35 + + +

Fig. 18.16 Estimativa do percentual de pacientes desenvolvendo doena arterial coronariana durante 10 anos com base em fatores de risco. O diabetes iguala o risco para mulheres e homens, que, caso contrrio, mais baixo para as mulheres. (Reproduzido, com autorizao, de Barrett-Conner E et al.: Women and heart disease: The role of diabetes and hyperglycemia. Arch Intern Med 2004; 164:934.)

insulina corrige as anormalidades das lipoprotenas no diabetes tipo 1. Em contraste, o tratamento da hiperglicemia, freqentemente, no normaliza os pers lipdicos nos indivduos com diabetes tipo 2, obesos, resistentes insulina, a menos que acompanhado de reduo de peso (i. e., por uma reduo concomitante da resistncia insulina). Os possveis motivos pelos quais o diabetes possa ser um fator de risco independente para a aterosclerose e tenha, tambm, a possibilidade de agir em sinergia com outros fatores de risco incluem os seguintes: (1) alteraes da composio das lipoprotenas no diabetes, que podem tornar as partculas mais aterognicas (i. e., aumento pequeno de LDL denso, nveis aumentados de Lp[a], aumento da oxidao e glicosilao de lipoprotenas); (2) a ocorrncia de um estado relativo pr-coagulao no diabetes, inclusive um aumento de certos fatores da coagulao, e da agregao das plaquetas; (3) alteraes favorveis aterognese nas paredes dos vasos, causadas, ou pelos efeitos diretos da hiperinsulinemia, no diabetes tipo 2, ou pelas doses em bolo de insulina exgena administrada (versus depurao heptica, na primeira passagem, da insulina endgena secretada), em diabticos tipo 1, que incluem a promoo da proliferao de msculos lisos, a alterao do tnus vasomotor e o aumento da formao de clulas espumosas (clulas carregadas de colesterol, que caracterizam as leses aterognicas); e (4) alteraes pr-aterognicas nas paredes vasculares, causadas pelos efeitos diretos da hiperglicemia, inclusive depsito de protenas glicosiladas, como ocorre nos pequenos vasos. 4. Neuropatia a neuropatia (Quadro 18.9) ocorre comumente em cerca de 60%, tanto nos pacientes com diabetes tipo 1 como tipo 2, e uma causa importante de morbidade. A neuropatia diabtica pode ser dividida em trs tipos principais: (1) uma polineuropatia simtrica, distal, primariamente sensorial, que , de longe, a mais comum; (2) neuropatia autonmica, ocorrendo freqentemente em indivduos com polineuropatia distal; e (3) as neuropatias menos comuns, assimtricas, transitrias, comprometendo nervos especcos, razes nervosas, ou plexos. a. Polineuropatia distal simtrica a desmielinizao de nervos perifricos, que a marca da polineuropatia diabtica,

afeta preferencialmente nervos distais, e usual que se manifeste clinicamente por uma perda sensorial simtrica nas extremidades distais inferiores (distribuio em meia), que precedida por dormncia, formigamento e parestesias. Esses sintomas, que comeam no sentido distal e se deslocam no sentido proximal, tambm podem ocorrer nas mos (distribuio em luva). Os aspectos patolgicos dos nervos somticos perifricos afetados incluem desmielinizao e perda de bras nervosas, com regenerao reduzida de axnios, acompanhada de leses microvasculares, incluindo espessamento das membranas basais. Acredita-se que a ativao da via poliol nas clulas nervosas desempenhe um papel importante na induo da polineuropatia distal simtrica no diabetes. Alm disso, as evidncias sugerem que a doena microvascular que acompanha essas leses neurais possa, tambm, contribuir para a leso nervosa. A presena de anticorpos para auto-antgenos, em pacientes com neuropatia, tambm sugere um possvel componente imunolgico nesse distrbio. Finalmente, h uma hiptese de que defeitos na produo, ou na distribuio, de fatores neurotrcos, como o fator de crescimento nervoso (NGF), desempenhem um papel na patognese da neuropatia distal simtrica. b. Neuropatia autonmica a neuropatia autonmica, freqentemente, acompanha a neuropatia perifrica simtrica,

Quadro 18.9 Classicao da neuropatia diabtica

Polineuropatia distal simtrica (sensorial >> motora) Neuropatia autonmica Mononeuropatia assimtrica ou mononeuropatia mltipla (motora >> sensorial) Nervos cranianos Oculares (III >> VI > IV) Paralisia de Bell (VII) Nervos perifricos Femoral Obturador Citico Mediano Cubital

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CAPTULO 18 periodontais) ocorrem mais freqentemente em diabticos. Numerosas infeces incomuns tambm so vistas em diabticos (i. e., papilite necrosante, mucormicose dos seios nasais invadindo a rbita e o crnio, e otite externa maligna causada por Pseudomonas aeruginosa).

ocorre com maior freqncia no diabetes tipo 1 e pode afetar todos os aspectos da funo autonmica, mais notavelmente os que envolvem os sistemas cardiovascular, geniturinrio e GI. H menos informaes disponveis com relao s alteraes morfolgicas que ocorrem nos nervos autnomos afetados, mas as semelhanas a modicaes nos nervos somticos sugerem uma patognese comum. A taquicardia xa, em repouso, e a hipotenso ortosttica so sinais de comprometimento cardiovascular, que podem ser facilmente vericados ao exame fsico. A hipotenso ortosttica pode ser bastante grave. A impotncia ocorre em mais de 50% dos homens diabticos, e deve-se tanto a fatores neurognicos (controle parassimptico da vasodilatao peniana) como vasculares. A disfuno sexual em mulheres diabticas ainda no foi bem estudada. A perda de sensao na bexiga e a diculdade de esvazi-la (bexiga neurognica) levam incontinncia por transbordamento e a um risco aumentado de infeces do trato urinrio, em conseqncia da urina residual. Podem ocorrer distrbios motores por todo o trato GI, resultando em retardo do esvaziamento gstrico (gastroparesia), priso de ventre ou diarria. A anidrose nas extremidades inferiores pode levar sudorese excessiva na parte superior do corpo, como um meio de dissipar o calor, inclusive sudorese aumentada em resposta ingesto de alimentos (sudorese gustativa). A neuropatia autonmica tambm pode resultar em diminuio das respostas do glucagon e da epinefrina hipoglicemia. c. Mononeuropatia e mononeuropatia mltipla o incio abrupto, geralmente doloroso, de perda motora em nervos cranianos, ou perifricos, isolados (mononeuropatia), ou em mltiplos nervos isolados (mononeuropatia mltipla), ocorre com menor freqncia que a polineuropatia simtrica, ou a neuropatia autonmica. Considera-se que a ocluso vascular e a isquemia desempenhem um papel central na patognese dessas leses focais assimtricas, que so, em geral, de durao limitada e ocorrem com freqncia maior em diabticos tipo 2. O terceiro nervo o nervo craniano mais freqentemente envolvido, causando cefalia do mesmo lado, seguida de ptose e oftalmoplegia, poupando a pupila. Os nervos perifricos geralmente so comprometidos em locais de possvel compresso (p. ex., nervo cubital no cotovelo, nervo mediano no punho). 5. lceras diabticas nos ps a polineuropatia simtrica, manifestada ao exame clnico por diminuio da sensao cutnea a vibraes e presso e por ausncia dos reexos aquileus, a causa principal de lceras diabticas nos ps e est presente em 75 a 90% dos diabticos com tais ulceraes. As lceras diabticas nos ps levam, freqentemente, a amputaes, por causa da isquemia por doena macrovascular (presente em 30 a 40% dos diabticos com lceras nos ps) e microvascular, de infeces causadas por alteraes funcionais dos neutrlos e insucincia vascular e de m cicatrizao de feridas, causada por fatores desconhecidos. A taxa de mortalidade em 3 anos, para os diabticos que sofreram amputaes, de 50%. 6. Infeco a quimiotaxia e a fagocitose dos neutrlos so defeituosas no diabetes malcontrolado. A imunidade mediada por clulas tambm pode ser anormal. Alm disso, as leses vasculares podem dicultar o uxo sanguneo, impedindo as clulas inamatrias de alcanar as feridas (p. ex., lceras nos ps), ou outros possveis locais de infeco. Portanto, os indivduos com diabetes so mais propcios a desenvolver infeces e podem ter infeces mais graves. Em conseqncia, certas infeces comuns (p. ex., infeces por cndida, infeces

AUTO-AVALIAO
26. Como o diabetes melito tipo 1 resulta em balano nitrogenado negativo e espoliao protica? 27. Cite algumas manifestaes clnicas agudas do diabetes melito. 28. Descreva os mecanismos siopatolgicos em ao na cetoacidose diabtica. 29. Explique por que as cetonas podem parecer estar aumentando com o tratamento adequado da cetoacidose. 30. Explique por que o coma hiperosmolar sem cetose uma apresentao mais comum do que a cetoacidose no diabetes melito tipo 2. 31. Que complicaes crnicas do diabetes melito podem exacerbar a hipoglicemia iatrognica? 32. Quais so as complicaes microvasculares e macrovasculares mais comuns do diabetes melito de longa durao, e quais so seus mecanismos siopatolgicos? 33. Quais foram as principais concluses do DCCT e do UKPDS? 34. Que vias ativadas pelo estresse oxidante so propostas como contribuintes para o desenvolvimento de complicaes do diabetes melito? 35. Quais so as caractersticas da retinopatia noproliferativa, e da proliferativa, no diabetes melito? 36. Quais so as alteraes anatmicas e siolgicas observadas durante a progresso da nefropatia diabtica? 37. Em pacientes com diabetes melito, a nefropatia, em geral, precede a retinopatia? 38. Sugira trs razes para o risco aumentado de aterosclerose no diabetes melito. 39. Quais so as provveis diferenas na siopatologia da hipertenso no diabetes melito tipo 1 versus tipo 2? 40. Quais so os trs tipos principais de neuropatia observados no diabetes melito de longa durao? Quais so os sintomas e sinais comuns de cada um deles? 41. Que tipos de infeco ocorrem com mais freqncia em pacientes com diabetes melito e por qu?

INSULINOMA
Apresentao clnica
A ocorrncia de hipoglicemia em jejum em um indivduo sadio nos demais aspectos geralmente causada por um

DISTRBIOS DO PNCREAS ENDCRINO tumor secretor de insulina, das clulas B das ilhotas de Langerhans (insulinoma; Quadro 18.10). Embora o insulinoma seja o tumor mais comum das clulas das ilhotas, ainda assim um distrbio raro. Os insulinomas ocorrem mais freqentemente entre a quarta e a stima dcadas, embora possam aparecer mais cedo, particularmente quando associados a neoplasias endcrinas mltiplas tipo 1 (MEN-1), uma sndrome neoplsica caracterizada por tumores das paratireides, hipse e pncreas endcrino (ver Cap. 17). O diagnstico de hipoglicemia baseia-se na trade de Whipple: (1) sintomas e sinais de hipoglicemia, (2) associados a um nvel baixo de glicose no plasma, e (3) reverso dos sintomas com a administrao de glicose.

459

Patologia e patognese
Nveis inapropriadamente altos de insulina, em situaes normalmente caracterizadas por queda da secreo desse hormnio (p. ex., jejum e exerccio), resultam em hipoglicemia. Normalmente, no estado ps-absoro e em jejum, os nveis de insulina declinam, levando a um aumento da sada de glicose heptica, estimulada pelo glucagon, e a uma diminuio do descarte de glicose na periferia, mediado pela insulina, o que mantm os nveis sricos de glicose normais. Com o exerccio, a insulina baixa permite que os msculos utilizem glicognio, glucagon e outros hormnios contra-reguladores para aumentar a sada de glicose do fgado, e os hormnios contra-reguladores para mobilizar os cidos graxos para a cetognese, e a oxidao desses cidos pelos msculos. Na presena de um insulinoma, os nveis de insulina permanecem elevados durante o jejum, ou o exerccio. Nessa circunstncia, a sada de glicose heptica, mediada pelo glucagon, suprimida, enquanto a captao perifrica de glicose, mediada pela insulina, continua e a insulina estimula a sntese heptica de cidos graxos e o armazenamento perifrico dos mesmos, enquanto suprime a sua mobilizao e a cetognese heptica. O resultado a hipoglicemia, induzida pelo jejum ou o exerccio, na ausncia de cetose.

Etiologia
Na grande maioria dos casos, os insulinomas so leses solitrias, benignas, compostas de redemoinhos de clulas B secretoras de insulina. Os tumores mltiplos, embora incomuns (< 10%), so vistos com mais freqncia em pacientes com MEN-1. Menos de 10% dos tumores so malignos, conforme determinado pela presena de metstases.

Quadro 18.10 Sndromes associadas a tumores das clulas das ilhotas1

Achados principais Adrenrgicos: palpitaes, tremores, fome, sudorese Neuroglicopnicos: confuso mental, convulses, dcit focal transitrio, coma lceras ppticas, aumento da secreo cida Achados secundrios Dcits neurolgicos permanentes Outros hormnios no tumor ou no plasma Gastrina, glucagon, PP, somatostatina, GRH Percentual de malignidade 10% Sndrome MEN 10%

Tumor Insulinoma

Hiperplasia Ocasional

Gastrinoma

Diarria, m absoro, perda de peso, dumping

ACTH, insulina, glucagon, VIP, 5-HIAA, MSH, somatostatina, calcitonina, PP PHM, PP, prostaglandinas (?), GRH, gastrina PP, VIP, 5-HIAA, gastrina, insulina

40 a 60%

10%

25%

VIPoma

Diarria aquosa, hipopotassemia, hipocloridria Exantema, diabetes, perda de peso, anemia Diabetes, colelitase, esteatorria, m absoro, perda de peso Nenhum

Hipercalcemia, hiperglicemia, fraqueza, hipomagnesemia Diarria, dor abdominal, doena tromboemblica

40%

20%

Rara

Glucagonoma

60%

Ocasional

Ocasional

Somatostatinoma

Indigesto, dor ACTH, gastrina, abdominal, calcitonina, PGE2, anemia, diarria, glucagon, GRH, PP, obstruo de ducto, VIP, 5-HIAA, hipoglicemia substncia P Diarria aquosa, hipocalcemia, acloridria, dor abdominal, perda de peso Glucagon, insulina, somatostatina, VIP

66%

No relatada

Um caso (MEN-IIa ou IIb; relatos de casos)

PPoma

40%

Ocasional

25%

1 Reproduzido, com autorizao, de Wyngaarden JB, Smith LH Jr, Bennett JC (editores): Cecil Textbook of Medicine, 19a ed., Saunders, 1992.

ACTH, hormnio adrenocorticotrco; GRH, hormnio liberador do hormnio do crescimento; 5-HIAA, cido 5-hidroxiindolactico; MEN, neoplasias endcrinas mltiplas; MSH, hormnio estimulador dos melancitos; PGE2, prostaglandina E2; PHM, peptdio histidina metionina; PP, polipeptdio pancretico; VIP, polipeptdio intestinal vasoativo.

460

CAPTULO 18 O eritema migratrio necroltico comea como um exantema eritematoso na face, abdome, perneo, ou extremidades inferiores. Depois que se desenvolve a endurao, com formao de bolhas centrais, as leses evoluem para crostas e, ento, resolvem, deixando uma rea de hiperpigmentao. Essas leses podem ser conseqentes decincia nutricional, como hipoaminoacidemia, que ocorre por excesso de estimulao da captao heptica de aminocidos pelo glucagon e de sua utilizao como nutriente para a gliconeognese, e no pelo efeito direto do glucagon sobre a pele. O aparecimento do exantema uma manifestao tardia da doena. O diabetes melito, ou a intolerncia glicose, est presente na grande maioria dos pacientes, como resultado do aumento da estimulao da sada heptica de glicose pelos nveis inapropriadamente elevados de glucagon. Secundariamente, os nveis de insulina esto aumentados. O diabetes, portanto, leve, e no acompanhado de cetose estimulada pelo glucagon, porque a insulina est presente em quantidade suciente para suprimir a liplise, limitando, assim, os substratos potenciais para cetognese. A anemia, e uma variedade de sintomas GI inespeccos, relacionados com a diminuio da motilidade intestinal, tambm podem acompanhar os glucagonomas. Embora esses tumores sejam solitrios, e seu crescimento lento, eles geralmente so grandes, e, freqentemente, j tm metstases por ocasio do diagnstico, tornando difcil a resseco cirrgica. A octreotida, um anlogo sinttico da somatostatina, pode ser usada para melhorar os sintomas, por sua supresso da secreo de glucagon.

Manifestaes clnicas
Os indivduos com insulinomas, freqentemente, so sintomticos durante anos antes do diagnstico, e se automedicam com a ingesto freqente de alimentos. Nem todos os pacientes apresentam hipoglicemia em jejum pela manh (apenas 30% dos pacientes com insulinoma desenvolvem hipoglicemia aps um jejum de 12 h, para ns diagnsticos). Em geral, experimentam hipoglicemia no nal da tarde, particularmente quando precipitada por exerccio. Visto que o lcool, da mesma forma que a insulina, inibe a gliconeognese, a ingesto de bebidas alcolicas tambm pode precipitar os sintomas. Uma alta porcentagem de indivduos com insulinoma experimentam sintomas neurolgicos de hipoglicemia, assim como sintomas autnomos (Quadro 18.7). Confuso mental (80%), perda de conscincia (50%) e convulses (10%) levam, com freqncia, a diagnsticos equivocados de doenas psiquitricas ou neurolgicas. A hipoglicemia em jejum pode ser causada ou pela insulina elevada, como ocorre no insulinoma, ou por efeitos no-mediados pela insulina, como perda de hormnios contra-reguladores (p. ex., perda de cortisol na doena de Addison), leso grave do fgado, que impede a produo heptica de glicose, perda de estoques perifricos de substratos para a produo heptica de glicose (p. ex., caquexia), ou alguns estados de utilizao acentuadamente aumentada de glicose (p. ex., sepse, cncer). Para diferenciar a hipoglicemia em jejum mediada pela insulina da no-mediada pela insulina, os pacientes com suspeita de insulinoma so submetidos a um jejum para ns diagnsticos, durante o qual os nveis de glicose, insulina e peptdio C so dosados. Um nvel elevado de insulina, no cenrio de hipoglicemia, diagnstico de uma causa de hipoglicemia mediada por insulina. Outras causas de hipoglicemia mediadas pela insulina, que no o insulinoma, incluem injeo sub-reptcia de insulina, ou ingesto de medicamentos hipoglicemiantes orais que estimulam a insulina endgena (sulfonilurias), e a presena de anticorpos para insulina. A ligao da insulina aos anticorpos impede a sua ao, mas a liberao de insulina em um momento inapropriado pode resultar em hipoglicemia. A administrao sub-reptcia de insulina pode ser afastada por dosagens de peptdio C. Como a insulina e o peptdio C so secretados conjuntamente, os insulinomas causaro elevaes de ambos, ao passo que nveis elevados de insulina exgena no sero acompanhados por elevaes de peptdio C nas injees sub-reptcias de insulina. De forma semelhante, os anticorpos para insulina no resultam em nveis altos de peptdio C. Visto que os frmacos do grupo sulfoniluria estimulam a secreo de insulina endgena (e, portanto, de peptdio C), o insulinoma e a ingesto inapropriada desses agentes s podem ser diferenciados mensurando-se os nveis dos medicamentos.

2. Somatostatinoma
Os somatostatinomas apresentam-se com uma variedade de sintomas GI em indivduos com diabetes leve. Contudo, esses tumores extremamente raros so, quase uniformemente, achados incidentais durante operaes para colelitase, ou outras queixas abdominais, porque os sintomas de apresentao tanto so inespeccos como comuns em uma populao adulta. A documentao de nveis elevados de somatostatina conrma o diagnstico. Uma trade clssica de sintomas ocorre, freqentemente, com a secreo excessiva de somatostatina: diabetes melito, por causa de sua inibio da secreo de insulina e glucagon; colelitase, por conta de sua inibio da motilidade da vescula biliar; e esteatorria, causada por sua inibio da funo excrina do pncreas. Hipocloridria, diarria e anemia tambm podem ocorrer. No diabetes tipo 1 e tipo 2, os efeitos da insucincia de insulina so agravados pela ocorrncia de nveis elevados de glucagon. Em contraste, nos somatostatinomas, tanto a insulina como o glucagon esto suprimidos. Portanto, a hiperglicemia, resultante da decincia de insulina, contrabalanada pela ausncia de estimulao da sada de glicose heptica pelo glucagon. Embora os nveis baixos de insulina permitam a liplise, a decincia de glucagon evita a cetognese heptica. Portanto, o diabetes associado aos somatostatinomas leve, e no h tendncia a cetose. Embora a maioria dos somatostatinomas ocorra no pncreas, um nmero signicativo encontrado no duodeno, ou no jejuno. Da mesma maneira que os glucagonomas, os somatostatinomas so solitrios e volumosos, e, freqentemente, j produziram metstases quando diagnosticados.

OUTROS TUMORES PANCRETICOS SECRETORES DE HORMNIOS 1. Glucagonoma

Os glucagonomas geralmente so diagnosticados pelo aparecimento de um exantema caracterstico em indivduos de meiaidade com diabetes melito leve (Quadro 18.10). Em geral, os nveis de glucagon esto aumentados 10 vezes em relao aos valores normais, mas podem estar at 100 vezes mais elevados.

DISTRBIOS DO PNCREAS ENDCRINO

461

ESTUDO DE CASOS
(Ver respostas no Cap. 25.) Jonathan Fuchs, MD, MPH CASO 65
Um homem morador de rua, de 58 anos de idade, com diabetes tipo 2 de longa durao, tratado com insulina, foi diagnosticado com celulite na extremidade inferior direita. Durante a ltima semana ele vinha tomando um antibitico oral que lhe foi prescrito, mas no notou muita melhora. Nos ltimos 2 dias, tem se queixado de febre e calafrios intermitentes, nuseas com pouca ingesto oral e eritema se espalhando no sentido proximal por sua perna direita. Na noite da internao, um amigo notou que ele estava bastante confuso e chamou uma ambulncia. No servio de emergncia, ele est orientado apenas em relao a seu nome. O paciente est taquipnico, com respiraes profundas, em uma freqncia de 24/min. Tem febre de 38,8C. Est normotenso, mas sua freqncia cardaca est elevada, em 112 bpm. Ao exame, este paciente um homem malcuidado, delirante, com um odor de frutas no hlito. Sua extremidade inferior direita est acentuadamente eritematosa, e extremamente dolorosa palpao. Os exames bioqumicos do soro revelam uma glicemia de 488 mg/dl, potssio de 3,7 mEq/l e sdio de 132 mEq/l. Um teste de ta da urina fortemente positivo para cetonas.

B. Que pistas na histria do paciente sugerem um insulinoma? Discuta a patognese. C. Como os exames solicitados podem ajudar a identicar a causa da hipoglicemia?

CASO 67
Uma mulher de 52 anos de idade, com uma histria de diabetes controlado com dieta h 3 anos, apresenta-se a seu mdico de atendimento primrio queixando-se de uma erupo persistente por poison ivy (hera venenosa) nas pernas, que ela atribuiu a uma possvel exposio a essa planta durante uma caminhada recente. Foi por duas vezes a um servio de atendimento de urgncia, e lhe foi prescrito um creme com corticosteride tpico de alta potncia para este exantema eritematoso refratrio com formao de bolha no centro. Um interrogatrio sistemtico revela diarria e priso de ventre intermitentes, assim como perda de peso. Seu nvel srico de glucagon foi dosado e est 20 vezes acima do normal.

Questes
A. Qual a causa do exantema desta paciente? Qual o mecanismo proposto? B. Descreva a patognese do diabetes proposta para esse distrbio. C. Qual o prognstico para sobrevida desta paciente?

CASO 68
Por ocasio de uma colecistectomia laparoscpica eletiva por causa de clculos na vescula, em uma mulher de 44 anos de idade, com diabetes melito leve e diarria crnica, descobre-se que ela tem uma tumorao solitria medindo 3 x 4 cm na superfcie do duodeno. Observa-se linfadenopatia no epplo. A biopsia demonstra um somatostatinoma de alto grau, com metstases para linfonodos.

Questes
A. Descreva os fatores precipitantes da cetoacidose neste paciente diabtico. B. Qual a causa de seu estado mental alterado? C. Descreva o padro respiratrio do paciente. Qual o mecanismo patognico? D. Quais so os tpicos importantes a considerar na reposio de eletrlitos deste paciente?

Questes
A. Como os pacientes com somatostatinoma so predispostos a colelitase? B. Por que a cetose uma seqela improvvel no diabetes induzido por somatostatinoma?

CASO 66
Um homem de 61 anos de idade mudou-se recentemente para San Francisco, e est reiniciando seu atendimento primrio sade. Durante um interrogatrio sistemtico abrangente, relata que nos ltimos 3 anos tem tido ataques de hipoglicemia. Esses perodos curtos de sensao de leveza na cabea, confuso mental, palpitaes e tremores ocorrem, com maior freqncia, tarde, enquanto est correndo. Seus sintomas so aliviados aps ingerir uma bebida prpria para a prtica esportiva, contendo acar. Ele no tem histria de diabetes nem de cncer. Seu exame fsico nada apresenta de notvel, e uma glicemia matinal em jejum, feita na clnica, de 93 mg/dl. Suspeitando de um estado hipoglicmico induzido por um insulinoma, seu mdico solicita um perodo de jejum para diagnstico, durante o qual so dosados os nveis de glicose, insulina e peptdio C.

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Diabetes melito
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Questes
A. Descreva a trade de Whipple no diagnstico de hipoglicemia.

462

CAPTULO 18
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Distrbios do hipotlamo e da hipfise

Tobias Else, MD, Gary D. Hammer, MD, PhD e Vishwanath R. Lingappa, MD, PhD

19

O hipotlamo a regio do crebro onde as atividades do sistema nervoso autnomo e das glndulas endcrinas, que controlam diretamente vrios sistemas do corpo, so integradas com os estmulos provenientes dos outros centros que compem as emoes e o comportamento. Desse modo, o hipotlamo tem como funes assegurar que (1) o organismo responda adequadamente aos desvios dos vrios pontos de ajuste internos (tais como a temperatura, volume, osmolalidade, saciedade e teor de gordura corporal); (2) as respostas a estas variaes dos ajustes preestabelecidos incluam a atividade coordenada dos sistemas nervoso e endcrino; e (3) as emoes e o comportamento manifestado sejam apropriados s respostas reexas desencadeadas para corrigir os desvios dos ajustes internos. A descrio que se segue sobre a funo integrativa do hipotlamo com relao coordenao das respostas endcrinas e neurolgicas centrais. A perda de volume intravascular por qualquer causa ativa as respostas neurais autonmicas, principalmente por meio do sistema nervoso simptico, para reterem os lquidos e eletrlitos, manterem a presso arterial atravs da contrao da musculatura lisa dos vasos sanguneos e preservarem o dbito cardaco pela acelerao da freqncia cardaca. O efeito dessas respostas neurais imediatas reforado pela ativao de vrios sistemas hormonais. Em resposta reduo do volume intravascular, o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) ativado, e o sdio retido. Alm disso, o aumento da osmolaridade provoca sede e resulta na liberao da vasopressina (hormnio antidiurtico [ADH]) pelos neurnios hipotalmicos que terminam no lobo posterior da hipse (neuroipse), levando absoro da gua livre pelos rins. Em resumo, o corpo mantm o volume intravascular graas regulao da reabsoro do sdio pela aldosterona, enquanto controla a osmolaridade pelo aumento da ingesto de lquidos (sede) e reteno da gua livre por ao da vasopressina. As emoes interagem com esses sistemas para coordenar as respostas hormonais e comportamentais apropriadas. O medo e a dor ativam os centros lmbico e hipotalmico, bem como outras estruturas, para coordenar os respectivos comportamentos estereotipados de defesa (luta ou fuga) e recuperao. Essas respostas emocionais s vrias situaes de estresse (p. ex., ameaa iminente ao corpo; medo) tambm ativam o sistema nervoso simptico e o eixo hipotalmico-hiposrio-supra-renal (HHSR), que coordena a resposta dos mamferos ao estresse, preparando o corpo para lutar e fugir, bem como mobilizando as reservas de energia. Qualquer tipo de estresse (p. ex., fsico, mental ou metablico) provoca a secreo do hormnio de liberao da corticotrona (CRH) pelo hipotlamo e, em seguida, da corticotrona (ACTH) pela hipse e do cortisol pelas supra-renais. Por exemplo, a fome provoca a ativao do eixo HHSR e, por m, estimula a gliconeognese mediada pelo cortisol para manter as funes siolgicas fundamentais. 463

A hipse o parceiro do hipotlamo no componente fsico da interface mente-corpo. Antes considerada glndula-mestre da regulao dos sistemas neuroendcrinos, hoje a hipse entendida como um gerente mdio que responde aos estmulos provenientes do crebro (via hipotlamo) e do corpo (por meio das diversas glndulas endcrinas perifricas). A estrutura bsica da funo hipotalmico-hiposria o eixo neuroendcrino, que engloba uma srie de produtos hormonais interativos provenientes de vrias regies do SNC e que chegam ao hipotlamo, ao lobo anterior da hipse (adenoipse), aos rgos endcrinos perifricos terminais e aos tecidos-alvo perifricos. Alguns eixos neuroendcrinos incluem hormnios liberados pelo hipotlamo, que estimulam as clulas da adenoipse a secretar outros hormnios na circulao sistmica. Todos esses hormnios da adenoipse so levados a alguma glndula endcrina distante para estimular a secreo de outros hormnios que afetam vrios tecidos-alvo. Desse modo, os distrbios do hipotlamo e da hipse tm conseqncias importantes para os mecanismos siopatolgicos de grande nmero de doenas que envolvem vrios tecidos e rgos diferentes. Este captulo enfatiza cinco doenas clnicas. As primeiras quatro reetem a diversidade das doenas hiposrias: adenomas hiposrios, pan-hipopituitarismo, excesso de vasopressina e decincia de vasopressina. A ltima obesidade um distrbio no qual o hipotlamo desempenha um papel crucial e que tem implicaes enormes para as doenas que afetam vrios outros sistemas do organismo.

ESTRUTURA E FUNO NORMAIS DO HIPOTLAMO E DA HIPFISE

ANATOMIA, HISTOLOGIA E BIOLOGIA CELULARES
O hipotlamo constitui uma regio mal demarcada, localizada na base e nas paredes laterais do terceiro ventrculo e abaixo do sulco hipotalmico, representando cerca 1% da massa cerebral (Fig. 19.1). Os ncleos hipotalmicos so formados por agrupamentos de neurnios, cujos corpos celulares esto situados em regies distintas (Fig. 19.2). A partir desses ncleos, os neurnios hipotalmicos enviam projees s outras partes dos sistemas nervosos central e perifrico, bem como secretam hormnios que possibilitam o controle hierarquizado de vrios processos siolgicos (Quadro 19.1). O hipotlamo est ligado hipse por um pednculo (infundbulo), formado pelos axnios de alguns neurnios hipotalmicos com botes terminais que formam a parte posterior

464

CAPTULO 19
Frnix (corpo) Corpo caloso Tlamo Plexo coride do terceiro ventrculo

Aderncia intertalmica Comissura anterior Recesso supra-ptico Quiasma ptico Parte anterior da hipfise (adenoipfise) Parte posterior da hipfise (neuroipfise) Infundbulo Tber cinreo Corpo mamilar Sulco hipotalmico Ncleos habenulares Corpo pineal Comissura posterior

Fig. 19.1 Corte sagital do crebro que demonstra o diencfalo. (Reproduzido, com autorizao, de
Chusid JG: Correlative Neuroanatomy and Functional Neurology, 19a ed. Publicado originalmente pela Lange Medical Publications. Copyright 1985, McGraw-Hill Companies, Inc.)

da hipse (Fig. 19.3). Os neurnios da neuroipse secretam os hormnios peptdicos ocitocina e vasopressina diretamente na circulao sistmica. Por outro lado, o desenvolvimento da parte anterior da hipse a partir do ectoderma oral determinado por um programa estrito de ativao consecutiva de vrios fatores de transcrio durante a diferenciao das clulas hiposrias (Fig. 19.4). A glndula hipse est circundada por uma cpsula brosa resistente e localizada dentro da sela trcica ssea. A hipse limitada superiormente pelo quiasma ptico e lateralmente pelo seio cavernoso bem como pelas estruturas Quadro 19.1 Funes dos ncleos hipotalmicos1
Regio do hipotlamo Zona periventricular Ncleos paraventricular e supra-ptico Ncleo pr-ptico medial; ncleos dorsomedial, ventromedial, pr-mamilar; e ncleos hipotalmicos anterior e posterior Fascculo medial do telencfalo reas hipotalmicas anterior e pr-ptica Regio tuberal

que o atravessam (artria cartida interna, III e IV nervos cranianos [NC], bem como as primeira e segunda divises dos V e VI NC). Em algumas partes do hipotlamo, os capilares so fenestrados e permitem que os neurnios hipotalmicos percebam vrios estmulos qumicos especcos presentes na corrente sangunea. Esses neurnios sensoriais transmitem informaes relacionadas com as alteraes dos estmulos (p. ex., variao da osmolalidade) aos outros neurnios hipotalmicos envolvidos em diversos tipos especcos de atividades secretrias.

Localizao e descrio Parte mais medial do hipotlamo; adjacente ao terceiro ventrculo Zona medial (bem ao lado da zona periventricular) Zona medial

Funo Produo dos fatores de liberao dos hormnios da adenoipse Produo de ocitocina e vasopressina armazenadas na neuroipse Controle comportamental da homeostasia

Tratos da zona lateral Tero anterior do hipotlamo Tero mdio do hipotlamo, um pouco atrs da rea anterior; origina o pedculo hiposrio Tero posterior do hipotlamo

Conecta as clulas dos ncleos hipotalmicos com o tronco cerebral e o telencfalo Integrao do equilbrio hidreletroltico, da termorregulao e das funes no-endcrinas Contm os ncleos responsveis pelos mecanismos reguladores endcrinos e autnomos, bem como pela integrao das respostas calricas, metablicas e reprodutivas Envolvidos na integrao da termorregulao e das respostas de emergncia

Ncleos posteriores, laterais e pr-mamilares

1Reproduzido, com autorizao, de Saper CB: Hypothalamus. Em Neurobiology of Disease. Pearlman AL, Collins RC (editores). Oxford University Press, 1990.

DISTRBIOS DO HIPOTLAMO E DA HIPFISE

465

Crtex Tlamo Somatossensorial Auditivo

Lmbico

Paladar Aferentes parassimpticos Eferentes simpticos Eferentes parassimpticos Autnomo-endcrino Automatismos motores

Olfatrio Receptores locais Ncleos de integrao PaV PeV SO AR Pedculo hipofisrio (via magnocelular-endcrina) Corpo mamilar

Comparador do ponto de ajuste

Quiasma ptico

Veia porta-hipofisria-hipotalmica

Adenoipfise

Neuroipfise

Fig. 19.2 Organizao funcional do hipotlamo. AR, ncleo arqueado; PaV, ncleo paraventricular; PeV, ncleo periventricular; SO, ncleo supra-ptico. (Reproduzido, com autorizao, de Saper CB: Hypothalamus. Em Neurobiology of
Disease. Pearlman AL, Collins RC [editores]. Oxford University Press, 1990.)

Outros neurnios hipotalmicos secretam hormnios peptdicos em uma rede capilar especializada conhecida como sistema portal-hiposrio. O sangue desse sistema capilar ui diretamente da eminncia mediana para a adenoipse, onde se encontram clulas especcas que possuem receptores para vrios hormnios hipotalmicos. A ligao dos hormnios hipotalmicos aos seus receptores presentes nas clulas da adenoipse estimula a secreo dos hormnios especcos desta parte da glndula. O sistema portal permite que as clulas da adenoipse quem banhadas por sangue rico em hormnios hipotalmicos sem a diluio que poderia ocorrer na circulao sistmica. Essa conexo direta entre o hipotlamo e a hipse tem conseqncias siolgicas importantes (ver adiante). Depois de secretados, os hormnios da adenoipse so transportados pela corrente sangunea para todo o corpo e provocam a secreo de outros hormnios pelas glndulas endcrinas especcas. Tais hormnios produzem efeitos nos tecidos-alvo que inuenciam o crescimento, a reproduo, o metabolismo e a resposta ao estresse. Alm dos seus efeitos nos tecidos-alvo, os hormnios secretados em resposta estimulao pelos hormnios hiposrios tambm geram feedback e inibem a secreo dos hormnios hipotalmicos e hiposrios correspondentes. Os hormnios da neuroipse esto envolvidos com um tipo muito diferente de eixo neuroendcrino que faz um bypass pelas glndulas endcrinas secundrias e afeta diretamente os tecidos-alvo perifricos.

Ncleo paraventricular

Ncleo supra-ptico

rea hipotalmica Quiasma ptico Parte tuberal Infundbulo Tecido conjuntivo Parte nervosa Parte distal Parte intermediria Cistos de Rathke

Eminncia mediana

Lobo posterior

Lobo anterior

Fig. 19.3 As partes que compem a hipfise e suas relaes com o hipotlamo. A parte tuberal, a parte distal e a parte intermediria, rudimentar nos seres humanos, formam a adenoipfise. O infundbulo e a parte nervosa constituem a neuroipfise. (Modicado, redesenhado e reproduzido, com autorizao, da Ciba Collection of Medical Illustrations, de Frank H. Netter, MD.)

466

CAPTULO 19
Diferenciao dos tipos celulares hipofisrios

Formao da bolsa de Rathke e desenvolvimento inicial da hipfise

ACTH TPIT, NEURO D1

corticotrofo

LH/FSH gonadotrofo

SF1, GATA2 PITX2, HESX1, LHX4 TSH LHX3 GATA2 ER PROP1 PITI PRL lactotrofo tireotrofo

GH somatotrofo

Embora a maioria dos fatores peptdicos secretados pelo hipotlamo provoque a liberao de um hormnio hiposrio, alguns so fatores inibitrios que bloqueiam ou diminuem a secreo de determinados hormnios. Existem cinco tipos principais de clulas na adenoipse, cada qual responsvel pela produo e secreo de uma das cinco famlias de hormnios:pr-opiomelanocortina e hormnio adrenocorticotrco (ACTH), tireotrona (TSH), hormnio do crescimento (GH), prolactina (PRL) e as gonadotronas hormnio luteinizante (LH) bem como hormnio foliculoestimulante (FSH) (Quadro 19.2). Alm das suas funes na regulao dos eixos neuroendcrinos, alguns hormnios hipotalmicos e hiposrios so reguladores importantes das funes imunes e da resposta inamatria, embora suas aes no estejam esclarecidas por exemplo. Alm disso, a secreo dos hormnios hipotalmicos e hiposrios pode ser inuenciada expressivamente pelas citocinas que regulam a resposta imune.

Fig. 19.4 Diagrama dos fatores de transcrio envolvidos no desenvolvimento da adenoipse. Os fatores relacionados a esquerda so responsveis basicamente pela formao da bolsa de Rathke e pelo desenvolvimento inicial da hipse. No lado direito, esto relacionados os fatores que induzem diferenciao dos cinco tipos principais de clulas hiposrias. Estudos mostraram que as mutaes de alguns dos genes que codicam esses fatores de transcrio causam o hipopituitarismo.

AUTO-AVALIAO
1. Qual o papel do hipotlamo? 2. Quais so os eixos neuroendcrinos e como funcionam?

Quadro 19.2 Hormnios hiposrios

ACTH Peptdios Derivado do precursor POMC GH Polipeptdio de cadeia simples Prolactina Polipeptdio de cadeia simples Receptor da prolactina Lactotrofos (hipse) TRH TSH a: a1 b: TSH- Receptor do TSH Tireotrofos (hipse) TRH LH a: a1 b: LH- Receptor do LH Gonadotrofos (hipse) GnRH FSH a: a1 b: FSH- Receptor do FSH Gonadotrofos (hipse) GnRH Tireoestimulina a: a1 b: b5 Receptor do TSH,? Tipo celular desconhecido (hipse) ?

Receptor

Receptor do ACTH Receptor (receptor 2 da do GH melanocortina) Corticotrofos (hipse) CRH, AVP Somatotrofos (hipse) GHRH (grelina) Somatostatina

Fonte

Hormnio de liberao hipotalmico Fatores de inibio hipotalmicos rgo-alvo

Dopamina

Somatostatina, dopamina Tireide Ovrio (clulas Ovrio (clulas da da teca, da granulosa)/ granulosa testculo e do corpo (clulas de lteo)/ Leydig) testculos (clulas de Sertoli) Estimular a Regular as produo de funes das estrognio/ clulas da testosterona teca e das clulas de Sertoli Desconhecido

Glndulas supra-renais

Fgado (produo do IGF-1), tecidos perifricos

Glndula mamria

Funo

Estimular a liberao do cortisol

Estimular o crescimento (efeitos diretos e indiretos por meio do IGF-1)

Estimular a lactao

Estimular a liberao dos hormnios tireideos

Desconhecida

ACTH, corticotrona; AVP, arginina-vasopressina; CRH, hormnio de liberao da corticotrona; FSH, hormnio foliculoestimulante; GH, hormnio do crescimento; GnRH, hormnio de liberao do hormnio do crescimento; IGF, fator de crescimento semelhante insulina; LH, hormnio luteinizante; POMC, propiomelanocortina; TRH, hormnio de liberao da tireotrona; TSH, hormnio de estimulao da tireide.

DISTRBIOS DO HIPOTLAMO E DA HIPFISE

3. Quais so as estruturas que circundam a hipse? 4. De onde se originam os neurnios cujos axnios formam a neuroipse?

467

FISIOLOGIA DO HIPOTLAMO E DA HIPFISE

HORMNIOS DA ADENOIPFISE
Pr-opiomelanocortina e ACTH
O eixo HHSR um componente importante do sistema de estresse siolgico. Vrias situaes de estresse (p. ex., metablico, fsico ou mental) resultam na ativao do eixo HHSR. O principal regulador hipotalmico o peptdio CRH e, em menor grau, tambm a arginina-vasopressina (AVP), produzidos nos ncleos paraventriculares e supra-pticos do hipotlamo, sendo liberados no sistema portal-hiposrio. Tais hormnios estimulam a sntese e o transporte intracelular de uma protena grande conhecida como pr-opiomelanocortina (POMC). Em seguida, essa protena processada por proteases (convertases do pr-hormnio) para liberar peptdios menores, como um peptdio de 39 aminocidos conhecido como ACTH (Fig. 19.5). A maior parte dos outros peptdios derivados da POMC ainda no foi bem descrita quanto s suas atividades siolgicas.

Embora o ACTH seja o principal hormnio hiposrio que estimula a funo endcrina adrenocortical, a parte aminoterminal da POMC (N-POMC) parece desempenhar uma funo como promotora do crescimento das supra-renais. O ACTH liberado na circulao sistmica estimula a sntese e secreo dos corticosterides bem como dos andrognios supra-renais. O efeito do ACTH na sntese e liberao dos mineralocorticides muito menos marcante, porque so regulados principalmente pelo SRAA. Esses hormnios esterides produzem efeitos complexos em vrios tecidos para proteger o animal contra o estresse: aumentam a presso arterial e glicose sangunea, alteram a capacidade de resposta do sistema imune e assim por diante. Os glicocorticides tambm geram feedback ao hipotlamo (onde inibem a secreo do CRH) e hipse (onde inibem ainda mais a secreo do ACTH). Na ausncia desse estresse incomum, h um ritmo diurno regular de secreo do CRH, do ACTH e dos esterides supra-renais. Os fatores hiposrios (i. e., N-POMC, ACTH) esto envolvidos na regulao da proliferao das clulas supra-renais e no crescimento das camadas da supra-renal responsveis pela secreo dos glicocorticides e andrognios. Em conseqncia da ativao crnica do eixo HHSR, ocorre a hipertroa dos rgos-alvo (crtex supra-renal). Por outro lado, as condies que deprimem o eixo HHSR (p. ex., administrao de corticides exgenos) provocam a atroa do crtex supra-renal. Em sentido contrrio, o tnus global do eixo HHSR tem pouco ou nenhum efeito na proliferao dos tecidos que secretam mineralocorticides, apesar do fato de que a estimulao aguda do ACTH desencadeia a secreo destes hormnios.

Arg-Arg

Lys-Lys Arg-Arg

Arg-Lys

Lys-Arg

Lys-Arg

Lys-Arg

Lys-Arg

Lys-Lys

Peptdio sinalizador (131)

-MSH (55 a 44)

ACTH (1 a 39) AL e IL

-LPH (42 a 134)

Fragmento aminoterminal AL e IL

ACTH Apenas IL

-LPH Rpido em IL Lento em AL

-MSH

-MSH CLIP (1 a 13) (18 a 39)

-LPH (42 a 101)

-endorfina (104 a 134)

Metencefalina -MSH (84 a 101) (104 a 108)

Fig. 19.5 Representao esquemtica da molcula da pr pr-opiomelanocortina produzida pelas clulas hiposrias, pelos neurnios e por outros tecidos. Os nmeros entre parnteses identicam as seqncias dos aminocidos de cada fragmento polipeptdico. Por convenincia, as seqncias dos aminocidos esto numeradas a partir da extremidade aminoterminal da corticotrona (ACTH) e devem ser lidas na direo da poro carboxiterminal da molcula original, enquanto as seqncias dos aminocidos da outra parte da molcula devem ser lidas para a esquerda at 131, que o fragmento aminoterminal da molcula original. As localizaes do LysArg e de outros pares de aminocidos bsicos tambm esto indicadas; esses so os locais de clivagem proteoltica que resulta na formao dos fragmentos menores da molcula original. AL, lobo anterior; IL, lobo intermedirio. (Reproduzido, com autorizao, de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.)

Lys-Lys

468

CAPTULO 19 potalmica encontrados na superfcie das clulas hiposrias. Alm de a secreo do GnRH ser intermitente, o mesmo acontece com a secreo do FSH e LH, que apresentam picos de secreo a cada 60 min. As gonadotronas tm um padro tpico de secreo durante o ciclo menstrual, com um pico de LH no meio do ciclo que desencadeia a ovulao.

Hormnios glicoproticos
O TSH e as gonadotronas pertencem famlia dos hormnios glicoproticos (Quadro 19.2). Os componentes clssicos dessa famlia de hormnios TSH e as gonadotronas FSH, LH bem como o hormnio gestacional conhecido como gonadotrona corinica humana (hCG) so formados por uma subunidade -glicoprotica comum (-GSU) e uma subunidade especca (p. ex., TSH-, LH-). A subunidade especca dos hormnios glicoproticos responsvel pelas diferenas biolgicas de tais hormnios. Outro componente dessa famlia a tireoestimulina, que tem a mesma composio das subunidades e (-2, -5). Mas, a funo siolgica desse hormnio ainda no foi descoberta.

Hormnio do crescimento e prolactina

O hormnio do crescimento e a prolactina so polipeptdios de cadeia simples estruturalmente relacionados, embora com espectros de ao diferentes.

A. HORMNIO DO CRESCIMENTO
O hormnio do crescimento (GH), regulado positivamente pelo hormnio hipotalmico de liberao do hormnio do crescimento (GHRH) e inibido pela somatostatina, desencadeia os efeitos promotores do crescimento em vrios tipos de tecido (Fig. 19.6). O GH tem aes diretas (p. ex., estimulao da proliferao da cartilagem) e indiretas (p. ex., via fator de crescimento semelhante insulina 1 [IGF-1], um polipeptdio secretado pelo fgado e por outros tecidos) (Fig. 19.7). O IGF-1 produz efeitos semelhantes aos da insulina e estimula o armazenamento de combustvel em vrios tecidos. O IGF-1 inibe a secreo do GHRH e GH. Assim como ocorre em outros eixos de feedback neuroendcrino, o SNC e outros fatores podem inuenciar signicativamente o eixo regulador simples (Quadro 19.3). Algumas das aes do GH parecem ter natureza contrareguladora, porque elevam os nveis sanguneos da glicose e antagonizam a ao da insulina. Por outro lado, outras aes do GH via IGF-1 so semelhantes s da insulina. Essa aparente
Estresse Exerccios Ritmos do sono -adrenrgico -adrenrgico + Dopaminrgico +

A. TIREOTROFINA
A tireotrona liberada pelas clulas especcas da hipse depois da estimulao pelo hormnio de liberao da tireotrona (TRH) secretado pelo hipotlamo. A somatostatina um fator hipotalmico que regula negativamente a secreo do TSH. Esse ltimo hormnio transportado pela corrente sangunea at a glndula tireide, onde estimula a sntese e secreo dos hormnios tireideos tiroxina e triiodotironina. Os hormnios tireideos produzem efeitos em quase todos os tecidos do corpo, mas atuam principalmente nos sistemas cardiovascular, respiratrio, esqueltico e nervoso central. So essenciais a vrios aspectos do desenvolvimento, e sua decincia durante essa fase da vida produz efeitos (p. ex., retardamento mental grave e estatura baixa) que no se revertem por completo depois da administrao dos hormnios tireideos (Cap. 20). Alm dos seus efeitos nos tecidos-alvo, o hormnio tireideo gera feedback hipse e ao hipotlamo para inibir a secreo do TSH e TRH. Alm disso, o TSH estimula a proliferao dos tecidos tireideos e causa bcio quando h estimulao crnica por esse hormnio (ver Cap. 20).

B. GONADOTROFINAS
A funo das gonadotronas regular o eixo neuroendcrino do sistema reprodutivo. Desse modo, um fator de liberao proveniente do hipotlamo e conhecido como hormnio de liberao das gonadotronas (GnRH) estimula a secreo do LH e FSH que promove a esteroidognese nos ovrios e testculos. Alm disso, as gonadotronas estimulam as funes das clulas da teca e clulas de Sertoli, bem como a gametognese. Os esterides produzidos pelos ovrios (estrognios) e testculos (testosterona) inibem a produo do GnRH, LH e FSH, alm de produzirem efeitos perifricos nos folculos em desenvolvimento dentro do prprio ovrio, no tero (controle do ciclo menstrual), no desenvolvimento das mamas, na espermatognese e em muitos outros tecidos e processos siolgicos (ver Caps. 22 e 23). Assim como ocorre com todos os eixos neuroendcrinos, o sistema de feedback simples complicado por outros estmulos aferentes (p. ex., provenientes do SNC) que modicam a capacidade de resposta (Cap. 7). A descoberta de que os peptdios KiSS1-derivados (p. ex., metastina) induzem liberao do GnRH hipotalmico por meio da sinalizao de um receptor acoplado protena G (GPR54) ilustra esse ponto. Um aspecto notvel de muitos fatores de liberao hipotalmicos, mas principalmente do GnRH, que a secreo pulstil e que as alteraes da taxa e amplitude da secreo provocam modicaes no nvel de resposta hiposria em virtude da hiper-regulao ou hiporregulao dos receptores dos fatores de liberao hi-

Neurnios peptidrgicos GHRH + Somatostatina

PIT Hormnio do crescimento IGF-1 Efeitos diurticos nos tecidos FGADO

Crescimento dos ossos e tecidos

Fig. 19.6 Diagrama esquemtico do controle hipotalmico da secreo do hormnio do crescimento. As setas inibitrias so tracejadas; as setas estimuladoras so contnuas. GHRH, hormnio de liberao do hormnio do crescimento; IGF; fator de crescimento semelhante insulina. (Modicado segundo Reichlin S:
Neuroendocrinology. Em Williams Textbook of Endocrinology, 9a ed., Wilson JD et al. [editores]. Saunders, 1998.)

DISTRBIOS DO HIPOTLAMO E DA HIPFISE Quadro 19.3 Fatores que inuenciam a secreo normal do hormnio do crescimento1
Fator Neurognicos Estimulao da secreo Estgios III e IV do sono Estresse (traumtico, cirrgico, inamatrio, psquico) Agonistas -adrenrgicos Antagonistas betaadrenrgicos Agonistas da dopamina Agonistas da acetilcolina Hipoglicemia Jejum Nvel decrescente de cidos graxos Aminocidos Diabetes melito descontrolado Uremia Cirrose heptica GHRH Nvel baixo do fator de crescimento semelhante insulina Estrognios Glucagon Arginina-vasopressina Sono REM Antagonistas -adrenrgicos Agonistas betaadrenrgicos Antagonistas da acetilcolina Hiperglicemia Nvel crescente de cidos graxos Obesidade Inibio da secreo

469

Metablicos

Hormonais

Somatostatina Nvel alto do fator de crescimento semelhante insulina Hipotireoidismo Nveis altos dos glicocorticides

GHRH, hormnio de liberao do hormnio do crescimento; REM, movimentos oculares rpidos. 1Reproduzido, com autorizao, de Thorner MO et al.: The anterior pituitary. Em Williams Textbook of Endocrinology, 9a ed., Wilson JD et al. (editores). Saunders, 1998.

B. PROLACTINA
Ligando natural do GHRP

Crebro

Somatostatina

GHRH

Hipotlamo Hipfise

Hormnio do crescimento Fgado IGF-1 Antagonismo insulina? Placa de crescimento Crescimento Tecido adiposo Liplise Msculo Antagonismo insulina Anabolismo Gnadas Ligao do GH Funo fisiolgica? Linfcitos Ligao do GH Funo fisiolgica?

Nos seres humanos, a principal funo da prolactina estimular o desenvolvimento das mamas e a produo do leite. Esse hormnio analisado com mais detalhes no Cap. 22. A secreo da prolactina regulada negativamente pelo neurotransmissor dopamina liberado pelo hipotlamo em vez de por um peptdio. Ou seja, a dopamina atua para inibir em vez de estimular a secreo da prolactina. Os processos patolgicos que resultam no isolamento da hipse do hipotlamo provocam a interrupo da secreo de todos os hormnios com exceo da prolactina (pan-hipopituitarismo secundrio falta dos hormnios de liberao hipotalmicos). Por outro lado, a ausncia da dopamina aumenta a secreo da prolactina pelas clulas especcas da adenoipse, que ento no tem mais a inibio causada pela dopamina. A prolactina tambm pode ser um componente regulador importante das funes imunes.

HORMNIOS DA NEUROIPFISE
Vasopressina e ocitocina
Os hormnios peptdicos vasopressina e ocitocina so sintetizados nos ncleos supra-ptico e paraventricular do hipotlamo. Os axnios dos neurnios de tais ncleos formam a neuroipse, na qual esses hormnios peptdicos so armazenados. Assim, no h necessidade de um conjunto diferente de fatores de liberao hipotalmicos para desencadear a secreo da vasopressina ou ocitocina.

Fig. 19.7 Representao esquemtica dos vrios locais de ao do hormnio do crescimento (GH). GNRH, hormnio de liberao do hormnio do crescimento; GHRP, peptdio de liberao do hormnio do crescimento; IGF-1, fator de crescimento semelhante insulina 1. (Reproduzido, com autorizao, de Thorner
MO et al.: The anterior pituitary. Em Williams Textbook of Endocrinology, 9a ed., Wilson JD et al. [editores]. Saunders, 1998.)

contradio faz sentido quando se considera que a estimulao do crescimento requer, primeiramente, a elevao dos nveis sanguneos dos substratos e, em seguida, sua utilizao para a sntese. Conseguir esse ltimo efeito sem o primeiro signicaria simplesmente tornar o indivduo hipoglicmico sem promover o crescimento a longo prazo.

A. VASOPRESSINA
Em resposta a um ligeiro aumento da osmolalidade sangunea, o osmostato hipotalmico responde gerando a sensao subjetiva de sede e, ao mesmo tempo, desencadeando a secreo de vasopressina. Esse hormnio aumenta a quantidade de canais hdricos ativos nas membranas celulares das

470

CAPTULO 19

clulas dos ductos coletores renais, possibilitando a conservao da gua livre, o que aumenta a concentrao da urina. A conservao da gua livre e a estimulao da sede tm como resultado nal a correo das alteraes suaves da osmolalidade sangunea. A vasopressina liga-se a no mnimo trs tipos de receptores. Um desses tipos de receptores da vasopressina (V1A) encontrado no msculo liso, sendo seu principal efeito causar vasoconstrio. Os receptores V1B esto presentes nos corticotrofos e contribuem para o aumento da secreo do ACTH. A outra classe de receptores (V2) encontrada nos nfrons distais dos rins, e sua principal ao mediar os efeitos da vasopressina na osmolalidade. Em virtude de suas aes mediadas pelos receptores V2, a vasopressina tambm conhecida como hormnio antidiurtico (ADH). A relao entre as foras osmticas, volume e secreo da vasopressina est ilustrada na Fig. 19.8. Embora a funo minuto a minuto da vasopressina seja manter a osmolalidade sangunea, sua secreo tambm aumenta com as redues profundas do volume intravascular, o que ajuda a aldosterona a aumentar o volume intravascular, embora custa da diminuio da osmolalidade. A contribuio da vasoconstrio perifrica e da reteno de gua mediadas pelo ADH (na vigncia de hipotenso, mesmo que a osmolalidade esteja normal ou reduzida) pode ser entendida como uma forma de ajudar a manter a perfuso apesar dos dcits acentuados do volume intravascular, mesmo que o volume e a composio osmolar do sangue no sejam ideais.

AUTO-AVALIAO
5. Quais so as diferenas entre os mecanismos de feedback neuroendcrinos da adenoipse e da neuroipse? 6. Como possvel que dois hormnios polipeptdicos, cujas estruturas completas no tm seqncias em comum, sejam derivados do mesmo precursor? 7. Descreva as caractersticas diferenciadoras de cada um dos eixos de feedback neuroendcrino da hipse. 8. Qual o signicado da hiporregulao dos receptores para o controle hipotalmico da funo hiposria?

FISIOLOGIA DOS EIXOS NEUROENDCRINOS

Alguns aspectos da siologia dos eixos neuroendcrinos tm implicaes importantes na siopatologia das doenas. Primeiramente, os hormnios hipotalmicos que passam pelo sistema portal-hiposrio tm meia-vidas breves e mostram anidades relativamente baixas por seus receptores. Em geral, tais propriedades so mais caractersticas dos neurotransmissores do sistema nervoso central do que dos hormnios presentes na corrente sangunea. Alguns desses hormnios e os sistemas receptores com os quais interagem evoluram de forma a aproveitar-se das caractersticas nicas de um eixo neuroendcrino. Por exemplo, no caso do GnRH, sua secreo segue um padro nitidamente pulstil; uma taxa e amplitude especcas de secreo dos hormnios hipotalmicos so cruciais resposta apropriada dos gonadotrofos que possuem esses receptores. Se a taxa ou amplitude do pulso forem muito baixas, os receptores caro hiporregulados. Em segundo lugar, no caso de alguns dos eixos neuroendcrinos, a determinao de um nvel sanguneo aleatrio do hormnio nal costuma no ter utilidade clnica. A abordagem mais convel na avaliao da funo do eixo neuroendcrino geralmente determinar a resposta secretria a um estmulo provocador ou teste de estimulao. Desse modo, o aumento apropriado do cortisol sanguneo 1 h depois da injeo intravenosa do ACTH constitui evidncia muito mais convincente de que a glndula supra-renal est normal do que um nvel sanguneo normal desse hormnio em uma amostra obtida aleatoriamente. Por m, alm de estimular a secreo do hormnio pelo rgo-alvo, a maioria dos hormnios hiposrios produz efeitos trcos nas clulas que secretam os hormnios nesse rgo. Por isso, os nveis excessivos dos hormnios hiposrios causam hipertroa dos rgos-alvo, enquanto a decincia de tais hormnios causa atroa.

B. OCITOCINA
Assim como a vasopressina, esse peptdio armazenado nas terminaes nervosas dos neurnios hipotalmicos da neuroipse. Tal hormnio desempenha funes importantes na contrao da musculatura lisa das mamas e do tero, tanto em situaes minuto a minuto durante a amamentao quanto na contrao do tero durante o trabalho de parto.

Vasopressina plasmtica (pg/ml)

10 8 6 4 2 0 260

Hipovolemia ou hipotenso

Hipervolemia ou hipertenso

270

280

290

300

310

320

330

340

Osmolalidade plasmtica (mOsm/kg)

Fig. 19.8 Inuncia do estado hemodinmico na osmorregulao da vasopressina em indivduos normais sob outros aspectos. Os nmeros dentro dos crculos representam a alterao percentual do volume ou da presso; N indica um indivduo normotenso e normovolmico. Observe que o estado hemodinmico afeta tanto a inclinao da curva que relaciona a vasopressina e a osmolalidade plasmticas quanto o limiar osmtico para a liberao desse hormnio. (Adaptado de Robertson GL, Shelton RL e Athar S: The osmoregulation of vasopressin. Kidney Int 1976;10:25. Adaptado de Rose BD em Clinical Physiology of AcidBase and Electrolyte Disorders, 3a ed., McGraw-Hill, 1989. Reproduzido, com autorizao, da Kidney International.)

FISIOLOGIA DO CONTROLE DO PESO CORPORAL

Vrios mecanismos de controle siolgico integrados pelo hipotlamo atuam para manter o peso corporal a curto e longo prazos (Fig. 19.9).

DISTRBIOS DO HIPOTLAMO E DA HIPFISE

471

Sinais de saciedade a curto prazo

Outros centros NPY Hipotlamo

Regulao do peso corporal a longo prazo

CCK

Tnus simptico

Aferentes parassimpticos

Leptina

Hormnio tireideo

Ingesto alimentar

Insulina

Glicocorticides

Distenso gstrica Absoro e assimilao

Consumo calrico Armazenamento da gordura nos adipcitos

Fig. 19.9 Mecanismos de controle siolgico que regulam o peso corporal. NPY, neuropeptdio Y; CCK, colecistocinina.

Os parmetros fundamentais da regulao do peso corporal a curto prazo so (1) a quantidade e composio dos alimentos; (2) a absoro e assimilao dos nutrientes; e (3) a saciedade ou sensao de ter ingerido quantidades sucientes de alimentos. A saciedade uma resposta complexa ingesto alimentar que possui componentes mecnicos, neurais e hormonais. Desse modo, experimentamos uma sensao de plenitude em resposta distenso mecnica do estmago, que estimula as vias neurais aferentes que se dirigem ao hipotlamo. Alm disso, os hormnios, como a colecistocinina, so secretados em resposta ingesto e absoro dos alimentos, bem como produzem efeitos diretos no hipotlamo para gerar saciedade. Ao contrrio do controle do peso corporal a curto prazo, a regulao a longo prazo inuenciada em grande parte pelo grau de obesidade. Os adipcitos secretam um hormnio protico, conhecido como leptina, em quantidades proporcionais aos nveis de triglicerdios que eles armazenam. Desse modo, a longo prazo a ingesto excessiva de calorias com deposio acentuada de gordura desencadeia o aumento da secreo de leptina. Tal hormnio atua nos seus receptores do hipotlamo para alterar o ponto de ajuste no qual a saciedade gerada, de forma que o indivduo coma menos e, portanto, assimile menos calorias. Outra resposta leptina o aumento da atividade do sistema nervoso simptico, de forma que mais calorias sejam queimadas. A leptina tambm pode produzir efeitos fora do crebro que reforam os efeitos centrais e, dessa forma, contribuem para a resposta corretiva do organismo ao peso acumulado. Por outro lado, quando a ingesto calrica no suciente para manter o peso corporal, a gordura mobilizada, a secreo de leptina diminui, e os mecanismos de ajuste do hipotlamo so alterados de forma a favorecer a procura de alimentos, diminuir a atividade neural simptica e, em geral, conservar calorias para anular a tendncia de perder peso. Em conseqncia desse mecanismo de feedback, consegue-se evitar a reduo adicional do peso corporal. provvel que tal sistema tenha evoludo principalmente como mecanismo de defesa contra a inanio, mas ele tambm funciona para evitar a obesidade.

Ainda no est esclarecido como esses sinais so integrados normalmente no hipotlamo para gerar saciedade a curto prazo e manter o peso corporal normal a longo prazo. Aparentemente, existem duas regies hipotalmicas envolvidas: as leses da regio ventromedial causam obesidade, enquanto as leses do hipotlamo lateral provocam perda de peso. Uma hiptese sugerida, na tentativa de integrar as informaes recentes sobre a regulao da homeostasia calrica, prope respostas diferentes do organismo elevao ou reduo das concentraes da leptina que seriam evidenciadas, respectivamente, por emagrecimento ou acumulao de peso. Desse modo, em resposta reduo dos nveis da leptina, o neuropeptdio Y secretado pelas clulas que possuem receptores para a leptina e esto localizadas no ncleo arqueador, no hipotlamo ventromedial. O neuropeptdio Y parece mediar as respostas hipotalmicas inanio (ver adiante). Outro sistema bem descrito, envolvido na regulao da saciedade e ingesto alimentar, a POMC hipotalmica. O principal receptor que medeia tal efeito um subtipo especial dos receptores da melanocortina (MC4-R). Em condies de excesso calrico, os peptdios-POMC derivados do hipotlamo (como o hormnio de estimulao dos melancitos ou -MSH) mantm esses receptores em um estado tnico ativado. Os neurnios hipotalmicos com POMC so sensveis leptina; por essa razo, tais neurnios constituem uma interface entre o referido hormnio e o sistema da POMC. Na medida em que os nveis circulantes da leptina so proporcionais quantidade total de gordura armazenada, faz sentido que a ativao dos neurnios com POMC provoque a inibio da ingesto alimentar. Nas situaes de privao calrica, a ativao tnica do MC4-R reduzida por dois mecanismos: diminuio dos agonistas (MSH) e, o mais importante, aumento da disponibilidade de antagonistas, ou seja, peptdio relacionado com a aguti (AGRP). Esses antagonistas hiporregulam no apenas o MSH (estimulado por agonistas) mas tambm a atividade constitutiva intrnseca do MC4-R. O mecanismo de ao do antagonismo ao MC4-R pelo AGRP foi denominado agonismo inverso. Alm disso, acredita-se

472

CAPTULO 19 comportamentais expressivos, o que inclui os distrbios de ansiedade, nos quais as anormalidades do eixo hipotalmicohiposrio/hormnio do crescimento parecem ser marcadores patolgicos especcos; o alcoolismo, no qual o neuropeptdio Y foi implicado nos modelos desse distrbio em roedores; e a obesidade, na qual diversos neuropeptdios hipotalmicos mostram-se alterados e alteram os parmetros da homeostasia calrica. Na maioria desses distrbios, ainda no est claro se as alteraes das regulaes hipotalmica e endcrina so fatores etiolgicos importantes na patogenia ou epifenmenos que reetem a disfuno do sistema nervoso central.

Quadro 19.4 Peptdios que regulam a ingesto alimentar no hipotlamo

Inibidores -MSH (subproduto da POMC) Leptina CART Insulina Peptdio YY3 a 36 CRH Colecistocinina (CCK) Peptdio 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) Peptdio de liberao da prolactina Fatores de crescimento I e II semelhantes insulina Peptdio relacionado com o gene da calcitonina (CGRP) Somatostatina Neuromedina U Estimuladores AGRP Grelina Neuropeptdio Y MCH Orexinas

OBESIDADE
As alteraes do peso corporal podem ser causadas por anormalidades de diversas variveis, tais como (1) quantidade e composio dos alimentos ingeridos; (2) controle central da saciedade; (3) controle hormonal da assimilao ou do armazenamento; e (4) atividade fsica ou taxa metablica.

que muitos outros neuropeptdios, como a bombesina, insulina e um grupo de peptdios conhecidos como orexinas, produzam efeitos complexos no hipotlamo que afetam a ingesto alimentar, a saciedade, o equilbrio energtico e outros parmetros relevantes ao controle do peso (Quadro 19.4). As orexinas parecem ser ligandos para os receptores rfos acoplados s protenas G no crebro. Hoje, esto sendo realizados estudos para esclarecer como os efeitos desses peptdios so integrados com as aes da leptina e do neuropeptdio Y. Por m, alguns estudos implicaram diretamente a leptina em outras funes siolgicas, como a regulao das funes reprodutora e imune, assim como no controle da densidade ssea.

Apresentao clnica e etiologia

A obesidade pode ser denida como peso corporal excessivo suciente para aumentar a morbidade e mortalidade globais. Embora a obesidade extrema esteja associada a signicativo aumento da mortalidade, os riscos associados obesidade branda a moderada so menos evidentes. Um indicador da adiposidade o ndice de massa corporal (IMC), que corresponde ao peso (em quilogramas) dividido pela altura (em metros quadrados). A variao normal de 18,5 a 25 kg/m2, e a obesidade clinicamente signicativa equivale a um IMC > 30 kg/m2. Com base nesse critrio, mais de 20% da populao americana so obesos. Os indivduos com IMC 150% acima do normal tm riscos globais duas vezes maiores de morte prematura, enquanto os indivduos com aumentos acima de 200% do normal tm riscos dez vezes maior. O Quadro 19.5 relaciona algumas causas importantes de morbidade e mortalidade associadas obesidade, e a Fig. 19.10 ilustra os possveis mecanismos siopatolgicos envolvidos em sua formao.

AUTO-AVALIAO
9. Quais so os fatores a curto e longo prazos envolvidos no controle normal do peso corporal? 10. Qual o signicado da meia-vida curta, anidade baixa e circulao restrita da maioria dos hormnios hipotalmicos? 11. Por que os testes de estimulao so particularmente importantes avaliao da funo de um eixo neuroendcrino? 12. O que acontece com um rgo-alvo quando o hormnio hiposrio que normalmente desencadeia sua secreo est ausente?

Fisiopatologia
O reconhecimento de que a obesidade desempenha um papel importante na siopatologia das doenas baseou-se em estudos epidemiolgicos que identicaram a obesidade como fator de risco, embora sem esclarecer o mecanismo responsvel por isso. Quadro 19.5 Alguns distrbios associados obesidade
Hipertenso Diabetes melito Doena arterial coronariana Clculos da vescula biliar Morte sbita Miocardiopatia Apnia do sono Hirsutismo Osteoartrite Gota AVE Cncer (de mama, endomtrio, ovrio, crvice, vescula biliar nas mulheres; prstata, clon e reto nos homens)

FISIOPATOLOGIA DE ALGUMAS DOENAS HIPOTALMICAS E HIPOFISRIAS

Estudos recentes implicaram o hipotlamo ou a hipse na siopatologia de vrias doenas complexas com componentes

DISTRBIOS DO HIPOTLAMO E DA HIPFISE Conquanto a freqncia esteja aumentando, apenas um nmero muito pequeno dos casos de distrbios monognicos resulta em obesidade humana. Essas sndromes realam a importncia dos sistemas reguladores hipotalmicos descritos antes, envolvidos no controle do peso corporal. Vrias mutaes da leptina ou do seu receptor, resultando no efeito insuciente da leptina no hipotlamo, foram descritas como causa da obesidade dos seres humanos e roedores. O mais importante que a terapia de reposio com leptina nos casos de decincia desse hormnio possibilita a normalizao completa do peso corporal. Outras mutaes foram descritas no sistema da POMC hipotalmica. As mutaes do MC4-R e do gene da POMC, ou das proteases que processam a POMC, resultando em concentraes baixas do MSH, causam obesidade infantil grave. Compatvel com os dados que assinalam a participao do sistema da POMC no controle hipotalmico do peso corporal, todas as mutaes desse sistema causam a reduo da sinalizao por meio do MC4-R e, desse modo, aumentam a ingesto alimentar. Afora os distrbios monognicos mencionados antes, a obesidade parece resultar de mltiplos fatores. Desse modo, a obesidade pode ser causa ou conseqncia de uma doena,

473

dependendo do distrbio em considerao. Por exemplo, em alguns casos o diabetes melito tipo 2 tem como primeira manifestao clnica o aumento sbito do peso, distrbio que pode ser difcil de controlar sem perda de peso, reetindo a resistncia insulina no estado de obesidade. Alm disso, se for possvel perder peso, o diabetes poder mais uma vez entrar em latncia e ser controlado apenas com dieta e exerccios. Em tais casos, a obesidade parece certamente constituir um fator etiolgico no desenvolvimento do diabetes melito. Contudo, as injees de insulina que podem ser necessrias para controlar os sintomas diabticos desses pacientes acentuam ainda mais o ganho ponderal que desencadeou inicialmente a doena. Tais relaes ovo ou galinha tornam a siopatologia da obesidade particularmente difcil de detalhar. No entanto, avanos importantes foram realizados para desenvolver uma estrutura coerente, na qual a obesidade pode ser entendida como causa e conseqncia das doenas. A seguir, algumas dessas observaes so apresentadas. O nmero de adipcitos do corpo provavelmente determinado durante a lactncia. Uma hiptese sugere que a obesidade da vida adulta resulte do crescimento dos adipcitos (hipertroa) em vez do aumento da quantidade destas clulas

Dbito cardaco Taxa metablica Tnus simptico Hormnio tireideo Armazenamento de gordura visceral Hiperinsulinemia

Insuficincia cardaca

Resistncia insulina

cidos graxos livres no sangue portal

Ingesto calrica

Consumo calrico Glicose sangunea

Obesidade Rins Corao Vasos sanguneos Reabsoro de sdio HDL LDL Estrognio

Hiperplasia das ilhotas pancreticas

Dbito cardaco Vasoconstrio

Turnover/excreo do colesterol

Falncia das ilhotas pancreticas

Hipertenso

Doena arterial coronariana

Clculos da vescula biliar

Cncer

Diabetes melito

Hipertrofia da musculatura lisa vascular

Formao de ateromas LDL

Contratilidade da vescula biliar

Carcingenos dietticos

Resistncia insulina

Hiperinsulinemia

Produo heptica das VLDL (em combinao com insulina suficiente para bloquear a oxidao dos cidos graxos)

cidos graxos livres no sangue portal

Fig. 19.10 Papel da obesidade na siopatologia das doenas. Alguns dos mecanismos pelos quais a obesidade contribui para as doenas. As setas curtas indicam alteraes do parmetro indicador, enquanto as setas longas assinalam as conseqncias dessa alterao. Em alguns casos, a evidncia epidemiolgica, mas em outros experimental. HDL, lipoprotena de alta densidade; LDL, lipoprotena de baixa densidade; VLDL, lipoprotenas de densidade muito baixa.
(Modicado e reproduzido, com autorizao, de Bray GA: Pathophysiology of obesity. Am J Clin Nutr 1992;55:488S.)

474

CAPTULO 19

(hiperplasia). A obesidade causada pela hipertroa dos adipcitos parece ser controlada muito mais facilmente do que a obesidade provocada pela hiperplasia de tais clulas. possvel que os sinais de feedback em resposta ao grau de hipertroa dos adipcitos sejam importantes para o lipostato hipotalmico. Hoje, parece ser mais importante onde a gordura depositada do que quanto depositado. Desse modo, a chamada obesidade visceral ou central (gordura omental na distribuio do uxo sanguneo que drena para a veia porta) parece ser muito mais importante como fator de risco para a morbidade e mortalidade associadas obesidade, do que a chamada gordura subcutnea ou perifrica (ginecide, parte inferior do corpo). Aparentemente, a gordura visceral mais sensvel s catecolaminas e menos sensvel insulina, o que a torna um marcador da resistncia a esse hormnio. Compatvel com tais observaes a constatao de que os indivduos obesos que realizam atividades fsicas vigorosas e cuja obesidade causada predominantemente pelo consumo calrico alto (p. ex., lutadores de sum) tm mais gordura subcutnea do que visceral e no mostram aumento signicativo da resistncia insulina. Por outro lado, a obesidade associada ao estilo de vida sedentrio parece ser predominantemente visceral e est associada a um grau mais acentuado de resistncia insulina nos pacientes com e sem o diagnstico de diabetes melito. Um dos parmetros que reetem os diferentes tipos de distribuio da gordura a relao cintura-quadril, que, de acordo com alguns estudos, est relacionada com a morbidade. Como foi mencionado, as mutaes do gene da leptina tambm esto associadas obesidade de alguns seres humanos. Entretanto, na grande maioria dos indivduos obesos, observam-se nveis excessivamente altos de leptina em vez de concentraes baixas. Desse modo, parece que a forma mais comum da obesidade humana envolve a resistncia leptina em presena de nveis endgenos altos desse hormnio, mais do que a secreo insuciente de leptina, como observada nos camundongos ob/ob. Um modelo animal que reproduz tal condio o camundongo obeso db/db, no qual h uma anormalidade do receptor da leptina. Vrios mecanismos poderiam explicar a resistncia leptina nos diferentes indivduos, tais como a sinalizao reduzida por seu receptor e a diminuio do transporte atravs da barreira hematenceflica. Fatores psicolgicos tambm tm uma contribuio importante no desenvolvimento da obesidade. Por exemplo, os indivduos obesos parecem regular seu desejo de ingerir alimentos com mais dependncia dos estmulos externos (p. ex., hora do dia, aspecto atraente dos alimentos) em vez dos sinais endgenos (p. ex., sensao de fome). Por m, h grande interesse em desenvolver frmacos que alterem essas vias (p. ex., antagonistas do neuropeptdio Y) de forma a facilitar a perda de peso como tratamento da obesidade.

ADENOMA HIPOFISRIO
O adenoma um tumor benigno de origem epitelial. Os adenomas hiposrios tm signicado especial porque (1) a hipse est localizada em um espao connado com pouqussima capacidade de acomodar massa em expanso e (2) eles podem originar-se das clulas que secretam hormnios e causar sndromes de produo hormonal exagerada.

Apresentao clnica
Os pacientes com adenomas ou outros tumores da hipse procuram atendimento mdico com sinais e sintomas relacionados com massa intracraniana expansiva (cefalias, diabetes inspido, distrbios visuais) ou manifestaes causadas pelo excesso ou decincia de um ou mais hormnios hiposrios. A decincia hormonal causada pela destruio da hipse normal pelo adenoma em expanso. O excesso de hormnios ocorre quando o adenoma secreta determinado tipo de hormnio. Os microadenomas (< 10 mm de dimetro) tm mais tendncia a acarretar queixas relacionadas com o excesso de hormnios do que com os efeitos compressivos locais, tendo em vista que so pequenos. Por outro lado, independentemente de secretarem hormnios ou no, os macroadenomas (> 10 mm de dimetro) podem comprimir o quiasma ptico acima da sela trcica ou os seios cavernosos lateralmente.

Etiologia
Qualquer tipo de clula da hipse pode sofrer hiperplasia ou originar um tumor. O fato de o paciente com tumor hiposrio apresentar efeitos compressivos ou sintomas atribuveis aos hormnios hiposrios depende do tamanho, da taxa de crescimento e das caractersticas secretrias do tumor. Em geral, o tipo de hormnio secretado pelo tumor reete o tipo celular do qual o tumor se originou. O gigantismo e a acromegalia so causados pela secreo excessiva de hormnio do crescimento. A doena de Cushing um estado de excesso de glicocorticides resultante da secreo exagerada de ACTH. A galactorria ocorre nos pacientes com tumores que secretam prolactina. Os tumores que secretam TSH, LH e FSH so raros.

Fisiopatologia
A maioria dos adenomas hiposrios tem origem clonal: uma nica clula com alteraes do controle do crescimento e da regulao por feedback origina o adenoma. As evidncias do envolvimento de mutaes genticas na etiologia dos adenomas hiposrios baseiam-se na ocorrncia de sndromes familiares desses tumores. Hoje se sabe que as mutaes de no mnimo trs genes diferentes aumentam signicativamente a incidncia dos tumores hiposrios: MENIN, CNC e GNAS1. A mutao do gene supressor tumoral MENIN a causa responsvel pela sndrome da neoplasia endcrina mltipla tipo I (NEM-I). Como geralmente se observa com os genes supressores tumorais, a perda da heterozigose resulta na formao dos tumores. Os tumores hiposrios e os do pncreas, bem como a hiperplasia das glndulas paratireides so apresentaes tpicas dos pacientes com NEM-I. A hiperplasia e os microadenomas da hipse tambm fazem parte do complexo de Carney (CNC). Um subgrupo desses pacientes tem mutao do gene que codica uma subunidade da proteinocinase A, resultando na resposta alterada aos fatores reguladores do crescimento. Na sndrome de McCune-Albright, o gene GNAS1 que codica uma

AUTO-AVALIAO
13. Dena obesidade. 14. Quais so as doenas associadas obesidade? 15. Descreva os mecanismos siopatolgicos pelos quais a obesidade contribui para doena.

DISTRBIOS DO HIPOTLAMO E DA HIPFISE subunidade estimuladora da protena G sofreu mutao e torna o produto protico constitutivamente ativo. Desse modo, os nveis do monofosfato de adenosina cclico permanecem cronicamente elevados em tais clulas, resultando na ativao constitutiva do gene do hormnio e em hiperplasia celular. Afora essas sndromes raras, a patogenia dos adenomas hiposrios parece ser um processo multisseqencial semelhante ao das mutaes consecutivas conhecidas, necessrias induo dos carcinomas do intestino grosso. Estudos mostraram que vrios fatores conhecidos ou propostos fazem parte da transformao das clulas hiposrias (p. ex., GNAS1, PTTG). Os outros fatores que promovem o desenvolvimento dos tumores hiposrios so a instabilidade cromossmica, provavelmente causada pela mutao de um gene desconhecido, que resulta em mutaes de outros genes e em aneuploidia; sinalizao hipotalmica anormal; e outros fatores endcrinos e parcrinos (p. ex., estrognios, fatores do crescimento).
Cefalias A. Estiramento da dura-mter pelo tumor

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B. Hidrocefalia (rara)

Manifestaes clnicas
As manifestaes clnicas atribudas aos efeitos compressivos esto resumidas na Fig. 19.11. A hemianopsia bitemporal a anormalidade clssica do campo visual dos pacientes com tumores hiposrios em crescimento (ver Fig. 19.11, painel C), o que ocorre porque as bras cruzadas do trato ptico, localizadas exatamente acima da hipse e que inervam a parte da retina responsvel pela viso temporal, so comprimidas pelo tumor. Entretanto, na prtica so observadas vrias anormalidades dos campos visuais que reetem o comportamento imprevisvel quanto direo e amplitude do crescimento tumoral, bem como a variabilidade anatmica. As manifestaes clnicas de excesso hormonal so analisadas nas sndromes especcas descritas adiante. Independentemente de se um tumor hiposrio produz hormnios ou no, o infarto ou uma hemorragia dentro da massa em expanso podem destruir a hipse normal, o que deixa o paciente sem um ou mais dos hormnios hiposrios. As manifestaes clnicas resultantes so analisadas mais adiante, na seo sobre pan-hipopituitarismo.

Anormalidades dos campos visuais C. Compresso das fibras retinianas nasais pelo tumor

Paralisias dos nervos cranianos e epilepsia do lobo temporal D. Extenso lateral do tumor

Rinorria do lquido cefalorraquidiano E. Extenso inferior do tumor

A. PROLACTINOMA
A hiperprolactinemia o distrbio mais comum da adenoipse e tem vrias causas (Quadro 19.6). A hiperprolactinemia patolgica, causada pelos adenomas que secretam prolactina (prolactinomas) ou por outros distrbios clnicos que aumentam os nveis desse hormnio (p. ex., hipotireoidismo primrio ou tratamento com frmacos bloqueadores dos receptores da dopamina), deve ser diferenciada da hiperprolactinemia siolgica da gravidez e lactao. Os prolactinomas so detectados em cerca de um quarto dos pacientes levados necropsia e representam cerca de 60% dos tumores hiposrios primrios. A maioria dos pacientes no tem sintomas causados pelos microadenomas e morre por outras causas. Os pacientes com macroadenomas geralmente se apresentam com sintomas atribudos ao efeito compressivo, enquanto os indivduos com microadenomas podem ter manifestaes clnicas relacionadas com os efeitos hormonais, seja pelas aes diretas da prolactina (galactorria em 30 a 80% das mulheres e em at 33% dos homens), seja pelo efeito indireto desse hormnio na supresso da funo gonadal (pela diminuio da secreo do GnRH e, talvez, pelo bloqueio das aes das gonadotronas nos ovrios e testculos). A disfuno reprodutiva

Fig. 19.11 Sintomas variados do tumor hiposrio. As cefalias raramente so causadas por hidrocefalia. Os distrbios do campo visual, acarretados pelo crescimento do tumor, esto representados esquematicamente pelo permetro de Goldmann. (De
Wass JAH: Hypopituitarism. Em Clinical Endocrinology: An Illustrated Text. Besser GM et al. [autores]. Gower, 1987.)

resultante tem apresentao clnica varivel: amenorria, irregularidades menstruais ou menstruaes com infertilidade nas mulheres bem como diminuio da libido e impotncia parcial ou total, ou infertilidade nos homens. A reduo da densidade ssea outra conseqncia comum da hiperprolactinemia resultante do hipogonadismo e talvez seja decorrente dos efeitos diretos pouco compreendidos da prolactina nos ossos.

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CAPTULO 19 Os sinais e sintomas dos adenomas hiposrios secretores de ACTH so atribudos aos efeitos compressivos locais semelhantes aos descritos antes para os outros tipos de tumor hiposrio, assim como aos efeitos causados pela produo excessiva de cortisol pelas supra-renais, conforme est descrito no Cap. 21. A sndrome de Nelson caracteriza-se pela rpida progresso de um adenoma hiposrio secretor de ACTH, geralmente observada depois da adrenalectomia bilateral realizada para controlar os sintomas do excesso de cortisol. Com o advento da hiposectomia transesfenoidal e radioterapia, a incidncia dessa complicao diminuiu acentuadamente.

Quadro 19.6 Causas de hiperprolactinemia1

Causas siolgicas Gestao Lactao Doena hipotalmica Tumor (p. ex., metstases, craniofaringioma, germinoma, cisto, glioma, hamartoma) Doena inltrativa (p. ex., sarcoidose, tuberculose, histiocitose X, granulomas) Pseudotumor cerebral Irradiao do crnio Doena hiposria Prolactinoma Acromegalia Doena de Cushing Transeco do pedculo hiposrio Sndrome da sela vazia Outros tumores (p. ex., metstases, adenoma no-funcionante, adenoma dos gonadotrofos, meningioma) Germinoma intra-selar Doena inltrativa (p. ex., sarcoidose, granuloma das clulas gigantes, tuberculose) Frmacos Antagonistas do receptor da dopamina (p. ex., clorpromazina, ufenazina, haloperidol, perfenazina, promazina, domperidona, metoclopramida, sulpirida) Outros frmacos Anti-hipertensivos (p. ex., metildopa, reserpina, verapamil) Estrognios Opiides Cimetidina Hipotireoidismo primrio Insucincia renal crnica Cirrose Neurognica (p. ex., manipulao das mamas, leses da parede torcica, leses da medula espinhal) Estresse (p. ex., fsico, psicolgico) Idioptica
1Modicado

AUTO-AVALIAO
16. O que um adenoma hiposrio? 17. O que leva os pacientes com adenomas hiposrios a buscar cuidados mdicos? 18. Quais so os tipos mais comuns de adenoma hiposrio? 19. Como se desenvolve um adenoma hiposrio?

HIPOPITUITARISMO
O pan-hipopituitarismo uma sndrome causada pela perda completa de todos os hormnios secretados pela hipse. O termo hipopituitarismo refere-se perda de um ou mais hormnios hiposrios.

Apresentao clnica
No hipopituitarismo, o complexo sintomtico varia conforme a extenso e durao da doena. Em alguns casos, o Quadro 19.7 Anormalidades clnicas e laboratoriais em 57 pacientes com acromegalia1
Anormalidade Crescimento recente das extremidades Artralgias Sudorese excessiva Fraqueza M ocluso Apndices cutneos novos Hipertenso (> 150/90) Sndrome do tnel do carpo Glicemia em jejum > 110 mg/dl Teste de tolerncia glicose anormal (glicemia > 110 mg/dl) Espessura do coxim gorduroso do calcanhar > 22 mm Prolactina srica > 25 g/l Fsforo srico > 4,5 mg/dl Volume da sela trcica > 1.300 mm3 T4 srico < 3 ng/ml Testosterona srica (homens) < 3 ng/ml Cortisol srico s 8 h < 8 g/dl % 100 72 91 88 68 58 37 44 30 68 91 16 48 96 02 23 4

e reproduzido, com autorizao, de Thorner MO et al.: The anterior pituitary. Em Williams Textbook of Endocrinology, 9a ed., Wilson JD et al. (editores). Saunders, 1998.

B. ADENOMA SECRETOR DO HORMNIO DO CRESCIMENTO

Os tumores que secretam GH causam a sndrome do gigantismo ou da acromegalia conforme o seu desenvolvimento ocorra antes ou depois do fechamento das epses. As manifestaes clnicas do gigantismo e da acromegalia esto resumidas no Quadro 19.7 e reetem uma combinao de efeitos hormonais semelhantes aos da insulina (que causam visceromegalia) e efeitos contra-reguladores (que causam intolerncia glicose).

C. ADENOMA HIPOFISRIO SECRETOR DE ACTH (DOENA DE CUSHING)

A causa mais comum da sndrome de Cushing espontnea (Cap. 21) a secreo excessiva de cortisol secundria produo exagerada de ACTH por um adenoma hiposrio. Os adenomas que secretam ACTH so oito vezes mais comuns nas mulheres do que nos homens, e suas manifestaes clnicas devem ser diferenciadas dos efeitos causados pelo CRH ou ACTH produzidos fora do hipotlamo e da hipse, respectivamente, bem como dos adenomas e carcinomas supra-renais.

1Modicado e reproduzido, com autorizao, de Clemmons DR et al.: Evalu-

ation of acromegaly by radioimmunoassay of somatomedin-C. N Engl J Med 1979;301:1138. 2Onze pacientes estavam fazendo reposio de T na poca do estudo. 4

DISTRBIOS DO HIPOTLAMO E DA HIPFISE pan-hipopituitarismo tem incio sbito (p. ex., causado por infarto ou traumatismo da hipse). Esses pacientes podem desenvolver rapidamente duas condies potencialmente fatais como conseqncia das perdas do ACTH e da vasopressina. Primeiramente, como o paciente no consegue desenvolver uma resposta ao estresse porque no pode secretar os glicocorticides liberados pelo ACTH, mesmo um estresse relativamente brando pode ser fatal. Em segundo lugar, o paciente incapaz de manter a ingesto de gua no consegue compensar a diurese profusa associada decincia de vasopressina (diabetes inspido). Por essa razo, entra rapidamente em coma em razo da perda hdrica profunda e das complicaes da desidratao e hiperosmolaridade. Em outros casos, a insucincia hiposria tem evoluo mais insidiosa (p. ex., por destruio progressiva da hipse por um tumor no-secretor ou depois da radioterapia da glndula). Em muitos desses casos de pan-hipopituitarismo de desenvolvimento lento, o paciente busca atendimento mdico com queixas relacionadas com as funes reprodutivas (amenorria nas mulheres; infertilidade ou disfuno ertil nos homens) causadas pela decincia de LH e FSH. Outros pacientes tm queixas inespeccas (p. ex., letargia ou alteraes dos hbitos intestinais), talvez relacionadas com o desenvolvimento gradativo do hipotireoidismo (devido decincia de TSH). O pan-hipopituitarismo pode ser revelado apenas quando o paciente apresenta evoluo desfavorvel durante alguma outra emergncia mdica no-relacionada, tendo em vista sua incapacidade de desenvolver uma resposta protetora ao estresse, secundria decincia de ACTH e de glicocorticides como conseqncia.

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na insucincia supra-renal primria porque vrios peptdios derivados da POMC (MSH e ACTH) estimulam a pigmentao cutnea por sua ligao ao receptor 1 da melanocortina (MC1-R). Como os nveis dos peptdios derivados da POMC no cam aumentados na insucincia hiposrio-hipotalmica, os pacientes no tm hiperpigmentao. Do mesmo modo, os sintomas da insucincia supra-renal secundria doena hiposria podem ser mais sutis do que nos casos de falncia supra-renal primria, porque uma porcentagem expressiva dos mineralocorticides produzidos ca preservada mesmo na ausncia do ACTH (Cap. 21). Nos casos de traumatismo e transeco do pedculo hiposrio, notvel que o hipopituitarismo em geral e a decincia de vasopressina em particular podem melhorar com o tempo, medida que o edema diminui e restabelecida, at certo ponto, a integridade do pedculo hiposrio com sua conexo ao hipotlamo. Entretanto, em alguns casos, esses sinais e sintomas podem-se agravar com o tempo, medida que so perdidas as clulas ou as conexes residuais intactas.

Manifestaes clnicas
Os sinais e sintomas do hipopituitarismo dependem da extenso e durao das decincias dos hormnios hiposrios especcos, bem como das condies clnicas gerais do paciente. Desse modo, a decincia relativa de vasopressina pode ser compensada pelo aumento da ingesto de gua; a insucincia supra-renal pode no ser evidenciada at que o paciente necessite desenvolver uma resposta ao estresse. O hipotireoidismo Quadro 19.8 Causas de hipopituitarismo1
Necrose isqumica da hipse Necrose ps-parto (sndrome de Sheehan) Traumatismo craniano Doena vascular geralmente associada ao diabetes melito Neoplasias que afetam a sela trcica Adenoma no-secretor Craniofaringioma Cordoma supra-selar Histiocitose X (granuloma eosinoflico; doena de Hand-Schller-Christian) Cistos intra-selares Leses inamatrias crnicas Tuberculose, slis, sarcoidose Doenas inltrativas Amiloidose Hemocromatose Mucopolissacaridoses Mutaes genticas Parte de uma sndrome PITX2, HESX1, LHX3, LHX4 Causando a decincia de um ou mais hormnios PROP1, PIT1 (decincia hormonal hiposria combinada) TPIT (decincia de ACTH), DAX1 (hipogonadismo hipogonadotrco) Genes dos hormnios (p. ex., POMC, TSH-) Convertases do pr-hormnio (PC1) Genes dos receptores dos hormnios de liberao (p. ex., TRH-R, GNRH-R)
1Modicado e reproduzido, com autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CR:

Etiologia
Em geral, o pan-hipopituitarismo de incio sbito causado pela ruptura traumtica do pednculo hiposrio, por infarto e hemorragia dentro de um tumor hiposrio, ou pela destruio isqumica da glndula depois de um episdio de hipotenso sistmica (p. ex., sndrome de Sheehan ou hipopituitarismo puerperal depois de perdas sanguneas macias durante o parto). Tambm existem descritas algumas causas genticas raras (Quadro 19.8 e Fig. 19.4). O hipopituitarismo de incio gradativo causado mais comumente pela expanso dos tumores hiposrios, ou ocorre como complicao da radioterapia para os tumores cerebrais.

Fisiopatologia
As anormalidades bioqumicas caractersticas do hipopituitarismo so os nveis baixos dos hormnios hiposrios com concentraes baixas dos produtos hormonais nais de um ou mais componentes dos eixos neuroendcrinos que envolvem a hipse. Por outro lado, a insucincia dos rgos terminais causa elevaes compensatrias dos nveis dos hormnios hiposrios relevantes. Outra diferena bioqumica entre a falncia primria dos rgos-alvo e a falncia secundria ao hipopituitarismo que nem todas as funes dos rgos-alvo so igualmente controladas pela hipse. No caso do crtex supra-renal, por exemplo, embora a secreo dos mineralocorticides possa ser estimulada pelo ACTH, no depende dele. As diferenas bioqumicas entre a falncia primria dos rgos-alvo e a insucincia hiposria tm implicaes clnicas importantes. Por exemplo, a hiperpigmentao ocorre

Concise Pathology, 3a ed. Publicado originalmente pela Appleton & Lange. Copyright 1998, McGraw-Hill Companies, Inc.

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CAPTULO 19 inspido nefrognico pode ser familiar ou causado pela leso renal secundria a vrios frmacos. Sndromes semelhantes ao diabetes inspido podem ser causadas pelo excesso de mineralocorticides, gravidez e outras causas. O diabetes inspido nefrognico verdadeiro deve ser diferenciado da diurese osmtica (e, portanto, resistente vasopressina). Do mesmo modo, a anulao do gradiente osmtico do interstcio medular, necessrio concentrao da urina, pode ocorrer com diurese prolongada de qualquer etiologia e ser confundida com o diabetes inspido verdadeiro. Nesses dois casos (diurese osmtica e decomposio medular), a urina hipertnica ou isotnica em vez de hipotnica. Por m, a polidipsia (ingesto excessiva de gua geralmente em virtude de algum distrbio psiquitrico) primria extrema resulta na eliminao de volumes apropriadamente altos de urina diluda e nveis plasmticos baixos de vasopressina, simulando, dessa forma, o diabetes inspido verdadeiro.

pode evidenciar-se gradativamente, ao longo de alguns meses, tendo em vista a meia-vida relativamente longa e o reservatrio considervel dos hormnios tireideos disponveis normalmente na glndula. As manifestaes clnicas do hipopituitarismo constituem sndromes de decincia dos rgos-alvo. As mais importantes so a insucincia supra-renal, hipotireoidismo e diabetes inspido. Outros indcios menos marcantes, embora geralmente mais sugestivos da existncia de doena hiposria, so a amenorria nas mulheres e infertilidade ou impotncia nos homens.

AUTO-AVALIAO
20. Quais so as causas mais comuns do pan-hipopituitarismo? 21. Por que os pacientes com pan-hipopituitarismo buscam atendimento mdico? 22. Como seria possvel determinar a necessidade de reposio hormonal para um paciente com panhipopituitarismo?

Fisiopatologia
A. DIABETES INSPIDO CENTRAL
O diabetes inspido central pode ser irreversvel ou transitrio, dependendo da histria natural do distrbio subjacente (Quadro 19.9). Apenas cerca de 15% das clulas hipotalmicas secretoras de vasopressina precisam car preservadas para manter o balano hdrico em condies normais. A mera destruio da hipse posterior no provoca perda neuronial suciente para causar o diabetes inspido irreversvel. Diferentemente, a destruio do hipotlamo ou de pelo menos parte do trato supra-ptico-hiposrio tambm precisa ocorrer. Uma anormalidade mais comum a doena transitria que causou leso aguda com choque e edema dos neurnios (p. ex., ps-infarto ou ps-traumtico), resultando na interrupo da secreo de vasopressina; mais tarde, h recuperao da secreo hormonal suciente para que os sintomas regridam, tendo em vista a recuperao dos neurnios ou a regresso do edema com o restabelecimento da integridade neurovascular hipotalmico-hiposria.

DIABETES INSPIDO
O diabetes inspido uma sndrome marcada pela poliria resultante da incapacidade de concentrar a urina e, por essa razo, de conservar gua como conseqncia da supresso da ao da vasopressina.

Apresentao clnica
A apresentao clnica inicial do diabetes inspido caracteriza-se por sede e poliria, as quais persistem nas circunstncias que normalmente resultariam na reduo do dbito urinrio (p. ex., desidratao). Os adultos podem queixar-se de mices freqentes durante a noite (nictria), e as crianas podem apresentar enurese noturna. Se o paciente conseguir manter a ingesto de gua proporcional s perdas, no haver qualquer outro sintoma. O volume urinrio produzido na ausncia absoluta de vasopressina pode chegar a 10 a 20 l/dia. Desse modo, se a capacidade de o paciente manter esse volume de ingesto de lquidos estiver comprometida (p. ex., algum acidente ou processo que provoque o desenvolvimento do diabetes inspido como primeira manifestao), poder haver desidratao e progresso rpida para o coma.

B. DIABETES INSPIDO NEFROGNICO

O diabetes inspido nefrognico familiar resulta de uma falha generalizada dos receptores V2 da vasopressina ou do canal hdrico da aquaporina 2 dos ductos coletores renais. O diabetes inspido nefrognico induzido por frmacos parece ser causado pela sensibilidade dos receptores da vasopressina ao ltio, or e outros sais, o que ocorre em 12 a 30% dos pacientes tratados com esses frmacos. Em geral, o distrbio reverte com a interrupo da exposio ao frmaco desencadeante (Quadro 19.9).

Etiologia
O diabetes inspido pode ser causado por (1) doenas do SNC (diabetes inspido central) que afetam a sntese ou secreo da vasopressina; (2) doenas renais (diabetes inspido nefrognico) com perda da capacidade de os rins responderem vasopressina circulante com reteno de gua; ou (3) gravidez, provavelmente causada pela acelerao da depurao metablica da vasopressina. Nos diabetes inspidos central e nefrognico, a urina hipotnica. As causas centrais mais comuns so traumatismos cranianos, tumores intracraniano e ps-operatrio de cirurgia cerebral. O diabetes

C. SNDROMES SEMELHANTES AO DIABETES INSPIDO

Existem vrias sndromes semelhantes ao diabetes inspido. Por exemplo, o diabetes inspido uma complicao rara da gravidez e, aparentemente, devido s concentraes plasmticas excessivas de vasopressinase. Tal enzima decompe seletivamente a vasopressina e provvel que seja liberada pela placenta. Manifestao clnica caracterstica da referida condio ser revertida pela administrao do anlogo da vasopressina conhecido como acetato de desmopressina, resistente degradao por essa enzima.

DISTRBIOS DO HIPOTLAMO E DA HIPFISE Quadro 19.9 Causas do diabetes inspido central e do nefrognico1
Diabetes inspido central Hereditrio, familiar (autossmico dominante) Adquirido Idioptico Traumtico ou ps-cirrgico Doena neoplsica: craniofaringioma, linfoma, meningioma, carcinoma metasttico Distrbio isqumico ou hipxico: sndrome de Sheehan, aneurismas, parada cardiorrespiratria, bypass aortocoronariano, choque, morte cerebral Doena granulomatosa: sarcoidose, histiocitose X Infeces: encefalite viral, meningite bacteriana Distrbio auto-imune Diabetes inspido nefrognico Hereditrio, familiar (2 tipos) Adquirido Hipopotassemia Hipercalcemia Obstruo ps-renal Frmacos: ltio, demeclociclina, metoxiuorano Trao ou doena falciforme Amiloidose Gravidez
e reproduzido, com autorizao, de Reeves BW, Bichet DG, Andreoli TE: The posterior pituitary and water metabolism. Em Williams Textbook of Endocrinology, 9a ed., Wilson JD et al. (editores). Saunders, 1998.
1Modicado

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a poliria, haver desidratao com hipernatremia secundria. A hipernatremia causa algumas manifestaes neurolgicas, como obnubilao progressiva (depresso das respostas aos estmulos verbais e fsicos), mioclonia, convulses, dcits focais e coma. Essas anormalidades neurolgicas resultam da contrao e perda de volume das clulas em conseqncia das foras osmticas, sendo, em alguns casos, complicadas por hemorragia intracraniana secundria ao estiramento e ruptura dos pequenos vasos sanguneos. Com exceo das alteraes estruturais, como as que causam hemorragia, as conseqncias neurolgicas da hipernatremia so reversveis depois da correo do distrbio metablico subjacente. A evoluo temporal da hipernatremia uma varivel importante ao desenvolvimento dos sintomas neurolgicos porque, com o tempo, os neurnios produzem compostos osmticos idiognicos (i. e., aminocidos e outros metablitos que ajudam a aumentar a osmolalidade intracelular em nvel plasmtico e, dessa forma, reduzem as transferncias de lquidos para fora das clulas cerebrais). Desse modo, quanto mais lentamente se desenvolve a hipernatremia, menores so as chances de ocorrerem complicaes neurolgicas secundrias aos desvios de lquidos no crebro ou a uma catstrofe vascular.

AUTO-AVALIAO
23. Quais so os indcios sugestivos de diabetes inspido em um paciente recm-atendido? 24. Como seria possvel rmar o diagnstico denitivo do diabetes inspido? 25. Quais so as diferenas siopatolgicas entre o diabetes inspido central e o nefrognico?

Manifestaes clnicas
O diabetes inspido deve ser diferenciado das outras causas de poliria e hipernatremia (Quadro 19.10). A marca caracterstica do diabetes inspido a urina diluda mesmo em face da hipernatremia. O teste da urina com uma ta especca para glicose diferencia o diabetes melito. Os distrbios nos quais a diurese osmtica responsvel pela poliria podem ser diferenciados do diabetes inspido pela osmolalidade urinria normal ou aumentada. A polidipsia primria caracteriza-se pela presena de hiponatremia, enquanto no diabetes inspido o sdio srico deve estar normal ou aumentado. Na polidipsia primria, a ingesto excessiva e descontrolada de gua provoca poliria, enquanto no diabetes inspido a hipertonicidade estimula a sede. A diferenciao entre o diabetes inspido central e o nefrognico depende, nalmente, da determinao da resposta vasopressina injetada, que provoca signicativa reduo do volume urinrio e aumento da osmolalidade urinria no primeiro caso e pouca ou nenhuma alterao no segundo. No diabetes inspido central, os nveis circulantes da vasopressina encontram-se baixos para determinada osmolalidade plasmtica, enquanto no diabetes inspido nefrognico mostram-se aumentados. A poliria do diabetes inspido resulta da incapacidade de reter gua nos nfrons distais, tendo em vista a inexistncia dos canais de gua dependentes da vasopressina. Esses canais esto localizados dentro de vesculas citoplasmticas nas clulas dos ductos coletores e, normalmente, encontram-se inseridos na membrana plasmtica apical em resposta estimulao pela vasopressina, possibilitando o aumento da reabsoro da gua. At 13% do volume do ltrado glomerular podem ser recuperados por esse mecanismo. Nos diabetes inspidos central e nefrognico, se o paciente no for capaz de manter a ingesto hdrica suciente para compensar

Quadro 19.10 Principais causas de hipernatremia1

Reduo do estmulo da sede Coma Hipernatremia essencial Perdas excessivas de gua Renais Diabetes inspido central Diabetes inspido nefrognico Hipertonicidade medular reduzida Extra-renais Transpirao Diarria osmtica Queimaduras Diurese de solutos Glicose Cetoacidose diabtica Coma hiperosmolar no-cettico Outros Administrao de manitol Administrao de glicerol Excesso de sdio Administrao de NaCl hipertnico Administrao de NaHCO3 hipertnico
1Modicado e reproduzido, com autorizao, de Reeves BW, Bichet DG, An-

dreoli TE: The posterior pituitary and water metabolism. Em Williams Textbook of Endocrinology, 9a ed., Wilson JD et al. (editores). Saunders, 1998.

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CAPTULO 19 Quadro 19.12 Causas de SSIADH1

Tumores Carcinoma brnquico (principalmente do tipo das clulas pequenas) Outros carcinomas: duodeno, pncreas, bexiga, ureter e prstata Leucemia, linfoma Timoma, sarcoma Distrbios do SNC Leses expansivas: tumores, abscesso, hematoma Infeces: encefalite, meningite Acidente vascular enceflico Atroa cerebral senil Hidrocefalia Traumatismo Delirium tremens Psicose aguda Doenas desmielinizantes e degenerativas Doena inamatria Doenas pulmonares Infeces: tuberculose, pneumonia, abscesso Insucincia respiratria aguda Ventilao sob presso positiva Frmacos Vasopressina, acetato de desmopressina Clorpropamida Clobrato Carbamazepina Outros: vincristina, vimblastina, antidepressivos tricclicos, fenotiazinas Idioptica Diagnstico por excluso
1Reproduzido,

SNDROME DA SECREO INADEQUADA DE VASOPRESSINA SSIADH

A sndrome da secreo inadequada do ADH (vasopressina) uma das vrias causas de baixa osmolalidade (Quadro 19.11). A SSIADH causada pela secreo de vasopressina em nveis excessivos aos que seriam necessrios frente hiperosmolaridade ou depleo do volume intravascular.

Apresentao clnica
A manifestao clnica fundamental da SSIADH a hiponatremia sem edema. Dependendo da rapidez de desenvolvimento e gravidade, as conseqncias neurolgicas da hiponatremia so a confuso mental, letargia e fraqueza, mioclonia, asterixe, convulses generalizadas e coma.

Etiologia
A SSIADH pode ser causada por vrios tumores secretores de vasopressina, distrbios do SNC, doenas pulmonares e frmacos (Quadro 19.12). Por essa razo, importante salientar que os neurnios hipotalmicos e a neuroipse nem sempre so responsveis pela secreo de vasopressina. Na verdade, o hipotlamo e a hipse so responsveis pelos nveis altos de vasopressina em apenas 33% dos pacientes com SSIADH, sendo importante entender que esta sndrome no necessariamente um distrbio do eixo hipotalmico-hiposrio. Vrios distrbios metablicos podem causar hiponatremia, devendo ser investigados e excludos, antes de rmar o diagnstico denitivo da SSIADH. Em especial, a insucincia supra-renal e o hipotireoidismo comumente esto associados hiponatremia. Nessas condies, a decincia de sdio e a depleo subseqente do volume circulante provocam a secreo de vasopressina. A hiponatremia associada aos distrbios do SNC causada pela SSIADH ou depleo salina cerebral (DSC) com liberao aumentada de peptdios natriurticos (p. ex., PNC, PNA). A principal diferena entre esses dois distrbios est no volume extracelular total, aumentado na SSIADH e reduzido na DSC.

com autorizao, de Chauvreau ME: Pathology of posterior pituitary. Em Pathophysiologic Foundations of Critical Care. Pinsky MR, Dhainaut JA (editores). Williams & Wilkins, 1993.

Fisiopatologia
A concentrao srica do sdio (e a osmolaridade como conseqncia) normalmente determinada pelo equilbrio entre ingesto hdrica, liberao de solutos renais (um componente necessrio excreo da gua) e reteno de gua pelos tbulos renais distais mediada pela vasopressina. Os distrbios em qualquer um desses componentes do balano normal do sdio, ou nos fatores que o controlam, podem causar hiponatremia, a qual ocorre quando a gravidade do distrbio suplanta a capacidade de os mecanismos homeostticos compensarem a disfuno. Desse modo, a simples ingesto excessiva de gua geralmente compensada pela diurese renal. As excees ocorrem (1) quando a ingesto de gua extrema (acima do volume aproximado de 18 l que podem ser excretados diariamente pelos rins), ou (2) quando a liberao dos solutos renais est limitada (p. ex., depleo salina), restringindo a capacidade de os rins excretarem gua livre. Nos estados de depresso da funo supra-renal, a perda do sdio renal resultante da falta de aldosterona tem duas conseqncias. O mais importante que a depleo do volume em conseqncia da perda renal de sdio provoca a secreo de vasopressina; embora o principal estmulo secreo do ADH seja a elevao da osmolaridade plasmtica, a liberao desse hormnio tambm estimulada pelo volume intravascular reduzido. Em segundo lugar, a diminuio da liberao dos solutos renais compromete a capacidade de os rins excretarem um excesso de gua, quando a ingesto excessiva maior do que as perdas hdricas extra-renais.

Quadro 19.11 Sndromes de hipotonia1

Ingesto excessiva de gua Excreo reduzida de gua Secreo reduzida de solutos nos segmentos diluidores Inanio Ingesto compulsiva de cerveja Excesso de vasopressina Sndrome da secreo inadequada do hormnio antidiurtico Secreo de vasopressina induzida por frmacos Excesso de vasopressina com diminuio da secreo de solutos nos segmentos distais Insucincia cardaca congestiva Cirrose heptica Sndrome nefrtica Decincia de cortisol Hipotireoidismo Tratamento com diurticos Insucincia renal
1Modicado

e reproduzido, com autorizao, de Reeves BW, Bichet DG e Andreoli TE: The posterior pituitary and water metabolism. Em Williams Textbook of Endocrinology, 9a ed., Wilson JD et al. (editores). Saunders, 1998.

DISTRBIOS DO HIPOTLAMO E DA HIPFISE No hipotireoidismo, a excreo dos solutos renais e a funo do osmostato ao qual a secreo de vasopressina est ligada parecem car alteradas, resultando em hiponatremia. As verdadeiras causas de hiponatremia, inclusive a SSIADH, tambm devem ser diferenciadas da chamada pseudo-hiponatremia, a qual ocorre em dois grupos de distrbios (Quadro 19.13). Primeiramente, existem as condies nas quais a infuso de solues hiperosmolares (p. ex., glicose) atrai a gua para fora das clulas e, dessa forma, dilui o sdio. O aspecto fundamental desses distrbios a hiponatremia sem hiposmolalidade. Em segundo lugar, a pseudo-hiponatremia ocorre quando a frao no-aquosa do plasma maior do que o normal. O sdio mantm-se equilibrado, sendo regulado apenas pela frao aquosa do plasma, e os clculos da concentrao srica do sdio geralmente so corrigidos pelo volume plasmtico total, porque a frao no-aquosa do volume plasmtico normalmente desprezvel. Nos distrbios relativamente raros, nos quais a frao no-aquosa aumenta expressivamente (p. ex., hiperlipidemia grave, mieloma mltiplo e outros distrbios com concentraes sricas das protenas ou lipdios acima do normal), a concentrao calculada do sdio ca, ento, erroneamente baixa. Os mecanismos siopatolgicos responsveis pela maioria dos casos da SSIADH no esto bem-esclarecidos. Alguns estudos sugeriram que a estimulao dos barorreceptores pulmonares que deprimida nos distrbios pulmonares que causam SSIADH. As leses do SNC que causam SSIADH parecem interromper as vias neurais que inibem a vasopressina. Independentemente do mecanismo, na maioria dos casos a hiponatremia da SSIADH limitada em parte pela secreo do peptdio natriurtico atrial. Desse modo, o paciente ter hiponatremia grave apenas quando a ingesto de gua estiver relativamente aumentada, e a acumulao de edema rara. O tratamento mais simples a restrio da ingesto de gua livre e, nos casos das leses do SNC ou dos pulmes, a reverso da doena subjacente.

481

dimenso do crnio. Entre os mecanismos siolgicos utilizados para atenuar esse edema, encontra-se a depleo dos agentes osmticos intracelulares, especialmente os ons potssio. Quanto mais rpida for a progresso da hiponatremia, maiores sero as chances de que o paciente desenvolva edema cerebral e hipertenso intracraniana, e de que as complicaes neurolgicas e a herniao provoquem leso irreversvel. Entretanto, mesmo quando a hiponatremia desenvolve-se lentamente, nos casos extremos (p. ex., sdio srico < 110 mEq/l) ela pode causar convulses e alteraes do estado mental. A mielinlise pontina central pode ocorrer e causar leso neurolgica irreversvel nos pacientes com hiponatremia corrigida com rapidez excessiva.

AUTO-AVALIAO
26. Quais so os distrbios associados SSIADH? 27. Como seria possvel diferenciar a SSIADH das outras causas de hiponatremia? 28. Quais so as conseqncias neurolgicas da SSIADH e como podem ser evitadas?

ESTUDO DE CASOS
(Ver respostas no Cap. 25.) Eva M. Aagaard, MD CASO 69

Manifestaes clnicas
As manifestaes clnicas da SSIADH so determinadas em parte pela natureza e evoluo do distrbio subjacente (p. ex., doenas do SNC ou dos pulmes), gravidade da hiponatremia e rapidez com que se desenvolve a hiponatremia. Independentemente da causa, a SSIADH pode ter manifestaes neurolgicas, como confuso, asterixe, mioclonia, convulses generalizadas e coma, o que atribudo aos desvios osmticos dos lquidos e ao edema cerebral resultante, bem como elevao da presso intracraniana; o edema cerebral limitado pela

Quadro 19.13 Causas de pseudo-hiponatremia1

Aumento da osmolalidade plasmtica Hiperglicemia Administrao de manitol Administrao de glicerol Osmolalidade plasmtica normal Hiperproteinemia (p. ex., mieloma mltiplo) Hiperlipidemia Cirurgia da prstata com utilizao de soluo para irrigao que contm glicina ou sorbitol
1Modicado e reproduzido, com autorizao, de Reeves BW, Bichet DG, An-

Uma mulher de 30 anos apresenta-se no setor de emergncia depois de bater no lado de um carro estacionado. A paciente refere que no tinha visto o carro, at que houve a coliso. Nega qualquer traumatismo, mas se queixa de cefalia, que tem ocorrido diariamente nos ltimos 3 meses e semelhante s outras cefalias que tinha. A paciente descreve a cefalia como dor pulstil frontal que piora quando se deita e, ocasionalmente, faz com que acorde durante a noite. No tem histria patolgica pregressa signicativa, no usa frmacos e nega consumo de lcool, tabaco ou drogas. Durante a reviso dos sistemas, refere irregularidades menstruais, mas nega ter outras queixas. Ao exame, a paciente aparenta estar bem e tem sinais vitais normais. O exame neurolgico marcado por hemianopsia bitemporal. Ao exame das mamas, percebe-se galactorria, porm sem massas detectveis. O restante do exame fsico inexpressivo.

Questes
A. Qual o diagnstico provvel? B. Como essa doena comeou? C. Quais so os mecanismos patogenticos da sua hemianopsia bitemporal e das cefalias? D. Quais so as causas das irregularidades menstruais e da galactorria?

dreoli TE: The posterior pituitary and water metabolism. Em Williams Textbook of Endocrinology, 9a ed., Wilson JD et al. (editores). Saunders, 1998.

482

CAPTULO 19
retal demonstra que a prstata est normal e no h massas. O restante do exame inexpressivo. O exame simples da urina detecta urina diluda sem glicose ou outra anormalidade. Os eletrlitos sricos demonstram ligeira elevao do sdio. O mdico considera o diagnstico de diabetes inspido.

CASO 70
Uma mulher de 31 anos com histria pregressa signicativa de macroadenoma hiposrio tratado com radioterapia procura a clnica com a queixa de amenorria. Antes do diagnstico do adenoma hiposrio, apresentava irregularidade menstrual. Essa irregularidade era persistente com menstruaes com durao de cerca de 3 dias, ocorrendo em intervalos de cerca de 1,5 a 2 meses. Entretanto, nos ltimos 4 meses, ela no tinha menstruado. A paciente nega atividade sexual. Durante a reviso dos sistemas, refere fadiga progressiva e ganho de 5 kg nos ltimos meses. O macroadenoma hiposrio foi tratado com radioterapia h 1 ano. Desde que concluiu o tratamento, ela no tem feito acompanhamento mdico porque se mudou e ainda no encontrou um mdico. A paciente no usa frmacos. Ao exame, sua presso arterial de 100/60 mmHg, e a freqncia cardaca de 80 bpm. O exame neurolgico normal exceto pelo ligeiro retardo da fase de relaxamento dos seus reexos tendinosos profundos. No exame do pescoo e cabea, observa-se que seus cabelos castanhos esto um pouco grossos e quebradios. O exame do pescoo no detecta bcio ou massas. Os exames dos pulmes, do corao e do abdome so normais. O exame plvico detecta genitlia feminina normal sem massas uterinas ou ovarianas. O teste urinrio para gravidez negativo.

Questes
A. Voc suspeitaria de diabetes inspido central ou de nefrognico? Como seria possvel conrmar o diagnstico? B. O ltio causa diabetes inspido? C. Quais so as causas da poliria e sede desse paciente? D. O que poderia ocorrer se esse paciente no conseguisse manter a ingesto suciente de gua?

CASO 72
Um homem de 75 anos com carcinoma pulmonar das clulas pequenas em estgio terminal chega ao setor de emergncia com alteraes do estado mental. A esposa do paciente, que cuida dele em casa, diz que ele est muito fraco h algum tempo e que precisa de ajuda para realizar todas as atividades da vida diria. Nos ltimos dias, tornou-se progressivamente mais letrgico. A esposa tem procurado manter sua hidratao adequada, acordando-o a cada 2 h para beber gua. O apetite do paciente pouco, mas ele ingere voluntariamente cerca de 3 a 4 l por dia. Est usando morfina para a dor e dispnia. Ao exame, o paciente um homem branco caqutico com ligeira dificuldade respiratria. Encontra-se letrgico, mas pode ser despertado e mostra-se orientado apenas para reconhecer pessoas. Os sinais vitais revelam temperatura de 38 C, presso arterial de 110/60 mmHg, freqncia cardaca de 88 bpm, freqncia respiratria de 18/min e saturao de oxignio de 96% com 3 l de oxignio. No exame da cabea e do pescoo, as pupilas medem 3 mm de dimetro e so reativas, as escleras mostram-se anictricas e as conjuntivas coradas. As mucosas encontram-se midas, e o pescoo est livre. O murmrio vesicular mostra-se reduzido no campo pulmonar nferoposterior esquerdo e h estertores na metade superior. O exame cardaco revela ritmo cardaco regular sem sopros, galope ou atrito. O abdome inexpressivo e no h massas. As extremidades no tm edema, cianose ou baqueteamento dos dedos. O exame neurolgico detecta apenas reflexos de Babinski bilaterais e asterixe. Os exames laboratoriais indicam sdio srico de 118 mg/dl.

Questes
A. Qual a causa provvel da amenorria dessa paciente? Por que voc acha isso? B. Com base em sua histria e em seu exame fsico, voc suspeitaria de alguma outra decincia hormonal? Por que voc acha isso? C. Quais so as outras decincias hormonais que voc pensaria nessa paciente? Por que tais decincias seriam assintomticas no momento?

CASO 71
Um homem de 54 anos com histria pregressa significativa de doena bipolar procura seu mdico com queixa de poliria. Diz que precisa levantar-se 3 ou 4 vezes por noite para urinar e se queixa de sede freqente. Nega polifagia, urgncia urinria, dificuldade de iniciar a mico e gotejamento ps-miccional. A histria patolgica pregressa marcada apenas pela doena bipolar. Refere histria prolongada de dificuldade de adeso ao tratamento para essa doena e internaes hospitalares freqentes para tratar mania e depresso, mas tem permanecido estvel nos ltimos 6 meses com o tratamento com ltio. Nega quaisquer sintomas de mania ou depresso no momento e no utiliza qualquer outro frmaco. A histria familiar significativa para depresso e uso abusivo de drogas, porm inexpressiva sob outros aspectos. O paciente refere histria de uso abusivo de vrias drogas, porm tem estado limpo e sbrio nos ltimos 6 meses. Ao exame, os sinais vitais do paciente encontram-se dentro dos limites normais. O exame da cabea e do pescoo detecta mucosas ligeiramente ressecadas. O toque

Questes
A. Quais so os distrbios associados SSIADH? Quais esto presentes nesse paciente? B. Qual mecanismo siopatolgico causa a SSIADH? C. Quais so as causas da letargia, confuso e asterixe desse paciente? D. Como voc corrigiria a hiponatremia dele?

DISTRBIOS DO HIPOTLAMO E DA HIPFISE

483

BIBLIOGRAFIA
Geral
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Doenas da tireide
Douglas C. Bauer, MD e Stephen J. McPhee, MD

20

A glndula tireide sintetiza os hormnios tiroxina (T4) e a triiodotironina (T3), aminocidos contendo iodo que regulam a taxa metablica do corpo. Os nveis adequados dos hormnios tireoidianos so necessrios nos lactentes para o desenvolvimento normal do SNC, nas crianas para o crescimento e maturao esquelticos normais, e nos adultos, para o funcionamento normal dos sistemas de rgos mltiplos. A disfuno da tireide um dos distrbios endcrinos mais comumente encontrados na prtica clnica. Embora, nveis anormalmente altos ou baixos de hormnios tireoidianos possam ser tolerados por longos perodos de tempo, habitualmente ocorrem os sinais e sintomas da disfuno tireoidiana.

sobre uma lmina basal. O ncleo redondo e localizado centralmente. O citoplasma contm mitocndrias, retculo endoplasmtico granular e ribossomos. O pice tem um discreto complexo de Golgi, pequenos grnulos secretores contendo tireoglobulina, e abundantes lisossomos e fagossomos. No pice, a membrana celular exibe dobras, formando microvilosidades.

FISIOLOGIA
Formao e secreo dos hormnios tireoidianos
A. T4, T3 E TIREOGLOBULINA
As clulas tireoidianas foliculares tm trs funes: (1) coletar e transportar o iodo para o colide; (2) sintetizar a tireoglobulina, uma glicoprotena com 660.000-Da, composta por duas subunidades e contendo vrios resduos de tirosina, e secret-la no interior do colide; e (3) liberar os hormnios tireoidianos a partir da tireoglobulina e secret-los no interior da circulao. As estruturas dos dois hormnios tireoidianos T3 e T4, so apresentadas na Fig. 20.4. O T3 e o T4 so sintetizados no interior do colide pela iodinizao e condensao das molculas de tirosina mantidas juntas na tireoglobulina.

ESTRUTURA E FUNO NORMAIS

ANATOMIA
A glndula tireide normal uma glndula rme, marromavermelhada e lisa, consistindo em dois lbulos laterais e em um istmo central conectante (Fig. 20.1). Um lbulo piramidal de tamanho varivel pode se estender para cima, a partir do istmo. O peso normal da tireide varia de 30 a 40 g. Ela circundada por uma cpsula brosa aderente da qual mltiplas projees brosas se estendem profundamente para o interior de sua estrutura, dividindo-a em vrios pequenos lbulos. A tireide altamente vascularizada e apresenta um dos maiores ndices de uxo sanguneo por grama de tecido, comparado com qualquer outro rgo.

B. CAPTAO E METABOLISMO DO IODO

Para a sntese normal dos hormnios tireoidianos, um adulto necessita da ingesta diria de no mnimo 150 g de iodo. Nos Estados Unidos, a mdia de ingesta de aproximadamente 500 g/dia. O iodo ingerido na comida primeiro convertido em iodeto, que absorvido e captado pela tireide. As clulas foliculares transportam o iodeto da circulao para o colide (captao do iodo ou bomba de iodo). O transportador uma protena da membrana celular com 65-kDa. Esse transporte de iodeto um exemplo de transporte ativo secundrio dependente da Na+-K+ adenosina trifosfatase (ATPase) como energia; ele estimulado pelo hormnio estimulante da tireide (TSH, tireotrona). No nvel normal de sntese do hormnio tireoidiano, cerca de 120 g/dia de iodeto entram na tireide. Aproximadamente 80 g/dia so secretados em T3 e T4, e o restante se difunde para o interior do lquido extracelular e so excretados na urina.

HISTOLOGIA
Histologicamente, a glndula tireide consiste em vrios cinos intimamente agrupados, chamados folculos, cada qual circundado por capilares e pelo estroma. Cada folculo aproximadamente esfrico, revestido por uma nica camada de clulas epiteliais cuboidais e preenchido com colide, um material proteinceo composto principalmente pela tireoglobulina e pelos hormnios tireoidianos estocados. Quando a glndula est inativa, os folculos so grandes, as clulas de revestimento so planas, e o colide abundante. Quando a glndula est ativa, os folculos so pequenos, as clulas de revestimento so cuboidais ou colunares, o colide escasso, e suas margens so recortadas, formando uma lacuna de reabsoro (Fig. 20.2). Dispersos entre os folculos encontram-se as clulas parafoliculares (clulas C), que secretam a calcitonina, um hormnio que inibe a reabsoro do osso e diminui o nvel de clcio no plasma (ver Cap. 17). A ultra-estrutura de uma clula folicular epitelial representada na Fig. 20.3. As clulas variam na aparncia, de acordo com o nvel de atividade da glndula. As clulas foliculares repousam 484

C. SNTESE E SECREO DO HORMNIO TIREOIDIANO

Os hormnios tireoidianos so sintetizados no colide, prximo membrana celular apical das clulas foliculares. Catalisado pela enzima peroxidase da tireide, no interior da clula tireoidiana o iodeto oxidado para o iodo. O iodo entra no colide e rapidamente ligado na posio 3 (Fig. 20.4) para as molculas de tirosina ligadas tireoglobulina, formando a monoiodotirosina

DOENAS DA TIREIDE
Osso hiide

485

Laringe

Lbulo piramidal

Lbulo direito

Lbulo esquerdo

(MIT). A MIT ento iodinizada na posio 5, formando a diiodotirosina (DIT). Ento, duas molculas de DIT se condensam em um processo oxidativo (reao de acoplamento) para formar uma molcula de tiroxina (T4). Alguma quantidade de T3 provavelmente formada dentro da glndula tireide pela condensao da MIT com a DIT. Tambm formada uma pequena quantidade de T3 reverso (T3r). A Fig. 20.4 mostra as estruturas da MIT, DIT, T4, T3 e T3 reverso. Na tireide normal, a distribuio mdia dos compostos iodados de 23% de MIT, 33% de DIT, 35% de T4, 7% de T3 e 2% de T3 reverso. A tireide secreta cerca de 80 g (103 nmol) de T4 e 4 g (7 nmol) de T3 por dia. As dobras da membrana celular apical (lamelipodia) cercam pedaos do colide e os trazem para o interior do citoplasma por endocitose, formando os endossomos. Esse processo acelerado pelo TSH. Os endossomos se fundem com os lisossomos contendo proteases que quebram as ligaes peptdicas entre os resduos iodados e a tireoglobulina, liberando o T4, T3, DIT e MIT para o interior do citoplasma. Ento, os T4 e T3 livres cruzam a membrana celular e entram nos capilares adjacentes. A MIT e a DIT so enzimaticamente degradadas dentro da clula pela tireide deiodose (iodotirosina desalogenase) para o iodo e tirosina, que so reutilizados na sntese do colide.

D. TRANSPORTE E METABOLISMO DO HORMNIO TIREOIDIANO

Fig. 20.1 A tireide humana. (Reproduzido, com autorizao, de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.)

O nvel plasmtico normal do T4 de aproximadamente 8 g/dl (103 nmol/l) (variao: 5 a 12 g/dl ou 65 a 156 nmol/l), e o nvel plasmtico normal do T3 de

Normal Inativo Ativo Doena de Graves

Colide escasso Folculos comprimidos com epitlio colunar elevado Colide Lacuna de reabsoro Clulas parafoliculares Linfcitos disseminados

Adenoma Histologicamente muito semelhante tireide normal Cpsula fibrosa Borda da tireide residual normal comprimida

Doena de Hashimoto

Numerosos linfcitos e clulas plasmticas Folculos disseminados, em geral citoplasma acentuadamente eosinoflico (clulas de Hrthle) Fibrose acentuada nos estgios tardios

Fig. 20.2 Histologia da tireide normal e anormal. (Reproduzido, com autorizao, de Ganong WF: Review of Medical
Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005; Chandrasoma P, Taylor CE: Concise Pathology, 3a ed. Originalmente publicado por Appleton e Lange. Copyright The McGraw-Hill Companies, Inc.; Greenspan FS, Gardner DG [editores]: Basic and Clinical Endocrinology, 7a ed., McGraw-Hill, 2004.)

486

CAPTULO 20

Colide Iodinao da tireoglobulina Absoro da tireoglobulina

Incorporao da galactose

Oxidao Digesto pelas enzimas do iodo

Lisossomos

lisossmicas

Incorporao da manose Sntese protica Bomba de iodo

T3, T4 Sntese de enzimas lisossmicas

Aminocidos Lmen capilar

Iodo

Fig. 20.3 Ultra-estrutura (esquemtica) da clula tireoidiana. Os processos de sntese e iodinao da tireoglobulina so apresentados esquerda e sua reabsoro e digesto direita. (Reproduzido, com autorizao, de Junqueira LC, Carneiro J, Kelley R: Basic Histology, 9a ed. Originalmente publicado por Appleton e Lange. Copyright 1998 The McGraw-Hill Companies, Inc.)

aproximadamente 0,15 g/dl (2,3 nmol/l) (variao: 0,08 a 0,22 g/dl ou 1,2 a 3,3 nmol/l). Ambos os hormnios so ligados s protenas plasmticas, incluindo a albumina, a transtiretina (anteriormente chamada de pr-albumina ligante da tiroxina [PALT]), e a globulina ligante da tiroxina (GLT). As protenas ligantes do hormnio tireoidiano servem principalmente para transportar o T4 e o T3 no soro e para facilitar a distribuio uniforme dos hormnios para o interior dos tecidos. Fisiologicamente, so o T4 e o T3 livres (no-ligados) no plasma que so ativados e inibem a secreo hiposria do TSH. O T4 e o T3 livres esto em equilbrio com as protenas ligantes dos hormnios no plasma e nos tecidos e circulam em concentraes muito mais baixas. A captao tecidual dos hormnios livres proporcional s suas concentraes no plasma. Quase todo T4 (99,98%) em circulao est ligado globulina ligante da tiroxina (GLT) e a outras protenas plasmticas, de modo que o nvel de T4 de aproximadamente 2 ng/dl.

A meia-vida biolgica do T4 longa (entre 6 a 7 dias). Um pouco menos do T3 (99,8%), est ligado s protenas. Portanto, em comparao com o T4, o T3 age mais rapidamente, e apresenta uma meia-vida menor (cerca de 30 h). Ele tambm de trs a cinco vezes mais potente em termos molares. O T4 e o T3 so metabolizados no fgado, nos rins e em diversos outros tecidos pela deiodinizao e pela conjugao com os cidos glicurnicos. Normalmente, 33% do T4 circulante convertido em T3 pela 5-deiodinizao e 45% so convertidos para a triiodotironina reversa (T3r), metabolicamente inativa, atravs da 5-deiodinizao. Cerca de 87% do T3 circulante deriva da converso perifrica de T4 em T3 e apenas 13% da secreo tireoidiana. Tanto o T4 como o T3 so conjugados para glicurondios no fgado e excretados para o interior da bile. Na passagem pelo intestino, os conjugados so hidrolisados, e pequenas quantidades de T4 e T3 so reabsorvidas (circulao ntero-heptica). O restante excretado pelas fezes.

I HO I CH2CHCOOH NH2 HO I CH2CHCOOH NH2 HO

I O I

I CH CHCOOH NH2 3,3,5-Triiodotironina (T3r)

3-Monoiodotirosina (MIT) I HO I O I CH2CHCOOH NH2

3,5-Diiodotirosina (DIT) I HO I O I I CH2CHCOOH NH2

3,5,3-Triiodotironina (T3)

3,5,3,5-Tetraiodotironina (T4, tiroxina)

Fig. 20.4 MIT, DIT, T3, T4, e T3r.

DOENAS DA TIREIDE
Hipotlamo TRH T3

487

Sistema portal I Hipfise anterior T4

Livre T4 T3

T3

TSH

Tecido

+
I Tireide T4

Fig. 20.5 Eixo hipotalmico-hiposrio-tireoidiano. T4, tiroxina; T3, triiodotironina; TRH, hormnio liberador da tireotrona; TSH, hormnio estimulador da tireide. (Modicado e reproduzido,
com autorizao, de Greenspan FS, Gardner DG [editores]: Basic and Clinical Endocrinology, 7a ed., McGraw-Hill, 2004.)

Regulao da secreo tireoidiana

A secreo do hormnio tireoidiano estimulada pelo hormnio estimulante da tireide (TSH, tireotrona), produzido pela hipse. A secreo do TSH hiposrio , na verdade, estimulado pelo hormnio liberador da tireotrona (TRH), um tripeptdio secretado pelo hipotlamo que tambm aumenta a atividade biolgica do TSH, atravs da alterao de sua glicosilao. O TSH uma glicoprotena com duas subunidades, contendo 211 aminocidos. A subunidade idntica quelas dos hormnios foliculoestimulantes (FSH), do hormnio luteinizante (LH), e da gonadotrona corinica placentria humana (GCh). A subunidade confere as propriedades ligantes especcas e a atividade biolgica do TSH. O gene que codica a subunidade est localizado no cromossomo 6, e o gene para a subunidade est localizado no cromossomo 1. O TSH tem uma meia-vida biolgica de aproximadamente 60 min. A mdia do nvel plasmtico do TSH de 2 mU/l (variao normal: 0,4 a 4,8 mU/l). Quando os indivduos com auto-anticorpos, bcio, ou histrico familiar de doena tireoidiana so excludos, o limite superior algo menor, entre 2,5 a 3,0 mU/l. Ainda que, o fenmeno no seja clinicamente importante, a secreo normal da TSH exibe um modelo circadiano, elevando-se tarde e noite, atingindo seu pico aps a meia-noite, e declinando durante o dia. O T4 e o T3 livres circulantes inibem a secreo do TSH pela hipse, tanto diretamente, como indiretamente, atravs da regulao da biossntese do TRH no hipotlamo. A secreo de TSH inibida pelo estresse, possivelmente atravs da inibio da secreo do TRH pelos glicocorticides. Nos lactentes, a secreo de TSH aumentada pelo frio e inibida pelo calor, o que no ocorre nos adultos. A dopamina e a somatostatina tambm inibem a secreo hiposria do TSH. Em animais,

existe uma forma hipse-especca do receptor do hormnio tireoidiano que pode ser seletivamente regulado por esse hormnio. A Fig. 20.5 ilustra o eixo hipotalmico-hiposrio-tireoidiano e seus vrios fatores estimulantes e inibitrios. Quando o TSH secretado ou administrado, ele se liga a um receptor de TSH especco (TSH-R) na membrana celular da tireide, ativando a cascata da ligao do GTP (Gs) da protena adenililciclase da adenosina cclica monofosfato (cAMP). O aumento no cAMP intracelular intermedeia elevaes imediatas na captao e no transporte do iodeto, a iodinizao da tireoglobulina, e a sntese de iodotirosinas T3 e T4. Dentro de poucas horas, ocorre um aumento do mRNA da tireoglobulina e da peroxidase tireoidiana, o aumento da atividade lisossmica, o aumento da secreo de tireoglobulina para o interior do colide, o aumento da endocitose do colide, e o aumento da secreo de T3 e T4 a partir da glndula. O receptor do TSH tambm expresso nos linfcitos e outros tecidos, incluindo a hipse, o timo, os rins, os testculos, o crebro, os adipcitos e os broblastos. A ligao do TSH ao receptor do TSH tambm estimula a fosfolipase C da membrana, que leva hipertroa da clula tireoidiana. Com a estimulao crnica pelo TSH, a glndula inteira se hipertroa, aumenta sua vascularizao e se torna um bcio. O receptor do TSH foi clonado. uma glicoprotena de cadeia simples, composta por 744 aminocidos. Acredita-se que duas seqncias especcas de aminocidos representem os diferentes locais de ligao para o TSH e para o anticorpo estimulante do TSH-R (TSH-R [estim] Ac) encontrado na doena de Graves (ver adiante). A quantidade de hormnio tireoidiano necessria para manter normal a funo dos sistemas orgnicos em indivduos tireoidectomizados denida como a quantidade necessria para manter o TSH plasmtico dentro da variao normal (0,4 a 4,8 mU/l). Aproximadamente 80% da levotiroxina administrada oralmente absorvida a partir do trato GI, e 100 a 125 g/dia habitualmente mantm um TSH plasmtico normal em indivduos de estatura mediana.

Mecanismo de ao dos hormnios tireoidianos

Os hormnios tireoidianos entram nas clulas tanto por difuso passiva, como pelo transporte especco atravs da membrana celular e do citoplasma. Dentro do citoplasma, a maior parte do T4 convertida em T3. O receptor nuclear para o T3 foi clonado e se descobriu ser semelhante aos receptores nucleares para os glicocorticides, os mineralocorticides, os estrognios, as progestinas, a vitamina D3, e o cido retinico. Por motivos que no so claros, existem nos tecidos humanos pelo menos dois diferentes receptores de T3, codicados por genes diferentes. Os dois receptores do hormnio tireoidiano humano (RTh) biologicamente ativos so chamados de RTh-1 e RTh-1. O gene para a forma alfa est localizado no cromossomo 17 e para a forma beta no cromossomo 3. As duas formas diferentes de receptores podem ajudar a explicar tanto as variaes normais no grau de resposta ao hormnio tireoidiano nos vrios rgos, como as anormalidades teciduais seletivas encontradas em vrias sndromes de resistncia tireoidiana. Por exemplo, o crebro contm principalmente os receptores , o fgado contm principalmente os receptores , e o corao contm ambos. Mutaes de pontos do gene RTh-1 resultam em receptores anormais do T3 e na sndrome da resistncia generalizada ao hormnio tireoidiano (sndrome de Refeto).

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CAPTULO 20 em animais, a incubao das clulas tireoidianas, em um meio contendo o TSH, aumenta o nmero de receptores 1-adrenrgicos, possivelmente pela induo de sua biossntese.

Quando o complexo receptor T3 se liga ao DNA, ele aumenta a expresso de genes especcos, com a induo de RNA mensageiros. Uma ampla variedade de enzimas precisa ser produzida para ser responsvel pelos vrios efeitos dos hormnios tireoidianos sobre a funo celular.

Efeitos dos hormnios tireoidianos

Os efeitos dos hormnios tireoidianos nos vrios rgos esto resumidos no Quadro 20.1. Esses hormnios aumentam a atividade da Na+-K+ ATPase ligada membrana, aumenta a produo de calor e estimula o consumo de oxignio (calorignese). Os hormnios tireoidianos tambm afetam o crescimento e a maturao dos tecidos, ajuda a regular o metabolismo lipdico, aumenta a contratilidade do corao atravs da estimulao da expresso da protena miosina, e aumenta a absoro intestinal de carboidratos. Os efeitos do T4, do T3, das catecolaminas, da epinefrina e norepinefrina esto intimamente inter-relacionados. Tanto aumentam a taxa metablica, como estimulam o sistema nervoso e o corao. Em humanos, os efeitos da transcrio do T3 incluem o aumento da produo de receptores betaadrenrgicos; Quadro 20.1 Efeitos siolgicos dos hormnios tireoidianos
Tecido-alvo Corao Efeito Cronotrpico Mecanismo Aumento do nmero e anidade dos receptores betaadrenrgicos Aumento das respostas s catecolaminas circulantes Aumento da proporo da cadeia pesada da alfa-miosina (com maior atividade da ATPase) Estimulao da liplise Aumento da quebra protica Promoo do crescimento e desenvolvimento esquelticos normais; remodelao ssea acelerada Promoo do desenvolvimento normal do crebro Aumento da taxa de absoro dos carboidratos Estmulo formao de receptores LDL Estmulo ao consumo de oxignio pelos tecidos metabolicamente ativos (excees: crebro adulto, testculos, tero, linfonodos, bao, hipse anterior) Aumento da taxa metablica

AUTO-AVALIAO
1. Descreva um folculo da tireide e suas alteraes com a glndula em atividade e inativa. 2. Quais formas de hormnio tireoidiano a glndula tireide secreta? Quais so as propores normais das diferentes formas? Quais so as potncias relativas de cada hormnio? 3. A que est ligado o hormnio tireoidiano durante o seu transporte pelo plasma? 4. Como so regulados os nveis do hormnio tireoidiano? 5. Qual o mecanismo de ao do hormnio tireoidiano? 6. Quais so os efeitos especcos mais proeminentes do hormnio tireoidiano sobre os rgos e sistemas?

VISO GERAL DA DOENA TIREOIDIANA

Os sinais e sintomas da doena tireoidiana em humanos so conseqncias previsveis dos efeitos siolgicos do hormnio tireoidiano, previamente discutidos. O clnico habitualmente encontra pacientes com um dos cinco tipos de disfuno tireoidiana: (1) hipertireoidismo (tireotoxicose), causada por um excesso de hormnios tireoidianos; (2) hipotireoidismo (mixedema), causado por uma decincia de hormnios tireoidianos; (3) bcio, um crescimento difuso da glndula tireide, causado pela elevao prolongada do TSH; (4) ndulo tireoidiano, um aumento localizado de uma parte da glndula, causado por uma neoplasia benigna ou maligna; e (5) testes anormais da funo tireoidiana em um paciente clinicamente eutireoidiano. Alguns testes laboratoriais so teis na avaliao inicial dos pacientes suspeitos de ter disfuno tireoidiana. O primeiro a medio do TSH por um ensaio sensvel (habitualmente denido por um limite mnimo de deteco de 0,1 mU/l ou inferior). O TSH est abaixo do normal no hipertireoidismo e acima do normal no hipotireoidismo (exceto em raros casos de doenas hiposria ou hipotalmica). O segundo teste laboratorial til a medio da tiroxina no ligada a protenas. Atualmente, a maioria dos laboratrios clnicos capaz de medir precisamente a tiroxina livre (T4L) diretamente. Embora raramente utilizado hoje, uma estimativa da tiroxina no ligada a protena oferecida pelo ndice de tiroxina livre (I T4L), que o produto da tiroxina plasmtica total (T4T) vezes a captao do T4 resin (CT4 R) (i. e., I T4L = T4T CT4 R). Freqentemente, o T4T por si s reete o estado funcional das protenas ligantes do hormnio tireoidiano. O CT4 R um indicador da globulina ligante da tireide e serve para corrigir as alteraes na concentrao da protena de ligao. De outra forma, alguns laboratrios medem a captao do T3 resin (CT3 R).

Inotrpico

Tecido adiposo Msculo Osso

Catablico Catablico Promoo do desenvolvimento e metablico

Sistema nervoso

Promoo do desenvolvimento Metablico Metablico Calorignico

Intestino Lipoprotena Outros

ATPase, adenosina trifosfatase; LDL, lipoprotena de baixa densidade

DOENAS DA TIREIDE Embora os nveis de T3 livre e total possam ser mensurados, eles tm uma meia-vida curta e so tecnicamente ensaios difceis. Na maioria das circunstncias, os nveis de T3 circulante se correlacionam de forma mais fraca com o hiper ou com o hipotireoidismo clnicos. Vrios tipos de auto-anticorpos tireoidianos so detectados em pacientes com disfuno tireoidiana, incluindo: (1) anticorpo da peroxidase tireoidiana (POT Ac), anteriormente chamado de anticorpo antimicrossomal; (2) anticorpo da tireoglobulina (Tg Ac); e (3) anticorpo do receptor do TSH, tanto estimulante (TSH-R [estim] Ac) como bloqueador (TSH-R [bloq] Ac). Os anticorpos da tireoglobulina e da peroxidase tireoidiana so comumente encontrados no hipotireoidismo resultante da tireoidite de Hashimoto e, ocasionalmente, no hipertireoidismo na doena de Graves (ver adiante). O TSH-R [estim] Ac est presente em indivduos com hipertireoidismo causado pela doena de Graves. A deteco do TSH-R [bloq] Ac no soro materno um pr-diagnstico do hipotireoidismo congnito em recm-nascidos de mes com doena tireoidiana auto-imune. Outros procedimentos como imagens minuciosas da tireide e o teste da liberao do hormnio pela tireotrona (TRH) sero discutidos adiante.

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Quadro 20.2 Hipertireoidismo: causas e mecanismos patognicos

Classicao etiolgica Mecanismo patognico

Superproduo do hormnio tireoidiano Doena de Graves Anticorpo estimulante do receptor do hormnio tireoidiano (TSH-R [estim] Ac) Bcio txico multinodular Adenoma folicular Adenoma hiposrio Insensibilidade hiposria Doena hipotalmica Hiperfuno autnoma Hiperfuno autnoma Hipersecreo de TSH (raro) Resistncia ao hormnio tireoidiano (rara) Produo excessiva de TRH

Tumores de clulas germinativas: Estimulao da gonadotropina coriocarcinoma, mola hidatiforme corinica humana Struma ovarii (teratoma ovariano) Carcinoma tireoidiano folicular metasttico Elementos tireoidianos funcionantes Metstases funcionantes

FISIOPATOLOGIA DAS DOENAS TIREOIDIANAS SELECIONADAS

A patogenia das doenas tireoidianas mais comuns provavelmente envolve um processo auto-imune com a sensibilizao dos linfcitos do prprio hospedeiro a vrios antgenos tireoidianos. Os trs principais antgenos tireoidianos foram documentados: tireoglobulina (Tg), peroxidase tireoidiana (POT), e o receptor do TSH. Tanto os fatores ambientais (p. ex., infeco viral ou bacteriana ou ingesta elevada de iodo), como os fatores genticos (p. ex., defeito nos linfcitos T supressores), podem ser responsveis pelo incio da doena tireoidiana autoimune.

Destruio da glndula tireide Tireoidite linfoctica Tireoidite granulomatosa (subaguda) Tireoidite de Hashimoto Outros Tireotoxicoses medicamentosas, tireotoxicoses provocadas (factcia)

Liberao do hormnio depositado Liberao do hormnio depositado Liberao transitria do hormnio depositado Ingesto excessiva de hormnio tireoidiano exgeno

HIPERTIREOIDISMO
Etiologia
As causas do hipertireoidismo esto listadas no Quadro 20.2. Mais comumente, a superproduo de hormnio tireoidiano decorre da doena de Graves. Nessa doena, o auto-anticorpo do receptor do TSH, TSH-R [estim] Ac, estimula as clulas tireoidianas foliculares a produzirem quantidades excessivas de T4 e T3. Menos comumente, pacientes com bcio multinodular podem se tornar tireotxicos, sem anticorpos circulantes, caso seja administrado o iodo inorgnico (p. ex., iodeto de potssio) ou compostos orgnicos de iodo (p. ex., o medicamento antiarrtmico amiodarona, que contm 37% de iodo por peso). Os bcios multinodulares tambm podem desenvolver um ou mais ndulos, que se tornam autnomos da regulao do TSH e secretam quantidades excessivas de T4 e T3. Pacientes de regies onde o bcio endmico podem desenvolver a tireotoxicose quando administrada suplementao de iodo (fenmeno de jodbasedow). Os grandes adenomas foliculares (> 3 cm de dimetro) podem produzir hormnio tireoidiano em excesso. Ocasionalmente, a superproduo de TSH (p. ex., a partir do adenoma hiposrio) ou a doena hipotalmica podem causar a

produo excessiva do hormnio tireoidiano. O diagnstico sugerido pelo hipertireoidismo clinicamente evidente com nveis sricos elevados de T4 e T3 e nveis sricos elevados de TSH. Os procedimentos neurorradiolgicos, como a tomograa computadorizada (TC) ou a ressonncia magntica (RM) da sela trcica, conrmam a presena de um tumor hiposrio. Ainda mais raramente, o hipertireoidismo resulta da superproduo de TSH causada pela resistncia da hipse (mas no do tecido perifrico) aos efeitos supressores do T4 e T3. O diagnstico sugerido pela descoberta de nveis sricos elevados de T4 e T3, com um nvel srico do TSH inapropriadamente normal. O hipertireoidismo pode ser precipitado por tumores das clulas germinativas (coriocarcinoma e mola hidatiforme), que secretam grandes quantidades de gonadotrona corinica (GCh). As grandes quantidades de GCh secretadas por tumores se ligam clula folicular do receptor do TSH e estimulam a superproduo do hormnio tireoidiano. Raramente, o hipertireoidismo pode ser produzido por teratomas ovarianos contendo tecido tireoidiano (struma ovarii). O hipertireoidismo se manifesta quando esse tecido tireoidiano ectpico comea a funcionar autonomamente. Pacientes com grandes metstases a partir de carcinomas tireoidiano podem produzir hormnio tireoidiano em excesso, particularmente depois da administrao de iodeto. Ocasionalmente se observa o hipertireoidismo transitrio em pacientes com tireoidite linfoctica ou granulomatosa

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CAPTULO 20

(subaguda), (tireoidite de Hashimoto). Em tais casos, o hipertireoidismo se d em razo da destruio da tireide com a liberao do hormnio armazenado. Finalmente, os pacientes que consomem quantidades excessivas de hormnio tireoidiano exgeno (acidental ou deliberadamente) podem se apresentar com sinais, sintomas, e achados laboratoriais do hipertireoidismo.

B. PATOGENIA
O soro de mais de 90% dos pacientes com a doena de Graves contm TSH-R [estim] Ac, um anticorpo direcionado contra o local de recepo do TSH, na membrana do epitlio folicular da tireide. Esse anticorpo foi primeiramente chamado de estimulador tireoidiano de ao longa (ETAL) ou imunoglobulina estimulante da tireide (IET). Quando se liga aos receptores de TSH na membrana celular, o TSH-R [estim] Ac estimula a sntese e a secreo hormonais, de forma semelhante ao TSH. Ainda que os nveis sricos de TSH-R [estim] Ac se correlacionem fracamente com a gravidade da doena, sua presena pode ser til para o diagnstico e, talvez at para o prognstico. Aps a interrupo do tratamento farmacolgico antitireoidiano, aproximadamente 30 a 50% dos pacientes com hipertireoidismo de Graves reincidem. Parece haver um risco de reincidncia altamente elevado, se o TSH-R [estim] Ac ainda for encontrado no plasma no momento da descontinuidade do tratamento com o medicamento antitireoidiano, e ento talvez esse teste possa ser utilizado para predizer a probabilidade de reincidncia. A gnese do TSH-R [estim] Ac em pacientes com a doena de Graves incerta. No entanto, a doena de Graves familiar. A contribuio gentica para o desenvolvimento da doena de Graves sugerida pela descoberta de taxas de concordncia muito maiores em pares de gmeos monozigticos do mesmo sexo (0,35) do que em pares dizigotos (0,03). Em caucasianos, ela est associada aos antgenos de histocompatibilidade HLA-B8 e HLA-DR3, em asiticos, aos HLA-Bw46 e HLA-B5, e em negros, ao HLA-B17. Alm do mais, os pacientes com a doena de Graves freqentemente sofrem de outras doenas auto-imunes (Quadro 20.3). No se conhece a causa precipitante da produo desse anticorpo, porm a responsvel pode ser uma resposta imune contra um antgeno viral que compartilha homologia com o receptor TSH. Uma outra teoria da patogenia da doena de Graves um defeito do linfcito T supressor, que permite que os linfcitos T auxiliares estimulem os linfcitos B a secretar anticorpos direcionados contra antgenos da membrana das clulas foliculares, incluindo o receptor do TSH (Fig. 20.6). Titulaes moderadas de outros anticorpos (anticorpo da peroxidase tireoidiana e TSH-R [bloq] Ac) podem ser encontradas em pacientes com a doena de Graves. O seu signicado incerto. Em alguns casos, o TSH-R [bloq] Ac aparece depois do tratamento da doena de Graves com o iodo radioativo I131. Quadro 20.3 Distrbios auto-imunes associados com a doena de Graves e tireoidite de Hashimoto
Distrbios endcrinos Diabetes melito Hipoadrenalismo, auto-imune (doena de Addison) Orquite ou ooforite, auto-imunes Hipoparatireoidismo, idioptico Distrbios no-endcrinos Anemia perniciosa Vitiligo Lpus eritematoso sistmico Artrite reumatide Prpura trombocitopnica imune Miastenia gravis Sndrome de Sjgren Cirrose biliar primria Hepatite crnica ativa

Patogenia
Seja qual for a causa do hipertireoidismo, os hormnios tireoidianos sricos esto elevados. Tanto a tiroxina livre (T4 L), como o ndice da tiroxina livre (IT4 L), esto elevados. Em 5 a 10% dos pacientes, a secreo de T4 normal enquanto os nveis de T3 so altos (tambm chamado de toxicose T3). Os nveis sricos totais de T4 e T3 no so sempre denidores, por causa das variaes nas concentraes dos hormnios tireoidianos ligados s protenas. O hipertireoidismo resultante da doena de Graves caracterizado pela supresso do nvel srico de TSH como determinado pelos sensveis ensaios imunoenzimomtricos ou imunorradiomtricos. No entanto, os nveis de TSH tambm podem ser suprimidos em algumas doenas psiquitricas agudas e outras doenas no-tireoidianas. Nos raros adenomas hiposrios secretores de TSH (tambm chamados de hipertireoidismo secundrio) e na doena hipotalmica com produo excessiva de TRH (tambm chamado de hipertireoidismo tercirio), o hipertireoidismo est acompanhado por um TSH plasmtico elevado. As captaes de iodo radioativo (IRa) da glndula tireide nas 4, 6 ou 24 h esto aumentadas quando a glndula produz um excesso de hormnio (p. ex., doena de Graves); esto diminudas quando a glndula est perdendo o hormnio armazenado (p. ex., tireoidite), quando o hormnio produzido em outro lugar (p. ex., struma ovarii) e quando o hormnio tireoidiano exgeno excessivo est sendo ingerido (p. ex., hipertireoidismo factcio). A imagem com o tecncio 99 m pode oferecer uma informao semelhante quela obtida com o IRa, mais rpida e acarreta uma menor exposio radiao. O teste de TSH , algumas vezes, til no diagnstico de pacientes que tm resultados confusos nos testes da funo tireoidiana. Em indivduos normais, a administrao de TRH (500 g intravenoso) produz um aumento no TSH srico de pelo menos 6 mU/l dentro de 15 a 30 min. No hipertireoidismo primrio, os nveis de TSH esto baixos e a administrao de TRH induz a um pequeno, ou nenhum, aumento, nos nveis de TSH.

Doena de Graves
A. PATOLOGIA
A doena de Graves a causa mais comum do hipertireoidismo. Nesta condio, a glndula tireide simetricamente aumentada e sua vascularizao marcadamente elevada. A glndula pode dobrar ou triplicar de peso. Microscopicamente, as clulas epiteliais foliculares so de aparncia colunar e aumentadas em nmero e tamanho (Fig. 20.2). Os folculos so pequenos e compactamente agrupados. O colide escasso; as bordas tm aparncia recortada em conseqncia da rpida protelise da tireoglobulina. O interstcio da glndula est difusamente inltrado por linfcitos e pode conter folculos linfides com centros germinativos.

DOENAS DA TIREIDE
rbita

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Ac citotxicos TC Antgenos orbitrios

9. Qual o teste inicial da funo tireoidiana mais til? Que resultados podem ser esperados, em comparao com o normal? 10. Como pode a cintigraa tireoidiana ajudar a conrmar a causa suspeita do hipertireoidismo? 11. Descreva o mecanismo do hipertireoidismo na doena de Graves.

Antgeno tireoidiano tanto para o msculo quanto para a rbita

Manifestaes clnicas
TSH-R [estim] Ac, TG Ac, P Ac Tireide Ag tireoidiano TH B

TS

Fig. 20.6 Patogenia proposta para a doena de Graves. Um defeito no linfcito T supressor (Ts) permite que os linfcitos T auxiliares (TH) estimulem os linfcitos B (B) a sintetizarem os auto-anticorpos tireoidianos. O anticorpo estimulante do receptor tireoidiano (TSH-R [estim] Ac) a fora motora para a tireotoxicose. A inamao dos msculos orbitais pode ocorrer devido sensibilizao dos linfcitos citotxicos T (TC), ou das clulas destruidoras, para antgenos orbitais ligados a um antgeno na tireide. No se sabe o que desencadeia essa cascata imunolgica. Ag, antgeno; P Ac, anticorpo antiperoxidase ou microssomal; TG Ac, anticorpo antitireoglobulina. (Reproduzido, com autorizao,
de Greenspan FS, Gardner DG: Basic and Clinical Endocrinology, 7a ed., McGraw-Hill, 2004.)

As conseqncias clnicas do excesso de hormnio tireoidiano (Quadro 20.4) so expresses exageradas das atividades siolgicas do T3 e do T4. Um excesso de hormnio tireoidiano causa uma produo extra de calor, suciente para resultar em um leve aumento da temperatura corporal e para ativar mecanismos de dissipao do calor, incluindo a vasodilatao cutnea, a diminuio da resistncia vascular perifrica e o aumento do suor. A taxa metablica basal aumentada conduz perda de peso, especialmente em pacientes mais idosos com apetite reduzido. Tipicamente, nos pacientes mais jovens a ingesta alimentar aumenta e alguns pacientes tm um apetite aparentemente insacivel. No hipertireoidismo, o efeito do aumento aparente das aes das catecolaminas, provavelmente de origem multifatorial. Os hormnios tireoidianos aumentam os receptores betaadrenrgicos em vrios tecidos, incluindo o msculo cardaco, o msculo esqueltico, o tecido adiposo e os linfcitos. Eles tambm diminuem os receptores -adrenrgicos no msculo cardaco e podem ampliar a ao da catecolamina em um local ps-receptor. Desse modo, a tireotoxicose caracterizada por uma sensibilidade tecidual aumentada, em termos metablicos e hemodinmicos, para as catecolaminas. No entanto, os Quadro 20.4 Achados clnicos no hipertireoidismo (tireotoxicose)

Os pacientes com hipertireoidismo da doena de Graves podem posteriormente desenvolver o hipotireoidismo por um dos seguintes mecanismos: (1) ablao tireoidiana por cirurgia ou tratamento com o iodo radioativo I131; (2) tireoidite auto-imune, levando destruio da tireide; e (3) desenvolvimento de anticorpos que bloqueiam a estimulao do TSH (TSH-R [bloq] Ac). Aps o tratamento com o iodo radioativo, freqentemente existe um hiato na recuperao da sensibilidade tireotrona (TSH) que pode durar 60 a 90 dias ou mais. Durante esse perodo, decises relativas aos futuros tratamentos devem ser baseadas no estado clnico do paciente, bem como nos nveis sricos do TSH e dos hormnios tireoidianos.

AUTO-AVALIAO
7. Quais so as cinco categorias de disfuno tireoidiana mais comumente observadas nos pacientes? 8. Cite sete diferentes mecanismos siopatolgicos pelos quais um paciente pode desenvolver o hipertireoidismo.

Sintomas Vigilncia, instabilidade emocional, nervosismo, irritabilidade Dcit de concentrao Fraqueza muscular, fadiga Palpitaes Apetite voraz, perda de peso Hiperdefecao (freqncia aumentada dos movimentos intestinais) Intolerncia ao calor Sinais Hipercinesia, fala rpida Fraqueza muscular proximal (quadrceps), tremor no Pele na e mida; cabelo no, abundante; oniclise Plpebras afastadas, olhar xo, quemose, edema periorbital, proptose Primeira bulha cardaca acentuada, taquicardia, brilao atrial (resistente aos digitlicos), presso de pulso aumentada, dispnia Achados laboratoriais Nvel srico de TSH suprimido Tiroxina srica livre elevada, T4 srico total elevado, captao elevada de T3 ou T4 resina, ndice de tiroxina livre elevado Captao do iodo radioativo pela glndula tireide aumentada (em alguns casos) Taxa metablica basal aumentada (TMB) Nvel srico de colesterol diminudo

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CAPTULO 20 O hipertireoidismo conduz ao aumento da gliconeognese heptica, ao aumento da absoro de carboidratos, e ao aumento da degradao da insulina. Em pacientes no-diabticos, aps a ingesto de carboidrato, a glicose sangunea aumenta rapidamente, causando algumas vezes glicosria, e depois cai rapidamente. Pode haver um aumento adaptativo na secreo de insulina, explicando talvez as sensibilidades glicmica, glicogenoltica, glicoltica e cetognica, normais epinefrina. No estado hipertireoidiano, os pacientes diabticos apresentam um aumento da necessidade de insulina. Metabolicamente, o colesterol plasmtico total em geral baixo, relacionado com um aumento no nmero de receptores hepticos da lipoprotena de baixa densidade (LDL). A liplise est aumentada, e os adipcitos mostram um aumento na densidade do receptor betaadrenrgico e uma resposta aumentada s catecolaminas. Com o aumento na taxa metablica, existe tambm um aumento na necessidade de vitaminas; caso as fontes dietticas sejam inadequadas, podem ocorrer as sndromes de decincias vitamnicas. Normalmente, o hormnio tireoidiano estimula a produo osteoblstica do fator de crescimento-I semelhante insulina (FCSI-I), nitidamente importante para os efeitos anablicos do hormnio tireoidiano sobre os ossos. Nos pacientes hipertireoidianos, os nveis sricos de FCSI-I e de vrias protenas de ligao (FCSIBP-3 e FCSIBP-4) esto signicativamente elevados antes e retornam ao normal depois do tratamento medicamentoso antitireoidiano. Alm disso, devido acentuada atividade osteoblstica e osteoclstica, os pacientes manifestamente hipertireoidianos freqentemente exibem uma acelerada renovao ssea e balanos de clcio e fsforo negativos, resultando em baixa densidade mineral ssea e elevada fragilidade esqueltica. A hipercalciria e, algumas vezes, a hipercalcemia podem ocorrer. A normalizao da funo tireoidiana est associada a uma signicativa atenuao da elevada renovao ssea, acompanhada por um aumento da densidade mineral dos ossos. H um aumento na freqncia dos movimentos intestinais (hiperdefecao) como um resultado do aumento da mobilidade do trato GI. O trnsito acelerado no intestino delgado pode ser causado pelo aumento da freqncia das contraes intestinais e pelas contraes migratrias gigantes. Na tireotoxicose grave, podem ser observadas alteraes dos testes da funo heptica, reetindo a desnutrio. No hipertireoidismo no-tratado, a anorexia est associada idade avanada, ansiedade e funo heptica anormal, mas no hipercalcemia. Nas mulheres, o hipertireoidismo pode levar oligomenorria e diminuio da fertilidade. Na fase folicular do ciclo menstrual, existe um aumento do LH plasmtico basal e um aumento na resposta de LH e FSH ao GnRH (Cap. 22). H um aumento na globulina ligante dos hormnios sexuais, levando a nveis elevados do estradiol total. Nos homens, o hipertireoidismo pode causar a diminuio da fertilidade e a impotncia, em decorrncia da alterao do metabolismo dos hormnios esterides. Os nveis sricos da testosterona e do estradiol totais, da globulina ligante dos hormnios sexuais, do LH, do FSH e da resposta da gonadotropina ao GnRH so signicativamente maiores que o normal. No entanto, a taxa de testosterona livre em relao ao estradiol livre mais baixa que o normal. A contagem espermtica mdia normal, porm, a porcentagem de espermatozides com mobilidade progressiva mais baixa que a normal (Cap. 23). Essas anormalidades hormonais e do smen so reversveis com o tratamento bem-sucedido para o hipertireoidismo. A ginecomastia pode ocorrer, em decorrncia da converso perifrica de andrognios em estrognios, apesar dos nveis sricos elevados da testosterona (Cap. 23).

nveis de catecolamina circulante so normais. Frmacos que bloqueiam os receptores betaadrenrgicos reduzem ou eliminam a taquicardia, as arritmias, o suor e o tremor do hipertireoidismo. Quando os betabloqueadores so utilizados no tratamento do hipertireoidismo, parece que os betabloqueadores no-seletivos (como o propranolol), que bloqueiam tanto os receptores 1, como os 2, apresentam uma vantagem sobre os bloqueadores 1 seletivos (como o metoprolol). Os agentes no-seletivos parecem reduzir signicativamente a taxa metablica, enquanto os bloqueadores 1 seletivos no reduzem o consumo de oxignio e oferecem apenas um alvio sintomtico relacionado com a normalizao da freqncia cardaca. O excesso de hormnios tireoidianos causa atividade mental rpida, nervosismo, irritabilidade, labilidade emocional, agitao e ainda mania ou psicose. Os pacientes se queixam de diculdade de concentrao e desempenho reduzido no trabalho ou na escola. O tremor comum e os reexos tendneos profundos esto aumentados, com uma fase rpida de relaxamento. A fraqueza muscular e a atroa (miopatia tireotxica) se desenvolvem comumente no hipertireoidismo, particularmente se grave e prolongado. A fraqueza do msculo proximal pode interferir com a caminhada e com o subir de escadas, aumentada pela exo extrema do joelho, ou pelo levantamento de peso. Tal fraqueza muscular pode se dar em razo do aumento do catabolismo protico e do desgaste muscular, da diminuio da ecincia muscular, ou de alteraes na miosina. Apesar do aumento do nmero de receptores betaadrenrgicos no msculo, o aumento da protelise aparentemente no mediada por esses receptores, e a fraqueza e o desgaste musculares no so afetados pelos bloqueadores betaadrenrgicos. A miastenia gravis ou paralisia peridica pode acompanhar o hipertireoidismo. A capacidade vital e a fora do msculo respiratrio esto reduzidas. A fraqueza muscular extrema pode causar insucincia respiratria. No hipertireoidismo, o dbito cardaco est aumentado, como uma conseqncia do aumento da freqncia e da contratilidade cardacas, e da diminuio da resistncia vascular perifrica. A presso de pulso est aumentada e o tempo de circulao est reduzido no estado hipertireoidiano. A taquicardia, habitualmente supraventricular, freqente e acredita-se estar relacionada com os efeitos diretos do hormnio tireoidiano sobre o sistema de conduo cardaca. Pode ocorrer a brilao atrial, particularmente nos idosos. A monitorao eletrocardiogrca contnua de 24 h dos pacientes tireotxicos demonstra a taquicardia persistente, porm com a preservao do ritmo circadiano da freqncia cardaca, sugerindo que persiste a resposta adrenrgica normal. A captao miocrdica de clcio est aumentada em ratos tireotxicos; em humanos, os agentes bloqueadores do canal de clcio (p. ex., diltiazen) podem diminuir a freqncia cardaca, o nmero dos batimentos ventriculares prematuros, e a freqncia de aparecimento da taquicardia supraventricular, da brilao atrial paroxstica, e da taquicardia ventricular. Os pacientes com hipertireoidismo podem apresentar a insucincia cardaca aguda, como um resultado da disfuno ventricular esquerda com anormalidades de movimento da parede segmentria, cuja rpida reversibilidade com o tratamento sugere que ela pode ser decorrente do atordoamento miocrdico. O hipertireoidismo de longa durao pode conduzir cardiomegalia e a uma insucincia cardaca congestiva de alto dbito. So comuns os sopros, e os rudos extracardacos tambm ocorrem, gerados pelo estado cardaco hiperdinmico.

DOENAS DA TIREIDE H uma elevada concentrao plasmtica do peptdio natriurtico atrial (PNA) e seus precursores. A concentrao plasmtica de PNA se correlaciona com o nvel srico da tiroxina e com a freqncia cardaca e diminui, normalizando com o tratamento antitireoidiano bem-sucedido. O estado exoftalmia dos pacientes hipertireoidianos pode se dar em decorrncia do aumento do tnus simptico. Alm disso, a proptose se desenvolve em 25 a 50% dos pacientes com a doena de Graves como resultado da inltrao dos tecidos moles orbitrios e dos msculos extra-oculares pelos linfcitos, mucopolissacardios, e lquido edematoso (Fig. 20.7). Isso pode levar brose dos msculos extra-oculares, restrio da mobilidade ocular e diplopia. Na oftalmopatia severa de Graves, a presso sobre o nervo tico, ou a ceratite secundria exposio da crnea, podem levar cegueira. Em pacientes com a doena de Graves, est claro que o anticorpo estimulante da tireide est relacionado com a oftalmopatia de Graves. Alm disso, os anticorpos contra G2s, uma protena com 55-kDa encontrada tanto na tireide, como no tecido muscular dos olhos, esto denitivamente associados oftalmopatia de Graves. Por exemplo, os anticorpos reativos G2s so identicados de forma signicativa em mais pacientes com a oftalmopatia tireoidiana ativa do que naqueles com a doena de Graves sem a oftalmopatia, do que naqueles com a tireoidite de Hashimoto ou doenas tireoidianas no-imunolgicas, e do que naqueles sem doena tireoidiana. A patogenia da oftalmopatia de Graves pode envolver os linfcitos citotxicos (clulas assassinas) e os anticorpos citotxicos com um antgeno comum para os

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broblastos da rbita, para os msculos orbitrios e para o tecido tireoidiano (Fig. 20.6). Postula-se que as citocinas liberadas a partir desses linfcitos sensibilizados causem a inamao dos tecidos orbitrios, resultando em proptose, diplopia, e edema. Por motivos desconhecidos, a oftalmopatia de Graves mais severa em fumantes e pode ser exacerbada pela terapia com o iodo radioativo. A pele se encontra quente, suada e com textura aveludada. A hiperpigmentao pode ser observada nas extremidades inferiores, mais notavelmente na regio pr-tibial, no dorso dos ps e nos leitos ungueais. A hiperpigmentao decorre da melanose basal e da deposio acentuada de hemosiderina em torno dos capilares da derme e das glndulas sudorparas. Sua distribuio, a deposio de hemosiderina e a resposta fraca ao tratamento a distinguem da hiperpigmentao observada na doena de Addison. Pode haver oniclise (i. e., retrao da unha para a placa ungueal). Na doena de Graves, a pele pr-tibial pode se tornar espessa, se assemelhando a uma casca de laranja (mixedema pr-tibial ou dermopatia tireotxica). A dermopatia habitualmente uma manifestao tardia da doena de Graves, e os pacientes acometidos invariavelmente apresentam a oftalmopatia. A forma mais comum de dermopatia o edema sem cacifo, porm nodular, semelhante a uma placa, e ocorrem tambm as formas polipides. A patogenia da dermopatia tireoidiana tambm pode envolver a estimulao linfocitria das citocinas pelos broblastos. Essa dermopatia est associada dosagem srica muito elevada de TSH-R [estim] Ac. O hipertireoidismo no-tratado pode descompensar em um estado chamado de tempestade tireoidiana. Os pacientes acometidos apresentam taquicardia, febre, agitao, nuseas, vmitos, diarria e inquietao ou psicose. A condio habitualmente precipitada por uma doena intercorrente ou por uma emergncia cirrgica.

AUTO-AVALIAO
12. Descreva as conseqncias siolgicas do hipertireoidismo e identique seus mecanismos (como so melhor conhecidas) nos seguintes sistemas: Corao Fgado Pulmes Trato GI Rins Olhos Pele Crebro Ossos Sistema reprodutivo

HIPOTIREOIDISMO
Etiologia
As causas do hipotireoidismo esto listadas no Quadro 20.5. A mais comum a tireoidite de Hashimoto, a qual provavelmente resulta da destruio auto-imune da tireide, embora a causa precipitante e o mecanismo exato da auto-imunidade e

Fig. 20.7 Doena de Graves. (Cortesia de PH Forsham.)

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CAPTULO 20

Quadro 20.5 Hipotireoidismo: causas e mecanismos patognicos

Classicao etiolgica Congnito Adquirido Tireoidite de Hashimoto Decincia grave de iodo Tireoidite linfoctica Ablao tireoidiana Cirurgia tireoidiana Tratamento do hipertireoidismo com I131 Tratamento de cncer de cabea e pescoo com cpsula de radiao externa Medicamentos Iodo, inorgnico Iodo, orgnico (amiodarona) Tioamidas (propiltiouracil,1 metimazol) Perclorato de potssio Tiocianatos Ltio Decincia hiposria Doena hipotalmica
1Tambm bloqueia a converso perifrica de T em T . 4 3

Mecanismo patognico Aplasia ou hipoplasia da glndula tireide Defeitos na biossntese ou na ao do hormnio Destruio auto-imune Diminuio da sntese/liberao hormonal Diminuio da sntese/liberao hormonal Diminuio da sntese/liberao hormonal

Diminuio da sntese/liberao hormonal

Secreo deciente de TSH Secreo deciente de TRH

da destruio subseqente sejam desconhecidos. O hipotireoidismo tambm pode ser causado pela tireoidite linfoctica, aps um perodo transitrio do hipertireoidismo. A ablao tireoidiana, seja pela resseco cirrgica ou pela radiao teraputica, comumente resulta no hipotireoidismo. O hipotireoidismo congnito, uma causa que pode ser prevenvel do retardamento mental, ocorre aproximadamente em 1 entre 4.000 nascimentos; as meninas so afetadas com uma freqncia duas vezes maior que os meninos. A maioria dos casos (85%), so espordicos na distribuio, porm 15% so hereditrios. A causa mais comum do hipotireoidismo congnito a disgenesia tireoidiana, na qual o tecido tireoidiano ectpico hipofuncionante mais comum que a hipoplasia ou aplasia tireoidianas. Ainda que a patogenia da disgenesia tireoidiana seja amplamente desconhecida, alguns casos tm sido descritos como resultantes de mutaes na transcrio dos fatores PAX-8 e TTF-2. Os problemas mais comuns que causam o hipotireoidismo congnito hereditrio so os erros inatos da sntese da tiroxina (T4). Tm sido descritas mutaes nos genes que codicam os transportadores do iodeto de sdio, da peroxidase tireoidiana (PTO) e da tireoglobulina. Outros casos de hipotireoidismo congnito so causados pelas mutaes que acarretam a perda da funo do receptor do TSH. Finalmente, uma forma transitria do hipotireoidismo familiar congnito causada pela passagem transplacentria de um anticorpo bloqueador do receptor do TSH materno (TSH-R [bloq] Ac). O hipotireoidismo central, caracterizado pela secreo insuciente de TSH na presena de baixos nveis de hormnios tireoidianos, uma doena rara. causado pelas doenas da hipse ou do hipotlamo que resultam na diminuio ou anormalidade na secreo de TSH, como os tumores ou as doenas inltrativas da rea hipotalmico-hiposria, a atroa da hipse e as mutaes inativadoras nos genes que codicam vrias protenas envolvidas na regulao do eixo hipotalmico-hiposrio-tireoidiano (Fig. 20.5). Por exemplo, as mutaes tm sido identicadas nos genes do receptor do TRH, nos fatores de transcrio

Pit-1 e PROP1, e na subunidade do TSH. O hipotireoidismo hiposrio (secundrio) caracterizado por um nmero diminudo de tiretrofos funcionantes na hipse, sendo responsvel por uma diminuio quantitativa da secreo do TSH. O hipotireoidismo hipotalmico (tercirio) caracterizado pelas concentraes de TSH normais ou algumas vezes aumentadas, porm com anormalidades qualitativas do TSH secretado. Essas anormalidades causam uma falha na atividade biolgica do TSH circulante incapacitando-o de se ligar aos seus receptores. Este defeito pode ser revertido pela administrao de TRH. Portanto, o TRH pode regular no apenas a secreo de TSH, mas tambm as caractersticas moleculares e conformacionais especcas que o incapacitam de agir em seu receptor. Finalmente, um grupo de medicamentos, incluindo as medicaes antitireoidianas tioamdicas, como o propiltiouracil e o metimazol, pode produzir o hipotireoidismo. As tioamidas inibem a peroxidase tireoidiana e bloqueiam a sntese do hormnio tireoidiano. Alm disso, o propiltiouracil, mas no o metimazol, bloqueia a converso perifrica do T4 em T3. A deiodinao dos compostos contendo iodo, como a amiodarona, liberando grandes quantidades de iodeto, pode causar o hipotireoidismo pelo bloqueio da organicao do iodeto, um efeito conhecido como o bloqueio de Wol-Chaiko. O ltio concentrado pela tireide e inibe a liberao do hormnio a partir da glndula. A maioria dos pacientes tratados com ltio compensa pelo aumento da secreo de TSH, porm, alguns se tornam hipotireoidianos. O hipotireoidismo clnico associado ao ltio ocorre em aproximadamente 10% dos pacientes que recebem esse medicamento. Isso ocorre mais comumente em mulheres de meia-idade, particularmente durante os dois primeiros anos do tratamento com ltio.

Patogenia
O hipotireoidismo caracterizado pelos nveis sricos anormalmente baixos de T4 e T3. Os nveis da tiroxina livre esto

DOENAS DA TIREIDE sempre diminudos. O nvel srico do TSH est elevado no hipotireoidismo (exceto nos casos de doena hiposria ou hipotalmica). O TSH o teste mais sensvel para o hipotireoidismo inicial, e elevaes signicativas do TSH srico (> 20 mU/l) so encontradas no hipotireoidismo evidente. Elevaes modestas do TSH (5 a 20 mU/l) podem ser encontradas em indivduos eutireoidianos com nveis sricos de T4 e T3 normais e indicam reserva tireoidiana prejudicada e o hipotireoidismo incipiente. Em pacientes com hipotireoidismo primrio (falha do rgo nal), as variaes noturnas de TSH esto normais. Em pacientes com hipotireoidismo central (hiposrio ou hipotalmico), o nvel srico de TSH baixo e as variaes noturnas normais de TSH esto ausentes. No hipotireoidismo resultante da insucincia tireoidiana, a administrao de TRH produz um aumento imediato no nvel de TSH, cuja magnitude proporcional ao seu nvel srico basal. A resposta acima do normal causada pela ausncia da inibio retrgrada pelo T4 e T3. Entretanto, o teste de TRH no habitualmente efetuado nos pacientes com hipotireoidismo primrio porque o nvel srico basal elevado do TSH basta para fazer o diagnstico. O teste pode ser til no paciente clinicamente hipotireoidiano com um nvel srico de TSH inesperadamente baixo no estabelecimento de uma origem central (hiposrio ou hipotalmico). A doena da hipse sugerida pela falha do aumento do TSH depois da administrao do TRH; a doena hipotalmica sugerida pelo atraso na resposta do TSH (de 60 a 120 min em vez de 15 a 30 min), com um aumento normal.

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correlacionados com a gravidade do hipotireoidismo, mas a sua presena auxiliadora no diagnstico. Em geral, altas dosagens de anticorpos so diagnosticadas como tireoidite de Hashimoto; dosagens moderadas so observadas na doena de Graves, no bcio multinodular e nas neoplasias tireoidianas; e as baixas dosagens so encontradas na terceira idade. Pacientes com tireoidite de Hashimoto tm uma freqncia aumentada do antgeno de histocompatibilidade HLA-DR5, e a doena est associada a um grupo de outras doenas autoimunes (Quadro 20.3). Uma sndrome da insucincia poliglandular tem sido denida na qual ocorrem duas ou mais desordens endcrinas mediadas por mecanismos auto-imunes (Cap. 17). Os pacientes freqentemente afetados apresentam auto-anticorpos circulantes para rgos e clulas especcas, que acarretam a diminuio da funo do rgo.

AUTO-AVALIAO
13. Cite alguns frmacos que causam o hipotireoidismo. 14. Quais so os testes iniciais da funo tireoidiana mais teis no hipotireoidismo? Quais resultados poderiam ser esperados, quando comparados com o normal? 15. Quais so as descobertas siopatolgicas fundamentais da tireoidite de Hashimoto?

Tireoidite de Hashimoto
A. PATOLOGIA
Nos primeiros estgios da tireoidite de Hashimoto, a glndula est difusamente aumentada, rme, endurecida e nodular. Com o progresso da doena, a glndula se torna menor. Nos estgios avanados, a glndula est atrca e brtica, pesando pouco menos de 10 a 20 g. Microscopicamente, h a destruio dos folculos tireoidianos e a inltrao linfocitria com folculos linfides. As clulas epiteliais foliculares sobreviventes da tireide so grandes, com citoplasma cor-de-rosa abundante (clulas de Hrthle). Conforme progride a doena, ocorre um aumento na quantidade de brose. Quadro 20.6 Achados clnicos em adultos com hipotireoidismo (mixedema)
Sintomas Raciocnio lento Letargia, vigor diminudo Pele seca; cabelo espessado; perda de cabelo; unhas quebradias Ingesto alimentar diminuda; ganho de peso Priso de ventre Menorragia; libido diminuda Intolerncia ao frio Sinais Face edemaciada, arredondada; fala lenta; rouquido Hipocinesia; miopatia generalizada; alentecimento do relaxamento dos reexos tendneos profundos Pele fria, seca, grossa, descamativa; cabelo seco, grosseiro, quebradio; unhas secas, longitudinalmente estriadas Edema periorbital Batimento cardaco normal ou fraco; ausculta cardaca indenida; dilatao cardaca; bradicardia Ascite; derrame pericrdico; edema do tornozelo Obnubilao mental, depresso Achados laboratoriais Nvel srico de TSH aumentado Tiroxina srica livre diminuda, T4 e T3 sricos totais diminudos; captaes de T3 e T4 resina diminudas; ndice de tiroxina livre diminudo Captao diminuda do iodo radioativo pela tireide Taxa metablica basal diminuda (TMB) Anemia macroctica Nvel srico de colesterol elevado Nvel srico de CK elevado Tempo de circulao diminudo; complexos QRS de baixa voltagem no ECG

B. PATOGENIA
A patogenia da tireoidite de Hashimoto obscura. Novamente, possvel que um defeito nos linfcitos T supressores permitam aos linfcitos T auxiliares interagir com antgenos especcos nas membranas celulares das clulas foliculares da tireide. Uma vez que esses linfcitos se tornam sensveis aos antgenos tireoidianos, so formados auto-anticorpos que reagem com esses antgenos. Ento, a liberao de citocinas e a inamao causam a destruio glandular. Os auto-anticorpos mais importantes na tireoidite de Hashimoto so o anticorpo antitireoglobulina (Tg Ac), o anticorpo antiperoxidase tireoidiana (POT Ac) (anteriormente denominado anticorpo antimicrossomal) e o anticorpo bloqueador do receptor de TSH (TSH-R [bloq] Ac). Durante as fases iniciais o Tg Ac est acentuadamente elevado e o POT Ac apenas levemente elevado. Depois, o Tg Ac pode desaparecer, mas o POT Ac persiste por muitos anos. O TSH-R [bloq] Ac encontrado em pacientes com tireoidite atrca e mixedema e em mes que do luz crianas com tecido tireoidiano no detectvel (cretinos atireoidianos). Os nveis sricos desses anticorpos no esto

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CAPTULO 20 tambm ocorre a fraqueza do diafragma que, quando grave, pode causar a hipoventilao alveolar crnica (reteno de CO2). Podem ocorrer derrames pleurais (com elevado contedo protico). No hipotireoidismo, ocorre o aumento dos nveis plasmticos de colesterol e de triglicerdios, relacionado com a diminuio da atividade da lipoprotena-lipase e da diminuio da formao dos receptores hepticos de LDL. Nas crianas hipotireoidianas, o crescimento sseo lento e a maturao esqueltica (fechamento das epses) retardada. A secreo hiposria do hormnio do crescimento tambm pode estar diminuda, porque o hormnio tireoidiano necessrio para a sua sntese. Animais hipotireoidianos demonstram uma diminuio da largura da placa de crescimento episrio e da cartilagem articular, assim como a diminuio do volume do osso trabecular episrio e metasrio. Essas mudanas no ocorrem unicamente devido falta do hormnio de crescimento hiposrio, visto que a administrao do hormnio de crescimento exgeno no restaura a morfologia normal da cartilagem, nem a remodelao ssea, enquanto a administrao de T4 sim. Se no reconhecido, o hipotireoidismo juvenil prolongado resulta em um dcit permanente de estatura. Uma anemia normocrmica, normoctica pode ocorrer como resultado da diminuio da eritropoiese. De outra forma, pode ocorrer uma anemia macroctica moderada como um resultado da diminuio da absoro da cianocobalamina (vitamina B12) pelo intestino e da diminuio do metabolismo da medula ssea. A anemia megaloblstica franca sugere a coexistncia da anemia perniciosa. A priso de ventre comum e reete a diminuio da motilidade GI. A acloridria ocorre quando o hipotireoidismo est associado anemia perniciosa. Pode ocorrer o acmulo de uido asctico com contedo protico elevado. A pele no hipotireoidismo seca e fria. Normalmente, a pele contm uma variedade de complexos proticos com polissacardios, cido condroitino-sulfrico e cido hialurnico.

Manifestaes clnicas
As conseqncias clnicas da decincia do hormnio tireoidiano esto resumidas no Quadro 20.6. A hipotermia comum, e o paciente pode reclamar de intolerncia ao frio. A taxa de metabolismo basal diminudo conduz ao ganho de peso apesar da ingesta alimentar reduzida. Os hormnios tireoidianos so necessrios para o desenvolvimento normal do sistema nervoso. Nos lactentes hipotireoidianos, as sinapses se desenvolvem anormalmente, a mielinizao defeituosa, e ocorre o retardamento mental. Os adultos hipotireoidianos tm algumas anormalidades neurolgicas reversveis, incluindo alentecimento do pensamento, esquecimento, audio diminuda e ataxia. Alguns pacientes tm sintomas mentais graves, incluindo a demncia reversvel ou a psicose evidente (loucura mixedematosa). O nvel de protena no uido cefalorraquidiano est anormalmente elevado. No entanto, o uxo sanguneo cerebral total e o consumo de oxignio esto normais. Os reexos tendneos profundos esto lentos, com uma fase de relaxamento alentecida (pendurado). As parestesias so comuns, freqentemente causadas pelas neuropatias por compresso, resultantes da acumulao do mixedema (sndrome do tnel do carpo e sndrome do tnel tarsal). O hipotireoidismo est associado fraqueza, cibras e rigidez musculares. O nvel srico de creatinocinase (CK) pode estar elevado. A siopatologia da doena muscular no hipotireoidismo pouco compreendida. O estudo das anormalidades bioenergticas no msculo hipotireoidiano sugere uma diminuio reversvel das mitocndrias, dependente de hormnio. As alteraes no metabolismo energtico no so encontradas no msculo hipertireoidiano. Os pacientes que expressam o hipotireoidismo agudo em decorrncia da tireoidectomia total apresentam uma diminuio do dbito cardaco, do volume de ejeo e do volume diastlico em repouso, e o aumento da resistncia perifrica. No entanto, a presso do leito capilar pulmonar, a presso atrial direita, a freqncia cardaca, a frao de ejeo do ventrculo esquerdo e a relao presso-volume sistlica do ventrculo esquerdo (uma medida da contratilidade) no esto signicativamente diferentes do estado eutireoidiano. Desse modo, no hipotireoidismo inicial, provvel que as alteraes no desempenho cardaco esto primariamente relacionadas com as alteraes nos estados de carga e com a freqncia cardaca relacionada com o exerccio, em vez das mudanas na contratilidade miocrdica. No hipotireoidismo crnico, a ecocardiograa mostra bradicardia e achados que sugerem a miocardiopatia, incluindo o aumento da espessura do septo interventricular e da parede ventricular, a diminuio dos movimentos de regies da parede e a diminuio da funo ventricular esquerda sistlica e diastlica global. Essas mudanas podem decorrer dos excessivos depsitos de mucopolissacardios no interstcio, entre as bras miocrdicas, levando degenerao da bra, diminuio da contratilidade, diminuio do dbito cardaco, dilatao cardaca e insucincia cardaca congestiva. O derrame pericrdico (com alto contedo protico) pode levar a achados relativos diminuio da voltagem eletrocardiogrca e a ondas T achatadas, porm o tamponamento cardaco raro. Os pacientes hipotireoidianos apresentam diminuio das respostas ventilatrias hipercapnia ou hipoxia. No hipotireoidismo no-tratado, ocorre uma elevada incidncia de apnia no sono; ocasionalmente tais pacientes apresentam a miopatia dos msculos das vias respiratrias superiores. Freqentemente

Fig. 20.8 Mixedema. (Reproduzido, com autorizao, de Greenspan FS, Gardner DG [editores]: Basic and Clinical Endocrinology, 7a ed. McGraw-Hill, 2004.)

DOENAS DA TIREIDE No hipotireoidismo, esses complexos se acumulam, promovendo a reteno de sdio e gua e produzindo um caracterstico edema cutneo difuso, sem sinal do cacifo (mixedema). A face do paciente parece edemaciada, com traos grosseiros (Fig. 20.8). A semelhante acumulao de mucopolissacardios na laringe pode conduzir rouquido. O cabelo quebradio e com pouco brilho, e freqentemente h a perda do corpo capilar, particularmente no couro cabeludo e na regio lateral das sobrancelhas. Se o hormnio tireoidiano for administrado, os complexos proticos so mobilizados, se estabelece a diurese e o mixedema se resolve. A carotenemia (manifestada como uma descolorao amarelo-alaranjada da pele) pode ocorrer no hipotireoidismo, porque os hormnios tireoidianos so necessrios para a converso heptica do caroteno em vitamina A. Na ausncia de hormnio suciente, o caroteno se acumula na corrente sangunea e na pele. Na mulher, o hipotireoidismo pode levar menorragia decorrente de ciclos anovulatrios. Alternativamente, a menstruao pode se tornar escassa ou desaparecer, em conseqncia da diminuio da secreo das gonadotropinas. Uma vez que o hormnio tireoidiano normalmente tem um efeito inibitrio sobre a secreo da prolactina, os pacientes hipotireoidianos podem exibir a hiperprolactinemia com galactorria e amenorria. No homem, o hipotireoidismo pode causar a infertilidade e a ginecomastia, em decorrncia do aumento da liberao de prolactina. A hiperprolactinemia ocorre porque o TRH estimula a liberao da prolactina. Existe uma reduo do uxo sanguneo renal e uma diminuio da taxa de ltrao glomerular. A vasoconstrio pode decorrer do decrscimo das concentraes plasmticas de PNA. A conseqente diminuio da habilidade para excretar uma carga hdrica pode causar a hiponatremia. Entretanto, o nvel srico de creatinina habitualmente normal. O hipotireoidismo grave prolongado e no-tratado leva a um estado chamado coma mixedematoso. Os pacientes acometidos apresentam face e pele mixedematosa tpica, bradicardia, hipotermia, hipoventilao alveolar e embotamento grave ou coma. Essa condio habitualmente precipitada por uma enfermidade intercorrente, como uma infeco ou um acidente vascular enceflico, ou por uma medicao, como um sedativo hipntico. A taxa de mortalidade se aproxima de 100%, a menos que o coma mixedematoso seja reconhecido e tratado imediatamente.

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BCIO
Etiologia
O aumento difuso da tireide decorre mais freqentemente da estimulao prolongada pelo TSH (ou um agente semelhante ao TSH). Tal estimulao pode ser o resultado de uma das causas de hipotireoidismo (p. ex., TSH na tireoidite de Hashimoto) ou do hipertireoidismo (p. ex., TSH-R [estim] Ac na doena de Graves, nos tumores das clulas germinativas GCh ou no TSH do adenoma hiposrio). De forma alternativa, o bcio pode ocorrer em pacientes clinicamente eutireoidianos. O Quadro 20.7 lista as causas e os mecanismos patognicos. A decincia de iodo a causa mais comum de bcio nos pases em desenvolvimento. A dieta que contm menos de 10 g/dia de iodo impede a sntese do hormnio tireoidiano, resultando em um nvel elevado de TSH e na hipertroa tireoidiana. A iodinao do sal tem eliminado esse problema em grande parte do mundo desenvolvido. O bcio tambm pode se desenvolver a partir da ingesto de geradores do bcio (fatores que bloqueiam a sntese do hormnio tireoidiano) tanto nos alimentos, como nas medicaes. Os geradores do bcio das dietas so encontrados em vegetais da famlia brassicceas (p. ex., couve-nabo, couve, nabo, mandioca). Em alguns locais, tem sido um hidrocarboneto gerador de bcio no fornecimento de gua. As medicaes que atuam como geradores do bcio incluem as tioamidas e os tiocianatos (p. ex., propiltiouracil, metimazol e nitroprusseto), as sulfonilurias e o ltio. O ltio inibe a liberao do hormnio da tireide e talvez tambm a organicao do iodeto. Muitos pacientes permanecem clinicamente eutireoidianos porque ocorre um aumento da produo de TSH. O bcio congnito associado ao hipotireoidismo (cretinismo espordico) pode ocorrer como resultado de um defeito em qualquer das etapas da sntese do hormnio tireoidiano (Quadro 20.5). Todos esses defeitos so raros. O bcio associado ao hipertireoidismo ocorre normalmente devido doena de Graves. Nessa doena, a glndula est difusamente aumentada devido estimulao pela TSH-R [estim] Ac e outros anticorpos, em vez do TSH.

Patogenia e patologia
No bcio resultante da diminuio da sntese do hormnio tireoidiano, existe uma queda progressiva do T4 srico e um aumento progressivo no TSH srico. medida que o TSH aumenta, o turnover do iodo pela glndula acelerado e a taxa da secreo de T3 em relao secreo de T4 ca aumentada. Conseqentemente, o T3 srico pode estar normal ou aumentado e o paciente pode permanecer clinicamente eutireideo. Caso haja uma diminuio mais acentuada da sntese hormonal, a formao do bcio se associa ao T4 baixo, ao T3 baixo e ao TSH elevado, e os pacientes se tornam clinicamente hipotireoidianos. Nos primeiros estgios do bcio, existe um aumento difuso da glndula, com hiperplasia celular causada pela estimulao do TSH. Mais tarde, existem folculos aumentados, associados a clulas epiteliais foliculares achatadas e acumulao de tiroglobulina. Essa acumulao ocorre particularmente no bcio por decincia de iodo, talvez porque a tiroglobulina escassamente iodinizada seja menos facilmente digerida pelas proteases. Como a estimulao do TSH continua, podem se desenvolver ndulos mltiplos em algumas reas e atroa e brose em outras, produzindo o bcio multinodular (Fig. 20.9).

AUTO-AVALIAO
16. Descreva e explique as conseqncias siolgicas do hipotireoidismo (como so melhor conhecidas) nos seguintes rgos/sistemas: Sistema nervoso Msculo Sistema cardiovascular Pulmes Fgado Sangue Trato GI Pele Sistema reprodutivo Rins

498

CAPTULO 20

Quadro 20.7 Bcio: causas e mecanismos patognicos

Causas I. Bcio associado ao hipotireoidismo ou eutireoidismo Decincia de iodo Iodo excessivo Agentes geradores do bcio na dieta ou na gua potvel Medicao geradora do bcio Tioamidas: propiltiouracil, metimazol, carbimazol Tiocianatos: nitroprusseto Derivados de anilina: sulfonilurias, sulfonamidas, cidos aminossaliclicos, fenilbutazona, aminoglutatimida Ltio Distrbios congnitos Transporte de iodo deciente Organicao de iodo deciente devido ausncia ou reduo da peroxidase ou da produo anormal de peroxidase Sntese de uma tireoglobulina anormal Inter-relao anormal da iodotirosina Diminuio da protelise de tireoglobulina Decincia da deiodinao da iodotirosina Resistncia hiposria e perifrica ao hormnio tireoidiano II. Bcio associado ao hipertireoidismo Doena de Graves Bcio txico multinodular Tumor de clula germinativa Adenoma hiposrio Tireoidite Mecanismos patognicos Interfere com a biossntese hormonal Bloqueia a secreo do hormnio Interfere com a biossntese hormonal Interfere com a biossntese hormonal

Bloqueia a secreo do hormnio Vrios defeitos na biossntese hormonal

? Defeitos dos receptores Estimulao da glndula pelo TSH-R [estim] Ac Hiperfuno autnoma Estimulao da glndula pela GCh Superproduo de TSH Aumento devido leso, inltrao e edema

Nos pacientes com decincia grave de iodo, ou com erros metablicos hereditrios, se desenvolve um bcio no-txico, porque a secreo hormonal deciente leva a um aumento na secreo do TSH. A elevao do nvel srico do TSH resulta na hiperplasia tireoidiana difusa. Se a estimulao do TSH for prolongada, a hiperplasia difusa seguida pela hiperplasia focal com necrose, hemorragia e formao de ndulos. Esses ndulos geralmente variam de ndulos quentes que podem captar o iodo e sintetizar a tiroglobulina, a ndulos frios, que no podem faz-lo. Nos bcios iniciais, a hiperplasia dependente do TSH, porm nos estgios avanados, os ndulos se tornam ndulos autnomos independentes do TSH. Assim, durante um tempo pode haver uma transio de uma hiperplasia difusa no-txica dependente do TSH, para um bcio multinodular txico ou no, independente do TSH. No se conhece o mecanismo subjacente exato dessa transio para o crescimento e funo autnomos. Entretanto, tm sido encontradas mutaes de um oncogene gsp nos ndulos oriundos de muitos pacientes com bcio multinodular. Tais mutaes presumivelmente ocorrem durante a diviso celular induzida pelo TSH. O oncogene gsp o responsvel pela ativao das protenas regulatrias ligantes do GTP (Gs) na membrana das clulas foliculares. Postula-se que a ativao crnica dessa protena e de seu efetor, a adenililciclase, resulte na proliferao e na hiperfuno da clula tireoidiana, bem como na sua independncia do TSH.

Manifestaes clnicas
Aps dcadas de estimulao de TSH, podem ocorrer enormes hipertroas e aumentos da glndula. A glndula aumentada pode pesar de 1 a 5 kg e pode produzir diculdades respiratrias secundrias pela obstruo da traquia ou disfagia secundria obstruo do esfago. Aumentos mais modestos trazem problemas cosmticos. Alguns pacientes com bcio multinodular tambm desenvolvem o hipertireoidismo mais tarde na vida (doena de Plummer), particularmente aps administrao de iodeto ou frmacos contendo iodo.

NDULOS E NEOPLASIAS TIREOIDIANOS

Os tumores da tireide normalmente se apresentam como uma massa nica no pescoo. A neoplasia mais comum o adenoma folicular, sendo responsvel por 30% de todos os ndulos tireoidianos nicos. Ele um ndulo nico, rme, cinzento ou vermelho, com at 5 cm de dimetro, completamente envolvido por uma cpsula brosa. O tecido tireoidiano normal circundante est comprimido pelo adenoma. Microscopicamente, o adenoma consiste em folculos com aparncia normal, com tamanhos variados, algumas vezes associados hemorragia, brose, calcicao e degenerao cstica. Ocasionalmente, esto presentes somente as faixas de clulas foliculares, sem a presena de folculos verdadeiros.

DOENAS DA TIREIDE

499

alcanado, no qual os nveis plasmticos totais de T4 e T3 esto elevados, mas a concentrao de hormnios livres, a taxa de degradao hormonal e a taxa de secreo do TSH esto normais. Portanto, indivduos que manifestam um aumento sustentado da TGB e de outras protenas ligantes permanecem eutireoidianos. Quando ocorre uma diminuio sustentada na concentrao de TGB e de outras protenas ligantes, mudanas equivalentes acontecem na direo oposta, e novamente os indivduos permanecem eutireoidianos.

Protenas ligantes hormonais anormais

As mudanas nas concentraes sricas das protenas ligantes hormonais transtiretinas, ou apenas da albumina, normalmente no causam mudanas signicativas nos nveis dos hormnios tireoidianos. Entretanto, tm sido descritas vrias sndromes incomuns da hipertiroxinemia eurotireoidiana familiar. Na primeira, uma sndrome familiar chamada hipertiroxinemia eurotireoidiana disalbuminmica, existem ligantes anormais de T4 (mas no de T3) para albumina. Na segunda, existe um aumento no nvel srico de transtiretina. Na terceira, existem alteraes na transtiretina, uma protena tetramrica que transporta de 15 a 20% do T4 circulante. As alteraes na estrutura da transtiretina produzidas por diferentes pontos de mutaes podem aumentar acentuadamente sua anidade pelo T4. Em algumas famlias, essas mutaes na transtiretina so transmitidas hereditariamente de forma autossmica dominante. Em todas essas trs sndromes o T4 total est elevado, mas o T4 livre est normal e os pacientes so eutireoidianos. Uma quarta sndrome tambm foi descrita, na qual existe uma resistncia, tanto hiposria como perifrica, ao hormnio tireoidiano. Conforme observado, essa condio pode decorrer de mutaes em pontos do gene receptor tireoidiano humano (hTR-1), resultando em receptores nucleares de T3 anormais.

Fig. 20.9 Bcio multinodular. (Reproduzido, com autorizao, de Greenspan FS, Gardner DG [editores]: Basic and Clinical Endocrinology, 7a ed., McGraw-Hill, 2004.)

A malignizao ocorre provavelmente em menos de 10% dos adenomas foliculares. Os cnceres tireoidianos no so freqentes. A maioria deriva do epitlio folicular e, dependendo da aparncia microscpica, classicada como carcinoma papilar ou folicular. O principal fator de risco predisponente para o carcinoma tireoidiano epitelial a exposio radiao, porm, tm sido reconhecidos fatores genticos. A maioria dos cnceres papilares e foliculares segue um curso clnico prolongado (15 a 20 anos). O carcinoma papilar metastatiza tipicamente para os linfonodos regionais do pescoo, enquanto o cncer folicular tende a se espalhar atravs da corrente sangunea para locais distantes como o osso ou o pulmo. O carcinoma medular uma neoplasia incomum das clulas C (clulas parafoliculares) da tireide que produz calcitonina (ver Cap. 17). Aproximadamente 30% de todos os carcinomas tireoidianos medulares so uma manifestao da neoplasia endcrina mltipla tipo II (NEM-II), herdada de forma autossmica dominante.

Efeitos das enfermidades no-tireoidianas e dos medicamentos

Vrias enfermidades no-tireoidianas e vrios medicamentos inibem a 5-deiodinase que converte o T4 em T3, resultando em uma diminuio do T3 plasmtico. Enfermidades que diminuem a 5-deiodinase incluem as queimaduras ou os traumas graves, a cirurgia, o cncer avanado, a cirrose, a insucincia renal, o infarto do miocrdio, a febre prolongada e a privao calrica (jejum, anorexia nervosa, desnutrio). Acredita-se que a diminuio do T3 srico nas enfermidades no-tireoidianas seja uma alterao siolgica adaptativa, permitindo que o paciente enfermo conserve energia e protenas. Os medicamentos que diminuem a 5-deiodinase incluem glicocorticides, o propranolol, a amiodarona, o propiltiouracil e os contrastes para a colecistograa (p. ex., ipodato, cido iopanico). Dado que o T3 o principal hormnio tireoidiano ativo no nvel tissular, surpreendente que pacientes com enfermidades notireoidianas leves a moderadas exibam nveis de TSH normais, apesar dos nveis baixos de T3, e no aparentem estar hipotireideos. Entretanto, tais pacientes mantm a capacidade de responder a uma reduo posterior (ou a um aumento) do T3 srico, atravs do aumento (ou diminuio) da secreo hiposria do TSH. Os pacientes com enfermidades graves (p. ex., aqueles submetidos a transplante de medula ssea para o tratamento da leucemia) podem apresentar uma diminuio da secreo do TSH. A maior parte dos pacientes com enfermidades no-tireoidianas tem baixos nveis sricos de T3 relacionados com a

TESTES DA FUNO TIREOIDIANA ANORMAL EM INDIVDUOS CLINICAMENTE EUTIREOIDIANOS

Aumentos e diminuies das protenas ligantes dos hormnios
Os aumentos ou diminuies mantidos na concentrao de TGB e outras protenas ligantes tireoidianas no plasma so produzidos por vrios estados siolgicos normais e desordenados, bem como pelas medicaes. Eles esto resumidos no Quadro 20.8. Por exemplo, os nveis de TGB esto elevados durante a gravidez e no uso dos contraceptivos orais estrognicos. Os nveis de TGB esto baixos na sndrome nefrtica e no tratamento com glicocorticides ou andrognios. Quando ocorre um aumento sustentado na concentrao da TGB e de outras protenas ligantes, a concentrao dos hormnios tireoidianos livres cai temporariamente. Essa queda estimula a secreo do TSH, que ento resulta no aumento da produo de hormnio livre. Finalmente, um novo equilbrio

500

CAPTULO 20

Quadro 20.8 Efeitos dos estados siolgicos normais e desordenados, e de medicaes sobre as protenas plasmticas ligantes dos hormnios da tireide e os nveis dos hormnios tireoidianos1
Concentraes de protenas ligantes Normais Normais Altas T4, T3 e TR T4, T3, TR plasmticos totais plasmticos livres Altos Baixos Altos Altos Baixos Normais TSH plasmtico Baixos Altos Normais Estado clnico Hipertireideo Hipotireideo Eutireideo

Condio Hipertireoidismo primrio Hipotireoidismo primrio Medicamentos (estrognios, metadona, herona, perfenazina, clobrato), gravidez, hepatites aguda e crnica, porria intermitente aguda, tumores produtores de estrognio, idioptico, hereditrio Medicamentos (glicocorticides, andrognios, danazol, asparaginase), acromegalia, sndrome nefrtica, hipoproteinemia, doena heptica crnica (cirrose), tumores produtores de testosterona, hereditrio

Baixas

Baixos

Normais

Normais

Eutireideo

1Modicado e reproduzido, com autorizao, de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.

diminuio da converso de T4 em T3. Entretanto, em alguns pacientes, a primeira causa do T3 srico diminudo a secreo reduzida do T4 pela glndula. Em outros, a ligao do T4 e do T3 pelas protenas ligantes tireoidianas est diminuda devido diminuio das concentraes sricas dessas protenas (Quadro 20.8) e presena de inibidores da ligao circulantes. O estado de diminuio do T3 geralmente desaparece com a recuperao da enfermidade ou com a interrupo do medicamento. Entre os pacientes criticamente enfermos com nveis diminudo de T3, os estudos clnicos no demonstraram benefcio com a reposio de T3. Visto que a diminuio dos nveis de T3 difcil de ser interpretada durante a enfermidade aguda, a abordagem diagnstica deve ser baseada principalmente nos nveis sricos de TSH.

Doena tireoidiana subclnica

Com o desenvolvimento de testes mais sensveis da funo tireoidiana, est cada vez mais reconhecido que alguns indivduos clinicamente eutireoidianos apresentam doena tireoidiana subclnica, denida por nveis diminudos ou elevados de TSH, porm com nveis normais de T4 e T3 circulantes. Muitos indivduos com doena tireoidiana subclnica apresentam testes de estimulao pelo TRH anormais, porm no se conhece a signicncia clnica dessas anormalidades bioqumicas. O hipotireoidismo subclnico denido por um TSH elevado (> 5 mU/l), porm com nveis normais dos hormnios tireoidianos circulantes. Na presena de auto-anticorpos tireoidianos circulantes, aproximadamente 5% dos indivduos com hipotireoidismo subclnico progridem para o hipotireoidismo evidente a cada ano. O hipotireoidismo subclnico pode estar associado a anormalidades neuropsiquitricas agudas, e alguns indivduos relatam uma melhora na sensao de bem-estar quando recebem doses de tiroxina sucientes para a normalizao do TSH srico. Alguns estudos, mas no todos, sugerem que o hipotireoidismo subclnico pode predispor aterosclerose e ao infarto do miocrdio, particularmente nos pacientes idosos. O hipertireoidismo subclnico denido por um TSH baixo (< 0,1 mU/l), porm com nveis normais dos hormnios

tireoidianos circulantes. Acredita-se que os ndulos tireoidianos autnomos so responsveis por muitos casos. Vrios estudos tm demonstrado anormalidades agudas da contratilidade cardaca em indivduos com hipertireoidismo subclnico e um estudo prospectivo demonstrou que indivduos acima de 65 anos com TSH < 0,1 mU/l apresentavam riscos trs vezes maiores de desenvolvimento da brilao atrial que aqueles com nveis normais de TSH. O hipertireoidismo subclnico tambm pode estar associado perda ssea e fratura em mulheres na psmenopausa. Em um estudo prospectivo com mulheres com mais de 65 anos, os riscos de fratura de quadril e de coluna eram de duas a trs vezes mais elevados entre aquelas com TSH < 0,1 mU/l (principalmente em decorrncia da super-reposio com hormnio tireoidiano) comparadas com aquelas com nveis normais de TSH. A histria natural do hipertireoidismo subclnico no bem conhecida, porm em um estudo com mulheres na ps-menopausa, com hipertireoidismo subclnico endgeno, mais de 50% tiveram nveis de TSH normais aps 1 ano de acompanhamento.

AUTO-AVALIAO
17. O que um bcio? 18. Quais so as causas e os mecanismos da formao do bcio? 19. Qual a base para a transio da hiperplasia difusa no-txica dependente de TSH, para o bcio multinodular txico ou no-txico independente do TSH? 20. Quo grande pode se tornar uma glndula tireoidiana aps dcadas de estimulao? 21. Quais so os tipos diferentes de cncer de tireide e suas caractersticas? 22. Cite algumas condies siolgicas e siopatolgicas nas quais o metabolismo tireoidiano est alterado. Como e com quais efeitos?

DOENAS DA TIREIDE
23. Qual o estado tireoidiano global de um paciente com uma diminuio sustentada da globulina ligante da tireide? 24. Cite alguns dos fatores que diminuem a atividade da 5-deiodinase. 25. Como a enfermidade no-tireoidiana afeta tipicamente os nveis do hormnio tireoidiano?

501

D. Quais so as possveis causas dessa condio da paciente? Qual a mais provvel? E. Que outras condies podem estar associadas a este distrbio?

CASO 75
Uma mulher de 40 anos que emigrou recentemente do Afeganisto foi a um consultrio para receber cuidados mdicos. Ela se queixava somente de fadiga leve e de depresso. O exame fsico revela uma tireide proeminente, simetricamente aumentada em 2 vezes o tamanho normal. O restante do exame normal.

ESTUDO DE CASOS
(Ver respostas no Cap. 25.) Eva M.Aagaard, MD CASO 73
Uma mulher afro-americana de 25 anos se apresentou com uma queixa de perda rpida de peso, apesar de um apetite voraz. O exame fsico revelou taquicardia (freqncia do pulso de 110 bpm em repouso), pele na e mida, tireide simetricamente aumentada, um discreto enfraquecimento bilateral dos msculos quadrceps e um tremor no. Esses achados sugerem fortemente hipertireoidismo.

Questes
A. Que outros aspectos da histria devero ser esclarecidos? B. Qual a causa mais provvel desse aumento da tireide da paciente? Qual o mecanismo patognico da formao do bcio nessa doena? C. Quais exames laboratoriais devem ser solicitados e por qu?

CASO 76
Um homem de 47 anos se apresentou com queixa de nervosismo, diculdade de concentrao, inquietao e insnia. Ele tinha perdido 11,34 quilos nas ltimas 6 semanas e se queixava de intolerncia ao calor. O exame fsico revela um ndulo de 1 cm no lobo esquerdo da tireide.

Questes
A. Que outros achados da histria devem ser esclarecidos? B. Que outros achados fsicos devem ser pesquisados? C. Foram solicitadas as dosagens dos nveis sricos do TSH e da tiroxina livre. Que resultados devem ser esperados? D. Quais so as possveis causas dessa condio da paciente? E. Qual a causa mais comum da condio dessa paciente e qual a patogenia desse distrbio? F. Qual a patogenia da taquicardia, da perda ponderal, das mudanas na pele, do bcio e do enfraquecimento muscular dessa paciente?

Questes
A. Qual a explicao mais provvel para a condio do paciente? B. Quais exames laboratoriais devem ser solicitados para conrmar o diagnstico? Como voc espera que sejam os resultados? C. Qual avaliao posterior do ndulo poderia ser efetuada? D. Se uma biopsia fosse feita, o que se poderia esperar no resultado do patologista?

CASO 77
Uma mulher de 28 anos retorna para acompanhamento aps uma srie de exames laboratoriais de rotina que revelam um aumento acentuado do nvel de T4 total. A paciente totalmente assintomtica e o exame fsico normal.

CASO 74
Uma mulher de 45 anos se apresentou com queixa de fadiga, ganho de peso de 13,6 quilos, independente da dieta, priso de ventre e menorragia. No exame fsico, a tireide no palpvel; a pele est fria, seca e spera; as bulhas cardacas so abafadas e a freqncia do pulso de 50 bpm. Os exames do reto e da pelve so normais e o sangue oculto nas fezes negativo. Os achados clnicos sugerem o hipotireoidismo.

Questes
A. Que condies e medicaes poderiam ser responsveis por esta situao? B. Que exames laboratoriais posteriores poderiam ser solicitados? C. Se a paciente est grvida, como se pode explicar o elevado nvel plasmtico de T4 total? D. Se vrios familiares assintomticos tm relatado semelhantes resultados de exames laboratoriais, qual a explicao mais provvel do distrbio da paciente?

Questes
A. Que outros aspectos da histria poderiam ser esclarecidos? Que outros achados poderiam ser pesquisados no exame fsico? B. Qual a patogenia dos sintomas da paciente? C. Quais exames laboratoriais devem ser solicitados e que resultados devem ser esperados?

502

CAPTULO 20
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Distrbios do crtex supra-renal

Stephen J. McPhee, MD

21

Na verdade, a glndula supra-renal constituda de dois rgos endcrinos, um recoberto pelo outro. O crtex suprarenal, mais externo, secreta vrios hormnios esterides, inclusive os glicocorticides, como o cortisol, mineralocorticides, como a aldosterona, e hormnios sexuais, principalmente andrognios. Os glicocorticides ajudam a regular o metabolismo dos carboidratos, das protenas e das gorduras. Os mineralocorticides ajudam a regular o equilbrio do Na+ e K+, bem como o volume do lquido extracelular. Os glicocorticides e mineralocorticides so essenciais sobrevivncia, mas os andrognios supra-renais desempenham um papel secundrio na funo reprodutiva. A medula supra-renal, mais interna, foi descrita no Cap. 12 e secreta as catecolaminas (epinefrina, norepinefrina e dopamina) e um peptdio vasodilatador potente conhecido como adrenomedulina. As catecolaminas ajudam a preparar o indivduo para lidar com as situaes de emergncia. A adrenomedulina ajuda a manter as homeostasias cardiovascular e renal por meio da vasodilatao, diurese e natriurese. Os principais distrbios do crtex supra-renal (Quadro 21.1) caracterizam-se pela secreo excessiva ou insuciente de cada um dos hormnios adrenocorticais: hipercortisolismo (sndrome de Cushing), insucincia supra-renal (doena de Addison), hiperaldosteronismo, hipoaldosteronismo e excesso de andrognio (sndrome adrenogenital).

(Fig. 21.2). A zona glomerulosa a camada mais externa e est localizada imediatamente abaixo da cpsula. As clulas dessa camada tm congurao colunar ou piramidal e esto rmemente compactadas em grupos arredondados ou arqueados, circundados por capilares. Essas clulas secretam mineralocorticides, principalmente a aldosterona. A zona fasciculada a camada intermediria do crtex. As clulas dessa camada tm formato poligonal e esto dispostas em cordes ou colunas retilneas com espessura de uma ou duas clulas, que se estendem em ngulos retos at a cpsula com capilares intercalados. A zona reticular a camada mais interna do crtex, est situada entre a zona fasciculada e a medula supra-renal, e constitui 7% da massa total da glndula. As clulas da zona reticular so menores do que as ltimas duas e esto dispostas em cordes irregulares ou entrelaadas em uma trama. As clulas das zonas fasciculada e reticular secretam glicocorticides (principalmente cortisol e corticosterona) e hormnios sexuais (principalmente andrognios, como a diidroepiandrosterona). A ultra-estrutura dos trs tipos de clulas adrenocorticais semelhante das outras clulas que sintetizam os esterides no corpo.

ESTRUTURA E FUNO NORMAIS DO CRTEX SUPRARENAL

ANATOMIA
As glndulas supra-renais so rgos pares localizados na regio retroperitonial, nas proximidades dos plos superiores dos rins (Fig. 21.1). As glndulas so estruturas achatadas em forma de crescente que, em conjunto, normalmente pesam cerca de 8 a 10 g. Cada glndula est recoberta por cpsulas brosas tensas e circundadas por gordura. O uxo sanguneo das glndulas supra-renais abundante. Ao exame macroscpico, cada glndula consiste em duas camadas concntricas: a camada perifrica amarela o crtex supra-renal, e a camada central castanho-avermelhada a medula supra-renal. Em alguns casos, os tecidos do crtex suprarenal so encontrados em outros locais, geralmente perto do rim ou ao longo do trajeto percorrido pelas gnadas durante sua descida embrionria (Fig. 21.1).

HISTOLOGIA
O crtex supra-renal pode ser subdividido em trs camadas concntricas: zona glomerulosa, zona fasciculada e zona reticular 503

Fig. 21.1 Glndulas supra-renais humanas. Observe a localizao da supra-renal no plo superior de cada rim. Os tecidos do crtex supra-renal esto pontilhados, enquanto os tecidos da medula encontram-se em preto. A gura tambm mostra as localizaes extra-supra-renais nas quais se encontram ocasionalmente tecidos corticais e medulares. (Reproduzido, com autorizao, de Forsham PH: The supra-renal cortex. Em Textbook of Endocrinology, 4a ed., Williams RH [editor]. Saunders, 1968.)

504

CAPTULO 21 extremas dos nveis dos glicocorticides durante a secreo intermitente pela glndula.

Quadro 21.1 Principais doenas das glndulas supra-renais

Hiperfuno cortical Hiperplasia bilateral Excesso de ACTH (afeta principalmente as zonas fasciculada e reticular) Decincias enzimticas Adenoma Hiperaldosteronismo primrio (zona glomerulosa) Hipercortisolismo (sndrome de Cushing) (zona fasciculada) Virilizao (zona reticular) Carcinoma Sndrome de Cushing Virilizao Feminizao (rara) Hipofuno cortical Destruio bilateral das glndulas supra-renais (doena de Addison) Auto-imune Infeces Tuberculose Histoplasmose Relacionada com a AIDS (CMV, complexo Mycobacterium avium disseminado) Isquemia, choque Bacteriemia (meningococos, pseudomonas) Hemorragia, tratamento anticoagulante Tumor metasttico (carcinoma de pulmo, outros carcinomas, sarcoma de Kaposi) Hiperfuno medular Feocromocitoma Hiperplasia (rara) Outras: ganglioneuroma, neuroblastoma Hipofuno medular

B. GLOBULINA DE LIGAO DOS CORTICOSTERIDES (GLC)

A GLC (peso molecular de cerca de 50.000) uma -globulina sintetizada no fgado. A produo dessa globulina aumenta na gravidez, durante o tratamento com estrognio ou anticoncepcionais orais, no hipertireoidismo, no diabetes, em algumas doenas hematolgicas e na hipersecreo excessiva familiar de GLC. Quando o nvel da GLC aumenta, mais cortisol ca ligado, e os nveis livres desse hormnio diminuem temporariamente. Tal reduo estimula a secreo da adrenocorticotrona hiposria (ACTH), e a produo do cortisol aumenta. Por m, o nvel do cortisol livre e a secreo do ACTH voltam ao normal, mas em patamares altos de cortisol ligado s protenas. A produo da GLC diminui na cirrose, na sndrome nefrtica, no hipotireoidismo, no mieloma mltiplo e na decincia familiar dessa globulina. Quando o nvel da GLC diminui, ocorrem alteraes em sentido contrrio.

C. GLICOCORTICIDES LIVRES E LIGADOS

Normalmente, cerca de 96% do cortisol circulante cam ligados GLC e 4% so livres. O hormnio ligado s protenas inativo. O hormnio livre siologicamente ativo. O nvel normal de cortisol plasmtico total pela manh varia de 5 a 20 g/dl (140 a 550 nmol/l). Como o cortisol est mais amplamente ligado s protenas do que a corticosterona, sua meia-vida na circulao (cerca de 60 a 90 min) mais longa do que a deste ltimo hormnio (cerca de 50 min).

Os hormnios esterides produzidos so molculas lipossolveis de baixo peso molecular que podem difundir-se livremente pelas membranas celulares.

Crtex Medula

FISIOLOGIA DO CRTEX SUPRARENAL NORMAL 1. Glicocorticides

Sntese, ligao protica e metabolismo dos glicocorticides
O cortisol e a corticosterona so descritos como glicocorticides porque aumentam a captao da glicose pelo fgado ao estimularem o catabolismo das gorduras e protenas perifricas para fornecer substrato gliconeognese heptica. Ajudam a regular o metabolismo dos carboidratos, das protenas e das gorduras. Esses hormnios atuam em quase todas as clulas do organismo.
Controle regulador Anatomia

Produtos secretrios

Cpsula Reninaangiotensina, ACTH ACTH, CRH hipotalmico ACTH, CRH hipotalmico Fibras prganglionares do sistema nervoso simptico Zona glomerulosa Zona fasciculada Zona reticular Medula Aldosterona Cortisol, hormnios sexuais Hormnios sexuais, cortisol? Catecolaminas (epinefrina, norepinefrina)

A. SNTESE E LIGAO S PROTENAS PLASMTICAS

Os principais glicocorticides secretados pelo crtex suprarenal so o cortisol e a corticosterona. A Fig. 21.3 ilustra as etapas da biossntese desses hormnios. O cortisol e a corticosterona so secretados em sua forma livre, mas circulam ligados s protenas plasmticas. Esses hormnios ligam-se principalmente globulina de ligao dos corticosterides (GLC ou transcortina) e, em menores quantidades, albumina. A ligao s protenas serve principalmente distribuio e liberao dos hormnios nos tecidos-alvo, mas tambm retarda sua depurao metablica e evita utuaes

Fig. 21.2 Anatomia, controle da regulao e produtos secretrios das glndulas supra-renais. (Modicado e reproduzido, com
autorizao, de Chandrasoma P e Taylor CE: Concise Pathology, 3a ed., publicado originalmente pela Appleton & Lange. Direitos autorais 1998, McGraw-Hill Companies, Inc.)

DISTRBIOS DO CRTEX SUPRARENAL

A
Zona glomerulosa Colesterol Desmolase do colesterol Pregnenolona 3 Progesterona 21 Desoxicorticosterona (DOC) 11 11-desoxicortisol Corticosterona Sintase da aldosterona Aldosterona CH2OH CHO C O HO 11 Cortisol CH2OH C O OH O Androstenediona O Zonas fasciculada e reticular Colesterol Desmolase do colesterol Pregnenolona 17 17-OH-pregnenolona 3 17-OH-progesterona 21 Zonas fasciculada e reticular Colesterol Desmolase do colesterol Pregnenolona 17 17-OH-pregnenolona Complexo Diidroepiandrosterona (DHEA) 3

505

HO

Nome comum
Desmolase do colesterol; enzima de clivagem da cadeia lateral Desidrogenase dos 3-hidroxisterides (3) 17-hidroxilase, 17,20-liase (17) 21-hidroxilase (21) 11-hidroxilase (11) Sintase da aldosterona

P450
P450SCC

CYP
CYP11A1

...
P450C17 P450C21 P450C11 P450C11AS

...
CYP17 CYP21A2 CYP11B1 CYP11B2

Fig. 21.3 A: vias metablicas simplicadas da sntese dos esterides nas diferentes zonas do crtex supra-renal. Observe as diferenas nos tipos de enzimas necessrias e as diversas ordens das reaes enzimticas em cada zona. B: enzimas envolvidas na sntese dos esterides. Quatro das cinco enzimas envolvidas so citocromos P450, geralmente descritos pelos nmeros do seu citocromo (CYP), como se observa nesta gura.

D. METABOLISMO
Os glicocorticides so metabolizados no fgado e conjugados com o glicurondio ou grupos sulfato. Os metablitos conjugados inativos so excretados na urina e nas fezes. O metabolismo do cortisol mostra-se reduzido na lactncia, idade avanada, gravidez, doenas hepticas crnicas, hipotireoidismo, anorexia nervosa, ps-operatrio, inanio e em outras situaes de estresse siolgico signicativo. O catabolismo do cortisol ca aumentado na tireotoxicose. Em vista da sua ligao vida s protenas e ao metabolismo extensivo antes da excreo, menos de 1% do cortisol secretado aparece na urina em sua forma livre.

Regulao da secreo
A. HORMNIO ADRENOCORTICOTRFICO E HORMNIO DE LIBERAO DA CORTICOTROFINA
A secreo dos glicocorticides regulada predominantemente pelo hormnio adrenocorticotrco (ACTH), um polipeptdio de 39 aminocidos secretado pela adenoipse (parte anterior da hipse). Na circulao, sua meia-vida muito curta (cerca de 10 min), sendo desconhecido o local onde o hormnio catabolizado. O ACTH regula a secreo basal dos glicocorticides e o aumento da secreo provocado pelo estresse.

506

CAPTULO 21 mnima em torno das 12 h. O ritmo diurno da secreo do ACTH persiste nos pacientes com insucincia supra-renal tratados com doses de manuteno dos glicocorticides, mas suprimido na sndrome de Cushing. O ritmo diurno tambm modicado pelas alteraes dos padres de sono, de exposio luz ou escurido, ou da ingesto alimentar; pelo estresse fsico, como doenas graves, cirurgia, traumatismo ou inanio; pelo estresse psicolgico, inclusive ansiedade extrema, depresso e mania; pelos distrbios do SNC e da hipse; pelas doenas hepticas e por outros distrbios que interferem no metabolismo do cortisol; pela insucincia renal crnica; pelo alcoolismo e pelos frmacos anti-serotoninrgicos, como a ciproeptadina. Normalmente, a concentrao plasmtica do ACTH pela manh de cerca de 25 pg/ml (5,5 pmol/l). A Fig. 21.6 relaciona os nveis plasmticos do ACTH e do cortisol em condies normais e em diversos estados patolgicos.

O ACTH regulado pelo SNC e pelo hipotlamo por meio do hormnio de liberao da corticotrona (CRH), um polipeptdio de 41 aminocidos secretado pela eminncia mediana do hipotlamo. A secreo do CRH pelo hipotlamo regulada por vrios neurotransmissores (Fig. 21.4). O hipotlamo est sujeito s inuncias reguladoras originadas de outras partes do crebro, inclusive o sistema lmbico. O CRH transportado pelos vasos portal-hiposrios at a adenoipse. Nessa glndula, o CRH estimula o aumento imediato da secreo do ACTH, o que resulta no aumento transitrio da secreo de cortisol pelas supra-renais. O controle das secrees do ACTH e CRH depende de trs componentes: secreo intermitente e ritmo diurno do ACTH; respostas do eixo hipotalmico-hiposrio-supra-renal ao estresse; e inibio da secreo do ACTH pelo feedback negativo do cortisol.

B. SECREO INTERMITENTE E RITMO DIURNO DO ACTH

O ACTH secretado em rajadas intermitentes ao longo de todo o dia, depois de um ritmo diurno (circadiano) com picos de secreo mais comuns nas primeiras horas da manh e menos freqentes ao anoitecer (Fig. 21.5). Em condies normais, o nvel mximo do cortisol plasmtico ocorre entre 6 h e 8 h (durante o sono, pouco antes do despertar), e a concentrao

C. RESPOSTA AO ESTRESSE
As secrees do ACTH e cortisol plasmticos tambm so estimuladas por diversos tipos de estresse. O estresse emocional (p. ex., medo e ansiedade) e as leses fsicas ou os distrbios siolgicos (como cirurgia ou hipoglicemia) liberam CRH pelo hipotlamo e, desse modo, estimulam a secreo do ACTH pela hipse, o que provoca um aumento transitrio da secreo do cortisol (Fig. 21.7). Se o estresse for prolongado, poder haver a supresso do ritmo diurno normal de secreo do ACTH e cortisol. A resposta do ACTH e do cortisol ao estresse est suprimida na sndrome de Cushing, mas ca exacerbada depois da adrenalectomia. As catecolaminas circulantes epinefrina e norepinefrina no aumentam a secreo do ACTH.

Estmulos diversos

Hipotlamo

D. FEEDBACK NEGATIVO
A secreo do ACTH inibida por feedback negativo exercido pelos nveis circulantes altos do cortisol livre. Essa inibio por feedback ocorre na hipse e no hipotlamo (Fig. 21.4). Os nveis crescentes do cortisol plasmtico inibem a secreo do ACTH pela hipse, tanto por meio da inibio da liberao do CRH pelo hipotlamo como por interferir na ao ativadora desse hormnio na hipse. A reduo do nvel plasmtico do ACTH provoca um declnio da secreo do cortisol pelas supra-renais. Por outro lado, a reduo do nvel plasmtico do cortisol estimula a secreo do ACTH. Na insucincia supra-renal crnica, h o aumento expressivo das taxas de sntese e secreo do ACTH. A secreo do ACTH tambm inibida pelo tratamento prolongado com corticides exgenos conforme a potncia da ao glicocorticide. Quando o tratamento prolongado com corticide interrompido, a glndula supra-renal ca atroada e no consegue responder aos estmulos normais, correndo o paciente risco de desenvolver insucincia supra-renal aguda. A hipse pode no conseguir secretar quantidades normais de ACTH por mais de um ms provavelmente em virtude da sntese reduzida desse hormnio. Em seguida, h um lento aumento do ACTH at nveis normais ou supranormais (Fig. 21.8). A concentrao supranormal do ACTH estimula a secreo dos glicocorticides pelas supra-renais, e a inibio por feedback reduz gradativamente o nvel desse hormnio ao normal. O risco de insucincia supra-renal aguda depois da interrupo repentina do tratamento com corticide pode ser evitado pela reduo lenta e progressiva da dose do frmaco durante um perodo longo (ou pela substituio por um esquema posolgico em dias alternados, antes de iniciar a reduo da dose).

CRH

Adenoipfise

ACTH

Crtex supra-renal

Cortisol

Fig. 21.4 Mecanismo do feedback da secreo do ACTH-glicocorticide. As setas indicam estimulao e as linhas tracejadas assinalam inibio. (Reproduzido, com autorizao, de Junqueira
LC e Carneiro J: Basic Histology, 10a ed., McGraw-Hill, 2003.)

DISTRBIOS DO CRTEX SUPRARENAL

200

507

180

160

ACTH plasmtico (pg/ml)

140 25 120 11-OHCS plasmtico (g/dl)

100

20

80

15

60 10 40 5 20 Almoo Lanche 0 Meio-dia 16 h 20 h Meia-noite 4h 8h Jantar Lanche Lanche Sono Caf da manh 0 Meio-dia

Fig. 21.5 Variaes dos nveis plasmticos do ACTH e dos glicocorticides (11-OHCS) ao longo do dia. Observe as elevaes mais acentuadas do ACTH e dos glicocorticides nas primeiras horas da manh, pouco antes do despertar. (Reproduzido, com autorizao, de Krieger DT et al.:
Characterization of the normal temporal pattern of plasma corticosteroid levels. J Clin Endocrinol Metab 1971;32:266.)
ACTH plasmtico (pg/ml)
0 5 50 500 5.000

Condio

Cortisol plasmtico (g/dl)

0 12 25 50 100

Normal, de manh Normal, ao entardecer Normal, dexametasona Normal, metirapona Normal, estresse Doena de Addison Hipopituitarismo Hiperplasia supra-renal congnita Sndrome de Cushing, hiperplasia Sndrome de Cushing, dexametasona Sndrome de Cushing, ps-adrenelectomia Sndrome de Cushing, sndrome do ACTH ectpico Sndrome de Cushing, tumor supra-renal
0 5 50 500 5.000 0 12 25 50 100

Fig. 21.6 Concentraes plasmticas do ACTH e do cortisol em vrias situaes clnicas. (Reproduzido, com autorizao, de Liddle G: The supra-renal cortex.
Em Textbook of Endocrinology, 5a ed., Williams RH [editor]. Saunders, 1974.)

E. EFEITOS DO ACTH NAS SUPRA-RENAIS

O ACTH circulante liga-se aos receptores de grande anidade existentes nas membranas das clulas do crtex supra-renal, ativa a adenililciclase, aumenta o nvel intracelular do monofosfato de adenosina cclico (cAMP) e estimula a sntese da enzima que converte o colesterol em

precursores dos hormnios esterides. Os aumentos da sntese e secreo dos glicocorticides comeam dentro de alguns minutos. A hipersecreo ou administrao exgena prolongada do ACTH provocam hiperplasia e hipertroa das zonas fasciculada e reticular. Por outro lado, a decincia crnica do ACTH causa atroa das supra-renais.

508

/
50

CAPTULO 21 produzidas medeiam a resposta aos glicocorticides, que podem ser inibitrias ou excitatrias, dependendo do tecido afetado. Os receptores dos glicocorticides no citossol esto presentes em quase todos os tecidos e so muito semelhantes. Contudo, as protenas produzidas so muito diferentes, tendo em vista a expresso de genes diferentes por cada clula dos tecidos-alvo.

Cortisol plasmtico (g/dl)

40 30 20 10
Pequenas cirurgias Cirurgias de grande porte

Efeitos
Os efeitos siolgicos dos glicocorticides nos tecidos-alvo esto resumidos no Quadro 21.2. Na maioria dos tecidos, os glicocorticides produzem um efeito catablico, estimulando a decomposio das protenas e gorduras para fornecer substratos ao metabolismo intermedirio. Contudo, os glicocorticides produzem um efeito sinttico no fgado, estimulando a captao e utilizao dos carboidratos (na sntese da glicose e glicognio), aminocidos (na sntese do RNA e das enzimas proticas) e cidos graxos (como fonte de energia). Durante o jejum, os glicocorticides ajudam a manter os nveis plasmticos da glicose por vrios mecanismos (Quadro 21.2). Nos tecidos perifricos, esses hormnios antagonizam os efeitos da insulina. Os glicocorticides inibem a captao da glicose nos msculos e no tecido adiposo. O crebro e corao so poupados desse antagonismo, e o fornecimento adicional de glicose ajuda esses rgos vitais a lidar com o estresse. Nos pacientes diabticos, o antagonismo da insulina pode dicultar o controle da glicemia, aumentar os nveis plasmticos dos lipdios e favorecer a produo dos corpos cetnicos. Contudo, nos indivduos sem diabetes, a elevao da glicemia estimula o

4 Horas

3 Dias

Fig. 21.7 Respostas do cortisol plasmtico a uma cirurgia de grande (linha ininterrupta) e a uma de pequeno porte (linha tracejada) em indivduos normais. Nos dois casos, esto expressos os valores mdios e os erros-padro referidos a 20 pacientes. (Reproduzido, com autorizao, de Plumpton FS, Besser GM e Cole P: Anesthesia 1969;24:3.)

Mecanismo de ao
Os efeitos siolgicos dos glicocorticides nos diversos tecidos so atribudos sua ligao aos receptores especcos presentes no citossol. Em seguida, os complexos formados por hormnio-receptor entram no ncleo, ligam-se ao DNA nuclear e estimulam a transcrio do DNA, a produo dos mRNA e a sntese das protenas. Desse modo, as enzimas e outras protenas Quadro 21.2 Efeitos dos glicocorticides
Tecido-alvo Msculo Catablico Efeito

Mecanismo Inibem a captao e o metabolismo da glicose Reduzem a sntese protica Aumentam a liberao dos aminocidos e lactato Estimulam a liplise Aumentam a liberao de AGL e glicerol Aumentam a gliconeognese Aumentam a sntese e o armazenamento do glicognio Aumentam a atividade da glicose-6-fosfatase Aumentam a glicemia Reduzem as contagens dos linfcitos, moncitos, eosinlos e baslos circulantes Inibem a produo de interleucina-2 pelos linfcitos T Interferem no processamento dos antgenos, produo de anticorpos e eliminao Reduzem a migrao dos neutrlos, moncitos e linfcitos para os focos da leso Estimulam a liberao dos neutrlos pela medula Interferem na migrao dos neutrlos para fora do compartimento vascular

Tecido adiposo Fgado

Lipoltico Sinttico

Sistema imune

Supressor

Antiinamatrios Outros

Aparelho cardiovascular Rins Outros

Aumento do dbito cardaco Aumento do tnus vascular perifrico Aumentam a taxa de ltrao glomerular Facilitam a regulao do equilbrio hidreletroltico Ao permissiva Resistncia ao estresse Antagonismo da insulina

Aumentam a glicemia

DISTRBIOS DO CRTEX SUPRARENAL

509

2. Mineralocorticides
Alto Concentrao plasmtica

Sntese, ligao protica e metabolismo

As principais funes dos mineralocorticides so regular a excreo do Na+ e manter o volume intravascular normal. Contudo, alm dos mineralocorticides, outros fatores afetam a excreo do Na+, como a taxa de ltrao glomerular, o peptdio natriurtico atrial, a presena de um diurtico osmtico e as alteraes da reabsoro tubular desse ction, no reguladas pelos mineralocorticides.

ACTH Normal

Baixo 0 2 4 6

Cortisol

A. SNTESE
8 10 12 Meses depois de interromper o tratamento com glicocorticide

Fig. 21.8 Padro das concentraes plasmticas do ACTH e cortisol dos pacientes que se recuperam do tratamento dirio prolongado com doses altas de glicocorticides. (Cortesia de R. Ney.)

A aldosterona o principal mineralocorticide secretado pelas supra-renais. A desoxicorticosterona tambm possui discreta atividade mineralocorticide assim como a corticosterona.

B. LIGAO S PROTENAS
A aldosterona liga-se s protenas plasmticas (albumina e globulina de ligao dos corticosterides) em menores quantidades do que os glicocorticides. Em condies normais, a quantidade de aldosterona secretada pequena (cerca de 0,15 mg/24 h). A concentrao plasmtica mdia normal da aldosterona (livre e ligada s protenas) de 0,006 g/dl (0,17 nmol/l). A frao livre do hormnio constitui 30 a 40% do total.

aumento compensatrio da secreo de insulina, que impede essas alteraes metablicas. Nveis baixos de glicocorticides so necessrios ocorrncia de outros processos metablicos (ao permissiva). Por exemplo, os glicocorticides devem estar presentes para que as catecolaminas produzam seus efeitos calorignicos, lipolticos, vasopressores e broncodilatadores, bem como para que o glucagon aumente a gliconeognese heptica. Os glicocorticides tambm so necessrios resistncia aos diferentes tipos de estresse. Na verdade, a secreo aumentada do ACTH hiposrio e a elevao subseqente dos glicocorticides circulantes depois das leses so essenciais sobrevivncia. Os pacientes hiposectomizados ou adrenalectomizados tratados apenas com doses de manuteno dos glicocorticides podem morrer, caso sejam expostos a essas condies de estresse. As razes disso no so claras, mas podem estar relacionadas com as interaes entre os glicocorticides e as catecolaminas na manuteno da reatividade vascular e mobilizao dos cidos graxos livres como fonte de energia para as situaes de emergncia.

C. METABOLISMO
A meia-vida da aldosterona curta (cerca de 20 a 30 min), o hormnio catabolizado principalmente no fgado, e seus metablitos so excretados na urina. Menos de 1% da aldosterona secretada excretado na urina em sua forma livre.

Regulao
A secreo da aldosterona regulada principalmente pelo sistema renina-angiotensina, mas tambm pelo ACTH hiposrio e pelos eletrlitos plasmticos Na+ e K+.

AUTO-AVALIAO
1. Quais so as camadas histolgicas do crtex supra-renal e que esterides elas secretam? 2. Quais so as trs aes propostas para as protenas de ligao dos esterides? 3. Em quais situaes a globulina de ligao dos corticides ca aumentada e em quais ca reduzida? 4. Em quais situaes o metabolismo do cortisol ca aumentado e em quais ca reduzido? 5. Descreva o ritmo diurno de secreo do ACTH e cite as situaes nas quais se mostra alterado. 6. Quais respostas ao estresse estimulam a secreo do ACTH? 7. Descreva o controle do eixo hipotalmico-hiposriosupra-renal por feedback negativo. 8. Descreva os principais efeitos siolgicos dos glicocorticides.

A. REGULAO PELO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

O sistema renina-angiotensina regula a secreo da aldosterona por feedback (Fig. 21.9). A renina uma enzima proteoltica formada a partir de uma protena maior conhecida como pr-renina. Nos seres humanos, a pr-renina contm 406 aminocidos, enquanto a renina tem 292 resduos e peso molecular de 37.325. A renina excretada pelas clulas justaglomerulares dos rins em resposta s redues da presso de perfuso renal e aumentos reexos da atividade neural dos rins. Quando chega circulao, atua no angiotensinognio (uma 2-globulina secretada no fgado) para formar angiotensina I, um decapeptdio. No pulmo e em outros tecidos, a angiotensina I convertida em angiotensina II (um octapeptdio) pela enzima conversora da angiotensina (ECA). A angiotensina II liga-se aos receptores da membrana das clulas da zona glomerulosa e estimula a sntese e secreo da aldosterona. Esse ltimo hormnio promove a reteno de Na+ e gua, bem como causa a expanso do volume plasmtico que suprime a secreo da renina. Na posio de decbito, h um ritmo diurno de secreo de aldosterona e renina, e os nveis mais altos ocorrem nas primeiras horas da manh, antes do despertar.

510

CAPTULO 21

Aparelho justaglomerular

Elevao da presso arterial mdia renal, reduo da atividade dos nervos renais

Angiotensinognio

Renina

Angiotensina I Enzima conversora da angiotensina (ECA)

Ampliao do volume do lquido extracelular

Angiotensina II Aldosterona Crtex supra-renal Reduo da excreo de Na+ (e gua)

Fig. 21.9 Mecanismo de feedback do controle da secreo da aldosterona. A seta tracejada indica inibio. (Redesenhado e reproduzido, com autorizao, de Ganong WF:
Review of Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.)

Entre os estmulos siolgicos necessrios a que o sistema renina-angiotensina aumente a secreo de aldosterona, esto os fatores que reduzem a perfuso renal, como a contrao do volume do lquido extracelular, restrio diettica de Na+ e redues da presso vascular intra-arterial (p. ex., secundrias hemorragia ou postura ereta). Outros estados patolgicos menos comuns que diminuem a perfuso renal so as estenoses das artrias renais, distrbios que provocam perda salina, insucincia cardaca congestiva e estados de hipoproteinemia (cirrose heptica ou sndrome nefrtica). Esses distrbios aumentam a secreo de renina e causam hiperaldosteronismo secundrio.

B. REGULAO PELO ACTH

O ACTH tambm estimula a secreo dos mineralocorticides. Mais ACTH necessrio para estimular a secreo dos mineralocorticides do que dos glicocorticides, mas a quantidade necessria ainda ca dentro da variao normal do ACTH secretado. Entretanto, o efeito desse hormnio na secreo da aldosterona transitrio. Mesmo se a secreo do ACTH permanecesse elevada, a produo de aldosterona cairia ao normal dentro de 48 h, talvez porque a secreo de renina diminui em resposta hipervolemia.

C. REGULAO PELOS ELETRLITOS PLASMTICOS

O aumento da concentrao plasmtica do K+ ou a reduo do Na+ plasmtico estimula a secreo de aldosterona. Embora alteraes discretas do K+ plasmtico ( 1 mEq/l) produzam algum efeito, so necessrias alteraes expressivas do Na+ plasmtico (redues de cerca de 20 mEq/l) para estimular a secreo de aldosterona. A depleo do Na+ aumenta a anidade e o nmero de receptores da angiotensina II nas clulas do crtex supra-renal.

presente no citossol. Em seguida, o complexo esteride-receptor entra no ncleo da clula-alvo e aumenta a transcrio do DNA, induo do mRNA e estimulao da sntese protica pelos ribossomos. As protenas estimuladas pela aldosterona produzem dois efeitos: uma ao rpida de aumento da atividade dos canais de sdio epiteliais (CNaE) causado pela insero crescente destes canais dentro da membrana celular a partir do local de armazenamento no citossol; e um efeito mais lento de estimulao da sntese dos CNaE. Um dos genes ativados pela aldosterona o da cinase regulada pelos glicocorticides sricos (sgk), uma proteinocinase de serina-treonina. O produto do gene sgk aumenta a atividade dos CNaE (Fig. 21.10). A aldosterona tambm aumenta os mRNA para as trs subunidades que constituem os CNaE. Alm dos seus efeitos no sgk e nos CNaE, a aldosterona ativa e inibe os genes de outras protenas. O mecanismo exato pelo qual essas protenas aumentam a reabsoro do Na+ ainda no foi esclarecido. O fato de que o principal efeito da aldosterona no transporte de Na+ demora 10 a 30 min para comear e ainda mais para atingir seu nvel mximo indica que ele dependa da sntese de novas protenas por mecanismo genmico. Contudo, a aldosterona tambm se liga diretamente aos receptores especcos da membrana, que mostram grande anidade por este hormnio; por uma ao no-genmica rpida, a aldosterona aumenta a atividade dos permutadores de Na+-K+ da membrana e eleva o Na+ intracelular.

Efeitos
Entre os rgos-alvo dos mineralocorticides, esto os rins, o intestino grosso, o duodeno bem como as glndulas salivares e sudorparas. Nos tbulos renais distais e ductos coletores, a aldosterona para estimular a permuta de Na+ pelo K+ e H+, causar reteno de Na+ e diurese de K+, bem como aumentar a acidez da urina. Em outros tecidos, esse hormnio aumenta a reabsoro do Na+ presente nas secrees do intestino grosso, na saliva e no suor. Os mineralocorticides tambm podem aumentar o K+ e reduzir as concentraes do Na+ nos msculos e nas clulas cerebrais. Nas clulas no-epiteliais, como as mononucleares do sangue perifrico, a aldosterona pode estimular a sada do Mg2+ em troca pelo Na+. A ao da aldosterona nas

Mecanismo de ao
O mecanismo de ao da aldosterona complexo e ainda no foi totalmente esclarecido. Assim como outros hormnios esterides, a aldosterona atua por meio da ligao a um receptor de mineralocorticide

DISTRBIOS DO CRTEX SUPRARENAL

Lquido intersticial Aldosterona Ncleo Luz do tbulo

511

sgk e outras protenas Mais CNaE ativos Na+ Na+ K+ GMPc Juno ntima Amilorida

Ouabana

PNA

Fig. 21.10 Mecanismo de ao da aldosterona em uma clula epitelial do ducto coletor dos tbulos renais. Nos rins, a aldosterona atua predominantemente na clula principal dos ductos coletores. Sob a inuncia da aldosterona, quantidades maiores de Na+ so trocadas pelo K+ e H+ nos tbulos renais, acarretando a diurese de K+ e o aumento da acidez urinria. O Na+ entra pelos canais de sdio epiteliais (CNaE) da membrana apical e bombeado para o lquido intersticial pelas Na+-K+-ATPases na membrana basolateral. A aldosterona estimula o genoma a produzir sgk e outras protenas, e a quantidade de CNaE aumenta. (Modicado e reproduzido, com autorizao, de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.)

A secreo excessiva dos mineralocorticides causa a reteno de Na+ (geralmente sem edema) e depleo de K+, que provocam hipertenso, fraqueza muscular, poliria, hipopotassemia, alcalose metablica e, em alguns casos, hipocalcemia e tetania. A secreo excessiva dos andrognios causa masculinizao (sndrome adrenogenital) e pseudopuberdade precoce ou pseudo-hermafroditismo feminino. A secreo insuciente dos glicocorticides resultante da destruio das glndulas supra-renais por mecanismos autoimunes ou outros fatores (doena de Addison) causa sinais e sintomas, como fraqueza, fadiga, mal-estar, anorexia, nuseas e vmitos, emagrecimento, hipotenso, hipoglicemia e intolerncia acentuada ao estresse siolgico (p. ex., infeco). A elevao do ACTH plasmtico pode causar hiperpigmentao. A decincia concomitante de mineralocorticides causa perda renal de Na+ e reteno de K+, podendo gerar manifestaes clnicas, como desidratao grave, hipotenso, reduo das dimenses cardacas, hiponatremia, hiperpotassemia e acidose metablica. A secreo insuciente dos mineralocorticides tambm ocorre nos pacientes com doenas renais e nveis circulantes baixos de renina (hipoaldosteronismo hiporreninmico).

SNDROME DE CUSHING
A sndrome de Cushing a condio clnica resultante da exposio crnica aos nveis circulantes excessivos de glicocorticides (Fig. 21.11), sendo tambm conhecida como hiperadrenocorticalismo e hipercortisolismo. A causa mais comum dessa sndrome a secreo excessiva de ACTH pela adenoipse (doena de Cushing). Esse distrbio foi descrito originalmente por Harvey Cushing. A seguir, esto descritos outros distrbios que causam tal sndrome.

clulas epiteliais do plexo coride altera a composio do lquido cefalorraquidiano de forma a contribuir para a regulao da presso arterial. No corao, estudos demonstraram que a aldosterona estimula a remodelao cardaca bem como as broses intersticial e perivascular do miocrdio.

Etiologia

AUTO-AVALIAO
9. Como a secreo de aldosterona regulada? 10. De que forma o efeito do ACTH na secreo de aldosterona difere do efeito na secreo dos glicocorticides? 11. Quais so os efeitos globais da aldosterona?

A sndrome de Cushing pode ser espontnea ou secundria administrao prolongada de glicocorticides (sndrome de Cushing iatrognica). A incidncia global da sndrome de Cushing espontnea de cerca de trs a quatro casos por milho de habitantes. Essa sndrome nove vezes mais comum nas mulheres do que nos homens. O Quadro 12.3 relaciona as principais causas da sndrome de Cushing, e as causas incomuns so descritas a seguir.

A. HIPERSECREO DO CRH PELO HIPOTLAMO

Em casos raros, pacientes com a sndrome de Cushing tm hiperplasia difusa das clulas corticotrcas da hipse como causa responsvel pela hipersecreo do ACTH. A hiperplasia provavelmente devida secreo excessiva do CRH pelo hipotlamo ou aos tumores que secretam este ltimo hormnio. A hipersecreo crnica do CRH no causa adenomas hiposrios.

FISIOPATOLOGIA DE ALGUNS DISTRBIOS DO CRTEX SUPRARENAL

A secreo excessiva ou insuciente de cada um dos hormnios supra-renais gera sndromes caractersticas. A secreo excessiva dos glicocorticides (sndrome de Cushing) responsvel pela constituio pletrica com face de lua, obesidade do tronco, estrias abdominais purpreas, hipertenso, osteoporose, distrbios mentais, depleo protica e intolerncia glicose ou diabetes melito bem-desenvolvido.

B. DOENA DE CUSHING HIPOFISRIA

A doena de Cushing a causa mais comum do hipercortisolismo no-iatrognico, sendo quatro a seis vezes mais prevalente nas mulheres do que nos homens. Os pacientes com doena de Cushing tm adenomas hiposrios que causam secreo excessiva de ACTH (Fig. 21.12). Esses adenomas esto localizados na adenoipse, geralmente medem menos de 10 mm

512

CAPTULO 21

Efeitos psiquitricos (encefalopatia do corticide, depresso) (50 a 80%)

Redistribuio da gordura corporal Obesidade central (80%) Fcies de lua (80%) Pescoo grosso (80%)

Retardo do crescimento (na criana) (85%) Aumento da gordura no tronco ou abdome (80%)

Extremidades finas (80%)

Atrofia dos tecidos conjuntivos da pele e derme (estrias) (70%) Excesso de andrognio (na mulher) Virilismo (no carcinoma supra-renal) (20%) Acne (50%) Irregularidade menstrual (70%) Infertilidade (70%) Acentuao dos efeitos mineralocorticides Hipertenso (80%) Alcalose hipopotassmica (no ACTH ectpico) (85%) Diabetes melito (80%) O cortisol antagonista da insulina Adelgaamento dos ossos (osteoporose) (50%) Hipotrofia muscular e fraqueza (miopatia do corticide) (70%) Equimoses provocadas facilmente (50%), cicatrizao demorada (40%)

Fig. 21.11 Manifestaes clnicas tpicas da sndrome de Cushing.

de dimetro (microadenomas) e so formados por clulas corticotrcas basoflicas que contm ACTH nos grnulos secretores. Os macroadenomas so menos comuns, e os carcinomas extremamente raros. Os adenomas hiposrios so comuns e esto presentes em 10 a 25% dos indivduos selecionados aleatoriamente para necropsia bem como em cerca de 10% dos indivduos assintomticos que realizam ressonncia magntica (RM). A utilizao das tcnicas de biologia molecular para determinar a origem clonal dos tumores corticotrcos demonstrou que os adenomas hiposrios secretores de ACTH so monoclonais, ou seja, originam-se de uma nica clula precursora. Provavelmente, o desenvolvimento do tumor depende de mutaes somticas. Na doena de Cushing, a hipersecreo crnica do ACTH causa hiperplasia bilateral do crtex supra-renal. Os pesos somados das supra-renais (normal: 8 a 10 g) variam entre 12 e 24 g. Na maioria dos casos, a hiperplasia supra-renal micronodular, mas em alguns pacientes h hiperplasia macronodular, principalmente em presena da doena de Cushing de longa durao.

carcinomas das clulas pequenas dos pulmes e os tumores carcinides brnquicos. A hipersecreo ectpica do ACTH mais comum nos homens, em grande parte devido ocorrncia mais freqente desses tumores pulmonares nos homens. O Quadro 21.3 relaciona outros tumores associados. Os tumores que secretam CRH tambm foram descritos (ver sees seguintes). A hipersecreo crnica do ACTH causa hiperplasia bilateral grave do crtex supra-renal com pesos somados na faixa de 24 a 50 g ou mais. O ACTH secretado pelo tumor nohiposrio causa hiperfuno supra-renal, e os altos nveis do cortisol circulante suprimem a secreo hipotalmica do CRH e a secreo hiposria do ACTH. As clulas corticotrcas hiposrias tm quantidades reduzidas de ACTH.

D. SNDROME DO CRH ECTPICO

A sndrome do CRH ectpico uma causa rara da sndrome de Cushing (ver Fig. 21.12), e a maioria dos casos est associada aos tumores carcinides brnquicos.

E. TUMORES FUNCIONANTES DO CRTEX SUPRA-RENAL C. SNDROME DO ACTH ECTPICO

Na sndrome do ACTH ectpico, um tumor no-hiposrio sintetiza e secreta nveis excessivos do ACTH biologicamente ativo ou de um peptdio semelhante ao ACTH (Fig. 21.12). As neoplasias mais comumente responsveis so os Os adenomas e carcinomas do crtex supra-renal podem causar a sndrome de Cushing em virtude da produo autnoma do cortisol (Fig. 21.12). Em geral, os adenomas medem 1 a 6 cm de dimetro, pesam 10 a 70 g, so encapsulados e consistem principalmente em clulas da zona fasciculada. Esses

DISTRBIOS DO CRTEX SUPRARENAL

Quadro 21.3 Principais causas da sndrome de Cushing

513

NO-IATROGNICA Dependente de ACTH 1. Doena de Cushing (adenoma hiposrio secretor de ACTH): Epidemiologia: 68% dos casos da sndrome de Cushing no-iatrognica. Mais comum nas mulheres (relao M:H de cerca de 8:1). Idade por ocasio do diagnstico: geralmente, 20 a 40 anos. Manifestaes clnicas: a hiperpigmentao e alcalose hipopotassmica so raras; as manifestaes andrognicas limitam-se acne e ao hirsutismo. As secrees de cortisol e dos andrognios supra-renais mostram-se apenas moderadamente elevadas. Evoluo: progresso lenta ao longo de vrios anos. 2. Sndrome do ACTH ectpico: Epidemiologia: 15% dos casos da sndrome de Cushing espontnea. Mais comum nos homens (relao H:M de cerca de 3:1). A idade por ocasio do diagnstico geralmente de 40 a 60 anos. Ocorre mais comumente nos homens com carcinoma das clulas pequenas do pulmo e tumores carcinides brnquicos. Em casos raros, outros tumores secretam ACTH, como os tumores carcinides do timo, intestino, pncreas ou ovrio; tumores das clulas das ilhotas pancreticas; cncer de ovrio; carcinoma tireoidiano medular; feocromocitoma; carcinoma das clulas pequenas da vagina ou crvice uterina. Manifestaes clnicas: geralmente, limitadas fraqueza, hipertenso e intolerncia glicose, resultantes do incio rpido do hipercortisolismo. O emagrecimento e anemia so efeitos comuns das neoplasias malignas. Em geral, o tumor primrio evidente. A hiperpigmentao, hipopotassemia e alcalose podem ser causadas pelos efeitos mineralocorticides do cortisol e dos outros esterides secretados. Evoluo: em presena de um carcinoma, o hipercortisolismo tem incio rpido, a hipersecreo dos esterides geralmente grave, e os nveis de glicocorticides, andrognios e desoxicorticosterona cam igualmente elevados. Em presena de um tumor benigno, a progresso da doena mais lenta. Independente de ACTH: 3. Tumor adrenocortical funcionante: Epidemiologia: 17% dos casos da sndrome de Cushing. Adenoma supra-renal em 9% e carcinoma supra-renal em 8%. Mais comum nas mulheres. O carcinoma supra-renal ocorre numa taxa aproximada de dois casos por milho de habitantes ao ano. A idade por ocasio do diagnstico geralmente de 35 a 40 anos. Manifestaes clnicas e evoluo: adenoma: incio gradativo. Em geral, secreta apenas cortisol. O hipercortisolismo brando a moderado e no h efeitos andrognicos. Carcinoma: incio e progresso rpidos. Elevaes acentuadas dos glicocorticides, andrognios e mineralocorticides. Hipopotassemia, dor abdominal, massas abdominais e metstases hepticas bem como pulmonares. IATROGNICA 4. Administrao de glicocorticides exgenos: glicocorticides administrados em doses altas para o tratamento de distrbios no-endcrinos.

tumores so relativamente inecazes para sintetizar o cortisol. Os carcinomas supra-renais geralmente so volumosos, pesam 100 g a vrios quilogramas e, em geral, causam massas abdominais palpveis por ocasio em que a sndrome de Cushing evidenciada clinicamente. Ao exame macroscpico, esses tumores so profusamente vascularizados com reas de necrose, hemorragia, degenerao cstica e calcicao. Os carcinomas so leses extremamente malignas, tendendo a invadir a cpsula supra-renal e os vasos sanguneos, bem como a lanar metstases para os rins, retroperitnio, fgado e pulmes.

duas glndulas cam acentuadamente aumentadas com ndulos abaulados evidenciados ao corte macroscpico. Ao exame microscpico, os ndulos demonstram um padro histolgico variegado, caracterizado por estruturas trabeculares, adenides e semelhantes zona glomerulosa. Em alguns casos, a hiperplasia pode ser unilateral. Alguns pacientes com hiperplasia macronodular no desenvolvem as manifestaes cushingides tpicas. Na maioria desses casos, a hiperplasia macronodular detectada incidentalmente pela ultra-sonograa (US) ou tomograa computadorizada (TC) do abdome.

F. HIPERPLASIA MICRONODULAR DA SUPRA-RENAL

A hiperplasia micronodular da supra-renal ACTH-independente uma causa rara da sndrome de Cushing. Ao exame patolgico, esse distrbio caracteriza-se por vrios adenomas pequenos, pigmentados e geralmente bilaterais que secretam cortisol. Cerca da metade dos casos ocorre esporadicamente nas crianas e nos adultos jovens. Os casos restantes so causados por um distrbio autossmico dominante associado a nevos azuis; lentigos pigmentados (sardas) na pele e nas mucosas da cabea e da face; mixomas cutneos, mamrios e atriais; adenomas dos somatotrofos hiposrios; e tumores dos nervos perifricos, dos testculos e das outras glndulas endcrinas (complexo de Carney).

Fisiopatologia
As diversas causas da sndrome de Cushing podem ser classicadas em dois grupos: dependentes de ACTH e independentes de ACTH. Entre as causas dependentes de ACTH da sndrome de Cushing, esto a doena de Cushing (80% dos casos), hipersecreo ectpica do ACTH (20%) e secreo ectpica de CRH (rara), caracterizadas pela hipersecreo crnica de ACTH e secreo aumentada de cortisol. Entre as causas da sndrome de Cushing ACTH-independentes, encontram-se os adenomas adrenocorticais secretores de glicocorticides e as hiperplasias micronodular e macronodular das supra-renais, que se caracterizam pela secreo autnoma de cortisol e supresso do ACTH hiposrio (Figs. 21.12 e 21.13).

G. HIPERPLASIA MACRONODULAR DAS SUPRA-RENAIS

Outra causa rara da sndrome de Cushing a hiperplasia macronodular bilateral das supra-renais. Nesse distrbio, as

A. DOENA DE CUSHING
Na doena de Cushing, h produo excessiva e persistente de ACTH por um adenoma hiposrio. A hipersecreo do

514

CAPTULO 21

Eminncia mediana + CRH AH + + + + Adenoma hipofisrio

Crtex + ACTH suprarenal Periferia

Cortisol Periferia Normal Doena de Addison Sndrome de Cushing

+ +

Carcinoma de pulmo

+ + + Tumor

+ + Corticides exgenos

ACTH ectpico

CRH ectpico

Adenoma ou carcinoma supra-renal

Sndrome de Cushing iatrognica

Fig. 21.12 Relaes entre o hipotlamo, a hipse e as supra-renais. As setas ininterruptas indicam estimulao e as setas tracejadas assinalam inibio. Normal: o hormnio de liberao da corticotrona (CRH) produzido na eminncia mediana do hipotlamo estimula a secreo do hormnio adrenocorticotrco (ACTH) pela adenoipse (AH). O ACTH estimula a sntese e secreo do cortisol, o principal glicocorticide do crtex supra-renal (CSR). O crescente nvel do cortisol inibe a ao estimuladora do CRH na liberao do ACTH (ou o cortisol pode inibir a secreo do CRH), concluindo o feedback negativo. Doena de Addison: na doena destrutiva primria do crtex supra-renal, o nvel do cortisol plasmtico mostra-se muito baixo, e o efeito do CRH na adenoipse ca sem inibio, aumentando expressivamente a secreo de ACTH. Os nveis altos desse ltimo hormnio causam as alteraes caractersticas da pigmentao cutnea. Sndrome de Cushing: a leso primria pode se localizar na hipse ou no hipotlamo. Em ambos os casos, a produo de ACTH e cortisol excessiva. O primeiro hormnio causa hiperplasia supra-renal bilateral, e o ltimo desencadeia as manifestaes clnicas do hipercortisolismo. As clulas da adenoipse so relativamente resistentes aos altos nveis do cortisol circulante. ACTH ectpico: em tal sndrome, o ACTH, ou um peptdio semelhante ao ACTH, produzido por um tumor como o carcinoma pulmonar. As supra-renais so estimuladas, o nvel do cortisol circulante aumenta, e a secreo hiposria do ACTH inibida. CRH ectpico: nessa sndrome rara, o CRH produzido por um tumor, como o carcinide brnquico. A hipse estimulada, e h produo excessiva de ACTH. As suprarenais so estimuladas, e o cortisol circulante aumenta. O hipercortisolismo diminui a produo de CRH pelo hipotlamo; contudo, o feedback negativo na produo hiposria do ACTH superado pelo CRH ectpico. Adenoma ou carcinoma da supra-renal: o adenoma ou o carcinoma do crtex supra-renal podem secretar cortisol independentemente. Quando a taxa de produo ultrapassa os nveis siolgicos, o paciente desenvolve a sndrome de Cushing; o efeito do CRH na hipse anterior inibido pelos altos nveis do cortisol circulante, resultando na reduo da secreo de ACTH e atroa dos tecidos supra-renais normais. Sndrome de Cushing iatrognica: a administrao de corticides exgenos em doses acima dos nveis siolgicos do cortisol causa diretamente as manifestaes perifricas do hipercortisolismo e inibe o efeito do CRH na adenoipse, resultando na diminuio da secreo de ACTH, reduo da produo de cortisol e atroa dos tecidos supra-renais normais. (Modicado e reproduzido, com autorizao, de Burns TW e Carlson HE:
Endocrinology. Em Pathologic Physiology: Mechanisms of Disease. Sodeman WA e Sodeman TM [editores]. Saunders, 1985.)

hormnio desordenada, transitria e aleatria; o ritmo diurno normal das secrees do ACTH e cortisol geralmente est ausente. Os nveis plasmticos de ACTH e cortisol variam e, em alguns casos, podem situar-se na faixa normal (Fig. 21.13). Contudo, a dosagem do cortisol livre da urina de 24 h conrma o hipercortisolismo. O nvel excessivo de cortisol no suprime a secreo do ACTH pelo adenoma hiposrio. A maioria dos pacientes (90%) com doena de Cushing tem respostas exageradas do ACTH e cortisol plasmticos estimulao pelo CRH, bem como supresso parcial das secrees dos

dois primeiros hormnios pelos glicocorticides exgenos (p. ex., dexametasona). Embora tais anormalidades indiquem que as clulas do adenoma hiposrio geralmente sejam sensveis ao CRH e relativamente resistentes aos glicocorticides, isso tambm pode simplesmente ser causado pelo nmero aumentado de clulas secretoras de ACTH. Cerca de 10% dos pacientes com microadenomas hiposrios no apresentam aumentos expressivos do ACTH plasmtico em resposta ao CRH. Provavelmente, as clulas clonais desses pacientes tm uma anormalidade do receptor ou das etapas ps-receptor.

DISTRBIOS DO CRTEX SUPRARENAL

Sndrome de Cushing 4.000 a 12.000 2.000 a 4.000 1.000 a 2.000 900 700 500 300 250 200 150 100 50 Tumor supra-renal Sndrome do ACTH ectpico

515

C. SNDROME DO CRH ECTPICO

Clinicamente, a sndrome do CRH ectpico indistinguvel da sndrome do ACTH ectpico. Entretanto, bioquimicamente as concentraes plasmticas do CRH esto elevadas (e no podem ser suprimidas), e a secreo de ACTH estimulada por esse hormnio pode ser suprimida pelas altas doses de dexametasona (ao contrrio do que se observa na sndrome do ACTH ectpico). Em alguns casos, tumores no-hiposrios produzem CRH e ACTH ectpicos.

ACTH imunorreativo plasmtico (pg/ml)

D. TUMORES SUPRA-RENAIS
Os adenomas e carcinomas supra-renais primrios no esto sob o controle do eixo hipotalmico-hiposrio e, desse modo, secretam autonomamente quantidades excessivas de cortisol. O hipercortisolismo suprime a produo de ACTH hiposrio e provoca a atroa do crtex supra-renal preservado (Fig. 21.12). A secreo dos esterides aleatria e transitria, e, em geral, no pode ser suprimida pela dexametasona. Com os carcinomas supra-renais, a produo exagerada dos precursores andrognicos comum e causa hirsutismo ou virilizao das mulheres adultas ou das crianas de ambos os sexos. Por outro lado, com os adenomas supra-renais, a produo dos precursores andrognicos relativamente limitada. Por essa razo, as manifestaes clnicas predominantes so atribudas ao excesso de cortisol. Ainda no est claro por que os adenomas supra-renais se desenvolvem, mas alguns estudos detectaram mutaes ativadoras dos receptores dos fatores corticotrcos. Embora as mutaes estruturais do gene do receptor do ACTH no tenham sido detectadas, estudos mostraram que alguns tumores tinham expresso anormal dos receptores para vrios hormnios (p. ex., receptores do peptdio inibitrio GI, do hormnio luteinizante [LH]/gonadotrona corinica humana [hCG] e da somatostatina), neuropeptdios (receptores da vasopressina, da serotonina [5-HT] e dos betaadrenrgicos), citocinas (receptores da interleucina-1 [IL-1]) e, possivelmente, leptina. Por exemplo, existem casos descritos de pacientes com a sndrome de Cushing ACTH-independente induzida pelos alimentos. Nesses casos, a secreo de cortisol por um adenoma suprarenal unilateral ou pela hiperplasia macronodular bilateral das supra-renais estimulada pelo hormnio intestinal conhecido como peptdio inibitrio GI (GIP). A expresso anormal dos receptores do GIP pelas clulas do tumor supra-renal permite que elas respondam ingesto alimentar aumentando o cAMP e, em seguida, a produo de cortisol.

0 70 18 81

Fig. 21.13 Concentraes plasmticas basais do ACTH nos pacientes com diversos tipos de sndrome de Cushing no-iatrognicos. A zona colorida representa a variao normal. (Reproduzido,
com autorizao, de Scott AP et al.: Pituitary adrenocorticotropin and the melanocyte stimulating hormones. Em Peptide Hormones. Parsons JA [editor]. University Park Press, 1979.)

Apesar da hipersecreo de ACTH, a hipse e as suprarenais no respondem normalmente ao estresse. Os estmulos, como hipoglicemia ou cirurgia, no aumentam as secrees de ACTH e cortisol, provavelmente porque o hipercortisolismo crnico suprimiu a secreo de CRH pelo hipotlamo. Alm disso, o hipercortisolismo inibe outras funes normais da hipse e do hipotlamo, alterando as secrees da tireotrona, do hormnio do crescimento e das gonadotronas. A resseco cirrgica do adenoma hiposrio secretor de ACTH reverte essas anormalidades.

E. HIPERPLASIA MICRONODULAR BILATERAL

Os nveis de ACTH mostram-se baixos, e o cortisol no suprimido pelas altas doses de dexametasona.

B. SNDROME DO ACTH ECTPICO

Na sndrome do ACTH ectpico, a hipersecreo do ACTH e cortisol aleatria e transitria, sendo, sob o ponto de vista quantitativo, maior do que a detectada nos pacientes com a doena de Cushing (Fig. 21.13). Na verdade, os nveis plasmticos e a excreo urinria do cortisol, dos andrognios supra-renais e dos outros esterides geralmente se encontram muito elevados. A secreo ectpica de ACTH pelos tumores geralmente no pode ser suprimida pelos glicocorticides exgenos, como a dexametasona (Fig. 21.14).

F. HIPERPLASIA MACRONODULAR BILATERAL

Tambm nesse caso, h hipercortisolismo, ACTH plasmtico baixo, supresso do ritmo diurno do ACTH e impossibilidade de suprimir o cortisol com as altas doses de dexametasona. Os pacientes com hiperplasia macronodular ACTH-independente bilateral das supra-renais tambm apresentam os receptores supra-renais anormais mencionados antes, como os receptores do polipeptdio inibitrio gstrico, da vasopressina, dos agonistas betaadrenrgicos, do LH/hCG ou da serotonina (5-HT).

516

CAPTULO 21
Suspeita de sndrome de Cushing

Cortisol livre na urina de 24 h; teste de supresso com doses baixas de dexametasona

Anormais

Normais

ACTH plasmtico; teste de supresso com doses altas de dexametasona

Excluem a sndrome de Cushing

ACTH indetectvel; nenhuma supresso

ACTH aumentado; nenhuma supresso

ACTH normal ou aumentado; supresso com dexametasona < 50% do nvel basal

Tumor supra-renal

Sndrome do ACTH ectpico

Sndrome de Cushing

Fig. 21.14 Investigao diagnstica da sndrome de Cushing e procedimentos realizados para descobrir a causa. Os retngulos circundam os diagnsticos clnicos e os crculos ovais envolvem os exames diagnsticos. (Redesenhado e reproduzido, com autorizao, de Baxter JD, Tyrrell JB: The adrenal cortex.
Em Endocrinology and Metabolism, 2a ed. Felig P, Baxter JD [editores]. McGraw-Hill, 1987.)

G. SNDROME DE CUSHING SUBCLNICA

Com a utilizao rotineira da US e TC, as massas suprarenais so diagnosticadas crescente com freqncia em pacientes assintomticos. Conhecidos como incidentalomas (ver discusso adiante), uma porcentagem expressiva desses tumores secreta hormnios (5 a 20% produzem glicocorticides). Tal produo autnoma de glicocorticides sem sinais e sintomas especcos da sndrome de Cushing conhecida como sndrome de Cushing subclnica. Com prevalncia estimada em 79 casos por 100.00 habitantes, a sndrome de Cushing subclnica muito mais comum do que a apresentao clssica. Conforme a quantidade de glicocorticides secretada pelo tumor, o espectro clnico varia da atenuao discreta do ritmo diurno do cortisol at a atroa completa da glndula supra-renal contralateral com evoluo nal para insucincia supra-renal depois da adrenalectomia unilateral.

Manifestaes clnicas
As manifestaes clnicas da sndrome de Cushing (Fig. 21.11) so conseqncias previsveis dos efeitos siolgicos do cortisol. O excesso de glicocorticides causa intolerncia glicose por vrios mecanismos. Primeiramente, o cortisol em excesso estimula a sntese da glicose no fgado a partir dos aminocidos liberados pelo catabolismo protico. O aumento da gliconeognese heptica ocorre por meio da estimulao das enzimas glicose-6-fosfatase e carboxicinase do fosfoenolpiruvato. Em segundo lugar, h um aumento da sntese heptica do glicognio e corpos cetnicos. Em terceiro lugar, o cortisol

antagoniza a ao da insulina na utilizao perifrica da glicose, talvez em virtude da inibio da fosforilao da glicose. A intolerncia glicose e a hiperglicemia so evidenciadas por sede e poliria. Cerca de 10 a 15% dos pacientes com a sndrome de Cushing desenvolvem manifestaes clnicas do diabetes melito. O diabetes caracteriza-se por resistncia insulina, cetose e hiperlipidemia, mas a acidose e as complicaes microvasculares so raras. Com o excesso crnico de cortisol, h decomposio dos msculos em conseqncia do catabolismo protico excessivo, da reduo da sntese das protenas musculares e da induo da resistncia insulina nos msculos por uma anormalidade ps-receptor de insulina. Cerca de 60% dos pacientes tm fraqueza da musculatura proximal. Em geral, isso se evidencia por diculdade de subir escadas ou se levantar de uma cadeira ou do leito sem a utilizao dos braos. Alguns pacientes tambm referem fraqueza ao pentear ou secar os cabelos. Obesidade e redistribuio da gordura corporal provavelmente so as manifestaes mais evidentes da sndrome de Cushing. Em geral, o primeiro sinal da doena o aumento do peso. A obesidade central com a preservao relativa dos membros. A redistribuio do tecido adiposo afeta principalmente a face, o pescoo, o tronco e o abdome. O espessamento da gordura facial arredonda os contornos da face e resulta na fcies de lua. O aumento dos tecidos adiposos da regio dorsal do pescoo (corcova de bfalo) pode ocorrer com a acumulao de peso de qualquer etiologia; a hipertroa dos tecidos gordurosos com preenchimento e abaulamento acima das fossas supraclaviculares mais especca da sndrome de Cushing. A deposio da gordura no abdome causa obesidade centrpeta com aumento da relao entre as circunferncias da cintura e do

DISTRBIOS DO CRTEX SUPRARENAL quadril (> 1,0 nos homens e > 0,8 nas mulheres) em 50% dos pacientes com essa sndrome. Tal deposio de gordura ocorre nos tecidos subcutneos e intra-abdominais, mais abundantemente ao redor das vsceras, talvez porque a gordura intra-abdominal aparentemente tem maior quantidade de receptores para os glicocorticides do que os outros tecidos adiposos. A razo da distribuio anormal da gordura desconhecida. Contudo, os nveis plasmticos da leptina apresentam-se signicativamente aumentados nos pacientes com a sndrome de Cushing em comparao com os indivduos saudveis noobesos e com outras pessoas com porcentagens semelhantes de gordura corporal, mas sem distrbios endcrinos ou metablicos. A leptina o produto do gene da obesidade (ob) e atua como o fator de saciedade derivado dos adipcitos, o qual ajuda a regular o apetite e o peso corporal. Nos pacientes com a sndrome de Cushing, os altos nveis de leptina provavelmente so causados pela obesidade visceral. Os glicocorticides podem atuar, ao menos diretamente, nos tecidos adiposos para aumentar a sntese e secreo de leptina. O hipercortisolismo crnico tambm pode produzir um efeito indireto por meio da hiperinsulinemia ou da resistncia insulina. Em vista dos efeitos lipolticos dos glicocorticides, a deposio aumentada de gordura causada pelo excesso de glicocorticides parece paradoxal, o que pode ser explicado pelo aumento do apetite ou pelos efeitos lipognicos da hiperinsulinemia causada pelo excesso de cortisol. Os nveis excessivos de glicocorticides inibem os broblastos e causam perdas do colgeno e dos tecidos conjuntivos. As conseqncias disso so o adelgaamento da pele, estrias abdominais, predisposio aumentada formao de equimoses, diculdade de cicatrizao das feridas e infeces cutneas freqentes. A atroa confere pele um aspecto translcido, sendo evidenciada mais facilmente na forma de rugas nas (papel de cigarro) ou de retesamento da pele sobre o dorso da mo ou no cotovelo. Na face, o excesso de glicocorticides causa dermatite perioral, que se caracteriza por pequenas ppulas foliculares em bases eritematosas ao redor da boca e uma erupo semelhante roscea, caracterizada por eritema facial central. As telangiectasias faciais e a congesto dos tecidos das bochechas podem ser causadas pela perda dos tecidos subcutneos associada ao hipercortisolismo. Alguns pacientes tm acne esteroidognica na face, no trax ou no dorso, evidenciada por vrias leses pustulosas causadas pelos efeitos andrognicos ou por leses papulosas associadas aos efeitos dos glicocorticides. A acantose nigricante (pele aveludada, macia e escura com dobras nas e papilas) pode ocorrer nas regies intertriginosas, como, por exemplo, sob as mamas e na virilha, ou nas reas sujeitas ao atrito (p. ex., pescoo ou linha da cintura). A acantose nigricante parece ser causada por duas alteraes da matriz extracelular da pele: diminuio da viscosidade causada pelas alteraes da sntese dos glicosaminoglicanos e deposio anormal da matriz extracelular nas papilas que se projetam da derme. As estrias purpricas avermelhadas e proeminentes ocorrem em 50 a 70% dos pacientes, mais comumente na parede abdominal, nas mamas, nos quadris, nas ndegas, nas coxas e nas axilas. As estrias resultam da deposio exagerada de gordura subcutnea, que estica a pele na e rompe os tecidos subdrmicos. As estrias so deprimidas abaixo da superfcie da pele, porque h perda dos tecidos conjuntivos subjacentes, e so mais largas (em muitos casos, com 0,5 a 2 cm) do que as estrias branco-purpreas da gravidez ou associadas acumulao rpida de peso. Cerca de 40% dos pacientes formam equimoses

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com mais facilidade, as quais se desenvolvem depois de traumatismos leves e formam prpuras. A cicatrizao das feridas mais lenta, e algumas incises cirrgicas sofrem deiscncia. As infeces fngicas da pele e das mucosas so comuns e incluem a tinha versicolor, dermatite seborrica, onicomicose e candidase oral. Na sndrome do ACTH ectpico, a hiperpigmentao cutnea atribuda aos nveis circulantes extremamente altos desse hormnio, que possui alguma atividade semelhante de estimulao dos melancitos (MSH-like). Contudo, a hiperpigmentao rara na doena de Cushing ou com os tumores supra-renais, exceto depois da adrenalectomia total (sndrome de Nelson). Cerca de 80% das mulheres tm hirsutismo na face, no abdome, nas mamas, no trax e nas regies proximais das coxas, causado pela secreo excessiva de andrognios supra-renais. Em geral, o hirsutismo acompanha-se de acne. Embora a funo siolgica dos glicocorticides nos ossos e no metabolismo do Ca2+ no esteja bem-denida, a produo excessiva desses hormnios inibe a formao e acelera a reabsoro sseas (ver Cap. 17). Os glicocorticides inibem diretamente a formao ssea por reduzir a proliferao celular e as snteses de RNA, protenas, colgeno e cido hialurnico. Esses hormnios tambm diminuem a taxa de formao dos osteoclastos a partir das clulas precursoras do osso. Eles estimulam diretamente os osteoclastos e causam ostelise, bem como aumento da excreo urinria de hidroxiprolina. Os glicocorticides potencializam as aes do paratormnio (PTH) e da 1,25-(OH)2-vitamina D nos ossos. Alm disso, os glicocorticides em excesso diminuem a absoro do Ca2 pelo intestino e aumentam a excreo urinria do Ca2 (hipercalciria), resultando na decincia de clcio. Esses hormnios dicultam a absoro intestinal e reabsoro tubular renal do Ca2+ porque inibem os efeitos da vitamina D no intestino e nos tbulos renais, assim como suprimem a hidroxilao da vitamina D no fgado. A secreo do PTH aumenta secundariamente e acelera a reabsoro ssea. Em razo da hipercalciria, cerca de 15% dos pacientes desenvolvem clculos renais, podendo ter clicas renais. Os glicocorticides tambm reduzem a reabsoro tubular do fosfato e causam fosfatria com concentraes sricas baixas de fsforo. Por m, a combinao da formao ssea reduzida com o aumento da reabsoro ssea causa perda generalizada de massa ssea (osteoporose) e aumenta o risco de fraturas. A osteoporose detectada na maioria dos pacientes, e, em 58% dos casos, a primeira queixa dor lombar. As radiograas geralmente mostram fraturas por compresso vertebral (16 a 22% dos pacientes), fraturas das costelas e, em alguns casos, vrias fraturas de estresse. Por motivos desconhecidos, a necrose avascular (assptica) dos ossos (geralmente fmur ou mero) ocorre em alguns pacientes tratados com corticides exgenos (iatrogenia), mas rara no hipercortisolismo endgeno. O excesso de glicocorticides altera a resposta inamatria normal s infeces ou leses por vrios mecanismos. Esses hormnios inibem a ao da fosfolipase A2 na liberao do cido araquidnico a partir dos fosfolipdios teciduais e, dessa forma, reduzem a formao dos leucotrienos que funcionam como mediadores inamatrios potentes; alm disso, os glicocorticides diminuem a produo dos tromboxanos, das prostaglandinas e da prostaciclina. Estabilizam as membranas lisossmicas e inibem a liberao da interleucina-1 (pirgeno endgeno) pelos granulcitos. Alm disso, os glicocorticides suprimem a produo dos anticorpos e inibem a acumulao e migrao dos

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CAPTULO 21 e memria, bem como distrbios do sono com a reduo da fase de movimentos oculares rpidos e despertar nas primeiras horas da manh. Alm disso, os nveis excessivos de glicocorticides aceleram o ritmo eletroencefalogrco bsico. Em 51 a 81% dos pacientes com a sndrome de Cushing, h doena psiquitrica signicativa principalmente depresso, mas tambm ansiedade, psicose com iluses ou alucinaes, parania ou comportamento hipercintico (ou at manaco). A patogenia desses efeitos no SNC ainda no foi bem esclarecida. O excesso de glicocorticides inibe o crescimento das crianas em parte pela supresso direta das clulas sseas e em virtude das redues das secrees dos hormnios do crescimento e de estimulao da tireide (TSH), bem como da produo de somatomedina. Os glicocorticides tambm suprimem o crescimento por seus efeitos diretos na placa de crescimento, inclusive com a inibio da produo dos mucopolissacardios, resultando na reduo da matriz ssea cartilaginosa e proliferao das epses. Com o hipercortisolismo de longa durao, pode haver elevaes brandas a moderadas da presso intra-ocular e glaucoma, provavelmente relacionado com o edema das faixas de colgeno da rede trabecular, que interfere na drenagem do humor aquoso. Alguns pacientes podem desenvolver cataratas subcapsulares posteriores. Cerca da metade dos pacientes desenvolve exoftalmia, geralmente assintomtica. As falhas dos campos visuais ocorrem em 40% dos pacientes com macroadenomas hiposrios e so devidas compresso do quiasma ptico; essas falhas no ocorrem nos pacientes com microadenomas. Na sndrome de Cushing, os exames laboratoriais rotineiros geralmente demonstram nveis normais a aumentados de hemoglobina, hematcrito e hemcias. A policitemia rara, mas secundria ao excesso de andrognios. A contagem total dos leuccitos geralmente mostra-se normal, mas as porcentagens dos linfcitos e dos eosinlos, assim como as contagens totais dos linfcitos e eosinlos freqentemente encontram-se abaixo do normal. Em geral, os eletrlitos sricos apresentam-se normais. Em alguns casos, a alcalose metablica hipopotassmica secundria hipersecreo dos mineralocorticides em pacientes com a sndrome do ACTH ectpico ou carcinoma do crtex suprarenal. Cerca de 10 a 15% dos pacientes tm hiperglicemia em jejum e mais comum encontrar hiperglicemia ps-prandial e glicosria. A maioria dos pacientes com a sndrome de Cushing tem hiperinsulinemia secundria e testes de tolerncia glicose anormais. Em geral, o Ca2+ srico est normal, e o fosfato srico mostra-se normal ou ligeiramente reduzido. Em 40% dos casos, pode-se demonstrar hipercalciria. As radiograas de rotina podem mostrar cardiomegalia resultante da cardiopatia hipertensiva ou aterosclertica, fraturas por compresso das vrtebras, fraturas de costelas e clculos renais. O ECG pode evidenciar hipertroa do ventrculo esquerdo (HVE) por hipertenso, isquemia ou alteraes do segmento ST e da onda T causadas por distrbios eletrolticos (p. ex., achatamento das ondas T secundrio hipopotassemia). Os pacientes com a sndrome de Cushing subclnica no apresentam os sinais clssicos do hipercortisolismo, mas geralmente tm obesidade, hipertenso e diabetes melito tipo 2.

neutrlos polimorfonucleares para os focos inamatrios. Esses hormnios inibem a atividade dos broblastos e impedem o isolamento das infeces bacterianas ou causadas por outros patgenos. Alm disso, reduzem a tumefao local e bloqueiam os efeitos sistmicos das toxinas bacterianas. A imunidade celular tambm pode ser afetada negativamente pela desregulao imune da sndrome de Cushing. Os pacientes com hipercortisolemia tm contagens baixas dos linfcitos T CD4 e altas dos linfcitos T CD8, alm de depresso da atividade das clulas NK. O excesso de glicocorticides tambm suprime as manifestaes dos distrbios alrgicos, secundrias liberao da histamina pelos tecidos. Cerca de 75 a 85% dos pacientes com sndrome de Cushing espontnea tm hipertenso. Mas, a patogenia exata da hipertenso ainda no foi esclarecida, podendo estar relacionada com a reteno de sal e gua causada pelos efeitos mineralocorticides dos glicocorticides em excesso. Alternativamente, a hipertenso pode ser causada pela secreo aumentada de angiotensinognio. Embora a atividade e as concentraes da renina plasmtica geralmente estejam normais ou suprimidas na sndrome de Cushing, os nveis de angiotensinognio encontram-se elevados cerca de duas vezes acima do normal em virtude do efeito direto dos glicocorticides em sua sntese heptica; alm disso, os nveis de angiotensina II mostram-se aumentados em cerca de 40%. A administrao de saralasina (um antagonista da angiotensina II) aos pacientes com a sndrome de Cushing causa reduo repentina de 8 a 10 mmHg nas presses sistlica e diastlica. Estudos realizados com animais de laboratrio demonstraram que os glicocorticides produzem efeitos permissivos no tnus vascular por vrios mecanismos. Alguns dependem das clulas musculares lisas dos vasos sanguneos, inclusive a secreo aumentada do vasoconstritor endotelina, os aumentos da captao de Ca2+ e ligao dos antagonistas dos canais de clcio, bem como a ampliao da quantidade de receptores alfa1B-adrenrgicos. Alm disso, os glicocorticides diminuem a produo de monofosfato de guanosina cclico mediada pelo peptdio natriurtico atrial (PNA), resultando em menos vasodilatao associada a este mediador. Os glicocorticides inibem a sintase do xido ntrico nas clulas endoteliais vasculares e predispem vasoconstrio. Alm disso, tais hormnios sensibilizam as arterolas aos efeitos vasopressores das catecolaminas. A disfuno gonadal comum na sndrome de Cushing e resulta da secreo aumentada dos andrognios supra-renais (nas mulheres) e cortisol (nos homens e nas mulheres). Nas mulheres pr-menopausa, os andrognios podem causar hirsutismo, acne, amenorria e infertilidade. O hipercortisolismo parece afetar o gerador de pulsos do hormnio de liberao das gonadotronas hipotalmicas (GnRH) bem como inibir a pulsatilidade normal do LH e do hormnio foliculoestimulante (FSH), alm de diminuir a capacidade de resposta da hipse ao GnRH. Desse modo, os altos nveis de cortisol podem suprimir a secreo hiposria de LH. Nas mulheres, isso causa irregularidades menstruais, como amenorria, oligomenorria e polimenorria, e, nos homens, diminui a secreo de testosterona pelos testculos, que a secreo supra-renal aumentada dos andrognios fracos no consegue compensar. Por essa razo, os homens tm diminuio da libido, perda dos plos corporais, testculos pequenos e macios, bem como impotncia. O excesso de glicocorticides comumente causa sintomas mentais, como euforia, aumento do apetite, irritabilidade, labilidade emocional e diminuio da libido. Muitos pacientes tm depresso da funo cognitiva com diculdade de concentrao

Diagnstico
Os casos suspeitos de hipercortisolismo podem ser investigados por vrias abordagens (Fig. 21.14). As recomendaes atuais estabelecem uma abordagem progressiva avaliao diagnstica. O primeiro passo demonstrar a hipercortisolemia

DISTRBIOS DO CRTEX SUPRARENAL patolgica e conrmar o diagnstico da sndrome de Cushing. A segunda etapa diferenciar entre a doena independente de ACTH e a dependente de ACTH, e, em seguida, realizar exames de imagens das supra-renais. A ltima etapa para os pacientes com doena dependente de ACTH determinar a localizao anatmica da secreo do hormnio pela RM ou, se no for conclusiva, pela obteno de amostras de sangue do seio petroso inferior (ASPI) ou do seio cavernoso (ASC). A determinao do cortisol livre em uma amostra de urina de 24 h coletada ambulatorialmente demonstra excreo excessiva de cortisol (nveis de cortisol livre na urina de 24 h: > 150 g/24 h). Os nveis urinrios de cortisol livre raramente apresentam-se normais na sndrome de Cushing. A determinao do cortisol livre urinrio o exame mais sensvel e especco para a triagem e conrmao desse diagnstico. A realizao do teste de supresso noturna com 1 mg de dexametasona demonstra que no possvel suprimir a produo supra-renal de cortisol com a administrao desse corticide exgeno (dexametasona). O teste de supresso noturna com dexametasona realizado prescrevendo 1 mg deste frmaco s 23 h e, em seguida, determinando o nvel plasmtico de cortisol s 8 h da manh seguinte. Nos indivduos normais, a dexametasona suprime o pico matutino do cortisol e produz nveis plasmticos < 5 g/dl (0,14 mol/l); na sndrome de Cushing, a secreo de cortisol no suprimida a tal ponto, e os nveis cam > 10 g/dl (0,28 mol/l). Se o teste de supresso noturna com dexametasona for normal, o diagnstico ser improvvel; se o cortisol livre urinrio tambm for normal, a sndrome de Cushing poder ser excluda. Se esses dois exames forem anormais, o paciente ter hipercortisolismo, e o diagnstico da sndrome de Cushing poder ser conrmado, desde que os distrbios que causam resultados falsos positivos (pseudo-sndrome de Cushing) tenham sido excludos (doena aguda ou crnica, obesidade, hiperestrogenemia, frmacos, alcoolismo e depresso). O teste do CRH um coadjuvante til aos pacientes com elevaes limtrofes do cortisol urinrio resultante da provvel pseudo-sndrome de Cushing. Nos pacientes com resultados inconclusivos ou limtrofes, geralmente se realiza um teste de supresso de 2 dias com baixas doses de dexametasona (0,5 mg a cada 6 h em 8 doses seguidas). Respostas normais a esse teste excluem o diagnstico da sndrome de Cushing. As respostas normais indicam nveis de cortisol plasmtico das 8 h abaixo de 5 g/dl (138 nmol/l); cortisol livre na urina de 24 h abaixo de 10 g/24 h (< 28 mol/24 h); e nvel de 17-hidroxicorticosterides na urina de 24 h abaixo de 2,5 mg/24 h (6,9 mol/24 h) ou 1 mg/g de creatinina (0,3 mmol/mol de creatinina). A conrmao do diagnstico da sndrome de Cushing depende da determinao do nvel plasmtico do ACTH e de um teste de supresso com dexametasona em alta dose (Fig. 21.14). A dosagem do nvel plasmtico do ACTH ajuda a diferenciar entre as causas ACTH-independentes e as ACTH-dependentes dessa sndrome. O teste de supresso com altas doses de dexametasona ajuda a diferenciar entre a secreo hiposria e a ectpica do ACTH. Depois desses exames, necessrio realizar estudos de imageamento (p. ex., TC de cortes nos ou RM) para determinar a localizao de um provvel tumor hiposrio, supra-renal, pulmonar ou de outras estruturas. Com os carcinomas supra-renais, a TC geralmente mostra massa supra-renal heterognea com bordas irregulares e acentuao varivel dos componentes slidos pelo contraste. A RM tambm pode detectar esses tumores e demonstrar a invaso dos grandes vasos.

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MASSA SUPRARENAL CLINICAMENTE ASSINTOMTICA INCIDENTALOMA

As massas supra-renais so comuns. Estudos de necropsia rotineira detectam massas supra-renais em no mnimo 3% dos indivduos com mais de 50 anos. A maioria dessas leses no acarreta risco sade, mas uma porcentagem pequena causa distrbios endcrinos. Cerca de 1 em 4.000 tumores suprarenais maligno. Alguns tumores supra-renais (incidentalomas) so massas clinicamente assintomticas descobertas por acaso durante a investigao diagnstica ou o tratamento de outros distrbios clnicos (exceto os pacientes que realizam exames de imagens para investigar cncer). A prevalncia estimada dos incidentalomas varia de 0,1% dos pacientes submetidos triagem rotineira pela US; 0,42% dos pacientes avaliados porque tm queixas no-endcrinas; e 4,3% dos pacientes com diagnstico preestabelecido de cncer. A prevalncia aumenta, com a idade, de < 1% entre os indivduos com menos de 30 anos e chega a 7% dos pacientes com 70 anos ou mais. Ao exame patolgico, as massas supra-renais clinicamente assintomticas podem ser benignas (adenomas, alguns feocromocitomas, mielolipomas, ganglioneuromas, cistos supra-renais e hematomas) ou malignas (carcinomas adrenocorticais, alguns feocromocitomas e metstases de outros cnceres). O carcinoma adrenocortical ocorre com prevalncia estimada de 4 a 12 por milho de habitantes. O carcinoma desse tipo ser mais provvel se o tumor supra-renal for volumoso e representa 2% dos tumores 4 cm, 6% dos tumores com 4,1 a 6 cm e 35% das leses > 6 cm. Em geral, a investigao diagnstica realizada para determinar se a leso hormonalmente ativa ou no-funcionante e se provavelmente benigna ou maligna. Nos indivduos no-selecionados e nos pacientes sem sintomas endcrinos, a maioria dos incidentalomas supra-renais (> 70%) constituda de tumores no-funcionantes. Entretanto, at 20% dos pacientes tm produo hormonal excessiva subclnica, e esses indivduos podem correr o risco de desenvolver distrbios metablicos ou cardiovasculares. O distrbio mais comum (cerca de 5 a 10%) a produo excessiva de cortisol, algumas vezes descrita como sndrome de Cushing subclnica. Distrbios menos comuns so nveis excessivos das catecolaminas secretadas por feocromocitomas; excesso da aldosterona produzida pelos adenomas; e excesso de hormnios sexuais causado por tumores virilizantes ou feminilizantes. Os especialistas recomendam que todos os pacientes faam um teste de supresso com 1 mg de dexametasona e a dosagem das metanefrinas plasmticas (ou urinrias) livres, e que os pacientes hipertensos faam dosagens do potssio srico e da relao entre a atividade da renina plasmtica e a concentrao da aldosterona plasmtica. Os pacientes com hipersecreo autnoma subclnica de glicocorticides podem desenvolver distrbios metablicos, como resistncia insulina, ou progredir para a sndrome de Cushing bem-desenvolvida. As dimenses e o aspecto da massa detectada pela TC ou RM podem ajudar a diferenciar entre os tumores benignos e os malignos. Por exemplo, > 60% dos incidentalomas com menos de 4 cm so adenomas benignos e < 2% carcinomas adrenocorticais. Por outro lado, nas leses com mais de 6 cm, 25% so carcinomas e < 15% adenomas benignos. Alm disso, se a TC mostrar massa homognea de bordas lisas com valor baixo na medida padronizada de absoro dos raios X (valor

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CAPTULO 21

de atenuao da TC < 10 unidades Hounseld [UH]), a leso provavelmente ser benigna. A utilidade da cintigraa radionucldica e da tomograa por emisso de psitrons (TEP) no foi demonstrada. A biopsia de aspirao por agulha na orientada pela TC pode ajudar a diagnosticar os pacientes com histria de cncer e massa heterognea com ndice de atenuao da TC alto (> 20 UH). Em geral, a interveno cirrgica (adrenalectomia convencional ou laparoscpica) est recomendada para os pacientes com incidentalomas unilaterais que, com base na histria, no exame fsico e nos resultados dos exames laboratoriais, apresentam manifestaes clnicas e evidncia bioqumica de excesso de glicocorticides, mineralocorticides, catecolaminas ou hormnios sexuais. A cirurgia tambm est indicada para os pacientes com sinais bioqumicos de feocromocitoma independentemente de se so sintomticos ou no. A abordagem teraputica aos pacientes com adenomas corticais suprarenais hiperfuncionantes subclnicos mais controvertida, podendo ser cirrgica ou conservadora. Os pacientes com tumores > 6 cm de dimetro so tratados cirurgicamente, enquanto os indivduos com tumores < 4 cm de dimetro geralmente fazem apenas monitoraes peridicas. Para os pacientes com tumores entre 4 e 6 cm de dimetro, outros critrios so levados em considerao (p. ex., homogeneidade, atenuao da TC, taxa de crescimento) no processo de deciso. A monitorao recomendada consiste em um segundo exame de imageamento dentro de 6 a 12 meses depois e exames endcrinos subseqentes para excluir hipersecreo hormonal no mnimo por 4 anos. Para os pacientes com tumores no-funcionantes com dimenses estabilizadas, no se recomenda qualquer monitorao adicional. O acompanhamento dos pacientes com massas no-funcionantes mostra que a grande maioria dos incidentalomas permanece estvel em suas dimenses: cerca de 5 a 25% aumentam de tamanho em 1 cm e 3 a 4% diminuem de tamanho. Em geral, 20% dos tumores no-funcionantes desenvolvem hipersecreo hormonal (geralmente cortisol, raramente catecolaminas ou aldosterona) quando so monitorados por at 10 anos. Os tumores 3 cm tm mais tendncia de apresentar hiperfuno do que as leses menores.

INSUFICINCIA ADRENOCORTICAL
Em geral, a insucincia adrenocortical ocorre porque h destruio ou disfuno do crtex supra-renal (insucincia adrenocortical primria), ou porque a secreo de ACTH hiposrio ou CRH hipotalmico deciente (insucincia adrenocortical secundria). Contudo, as anomalias congnitas de qualquer uma das vrias enzimas, que se evidenciam como erros inatos do metabolismo, podem resultar na secreo insuciente de cortisol. As decincias enzimticas tambm podem ser causadas por tratamentos com vrios frmacos, como a metirapona, anfenona e mitotano. O Quadro 21.4 descreve as causas da insucincia adrenocortical. Independentemente da causa, as manifestaes clnicas da insucincia adrenocortical so causadas pelas decincias de cortisol, aldosterona e esterides andrognicos (nas mulheres).

Etiologia
A. INSUFICINCIA ADRENOCORTICAL PRIMRIA
Na maioria dos casos (cerca de 80% dos casos), a insucincia adrenocortical primria (doena de Addison) causada pela destruio auto-imune do crtex supra-renal. No passado, a tuberculose das supra-renais era a causa mais freqente, porm hoje em dia representa cerca de 20% dos casos. Entre as causas menos comuns, esto as doenas granulomatosas, como a histoplasmose, hemorragia ou infarto da supra-renal, carcinomas metastticos e adrenalite relacionada com a AIDS (citomegalovrus). A insucincia supra-renal primria rara, e as taxas de prevalncia relatadas variam de 39 a 60 casos por 1 milho de habitantes. Entretanto, medida que cresce o nmero de pacientes com AIDS e que os pacientes com neoplasias malignas Quadro 21.4 Causas da insucincia adrenocortical1
Insucincia adrenocortical primria (doena de Addison) Auto-imune (cerca de 80%) Tuberculose Hemorragia e infarto das supra-renais Histoplasmose e outras infeces granulomatosas Carcinoma metasttico e linfoma (no-Hodgkin) HIV e infeces oportunistas relacionadas com a AIDS Amiloidose Sarcoidose Hemocromatose Radioterapia Sndrome do anticorpo antifosfolipdico Adrenalectomia cirrgica Inibidores enzimticos (metirapona, aminoglutetimida, trilostano, cetoconazol) Agentes citotxicos e quimioterpicos (mitotano, megestrol) Anomalias congnitas (adrenoleucodistroa ligada ao X, distrbios enzimticos, hipoplasia supra-renal, decincia familiar de glicocorticides) Insucincia adrenocortical secundria Tratamento crnico com glicocorticides exgenos Tumor hiposrio Tumor hipotalmico Decincia isolada hipotalmica adquirida de CRH
e reproduzido, com autorizao, de Greenspan FS, Strewler GJ (editores): Basic and Clinical Endocrinolgy, 5a ed. Publicado originalmente pela Appleton & Lange. Copyright 1997, McGraw-Hill Companies, Inc.
1Modicado

AUTO-AVALIAO
12. Quais so os sinais e sintomas do excesso de cada um dos principais grupos dos esterides supra-renais? 13. Quais so as principais causas da sndrome de Cushing? 14. Como a regulao da secreo dos glicocorticides alterada nos pacientes com a doena de Cushing? E com a secreo ectpica de ACTH? E com tumores supra-renais autnomos? 15. Quais so os sinais e sintomas do excesso de glicocorticides? 16. Cite algumas abordagens para conrmar o diagnstico da doena de Cushing em um paciente com sinais e sintomas sugestivos.

DISTRBIOS DO CRTEX SUPRARENAL sobrevivem por mais tempo, podem ser encontrados mais casos de insucincia adrenocortical. A doena de Addison um pouco mais comum nas mulheres, com relao de 1,25:1 entre o sexo feminino e o masculino. Em geral, a doena comea entre a 3a e a 5a dcadas de vida. 1. Insucincia adrenocortical auto-imune a destruio auto-imune das glndulas supra-renais parece estar relacionada com a formao dos anticorpos anti-supra-renais. Os autoanticorpos supra-renais circulantes podem ser detectados em mais de 80% dos pacientes com insucincia supra-renal autoimune, seja como doena isolada, seja associada sndrome poliglandular auto-imune tipo 1 ou tipo 2 (ver descrio mais adiante). Existem pelo menos dois tipos de auto-anticorpos supra-renais: anticorpos contra o crtex supra-renal (ACSR) e anticorpos contra a enzima 21-hidroxilase dos esterides (citocromo P450c21). Esses ltimos anticorpos inibem a funo de converso da progesterona em desoxicorticosterona pela enzima 21-hidroxilase (ver Fig. 21.3), contribuindo possivelmente para o incio da insucincia adrenocortical. Os anticorpos contra a 21-hidroxilase so altamente especcos para a doena de Addison. Nos pacientes assintomticos, esses anticorpos tambm podem ser previsores importantes do desenvolvimento subseqente da insucincia supra-renal. Quando os auto-anticorpos supra-renais esto presentes, 41% dos pacientes desenvolvem insucincia supra-renal dentro de 3 anos. Nos adultos com outros distrbios auto-imunes rgo-especcos (p. ex., insucincia ovariana prematura), pesquisadores demonstraram que a deteco de anticorpos contra o crtex supra-renal ou a 21-hidroxilase estava associada progresso para a doena de Addison clnica em 21% dos casos e para o hipoadrenalismo subclnico em 29% dos pacientes. Entre as crianas, o risco era ainda maior: nos pacientes portadores de outras doenas autoimunes rgo-especcas (p. ex., hipoparatireoidismo), a deteco dos auto-anticorpos supra-renais estava associada a um risco de 90% de desenvolver a doena de Addison clnica e a um risco de 10% de avanar para o hipoadrenalismo subclnico. Nos pacientes com insucincia supra-renal subclnica e autoanticorpos positivos para ACSR e 21-hidroxilase, o tratamento com corticide pode causar o desaparecimento dos anticorpos e levar recuperao da funo adrenocortical normal. Os auto-anticorpos para outros antgenos teciduais tambm so detectados comumente nos pacientes com insucincia adrenocortical auto-imune. Estudos detectaram anticorpos contra a tireide em 45% dos casos, clulas parietais gstricas em 30%, fator intrnseco em 9%, clulas paratireideas em 26%, tecidos gonadais em 17% e clulas das ilhotas pancreticas em 8% dos casos. Por essa razo, no surpreende constatar que a insucincia supra-renal auto-imune est comumente associada a outros distrbios endcrinos auto-imunes. Existem descritas duas sndromes poliglandulares diferentes envolvendo as glndulas suprarenais. A sndrome poliendcrina auto-imune tipo 1 (SPA-1) um distrbio autossmico recessivo raro no-relacionado com o sistema HLA, que comea na infncia. O diagnstico depende da existncia de no mnimo duas das anormalidades seguintes: insucincia supra-renal, hipoparatireoidismo e candidase mucocutnea. Em alguns casos, h outros distrbios endcrinos associados, como insucincia gonadal e diabetes melito tipo 1. Tambm ocorre maior incidncia de outros distrbios imunolgicos no-endcrinos, como alopecia, vitiligo, anemia perniciosa, hepatite crnica e m absoro GI. A patogenia autoimune dessa sndrome envolve a produo de anticorpos contra

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o citocromo P450scc, ou enzima de clivagem da cadeia lateral do colesterol. Tal enzima converte o colesterol em pregnenolona como etapa inicial da sntese do cortisol (ver Fig. 21.3). O P450scc est presente nas glndulas supra-renais e nas gnadas, mas no nos demais tecidos afetados pela SPA-1. A sndrome poliendcrina auto-imune tipo 2 (SPA-2) consiste em insucincia supra-renal, tireoidite de Hashimoto e diabetes melito tipo 1. Essa sndrome est associada aos hapltipos HLA-B8 (DW3) e -DR3. A patogenia envolve a formao de anticorpos contra a enzima 21-hidroxilase citada antes. O auto-anticorpo contra essa enzima no explica os anticorpos formados contra os outros tecidos. A sndrome poliendcrina auto-imune tipo 3 (SPA-3) consiste em doena tireidea auto-imune e diabetes melito tipo 1, sem insucincia supra-renal. Ao exame patolgico, as glndulas supra-renais so pequenas e atrcas, e suas cpsulas mostram-se espessadas. H inltrados linfocticos densos no crtex supra-renal. As clulas corticais esto ausentes ou em degenerao e cam circundadas por estroma broso e linfcitos. A medula supra-renal encontra-se preservada. 2. Tuberculose supra-renal a tuberculose causa insucincia supra-renal por destruio parcial ou total das glndulas supra-renais. Essa destruio geralmente gradativa e causa um quadro de insucincia supra-renal crnica. Em geral, a tuberculose supra-renal resulta da disseminao hematognica da infeco tuberculosa sistmica (pulmes, trato GI ou rins) para o crtex supra-renal. Ao exame patolgico, a supra-renal encontra-se substituda por necrose caseosa, e os tecidos corticais e medulares esto destrudos. A calcicao das supra-renais pode ser detectada radiogracamente em cerca de 50% dos casos. 3. Hemorragia supra-renal bilateral tal hemorragia provoca a destruio rpida das glndulas supra-renais e desencadeia insucincia supra-renal aguda. Nas crianas, geralmente est relacionada com a septicemia meningoccica fulminante (sndrome de Waterhouse-Friderichsen) ou a septicemia por Pseudomonas. Em 33% dos casos em adultos, a hemorragia se relaciona com o tratamento anticoagulante para outros distrbios. Na populao adulta, as outras causas so a sepse, distrbios da coagulao, trombose das veias supra-renais, metstases nas glndulas supra-renais, choque traumtico, queimaduras graves, cirurgias abdominais e complicaes obsttricas. Ao exame patolgico, as glndulas supra-renais geralmente mostram-se muito aumentadas. O crtex mais interno e a medula apresentam-se totalmente ocupados pelo hematoma. H necrose isqumica do crtex mais externo, e apenas uma borda na de clulas corticais subcapsulares sobrevive. Em geral, h trombose das veias supra-renais. A patogenia dessa insucincia supra-renal aguda parece estar relacionada com o aumento dos nveis do ACTH induzido pelo estresse, que amplia acentuadamente o uxo sanguneo das supra-renais a ponto de suplantar a capacidade de drenagem venosa das glndulas. Em seguida, a trombose pode causar hemorragia. Nos pacientes que sobrevivem, os hematomas podem se calcicar. 4. Metstases supra-renais as metstases supra-renais geralmente se originam dos carcinomas dos pulmes, das mamas e do estmago, do melanoma, do linfoma e de muitas outras neoplasias malignas. Entretanto, a doena metasttica raramente causa insucincia supra-renal porque mais de 90% das duas glndulas precisam ser destrudos para que essa complicao ocorra. Ao exame patolgico, as glndulas supra-renais geralmente se encontram muito aumentadas.

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CAPTULO 21 a insensibilidade do crtex supra-renal ao ACTH diminui as secrees supra-renais de glicocorticides e andrognios, bem como aumenta a secreo hiposria de ACTH. A sensibilidade angiotensina II mantm-se normal. Os lactentes e as criancinhas afetados so levados ao mdico porque apresentam sinais e sintomas de decincia de cortisol, principalmente hiperpigmentao cutnea, retardo do crescimento, hipoglicemia recidivante e infeces repetidas. Mais tarde, as crianas maiores podem ter estatura elevada em virtude da idade ssea avanada. Esse diagnstico deve ser considerado quando a secreo de cortisol no responde estimulao com ACTH exgeno ou endgeno. Ao exame histolgico, h preservao da zona glomerulosa, mas degenerao das zonas fasciculada e reticular. As sndromes de insensibilidade hereditria ao ACTH tm no mnimo trs causas moleculares diferentes. Em alguns pacientes com decincia familiar de glicocorticides, a resistncia ao ACTH causada por uma entre vrias mutaes missense (sentido trocado) dentro da regio de codicao do receptor desse hormnio (MC2R) ou por mutaes da protena de transporte intracelular do colesterol, tambm conhecida como protena reguladora aguda da esteroidognese (StAR). Alguns casos da decincia familiar de glicocorticides no esto relacionados com o lcus MCR2 do cromossomo 18p11,2, o que sugere que haja heterogeneidade gentica. A sndrome do A triplo foi mapeada em um gene do cromossomo 12q13 sem qualquer indcio de heterogeneidade gentica. 8. Adrenoleucodistroa ligada ao X a adrenoleucodistroa um distrbio ligado ao X que se caracteriza por insucincia supra-renal e desmielinizao progressiva do sistema nervoso. Existem dois padres diferentes descritos: adrenoleucodistroa cerebral e adrenomieloneuropatia. No primeiro grupo, a insucincia supra-renal e os sintomas neurolgicos ocorrem nos meninos (incio aos 5 a 15 anos de idade). Os sinais e os sintomas neurolgicos so causados pela inamao intensa e desmielinizao do SNC: convulses, cegueira cortical, demncia, coma e morte, geralmente antes da puberdade. A adrenomieloneuropatia acomete homens jovens (incio 15 e 30 anos de idade). Em geral, a insucincia supra-renal acompanha-se de hipogonadismo. O envolvimento neurolgico inclui desmielinizao noinamatria da medula espinhal e do sistema nervoso perifrico (axoniopatia com neuropatia perifrica sensorial e motora, bem como disfuno vesical), assim como, em alguns casos, tambm do SNC (cegueira para as cores, paralisia espstica). A patogenia dos dois tipos de adrenoleucodistroa envolve a decincia de uma enzima peroxissmica (sintase da acil-CoA dos cidos graxos de cadeias muito longas) causada pela mutao do seu gene (ABCD1). Normalmente, essa enzima catalisa a converso dos cidos graxos de cadeia muito longa em cetonas; com sua ausncia, tais cidos graxos acumulam-se nos steres de colesterol circulantes. A acumulao dos cidos graxos de cadeia muito longa e do colesterol estericado nas glndulas supra-renais parece ser responsvel pela destruio das clulas supra-renais e insucincia glandular. Mais de 500 mutaes diferentes foram detectadas no gene ABCD1 anormal. A identicao dos indivduos heterozigotos para adrenoleucodistroa ligada ao X pode oferecer a oportunidade de evitar a doena por meio do aconselhamento gentico. Os exames diagnsticos devem ser oferecidos aos parentes de alto risco dos pacientes com adrenoleucodistroa ligada ao X, inclusive aos membros da famlia mais ampla. 9. Outros distrbios a mutao do gene DAX1 pode causar hipoplasia supra-renal congnita ligada ao X que se caracteriza

5. Insucincia supra-renal associada AIDS costuma ocorrer nos estgios avanados da infeco pelo HIV. As glndulas supra-renais comumente so afetadas pelas infeces oportunistas (principalmente citomegalovrus, Mycobacterium avium-intracellulare disseminado, M. tuberculosis, Cryptococcus neoformans, Pneumocystis jiroveci e Toxoplasma gondii) ou por neoplasias, como o sarcoma de Kaposi. Embora o envolvimento patolgico das glndulas supra-renais seja comum, a insucincia supra-renal evidenciada clinicamente no freqente. Mais da metade dos pacientes com AIDS tem adrenalite necrosante (na maioria dos casos, resultante da infeco pelo citomegalovrus), porm o acometimento geralmente se limita a menos de 50 a 70% das glndulas. Como a insucincia supra-renal no ocorre at que mais de 90% das glndulas sejam destrudos, as manifestaes clnicas dessa doena ocorrem em menos de 5% dos pacientes com AIDS. Alm disso, os frmacos utilizados pelos pacientes com AIDS podem alterar a secreo e o metabolismo dos esterides. O cetoconazol interfere na sntese dos esterides pelas suprarenais e gnadas. A rifampicina, fenitona e opiides aceleram o metabolismo desses hormnios. Por m, vrias citocinas (como o fator alfa da necrose tumoral [TNF]- e interferona) liberadas pelos macrfagos na AIDS podem inibir o eixo hipotalmico-hiposrio-supra-renal. Todos os pacientes com AIDS devem ser considerados sob grande risco de desenvolver insucincia supra-renal primria ou secundria. Como os pacientes com essa doena vivem mais graas ao aperfeioamento do tratamento, as anormalidades subclnicas podem progredir para insucincia supra-renal clinicamente signicativa. Na insucincia supra-renal associada AIDS, os pesquisadores demonstraram um desvio na produo dos mineralocorticides e andrognios para a sntese de maiores quantidades de glicocorticides, talvez como resposta ao estresse da doena grave. Contudo, a hiponatremia freqentemente detectada nos pacientes com AIDS devida mais comumente sndrome da secreo inadequada do hormnio antidiurtico (SSIADH ou vasopressina) do que insucincia supra-renal. 6. Sndrome do anticorpo antifosfolipdico em alguns casos, a insucincia supra-renal primria causada pela sndrome do anticorpo antifosfolipdico (abortamentos espontneos repetidos, obstruo vascular cerebral, tromboses arteriais e venosas mltiplas, bem como trombocitopenia acompanhadas e, talvez, causadas pelo anticorpo antifosfolipdico circulante). Tal distrbio est associado aos hapltipos HLA-A1, -B8 e -DR3. Nessa sndrome, o anticorpo antifosfolipdico (tambm conhecido como anticoagulante lpico) e a trombocitopenia causam trombose ou hemorragia supra-renal. Os especialistas recomendam a triagem para os anticorpos antifosfolipdicos em todos os casos de hemorragia ou infarto supra-renal. Alm disso, a triagem para a insucincia supra-renal indicada para todos os pacientes com testes positivos para anticorpo antifosfolipdico que referirem sinais e sintomas, como febre, fraqueza, astenia, nuseas ou vmitos, ou dor abdominal. 7. Insensibilidade hereditria ao ACTH as sndromes de insensibilidade hereditria ao ACTH constituem um grupo de doenas raras nas quais a resistncia a esse hormnio a nica anormalidade ou est associada a outros sinais e sintomas. Os dois distrbios autossmicos recessivos so a decincia familiar de glicocorticides e a sndrome do A triplo (insucincia supra-renal [do ingls adrenal], alacrimia, acalasia e vrios sintomas neurolgicos). Na decincia familiar de glicocorticides,

DISTRBIOS DO CRTEX SUPRARENAL por insucincia supra-renal de incio tardio e hipogonadismo hipogonadotrpico com oligospermia. A mutao do gene SF-1 tambm est associada insucincia supra-renal detectvel clinicamente.

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Manifestaes clnicas
As manifestaes clnicas da decincia de glicocorticides so inespeccas: fraqueza, letargia, fadiga aos mnimos esforos, anorexia, nuseas e vmitos ocasionais. A hipoglicemia ocorre em alguns casos. Na insucincia supra-renal primria, tambm h hiperpigmentao da pele e das mucosas. Na insucincia supra-renal secundria, no ocorre hiperpigmentao, mas o paciente pode referir artralgias e mialgias. As outras manifestaes clnicas da insucincia adrenocortical esto relacionadas no Quadro 21.5 e so detalhadas no texto. A reduo da gliconeognse predispe hipoglicemia. A hipoglicemia grave pode ocorrer espontaneamente nas crianas. Nos adultos, o nvel da glicose sangunea permanece normal, contanto que a ingesto calrica seja suciente, mas o jejum causa hipoglicemia grave (e potencialmente fatal). Na crise supra-renal aguda, a hipoglicemia tambm pode ser desencadeada por febre, infeco ou nuseas e vmitos. Na insucincia supra-renal primria, o nvel plasmtico persistente baixo ou indetectvel de cortisol causa hipersecreo acentuada de ACTH pela hipse. Como o ACTH possui atividade MSH intrnseca, podem ocorrer vrias anormalidades da pigmentao, o que inclui hiperpigmentao generalizada (escurecimento difuso da pele); intensicao da pigmentao das dobras cutneas, dos leitos ungueais, dos mamilos e das arolas, das reas submetidas presso (como as articulaes dos dedos das mos e dos ps, cotovelos e joelhos) e das cicatrizes formadas depois do incio dos nveis altos de ACTH; bronzeamento excessivo e formao de sardas nas reas cutneas expostas; e hiperpigmentao da mucosa oral, das gengivas, bem como das reas perivaginais e perianais. Tais alteraes no ocorrem na insucincia supra-renal secundria porque, nesse distrbio, a secreo de ACTH est baixa em vez de alta.

B. INSUFICINCIA ADRENOCORTICAL SECUNDRIA

Na maioria dos casos, a insucincia adrenocortical secundria causada pela decincia de ACTH associada ao tratamento prolongado com glicocorticides exgenos. Em casos raros, a decincia desse hormnio resulta de tumores hipotalmicos ou hiposrios, ou da decincia isolada de CRH.

Fisiopatologia
A. INSUFICINCIA ADRENOCORTICAL PRIMRIA
A destruio progressiva do crtex supra-renal, como ocorre nas doenas auto-imunes, na tuberculose e em outros processos inltrativos, causa inicialmente reduo das reservas dos glicocorticides supra-renais. A secreo basal desses hormnios permanece normal, mas no aumenta em resposta ao estresse e s intervenes cirrgicas; traumatismo ou infeco podem desencadear uma crise supra-renal aguda. Com a perda adicional dos tecidos corticais, mesmo as secrees basais dos glicocorticides e mineralocorticides tornam-se insucientes, e o paciente apresenta manifestaes clnicas da insucincia supra-renal crnica. A reduo do cortisol plasmtico atenua a inibio da secreo hiposria do ACTH por feedback (Fig. 21.12), e o nvel plasmtico deste ltimo hormnio aumenta (Fig. 21.15). A rpida destruio do crtex supra-renal, que ocorre na septicemia ou hemorragia supra-renal, causa a perda repentina das secrees dos glicocorticides e mineralocorticides, bem como provoca uma crise supra-renal aguda.

B. INSUFICINCIA ADRENOCORTICAL SECUNDRIA

A insucincia adrenocortical secundria ocorre quando altas doses dos glicocorticides so administradas por seus efeitos antiinamatrios e imunossupressores como tratamento da asma, artrite reumatide, colite ulcerativa e outras doenas. Se esse tratamento for mantido por mais de 4 a 5 semanas, causar a supresso prolongada das secrees de CRH, ACTH e cortisol endgenos (Fig. 21.12). Se o tratamento com corticide exgeno for interrompido repentinamente, o hipotlamo e a hipse no conseguiro responder normalmente reduo do nvel de glicocorticides circulantes. O paciente poder desenvolver sinais e sintomas de insucincia adrenocortical crnica ou, se estiver submetido a estresse, apresentar uma crise suprarenal aguda. A supresso prolongada do eixo hipotalmico-hiposrio-supra-renal pode ser evitada pela administrao do corticide em dias alternados, sempre que isso for possvel. A decincia de ACTH o principal problema na insucincia adrenocortical secundria. A decincia desse hormnio causa redues das secrees de cortisol e andrognios, mas a aldosterona geralmente continua normal. Nos estgios iniciais, h diminuio das reservas hiposrias do ACTH. As secrees basais do ACTH e cortisol podem permanecer normais, porm no aumentam em resposta ao estresse. Com a progresso da doena, ocorrem a reduo adicional da secreo de ACTH, atroa do crtex supra-renal e diminuio da secreo basal de cortisol. Nesse estgio, h reduo da resposta do ACTH no apenas ao estresse mas tambm do cortisol supra-renal estimulao com ACTH exgeno.
Insuficincia adrenocortical Primria Secundria Orgnica Iatrognica

1.600 ACTH plasmtico (pg/ml) 1.400

1.200 1.000 800

600 400

200 0

Fig. 21.15 Nveis plasmticos basais de ACTH nas insucincias adrenocorticais primria e secundria. (Reproduzido, com autorizao, de Irvine WJ, Toft AD, Feek CM: Addisons disease. Em The Adrenal Gland. James VHT [editor]. Raven Press, 1979.)

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CAPTULO 21 Cerca de 90% dos pacientes tm hipotenso, o que comumente causa sintomas ortostticos e, ocasionalmente, sncope ou hipotenso na posio deitada. A hiperpotassemia pode causar arritmias cardacas fatais em alguns casos. O choque refratrio s medidas teraputicas pode ocorrer nos pacientes com decincia de glicocorticides submetidos a estresse. A musculatura lisa vascular torna-se menos sensvel epinefrina e norepinefrina circulantes, e os capilares dilatam e tornam-se permeveis. Esses efeitos dicultam a compensao vascular da hipovolemia e provocam colapso vascular. Alguns autores descreveram miocardiopatia reversvel. A decincia de cortisol comumente causa perda do apetite, emagrecimento e distrbios GI. O emagrecimento comum e, nos casos crnicos, pode ser grave (15 kg ou mais). Nuseas e vmitos ocorrem na maioria dos casos, mas a diarria menos comum. Em geral, essas queixas GI pioram durante a crise supra-renal aguda. Nas mulheres com insucincia supra-renal, pode haver perda dos plos pbicos e axilares em conseqncia da secreo reduzida dos andrognios supra-renais. A amenorria comum e, na maioria dos casos, est relacionada com o emagrecimento e a doena crnica, mas algumas vezes secundria insucincia ovariana ou hiperprolactinemia. As principais conseqncias neurolgicas da insucincia supra-renal so os distrbios da personalidade (irritabilidade, apreenso, incapacidade de concentrar-se e labilidade emocional), hipersensibilidade aos estmulos olfatrios e gustativos, bem como o aparecimento de ondas eletroencefalogrcas mais lentas do que o ritmo alfa normal. Os pacientes em crise supra-renal aguda apresentam sinais e sintomas, como febre alta, fraqueza, apatia e confuso mental. A anorexia, as nuseas e os vmitos podem causar depleo do volume plasmtico e desidratao. A dor abdominal pode ser semelhante de um processo abdominal agudo. Algumas evidncias sugerem que os sinais e sintomas da decincia aguda de glicocorticides sejam mediados pelos nveis plasmticos signicativamente altos de citocinas (principalmente, a IL-6, bem como, em menor grau, IL-1 e TNF-). comum encontrar hiponatremia, hiperpotassemia, linfocitose, eosinolia e hipoglicemia. A crise supra-renal aguda pode ocorrer nos pacientes com decincia de ACTH ainda no diagnosticada e nos indivduos tratados com corticides, cujas doses no so aumentadas durante os perodos de estresse. Os fatores desencadeantes so infeces, traumatismo, cirurgia e desidratao. Se no for detectada e tratada, o coma, a hipotenso ou o choque refratrio aos agentes vasopressores podero levar o paciente rapidamente ao bito. Entre as anormalidades laboratoriais da insucincia adrenocortical primria, encontram-se a hiponatremia, hiperpotassemia, hipoglicemia ocasional e azotemia branda (Quadro 21.6). A decincia de mineralocorticides causa hiponatremia e hiperpotassemia. A azotemia com elevaes da uria sangunea e da creatinina srica secundria depleo do volume e desidratao. comum detectar acidose branda. A hipercalcemia branda a moderada no freqente. Na insucincia adrenocortical secundria, a secreo dos mineralocorticides geralmente se mantm normal. Por essa razo, os nveis sricos de Na+, K+, creatinina, uria e bicarbonato geralmente esto normais. A glicose plasmtica pode se encontrar baixa, embora no seja comum ocorrer hipoglicemia. Entre as manifestaes hematolgicas da insucincia suprarenal, esto as anemias normocrmica e normoctica, neutropenia, linfocitose, monocitose e eosinolia. A hiperprolactinemia

Quadro 21.5 Manifestaes clnicas da insucincia adrenocortical1

Insucincia supra-renal primria e secundria Fadiga, fraqueza e depresso mental Anorexia, emagrecimento Tonteira, hipotenso ortosttica Nuseas, vmitos, clicas abdominais, diarria Hiponatremia Hipoglicemia Anemia normoctica, linfocitose, eosinolia Insucincia supra-renal primria Hiperpigmentao da pele e das mucosas Desejo intenso de ingerir sal Hiperpotassemia Insucincia supra-renal secundria Palidez Amenorria, reduo da libido, impotncia Escassez de plos pbicos e axilares Testculos pequenos Dcit de crescimento pr-pbere, puberdade retardada Cefalia, queixas visuais
1Modicado

e reproduzido, com autorizao, de Oelkers W: Current concepts: Adrenal insuciency. N Engl J Med 1996;335:1206.

O vitiligo ocorre em 4 a 17% dos pacientes com a forma auto-imune da insucincia supra-renal, mas rara na insucincia causada por outros distrbios. Na insucincia supra-renal primria, a decincia de aldosterona acarreta perda renal de Na+ e reteno de K+, que causam hipovolemia e hiperpotassemia. A hipovolemia causa azotemia pr-renal e hipotenso. Cerca de 20% dos pacientes com insucincia supra-renal referem desejo intenso de ingerir sal. Alguns pacientes tambm no conseguem excretar uma sobrecarga de gua e podem desenvolver hiponatremia, que reete a reteno de mais gua do que Na+. A excreo anormal da gua provavelmente est relacionada com os aumentos da secreo de vasopressina pela neuroipse (parte posterior da hipse) e pode ser atenuada pela administrao de glicocorticides. Alm disso, a taxa de ltrao glomerular (TFG) mostra-se baixa. O tratamento com mineralocorticides aumenta a TFG porque recupera o volume plasmtico, enquanto o tratamento com glicocorticides aumenta ainda mais a TFG. A incapacidade de excretar uma sobrecarga de gua pode predispor intoxicao hdrica. Exemplos signicativos disso ocorrem ocasionalmente quando pacientes com insucincia supra-renal no-tratada recebem infuses de glicose e, em seguida, apresentam febre alta (febre da glicose), entram em colapso e morrem. A patogenia de tal distrbio est relacionada com o metabolismo da glicose, que deixa a gua livre para diluir o lquido extracelular. Essa diluio gera um gradiente osmtico entre o lquido intersticial e as clulas do centro termorregulador do hipotlamo, que provoca edema e disfuno celulares. Na insucincia supra-renal secundria, a secreo de aldosterona pela zona glomerulosa geralmente encontra-se preservada. Desse modo, as manifestaes clnicas da decincia de mineralocorticides como a depleo do volume, desidratao, hipotenso e distrbios eletrolticos geralmente no ocorrem. A hiponatremia pode ser causada pela incapacidade de excretar um volume excessivo de gua, mas no se acompanha de hiperpotassemia.

DISTRBIOS DO CRTEX SUPRARENAL

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Quadro 21.6 Nveis plasmticos tpicos dos eletrlitos em seres humanos normais e pacientes com doenas adrenocorticais1
Na+ (mEq/) Normal Insucincia supra-renal Hiperaldosteronismo primrio Hipoaldosteronismo 142 120 145 145 K+ (mEq/) 4,5 6,7 2,4 6,7 Cl (mEq/) 105 85 96 105 HCO3 (mEq/) 25 45 41 25

1Modicado e reproduzido, com autorizao, de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.

ocorre quando os nveis sricos de cortisol esto baixos. As radiograas do abdome mostram calcicaes supra-renais em cerca de 50% dos pacientes com a doena de Addison causada pela tuberculose supra-renal e em uma porcentagem menor dos pacientes com hemorragia supra-renal bilateral. A TC pode detectar calcicaes supra-renais com freqncia ainda maior nesses casos e demonstrar o crescimento bilateral das glndulas nos casos de hemorragia supra-renal; infeces, como tuberculose, doenas fngicas ou citomegalovirose; metstases; e outras doenas inltrativas. As anormalidades eletrocardiogrcas so baixa voltagem, eixo QRS verticalizado e alteraes inespeccas do segmento ST e da onda T, causadas pelas anormalidades eletrolticas (p. ex., ondas T apiculadas da hiperpotassemia).

Diagnstico A. INSUFICINCIA SUPRA-RENAL PRIMRIA

Para estabelecer o diagnstico da insucincia supra-renal primria plenamente desenvolvida, o mdico precisa demonstrar que o nvel plasmtico do cortisol est baixo (< 3 g/dl; 84 nmol/l) e que as glndulas supra-renais no conseguem responder normalmente estimulao pelo ACTH. Em geral, isso conseguido por um teste de estimulao com ACTH (Fig. 21.16). Para tanto, o mdico dosa o cortisol plasmtico s 8 h e, em seguida, administra 250 g de ACTH sinttico (cosintropina) IV ou IM. Os nveis plasmticos do cortisol so dosados novamente dentro de 60 e 120 min. Os indivduos nor-

Suspeita de insuficincia adrenocortical

Teste de estimulao rpida com ACTH

Anormal

Normal

Atrofia supra-renal excluda; a reduo das reservas de ACTH ainda no est excluda

Insuficincia adrenocortical

ACTH plasmtico

Exclui a insuficincia adrenocortical primria Teste com metirapona

Elevado

Normal ou baixo Anormal Insuficincia adrenocortical secundria

Normal Exclui a insuficincia adrenocortical secundria

Insuficincia adrenocortical primria

Fig. 21.16 Avaliao diagnstica dos casos suspeitos de insucincia supra-renal primria ou secundria. Os retngulos circundam os diagnsticos clnicos, enquanto os crculos ovais envolvem os exames diagnsticos.
(Redesenhado e reproduzido, com autorizao, de Miller WL, Tyrrell JB: The adrenal cortex. Em Endocrinology and Metabolism, 3a ed., Felig P, Baxter JD, Frohman LA [editores]. McGraw-Hill, 1995.)

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CAPTULO 21 potencialmente curvel e tratvel por medidas especcas. O hiperaldosteronismo secundrio ocorre porque a secreo de aldosterona estimulada pelos nveis excessivos da renina liberada pelo aparelho justaglomerular dos rins. As manifestaes clnicas do hiperaldosteronismo tambm podem ser causadas pelo excesso de mineralocorticides no mediado pela aldosterona. Entre as causas, esto a sndrome de Cushing; a hiperplasia supra-renal congnita resultante da decincia de 11-hidroxilase ou 17-hidroxilase; a sndrome do excesso aparente de mineralocorticides resultante da decincia de desidrogenase dos 11-hidroxisterides (11-HSD); a resistncia primria aos glicocorticides; e a sndrome de Liddle resultante de mutaes ativadoras do gene que codica as subunidades alfa e beta do canal de sdio das clulas epiteliais renais.

mais tm concentraes normais de cortisol plasmtico s 8 h e geralmente apresentam aumentos de duas vezes ou mais no nvel desse hormnio depois da administrao da cosintropina. Os pacientes com a doena de Addison tm cortisol plasmtico baixo pela manh e praticamente no aumentam o nvel desse hormnio depois da cosintropina. Com especicidade de 95%, a sensibilidade do teste de estimulao com 250 g de cosintropina de 97% para a insucincia supra-renal primria.

B. INSUFICINCIA SUPRA-RENAL SECUNDRIA

O diagnstico da decincia de ACTH associada administrao de glicocorticides sugerido pela histria de tratamento prolongado com esses frmacos ou pela deteco de manifestaes cushingides ao exame fsico. Os tumores hipotalmicos ou hiposrios que causam decincia de ACTH geralmente acarretam sinais e sintomas de outras endocrinopatias. A secreo insuciente de outros hormnios hiposrios, como LH, FSH ou TSH, pode causar hipogonadismo ou hipotireoidismo. A secreo excessiva de hormnio do crescimento ou de prolactina por um adenoma hiposrio pode produzir acromegalia ou amenorria e galactorria. Infelizmente, o teste de estimulao convencional com ACTH utiliza uma dose suprasiolgica (250 g de ACTH), capaz de estimular transitoriamente o crtex supra-renal de alguns pacientes com insucincia supra-renal secundria (hiposria ou hipotalmica). Por essa razo, com especicidade de 95%, a sensibilidade do teste de estimulao com 250 g de cosintropina de apenas 57% para a insucincia supra-renal secundria. Assim, durante a investigao dos pacientes com etiologias centrais suspeitas, alguns especialistas recomendam hoje a utilizao de uma dose mais baixa (1 g) de ACTH para esse teste de estimulao. Contudo, a sensibilidade do teste de estimulao com 1 g de cosintropina de apenas 61%. Conseqentemente, para os pacientes nos quais a probabilidade pr-teste de insucincia supra-renal secundria for grande, recomenda-se a realizao dos testes de estimulao do hipotlamo.

Etiologia
As causas do hiperaldosteronismo esto relacionadas no Quadro 21.7.

A. HIPERALDOSTERONISMO PRIMRIO
Em geral, o hiperaldosteronismo primrio causado por um tumor secretor de aldosterona do crtex supra-renal, na maioria dos casos um adenoma solitrio (Fig. 21.17). Em alguns casos, tambm so encontrados pequenos adenomassatlites. Os adenomas so facilmente identicados por sua colorao amarelo-dourada caracterstica. O crtex supra-renal adjacente pode estar comprimido. Os adenomas que produzem quantidades excessivas de aldosterona so indistinguveis dos que sintetizam nveis excessivos de cortisol, exceto que tendem a ser menores (em geral, < 2 cm de dimetro). Tradicionalmente, o hiperaldosteronismo primrio era considerado uma causa rara de hipertenso que no precisava ser investigada se no houvesse hipopotassemia. Entretanto, o desenvolvimento e a utilizao prtica da relao entre a concentrao plasmtica de aldosterona e a atividade da renina plasmtica como teste de triagem para a populao hipertensa tm aumentado expres-

AUTO-AVALIAO
17. Quais so as principais causas da decincia de glicocorticides? 18. Quais so os outros distrbios auto-imunes com os quais a insucincia supra-renal auto-imune est associada? 19. Quais so as principais causas da hemorragia supra-renal? 20. Quais so os sinais e sintomas clnicos da insucincia supra-renal? 21. Cite algumas abordagens para estabelecer o diagnstico da insucincia supra-renal em pacientes com sinais e sintomas sugestivos?

Quadro 21.7 Causas do hiperaldosteronismo

Hiperaldosteronismo primrio Adenoma adrenocortical secretor de aldosterona Hiperplasia bilateral da zona glomerulosa Hiperaldosteronismo tratvel com glicocorticide Carcinoma adrenocortical secretor de aldosterona (raro) Idioptico Hiperaldosteronismo secundrio Isquemia renal Estenose da artria renal Hipertenso maligna Reduo do volume intravascular Insucincia cardaca congestiva Uso crnico de diurticos ou laxantes Estados de hipoproteinemia (cirrose, sndrome nefrtica) Distrbios que causam perda de sdio Insucincia renal crnica Acidose tubular renal Hiperplasia das clulas justaglomerulares (sndrome de Bartter) Vmitos provocados secretamente ou ingesto oculta de diurticos (pseudo-sndrome de Bartter) Anticoncepcionais orais Tumores secretores de renina (raros)

HIPERALDOSTERONISMO PRODUO EXCESSIVA DE MINERALOCORTICIDES

O hiperaldosteronismo primrio causado pela secreo excessiva e descontrolada de aldosterona pelo crtex supra-renal. Hoje, sabe-se que essa causa mais comum de hipertenso

DISTRBIOS DO CRTEX SUPRARENAL

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Adenoma

Fig. 21.17 Corte transversal da supra-renal que demonstra um adenoma do crtex supra-renal de um paciente com hiperaldosteronismo primrio. Na maioria dos casos, os aspectos macroscpico e microscpico no permitem a diferenciao entre os adenomas que secretam aldosterona e os que secretam cortisol.
(Reproduzido, com autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CE: Concise Pathology, 3a ed. Publicado originalmente pela Appleton & Lange. Copyright 1998, McGraw-Hill Companies, Inc.)

incio precoce at as elevaes muito mais brandas da presso arterial; a hipopotassemia geralmente branda. Os pacientes afetados aparentemente tm maior risco de desenvolver AVE em idade precoce. Como a expresso do gene hbrido estimulada pelo ACTH, resultando na produo exagerada de aldosterona e outros esterides, o hiperaldosteronismo pode ser suprimido pelos glicocorticides. O tratamento com doses baixas de dexametasona inibe a secreo de ACTH bem como reverte as manifestaes bioqumicas e clnicas da doena. O hiperaldosteronismo familiar tipo II (HF-II) gentica e clinicamente indistinguvel do HF-I. A doena caracteriza-se pelo padro hereditrio autossmico dominante e pela hipersecreo de aldosterona em conseqncia da hiperplasia do crtex supra-renal ou de um adenoma secretor de aldosterona. Ao contrrio do HF-I, o HF-II no pode ser suprimido pelo tratamento com dexametasona. Embora sua base gentica ainda no tenha sido denida, estudos demonstraram que o gene hbrido CYP11B1/CYP11B2 no responsvel pelo HF-II. Hoje, est sendo realizado um amplo estudo genmico para detectar as mutaes genticas responsveis. Em alguns casos, no possvel detectar qualquer anormalidade bem-denida na glndula apesar do hiperaldosteronismo evidente.

B. HIPERALDOSTERONISMO SECUNDRIO
O hiperaldosteronismo secundrio comum, resultando da produo excessiva de renina pelo aparelho justaglomerular dos rins. A secreo exagerada de renina ocorre em resposta (1) isquemia renal (p. ex., estenose da artria renal ou hipertenso maligna), (2) contrao do volume intravascular (p. ex., insucincia cardaca congestiva, cirrose, sndrome nefrtica, abuso de laxantes ou diurticos), (3) doenas que acarretam a perda de Na+ (p. ex., insucincia renal crnica ou acidose tubular renal), (4) hiperplasia do aparelho justaglomerular (sndrome de Bartter) ou (5) tumores secretores de renina. Nessas circunstncias, a estimulao da zona glomerulosa pelo sistema renina-angiotensina aumenta a produo de aldosterona. No hiperaldosteronismo secundrio, o exame patolgico das supra-renais pode ser macroscopicamente normal, porm a microscopia demonstra a hiperplasia da zona glomerulosa.

sivamente a taxa de deteco, sugerindo que o hiperaldosteronismo primrio seja realmente muito comum nos pacientes hipertensos; a maioria desses pacientes tem nveis sricos normais de potssio. At 15% dos pacientes com diagnstico de hipertenso idioptica possuem hiperaldosteronismo primrio. A hiperplasia supra-renal bilateral responsvel pela maioria dos casos restantes de hiperaldosteronismo primrio (idioptico). Os pacientes tm hiperplasia no-adenomatosa bilateral da zona glomerulosa. A coleta seletiva de amostra das veias supra-renais para avaliar a possibilidade de secreo localizada lateralmente de aldosterona o mtodo mais convel para diferenciar entre o adenoma unilateral secretor de aldosterona e a hiperplasia supra-renal bilateral. A hiperplasia supra-renal unilateral uma causa rara de hiperaldosteronismo. A coleta seletiva de amostras das veias supra-renais, para determinar as concentraes plasmticas da aldosterona, pode ajudar a denir se a doena unilateral. Os carcinomas adrenocorticais que secretam apenas aldosterona so extremamente raros. Em geral, esses tumores so volumosos. Alguns autores descreveram uma forma hereditria autossmica dominante de hiperaldosteronismo aldosteronismo tratvel com glicocorticides (ATG) ou hiperaldosteronismo familiar tipo I (HF-1). Como foi assinalado no Cap. 11, os pacientes afetados tm um gene hbrido para a 11-hidroxilase sintase da aldosterona, no qual os elementos reguladores do gene da 11-hidroxilase esto fundidos com a regio de codicao do gene da sintase da aldosterona. Por essa razo, o ACTH estimula a atividade da sintase da aldosterona. O gene hbrido CYP11B1/CYP11B2 origina-se de um cruzamento desigual entre os dois genes CYP11B durante a meiose. O gene hbrido pode ser detectado no DNA dos leuccitos do sangue perifrico pelas tcnicas de Southern blot ou reao em cadeia da polimerase. O fentipo clnico varia da hipertenso grave de

Fisiopatologia
No hiperaldosteronismo primrio, h elevao primria da secreo de aldosterona pelos tecidos anormais da zona glomerulosa (adenoma ou hiperplasia). Contudo, os nveis circulantes de aldosterona ainda so controlados at certo ponto pelas variaes da secreo de ACTH. O excesso crnico de aldosterona causa a expanso dos volumes do lquido extracelular e do volume plasmtico. Por sua vez, essa expanso percebida pelos receptores de estiramento do aparelho justaglomerular e pelo uxo de Na+ pela mcula densa, resultando na supresso da produo de renina e atividade baixa da renina plasmtica circulante. Os pacientes com hiperaldosteronismo secundrio tambm produzem quantidades excessivamente grandes de aldosterona mas, ao contrrio dos pacientes com hiperaldosteronismo primrio, tm aumento da atividade da renina plasmtica.

Conseqncias clnicas do excesso de mineralocorticides

As principais conseqncias do excesso crnico de aldosterona so a reteno de Na+ bem como perda de K+ e H+ pelos rins.

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CAPTULO 21 Alm disso, a alcalose associada decincia grave de K+ pode reduzir o Ca2+ plasmtico a ponto de causar tetania latente ou clnica (ver Cap. 17). A hipopotassemia pode causar fraqueza muscular grave, cibras musculares e atonia intestinal. As parestesias podem ser devidas hipopotassemia e alcalose. O sinal de Trousseau ou o de Chvostek positivos sugerem alcalose e hipocalcemia (ver Cap. 17). No hiperaldosteronismo tratvel com glicocorticides, verica-se alta prevalncia de hemorragia cerebral em idade precoce, geralmente relacionada com aneurismas cerebrais. Entre as anormalidades laboratoriais do hiperaldosteronismo, esto a hipopotassemia e alcalose (Quadro 21.6). Em geral, o K+ srico ca abaixo de 3,6 mEq/l (3,6 mmol/l), o Na+ srico est normal ou ligeiramente aumentado, o HCO3 encontra-se elevado, e o Cl mostra-se baixo (alcalose metablica hipopotassmica e hipoclormica). A concentrao do K+ na urina apresenta-se inadequadamente alta. O hematcrito pode estar reduzido em virtude da hemodiluio causada pela expanso do volume plasmtico. Os pacientes afetados podem ser incapazes de concentrar a urina, e os resultados do teste de tolerncia glicose podem ser anormais. O nvel de renina plasmtica encontra-se suprimido no hiperaldosteronismo primrio e elevado no hiperaldosteronismo secundrio. A produo de cortisol pela supra-renal mostra-se normal ou reduzida. O ECG pode mostrar alteraes de hipertroa ventricular esquerda moderada e decincia de K+ (achatamento das ondas T e aparecimento de ondas U).

Inicialmente, o excesso de aldosterona estimula a reabsoro do Na+ pelos tbulos coletores e distais dos rins, acarretando a expanso do volume do lquido extracelular e elevao da presso arterial. Entretanto, quando a expanso do lquido extracelular atinge determinado nvel, a excreo de Na+ recomea apesar da ao persistente da aldosterona nos tbulos renais. Esse fenmeno de escape provavelmente causado pelo aumento da secreo do peptdio natriurtico atrial. Como o fenmeno de escape provoca a excreo do sal em excesso, os pacientes afetados no tm edema. Tal escape da ao da aldosterona no ocorre nos tbulos distais. Nessas estruturas, os nveis altos de aldosterona promovem a permuta contnua de Na+ por K+ e H+, alm de causar depleo de K+ e alcalose. Os pacientes afetados no tm hipernatremia extrema porque a gua ca retida junto com o Na+. O excesso crnico de aldosterona tambm causa diurese prolongada de K+. As reservas totais de K+ do organismo cam reduzidas, e o paciente desenvolve hipopotassemia. Os pacientes podem queixar-se de cansao, perda do vigor, fraqueza, noctria e lassido, todas manifestaes devidas depleo do K+. A decincia prolongada de K+ lesa os rins (nefropatia hipopotassmica) e causa resistncia ao ADH (vasopressina). A perda resultante da capacidade de concentrao renal provoca sede e poliria (principalmente noite). Quando a perda de K+ profunda, o K+ intracelular substitudo pelo Na+ e H+. A transferncia intracelular do H+ e o aumento da secreo renal desse ction causam alcalose metablica. A hipertenso relacionada com a reteno de Na+ e expanso do volume plasmtico uma alterao caracterstica. A hipertenso pode ser limtrofe ou grave, mas geralmente branda ou moderada. A hipertenso maligna (acelerada) extremamente rara. Contudo, como a hipertenso tem longa durao, pode causar retinopatia, leso renal ou hipertroa do ventrculo esquerdo. Por exemplo, os pacientes com hiperaldosteronismo primrio causado por adenomas secretores de aldosterona tm aumentos da espessura da parede e da massa, bem como reduo do enchimento protodiastlico do ventrculo esquerdo em comparao com os indivduos com hipertenso idioptica. Desse modo, as chances de curar a hipertenso depois da resseco do adenoma supra-renal so menos previsveis do que a probabilidade de corrigir as anormalidades bioqumicas relacionadas. Apenas 50% dos pacientes com adenomas continuam normotensos 5 anos depois da adrenalectomia; os indivduos idosos so particularmente tendentes a necessitar de tratamento anti-hipertensivo depois da cirurgia. Os pacientes sem histria familiar de hipertenso e os que necessitam de dois ou menos frmacos anti-hipertensivos antes da cirurgia tm mais tendncia a normalizar a hipertenso depois da resseco do tumor supra-renal. O corao pode car ligeiramente aumentado em conseqncia da expanso do volume plasmtico e da hipertroa do ventrculo esquerdo. Os pacientes com decincia grave de K+ podem ter atenuao da funo dos barorreceptores, que se evidencia por quedas posturais da presso arterial sem taquicardia reexa ou mesmo arritmias malignas e morte cardaca sbita. A decincia de K+ causa ligeira intolerncia aos carboidratos, embora essa anormalidade seja detectvel e demonstrada pelo resultado anormal do teste de tolerncia glicose, o que pode ser causado pela reduo da secreo pancretica de insulina e diminuio da sensibilidade ao hormnio causada pela hipopotassemia. A reduo da tolerncia glicose corrigida pela reposio do K+.

Diagnstico do hiperaldosteronismo
A. HIPERALDOSTERONISMO PRIMRIO
No passado, o diagnstico do hiperaldosteronismo primrio geralmente era sugerido pela deteco de hipopotassemia em um paciente hipertenso sem tratamento (i. e., que no estivesse utilizando diurticos) (Quadro 21.6). Contudo, ao atenuar a perda renal de K+, a baixa ingesto de Na+ pode mascarar a depleo total do K+ corporal. Nos indivduos com funo renal normal, a sobrecarga de sal diettico demonstra a hipopotassemia, que reete a depleo total do K+ corporal. Desse modo, a deteco de K+ baixo em pacientes hipertensos com ingesto aumentada de sal e sem tratamento com diurticos justica a investigao para hiperaldosteronismo. Atualmente, os melhores exames de triagem para o hiperaldosteronismo primrio so as determinaes da concentrao plasmtica da aldosterona (normal: 1 a 16 ng/dl) e da atividade da renina plasmtica (normal: 1 a 2,5 ng/ml/h) para calcular a relao entre a aldosterona e a renina plasmticas (normal: < 25). Os pacientes com relao 25 precisam ser avaliados mais detalhadamente. A investigao subseqente inclui as determinaes da excreo de aldosterona na urina de 24 h e do nvel plasmtico de aldosterona com o paciente em dieta que contenha mais de 120 mEq de Na+ por dia. A excreo urinria de aldosterona passa de 14 g/dia, e, em geral, o nvel plasmtico desse hormnio ca acima de 90 pg/ml no hiperaldosteronismo primrio. A TC de alta resoluo ou a RM das glndulas supra-renais tambm podem ajudar a diferenciar entre o adenoma suprarenal e a hiperplasia supra-renal bilateral. Essa diferenciao mostra-se importante porque a interveno cirrgica est indicada como tratamento dos adenomas, mas no da hiperplasia bilateral. Se os resultados da TC ou da RM no forem conclusivos, dever-se- realizar a coleta seletiva de sangue das veias

DISTRBIOS DO CRTEX SUPRARENAL supra-renais, mais sensvel e especca do que os exames por imagens na identicao de uma causa unilateral para o hiperaldosteronismo primrio.

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B. HIPERALDOSTERONISMO SECUNDRIO
Os pacientes com hiperaldosteronismo secundrio associado hipertenso maligna, estenose da artria renal ou doenas renais crnicas tambm excretam grandes quantidades de aldosterona mas, ao contrrio dos indivduos com hiperaldosteronismo primrio, tambm tm elevaes da atividade da renina plasmtica.

AUTO-AVALIAO
22. Quais so as causas do hiperaldosteronismo? 23. Quais so os sinais e sintomas iniciais do hiperaldosteronismo? 24. Como se pode estabelecer o diagnstico do hiperaldosteronismo?

HIPOALDOSTERONISMO: DEFICINCIA DE PRODUO OU AO DOS MINERALOCORTICIDES

A decincia primria de mineralocorticides (hipoaldosteronismo) pode ser causada pela destruio dos tecidos do crtex supra-renal, pelas anormalidades da sntese da aldosterona nas supra-renais, pela estimulao inadequada da secreo desse hormnio (hipoaldosteronismo hiporreninmico) ou pela resistncia aos efeitos da aldosterona no transporte inico, como se observa no pseudo-hipoaldosteronismo. O hipoaldosteronismo caracteriza-se por perda de Na+ (com hiponatremia, hipovolemia e hipotenso) e redues da secreo de K+ e H+ nos tbulos renais (com hiperpotassemia e acidose metablica). Em geral, a atividade da renina mostra-se aumentada. A decincia secundria dos mineralocorticides endgenos pode ocorrer quando a produo de renina est deprimida ou deciente. A produo de renina pode ser suprimida pela reteno de Na+ e expanso do volume resultante da administrao de mineralocorticides exgenos (acetato de udrocortisona) ou substncias com ao semelhante desses hormnios (alcauz ou carbenoxolona). Quando isso acontece, o paciente apresenta hipertenso, hipopotassemia e alcalose metablica. Se a produo de renina est deciente e no consegue estimular a produo dos mineralocorticides, o paciente pode ter perda de Na+, hiperpotassemia e acidose metablica.

os pacientes afetados so homens entre a quinta e a stima dcadas de vida que tambm tm pielonefrite, diabetes melito, gota ou sndrome nefrtica. Em geral, a insucincia renal crnica no sucientemente grave para explicar a hiperpotassemia. Os nveis plasmticos e urinrios de aldosterona, bem como a atividade da renina plasmtica sempre se apresentam baixos e no respondem estimulao da postura ereta, restrio do Na+ diettico ou administrao de furosemida. Esta sndrome parece ser devida disfuno do aparelho justaglomerular associada doena renal coexistente. O hipoaldosteronismo hiporreninmico tambm foi descrito transitoriamente nos pacientes em estado crtico, como em choque sptico. Duas doenas genticas podem causar sinais e sintomas de hipoaldosteronismo. Na hipoplasia supra-renal congnita, h anormalidades enzimticas na biossntese dos mineralocorticides. As mutaes do gene CYP11B2 da 11-hidroxilase causam decincia da sintase da aldosterona, que representa uma anormalidade isolada na biossntese desse hormnio. Os nveis de aldosterona encontram-se baixos. No pseudo-hipoaldosteronismo, h resistncia dos tbulos renais aos hormnios mineralocorticides. Os pacientes afetados apresentam sinais e sintomas de hipoaldosteronismo, mas os nveis da aldosterona cam elevados. O pseudo-hipoaldosteronismo tipo 1 geralmente causado por mutaes do canal de sdio epitelial sensvel amilorida. A sndrome de Gordon (pseudo-hipoaldosteronismo tipo 2), que se caracteriza por hipertenso, acidemia hiperclormica, hiperpotassemia e funo renal preservada, causada pela resistncia aos efeitos caliurticos da aldosterona, mas no aos efeitos de reabsoro do sdio. A base gentica dessa doena ainda no foi esclarecida.

Conseqncias clnicas da decincia de mineralocorticides

Os pacientes submetidos adrenalectomia bilateral, se no zerem tratamento de reposio com mineralocorticide, apresentam perdas urinrias profundas de Na+, desenvolvem hipovolemia, hipotenso e, nalmente, entram em choque e morrem. Na insucincia supra-renal, essas alteraes podem ser postergadas pelo aumento da ingesto de sal na dieta. Contudo, a quantidade de sal necessria para evitar as referidas anormalidades to grande que o colapso e a morte so inevitveis, a menos que tambm seja iniciado o tratamento com o mineralocorticide acetato de udrocortisona. As secrees de K+ e H+ mostram-se reduzidas nos tbulos renais, o que causa hiperpotassemia e acidose metablica.

DISTRBIOS DA PRODUO DOS ANDROGNIOS SUPRARENAIS

O crtex supra-renal tambm secreta andrognios, principalmente androstenediona, diidroepiandrostenediona (DHEA) e sulfato de diidroepiandrostenediona (DHEAS). Em geral, a secreo dos andrognios supra-renais acompanha a produo de cortisol. O ACTH o principal fator regulador da produo de andrognios pelo crtex supra-renal. Esses hormnios so secretados em sua forma livre, mas circulam ligados fracamente s protenas plasmticas, principalmente albumina. Os andrognios supra-renais so metabolizados por degradao e inativao, ou por converso perifrica nos andrognios mais potentes, como a testosterona e diidrotestosterona. Os metablitos dos andrognios so conjugados com glicurondios ou sulfatos e excretados na urina.

Etiologia
As insucincias adrenocorticais aguda e crnica foram analisadas nas sees precedentes. No hipopituitarismo crnico, observa-se a atroa da zona glomerulosa e no h aumento da secreo de aldosterona provocado normalmente pela cirurgia ou por outros tipos de estresse. O hipoaldosteronismo hiporreninmico (acidose tubular renal tipo IV) um distrbio que se caracteriza por hiperpotassemia e acidose associadas insucincia renal crnica (geralmente branda). Nos casos tpicos,

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CAPTULO 21 associada ao cross-over desigual entre o CYP11B1 (11-hidroxilase) e o CYP11B2 (sintase da aldosterona) foram relacionados com esse tipo de hiperplasia supra-renal congnita. O gene que codica a 11-hidroxilase (CYP11B1) est expresso em grandes quantidades na zona fasciculada e regulado pelo ACTH. O gene que codica a sintase da aldosterona (CYP11B2) est expresso na zona glomerulosa, sendo regulado basicamente pelo sistema renina-angiotensina. A atividade reduzida do CYP21A2 ou CYP11B1 causa produo insuciente de cortisol e aldosterona. O nvel baixo de cortisol srico estimula a produo do ACTH, e a conseqncia a hiperplasia da supra-renal com a acumulao dos precursores esterides principalmente 17-hidroxiprogesterona. Os precursores acumulados no podem entrar na sntese do cortisol e, por essa razo, so desviados para a sntese dos andrognios, resultando na formao de androstenediona e testosterona. A exposio pr-natal aos nveis excessivos de andrognio causa a masculinizao do feto feminino e leva formao de genitlia ambgua ao nascer. Os bebs recm-nascidos do sexo masculino tm genitlias normais. Durante o perodo neonatal, existem duas apresentaes clnicas da hiperplasia supra-renal congnita resultante da decincia clssica de 21-hidroxilase: perda salina e virilizao sem perda salina (tambm conhecida como virilizao simples). Os recm-nascidos com perda salina tm decincias de cortisol e aldosterona, e, se no forem diagnosticados e tratados, desenvolvero crise supra-renal potencialmente fatal e perda salina com 2 a 3 semanas de vida. Os bebs com virilizao simples tm produo de cortisol e aldosterona suciente para evitar uma crise supra-renal e a perda salina, sendo, em geral, diagnosticados porque mostram sinais de virilizao entre o nascimento e o quinto ano de vida. No perodo ps-natal, os bebs de ambos os sexos apresentam virilizao, que reete a persistncia do excesso de andrognios. Os andrognios excessivos durante a infncia podem causar pseudopuberdade precoce, acelerao prematura do crescimento, fuso prematura das epses e estatura baixa na idade adulta. Os fentipos variam conforme a gravidade da decincia de 21-hidroxilase. O diagnstico da hiperplasia supra-renal atpica por decincia de 21-hidroxilase (HSRA) sugerido pela demonstrao de um nvel plasmtico matutino (nas mulheres, dosado durante a fase folicular) do precursor do cortisol 17-hidroxiprogesterona > 4 ng/ml (12,0 nmol/l) ou > 10 ng/ml (30,3 nmol/l) depois da estimulao com ACTH (ver Fig. 21.3). O diagnstico da anormalidade especca conrmado pela genotipagem dos genes envolvidos. A anlise do DNA obtido pela coleta de amostra da vilosidade corinica no incio da gravidez possibilita o diagnstico pr-natal. A administrao de dexametasona me de um feto feminino afetado pode evitar a ambigidade genital. Depois do nascimento, a reposio hormonal por toda a vida com acetato de hidrocortisona (um glicocorticide) e acetato de udrocortisona (um mineralocorticide) pode assegurar a puberdade e fertilidade normais. O tratamento antiandrognico (com utamida), combinado com a inibio da converso do andrognio em estrognio (com testolactona), possibilita a reduo da dose da hidrocortisona, necessria, em alguns casos, para suprimir os nveis dos andrognios. A decincia dos hormnios sexuais da supra-renal geralmente produz pouco efeito quando os testculos ou os ovrios so normais. Nas mulheres adultas, podem ocorrer anormalidades menstruais secundrias.

A diidroepiandrosterona produz efeitos masculinizantes e anablicos. Contudo, sua potncia cerca de 5 vezes menor do que a dos andrognios produzidos pelos testculos. Por essa razo, a DHEA produz muito pouco efeito siolgico em condies normais. Nas mulheres, os esterides andrognicos (supra-renais e ovarianos) parecem ser necessrios manuteno da libido e capacidade de chegar ao orgasmo, talvez por sua ao trca no clitris. A secreo excessiva de andrognios supra-renais pode ocorrer como fenmeno associado sndrome de Cushing, principalmente quando causada pelas neoplasias do crtex supra-renal (carcinomas em especial). A produo excessiva dos referidos andrognios tem pouco efeito nos homens adultos, mas pode causar hirsutismo nas mulheres adultas. Alm disso, tal distrbio pode causar pseudopuberdade precoce nos meninos pr-pberes e masculinizao nas meninas pr-pberes. A secreo excessiva dos andrognios supra-renais tambm pode ser congnita e resultar de vrias anormalidades enzimticas no metabolismo dos esterides (p. ex., hiperplasia supra-renal congnita). A hiperplasia supra-renal congnita acomete ambos os sexos. A enzima responsvel por essa doena a causa mais comum de genitlia ambgua. Tal hiperplasia relativamente comum e ocorre em um dentre 15.000-50.000 nascimentos. Na verdade, a hiperplasia supra-renal congnita constitui um grupo de distrbios autossmicos recessivos nos quais, em virtude de alguma anormalidade enzimtica, a maior parte da produo dos hormnios esterides pelo crtex suprarenal ca desviada dos corticosterides para os andrognios. A hiperplasia supra-renal congnita causada por mutaes dos genes CYP21, CYP11B1, CYP17 e 3HSD que codicam as enzimas esteroidognicas, mas tambm por mutaes do gene que codica a protena de transporte do colesterol intracelular ou protena reguladora aguda da esteroidognese (StAR). Todas as referidas anomalias causam conseqncias bioqumicas e clnicas diversas. O nome desta sndrome origina-se do fato de que todas as anormalidades bioqumicas diminuem a secreo de cortisol e resultam na hipersecreo compensatria do ACTH com a hiperplasia subseqente do crtex supra-renal. As duas causas mais comuns da hiperplasia supra-renal congnita so as decincias de 21-hidroxilase e 11-hidroxilase (Fig. 21.3). Mais de 90% dos casos so atribudos decincia da enzima esteroidognica 21-hidroxilase. Essa enzima (citocromo P450c21) codicada pelo gene CYP21A2 localizado no brao curto do cromossomo 6. Existem descritas mais de 50 mutaes diferentes do CYP21A2, sendo provvel que isso explique a ampla variao dos fentipos da hiperplasia supra-renal congnita. A maioria ocorre como mutaes espontneas, tais como mutaes pontuais, delees ou inseres pequenas, ou delees completas do gene. Entretanto, 15 mutaes envolvendo 90 a 95% dos alelos derivam da recombinao intergnica das seqncias do DNA entre o gene CYP21A2 e um pseudogene adjacente (um gene inativo transcrito, mas no transladado). Essas mutaes intergnicas do CYP21A2 so causadas pela transferncia de uma parte da seqncia do gene CYP21A2 ativo para a seqncia de um pseudogene, resultando na reduo ou perda da atividade do gene (converso gnica). Outros casos de hiperplasia supra-renal congnita esto relacionados com a decincia da 11-hidroxilase dos esterides (citocromo P450c11). Os genes hbridos formados por deleo

DISTRBIOS DO CRTEX SUPRARENAL

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AUTO-AVALIAO
25. Quais so as causas do hipoaldosteronismo? 26. Quais so as manifestaes clnicas do hipoaldosteronismo? 27. Qual o efeito do excesso ou da decincia dos andrognios supra-renais nos homens e nas mulheres normais sob outros aspectos (i. e., indivduos com gnadas normais)?

nega ter sido exposta ao Sol. O mdico que a atendeu acha que, agora, ela desenvolveu insuficincia suprarenal (doena de Addison).

Questes
A. Quais so as outras anormalidades da histria e do exame fsico que deveriam ser investigadas? B. Se a paciente tivesse desenvolvido doena de Addison, como estariam as dosagens dos eletrlitos sricos e por qu? C. Como o diagnstico de insucincia supra-renal pode ser estabelecido nesse caso? D. Qual a patogenia da hipotenso, do emagrecimento e da hiperpigmentao cutnea?

ESTUDO DE CASOS
(Ver respostas no Cap. 25.) Eva M. Aagaard, MD CASO 78
Uma mulher de 35 anos apresenta hipertenso de incio recente. A reviso dos sistemas evidencia que houve acumulao de peso e irregularidade menstrual nos ltimos meses. Ao exame, a paciente obesa e tem aspecto pletrico. A presso arterial de 165/98 mmHg e h estrias purpreas proeminentes no abdome bem como vrias equimoses nas pernas. O mdico suspeita do diagnstico de hipercortisolismo (sndrome de Cushing).

CASO 80
Um homem de 42 anos apresenta-se para a investigao da hipertenso recm-diagnosticada. No momento, no est utilizando quaisquer frmacos e no tem queixas. A cuidadosa reviso dos sistemas detecta queixas de fadiga, perda do vigor e mices freqentes, principalmente noite. O exame fsico normal, exceto pela presso arterial de 168/100 mmHg. As dosagens dos eletrlitos sricos so as seguintes: sdio, 152 mEq/l; potssio,3,2 mEq/l; bicarbonato, 32 mEq/l; cloreto, 112 mEq/l. O quadro clnico compatvel com o diagnstico de hiperaldosteronismo primrio.

Questes
A. Qual o mecanismo pelo qual o hiperaldosteronismo primrio causa as anormalidades da histria, do exame fsico e dos parmetros laboratoriais evidenciadas nesse caso? B. Como estariam o exame simples de urina e as dosagens dos eletrlitos urinrios, e por qu? C. Como o diagnstico de hiperaldosteronismo pode ser estabelecido nesse paciente?

Questes
A. Quais so as outras anormalidades da histria e do exame fsico que deveriam ser investigadas? B. Supondo que o diagnstico de hipercortisolismo esteja correto, qual a patogenia da hipertenso, do aumento do peso e das estrias cutneas dessa paciente? C. Cite quatro causas da sndrome de Cushing e discuta as relaes entre hipotlamo, hipse e suprarenal em cada caso. Qual a causa mais provvel nessa paciente? D. Como o diagnstico de hipercortisolismo pode ser estabelecido nessa paciente?

CASO 81
Um homem de 64 anos com histria de longa data de gota e diabetes melito tipo 2 apresenta-se para um check-up rotineiro. Os resultados dos exames bioqumicos sricos so os seguintes: sdio, 140 mEq/l; potssio, 6,3 mEq/l; bicarbonato, 18 mEq/l; uria, 43 mg/dl; creatinina, 2,9 mg/dl; glicose, 198 mg/dl. A reviso do pronturio evidencia que os valores do potssio eram de 5,3 mEq/l e 5,7 mEq/l. No momento, o paciente est utilizando apenas 0,5 mg/dia de colchicina e 5 mg de gliburida 2 vezes/dia.

CASO 79
Uma mulher de 38 anos comparece para o acompanhamento anual da tireoidite de Hashimoto diagnosticada antes, para a qual vem fazendo terapia de reposio do hormnio tireoidiano (levotiroxina, 0,15 mg/dia). A paciente queixa-se de incio gradativo de fraqueza, letargia e fadiga aos mnimos esforos nos ltimos 3 meses. A reviso dos sistemas detecta apenas irregularidade menstrual recente amenorria nos ltimos dois meses e meio. A presso arterial de 90/50 mmHg (em comparao com as aferies anteriores de 110/75 e 120/80 mmHg), e seu peso est 6,5 kg abaixo do que foi medido na ltima consulta h 11 meses. A pele parece bronzeada, mas a paciente

Questes
A. Qual a causa mais provvel da hiperpotassemia desse paciente e qual a sua patogenia? B. Quais so as outras causas possveis do hipoaldosteronismo? C. O mdico solicitou dosagens da atividade da renina plasmtica e concentrao da aldosterona. Quais seriam os resultados esperados?

532

CAPTULO 21
Hiperaldosteronismo
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Hipoaldosteronismo
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Distrbios da produo de andrognios supra-renais (hiperplasia supra-renal congnita)

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Distrbios do trato reprodutivo feminino

Karen J. Purcell, MD, PhD, Vishwanath R. Lingappa, MD, PhD e Robert N. Taylor, MD, PhD

22

Os distrbios do sistema reprodutivo feminino ocorrem, tipicamente, como resultado de uma doena que afeta um dos rgos reprodutivos (ovrios, tero, tubas uterinas [de Falpio], vagina, mama), ou que comprometa rgos cujas funes tm repercusso sobre os mesmos (p. ex., crebro, hipotlamo, hipse, tireide, supra-renais, rim, fgado). Muitos distrbios do sistema reprodutivo apresentam-se durante os anos frteis, como menstruao alterada, dor plvica ou infertilidade. Os distrbios da funo reprodutiva, que so uma conseqncia de doenas em outros sistemas (p. ex., hipotireoidismo), so tipicamente indolores, ao passo que as doenas intrnsecas dos rgos reprodutivos podem se apresentar com ou sem dor. A dor pode no ocorrer at que a doena esteja muito avanada, a depender da localizao e aspectos anatmicos dos rgos reprodutivos. Alguns desses rgos so profundos e relativamente inacessveis (p. ex., ovrios), enquanto outros contm grande quantidade de tecido adiposo (p. ex., mama), ou tm uma relativa escassez de terminaes nervosas sensoriais (p. ex., ovrios, tubas uterinas). Esses aspectos contribuem signicativamente para as altas taxas de mortalidade e para a incidncia elevada de metstases disseminadas associadas a certos cnceres do sistema reprodutivo feminino, como o cncer de ovrio. Em contraste, o acesso fcil ao colo do tero e a disponibilidade ampla do teste de Papanicolaou, como um exame para o diagnstico precoce, tm reduzido, de forma signicativa, a taxa de mortalidade por cncer da crvice. Os hormnios do sistema reprodutivo esto envolvidos em outras funes alm da reproduo, inclusive a manuteno da sade de vrios tecidos. Alteraes desses hormnios podem levar osteoporose (perda de massa ssea), atroa e inamao de tecidos privados de estrognio (p. ex., vaginite atrca), alteraes do sistema cardiovascular, e a um risco aumentado de algumas formas de cncer (p. ex., cncer do endomtrio, em conseqncia do excesso de estrognio). A disfuno do sistema reprodutivo tambm pode contribuir para variaes peculiares de doenas sistmicas, como o diabetes gestacional e a sndrome hipertensiva de pr-eclmpsia/eclmpsia.

ESTRUTURA E FUNO NORMAIS DO TRATO REPRODUTIVO FEMININO

ANATOMIA
Os rgos plvicos reprodutivos incluem a vagina, a crvice, o tero, as tubas uterinas e os ovrios (Fig. 22.1). Os dois ovrios contm milhares de folculos, cada qual com um ocito e clulas granulosas circundantes, que esto embebidas em uma matriz de clulas da teca. Essas clulas de suporte fabricam esterides e hormnios parcrinos, importantes na maturao folicular e na coordenao de eventos da reproduo (Quadro 22.1). As tubas uterinas, que esto abertas para o espao peritonial, conectam os ovrios ao tero. O tero contm um revestimento interno sensvel a hormnios, denominado endomtrio. Durante os ciclos no-gravdicos, o sangramento menstrual ocorre como o ponto culminante mensal de crescimento, desenvolvimento e descamao do endomtrio, em resposta a modicaes nos nveis sanguneos de estrognio e progesterona (Fig. 22.2). Alm da proliferao e maturao, o papel do endomtrio inclui a fabricao de uma variedade ampla de produtos endcrinos e parcrinos que promovem a implantao do embrio (Quadro 22.2). Abaixo do endomtrio, o tero contm, tambm, uma camada muscular chamada miomtrio, cuja contrao contribui para as clicas menstruais e necessria para expelir o feto no parto. A crvice presa ao tero e permite a passagem da menstruao, ou do feto, para a vagina, o tubo muscular que se abre para a vulva. As mamas (Fig. 22.3) produzem, armazenam e ejetam leite ante a estimulao hormonal e fsica apropriada.

AUTO-AVALIAO
1. Como os distrbios do sistema reprodutivo feminino se apresentam durante os anos frteis? 2. A que se pode atribuir a falta de reduo da taxa de mortalidade por cncer de ovrio, em contraste com o cncer do colo uterino? 3. Cite algumas conseqncias da disfuno do sistema reprodutivo.

DIFERENCIAO SEXUAL E MATURAO DE TECIDOS DEPENDENTES DE ESTROGNIO

Diferenciao sexual do embrio
Dentro de um embrio, as clulas germinativas primordiais originam-se do endoderma do saco vitelino, membrana alantide e intestino posterior, e migram para a crista genital por volta da 5a ou 6a semanas de gestao. Uma vez na crista genital, elas se multiplicam e induzem a formao das gnadas masculinas ou femininas, a depender da identidade dos cromossomos sexuais. No sexo masculino, o gene SRY do cromossomo sexual Y direciona o desenvolvimento das gnadas masculinas (testculos). Na ausncia deste gene, as gnadas desenvolvem-se 533

534

CAPTULO 22
Tuba uterina Ampola Istmo

Ovrio tero Fundo Corpo Crvice Endomtrio Epitlio colunar, glandular, com estroma denso, ambos mostrando alterao cclica acentuada stio externo stio interno

Ectocrvice e vagina Epitlio escamoso mostra pequena alterao cclica

Canal endocervical Epitlio glandular, mucoso, mostrando pequena alterao cclica A juno escamo-colunar tem localizao varivel

Fig. 22.1 Pontos de referncia do tero e rgos adjacentes. (Reproduzido, com autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CE: Concise Pathology, 3a ed. Publicado originalmente por Appleton & Lange. Copyright 1998, McGraw-Hill Companies, Inc.)
Ovrio

FSH

LH Clulas luteinizadas da granulosa

Teca interna Teca externa

Folculo primordial

Folculo de Graaf em maturao

Ovulao

Corpo lteo

Corpo lteo em regresso

Menstruao

Endomtrio

Fase proliferativa Nveis hormonais sanguneos Ovulao

Fase secretora

Progesterona

Estrognio LH FSH

14 Dias

21

28

Fig. 22.2 Modicaes no ovrio, endomtrio e nveis sanguneos dos hormnios durante o ciclo menstrual. FSH, hormnio foliculoestimulante; LH, hormnio luteinizante. (Reproduzido,
com autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CR: Concise Pathology, 3a ed. Publicado originalmente por Appleton & Lange. Copyright 1998, McGraw-Hill Companies, Inc.)

em femininas (ovrios). A presena de testculos versus ovrios, normalmente uma conseqncia do sexo cromossmico, determina o sexo gonadal do indivduo. At a 8a semana de gestao, o sexo do embrio no pode ser reconhecido; portanto, esse perodo designado como fase indiferenciada do desenvolvimento sexual. Depois desse tempo, ocorre a diferenciao da genitlia interna e externa, determinando o sexo fenotpico do indivduo, que se torna completamente desenvolvido depois da puberdade. Durante a embriognese, a genitlia interna formada a partir de um sistema duplo de ductos genitais dentro da crista urogenital. O primeiro a se formar o ducto de Wol, seguido pelo ducto de Mller, o qual depende do desenvolvimento prvio do ducto de Wol. Aps 8 semanas de gestao, a produo da substncia inibidora mlleriana (MIS), pelas clulas de Sertoli dos testculos fetais, leva regresso dos ductos de Mller, ao passo que a produo de testosterona, pelas clulas de Leydig, leva persistncia do ducto de Wol e desenvolvimento subseqente da prstata, epiddimo e vesculas seminais. Na ausncia dessas secrees, os rgos reprodutivos internos femininos so formados a partir dos ductos de Mller, e as estruturas de Wol se degeneram. De modo similar, a genitlia externa masculina desenvolve-se na presena de testosterona; na ausncia deste hormnio, as estruturas embriolgicas comuns do origem genitlia externa feminina. A exposio a andrgenos faz com que a genitlia externa dos embries femininos se virilize, ao passo que a decincia de andrgenos resulta em desenvolvimento masculino defeituoso (Fig. 22.4). Portanto, o fentipo masculino tem de ser induzido, enquanto nenhuma secreo ovariana necessria para a formao do fentipo feminino. Durante o desenvolvimento, os ovrios femininos contm cerca de 7 milhes de oognios, por volta das 24 semanas de gestao. Embora continuem a se multiplicar,

DISTRBIOS DO TRATO REPRODUTIVO FEMININO Quadro 22.1 Produtos endcrinos e parcrinos do ovrio, em adio aos esterides1
Produtos Inibina Ativina Substncia inibidora mlleriana Folistatina Relaxina Inibidor da meiose dos ocitos Protena reguladora dos folculos Ativador do plasminognio Protenas da membrana extracelular Fator-1 de crescimento semelhante insulina Semelhante ao fator de crescimento epidrmico Fator- transformador do crescimento Fator bsico de crescimento dos broblastos Fator- transformador do crescimento Fator de crescimento derivado das plaquetas Fator de crescimento nervoso Pr-opiomelanocortina Encefalina Dinorna Hormnio liberador da gonadotrona Ocitocina Vasopressina Renina Angiotensina II Fator natriurtico atrial Inibidor da luteinizao e estimulador da luteinizao Fator inibidor da elevao de gonadotrona Inibidor de ligao do receptor do hormnio luteinizante Neuropeptdio Y, peptdio relacionado com o gene da calcitonina, substncia P, peptdio histidina metionina, somatostatina Peptdio intestinal vasoativo c-mos Compartimento Granulosa, teca, corpo lteo Granulosa Granulosa, cumulus oophorus Folculos Corpo lteo, teca Placenta, tero Fluido folicular Fluido folicular, granulosa, lutenico Granulosa Granulosa, uido folicular Granulosa Granulosa, teca Teca, intersticial Corpo lteo Teca, intersticial, granulosa Granulosa Ovrio Corpo lteo, intersticial, lutenico, granulosa Ovrio Ovrio Ovrio, uido folicular, granulosa Corpo lteo, granulosa Ovrio, uido folicular Fluido folicular, teca, lutenico Fluido folicular Corpo lteo, ovrio, uido folicular Fluido folicular Granulosa Corpo lteo Fibras nervosas

535

Fatores reguladores FSH, EGF, IGF-1, GnRH, VIP, TGF FSH LH, FSH LH, FSH n.d. PRL?, LH, ocitocina, PG n.d. FSH, GnRH n.d FSH, GnRH LH, FSH, GH, EGF, TGF, PDGF, estrognio Gonadotronas FSH n.d. Fibronectina, FSH, TGF- n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. LH, FSH, PGF2 n.d. LH, FSH n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.

Fibras nervosas Ocitos

n.d. Do desenvolvimento

EGF, fator de crescimento epidrmico; FSH, hormnio foliculoestimulante; GH, hormnio do crescimento; GnRH, hormnio liberador da gonadotrona; IGF, fator de crescimento semelhante insulina; LH, hormnio luteinizante; n.d., no determinado; PDGF, fator de crescimento derivado das plaquetas; PG, prostaglandina; PGF, prostaglandina F; PRL, prolactina; TGF, fator transformador do crescimento; VIP, peptdio intestinal vasoativo. 1Modicado e reproduzido, com autorizao, de Ackland JF et al.: Nonsteroidal signals originating in the gonads. Physiol Rev 1992; 72:731.

a maioria morre em torno desse tempo, deixando apenas cerca de 1 milho de ocitos primrios ao nascimento. Isso diminui para cerca de 400.000 na puberdade. Os oognios sobreviventes so paralisados na prfase da meiose I. A primeira diviso meitica no se completa at a ocasio da

ovulao, e a segunda meiose completa-se com a fertilizao. Somente cerca de 400 desses ocitos atingem a maturidade e so liberados para a ovulao durante o tempo de vida da mulher; os outros morrem em estgios diversos do desenvolvimento.

536

CAPTULO 22

Quadro 22.2 Produtos endcrinos e parcrinos do endomtrio1

Lipdios Prostaglandinas Tromboxanos Leucotrienos Citocinas Interleucina-1 Interleucina-1 Interleucina-6 Interferona- Fator-1 estimulante de colnias Peptdios Prolactina Relaxina Renina Endorna Fator de crescimento epidrmico Fatores de crescimento semelhantes insulina (IGF) Fator de crescimento de broblastos Fator de crescimento derivado das plaquetas Fator transformador do crescimento Protenas de ligao do IGF Hormnio liberador de corticotrona Fibronectina Fator de necrose tumoral Peptdio semelhante ao paratormnio

1 Reproduzido, com autorizao, de Spero L, Glass RH, Kase NG: Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 6a ed., Lippincott Williams & Wilkins, 1999.

Sistema de ductos (inativo) Ducto interlobular terminal

Seio lactfero

sono, e, mais tarde, realmente pulstil. Nas meninas, antes de cerca de 10 anos de idade, a secreo de gonadotrona est em nveis baixos e no apresenta um carter pulstil. Depois dessa idade, comea a liberao pulstil do GnRH e inicia-se a gnese dos folculos, levando a alteraes cclicas dos nveis de estrognio e progesterona. Essas mudanas permitem que os tecidos dependentes de estrognio, como as mamas e o endomtrio, completem sua maturao. O aparecimento do primeiro ciclo menstrual chamado de menarca.

AUTO-AVALIAO
4. Qual a diferena entre o sexo cromossmico, o gonadal e o fenotpico de um indivduo? 5. Que porcentagem, aproximadamente, do nmero total de ocitos presentes nos ovrios de um indivduo do sexo feminino ao nascer completam sua maturao e so liberados na ovulao, durante o curso de sua vida reprodutiva? 6. Descreva algumas alteraes que ocorrem no sexo feminino com o incio da puberdade.

Aberturas dos ductos lactferos Tecido adiposo Costelas e msculos Lbulo Ductos lactferos

Unidades secretoras tbulo-alveolares (ativas)

Fig. 22.3 Desenho esquemtico da mama feminina mostrando as glndulas da mama, que se abrem no mamilo. Os contornos dos lbulos no existem in vivo, mas so mostrados para ns instrutivos. As manchas sombreadas indicam o tecido conjuntivo frouxo intralobular. (Reproduzido, com autorizao, de Junqueira
LC, Carneiro J: Basic Histology, 10a ed., McGraw-Hill, 2003.)

O CICLO MENSTRUAL
A funo reprodutiva feminina normal envolve uma interao coordenada entre o crebro e os ovrios, sob a inuncia de outros rgos, tais como o fgado (que produz globulinas de ligao a esterides), glndulas supra-renais e tireide. Com essa coordenao, alteraes cclicas, durante o curso do ciclo menstrual, permitem que os rgos reprodutivos realizem funes especcas em pontos diferentes no tempo, a m de otimizar as chances de reproduo bem-sucedida. Quando esses mecanismos funcionam mal, o resultado pode ser infertilidade, alteraes do sangramento menstrual, amenorria, ou, at mesmo, cncer. O ciclo menstrual tem trs fases. A fase folicular, tipicamente, dura 14 dias e culmina na produo de um ocito

PUBERDADE
As caractersticas sexuais secundrias desenvolvem-se na puberdade, quando ocorre a maturao da capacidade para a funo reprodutiva adulta. Alteraes pouco compreendidas ocorrem no crebro e no hipotlamo, no incio da puberdade, resultando na liberao do hormnio libertador de gonadotrona (GnRH) pelo hipotlamo, primeiramente dependente do

DISTRBIOS DO TRATO REPRODUTIVO FEMININO

1 Trimestre Desenvolvimento masculino Desenvolvimento das clulas de Leydig Sntese da testosterona Crescimento da genitlia externa Descida dos testculos Diferenciao da genitlia externa Diferenciao do ducto de Wolff 2 Trimestre 3 Trimestre

537

Cordes espermatognicos Migrao das clulas germinativas

Regresso do ducto de Muller Desenvolvimento feminino

Sntese de estradiol Desenvolvimento da genitlia externa

Migrao das clulas germinativas

Degenerao do ducto de Wolff Desenvolvimento do tero Desenvolvimento da vagina

Folculos ovarianos

40

56

70

84 Dias de gestao

91

168

250

Fig. 22.4 Tempo da diferenciao sexual humana, masculina e feminina. (Reproduzido,

com autorizao, de Grifn JE, Ojeda SR: Textbook of Endocrine Physiology, 2a ed., Oxford Univ Press, 1992.)

maduro. Inicialmente, uma coorte de folculos comea a crescer, porm, no m, um s folculo dominante selecionado, e os demais sofrem um processo de degenerao e morte por apoptose denominado atresia (Fig. 22.5). A fase folicular seguida pela ovulao, na qual o folculo dominante libera seu ocito maduro, a ser transportado atravs das tubas uterinas, para fertilizao e implantao subseqente em um tero preparado para tal. A terceira fase, a lutenica, tambm tem 14 dias, em mdia, e caracterizada pela luteinizao do folculo roto para produzir o corpo lteo. A siologia de cada uma dessas fases do ciclo menstrual mais bem compreendida ao se considerar trs compartimentos: neuroendcrino, ovariano e uterino (Fig. 22.6). O eixo neuroendcrino compreende o hipotlamo, a hipse e o ovrio. Neurnios dentro do hipotlamo sintetizam o peptdio GnRH, e sua secreo modulada por opiides endgenos e hormnio libertador da corticotrona (CRH). O GnRH secretado diretamente na circulao portal da hipse, de modo pulstil. Esse carter pulsante necessrio para a ativao adequada de seu receptor, localizado nos gonadotrofos, que so clulas localizadas na hipse anterior. Em resposta, os gonadotrofos secretam os polipeptdios hormnio foliculoestimulante (FSH) e hormnio luteinizante (LH), chamados coletivamente de gonadotronas, os quais estimulam o ovrio a produzir estrognio e inibina. A inibina suprime, ento, a secreo de FSH, mas no tem efeito sobre o LH. O estrognio tambm afeta a hipse, por aumentar o nmero de receptores GnRH, e sua sensibilidade estimulao de GnRH. Com a produo contnua de estrognio pelos ovrios, uma concentrao crtica alcanada por um tempo suciente para levar a uma elevao de LH no meio do ciclo e ovulao subseqente. Depois dessa elevao, os altos nveis de progesterona produzidos pelo corpo lteo suprimem a liberao de gonadotrona por toda a durao da fase lutenica.

Dentro do ovrio, o LH e o FSH levam sntese e secreo de hormnios esterides, e de protenas parcrinas/autcrinas (Quadro 22.1), direcionando a maturao de um s ocito para a ovulao. Durante o incio da fase folicular, o FSH estimula o crescimento de uma coorte de folculos e aumenta a produo de inibina e ativina nas clulas granulosas. A ativina atua nos ovrios, aumentando o efeito do FSH: fazendo crescer a atividade da aromatase e a produo de receptores de FSH e de LH. O LH estimula a produo de andrgenos nas clulas da teca, o que ampliado pela inibina. Os andrgenos difundemse para dentro das clulas granulosas, onde so convertidos em estrognio atravs da reao enzimtica de aromatizao. Com o progredir da fase folicular, a produo de inibina ca sob controle do LH, e as quantidades crescentes de inibina levam a maior converso de andrgenos a m de produzir os altos nveis de estrognio necessrios para a subida do LH. A elevao do LH na metade do ciclo desencadeia os passos nais da maturao do ocito, e a retomada da meiose, dentro do folculo dominante. Modicaes nas prostaglandinas e proteases foliculares permitem a digesto da parede do folculo, levando ovulao. As clulas foliculares remanescentes aps a ovulao desenvolvem-se em uma estrutura denominada corpo lteo, que sintetiza e libera grandes quantidades tanto de estrognio como de progesterona. A secreo contnua do corpo lteo requer o estmulo pelo LH; em sua ausncia, ocorre a degenerao. O compartimento uterino reage aos esterides produzidos pelos ovrios durante todo o ciclo menstrual. Durante a fase folicular, o endomtrio prolifera sob a inuncia estrognica, criando glndulas retas com secrees nas. Durante a fase lutenica, os altos nveis de estrognio e progesterona promovem a maturao do endomtrio, o qual desenvolve glndulas tortuosas, ingurgitadas com secrees espessas e protenas (Fig. 22.2). Adicionalmente, o endomtrio secreta numerosos

538

CAPTULO 22
Teca externa

Teca interna

Granulosa

o folicular

maduro

Vasos s

Corp

Corpo lteo em regresso Corpo lteo jovem Corpo lteo maduro

Fig. 22.5 Diagrama do ovrio de mamfero, mostrando o desenvolvimento seqencial de um folculo e a formao de um corpo lteo. Um folculo em atresia mostrado no centro, e a estrutura da parede do folculo maduro detalhada na parte superior direita. (Reproduzido, com autorizao, de Gorbman A, Bern H: Textbook of Comparative
Endocrinology. Wiley, 1962.)

fatores endcrinos e parcrinos (Quadro 22.2). Essas alteraes so timas para a implantao. Na ausncia de implantao, o corpo lteo no pode sustentar os altos nveis de produo de progesterona, e a vascularizao do endomtrio no pode ser mantida. Isso leva descamao do endomtrio e ao incio da menstruao, o que marca o ponto mais baixo dos nveis de estrognio e progesterona, encerrando o ciclo (Fig. 22.2).

Contracepo
As plulas de controle da natalidade so um meio farmacolgico de prevenir a gravidez, ao modicar o tempo preciso dos eventos dirigidos por hormnios, necessrios para a repro-

duo. As formulaes atuais incluem progestinas isoladamente, assim como combinaes de estrognios e progestinas. A maioria dos preparados de estrognio e progestina bloqueia a elevao do LH na metade do ciclo, impedindo, assim, a ovulao. Contudo, outras aes contraceptivas incluem os efeitos sobre os tecidos sensveis a estrognio e progesterona, como a induo de alteraes no muco cervical e no revestimento do endomtrio, desfavorveis ao transporte de esperma e implantao do embrio, respectivamente. Com o passar dos anos, as plulas anticoncepcionais vm utilizando quantidades decrescentes de estrognio e progestina. Isso alivia os efeitos colaterais desagradveis, como nuseas e empachamento, assim como o perigoso efeito colateral de trombose.

Crebro Hipotlamo

FISIOLOGIA DOS ESTERIDES OVARIANOS

Como a glndula supra-renal, o ovrio uma fbrica de esterides. Ele secreta trs tipos de esterides: a progesterona, contendo 21 tomos de carbono; os andrgenos, que contm 19; e os estrognios, com 18. A sntese de esterides ocorre pela converso do colesterol, em uma srie de reaes bioqumicas catalisadas por enzimas, nas mitocndrias e no retculo endoplsmico (ver Cap. 21). Geralmente, o passo limitador da velocidade na produo de esterides a clivagem da cadeia colateral de colesterol dentro das mitocndrias para gerar o ncleo bsico dos esterides. Esse ncleo modicado ainda mais, no retculo endoplsmico, para dar origem aos vrios esterides. Visto que os esterides so sintetizados por uma cascata de reaes enzimticas, em vrias vias, um bloqueio em um passo

Gonadotrofos hipofisrios

Ovrios

Tecidos-alvo tero Tubas uterinas Vagina Mama Ovrio Crebro

Fig. 22.6 Eixo de retroalimentao neuroendcrino do trato reprodutivo feminino. As setas contnuas indicam estimulao; as setas tracejadas indicam inibio.

DISTRBIOS DO TRATO REPRODUTIVO FEMININO (p. ex., resultante de um defeito enzimtico congnito, ou de inibio por certos frmacos) pode resultar na falta de sntese de um dos esterides e no transbordamento de precursores para um outro. O principal mecanismo de ao dos hormnios esterides envolve difuso atravs da membrana plasmtica, ligao do esteride a protenas receptoras no citoplasma, ou ncleo, e, aps movimentao para o ncleo, se necessria, a ativao da transcrio de certos genes, por ligao do complexo receptor de esterides a regies especcas de DNA. Dessa maneira, o padro de expresso gentica modicado nos diversos tecidos responsivos aos esterides (i. e., aqueles que contm receptores de esterides). Foi demonstrado que os receptores de esterides ligados membrana ativam as cascatas de fosforilao, reguladas, tipicamente, por fatores de crescimento.

539

AUTO-AVALIAO
7. Quais so os tecidos-alvo principais para o GnRH? Para as gonadotronas? Para os esterides ovarianos? 8. Por que importante a secreo pulstil de GnRH? 9. Cite alguns dos aspectos especializados da ao do GnRH. 10. Quais so os efeitos especcos das gonadotronas no ovrio? 11. Como a estrutura do revestimento uterino difere no estgio proliferativo da metade do ciclo versus o estgio secretor tardio, e para que eventos relacionados com a reproduo cada estgio otimizado? 12. Que produtos so feitos por uma clula granulosa durante o curso de seu tempo de vida?

estrognio e progesterona. O hCG mantm o corpo lteo por um perodo de 8 a 10 semanas, at que a placenta tenha desenvolvido completamente sua capacidade de produzir progesterona. Nesse ponto, os nveis de hCG caem, e a placenta madura fabrica progesterona a partir do suprimento materno de colesterol (Fig. 22.8). Outros fatores produzidos pela placenta incluem o hormnio de crescimento placentrio (GH-P) e uma protena semelhante ao hormnio do crescimento, denominada somatotrona corinica humana (hCS), tambm conhecida como lactognio placentrio (hPL) (Quadro 22.3). Durante a maior parte da gestao, o feto fornece andrgenos placenta, os quais so utilizados para produzir estrognios, secretados para a circulao materna (Fig. 22.9). Isso reete a ao de uma zona especca no crtex supra-renal fetal, engajada na produo de andrgenos. Perto do m da gravidez, a secreo crescente de ACTH pela hipse fetal desencadeia a produo de cortisol pela supra-renal do feto, em adio ao andrgeno. Essa mudana pode desempenhar um papel de gatilho para o incio do trabalho de parto. Quadro 22.3 Produtos endcrinos e parcrinos durante a gravidez, que no os esterides1
Compartimento fetal Alfa-fetoprotena Compartimento placentrio Hormnios semelhantes aos hipotalmicos GnRH CRH TRH Somatostatina Hormnios semelhantes aos hiposrios hCG hCS hGH hCT ACTH Fatores de crescimento IGF-1 Fator de crescimento epidrmico Fator de crescimento derivado das plaquetas Fator de crescimento dos broblastos Fator- transformador do crescimento Inibina Ativina Citocinas Interleucina-1 Interleucina-6 Fator estimulante de colnias Outros Opiides Pr-renina Glicoprotena- especca da gravidez Protena plasmtica A associada gravidez Compartimento materno Protenas deciduais Prolactina Relaxina IGFBP-1 Interleucina-1 Fator-1 estimulante de colnias Protena endome trial associada progesterona Protenas do corpo lteo Relaxina Pr-renina

GRAVIDEZ
Pr-requisitos para uma gravidez bem-sucedida
Numerosas alteraes devem ocorrer nos rgos reprodutivos, e em outros rgos, para o estabelecimento e concluso bemsucedidos de uma gravidez. A fertilizao requer ovulao bem-sucedida, captura do ocito maturo pelas fmbrias das tubas uterinas e transporte do ocito em direo ao tero. Visto que a fertilizao ocorre, em geral, na ampola, ela tambm requer o transporte efetivo de esperma vivel para dentro da tuba uterina. Depois da implantao, forma-se uma placenta, composta por duas camadas funcionais, o citotrofoblasto e o sinciciotrofoblasto, assim como uma camada materna adjacente, a decdua do endomtrio, com o centro mesenquimatoso subjacente (Fig. 22.7). A placenta permite aposio ntima das circulaes materna e fetal, para troca de nutrientes, oxignio e escrias. Alm disso, a placenta secreta uma variedade de hormnios importantes, inclusive um hormnio semelhante ao LH, chamado de gonadotrona corinica humana (hCG). Ao contrrio da secreo de LH pelos gonadotrofos da hipse anterior, a secreo placentria de hCG no inibida pelos nveis altos de

1Reproduzido,

com autorizao, de Spero L, Glass RH, Kase NG: Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 6a ed., Williams & Wilkins, 1999.

540

CAPTULO 22

Placa corinica

Vilosidades corinicas (secundrias) Espao interviloso

Vasos fetais

Septo placentrio Vilosidades ramificadas

Decdua basal Estrato compacto Estrato esponjoso

Miomtrio

Vilosidade ncora (citotrofoblasto)

Depois do parto, a decdua destaca-se neste ponto

Fig. 22.7 Anatomia da placenta. (Reproduzido, com autorizao, de Copenhaver WM, Kelly DE, Wood RL:
Baileys Textbook of Histology, 17a ed., Williams & Wilkins, 1978.)

Alm das modicaes em rgos com funes especcas da gravidez, alteraes siolgicas ocorrem, essencialmente, em todo o sistema orgnico materno. Essas incluem aumentos da volemia (aumentada em mais de 40% pela metade do terceiro trimestre), da gua corporal total (aumentada de 6 a 8 l), do dbito cardaco, por causa da ampliao do volume do batimento (aumentado em 30%), e da freqncia cardaca (aumento de 15%). Observa-se uma elevao acentuada da ventilao por minuto (aumentada em 50%, em comparao com o estado no-gravdico), sem qualquer alterao da freqncia respiratria, custa do aumento do volume corrente (Cap. 9). Tambm so vistos aumentos signicativos do uxo sanguneo renal e da taxa de ltrao glomerular (aumentada em 40%).

A maioria dessas alteraes relaciona-se, de modo complexo, aos efeitos dos hormnios esterides produzidos na gravidez.

Papel dos esterides na gravidez

O papel preciso dos diversos esterides na gravidez compreendido de forma incompleta. Os papis propostos, e demonstrados, da progesterona na gravidez incluem (1) promoo da implantao; (2) supresso da resposta imune materna aos antgenos fetais, evitando assim a rejeio do feto; (3) complacncia cardiovascular; (4) proviso de substrato para fabricao de glicocorticides e mineralocorticides pelas supra-renais do feto; (5) manuteno do estado quiescente uterino durante

DISTRBIOS DO TRATO REPRODUTIVO FEMININO

541

FSH e LH (UI/l) 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

hCG (UI/l) 100

Progesterona (17-OHP) (nmol/l) 10 9 8 FSH 7 6 5 LH LH hCG Progesterona

40

4 3

20

2 1

0 2 4 6 8 10 Dias Menstruao Ovulao Implantao 12 14 16 18 20 4 6 8 10 Semanas 12 14

Fig. 22.8 Produo de hormnios durante a gravidez. FSH, hormnio foliculoestimulante; LH, hormnio luteinizante; hCG, gonadotrona corinica humana. (Reproduzido, com autorizao, de Speroff L, Glass RH, Kase NG: Clinical
Gynecologic Endocrinology and Infertility, 6a ed.,Williams & Wilkins, 1999.)

a gestao; e (6) um papel no parto. Os estrognios contribuem para (1) expanso de volume; (2) remodelamento cardaco; e (3) produo preparatria de fatores da coagulao.

AUTO-AVALIAO
13. Como mantido o corpo lteo at que a placenta tenha se desenvolvido adequadamente? 14. Quais so os possveis papis dos esterides durante a gravidez? 15. Por que o diabetes melito recm-instalado uma complicao comum da gravidez?

Somatomamotrona corinica humana e homeostase dos combustveis na gravidez

Um outro exemplo de interao feto/placentria/materna visto nas aes da hCS (Fig. 22.10). Este hormnio contraregulador (i. e., um hormnio cujas aes se opem quelas da insulina) parece servir como uma defesa contra a hipoglicemia fetal. De um ponto de vista metablico, a gravidez uma forma de inanio acelerada, j que os substratos combustveis produzidos pela me so consumidos pelo feto em crescimento. A hCS produzida pela placenta em resposta hipoglicemia serve para aumentar a liplise, elevando, desse modo, os nveis maternos de cidos graxos livres, e, por m, os nveis sanguneos de glicose e cetonas. Esse papel diabetognico da hCS uma importante sobrecarga adicional ao compartimento materno e contribui para a tendncia ao surgimento do diabetes melito, em mulheres suscetveis, durante a gravidez. Normalmente, a glicose a principal fonte combustvel para o feto. Entretanto, na eventual privao de glicose, as cetonas fornecem um pronto suprimento de combustvel de emergncia (do mesmo modo que na inanio), tanto para a me, como, via placenta, para o feto.

LACTAO
Estrutura e desenvolvimento da mama
Os rudimentos para o desenvolvimento da mama so estabelecidos durante o perodo embrionrio. Durante a puberdade, os nveis crescentes de estrognio estimulam o crescimento da mama, como uma das vrias caractersticas sexuais secundrias femininas. O crescimento mamrio envolve tanto proliferao como ramicao de ductos lactferos, assim como acmulo de tecido adiposo e conjuntivo. Na mama madura, cada ducto lactfero terminal faz a drenagem de cachos de unidades secretoras tbulo-alveolares, revestidas por clulas epiteliais secretoras de

542

CAPTULO 22
Compartimento fetal Colesterol LDL Compartimento placentrio Colesterol Compartimento materno Colesterol (colesterol LDL) Pregnenolona

Sulfato de pregnenolona

Pregnenolona

Progesterona Supra-renal Bloqueio de 17-hidroxilase Sulfato de diidroepiandrosterona Diidroepiandrosterona Sulfato de diidroepiandrosterona

Estrona Estradiol Sulfato de 16-OH-diidroepiandosterona 16-OH-diidroepiandrosterona 16-OH-androstenediona Bloqueio da 3-OH-diidrogenase

Estrona Estradiol

Estriol

Estriol

Fig. 22.9 Cooperao feto/placenta/materna na gnese de esterides. LDL, lipoprotena de baixa densidade. (Reproduzido, com autorizao, de Speroff L et al.: Regulation of the menstrual cycle. Em: Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 6a ed., Williams & Wilkins, 1999.)

leite, e suspenso em tecido conjuntivo e adiposo, com boa populao de linfcitos. A mama feminina madura consiste em um conjunto de 15 a 25 ductos lactferos, cada qual emergindo, independentemente, no mamilo (Fig. 22.3). Tanto a fase de crescimento mamrio da puberdade como a da gravidez requerem a inuncia permissiva de glicocorticides, tiroxina e insulina, para o desenvolvimento completo, e suas aes so potencializadas por estrognio e progesterona.

Incio e manuteno da sntese e da secreo de leite

Durante a gravidez, a prolactina, a progesterona e a somatomamotrona corinica desempenham um papel dominante na estimulao do crescimento da mama e na capacidade de produo de leite. A lactao real, ou liberao de leite, inibida pelos altos nveis de estrognio e progesterona presentes antes do nascimento. Aps a eliminao da placenta, os nveis de estrognio e progesterona caem repentinamente, removendo esse bloqueio. A manuteno da secreo de leite requer a ao conjunta de fatores da hipse anterior e posterior (Fig. 22.11), assim como a interao entre a me e o lactente. A suco estimula as vias neurais aferentes, que suprimem os nveis de dopamina no hipotlamo, mantendo, assim, os altos nveis de prolactina necessrios para a sntese de leite. Ao mesmo tempo, a suco, ao servir de gatilho para as bras nervosas sensoriais aferentes (assim como outros estmulos, como o choro do beb), estimula a sntese, o transporte e a secreo de ocitocina pela hipse posterior. A ocitocina promove a contrao das clulas mioepiteliais mamrias, desencadeando, dessa forma, a ejeo de leite dos alvolos epiteliais da mama e para fora do mamilo. Prximo ao m da gravidez, h um aumento da populao de linfcitos na vascularizao e no tecido conjuntivo da

mama. Esses linfcitos secretam imunoglobulina A (IgA) para a corrente sangunea local, da qual retirada pelas clulas epiteliais mamrias. Pelo processo da transcitose, a IgA cruza as clulas epiteliais mamrias para ser depositada na secreo do lmen (leite). Esse mecanismo, acoplado ao transporte transplacentrio de IgG, responsvel por conferir a imunidade passiva ao recm-nascido. A secreo inicial da glndula mamria, denominada colostro, tem um contedo de imunoglobulina particularmente alto. O alto nvel de prolactina, mantido durante a lactao, tambm tem um efeito contraceptivo, principalmente pela inibio da secreo pulstil de GnRH. O mecanismo preciso no conhecido, mas pode envolver uma ala curta de retroalimentao, pela qual a prolactina estimula a liberao de dopamina, a qual, por sua vez, eleva a liberao endgena de opiides e inibe a secreo de GnRH. Pode haver, tambm, efeitos diretos da prolactina sobre o ovrio, que contribuem para a anovulao e amenorria da lactao. Contudo, deve ser observado que o efeito contraceptivo da prolactina apenas moderado, e, portanto, de baixa conabilidade.

AUTO-AVALIAO
16. Que hormnios esto envolvidos no desenvolvimento da mama? 17. Por que o leite raramente secretado antes do parto? 18. Qual o provvel mecanismo da amenorria da lactao?

DISTRBIOS DO TRATO REPRODUTIVO FEMININO

A. Alteraes do hCS no estado de jejum Compartimento fetal Glicose Compartimento placentrio Glicose diminui Compartimento materno Glicose diminui

543

hCS aumenta

Insulina diminui

Liplise aumenta

FFA aumentam

Cetonas

Cetonas aumentam

B. Alteraes do hCS no estado de saciedade Compartimento fetal Compartimento placentrio Compartimento materno Alimento

Glicose aumenta

Glicose aumenta

Glicose aumenta

hCS diminui

Insulina aumenta

Liplise diminui

FFA diminuem

Fig. 22.10 Cooperao feto/placenta/materna na homeostase de combustveis. hCS, somatomamotrona corinica humana; FFA, cidos graxos livres. (Reproduzido, com autorizao, de Speroff L, Glass RH, Kase NG:
Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 6a ed., Williams & Wilkins, 1999.)

MENOPAUSA
A menopausa o ponto na vida de uma mulher quando, em conseqncia do m do suprimento de folculos ovarianos funcionais, cessam os ciclos menstruais. Dez anos antes da menopausa, aproximadamente aos 40 anos de idade, a funo reprodutiva comea a diminuir. Isso se manifesta por uma diminuio da freqncia da ovulao e por alteraes dos padres menstruais. Durante esse tempo, apesar do aumento da secreo de LH e FSH, estimulada pelo GnRH, menos estrognio produzido por causa da relativa escassez e insensibilidade dos folculos remanescentes. Esse perodo transitrio de declnio da funo reprodutiva, com a aproximao da menopausa, chamado de climatrio. Durante a transio climatrica, o estado hormonal da mulher muda de uma situao de elevao cclica de estrognio para um estado estvel de estrognio baixo, ps-menopausa. Isso leva a sintomas vasomotores, como ondas de calor (fogachos), sudorese e calafrios. Sintomas psicolgicos, como irritabilidade, tenso, ansiedade e depresso, tambm podem ser observados. Depois da menopausa, podem aparecer outras alteraes, mais graduais. Alm da atroa de tecidos dependentes de estrognio, como o epitlio vaginal, pode ocorrer uma perda gradual da densidade ssea, levando osteoporose. Um grau signicante de produo de andrgenos continua, pelas clulas da teca do estroma ovariano residual, mesmo na

ausncia de crescimento folicular. Em mulheres ps-menopausa, os andrgenos ovarianos e supra-renais continuam a ser aromatizados em estrognios, pelo tecido adiposo e folculos pilosos. O signicado da aromatizao perifrica, em relao gravidade dos sintomas de menopausa, varia nas diferentes mulheres. Na literatura mdica, freqentemente, a menopausa foi considerada uma endocrinopatia, especicamente como um distrbio por decincia de estrognio. Para tratar os sintomas vasomotores e a osteoporose, a terapia de reposio hormonal (TRH) era prescrita com freqncia. Dada a interao do estrognio com o sistema cardiovascular, pensava-se que a TRH tambm melhorasse os eventos cardiovasculares, e vrios experimentos foram conduzidos para determinar sua utilidade na preveno primria e secundria da doena arterial coronariana. Os resultados desses estudos, entretanto, no demonstraram benefcios na proteo cardiovascular pela TRH. O Womens Health Initiative tambm demonstrou que o aumento do risco de doena tromboemblica e cncer de mama invasivo, associado reposio com estrognio e progesterona, superava os benefcios de menos eventos de cncer do clon e fraturas de quadril. A terapia com reposio de estrognio sem progesterona, em mulheres que haviam sofrido histerectomia, no mostrou aumento algum no cncer de mama, porm, em vez disso, foi sugestiva de uma possvel preveno desse cncer. Os outros riscos e benefcios foram semelhantes. A partir desses estudos,

544

CAPTULO 22
SNC Estimulador Inibidor

mentao, e, assim, podem ser categorizados como resultantes de disfuno central (hipse, hipotlamo, ou outros centros do crebro com inuncia sobre o hipotlamo), ou de rgo terminal (tecido ovariano ou tecido-alvo, p. ex., uterino).

Hipotlamo Hipfise Anterior

SO PV Posterior

DISTRBIOS DA FUNO CENTRAL HIPOTALMICOHIPOFISRIA

Mesencfalo

Prolactina

Ocitocina Medula espinhal

Produo de leite

Ejeo de leite

Mama Suco

4o ao 6o Nervos intercostais

Qualquer alterao na velocidade, ou na amplitude, que precisa de secreo de GnRH pelo hipotlamo pode resultar em modicao da capacidade responsiva da hipse (p. ex., regulao para baixo dos receptores de GnRH, ou secreo alterada de gonadotrona). Essa funo hiposria alterada, por sua vez, acarreta uma desordem da funo ovariana (p. ex., gnese inadequada de esterides, com ou sem anovulao) e alterao na resposta do tecido-alvo (p. ex., atroa do endomtrio e anormalidades menstruais). Muitos inuxos centrais (p. ex., estresse psquico) e perifricos (p. ex., contedo corporal de gordura) que afetam a liberao pulstil de GnRH so integrados ao hipotlamo. Assim, a liberao alterada de GnRH pelo hipotlamo uma causa comum de amenorria (p. ex., em mulheres atletas jovens).

Fig. 22.11 O papel dos fatores da hipse anterior e posterior na sntese e secreo do leite. SO, ncleo supra-ptico; PV, ncleo paraventricular. (Reproduzido, com autorizao, de Rebar
RW: The breast and physiology of lactation. Em: Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice. Creasy RK, Resnick R [editores]. Saunders, 1984.)

DISTRBIOS DO OVRIO
A funo ovariana apropriada envolve a capacidade responsiva a gonadotronas, viabilidade intrnseca de folculos e uma variedade de interaes parcrinas dentro dos, e entre, folculos individuais. A sndrome de ovrios policsticos (SOP) um exemplo de disfuno ovariana, resultante de um ciclo autoperpetuante de relaes de retroalimentao alteradas (ver discusso mais adiante). A sndrome de ovrios policsticos manifesta-se por anovulao, hirsutismo, infertilidade, dislipidemia e sangramento uterino anormal, ou amenorria.

reconhece-se que a TRH no deve ser utilizada para preveno cardiovascular nem ser iniciada em mulheres com mais de 60 anos de idade. O uso para alvio dos sintomas da menopausa ainda apropriado, aps aconselhamento da paciente sobre os riscos e benefcios globais do tratamento.

DISTRBIOS DO TERO, DAS TUBAS UTERINAS E VAGINA

Posto que o sangramento menstrual normal , mais diretamente, uma funo do estado de crescimento do endomtrio uterino, os distrbios do tero, inclusive disfuno hormonal, miomas (brides, tumores benignos do miomtrio subjacente), e o prprio cncer do endomtrio, apresentam-se, freqentemente, com sangramento vaginal anormal. As infeces plvicas podem produzir aderncias e zonas de brose do tero, ou das tubas uterinas, que resultam em infertilidade. Tipicamente, a apresentao inicial inclui dor abdominal e plvica (da crvice e anexos) e febre, com leucocitose, ou uma cultura endocervical positiva. Os agentes infecciosos comuns incluem gonorria, bactrias anaerbicas e Chlamydia. Em geral, microrganismos mltiplos esto envolvidos. A terapia agressiva com antibiticos importante no tratamento dessas infeces, para limitar o dano a estruturas reprodutivas sensveis. As infeces plvicas podem evoluir para abscessos tuboovarianos, necessitando de drenagem cirrgica.

AUTO-AVALIAO
19. Quais so os sintomas da menopausa? 20. Qual a principal fonte do estrognio encontrado na corrente sangunea de mulheres na ps-menopausa, que no esto em terapia de reposio de estrognio? 21. Compare os nveis de LH e FSH antes da puberdade, durante os anos reprodutivos e depois da menopausa.

VISO GERAL DOS DISTRBIOS DO TRATO REPRODUTIVO FEMININO

Muitos dos distrbios reprodutivos femininos podem ser ligados a um nvel especco do eixo neuroendcrino de reali-

DISTRBIOS DA GRAVIDEZ
Os eventos normais da gravidez preparam, potencialmente, o cenrio para uma grande variedade de distrbios, localizados e sistmicos. As anormalidades no processo da implantao, por exemplo, parecem predispor a abortos recorrentes e preclmpsia/eclmpsia (ver adiante). Alm disso, a predisposio

DISTRBIOS DO TRATO REPRODUTIVO FEMININO gentica a doenas que poderiam, em caso contrrio, permanecer latentes por dcadas, pode manifestar-se primeiro freqentemente de forma transitria durante a gravidez. Um bom exemplo disso a predisposio gentica ao desenvolvimento de diabetes melito. Como discutido, a gravidez um estado contra-regulador, com aumento de mltiplos hormnios elevadores da glicemia, especialmente hCS. Em funo dos aspectos de resistncia insulina da gravidez, o controle da glicemia, em diabticas que engravidam, mais difcil. Pacientes no-diabticas tambm podem desenvolver diabetes, transitoriamente, durante a gravidez (diabetes melito gestacional). O diabetes melito gestacional comum, e compromete 2 a 5% de todas as gestaes nos EUA. Muitas dessas mulheres evoluem para manifestar diabetes melito tipo 2, mais tarde na vida. O mau controle da glicemia durante a gravidez tem efeitos sobre a me, sobre a evoluo da gravidez e sobre o feto. A retinopatia materna e a nefropatia podem aparecer durante o curso da gestao, embora a gravidade da doena materna, a longo prazo, provavelmente no seja alterada pela gravidez. Durante a gravidez, h uma incidncia mais alta de complicaes agudas do diabetes, inclusive cetoacidose, hipoglicemia e infeces. As pacientes com diabetes melito gestacional, e pr-gestacional, tm um risco maior de pr-eclmpsia e eclmpsia. O mau controle da glicemia tambm aumenta a taxa e o risco de operaes cesarianas, com morbidade anestsica e cirrgica associadas. Os efeitos do controle glicmico deciente sobre o feto so ainda mais profundos. H um aumento de bitos fetais inexplicveis, abortos espontneos e anomalias congnitas. No bem compreendido, exatamente, como o diabetes gestacional aumenta o risco de anomalias congnitas. Alguns estudos tm implicado em alteraes do metabolismo do mioinositol e das prostaglandinas. Outras pesquisas tm demonstrado efeitos embriopticos dos radicais livres de oxignio, gerados em nveis elevados, nas gestaes de diabticas. A macrossomia fetal (tamanho corporal grande) est aumentada no diabetes no-controlado. A glicemia materna elevada serve de gatilho para o aumento da secreo de insulina fetal, e, portanto, resulta em um feto maior. medida que o feto se torna maior, aumenta o risco de desproporo fetoplvica, o que contribui para partos vaginais traumticos, ou uma freqncia aumentada de operaes cesarianas. Hipoglicemia, hipocalcemia, policitemia e hiperbilirrubinemia neonatais tambm podem ocorrer. Os nveis elevados de esterides e de outros produtos do estado gravdico podem levar a uma variedade de outras complicaes mdicas srias. Paradoxalmente, a gravidez est associada tanto a hemorragias como a tromboses (Quadro 22.4). Ambas esto relacionadas com as funes especiais da placenta e a suas adaptaes durante o curso da evoluo dos mamferos. A separao da placenta da parede do tero, ao nascimento, representa uma ameaa de hemorragia volumosa, potencialmente fatal, devido aposio ntima da placenta ao suprimento sanguneo materno, do qual 10% so afunilados para o tero. Como uma adaptao a esse risco, a gravidez um estado de hipercoagulabilidade, em parte pela estimulao por estrognio das protenas hepticas da coagulao. Do ponto de vista siolgico, essa tendncia aumentada para a coagulao e diminuio da atividade do sistema brinoltico pode servir para controlar a hemorragia ps-parto. Do ponto de vista patolgico, esses mesmos fatores apresentam um risco inapropriado de trombose. Calcula-se que o risco de tromboebite est aumentado em quase 50 vezes, no primeiro ms ps-parto, em comparao com o estado no-gravdico. Quando a trombose realmente ocorre, a

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Quadro 22.4 Fatores predisponentes a trombose na gravidez

Fator Efeitos estrognicos Mecanismo Alteraes do uxo sanguneo resultando em aumento da estase Aumento da viscosidade sangunea devido a defeito na capacidade de deformao do eritrcito Ativao da coagulao devido elevao dos fatores I (brinognio), VII, VIII, IX, X, e XII, e antitrombina III diminuda Efeito no-estrognico Diminuio da atividade brinoltica

terapia complicada pelos riscos teratognicos associados ao tratamento padro com varfarina. Portanto, as pacientes grvidas com trombose recebem terapia com heparina subcutnea.

Aborto, gravidez ectpica e distrbios da placenta

Pelo menos 15% de todas as gestaes terminam em aborto espontneo, em conseqncia de fatores genticos ou ambientais, antes do perodo quando a vida extra-uterina possvel (cerca de 24 semanas de gestao, e 750 g de peso corporal). O aborto inevitvel apresenta-se com sangramento profuso, dor e dilatao do stio interno. Considera-se ameaa de aborto quando ocorre sangramento uterino indolor, com uma crvice fechada, no-apagada. Para pacientes que apresentam sangramento vaginal e dor, no primeiro trimestre, o aborto deve ser distinguido da gravidez molar e da gravidez ectpica. A gravidez ectpica resulta de implantao do blastocisto no revestimento da tuba uterina em vez de no endomtrio. Tubas uterinas lesionadas, ou com cicatrizes, por infeces plvicas prvias, ou endometriose, impedem o trnsito do ovo maduro, levando a uma predisposio a gravidezes ectpicas. Nessa localizao, o embrio no vivel, mas seu crescimento resulta em ruptura e hemorragia, com ameaa potencial vida, a menos que haja remoo cirrgica. O diagnstico feito por uma falta de elevao apropriada do -hCG srico, nas primeiras semanas de gestao, e pela impossibilidade de localizar uma gravidez intra-uterina pela ultra-sonograa. O sangramento no terceiro trimestre, tipicamente, est associado placenta prvia (obstruo parcial, ou total, do stio cervical interno), ou ao descolamento prematuro da placenta (separao prematura de uma placenta normalmente implantada, aps o primeiro trimestre). As mulheres que tiveram mltiplas gestaes anteriores tm um risco maior de placenta prvia, o que se acredita ser devido formao de tecido cicatricial por implantaes prvias. O descolamento prematuro da placenta deve-se hemorragia para dentro da placa decidual, secundria ruptura vascular, e est associado a hipertenso, tabagismo e gravidezes mltiplas, dos quais espera-se que afetem as condies dos vasos placentrios. A hemorragia pode ser macia e potencialmente fatal.

Doenas trofoblsticas
As gravidezes molares so crescimentos anormais, resultantes de proliferao trofoblstica (mola hidatiforme). Raramente,

546

CAPTULO 22
23. Por que voc pode suspeitar que algumas pacientes com coriocarcinoma desenvolvam hipertireoidismo? 24. As alteraes brocsticas so um fator de risco para o cncer de mama?

coexistem com um feto (mola parcial). A prevalncia, nos EUA, de 1 para 1.500 gestaes, aproximadamente, mas em certas reas da sia elevada, sendo 1 para 125 gravidezes. O tecido, nas molas completas, tem um potencial maior para malignidade e puramente de origem paterna, ao passo que o das molas parciais geralmente benigno e pode conter, simplesmente, um excesso de cromossomos paternos. A maioria das molas se apresenta com sangramento vaginal, e so diagnosticadas durante avaliao para ameaa de aborto, por (1) ausncia de um feto e (2) presena de tecido trofoblstico hidrpico ultra-sonograa. Nuseas da gravidez particularmente intensa, um tero maior que o esperado para a idade gestacional e um nvel de hCG extremamente elevado so sugestivos, mas no diagnsticos, de gravidez molar. As complicaes da mola hidatiforme incluem altos riscos de (1) coriocarcinoma, uma neoplasia trofoblstica maligna, com alto potencial metasttico, especialmente para pulmo e crebro; (2) hipertireoidismo, com risco adicional de tireotoxicose durante a induo da anestesia; e (3) hemorragia grave, ou embolia pulmonar por tecido trofoblstico, durante o procedimento de curetagem e aspirao para remover os produtos da mola. Os nveis extremamente elevados de hCG, que ocorrem com a gravidez molar e com o coriocarcinoma, podem resultar em ativao cruzada do receptor do hormnio estimulante da tireide (TSH) e desencadear o hipertireoidismo em algumas pacientes. Cerca de 5% das mulheres com mola hidatiforme desenvolvem coriocarcinoma subseqentemente. O -hCG srico pode ser usado como um teste sensvel para detectar a continuao da presena de tecido maligno. A sensibilidade peculiar do coriocarcinoma quimioterapia faz dele uma neoplasia rapidamente curvel, se detectado precocemente.

DISTRBIOS DA DIFERENCIAO SEXUAL

Sob certas circunstncias, podem ocorrer aberraes durante a embriognese que alterem o curso normal de eventos no desenvolvimento sexual, cromossmico, gonadal ou fenotpico. Um exemplo de aberrao no sexo cromossmico a sndrome de Turner (45,X). As pacientes com sndrome de Turner tm fentipo feminino, com amenorria primria, ausncia de caracteres sexuais secundrios, baixa estatura, anomalias congnitas mltiplas e gnadas em ta, bilateralmente. Um exemplo de sexo gonadal alterado a sndrome de disgenesia gonadal pura. As pacientes afetadas tm gnadas em ta bilateralmente e um fentipo feminino imaturo, porm, ao contrrio daquelas com sndrome de Turner, so de estatura normal, no tm defeitos somticos associados e tm um caritipo feminino normal. Os distrbios do sexo fenotpico incluem o pseudo-hermafroditismo feminino e masculino. Essas sndromes resultam de exposio dos embries femininos a excesso de andrgenos, maternos ou exgenos, durante a diferenciao sexual, ou de defeitos na sntese de andrgenos, ou de sensibilidade tissular no embrio (p. ex., hiperplasia supra-renal congnita).

DISTRBIOS DA MAMA
Os distrbios intrnsecos da mama so malignos (cncer de mama), ou so benignos (p. ex., doena brocstica). Doenas mamrias tambm podem ocorrer em conseqncia dos efeitos de outros distrbios, ou por terapia medicamentosa, como na galactorria. Nas mulheres, a mama, como outros tecidos responsivos a estrognio e a progesterona, exibe alteraes cclicas, que acompanham as modicaes no nvel dos esterides ovarianos, atravs do ciclo menstrual. Desequilbrios sutis nos nveis relativos de estrognio e progesterona podem ser a causa da, assim chamada, doena benigna da mama. Esse termo refere-se a anormalidades que variam desde a mama normalmente dolorida no perodo pr-menstrual, aliviada com a menstruao, em um extremo, at a, assim chamada, doena brocstica, no outro. Na doena brocstica, a brose e os cistos da mama esto associados hiperplasia epitelial mamria. O tecido normal da mama pode ter brose, ou cistos, mas no hiperplasia de clulas epiteliais. A doena brocstica verdadeira, com hiperplasia de clulas epiteliais, um fator de risco para o cncer de mama, da mesma forma que a hiperplasia do endomtrio, resultante da falta de oposio ao do estrognio, um fator de risco para o cncer de endomtrio.

FISIOPATOLOGIA DE DISTRBIOS SELECIONADOS DO TRATO REPRODUTIVO FEMININO

DISTRBIOS MENSTRUAIS
Os distrbios do ciclo menstrual incluem (1) amenorria (ausncia de sangramento menstrual), que pode ser amenorria primria (i. e., falta de incio dos ciclos menstruais idade de 16 anos), ou secundria (i. e., a falta de ciclos menstruais por 6 meses em uma mulher que menstruava previamente); (2) dismenorria (dor) e outros sintomas acompanhando a menstruao; ou (3) menorragia (sangramento vaginal excessivo), ou metrorragia (sangramento vaginal irregular, ou anormalmente protrado).

Etiologia
A. AMENORRIA
A causa da amenorria pode ser encontrada em uma de quatro categorias amplas de condies (Quadro 22.5): 1. Processos siolgicos normais, como gravidez e menopausa. 2. Distrbios do tero, ou da via de uxo menstrual, como destruio do endomtrio, depois de curetagem acoplada infeco, que pode causar brose e formao de aderncias dentro do tero (sndrome de Asherman). 3. Distrbios do ovrio, como insucincia gonadal, resultante de uma variedade de anormalidades cromossmicas, do

AUTO-AVALIAO
22. Cite algumas causas centrais de distrbios menstruais.

DISTRBIOS DO TRATO REPRODUTIVO FEMININO desenvolvimento, e estruturais, distrbios auto-imunes, perda prematura de folculos e sndromes pouco compreendidas, nas quais ovrios com folculos so resistentes estimulao da gonadotrona. 4. Distrbios do hipotlamo, ou da hipse, resultando em falta de, ou desordem na, secreo de GnRH, e, conseqentemente, secreo insuciente de gonadotrona para manter a produo ovariana de esterides. As causas de disfuno hipotalmica ou hiposria incluem tumores da hipse secretores de prolactina, hipotireoidismo, estresse e exerccio fsico excessivos, e perda de peso. Dentro dessas categorias, a amenorria pode ter causas especcas muito diversas.

547

C. SANGRAMENTO VAGINAL ANORMAL

O sangramento vaginal anormal se ocorrer (1) antes da puberdade, (2) no tempo habitual da menstruao, mas com durao mais longa que o normal, (3) no tempo habitual da menstruao, porm mais intenso que o usual, (4) entre ciclos menstruais, ou (5) aps a menopausa, na ausncia de tratamento farmacolgico com estrognio e progesterona (sangramento ps-menopausa). As categorias de sangramento vaginal anormal, e algumas causas especcas, so apresentadas no Quadro 22.7.

Patologia e patognese
A. AMENORRIA
A patognese da amenorria depende do nvel do eixo reprodutivo neuroendcrino do qual se origina o distrbio, e, em cada nvel do eixo, se causada por um problema estrutural daquele nvel, ou por um problema funcional de controle hormonal. Em uma paciente que menstruava previamente, apresentando-se com amenorria, importante, em primeiro lugar, afastar a gravidez, e depois avaliar as funes da tireide (nvel

B. DISMENORRIA
A dismenorria uma dor, tipicamente com caractersticas de clica, localizada no abdome inferior, que acontece dias antes e durante o ciclo menstrual. A dismenorria pode ocorrer como um distrbio primrio, na ausncia de doena plvica identicvel, ou pode ser secundria doena plvica subjacente, como a endometriose (Quadro 22.6).

Quadro 22.5 Causas da amenorria

Categoria Processos siolgicos normais Causas comuns Gravidez Mecanismos siopatolgicos Manuteno de nveis altos de estrognio e progesterona Falta de estrognio Exposio a excesso de andrgenos Como fazer um diagnstico -hCG srico, anamnese Interveno Assistncia pr-natal

Menopausa Distrbios do tero e do trato de sada de uxo Distrbios do desenvolvimento sexual Anomalias congnitas (p. ex., hmen no-perfurado) Sndrome de Asherman

Diagnstico clnico Exame fsico Exame fsico

Recomendaes para preveno da osteoporose Tratamento cirrgico Tratamento cirrgico

Destruio do endomtrio (p. ex., por curetagem vigorosa) Deleo de material gentico do cromossomo X

Falta de resposta ao teste teraputico com estrognio/progestina; visualizao direta do tero Caritipo Remover as gnadas em ta se o cromossomo Y estiver presente, em vista do alto risco de cncer das clulas germinativas

Distrbios do ovrio

Disgenesia gonadal

Insucincia ovariana prematura Doena dos ovrios policsticos

Falta de folculos viveis Alterao das relaes hormonais intra-ovarianas

Vericar as gonadotronas Diagnstico clnico nas pacientes com anovulao crnica e excesso de andrgenos Vericar TSH, PRL, gonadotronas no soro Diminuir a secreo ovariana de andrgenos (resseco em cunha, contraceptivos orais); aumentar a secreo de FSH Reposio, se houver decincia; investigar tumor, se houver excesso

Distrbios do hipotlamo ou da hipse

Estresse, dedicao ao atletismo, peso baixo

Pulsos de GnRH alterados

hCG, gonadotrona corinica humana; FSH, hormnio foliculoestimulante; GnRH, hormnio liberador da gonadotrona; TSH, hormnio estimulante da tireide; PRL, prolactina.

548

CAPTULO 22

Quadro 22.6 Categorias de dismenorria

Categorias Dismenorria primria Dismenorria secundria Endometriose Doena inamatria plvica Leses anatmicas (hmen no-perfurado, aderncias intra-uterinas, liomiomas, plipos) Sndrome pr-menstrual (SPM) Prostaglandinas Endomtrio ectpico, inclusive tecido endometrial intramiomtrico Infeco Congnita, inamatria, ou neoplsica Desconhecida Etiologia Aspectos distintivos Falta de doena plvica orgnica Achado de tecido endometrial laparoscopia Cultura positiva Achados ao exame fsico, ultra-sonograa Associao a sintomas emocionais, comportamentais e outros

srico de TSH) e da hipse (nvel srico de prolactina) antes de abordar a investigao da amenorria, compartimento por compartimento. 1. Distrbios uterinos brose e leso das clulas-tronco subjacentes, das quais o endomtrio prolifera, levaro amenorria. Na maioria dos casos, isso ocorre no cenrio de endometrite aps curetagem (raspagem do endomtrio), ou por sangramento ps-parto, ou sangramento uterino disfuncional. Quadro 22.7 Causas de sangramento vaginal anormal1
Crianas Leses genitais Vaginite Corpo estranho Traumatismo Tumores Alteraes endcrinas Ingesto de estrognio Puberdade precoce Tumores ovarianos Adolescentes e adultas Sangramento uterino disfuncional Uso de estrognio (sangramento por ruptura) Retirada de estrognio Doenas do trato genital Condies benignas Liomioma uterino Plipo cervical Plipo do endomtrio Lacerao genital Hiperplasia do endomtrio Doenas malignas Cncer do endomtrio Cncer da crvice Cncer da vagina Gravidez Gravidez ectpica Ameaa de aborto Morte do embrio Outras causas Doena da tireide Doena de von Willebrand Trombocitopenia
1 Reproduzido, com autorizao, de Cowan BD, Morrison JC: Management of

abnormal genital bleeding in girls and women. (Current concepts.) N Engl J Med 1991;324:1710.

Para se determinar a presena de um endomtrio funcional, administra-se a uma paciente com amenorria progesterona isoladamente, ou a combinao em seqncia de estrognio e progesterona. A renovao do sangramento vaginal, aps interrupo da terapia hormonal, sugere que o endomtrio est intacto. Essa resposta tambm indica que a causa da amenorria est em outra parte (i. e., deve-se a um defeito endcrino, causando falta, ou insucincia, da estimulao cclica com estrognio e progesterona). 2. Insucincia ovariana a amenorria resultante de insucincia ovariana pode ser primria, ou secundria, disfuno em um ponto mais alto do eixo reprodutivo neuroendcrino feminino. A insucincia ovariana primria ocorre com uma perda prematura de todos os folculos. Isso pode resultar de distrbios genticos (aberraes cromossmicas), doenas auto-imunes (ooforite linfocitria), ou agresses exgenas, como quimioterapia, toxinas, ou radiao. A insucincia ovariana secundria causada por uma falta de estimulao, por gonadotrona, de ovrios, fora isso, normais, resultando em falta de produo de estrognio e progesterona, necessrios para os ciclos menstruais. a. Causas genticas as causas genticas de insucincia ovariana incluem a sndrome de Turner (anormalidade ou ausncia de um cromossomo X) e o mosaicismo (linhagens celulares mltiplas, de composio cromossmica sexual variada). Em cerca de 40% das pacientes que parecem ter a sndrome de Turner (baixa estatura, pescoo alado, trax em escudo, e amenorria com excesso de gonadotrona e baixa de estrognio) comprova-se que so casos de mosaicismo. A presena de algum cromossomo Y no caritipo de tais pacientes implica em um alto risco para tumores das clulas germinativas gonadais e uma indicao para gonadectomia. Assim, deve-se solicitar o caritipo de qualquer paciente amenorrica com menos de 30 anos de idade e nveis elevados de FSH e LH. b. Insucincia ovariana prematura a insucincia ovariana prematura ocorre quando a atresia de folculos acelerada nos ovrios de uma mulher em idade reprodutiva. Ela se apresenta com sintomas e sinais de menopausa, resultantes de decincia de estrognio, em uma idade inapropriadamente jovem. Os nveis de LH e FSH esto elevados. H falta de produo de estrognio e ausncia de folculos viveis. Em alguns casos, a insucincia ovariana prematura apenas uma das manifestaes de uma sndrome de insucincia poliglandular auto-imune, na qual auto-anticorpos destroem vrios tecidos diferentes, inclusive o ovariano. Essas pacientes tambm podem ter hipotireoidismo, insucincia supra-renal, ou anemia perniciosa (Caps. 13, 20, e 21).

DISTRBIOS DO TRATO REPRODUTIVO FEMININO Quadro 22.8 Causas e mecanismos da anovulao crnica1
Causas Doena da tireide Hipertireoidismo Hipotireoidismo Hiperprolactinemia Obesidade Mecanismos

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Aumento da depurao de estrognio Diminuio da depurao de andrgenos, com resultante aumento da aromatizao perifrica em estrognio Alterao dos pulsos do hormnio liberador de gonadotrona (GnRH) Aumento da aromatizao perifrica de andrgenos em estrognios Diminuio da globulina de ligao com hormnios esterides, resultando em aumento de estrognio e testosterona livres Resistncia aumentada insulina, resultando em aumento da secreo de insulina, a qual eleva a produo de andrgenos pelo estroma ovariano Distrbios genticos (p. ex., sndrome de Turner) Frmacos citotxicos Irradiao Distrbios auto-imunes

Insucincia ovariana primria Insucincia ovariana secundria

1 Modicado e reproduzido, com autorizao, de Spero L, Glass RH, Kase NG: Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 6a ed., Williams & Wilkins, 1999.

c. Anovulao crnica em outras pacientes encontrado um nmero adequado de folculos, mas estes falham em maturar e ovular. Essa condio conhecida como anovulao crnica e se manifesta como amenorria, com sangramento intermitente (causado por crescimento excessivo e descoordenado do endomtrio em resposta ao estmulo isolado de estrognio). Se no forem tratadas, o alto nvel de estrognio coloca essas mulheres em risco aumentado de carcinoma do endomtrio. Entre as causas de anovulao crnica est a disfuno tireoidiana (Quadro 22.8). Tanto o hipertireoidismo como o hipotireoidismo podem alterar a funo ovariana e o metabolismo de andrgenos e estrognios, resultando em uma variedade de distrbios menstruais. Uma outra causa de anovulao crnica a hiperprolactinemia. Prope-se que a hiperprolactinemia, progressivamente mais grave, apresenta-se primeiramente como uma fase lutenica inadequada, com aborto recorrente, depois como anovulao com sangramento intermitente, e, nalmente, como amenorria. As conseqncias clnicas da anovulao crnica so resumidas no Quadro 22.9. d. Distrbios da retroalimentao hormonal a desintegrao da interao cclica coordenada entre o ovrio e o crebro tambm pode levar anovulao. Isso ocorre em pacientes com a sndrome de ovrios policsticos (SOP), que afeta 2 a 5% das mulheres em idade reprodutiva, que se apresentam com amenorria e hirsutismo (Quadro 22.10). As pacientes freqentemente so obesas e tm andrgenos plasmticos elevados, estrognios plasmticos elevados (predominantemente estrona, derivada de aromatizao perifrica de andrgenos supra-renais, e no-estradiol, gerado por atividade da aromatase Quadro 22.9 Conseqncias clnicas da anovulao crnica1
Infertilidade Disfuno menstrual (ou amenorria, ou sangramento uterino disfuncional) Hirsutismo e acne (estado de excesso de andrgenos) Risco aumentado de cncer do endomtrio Possvel aumento do risco de cncer de mama Risco aumentado de doena cardiovascular Risco aumentado de diabetes melito (hiperinsulinemia)
1

Reunido de materiais de Spero L, Glass RH, Kase NG: Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 6a ed., Lippincott Williams & Wilkins, 1999.

das clulas granulosas), hiperinsulinemia, com resistncia insulina, e dislipidemia. Acredita-se que a hiperinsulinemia seja um fator etiolgico importante. A insulina provoca diminuio da sntese heptica da globulina de ligao com hormnios esterides (SHBG) e da protena-1 de ligao com o fator de crescimento semelhante insulina (IGFBP-1) (Fig. 22.12). Os nveis reduzidos das protenas de ligao resultam em um aumento de andrgenos e estrognios livres, e de IGF-1. O IGF-1 e os nveis elevados de insulina estimulam o receptor de IGF-1, levando elevao da produo de andrgenos pela teca, em resposta ao LH, contribuindo para o estado de excesso de andrgenos no sangue. Os andrgenos elevados favorecem a atresia dos folculos em desenvolvimento e desintegram as relaes de retroalimentao que resultam, normalmente, na seleo de um folculo dominante para a ovulao (Fig. 22.12). A resultante anovulao est associada amenorria e hiperplasia do endomtrio, induzida por estrognio, com sangramento tipo breakthrough. Os nveis elevados de estrognio tambm esto implicados no desenvolvimento de cncer do endomtrio. Assim, eventos que ocorrem no crebro, ovrios e corrente sangunea dessas pacientes trabalham em conjunto para constituir um ciclo vicioso que mantm as relaes de retroalimentao aberrantes. Os altos nveis de andrgenos na corrente sangunea so responsveis pelo hirsutismo. Pacientes com andrgenos elevados por causas totalmente diferentes (p. ex., doena de Cushing e hiperplasia supra-renal congnita) tambm apresentam amenorria associada a ovrios policsticos, sugerindo que as alteraes estruturais nos ovrios so secundrias a distrbios da retroalimentao. e. Distrbios hiposrios o traumatismo craniano que resulta em transeco da haste da hipse, com perda da comunicao hipotlamo-hiposria, deve ser considerado em pacientes com infertilidade de incio recente com amenorria. O mesmo verdadeiro para acidentes vasculares, como a sndrome de Sheehan, na qual uma hemorragia ps-parto causa hipotenso, e, em conseqncia, necrose isqumica da hipse. O aumento da hipse anterior durante a gravidez pode predispor isquemia sob condies de hipotenso. A hipse dobra, aproximadamente, de tamanho, durante a gravidez normal, amplamente, como resultado de hipertroa e hiperplasia dos lactotrofos secretores de prolactina.

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CAPTULO 22 responsvel pela amenorria observada em atletas competitivas e em mulheres com anorexia nervosa. Assim, uma ampla variedade de fatores que alteram a liberao pulstil de GnRH pode inuenciar a siologia reprodutiva feminina. A falta de ciclos menstruais por causa de uma alterao em um desses fatores denominada amenorria hipotalmica e uma causa comum de infertilidade. A correo da causa subjacente leva, freqentemente, a um retorno da ovulao cclica normal. Ou, ento, a terapia com GnRH pulstil pode restabelecer os padres normais de estimulao hiposria, a resposta mediada por receptores e a retroalimentao, restaurando a fertilidade. g. Inuncias indiretas em adio aos fatores que agem diretamente sobre os neurnios secretores de GnRH, inuncias indiretas devem ser consideradas. O hipotireoidismo primrio, bem como a hiperprolactinemia, primria ou secundria, pode resultar em alterao da freqncia e da amplitude dos pulsos de GnRH. A reduo subseqente da secreo de gonadotrona produz insucincia ovariana secundrias, e amenorria. Exemplos de condies que resultam em hiperprolactinemia secundria incluem a lactao e o tratamento com frmacos que tm efeitos bloqueadores da dopamina (p. ex., agentes antipsicticos).

Quadro 22.10 Manifestaes da sndrome de ovrios policsticos1, 2

Hirsutismo Ovrios grandes Infertilidade Amenorria Obesidade Dismenorria Anovulao persistente
1Reproduzido,

95% 95% 75% 55% 40% 28% 20%

com autorizao, de Beaulieu EE, Kelly PA (editores): Hormones: From Molecules to Disease, Chapman & Hall, 1990. 2As cifras so a porcentagem de pacientes com a sndrome, manifestando cada sinal ou sintoma.

f. Distrbios do hipotlamo inuxos de vrias vias centrais atuam sobre a poro mdio-basal do hipotlamo, inclusive o ncleo arqueado, de onde se originam os pulsos de GnRH. Medicamentos e drogas ilcitas, que afetam os neurotransmissores usados nessas vias (opiceos, dopamina e norepinefrina), tambm podem, portanto, afetar a secreo de GnRH. Isso acentua a importncia de se obter as histrias social e uso de medicamentos detalhadas, na investigao de amenorria. Igualmente importante uma anamnese detalhada sobre padres comportamentais, ou mudanas de vida recentes. O estresse psquico (p. ex., aquele associado mudana para um pas diferente) pode levar alterao da secreo de GnRH e amenorria subseqente, que pode durar at 1 ano. O exerccio vigoroso e a perda de peso excessiva tambm podem levar a prejuzo da qualidade pulstil da secreo de GnRH, que

AUTO-AVALIAO
25. Cite quatro tipos de estresse que podem causar amenorria hipotalmica. 26. Quais so as conseqncias da amenorria no-tratada?

SHBG diminui Peso aumenta Insulina aumenta Distrbios dos receptores de insulina IGFBP-1 diminui Atresia

LH aumenta FSH aumenta

Teca (IGF-1)

Testosterona livre aumenta

Estradiol livre aumenta

Androstenediona aumenta

Testosterona aumenta Hirsutismo

Estrona aumenta

Cncer de endomtrio

Fig. 22.12 Patognese das vrias manifestaes clnicas da sndrome de ovrios policsticos. SHBG, globulina de ligao com hormnios esterides; IGFBP-1, protena-1 de ligao com o fator de crescimento semelhante insulina; IGF, fator de crescimento semelhante insulina; FSH, hormnio foliculoestimulante; LH, hormnio luteinizante.
(Reproduzido, com autorizao, de Halki IT: Menopause and Climacteric in Clinical Medicine: Selected Problems With Pathophysiologic Correlations. Year Book, 1988.)

DISTRBIOS DO TRATO REPRODUTIVO FEMININO

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B. DISMENORRIA
A dismenorria primria deve-se produo desordenada, ou excessiva, de prostaglandinas pelo endomtrio secretor do tero na ausncia de uma leso estrutural. A prostaglandina F2 (PGF2) estimula as contraes do miomtrio do tero nogravdico, ao passo que as prostaglandinas da srie E inibem sua contrao. Parece que as pacientes com dismenorria intensa geralmente tm produo excessiva de PGF2 em vez de sensibilidade aumentada a esta prostaglandina, como uma causa das contraes excessivas do miomtrio. O excesso de contraes do miomtrio leva isquemia da musculatura uterina, o que estimula as bras dolorosas uterinas do sistema nervoso autnomo. Ansiedade, medo e estresse podem abaixar o limiar de dor, e, dessa forma, exagerar a proeminncia desses sintomas de uma paciente para outra e, com o tempo, em uma dada paciente. Entre as causas secundrias de dismenorria est a endometriose, um distrbio no qual implantes de tecido endometrial ectpico respondem ciclicamente a estrognio e progesterona (Quadro 22.6). Esse um distrbio comum, que afeta 10 a 25% das mulheres na idade reprodutiva. Os sintomas de apresentao das pacientes com endometriose podem variar de dor e clica, durante a menstruao, a aderncias com obstruo intestinal franca nos casos graves. As localizaes tpicas para o tecido endometrial ectpico incluem a poro plvica da cavidade peritonial e os ovrios. Acredita-se que o estabelecimento do tecido endometrial nessas localizaes ocorra por um, ou ambos, de dois mecanismos: (1) transporte de tecido endometrial descamado, por menstruao retrgrada, atravs das tubas uterinas, ou (2) metaplasia de mesnquima epitelial do celoma indiferenciado no peritnio, talvez sob a inuncia de fatores de crescimento presentes no uxo menstrual retrgrado. Os achados de pesquisa apiam a hiptese de um ciclo vicioso, envolvendo inamao do peritnio, com citocinas elevadas no uido peritonial e secreo de fatores angiognicos, que mantm o tecido endometrial ectpico. Um aspecto caracterstico da endometriose a melhora depois da gravidez e aps a menopausa. Essa observao fornece uma base teraputica para os mtodos mais comuns de tratamento clnico, que incluem plulas anticoncepcionais; progestinas sintticas (acetato de medroxiprogesterona) ou andrgenos (danazol), que bloqueiam a elevao do LH na metade do ciclo; e anlogos de longa durao do GnRH, que regulam para baixo o eixo neuroendcrino reprodutivo. Alguns desses frmacos tambm podem funcionar pela regulao para baixo da produo de citocinas. No est claro como a endometriose causa infertilidade.

dentro da parede do tero, eles podem perturbar a regulao dos vasos do endomtrio. Portanto, pode ocorrer sangramento muito intenso, prolongado ou espordico. 3. Neoplasias malignas tanto as leses pr-cancerosas como as cancerosas, do tero ou da crvice, podem produzir sangramento vaginal anormal. A hiperplasia do endomtrio, freqentemente, a conseqncia de estimulao excessiva por estrognio, ou estimulao pelos mesmos sem exposio a progestina. Ela pode progredir para cncer do endomtrio, com o excesso contnuo de estrognio. A estimulao estrognica sem oposio pode ocorrer por causa de um distrbio ovariano (p. ex., anovulao crnica), aumento da aromatizao perifrica de andrgenos supra-renais, ou terapia estrognica sem progestina (p. ex., suplementao com estrognio natural para os sintomas da perimenopausa). O cncer do endomtrio , principalmente, uma doena do perodo perimenopausa, ou ps-menopausa; apenas 5% dos casos ocorrem durante os anos reprodutivos. O cncer do endomtrio dissemina-se por envolvimento direto dos vasos linfticos, com metstases a distncia para o pulmo, crebro, esqueleto e rgos abdominais. As pacientes com esse tipo de cncer apresentam-se, tipicamente, com sangramento vaginal anormal. Da mesma forma que no cncer de ovrio, com a doena disseminada ocorrem ascite, obstruo intestinal e derrames pleurais em associao. A displasia da crvice e o cncer cervical tambm podem se apresentar com sangramento vaginal anormal. Foi demonstrado que substncias carcinognicas no fumo, assim como a infeco persistente com certos subtipos de papilomavrus humano (HPV), aumentam o risco de cncer da crvice. Se no-tratado, o cncer cervical espalha-se diretamente para os outros rgos plvicos; a morte ocorre, freqentemente, atravs de hemorragia, infeco, ou insucincia renal, secundria obstruo ureteral. No futuro, vacinas que neutralizem o HPV podero, nalmente, prevenir o cncer do colo uterino. 4. Condies sistmicas com alterao da coagulao a coagulao normal do sangue envolve tanto fatores da coagulao como plaquetas. Os distrbios que afetam a produo, qualidade e sobrevida de fatores da coagulao, ou de plaquetas, podem causar sangramento vaginal anormal (Quadro 22.11).

Quadro 22.11 Distrbios da coagulao1

Distrbios resultando em trombocitopenia Supresso da produo de plaquetas Seqestrao esplnica Destruio acelerada de plaquetas No-imunolgicos (p. ex., prteses valvares) Imunolgicos Infeces virais e bacterianas Frmacos Mecanismos auto-imunes (p. ex., prpura trombocitopnica idioptica) Distrbios que resultam em decincia do fator de coagulao Distrbios congnitos da coagulao Distrbios adquiridos da coagulao Decincia de vitamina K Doena heptica Coagulao intravascular disseminada
1 Reunido de materiais de Handin RI: Disorders of the platelet and vessel wall.

C. SANGRAMENTO VAGINAL ANORMAL

A patognese do sangramento vaginal anormal depende da causa, como esquematizado a seguir. 1. Distrbios funcionais a depender de variveis endcrinas individuais, como descrito previamente, o distrbio resulta em alteraes da quantidade e do tempo do uxo do trato genital, e no em uma interrupo completa da menstruao. 2. Leses estruturais as leses estruturais que alteram o contorno da cavidade endometrial levam, freqentemente, a sangramento uterino por disfuno. Os plipos do endomtrio apresentam-se com manchas de sangue pr-menstruais, ou entre as menstruaes. Os miomas, entretanto, provocam, com maior freqncia, menometrorragia. Quando esses tumores benignos esto localizados dentro da cavidade endometrial, ou

Em: Harrisons Principles of Internal Medicine, 14a ed., Faucci A et al. (editores). McGraw-Hill, 1998.

552

CAPTULO 22 abordagem inicial deve ser o estmulo a mudanas no estilo de vida, se indicado pela histria (p. ex., mais sono, exerccio, melhora da dieta, e menos fumo, lcool e cafena). Tm sido comprovados os benefcios da terapia farmacolgica com inibidores da recaptao de serotonina (SSRI), alm de modicao do comportamento.

AUTO-AVALIAO
27. Quais so os tratamentos clnicos ecazes para a endometriose, e como eles funcionam? 28. Que fatores predispem ao cncer cervical?

C. SANGRAMENTO VAGINAL ANORMAL

Os sintomas e sinais que acompanham o sangramento vaginal anormal variam com a causa. Em crianas, a vulvovaginite o distrbio mais frequente, acompanhada por um corrimento mucopurulento, que pode se tornar sanguinolento com a eroso da mucosa. Outras causas proeminentes, inclusive corpos estranhos e tumores, podem ser avaliadas pelo exame fsico. Em adolescentes e adultas, o sangramento uterino disfuncional mais comum, mas outras causas devem ser consideradas, inclusive gravidez (avaliada por determinaes seriadas do -hCG srico e ultra-sonograa), trauma (pela anamnese e exame fsico), cncer (por colposcopia e histeroscopia) e distrbios sistmicos, como uma ditese hemorrgica (por determinaes de plaquetas, tempo de protrombina e tempo parcial de tromboplastina) e doena da tireide (por TSH srico, determinaes de tiroxina total e livre). Em mulheres na ps-menopausa, comprovou-se que 20% dos casos devem-se a cncer de endomtrio.

Manifestaes clnicas
A. AMENORRIA
Os sinais e sintomas clnicos que acompanham a amenorria dependem de sua categoria (Quadro 22.5). Nos distrbios genticos, particularmente os do desenvolvimento sexual, graus variados de retardo da puberdade, como falta de desenvolvimento das mamas e ausncia de plos pubianos, podem acompanhar a amenorria. Nos distrbios do trato do uxo de sada (p. ex., hmen no-perfurado), pode ocorrer dor pela menstruao oculta em uma base cclica. Geralmente, os distrbios do tero e do eixo hipotlamo-hiposrio, que resultam em amenorria, so indolores. A insucincia ovariana secundria, que resulta em amenorria, freqentemente precedida por sintomas atribuveis produo alterada de estrognio e progesterona. Esses incluem ondas de calor e outros sintomas vasomotores. A complicao mais comum na paciente com amenorria que no est grvida a infertilidade. Complicaes adicionais dependem da causa especca da falta de menstruao. A osteoporose uma complicao potencial importante, a longo prazo, da produo inadequada de estrognio. A escassez desse hormnio tambm pode estar associada a adelgaamento de epitlios dependentes de estrognio, como o da vagina, resultando em vaginite atrca. Esse sintoma geralmente responde aplicao tpica de cremes com estrognio. No caso da produo inadequada de progesterona tipicamente associada ao sangramento vaginal irregular, mas observada, tambm, em alguns casos de amenorria , o risco de cncer do endomtrio muito aumentado. O cncer do endomtrio o cncer mais comum do trato genital feminino; 34.000 casos novos so identicados, anualmente, nos EUA. Os fatores de risco para o cncer do endomtrio incluem menarca precoce, menopausa tardia, nuliparidade, obesidade, hipertenso e diabetes melito.

INFERTILIDADE
Dene-se infertilidade como a ausncia de concepo depois de pelo menos um ano de relaes sexuais no-protegidas.

Etiologia
Em 30% dos casos, aproximadamente, a infertilidade devese a fatores masculinos (p. ex., contagem de espermatozides inadequada) (ver Cap. 23). Na infertilidade feminina, cerca de 40% devem-se insucincia da ovulao, 40% a doena endometrial ou das tubas, 10% a causas mais raras (p. ex., doena da tireide ou hiperprolactinemia), e 10% permanecem sem denio aps investigao completa (Quadro 22.12). Quadro 22.12 Causas da infertilidade feminina1, 2
Incidncia em pacientes com infertilidade 40% 40%

Causa Insucincia ovulatria Doena tubria ou plvica Muco espesso Fibrose e aderncias (por doena inamatria plvica, infeco crnica, cirurgia tubria, gravidez ectpica, ou ruptura de apndice) Outras Doena da tireide Doena da hipse (hiperprolactinemia) Inexplicvel
1Modicado

B. DISMENORRIA
A dismenorria pode ser acompanhada por uma constelao varivel de sintomas, inclusive sudorese, fraqueza e fadiga, insnia, nuseas, vmitos, diarria, dor nas costas, cefalia (inclusive enxaqueca e cefalias de tenso; ver Cap. 7), tontura, e mesmo sncope. Os inibidores da sntese de prostaglandinas (agentes antiinamatrios no-esterides) freqentemente aliviam muitos desses sintomas, se o tratamento for iniciado cedo o bastante para afetar a cascata de eventos que ocorrem com a produo de prostaglandinas. Na sndrome pr-menstrual, a dismenorria acompanhada por sintomas adicionais, inclusive uma sensao de empachamento, ganho de peso, edema das mos e ps, dor nas mamas, acne, ansiedade, agressividade, irritabilidade oscilante, desejo por certos alimentos e modicao da libido. Uma

10% 10%

e reproduzido, com autorizao, de Spero L, Glass RH, Kase NG: Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 6a ed., Williams & Wilkins, 1999. 2Em casais infrteis, os problemas no homem so responsveis por 30% do total.

DISTRBIOS DO TRATO REPRODUTIVO FEMININO

553

Patologia e patognese
A. CAUSAS OVULATRIAS
A infertilidade atribuvel disfuno ovariana pode resultar de distrbios do hipotlamo, ou da hipse, causando estimulao gonadotrca inadequada dos ovrios; de distrbios ovarianos, em conseqncia de produtos secretores inadequados ou falha da ovulao; ou de ambos os tipos de distrbio ocorrendo ao mesmo tempo. A correo da causa subjacente restaurar, freqentemente, a fertilidade. Em outros casos, a administrao exgena de gonadotronas estimular os ovrios a produzir crescimento folicular. Os ocitos podem, ento, ser liberados in vivo, e fertilizados pela cpula ou por inseminao articial. Alternativamente, os ocitos maduros podem ser removidos da mulher para serem usados na fertilizao in vitro (IVF), que ocorre no laboratrio, e os embries so devolvidos ao tero. Um dos distrbios ovarianos mais comuns est relacionado com a idade, e pode envolver tanto os prprios ocitos como produtos de secreo dos ovrios. H uma perda acelerada de folculos com a aproximao da menopausa. Com a chegada da insucincia ovariana, os nveis de FSH tendem a se elevar, reetindo a produo inadequada de inibina. Isso pode resultar de um nmero inadequado de folculos, de diminuio da competncia dos folculos remanescentes, de diminuio da gnese de esterides pelos ovrios envelhecidos, ou de alguma combinao destes fatores. No importa o motivo especco, o resultado lquido uma fase folicular encurtada, e est associado a taxas aumentadas de infertilidade. O tratamento com citrato de clomifeno, um antagonista fraco do estrognio, um meio de diminuir a retroalimentao negativa e, dessa maneira, aumentar ainda mais a estimulao dos ovrios pela gonadotrona e restaurar a ovulao.

30. Como doses altas de estrognio ps-coito funcionam como contraceptivo? 31. Que aspecto da anamnese sugere uma causa de infertilidade tubria ou uterina?

PRECLMPSIA/ECLMPSIA
A gravidez est associada a uma variedade de complicaes mdicas nas quais o tratamento clnico requer uma compreenso, tanto da siologia da gravidez subjacente quanto da siopatologia desse distrbio em particular. A sndrome de pr-eclmpsia/ eclmpsia, caracterizada por hipertenso, proteinria e edema, escolhida como foco por vrias razes. Em primeiro lugar, a preclmpsia/eclmpsia uma das causas mais comuns de mortalidade materna nos EUA e no mundo desenvolvido. Em segundo, ela ilustra como os mecanismos siopatolgicos na gravidez podem ser bem mais complexos e as conseqncias clnicas bem mais srias do que seria esperado de uma simples considerao de cada um dos sintomas de apresentao isoladamente. Em terceiro lugar, os avanos tm alterado signicativamente o pensamento atual sobre a patognese desse distrbio.

Apresentao clnica
A hipertenso pode se desenvolver na gravidez como um achado isolado, hipertenso induzida pela gravidez (HIP), ou como um componente de um distrbio perigoso, a preclmpsia/eclmpsia. As diretrizes do tratamento para HIP so diferentes daquelas para hipertenso essencial na paciente sem gravidez; a elevao da presso sangunea materna com freqncia deixada sem tratamento, a menos que se desenvolva hipertenso sintomtica ou grave. Visto que a perfuso placentria depende de uma diferena de presso entre as circulaes materna e fetal, diminuies da presso sangunea materna podem levar decincia de perfuso da placenta. Isso resulta em insucincia placentria e sofrimento fetal. A hipertenso vista na pr-eclmpsia est associada proteinria e edema. Essa sndrome ocorre em 5%, aproximadamente, das gestaes nos EUA. A eclmpsia, ou convulses tnico-clnicas generalizadas, pode ocorrer como o sinal inicial de apresentao dessa sndrome ou durante sua progresso. O Quadro 22.13 resume os sinais e sintomas da pr-eclmpsia/ eclmpsia.

B. CAUSAS TUBRIAS E PLVICAS

Sendo normais os folculos e a funo do eixo neuroendcrino reprodutivo, as principais causas de infertilidade so as anormalidades do endomtrio e das tubas uterinas. Infeces plvicas anteriores, ou atuais, com brose e aderncias, ou inamao, podem resultar em falha de transporte do esperma, ou do ovo, falha de implantao, ou implantao em uma localizao inapropriada (gravidez ectpica). A endometriose, com proliferao e descamao cclicas do tecido endometrial ectpico, resultando em inamao, brose e aderncias, deve ser suspeitada quando a infertilidade for associada dismenorria intensa.

Etiologia
C. OUTRAS CAUSAS DE INFERTILIDADE FEMININA
A maioria das causas menos comuns de infertilidade pode ser agrupada em (1) aquelas que afetam a produo de GnRH pelo hipotlamo, ou o efeito do hormnio sobre a hipse (p. ex., doena da tireide e hiperprolactinemia), e (2) aquelas que afetam a retroalimentao ovariana (p. ex., hiperandrogenismo e SOP). A pr-eclmpsia/eclmpsia um distrbio de funo das clulas endoteliais, causado por implantao defeituosa (ver discusso adiante). Os fatores predisponentes para o desenvolvimento de pr-eclmpsia incluem primeira gravidez, mltiplas gestaes prvias, diabetes ou hipertenso preexistente, mola hidatiforme, m nutrio e uma histria familiar de preclmpsia.

Patologia e patognese

AUTO-AVALIAO
29. Quais so as causas mais comuns de infertilidade em casais?

A placenta das pacientes com pr-eclmpsia mostra sinais de envelhecimento prematuro, inclusive degenerao, depsitos hialinos, calcicao e congesto. A decdua materna tambm mostra hemorragia e necrose, com trombose das artrias espiraladas e infartos difusos.

554

CAPTULO 22 auto-anticorpos agonistas, direcionados contra a segunda ala extracelular do receptor AT1 da angiotensina II, resultando no vasospasmo associado pr-eclmpsia.

Quadro 22.13 Sinais e sintomas de pr-eclmpsia/ eclmpsia1

Sndrome materna Hipertenso induzida pela gravidez Ganho de peso excessivo (> 1 kg/sem) Edema generalizado Ascite Hiperuricemia Proteinria Hipocalciria Concentrao plasmtica do fator von Willebrand aumentada Fibronectina celular plasmtica aumentada Concentrao plasmtica de antitrombina III reduzida Trombocitopenia Aumento do volume de clulas concentradas Aumento dos nveis sricos de enzimas hepticas Sndrome fetal Retardo do crescimento intra-uterino Hipoxemia intra-uterina
1Reproduzido, com autorizao, de Roberts JM, Redman CWG: Preeclmpsia:

Manifestaes clnicas
A pr-eclmpsia tem uma pletora de manifestaes (Quadro 22.13). Alm dos sintomas de apresentao de hipertenso, edema e proteinria, as pacientes tambm podem ter exacerbao dos reexos tendinosos profundos, hipertenso maligna, ou descolamento prematuro da placenta. Necrose, congesto e hemorragia hepticas periportais podem levar elevao dos resultados dos testes de funo heptica, e, terminalmente, ruptura da cpsula heptica. A pr-eclmpsia grave tambm pode produzir alteraes renais, inclusive tumefao das clulas endoteliais glomerulares, proliferao mesangial e estreitamento acentuado dos lmens dos capilares glomerulares. O crtex renal exibe isquemia cortical signicante, que pode progredir para necrose franca, e insucincia renal aguda. Trombocitopenia e coagulao intravascular disseminada (CID), assim como acidentes vasculares enceflicos, tambm podem ocorrer (Quadro 22.14). Eclmpsia, ou convulso materna decorrente da isquemia cerebral e hemorragias petequiais, podem ocorrer nesse cenrio, ou podem aparecer como a primeira manifestao dessa doena. A pr-eclmpsia/eclmpsia tambm acarreta risco para o feto. A deteriorao e a insucincia placentrias podem resultar em retardo do crescimento intra-uterino (RCIU) e hipoxia fetal. A retirada do feto a nica cura denitiva para essa sndrome, que traz uma taxa de mortalidade elevada para a me e para o concepto (Quadro 22.14).

More than pregnancy-induced hypertension. Lancet 1993;341:1447.

Normalmente, os vasos sanguneos da parede uterina sofrem alteraes morfolgicas marcantes no local da implantao, facilitando a perfuso placentria. Os dimetros das artrias espiraladas aumentam, e se perdem os componentes muscular e elstico. Contudo, por motivos desconhecidos (talvez por mediao imunolgica), essas modicaes angiognicas precoces da implantao no ocorrem ou, pelo menos, no completamente nas pacientes que desenvolvero pr-eclmpsia/eclmpsia mais tarde na gestao. Em conseqncia, uma condio de isquemia placentria relativa se estabelece com a liberao de fatores indeterminados que danicam o endotlio vascular materno, a princpio dentro da placenta, e, mais tarde, na circulao sistmica. Acreditase que a leso oxidante atue em conjunto com fatores maternos (p. ex., obesidade, diabetes, dieta, genes) para causar leso das clulas endoteliais. O dano endotelial tem duas conseqncias siopatolgicas importantes. Em primeiro lugar, modica-se o equilbrio entre a vasodilatao e a vasoconstrio, especicamente por diminuio do fabrico de produtos vasodilatadores, como a prostaciclina, aumento da produo do vasoconstritor tromboxano e gerao de novos produtos vasoconstritores, como o fator de crescimento derivado das plaquetas. Como resultado, h um aumento da vasoconstrio de pequenos vasos sanguneos, com m perfuso e isquemia dos tecidos a jusante, e hipertenso sistmica. Em segundo lugar, a barreira de clulas endoteliais, entre as plaquetas e o colgeno das membranas basais, permeada. Em conseqncia dessas ltimas alteraes, eventos adicionais so acionados, inclusive a agregao de plaquetas, a ativao da cascata da coagulao e a produo de substncias vasoativas, causando vazamento capilar. Isso resulta em piora da perfuso tissular, formao de edema e proteinria, as marcas da pr-eclmpsia/eclmpsia. Como esses processos resultam em maior dano do endotlio vascular, estabelece-se um ciclo vicioso. Especulaes interessantes tm enfocado o potencial da serotonina em modular vasodilatao, ou vasoconstrio, atravs dos receptores de serotonina 5-HT1, ou 5-HT2, respectivamente. Dados recentes invocam, tambm, um papel para

AUTO-AVALIAO
32. Quais so as marcas da pr-eclmpsia/eclmpsia? 33. Quais so os riscos para o feto da hipertenso materna no-tratada? 34. Quais so algumas das seqelas maternas da pr-eclmpsia/eclmpsia?

Quadro 22.14 Complicaes da pr-eclmpsia/eclmpsia1

Hemorragia cerebral Cegueira cortical Descolamento de retina Sndrome HELLP (hemlise, enzimas hepticas elevadas, baixa de plaquetas) Ruptura heptica Coagulao intravascular disseminada (CID) Edema pulmonar Edema de laringe Necrose cortical renal aguda Necrose tubular renal aguda Descolamento prematuro da placenta Asxia e morte fetal intra-uterina
1Reproduzido, com autorizao, de Roberts JM, Redman CWG: Preeclampsia:

More than pregnancy-induced hypertension. Lancet 1993;341:1447.

DISTRBIOS DO TRATO REPRODUTIVO FEMININO

555

ESTUDO DE CASOS
(Ver respostas no Cap. 25.) Eva M. Aagaard, MD CASO 82
Uma mulher de 24 anos de idade apresenta-se na clnica queixando-se de menstruaes dolorosas. Declara que nos ltimos anos tem tido dor, em clica, nos dias precedentes s menstruaes e durante as mesmas. Alm disso, ela observa empachamento e ganho de peso na semana antes da menstruao, com inchao das mos e dos ps. Tem irritabilidade e alteraes intensas de humor durante esse perodo, de tal maneira que chora com facilidade e sem razo alguma, em um minuto, e depois, no minuto seguinte, ca enraivecida com sua famlia e seu namorado, por quase nenhum motivo. Ao interrogatrio sistemtico nega sintomas urinrios, corrimento vaginal, ou sintomas GI. No tem histria mdica signicante. Ela nunca esteve grvida. Nunca teve uma doena sexualmente transmissvel. sexualmente ativa, somente com seu namorado de longa data, e declara que eles sempre usam preservativos. No toma medicamento algum. Ao seu exame fsico, nada digno de nota.

est com 30 semanas de gravidez. Notou alguma inchao de suas mos e ps nas ltimas 2 semanas, que parece estar cando progressivamente pior, de modo que no pode mais usar seus anis e s pode calar sapatos abertos no calcanhar. Fora isso, no tem queixas. No teve problemas mdicos no passado. Esta a sua primeira gravidez. Tem tido assistncia pr-natal com regularidade, e, at ento, sem qualquer complicao. Est tomando apenas um polivitamnico pr-natal. Sua histria familiar tem de notvel a me, com hipertenso e diabetes. Ela casada, e trabalha como professora. Nega uso de lcool, fumo e drogas. Ao exame, aparenta estar bem, com tenso arterial de 152/95 mmHg. A altura do fundo do tero compatvel com a idade gestacional. A freqncia cardaca fetal de 140 bpm. O exame das extremidades revela 1+ de edema nas extremidades inferiores at os joelhos, e edema discreto nas mos. Um exame de ta da urina revela 3+ de protena.

Questes
A. Qual o diagnstico provvel? B. Cite alguns fatores de risco para o desenvolvimento dessa condio. C. Como essa condio se desenvolve? Como ela resulta em hipertenso, edema e proteinria maternos? D. Quais so os riscos para o feto, se essa condio no for tratada? E. Quais so as seqelas maternas de deixar essa condio sem tratamento? Qual o tratamento?

Questes
A. Cite algumas causas possveis da dismenorria dessa mulher. Qual delas voc acha a mais provvel? Por qu? B. Qual o mecanismo siopatolgico responsvel por sua dismenorria? C. Como voc trataria seus sintomas?

CASO 83
Uma mulher de 28 anos de idade apresenta-se na clnica com uma queixa de infertilidade. Declara que ela e seu marido vm tentando a gravidez por aproximadamente 1 ano sem sucesso. Sua menarca foi aos 14 anos. Desde ento, ela tem tido menstruaes regulares, que duram 5 dias, sem dismenorria signicante nem sangramento anormal. Ela nunca esteve grvida. Sua histria mdica tem de notvel gonorria e tricomonase, idade de 18 anos. Alm disso, aos 20 anos, teve um esfregao vaginal anormal, compatvel com papilomavrus humano, com exames preventivos ginecolgicos normais desde ento. Ela no toma medicamentos. casada h 2 anos, e sexualmente ativa somente com seu marido. Antes do casamento teve, aproximadamente, 25 parceiros sexuais, a maioria durante os anos de colgio. Ao exame fsico, nada digno de nota.

BIBLIOGRAFIA
Geral
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Questes
A. Quais so as causas mais comuns da infertilidade feminina? B. Qual a causa de que voc suspeita para a infertilidade dessa paciente? Por qu?

CASO 84
Uma mulher de 28 anos de idade apresenta-se a seu obstetra para seu exame pr-natal, marcado regularmente. Ela

556

CAPTULO 22
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Distrbios do trato reprodutivo masculino

Stephen J. McPhee, MD

23

O trato reprodutor masculino possui duas principais funes: (1) a produo de hormnios andrognicos necessrios diferenciao embrionria das genitlias masculinas interna e externa, para o desenvolvimento das caractersticas sexuais secundrias masculinas na puberdade bem como manuteno da libido e potncia durante a vida adulta; e (2) a produo de aproximadamente 30 milhes de espermatozides por dia durante a vida reprodutora masculina (da puberdade at a morte). Essas funes esto interligadas, e ambas requerem um eixo hipotalmico-pituitrio-testicular intacto. Por isso, distrbios do hipotlamo, da pituitria, dos testculos ou das glndulas acessrias podem levar a anomalias na produo de andrognio (produzindo hipogonadismo) ou na produo de esperma (produzindo infertilidade). Alm disso, os andrognios testiculares desempenham um papel importante no desenvolvimento da hiperplasia prosttica em homens mais velhos. Este captulo considera dois distrbios comuns do trato reprodutor masculino: a infertilidade masculina e a hiperplasia benigna da prstata.

ESTRUTURA E FUNO NORMAIS DO TRATO REPRODUTIVO MASCULINO

ANATOMIA E HISTOLOGIA
O trato reprodutivo masculino composto dos testculos, ductos genitais, glndulas acessrias e pnis (Fig. 23.1).
Bexiga Vaso deferente Uretra Vescula seminal

Os testculos so as duas glndulas sexuais primrias do homem e normalmente apresentam a forma oval, medindo cerca de 4,5 3 2,5 cm de tamanho. Possuem duas funes: (1) fabricar as clulas reprodutoras masculinas, os espermatozides, e (2) produzir os hormnios andrognicos, a testosterona e diidrotestosterona. Anatomicamente, os testculos so compostos de alas de tbulos convolutos, chamados de tbulos seminferos (Fig. 23.2). Os espermatozides so produzidos a partir de clulas germinativas primitivas ao longo das paredes dos tbulos seminferos, no fundo de dobras no citoplasma das clulas de Sertoli, em um processo conhecido como espermatognese. Entre os tbulos encontram-se as redes de clulas intersticiais (Leydig), que produzem testosterona e diidrotestosterona, lanando-as na corrente sangunea. Os testculos so normalmente encontrados no escroto, que serve tanto para envolver e proteger os testculos quanto para manter a temperatura testicular em aproximadamente 1,5 a 2 C abaixo da temperatura abdominal. A espermatognese testicular sensvel temperatura corporal, ocorrendo otimamente a temperaturas inferiores, e sendo diminuda ou abolida em temperaturas mais elevadas. Os ductos genitais so o epiddimo e o vaso deferente. Ambas as extremidades de cada ala do tbulo seminfero drenam para a cabea do epiddimo. Os espermatozides se movimentam do tbulo seminfero para o epiddimo e, em seguida, para o interior do vaso deferente. Durante a ejaculao, o esperma entra na uretra atravs dos ductos ejaculatrios localizados no corpo da prstata. As glndulas acessrias so as vesculas seminais, as glndulas bulbouretrais de Cowper, as glndulas uretrais e a prstata (Fig. 23.3). Essas glndulas produzem secrees que ajudam a nutrir e transportar os espermatozides para o exterior.

Cabea do epiddimo Rede testicular

Snfise

Septos Prstata

Uretra Tbulos seminferos Vaso deferente Ducto ejaculatrio Glndula de Cowper (bulbouretral) Escroto Tnica albugnea Cauda do epiddimo

Epiddimo

Testculo

Fig. 23.1 Anatomia do sistema reprodutivo masculino ( esquerda) e sistema de ductos do testculo ( direita). (Reproduzido, com
autorizao, de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.)

557

558

CAPTULO 23 A prstata uma glndula muscular com forma grosseiramente triangular, situada na plvis, na superfcie posterior e inferior da bexiga, prxima ao reto. Envolve a uretra superior (prosttica) (Fig. 23.3). Possui os lobos anterior, mdio e posterior, bem como dois lobos laterais. Um sulco supercial mediano posterior, facilmente palpvel no exame digital do reto, separa os lobos laterais. Histologicamente, a prstata uma glndula tubuloalveolar composta, com um estroma constitudo basicamente de msculo liso. A funo da prstata secretar o uido prosttico, um uido alcalino nebuloso que um componente importante do smen, o uido ejaculado no orgasmo.

Espermatcito

Espermatogni

FISIOLOGIA
Sntese do andrognio, ligao s protenas e metabolismo
Os testculos secretam dois hormnios esterides essenciais funo reprodutora masculina: a testosterona e diidrotestosterona. As vias da biossntese testicular do andrognio esto ilustradas na Fig. 23.4. A testosterona, um esteride C19, sintetizada a partir do colesterol pelas clulas intersticiais (Leydig) dos testculos e a partir da androstenediona, secretada pelo crtex da supra-renal. Em homens adultos normais, a taxa de secreo de testosterona de 4 a 9 mg/dia (13,9 a 31,2 mol/dia). No sangue, a testosterona existe em ambos os estados, ligada protena e livre (desligada). Cerca de 98% da testosterona do plasma esto ligados protena; cerca de 60%, a uma -globulina

Clula intersticia

Fig. 23.2 Corte esquemtico do testculo. (Reproduzido, com autorizao, de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.)

Orifcio ureteral

Trgono da bexiga vula da bexiga

Crista uretral Prstata Utrculo prosttico Seio prosttico com as aberturas dos ductos prostticos Aberturas dos ductos ejaculatrios

Verumontano

Glndula bulbouretral

Bulbo do pnis Incio da uretra anterior fixa Aberturas da glndula bulbouretral

Fig. 23.3 Limites anatmicos da prstata. (Reproduzido, com autorizao, de Lindner HH: Clinical Anatomy. Publicado originalmente por Appleton & Lange. Copyright The McGraw-Hill Companies, Inc., 1989.)

DISTRBIOS DO TRATO REPRODUTIVO MASCULINO

CH3 C 1 Colesterol O 2 CH3 C O

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HO Pregnenolona CH3 3 C O H 2

O Progesterona CH3 3 C O OH

HO 17-hidroxipregnenolona 4 O 2

O 17-hidroxiprogesterona 4 O 7 O

HO Desidroepiandrosterona 5 OH 2

O Androstenediona 5 OH 7

HO Estrona 5 OH

HO Androstenediol

O Testosterona

HO Estradiol

OH

H Diidrotestosterona

Fig. 23.4 Biossntese e metabolismo da testosterona. As setas grossas indicam as vias principais. Os nmeros dentro dos crculos representam as enzimas seguintes: 20,22-desmolase (citocromo P450scc); 3-hidroxisteride desidrogenase e 4,5-isomerase (3HED); 17-hidroxilase (citocromo P450c17); 17,20-desmolase (citocromo P450c17); 17-cetorredutase; 5-redutase; aromatase. (Reproduzido, com autorizao, de Greenspan FS, Gardner DG [editores]: Basic and Clinical Endocrinology, 7a ed., McGraw-Hill, 2004.)

conhecida como globulina ligada ao hormnio sexual (GLHS) (ou globulina gonadal ligada ao esteride) e cerca de 38%, albumina. A GLHS possui estrutura semelhante, porm no idntica, protena ligada ao andrognio secretada pelas clulas de Sertoli (ver adiante). sintetizada no fgado, e o seu gene est localizado no cromossomo 17. As concentraes sricas de GLHS so aumentadas pelo hipertireoidismo, cirrose e administrao de vrios agentes, como os estrognios, tamoxifeno, fenitona e hormnio da tireide, bem como diminudas pelo hipotireoidismo, obesidade, acromegalia e administrao de andrognios exgenos, glicocorticides e hormnio do

crescimento. Cerca de 2% da testosterona circulante se encontram sob a forma livre e podem penetrar nas clulas para exercer a sua funo metablica. Alm disso, uma parte da testosterona ligada protena pode se dissociar da sua protena ligante para penetrar nas clulas dos tecidos-alvo. O nvel plasmtico normal de testosterona de um homem adulto (incluindo ambas as testosteronas, livre e ligada) situa-se entre 300 e 1.100 ng/dl (10,4 a 38,2 nmoles/l) (Quadro 23.1). O nvel plasmtico de testosterona diminui um pouco com a idade, como ilustrado na Fig. 23.5. O nvel plasmtico normal de testosterona livre se encontra entre 50 e 210 ng/dl (1,7 a 7,28 nmoles/l).

560

CAPTULO 23
HIPOTLAMO

Quadro 23.1 Nvel plasmtico normal dos hormnios da pituitria e das gnadas em homens1
Unidades convencionais 260 a 1.000 ng/dl 50 a 210 pg/ml 27 a 75 ng/dl 50 a 200 ng/dl 15 a 40 pg/ml 15 a 65 pg/ml 2 a 15 mUI/ml 2 a 15 mUI/ml 1,6 a 18,8 ng/ml

Hormnio Testosterona, total Testosterona, livre Diidrotestosterona Androstenediona Estradiol Estrona FSH LH PRL

Unidades do SI 9,0 a 34,7 nmoles/l 173 a 729 pmoles/l 0,9 a 2,6 nmoles/l 1,7 a 6,9 nmoles/l 55 a 150 pmoles/l 55,5 a 240 pmoles/l 2 a 15 unidades/l 2 a 15 unidades/l 0,07 a 0,8 nmoles/l
T DIT E2 INIBINA LH FSH + PITUITRIA HLGn

FSH, hormnio estimulador do folculo; LH, hormnio luteinizante; PRL, prolactina. 1Modicado e reproduzido, com autorizao, de Greenspan FS, Gardner DG [editores]: Basic and Clinical Endocrinology, 7a ed., McGraw-Hill, 2004.

TESTCULO

+ Clula de Sertoli

A diidrotestosterona (DIT) derivada tanto da secreo direta pelos testculos (cerca de 20%) quanto da converso nos tecidos perifricos da testosterona e de outros precursores andrognicos (e estrognicos) secretados pelos testculos e pela supra-renal (cerca de 80%). A DIT circula na corrente sangunea. O nvel plasmtico normal de DIT no homem adulto oscila entre 27 e 75 ng/dl (0,9 a 2,6 nmoles/l) (Quadro 23.1).

PLA TBULO SEMINFERO

CLULA DE LEYDIG

ESPERMA

REGULAO DA SECREO DE ANDROGNIO E CONTROLE DA FUNO TESTICULAR

Os mecanismos endcrinos que controlam a reproduo masculina esto esquematizados na Fig. 23.6. A pituitria controla tanto a produo de testosterona quanto a espermatognese atravs da produo de dois hormnios gonadotrcos: o hormnio luteinizante (LH) e hormnio estimulador do folculo (FSH). O LH estimula a produo de testosterona pelas
600 Testosterona plasmtica (ng/dl) 500 400 300 200 100 0

Fig. 23.6 Controle endcrino do sistema reprodutor masculino. PLA, protena ligada ao andrognio; HLGn, hormnio de liberao da gonadotrona; T, testosterona; E2, estradiol; DIT, diidrotestosterona. (Modicado e reproduzido, com autorizao,
de Greenspan FS, Gardner DG [editores]: Basic and Clinical Endocrinology, 7a ed., McGraw-Hill, 2004.)

clulas intersticiais testiculares (de Leydig). O FSH atua sobre as clulas de Sertoli do testculo para facilitar a espermatognese. As faixas normais para os nveis de LH e FSH plasmticos esto mostradas no Quadro 23.1.

A. EIXO HIPOTALMICO-PITUITRIO-TESTICULAR (CLULA DE LEYDIG)

O hipotlamo controla a produo de gonadotronas pela pituitria atravs da secreo de um decapeptdio, o hormnio de liberao da gonadotrona (HLGn). O hipotlamo libera o HLGn de maneira pulstil, na circulao portal, a cada 90 a 120 min, conectando o hipotlamo e a pituitria anterior. Quando o HLGn pulstil se liga aos gonadotrofos da pituitria anterior, estimula a liberao de LH e, em menor extenso, do FSH para a circulao geral. Nos testculos, o LH se liga a receptores especcos de membrana das clulas de Leydig. Essa ligao induz ativao da adenililciclase e a gerao do monofosfato de adenosina cclico (cAMP), que leva secreo de andrognios. A exposio prolongada ao HLGn (p. ex., com o uso farmacolgico) provoca a diminuio da regulao dos seus receptores na pituitria. Como mostrado na Fig. 23.6, os hormnios secretados pelos testculos exercem uma retroalimentao (feedback) negativa sobre o hipotlamo e a pituitria. Tanto o hipotlamo quanto a pituitria possuem receptores andrognicos e estrognicos.

Fetal Neo- Pr-pu- Pubernatal berdade dade

Adulto

Senescncia

Fig. 23.5 Nveis plasmticos de testosterona em homens de vrias idades. (Reproduzido, com autorizao, de Ganong WF: Review of Medical Phisiology, 22a ed., McGraw-Hill, 2005.)

DISTRBIOS DO TRATO REPRODUTIVO MASCULINO Experimentalmente, a administrao de andrognios, como o DIT, reduz a freqncia de pulso do LH, e a administrao de estrognios, como o estradiol, reduz a amplitude de pulso do LH. In vivo, a testosterona inibe a secreo de LH, atuando diretamente sobre a pituitria anterior e, indiretamente, inibindo a secreo de HLGn pelo hipotlamo. O estradiol, derivado da aromatizao da testosterona (Fig. 23.4), tambm exerce um efeito inibidor sobre o hipotlamo.
T LIVRE CORRENTE SANGUNEA

561

CLULA AO DO ANDROGNIO (sntese protica, crescimento celular etc.)

5-redutase DIT T

B. EIXO HIPOTALMICO-PITUITRIO-TESTICULAR (TBULO SEMINFERO)

O estmulo dos gonadotrofos da pituitria pelo HLGn tambm os leva a secretar FSH na circulao sistmica. Nos testculos, o FSH leva as clulas de Sertoli a produzirem o uido testicular, que ajuda a transportar os espermatozides ao epiddimo e promover a sntese e secreo de duas protenas: a protena ligada ao andrognio e a inibina. A protena ligada ao andrognio se liga testosterona e a transporta para o lmen dos tbulos seminferos. Assim fazendo, assegura alta concentrao local de testosterona no uido tubular, necessria espermatognese normal feita pelas clulas de Sertoli. A inibina atua diretamente sobre a pituitria anterior, inibindo a secreo de FSH sem afetar a liberao de LH. Duas formas de inibina foram identicadas, tendo sido encontrados trs genes responsveis pela sua sntese. A inibina provavelmente o principal regulador siolgico da secreo de FSH pela pituitria juntamente com os esterides gonadais testosterona, DIT e estradiol.

mRNA DIT - Rn ou T - Rn RECEPTOR CITOPLASMTICO (Rc) DIT-Rc T-Rc

T LIGADA PROTENA

+ DIT - Rn T - Rn

Fig. 23.7 Mecanismo de ao dos andrognios. DIT, diidrotestosterona; T, testosterona; Rc, receptor citoplasmtico, que se transforma no receptor nuclear, Rn, no ncleo. (Reproduzido, com
autorizao, de Greenspan FS, Gardner DG [editores]: Basic and Clinical Endocrinology, 7a ed., McGraw-Hill, 2004.)

Mecanismo de ao do andrognio
A testosterona atua de forma semelhante a outros hormnios esterides. Quando deixa a circulao, atravessa rapidamente a membrana celular (Fig. 23.7). No citoplasma da maioria das clulas-alvo dos andrognios, a testosterona convertida no composto mais potente DIT pela 5-redutase. Tanto a testosterona quanto a DIT se ligam a uma protena receptora intracitoplasmtica (referida como Rc na Fig. 23.7), distinta da protena ligada ao andrognio e da GLHS. Os genes que codicam essa protena esto localizados no cromossomo X. A ao dos andrognios mediada pelo receptor andrognico (RA), uma fosfoprotena membro da superfamlia dos receptores dos hormnios esterides. O receptor andrognico expresso em quase todos os tecidos dos mamferos. Embora a DIT se ligue ao mesmo receptor intracelular que a testosterona, os complexos DIT-receptor so mais estveis do que os complexos testosterona-receptor. Por isso, a formao de DIT serve para amplicar a ao da testosterona nas clulas-alvo. Quando se liga testosterona ou DIT, o receptor andrognico passa por uma srie de alteraes conformacionais que permitem a sua translocao para o ncleo, onde ir se transformar (em T-Rn ou DIT-Rn na Fig. 23.7), sendo, ento, capaz de se ligar ao DNA da cromatina nuclear e interagir com os elementos respondedores do andrognio das vrias clulas-alvo. A ligao do complexo hormnio-receptor ao DNA leva sntese do RNA mensageiro (mRNA), transportado para o citoplasma, onde facilita a transcrio de vrios genes, permitindo a sntese de vrias protenas responsveis pelos efeitos dos andrognios.

anterior), desenvolver e manter as caractersticas sexuais secundrias masculinas, bem como inibir a secreo de LH pela pituitria. Os efeitos anablicos so mediados por um aumento na taxa de sntese e diminuio na taxa de degradao das protenas. No feto, os andrognios so necessrios diferenciao e desenvolvimento normais das genitlias masculinas interna e externa. Durante a puberdade, os andrognios so responsveis pelo crescimento normal das estruturas genitais masculinas, como o escroto, o epiddimo, o ducto deferente, as vesculas seminais, a prstata e o pnis. Durante a adolescncia, os andrognios e estrognios levam a rpido crescimento dos msculos esquelticos e ossos. Os andrognios tambm so responsveis pelo desenvolvimento das caractersticas sexuais secundrias resumidas no Quadro 23.2. Durante a vida adulta, os andrognios so necessrios ao funcionamento normal do aparelho reprodutor masculino. Os andrognios tambm estimulam a eritropoiese.

AUTO-AVALIAO
1. Qual a diferena entre a temperatura do escroto e a da parte central do corpo? 2. Em que condies a concentrao srica da globulina ligada ao hormnio esteride (GLHS) aumenta? 3. Em que condies ela diminui? 4. Quais so os dois esterides andrognicos testiculares e quais as suas origens?

Efeitos dos andrognios

Em geral, os andrognios agem para promover o crescimento e desenvolvimento, promover a espermatognese (ver discusso

562

CAPTULO 23 com infertilidade pode levar o mdico a identicar e explicar a causa da condio do paciente, tratar as causas corretamente e descobrir doenas mdicas e genticas que poderiam afetar a sade do paciente ou da sua prole.

Quadro 23.2 Desenvolvimento das caractersticas sexuais secundrias masculinas durante a puberdade1
Genitlia externa Genitlia interna Laringe O pnis aumenta em comprimento e largura; o escroto se torna pigmentado e rugoso As vesculas seminais crescem e produzem secreo A laringe cresce, as cordas vocais aumentam em comprimento e espessura, e a voz engrossa A barba aparece, a linha do couro cabeludo recua anterolateralmente, os plos pbicos aparecem com padro masculino (em tringulo com o pice para cima), e aparecem os plos axilares, do trax e perianais Os ombros se alargam; os msculos esquelticos aumentam As secrees das glndulas sebceas aumentam e se espessam Surgem atitudes mais agressivas e ativas; a libido se desenvolve

ETIOLOGIA
O Quadro 23.3 lista as causas mais comuns da infertilidade masculina, as quais podem ser classicadas em uma das trs categorias etiolgicas que se seguem.

Cabelo

A. CAUSAS PR-TESTICULARES
Consistem em distrbios endcrinos, como os do hipotlamo e, mais comumente, da pituitria, em que a falha na secreo do hormnio gonadotrco leva insucincia testicular. So outras causas os estados de insensibilidade ao andrognio, bem como distrbios da tireide e supra-renal. Alm disso, alguns medicamentos (p. ex., a fenitona) podem abaixar os nveis de FSH.

Musculoesquelticas Pele Mentais

B. CAUSAS TESTICULARES
A varicocele, o traumatismo, as infeces, drogas e toxinas (incluindo medicamentos, alimentos e exposio ambiental), anomalias cromossmicas, como o caritipo 47,XXY (sndrome de Klinefelter), e anomalias do desenvolvimento, como o criptorquismo, podem ser responsveis pela infertilidade masculina (Quadro 23.3). As anomalias cromossmicas contribuem para aproximadamente 2% dos casos de infertilidade masculina e aproximadamente 15% dos casos de azoospermia. As causas cromossmicas e genticas da infertilidade masculina esto resumidas no Quadro 23.4. A atroa testicular pode levar insucincia de rgo terminal e infertilidade. As condies associadas atroa testicular esto relacionadas no Quadro 23.5.

1Modicado de Ganong WF: Review of Medical Phisiology, 22a ed., McGrawHill, 2005.

5. Que quantidade de diidrotestosterona sangunea derivada da converso perifrica da testosterona? 6. Como regulada a secreo da testosterona? 7. Considerando a existncia de um nico receptor andrognico, como voc explicaria as diferenas entre os efeitos da testosterona e os da diidrotestosterona? 8. Quais so os efeitos dos andrognios?

C. CAUSAS PS-TESTICULARES
O problema ps-testicular mais comum a obstruo bilateral do uxo de sada dos espermatozides, levando ausncia de esperma no smen (azoospermia). A obstruo responsvel por cerca de 50% dos casos de infertilidade masculina e pode ser corrigida cirurgicamente. O diagnstico feito atravs da biopsia testicular, que demonstra espermatognese normal, por vasograa, em que o corante radiogrco utilizado para visualizar o vaso deferente e localizar a obstruo. A ausncia bilateral congnita do vaso deferente, que contribui para 1 a 2% dos casos de infertilidade masculina e pelo menos 6% dos casos de azoospermia obstrutiva, est associada brose cstica, conseqncia da mutao no gene regulador transmembrnico da brose cstica (CFTR) (Quadro 23.4). Na maioria dos casos, a ausncia congnita do vaso considerada uma forma branda ou incompleta de brose cstica (ver mais adiante). Outras condies que representam causas ps-testiculares de infertilidade so a ejaculao retrgrada (geralmente conseqente neuropatia diabtica), ausncia de emisso seminal (geralmente conseqente cirurgia radical plvica ou retroperitonial, levando ao comprometimento dos nervos simpticos), os anticorpos dirigidos contra os espermatozides ou o plasma seminal, as anomalias do desenvolvimento, a disfuno sexual e tcnicas de coito inapropriadas (falha no depsito do smen na vagina durante o intercurso sexual).

FISIOPATOLOGIA DOS DISTRBIOS SELECIONADOS DO TRATO REPRODUTIVO MASCULINO

INFERTILIDADE MASCULINA
A infertilidade denida como a falha em conceber aps 6 a 12 meses de relaes sexuais regulares sem o uso de mtodos contraceptivos afeta cerca de 15 a 20% dos parceiros casados. Cerca de 33% dos casos so decorrentes de distrbios no trato reprodutor masculino, outros 33% de distrbios no trato reprodutor feminino, e os 33% restantes da combinao de ambos. Portanto, cerca de 10% dos homens, de outra forma saudveis, so estreis. A infertilidade masculina causada por um grupo heterogneo de distrbios. As causas conhecidas so responsveis por apenas 30 a 50% dos casos. As restantes so idiopticas. Cerca de 50% das causas reconhecidas so potencialmente corrigveis. A avaliao exaustiva do homem que se apresenta

DISTRBIOS DO TRATO REPRODUTIVO MASCULINO Quadro 23.3 Etiologia da infertilidade masculina

Pr-testicular Distrbios hipotalmico-pituitrios Pan-hipopituitarismo Decincia de gonadotrona Decincia isolada de LH (eunuco frtil) LH biologicamente inativo Decincia combinada de LH e FSH (p. ex., sndrome de Kallmann) Sndrome de Prader-Willi Sndrome de Laurence-Moon-Biedl Ataxia cerebelar Tumores da pituitria (p. ex., prolactinoma) Doena sistmica (p. ex., cirrose, uremia) Distrbios da tireide (p. ex., hipertireoidismo, hipotireoidismo) Distrbios da supra-renal (p. ex., insucincia da supra-renal, hiperplasia congnita da supra-renal) Frmacos (p. ex., fenitona, andrgenos) Testicular Varicocele Traumatismo Toro testicular Orquiopexia Infeco Orquite por caxumba Drogas e toxinas Medicamentos (p. ex., sulfassalazina, cimetidina, nitrofurantona, ciclofosfamida, clorambucila, vincristina, metotrexato, procarbazina) Ingestivos (p. ex., lcool, marijuana) Exposies ambientais (p. ex., pesticidas, radiao, exposio trmica) Anomalias cromossmicas (p. ex., sndrome de Klinefelter [XXY disgenesia do tbulo seminfero], microdelees do cromossomo Y) Anomalias do desenvolvimento Criptorquidismo Ausncia congnita do ducto deferente e vesculas seminais Sndrome dos clios imveis Anorquia bilateral (sndrome dos testculos desaparecidos) Aplasia da clula de Leydig Sndrome de Noonan (sndrome de Turner masculina) Distroa miotnica Biossntese deciente de andrognio (p. ex., decincia da 5-redutase) Ps-testicular

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Obstruo ductular, cicatrizando Cirurgias plvica, retroperitonial, inguinal ou escrotal (p. ex., linfadenectomia retroperitonial, herniorraa, plastia Y-V, resseco transuretral da prstata, vasectomia) Infeces do trato genital (p. ex., doena venrea, prostatite, tuberculose) Fibrose cstica Ejaculao retrgrada (p. ex., neuropatia autnoma diabtica, ps-cirrgica, medicamentos) Anticorpos contra os espermatozides ou o plasma seminal Anomalias do desenvolvimento Defeitos anatmicos do pnis (p. ex., hipospadias, epispadias, corda venrea) Ausncia congnita (bi ou unilateral) do ducto deferente, obstruo bilateral do ducto ejaculatrio ou obstrues bilaterais no interior dos epiddimos todas associadas a mutaes no gene regulador transmembrnico da brose cstica (CFTR) Insensibilidade aos andrognios (p. ex., decincia no receptor do andrognio, sndrome da feminizao testicular) Tcnicas de coito inapropriadas Disfuno sexual, impotncia Idioptica

D. IDIOPTICA
Acredita-se que haja uma base gentica para a infertilidade masculina, que costuma ser classicada como idioptica em vrios homens (discutido mais adiante). Entretanto, apesar dos avanos no diagnstico molecular, a siopatologia da insucincia espermatognica permanece desconhecida na maioria dos homens infrteis.

Patologia
Espcimes de biopsia testicular percutnea ou aberta podem evidenciar qualquer uma das vrias leses envolvendo os testculos inteiros ou apenas suas pores. A leso mais comum a maturao interrompida, denida como a incapacidade em completar a espermatognese alm de um estgio especco. Podem ocorrer padres de interrupo precoces ou tardios, cessando o desenvolvimento nos estgios de espermatcito primrio ou de espermatognia do ciclo espermatognico. A segunda leso mais comum e menos grave a hipoespermatognese, na qual todos os estgios da espermatognese esto presentes, porm ocorre uma reduo no nmero de clulas epiteliais germinativas pelo tbulo seminfero. A brose peritubular poder estar presente. A aplasia da clula germinativa uma leso mais grave caracterizada pela ausncia completa de clulas germinativas, apenas com as clulas de Sertoli delimitando os tbulos seminferos (sndrome apenas das clulas de Sertoli [SACS]). A leso mais grave (p. ex., na sndrome de Klinefelter) a

hialinizao, brose e esclerose dos tbulos, achados que normalmente indicam um comprometimento irreversvel. Estudos tm demonstrado uma freqncia aumentada de corpos apoptticos (marcadores da morte celular programada) em testculos que apresentam interrupo da maturao e hipoespermatognese, quando comparada observada em homens com azoospermia obstrutiva. Esse achado sugere que a regulao alterada da morte celular programada pode ser um mediador da espermatognese anormal. Mediadores genticos especcos de apoptose (Bax, Bcl, CREM) tm sido identicados em modelos animais.

Patognese
Para que a concepo ocorra, so necessrias as seguintes condies: (1) os testculos devem apresentar espermatognese normal; (2) os espermatozides devem completar a sua maturao; (3) os ductos de transporte do esperma devem estar patentes; (4) a prstata e as vesculas seminais devem fornecer quantidades adequadas de uido seminal; (5) as tcnicas de coito devem permitir que o homem deposite o seu smen prximo crvice feminina; (6) os espermatozides devem ser capazes de penetrar no muco cervical e alcanar as tubas uterinas; e (7) os espermatozides devem passar pela capacitao e reao do acrossomo, fundirem-se com o oolema e serem incorporados ao ooplasma. Qualquer defeito nessa via pode levar infertilidade. A falta de secreo do hormnio gonadotrco (hipogonadismo hipogonadotrco) leva espermatognese deciente. Homens que apresentam decincia isolada do HLGn

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CAPTULO 23

Quadro 23.4 Distrbios cromossmicos e genticos causadores da infertilidade masculina

Distrbio Cromossmico Sndrome de Klinefelter Sndrome masculina XX Sndrome masculina XYY Gentico Distrbios da secreo de HLGn Sndrome de Kallman Defeitos no receptor de HLGn Sndrome de Prader-Willi Hipoplasia congnita da supra-renal Hipogonadismo hipogonadotrco idioptico Distrbios da funo andrognica Hiperplasia congnita da supra-renal Sndromes de insensibilidade ao andrognio (sndrome de Reifenstein, feminizao testicular, sndrome de Lub, sndrome de Rosewater) Sndrome de Kennedy Decincia da 5-redutase Microdelees do cromossomo Y AZFa Deleo completa Deleo parcial AZFb Deleo completa Deleo parcial AZFc Deleo completa ou parcial Deleo completa de Yq Fibrose cstica Causa da infertilidade Oligoazoospermia, hialinizao dos tbulos seminferos SACS Defeito 47,XXY ou caritipo mosaico 46,XY/47,XXY Translocao do 46,XX SRY para o brao curto do X Caritipo 47,XYY

Secreo diminuda de HLGn Defeitos na protena G acoplada ao HLGn Secreo diminuda de HLGn Secreo diminuda de HLGn Secreo diminuda de HLGn

Mutao no gene KAL Mutao no gene GNRHR Mutao 15q11q13 Mutao no gene DAX1 Mutao no gene da convertase-1 do pr-hormnio (PC1) Mutaes na enzima esteroidognica Mutao no gene que codica o RA

Andrognios em excesso inibem a secreo das gonadotronas pela pituitria Insensibilidade ao andrognio

Expanso do trato poliglutamina no domnio da transativao do RA Mutaes no gene que codica a 5-redutase Defeito nos genes DBY, USP9Y SACS Fentipo varivel: de oligozoospermia a SACS Defeito no gene RBMY1 Interrupo da espermatognese Fentipo varivel: de oligozoospermia a SACS Defeito no gene DAZ Fentipo varivel: de oligozoospermia a SACS Azoospermia Ausncia congnita do ducto deferente Defeito no gene CFTR

SACS, sndrome apenas das clulas de Sertoli; HLGn, hormnio de liberao da gonadotrona; RA, receptor andrognico.

tipicamente no apresentam desenvolvimento normal durante a puberdade. Entretanto, quando o hipogonadismo hipogonadotrco idioptico aparece na idade adulta, leva ao desenvolvimento da infertilidade aps a puberdade. Mutaes em diversos genes tm sido evidenciadas como causas do hipogonadismo hipogonadotrco idioptico (Quadro 23.4). Essas mutaes podem causar anomalias na secreo do HLGn hipotalmico, na liberao deciente de gonadotrona pela pituitria ou em ambas. Mutaes no receptor do HLGn tambm tm sido descritas como uma causa da falha reprodutiva em uma subpopulao de pacientes com hipogonadismo hipogonadotrco idioptico. At a presente data, quatro genes foram identicados como causas: KAL (o gene da sndrome de Kallmann ligada ao X [hipogonadismo hipogonadotrco idioptico e anosmia]), DAX1 (o gene da hipoplasia congnita da supra-renal ligada ao X [hipogonadismo hipogonadotrco idioptico e insucincia da supra-renal]). GnRHR (o gene do receptor do HLGn) e PC1 (o gene da convertase-1 do pr-hormnio, levando sndrome do hipogonadismo hi-

pogonadotrco idioptico e defeitos no processamento do pr-hormnio). O hipogonadismo hipogonadotrco pode, algumas vezes, ser resolvido pelo tratamento com a gonadotrona corinica, gonadotrona corinica combinada ao FSH ou terapia pulstil intermitente com o HLGn. O hipogonadismo hipergonadotrco se refere insucincia gonadal primria (rgo terminal) e identicado pelos nveis sricos elevados de FSH e LH, resultantes da ausncia dos efeitos de retroalimentao (feedback) negativos da testosterona e DIT sobre a pituitria e o hipotlamo. Infelizmente, a terapia com testosterona parenteral no costuma levar a testosterona intratesticular a nveis adequados manuteno da espermatognese. Estratgias futuras podero envolver a injeo intratesticular direta de microsferas carregadas de testosterona; em animais de laboratrio, essa estratgia foi capaz de restabelecer as concentraes de testosterona e, em seguida, a produo de esperma e a fertilidade. Um nvel srico elevado de prolactina (PRL) pode inibir a liberao normal de gonadotronas da pituitria, provavelmente atravs de um efeito sobre o hipotlamo (p. ex., pacientes

DISTRBIOS DO TRATO REPRODUTIVO MASCULINO Quadro 23.5 Causas de atroa testicular1

Traumatismo Toro testicular Hipopituitarismo Criptorquidismo Sndrome de Klinefelter (47,XXY) Alcoolismo e cirrose Infeco (p. ex., orquite da caxumba, epididimite gonoccica) M nutrio e caquexia Radiao Obstruo do uxo de sada do smen Envelhecimento Drogas (p. ex., terapia com estrognio para o cncer da prstata)
1Modicado, com autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CR: Concise Patho-

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logy, 3a ed. Publicado originalmente por Appleton & Lange. Copyright The McGraw-Hill Companies, Inc., 1998.)

com nveis elevados de PRL tm apresentado uma freqncia de pulso de LH reduzida). Por isso, a avaliao da PRL srica dever ser feita em qualquer paciente com hipogonadismo hipogonadotrco. Se um nvel elevado de PRL for encontrado, o paciente dever ser avaliado por imagem radiogrca da cela turca para excluir a presena de um prolactinoma ou de outro tumor da pituitria. Outras causas de hiperprolactinemia foram discutidas no Cap. 19. Outros distrbios endcrinos, como o hipertireoidismo, hipotireoidismo, insucincia da supra-renal, sndrome de Cushing e hiperplasia congnita da supra-renal, so encontrados em cerca de 4% dos homens investigados com suspeita de infertilidade. Tanto o hipertireoidismo quanto o hipotireoidismo podem alterar a espermatognese. O hipertireoidismo afeta tanto a funo pituitria quanto a testicular, alterando o metabolismo dos hormnios esterides. No hipertireoidismo, ocorre um aumento da converso de andrognios em estrognios, o que leva retroalimentao (feedback) inadequada e alteraes conseqentes na secreo de LH e FSH. No hipotireoidismo, a infertilidade resulta da liberao aumentada de PRL (TRH estimula a liberao de PRL). Da mesma forma, a insucincia primria da supra-renal leva a uma elevao reversvel do nvel srico de PRL. A hiperprolactinemia inibe a liberao das gonadotronas pela pituitria e tanto leva a nveis sricos reduzidos de testosterona quanto diminuio da libido. Na sndrome de Cushing, a hipercortisolemia causa tanto uma disfuno ertil quanto uma diminuio da libido. Os distrbios testiculares, incluindo o criptorquidismo (testculos retidos), a insucincia dos tbulos seminferos no adulto e as anomalias dos cromossomos sexuais, so encontrados em cerca de 15% dos homens estreis. A espermatognese normal ocorre como uma cascata de eventos genticos desencadeados por fatores codicados pelos cromossomos sexuais. As aberraes genticas, tanto no gene do receptor andrognico ligado ao X quanto no cromossomo Y, que comprometem a espermatognese tm sido identicadas em cerca de 20% dos homens 46,XY estreis (Quadro 23.4). Alguns defeitos podem afetar a quantidade e funcionalidade dos espermatozides produzidos. Outros defeitos provavelmente afetam as protenas dos uidos epididimal ou seminal, que funcionam como fatores moduladores da capacitao dos espermatozides. A capacitao um mecanismo siolgico ativado no espermatozide, de modo que ele se liga funcionalmente aps a sua liberao do trato reprodutor masculino, desempenhando o seu potencial fertilizador.

Vrias mutaes germinativas no gene do receptor andrognico (RA) ligado ao X produzem defeitos no receptor andrognico e levam s sndromes de insensibilidade ao andrognio (resistncia ao andrognio). Existe ampla variao de fentipos para esse distrbio, dependendo da gravidade da perda de funo do receptor andrognico. Defeitos graves do receptor produzem completa resistncia ao andrognio. Nesses pacientes, a genitlia externa apresenta um fentipo feminino, porm eles possuem testculos intra-abdominais e, como a substncia inibidora mlleriana produzida por estes testculos ativa, a genitlia interna apresenta um fentipo masculino. Pacientes com mnimos defeitos na funo do receptor andrognico possuem genitlia externa masculina normal e apresentam infertilidade tipicamente resultante de azoospermia. Esses defeitos sbitos so caracterizados pela produo de uma protena receptora disfuncional e ocorrem em at 10 a 15% dos homens com produo de esperma anormalmente baixa e infertilidade. A ocorrncia de vrias repeties CAG (mais de 20) nos alelos do receptor andrognico, observada em at 25% dos homens azoosprmicos, est associada infertilidade masculina e espermatognese deciente. O marcador da resistncia ao andrognio um nvel elevado de testosterona associado a um nvel elevado de LH, porque o testculo capaz de produzir a testosterona, porm a glndula pituitria, na ausncia de um receptor andrognico funcional, incapaz de reconhec-la. O conhecimento de que o brao longo do cromossomo Y (Yq) contm genes cruciais ao processo de diferenciao da clula germinativa masculina se tornou bvio. Delees de pequenas pores (microdelees) do cromossomo Y tm sido detectadas em cerca de 10 a 15% dos homens azoosprmicos e em cerca de 5 a 10% dos homens intensamente azoosprmicos (Quadro 23.4). Essas microdelees parecem se originar de novo no paciente estril e, atravs da perda de segmentos especcos de DNA, levam perda de genes vitais para a produo de esperma. Tais microdelees cromossmicas foram observadas em certos padres de deleo, com trs sub-regies que no se sobrepem e so deletadas de forma recorrente, nas regies proximal, mdia e distal de Yq11, designadas como AZFa, AZFb e AZFc, respectivamente (Fig. 23.8). Associaes especcas foram observadas entre essas microdelees do cromossomo Y e tipos de falha na espermatognese. A deleo de toda a regio AZFa (deleo completa) est associada SACS, e a deleo de toda a regio AZFb, interrupo na espermatognese (Quadro 23.4). Delees parciais dessas regies ou delees completas ou parciais da regio AZFc esto associadas a um fentipo varivel, oscilando entre a hipoespermatognese (oligozoospermia) e a SACS. Descobertas inicialmente por tcnicas citogenticas, essas delees foram mais recentemente detectadas pela anlise do DNA do cromossomo Y, utilizando ensaios de reao de polimerizao em cadeia local-dirigida. Devido perda de segmentos
Regio AZFb Brao longo Heterocromatina Regio DAZ Centrmero Regio AZFa Brao curto

Fig. 23.8 Representao diagramtica das reas responsveis pela infertilidade masculina no brao longo do cromossomo Y.
(Reproduzido, com autorizao, de Iammarrone E et al.: Male infertility. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2003;17:211.)

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CAPTULO 23 fertilizao pode advir do uso dos bloqueadores dos canais de clcio, tetraciclinas, colchicina e alopurinol. A interrupo do uso desses agentes pode restabelecer as concentraes normais de espermatozides no smen. Os homens que nascem com testculos retidos (criptorquidismo) apresentam um smen de pior qualidade do que os homens normais, independentemente do momento da orquipexia corretiva (xao dos testculos no escroto por suturas). Aproximadamente 30% dos homens com criptorquidismo unilateral e 50% com criptorquidismo bilateral apresentam baixas contagens dos espermatozides. Conforme mencionado anteriormente, existe uma temperatura diferencial entre o abdome e o escroto de 1,5 a 2 C, e o aumento na temperatura testicular que ocorre no criptorquidismo pode levar depresso da espermatognese. Outros defeitos na espermatognese (p. ex., os produzidos pelas anomalias cromossmicas ou associados sndrome dos clios imveis) no so reversveis. As infeces do trato genital podem prejudicar a fertilidade. A orquite derivada da caxumba pode levar atroa testicular, provavelmente como conseqncia da inamao, dilatao e necrose por presso. Entre os homens que desenvolvem caxumba aps o incio da puberdade, aproximadamente 13% desenvolvem orquite unilateral e 65%, orquite bilateral. A epididimite gonocccica aguda, epididimorquite crnica, tuberculose ou prostatite bacteriana podem produzir cicatrizao e obstruo do epiddimo, ducto deferente ou ductos ejaculatrios, podendo, por isso, comprometerem a fertilidade. Uma doena venrea anterior tambm pode estar associada estenose da uretra. A epididimovasostomia feita para aliviar a obstruo do epiddimo, a vasovasotomia realizada para corrigir a obstruo localizada no ducto deferente, e a resseco transuretral dos ductos ejaculatrios ou da estenose da uretra tm sido associadas ao aumento do volume ejaculatrio, da densidade e mobilidade dos espermatozides, bem como das taxas de gravidez. Alm disso, em casos de obstruo do ducto deferente irreparvel e de azoospermia no-obstrutiva resultante da falta de ejaculao, possvel recuperar os espermatozides do microepiddimo por aspirao para a realizao da fertilizao in vitro (FIV) por injeo intracitoplasmtica de espermatozides (IICE). A IICE tem o potencial de superar vrias das causas da infertilidade masculina. Entretanto, pode transmitir defeitos cromossmicos ou genticos prole masculina (tais como microdelees no cromossomo Y ou mutaes no gene CFTR), que poderiam de outra forma ser perdidos ou eliminados por seleo natural. Por isso, a seleo sistemtica e o aconselhamento gentico so recomendados para os casais que optam pela IICE. A ejaculao retrgrada do smen para o interior da bexiga urinria pode ocorrer com uma neuropatia autonmica (p. ex., como decorrncia de diabetes melito), com o rompimento do esfncter interno da bexiga (p. ex., a partir de uma plastia Y-V corretiva do colo da bexiga durante a infncia ou a partir da resseco transuretral da prstata [RTUP]), com um rompimento ou disfuno de nervos simpticos (p. ex., aps cirurgia plvica radical ou retroperitonial), ou com certos medicamentos. Suspeita-se que cerca de 3% dos casais estreis apresentem infertilidade imunolgica, sendo mais de 10% dos espermatozides mveis cobertos com anticorpos. O papel e o mecanismo dos anticorpos dirigidos contra os espermatozides (ou contra o plasma seminal) na produo da infertilidade ainda controvertido. Os anticorpos podem estar associados ao aparecimento prematuro da capacitao e reao do acrossomo.

de DNA especcos, as microdelees levam perda de genes vitais para a produo de esperma. Quatro genes em particular foram implicados: DAZ (deletado na azoospermia), RBM (motivo de ligao ao RNA; anteriormente conhecido como YRRM, motivo de reconhecimento do RNA no cromossomo Y), DFFRY (drosophila fat facets-related Y) e CDY (cromodomnio Y). Alguns desses genes parecem codicar protenas que se ligam ao RNA, envolvidas no processo de maturao do esperma. Embora a funo de tais protenas ainda seja desconhecida, no esto associadas aos distrbios do receptor andrognico. Suspeita-se da existncia de genes adicionais em Yq. Estudos adicionais so necessrios para que se entendam a distribuio e atividade dos genes ligados ao cromossomo Y que controlam a espermatognese. As varicoceles so dilataes varicosas das veias do cordo espermtico, sendo muito comuns, encontrando-se em 8 a 20% dos homens da populao geral e em 25 a 40% dos pacientes com infertilidade no-esclarecida. Em geral (50 a 70%), so bilaterais. Considerando os homens encontrados em clnicas de infertilidade, a varicocele afeta 11% destes com anlise de smen normal e 25% com anlise anormal. Existe a hiptese de que a varicocele possa levar oligospermia atravs do aumento da temperatura testicular (ver adiante). A incidncia de varicocele muito menor em homens que nunca foram pais (infertilidade primria do fator masculino) do que em homens estreis no momento, mas que foram capazes de gerar uma criana no passado (infertilidade secundria do fator masculino) (35% versus 81%). Esse achado sugere que a varicocele pode levar diminuio progressiva da fertilidade e que a fertilidade anterior em homens com varicocele no confere resistncia ao comprometimento da espermatognese induzido pela varicocele. Entretanto, a cirurgia proltica permanece controversa. Estudos a respeito da eccia da varicocelectomia demonstraram um aumento signicativo na contagem, mobilidade e, em algumas vezes, morfologia dos espermatozides, porm ensaios randmicos no indicaram melhora signicativa das taxas de gravidez sobre os indivduos no-operados. A quimioterapia ou radioterapia para malignidades tambm podem comprometer a espermatognese atravs dos seus efeitos citotxicos diretos sobre as clulas germinativas. Por exemplo, mais de 80% dos homens curados de cncer testicular so estreis. A infertilidade normalmente multifatorial, secundria aos agentes quimioteraputicos, disseco do linfonodo retroperitonial e radioterapia que esses pacientes recebem. A variedade de drogas e toxinas presentes no meio ambiente pode interferir na espermatognese, direta ou indiretamente atravs de alteraes no sistema endcrino. Os efeitos gonadotxicos ocorrem a partir do uso de lcool, marijuana, agentes alquilantes, antimetablitos, alcalides da vinca, esterides anablicos, nitrofurantona, eritromicina, gentamicina, cimetidina, sulfassalazina, chumbo e arsnico. As alteraes do eixo hipotalmico-pituitrio-testicular so geradas pelo lcool, opiides, espironolactona, antipsicticos, antidepressivos tricclicos, fenotiazinas, esterides anabolizantes, antiandrognios, estrognios, nitrofurantona, cimetidina, ciclosporina e sulfassalazina. A diminuio da libido ocorre a partir do lcool, opiides, espironolactona, betabloqueadores, antipsicticos, antidepressivos tricclicos, ltio, antiandrognios, progestinas e estrognios. A disfuno ertil pode ser conseqncia do uso abusivo de lcool, cocana, tiazidas, espironolactona, betabloqueadores, alfabloqueadores, antipsicticos, antidepressivos tricclicos, inibidores da monoaminoxidase, ltio, esterides anabolizantes, estrognios e progestinas. A diminuio do potencial de

DISTRBIOS DO TRATO REPRODUTIVO MASCULINO Uma variedade de distrbios auto-imunes pode levar produo de anticorpos antiespermatozides pela parceira. Tais anticorpos presentes no trato genital feminino podem levar aglutinao ou imobilizao do esperma e ser responsveis pelos espermatozides no penetrarem no vulo. Entretanto, provvel que esse mecanismo raramente cause infertilidade. Os anticorpos antiespermatozides produzidos pelo homem podem causar uma infertilidade auto-imune. Fatores que levam produo de anticorpos antiespermatozides pelo homem incluem a vasectomia, obstruo do ducto ejaculatrio, infeco, varicocele, criptorquidismo e traumatismo, toro ou cncer no testculo. Os anticorpos antiespermatozides podem ser quanticados no soro ou smen por uma variedade de tcnicas. O teste da penetrao do muco espermtico o mais til para avaliar o signicado dos testes positivos para anticorpos antiesperma. Os espermatozides devem ser incapazes de penetrar no muco cervical, antes que a quantidade de anticorpos antiesperma seja considerada clinicamente signicativa. Doses imunossupressoras de corticosterides sistmicos podem aumentar signicativamente a fertilidade. Alternativamente, os corticosterides podem ser utilizados para reduzir os ttulos de anticorpo antes da FIV. Cerca de 1 a 2% dos homens estreis apresentam ausncia bilateral congnita do ducto deferente. Esse defeito tambm ocorre em 99% dos homens com brose cstica. Alm disso, embora 50 a 70% dos homens com ausncia congnita dos ductos deferentes apresentem mutaes no gene regulador da condutncia transmembranal CFTR responsvel pela brose cstica, a maior parte dos homens estreis que possuem ausncia bilateral congnita do ducto deferente no apresenta sintomas respiratrios. A causa mais comum de ausncia congnita do ducto deferente parece ser uma mutao em CFTR combinada com uma variante em uma regio no-codicadora de CFTR (o alelo 5T), levando a nveis reduzidos da protena CFTR normal. A infertilidade tambm pode correr em pacientes com defeitos anatmicos do pnis, tais como a hipospadia (abertura uretral na parte inferior do pnis), epispadia (abertura uretral na superfcie dorsal do pnis) e pnis semilunar (ereo dolorosa com curvatura peniana causada pela falta de distensibilidade de um corpo cavernoso). Essas anomalias podem levar a uma colocao inapropriada do lquido ejaculado na vagina. Tcnicas de coito inapropriadas e o momento imprprio para a relao podem interferir na fertilidade. A masturbao muito freqente no perodo periovulatrio pode depletar a reserva do esperma, particularmente em um homem oligosprmico. Diversos lubricantes comumente utilizados (p. ex., gelia K-Y, Surgilube, loo Keri e mesmo a saliva) podem ser espermotxicos, levando a uma deteriorao da mobilidade do esperma. Finalmente, a disfuno sexual pode ser responsvel pelo fator masculino de infertilidade. A disfuno sexual masculina pode ser categorizada em vrias reas de problemas. A disfuno ertil (impotncia) denida como a falta de capacidade consistente em manter um pnis ereto com suciente rigidez para permitir a relao sexual (perda de ereo). Tal disfuno ertil pode ser resultante de causas arteriais, venosas, neurognicas ou psicognicas. A disfuno ertil deve ser claramente diferenciada dos problemas com a libido, ejaculao e orgasmo. Uma perda de libido (desejo sexual) pode ser conseqncia direta de decincia andrognica, seja advinda de doena hipotalmica, pituitria ou testicular. A perda de emisso (falta de uido seminal durante a

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ejaculao) pode resultar da ejaculao retrgrada (conforme mencionado anteriormente) ou da decincia andrognica, que diminui as secrees da prstata e vescula seminal. A ejaculao prematura costuma ser um distrbio relacionado com a ansiedade. A perda de orgasmo geralmente de origem psicolgica.

AUTO-AVALIAO
9. Quais so as categorias da infertilidade masculina? Nomeie diversas causas especcas para cada categoria. 10. Sob a perspectiva do sistema reprodutor masculino, que passos precisam ocorrer para a concepo? 11. Que drogas normalmente interferem na espermatognese? 12. Quais so as causas da disfuno ertil?

Manifestaes clnicas
A. SINAIS E SINTOMAS
A infertilidade costuma representar a nica queixa. Entretanto, conforme a causa da infertilidade, podem existir outros sinais e sintomas. Por exemplo, podem ocorrer diminuio da libido e potncia, instabilidade emocional, fadiga, concentrao mental reduzida e instabilidade vasomotora (palpitaes, ondas de calor, diaforese). Se o hipogonadismo ocorre antes do aparecimento da puberdade, podem existir outros sinais de decincia de andrognio, tais como a diminuio de plos do corpo, ginecomastia e propores eunucides (ombros estreitos, fraco desenvolvimento muscular). A galactorria em um homem sugere fortemente um prolactinoma da pituitria anterior. Anomalias neurolgicas ou oftalmolgicas sugerem extenso supracelar de um tumor da hipse e poliria abundante, compatvel com diabetes inspido, sugere destruio da hipse posterior. A anosmia e histria de maturao sexual retardada so caractersticas essenciais da sndrome de Kallmann, com hipogonadismo hipogonadotrco associado. Normalmente, os neurnios secretores de HLGn se desenvolvem no nariz, na vida fetal, e migram para o hipotlamo. Na sndrome de Kallmann, essa migrao no acontece, e a decincia de gonadotrona isolada est associada a anomalias do aparelho olfatrio. Os pacientes afetados podem apresentar testculos retidos, ginecomastia e obesidade, alm de retardo em alcanar a altura adulta e maturidade sexual durante a puberdade. Uma deleo em um nico gene, KAL1, foi encontrada na forma da doena ligada ao X. Os pacientes com clios imveis (sndrome de Kartagener) apresentam astenospermia grave (pouca mobilidade dos espermatozides) devido falta de braos da dinena, em associao com defeitos no transporte mucociliar das vias respiratrias inferiores, que levam insucincia pulmonar obstrutiva crnica. A ocorrncia de insucincia respiratria crnica, particularmente de bronquiectasia e sinusite crnica, tambm sugere infertilidade advinda da ausncia congnita do ducto deferente (brose cstica) ou de obstrues congnitas do epiddimo (sndrome de Young).

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CAPTULO 23 signicativa de homens com anlise de smen normal estreil devido a defeitos na funcionalidade do espermatozide, e um nmero signicativo de homens com qualidade de smen anormal apresenta, apesar disso, smen funcional. A frutose produzida nas vesculas seminais, e a sua ausncia no smen implica obstruo dos ductos ejaculatrios. A leucospermia (quantidade excessiva de leuccitos no smen) pode afetar contrariamente o movimento e a capacidade de fertilizao dos espermatozides, provavelmente devido gerao excessiva de espcies reativas de oxignio pelos leuccitos. A observao da leucospermia deve levar prontamente a investigaes posteriores, para excluir uma infeco do trato genital. Diversos ensaios funcionais dos espermatozides esto atualmente disponveis para avaliar a sua habilidade em alcanar e penetrar os vulos. O teste ps-coito avalia a interao dos espermatozides com o muco cervical, sendo realizado atravs da pesquisa da presena de espermatozides viveis no muco cervical em poucas horas aps a relao sexual. O teste mais bem conduzido durante a fase pr-ovulatria do ciclo menstrual, quando o muco cervical menos viscoso. O teste considerado normal quando so observados pelo menos 10 a 20 espermatozides por campo de maior aumento, e a sua maioria capaz de se mover para diante. As causas de um teste anormal so a presena de anticorpos antiespermatozides ou plasma seminal no muco cervical ou smen, anomalias anatmicas, tcnicas de coito inapropriadas, smen anormal (demonstrvel pela anlise do smen) e realizao do teste em momento imprprio. O teste simples e barato, fornecendo, ainda, uma avaliao da funcionalidade do esperma. A incapacidade dos espermatozides de penetrar o muco prediz baixas taxas de fertilizao na fertilizao in vitro. Uma variedade de testes in vitro tem sido desenvolvida para avaliar a funcionalidade do esperma, na tentativa de explicar fatores masculinos antes desconhecidos em casais com esterilidade no-esclarecida. Esses casais apresentam taxas de fertilizao in vitro signicativamente inferiores quando comparados aos que tiveram simples problemas tubrios e uterinos identicados. Esses testes so designados para descobrir defeitos na capacitao e no movimento dos espermatozides, na sua ligao zona pelcida, na reao do acrossomo e na sua habilidade em penetrar o ocito. O teste da penetrao do muco pelo esperma in vitro avalia a capacidade de os espermatozides se moverem atravs de uma coluna de muco cervical de ciclo mdio, e ajuda a detectar o comprometimento da mobilidade causado pelos anticorpos. No ensaio de penetrao do esperma, os espermatozides do homem estril so processados, seguem sua capacitao e, em seguida, so incubados com ocitos de hamster, aps terem a zona pelcida removida por ao enzimtica para permitir a penetrao. Os resultados so apresentados como a porcentagem de vulos que foram penetrados (o normal de 10 a 30%) ou como o nmero de penetraes de espermatozides por vulo (o normal > 5). O ensaio hemizona avalia a capacidade de fertilizao do espermatozide usando a zona pelcida de um ocito humano no-vivo e no-fertilizvel. A zona dividida ao meio. Uma metade incubada com o espermatozide do homem estril, e a outra metade incubada com os espermatozides de um doador frtil conhecido. O nmero de penetraes de espermatozides comparado e expresso sob a forma de proporo. Entretanto, um srio problema com esse ensaio a disponibilidade limitada de vulos humanos. A identicao da glicoprotena 3 (ZP3) da zona pelcida como o determinante primrio da sua ligao

O exame fsico da genitlia masculina muito importante no diagnstico da infertilidade. A avaliao do tamanho do testculo (orquidometria) pode ser de grande ajuda, pois os distrbios espermatognicos esto normalmente associados a testculos anormalmente pequenos. A atroa testicular diagnosticada quando o exame fsico identica um testculo menor do que o normal de 4,5 3 2,5 cm. A palpao cuidadosa do cordo espermtico pode revelar uma varicocele, palpvel como uma massa intra-escrotal mole. Aumento intencional na presso intra-abdominal (p. ex., pela manobra de Valsalva: esforo expiratrio forado contra uma via respiratria fechada) ir produzir, algumas vezes, um impulso palpvel na massa. As varicoceles sero mais facilmente detectadas se o paciente for examinado de p. Elas so mais comuns do lado esquerdo. As infeces do epiddimo podem estar associadas indurao epididimal, irregularidade do contorno e alteraes csticas. Podem ocorrer a ausncia do ducto deferente ou a nodularidade ao longo do seu curso, sugestiva de obstruo. Uma prstata aumentada, de aspecto mole ou tenro, pode sugerir prostatite. Finalmente, o pnis deve ser cuidadosamente inspecionado procura de anormalidades na posio da abertura uretral ou de sua angulao ou curvatura. O corpo do pnis deve ser palpado procura de brose sugestiva de doena de Peyronie, um distrbio no qual o depsito de tecido broso em torno do corpo cavernoso do pnis causa deformidade e erees dolorosas.

B. TESTES E AVALIAO LABORATORIAIS

A Fig. 23.9 mostra uma estratgia para o diagnstico da infertilidade masculina. A determinao dos nveis sricos de testosterona, FSH e LH, bem como a anlise do comportamento do smen permitem que o mdico classique os pacientes como portadores de insucincia gonadal primria ou secundria. Os pacientes com insucincia gonadal primria apresentam anlise de smen normal, nveis de testosterona baixos ou quase normais, e nveis elevados de FSH ou LH. Aqueles com insucincia gonadal secundria apresentam anlise de smen anormal, nvel srico de testosterona baixo e nveis de FSH ou LH baixos ou inapropriadamente normais. A anlise do smen envolve o exame do smen coletado por masturbao (usando uma camisinha plstica especial) aps 72 h de abstinncia sexual. A anlise engloba a determinao do volume, aparncia e viscosidade do smen, bem como a contagem, mobilidade e morfologia dos espermatozides. Os valores de referncia para a anlise do smen esto mostrados no Quadro 23.6. O volume mdio do lquido ejaculado de 2,5 a 5 ml aps 72 h sem relao sexual. Volumes inferiores a 1,5 ml podem levar a um tamponamento inadequado da acidez vaginal, no permitindo a sobrevivncia do esperma, sendo geralmente causados por ejaculao retrgrada ou decincia de andrognio. Normalmente, existem cerca de 100 milhes de espermatozides por mililitro de smen. Tanto a azoospermia (ausncia de espermatozides) quanto a oligospermia (normalmente denida como < 20 milhes de espermatozides por mililitro de smen) levam infertilidade. Homens com baixa produo de espermatozides tambm apresentam, freqentemente, distrbios no seu funcionamento. A mobilidade e morfologia normais dos espermatozides so denidas quando pelo menos 50% so mveis e mais de 30% apresentam morfologia normal. A mobilidade anormal pode resultar de infeco ou de anticorpos antiespermatozides. A morfologia anormal pode advir de varicocele, infeco ou exposio a toxina. A anlise do smen algumas vezes de utilidade limitada. Uma proporo

Anlise de smen; testosterona basal, FSH e LH

Oligo e azoospermia, testosterona reduzida, LH e FSH aumentados Insuficincia do tbulo seminfero Frutose do fluido seminal Doena hipotalmico-pituitria

Oligospermia, testosterona e LH normais, FSH aumentado

Oligo ou azoospermia, testosterona, LH e FSH normais

Oligo ou azoospermia, Oligo ou azoospermia, testosterona e testosterona reduzida, FSH e LH LH aumentados, FSH normal normais ou reduzidos TSH

Insuficincia gonadal primria

Anlise dos cromossomos

Suprimido Hipertireoidismo Frmacos antitireoideanos, I131 ou cirurgia

Normal

Normal

Ausente Presente PRL srica, teste Aconselhamento de estimulao para infertilidade; da gonadotrofina TRA Biopsia Ausncia congnita de XXY ou variantes corinica; avaliao testicular vaso deferente e pituitrio-hipotalmica vesculas seminais Terapia com Espermatognese Insuficincia andrognio normal espermatognica Obstruo do ducto Cirurgia Aconselhamento para infertilidade; TRA

Insensibilidade parcial ao andrognio

Fig. 23.9 Estratgia para o diagnstico de infertilidade masculina. TRA, tecnologias reprodutoras assistidas; FSH, hormnio estimulador do folculo; LH, hormnio luteinizante; TSH, hormnio estimulador da tireide; PRL, prolactina. (Reproduzido, com autorizao, de Greenspan FS, Gardner DG [editores]: Basic and

DISTRBIOS DO TRATO REPRODUTIVO MASCULINO

Clinical Endocrinology, 7a ed., McGraw-Hill, 2004.)

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CAPTULO 23

Quadro 23.6 Anlise do smen: valores e denies normais1

Caracterstica Volume do lquido ejaculado pH Concentrao dos espermatozides Contagem dos espermatozides Mobilidade dos espermatozides Morfologia dos espermatozides Termo Normospermia Oligozoospermia Astenozoospermia Azoospermia Aspermia Valor de referncia > 2 ml 7,2 a 7,8 20 milhes/ml 40 milhes/ml 50% com mobilidade normal 30% com formas normais Denio Lquido ejaculatrio normal (como denido pelos valores de referncia acima) Concentrao de espermatozides < 20 milhes/ml < 50% de espermatozides com progresso adiante ou < 25% com progresso rpida Ausncia de espermatozides no lquido ejaculatrio Ausncia de lquido ejaculatrio

Etiologia
A causa da hiperplasia benigna da prstata desconhecida. Entretanto, o envelhecimento e fatores hormonais so claramente importantes. A relao do aumento do tamanho da prstata com a idade evidente na necropsia, e o desenvolvimento de sintomas tambm est relacionado com a idade. Dados de estudos de necropsias mostram evidncias patolgicas de hiperplasia benigna da prstata em menos de 10% dos homens em torno de 30 anos, em 40% em torno de 50 anos, em mais de 70% em torno de 60 anos e em quase 90% dos homens em torno de 80 anos. Sintomas clnicos de obstruo da sada da bexiga so raramente encontrados em homens com menos de 40 anos, porm observados em cerca de 33% dos homens com mais de 65 anos e em at cerca de 75% dos homens com 80 anos. Os nveis prostticos de andrognio, particularmente os nveis de DIT, desempenham um papel importante no desenvolvimento do distrbio. Esses fatores sero discutidos em seguida.

Patologia
A prstata normal composta tanto de elementos estromticos (msculo liso) quanto epiteliais (glandulares). Cada um desses elementos isolado ou em associao pode apresentar ndulos hiperplsicos e levar, por m, aos sintomas de hiperplasia benigna da prstata. Em nvel patolgico, a glndula hiperplsica se apresenta aumentada, com uma consistncia rme e emborrachada. Embora pequenos ndulos estejam normalmente presentes na glndula, a hiperplasia benigna da prstata aparece mais comumente nas zonas periuretral e de transio da glndula (Fig. 23.10). Com o avano da idade, ocorre um aumento no tamanho total da zona de transio bem como no nmero e mais tarde no tamanho dos ndulos. A uretra ca comprimida e com uma aparncia de ferida. Em nvel histolgico, a hiperplasia benigna da prstata um verdadeiro processo hiperplsico, j que estudos documentam um aumento no nmero de clulas da prstata. Os ndulos prostticos so compostos tanto de glndulas hiperplsticas quanto de msculo estromtico hiperplsico. A maior parte dos ndulos periuretrais de carter estromtico, porm os ndulos da zona de transio so constitudos, na sua maioria, de tecido glandular. As glndulas se tornam maiores do que o normal, apresentando msculo estromtico entre as glndulas proliferativas. Talvez at 40% da prstata hiperplstica sejam constitudos de msculo liso. A proliferao celular leva a um empacotamento de glndulas em uma determinada rea. Ocorre um aumento na altura do epitlio de revestimento, o qual geralmente apresenta projees papilares (Fig. 23.11). Tambm se observa alguma hipertroa de clulas epiteliais isoladas. Em homens com hiperplasia benigna da prstata, a bexiga apresenta tanto uma hipertroa do msculo liso detrusor (parede da bexiga) quanto uma trabeculao associada a aumento da deposio de colgeno.

1Modicado, com autorizao, da Organizao Mundial de Sade: valores de

referncia das caractersticas do smen. Em: WHO Laboratory Manual for the Examination of Human Semen and Sperm-Cervical Mucus Interaction, 4a ed., Cambridge University Press, 1999.

ao espermatozide levou explorao do uso da ZP3 humana recombinante como substituta da prpria zona nos testes de interao espermatozide-zona. A ultra-sonograa transretal de alta resoluo pode ser utilizada para avaliar a displasia ou obstruo das vesculas seminais, a presena de escaras, cistos ou calcicaes nos ductos ejaculatrios, e de calcicaes na prstata. A venograa costuma ser til para demonstrar o reuxo venoso testicular em um homem com suspeita de varicocele, no caso de o exame fsico ser difcil, ou em um homem com suspeita de recorrncia aps reparo cirrgico. Por m, a biopsia testicular til para distinguir anomalias testiculares intrnsecas da obstruo do ducto em homens azoosprmicos (e algumas vezes oligosprmicos). A biopsia testicular pode recuperar alguns espermatozides para a IICE em mais de 90% dos homens azoosprmicos. Entretanto, para que isso seja possvel, pode ser necessria mais de uma biopsia testicular em homens com aplasia da clula germinativa e maturao interrompida. Em homens com menor grau de decincia na produo de espermatozides (p. ex., na SACS), a biopsia geralmente evidencia focos de espermatognese.

HIPERPLASIA BENIGNA DA PRSTATA

A hiperplasia benigna da prstata (HBP) um crescimento no-maligno do estroma da prstata e das glndulas epiteliais que causa um alargamento na glndula prosttica. Crescendo lentamente durante dcadas, a glndula poder eventualmente alcanar at dez vezes o tamanho normal de uma prstata adulta nos casos graves. A hiperplasia benigna da prstata um distrbio comum relacionado com a idade. A maioria dos homens assintomtica, porm sinais e sintomas clnicos ocorrem em cerca de 33% dos homens com mais de 65 anos, e, a cada ano, mais de 400.000 homens nos EUA sofrem RTUP.

Patognese
Embora a causa real da hiperplasia benigna da prstata seja indenida, so conhecidos vrios fatores envolvidos na patognese, tais como o crescimento da prstata relacionado com a idade, cpsula prosttica, hormnios andrognios e seus receptores, msculo liso prosttico e receptores adrenrgicos, interaes do estroma e do epitlio com fatores de crescimento e respostas detrusoras.

DISTRBIOS DO TRATO REPRODUTIVO MASCULINO

ANTERIOR Uretra

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Glndula mucosa

A zona central (periuretral) parece ser particularmente sensvel ao estrognio e representa uma regio de hiperplasia benigna da prstata

POSTERIOR Glndula prosttica

A zona perifrica parece ser particularmente sensvel ao andrognio e representa uma regio de carcinoma da prstata Zona de transio

Fig. 23.10 Estrutura da prstata. (Reproduzido, com autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CE: Concise Pathology, 3a ed. Publicado originalmente por Appleton & Lange. Copyright The McGraw-Hill Companies, Inc., 1998.)

A. CRESCIMENTO DA PRSTATA RELACIONADO COM A IDADE

O tamanho da prstata nem sempre se correlaciona com o grau de obstruo. A quantidade de tecido periuretral e da zona de transio pode se relacionar mais ao grau de obstruo do que o tamanho total da prstata. Entretanto, a idia de que os sintomas clnicos da hiperplasia benigna da prstata sejam decorrentes apenas de um aumento na resistncia uretral relacionado com a massa provavelmente muito simplista. Ao contrrio, alguns dos seus sintomas podem ser causados por disfuno do detrusor induzida por obstruo e por alteraes neurais na bexiga e na prstata.

B. CPSULA PROSTTICA
A presena de uma cpsula em torno da prstata parece desempenhar um papel no desenvolvimento de sintomas obstrutivos. Alm do homem, o cachorro o nico animal conhecido que desenvolve hiperplasia benigna da prstata. Entretanto, a prstata canina no possui cpsula, e os cachorros no desenvolvem sintomas obstrutivos. Nos homens, a cpsula provavelmente responsvel pela presso criada pelos tecidos periuretral e da zona de transio expandidos, a ser transmitida para a uretra, levando a um aumento na resistncia uretral. A inciso cirrgica da cpsula da prstata ou remoo da poro que est causando a obstruo, seja por resseco transuretral, seja por prostatectomia aberta, so ecientes no alvio dos sintomas.

C. REGULAO HORMONAL DO CRESCIMENTO DA PRSTATA

O desenvolvimento da hiperplasia benigna da prstata est relacionado com os andrognios testiculares bem como com o envelhecimento. Existem vrias linhas de evidncia para essa relao. Inicialmente, os homens castrados antes da puberdade ou que apresentam distrbios de comprometimento da produo ou ao do andrognio no desenvolvem hiperplasia benigna da prstata. Em segundo lugar, a prstata, ao contrrio de outros rgos dependentes de andrognio, mantm a sua habilidade em responder aos andrognios por toda a vida. Os andrognios so necessrios para que ocorram normalmente, na prstata, a proliferao e diferenciao celulares. Eles tambm podem inibir ativamente a renovao e morte celulares. Por m, a privao de andrognio em diversos nveis do eixo hipotalmico-pituitrio-testicular pode reduzir o tamanho da prstata e melhorar os sintomas obstrutivos (Quadro 23.7). Embora os hormnios andrognicos sejam claramente necessrios para o desenvolvimento da hiperplasia benigna da prstata, a testosterona no o principal andrognio da prstata. Ao contrrio, 80 a 90% da testosterona prosttica so convertidos no metablito mais ativo DIT pela enzima 5-redutase. Dois subtipos da 5-redutase (tipos 1 e 2) foram descritos. Ambas as isoenzimas, dos tipos 1 e 2, so encontradas na pele e no fgado, porm apenas a isoenzima do tipo 2 encontrada no trato urogenital do feto e do adulto, incluindo tanto as

Fig. 23.11 Hiperplasia benigna da prstata. (Reproduzido, com autorizao, de Chandrasoma P, Taylor CE: Concise Pathology, 3a ed. Publicado originalmente por Appleton & Lange. Copyright The McGraw-Hill Companies, Inc., 1998.)

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CAPTULO 23

Quadro 23.7 Mecanismos e efeitos colaterais do tratamento antiandrognico para a hiperplasia benigna da prstata1
Agente Ablao de andrognio Agonistas do HLGn (p. ex., nafarelina, leuprolida, buserelina, goserelina) Antiandrognicos verdadeiros (p. ex., utamida, bicalutamida) Inibidores da 5-redutase (p. ex., nasterida, dutasterida) Mecanismo de ao misto Progestinas (p. ex., acetato de megestrol, caproato de hidroxiprogesterona, medrogestona) Acetato de ciproterona Mecanismo Inibe a secreo de LH pela pituitria, diminui a T e DIT. Reduz o volume da prstata em cerca de 35% Inibio do receptor de andrognio Efeitos colaterais2 Ondas de calor, perda da libido, impotncia, ginecomastia

Ginecomastia ou sensibilidade do mamilo, incidncia de impotncia no-signicativa Impotncia incidente em 3 a 4% e diminuio da libido Perda da libido, impotncia, intolerncia ao calor Perda da libido, impotncia (varivel)

Diminui a DIT, no altera a T ou LH. Reduz o volume da prstata em cerca de 20% Inibe a secreo de LH pela pituitria, diminui a T e DIT, inibio do receptor de andrognio Inibio do receptor de andrognio, inibe a secreo de LH pela pituitria, redues variveis na T e DIT

HLGn, hormnio de liberao da gonadotrona; LH, hormnio luteinizante; DIT, diidrotestosterona. 1Modicado e reproduzido, com autorizao, de McConnell JD: Benign prostatic hyperplasia: Hormonal treatment. Urol Clin North Am 1995;22:387. 2Excetuando as reaes GI, hematolgicas e do SNC.

clulas epiteliais basais quanto as clulas estromticas da prstata. Duas drogas inibidoras da 5-redutase so utilizadas clinicamente: a nasterida inibe apenas a isoenzima do tipo 2, e a dutasterida inibe ambas as isoenzimas, dos tipos 1 e 2 (ver adiante). Na prstata, parece que a sntese de DIT depende amplamente da enzima do tipo 2 e que, uma vez sintetizada, a DIT atua de forma parcrina nas clulas epiteliais dependentes de andrognio. O ncleo dessas clulas contm grandes quantidades de receptores de andrognio (Fig. 23.12). Os nveis de DIT so os mesmos nas glndulas hiperplsticas e normais. Entretanto, os nveis prostticos de DIT permanecem altos com o envelhecimento, embora os nveis perifricos de testosterona diminuam. Essas redues nos nveis plasmticos de andrognio so posteriormente amplicadas por um aumento no nvel plasmtico de GLHS relacionado com a idade, levando a redues relativamente maiores nos nveis de testosterona livre, quando comparados aos seus nveis totais. A supresso de andrognios leva reduo no tamanho da prstata e alvio dos sintomas de obstruo da sada da bexiga. Os antiandrognios verdadeiros, que bloqueiam a ao da testosterona e da DIT na prstata, devem ser distinguidos dos agentes que impedem a produo de andrognio (Quadro 23.7). Os agonistas do HLGn atuam reduzindo o nmero de receptores de HLGn na pituitria, produzindo um aumento transitrio e subseqente reduo duradoura nas concentraes de LH. Uma variedade de estratgias de tratamento com antiandrognios tem sido utilizada clinicamente, incluindo os agonistas do HLGn (nafarelina, leuprolida, buserelina), inibidores dos receptores de andrognios (acetato de ciproterona, utamida), progestognios e inibidores da 5-redutase (nasterida, dutasterida) (Fig. 23.13). A maior parte desses agentes est associada a efeitos adversos intolerveis, tais como disfuno ertil, rubor e perda da libido. Entretanto, os inibidores da 5-redutase, nasterida e dutasterida, suprimem os nveis de DIT prostticos e plasmticos em aproximadamente 65 a 95%. Foi mostrado que o tratamento com esses agentes leva a diminuies signicativas no tamanho da prstata como um todo e no tamanho da zona

periuretral. Os inibidores da 5-redutase devem ser administrados por pelo menos 6 a 12 meses para apresentarem efeitos bencos, e, em seguida, devem ser mantidos indenidamente. Tanto os agonistas do HLGn quanto os inibidores da

TESTOSTERONA

CLULAS ESTROMTICAS
T T

CLULAS EPITELIAIS

5-redutase do tipo 2 DIT Receptores esterides DNA Ncleo

Receptores esterides DNA Ncleo

Fatores de crescimento

Fatores de crescimento

DIT produzida perifericamente pelas 5-redutases dos tipos 1 e 2

Fig. 23.12 Mecanismo de ao do andrognio nas clulas estromticas e epiteliais da prstata. Aps a difuso da testosterona (T) na clula, ela pode interagir diretamente com os receptores andrognicos (esterides) ligados regio promotora dos genes relacionados com o andrognio. Na clula estromtica, a maior parte da T convertida em diidrotestosterona (DIT), que age de forma autcrina na clula estromtica e de forma parcrina aps se difundir para o interior das clulas epiteliais adjacentes. A DIT produzida perifericamente na pele e no fgado tambm pode se difundir para o interior da prstata e atuar de forma endcrina.

DISTRBIOS DO TRATO REPRODUTIVO MASCULINO 5-redutase mostram eccia na melhora dos sintomas e nas taxas de uxo urinrio em pacientes com hiperplasia benigna da prstata, particularmente em homens com prstatas aumentadas (> 40 g). Os inibidores da 5-redutase so menos ecientes do que os agonistas do HLGn na reduo do tamanho da prstata, porm causam menos efeitos colaterais. Os nveis de receptores de andrognio permanecem altos com o envelhecimento, mantendo, portanto, o mecanismo de crescimento celular dependente de andrognio. So observados nveis nucleares mais elevados de receptores de andrognio no tecido prosttico de homens com hiperplasia benigna da prstata, quando comparados aos do tecido dos controles normais. A regulao da expresso dos receptores de andrognio na hiperplasia benigna da prstata est sendo atualmente estudada em nvel de transcrio. Por m, os andrognios no so os nicos hormnios importantes que contribuem para o desenvolvimento da hiperplasia benigna da prstata. Os estrognios parecem estar envolvidos na induo do receptor de andrognio. Os nveis sricos de estrognio aumentam nos homens com a idade, absoluta ou relativamente aos nveis de testosterona. Por isso, as elevaes do estrognio relacionadas com a idade podem aumentar a expresso dos receptores de andrognio na prstata, levando a maior crescimento celular (ou a menor morte celular). Os nveis intraprostticos de estrognio se encontram elevados em homens com hiperplasia benigna da prstata. Os pacientes com hiperplasia benigna da prstata que apresentam volumes de prstata maiores tendem a apresentar nveis plasmticos mais elevados de estradiol. Estudos com amostras de tecido prosttico registraram um acmulo de DIT, estradiol e estrona, correlacionado com a idade do paciente. Os resultados mostram signicativo aumento na proporo estrognio-andrognio com o aumento da idade, particularmente no estroma do tecido prosttico. Investigaes sugerem um papel para o estradiol em particular, demonstrando seus poderosos efeitos clula-especcos no-transcricionais sobre a prstata humana. O estradiol, atuando em conjunto com o GLHS, responsvel por um aumento de oito vezes no cAMP intracelular do tecido hiperplstico da prstata. Esse aumento no cAMP no ocorre com estrognios, como o dietilestilbestrol, que no se liga ao GLHS nem bloqueado pelo antiestrognio tamoxifeno. Ambos os achados sugerem que o receptor de estrognio clssico no est

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envolvido. Por outro lado, a DIT, que bloqueia a ligao do estradiol ao GLHS, anula completamente o efeito do estradiol sobre o cAMP. Por m, o sistema de segundo mensageiro respondedor ao GLHS e estradiol foi inicialmente localizado nas clulas estromticas da prstata e no nas clulas epiteliais. Por isso, os estrognios podem ser relacionados com o aparecimento da hiperplasia benigna da prstata e representar importante papel de suporte na sua manuteno. Os inibidores da aromatase, como o atamestano, podem levar a importantes redues tanto nos nveis sricos quanto nas concentraes intraprostticas de estrognios, incluindo o estradiol e a estrona. Entretanto, at hoje os ensaios clnicos para a hiperplasia benigna da prstata com inibidores da aromatase foram desencorajadores.

D. FATORES DE CRESCIMENTO
Evidncias sugerem que o crescimento da prstata est sob o controle direto de fatores de crescimento especcos e apenas indiretamente modulado pelos andrognios. De acordo com essa evidncia, os fatores de crescimento tanto da famlia do fator de crescimento do broblasto (FGF) quanto da superfamlia do fator de crescimento transformador (TGF) atuam em conjunto para regular o crescimento. Esses fatores de crescimento so polipeptdios que modulam a proliferao celular. A famlia do FGF estimula a diviso e o crescimento celulares: o fator de crescimento bsico do broblasto (FGFb) estimula tanto o crescimento do estroma quanto o dos vasos sanguneos (angiognese), e o fator de crescimento 7 do broblasto (FGF7, tambm conhecido como fator de crescimento do ceratincito [KGF]) estimula o crescimento das clulas epiteliais. Por outro lado, membros da famlia do fator de crescimento transformador (TGF-) inibem a diviso celular. O TGF-1 primariamente inibe o crescimento do estroma, e o TGF-2, o crescimento das clulas epiteliais. Na prstata normal, a taxa de morte celular est equilibrada com a taxa de produo celular. Acredita-se na hiptese de que exista um equilbrio no estroma entre os efeitos estimuladores do FGFb e os efeitos inibidores do TGF-1 bem como nas glndulas epiteliais, entre a estimulao pelo FGF7 e a inibio pelo TGF-2. Na hiperplasia benigna da prstata, quando predomina um excesso de crescimento do estroma, o FGFb produzido em maior quantidade do que seu regulador TGF-1; quando ocorre um excesso de crescimento das glndulas epiteliais, observa-se maior produo de FGF7 em relao ao TGF-2. Outros fatores de crescimento, como o fator de crescimento epidrmico e os fatores de crescimento semelhantes insulina (IGF-I e IGF-II), tambm so conhecidos como estimuladores do crescimento do tecido prosttico. O eixo IGF implicado na patognese da hiperplasia benigna da prstata atravs da ao parcrina de IGF e protenas que se ligam a IGF (IGFBP). Existe a hiptese de que a DIT pode aumentar a atividade de IGF-II, principalmente na regio periuretral que induz proliferao benigna tanto das clulas epiteliais quanto estromticas, caracterstica da hiperplasia benigna da prstata. Tambm se acredita que, nas clulas estromticas da prstata normal, o TGF-1 exera seus efeitos antiproliferativos atravs da estimulao da produo de IGFBP-3, que atua como fator inibidor do crescimento celular, seja indiretamente pela inibio de IGF, seja diretamente atravs da interao com clulas. Em culturas de clulas do tecido hiperplstico da prstata, as clulas estromticas apresentam resposta reduzida da IGFBP-3 ao TGF-1 e mostram diminuio na inibio do crescimento

Citoplasma R Ncleo

Antiandrognios 5-redutase T Inibidores da 5-redutase DIT DIT-R

Fig. 23.13 Local de ao dos antiandrognios e inibidores da 5-redutase. X, local do bloqueio. (Adaptado, com autorizao,
de Oesterling JE: Endocrine therapies for symptomatic benign prostatic hyperplasia. Urology 1994;3[2 suppl]:7.)

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CAPTULO 23 podem atuar no apenas atravs do simples relaxamento do tnus muscular como tambm afetando a expresso fenotpica das protenas contrteis nas clulas do msculo liso da prstata. Os alfabloqueadores tambm podem agir alterando o equilbrio entre o crescimento e a morte celular na prstata. Alguns investigadores formulam a hiptese de que a hiperplasia benigna da prstata resulta de diminuio na apoptose (morte celular programada), permitindo que um maior nmero de clulas se acumule na prstata, causando, assim, o seu aumento. Os alfabloqueadores doxazosina e terazosina so considerados indutores de apoptose no estroma da prstata.

induzida por TGF-1, quando comparadas s clulas estromticas da prstata normal. Os fatores de crescimento, sem dvida, tambm desempenham um papel no desenvolvimento da hipertroa da bexiga em resposta obstruo do uxo de sada (ver mais adiante). Sabe-se que o TGF- estimula a sntese do colgeno e a sua deposio na bexiga. O uso dos fatores de crescimento peptdicos como alvo oferece um meio potencial para a regulao do aumento da prstata e o alvio dos sintomas associados hiperplasia benigna da prstata. Ensaios clnicos preliminares com antagonistas dos fatores de crescimento tm levado a melhoras signicativas dos sintomas urinrios, taxas de uxo mximas e volumes residuais.

E. MSCULO LISO E RECEPTORES ADRENRGICOS DA PRSTATA

O msculo liso da prstata representa uma proporo signicativa da glndula. A elasticidade da uretra e o grau de obstruo de sada da bexiga so indubitavelmente inuenciados pelo contedo relativo de msculo liso na prstata em pacientes com hiperplasia benigna da prstata. Sem dvida, ambos os tnus do msculo liso prosttico, de repouso e dinmico, desempenham um papel importante na siopatologia da hiperplasia benigna da prstata. As clulas do msculo liso da prstata no colo da bexiga e na cpsula prosttica so ricas em receptores -adrenrgicos. A contrao da prstata e do colo da bexiga mediada pelos receptores 1-adrenrgicos. A estimulao desses receptores leva a um aumento dinmico da resistncia uretral da prstata. O bloqueio do receptor 1-adrenrgico diminui claramente essa resposta e leva melhora dos sintomas, taxas de uxo urinrio e volume de urina residual em pacientes com hiperplasia benigna da prstata, em 2 a 4 semanas aps o incio da terapia. Os 1-bloqueadores seletivos prazosina, terazosina, doxazosina e alfuzosina tm sido extensamente estudados e considerados ecazes (Quadro 23.8). Como as clulas do msculo liso da bexiga no possuem um nmero signicativo de receptores 1, a terapia alfabloqueadora pode diminuir seletivamente a resistncia uretral sem afetar a contratilidade do msculo liso detrusor. Estudos sugerem que os receptores 1 envolvidos na contrao do msculo liso da prstata parecem ser os receptores 1a (anteriormente chamados de receptores 1c). Estudos clnicos tm estabelecido a eccia do antagonista seletivo do subtipo 1a, a tansulosina. A expresso gnica da protena contrtil das clulas do msculo liso do estroma signicativamente alterada aps o bloqueio alfa. Esse fato sugere que os agentes alfabloqueadores Quadro 23.8 Bloqueio do receptor alfa na hiperplasia benigna da prstata
Local e mecanismo de ao Bloqueios 1 e 2 pr e ps-sinptico Bloqueio 1 ps-sinptico

F. POSSVEIS MECANISMOS DE OBSTRUO DA SADA DA BEXIGA

Existem vrias maneiras pelas quais a hiperplasia benigna da prstata pode causar obstruo no colo da bexiga. O lobo mediano saliente pode simplesmente agir como uma valva, pode ocorrer uma restrio por causa de uma cpsula no-elstica, uma obstruo esttica pode resultar da prstata aumentada em torno da uretra prosttica e pode ocorrer uma obstruo dinmica relacionada com a contrao do msculo liso da prstata. Na verdade, dados clnicos sustentam um papel para cada um desses fatores propostos. Por exemplo, a RTUP geralmente alivia os sintomas de obstruo assim como a simples inciso cirrgica da cpsula prosttica. Medicamentos que diminuam o tamanho da prstata ou relaxem o msculo liso tambm aliviam a obstruo da sada da bexiga e aumentam as taxas de uxo urinrio. Vrias terapias trmicas tm sido investigadas como procedimentos cirrgicos menos invasivos do que a RTUP para a hiperplasia benigna da prstata, como a microonda transuretral, a US focalizada de alta intensidade, terapias trmicas intersticiais com raios laser e a ablao transuretral com agulha (ATUA) da prstata. Esses procedimentos utilizam diferentes formas de energia, como a microonda, US, laser e radiofreqncia, para produzir a leso trmica. No se sabe se tais procedimentos atuam pela reduo anatmica ou desbaste da prstata alargada, causando obstruo ou pela alterao siolgica da funo de eliminao. Em estudos patolgicos da ATUA, por exemplo, a necrose coagulativa se transforma gradualmente em cicatriz brosa retrtil. Esse fato pode levar a uma diminuio no volume da rea tratada mesmo sem uma reduo signicativa do volume prosttico. De outra forma, um dano trmico grave s bras nervosas intraprostticas pode reduzir o componente dinmico da obstruo de sada da bexiga pela desnervao dos -receptores ou nervos sensoriais.

G. REAO DA BEXIGA OBSTRUO

Muitos dos sintomas clnicos da hiperplasia benigna da prstata esto relacionados com alteraes no funcionamento da bexiga induzidas pela obstruo, e no com a obstruo da sada do uxo per se. Por isso, cerca de 33% dos homens continuam a apresentar problemas signicativos de eliminao mesmo aps o alvio cirrgico da obstruo. As alteraes no funcionamento da bexiga induzidas pela obstruo so de dois tipos bsicos. Primeiramente, existem alteraes que levam hiper-atividade do detrusor (instabilidade) e que se manifestam clinicamente pela freqncia e urgncia. Em segundo lugar, h alteraes que provocam a contratilidade diminuda do detrusor, manifestando-se clinicamente pelos sintomas de fora reduzida da corrente urinria, hesitao, intermitncia,

Agente Fenoxibenzamia Prazosina Terazosina Doxazosina Alfuzosina Tansulosina

Efeitos colaterais Hipotenso Hipotenso (especialmente hipotenso postural que leva sncope)

1a ps-sinptico

DISTRBIOS DO TRATO REPRODUTIVO MASCULINO urina residual aumentada e, na minoria dos casos, insucincia do detrusor. A reao da bexiga obstruo amplamente adaptativa (Fig. 23.14). A reao inicial o desenvolvimento de hipertroa do msculo liso detrusor. Existe a hiptese de que esse aumento na massa muscular, embora seja uma resposta adaptativa presso intravesical aumentada e mantenha o uxo de sada urinrio, esteja associado a signicativas alteraes intra e extracelulares nas clulas do msculo liso, que predispem instabilidade do detrusor. Em modelos animais de laboratrio, a obstruo no-resolvida leva a aumentos signicativos na matriz extracelular do detrusor (colgeno). Alm das alteraes induzidas pela obstruo nas clulas do msculo liso e na matriz extracelular da bexiga, existem crescentes evidncias de que a obstruo crnica em pacientes com hiperplasia benigna da prstata no-tratada pode alterar reaes neurais bem como ocasionalmente predispor insucincia do detrusor. Terapias tradicionais associadas obstruo da bexiga tm sido direcionadas para o alvio da resistncia do seu uxo de sada. Novos tratamentos da instabilidade obstrutiva do detrusor so sugeridos atravs do uso de frmacos automaticamente ativos (como os antagonistas 1) e agentes que estabilizam as membranas das clulas musculares (tais como os anticolinrgicos). Os efeitos da obstruo crnica da bexiga ainda no so bem compreendidos. Estudos futuros devem examinar a importncia das alteraes na densidade, anidade e distribuio dos receptores, bem como na liberao e degradao dos agonistas que ocorrem durante a obstruo crnica, alm das alteraes ultra-estruturais e siolgicas que ocorrem com o alvio da obstruo.
Resposta clnica

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Reao da bexiga

Resistncia uretral aumentada

Sintomas de instabilidade do detrusor

Compensao do detrusor

Sintomas obstrutivos

Descompensao do detrusor

Reteno residual ampla

Insuficincia do detrusor

Fig. 23.14 Esquema da histria natural da hiperplasia benigna da prstata. (Adaptado, com autorizao, de McConnell JD:
The pathophysiology of benign prostatic hyperplasia. J Androl 1991;11:356.)

Manifestaes clnicas
A. SINAIS E SINTOMAS
A obstruo sada do uxo urinrio e a disfuno da bexiga so responsveis pela maioria dos sinais e sintomas da hiperplasia benigna da prstata. O alargamento prosttico pode levar reteno urinria aguda ou crnica. Na reteno urinria aguda, ocorre uma dilatao dolorosa da bexiga com incapacidade de eliminao. A reteno urinria aguda geralmente precipitada pelo inchamento da prstata causado pelo infarto de um ndulo ou por determinadas medicaes. Na reteno urinria crnica, ocorrem ambos os sintomas de eliminao, obstrutivos e irritativos. Existem dois tipos de sintomas: irritativos, relacionados com o enchimento da bexiga, e obstrutivos, relacionados com o esvaziamento da bexiga. Os sintomas irritativos ocorrem como uma conseqncia da hipertroa e disfuno da bexiga, e so freqncia urinria, noctria e urgncia. O paciente geralmente se queixa de diculdade em comear a urinar e de uxo diminudo, causando reduo do calibre e fora da corrente urinria. Os sintomas obstrutivos resultam da distoro e estreitamento do colo da bexiga e da uretra prosttica, levando ao esvaziamento incompleto da bexiga. Os sintomas obstrutivos so diculdade de comear a urinar, diminuio do calibre e fora da corrente urinria, intermitncia da corrente urinria, hesitao urinria e gotejamento. Para avaliar objetivamente a gravidade e complexidade dos sintomas da hiperplasia benigna da prstata, foi desenvolvido um ndice de sintomas pela Associao Americana de Urologia. O questionrio auto-administrado avalia os sintomas do

paciente, como o esvaziamento, a freqncia, a intermitncia, a urgncia e a noctria da bexiga, alm da qualidade de vida. O ndice de sintomas avaliado, sendo considerado convel na repetio do teste e discriminao entre os pacientes afetados e os controles. Em ensaios clnicos, tm-se encontrado boas correlaes entre os sintomas urinrios e o resultado total, e o instrumento se mostrou til para descrever as alteraes nos sintomas ao longo do tempo e aps tratamento. As complicaes da dilatao crnica da bexiga so a hipertroa da musculatura de sua parede e o desenvolvimento de divertculos, infeco do trato urinrio pela urina da bexiga estagnada, hematria, particularmente com infarto de um ndulo prosttico e insucincia renal crnica e azotemia, por hidroureter bilateral e hidronefrose. O exame retal digital pode revelar alargamento focal ou difuso da prstata. Entretanto, o tamanho da prstata estimado por exame retal digital no se correlaciona adequadamente com os sinais e sintomas da hiperplasia benigna da prstata nem com a necessidade de tratamento. O exame do abdome inferior pode revelar uma bexiga distendida, compatvel com reteno urinria, que pode ocorrer silenciosamente na ausncia de sintomas graves.

B. TESTES LABORATORIAIS E AVALIAO

Os testes laboratoriais realizados para avaliar os pacientes com hiperplasia benigna da prstata so o nitrognio da uria sangunea e a creatinina srica, para excluir insucincia renal e urinlise, bem como a cultura de urina, para excluir infeces do trato urinrio. A pielograa intravenosa (PIV), ou US, geralmente no feita em pacientes com achados normais em tais testes laboratoriais simples. Em vez disso, costuma ser reservada aos pacientes com hematria ou suspeita de hidronefrose. Quando uma PIV, ou US, realizada em homens com hiperplasia benigna da prstata, evidencia tipicamente elevao da base da bexiga pela prstata aumentada, trabeculao, espessamento e divertculos na parede da bexiga, elevao dos ureteres e esvaziamento deciente da bexiga. Raramente, a PIV ou US acusam hidronefrose. A tcnica mais til para avaliar a magnitude da hiperplasia benigna da prstata consiste na avaliao urodinmica com urouximetria e cistometria. Nesses testes, o paciente urina, e so feitas vrias avaliaes. Na urouximetria,

576

CAPTULO 23
Fora isso, a sua histria mdica comum. Ele no toma medicamentos; diz que no fuma, nem usa drogas, e que bebe apenas raramente. No exame fsico, seus testculos medem aproximadamente 4,5 3 2,5 cm. Os epiddimos aparecem bilateralmente irregulares palpao. No foram observadas varicoceles ou hrnias. O ducto deferente est presente e sem anormalidades. A prstata apresenta tamanho normal e sem zonas moles ou sensveis. O pnis no apresenta brose nem angulao. O meato uretral est apropriadamente situado.

a taxa mxima de uxo urinrio registrada. Se o pico da taxa de uxo for inferior a 10 ml/seg, o paciente ser considerado portador de obstruo signicativa da sada da bexiga. Entretanto, o paciente deve urinar pelo menos 150 ml para que a avaliao seja considerada convel. Estudos de presso-uxo so registros simultneos da presso da bexiga urinria e das taxas de uxo urinrio que fornecem informaes sobre a resistncia uretral. Esses estudos de presso-uxo podem ajudar a identicar os pacientes que tm menor probabilidade de se beneciar com a cirurgia prosttica, fornecendo informaes sobre o funcionamento do detrusor. A cistouretroscopia geralmente reservada aos pacientes que apresentam hematria no-esclarecida aps PIV ou US, ou para o exame pr-operatrio de pacientes que necessitam de RTUP. Os questionrios de sintomas validados, a estimativa do volume da prstata e a determinao do antgeno srico especco da prstata podem ajudar a prever a progresso da hiperplasia benigna da prstata. Novas tcnicas de ultra-sonograa tambm so promissoras.

Questes:
A. Quais so as categorias da infertilidade masculina? Cite as principais causas de cada categoria. B. Qual a sua suspeita para a causa provvel da infertilidade nesse paciente? Por qu? C. Dado o provvel diagnstico, o que voc esperaria encontrar na anlise do smen? Por qu? Que nveis sricos de testosterona, LH e FSH voc esperaria? Por qu? D. Que outros testes podem ajudar na conrmao do diagnstico?

AUTO-AVALIAO
13. Qual o principal andrognio que controla o tamanho da prstata? 14. Quais so algumas das diferentes formas pela quais os andrognios podem ser suprimidos, para diminuir o tamanho da prstata e obter pelo menos um alvio temporrio dos sintomas obstrutivos? 15. Quais so os efeitos do tratamento com antiestrognios em homens com hiperplasia benigna da prstata? 16. Qual o papel dos receptores 1-adrenrgicos na hiperplasia benigna da prstata? 17. Quais so algumas das alteraes que ocorrem na bexiga dos pacientes com hiperplasia benigna da prstata? 18. Quais so alguns sinais e sintomas da hiperplasia benigna da prstata? 19. Como feito o diagnstico da hiperplasia benigna da prstata?

CASO 86
Um homem de 68 anos de idade se apresentou ao mdico com queixa de freqncia urinria. Arma que vem observando urgncia e freqncia aumentada h aproximadamente 1 ano, porm seus sintomas vm se tornando progressivamente piores. Comenta que costuma sentir a impresso de ter de urinar todo o tempo, como se no tivesse esvaziado a bexiga completamente. Precisa se levantar para urinar trs ou quatro vezes por noite. Alm disso, no ltimo ms, apresentou algumas vezes gotejamento aps a eliminao. Nega a existncia de febre, perda de peso ou dor ssea. Sua histria mdica notvel apenas pela hipertenso. Seus medicamentos consistem em atenolol e cido acetilsaliclico. A histria familiar negativa para malignidade. No exame fsico, parece saudvel. Seus sinais vitais so notveis pela presso sangunea de 154/92 mmHg. A prstata se apresenta difusamente aumentada sem ndulo focal ou reas moles. A suspeita de hiperplasia benigna da prstata.

Questes

ESTUDO DE CASOS
(Ver respostas no Cap. 25.) Eva M. Aagaard, MD CASO 85
Um casal se apresenta a um clnico geral com queixa de infertilidade. Eles vm tentando engravidar h aproximadamente 1 ano. Durante esse perodo, tiveram relaes sexuais aproximadamente trs ou quatro vezes por semana sem o uso de preservativos. Esse o segundo casamento da mulher. Ela tem um lho normal de 3 anos do seu casamento anterior. O homem nunca teve o conhecimento de um lho seu. Ele nega disfuno sexual; teve infeco por gonorria e clamdia por volta dos 20 anos com um episdio de prostatite, para o qual foi tratado.

A. Como voc faria o diagnstico de hiperplasia benigna da prstata? B. Que fatores so considerados responsveis pela patognese desse distrbio? C. Como voc classicaria os sintomas desse paciente? Qual o mecanismo pelo qual a hiperplasia benigna da prstata causa tais sintomas?

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Geral
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Doenas reumticas inflamatrias

Allan C. Gelber, MD, MPH, PhD e Antony Rosen, MB, ChB, BSc

24

Embora as doenas reumticas inamatrias sejam altamente variveis em sua expresso fenotpica, tm em comum a presena de inamao e conseqente leso dos tecidos conjuntivos. Entre essas molstias, as feies clnicas e patolgicas especcas de cada distrbio reetem os estmulos que iniciam e propagam a respectiva resposta inamatria, os tecidos-alvo em particular e os mecanismos predominantes efetores da inamao. Embora o espectro das doenas reumticas inamatrias seja amplo, alguns princpios gerais fornecem um arcabouo dentro do qual se pode discutir a siopatologia de todas elas.

VISO GERAL DAS DOENAS REUMTICAS INFLAMATRIAS

As doenas tm uma cintica ntida: incio, propagao e crises.

Doenas agudas
A fora iniciadora das doenas agudas (p. ex., gota, vasculite por complexos imunes) freqentemente exgena e claramente reconhecvel (p. ex., depsito de cristais ou infeco cutnea por estreptococos). A doena autolimitada devido ao sucesso da resposta inamatria na remoo do estmulo agressor iniciante (p. ex., cristais na gota; antgenos bacterianos na vasculite por complexos imunes; Fig. 24.1). As crises podem ocorrer na reexposio ao estmulo iniciador.

Doenas crnicas
A fora iniciadora nas doenas crnicas (p. ex., lpus eritematoso sistmico [LES], artrite reumatide) freqentemente remota e no mais reconhecvel quando o fentipo caracterstico da enfermidade se torna completamente estabelecido, e o diagnstico claro. A propagao da doena ocorre tipicamente como resultado de resposta auto-imune, induzindo a um ciclo auto-amplicante de leso. As condies que levam ao incio das doenas auto-imunes crnicas ocorrem raramente porm, uma vez estabelecida a enfermidade, as crises so freqentes. Essa circunstncia reete, provavelmente, a capacidade abundante do sistema imunolgico de recordar antgenos previamente encontrados e de responder a eles com maior vigor quando h um reencontro mesmo em concentraes mais baixas (Fig. 24.1). Tecidos diferentes so afetados nas diversas doenas (p. ex., articulaes sinoviais especcas na gota e artrite reumatide; pele, articulaes, rim, superfcies serosas, sistema nervoso e linhagens celulares sanguneas no LES). O recrutamento e ativao de subgrupos especcos de clulas inamatrias e imunes so determinantes essenciais dos aspectos patolgicos. Com respeito a isso, deve-se enfatizar o 578

papel da ativao do endotlio dos vasos sanguneos regionais pelas citocinas pr-inamao (p. ex., fator de necrose tumoral [FNT]-, interleucina [IL]-1). Vrias citocinas induzem expresso sobre as clulas endoteliais de ligantes para receptores que promovem a aderncia de clulas inamatrias (integrinas e selectinas) e permitem a neutrlos e moncitos aderir parede vascular na rea inamada bem como migrar para dentro dos tecidos subjacentes. Os aspectos patolgicos dos distrbios inamatrios crnicos reetem a combinao do dano inamatrio com as conseqncias da cura. A formao e o depsito de complexos imunes so mecanismos siopatolgicos importantes nas doenas reumticas auto-imunes. Qualquer antgeno que provoque uma resposta imunolgica humoral pode dar origem a complexos imunes circulantes, se o antgeno permanecer em quantidades abundantes aps a gerao dos anticorpos. Os complexos imunes so depurados ecientemente pelo sistema reticuloendotelial e raramente patognicos. A patognese uma funo das quantidades relativas de antgeno e anticorpo, bem como dos aspectos intrnsecos do complexo que determinam sua composio geral, tamanho e solubilidade. Em termos de capacidade patognica, tm signicado particular os complexos imunes formados com discreto excesso de antgeno, que sejam solveis, no sejam depurados efetivamente pelo sistema reticuloendotelial e tenham um tamanho que lhes permita obter acesso e se depositar em locais subendoteliais e extravasculares (Fig. 24.2). Assim, se antgenos estranhos (p. ex., drogas ou organismos infecciosos) induzirem a uma resposta de anticorpos, e se forem formados nmeros signicativos de complexos imunes do tamanho apropriado,
Doenas agudas Iniciador

Ala inibidora

Respostas imune/ inflamatria

Doenas crnicas Ala inibidora Iniciador

Leso/apoptose

+ +
Ala autoamplificadora

Respostas imune/ inflamatria

Fig. 24.1 Cintica das doenas reumticas inamatrias agudas e crnicas.

DOENAS REUMTICAS INFLAMATRIAS esses complexos podero ser depositados (na pele, articulaes, rim, paredes dos vasos sanguneos) onde ativaro vrias vias efetoras (p. ex., receptor FcR, cascata clssica do complemento) e podero levar a erupes cutneas, artrite, glomerulonefrite e prpura palpvel. As condies clnicas nas quais essa situao pode surgir incluem reaes medicamentosas, doena do soro e infeces (endocardite infecciosa, infeces estreptoccicas da pele e faringe, bem como outras). As doenas auto-imunes so, caracteristicamente, dirigidas para antgenos, mas nesse caso a resposta humoral direcionada contra auto-antgenos (p. ex., nucleossomos no LES). Sob condies que levem liberao de quantidades signicativas de auto-antgeno pelo tecido do hospedeiro (leso ou morte celular), pode resultar a formao de complexos imunes, ligao a receptor Fc e ativao do complemento. As conseqncias da formao e do depsito de complexos imunes so similares, quer causados por antgenos estranhos, quer por auto-antgenos. Numerosos estudos tm enfatizado os papis da via do complemento e do receptor Fc gama (FcR) das imunoglobulinas na ativao da funo efetora das clulas mielomonocticas que resulta em leso tecidual. Por exemplo, os receptores Fc desempenham um papel fundamental na gerao do quadro patolgico caracterstico das doenas mediadas por complexos imunes (ver adiante), de forma tal que a nefropatia e vasculite mediadas por complexos imunes, que ocorrem em vrios modelos murdeos de LES, so completamente ausentes no camundongo sem FcR.

579

iniciao da resposta inamatria. Por exemplo, algumas citocinas (p. ex., IL-12) produzidas por moncitos/macrfagos infectados inclinam a resposta linfocitria na direo das clulas TH1 (as quais geram as citocinas TH1 IL-2, interferona- e FNT-), associadas s funes matadoras dos macrfagos. Diferentemente, a presena de IL-4 durante a resposta inicial induz diferenciao dos linfcitos TH1 que geram as citocinas TH2 (p. ex., IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10). Essas citocinas tm como funo predominante a ativao das clulas B e gerao de anticorpos. Embora exista uma superposio signicativa, aspectos patolgicos especcos tendem a acompanhar os diferentes padres das citocinas (p. ex., granulomas para TH1 versus doena por complexos imunes para TH2). Alm disso, dados signicativos recentes apontam para um papel importante dos interferons tipo I (IFN- e ) na induo de vias novas de diferenciao dos moncitos em pacientes com LES que ampliam as respostas a auto-antgenos.

VIA DE COMPLEMENTO
A via clssica de complemento ativada quando um anticorpo se liga a seu antgeno especco. A ativao da cascata do complemento induz ao recrutamento e ativao das clulas inamatrias (com todas as conseqncias mencionadas adiante), assim como a outros aspectos da resposta inamatria aguda (p. ex., aumento da permeabilidade capilar).

CLULAS MIELOMONOCTICAS MACRFAGOS E NEUTRFILOS

PATOGNESE DA INFLAMAO
A natureza do dano tecidual e da leso articular determinada, em parte, pelas funes efetoras inamatrias e imunolgicas que predominam.

CITOCINAS
Classes distintas de funo efetora imunolgica so ativadas conforme o padro de citocinas que predomina durante a

Embora os macrfagos e neutrlos tenham numerosas vias efetoras que funcionam para livrar o hospedeiro de invasores estranhos, alguns desses mecanismos efetores podem danicar o tecido sadio se liberados em grandes quantidades, tais como espcies de radicais livres geradas durante a exploso respiratria bem como uma variedade de produtos de secreo contidos nos grnulos dessas clulas inamatrias. Os contedos importantes dos grnulos incluem uma variedade de proteases, tais como as catepsinas, elastase e colagenase. Esses produtos so liberados para dentro do meio extracelular, no local da inamao, onde se

Excesso de anticorpos

Leve excesso de antgeno

Grande excesso de antgeno

Ag Ag Ag Ag Ag

Ag

Ag Ag

Depurao pelo sistema reticuloendotelial

Formao de complexos imunes solveis de tamanho moderado

Nenhuma formao de complexos imunes

Depsito subendotelial

Vasculite

Fig. 24.2 Formao de complexos imunes. Impacto das concentraes de antgenos e anticorpos.

580

CAPTULO 24

acumulam e podem ter efeitos lesivos sobre o tecido conjuntivo normal. Adicionalmente, numerosos mediadores pr-inamao, soltos nesse ambiente (inclusive FNT-, IL-1, IL-6, prostaglandinas e leucotrienos), atraem mais clulas inamatrias para a rea e amplicaro o potencial de gerao de dano tissular, se a resposta inamatria no for adequadamente extinta.

AUTO-AVALIAO
1. Qual a marca caracterstica das doenas reumticas? 2. Quais so os trs aspectos responsveis pelas caractersticas clnicas e patolgicas especcas das diferentes doenas reumticas? 3. Quais so os seis princpios gerais da patognese das doenas reumticas? D um exemplo de uma doena que ilustre cada princpio.

CITOTOXICIDADE CELULAR
Citotoxicidade mediada por linfcitos
Certos linfcitos T so capazes de matar clulas-alvo. Quando a destruio de clulas-alvo ultrapassa a capacidade de renovao, pode resultar decincia de funo do tecido. Assim como outras funes linfocitrias, essa funo efetora s ativada na ligao do receptor de clulas T por um peptdio especco (preso dentro da fenda de uma molcula do complexo principal de histocompatibilidade [MHC]). Ao reconhecer o antgeno na superfcie de uma clula-alvo, linfcitos T citotxicos provocam a morte daquelas clulas, utilizando vrios mecanismos distintos. Um mecanismo proeminente envolve a via Fas-Fas-ligante (FasL), pela qual o FasL presente nos linfcitos ativados prende-se ao receptor Fas nas clulas-alvo e ativa a apoptose delas. O segundo mecanismo importante consiste na liberao de grnulos de secreo dos linfcitos T citotxicos. Esses grnulos contm pelo menos duas classes distintas de protenas. Uma, chamada de perforina, permite que gua, sal e protenas (inclusive a segunda classe de protenas dos grnulos, as granzimas) penetrem o citoplasma da clula-alvo atravs de mecanismos que ainda permanecem obscuros. As granzimas, uma famlia composta de vrias proteases, alvejam um nmero de substratos celulares fundamentais e ativam o processo de apoptose (morte celular programada) dentro da clula-alvo.

FISIOPATOLOGIA DE DOENAS REUMTICAS SELECIONADAS

GOTA
Apresentao clnica
A gota o exemplo clssico de inamao das articulaes sinoviais induzida por cristais. uma condio comum, presente em 1 a 4% dos homens adultos. O depsito de cristais de urato monossdico no espao articular leva a episdios de dor aguda, intensa, e edema da articulao (particularmente no grande artelho, parte mdia do p e joelho). Tais episdios tendem a se resolver, de forma completa e espontnea, dentro de 1 semana, mesmo sem tratamento. Entretanto, se no for tratada adequadamente, essa forma aguda, autolimitada, da doena poder evoluir por muitos anos para um padro crnico, destrutivo, resultando em perodos de dor mais freqentes e mantidos, e causando deformidade articular. Os acmulos de cristais de urato em partes do corpo podem levar a depsitos subcutneos denominados tofos.

Citotoxicidade celular dependente de anticorpos

A destruio de clulas-alvo revestidas de anticorpos por clulas matadoras naturais chamada de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC, antibody-dependent cellular citotoxicity) e ocorre quando o receptor Fc de uma clula destruidora natural (NK, natural killer) se prende poro Fc do anticorpo ligado superfcie. O mecanismo citotxico envolve a liberao de grnulos citoplasmticos, que contm perforina e granzimas, para dentro do citoplasma da clula forrada de anticorpos (semelhante morte mediada por linfcitos T citotxicos descrita anteriormente). Tal mecanismo tem sido implicado nas sndromes mediadas por auto-anticorpos, nas quais o autoantgeno reside na superfcie celular ou se muda para esse local aps uma agresso. Um exemplo disso a doena cutnea por fotossensibilidade que ocorre em pacientes com LES, os quais possuem o auto-anticorpo Ro. Com a exposio luz ultravioleta, o antgeno Ro liberado de queratincitos e prende-se sua superfcie. Os anticorpos Ro circulantes prendem o antgeno nesse local, com induo de vias efetoras mediadas por FcR.

Etiologia
Na gota, o fator fundamental iniciante a precipitao de cristais de urato monossdico nas articulaes sinoviais, o que ocorre quando os uidos corpreos se tornam supersaturados com cido rico (geralmente em nveis sricos > 7 mg/dl). Realmente, o grau de hiperuricemia correlaciona-se bem com o desenvolvimento de gota, com taxas de incidncia anual de cerca de 5% para nveis sricos de cido rico > 9 mg/dl. Os nveis sricos elevados de cido rico resultam ou de excreo baixa (90% dos pacientes) ou de produo excessiva (10%). Uma reduo da taxa de ltrao glomerular a causa mais freqente de excreo diminuda de cido rico e pode ser devida a numerosas causas (ver Cap. 16). A administrao de diurticos tambm uma causa freqente de excreo diminuda de cido rico. O problema da produo excessiva pode resultar de defeitos primrios na via de salvamento das purinas (p. ex., decincia de hipoxantina fosforribosil transferase), levando a um aumento da neo-sntese das purinas e alto uxo atravs da via de fragmentao das purinas. As doenas que causam o aumento da troca de clulas (p. ex., distrbios mieloproliferativos) e de degradao do DNA (p. ex., sndrome da lise tumoral) so causas secundrias de hiperuricemia.

DIFERENCIAO DOS TECIDOS DO HOSPEDEIRO

Em resposta a mediadores inamatrios (inclusive citocinas) e clulas T, clulas em tecidos no relacionados, ordinariamente, resposta imunolgica podem alterar sua forma e funcionar para apoiar (e, em alguns casos, dirigir) uma resposta inamatria crnica.

DOENAS REUMTICAS INFLAMATRIAS

581

Fisiopatologia
Embora a concentrao de urato monossdico no uido articular se equilibre lentamente com a do soro, a formao de cristais fortemente inuenciada por fatores fsicos, tais como temperatura e uxo sanguneo. A predisposio da gota pelo comprometimento das articulaes distais (p. ex., grandes artelhos e tornozelos), mais frias que as outras partes do corpo, provavelmente reete a presena de condies fsicas locais que favorecem a formao de cristais. Os cristais de urato monossdico no so biologicamente inertes. Suas superfcies, com cargas altamente negativas, funcionam como iniciadoras ecientes da resposta inamatria aguda. Os cristais so ativadores potentes da via clssica de complemento, gerando produtos de clivagem do complemento (p. ex., C3a, C5a), fortes atraentes qumicos para o inuxo dos neutrlos (Fig. 24.3). Os cristais tambm ativam o sistema das cininas e dessa forma provocam vasodilatao local, dor e tumefao. A fagocitose dos cristais pelos macrfagos sinoviais estimula a liberao das citocinas pr-inamao (p. ex., FNT-, IL-1, IL-8, PGE2). Esses produtos aumentam a expresso das molculas de adeso no endotlio vascular local, para facilitar a adeso e migrao dos neutrlos, e so atraentes qumicos potentes dos neutrlos, os quais tambm amplicam seu prprio recrutamento pela liberao do leucotrieno LTB4 durante a fagocitose dos cristais de urato (Fig. 24.3). A intensa resposta inamatria na gota, tipicamente, regride completa e espontaneamente no curso de vrios dias, mesmo sem terapia. Essa modulao para baixo da resposta inamatria um aspecto tpico da inamao aguda, em que a prpria resposta inamatria remove, com sucesso, o estmulo pr-inamao (Quadro 24.1). Numerosos mecanismos parecem ser responsveis: (1) fagocitose eciente dos cristais, prevenindo a ativao das clulas inamatrias recm-recru-

tadas; (2) aumento do calor e inuxo de uidos, alterando as condies fsicas e qumicas locais em favor da solubilizao dos cristais; (3) revestimento dos cristais por protenas sricas, tornando a superfcie deles menos inamatria; (4) secreo de uma variedade de citocinas antiinamatrias (p. ex., TGF-) pelos macrfagos articulares ativados; e (5) fagocitose dos neutrlos apoptticos previamente ativados, pelos macrfagos na articulao, alterando o balano das citocinas secretadas por esses macrfagos, de tal forma que a secreo de citocinas prinamao inibida, ao passo que a secreo de citocinas antiinamatrias aumentada. Assim, a gota constitui excelente exemplo de resposta inamatria aguda iniciada por uma fora pr-inamao. A resposta aguda, altamente focalizada, e autolimitada, antes que auto-sustentada, com pouca destruio tecidual na fase aguda. As exacerbaes da doena representam a recorrncia dos cristais nas articulaes em uma forma pr-inamao. As clulas mielomonocticas e os fatores humorais (p. ex., citocinas e as cascatas do complemento e das cininas) so mediadores fundamentais da sndrome aguda.

Manifestaes clnicas
A. PODAGRA E ARTRITE EPISDICA OLIGOARTICULAR
A podagra artrite inamatria intensa da primeira articulao metatarsofalangiana a manifestao mais freqente da gota. Tipicamente, os pacientes descrevem que despertam no meio da noite, com dor intensa, rubor, edema e calor na rea. As crises de gota tipicamente produzem uma das formas mais intensas de artrite inamatria. Os artelhos e, com menor extenso, os tornozelos e joelhos so os locais mais comuns de exacerbaes da gota. Freqentemente, as crises de gota ocorrem em circunstncias que elevam os nveis sricos de cido

Cristal de urato monossdico

IL-1 FNT

Cascata do complemento ativada Macrfago sinovial

+
IL-8

+
Ativao endotelial LTB4

+ +

Funo efetora dos neutrfilos: Fagocitose Degranulao Gerao de radicais livres Liberao de proteases

+
Quimioatrao e transmigrao de neutrfilos

C3a C5a

Fig. 24.3 Na gota, os mecanismos de iniciao e amplicao da resposta inamatria aguda envolvem tanto citocinas como mediadores humorais.

582

CAPTULO 24 Entretanto, os agentes que diminuem a produo de cido rico podem ser usados para a terapia da hiperuricemia independentemente da causa, sendo, freqentemente, mais convenientes em termos de regimes de dosagem.

Quadro 24.1 Mecanismos que causam modulao para baixo da resposta inamatria na gota
Fagocitose eciente dos cristais Aumento do inuxo de calor e uidos, favorecendo a solubilizao Revestimento dos cristais com protenas sricas, escudando suas superfcies pr-inamatrias Secreo das citocinas antiinamatrias (p. ex., TGF-) pelos macrfagos articulares ativados Fagocitose dos neutrlos em apoptose, ampliando os efeitos antiinamatrios

AUTO-AVALIAO
4. Na gota, que fatores fsicos inuenciam a formao de cristais alm da concentrao de cido rico? 5. Quais so alguns dos produtos pr-inamao liberados pelos macrfagos sinoviais durante a fagocitose dos cristais de urato? 6. Sugira cinco motivos pelos quais a intensa resposta inamatria aguda, na gota, tipicamente regride de forma espontnea, no curso de vrios dias, mesmo na ausncia de terapia. 7. Quais so as trs condies metablicas que podem precipitar uma crise de gota? 8. Cite trs seqelas crnicas das crises recorrentes de gota.

rico, tais como fatores metablicos estressantes, levando a uma renovao aumentada de DNA ou de trifosfato de adenosina (ATP) (p. ex., sepse ou cirurgia), ou a desidratao. Os agentes que reduzem a sntese das prostaglandinas (p. ex., antiinamatrios no-esterides), diminuem a migrao dos neutrlos para as articulaes (p. ex., colchicina) ou abaixam a ativao das clulas mielomonocticas (p. ex., corticosterides) encurtam a durao de uma crise de gota. A artrite gotosa pode ser diagnosticada pelo exame do lquido sinovial de uma articulao afetada ativamente, microscopia com polarizao. Os cristais de urato monossdico podem ser visualizados como estruturas birrefringentes, semelhantes a agulhas, engolfadas por neutrlos polimorfonucleares.

B. FORMAO DE TOFOS
Depsitos subcutneos irregulares, rmes, de cristais de urato monossdico podem ocorrer em pacientes com gota crnica. Os tofos se formam, com maior freqncia, ao longo dos tecidos tendinosos nas superfcies extensoras das articulaes, assim como sobre a hlice externa do pavilho auricular. Tais tofos podem expelir um material semelhante a giz, contendo cristais de urato, na superfcie da pele.

VASCULITE POR COMPLEXOS IMUNES

Apresentao clnica
A vasculite por complexos imunes uma doena inamatria aguda dos pequenos vasos sanguneos que ocorre no cenrio de carga de antgeno em andamento e resposta imunolgica humoral (anticorpos) estabelecida. Entre os tecidos afetados, incluem-se a pele, articulaes e rim, os quais demonstram um exantema vascultico com leucocitoclasia, artrite inamatria de articulaes de tamanhos pequeno e mdio, bem como glomerulonefrite por complexos imunes, respectivamente.

C. POLIARTRITE EROSIVA CRNICA

Em alguns pacientes, a carga corporal total de cido rico aumenta muito com o passar dos anos; os depsitos de cristais de urato monossdico ocorrem em mltiplos locais articulares. Essa circunstncia resulta em uma artrite inamatria persistente, porm mais indolente, associada remodelao da delgada membrana sinovial em um tecido inamatrio espessado. Freqentemente, desenvolvem-se deformidades articulares resultantes da eroso de ossos e cartilagens. Sob essas condies, leso tubular renal e nefrolitase tambm podem desenvolver-se.

Etiologia
Os antgenos costumam ser derivados de fontes exgenas, como infeces (p. ex., infeces cutneas estreptoccicas) e numerosas drogas (especialmente antibiticos). Uma resposta inamatria intensa a tais antgenos responsvel por um dos nomes (vasculite por hipersensibilidade) dados a esse distrbio. A liberao de antgenos endgenos, no cenrio de resposta autoimune (p. ex., LES; ver discusso adiante), pode, de modo semelhante, iniciar o processo de vasculite. As vasculites so um grupo diversicado de sndromes inamatrias caracterizadas por destruio de vasos sanguneos pela inamao. As complexas manifestaes clnicas e patolgicas das vrias sndromes tm levado a uma srie de sistemas de classicao, o mais til dos quais considera o tamanho, estrutura e localizao anatmica dos vasos, assim como as manifestaes clnicas e patolgicas, para denir os fentipos particulares das vrias sndromes de vasculite (Quadro 24.2). Neste captulo, confrontamos dois desses fentipos, que tm aspectos siopatolgicos e clnicos distintos.

Tratamento
A terapia para a artrite gotosa aguda consiste em agentes que diminuem o recrutamento e a ativao das clulas inamatrias para as articulaes envolvidas. Diferentemente, a preveno dos ataques recorrentes de artrite gotosa requer terapia crnica, para reduzir os nveis de cido rico aos limites normais, em que a dissoluo de cristais favorecida. Vrios agentes, que podem realizar esse propsito, esto disponveis, tais como os agentes uricosricos (p. ex., probenecide), que causam o aumento da excreo urinria de cido rico, e o alopurinol, que inibe a sntese do cido rico pelo bloqueio da xantina oxidase, cujos inibidores so mais apropriados para o tratamento dos que produzem excesso de cido rico (10% dos pacientes), e os agentes uricosricos mais indicados para os que excretam mal o cido rico (90% dos pacientes).

Fisiopatologia
Embora os complexos imunes sejam gerados em todas as respostas de anticorpos, na vasta maioria dos casos eles no

DOENAS REUMTICAS INFLAMATRIAS Quadro 24.2 Classicao de sndromes de vasculite

Tamanho do vaso Vasos pequenos Epidemiologia e demograa Comum, evanescente. Predominantemente em crianas, relativamente comum em comparao com outras condies auto-imunes Cerca de cinco casos por milho (rara) Somente em pacientes com pelo menos 50 anos de idade; cerca de 100 casos por milho

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Exemplos Mediadas por complexos imunes; prpura de Henoch-Schnlein

cedo (durante a fase solvel) forem depurados. Tais efeitos clnicos signicativos dos complexos imunes geralmente s ocorrem quando a carga antignica inicial grande (p. ex., por causa de um grande inculo bacteriano ou administrao de droga).

Manifestaes clnicas da vasculite por complexos imunes

Todos os tecidos afetados so altamente ricos em pequenos vasos sanguneos, o alvo de leso nesta sndrome.

Vasos mdios Vasos grandes

Poliarterite nodosa Arterite das clulas gigantes

A. VASCULITE DOS PEQUENOS VASOS CUTNEOS (LEUCOCITOCLASIA)

Uma apresentao clnica freqente da vasculite induzida por complexos imunes na pele a prpura palpvel, que aparece como ppulas vermelhas ou violceas. A vasculite cutnea por complexos imunes causa dor intensa pouco freqente e s raramente leva a leso a longo prazo (ver Cap. 8).

esto associados a efeitos patolgicos. Seu potencial patognico percebido quando os complexos imunes circulantes so depositados no espao subendotelial, onde pem em movimento a cascata do complemento e ativam as clulas mielomonocticas. Esse depsito de complexos imunes nas paredes vasculares depende das caractersticas fsicas deles, como tamanho e solubilidade. A solubilidade dos complexos imunes no uma propriedade xa, por ser profundamente inuenciada pelas concentraes de antgeno e anticorpo, as quais geralmente se modicam, medida que a resposta imunolgica evolui. Quando o anticorpo est presente em excesso, os complexos imunes so depurados rapidamente pelo sistema reticuloendotelial. Diferentemente, quando ocorre excesso do antgeno, os complexos imunes solveis ganham acesso ao espao subendotelial e causam leso. Assim, se o antgeno uma droga, um organismo infeccioso ou uma protena srica estranha, a resposta inicial de anticorpos ocorre em um cenrio de grande excesso de antgeno, no qual os complexos so solveis e potencialmente patognicos. medida que a resposta imunolgica progride e se elevam os ttulos de anticorpos especcos, os complexos so depurados mais efetivamente. Um exemplo clssico de alterao da capacidade patognica dos complexos imunes, em vrias propores antgeno/anticorpo, a doena do soro. (A vasculite por hipersensibilidade induzida pela penicilina constitui um exemplo semelhante.) Quando produtos do soro de animais (p. ex., cavalos) so injetados em seres humanos com um propsito teraputico (p. ex., como era utilizado para imunizao passiva contra o veneno de cobra), as protenas sricas estranhas estimulam uma resposta imunolgica; os anticorpos aparecem primeiro 1 semana, aproximadamente, aps a injeo. Logo depois do surgimento dos anticorpos, segue-se o desenvolvimento de febre, artrite, vasculite e glomerulonefrite, compatveis com o depsito de complexos imunes solveis e ativao das clulas mielomonocticas nos mltiplos locais tissulares. medida que os ttulos de anticorpo se elevam, os complexos imunes no mais so formados com grande excesso de antgeno, porm se aproxima a zona de equivalncia e, em seguida, a zona de excesso de anticorpo. Os complexos mais tardios so depurados efetivamente e, assim, perdem sua capacidade patognica, medida que a resposta imunolgica evolui. Contanto que a administrao de antgeno no seja mantida, a doena inamatria se resolver espontaneamente, quando os complexos imunes depositados

B. POLIARTRITE
O padro mais comum de comprometimento articular, na doena por complexos imunes, o de poliartrite grave, autolimitada e simtrica. medida que os complexos imunes sofrem fagocitose e so depurados, a resposta imunolgica entra em remisso, a menos que mais ondas de complexos imunes sejam depositadas.

C. GLOMERULONEFRITE
Os nfrons so um leito de pequenos vasos sanguneos onde os complexos imunes tm probabilidade de serem depositados. A glomerulonefrite aguda por complexos imunes causa proteinria, hematria e formao de cilindros hemticos. Em casos de leso extensa mediada por complexos imunes, a vasculite por complexos imunes pode causar oligria e insucincia renal aguda. O tratamento mais ecaz da vasculite por complexos imunes a eliminao do agente incitante (p. ex., suspenso do frmaco agressor). Os medicamentos que reduzem o grau de ativao das clulas mielomonocticas (p. ex., corticosterides) tambm podem ser teis.

Confronto entre vasculite por complexos imunes e poliarterite nodosa

til confrontar as manifestaes clnicas e siopatolgicas da vasculite por complexos imunes (ver discusso anterior) com as do processo de vasculite pauciimune que ocorre na poliarterite nodosa. Na poliarterite, o comprometimento predominante o de artrias musculares de calibre mdio e arterolas. O depsito de complexos imunes no um dos aspectos patolgicos predominantes, os quais, em vez disso, freqentemente resultam de disfunes orgnica e tissular, relacionadas com a diminuio da perfuso. Essa baixa de perfuso dos rgos-m mantida pode resultar em infarto dos troncos nervosos, isquemia intestinal e isquemia renal. Embora o depsito de complexos imunes no seja um aspecto predominante na siopatologia da poliarterite nodosa, um grupo especco de anticorpos parece desempenhar um papel fundamental. Esses anticorpos ANCA (antineutrophil cytoplasmic antibodies,

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CAPTULO 24 genticas dos componentes proximais da via clssica do complemento (p. ex., C1q, C1r, C1s, C4), embora raras na maioria das populaes, so os fatores de risco conhecidos mais importantes para o desenvolvimento de lpus. Estudos tm demonstrado que a via clssica do complemento necessria depurao no-inamatria eciente das clulas em apoptose pelos macrfagos. O desenvolvimento de lpus em indivduos com essas decincias pode estar relacionado com a diculdade de depurao das clulas em apoptose, em tal cenrio, com conseqncias pr-inamao (ver discusso adiante). Os mecanismos pelos quais os fatores ambientais (p. ex., drogas, infeces virais) funcionam para iniciar ou propagar o LES ainda no so bem compreendidos.

anticorpos anticitoplasma dos neutrlos), dirigidos contra componentes dentro dos grnulos citoplasmticos dos neutrlos, prendem-se aos neutrlos na interface do plasma e parede vascular, e os ativam, causando sua degranulao e leso da parede vascular nesses locais. Assim, as diferentes sndromes de vasculite expressam fentipos, sintomas e sinais clnicos, bem como aspectos patolgicos peculiares, reetindo seus mecanismos siopatolgicos subjacentes distintos.

AUTO-AVALIAO
9. Quais os dois cenrios imunolgicos nos quais ocorre a vasculite por complexos imunes? 10. Quais so os trs sistemas orgnicos afetados de modo mais proeminente pela vasculite por complexos imunes? Descreva as manifestaes tpicas de cada um deles. 11. Quais as trs propriedades fsicas que determinam se os complexos imunes sero depositados nas paredes vasculares? 12. O que acontece uma vez que tenha ocorrido o depsito subendotelial? 13. Por que a capacidade patognica dos complexos imunes diminui, medida que os ttulos de anticorpo se elevam?

Fisiopatologia
til ver a patognese do LES em fases distintas, embora clinicamente essas fases no sejam claramente separveis. Realmente, provvel que os eventos subjacentes iniciao ocorram antes do incio da doena clinicamente denida, que requer a amplicao crnica da fase de propagao, para se tornar clinicamente aparente.

A. INICIAO
A exuberante resposta de auto-anticorpos no lpus tem como alvo um grupo altamente especco de auto-antgenos (Quadro 24.3). Embora esse grupo de auto-antgenos no compartilhe aspectos comuns (p. ex., estrutura, distribuio ou funo) em clulas saudveis, essas molculas se unicam durante a morte celular por apoptose, quando se agrupam em cachos e se modicam estruturalmente em bolhas superciais de apoptose (Fig. 24.4). Na verdade, os estudos sugerem que o evento iniciante no lpus seja uma forma peculiar de morte celular por apoptose que ocorre num contexto pr-imune (p. ex., infeco viral). Vrias exposies ambientais tm sido associadas, persuasivamente, com a iniciao da doena no LES, tais como exposio luz solar (associada tanto instalao da doena como s crises), infeco viral (em crianas, a exposio ao vrus Epstein-Barr fortemente associada ao LES) e certas drogas. Esses so agentes aos quais os seres humanos so comumente expostos, sugerindo que os indivduos que desenvolvem LES tm anormalidades subjacentes que os tornam suscetveis iniciao da doena. Um defeito fundamental de suscetibilidade para o desenvolvimento e propagao do LES parece ser a decincia de depurao normal das clulas em apoptose nos tecidos. Assim, em indivduos normais, o destino da maioria das clulas em Quadro 24.3 Auto-antgenos no lpus eritematoso sistmico
Nucleares Nucleossomos (DNAds e ncleo da histona) Complexos de ribonucleoprotena Sm nRNP Ro (60 kDa) La Protena P ribossmica Ro (52 kDa) Fosfolipdios aninicos ou protenas de ligao dos fosfolipdios

LPUS ERITEMATOSO SISTMICO

Apresentao clnica
O LES o prottipo de doena reumtica auto-imune sistmica, caracterizada por leses inamatrias crnicas de mltiplos sistemas orgnicos. Um aspecto-chave dessa doena a resposta imunolgica adaptativa peculiar, dirigida a antgenos contidos nos prprios tecidos do paciente, a qual responsvel, aparentemente, por muitas das conseqncias patolgicas disseminadas da doena. Clinicamente, o LES de natureza episdica, com uma evoluo caracterizada por exacerbaes e remisses. Tambm altamente inconstante quanto gravidade, variando desde leve a potencialmente fatal. Os tecidos freqentemente afetados incluem a pele, articulaes, rins, linhas celulares sanguneas, superfcies serosas e crebro.

Epidemiologia
A prevalncia do LES de aproximadamente 30 casos por 100.000 na populao geral dos EUA. Ocorre em uma freqncia cerca de nove vezes maior em mulheres que em homens, sendo mais prevalente em afro-americanos. As estimativas de prevalncia elevam-se para aproximadamente 1 em 250 mulheres afro-americanas jovens.

Etiologia
O LES uma doena complexa por causa da interao de suscetibilidades herdadas (mais de 20 locus genticos diferentes esto implicados) com fatores ambientais maldenidos. As decincias

Citoplasmticos Associados membrana

DOENAS REUMTICAS INFLAMATRIAS

Bolhas pequenas: Ro (52 kDa) P ribossmica Calreticulina Fodrina Jo-1 Clula em apoptose Corpos de apoptose: Nucleossomos Ro (60 kDa) La Sm U1-70 kDa Ku/DNA-PK Mi-2 PARP NUMA

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Membrana de superfcie inteira: C1q Complexos de protena PS

importante observar que os antgenos intracelulares que dirigem a resposta imunolgica no LES podem ser derivados de clulas danicadas ou em apoptose. Tal dano, ou apoptose, ocorre comumente no curso das vias efetoras imunolgicas. Assim, essas vias efetoras podem gerar antgeno adicional, estimulando, ainda mais, o sistema imunolgico, e produzindo ainda mais antgeno. Tal auto-amplicao um aspecto fundamental da fase de propagao do lpus. Dados recentes tm implicado fortemente os interferons tipo I (INF-) nessa ala de amplicao.

Fig. 24.4 Os auto-antgenos, embora no compartilhem aspectos nas clulas sadias, tornam-se unicados nas clulas em apoptose. Aqui se tornam agrupados na superfcie das clulas em apoptose, e essa estrutura modicada.

C. CRISES
Uma das feies caractersticas de uma resposta imune o estabelecimento de memria imunolgica, de modo que, quando o organismo se encontra novamente com o antgeno, o sistema imune responde de forma mais rpida e vigorosa a concentraes mais baixas do que as que foram necessrias para provocar a resposta primria. As crises no LES parecem reetir a memria imunolgica, ocorrendo em resposta a um novo desao com antgeno, ao sistema imune preparado. A apoptose ocorre no somente durante o desenvolvimento e homeostase celulares (particularmente das clulas hematopoiticas e epiteliais), mas tambm em muitos estados mrbidos. Assim, numerosos estmulos (p. ex., exposio luz ultravioleta, infeco viral, involuo do epitlio de endomtrio e mamas) podem, concebivelmente, provocar crises.

apoptose a fagocitose rpida e eciente pelos macrfagos, e os antgenos ingeridos dessa maneira so degradados rapidamente. Alm do mais, a fagocitose das clulas em apoptose inibe a secreo das citocinas pr-inamao pelos macrfagos e induz secreo de vrias citocinas antiinamatrias, contribuindo para dicultar a capacidade das clulas em apoptose de iniciar resposta imune primria. Finalmente, a fagocitose vida de clulas em apoptose pelos macrfagos normais previne um nmero signicativo de ter acesso populao das clulas dendrticas, iniciadoras altamente ecientes das respostas imunolgicas primrias. Juntos, esses fatores asseguram que os indivduos normais no se auto-imunizem com material de apoptose derivado dos seus prprios tecidos. Diferentemente, a decincia de depurao das clulas em apoptose observada em um subgrupo de pacientes com LES. Sob condies nas quais o material de apoptose no depurado ecientemente pelos macrfagos (p. ex., na decincia de C1q), quantidades desse material acima do limiar podem obter acesso a potentes populaes de clulas apresentadoras de antgenos sob condies pr-imunes e iniciar uma resposta a molculas cuja estrutura tenha sido modicada durante o retardo da morte celular por apoptose.

Manifestaes clnicas
O LES uma doena auto-imune multissistmica que afeta, predominantemente, mulheres durante a idade frtil (a idade mdia por ocasio do diagnstico 30 anos). Caracteriza-se clinicamente pela periodicidade, e as numerosas crises que ocorrem durante anos so chamadas de perodos de atividade. Os sintomas so altamente variveis, mas costumam ser estereotipados em um dado indivduo (i. e., as manifestaes clnicas proeminentes tendem, freqentemente, a permanecer constantes com o passar dos anos). A produo de auto-anticorpos especcos um aspecto universal. Com freqncia, vrios sistemas orgnicos so afetados, destacando-se a pele, na qual a fotossensibilidade e uma variedade de erupes cutneas especcas do LES (inclusive um exantema sobre a regio malar) so freqentes. Similarmente aos que tm outras doenas mediadas por complexos imunes, os pacientes com LES podem apresentar uma poliartrite simtrica, no-erosiva. A doena renal, que toma a forma de um espectro de glomerulonefrites, uma causa freqente e importante de morbidade e mortalidade. Os pacientes podem manifestar uma variedade de sintomas hematolgicos (como anemia hemoltica, trombocitopenia e leucopenia), inamao das superfcies serosas (como dor torcica por pleurite ou pericardite) assim como vrias sndromes neurolgicas (p. ex., convulses, sndrome cerebral orgnica). Uma sndrome intrigante do LES neonatal ocorre em recm-nascidos de mes que tm anticorpos dirigidos contra as protenas Ro, La ou U1-RNP. Nessa condio, a transferncia passiva de auto-anticorpos maternos atravs da placenta resulta em bloqueio cardaco congnito e fotossensibilidade no neonato, em conseqncia da destruio, pelos anticorpos, de tecidos em desenvolvimento, tais como o sistema de conduo do corao e as clulas da pele, que expressam esses antgenos transitoriamente.

B. PROPAGAO
No lpus, os auto-anticorpos podem causar leso tecidual por uma variedade de mecanismos: 1. O mecanismo patognico mais freqente a gerao e depsito de complexos imunes, nos quais o antgeno derivado de clulas lesadas e morrendo. Quando a concentrao e tamanho dos complexos relevantes favorecem o depsito subendotelial, esses complexos, acentuadamente pr-inamao, iniciam funes efetoras inamatrias que resultam em leso dos tecidos (ver discusso anterior). De importncia especial a capacidade dos complexos imunes de ligar-se ao receptor Fc, que ativa as funes efetoras das clulas mielomonocticas. O depsito de complexos imunes nos rins, nas articulaes e na pele encontra-se por trs de vrias das principais manifestaes clnicas do LES. 2. Os auto-anticorpos prendem-se a molculas extracelulares nos rgos-alvo e ativam funes efetoras inamatrias naquele local, com leso tecidual conseqente. So exemplos desse fenmeno a anemia hemoltica e trombocitopenia autoimunes, assim como a doena cutnea fotossensvel da sndrome do lpus neonatal (ver discusso adiante). 3. Os auto-anticorpos induzem morte celular diretamente, ligando-se a molculas da superfcie celular ou penetrando em clulas vivas e exercendo efeitos funcionais.

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CAPTULO 24 (secura ocular) pode se expressar como irritao dos olhos, com uma sensao de corpo estranho ou com dor. Essa decincia da produo de lgrimas aumenta o risco de lcera, ou de perfurao, da crnea. A produo dicultada de saliva, em repouso e com o estmulo da alimentao, contribui para o sintoma proeminente de xerostomia (boca seca). As pessoas afetadas relatam, freqentemente, diculdade de deglutir alimentos secos ou de falar longamente. Pode ocorrer uma sensao de alterao do paladar ou de queimor oral. Caracteristicamente, os indivduos afetados pela sndrome de Sjgren so suscetveis a novas e graves cries dentrias na linha das gengivas, na metade da vida adulta, o que reete a perda da funo essencial antibacteriana da saliva com a resultante concentrao excessiva de bactrias nas superfcies dentrias. Outras superfcies epiteliais podem ser afetadas de forma semelhante por diminuio de secrees e contribuir para a secura. Por exemplo, as pacientes podem queixar-se de secura da pele e da vagina, e a secura do trato respiratrio pode causar rouquido e bronquite recorrente. ( digno de nota que, quando a ativao imune grave, os pacientes experimentam sintomas sistmicos, como fadiga, artralgia, mialgia e febre baixa.) Os outros sistemas orgnicos potencialmente afetados so os rins, pulmes, articulaes e o fgado (resultando em nefrite intersticial, pneumonite intersticial, poliartrite no-erosiva e inamao dos ductos biliares intra-hepticos). A metade dos indivduos afetados apresenta doena auto-imune da tireide. Os pacientes com doena particularmente grave tm risco aumentado de vasculite cutnea (como prpura palpvel e ulcerao da pele) e de distrbios linfoproliferativos.

SNDROME DE SJGREN
Apresentao clnica
A sndrome de Sjgren um distrbio reumtico auto-imune, prevalente e lentamente progressivo, no qual as glndulas excrinas representam o tecido-alvo. Os indivduos afetados freqentemente apresentam secura intensa dos seus olhos (xeroftalmia) e boca (xerostomia), dando origem ao nome alternativo ceratoconjuntivite seca. Ao exame histolgico, observa-se um inltrado inamatrio mononuclear intenso nas glndulas lacrimais e salivares afetadas. Como em outras doenas reumticas auto-imunes, hipergamaglobulinemia policlonal marcante e nveis em ttulos altos dos auto-anticorpos caractersticos so aspectos freqentes da sndrome.

Epidemiologia
A sndrome de Sjgren ocorre aproximadamente em 1 a 3% da populao adulta. Da mesma forma que no LES, a prevalncia cerca de nove vezes maior nas mulheres que nos homens. O prottipo do indivduo afetado o de uma mulher na quarta, ou quinta, dcada de vida. A sndrome de Sjgren ocorre tanto como um distrbio primrio quanto num processo secundrio no contexto de outra doena reumtica auto-imune bem-denida (especialmente, LES e artrite reumatide).

Etiologia
Vrus tm sido implicados no desenvolvimento da sndrome de Sjgren, mas faltam dados conclusivos. As clulas epiteliais das glndulas salivares podem ser infectadas por numerosos patgenos virais (como o vrus Epstein-Barr, citomegalovrus, hepatite C, HIV e vrus coxsackie). Em um modelo auto-imune de camundongo, a infeco por CMV leva infeco inicial das glndulas salivares, seguida, mais tarde, por inamao auto-imune de tais glndulas. No se sabe ainda se um processo semelhante ocorre durante a iniciao da doena em seres humanos.

Tratamento
O tratamento atual visa, primariamente, melhora sintomtica. Os agentes disponveis incluem lgrimas articiais, que servem como lubricantes tpicos para ajudar a secura ocular. A manuteno da hidratao oral, com acesso a suprimento regular de bebidas, deve ser estimulada. O uso de gomas de mascar e de pastilhas sem acar pode estimular o uxo salivar. Mais recentemente, chegaram ao mercado novos agonistas colinrgicos, destinados a melhorar a hidratao oral por estmulo do aumento da produo de saliva atravs de receptores muscarnicos, nas glndulas salivares submandibulares afetadas. Mas, ainda no foi encontrado um tratamento antiinamatrio e imunossupressor efetivo para a sndrome de Sjgren, indicando que os componentes das alas de amplicao crticas ainda no foram descobertos. Para os afetados por seqelas de doena grave (como vasculite sistmica e mononeurite mltipla), necessria a administrao de imunossupresso sistmica.

Fisiopatologia
Embora a causa da sndrome de Sjgren permanea obscura, vrias vias tm sido implicadas em sua patognese, entre as quais fundamental a auto-imunidade aos tecidos epiteliais com uma resposta imunolgica direcionada para vrios antgenos expressados de forma onipresente (p. ex., Fodrina, Ro e La) assim como para vrios antgenos expressados especicamente nas clulas epiteliais secretoras (p. ex., receptores de acetilcolina muscarnicos tipo 3 [M3R]). Acredita-se que os anticorpos a M3R impeam o estmulo da secreo de saliva e lgrimas, bem como possam ser geradores importantes da decincia de tais secrees que caracteriza a doena. Alm disso, os tecidos excrinos tambm so inltrados por linfcitos citotxicos ativados que induzem morte do epitlio dos ductos e cinos, com a perda progressiva do tecido salivar funcional. O enriquecimento de HLA-DR3 em pacientes com a sndrome de Sjgren pode reetir a capacidade ampliada dessas molculas de apresentar peptdios dentro dos auto-antgenos patognicos.

ARTRITE REUMATIDE
Apresentao clnica
A artrite reumatide uma doena inamatria sistmica crnica, caracterizada por inamao simtrica persistente de mltiplas articulaes perifricas. Constitui uma das doenas reumticas inamatrias mais comuns, caracterizando-se pelo desenvolvimento de proliferao inamatria crnica do revestimento sinovial das articulaes diartrodiais que leva destruio agressiva das cartilagens e a eroses sseas progressivas. No-tratada, a artrite reumatide evolui, freqentemente, para a destruio progressiva das articulaes, incapacidade e morte prematura.

Manifestaes clnicas
Na sndrome de Sjgren, os sintomas de apresentao mais proeminentes so a secura ocular e oral. A xeroftalmia intensa

DOENAS REUMTICAS INFLAMATRIAS

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Epidemiologia
A prevalncia da artrite reumatide, na populao geral dos EUA, de aproximadamente 1%; taxas de prevalncia semelhantes tm sido observadas em todo o mundo. O distrbio ocorre cerca de trs vezes mais freqentemente em mulheres que em homens e tem seu pico de incio entre a quinta e a sexta dcadas de vida.

Etiologia
A artrite reumatide , como o LES, uma doena auto-imune sistmica na qual ocorre a ativao anormal das clulas B, clulas T e dos efetores imunes inatos. Diferentemente do LES, a maior parte da atividade inamatria na artrite reumatide acontece na sinvia articular. Embora a causa da artrite reumatide seja desconhecida, um conjunto complexo de fatores genticos e ambientais parece contribuir para a suscetibilidade doena. Como tem sido observado que a incidncia da artrite reumatide semelhante em muitas culturas e regies atravs do globo, presume-se que as exposies ambientais que provocam a artrite reumatide devam ser amplamente distribudas. A artrite reumatide em fase inicial muito parecida com as artrites transitrias provocadas por vrios patgenos microbianos, e, embora h muito se tenha postulado um papel para as infeces no desenvolvimento da artrite reumatide, isso ainda no foi comprovado satisfatoriamente. Alelos especcos classe II do MHC (HLA-DR4), compartilhando o consenso de um motivo QKRAA no sulco de ligao a peptdios, tm sido altamente correlacionados com a suscetibilidade e gravidade da artrite reumatide.

determinao da gravidade da doena (os pacientes homozigotos para os alelos associados doena tm a forma mais grave). Essas molculas do MHC funcionam como andaimes apresentadores de antgenos, que apresentam peptdios s clulas T CD4. Os alelos associados doena (pertencentes aos sorotipos HLA-DR4/DR1) compartilham uma seqncia ao longo de seu sulco de apresentao de antgeno, chamada de eptopo compartilhado. Tem sido postulado que esses alelos apresentam fundamentais antgenos s clulas T que desempenham um papel na iniciao e no direcionamento da progresso dessa doena. Contudo, nenhum antgeno especco j foi identicado.

B. FATORES NO-GENTICOS
1. Fatores ambientais e infecciosos embora numerosos patgenos bacterianos e virais tenham sido investigados como talvez tendo um papel na iniciao da artrite reumatide, o escrutnio falhou em identicar um papel para qualquer agente causal infeccioso especco. concebvel que qualquer um de vrios agentes infecciosos diferentes possa ser capaz de induzir a alteraes especcas no-patognicas, associadas iniciao da doena em indivduos suscetveis. 2. Auto-imunidade embora haja evidncias signicativas dando suporte a um papel da auto-imunidade na gerao do fentipo da artrite reumatide (p. ex., a presena de auto-anticorpos dirigidos para antgenos, tais como fatores reumatides da imunoglobulina G e os efeitos bencos das terapias voltadas para as clulas T ativadas), os antgenos fundamentais dirigindo tal resposta e os mecanismos para a sua liberao contnua permanecem obscuros. A elaborao das citocinas na artrite reumatide acentuadamente tendente a TH1. Embora o perl das citocinas, na sinvia da artrite reumatide, seja altamente complexo, com numerosas citocinas pr e antiinamao expressas simultaneamente (p. ex., FNT-, IL-1, IL-6, fator estimulador das colnias dos granulcitos e macrfagos [GM-CSF]), os estudos tm demonstrado de forma persuasiva que o FNT- um princpio importante a montante, na propagao das leses inamatrias da artrite reumatide (ver adiante). Assim, quando vias a jusante do FNT- so inibidas com receptores de FNT solveis ou com anticorpos monoclonais ao FNT-, um efeito rpido e marcantemente benco sobre a sinovite inamatria e o estado de bem-estar geral observado em muitos pacientes. interessante que os efeitos da terapia anti-FNT limitam-se durao do tratamento, e os sintomas e sinais de inamao retornam rapidamente aps a sua suspenso.

Fisiopatologia
Muitas das leses patolgicas que caracterizam a artrite reumatide concentram-se no revestimento sinovial das articulaes. A sinvia normal composta de um revestimento celular delgado (com espessura de uma a trs camadas de clulas) e de um interstcio subjacente que contm vasos sanguneos, mas poucas clulas. Normalmente, a sinvia fornece nutrientes e lubricao para a cartilagem articular. Na artrite reumatide, diferentemente, a sinvia acentuadamente anormal, com uma camada de revestimento muito expandida (8 a 10 clulas de espessura), composta de clulas ativadas, e de um interstcio altamente inamatrio, repleto de clulas B, clulas T e macrfagos, bem como com alteraes vasculares (como trombose e neovascularizao). Nos locais onde a sinvia e a cartilagem articular so contguas, o tecido sinovial da artrite reumatide (chamado de pannus) invade e destri a cartilagem, bem como o tecido sseo adjacentes. Embora as causas da artrite reumatide permaneam obscuras, vrios componentes importantes da patognese tm sido identicados. Como discutido anteriormente, til distinguir as fases de iniciao e de propagao da doena, bem como reconhecer que o fentipo estabelecido da artrite reumatide reete o fentipo amplicado que se auto-sustenta.

Manifestaes clnicas
A artrite reumatide, em sua forma mais tpica, uma doena persistente, progressiva, apresentando-se em mulheres de meia-idade. Fadiga e inamao articular, caracterizada por dor, inchao, calor e rigidez matinal, so as caractersticas da doena. Quase invariavelmente, mltiplas articulaes sinoviais, pequenas e grandes, so afetadas nos lados direito e esquerdo do corpo, em distribuio simtrica. O comprometimento das pequenas articulaes das mos, punhos e ps, assim como das articulaes perifricas maiores, inclusive os quadris, joelhos, ombros e cotovelos, tpico. As articulaes comprometidas so desmineralizadas, e a cartilagem articular assim como o tecido sseo contguo so erodidos pela inamao sinovial, provocando deformaes das articulaes. Embora a coluna inferior seja poupada, o comprometimento cervical

A. FATORES GENTICOS
As taxas de concordncia em gmeos variam entre 15% e 35%, implicando fatores genticos na patognese da artrite reumatide. O mais marcante desses fatores genticos, denidos at o presente, envolve um subgrupo especco de alelos classe II do MHC, cuja presena parece ser predominante na

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CAPTULO 24

tambm pode ocorrer, levando, potencialmente, instabilidade da coluna. Nos casos com atividade alta, podem acontecer manifestaes extra-articulares, como ndulos pulmonares, ndulos reumatides subcutneos (tipicamente presentes sobre as superfcies extensoras), inamao ocular (inclusive esclerite) ou vasculite dos pequenos vasos.

ESTUDO DE CASOS
(Ver respostas no Cap. 25.) Jonathan Fuchs, MD, MPH CASO 87
Um homem de 58 anos de idade, com longa histria de hipertenso essencial tratada e insucincia renal leve, apresenta-se numa clnica de atendimento de urgncia, queixando-se de dor no joelho direito. Seu mdico de atendimento primrio o tinha visto 1 semana antes e prescrito um diurtico tiazdico para melhorar o controle de sua presso sangunea. Ele vinha sentindo-se bem at a noite anterior visita clnica, quando notou algum rubor e leve inchao de seu joelho. Foi dormir e acordou cedo por causa de edema e dor signicativos. S foi capaz de deambular com ajuda. No tem histria de traumatismo no joelho. O exame fsico confirmou a presena de um joelho direito edemaciado, que estava eritematoso e quente. aspirao da articulao, foi colhido lquido sinovial copioso, turvo, amarelo-escuro. A anlise microscpica demonstrou 30.000 leuccitos/l, colorao pelo Gram-negativa e muitos cristais semelhantes a agulhas, negativamente birrefringentes, compatveis com gota aguda.

Tratamento
Na artrite reumatide, o tratamento pronto e agressivo, para controlar a inamao, pode tornar mais lenta ou mesmo deter a eroso articular progressiva. Vrios medicamentos imunomoduladores tm mostrado benefcios no tratamento da artrite reumatide. A via primria, atravs da qual o metotrexato o agente mais comumente usada como terapia com agente nico para a artrite reumatide age para diminuir a inamao articular, ainda assunto de debate. Uma hiptese sugere que o metotrexato induza liberao local de adenosina, um mediador antiinamatrio de curta durao. A artrite reumatide uma das primeiras condies nas quais os modicadores biolgicos de vias patognicas denidas, tais como a terapia anti-FNT-, tm sido usados com sucesso para tratar a doena. Os inibidores do FNT- (etanercept, iniximabe, adalimumabe) atuam seqestrando-o ou por uma forma solvel recombinante do receptor de FNT (etanercept) ou por anticorpos monoclonais ao FNT (iniximabe, adalimumabe). Embora esses agentes tenham alta probabilidade de conseguir benefcio em pacientes com artrite reumatide, seu uso ainda limitado pelo alto custo e riscos potenciais de toxicidade associada s drogas (como suscetibilidade a infeces potencialmente fatais e induo de outras sndromes auto-imunes). Alm disso, ainda que eles estejam entre os agentes mais potentes j descritos para o tratamento da artrite reumatide, permanece havendo pacientes que falharo em apresentar remisso da doena, quando tratados apenas com o bloqueio do FNT. Como um princpio geral na terapia da artrite reumatide, parece que o uso de agentes mltiplos com mecanismos (presumivelmente) diferentes e de aes complementares pode levar a benefcio adicional.

Questes
A. Que fatores podem ter precipitado esse ataque de gota? B. Descreva as vias inamatrias envolvidas na gota aguda. C. Que agentes o mdico do atendimento de urgncia deve considerar para o tratamento dessa crise de gota? Quais so seus mecanismos de ao?

CASO 88

AUTO-AVALIAO
14. No LES, quais so os antgenos contra os quais os anticorpos so direcionados? 15. Acredita-se que quantos locus genticos diferentes conram suscetibilidade ao LES? Quais so os mais fortes? 16. Qual se acredita ser a relao da apoptose com a iniciao do LES? 17. O que previne os indivduos normais de serem imunizados por detritos das clulas em apoptose, e por que essa defesa do hospedeiro se rompe em pacientes com LES? 18. Quais so os trs estmulos que, tipicamente, provocam exacerbaes do LES? 19. No LES, que sistemas orgnicos so afetados de forma predominante?

Uma professora de escola maternal, com 28 anos de idade, desenvolveu acentuada alterao da cor de sua urina (cor de Coca-Cola) 1 semana depois de ter contrado impetigo de um de seus alunos. Tambm se queixou de incio recente de cefalias generalizadas e reteno de lquido nas pernas. O exame fsico revelou tenso arterial de 158/92, pstulas com crostas cor-de-mel em resoluo no lado direito de sua face e pescoo, edema depressivo dos tornozelos de 1+ e ausncia de sopro cardaco. O exame sumrio de urina revelou 2+ de protena, bem como numerosas hemcias e cilindros hemticos. Sua creatinina srica mostrava-se elevada para 1,9 mg/dl. Os nveis sricos de complemento (CH50, C3 e C4) apresentavamse baixos. Recebeu o diagnstico de glomerulonefrite ps-estreptoccica.

Questes
A. Qual a relao entre sua infeco cutnea e o desenvolvimento subseqente de glomerulonefrite? B. Descreva a patognese desse distrbio. C. Qual a histria natural dessa forma de vasculite por complexos imunes?

DOENAS REUMTICAS INFLAMATRIAS CASO 89

Uma mulher negra de 22 anos de idade, com histria familiar de LES, relata artralgia intermitente em seus joelhos. Nega qualquer exantema facial, fotossensibilidade, dor torcica ou falta de ar. Est convicta de que tem lpus e solicita que se faam exames de sangue para conrmao.

589

Kelley WN, Wortmann RL: Gout and hyperuricemia. In: Textbook of Rheumatology, 5th ed. Kelley WN et al (editors). Saunders, 1997. Roubenoff R et al: Incidence and risk factors for gout in white men. JAMA 1991;266:3004.

Vasculite
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Questes
A. Que histria adicional pode ser til para dar suporte ao diagnstico de lpus como causa das artralgias dessa paciente? B. Por que essencial colher uma histria sobre uso de medicamentos, ao considerar esse diagnstico? C. Descreva trs mecanismos possveis de leso tecidual induzida por auto-anticorpos no LES. D. Descreva a histria natural dessa doena. Que estmulos tm sido implicados nas crises que ocorrem em sua evoluo?

Lpus eritematoso sistmico

Botto M et al: Homozygous C1q deciency causes glomerulonephritis associated with multiple apoptotic bodies. Nat Genet 1998;19:56. Casciola-Rosen L, Rosen A: Clearing the way to mechanisms of autoimmunity. Nat Med 2001;7:664 Clynes R et al: Uncoupling of immune complex formation and kidney damage in autoimmune glomerulonephritis. Science 1998;279:1052. Klippel JH: Systemic lupus erythematosus: Demographics, prognosis, and outcome. J Rheumatol 1997;48:67. Pascual V et al: The central role of dendritic cells and interferonalpha in SLE. Curr Opin Rheumatol 2003;15:548. Salmon JE et al: Fc gamma RIIA alleles are heritable risk factors for lupus nephritis in African Americans. J Clin Invest 1996;97:1348.

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Respostas dos estudos de casos

Eva M. Aagaard, MD e Jonathan D. Fuchs, MD, MPH

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CASO 1
A. Os quatro tipos de osteognese imperfeita so o tipo I (leve), tipo II (perinatal, letal), tipo III (progressivo, deformador) e tipo IV (deformador com esclerticas normais). Todas as formas de osteognese imperfeita caracterizam-se por aumento da suscetibilidade a fraturas (ossos quebradios), mas h uma heterogenia fenotpica considervel mesmo dentro de cada subtipo. Aproximadamente 25% dos casos de osteognese imperfeita tipo I, ou tipo IV, representam mutaes novas; nos restantes, a histria e exame de outros membros da famlia revelam achados compatveis com herana autossmica dominante. O tipo III tambm transmitido como um trao autossmico dominante, embora possa, ocasionalmente, transmitir-se de maneira autossmica recessiva. O tipo II, a forma mais grave, geralmente ocorre como resultado de mutao dominante espordica. B. A osteognese imperfeita tipo II apresenta-se, ao nascimento (ou mesmo no tero), com mltiplas fraturas e deformidades sseas, resultando em bito na primeira infncia, sendo, portanto, improvvel de ocorrer em uma criana de 4 anos de idade. O tipo III apresenta-se, ao nascimento ou na primeira infncia, com fraturas mltiplas freqentemente pr-natais e deformidades sseas progressivas. A ausncia de fraturas pr-natais e de deformidades precoces, na histria desse paciente, mais sugestiva da osteognese imperfeita tipo I ou IV. Estes indivduos apresentam-se, na idade pr-escolar, com uma ou poucas fraturas de ossos longos em resposta a traumatismos mnimos, ou sem traumatismo, como vericado nesse caso. Os tipos I e IV da osteognese imperfeita so diferenciados por sua gravidade clnica e pelo matiz das esclerticas. O tipo I tende a ser menos grave, com 10 a 20 fraturas durante a infncia, e baixa estatura, porm com poucas ou sem deformidades. Esses pacientes tendem a apresentar esclerticas azuis. Os pacientes com osteognese imperfeita tipo IV costumam ter mais fraturas, resultando em baixa signicativa da estatura e deformidades leve a moderadas. Suas esclerticas so de cor normal ou cinzentas. C. Nos pacientes com osteognese imperfeita tipo I, a incidncia de fraturas diminui depois da puberdade, e os principais aspectos na vida adulta so a estatura levemente baixa, perda auditiva condutiva e, ocasionalmente, dentinognese imperfeita (formao defeituosa de dentina no desenvolvimento dentrio). D. O defeito fundamental, na maioria dos indivduos com osteognese imperfeita tipo I, a sntese reduzida do colgeno tipo I, resultante de mutaes com perda de funo COL1A1. Vrios defeitos moleculares em potencial so responsveis por mutaes COL1A1 na osteognese imperfeita tipo I, tais como alteraes em uma regio reguladora, levando a transcrio reduzida; anormalidades de ciso, causando a reduo dos nveis de 590

RNA em estado estacionrio; e deleo total do gene COL1A1. Entretanto, em muitos casos o defeito subjacente uma alterao em um s par de bases, que cria um cdon de parada prematura (tambm conhecida como mutao nonsense [sem sentido]) nos xons 6 a 49. Em um processo designado decadncia mediada por nonsense, precursores parcialmente sintetizados do mRNA, que portam o cdon nonsense, so reconhecidos e degradados pela clula. Cada uma dessas mutaes d origem a mRNA grandemente reduzido (perda de funo parcial) ou a nenhum mRNA (perda de funo completa). Como o alelo COL1A1 no-mutante continua a produzir mRNA em uma taxa normal (i. e., no h compensao de dose), o estado heterozigoto, em mutao com perda total de funo, resulta numa reduo de 50% na taxa total de sntese do mRNA pr-1(I), ao passo que o estado heterozigoto, em uma mutao com perda parcial de funo, acarreta reduo menos grave. A concentrao reduzida de cadeias pr-1(I) limita a produo de procolgeno tipo I, provocando tanto uma diminuio da quantidade de colgeno tipo I, estruturalmente normal, como um excesso de cadeias pr-2(I) no-arrumadas, degradadas dentro da clula. O resultado nal disso a fragilidade ssea.

CASO 2
A. O retardamento mental associado ao X frgil uma sndrome causada por mutao gentica do cromossomo X. A mutao leva a falha de condensao na metfase da regio entre as bandas Xq27 e Xq28, aumentando, dessa forma, a fragilidade da regio. A mutao aparece como amplicao de uma repetio (CGG)n dentro de uma regio no-traduzida de um gene chamado FMR1, o qual codica uma protena de ligao com o RNA denominada FMR1. Contudo, em indivduos acometidos, a amplicao do gene resulta em metilao de uma rea conhecida como a ilha CpG, localizada em Xq27,3. Essa metilao previne a expresso da protena FMR1. A protena FMR1 normalmente se expressa no crebro e nos testculos. Assemelha-se a um grupo de protenas designadas como hnRNPs (protenas heterogneas de ligao com o RNA nuclear), que funcionam no processamento ou transporte de precursores do mRNA nuclear. Acredita-se que a protena FMR1 desempenhe um papel geral no metabolismo celular do RNA nuclear, mas somente nos tecidos nos quais expressa primariamente (i. e., o SNC e os testculos), o que explicaria, em parte, os sintomas de retardamento mental e os testculos aumentados. No se sabe por que a ausncia de expresso FMR1 causa lassido e hiperextensibilidade articular, bem como anormalidades faciais. B. O retardamento mental associado ao X frgil uma doena ligada ao X. Considerando que uma criana do sexo masculino herda seu cromossomo X de sua me, esta claramente a portadora da mutao.

RESPOSTAS DOS ESTUDOS DE CASOS A me e os avs do menino no demonstram o fentipo de retardamento mental associado ao X frgil por causa dos processos de pr-mutao e impresso (imprinting) parental. Como j mencionado, a mutao no X frgil est associada amplicao de um segmento de DNA contendo a seqncia (CGG)n. Este segmento altamente varivel em comprimento. Em indivduos que no so portadores nem acometidos, o nmero de repeties geralmente menor que 50. Nos indivduos do sexo masculino, transmissores, e nas portadoras, no-acometidas, do sexo feminino, o nmero de repeties em geral situa-se entre 70 e 100. Os alelos com 55 ou mais repeties so instveis e, freqentemente, exibem expanso depois da transmisso materna; geralmente, esses indivduos so considerados portadores da pr-mutao. No so afetados no fentipo, mas as regies so instveis, e, quando transmitidas de gerao em gerao, tendem a sofrer amplicao para uma mutao completa. Embora os portadores da pr-mutao no desenvolvam uma sndrome FMR tpica, estudos recentes indicam que portadores de pr-mutao do sexo feminino apresentam uma incidncia de 20% de insucincia ovariana prematura, ao passo que os portadores masculinos da pr-mutao tm um risco aumentado de uma sndrome de tremores e ataxia. Em ambos os casos, o mecanismo provavelmente explicado por expanso somtica da pr-mutao. As mutaes completas, observadas em todos os indivduos acometidos, sempre tm mais de 200 amplicaes. O fator mais importante, que determina se um alelo de pr-mutao est sujeito a amplicao, o sexo do genitor que transmite tal alelo. O alelo de pr-mutao transmitido por uma mulher expande-se para uma mutao completa, com probabilidade proporcional ao comprimento da prmutao. Diferentemente, o alelo de pr-mutao transmitido por um homem raramente se expande para mutao completa, no importa o comprimento da pr-mutao. Este processo chamado de imprinting parental. Assim, provvel que a me e o av do menino sejam portadores de um alelo de pr-mutao e, portanto, no sejam acometidos, e que esse gene se tenha amplicado para mutao completa na transmisso para o menino. C. A chance de que sua criana que ainda no nasceu seja acometida depende do seu sexo. Se for um menino, a probabilidade de ser acometido ser de 80%, aproximadamente, ao passo que se for uma menina, ser de apenas 32%.

591

do DNA, resultando em fuso do cromossomo 21 a um outro cromossomo acrocntrico atravs de seu centrmero. Este cromossomo anormal denominado cromossomo de translocao robertsoniana. Diferentemente daqueles com trissomia do 21, esses indivduos tm 46 cromossomos no caritipo, tipo de translocao que pode, s vezes, ser herdado de um portador parental. Essas anormalidades genticas resultam em um aumento de 50% na dosagem de genes para quase todos os genes do cromossomo 21. Em outras palavras, a quantidade de protena produzida por todos ou quase todos os genes do cromossomo 21 de 150% do normal, aproximadamente, na sndrome de Down. Os genes que tm sido demonstrados como contribuindo para o fentipo da sndrome de Down incluem o gene que codica a protena amilide encontrada nas placas senis da doena de Alzheimer e o que codica a forma citoplasmtica da superxido dismutase, a qual desempenha um papel importante no metabolismo dos radicais livres. C. No se sabe por que a idade materna avanada est associada a aumento de risco da sndrome de Down. Uma teoria sugere que anormalidades bioqumicas afetem a capacidade dos pares de cromossomos de se separar, e que essas anormalidades se acumulem ao longo do tempo. Como, no sexo feminino, o desenvolvimento das clulas germinativas est completo antes do nascimento, essas anormalidades bioqumicas so capazes de se acumular dentro das clulas ovo, medida que a me envelhece, aumentando, assim, o risco de no-disjuno. Uma outra hiptese que, com o aumento da idade da mulher, ocorram alteraes estruturais, hormonais e imunolgicas no tero, produzindo um ambiente menos capaz de rejeitar um embrio com desenvolvimento anormal. Por isso, um tero mais velho teria maior probabilidade de tolerar, at o termo, um concepto com trissomia do 21. Alternativamente, possvel que uma combinao desses e de outros fatores genticos possa contribuir para a relao entre idade materna avanada e aumento da incidncia da sndrome de Down.

CASO 4
A. O risco geral de fenilcetonria de aproximadamente 1:10.000, embora haja grande variabilidade geogrca e tnica. O risco mais alto ocorre entre judeus iemenitas (incidncia de 1:5.000), ao passo que os norte-europeus desenvolvem a doena em uma taxa de 1:10.000, e os afro-americanos, de 1:50.000. B. O defeito primrio na fenilcetonria o da fenilalanina hidroxilase, enzima responsvel por converter a fenilalanina em tirosina, um aminocido no-essencial. A tirosina usada em mltiplos processos de biossntese, como a sntese e metabolismo das protenas, e os produtos destes processos, fumarato e acetoacetato, so utilizados na gliconeognese. Quando no ocorre a hidroxilao da fenilalanina, esta se acumula e transaminada para formar fenilpiruvato e, subseqentemente, fenilacetato, ambos detectados em quantidades aumentadas no sangue e urina dos indivduos com fenilcetonria. C. As manifestaes primrias da fenilcetonria so retardamento mental moderado a grave, convulses, atraso do crescimento, hipopigmentao e pele eczematosa. Os nveis elevados de fenilalanina tm um efeito direto sobre a produo de energia, sntese protica e homeostase dos neurotransmissores no crebro em desenvolvimento. A fenilalanina tambm pode inibir o transporte dos aminocidos neutros atravs da barreira hematenceflica, levando decincia

CASO 3
A. A sndrome de Down ocorre aproximadamente uma vez em cada 700 nascimentos vivos. Entre os aspectos comuns, esto includos atraso do desenvolvimento e do crescimento, cardiopatia congnita (50%), imunodecincia, bem como feies faciais e deformaes caractersticas, maiores e menores, tais como fendas palpebrais inclinadas para cima (82%), excesso de pele na nuca (81%), braquicefalia (75%), articulaes hiperextensveis (75%), ponte nasal achatada (68%), epicanto (59%), orelhas pequenas (50%) e linhas palmares transversais (53%). B. H duas anormalidades genticas principais, associadas sndrome de Down. A anormalidade mais comum ocorre em crianas nascidas de pais com caritipos normais, sendo causada por no-disjuno do cromossomo 21 durante a segregao meitica, resultando em um cromossomo 21 extra ou na trissomia do 21, com 47 cromossomos no caritipo. Alternativamente, a sndrome de Down pode ser causada por rearranjo

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CAPTULO 25 Vrios defeitos herdados de modo autossmico tm sido identicados. Um defeito na cadeia do receptor da IL-7 pode levar a uma forma autossmica recessiva da DICG, atravs de mecanismos similares XDICG, mas com clulas NK intactas. A forma autossmica recessiva alternativa da DICG uma decincia de ZAP-70, uma tirosinocinase importante para a funo normal dos linfcitos T. A decincia dessa tirosinocinase resulta em ausncia total dos linfcitos T CD8 e em linfcitos T CD4 funcionalmente defeituosos, mas com atividade normal dos linfcitos B e NK. As decincias tanto de p56lck como de Jak3 (Janus cinase 3) podem levar DICG atravs de um sinal de transduo defeituoso; p56 lck um receptor das clulas T associado tirosinocinase, essencial diferenciao, ativao e diferenciao das clulas T. Jak3 uma molcula sinalizadora associada a um receptor das citocinas. Finalmente, tm sido identicados pacientes com defeitos de produtos de genes ativadores da recombinao (RAG-1 e RAG-2). RAG-1 e RAG-2 iniciam a recombinao das protenas de ligao com antgenos, imunoglobulinas e receptores das clulas T. O defeito leva a decincias de linfcitos T e B tanto quantitativas como qualitativas (funcionais). C. Sem tratamento, a maioria dos pacientes com DICG morre em 1 a 2 anos.

seletiva dos aminocidos no liquor. Esses efeitos gerais sobre o metabolismo do SNC levam s manifestaes neurolgicas da fenilcetonria. A hipopigmentao na fenilcetonria provavelmente causada por um efeito inibidor do excesso de fenilalanina sobre a produo de dopaquinona nos melancitos, o passo que limita a taxa de produo de melanina. A siopatologia do eczema no bem-compreendida, mas o distrbio vericado em vrios outros erros inatos do metabolismo, nos quais as concentraes plasmticas dos aminocidos de cadeia ramicada esto elevadas. D. A fenilcetonria geralmente tratada mediante dieta com restrio de fenilalanina. Essa dieta comea logo aps o nascimento, com o uso de frmula semi-sinttica baixa em fenilalanina, combinada com leite materno, e, empiricamente, busca-se manter os ttulos plasmticos de fenilalanina em um nvel 1 mmol/l. A dieta deve ser continuada indenidamente. Como esse tratamento resulta em defeitos neuropsquicos sutis e persistentes, os pesquisadores esto examinando opes alternativas, como a terapia gnica somtica. E. Quando essa criana chegar idade de ter lhos, dever ser aconselhada sobre os riscos da fenilcetonria materna. A sndrome, causada por exposio intra-uterina hiperfenilalaninemia materna, manifesta-se por microcefalia, atraso do crescimento, cardiopatia congnita e grave atraso do desenvolvimento independentemente do gentipo fetal. A incidncia pode ser reduzida pelo controle rigoroso das concentraes maternas de fenilalanina, desde antes da concepo at o nascimento, em nveis muito mais baixos do que os geralmente necessrios para o tratamento ps-parto dos indivduos acometidos por fenilcetonria.

CASO 6
A. Os indivduos com imunodecincia varivel comum (IVC) desenvolvem, comumente, infeces sinopulmonares recorrentes, tais como sinusite, otite mdia, bronquite e pneumonia. A bronquiectasia pode se desenvolver como conseqncia dessas infeces recorrentes. Eles tambm podem desenvolver m absoro GI por excesso de proliferao bacteriana ou por infeco crnica por Giardia no intestino delgado. B. A IVC um distrbio heterogneo no qual a anormalidade imunolgica primria uma reduo acentuada na produo de anticorpos com nmeros normais ou reduzidos de clulas B circulantes, o que causado, mais comumente, por defeito na diferenciao terminal dos linfcitos B em resposta a estmulos dependentes e independentes dos linfcitos T. Entretanto, tem sido demonstrado que defeitos no desenvolvimento dos linfcitos B ocorrem em qualquer estgio da via de maturao. Aproximadamente em 80% dos pacientes o defeito intrnseco da populao de linfcitos B. Nos restantes, uma variedade de anormalidades das clulas T leva a defeitos imunes com prejuzo subseqente da diferenciao das clulas B. A disfuno dos linfcitos T pode manifestar-se como aumento da atividade supressora deles, diminuio da produo de citocinas, sntese deciente dos fatores de crescimento dos linfcitos B, expresso defeituosa dos genes das citocinas nas clulas T, mitognese da clula T diminuda e decincia da funo das clulas matadoras ativada pelas linfocinas. C. Os indivduos com IVC tm maior risco de distrbios auto-imunes e neoplasias malignas. Os distrbios auto-imunes vericados mais comumente em associao IVC so a prpura trombocitopnica imune, anemia hemoltica e artrite soronegativa simtrica. As neoplasias malignas associadas IVC so os linfomas, carcinoma gstrico e cnceres de pele. D. O tratamento principalmente sintomtico juntamente com reposio de imunoglobulinas mediante infuses mensais de IGIV.

CASO 5
A. A causa mais provvel das infeces recorrentes dessa criana a doena por imunodecincia combinada grave (DICG). Esses pacientes tm insucincia completa ou quase completa do desenvolvimento dos componentes, tanto celulares como humorais, do sistema imunolgico. A transferncia transplacentria de imunoglobulina materna insuciente para proteger tais crianas de infeces, e, por esse motivo, elas apresentam infeces graves em uma idade muito tenra. B. A DICG um grupo heterogneo de distrbios genticos e celulares, caracterizados por insucincia de maturao das clulas-tronco linfides, resultando em reduo de nmeros e funo tanto dos linfcitos B como T, e hipogamaglobulinemia. Os defeitos genticos e celulares podem ocorrer em muitos nveis diferentes, comeando pelos receptores superciais de membrana, mas tambm incluindo decincias de transduo de sinal ou das vias bioqumicas metablicas. Embora os diversos defeitos moleculares possam causar fentipos clinicamente indistinguveis, a identicao de mutaes especcas permite um melhor aconselhamento gentico, o diagnstico pr-natal e a deteco de portadores. O defeito gentico mais comum uma forma de DICG ligada ao X, na qual o defeito de maturao est, principalmente, na linhagem dos linfcitos T e deve-se a mutao pontual na cadeia do receptor da IL-2. Essa cadeia defeituosa compartilhada pelos receptores para a IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15, levando disfuno de todos esses receptores de citocinas. O defeito de sinalizao atravs do receptor da IL-7 parece bloquear a maturao normal dos linfcitos T. As respostas defeituosas da IL-2 inibem a proliferao das clulas T, B e NK, explicando os defeitos imunes combinados vericados em pacientes XDICG.

RESPOSTAS DOS ESTUDOS DE CASOS

593

CASO 7
A. A pneumonia por Pneumocystis verica-se comumente na AIDS. Um teste de anticorpos para HIV-1 deve ser obtido sempre que se suspeite do diagnstico de Pneumocystis jiroveci. B. A AIDS a conseqncia de infeco com HIV-1, um retrovrus, o qual infecta mltiplas linhagens celulares, como os linfcitos, moncitos, macrfagos e clulas dendrticas. Com a infeco pelo HIV h reduo absoluta dos linfcitos T CD4, um dcit acompanhante da funo deles, e aumento associado dos linfcitos T citotxicos CD8 (CTL). Em adio aos defeitos imunolgicos mediados por clulas, a funo dos linfcitos B alterada, de modo que muitos indivduos infectados tm hipergamaglobulinemia acentuada, mas respostas de anticorpos especcos decientes. A imunossupresso resultante predispe os pacientes constelao de infeces oportunistas que caracteriza a AIDS. A perda de clulas CD4, vericada na infeco pelo HIV, resulta de mltiplos mecanismos, tais como (1) destruio autoimune, (2) infeco e destruio direta pelo vrus, (3) fuso e formao de clulas gigantes multinucleadas, (4) toxicidade de protenas virais para os linfcitos T CD4 e precursores hematopoiticos, e (5) apoptose (morte celular programada). C. As manifestaes clnicas da infeco pelo HIV e AIDS so a conseqncia direta da imunossupresso progressiva e grave, podendo ser correlacionadas com o grau de destruio dos linfcitos T CD4. A infeco pelo HIV pode apresentar-se como sndrome febril aguda e autolimitada, seguida freqentemente por um perodo longo, clinicamente silencioso, algumas vezes associado linfadenopatia generalizada. O tempo de evoluo da doena pode variar; a maioria dos indivduos permanece assintomtica por 5 a 10 anos. Aproximadamente 70% dos indivduos infectados pelo HIV desenvolvero AIDS depois de uma dcada de infeco. Cerca de 10% dos infectados manifestaro rpida progresso para a AIDS em 5 anos aps a infeco. Uma minoria dos indivduos composta de no-progressivos a longo prazo. Fatores genticos, respostas imunes citotxicas do hospedeiro, bem como carga viral e virulncia parecem ter impacto sobre a suscetibilidade a infeces e velocidade de progresso da doena. medida que a contagem de CD4 declina, a incidncia de infeces aumenta. Nas contagens de CD4 entre 200/l e 500/l, os pacientes cam em maior risco de infeces bacterianas, como pneumonia e sinusite. proporo que as contagens CD4 continuam a cair geralmente abaixo de 250/l , vo se tornando em alto risco de infeces oportunistas, tais como pneumonia por Pneumocystis, candidase, toxoplasmose, meningite criptoccica, retinite por citomegalovrus (CMV) e infeco pelo complexo Mycobacterium avium. Os indivduos infectados pelo HIV tambm cam em risco aumentado para certas neoplasias malignas, como o sarcoma de Kaposi, linfoma no-Hodgkin, linfoma primrio do SNC, carcinoma cervical invasivo e carcinoma anal das clulas escamosas. Outras manifestaes da AIDS consistem em complexo demencial da AIDS, neuropatia perifrica, artrites monoarticulares e poliarticulares, febres inexplicveis e perda ponderal.

CASO 8
A. A apresentao desse paciente caracterstica de endocardite infecciosa no-tratada, uma infeco das valvas cardacas. O fator predisponente mais comum a presena de valvas cardacas anormais, relacionada com cardiopatia reumtica,

prolapso da valva mitral com sopro audvel, cardiopatia congnita, valva prottica ou endocardite prvia. O uso de drogas injetveis tambm um fator de risco importante para essa doena. A histria do paciente, de doena signicativa quando criana aps inamao de garganta, sugere a possibilidade de cardiopatia reumtica. B. Os agentes infecciosos mais comuns, que causam endocardite de valva natural, so bactrias Gram-positivas, como estreptococos viridans, S. aureus e enterococos. Dada a histria de tratamento dentrio recente, o patgeno mais provvel nesse paciente seria o estreptococo viridans, o qual faz parte da ora normal da boca, que pode passar transitoriamente pelo sangue depois de terapia odontolgica. C. Os fatores hemodinmicos que predispem os pacientes ao desenvolvimento de endocardite so (1) corrente em jato de alta velocidade, causando uxo turbulento, (2) uxo de cmara de alta presso para uma de baixa presso e (3) orifcio relativamente estreito, separando duas cmaras, que crie um gradiente de presso. As leses de endocardite tendem a se formar na superfcie da valva, na cmara cardaca de presso mais baixa. O endotlio lesionado, predisposto, de uma valva anormal ou o endotlio danicado por uma corrente em jato promove o depsito de brina e plaquetas, formando vegetaes estreis. Quando ocorre bacteriemia, tal como aps tratamento dentrio, microrganismos podem ser depositados sobre essas vegetaes estreis (Fig. 4.5). Uma vez infectadas, as leses continuam a crescer atravs do depsito adicional de plaquetas e brina. Tais vegetaes atuam como um santurio contra os mecanismos de defesa do hospedeiro, tais como a fagocitose e lise mediada pelo complemento. por esse motivo que a administrao prolongada de antibiticos bactericidas e a possvel interveno operatria so necessrias cura. D. As ppulas dolorosas encontradas nas almofadas dos dedos e artelhos desse homem so ndulos de Osler. Pensa-se que sejam causados pelo depsito de complexos imunes na pele. Acredita-se que as mculas hemorrgicas indolores (leses de Janeway) e as hemorragias semelhantes a estilhao resultem de micrombolos das vegetaes cardacas. E. Alm dos sintomas descritos nesse homem (febre, calafrios, sudorese noturna, mal-estar geral, manchas de Roth, leses de Janeway, hemorragias em estilhao e ndulos de Osler), os pacientes com endocardite infecciosa podem desenvolver queixas multissistmicas, tais como cefalias, dor nas costas, sintomas neurolgicos focais, falta de ar, edema pulmonar, dor torcica, tosse, reduo do dbito urinrio, hematria, dor nos ancos, dor abdominal e outras. Tais sintomas e sinais reetem (1) alteraes hemodinmicas pelo dano valvar, (2) leses de rgos-m pelos mbolos spticos (a endocardite do lado direito causa mbolos para os pulmes; a do lado esquerdo causa mbolos para o crebro, bao, rins, trato GI e extremidades), (3) depsito de complexos imunes, causando glomerulonefrite aguda, e (4) bacteriemia persistente e semeadura distal da infeco, resultando em formao de abscessos. A morte em geral causada por colapso hemodinmico aps a ruptura da valva artica ou mitral, ou por mbolos spticos para o SNC, causando abscessos cerebrais ou aneurismas micticos com a resultante hemorragia intracraniana. Os fatores de risco para um resultado fatal incluem comprometimento cardaco do lado esquerdo, causas bacterianas que no S. viridans, outras doenas associadas, complicaes da endocardite (insucincia cardaca congestiva, abscesso de anel valvar ou doena emblica) e, em um estudo, tratamento clnico sem cirurgia valvar.

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CAPTULO 25 que ocorre quando as bactrias invadem o lquido cerebroespinhal. O edema cerebral citotxico resulta de tumefao dos elementos celulares do crebro, o que acontece por causa de fatores txicos liberados pelas bactrias e neutrlos. O edema intersticial devido obstruo do uxo do liquor. D. Em qualquer paciente com suspeita de meningite bacteriana, devem ser feitas puno lombar com colorao pelo Gram e cultura do lquido cerebroespinhal. Se houver preocupao com um problema neurolgico focal tal como pode ocorrer com um abscesso , dever ser realizada uma TC, ou RM, do crebro, antes de fazer a puno lombar. O tratamento antibitico dever ser iniciado imediatamente, sem esperar pelo estudo de imagem ou pela puno lombar, se houver previso de demora desses procedimentos. A importncia da resposta imunolgica no desencadeamento do edema cerebral tem levado pesquisadores a estudar o papel dos medicamentos antiinamatrios coadjuvantes para a meningite bacteriana. J se demonstrou que o uso de corticosterides diminuiu o risco de perda auditiva neurossensorial em crianas com meningite por H. inuenzae e a mortalidade entre adultos com meningite pneumoccica; entretanto, as indicaes clnicas para o uso de esterides na meningite permanecem controversas.

CASO 9
A. O diagnstico mais provvel nesse paciente meningite. A natureza aguda e a gravidade da apresentao so mais compatveis com uma causa bacteriana piognica, embora causas virais, micobacterianas e fngicas tambm devam ser consideradas. Em adultos, os patgenos bacterianos mais provveis so a N. meningitidis e S. pneumoniae. Em recm-nascidos, os patgenos mais comuns so aqueles aos quais o infante exposto no canal geniturinrio materno, como a E. coli e outros bacilos Gram-negativos, estreptococos do grupo B e outros, bem como L. monocytogenes. Entre 3 meses e 15 anos de idade, a N. meningitidis e S. pneumoniae so os agentes patognicos mais freqentes. O H. inuenzae, antigamente a causa mais comum de meningite nessa faixa etria, atualmente uma preocupao primria na criana no-imunizada. B. A maioria dos casos de meningite bacteriana comea com a colonizao da nasofaringe do hospedeiro (Fig. 4.7, painel A), seguida por invaso local do epitlio mucoso e bacteriemia subseqente (Fig. 4.7, painel B). Segue-se leso das clulas do endotlio cerebral, o que resulta em aumento da permeabilidade da barreira hematenceflica, facilitando a invaso das meninges (Fig. 4.7, painel C). A resposta inamatria resultante, no espao subaracnideo, causa edema cerebral, vasculite e infarto, levando, nalmente, diminuio do uxo do lquido cerebroespinhal, hidrocefalia, edema cerebral progressivo, aumento da presso intracraniana e reduo do uxo sanguneo cerebral (Fig. 4.8). Os patgenos bacterianos responsveis por meningite possuem vrias caractersticas que facilitam os passos recm-listados. A colonizao nasal facilitada por plos na superfcie bacteriana de N. meningitidis que ajudam na adeso mucosa. A N. meningitidis, H. inuenzae e S. pneumoniae tambm produzem proteases IgA, que clivam IgA, o tipo de anticorpo responsvel por inibir a aderncia de patgenos superfcie mucosa. Ao clivar o anticorpo, as bactrias so capazes de se evadir desse importante mecanismo de defesa do hospedeiro. Alm disso, a N. meningitidis, H. inuenzae e S. pneumoniae freqentemente so bactrias encapsuladas, o que pode ajud-las na colonizao da orofaringe bem como na invaso sistmica. A cpsula inibe a fagocitose pelos neutrlos e resiste atividade bactericida clssica mediada pelo complemento, aumentando a sobrevivncia e replicao das bactrias. Permanece obscuro como os patgenos bacterianos ganham acesso ao SNC. Pensa-se que clulas do plexo coride possam conter receptores para eles, facilitando seu movimento dentro do espao subaracnideo. Estando o agente patognico bacteriano no espao subaracnideo, os mecanismos de defesa do hospedeiro mostram-se inadequados para controlar a infeco. Componentes da superfcie subcapsular das bactrias, tais como a parede celular e o lipopolissacardio, provocam uma resposta inamatria acentuada, mediada pela IL-1, IL-6, metaloproteinases e FNT. Apesar da induo de marcante resposta inamatria e de leucocitose, h relativa falta de opsonizao e atividade bactericida, de tal forma que as bactrias so maldepuradas do lquido cerebroespinhal. A resposta inamatria do hospedeiro, com liberao das citocinas e enzimas proteolticas, leva perda da integridade da membrana com resultante tumefao celular e edema cerebral, contribuindo para muitas das conseqncias siopatolgicas dessa doena. C. O edema cerebral pode ser de origem vascular, citotxica ou intersticial. O edema cerebral vascular causado, principalmente, pelo aumento da permeabilidade da barreira hematenceflica,

CASO 10
A. O paciente descrito nesse caso tem infeco moderadamente grave e diagnstico de DPOC subjacente, requerendo hospitalizao, mas no internamento em UTI. Os agentes patognicos mais provveis so o S. pneumoniae, H. inuenzae e Moraxella catarrhalis. Outros patgenos em potencial so o M. pneumoniae, C. pneumoniae, L. pneumophila e vrus respiratrios (Quadros 4.8 e 4.9). Tuberculose e fungos tambm devem ser considerados, embora sejam menos provveis nesse caso, com apresentao to aguda. Os anaerbios tambm so improvveis sem histria de uso abusivo de substncias ou estado recente de depresso mental. Se o paciente necessitasse de internao em UTI, os patgenos atpicos, M. pneumoniae e C. pneumoniae, seriam muito menos provveis, e S. aureus e P. aeruginosa deveriam ser acrescentados ao diagnstico diferencial, particularmente se ele houvesse sido hospitalizado recentemente. B. Os patgenos pulmonares alcanam os pulmes por uma dessas quatro vias: (1) inalao, (2) aspirao de contedo das vias respiratrias superiores, (3) propagao ao longo da superfcie da membrana mucosa e (4) disseminao hematognica. C. Os mecanismos normais de defesa pulmonar antimicrobiana (Fig. 4.9) incluem os seguintes: (1) ltrao aerodinmica por sujeio do ar entrante turbulncia nas passagens nasais e, em seguida, alteraes abruptas na direo do jato de ar, quando ele se move atravs da faringe e da rvore traqueobrnquica; (2) o reexo da tosse, para remover material aspirado, excesso de secrees e corpos estranhos; (3) o sistema de transporte mucociliar, movimentando a camada de muco para cima, para a laringe; (4) as clulas fagocitrias, como os macrfagos e PMN alveolares, assim como as respostas imunolgicas humorais e celulares, que ajudam a eliminar os patgenos; e (5) as secrees pulmonares contendo surfactante, lisozima e protenas de captao do ferro, que auxiliam ainda mais na morte das bactrias. D. Os fatores de risco comuns do hospedeiro so os seguintes: (1) estado de imunodepresso, resultando em disfuno imune e aumento do risco de infeces; (2) doena pulmonar

RESPOSTAS DOS ESTUDOS DE CASOS crnica, que causa a diminuio da limpeza mucociliar; (3) alcoolismo, ou outra reduo do nvel de conscincia, que aumente o risco de aspirao; (4) uso abusivo de drogas injetveis, que aumenta o risco de disseminao hematognica de patgenos; (5) exposio ambiental ou a animais, resultando em inalao de agentes patognicos especcos; (6) residncia em instituio, com seu risco associado de microaspirao, e exposio por instrumentao (cateteres e intubao); e (7) infeco recente por inuenza, levando leso do epitlio respiratrio, disfuno ciliar e inibio dos PMN. Esse paciente tem histria de doena pulmonar crnica, aumentando seu risco de infeco, e possui imunodepresso pelo uso de corticosterides para a DPOC.

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CASO 11
A. H trs modos primrios de transmisso de agentes patognicos que causam diarria infecciosa. Patgenos, tais como Vibrio cholerae, so veiculados pela gua e transmitidos por suprimento de gua contaminado. Vrios agentes patognicos, como o Staphylococcus aureus e Bacillus cereus, so transmitidos por alimentos contaminados. Finalmente, alguns patgenos, tais como a Shigella e Rotavirus, so transmitidos por contgio de pessoa a pessoa, ocorrendo, por isso, comumente em ambientes de instituies, tais como creches. B. A descrio da diarria dessa paciente como profusa e aquosa sugere localizao da infeco no intestino delgado, local signicativo do transporte de eletrlitos e uidos. A perturbao deste processo leva produo de diarria aquosa e profusa, como vericada nesse paciente. C. A causa mais provvel de diarria na paciente, que regressou do Mxico recentemente, a E. coli enterotoxignica (ECE), a causa mais comum de diarria do viajante. A diarria resulta da produo de duas enterotoxinas que envenenam as clulas do intestino delgado, causando diarria aquosa. A ECE produz tanto uma toxina termolbil como uma termoestvel. A enterotoxina termolbil ativa a adenililciclase e a formao de cAMP, que estimulam a secreo de gua e eletrlitos pelas clulas endoteliais intestinais. A toxina termoestvel produzida pela ECE resulta em ativao da guanililciclase, o que tambm causa diarria aquosa.

fundamental. Estmulos especcos, tais como o microrganismo, o inculo e o local da infeco, estimulam as clulas CD4 a secretar citocinas ou com propriedades inamatrias (clula T auxiliar do tipo 1) ou antiinamatrias (clula T auxiliar do tipo 2) (Fig. 4.11). Entre os pacientes que falecem por sepse, h uma perda signicativa de clulas essenciais resposta imune adaptativa (linfcitos B, clulas T CD4 e clulas dendrticas). Pensa-se que a apoptose desempenhe um papel-chave na diminuio dessas linhagens celulares e regule para baixo as clulas imunolgicas sobreviventes. C. Um estado circulatrio hiperdinmico, descrito como choque distributivo, para enfatizar a m distribuio do uxo sanguneo nos vrios tecidos, o achado hemodinmico comum na sepse. A liberao de substncias vasoativas (como o xido ntrico) resulta na perda dos mecanismos normais de auto-regulao vascular, provocando desequilbrios no uxo sanguneo, com desvios regionais e baixa relativa da perfuso de alguns rgos. Tambm ocorre a depresso do miocrdio, com reduo das fraes de ejeo tanto do ventrculo esquerdo como do direito, e aumento dos volumes telediastlico e telessistlico. Essa depresso miocrdica tem sido atribuda a efeitos txicos diretos do xido ntrico, FNT- e IL-1, o que pode prosseguir para hipotenso refratria, resultando em baixa perfuso e leso de rgos. D. A insucincia orgnica resulta de uma combinao de perfuso reduzida e leso microvascular, induzida pelas respostas inamatrias, local e sistmica, a infeco. A m distribuio do uxo sanguneo acentuada pela reduo da capacidade de mudar de forma dos eritrcitos, com obstruo microvascular. A agregao dos neutrlos e plaquetas tambm pode reduzir o uxo sanguneo. A sada de neutrlos da margem do endotlio vascular resulta em maior liberao dos mediadores inamatrios e subseqente migrao de neutrlos para os tecidos. Componentes do sistema complemento so ativados, atraindo mais neutrlos e liberando substncias localmente ativas, tais como as prostaglandinas e leucotrienos. O resultado lquido de todas essas alteraes o colapso microvascular e, nalmente, falncia orgnica. E. O prognstico da sepse depende do nmero de rgos que entram em falncia, com uma taxa de letalidade de 70% nos pacientes que desenvolvem insucincia de trs ou mais sistemas orgnicos.

CASO 12
A. Os fatores que contribuem para a sepse relacionada com a internao em hospital so os equipamentos de monitorao invasivos, os cateteres de permanncia, os procedimentos cirrgicos extensos e o crescente nmero de pacientes imunodeprimidos. B. A sepse geralmente se inicia como infeco localizada. Em seguida, as bactrias podem invadir a corrente sangunea diretamente (levando a bacteriemia e hemoculturas positivas) ou se proliferar localmente e liberar toxinas no sangue. As bactrias Gram-negativas contm uma endotoxina, o componente lipdico A do complexo lipopolissacardio-fosfolipdio-protena, presente na parte exterior da membrana celular. A endotoxina ativa a cascata da coagulao, o sistema complemento e o sistema cinina, assim como promove a liberao de vrios mediadores do hospedeiro, tais como as citocinas, fator ativador das plaquetas, endornas, fator relaxante derivado do endotlio, metablitos do cido araquidnico, fatores depressores do miocrdio, xido ntrico e outros. Quando a sepse persiste, a imunodepresso do hospedeiro desempenha um papel

CASO 13
A. Pensa-se que os adenomas estejam relacionados com o carcinoma colorretal por meio de alteraes genticas em degraus (ou golpes), representando os adenomas uma leso prcancerosa que pode progredir para o cncer. Acredita-se que alteraes genticas em degraus, incluindo tanto ativao de oncogenes como inativao de genes supressores de tumor, resultem em mudanas fenotpicas que progridem para neoplasia. B. Duas linhas principais de evidncias do suporte ao modelo de alteraes genticas em degraus no cncer do clon. (1) Sabe-se que as sndromes do cncer do clon familiar resultam de mutaes na linha germinativa, implicando causa ligada ao genoma. A polipose adenomatosa familiar o resultado de mutao do gene APC, ao passo que o carcinoma colorretal hereditrio sem polipose est associado a mutaes nos genes de reparo do DNA hMSH2 e hMLH1. (2) sabido que vrios fatores ligados a risco aumentado de cncer do clon so carcinognicos. Substncias derivadas da ora bacteriana do

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CAPTULO 25 migrao seguida pela formao da crista urogenital e, nalmente, agregao de clulas germinativas, para formar os testculos e ovrios. O padro de migrao do epitlio da linha germinativa prediz a localizao de neoplasias testiculares extragonadais, encontradas no eixo da linha mdia na parte inferior do crnio, no mediastino e no retroperitnio. C. Podem-se monitorar as concentraes sricas de protenas expressas durante o desenvolvimento embrionrio ou trofoblstico, para acompanhar a progresso do tumor e a resposta ao tratamento. Essas protenas incluem a -fetoprotena e gonadotrona corinica humana.

clon, de alguns alimentos, ou metablitos endgenos so mutagnicos conhecidos. Os nveis dessas substncias podem ser diminudos pela ingesto de dieta pobre em gorduras e rica em bras. Estudos epidemiolgicos sugerem que tal mudana na dieta reduz o risco de cncer do clon. C. O defeito molecular mais precoce, na patognese desse tipo de cncer, a aquisio de mutaes somticas no gene APC, na mucosa normal do clon. Esse defeito causa anormalidade na regulao da betacatenina, que leva a proliferao celular anormal e aos passos iniciais na formao do tumor. Defeitos subseqentes na via de sinalizao do TGF- desativam essa importante via inibidora de crescimento e levam maior proliferao da mucosa tumoral bem como ao desenvolvimento de adenomas pequenos. A ativao mutacional do gene K-ras provoca ativao constitutiva de uma via sinalizadora de proliferao importante e comum nesses estgios, o que aumenta mais ainda o potencial proliferativo das clulas tumorais adenomatosas. A deleo, ou a perda de expresso, do gene DCC comum na progresso para cnceres invasivos do clon. A protena DCC uma protena transmembrana da superfamlia das imunoglobulinas e pode ser um receptor para certas molculas extracelulares que guiam o crescimento das clulas ou a apoptose. A desativao mutacional de p53 , tambm, um passo comumente observado no desenvolvimento de cncer invasivo do clon vericado na fase tardia dos adenomas, bem como na fase inicial dos cnceres invasivos, e leva perda de um ponto de vericao importante no ciclo celular, assim como incapacidade de ativar as vias de apoptose dependentes de p53. Em paralelo a essas anormalidades seqenciais na regulao da proliferao celular, os cnceres do clon tambm adquirem defeitos em mecanismos que protegem a estabilidade genmica, geralmente envolvendo mutaes em genes de reparo malcombinados ou genes que previnem a instabilidade cromossmica, como MSH2, MLH1, PMS1 e PMS2. Mutaes da linha germinativa nesses genes causam a sndrome do cncer colorretal hereditrio sem polipose (CCHSP). Os cnceres do clon no-hereditrios desenvolvem instabilidade genmica atravs de defeitos nos genes de instabilidade cromossmica (IC). Os defeitos nesses genes levam ao ganho ou perda de grandes segmentos ou de cromossomos inteiros durante a replicao, causando aneuploidia. D. No incio da progresso da displasia, a desintegrao da arquitetura resulta na formao de vasos sanguneos novos e frgeis, bem como na destruio dos vasos existentes. Essas mudanas freqentemente ocorrem antes da invaso da membrana basal e, portanto, antes da progresso para a formao real de um cncer. Tais vasos friveis podem causar sangramento microscpico, o que pode ser pesquisado pelo teste de sangue oculto nas fezes, uma ferramenta importante na deteco precoce de leses pr-cancerosas e cancerosas do clon.

CASO 15
A. A teoria de que a estimulao ou a modulao imunolgicas crnicas possam desempenhar um papel inicial na formao dos linfomas apoiada por vrias observaes. A imunossupresso iatrognica, como vericada nessa paciente e em outros pacientes com transplantes, pode aumentar o risco de linfoma das clulas B, possivelmente associado a infeco por vrus Epstein-Barr. Um risco aumentado de linfoma tambm ocorre em outros pacientes imunodeprimidos, tais como aqueles com AIDS ou doenas auto-imunes. B. Essa paciente teve um diagnstico de linfoma das clulas foliculares clivadas, um linfoma bem-diferenciado ou de baixo grau. Os linfomas de baixo grau retm a morfologia e padres de expresso gentica dos linfcitos maduros, inclusive marcadores de superfcie celular, tais como a imunoglobulina, no caso dos linfcitos B. Sua evoluo clnica geralmente mais favorvel, sendo caracterizada por lenta velocidade de crescimento. Entretanto, paradoxalmente, tais linfomas tendem a se apresentar em estgio mais avanado, como nesse caso. C. Os linfomas foliculares surgem dos linfoblastos da linhagem das clulas B. So anormalidades cromossmicas comuns as translocaes do cromossomo 14, como t(14;18), t(11;14) e t(14;19). A translocao t(14;18) resulta em um gene de fuso conhecido como IgH; bcl-2, que justape o amplicador da cadeia pesada da imunoglobulina sobre o cromossomo 14, em frente do gene bcl-2 sobre o cromossomo 18. Isso resulta na expresso amplicada de uma protena interna das mitocndrias, codicada pelo bcl-2, da qual se descobriu que inibe o processo natural de morte celular ou apoptose. A apoptose necessria para remover certos clones linfides cuja funo no necessria. A inibio deste processo provavelmente contribui para a proliferao de clulas de linfoma. D. Os sintomas de febre e perda ponderal desse paciente so conhecidos como sintomas B. Pensa-se que sejam mediados por uma variedade de citocinas produzidas pelas clulas do linfoma, ou que possam ocorrer como uma reao das clulas imunes normais ao linfoma. Duas citocinas comumente implicadas so a IL-1 e a FNT-.

CASO 14
A. O cncer testicular origina-se de elementos germinativos dentro dos testculos. As clulas germinativas do origem aos espermatozides e teoricamente podem reter a capacidade de se diferenciar em qualquer tipo de clula. Testemunha-se a natureza pluripotente dessas clulas na produo de teratomas maduros. Tais tumores benignos contm, freqentemente, elementos maduros das 3 camadas de clulas germinativas, inclusive cabelos e dentes. B. Durante a embriognese precoce, o epitlio da linha germinativa migra ao longo da linha mdia do embrio. Essa

CASO 16
A. A causa mais provvel da anemia desse paciente a decincia de ferro. A anemia por carncia de ferro a forma mais comum de anemia. Nas naes desenvolvidas, resulta, primariamente, de perda de ferro, quase sempre atravs da perda de sangue. Em homens e em mulheres na ps-menopausa, o mais comum que o sangue seja perdido pelo trato GI, como nesse caso. Em mulheres na pr-menopausa, a perda sangunea menstrual uma causa importante de decincia de ferro.

RESPOSTAS DOS ESTUDOS DE CASOS Nesse homem, no h sintomas de sangramento intestinal signicativo, que se manifestaria como sangue vivo (hematoquezia) ou sangue metabolizado (melena, geralmente descrita como fezes de cor preta) nas fezes, e ele no tem queixas GI, o que torna menos provvel alguns dos distrbios GI benignos, tais como lcera pptica, malformaes arteriovenosas e angiodisplasias. No apresenta sintomas de doena intestinal inamatria, tais como diarria ou dor abdominal. Surge, assim, a preocupao com possvel neoplasia maligna, particularmente cncer do clon. B. A perda de sangue resulta em anemia por reduo da sntese da heme. Com a perda de sangue, vem a perda de ferro, o on central da molcula transportadora de oxignio, a heme. Quando h decincia frrica, o passo nal na sntese da heme, durante o qual o ferro ferroso inserido na protoporrina IX, interrompido, resultando em sntese inadequada da heme. A biossntese da globina inibida pela decincia de heme atravs de um inibidor de translao regulado por heme (ITRH). A atividade elevada do ITRH (em conseqncia da decincia de heme) inibe um fator-chave de iniciao de transcrio para a sntese da heme, eIF2. Assim, h tanto menos heme como h cadeias de globina mais escassas em cada precursor da clula vermelha, o que uma causa direta de anemia, diminuio da concentrao de hemoglobina no sangue. C. Nesse homem, por ele estar sintomtico, provvel que o esfregao de sangue perifrico seja signicativamente anormal. Quando cai a concentrao de hemoglobina nos eritrcitos, estes adquirem o aspecto clssico de clulas microcticas (pequenas) e hipocrmicas (plidas). Tambm h uma tendncia para anisocitose (variao de tamanho) e poiquilocitose (variao de forma), com clulas em alvo. As clulas em alvo ocorrem por causa do excesso relativo de membrana do eritrcito em comparao com a quantidade de hemoglobina dentro da clula, levando a uma embolao da membrana no centro. D. Podem ser pedidos exames laboratoriais para conrmar o diagnstico. O teste mais comumente solicitado a ferritina srica, a qual, se baixa, diagnstica de decincia de ferro. Contudo, os resultados podem ser ilusrios na presena de inamao aguda, ou crnica, e de molstia grave. Como a ferritina um reagente de fase aguda, pode se elevar nessas condies, resultando em um nvel de ferritina normal. Os nveis de ferro srico e de transferrina tambm podem ocasionar equvocos, porque caem no apenas na anemia mas tambm em muitas outras enfermidades. Entretanto, na decincia de ferro, tipicamente os nveis de ferro srico cam baixos, ao passo que a capacidade total de ligao de ferro (CTLF) elevada. A proporo de ferro srico para CTLF menor que 20% na decincia de ferro no-complicada. O receptor de transferrina (solvel) no soro (RT), liberado por precursores eritrides, encontra-se elevado na decincia de ferro. Uma proporo alta do RT para a ferritina poder predizer decincia de ferro, quando a ferritina no estiver baixa em nveis diagnsticos. Ocasionalmente, quando os exames de sangue forem ilusrios, realizar-se- uma biopsia da medula ssea, para examinar os estoques de ferro. Normalmente, o ferro armazenado como ferritina nos macrfagos da medula ssea, sendo corado em azul pela colorao com azul da Prssia. Uma diminuio da quantidade de ferro armazenado, biopsia da medula ssea, diagnstica de decincia de ferro. Mais comumente, entretanto, utiliza-se a resposta a um teste teraputico emprico de suplementao de ferro, para determinar a presena de decincia de ferro nos casos no-complicados.

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E. Fadiga, fraqueza e falta de ar so os resultados diretos da reduo da capacidade de transportar oxignio, que leva ao aporte diminudo de oxignio aos tecidos metabolicamente ativos, causando os sintomas desse paciente, o qual se mostra plido porque h menos hemoglobina oxigenada por unidade de sangue, e a hemoglobina oxigenada vermelha, dando cor pele. A palidez tambm resulta de um mecanismo compensador pelo qual os vasos sanguneos superciais se constringem, deslocando o sangue para as estruturas mais vitais.

CASO 17
A. A causa mais provvel da anemia dessa mulher a decincia de vitamina B12 (cobalamina), caracterizada por anemia, glossite e dano neurolgico. A decincia da vitamina B12 resulta em anemia atravs dos seus efeitos sobre a sntese do DNA. A cobalamina um co-fator crucial na sntese da desoxitimidina a partir da desoxiuridina. Aceita um grupo metila do metiltetraidrofolato, levando formao de metilcobalamina e tetraidrofolato reduzido. A metilcobalamina necessria produo do aminocido metionina a partir da homocistena. O tetraidrofolato reduzido requerido como o doador de um carbono isolado na sntese das purinas. Assim, a decincia de cobalamina exaure os estoques de tetraidrofolato, reduzindo a produo de purinas e prejudicando a sntese do DNA, a qual, dicultada, resulta em produo diminuda de hemcias. Causa, tambm, alteraes megaloblsticas nas clulas sanguneas na medula ssea, subseqentemente destrudas, em grande nmero, pela hemlise intramedular. Ambos os processos resultam em anemia. B. O esfregao de sangue perifrico varia conforme a durao da decincia de cobalamina. Nessa paciente, profundamente sintomtica, esperaramos uma anemia megaloblstica completamente manifestada. O esfregao perifrico teria anisocitose e poiquilocitose das hemcias, assim como hipersegmentao dos neutrlos. Em casos graves, as alteraes morfolgicas nas clulas do sangue perifrico podem ser difceis de diferenciar daquelas vericadas na leucemia. Outros exames laboratoriais que podem ser solicitados incluem o nvel de desidrogenase lctica (LDH) e a determinao da bilirrubina indireta. Ambas devem estar elevadas na decincia de cobalamina, reetindo a hemlise intramedular que ocorre na decincia de vitamina B12. esperado que o nvel srico de vitamina B12 esteja baixo. Em geral, so detectados anticorpos ao fator intrnseco. Elevaes sricas concomitantes tanto do cido metilmalnico como da homocistena so altamente previsveis de decincia de B12. As vrias causas de anemia megaloblstica podem ser diferenciadas, freqentemente, por um teste de Schilling, exame que mede a absoro oral de vitamina B12 com marcador radioativo, com e sem a adio de fator intrnseco, avaliando, dessa forma, diretamente o mecanismo da decincia vitamnica. Deve ser realizado depois que o estoque de cobalamina tenha sido reposto. C. A anemia perniciosa causada por destruio auto-imune das clulas parietais do estmago, responsveis pela produo de cido gstrico e fator intrnseco. A destruio auto-imune destas clulas leva a acloridria (perda do cido estomacal), sendo o cido necessrio liberao da cobalamina dos alimentos. Diminui a produo do fator intrnseco, necessrio absoro efetiva da cobalamina pelo leo terminal. Juntos, esses mecanismos resultam em decincia de vitamina B12. forte a evidncia de que a destruio das clulas parietais de natureza auto-imune. anatomia patolgica, os pacientes

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CAPTULO 25 Primeiramente, embora os ciclos continuem, as contagens mdias dos neutrlos aumentam em cada ponto do ciclo, de sorte que raramente os pacientes so neutropnicos. Em segundo lugar, a periodicidade dos ciclos diminui imediatamente de 21 dias para 14 dias. Em terceiro, as utuaes de outras linhagens celulares mudam paralelamente; e a periodicidade dos seus ciclos tambm diminui para 14 dias, sugerindo que uma clula do estgio progenitor inicial esteja, realmente, no centro dessa doena. Contudo, o fato de que os ciclos no desaparecem demonstra que ainda h outras anormalidades a serem descobertas, sugerindo tambm que, em indivduos normais, pode haver um ciclo inerente a todas as clulas-tronco, modulado por mltiplas citocinas na medula. B. A neutropenia peridica com remisso espontnea, vericada nesse paciente, caracterstica da neutropenia cclica. Nessa doena, os pacientes desenvolvem uma queda na contagem dos neutrlos a cada 3 semanas (19 a 22 dias), aproximadamente, durando o nadir (contagens mais baixas dos neutrlos) 3 a 5 dias. Geralmente, os pacientes esto bem durante os perodos em que a contagem dos neutrlos normal, e se tornam sintomticos quando as contagens caem abaixo de 250/l. Os neutrlos so responsveis por uma parte signicativa da resposta do sistema imunolgico tanto a infeces bacterianas como fngicas. Assim, a primeira manifestao clnica da neutropenia cclica a infeco recorrente. Cada nadir caracterizado, em geral, por sintomas de febre e mal-estar. Linfadenopatia cervical e lceras orais, como vericadas nesse paciente, tambm so comuns. Infeces bacterianas e fngicas potencialmente fatais so incomuns, mas podem ocorrer, particularmente em conseqncia de infeco pela ora intestinal endgena. Mais comumente, entretanto, os pacientes desenvolvem infeces cutneas e gengivite crnica. C. O esfregao de sangue perifrico deve ser normal exceto por escassez de neutrlos. Os neutrlos presentes devem ter aspecto normal. Seria esperado, no entanto, que a medula ssea mostrasse nmeros aumentados de precursores mielides, tais como promielcitos e mielcitos. Neutrlos maduros seriam raros. Se o exame da medula fosse repetido em 2 semanas depois que as contagens dos neutrlos houvessem melhorado , os resultados seriam normais.

com anemia perniciosa demonstram atroa da mucosa gstrica com inltrado de linfcitos, predominantemente clulas B produtoras de anticorpos. Alm disso, mais de 90% dos pacientes com essa doena demonstram anticorpos contra as protenas da membrana da clula parietal, primariamente contra a bomba de prtons. Mais de metade dos pacientes tambm tem anticorpos contra o fator intrnseco ou contra o complexo fator intrnseco-cobalamina. Esses pacientes possuem, ainda, um risco aumentado de outras doenas auto-imunes. D. A taquicardia da paciente provavelmente um reexo da anemia profunda. Ao contrrio de muitas outras causas de anemia, a anemia perniciosa provoca, freqentemente, diminuio muito grave da concentrao de hemoglobina, o que resulta em diminuio acentuada da capacidade de transporte do oxignio do sangue. A nica maneira de aumentar a oxigenao dos tecidos metabolicamente ativos aumentar o dbito cardaco, o que conseguido pela elevao da freqncia cardaca. Com o passar do tempo, o esforo que isso acarreta para o corao pode resultar em insucincia cardaca congestiva com dbito alto. As manifestaes neurolgicas parestesias e decincia da propriocepo vericadas nessa paciente so causadas pela desmielinizao dos nervos perifricos e das colunas espinhais posterolaterais, respectivamente. A falta de metionina causada pela decincia de vitamina B12 parece ser, pelo menos parcialmente, responsvel por essa desmielinizao, mas o mecanismo exato desconhecido. Eventualmente, a desmielinizao resulta em morte celular dos neurnios. Por isso, os sintomas neurolgicos podem no melhorar com o tratamento da decincia de vitamina B12.

CASO 18
A. Em sua forma clssica, a neutropenia cclica de incio na infncia resulta de mutaes no gene para uma s enzima, a elastase dos neutrlos. A maioria dos casos reete herana autossmica dominante; contudo, casos espordicos em adultos tambm ocorrem, sendo tambm associados a mutaes na elastase dos neutrlos. Estudos da cintica dos neutrlos em pacientes acometidos revelam que o defeito gentico resulta em produo anormal e no de disposio anormal de neutrlos. Esse defeito de produo tambm afeta outras linhagens celulares, resultando em depleo cclica de todos os estoques em comum. Como o desenvolvimento dos neutrlos, do estgio progenitor para a maturidade, leva 2 semanas, e o tempo de vida de apenas 12 dias, a depleo da linhagem celular dos neutrlos torna-se clinicamente aparente. As outras linhas celulares tm durao de vida mais longa, e, embora tambm sofram diminuies cclicas de produo, estas no se tornam aparentes clinicamente. No se sabe a causa exata da relao entre as ondas cclicas de maturao e a mutao da elastase dos neutrlos. Como as mltiplas linhagens celulares tm ciclos, acredita-se que as mutaes da elastase dos neutrlos acelerem o processo de apoptose (morte celular programada) nas clulas do estado progenitor inicial, a menos que sejam salvas pelo fator estimulador das colnias dos granulcitos (G-CSF). Algumas evidncias sugerem que a elastase dos neutrlos pode ser antagnica ao do G-CSF, mas a relao entre elastase dos neutrlos mutante e ao do G-CSF, na neutropenia cclica, no bemcompreendida. Clinicamente, a administrao de doses farmacolgicas de G-CSF (lgrastim) a indivduos acometidos tem trs efeitos interessantes que superam, clinicamente, a condio.

CASO 19
A. O diagnstico mais provvel nesse paciente a trombocitopenia imune associada a droga. Muitas drogas porm, mais comumente, a heparina tm sido associadas a tal fenmeno. B. A heparina leva a trombocitopenia atravs de dois mecanismos distintos, ambos envolvendo anticorpos. Parece que a heparina pode ligar-se a uma protena produzida por plaquetas, o fator plaquetrio 4 (PF4), liberado pelas plaquetas em resposta ativao. O complexo heparina-PF4 atua como um estmulo antignico, provocando a produo de IgG, a qual pode, em seguida, ligar-se ao complexo, formando IgG-heparina-PF4. O novo complexo pode ligar-se a plaquetas atravs do receptor Fc da molcula de IgG ou do receptor PF4. Essa ligao pode causar dois fenmenos distintos. O primeiro a destruio das plaquetas pelo bao. A adeso de anticorpos s plaquetas muda sua forma, levando o bao a reconhec-las como anormais e a destru-las, o que causa uma trombocitopenia simples, com poucas seqelas. O segundo fenmeno a ativao das plaquetas, que pode levar a complicaes mais signicativas. Depois da formao

RESPOSTAS DOS ESTUDOS DE CASOS de um complexo IgG-heparina-PF4, tanto a IgG como o PF4 podem se ligar a plaquetas, as quais podem fazer ligaes cruzadas, levando agregao plaquetria, o que diminui o nmero de plaquetas circulantes, provocando a trombocitopenia. Entretanto, isso pode levar, tambm, formao de trombo ou cogulo branco. C. Embora a contagem das plaquetas, na trombocitopenia imune associada a drogas, possa ser muito baixa, sangramento signicativo no usual. Mais comumente, a primeira manifestao a facilidade de formao de equimoses, e, nas contagens das plaquetas abaixo de 5.000/l, podem ser vericadas petquias na pele ou nas membranas mucosas. Quando realmente ocorre hemorragia, geralmente de origem mucosa, tal como epistaxe, sangramento gengival ou perda sangunea GI. Como observado, quando a trombocitopenia se deve heparina, pode ocorrer coagulao paradoxal em vez de sangramento. A formao de trombo ocorre, freqentemente, no local de leso ou anormalidade vascular prvia, e pode apresentar-se como trombose arterial ou venosa.

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desativao desses fatores, permitindo que a cascata da coagulao prossiga sem freios nos mltiplos passos da coagulao. A hiperprotrombinemia o segundo mais comum dos estados hereditrios de hipercoagulabilidade e o nico reconhecido, at agora, como sendo devido produo excessiva de fatores procoagulao. causada por mutao do gene da protrombina que leva a nveis elevados de protrombina. Pensa-se que o risco aumentado de trombose deva-se gerao excessiva de trombina, quando o complexo Xa-Va-Ca2+-PL ativado. C. Essa paciente pode ser avaliada por vrios testes laboratoriais para a presena de estado de hipercoagulabilidade hereditrio. Avaliaes das quantidades relativas de protena C, protena S e AT-III podem ser realizadas. Os testes qualitativos, que avaliam a capacidade dessas protenas de inibir a cascata da coagulao, podem ser mensurados atravs de ensaios de coagulao. A presena de mutao especca do fator V de Leiden pode ser avaliada atravs da reao em cadeia da polimerase.

CASO 20
A. A trade de Virchow consiste em trs contribuintes possveis para a formao de um cogulo: diminuio do uxo sanguneo, leso ou inamao de vaso sanguneo, e alteraes das propriedades intrnsecas do sangue. Essa paciente no tem histria de imobilidade ou de outra causa de reduo do uxo sanguneo. Contudo, apresenta histria de leso de vaso sanguneo (i. e., trombose venosa profunda). Apesar da ausncia de sintomas de um trombo de extremidade inferior, esse ainda o local de origem mais provvel do mbolo pulmonar. Finalmente, a recorrncia atual de formao de trombo, juntamente com histria familiar de cogulos, sugere uma alterao das propriedades intrnsecas do sangue, como se verica em estados hereditrios de hipercoagulabilidade. B. Os estados de hipercoagulabilidade mais comuns incluem a resistncia protena C ativada (fator V de Leiden), decincia de protena C, decincia de protena S, decincia de antitrombina III e hiperprotrombinemia (mutao do gene da protrombina). Exceto pela hiperprotrombinemia, cada uma dessas resulta em formao de cogulo por causa de uma falta de anticoagulao adequada, em lugar de excesso de atividade coagulante; a hiperprotrombinemia causada pela gerao excessiva de trombina. O local mais comum do problema na cascata da coagulao est no fator Va, necessrio formao do fator X, o fator fundamental de toda a cascata. A protena C o maior inibidor do fator Va. Age fazendo a clivagem do fator V para uma forma inativa, tornando mais lenta, assim, a ativao do fator X. O efeito negativo da protena C amplicado pela protena S. A reduo quantitativa ou qualitativa de qualquer dessas duas protenas resulta em falta de regulao da ao procoagulante do fator Xa. A resistncia protena C ativada o estado de hipercoagulabilidade hereditrio mais comum. Resulta de mutao no gene do fator V. Essa mutao altera a conformao tridimensional do local de clivagem dentro do fator Va, onde a protena C, em geral, se liga. Assim, a protena C incapaz de ligar-se ao fator Va e, portanto, no consegue desativ-lo. A coagulao no inibida. A antitrombina III (AT-III) inibe a cascata da coagulao em um local alternativo. Ela inibe as proteases sricas: fatores II, IX, X, XI e XII. A decincia de AT-III provoca incapacidade de

CASO 21
A. O diagnstico mais provvel dessa paciente miastenia gravis, doena caracterizada por fadiga utuante e fraqueza muscular de pequenas unidades motoras, particularmente dos msculos oculares. A miastenia gravis um distrbio auto-imune resultante de simplicao da regio ps-sinptica da placa terminal neuromuscular. Os pacientes com essa doena tm inltrao linfocitria na placa terminal, com depsitos de anticorpos e complemento ao longo da membrana ps-sinptica. Anticorpos circulantes ao receptor esto presentes em 90% dos pacientes, bloqueando a ligao e ativao da acetilcolina. Os anticorpos podem fazer ligaes cruzadas com as molculas do receptor, levando internalizao e degradao dele. Tambm ativam a destruio mediada por complemento da regio pssinptica, provocando simplicao da placa terminal. Muitos pacientes que no tm anticorpos contra o receptor de acetilcolina possuem, em vez disso, anticorpos contra a tirosinocinase, receptor muscular especco, um mediador importante do agrupamento dos receptores da acetilcolina na placa terminal. Tais anticorpos inibem o agrupamento de receptores em culturas de clulas musculares. Assim, os pacientes com miastenia gravis tm prejuzo da capacidade de responder liberao de acetilcolina da membrana pr-sinptica. B. Os msculos com unidades motoras pequenas so os mais afetados pela miastenia gravis. Os msculos oculares so os mais freqentemente afetados; em seguida, os mais comumente envolvidos so os msculos orofaringianos, os exores e extensores do pescoo e dos membros proximais, bem como os eretores da coluna. Em casos graves e sem tratamento, a doena pode progredir para comprometer todos os msculos, inclusive o diafragma e os msculos intercostais, resultando em insucincia respiratria. C. Normalmente, o nmero de quanta de acetilcolina liberado do terminal nervoso diminui com os estmulos repetitivos. Em geral, no h conseqncias clnicas dessa diminuio, porque um nmero suciente de canais receptores de acetilcolina est aberto apesar da quantidade reduzida do neurotransmissor. Entretanto, na miastenia gravis h uma decincia do nmero de receptores de acetilcolina. Por isso, quando o nmero de quanta liberados diminui, h um declnio em decremento da transmisso neural, na juno neuromuscular, o que se manifesta clinicamente como fadiga muscular com a atividade mantida ou repetida.

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CAPTULO 25 excitveis conhecida como desvio despolarizante paroxstico , acumula-se potssio extracelular, despolarizando os neurnios prximos. A maior freqncia da despolarizao leva, em seguida, a aumento do inuxo de clcio para dentro dos terminais nervosos, o que torna maior a liberao de neurotransmissor nas sinapses excitadoras, por um processo conhecido como potenciao ps-tetnica pelo qual a neurotransmisso sinptica excitadora, normalmente quiescente, com porto de voltagem e de receptor N-metil--aspartato (NMDA), aumentada, e a neurotransmisso sinptica inibidora diminuda. O resultado lquido dessas alteraes o recrutamento de neurnios vizinhos para uma descarga sincrnica, provocando convulso.

D. A miastenia gravis est associada tanto a histria familiar de doena auto-imune como presena de doenas autoimunes coexistentes. Hipertireoidismo, artrite reumatide, lpus eritematoso sistmico e polimiosite vericam-se com freqncia aumentada nesses pacientes, que tambm tm alta incidncia de doena do timo; a maioria demonstra hiperplasia do timo; e 10 a 15% apresentam timomas. E. H duas estratgias bsicas para tratar essa doena: diminuir a destruio imunomediada dos receptores da acetilcolina e aumentar a quantidade de acetilcolina disponvel na juno neuromuscular. Como observado previamente, muitos pacientes com miastenia gravis demonstram doena da glndula timo. Pensa-se que o timo desempenhe um papel na patognese da miastenia gravis, suprindo as clulas T auxiliares sensibilizadas aos receptores nicotnicos do timo. A remoo do timo, em pacientes com miastenia gravis, pode melhorar os sintomas e mesmo induzir remisso. Plasmafrese, corticosterides e drogas imunossupressoras podem ser usados para reduzir os nveis de anticorpos aos receptores da acetilcolina, suprimindo, dessa forma, a doena. Consegue-se o aumento da quantidade de acetilcolina na juno neuromuscular pelo uso de inibidores da colinesterase, a qual responsvel pela quebra da acetilcolina na juno neuromuscular. Ao impedir tal quebra, os inibidores da colinesterase podem compensar o declnio normal de liberao do neurotransmissor durante a estimulao repetida e, assim, diminuir os sintomas.

CASO 23
A. O diagnstico nesse paciente acidente vascular cerebral, caracterizado pelo incio sbito de dcits neurolgicos focais que persistem no mnimo por 24 h. Os sintomas e sinais focais resultantes do acidente vascular cerebral correlacionam-se rea do crebro suprida pelo vaso sanguneo afetado. Nesse caso, o paciente tem fraqueza e perda sensorial no lado direito. Tais sintomas sugerem o comprometimento da artria cerebral mdia esquerda ou, pelo menos, do seu territrio vascular associado. O territrio vascular suprido pela artria cerebral mdia inclui o crtex frontal lateral, o parietal, o occipital lateral, bem como os temporais anterior e superior, alm da substncia branca adjacente assim como o ncleo caudado, putmen e cpsula interna. B. Os fatores de risco de acidente vascular cerebral so a idade, sexo masculino, hipertenso, hipercolesterolemia, diabetes, tabagismo, consumo excessivo de lcool e o uso de contraceptivos orais. C. O acidente vascular cerebral classicado, conforme a origem, como isqumico ou hemorrgico. O acidente isqumico pode resultar de ocluso vascular por trombose ou por embolia. O acidente vascular hemorrgico pode ser conseqncia de hemorragia intraparenquimatosa, subaracnidea, subdural, epidural ou hemorragia dentro de um infarto isqumico. Dado o resultado da TC, provvel que esse homem tenha sofrido um acidente vascular isqumico, e no hemorrgico. Os acidentes vasculares hemorrgicos e isqumicos podem ser difceis de diferenciar uns dos outros com base em dados clnicos, mas os primeiros freqentemente produzem um padro menos previsvel de dcit neurolgico. Isso porque, no acidente hemorrgico, o dcit neurolgico depende tanto da localizao do sangramento como dos fatores distncia da hemorragia que afetam a funo cerebral, como o aumento da presso intracraniana, edema, compresso de tecido cerebral vizinho e ruptura de sangue para dentro dos ventrculos ou do espao subaracnideo. D. Nesse paciente, a causa subjacente do acidente vascular cerebral mais provvel a aterosclerose, acometimento que surge por leso de clulas do endotlio vascular, freqentemente causada por hipertenso crnica ou hipercolesterolemia, ambas presentes nesse homem. A leso endotelial estimula a adeso dos moncitos e linfcitos circulantes que migram para dentro da parede do vaso e provocam a proliferao das clulas musculares lisas e de broblastos, resultando em formao de placa. O endotlio danicado tambm serve como um nicho de agregao de plaquetas que estimula, ainda mais, a proliferao do msculo liso e dos broblastos. As placas formadas podem aumentar e obstruir o vaso, levando a acidente vascular trombtico, ou se romperem, liberando mbolos e causando acidente vascular emblico.

CASO 22
A. As convulses tnico-clnicas generalizadas caracterizam-se por perda sbita de conscincia, seguida, rapidamente, pela contrao tnica dos msculos, causando a extenso dos membros e arqueamento do dorso. Essa fase dura 10 a 30 s, aproximadamente, e sucedida por uma fase clnica, de abalos dos membros. Os abalos aumentam de freqncia, atingindo o pico aps 15 a 30 s, e, em seguida, diminuem gradualmente por outros 15 a 30 s. O paciente pode permanecer inconsciente por vrios minutos aps a convulso. A isto se segue, geralmente, um perodo de confuso, durando minutos a horas. B. As convulses recorrentes so idiopticas em muitos casos, particularmente as vericadas em crianas. As convulses tambm podem ser causadas por leso cerebral devido a traumatismo, acidente vascular cerebral, leso expansiva ou infeco. Finalmente, preciso considerar as causas metablicas, tais como a hipoglicemia, anormalidades eletrolticas e abstinncia de lcool. A causa da convulso desse paciente desconhecida por causa da falta de histria disponvel. Porm, como tem achados neurolgicos focais com diminuio de movimentos do lado esquerdo, deve-se suspeitar de leso subjacente no hemisfrio cerebral direito. C. As convulses ocorrem quando os neurnios so ativados sincronicamente. O tipo de convulso depende da localizao da atividade anormal e do padro de propagao para as diferentes partes do crebro. A formao de um foco de convulso no crebro pode resultar de desintegrao dos circuitos inibidores normais, a qual pode ocorrer por causa de alteraes nos canais inicos ou por leso de neurnios e sinapses inibidores. Alternativamente, um foco de convulso pode ser formado quando grupos de neurnios se tornam sincronizados, por reorganizao das redes neurais, aps leso cerebral. Depois da formao de um foco de convulso, a descarga local pode, ento, se propagar, o que ocorre por uma combinao de mecanismos. Depois da despolarizao sincrnica de neurnios anormalmente

RESPOSTAS DOS ESTUDOS DE CASOS

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CASO 24
A. As leses descritas so caractersticas da psorase vulgar. A psorase um distrbio tanto gentico como ambiental. Uma origem gentica apoiada por vrias linhas de evidncia. H uma taxa elevada de concordncia para a psorase em gmeos monozigotos e uma incidncia aumentada de psorase nos parentes de indivduos acometidos. Alm disso, uma expresso exagerada dos produtos de genes dos alelos da classe I, do complexo de histocompatibilidade principal (CHP), ocorre em pacientes com psorase. Entretanto, no provvel que a psorase seja de natureza exclusivamente gentica.Os indivduos com predisposio gentica ao distrbio parecem precisar de fatores desencadeantes ambientais, pelo menos em alguns casos, tais como traumatismo, gua fria, infeces e vrios medicamentos. B. Na psorase, h um encurtamento da durao usual do ciclo celular dos ceratincitos e uma duplicao da populao das clulas proliferativas. Essa epidermopoiese excessiva resulta em espessamento da pele e formao de placas. Alm do espessamento da pele, a abreviao do ciclo celular leva a um acmulo de clulas dentro da camada cornicada, com ncleos retidos. Tal padro conhecido como paraceratose e resulta na migrao dos neutrlos para dentro da camada cornicada, formando a escama prateada caracterstica da psorase. Finalmente, a psorase provoca proliferao de clulas endoteliais, resultando em dilatao acentuada, tortuosidade e aumento da permeabilidade dos capilares da derme supercial, bem como causando eritema. C. Muitas anormalidades imunolgicas tm sido implicadas na psorase, mas o mecanismo siopatolgico exato permanece obscuro. Como mencionado, a psorase est associada expresso exagerada dos produtos de gene da classe I do CHP, o que sugere que os linfcitos CD8 estejam envolvidos, porque o complexo protena da classe I do CHP e antgeno o ligante do receptor das clulas T das clulas CD8. Tambm se verica na psorase, a expresso excessiva de um grande nmero de citocinas, particularmente IL-2.

densa dos linfcitos na derme supercial d a aparncia elevada, de topo achatado, da ppula. A colorao esbranquiada estrias de Wickham resulta de inamao crnica e hiperceratose da camada cornicada da epiderme. O matiz roxo das leses causado pela fagocitose pelos macrfagos da melanina liberada para formar melanfagos. Embora a melanina seja de cor negro-amarronzada, os melanfagos esto embebidos em matriz coloidal, o que causa uma disperso extensa da luz por um efeito conhecido como efeito Tyndall, resultando na interpretao da leso pelo olho humano como sombria ou violcea.

CASO 26
A. As leses descritas so caractersticas do eritema multiforme. A falta de comprometimento da mucosa sugere eritema multiforme minor. B. O eritema multiforme semelhante ao lquen plano, por serem ambos dermatites de interface e causados por um agente incitante que resulta em migrao de linfcitos para a epiderme e derme papilares. Em seguida, as clulas T citotxicas combinam-se com as citocinas elaboradas, interferona e fator da necrose tumoral, para matar os ceratincitos, provocando enucleao, vacuolizao e coalescncia, a m de formar corpos colides. Ao contrrio do lquen plano, com seu denso inltrado inamatrio drmico, no eritema multiforme o inltrado de linfcitos na pele esparso. Assim, os ceratincitos vacuolizados, amplamente distribudos na camada basal da epiderme, so mais conspcuos. C. Muitos casos de eritema multiforme minor so deagrados pelo herpesvrus simples (HSV), como vericado nesse caso. A evidncia para apoiar esta associao deriva tanto de dados clnicos como moleculares. Clinicamente, tem sido documentado h muito tempo que o eritema multiforme freqentemente precedido de infeco pelo herpes simples. Alm disso, os agentes anti-herpticos, tais como o aciclovir, podem suprimir o desenvolvimento de eritema multiforme em alguns indivduos. Estudos moleculares tm conrmado a presena do DNA do herpes simples dentro da pele, proveniente de leses do eritema multiforme. O DNA do HSV tambm est presente nos linfcitos do sangue perifrico e da pele da leso, aps a resoluo do exantema, mas no encontrado na pele de fora da leso. D. As leses semelhantes a alvo, vistas no eritema multiforme, reetem diferenas zonais na resposta inamatria e em seus efeitos deletrios. Na periferia da leso, a inamao e vacuolizao so esparsas, resultando no halo eritematoso. Por outro lado, o olho-de-boi escuro, no centro, uma rea epidrmica de densa vacuolizao e necrose.

CASO 25
A. As leses descritas so caractersticas das ppulas purpreas poligonais pruriginosas do lquen plano. Embora os fatores desencadeantes do lquen plano freqentemente sejam obscuros, vrias drogas tm sido implicadas. Agentes antimalricos (p. ex., cloroquina) e o ouro teraputico so as drogas mais intimamente ligadas a esse fenmeno. Acredita-se que tais agentes e outros fatores desencadeantes desconhecidos resultem em reao auto-imune mediada por clulas, levando leso dos ceratincitos basais da epiderme. B. Como mencionado, os fatores desencadeantes que levam formao de lquen plano freqentemente so idiopticos. Contudo, parece que alguma forma de estimulao antignica leva inltrao e ativao dos linfcitos T CD4. Estas clulas CD4 estimuladas elaboram citocinas, causando o recrutamento dos linfcitos T citotxicos. A citotoxicidade mediada por clulas, as citocinas, o interferona e o fator de necrose tumoral combinam-se para danicar os ceratincitos e contribuir para a vacuolizao e necrose destas clulas. Os ceratincitos lesionados e enucleados coalescem para formar corpos colides. Os melancitos so destrudos como espectadores inocentes, e a melanina sofre fagocitose pelos macrfagos. C. A aparncia das ppulas no lquen plano um reexo direto dos aspectos histopatolgicos subjacentes. A disposio

CASO 27
A. Os diagnsticos alternativos principais a considerar so o pengide bolhoso e pngo, embora outras doenas em que h formao de bolhas, tais como o eritema multiforme e dermatite herpetiforme, tambm devam ser lembradas. O pengide bolhoso caracterizado por formao de vesculas subepidrmicas, e o pngo, por intra-epidrmicas. A distino importante, porque o pengide bolhoso tem um prognstico mais favorvel. B. Microscopicamente, as leses do pengide bolhoso mostram uma fenda subepidrmica contendo linfcitos, eosinlos,

602

CAPTULO 25 e dor abdominal. Seria importante fazer uma avaliao para estes sintomas e solicitar exames de laboratrio, visando vericar comprometimento heptico ou renal.

neutrlos e material eosinoflico, representando macromolculas extravasadas, tais como brina. Um inltrado inamatrio de eosinlos, neutrlos e linfcitos tambm est presente na derme, embaixo da fenda. C. A microscopia com imunouorescncia direta demonstra IgG e C3, ligados em uma distribuio linear ao longo da juno dermepidrmica. Esses auto-anticorpos esto ligados a uma protena de 230-kDa, conhecida como antgeno do pengide bolhoso, dentro da lmina lcida. Tal antgeno tem sido localizado no complexo hemidesmossmico das clulas basais epidrmicas. Seu papel ainda no foi estabelecido. D. Acredita-se que a formao de bolhas comece com a ligao de IgG ao antgeno do pengide bolhoso, ativando a cascata do complemento. Em seguida, fragmentos de complemento induzem degranulao dos mastcitos e atraem neutrlos e eosinlos. Os granulcitos e mastcitos liberam mltiplas enzimas, resultando em digesto enzimtica da juno dermepidrmica e separao das camadas. possvel, tambm, que o antgeno do pengide bolhoso desempenhe um papel estrutural vital, o qual que comprometido quando os auto-anticorpos se ligam, levando clivagem da juno dermepidrmica.

CASO 29
A. provvel que o diagnstico seja dermatite Rhus (hera venenosa e carvalho venenoso), uma forma de dermatite de contato alrgica. A histria de caminhada em uma rea de bosque denso 2 dias antes do incio da erupo uma pista til. Entretanto, o achado, ao exame fsico, de bolhas arrumadas em linha reta ajuda a fazer o diagnstico. Linhas e ngulos retos sugerem uma causa exgena para uma erupo cutnea. Nesse caso, as folhas da hera venenosa traaram uma linha atravs da pele, quando a paciente caminhou atravs do mato, e ela desenvolveu uma dermatite de contato alrgica no padro da exposio. B. Um conceito errneo comum, com relao dermatite Rhus, que o lquido que escorre das bolhas rotas (ou mesmo tocar as bolhas) causa a propagao da erupo. Na verdade, uma vez desenvolvida a erupo, o alergnio j se prendeu irreversivelmente a outras protenas ou j se degradou, de sorte que no pode ser transferido a outros locais. Nesse caso, a paciente desenvolveu grandes vesculas ou bolhas em resposta ao agente, nos locais originais de contato, as pernas. Isso signica que ela teve uma reao intensa ao alergnio. Uma inamao intensa, como esta, pode resultar no fenmeno de auto-sensibilizao, o qual explica, nesse caso, o desenvolvimento de placas eritematosas maldenidas com ppulas e vesculas pequenas dentro das placas, como foi visto nos braos e tronco dessa paciente. Alternativamente, o contato inadvertido com roupas, ou outras superfcies contaminadas, pode causar novas reas de dermatite. O alergnio Rhus bastante estvel e pode persistir em vestes no-lavadas, bem como permanecer capaz de induzir dermatite de contato alrgica por at 1 ano. C. Se a exposio ao alergnio transitria, a primeira exposio a um antgeno Rhus freqentemente no resulta em uma reao no local da exposio. Contudo, um contingente de clulas T de memria, armadas e em prontido, agora est policiando a pele, esperando pelo reaparecimento do alergnio. Diz-se que o indivduo se encontra sensibilizado. Quando a pessoa exposta ao antgeno novamente, comea a fase de desencadeamento. As clulas de Langerhans processam o antgeno e migram para os linfonodos, mas a apresentao e proliferao das clulas T tambm ocorrem no local de contato com o alergnio. Clulas T inespeccas na vizinhana so recrutadas e estimuladas pelas citocinas inamatrias, liberadas pelas clulas T especicamente reativas, e prossegue uma ala de amplicao, evoluindo para dermatite clinicamente reconhecvel. Tal srie complexa de eventos leva tempo para se desenvolver, resultando em atraso de 24 a 48 h entre a reexposio e a erupo do exantema.

CASO 28
A. Prpura palpvel na parte distal das extremidades inferiores ou outras reas pendentes recorrendo durante um perodo de meses , e estudo histolgico revelando necrose brinide so mais compatveis com a vasculite leucocitoclstica. Os fatores precipitantes comuns incluem infeces e medicamentos. As infeces bacterianas, micobacterianas e virais podem desencadear a vasculite leucocitoclstica; o Streptococcus e Staphylococcus so os precipitantes infecciosos mais comuns. O S. pneumoniae a causa mais comum de pneumonia em tal faixa etria e pode ter sido o fator desencadeante nesse homem. A hepatite C tambm associada vasculite leucocitoclstica. Muitas tm sido associadas ao referido distrbio, como os antibiticos, tiazdicos e antiinamatrios no-esterides (AINE). Dos antibiticos, as penicilinas, tais como a amoxicilina dada a esse homem, so os agressores mais comuns. B. Os fatores precipitantes, tais como antgenos microbianos ou medicamentos, desencadeiam a formao de complexos imunes, compostos de anticorpos ligados ao antgeno exgeno. Por motivos que ainda no esto claros, esses complexos depositam-se preferencialmente nos pequenos vasos cutneos (vnulas). Depois de carem presos no tecido das vnulas, os complexos imunes ativam a cascata do complemento, seguindo-se produo localizada de fragmentos quimiotticos e de molculas vasoativas, o que atrai neutrlos, que liberam enzimas, resultando na destruio dos complexos imunes, neutrlos e vasos. Finalmente, os eritrcitos e brina so capazes de exsudar atravs da parede vascular e entram na derme circundante, resultando no achado clssico de prpura palpvel. C. As leses da vasculite leucocitoclstica so elevadas e papulares, porque a pele da leso alterada e expandida por um intenso inltrado perivascular, contendo numerosos neutrlos. As leses so purpricas ou eritematosas por causa das hemcias extravasadas que se acumulam na derme. D. A vasculite leucocitoclstica tambm pode comprometer pequenos vasos em outras partes do corpo, como as cpsulas articulares, partes moles, rins, fgado e trato GI. Os sintomas sistmicos mais comuns so as artralgias, mialgias

CASO 30
A. O diagnstico provvel eritema nodoso (EN) devido ao seu aspecto de ndulos dolorosos e maldenidos. A parte anterior e inferior das pernas a localizao mais comum para tais leses se desenvolverem. A paciente provavelmente tem faringite estreptoccica subclnica. O fato de que ela prpria apresentou sintomas de faringite, aliviados pelo uso de antibiticos, til. Entretanto, como a srie de antibiticos foi muito mais curta que o necessrio (2 dias versus o padro de 10), deve ser

RESPOSTAS DOS ESTUDOS DE CASOS suspeita de ter uma infeco parcialmente tratada (subclnica). At que a infeco seja adequadamente tratada, a paciente continuar a manifestar EN como resposta de hipersensibilidade. Uma vez que a infeco tenha sido erradicada, as leses cutneas devero regredir dentro de vrias semanas. A persistncia do EN deve indicar a necessidade de minuciosa pesquisa por uma causa alternativa. B. As causas comuns de EN incluem faringite estreptoccica, muitos medicamentos diferentes (inclusive sulfas), contraceptivos orais contendo estrognios, ou gravidez e doena intestinal inamatria. H numerosas outras causas possveis. C. Pensa-se que o eritema nodoso represente uma reao de hipersensibilidade sistmica do tipo retardado, a qual, por motivos desconhecidos, localiza-se no subcutneo. D. No eritema nodoso, a resposta inamatria consiste em linfcitos, histicitos, neutrlos e eosinlos, espalhados atravs do compartimento septado do subcutneo, com freqentes histicitos multinucleados. Os septos esto espessados e podem se tornar brosados conforme a densidade do inltrado e a durao da reao. Embora o inltrado esteja largamente connado aos septos subcutneos, comumente h um elemento de necrose adiposa nas margens dos lbulos subcutneos, no eritema nodoso. A evidncia de necrose adiposa pode ocorrer sob a forma de um inltrado de macrfagos espumosos (cheios de lipdios) na periferia dos lbulos subcutneos ou como pequenas fendas estreladas dentro de macrfagos multinucleados, indicando um elemento de necrose adiposa lipomembranosa.

603

CASO 31
A. O diagnstico provvel sarcoidose. Como a sarcoidose um diagnstico de excluso, faz-se preciso fazer uma avaliao minuciosa em busca de causas especcas. Uma biopsia de pele deve demonstrar alteraes tpicas de sarcoidose com coloraes histoqumicas negativas para micobactrias e fungos. Adicionalmente, a cultura de tecido, feita na pele afetada, deve ser negativa. Uma radiograa de trax til para afastar tuberculose e investigar a presena de adenopatia hilar. As radiograas de ossos tambm podem demonstrar achados caractersticos. B. Esse paciente tem ppulas sarcides em volta das bordas das narinas, um achado conhecido como lpus prnio ou sarcoidose das asas do nariz. Tal achado indica que o paciente est em alto risco de comprometimento da rvore traqueobrnquica ou do parnquima pulmonar. A queixa de tosse crnica tambm sugere o envolvimento dos pulmes. Independentemente dos sintomas e da apresentao dermatolgica, a possibilidade de comprometimento pulmonar deve ser investigada em todos os casos de sarcoidose, porque ele muito comum e, algumas vezes, assintomtico. C. A sarcoidose uma dermatite nodular com granulomas histiocitrios situados dentro da derme. H poucos linfcitos presentes dentro e em torno dos granulomas. Freqentemente, histicitos multinucleados esto presentes. D. A sarcoidose vista clinicamente como uma elevao (ppula, placa ou ndulo) causada pela expanso da derme pelo inltrado. No h escamas superjacentes s leses, porque a epiderme no afetada.

dos resduos de ceratina dentro dos folculos dilatados, e no, de forma alguma, por causa de sujeira. Entretanto, algumas substncias exgenas, tais como cosmticos oleosos ou produtos capilares base de petrolato, podem promover a formao de comedes e, assim, exacerbar a acne. A limpeza no afeta qualquer um dos quatro passos essenciais para o desenvolvimento de acne, porque todos eles ocorrem dentro dos folculos. A limpeza meramente remove resduos e leo superciais. A paciente deve ser aconselhada a usar um sabonete suave ou um produto de limpeza no-saponceo destinado face, e a evitar a esfregao da pele com panos speros, toalhas ou esponjas, o que no ajuda a melhorar a acne e pode causar irritao da pele, tornando os tratamentos tpicos menos aceitveis. Ela tambm deve ser orientada a usar cosmticos no-gordurosos, em geral os rotulados como no-comedognicos, assim como produtos para o cabelo sem petrolato. B. Os ceratincitos deixam de se desprender dos folculos, como deveriam. Em conseqncia, forma-se uma rolha no folculo (um comedo). O acmulo de sebo por trs da rolha expande o folculo. O crescimento excessivo do Propionibacterium acnes no folculo desintegra o sebo. Fatores bacterianos e produtos da fragmentao do sebo atraem neutrlos para o folculo, formando-se, assim, uma pstula. A ruptura do folculo provoca uma reao inamatria intensa na derme, vista clinicamente como ppula, ou pstula, inamatria. O resultado nal pode ser a formao de cicatriz. C. A obstruo do folculo pode ser corrigida com retinides (anlogos da vitamina A) ou por via tpica ou, se a condio for sucientemente grave, por via oral. Os retinides promovem a descamao adequada dos ceratincitos. As bactrias so controladas com antibiticos tpicos ou orais. Alguns agentes antibiticos tpicos comuns so o perxido de benzola e a clindamicina. Antibiticos orais, tais como a eritromicina ou tetraciclina, so freqentemente usados em adio aos antibiticos tpicos. Estes agentes no so meramente antibacterianos, mas se sabe que tm propriedades antiinamatrias independentemente de sua ao contra bactrias. Finalmente, a produo de sebo pode ser diminuda atravs do uso de retinides, novamente por vias tpica ou oral, embora a terapia oral seja muito mais efetiva para esse propsito, ou com medicamentos antiandrgenos, tais como a espironolactona e contraceptivos orais.

CASO 33
A. A asma pode ser induzida por muitos agentes provocadores, os quais podem ser categorizados amplamente como (1) mediadores siolgicos ou farmacolgicos da contrao normal dos msculos lisos, tais como a histamina, (2) agentes fsicoqumicos, tais como o frio ou o exerccio, e (3) alergnios, tais como o plen. A histria dessa paciente (predileo sazonal) mais compatvel com asma induzida por alergnio. A piora dos sintomas nos ltimos meses pode ser causada por uma reao alrgica ao gato da companheira de quarto. B. Os eventos mais precoces na asma so a ativao de clulas inamatrias locais, primariamente mastcitos e eosinlos, pelos agentes provocadores descritos previamente. Isso pode ocorrer por mecanismos especcos dependentes de IgE ou indiretamente por exposio a irritantes qumicos ou estmulos osmticos. Mediadores de ao aguda, como os leucotrienos, prostaglandinas e histamina, induzem contrao dos msculos lisos, hipersecreo de muco e vasodilatao, com vazamento endotelial e formao de edema local. As clulas epiteliais

CASO 32
A. Diferente da percepo popular, a acne no causada pelo entupimento dos poros por sujeira. Na verdade, os cravos pretos (comedes abertos) tm essa cor por causa da oxidao

604

CAPTULO 25 surfactantes normais, na brose pulmonar idioptica, levam necessidade de maior presso de distenso para a inspirao, o que sentido pelas bras C nas paredes alveolares brosadas ou pelos receptores de estiramento na parede torcica, causando a sensao de dispnia. Na grave, a troca de gases altera. doena . da, com desequilbrio V /Q (ventilao/perfuso), pode causar hipoxia signicativa. A hipoxia contribui tanto para a sensao de dispnia como para a taquipnia observada ao exame. Os estertores crepitantes inspiratrios difusos reetem a abertura sucessiva, inspirao, de unidades respiratrias colapsadas devido brose e perda do surfactante normal. A causa do baqueteamento digital no conhecida. C. A radiograa de trax pode mostrar volumes pulmonares pequenos; densidades aumentadas e mais proeminentes na periferia dos pulmes. Na doena em fase mais avanada, pode ser visto um aspecto em favos de mel, reetindo a brose que circunda os alvolos expandidos. A brose pulmonar produz um padro restritivo nos testes da funo pulmonar, o que se manifesta como redues na CPT (capacidade pulmonar total), VEF1 e CVF, com preservao ou aumento, da VEF1/CVF e das taxas de uxo expiratrio. A DLCO diminui progressivamente, medida que a brose continua e os capilares pulmonares so obliterados.

tambm participam, liberando leucotrienos, prostaglandinas e citocinas inamatrias. Clulas inamatrias adicionais, como os neutrlos e eosinlos, so recrutadas para a mucosa das vias respiratrias. Alm disso, as citocinas celulares liberadas promovem o crescimento dos mastcitos e eosinlos, o inuxo e proliferao das clulas T, e a diferenciao dos linfcitos B em plasmcitos produtores de IgE e IgA. Finalmente, esta inamao continuada resulta em leso de clulas epiteliais, desnudamento das vias respiratrias, maior exposio de nervos sensoriais aferentes e subseqente excesso de resposta dos msculos lisos, inamao crnica e hipersecreo das glndulas submucosas com o aumento do volume de muco. C. Os sibilos so causados por uma combinao da contrao de msculos lisos com a hipersecreo e reteno de muco, resultando em reduo do calibre das vias respiratrias, bem como uxo areo turbulento e prolongado. As sensaes de falta de ar e aperto no trax tambm so o resultado de um conjunto de vrias alteraes, tais como a deteco, pelos receptores de estiramento das clulas fusiformes, do maior esforo muscular exigido para superar a resistncia aumentada das vias respiratrias, assim como a deteco da distenso torcica resultante da hiperinao do trax, complacncia pulmonar diminuda e aumento do trabalho de respirao. Isso sentido pelos nervos da parede torcica e se manifesta como sensao de aperto no peito e falta de ar. Quando a obstruo piora, ocorrem hipoxemia e reteno de CO2, perpetuando ainda mais a sensao de dispnia (falta de ar). D. Os sintomas dessa paciente so relativamente leves, s ocorrendo intermitentemente. Entre as exacerbaes, seus testes da funo pulmonar podem ser normais. Durante um ataque, todos os ndices de uxo areo expiratrio podem estar reduzidos, inclusive VEF1(volume expiratrio forado em 1 s), VEF1/CVF e pico de uxo expiratrio. A CVF (capacidade vital forada) tambm pode estar reduzida como resultado do fechamento prematuro da via respiratria. A capacidade pulmonar total, a capacidade funcional residual e o volume residual podem estar aumentados como uma conseqncia da obstruo do uxo areo e do esvaziamento incompleto das unidades pulmonares. A DLCO (difuso do monxido de carbono) pode se encontrar aumentada por causa do aumento de volume dos pulmes e do sangue capilar.

CASO 35
A. Em geral, a insucincia cardaca pode ser causada por (1) cargas de trabalho inapropriadas colocadas sobre o corao, tais como sobrecarga de volume ou de presso; (2) restrio do enchimento do corao; (3) perda de micitos; ou (4) diminuio da contratilidade dos micitos. A histria desse paciente de infarto miocrdico prvio, que deve ter causado perda de micitos, sendo uma causa provvel de sua insucincia cardaca. Alm disso, ele tem histria de hipertenso de longa durao e possvel isquemia recente, ambas as quais podem causar diminuio da contratilidade do miocrdio e, portanto, insucincia cardaca. B. O edema pulmonar cardiognico, como presente nesse paciente, resulta de um aumento lquido da presso transmural (hidrosttica ou onctica). A presso transmural aumentada pode resultar de aumento da presso venosa pulmonar (causando presso hidrosttica capilar aumentada), aumento da tenso supercial alveolar (abaixando, dessa forma, a presso hidrosttica intersticial) ou diminuio da presso colide osmtica capilar. Quando a velocidade de ultraltrao se eleva alm da capacidade dos linfticos pericapilares de remov-lo, o lquido intersticial se acumula. Se a formao excede a capacidade de depurao linftica, resulta na inundao dos alvolos.

CASO 34
A. Embora o insulto primrio e os eventos especcos de iniciao da doena, na brose pulmonar idioptica, permaneam desconhecidos, tem sido descrita uma srie de eventos celulares comuns que medeiam e regulam o processo inamatrio, bem como a resposta brosa. Esta seqncia de eventos consiste em: (1) leso tecidual inicial; (2) leso e ativao vascular com o aumento da permeabilidade, exsudao das protenas plasmticas para o espao extracelular, bem como trombose e tromblise variveis; (3) leso e ativao epitelial com perda da integridade da barreira e liberao dos mediadores pr-inamao; (4) aumento da adeso dos leuccitos ao endotlio ativado com o trnsito dos leuccitos ativados para o interstcio; e (5) processos de leso e reparo continuados, caracterizados por alteraes nas populaes celulares e produo de matriz aumentada. B. A tosse crnica resulta da irritao crnica das vias respiratrias produzida pela distoro dos brnquios e bronquolos que acompanha a leso brosa das unidades respiratrias terminais. Mltiplos fatores contribuem para o sintoma de dispnia. A brose do parnquima pulmonar e a diminuio de clulas

CASO 36
A. Trombombolos quase nunca se originam na circulao pulmonar. Mais de 95% dos trombombolos pulmonares surgem das veias profundas da extremidade inferior: as veias poplteas, femorais e ilacas. Os achados na extremidade inferior direita de calor, eritema e edema juntamente com um sinal de Homan positivo nesse paciente apiam a concepo de que, muito provavelmente, seja esse o local de origem da tromboembolia. Entretanto, importante observar que a ausncia de tais achados na extremidade inferior no exclui o diagnstico de trombose nesse local, pois os achados nem sempre so sensveis. B. Esse paciente tem mltiplos fatores de risco para embolia pulmonar e estava em alto risco para tal evento. Ele tem mais

RESPOSTAS DOS ESTUDOS DE CASOS de 40 anos de idade, foi anestesiado por mais de 30 min para o reparo total do seu joelho e se submeteu a cirurgia ortopdica (o que traz o risco da imobilizao). Seu risco para trombose de veia da panturrilha to alto quanto 84%, e para embolia pulmonar fatal de 5% aproximadamente. Todos os pacientes em tais condies devem receber terapia proltica com anticoagulantes no ps-operatrio. C. Todos os pacientes com embolia pulmonar tm algum grau de obstruo mecnica. O efeito depende da proporo da circulao pulmonar que est obstruda (de qual o tamanho do mbolo) e da gravidade da doena cardiorrespiratria preexistente. medida que o grau de obstruo da circulao pulmonar aumenta, a presso na artria pulmonar se eleva, levando, nalmente, sobrecarga do ventrculo direito. Na embolia pulmonar grave, pode ocorrer ocluso do trato de sada do uxo pulmonar, reduzindo intensamente o dbito cardaco e causando colapso cardiovascular e morte. D. A embolia pulmonar diminui ou elimina a perfuso no sentido distal ao local da ocluso. Inicialmente, a ventilao permanece inalterada ou mesmo aumenta, . . resultando em segmentos pulmonares com propores V /Q altas. Se h uma obstruo completa da perfuso, o espao morto alveolar se acumula, resultando em diculdade de excreo do dixido de carbono. Depois de vrias horas, a baixa perfuso reduz a produo de surfactante pelas clulas alveolares tipo II, provocando edema, colapso alveolar e atelectasia. Essas ltimas alteraes podem causar diminuio da ventilao. Se a perfuso de . tais. reas aumentar, aparecero reas com baixas propores V /Q . As referidas reas resultam em verdadeiros shunts. Tanto as reas de . . proporo V/Q alta como baixa, contribuem para a hipoxemia, e um Aa P2 alargado quase universal na embolia pulmonar aguda.

605

D. O batimento da cartida mostra-se diminudo (pulsus parvus) e retardado (pulsus tardus) por causa da obstruo xa ao uxo. A hipertroa ventricular esquerda causa o deslocamento lateral do impulso apical e o mantm. O aumento da dependncia da contrao atrial responsvel pela S4 proeminente. O uxo atravs do orifcio artico restrito resulta no sopro mesossistlico, ao passo que o uxo de regurgitao causa o sopro diastlico. E. Uma vez que apaream sintomas na estenose artica, o prognstico, sem tratamento, ruim. A expectativa de vida de 2 anos, se a angina deve-se a estenose artica, e 3 anos, se esta a causa da sncope.

CASO 38
A. O diagnstico mais provvel nesse paciente doena arterial coronariana, especicamente angina do peito. Como os sintomas so apenas ao exerccio e tm sido estveis por vrios meses, o paciente deve ser classicado como tendo angina estvel. Se a dor ocorrer em repouso, com atividade cada vez menor ou com durao maior apesar de nveis semelhantes de atividade, ele pode ser classicado como tendo angina instvel. B. De longe, a causa mais comum de doena arterial coronariana aterosclerose das grandes artrias epicrdicas, sendo esta a causa mais provvel no paciente. Uma causa menos comum o vasospasmo de artria coronria, encontrado, mais freqentemente, em indivduos japoneses. A angina por vasospasmo, com maior freqncia, no est relacionada com exerccio. Causas raras so mbolos e anomalias congnitas. C. Esse paciente tem vrios fatores de risco cardaco, como sexo masculino, histria familiar de doena arterial coronariana, hiperlipidemia, tabagismo e hipertenso. D. O mecanismo pelo qual as placas aterosclerticas se formam permanece obscuro e assunto de muito debate. Parece que a aterosclerose comea cedo na vida, quando os revestimentos endoteliais dos vasos sanguneos so expostos a estresse tangencial. A leso que resulta leva as clulas endoteliais a liberar molculas de adeso s clulas vasculares, s quais os moncitos se prendem e penetram no espao subendotelial, onde engolfam LDL oxidado, formando clulas espumosas. O endotlio lesionado, em combinao com as clulas espumosas, forma a estria gordurosa, caracterstica da aterosclerose. O LDL oxidado causa a liberao de citocinas e a inibio de ON. Os msculos lisos vasculares movem-se da mdia para a ntima, onde se proliferam, depositando colgeno e matriz, e captando LDL oxidado, para formar mais clulas espumosas. As clulas T tambm se acumulam na placa crescente. Clulas T, clulas musculares lisas e clulas endoteliais produzem vrias citocinas e fatores do crescimento, responsveis por mais migrao e proliferao celular. Finalmente, a parede arterial espessada e distorcida capta clcio, criando uma placa quebradia. E. A dor torcica deve-se isquemia do miocrdio que ocorre quando a demanda cardaca por oxignio excede o suprimento. No caso de angina estvel, ocorre o estreitamento xo de uma ou mais artrias coronrias pela placa aterosclertica. Quando o paciente se exercita, a demanda cardaca por oxignio aumenta. Entretanto, por causa da diminuio de dimetro das artrias coronrias, uxo sanguneo insuciente e, portanto, oxignio insuciente so fornecidos ao corao. A dor torcica atribuda a essa isquemia; contudo, demonstrou-se que at 80% dos episdicos isqumicos so assintomticos. Pensa-se que a dor torcica, quando presente, desencadeada pela liberao de adenosina, causando estimulao das bras aferentes

CASO 37
A. As trs causas mais comuns de estenose artica so as anomalias congnitas (unicspide, bicspide ou folhetos fusionados), cardiopatia reumtica e doena valvar degenerativa resultante de depsito de clcio. Nesse paciente, a causa mais provvel a cardiopatia reumtica. A estenose artica congnita geralmente se apresenta antes dos 30 anos, ao passo que a estenose artica degenerativa a causa mais comum em pessoas que tm mais de 70 anos. Alm disso, o paciente tem histria de faringite estreptoccica recorrente, sugerindo a possibilidade de cardiopatia reumtica. B. Na estenose artica, a sncope em geral deve-se a perfuso cerebral diminuda pela obstruo xa, mas ela tambm pode ocorrer por causa de arritmias auriculares transitrias com perda da contribuio atrial efetiva ao enchimento ventricular. As arritmias surgindo do tecido ventricular tambm so mais comuns nos pacientes com estenose artica e podem resultar em sncope. C. A angina pode ser causada por vrios mecanismos diferentes. Cerca de metade dos pacientes tem doena arterial coronariana signicativa associada, a qual pode levar a angina. Mesmo sem doena arterial coronariana, a estenose artica causa hipertroa ventricular compensatria. A hipertroa ventricular resulta em aumento da demanda de oxignio bem como em compresso dos vasos que atravessam o msculo cardaco, provocando a reduo do suprimento de oxignio. O resultado isquemia relativa dos micitos. Finalmente, no caso das valvas articas calcicadas, mbolos de clcio podem causar obstruo de artria coronria, embora isso seja raro.

606

CAPTULO 25 fosse considerado como tendo tenso arterial alta nessa consulta, ainda no teria um diagnstico de hipertenso. B. Na hipertenso grave de longa durao, podem ser observadas retinopatia hipertensiva, inclusive arterolas estreitadas, ou mesmo hemorragias e exsudatos na retina. Cardiomegalia, resultante de hipertroa, pode ser observada como um choque da ponta deslocado e proeminente palpao do precrdio. Uma S4 pode ser ouvida ausculta cardaca. C. So complicaes da hipertenso aterosclerose acelerada, resultando em cardiopatia isqumica, acidentes vasculares trombticos, hemorragias cerebrais e insucincia renal. Na hipertenso grave pode ocorrer encefalopatia. D. De longe, a causa mais comum de hipertenso a hipertenso essencial, provavelmente a causa nesse paciente. Como ele de raa negra, a sensibilidade ao sal pode ser um fator contribuinte. Outras causas relativamente comuns so nefropatia difusa, medicamentos, doena da artria renal e distrbios neurolgicos. Menos comumente, coarctao da aorta, excesso de mineralocorticides, excesso de glicocorticides e excesso de catecolaminas podem causar hipertenso.

simpticas que inervam o trio e ventrculo. Em seguida, essas bras atravessam os gnglios simpticos e cinco razes dorsais torcicas superiores da medula espinhal. Tais bras convergem com bras de outras estruturas no cordo espinhal, o que responsvel pela freqente sensao de dor na parede torcica, costas e brao.

CASO 39
A. O diagnstico provvel nesse paciente pericardite. B. A causa mais comum de pericardite infeco. Embora bactrias, protozorios e fungos possam causar pericardite, os vrus so os agressores mais comuns, em particular os vrus coxsackie. A infeco por vrus coxsackie a causa mais provvel nesse paciente, dados a sua idade jovem, ausncia de doenas subjacentes e sintomas prodrmicos virais. A pericardite tambm ocorre aps leso (p. ex., infarto do miocrdio, toracotomia, traumatismo torcico ou radioterapia). Causas menos comuns so as doenas vasculares do colgeno (lpus eritematoso, esclerodermia, artrite reumatide), neoplasias e insucincia renal. C. A dor torcica provavelmente deve-se inamao do pericrdio. A natureza pleurtica da dor torcica pode ser devida inamao da pleura adjacente. D. O som ouvido ausculta cardaca caracterstico de um rudo de atrito pericrdico, patognomnico de pericardite. Acredita-se que seja causado pela frico entre as superfcies visceral e parietal do pericrdio. Os trs componentes so atribuveis a movimentos rpidos das cmaras cardacas. O componente sistlico est relacionado com a contrao ventricular e o mais comumente ouvido. H dois componentes diastlicos: um no incio da distole, resultante de enchimento ventricular rpido, e um no m, causado pela contrao atrial. comum que os dois componentes diastlicos se superponham, de modo que um atrito de dois componentes ouvido mais freqentemente. E. Uma complicao da pericardite o derrame pericrdico. O sbito incio do derrame pericrdico pode levar a tamponamento. Essa adio repentina de lquido aumenta a presso pericrdica ao nvel das presses atrial e ventricular direitas, causando colapso de cmara e enchimento inadequado. Entre os achados fsicos compatveis com tamponamento, incluem-se presso venosa jugular elevada, hipotenso, pulso paradoxal e abafamento das bulhas cardacas. Uma segunda complicao da pericardite a brose, resultando em pericardite constritiva, em que o enchimento no incio da distole normal, mas interrompido subitamente pelo pericrdio brosado e inelstico. Tal cessao do enchimento provavelmente responsvel pela batida diastlica ouvida classicamente nessa doena. Alm disso, por causa da limitao de uxo para o corao, as presses venosas sistmicas e, portanto, das jugulares esto elevadas. O sinal de Kussmaul tambm pode estar presente (i. e., aumento inapropriado da presso venosa jugular com a inspirao). Finalmente, a elevao das presses venosas sistmicas pode levar a acmulo de lquido no fgado e espao intraperitonial, resultando em hepatomegalia e ascite.

CASO 41
A. Os quatro tipos siopatolgicos principais de choque so o hipovolmico, distributivo, cardiognico e obstrutivo. Diante da idade da paciente, histria de traumatismo grave e achados fsicos, o tipo mais provvel nesse caso o choque hipovolmico. B. No choque hipovolmico, a diminuio do volume sanguneo leva perfuso inadequada dos tecidos, o que resulta em aumento da gliclise anaerbica e produo de cido lctico. A acidose lctica deprime o miocrdio, diminui a capacidade de resposta vascular perifrica s catecolaminas e pode causar coma. A diminuio da presso sangunea arterial mdia reduz a atividade dos barorreceptores arteriais, resultando em descarga vasomotora aumentada, o que causa vasoconstrio generalizada. A vasoconstrio da pele provoca frieza e palidez. C. H cinco causas de choque hipovolmico: hemorragia, traumatismo, cirurgia, queimaduras e perda de lquidos, resultante de vmitos ou diarria. Essa paciente sofreu um acidente de veculo a motor, resultando em choque traumtico, causado por hemorragia abdominal interna, como sugerido pelo exame fsico.

CASO 42
A. Outros aspectos da anamnese a serem pesquisados incluem dor torcica (12%), rubor (14%), sudorese excessiva (50%), desmaio (40%) e sintomas GI, tais como nuseas ou vmitos (19%), dor abdominal (14%) e diarria (6%). Alm disso, deve-se tentar obter histria mdica pessoal ou familiar de doenas genticas, o que aumenta o risco de feocromocitoma, assim como a histria familiar de feocromocitoma independente de outras sndromes genticas. Aproximadamente 20 a 30% dos casos de feocromocitoma tm histria familiar. Cerca de metade dos casos com histria familiar causada por uma de trs sndromes: neurobromatose tipo I, sndrome de von Hippel-Lindau e neoplasia endcrina mltipla tipo II (NEM-II). Os restantes parecem ser devidos a mutaes da linha germinativa em vrios genes, como RET, VHL, SDHB e SDHD. B. O feocromocitoma em geral diagnosticado pela demonstrao de concentraes anormalmente altas das catecolaminas ou dos seus produtos de degradao na urina ou no

CASO 40
A. Geralmente, dene-se hipertenso como tenso arterial superior a 140/90 mmHg em trs visitas consecutivas ao consultrio mdico e pr-hipertenso como presses sanguneas de 120 a 139/80 a 89 mmHg. Embora esse paciente certamente

RESPOSTAS DOS ESTUDOS DE CASOS plasma. Os aumentos das concentraes plasmticas de metanefrina so maiores e mais consistentes que os das catecolaminas plasmticas ou das metanefrinas urinrias. Um exame convel, que mostre nveis de metanefrinas, plasmticos ou urinrios, aumentados, suciente, em geral, para estabelecer o diagnstico. Se a paciente tem sintomas paroxsticos, a coleta de amostra de sangue ou de urina, durante um episdio, pode ser necessria para rmar o diagnstico. A administrao de clonidina, 0,3 mg VO, tambm pode ser usada para diferenciar pacientes com feocromocitoma daqueles com hipertenso essencial. A clonidina normalmente suprime a atividade do sistema nervoso simptico e abaixa, substancialmente, os nveis plasmticos de norepinefrina, reduzindo a tenso arterial. Entretanto, em pacientes com feocromocitoma, a clonidina tem pouco ou nenhum efeito sobre a presso sangunea ou sobre o nvel plasmtico de catecolaminas, porque esses tumores se comportam de forma autnoma. C. Como um tumor do tecido medular supra-renal, o feocromocitoma produz sintomas de excesso das catecolaminas. Ansiedade, cefalia e palpitaes so efeitos diretos da descarga das catecolaminas; a perda ponderal secundria a um dos efeitos metablicos das catecolaminas circulantes excessivas. Entre esses, est includo um aumento da taxa de metabolismo basal bem como da gliclise e glicogenlise, levando a hiperglicemia e glicosria.

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CASO 44
A. A secreo excessiva de cido ou as defesas da mucosa diminudas predispem a doena cido-pptica, especicamente lcera gstrica. Acredita-se que a maioria das lceras gstricas esteja relacionada com decincia das defesas mucosas, pois a capacidade secretora de cido e pepsina de alguns pacientes normal ou mesmo abaixo do normal. Foi proposto que os defeitos da motilidade contribuam para o desenvolvimento de lcera gstrica em pelo menos trs maneiras: (1) por uma tendncia do contedo duodenal de reuir atravs de um esfncter pilrico incompetente (os cidos biliares no material de reuxo duodenal agem como um irritante e podem ter uma contribuio importante para enfraquecer a barreira mucosa contra o cido e pepsina); (2) pelo atraso no esvaziamento do contedo gstrico, inclusive material de reuxo, para o duodeno; e (3) pelo esvaziamento gstrico demorado e, por conseguinte, reteno de alimentos, resultando em secreo aumentada de gastrina e produo de cido gstrico. No se sabe se tais defeitos de motilidade so uma causa ou uma conseqncia da formao de lcera gstrica. A isquemia da mucosa tambm pode desempenhar um papel no desenvolvimento de uma lcera gstrica (ver Resposta B a seguir). Subgrupos de pacientes de lcera gstrica com cada um desses defeitos tm sido identicados. Assim, os fatores de risco (ingesto de AINE, tabagismo, estresse psquico, infeco por H. pylori) que tm sido associados lcera gstrica provavelmente atuam pela diminuio de um ou mais mecanismos de defesa da mucosa. B. Sabe-se que as prostaglandinas aumentam o uxo de sangue da mucosa assim como a secreo de bicarbonato e muco, bem como que estimulam o reparo e a renovao das clulas mucosas. Assim, sua decincia, resultante da ingesto de AINE ou de outras agresses, pode predispor a gastrite e lcera gstrica do mesmo modo que a diminuio da secreo de bicarbonato ou de muco devida a outras causas. C. A bactria H. pylori pode causar doena cido-pptica por mecanismos mltiplos, como sinal de transduo alterado, resultando em aumento da inamao, secreo cida aumentada e defesas mucosas diminudas. Ela tambm pode afetar a apoptose no trato GI. Apesar da taxa elevada de associao entre inamao e infeco por H. pylori, o papel importante de outros fatores indicado pelo fato de que apenas cerca de 15% dos indivduos infectados com H. pylori chegam a desenvolver uma lcera clinicamente signicativa. Esses outros fatores (tanto genticos como ambientais, tais como fumar cigarros) devem ser responsveis pelas variaes individuais e so importantes do ponto de vista siopatolgico. No obstante, o papel do H. pylori de importncia clnica especial, porque, dos pacientes que realmente desenvolvem doena cido-pptica, quase todos tm infeco por H. pylori. Alm do mais, o tratamento que no erradica o H. pylori est associado rpida recorrncia da doena cido-pptica na maioria dos pacientes. Estudos recentes tambm tm associado cepas diferentes de H. pylori a formas e graus distintos de doena cido-pptica, e implicado a infeco por H. pylori no desenvolvimento de cnceres do trato GI. Os pontos-chave do tratamento para esse paciente consistem em suspenso do ibuprofeno e uso de inibidores da bomba de prtons, para diminuir a produo de cido, e antibiticos, para tratar a infeco por H. pylori.

CASO 43
A. Essa paciente parece sofrer de esofagite de reuxo. Normalmente, o esfncter esofgico inferior, contrado tonicamente, prov uma barreira efetiva ao reuxo de cido do estmago de volta para o esfago, o que reforado por ondas peristlticas esofgicas secundrias em resposta ao relaxamento transitrio do esfncter esofgico inferior. A efetividade da barreira pode ser alterada pela perda de tnus do esfncter esofgico inferior, aumento da freqncia dos relaxamentos transitrios, perda do peristaltismo secundrio aps um relaxamento transitrio, aumento do volume ou da presso no estmago, ou produo aumentada de cido, os quais podem tornar mais provvel o reuxo de contedo gstrico cido, suciente para causar dor ou eroso. O reuxo recorrente pode danicar a mucosa, resultando em inamao, da o termo esofagite de reuxo. O prprio reuxo recorrente predispe a mais reuxo, porque a brose que ocorre com a cicatrizao do epitlio inamado torna o esfncter esofgico inferior progressivamente menos competente como uma barreira. B. Muitos fatores, tais como a sua escolha de alimentos (p. ex., chocolate), medicamentos, como os benzodiazepnicos, e o hbito de fumar, diminuem o tnus do esfncter esofgico inferior, resultando em reuxo do contedo estomacal rico em cido para o lmen do esfago. Este processo exacerbado noite, quando ela se deita para dormir. C. A complicao mais comum o estreitamento do esfago distal. A obstruo progressiva, inicialmente a alimentos slidos e mais tarde a lquidos, apresenta-se como disfagia. Outras complicaes do reuxo recorrente incluem hemorragia ou perfurao; rouquido, tosse ou sibilncia; e pneumonia como resultado da aspirao de contedo gstrico para os pulmes, particularmente durante o sono. Os estudos epidemiolgicos sugerem que fumar cigarros e o uso abusivo de lcool, associados ao reuxo recorrente, provocam uma alterao no epitlio esofgico, da histologia escamosa para a colunar, denominada esfago de Barrett. Em 2 a 5% dos casos, o esfago de Barrett leva a adenocarcinoma esofgico.

CASO 45
A. O esvaziamento gstrico normal inuenciado, em parte, pelo sistema nervoso entrico intrnseco e seu controle autnomo.

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CAPTULO 25 D. Entre as manifestaes extra-intestinais esto includos a artrite migratria, distrbios inamatrios da pele, olhos e membranas mucosas, colelitase por m absoro dos sais biliares do leo terminal e nefrolitase por aumento da absoro de oxalatos. A amiloidose uma complicao sria da doena de Crohn assim como a doena tromboemblica.

Tais sistemas so comprometidos pelo diabetes de longa durao e sua neuropatia autonmica associada. provvel que a glicemia capilar em ponta do dedo elevada desse paciente se deva a m adeso ao tratamento mdico, o que apoiado pelos 6 meses de piora da sua neuropatia perifrica. Entretanto, a gastroparesia recm-diagnosticada pode complicar as tentativas de melhorar o controle da glicemia. B. A diarria dele pode ser multifatorial. As contraes pilricas malcoordenadas podem resultar em entrada no duodeno de um volume demasiadamente grande de quimo, com o qual o intestino delgado lide de forma pouco efetiva. A conseqncia m absoro, que leva a diarria. Essa m absoro tambm predispe a excesso de crescimento bacteriano, o que pode exacerbar ainda mais sua diarria.

CASO 48
A. A doena por divertculos (diverticulose) afeta, comumente, os pacientes mais velhos e causada por herniao da mucosa e submucosa atravs da camada muscular do clon. H anormalidades tanto estruturais como funcionais que contribuem para o seu desenvolvimento. A integridade estrutural da camada muscular pode ser comprometida por tecido conjuntivo anormal. A anormalidade funcional pode envolver o desenvolvimento de um gradiente de presso entre o lmen do clon e o espao peritonial, que resulta de contraes vigorosas da parede necessrias para impelir as fezes atravs do clon. As presses mais altas so necessrias para compensar a pouca ingesto de bras dietticas, afetando o volume normal das fezes. Dados epidemiolgicos apiam esta assertiva, pois a incidncia de doena por divertculos tem aumentado com a preferncia de nossa sociedade por alimentos pobres em bras e conseqente obstipao. B. Opiceos, para o controle da dor abdominal, devem ser evitados porque aumentam diretamente a presso dentro do lmen, podendo aumentar o risco de perfurao. C. H duas complicaes importantes da diverticulose. O sangramento por artrias intramurais que rompem para dentro dos divertculos uma causa comum de hemorragia GI inferior nos idosos. A diverticulite, como a vericada nesse paciente, deve-se a uma rea focal de inamao na parede do divertculo, em resposta a irritao por material fecal retido. Tipicamente, febre, dor abdominal e diarria ou obstipao esto presentes. A infeco local pode progredir para um abscesso com ou sem perfurao, necessitando de interveno cirrgica.

CASO 46
A. Como o nome sugere, a E. coli enterotoxignica produz toxinas que causam hipersecreo de uidos e eletrlitos para o lmen do intestino delgado atravs de ativao da adenilciclase e da formao de cAMP, o que uma diarria secretria. B. Ao contrrio da diarria osmtica ou por m absoro, a diarria secretria continua apesar da pouca ingesto oral. A ausncia de fezes sanguinolentas torna a diarria inamatria menos provvel. C. Na maioria dos casos de diarria do viajante causada por E. coli patognica, os sintomas so autolimitados. Prevenir a desidratao essencial, podendo os casos persistentes ou particularmente graves ser tratados com antibiticos.

CASO 47
A. A doena de Crohn uma enterite regional que afeta primariamente o leo distal e o clon, mas pode acometer o trato GI da boca ao nus, como evidenciado pelas lceras aftosas orais signicativas, vistas nesse paciente. B. A patognese da doena de Crohn permanece obscura. Tem-se especulado sobre muitos fatores como contribuindo para o desenvolvimento dessa doena, incluindo microrganismos (bactrias e vrus), fatores dietticos, fatores genticos, respostas imunes defeituosas e fatores psicossociais. A associao da doena de Crohn a outros distrbios hereditrios conhecidos, tais como brose cstica e espondilite ancilosante, evidncia indireta de um componente gentico. O intestino normal capaz de modular respostas inamatrias francas ao bombardeio constante de antgenos dietticos e microbianos em seu lmen. Essa modulao pode ser defeituosa na doena de Crohn, resultando em inamao descontrolada. Tem havido considervel interesse recente sobre o papel das citocinas, tais como as interleucinas e o fator da necrose tumoral (FNT) na doena de Crohn. Os pers das citocinas da categoria TH1 tm sido implicados na doena de Crohn. Camundongos sem interleucina 10 tm um perl de citocina TH1 e desenvolvem uma inamao intestinal semelhante doena de Crohn. Anticorpos monoclonais ao FNT- reduzem a inamao em animais e seres humanos acometidos. C. As inamaes aguda e crnica causam evoluo clnica recidivante e remitente. Complicaes, tais como a obstruo do intestino delgado, podem ocorrer em conseqncia de inamao ativa ou, mais comumente, de estenose por brose crnica. Fstulas, abscessos, doena perianal, carcinoma e m absoro so outras complicaes conhecidas da doena de Crohn.

CASO 49
A. A hepatite aguda um processo inamatrio que causa a morte de clulas do fgado, o qual pode ser iniciado por infeco viral ou, nesse caso, por exposio txica. Frmacos prescritos e vendidas sem receita so causas comuns de leso heptica aguda, podendo ser divididos em agentes de toxicidade previsvel, relacionada com a dose (p. ex., acetaminofeno), e de reaes idiossincrsicas, imprevisveis, tais como a isoniazida. A isoniazida uma causa infreqente, porm importante, de hepatite aguda, podendo, em indivduos suscetveis, ser devida predisposio gentica a certas vias do metabolismo da substncia que criam intermedirios txicos. As reaes sinrgicas entre frmacos tambm tm sido implicadas na insucincia heptica aguda. A recuperao da funo heptica normal segue-se, tipicamente, pronta suspenso do agente agressor. B. Os achados histolgicos na hepatite aguda incluem degenerao e necrose focal das clulas hepticas, inamao portal com inltrao das clulas mononucleares, proeminncia dos ductos biliares e colestase. Menos comumente, a hepatite aguda pode resultar em necrose heptica em pontes. A arquitetura dos lbulos amplamente restaurada na fase de recuperao. C. A ictercia da pele e esclerticas ao exame fsico sugere hiperbilirrubinemia por colestase intra-heptica causada por leso aguda do fgado. Em conseqncia, a bilirrubina conjugada

RESPOSTAS DOS ESTUDOS DE CASOS excretada inadequadamente na bile, explicando o aspecto cor de barro das fezes. A bilirrubina conjugada tambm expelida dos hepatcitos para a corrente sangunea, e seus metablitos hidrossolveis so excretados pelos rins, escurecendo a urina. Essas alteraes nas fezes e urina precedem, freqentemente, a ictercia clinicamente evidente. A cor amarelada da pele reete o acmulo de metablitos hidrossolveis da bilirrubina e, em geral, no apreciada ao exame at que a bilirrubina srica se eleve acima de 2,5 mg/dl.

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CASO 50
A. Esse paciente tem infeco crnica por hepatite B. A ausncia de episdios agudos recorrentes e de comprometimento extra-heptico sugere infeco crnica persistente. Marcadores histolgicos, sorolgicos e auto-imunes adicionais so teis para determinar, mais precisamente, se a infeco por hepatite B crnica persistente ou crnica ativa. B. Cerca de 5% dos pacientes com infeco aguda por hepatite B montam uma resposta imunolgica que falha em livrar o fgado do vrus, resultando num estado de portador crnico. Cerca de 66% desses pacientes desenvolvem infeco crnica persistente caracterizada por evoluo relativamente benigna e progresso rara para cirrose. Cerca de 33% desenvolvem doena crnica ativa marcada por alteraes histolgicas, tais como necrose em saca-bocados, inamao portal, arquitetura dos lbulos distorcida e brose. Os pacientes com hepatite crnica ativa esto em maior risco de progresso para cirrose e, independentemente desse risco, so predispostos ao carcinoma hepatocelular. C. A superinfeco por hepatite D aumenta a probabilidade de hepatite crnica ativa, alm daquela que, em geral, seguese infeco por hepatite B isolada. A infeco concomitante est associada a uma alta incidncia de insucincia heptica fulminante. D. A mediao imunolgica da leso apoiada pelos resultados da biopsia do fgado, demonstrando inamao com inltrao linfocitria. O DNA viral integra-se ao genoma da clula infectada, e os antgenos virais so expressos na superfcie, associados a determinantes HLA da classe I, resultando em citotoxicidade linfocitria. O grau de leso est largamente relacionado com a replicao viral e resposta imune do hospedeiro.

eleva as presses nos sinusides, transmitidas veia porta e a outros leitos vasculares. Resultam esplenomegalia e shunt portos-sistmico. Vasodilatadores, tais como o xido ntrico, so desviados do fgado e no depurados da circulao, resultando em vasodilatao das arterolas perifricas. A diminuio da perfuso da artria renal por essa vasodilatao percebida pelo rim como um dcit de volume intravascular, estimulando a reabsoro de sdio e gua. Ao superar a presso onctica, a presso hidrosttica, aumentada pela reteno de uido na veia porta, resulta em formao de ascite. Excedendo a capacidade de drenagem linftica, a ascite acumula-se no peritnio. C. A esplenomegalia e hiperesplenismo so uma conseqncia direta da presso venosa portal elevada. A trombocitopenia e anemia hemoltica ocorrem tanto como um resultado da seqestrao de clulas do sangue pelo bao como pelo efeito depressivo do lcool sobre a medula ssea. Nesse paciente, as equimoses freqentes e o tempo de protrombina elevado chamam ateno para a coagulopatia vericada na cirrose e doena heptica crnica. Em conseqncia da excreo inadequada de bile, h uma decincia de absoro da vitamina K lipossolvel, uma vitamina necessria ativao dos fatores especcos da coagulao. Alm disso, a sntese heptica inadequada de outros fatores da coagulao causa uma coagulopatia.

CASO 52
A. A doena do trato biliar uma causa comum de pancreatite aguda. H uma hiptese de que o agente precipitante seja a obstruo do coldoco e dos canais pancreticos principais por um clculo biliar alojado na ampola de Vater. A leso do parnquima pode ser causada pelo reuxo local de bile ou de contedo duodenal. Foi proposto, tambm, que a inamao seja causada por toxinas bacterianas ou por cidos biliares livres transportados da vescula biliar para o pncreas atravs dos linfticos. B. Embora a coledocolitase parea ser a causa mais provvel da pancreatite aguda dessa paciente, outras causas devem ser consideradas, como, por exemplo, o uso de lcool, infeces (virais, bacterianas, parasitrias), drogas concomitantes, cirurgias recentes, doena reumatolgica associada e histria familiar de pancreatite. Exames laboratoriais, tais como o clcio srico e perl lipdico, incluindo os triglicerdios, podem ser teis para afastar as causas metablicas importantes de pancreatite. Notese, contudo, que a causa da pancreatite permanece obscura, apesar de avaliao detalhada, em cerca de 25% dos casos. Para ajudar como guia no prognstico, os critrios de Ranson requerem uma avaliao do leucograma, glicemia, LDH e AST. C. A sndrome de angstia respiratria aguda (SARA) pode ser causada, em parte, por enzimas pancreticas ativadas, tais como as fosfolipases circulantes, liberadas na circulao sistmica, e que interferem na funo normal do surfactante pulmonar. Alm disso, a liberao sistmica das citocinas tanto da famlia CC como da CXC, e da endotoxina, comeando pouco depois do incio da dor, e atingindo o pico 36 a 48 h mais tarde, corresponde no tempo com o profundo declnio clnico observado. Em especial, a substncia P, a neurocinina 1 e o fator ativador das plaquetas (FAP) esto envolvidos nas respostas pr-inamao vericadas na leso pulmonar aguda associada pancreatite.

CASO 51
A. O mecanismo exato da leso heptica induzida pelo lcool desconhecido; entretanto, pensa-se que a distoro acentuada da arquitetura heptica, depsitos de tecidos broso e cicatricial, bem como a formao de ndulos regenerativos resultem de mltiplos processos. O uso crnico de lcool tem sido associado decincia da sntese protica, peroxidao lipdica e formao de acetaldedo, que podem interferir na integridade da membrana lipdica e desarranjar as funes celulares. Hipoxia local assim como citotoxicidade mediada por clulas e por anticorpos tambm tm sido implicadas. B. A hipertenso portal responsvel, em parte, por muitas das complicaes da cirrose, como ascite clinicamente aparente, um sinal de doena heptica associado m sobrevida a longo prazo. Embora nenhuma hiptese isolada possa explicar a sua patognese, a hipertenso portal e a reteno renal de sdio inapropriada so elementos importantes de qualquer teoria. A hipertenso portal modica a arquitetura hepatocelular, resultando em aumento da resistncia vascular intra-heptica, o que

CASO 53
A. O alcoolismo a causa mais comum de pancreatite crnica, sendo responsvel por 70 a 80% dos casos. O risco est

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CAPTULO 25 leses por esmagamento liberam mioglobina na corrente sangunea, a qual se precipita nos tbulos renais, causando toxicidade intra-renal e insucincia subseqente. Com esse defeito subjacente, a terapia antibitica pode exacerbar a situao ou causar uma nefrite intersticial inamatria separadamente. A ausncia de hipotenso documentada torna menos provvel a NTA mediada por isquemia. B. A excreo fracionada de sdio, FENa+, derivada da dosagem de sdio e creatinina na urina e plasma, reete a capacidade renal de gerar uma urina concentrada. Essa funo perdida, essencialmente, no cenrio de necrose tubular aguda, e a osmolaridade da urina da paciente provavelmente inferior a 350 mOsm/l. Mais comumente, na situao de NTA induzida por mioglobinria, sua FENa+ seria maior que 2%; entretanto, tem sido observada a ocorrncia de FENa+ menor que 1% em alguns casos de rabdomilise. C. As linhas-mestras do tratamento envolvem a manuteno de diurese alcalina vigorosa, para prevenir a precipitao de mioglobina nos tbulos, e ajustar as doses dos antibiticos depurados pelos rins, para prevenir maior nefrotoxicidade.

diretamente relacionado com a durao e quantidade do consumo de lcool, mas, de fato, somente 5 a 10% dos grandes bebedores desenvolvem a doena. B. Pensa-se que o etanol causa a secreo das protenas pancreticas insolveis, que se calcicam e obstruem o canal pancretico, resultando em brose progressiva e destruio subseqente do tecido glandular. Alm disso, as decincias de antioxidantes dietticos, tais como o zinco e selnio, podem levar ao acmulo de radicais livres txicos. Diferente das outras formas de pancreatite crnica, a doena crnica relacionada com o lcool pode evoluir a partir de mltiplos episdios de pancreatite aguda grave. C. A m absoro de gorduras uma das marcas da insucincia pancretica grave. Na pancreatite crnica, a inamao de longa durao e a brose destroem o tecido excrino e levam ao aporte inadequado de enzimas digestivas ao duodeno tanto no estado prandial como no ps-prandial. O aporte inadequado de bicarbonato deixa de inibir a desativao das enzimas e cidos biliares pelo cido gstrico. Em conseqncia, os sais biliares se precipitam, e a formao de micelas, necessrias absoro intestinal de gorduras, ca prejudicada. Alm disso, a ingesto crnica de lcool pode reduzir a funo pancretica excrina independentemente, pela inibio direta das vias colinrgicas e da colecistocinina. D. Os inibidores da bomba de prtons podem ser uma terapia adjuvante til juntamente com a reposio de enzimas pancreticas, por diminurem a secreo cida gstrica psprandial comumente vericada em pacientes com insucincia pancretica grave.

CASO 56
A. Essa paciente provavelmente sofre de osteoporose, acelerada por sua insucincia renal subjacente. A patognese da doena ssea tem fatores mltiplos. O clcio mal absorvido pelos intestinos por causa dos nveis diminudos, gerados pelos rins, da vitamina 1,25-(OH)2D3. Resulta hipocalcemia, ainda mais exacerbada pelos nveis sricos elevados de fosfato em funo da diculdade de excreo dele pelos rins. O clcio srico baixo e a hiperfosfatemia desencadeiam a secreo de PTH, que espolia o clcio sseo e contribui para osteomalacia e osteoporose. Tambm esto implicadas a diminuio da capacidade do osso de responder vitamina D3 e a acidose metablica crnica. B. A fadiga fcil atribuvel, freqentemente, anemia normocrmica, normoctica, vericada na insucincia renal crnica. Isso ocorre, primariamente, por causa da sntese deciente de eritropoietina pelo rim e por uma perda do seu efeito estimulador sobre a medula ssea. Para melhorar os sintomas, inicia-se a eritropoietina exgena, para elevar o hematcrito acima dos 25 a 28%, vericados, tipicamente, nos pacientes com insucincia renal crnica. C. Um rudo de atrito pericrdico sugere pericardite relacionada com uremia. Pensa-se que isso ocorra por toxinas urmicas que irritam e inamam o pericrdio. A ausncia de tal achado, a falta de asterixe e a clareza do estado mental sugerem que, apesar da insucincia renal crnica subjacente, a paciente no exibe evidncias de uremia nessa ocasio.

CASO 54
A. A lei de Courvoisier diferencia as causas dos achados da vescula biliar ao exame fsico. Uma vescula biliar palpvel torna os clculos biliares do coldoco menos provveis que o carcinoma do pncreas, porque, tipicamente, os clculos biliares resultam em inamao e formao subseqente de tecido cicatricial, resultando em uma vescula biliar encolhida em vez de distendida. B. Os adenocarcinomas do pncreas podem se apresentar com anemia, doena tromboemblica migratria ou coagulao intravascular disseminada. As coagulopatias podem estar relacionadas com a liberao de tromboplastinas dentro das secrees mucosas do adenocarcinoma. C. Os fatores de prognstico clnico incluem o tamanho do tumor, local, estgio clnico, metstases para os linfonodos, tipo de cirurgia, anemia necessitando de transfuso sangunea, estado quanto ao desempenho de atividades e radioterapia adjuvante. Os fatores no-clnicos tambm inuenciam o prognstico, como, por exemplo, os achados histolgicos, DNA por citometria de uxo e anlises de ploidia; os tumores diplides representam um subgrupo da doena um tanto menos agressivo. O prognstico em geral ruim (< 5% de sobrevida de 5 anos, e somente 15 a 20% dos pacientes submetidos a resseces curativas do tumor vivem > 5 anos) pode ser atribudo, primariamente, ao estgio avanado da doena por ocasio da apresentao clnica, taxa rpida de expanso local do tumor e disseminao sistmica precoce.

CASO 57
A. O edema perifrico essencial para o diagnstico de sndrome nefrtica e ocorre quando a albumina srica cai abaixo de 3 mg/dl. Entretanto, o edema primariamente uma conseqncia direta da reteno de sdio resultante de uma queda da TFG por doena renal antes que por enchimento arterial deciente, em virtude de baixa presso onctica do plasma no cenrio de hipoalbuminemia. B. A doena por leso mnima, como o nome sugere, est associada a poucas (ou nenhuma) alteraes aparentes microscopia ptica, ao contrrio dos outros subtipos de glomerulonefrite, associados a graus variveis de esclerose segmentar ou de espessamento da membrana basal. A colorao por

CASO 55
A. O resumo clnico e a creatinocinase elevada sugerem necrose tubular aguda (NTA) induzida por rabdomilise. As

RESPOSTAS DOS ESTUDOS DE CASOS imunouorescncia geralmente no notvel, ao passo que a glomerulonefrite membranosa se caracteriza por depsitos uniformes de IgG e C3 ao longo das alas capilares. Entretanto, as alteraes patolgicas so mais evidentes microscopia eletrnica, que revela a obliterao dos processos podais do epitlio. A doena por leso mnima, tipicamente, vericada em crianas mas, quando encontrada em adultos, pode ser idioptica ou se seguir a uma infeco do trato respiratrio superior, estar associada a tumores, tais como a doena de Hodgkin, ou estar relacionada com reaes de hipersensibilidade. C. A sndrome nefrtica est associada a um estado de hipercoagulabilidade resultante da perda de outras protenas, alm da albumina, envolvidas na coagulao normal, tais como a antitrombina III e as protenas C e S. A imobilizao, por uma internao hospitalar prolongada, pe esse paciente em risco adicional de trombose venosa profunda.

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CASO 58
A. Esse paciente est se apresentando com seu primeiro episdio de doena por litase renal. Mais comumente, os clculos contm clcio e reetem hipocalciria idioptica. O hiperparatireoidismo e a hiperuricosria so outras causas importantes de clculos de clcio. Se o paciente for capaz de coletar um clculo eliminado, a anlise da composio dele ajudar no diagnstico do subtipo e na adequao do tratamento. B. Depois de conseguido o controle efetivo da dor, o paciente pode retornar para casa, e a hidratao adequada, com 2 l/dia, deve ser reforada. A hidratao pode diluir substncias desconhecidas que predispem formao de clculos, e minimizar a probabilidade da precipitao de Ca2+ no nfron. Em formadores de clculos conhecidos, uma dieta rica em protenas predispe nefrolitase clcica recorrente, o que resulta de aumento transitrio da reabsoro de clcio dos ossos e do aumento da ltrao atravs do nfron, em resposta a uma carga de protena que estimula a TFG. Deve-se evitar uma dieta rica em sdio, porque o Na+ predispe excreo de clcio e aumenta a saturao de urato monossdico, que age como um nicho para a formao do clculo de oxalato de clcio. Finalmente, pode-se considerar a suplementao com citrato por causa da sua capacidade de fazer a quelao do clcio em soluo, formando complexos solveis em oposio ao oxalato ou fosfato de clcio. C. Os fragmentos de clculos da pelve renal, que se desgarram e viajam ureter abaixo, produzem a sndrome dolorosa conhecida como clica renal. A distenso ao nvel da pelve renal, ureter ou cpsula renal pode provocar dor, que pode se tornar muito signicativa na situao de obstruo aguda.

aumento da massa celular das paratireides como a uma sensibilidade reduzida aos nveis sricos de clcio, resultando em um defeito regulador qualitativo da secreo do PTH srico. O gene PRAD1, que produz a ciclina D1, tem sido implicado na patognese do hiperparatireoidismo primrio. As ciclinas so protenas reguladoras do ciclo celular. O PRAD1 e o gene codicador do PTH esto situados no brao longo do cromossomo 11. Ocorre um evento de inverso, levando justaposio do domnio regulador 5 do gene do PTH a montante do gene PRAD1, o que provoca uma transcrio regulada anormalmente do gene PRAD1 em um modo especco da paratireide. A gerao excessiva do produto do gene PRAD1, a ciclina D1, aumenta a proliferao celular. O gene MEN1, tambm no cromossomo 11, tem sido implicado tanto em parentes com MEN-I como em at 25% das pessoas com hiperparatireoidismo primrio benigno no-familiar. O MEN1 parece ser um gene supressor de tumores. O hiperparatireoidismo tanto no MEN-IIa como no MEN-IIb parece ser causado por mutaes na protena RET. C. O diagnstico de hiperparatireoidismo primrio conrmado pelo menos por duas dosagens de clcio srico e PTH intacto. Um PTH elevado ou normal em uma situao de hipercalcemia conrma o diagnstico.

CASO 60
A. A hipercalcemia ocorre mais comumente em tumores slidos, principalmente carcinomas das clulas escamosas, carcinoma das clulas renais e carcinoma da mama. Tambm ocorre, freqentemente, no mieloma mltiplo, aparecendo menos comumente nos linfomas e leucemias. Considerando a histria de tabagismo de longa durao desse paciente e o exame pulmonar anormal, o diagnstico mais provvel carcinoma das clulas escamosas do pulmo. B. O PTH srico no deve ser detectvel, e o PTHrP deve estar elevado, o que se deve ao fato de que 70 a 80% dos casos de hipercalcemia induzida por neoplasias malignas so causados por secreo de PTHrP pelo tumor, sendo isso verdadeiro para a hipercalcemia induzida por carcinoma das clulas escamosas. C. O PTHrP homlogo do PTH em seu terminal amina, sendo reconhecido pelo receptor PTH tipo 1. Por isso, ele tem efeitos sobre o osso e rim semelhantes aos do PTH, inclusive aumentando a reabsoro ssea e a excreo de fosfato, bem como diminuindo a excreo renal de clcio.

CASO 61
A. As glndulas paratireides cam muito prximas da glndula tireide e, por isso, esto em risco de traumatismo, perda da vasculatura ou remoo durante a cirurgia da tireide. A leso das glndulas paratireides resulta em diminuio da liberao de PTH com resultante incapacidade de manuteno das concentraes sricas de clcio. Como o PTH necessrio para estimular a produo renal de 1,25-(OH)2D, os nveis desta esto baixos nos pacientes com hipoparatireoidismo, o que leva reduo da absoro intestinal de clcio. Na ausncia de nveis adequados de PTH e 1,25-(OH)2D, a mobilizao de clcio dos ossos anormal. Alm disso, como menos PTH est disponvel para atuar no nfron distal, a excreo urinria de clcio pode ser alta. Uma combinao desses mecanismos responsvel pela hipocalcemia vericada no hipoparatireoidismo. Pode haver um perodo de latncia prolongado, antes que se desenvolva a hipocalcemia sintomtica. O hipoparatireoidismo

CASO 59
A. O hiperparatireoidismo primrio responsvel pela maioria dos casos de hipercalcemia em pacientes de ambulatrio. Dadas a natureza crnica dos sintomas dessa mulher e sua histria de clculos renais recorrentes, esse o diagnstico mais provvel. Entretanto, particularmente em indivduos mais velhos, a hipercalcemia associada a neoplasia maligna outra causa importante a considerar. Medicamentos, especialmente o ltio e os diurticos tiazdicos, tambm causam hipercalcemia. Outras causas so a hipercalcemia hipocalcirica familiar, tireotoxicose, doenas granulomatosas, sndrome do leite-lcali e insucincia supra-renal. B. No hiperparatireoidismo primrio, h secreo excessiva de PTH em relao ao clcio srico, o que se deve tanto a um

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CAPTULO 25 geneticamente ou acelerar a perda de minerais dos ossos e, assim, representar fatores de risco importantes para a osteoporose. O fator etiolgico mais importante na osteoporose a decincia de esterides sexuais, ou estrognios no caso de mulheres na ps-menopausa, ou testosterona em homens com hipogonadismo. Uma outra causa importante o excesso de cortisol ou sob a forma do uso de corticosterides exgenos ou de excesso endgeno na sndrome de Cushing. Outros medicamentos, tais como a heparina, hormnio tireoidiano e anticonvulsivantes, tambm podem causar osteoporose. Imobilizao, uso abusivo de lcool e tabagismo so outros fatores de risco importantes. A dieta, com ingesto adequada de clcio e vitamina D, bem como exerccios com halteres tambm so vitais, por serem necessrios para construir o pico de massa ssea e minimizar a perda. Muitos distrbios adicionais, afetando os sistemas GI, hematolgico e o tecido conjuntivo podem contribuir para o desenvolvimento da osteoporose (Quadro 17.10). B. Essa paciente provavelmente tem uma combinao de osteoporose ps-menopausa e relacionada com a idade. A osteoporose ps-menopausa causada por acelerao da reabsoro ssea. Embora a formao de osso tambm esteja aumentada, insuciente para contrabalanar completamente a reabsoro, e o resultado lquido perda ssea. A base celular para a ativao da reabsoro ssea, na osteoporose ps-menopausa, um tanto obscura. Os osteoclastos tm receptores do estrognio, o que pode ser responsvel, pelo menos em parte, por sua ativao durante a decincia estrognica. H, tambm, evidncias de que as citocinas estimuladoras dos osteoclastos, tais como a interleucina 6, so liberadas de outras clulas sseas depois da menopausa. A patognese da osteoporose relacionada com a idade ou senil ainda menos clara. Novamente, h um desacoplamento da reabsoro com a formao de osso, de modo que a formao ssea no acompanha o passo da reabsoro. A decincia de clcio e de 1,25-(OH)2D um fator patognico importante. medida que as pessoas envelhecem, a absoro intestinal de clcio diminui, enquanto a perda renal preservada, resultando em um aumento da necessidade diettica de clcio, o que ocorre em um tempo em que a maioria das pessoas reduz a sua ingesto de clcio. Alm disso, alguns indivduos mais idosos podem ter decincia de vitamina D, prejudicando mais ainda sua capacidade de absorver clcio. Particularmente nos climas setentrionais, em que a exposio luz solar reduzida nos meses de inverno, nveis baixos, fronteirios, de 1,25-(OH)2D e hiperparatireoidismo secundrio leve so evidentes no nal do inverno. O hiperparatireoidismo secundrio tambm pode ocorrer no idoso em conseqncia da funo renal diminuda. medida que a funo renal se deteriora, o mesmo pode ocorrer com a produo renal de 1,25-(OH)2D, aumentando, assim, a secreo do PTH. A secreo reduzida de 1,25-(OH)2D tambm resulta em reduo da absoro de clcio, exacerbando a incapacidade intrnseca do intestino idoso de absorver esse mineral. Como a capacidade de resposta da glndula paratireide ao clcio parece estar reduzida com o envelhecimento, o hiperparatireoidismo vericado no idoso aparenta ser a conseqncia dos efeitos combinados do envelhecimento sobre o rim, intestino e glndula paratireide. C. Na osteoporose, h trs fatores de risco principais para fraturas: diminuio da densidade ssea, m qualidade dos ossos e quedas. Para cada desvio-padro da densidade ssea mdia para a idade, o risco de fraturas duplicado ou triplicado. A microarquitetura do osso tambm determina a sua fora

pode variar em gravidade. Nesse caso, provvel que a paciente tenha apenas diminuio das reservas das paratireides. O aumento do estresse sobre as suas glndulas paratireides por causa de sua gravidez provavelmente precipitou os sintomas de hipocalcemia. B. O sinal de Chvostek pesquisado percutindo o nervo facial anterior ao ouvido. Tremores dos msculos faciais do mesmo lado constituem um teste positivo. Um sinal de Trousseau positivo demonstrado inando o manguito do tensimetro acima da presso sangunea sistlica por 3 min. As contraes e espasmos musculares dolorosos do carpo signicam um teste positivo. Ambos os sinais so indicativos de tetania latente, secundria a hipocalcemia. C. O fosfato srico freqentemente, mas no invariavelmente, est elevado no hipoparatireoidismo. A hiperfosfatemia ocorre porque se perde o efeito do PTH que promove a excreo de fosfato sobre o tbulo proximal.

CASO 62
A. O carcinoma medular da tireide uma neoplasia das clulas C, as quais, como so clulas neuroendcrinas, tm a capacidade de liberar vrios hormnios. A secreo de serotonina, prostaglandinas ou calcitonina provavelmente causa a diarria aquosa (secretria) que essa paciente tem. As ondas de rubor geralmente so causadas por produo pelo tumor ou de substncia P ou de peptdio relacionado com o gene da calcitonina ambos vasodilatadores. B. O diagnstico seria feito com maior ecincia pela aspirao com agulha na dos ndulos tireoidianos, o que deve demonstrar a leso caracterstica das clulas C com imunocolorao positiva para calcitonina. Um nvel srico de calcitonina tambm seria benco, porque tipicamente, ele est elevado no carcinoma medular e se correlaciona com a extenso da carga tumoral. Os nveis de calcitonina podem ser monitorados durante o tratamento, para avaliar a resposta. C. Como observado, os nveis sricos de calcitonina so um meio til de avaliao da carga tumoral e para a monitorao da progresso da doena durante e aps o tratamento. O antgeno carcinoembrionrio (ACE) tambm se mostra freqentemente elevado em pacientes com carcinoma medular e est presente em todos os estgios da doena. Os aumentos rpidos do ACE predizem uma evoluo clnica pior. Todos os pacientes com carcinoma medular da tireide devem ser testados para o oncogene RET. Embora essa paciente negue histria familiar de NEM, jovem (< 40 anos) e tem um tumor bilateral, ambos concernentes a formas hereditrias do carcinoma medular, e sndromes NEM. Mais de 90% dos pacientes com NEM-II albergam mutaes RET. Mesmo os casos espordicos de carcinoma medular devem ser testados para mutaes RET, porque mutaes novas no gene RET freqentemente esto presentes, e membros da famlia podem, ento, ser triados em busca dessas mutaes. Se a sndrome NEM-II for detectada nesta paciente, dever ser testada para feocromocitoma por determinaes das metanefrinas plasmticas ou urinrias, e por TC das supra-renais, antes de se submeter cirurgia da tireide.

CASO 63
A. A gentica muito importante na determinao do pico de massa e perda sseas. Contudo, vrios fatores hormonais e ambientais podem reduzir o pico de massa ssea determinado

RESPOSTAS DOS ESTUDOS DE CASOS mecnica e capacidade de suportar tenses. Finalmente, as fraturas raramente ocorrem, a menos que as pessoas caiam ou sofram algum outro traumatismo. Fraqueza muscular, decincia visual, equilbrio deciente, uso de sedativos e fatores ambientais (p. ex., degraus, tapetes), so fatores de risco importantes para quedas e, portanto, para fraturas. D. A taxa de mortalidade aos seis meses para a fratura do quadril aproximadamente de 20%, resultando principalmente das complicaes de imobilizar uma pessoa frgil em um leito hospitalar. As complicaes incluem embolia pulmonar e pneumonia. Cerca de metade das pessoas idosas com fratura do quadril nunca volta a caminhar livremente. E. Os tratamentos para a reduo da massa ssea incluem suplementao com clcio e vitamina D, terapia de reposio de estrognios, com reposio hormonal, ou raloxifeno, agentes anti-reabsoro, tais como os bifosfonatos e a calcitonina, assim como PTH.

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CASO 64
A. A osteomalacia pode resultar de decincia de vitamina D, decincia de fosfato, hipofosfatasia e vrias substncias txicas (uoreto, alumnio e agentes de ligao do fosfato) com efeitos sobre ossos. A decincia de vitamina D a causa mais provvel nessa paciente, a qual se encontra connada em casa e no leito, num apartamento de subsolo, impedindo exposio adequada luz solar. uma vegetariana estrita que evita at mesmo se alimentar de laticnios, de modo que tem exposio limitada ou nenhuma a suplementao diettica. Finalmente, a evidncia radiolgica de pseudofratura dos ramos pubianos fortemente indicativa de osteomalacia por decincia de vitamina D. B. A decincia de vitamina D produz osteomalacia em dois estgios. Inicialmente, a diminuio de vitamina D leva reduo da absoro intestinal de clcio e hiperparatireoidismo secundrio. O clcio srico mantido custa do aumento da excreo renal de fosfato e hipofosfatemia. Entretanto, nalmente, segue-se a hipocalcemia. O aporte deciente de clcio e fosfato ao osso resulta em prejuzo da mineralizao da matriz. Osteide, ou matriz desmineralizada, acumula-se, por isso, nas superfcies formadoras de osso. C. Se for feita uma biopsia ssea para histomorfometria quantitativa, encontrar-se-o veios de osteide e reduo da taxa de mineralizao.

se desloca em resposta osmolalidade plasmtica elevada. A osmolalidade efetiva nesse paciente calculada como a seguir: 2(132 + 3,7) + 488/18 = 298,5. O coma ocorre quando a osmolalidade efetiva do plasma atinge 340 mOsm/l. Embora alteraes do estado mental possam aparecer quando a osmolalidade plasmtica se eleva acima do limite superior da normalidade (295 mOsm/l), os pacientes no exibem, em geral, nada mais que torpor discreto a moderado no nvel de osmolaridade vericado. Por isso, devem ser consideradas outras possveis causas de alterao do estado mental, como acidente vascular cerebral, infeco e drogas. C. Esse paciente exibe respirao de Kussmaul (hiperpnia que reduz efetivamente o P2, para compensar parcialmente a acidose metablica subjacente). Esse padro respiratrio ocorre, comumente, com um pH sanguneo menor que 7,20. Alm disso, o odor de frutas descrito em relao a seu hlito deve-se acetona dos cetocidos, produzidos em tal distrbio. D. As linhas-mestras para o tratamento da cetoacidose diabtica incluem terapia concomitante com insulina, bem como reposio de gua livre e eletrlitos. A diurese osmtica resulta em perda signicativa de gua livre e espoliao do potssio corporal total. Entretanto, o potssio srico parece normal por causa do desvio de K+ para fora das clulas e para dentro do espao extracelular induzido por acidose, hiperglicemia e falta de insulina. A correo da acidose e hiperglicemia com a terapia insulnica desvia o potssio de volta para dentro das clulas. A menos que cuidadosamente monitorado e reposto, o K+ srico pode cair a nveis perigosamente baixos, levando a arritmias cardacas potencialmente fatais. A depleo de fosfato tambm pode ocorrer, mas a reposio s considerada nos casos graves por causa do risco da administrao intravenosa de fosfato.

CASO 66
A. A trade de Whipple estabelece os critrios diagnsticos para a hipoglicemia: (1) sintomas e sinais de hipoglicemia, (2) nvel baixo de glicose no plasma associado e (3) melhora dos sintomas com a administrao de glicose. O autodiagnstico de ataques hipoglicmicos por esse paciente satisfaz os referidos critrios. B. A idade do paciente e a hipoglicemia em jejum so sugestivas de insulinoma, um tumor secretor de insulina, das clulas B das ilhotas de Langerhans. Durante o exerccio, normalmente os nveis de insulina declinam, permitindo signicativa captao de glicognio na periferia. Alm disso, a sada de glicose do fgado, estimulada pelo glucagon, aumenta, de modo a manter nveis sricos de glicose adequados, e os hormnios contra-reguladores mobilizam cidos graxos para a cetognese e oxidao dos cidos pelos msculos. Contudo, durante o exerccio, um nvel elevado de insulina, secretada por um insulinoma, suprime a sada da glicose mediada pelo glucagon, enquanto a captao perifrica de glicose, induzida pela insulina, continua. Assim, o paciente torna-se hipoglicmico, e seus sintomas recorrem. C. A hipoglicemia, no cenrio de um nvel srico elevado de insulina, essencialmente afasta exemplos de causas de hipoglicemia no-mediadas por insulina, tais como a doena de Addison, sepse e leso heptica grave. O diagnstico diferencial da hipoglicemia mediada por insulina inclui injeo sub-reptcia de insulina, uso de hipoglicemiante oral (estimulando a produo de insulina endgena) e a presena de anticorpos contra a insulina. Nesse paciente, uma dosagem do peptdio C foi

CASO 65
A. A cetoacidose causada por intensa decincia de insulina, vericada mais comumente em pacientes com diabetes melito tipo 1, podendo ser a apresentao inicial de tal distrbio. Entretanto, nesse paciente com histria de diabetes tipo 2 de longa durao e a resultante resistncia insulina, bem como dcit real desse hormnio, a cetose foi precipitada por infeco aguda. Nesse caso, a celulite grave induziu produo de hormnio contra-regulador que inibe a ao da insulina. Assim, na ausncia efetiva de insulina, a liplise gera cidos graxos, convertidos, preferencialmente, em corpos cetnicos pelo fgado, resultando em cetoacidose. B. O estado mental alterado na cetoacidose diabtica bem como no coma hiperosmolar correlaciona-se mais proximamente com o grau de hiperosmolaridade induzido pela hiperglicemia e com a diurese osmtica associada. Uma desidratao intracelular profunda ocorre no crebro, medida que uido

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CAPTULO 25 dula hipse inervam a parte da retina responsvel pela viso temporal, so comprimidas pelo tumor. Suas cefalias so causadas pela distenso da dura-mter pelo tumor. D. Menstruaes irregulares e galactorria so sintomas de excesso de prolactina. A galactorria ocorre por causa do efeito direto da prolactina, e as menstruaes irregulares so devidas ao seu efeito indireto de suprimir a funo gonadal.

elevada, sugerindo que o quadro no foi causado por injees sub-reptcias ou por anticorpos. Um desao maior distinguir o insulinoma do uso de hipoglicemiante oral, ambos os quais mostram a elevao do peptdio C, sendo, portanto, preciso dosar os nveis sricos dos agentes hipoglicemiantes orais, para conrmar esse ltimo diagnstico.

CASO 67
A. O eritema migratrio necroltico tipicamente manifestao tardia do glucagonoma e pode ser o resultado de hipoaminoacidemia originria da captao heptica excessiva de aminocidos mediada pelo glucagon. Essa carncia nutricional, e no um efeito direto do prprio glucagon, est ligada s manifestaes dermatolgicas. B. O diabetes, ou a intolerncia glicose, em geral leve, vericado em resposta estimulao excessiva da sada da glicose do fgado pelos nveis supra-normais de glucagon. Subseqentemente, a insulina srica aumenta, o que previne a liplise e o estado de cetose associado. C. Os glucagonomas geralmente so malignos, e perda ponderal e metstases hepticas vericam-se, comumente, por ocasio do diagnstico; a resseco cirrgica raramente realizada. Uma vez rmado o diagnstico, a sobrevida mdia, tipicamente, dura menos de 3 anos.

CASO 70
A. Essa paciente provavelmente sofre da amenorria resultante do hipopituitarismo. Sua histria de irradiao da hipse fortemente sugestiva de tal causa. A radioterapia freqentemente resulta em destruio progressiva da glndula hipse, o que redunda em decincia de LH e FSH, causando irregularidade menstrual e, nalmente, amenorria. B. A histria da paciente, de fadiga e perda ponderal, juntamente com os achados do exame fsico de cabelo seco e quebradio, bem como atraso da fase de relaxamento dos reexos tendinosos profundos sugerem o diagnstico de hipotireoidismo. Novamente, dada a sua histria de irradiao da hipse, a decincia de TSH a causa provvel. C. Deve-se car preocupado acerca do diagnstico de panhipopituitarismo nessa paciente. Alm da decincia de LH, FSH e TSH, ela pode, tambm, ter decincia de ACTH e vasopressina. Como a secreo dos mineralocorticides s controlada parcialmente pelo ACTH, podem estar presentes glicocorticides sucientes mesmo na ausncia de ACTH. A insucincia supra-renal pode passar despercebida, at que ocorra uma outra urgncia mdica no-relacionada, e a paciente seja incapaz de montar uma resposta de estresse protetor, normal. A decincia de vasopressina pode continuar despercebida pelo tempo em que a paciente for capaz de manter ingesto adequada de lquidos, para compensar a incapacidade de concentrar a urina.

CASO 68
A. Os somatostatinomas so tumores muito raros, tipicamente associados a uma trade de achados, tais como o diabetes, a esteatorria e colelitase. Pensa-se que o ltimo achado seja causado por diminuio da motilidade da vescula biliar induzida pela somatostatina. B. Como a somatostatina suprime tanto a secreo de insulina como a de glucagon, o estado hiperglicmico resultante leve e no acompanhado por cetognese heptica mediada por glucagon.

CASO 71
A. Tanto o diabetes inspido central como o nefrognico resultam nos mesmos sintomas: poliria, polidipsia, urina hipotnica e hipernatremia. Entretanto, a histria de uso de ltio sugestiva de diabetes inspido nefrognico. Para conrmar o diagnstico, deve-se avaliar a capacidade de resposta a uma injeo de vasopressina. No diabetes inspido central, a vasopressina causa signicativa reduo do volume e aumento da osmolaridade da urina, o que ocorre porque o defeito bsico no diabetes inspido central uma falta de vasopressina. No diabetes inspido nefrognico, a injeo de vasopressina tem pouco ou nenhum efeito, porque os rins so incapazes de responder vasopressina circulante. B. Os receptores de vasopressina no rim parecem ser sensveis aos sais de ltio e outros, impedindo a ligao com a vasopressina e, portanto, desestruturando a capacidade do rim de reter gua. C. No diabetes inspido nefrognico, a poliria resulta da incapacidade de conservar gua no nfron distal pela falta de canais de gua dependentes de vasopressina. Esses canais normalmente so inseridos na membrana plasmtica apical em resposta estimulao da vasopressina, resultando em conservao de gua. No diabetes inspido nefrognico, os rins so resistentes vasopressina circulante e incapazes de responder a ela. A sede resulta do estado hipertnico causado pela incapacidade de concentrar a urina.

CASO 69
A. O diagnstico provvel adenoma hiposrio. B. O adenoma hiposrio provavelmente desenvolveu-se a partir de uma clula isolada com alteraes do controle de crescimento e da regulao por retroalimentao. Sabe-se que as mutaes em pelo menos trs genes diferentes aumentam, signicativamente, a incidncia da formao de tumores hiposrios e esto implicadas nos casos familiares de adenomas da hipse: MENIN, CNC e GNAS1. Nessa paciente, provvel que um processo em mltiplos passos, de alteraes genticas e reaes celulares locais, tenha levado formao do adenoma. H vrios fatores conhecidos ou propostos que tm sido mostrados fazer parte da transformao das clulas hiposrias (p. ex., GNAS1, PTTG). Outros fatores que promovem a formao de tumores hiposrios so a instabilidade cromossmica, presumivelmente por causa da mutao de um gene desconhecido que resulta em mutaes genticas ulteriores e aneuploidia, sinalizao hipotalmica alterada, bem como outros fatores endcrinos e parcrinos (p. ex., estrognios, fatores de crescimento). C. Tanto a hemianopsia bitemporal dessa paciente como as suas cefalias so sintomas do efeito de massa do adenoma hiposrio. A hemianopsia bitemporal ocorre porque as bras cruzadas do trato ptico, que cam diretamente acima da gln-

RESPOSTAS DOS ESTUDOS DE CASOS D. Se o paciente, por qualquer motivo, incapaz de manter uma ingesto hdrica suciente, a desidratao e hipernatremia so o resultado, o que pode levar a obnubilao progressiva, mioclonia, convulses e, nalmente, coma.

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CASO 72
A. A SIADH causada por uma variedade de tumores secretores da vasopressina, distrbios do SNC, enfermidades pulmonares e frmacos. O carcinoma brnquico das clulas pequenas uma causa importante de SIADH e est presente nesse paciente. Seu exame pulmonar e a febre sugerem a possibilidade de pneumonia, outra causa de SIADH. Embora o paciente no esteja, no momento, recebendo terapia para o cncer do pulmo, vrios agentes quimioterpicos, como a vincristina e a vimblastina, podem causar SIADH, sendo importante determinar se o paciente recebeu algum desses frmacos durante o seu tratamento. B. A SIADH deve-se secreo da vasopressina a mais do que seria apropriado para a hiperosmolaridade ou para a depleo do volume intravascular. Os mecanismos siopatolgicos por trs da maioria dos casos de SIADH so mal-compreendidos. Entretanto, nesse paciente a causa mais provvel o cncer pulmonar das clulas pequenas, o qual provavelmente est secretando vasopressina. C. Os sintomas neurolgicos do paciente so o resultado dos desvios osmticos de uido, causando edema cerebral e elevao das presses intracranianas, conseqncias da hiponatremia. D. A hiponatremia resultante de SIADH tratada simplesmente com restrio de gua. O tratamento da doena subjacente tambm pode ajudar.

produzir quantidades excessivas de T4 e T3, causando hipertireoidismo. A causa precipitante dessa produo de auto-anticorpos desconhecida, mas uma resposta imune contra um antgeno viral, homlogo ao TSH-R, pode ser responsvel. Uma outra teoria sobre a patognese da doena de Graves a de um defeito dos linfcitos T supressores, que permitiriam aos linfcitos T auxiliares estimular os linfcitos B, para secretarem anticorpos direcionados contra os antgenos na membrana da clula folicular, inclusive o receptor TSH. F. Pensa-se que a taquicardia esteja relacionada com efeitos diretos do excesso de hormnio tireoidiano sobre o sistema condutor cardaco. A perda ponderal resulta de aumento da taxa de metabolismo basal. Tm sido identicados auto-anticorpos que estimulam o crescimento das clulas epiteliais da tireide e produzem o bcio da doena de Graves. A fraqueza muscular est relacionada com o aumento do catabolismo protico e atroa muscular, ecincia muscular diminuda e alteraes na miosina.

CASO 74
A. Outros aspectos a serem abordados na anamnese incluem intolerncia ao frio, raciocnio lento, esquecimentos, letargia, fraqueza muscular ou cibras, e perda de cabelos. O mdico tambm deve avaliar a temperatura corporal; a musculatura quanto a fraqueza; a face e a pele quanto a inchao e carotenemia; as extremidades quanto a edema; e os reexos tendinosos profundos quanto a lentido e uma fase de relaxamento vagarosa (arrastada). B. O ganho ponderal est relacionado com uma diminuio da taxa de metabolismo basal. A obstipao causada por motilidade GI diminuda. A menorragia resulta de ciclos menstruais anovulatrios. A atroa e a brose da tireide podem resultar de inltrao linfocitria e destruio dos folculos tireoidianos, destruio da tireide por cirurgia ou irradiao, ou atroa em conseqncia de diminuio da secreo de TSH. As alteraes cutneas do hipotireoidismo so o resultado do acmulo de polissacardios na derme. As bulhas cardacas abafadas podem estar relacionadas com o desenvolvimento de derrame pericrdico ou de cardiomiopatia, causados por depsito de mucopolissacardios no interstcio entre as bras musculares. C. O TSH srico o teste mais sensvel para a deteco de hipotireoidismo. Ele est elevado em quase todos os casos dessa molstia, com as raras excees de doena hiposria ou hipotalmica. Os nveis de tiroxina livre devem estar baixos. D. No adulto, o hipotireoidismo pode resultar de tireoidite de Hashimoto (auto-imune), tireoidite linfocitria, ablao da tireide (por cirurgia ou irradiao), hipopituitarismo ou doena hipotalmica e frmacos. A causa mais provvel do hipotireoidismo dessa paciente a tireoidite de Hashimoto, tanto por ser a causa mais comum como por causa da glndula tireide atroada, ao exame. E. Outros distrbios auto-imunes, inclusive distrbios endcrinos, tais como o diabetes melito e insucincia supra-renal, e distrbios no-endcrinos, tais como anemia perniciosa, lpus eritematoso sistmico e miastenia gravis, ocorrem com freqncia aumentada em pacientes com tireoidite de Hashimoto.

CASO 73
A. Outros aspectos da anamnese a serem pesquisados incluem intolerncia ao calor, sudorese excessiva, nervosismo, irritabilidade, labilidade emocional, inquietude, m concentrao, fraqueza muscular, palpitaes e aumento da freqncia das dejees. B. O mdico deve avaliar os olhos quanto ao olhar, aumento da fenda palpebral, proptose e movimentos oculares anormais; o corao quanto a ritmo irregular, sopros e insucincia congestiva; as mamas quanto a ginecomastia; as unhas quanto a oniclise; a rea pr-tibial quanto a dermatopatia; e os reexos tendinosos profundos quanto a uma fase de relaxamento rpida. C. A tiroxina livre (T4 livre) deve se encontrar alta; o nvel de TSH deve estar baixo. Raramente, o hipertireoidismo causado por hipertireoidismo secundrio ou tercirio como resultado da produo excessiva de TSH ou TRH, respectivamente. Nesses casos, o TSH estaria elevado. D. As possveis causas da condio desta paciente incluem produo excessiva de hormnio tireoidiano (na doena de Graves, bcio txico multinodular e adenoma folicular hiperfuncionante autnomo), destruio da glndula tireide com liberao do hormnio armazenado (na tireoidite) ou ingesto excessiva do hormnio tireoidiano exgeno. E. A doena de Graves a causa mais comum de hipertireoidismo. Na doena de Graves, auto-anticorpos aos receptores TSH, TSH-R [stim] Ab esto presentes na circulao. Esses so auto-anticorpos da classe IgG direcionados contra receptores TSH na membrana da clula folicular. Quando se ligam a tais receptores, eles estimulam as clulas foliculares da tireide a

CASO 75
A. O mdico deve indagar sobre as causas de bcio, tais como ingesto aumentada de alimentos contendo agentes geradores de bcio (p. ex., repolho, nabos, mandioca), ingesto diminuda de

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CAPTULO 25 por vrios mecanismos, como a ligao anormal de T4 (mas no de T3) albumina, aumento do nvel srico de transtiretina, anidade alterada da transtiretina pelo T4 ou resistncia hiposria ou perifrica ao hormnio tireoidiano.

alimentos contendo iodo (p. ex., peixe) e uso de medicamentos associados ao bcio (p. ex., propiltiouracil, metimazol, nitroprusseto, sulfonilurias, ltio). Os sintomas de compresso da tireide sobre as estruturas adjacentes, tais como diculdade de respirar ou de deglutir, devem ser pesquisados. Considerando a fadiga e depresso dessa paciente, o mdico tambm deve inquirir por outros sintomas de hipotireoidismo. B. A causa mais comum de bcio em pases em desenvolvimento a carncia diettica de iodo. Como essa paciente tem 40 anos de idade e emigrou recentemente do Afeganisto, a decincia de iodo seria a causa mais provvel. Uma dieta pobre em iodo (< 10 g/dia) diculta a sntese do hormnio tireoidiano, resultando em secrees diminudas dele, e em um nvel elevado de TSH. A elevao do nvel srico de TSH resulta em hiperplasia difusa da tireide. Se a estimulao pelo TSH for prolongada, a hiperplasia difusa ser seguida por hiperplasia focal com necrose, hemorragia e formao de ndulos. C. O TSH srico deve ser determinado, para afastar hipotireoidismo.

CASO 78
A. Aspectos adicionais da sndrome de Cushing consistem em hirsutismo (82%), fraqueza muscular (58%) e atroa muscular (70%), dor lombar (58%), acne (40%), sintomas psicolgicos (40%), edema (18%), cefalia (14%), poliria e polidipsia (10%), bem como hiperpigmentao (6%). B. A causa exata da hipertenso no hipercortisolismo permanece obscura, podendo estar relacionada com a reteno de sal e gua, pelos efeitos mineralocorticides do excesso de glicocorticide, com o aumento da secreo de angiotensinognio ou de desoxicorticosterona, ou com um efeito direto dos glicocorticides sobre os vasos sanguneos. A causa da obesidade e redistribuio da gordura corprea, vericadas na sndrome de Cushing, tambm um tanto obscura, podendo ser explicadas pelo aumento do apetite ou pelos efeitos lipognicos da hiperinsulinemia causada pelo excesso de cortisol. As estrias resultam do depsito aumentado de gordura subcutnea que distende a pele delgada e rompe os tecidos subdrmicos. Essas estrias cam deprimidas abaixo da superfcie cutnea por causa da perda de tecido conjuntivo subjacente. C. As principais causas da sndrome de Cushing incluem a doena de Cushing (adenoma hiposrio secretor de ACTH), sndrome do ACTH ectpico, adenoma ou carcinoma, funcional do crtex supra-renal, e ingesto dos glicocorticides exgenos em dose alta e longo prazo (sndrome de Cushing iatrognica). Na doena de Cushing e sndrome do ACTH ectpico, a produo tanto de ACTH como de cortisol excessiva. Os adenomas ou carcinomas adrenocorticais so caracterizados por secreo autnoma do cortisol e supresso do ACTH hiposrio. A causa mais provvel nessa paciente, uma mulher de 38 anos de idade com incio gradual dos sintomas, a doena de Cushing (adenoma hiposrio secretor do ACTH). D. As recomendaes atuais envolvem uma abordagem passo a passo para a avaliao diagnstica. O primeiro passo demonstrar a hipercortisolemia patolgica e conrmar o diagnstico de sndrome de Cushing. A mensurao do cortisol livre em uma amostra de urina de 24 h, coletada em nvel ambulatorial, demonstra a excreo excessiva do cortisol (nveis de cortisol livre urinrio de 24 h > 150 g/24 h), sendo o teste de triagem mais sensvel e especco para a sndrome de Cushing. Os valores do cortisol livre urinrio raramente so normais na sndrome de Cushing. A realizao de um teste de supresso de 1 mg de dexametasona durante a noite demonstra a falta da supresso normal por corticosteride exgeno (dexametasona) da produo supra-renal de cortisol. O teste de supresso com dexametasona noite realizado pela prescrio de 1 mg de dexametasona s 23 h e, em seguida, obtendo um nvel de cortisol plasmtico s 8 h da manh seguinte. Em indivduos normais, a dexametasona suprime a elevao do cortisol do incio da manh, resultando em nveis plasmticos de cortisol de < 5 g/dl (0,14 mol/l); na sndrome de Cushing, a secreo do cortisol no suprimida em grau to grande, sendo os valores > 10 g/dl (0,28 mol/l). Se o teste noturno de supresso com dexametasona for normal, o diagnstico ser improvvel; sendo o cortisol livre urinrio tambm normal, a sndrome de Cushing estar excluda. Se ambos os testes forem anormais, o

CASO 76
A. Principalmente com base na histria compatvel com hipertireoidismo, e na presena de um ndulo tireoidiano isolado, palpvel ao exame fsico, esse paciente, mais provavelmente, tem hipertireoidismo resultante de um adenoma folicular hiperfuncionante autnomo. B. Devem ser solicitados um TSH srico e, possivelmente, um ndice de tiroxina livre. O ndice de tiroxina livre estar elevado, e o TSH srico suprimido, se o paciente realmente tiver hipertireoidismo. C. Deve ser realizado um mapeamento com iodo radioativo para a conrmao do diagnstico. A captao do iodo radioativo estar elevada na regio do ndulo e suprimida em outras reas. Um scan da tireide mostrar um ndulo quente. D. A biopsia do ndulo mostrar folculos normais de tamanho varivel. A biopsia por exciso mostrar a compresso da tireide normal circundante e reas de hemorragia, brose e calcicao ou degenerao cstica. A biopsia importante para afastar o diagnstico de cncer da tireide, embora, dados os sintomas de hipertireoidismo do paciente, isso seja menos provvel.

CASO 77
A. Embora essa paciente tenha um T4 total elevado, no possui sintomas ou sinais de hipertireoidismo. Um T4 total elevado, em indivduos clinicamente eutireideos, pode ser idioptico ou ser devido a gravidez, hepatite aguda ou crnica, porria intermitente aguda, tumores produtores de estrognios e distrbios hereditrios. As drogas que podem causar T4 total elevado so os estrognios (como os contraceptivos orais), metadona, herona, perfenazina e clobrato. B. A captao de resina de T4 ou T3 (RT4U ou RT3U) deve ser determinada, e o ndice de tiroxina livre calculado. O nvel srico de TSH ser normal, se a paciente for eutireidea. C. Nveis elevados de TBG na gravidez levam ligao aumentada do T4 livre. Quando o T4 livre cai, a hipse secreta mais TSH, o qual leva a aumento de produo do T4 pela glndula e equilbrio em um novo nvel no qual o T4 total est aumentado, mas o T4 livre novamente normal. D. Uma sndrome de hipertiroxinemia eutireidea familiar mais provvel. Essas sndromes hereditrias podem ser causadas

RESPOSTAS DOS ESTUDOS DE CASOS hipercortisolismo estar presente, e o diagnstico de sndrome de Cushing poder ser considerado estabelecido, contanto que as condies que causam resultados falsos positivos (pseudosndrome de Cushing) sejam excludas (doena aguda ou crnica, obesidade, estados de elevao dos estrognios, drogas, alcoolismo e depresso). O teste CRH um adjunto til nos pacientes com o cortisol urinrio elevado em nveis limiares, resultantes de provvel estado pseudo-Cushing. Em pacientes com resultados equvocos ou fronteirios, um teste de supresso com dexametasona em dose baixa por 2 dias freqentemente realizado (0,5 mg a cada 6 h por oito doses). Respostas normais a esse teste afastam o diagnstico de sndrome de Cushing. As respostas normais so cortisol plasmtico s 8 h da manh < 5 g/dl (138 nmol/l); cortisol livre urinrio de 24 h < 10 g/24 h (< 28 mol/24 h); e um nvel de 17-hidroxicorticosterides urinrios de 24 h < 2,5 mg/24 h (6,9 mol/24 h) ou 1 mg/g de creatinina (0,3 mmol/mol de creatinina). O segundo passo distinguir a doena independente de ACTH da dependente de ACTH (Fig. 21.14) com a dosagem do nvel plasmtico de ACTH. O teste de supresso com dexametasona em dose alta til para diferenciar a secreo hiposria do ACTH da ectpica. O passo nal para os pacientes com doena dependente de ACTH determinar a localizao anatmica da fonte de ACTH pela RM ou TC em cortes nos (hipse, supra-renal, pulmo ou outros), ou, em caso de dvida, por amostra do seio petroso inferior (ASPI) ou amostra do seio cavernoso (ASC).

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hormonal intrnseca de estimulao dos melancitos, causando uma variedade de alteraes pigmentares na pele, tais como hiperpigmentao generalizada.

CASO 80
A. As principais conseqncias do excesso crnico de aldosterona so a reteno de sdio e potssio, bem como perda de ons hidrognio pelos rins. A aldosterona liga-se a um receptor do mineralocorticide no citossol. O complexo receptor de esteride move-se, em seguida, para dentro do ncleo da clulaalvo e aumenta a transcrio do DNA, induo do mRNA e estimulao da sntese das protenas pelos ribossomos. As protenas estimuladas pela aldosterona tm dois efeitos: um efeito rpido, de ampliar a atividade dos canais de sdio epiteliais (ENaC) pelo aumento da insero de ENaCs na membrana celular a partir de um pool de citossol; e um efeito mais lento, para aumentar a sntese de ENaC. Um dos genes ativados pela aldosterona o gene para a cinase srica e regulada por glicocorticide (sgk), uma serina-treonina proteinocinase. O produto do gene sgk aumenta a atividade dos ENaC (Fig. 21.10). A aldosterona tambm aumenta os mRNA para as trs subunidades que compreendem os ENaC. Alm dos seus efeitos sobre sgk e ENaC, a aldosterona ativa os genes para outras protenas e inibe outros. O mecanismo exato pelo qual essas protenas aumentam a reabsoro de Na+ ainda no foi estabelecido. A aldosterona tambm se liga diretamente a receptores de membrana distintos com alta anidade por aldosterona, e por uma ao rpida, no-genmica, aumenta a atividade dos trocadores Na+-K+ de membrana, para elevar o Na+ intracelular. Nos tbulos renais distais e ductos coletores, a aldosterona age para promover a troca de Na+ por K+ e H+, causando a reteno de Na+, diurese de K+ e aumento da acidez urinria. Em outros locais, ela atua aumentando a reabsoro de Na+ do uido do clon, saliva e suor. O sdio aumentado est associado a reteno hdrica, amortecendo a hipernatremia. O efeito resultante no hiperaldosteronismo hipernatremia leve, hipocaliemia e acidose, vericados nesse paciente. A hipertenso resulta dessa reteno de sdio subjacente e expanso subseqente do volume plasmtico. A diurese prolongada de potssio produz sintomas de espoliao de potssio, como fraqueza muscular, cibras musculares, nictria (mices freqentes durante a noite) e lassido. O embotamento da funo dos barorreceptores, manifestado por quedas posturais da presso sangunea sem taquicardia reexa, pode desenvolver-se. B. A depleo prolongada de potssio danica o rim (nefropatia hipocalmica), causando resistncia ao hormnio antidiurtico (vasopressina). Os pacientes podem ser incapazes de concentrar urina (diabetes inspido nefrognico), resultando em sintomas de sede e poliria, bem como no achado de baixa densidade urinria (< 1,010). Os eletrlitos urinrios mostram uma quantidade inapropriadamente grande de potssio na urina. C. O diagnstico de hiperaldosteronismo primrio j sugerido pelo achado de hipocalemia em um paciente notratado com hipertenso. Atualmente, o melhor teste de triagem para o hiperaldosteronismo primrio envolve as determinaes da concentrao plasmtica da aldosterona (normal: 1 a 16 ng/dl) e atividade plasmtica da renina (normal: 1 a 2,5 ng/ml/h), bem como o clculo da proporo plasmtica aldosterona-renina (normal: < 25). Os pacientes com propores aldosterona-renina 25 requerem avaliao adicional.

CASO 79
A. Outros sintomas de insucincia cortical-supra-renal crnica consistem em anorexia, nuseas, vmitos, hipoglicemia e alteraes da personalidade. O mdico tambm deve pesquisar alteraes ortostticas na tenso arterial e pulso, hiperpigmentao das membranas mucosas e outras reas, vitiligo e perda dos plos axilares e pubianos. B. O sdio srico tipicamente baixo, e o potssio srico alto. Na doena de Addison, a decincia de cortisol est associada a decincia de aldosterona, resultando em perda renal desregulada de sdio e reteno de potssio. Os achados bioqumicos sanguneos adicionais, sugestivos de doena de Addison, incluem acidose discreta, azotemia e hipoglicemia. C. O diagnstico de insucincia cortical-supra-renal pode ser rmado pela realizao de um teste de estimulao com ACTH. Na doena de Addison, h um cortisol plasmtico baixo s 8 h da manh, e, virtualmente, no ocorre o aumento do cortisol 60 min e 120 min depois da administrao de 250 g de ACTH sinttico (cosintropina) IM, ou IV. Com especicidade de 95%, a sensibilidade do teste de estimulao com 250 g de cosintropina de 97% para a insucincia suprarenal primria. D. Hipotenso, inclusive hipotenso em repouso, ocorre em cerca de 90% dos pacientes com a doena de Addison e pode causar sintomas ortostticos bem como sncope. Tais sintomas esto relacionados com a contrao de volume resultante das perdas desreguladas de sdio. A decincia de cortisol resulta, comumente, em perda de apetite e distrbios GI, tais como nuseas e vmitos. A perda ponderal comum e, nos casos crnicos, pode ser profunda (15 kg ou mais). Na insucincia renal primria, o nvel de cortisol plasmtico persistentemente baixo ou ausente resulta em hipersecreo acentuada do ACTH pela hipse. O ACTH tem atividade

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CAPTULO 25 com dismenorria tm produo excessiva de prostaglandina F2, a qual estimula as contraes miomtricas do tero. As contraes excessivas do miomtrio causam isquemia do msculo uterino, estimulando, dessa forma, as bras dolorosas uterinas. Ansiedade, medo e estresse podem abaixar o limiar da dor e, assim, exagerar a proeminncia desses sintomas de uma paciente para outra e, com o tempo, em uma mesma paciente. C. O primeiro passo no tratamento das pacientes com sndrome pr-menstrual estimular mudanas no estilo de vida, tais como mais sono, exerccio, melhora da dieta e interrupo ou diminuio do uso de fumo, lcool e cafena. A terapia farmacolgica com inibidores da recaptao da serotonina (IRS) tem-se revelado benca em adio modicao comportamental. Alm disso, a dor pode ser tratada pela terapia farmacolgica mensal com inibidores da sntese das prostaglandinas, tais como os AINE.

A avaliao diagnstica subseqente implica dosar a excreo urinria de aldosterona nas 24 h e o nvel plasmtico de aldosterona com o paciente em uma dieta contendo mais de 120 mEq/dia de Na+. A excreo urinria da aldosterona excede 14 g/dia, e a aldosterona plasmtica, em geral, > 90 pg/ml no hiperaldosteronismo primrio. A TC de alta resoluo ou RM das glndulas supra-renais tambm podem ajudar a diferenciar entre adenoma supra-renal e hiperplasia supra-renal bilateral. Essa distino importante, porque a cirurgia indicada para o tratamento do adenoma, mas no da hiperplasia bilateral. Achados no-diagnsticos TC ou RM devem ser seguidos por coleta de sangue venoso supra-renal bilateral, o que mais sensvel e especco que os estudos de imagem, para identicar uma causa unilateral primria de hiperaldosteronismo.

CASO 81
A. Esse paciente provavelmente tem hipoaldosteronismo hiporreninmico (acidose tubular renal tipo IV), um distrbio caracterizado por hipercalemia e acidose, em associao a insucincia renal crnica (em geral, leve). Pensa-se que a sndrome causada por decincia da produo de renina pelo aparelho justaglomerular associada a doena renal subjacente. A insucincia renal crnica geralmente no grave o bastante para, por si prpria, ser responsvel pela hipercalemia. O prejuzo da secreo tanto de potssio como do on hidrognio no tbulo renal causa a hipercalemia e acidose metablica observadas. B. Outras causas de hipoaldosteronismo incluem (1) adrenalectomia bilateral; (2) insucincia adrenocortical aguda ou crnica; (3) ingesto de mineralocorticides exgenos (udrocortisona) ou de inibidores da enzima 11-hidroxisteride desidrogenase tipo 2, levando reteno de sdio, expanso de volume e supresso da produo de renina; (4) hipopituitarismo de longa durao, resultando em atroa da zona glomerulosa; (5) hipoplasia supra-renal congnita, causada por uma ou mais anormalidades enzimticas da biossntese dos mineralocorticides; e (6) pseudo-hipoaldosteronismo, no qual h uma resistncia dos tbulos renais aos hormnios mineralocorticides, presumivelmente por causa de decincia dos receptores dos hormnios mineralocorticides. C. Os nveis plasmticos e urinrios de aldosterona, bem como a atividade plasmtica da renina so consistentemente baixos e incapazes de responder estimulao pela administrao de ACTH, postura ereta, restrio diettica de sdio ou administrao de furosemida.

CASO 83
A. A infertilidade deve-se a fatores femininos em 70% das vezes. Em cerca de 40% desses casos, causada por insucincia da ovulao, como ocorre nos distrbios hipotalmicos, hiposrios e ovarianos. Outros 40% devem-se a doena endometrial ou tubria, como se d nas infeces plvicas e na endometriose. Cerca de 10% so devidos a causas menos comuns, tais como as que afetam a produo de GnRH pelo hipotlamo ou o efeito do hormnio sobre a hipse (doena tireoidiana, hiperprolactinemia), e aquelas que afetam a retroalimentao ovariana (hipergonadismo, doena policstica ovariana). Os 10% nais so de causa desconhecida. B. A causa mais provvel da infertilidade dessa paciente a formao de tecido cicatricial no endomtrio e tubos uterinos, em conseqncia das suas doenas sexualmente transmitidas anteriores. Infeces, tais como a gonorria e as infeces por clamdias, freqentemente assintomticas, podem causar tecido cicatricial e aderncias. Esse tecido cicatricial pode impedir a passagem dos espermatozides, bem como o transporte e implantao do ovo. Sua histria de menstruaes regulares e seu exame normal falam contra as outras causas de infertilidade feminina (a no ser as idiopticas). Finalmente, possvel que a infertilidade resulte do seu marido (infertilidade por fator masculino), e no da prpria paciente.

CASO 84
A. O diagnstico mais provvel pr-eclmpsia/eclmpsia. Embora a pr-eclmpsia possa ser difcil de diferenciar da hipertenso essencial, desenvolvendo-se durante a gravidez, o fato de que sua hipertenso se desenvolveu depois da 20a semana e estava associada a edema e proteinria, sugere fortemente um diagnstico de pr-eclmpsia. B. Entre os fatores predisponentes para o desenvolvimento de pr-eclmpsia, incluem-se a primeira gravidez, mltiplas gestaes prvias, diabetes ou hipertenso preexistentes, mola hidatiforme e histria familiar de pr-eclmpsia. C. Por motivos obscuros (talvez mediados imunologicamente), as alteraes que normalmente ocorrem nos vasos sanguneos da parede uterina, no incio da implantao, no acontecem nas pacientes com pr-eclmpsia/eclmpsia. Estabelece-se uma condio de isquemia placentria relativa. Fatores indeterminados so liberados, os quais podem causar leso do endotlio vascular, a qual ocorre primeiramente dentro da placenta e, mais tarde, atravs de todo o corpo. A leso endotelial

CASO 82
A. A dismenorria pode ser um distrbio primrio no qual nenhuma doena plvica identicvel esteja presente, ou ser secundria a doena plvica subjacente. Entre as causas mais comuns, esto a endometriose, infeces plvicas crnicas e aderncias por infeces prvias ou gravidezes ectpicas. Finalmente, a dismenorria pode ocorrer como parte de sndrome pr-menstrual, na qual est associada a outros sintomas, como intumescimento, ganho de peso, edema, irritabilidade, alteraes de humor e acne. A constelao de sintomas dessa paciente, em combinao com a sua falta de problemas mdicos anteriores e exame fsico normal, faz da sndrome pr-menstrual o diagnstico mais provvel. B. A dismenorria na sndrome pr-menstrual ou na dismenorria primria deve-se produo desordenada ou excessiva de prostaglandinas pelo endomtrio secretor do tero. As pacientes

RESPOSTAS DOS ESTUDOS DE CASOS altera o equilbrio entre vasodilatao e vasoconstrio, com o aumento da vasoconstrio dos pequenos vasos sanguneos, resultando em baixa perfuso e isquemia dos tecidos a jusante, bem como hipertenso sistmica. A barreira celular endotelial entre as plaquetas e o colgeno das membranas basais permeada. Em conseqncia dessas alteraes, h um aumento da agregao plaquetria, ativao da cascata da coagulao e produo de substncias vasoativas, causando vazamento capilar. Resultam maior baixa da perfuso tecidual, formao de edema e proteinria. Todos esses processos causam mais dano endotelial, estabelecendo-se, assim, um crculo vicioso. Especulaes recentes interessantes tm enfocado o potencial da serotonina de modular a vasodilatao ou vasoconstrio atravs dos receptores da serotonina 5-HT1 ou 5-HT2, respectivamente. Novos dados invocam, tambm, um papel para os auto-anticorpos agonistas, direcionados contra a segunda ala extracelular do receptor AT1 da angiotensina II, resultando no vasospasmo associado pr-eclmpsia. D. Os riscos para o feto da pr-eclmpsia/eclmpsia so a conseqncia de deteriorao e insucincia placentria, e incluem o atraso do crescimento intra-uterino bem como hipoxia. E. As pacientes podem desenvolver complicaes mltiplas como resultado da pr-eclmpsia/eclmpsia, tais como hipertenso maligna, leso heptica (necrose periportal, congesto e hemorragia podem levar elevao dos testes da funo heptica e, nalmente, ruptura da cpsula do fgado), leses renais (intumescimento das clulas endoteliais glomerulares, proliferao mesangial, estreitamento acentuado dos lumens capilares glomerulares e isquemia cortical, que podem progredir para necrose franca e insucincia renal aguda), trombocitopenia, coagulao intravascular disseminada (CID) e acidentes vasculares cerebrais. A eclmpsia, ou convulses maternas resultantes de isquemia e hemorragias petequiais do crebro, pode ocorrer nesse cenrio ou aparecer como a primeira manifestao da doena. A retirada do feto a nica cura denitiva para tal sndrome, que acarreta alta taxa de mortalidade para a me e a criana.

619

epiddimo, o diagnstico mais provvel obstruo bilateral ao uxo de espermatozides. C. A anlise do smen deve revelar oligospermia (< 20 milhes de espermatozides/ml de smen) ou, mais provavelmente, azoospermia (ausncia de espermatozides). Essas alteraes seriam esperadas, porque as anormalidades do epiddimo ao exame sugerem obstruo bilateral ao euxo de espermatozides. LH, FSH, e testosterona devem estar normais, no h defeitos presentes no eixo hipotalmico-hiposrio nem nos prprios testculos. D. Um nvel seminal de frutose deve ajudar a conrmar o diagnstico. A frutose produzida nas vesculas seminais, e sua ausncia no smen implica obstruo dos canais ejaculadores. A ultra-sonograa de alta resoluo ou a vasograa podem ser teis para a visualizao da obstruo, visando ajudar na futura cirurgia. Finalmente, pode ser necessria a biopsia testicular, para distinguir as anormalidades intrnsecas dos testculos da obstruo dos ductos.

CASO 86
A. O diagnstico de hiperplasia benigna da prstata suspeitado com base na anamnese e exame fsico. Um questionrio, com ndice dos sintomas, pode ser aplicado ao paciente, para avaliar objetivamente a gravidade e complexidade dos sintomas. O toque retal revela o aumento da prstata aqui descrito. O aumento prosttico pode ser focal ou difuso, e o grau da hipertroa no se correlaciona necessariamente com o grau dos sintomas. A uria e creatinina sricas so dosadas para afastar insucincia renal, e se faz um sumrio de urina para excluir infeco. Na maioria dos pacientes, isso bastante para fazer o diagnstico de hiperplasia benigna da prstata. Uma avaliao urodinmica, com urouxometria e cistometria, pode ser realizada para avaliar a signicncia do distrbio. Tais estudos da presso/uxo podem ajudar a determinar que pacientes so menos provveis de se beneciar da cirurgia prosttica, por fornecer informaes sobre a funo do detrusor. Ultra-sonograa renal ou urograa excretora podem ser efetuadas em pacientes com hematria ou suspeita de hidronefrose. Ultra-sonograa da prstata, com possvel biopsia, pode ser necessria para afastar cncer da prstata como a causa dos sintomas. B. Embora a causa real da hiperplasia benigna da prstata seja obscura, vrios fatores tm sido identicados como contribuintes, tais como o crescimento da prstata relacionado com a idade, a presena de cpsula prosttica, hormnios andrognicos e seus receptores (especialmente a diidrotestosterona), interaes estroma/epitlio e fatores do crescimento (FGF, TGF), bem como respostas do detrusor. C. Este paciente tem sintomas tanto irritativos como obstrutivos. Seus sintomas irritativos consistem em polaciria, nictria e urgncia, ocorrendo como resultado de hipertroa e disfuno da bexiga. Seus sintomas obstrutivos consistem em esvaziamento incompleto e gotejamento ps-mico, sendo causados por distenso e estreitamento do colo da bexiga e da uretra prosttica, levando a um esvaziamento incompleto da bexiga.

CASO 85
A. Aproximadamente 30 a 50% dos casos de infertilidade masculina so devidos a causas identicveis. Destes, cerca de 50% so potencialmente tratveis. As causas identicveis de infertilidade masculina so classicadas em trs categorias principais: (1) causas pr-testiculares, (2) causas testiculares e (3) causas ps-testiculares. As causas pr-testiculares so, geralmente, de natureza hormonal e incluem distrbios hipotalmicos/hiposrios, distrbios tireoidianos, distrbios supra-renais e frmacos que podem afetar a secreo ou ao hormonais. As causas testiculares podem ser cromossmicas (sndrome de Klinefelter) ou do desenvolvimento (criptorquidia), ou podem resultar de varicocele, traumatismo, infeco (caxumba) ou frmacos e toxinas. As causas ps-testiculares incluem a obstruo e brose de pequenos ductos, ejaculao retrgrada, anticorpos aos espermatozides ou ao plasma seminal, anormalidades do desenvolvimento (defeitos penianos anatmicos), insensibilidade a andrgenos, m tcnica de coito e disfuno sexual. Finalmente, uns 50 a 70% dos casos de infertilidade masculina so de natureza idioptica; alguns parecem ter uma base gentica com microdeleo do brao longo do cromossomo Y. B. Considerando a histria de doenas sexualmente transmissveis e os achados ao exame fsico de irregularidade do

CASO 87
A. As crises de gota so tipicamente precipitadas por uma combinao de fatores estressantes metablicos e fsicos no cenrio, ou de pouca excreo de uratos, vericados na vasta maioria dos casos, ou de hiperproduo de uratos. A leve

620

CAPTULO 25 para tornar os complexos solveis, permitindo-lhes acesso ao espao subendotelial e os capacitando a causar leso. C. Esse distrbio em geral autolimitado; 95% dos indivduos recuperam a funo renal normal em 2 meses aps o incio. Quando os ttulos de anticorpo sobem, diminui a formao de complexos imunes, e os complexos solveis acabam por ser depurados, contanto que a administrao do antgeno no se mantenha. O tratamento dos substratos infecciosos subjacentes pode apressar a resoluo da glomerulonefrite.

insucincia renal pode estar associada diminuio da taxa de ltrao glomerular e, assim, m excreo de uratos. A adio recente de um diurtico exacerbou ainda mais essa decincia subjacente. B. Mltiplas vias inamatrias so solicitadas pelos cristais de urato com carga negativa. Por exemplo, eles ativam a via clssica do complemento, cujos produtos de clivagem servem como quimioatraentes efetivos para os neutrlos. O sistema cinina tambm estimulado pelos cristais, contribuindo para os sinais inamatrios vericados ao exame, tais como hipersensibilidade e eritema, pela vasodilatao local. Alm disso, os macrfagos fazem a fagocitose dos cristais de urato, iniciando a liberao das citocinas pr-inamao (p. ex., IL-1 e FNT-), que ativam o endotlio vascular, estimulando a adeso e migrao dos neutrlos, os quais so capazes de estimular o seu prprio recrutamento, ao liberar o leucotrieno B4 em resposta fagocitose dos cristais de urato. C. A terapia para uma crise gotosa aguda deve ter como alvo os mediadores pr-inamao previamente descritos. Os AINE, tais como o ibuprofeno, reduzem a sntese das prostaglandinas, a colchicina diculta a migrao dos neutrlos para as articulaes, e os corticosterides desativam as clulas mielomonocticas responsveis pela fagocitose dos cristais e subseqente liberao de citocinas. Como os ataques de gota so eventos tipicamente autolimitados, o tratamento oferecido para aliviar os sintomas e reduzir a durao da crise. Por outro lado, agentes uricosricos, tais como o probenecide, e os inibidores da xantina oxidase, tais como o alopurinol, so tipicamente reservados para a preveno de ataques futuros.

CASO 89
A. A suspeita dessa paciente de que suas artralgias possam ser explicadas por lpus apoiada por alta prevalncia de LES entre mulheres afro-americanas 1 em 250 aproximadamente assim como por sua histria familiar desse distrbio. De fato, se uma me tem LES, o risco de suas lhas desenvolverem a doena de 1 em 40, consideravelmente mais alto que na populao geral. Entretanto, para fazer o diagnstico com certeza razovel, 4 de 11 critrios diagnsticos devem ser satisfeitos, apoiados por forte impresso clnica: (1) exantema malar, (2) exantema discide, (3) fotossensibilidade, (4) lceras orais, (5) artrite, (6) serosite, (7) doena renal, (8) doena neurolgica, (9) distrbios hematolgicos (p. ex., anemia hemoltica, trombocitopenia), (10) anormalidades imunolgicas (p. ex., anticorpos ao DNA nativo) e (11) fator antinuclear (FAN) positivo. B. Vrios frmacos (p. ex., procainamida, hidralazina, isoniazida) tm sido implicados em provocar uma sndrome semelhante ao lpus. Uma pista til na distino da forma farmacolgica induzida do LES que a suspenso do agente agressor resulta tipicamente na melhora do quadro clnico e resoluo dos valores laboratoriais anormais. C. Esses mecanismos incluem: (1) depsito subendotelial de complexos imunes, nos quais os antgenos so derivados das clulas lesionadas ou morrendo; (2) ligao de auto-anticorpos a molculas extracelulares em rgos-alvo (p. ex., pele, articulaes, rins, elementos sanguneos), que ativam funes efetoras inamatrias e provocam leso naquele local; e (3) induo de morte celular por auto-anticorpos. D. A histria natural do LES caracterizada por uma evoluo recidivante, remitente. As crises reetem memria imunolgica, sendo desencadeadas por novo desao de um sistema imune preparado pelo antgeno. Numerosos estmulos, tais como infeces virais, exposio luz ultravioleta e involuo do epitlio do endomtrio e mamas, podem induzir apoptose, que volta a suprir os antgenos incitantes da resposta imune. Apesar dessa evoluo, as taxas de sobrevida de 10 anos excedem comumente 85%.

CASO 88
A. A glomerulonefrite ps-estreptoccica resulta de infeco cutnea com cepa nefritognica de estreptococos (-hemolticos) do grupo A, tais como o tipo 12. O incio abrupto de hematria (urina cor de Coca-Cola), edema e graus variveis de hipertenso ocorre, mais comumente, 7 a 14 dias depois da faringite estreptoccica ou do impetigo, e pode ocorrer esporadicamente ou em surtos. Leso glomerular signicativa pode levar progresso rpida para oligria e insucincia renal aguda. B. As infeces bacterianas podem causar leso glomerular atravs do depsito de complexos anticorpo-antgeno. Contudo, no ocorre vasculite no cenrio das infeces. Em vez disso, necessrio o depsito subendotelial de complexos imunes, para danicar os nfrons altamente vascularizados, pela xao do complemento (isso explica os nveis sricos mensurados) e ativao das clulas mielomonocticas. O depsito desses complexos s pode ocorrer na presena de excesso de antgenos,

ndice
Os nmeros em negrito indicam os locais onde o assunto abordado mais extensamente. Algarismos em itlico signicam que os temas podem ser encontrados em guras ou quadros.
A Aborto, 545 Abscesso pancretico, 376 Absoro e digesto, 306 carboidratos, 306 distrbios da, 312 lipdios, 307 lquidos e eletrlitos, 308 protenas, 307 Abulia, 145 Acalasia esofgica, 314 Acantose nigricante, 517 Ao gentica negativa dominante, 7 Acetilcolina, 134, 262, 301 Acetoacetato, 450 Acidente vascular enceflico, 155 classicao, 157 excitotoxicidade, 159 hemorragias cerebrais, 157 irrigao sangunea, 156 isqumico, 156 manifestaes clnicas, 155 trombtico, 268 cido(s) 5-AHIA, 88 acetilsaliclico, 262 araquidnico, 262 biliares, 339 circulao ntero-heptica dos, 339 mecanismo de secreo dos, 336 bomba de, antagonistas da, 301 flico, 112 gstrico, secreo de, 300 estimulantes e inibidores, 301 mecanismos moleculares, 300 regulao da, 303 integrada, 303 tipos de, 304 glicurnicos, 486 glutmico, descarboxilase do, 447 graxos, protena de ligao de, 307 nuclicos, metabolismo dos, 112 oxaloactico, 338 retinico, receptor- do, 80 secreo de, pelas clulas parietais, 302 vanililmandlico, 280 y-aminobutrico (v. GABA) Acidose, 375 metablica, 402 respiratria, 203 tubular renal, 392 caractersticas dos tipos de, 392 tipo IV, 402, 529 cino(s), 188 do fgado, 334 pancreticos, 367 Acloridria, 110 Acne inamatria, 182 Acne, 181 aparncia histopatolgica da, 183 vulgar, 182 Acromegalia, 474 anormalidades clnicas e laboratoriais de pacientes com, 476 ACTH, 507 concentraes plasmticas do, 507 decincia de, 523 ectpico, sndrome do, 512 efeitos do, nas supra-renais, 507 insensibilidade hereditria ao, 522 secreo intermitente e ritmo diurno do, 506 variaes dos nveis plasmticos do, 507 ACTH-glicocorticide, mecanismo de feedback da secreo do, 506 Actina, 229 Addison, doena de, 511 Adenililciclase, enzima, 126 Adenina, 262 Adenoipse, hormnios da, 467 do crescimento e prolactina, 468 pr-opiomelanocortina e ACTH, 467 Adenoma, 423 de clula principal, 420 folicular, 498 hiposrio, 474 apresentao clnica, 474 etiologia, 474 siopatologia, 474 manifestaes clnicas, 475 adenoma hiposrio secretor de ACTH, 476 adenoma secretor do hormnio do crescimento, 476 prolactinoma, 475 solitrio, 526 supra-renal, 528 Adenosina, 126 cclico, monofosfato de, 126 trifosfato de, 338 Aderncia plaquetria, 102 Adeso celular, 83 Adipocinas, 448 Adiponectina, 448 Adrenoleucodistroa ligada ao X, 522 Adventcia, 256 Afasia, 145 Agamaglobulinemia ligada ao X, 42 Agentes, 65 anticonvulsivantes, mecanismos de ao, 153 etiolgicos da pneumonia adquirida na comunidade, 65 Agraa, 145 gua, equilbrio do sdio e da, 348 AIDS, 44, 106 complexo demencial da, 47 insucincia supra-renal associada , 522 manifestaes clnicas, 46 patologia e patogenia, 44 Albright, osteodistroa hereditria de, 428 Albumina, 509 Ala de Henle, 390 Aldosterona, 503 mecanismo de feedback do controle da secreo da, 510 Aldosteronismo, 273 sensvel a glicocorticides, 273 tratvel com glicocorticides, 527 Alelos, 5 Alexia, 145 Alimento, progresso do, ao longo do canal alimentar, 291 Alteraes, 70 celulares na neoplasia, 81 do metabolismo e da oxigenao na neoplasia, 81 hemodinmicas, 70 Alucinaes, 144 Alzheimer, doena de, 153 demncia e, 153 siopatologia, 154 apolipoprotena E, 155 peptdio B-amilide, 154 presenilinas, 155 manifestaes clnicas, 154 patologia, 154 Amadori, produto de, 453 Amenorria, 546, 547 etiologia, 546 hipotalmica, 550 manifestaes clnicas, 552 patologia e patognese, 547 Amilase pancretica, 369 Aminoglicosdios, 129 Amnia, metabolismo da, 341 alterao do, 348 Ampola de Vater, 367 Amputaes, 458 Analotoxinas, 54 Anasarca, 238 Anatomia, 27, 503 do crtex supra-renal, 503 do linfonodo normal, 29 do sistema imune, 27 clulas, 27 mediadores inamatrios, 29 rgos, 28 Andrognio(s), 80, 503 mecanismo de ao dos, 561 protena ligada ao, 561 receptor de, 80 sntese do, 558 supra-renais, distrbios da produo dos, 529 Androstenediona, 529 Anemia(s), 98 aspecto dos eritrcitos no esfregao sanguneo e, 106 classicao morfolgica e causas comuns de, 105 falciforme, 7, 105 ferropriva, 105, 108 etiologia, 108 manifestaes clnicas, 110 patogenia, 109 patologia, 110 hemolticas auto-imunes, 105 macroctica megaloblstica, 105 perniciosa, 111, 304, 316 efeitos da, 111 etiologia, 111 manifestaes clnicas, 113 patogenia, 111 patologia, 112

621

622

NDICE
Arritmias, 230 Artria(s), 156, 221 cerebral, 140 coronrias, 221 e seus ramos principais, 224 do crebro, 156 formao de uma estria de gordura em uma, 267 heptica, 333 pequena, seco transversal de uma, 257 Arterolas, fatores que afetam o calibre das, 264 Artrite, 581 episdica oligoarticular, 581 reumatide, 586 apresentao clnica, 586 epidemiologia, 587 etiologia, 587 siopatologia, 587 manifestaes clnicas, 587 tratamento, 588 Ascite, 238, 361 formao de, na cirrose, 362 pancretica, 376 Asherman, sndrome de, 546 Asma, 201 apresentao clnica, 201 epidemiologia, 201 etiologia, 201 siopatologia, 202 manifestaes clnicas, 203 patogenia, 201 patologia, 202 sinais e sintomas, 203 Astrcitos, 126, 127 Astrocitose reativa, 127 Ataques isqumicos transitrios, 156 Ataxia, 133 Ateroma, mecanismos de produo de, 249 Aterosclerose, 157, 266, 455 condies que aceleram a progresso da, 269 fatores de risco, 269 manifestaes clnicas, 268 patognese, 266 prevalncia e signicncia, 266 relao com colesterol e lipdios da dieta, 267 Atetose, 134 Atresia, 537 Atroa(s), 139 dos msculos, 146 da mo, 139 espinhais, 146 testicular, 562 causas de, 565 Audio e equilbrio, 143 Audiometria, 143 Auer, bastes de, 93 Auerbach, plexo de, 290 Ausncia, crise de, 152 Auto-anticorpos antiinsulina, 447 Auto-antgenos no lpus eritematoso, 584 Automatismos, 152 Axnios, 124 mielinizao dos, 127 Azoospermia, 562, 568 Azotemia, 524 pr-renal, 275 B Bao, 29 Bactria(s), 52 comensais, 52 da clera, 69 e endotoxinas, depurao de, 346 Bacteriemia primria, 70 Bainha de mielina, 125 Baqueteamento digital, 209 Barorreceptores, 264 Barreiras fsicas e qumicas infeco, 53 Base, ncleos da, 133 Baslos, 28, 101 Bastes de Auer, 93 Batimento cardaco, 225 Bernoulli, princpio de, 258 Bexiga, 574 -hidroxibutirato, 450 Bile, distrbios da secreo de, 344 Bilirrubina, 345 secreo de, 345 Binswanger, doena de, 154 Biologia celular, 124 anatomia e histologia, 333 do fgado, 333 do rim, 389 Biopsia testicular, 570 Bloqueio cardaco de terceiro grau, 230 Bcio, 497 causas e mecanismos patognicos, 498 etiologia, 497 manifestaes clnicas, 498 multinodular, 499 patogenia e patologia, 497 Bomba, 112 de cido, antagonistas da, 301 de prtons, 112 inibidores da, 301 Botulismo, 130 Bowman, cpsula de, 389 Bradicardia, 230, 250 Bradicinina, 262, 263 Broca, rea de, 145 Bronquolos, 188 Bronquite crnica, 204 apresentao clnica, 204 epidemiologia, 205 etiologia, 205 manifestaes clnicas, 206 Brow-Squard, sndrome de, 138 Brudzinski, sinal de, 63 Bulha(s) cardaca(s), 236, 243 abafamento das, 254 e falta de ar, 250 C Caderinas, 78 Cajal, clulas intersticiais de, 298 Clcio, distrbios das paratireides e do metabolismo do, 411-436 siopatologia de distrbios do metabolismo do clcio, 420 carcinoma medular da tireide, 429 hipercalcemia, 424 das neoplasias malignas, 425 hipocalcirica familiar, 424 hiperparatireoidismos primrio e secundrio, 420 hipoparatireoidismo, 425 osteomalacia, 433 osteoporose, 430 pseudo-hipoparatireoidismo, 425 regulao normal do metabolismo do clcio, 411 clulas parafoliculares, 419 glndulas paratireides, 411 osso, 414 peptdio relacionado com hormnio da paratireide, 414 vitamina D, 418 Calcitonina, 484 funes da, 420 seqncia de aminocidos da, 420

Aneuploidia, 2, 19 Aneurisma(s), 158 de Charcot-Bouchard, 159 tipo framboesa, 158 Anfetaminas, 159 Angina do peito, 241, 268 Angiograa pulmonar, 217 Angiomas aracneiformes, 364 Angiomatose bacilar, 47 Angiopatia amilide cerebral, 159 Angiotensina, 392 I, 509 II, 233, 509 enzima conversora da, 392 Angiotensinognio, 509 Anisocitose, 105 Anomalias cromossmicas, 566 Anomia, 145 Anorexia nervosa, 289, 550 Anormalidades, 42, 272 cardiovasculares, 402 clnicas e de pacientes com acromegalia, 476 dermatolgicas, 403 do sistema renina-angiotensina, 272 endcrinas, 403 enzimticas, distrbios causados por, 42 gastrintestinais, 403 hematolgicas, 403 metablicas, 403 neuromusculares, 403 plaquetrias, causas de, 107 pulmonares, 402 renais, 272 urinrias assintomticas, 404 Anovulao crnica, 549 causas e mecanismos da, 549 conseqncias clnicas da, 549 Antagonistas, 301 da bomba de cido, 301 dos receptores H2 de histamina, 302 Antibiticos aminoglicosdios, 129 Anticonvulsivantes, mecanismo de ao, 153 Anticorpo(s), 33, 489 anti-supra-renais, 521 citotoxicidade celular dependente de, 580 contra clulas das ilhotas, 447 da peroxidase tireoidiana, 489 da tireoglobulina, 489 dirigidos contra os espermatozides, 566 estimulante do TSH-R, 487 estrutura e funo do, 33 IgG humano, 117 estrutura de uma molcula de, 34 para insulina, 460 Antgenos, 30 Antitrombina III, 119 decincia de, 120 Antro pilrico, 300 nus, carcinoma de clulas escamosas do, 48 Aorta, coarctao da, 272 Aparelho justaglomerular, 392 Aplasia, 41 congnita do timo, 41, 426 da clula germinativa, 563 eritride pura, 105 Apolipoprotena(s), 341 E, 155 na solubilizao e no transporte dos lipdios, 340 Apoptose, 70, 115, 135 Apraxia, 145 Ar, falta de, 237, 242, 253 quarta bulha cardaca e, 250 rea de Broca, 145 Arginina, 262

NDICE
Clculos biliares, 370 Calicrenas, 263 Cmaras cardacas, 221 Campos visuais, anormalidades comuns dos, 140 Canais, 124 de sdio epiteliais, 510 inicos controlados por voltagem, 124 Cncer(es), 84, 499 colorretal no-polipose hereditrio, 84 de testculo, 89 do pncreas, 386 sndromes genticas associadas ao, 385 tireoidianos, 499 Candidase oral, 47 Capilar(es), 256 glomerular, anatomia de um, 395 pulmonar, 210 sanguneos, 127 sees transversais dos, 258 Cpsula, 389 de Bowman, 389 prosttica, 571 Carboidratos, 306 controle hormonal do metabolismo dos, 443 condies de estresse, 444 estado, 443 de jejum, 443 de saciedade alimentar, 444 metabolismo dos, 337, 344 vias do metabolismo heptico dos, 338 Carboxipeptidases, 307, 369 Carcinoma(s), 81 adrenocorticais, 527 da paratireide, 421 de clulas escamosas do nus, 48 de clon, 83 de mama, 85 do crtex supra-renal, 512 do pncreas, 384 epidemiologia, 384 etiologia, 384 manifestaes clnicas, 386 patogenia, 385 patologia, 385 ductais, 86 in situ, 86 hepatocelular, 364 invasivo, 82 da crvice, 48 lobular in situ, 86 medular, 499 da tireide, 284, 429 metasttico, 83 papilar, 499 pr-invasivo, 82 Cardiomiopatia hipertrca, 242 Cardiopatia valvar, 238 estenose, 239 artica, 239 mitral, 243 insucincia, 241 artica, 241 mitral, 246 Catecolaminas, 13, 274 biossntese das, 280 efeitos das, sobre os receptores adrenrgicos, 281 excesso de, manifestaes siopatolgicas, 285 siologia, efeitos das, 281 liberao de, 451 mecanismo de ao das, 280 metabolismo das, 279 secreo, 274 excessiva de, 274 regulao da, 280 CD40, 33 Cefalias, 60 Cegueira, 140 Clula(s) apresentadoras de antgenos, 30 B, 437 CD4, 181 corticotrcas da hipse, hiperplasia difusa das, 511 cromans, 279 D, 303 das ilhotas, anticorpos contra, 447 de Kuper, 334 funes de fagocitose e endocitose das, 341 de Leydig, 560 de memria, 33 de Paneth, 306 de Reed-Sternberg, 93 de Schwann, 125, 127 de Sertoli, 557 do sistema imune, 27 efetoras CD8, 33 em forma de alvo, 110 endoteliais, 262, 334 epiteliais, 82 transio fenotpica das, 82 espumosas, 266 ganglionares, 136 germinativa(s), 87, 563 aplasia da, 563 neoplasia mesenquimatosas, neuroendcrinas e de, 87 cncer de testculo, 89 leucemias mielides aguda e crnica, 93 linfomas, 90 sarcomas, 89 tumores carcinides, 87 peptdios secretados pelas, 89 tumores de, 88 gigantes, 179 granulosas, 533 intersticiais, 557 de Cajal, 298 macrocticas, 105 marca-passo, 227, 298 microcticas, 105 mielomonocticas, 579 musculares lisas, 249 natural killer, 28 neurogliais, 127 oxiflicas, 411 parafoliculares, 419, 484 anatomia e histologia, 419 siologia, 419 funes da calcitonina, 420 parietais, 300 secreo de cido pelas, 302 PP, 437 reticuloendoteliais, 333 T, 267 CD4, 70 receptores de, 32 tireoidiana, ultra-estrutura da, 486 Clulas-tronco, 98 capacidade pluripotencial das, 101 desenvolvimento do sistema imune a partir da, 102 Celulite, 115 Ceratincitos, 146 necrticos, 170 viso ultra-estrutural do, 164 Cerebelo, conexes cerebrais nos pednculos do, 134 Crebro, 132 artrias do, 156

623

divises anatmicas do, 133 face lateral do, 130 Crvice, carcinoma invasivo da, 48 Cetoacidose diabtica, 444, 450 Cetognese, 450 Charcot-Bouchard, aneurismas de, 159 Chdiak-Higashi, sndrome de, 55 Choque, 250, 275, 374 cardiognico, 277 distributivo, 71, 276 espinhal, 132 hipovolmico, 275 refratrio, 276 sptico, 70 seqncia patognica dos eventos no, 71 tipos de, 275 Chvostek, sinal de, 427 Cianose infra-orbitria, 37 Ciclo, 78, 536 cardaco, eventos no, 226 celular, 83 inibidor do, p16, 78 da uria, 338 menstrual, 534, 536 Clios imveis, sndrome dos, 566 Cininas, 263 Cininognios, 263 Circulao, 260 arterial intracraniana, 159 capilar, 260 diagrama da, 256 ntero-heptica dos cidos biliares, 339 Cirrose, 332, 358 apresentao clnica, 358 etiologia, 359 macronodular, 360 manifestaes clnicas, 360 ascite, 361 carcinoma hepatocelular, 364 coagulopatia, 364 complicaes pulmonares, 364 edema perifrico, 363 encefalopatia heptica, 363 esplenomegalia, 364 hiperesplenismo, 364 hipertenso portal, 361 hipoalbuminemia, 363 peritonite bacteriana espontnea, 363 sndrome hepatorrenal, 362 varizes gastresofgicas e sangramento, 363 micronodular, 360 patogenia, 359 patologia, 360 Cisalhamento, fora de, 266 Cistos dermides, 89 Citocinas, 29, 98, 373, 579 distrbios resultantes da resposta anormal s, 44 e suas funes, 30 que regulam a hematopoiese, 100 Citoesqueleto, protenas do, 148 Citomegalovrus, 520 Citotoxicidade celular, 580 Citotoxina, 57, 69 Climatrio, 543 Clnus, 132 Cloromas, 93 Clostridium botulinum, 130 Coagulao, 103 cascata da, 103 distrbios da, 159, 551 hematolgicos, 118 fatores de, 104 decincias dos, 108 distrbios dos, 107

624

NDICE
insucincia, 241 artica, 241 mitral, 246 estrutura e funo normais, 221 siologia, 222 celular, 227 do corao completo, 222 siopatologia de, 230 histologia, 222 insucincia cardaca congestiva, 231 ventricular direita, 236 apresentao clnica, 236 etiologia, 236 siopatologia, 237 manifestaes clnicas, 237 ventricular esquerda, 231 alteraes celulares, 234 alteraes hemodinmicas, 232 alteraes neuroumorais, 233 apresentao clnica, 231 etiologia, 232 exame fsico, 236 siopatologia, 232 manifestaes clnicas, 235 sintomas, 235 pericrdica, 251 derrame pericrdico e tamponamento, 252 pericardite, 251 Corante (v. t. Colorao) de Nissl, 125 Coria, 134 Coriocarcinoma, 546 Cornos dorsais, 136 Corpo(s), 53, 124, 300 celular, 124 cetnicos, 444 interconverso de, 451 colides, 170 de Lewy, 149 defesas, 53 constitucionais do, 53 barreiras fsicas e qumicas infeco, 53 fagocitose, 55 resposta inamatria, 53 sistema complemento, 54 induzidas do, 55 distribuio segmentar do, 136 gstrico, 300 lteo, 537 Corrigan, pulso de, 242 Crtex, 132 calcarino, 140 cerebral, 132 placa amilide no, 154 Crtex supra-renal, distrbios do, 503-532 estrutura e funo normais do crtex, 503 anatomia, 503 siologia, 504 glicocorticides, 504 mineralocorticides, 509 histologia, 503 siopatologia, 511 distrbios da produo dos andrognios supra-renais, 529 hiperaldosteronismo, 526 conseqncias do excesso de mineralocorticides, 527 diagnstico, 528 etiologia, 526 primrio, 526 secundrio, 527 hipoaldosteronismo, 529 insucincia adrenocortical, 520 diagnstico, 525 etiologia, 520 manifestaes clnicas, 523 primria, 520 secundria, 523 massa supra-renal assintomtica, 519 sndrome de Cushing, 511 diagnstico, 518 etiologia, 511 manifestaes clnicas, 516 Corticosterides, globulina de ligao dos, 504 Corticosterona, 503 Corticotrona, hormnio de liberao da, 505 Cortisol, 273, 444, 503 concentraes plasmticas do, 507 livre da urina de 24 h, 514 Courvoisier, lei de, 386 Cowper, glndulas bulbouretrais de, 557 Crescimento, fator(es) de, 79, 573 angiognico, 81 endotelial vascular, 81 receptores dos, 79 tirosinocinase, 79 transformador-, 80 Cretinismo espordico, 497 Crise, 151 colinrgica, 151 de ausncia, 152 supra-renal aguda, 524 Cristas interpapilares, 164 Crohn, doena de, 325 e colite ulcerativa, 327 Cromossomo ladla, 94 Curva de dissociao hemoglobina-oxignio, 197 Cushing, sndrome de, 511 D Dbito cardaco, 71, 264 Defeitos, 56 da resposta imune humoral celular, 56 do receptor de insulina, 448 Defensinas, 293 Defesas do hospedeiro, 50 contra infeco, 50 defesas constitucionais do corpo, 53 barreiras fsicas e qumicas infeco, 53 fagocitose, 55 resposta inamatria, 53 sistema complemento, 54 defesas induzidas do corpo, 55 estabelecimento de doenas infecciosas, 56 ora microbiana normal, 51 seleo de estratgias microbianas contra, 58 Decincia(s), 42, 110, 384 de ACTH, 523 de 17-hidroxilase, 273 de antitrombina III, 120 de desaminase da adenosina, 42 de ferro, 110 de fosfato, 433 de fosforilase dos nucleosdios purnicos, 42 de mieloperoxidase, 55 de protena, 119 C, 119 S, 119 de secreo inicial de insulina, 448 de vitamina B12, 384 dos fatores de coagulao, 108 secundria de anticorpos, 40 seletiva de IgA, 43 Dcit ventilatrio, 203 obstrutivo, 203 restritivo, 209 Deglutio, 300 reexo da, 299 Delrio, 144 Demncia, 145

do plasma, 104 intravascular disseminada, 108 sistema tromboltico e de, 103 Coagulopatia, 364, 375 de consumo, 108 Coarctao da aorta, 272 Cobalamina, 112 Cocana, 159 Coenzima A, 338 Cognio, 144 conscincia, alerta e, 144 Colecistocinina, 305, 368 Colelitase, 320, 460 efeitos clnicos e patolgicos da, 321 siopatologia da, 321 Clera, 309 bactria da, 69 Colesterol e lipdios da dieta, 267 Colipase, 307 Colite ulcerativa, 325 e doena de Crohn, 327 Colide, 484 Coln, 311, 321 carcinoma de, 83 intestino delgado e, doenas do, 321 diarria, 322 diverticular, 328 inamatria, 325 sndrome do intestino irritvel, 329 Colnia(s), 90 fator estimulador de, de macrfagos, 267 unidades formadoras de, 90 Colorao (v. t. Corante) de Wright, mtodo de, 100 Colunas de dominncia ocular, 142 Coma, 144 hiperosmolar, 451 mixedematoso, 497 Complacncia pulmonar, 192 Complexo(s), 32, 309 de histocompatibilidade principal, 32 demencial da AIDS, 47 imunes, vasculite por, 582 mioeltrico migratrio, 304, 309 QRS, 221, 230 Conexes cerebrais nos pednculos do cerebelo, 134 Congesto nasal, 38 Conscincia, alerta e cognio, 144 Constrio torcica, 203 Contato, dermatite alrgica de, 176 Contrao muscular, 229 Contraturas de Dupuytren, 364 Controle, 264 do peso corporal, 470 neural via sistema vasomotor simptico, 264 Convulses, 151 classicao, 151 parciais, 151 complexas, 152 simples, 151 tnico-clnicas generalizadas, 151 Cor pulmonale, 237 Corao, doenas do, 221 anatomia, 221 arritmias, 230 arterial coronariana, 247 apresentao clnica, 247 coronariana, etiologia, 247 siopatologia, 247 manifestaes clnicas, 250 cardiopatia valvar, 238 estenose, 239 artica, 239 mitral, 243

NDICE
causas principais, 154 de mltiplos infartos, 154 e doena de Alzheimer, 153 manifestaes clnicas da, 153 DeMusset, sinal de, 242 Dendritos, 124 Derivao portossistmica, 332 Dermatite(s), 164 alrgica de contato, 176 de interface, 169, 171 (v. t. Lquen plano) apresentao clnica, 169 epidemiologia, 169 etiologia, 169 histopatologia, 170 manifestaes clnicas, 171 patogenia, 170 espongiosa, 176 nodular, 180 psoriasiforme, 166 apresentao clnica, 166 epidemiologia, 166 etiologia, 166 histopatologia, 167 manifestaes clnicas, 168 patogenia, 167 tipos de, 167 vacuolar de interface, 172 vesiculobolhosas, 173 Dermtomo, 136 Dermopatia tireotxica, 493 Derrame, 64 pericrdico e tamponamento, 252 pleural, 64, 236 Desaminase da adenosina, decincia de, 42 Descarboxilase do cido glutmico, 447 Descolamento da retina, 454 Desenvolvimento de insucincia renal no diabetes melito, 456 Desidratao, 289 Desmossomos, 164 Desoxirribonuclease, 369 Detrusor, 574 Dexametasona, teste de supresso noturna com, 519 Diabetes inspido, 478 apresentao clnica, 478 central, 478 etiologia, 478 manifestaes clnicas, 479 nefrognico, 478 sndromes semelhantes ao, 478 Diabetes melito, 444 apresentao clnica, 444 classicao etiolgica do, 445 complicaes crnicas do, 452 gestacional, 446 manifestaes clnicas, 449 complicaes agudas, 449 cetoacidose diabtica, 450 coma hiperosmolar, 451 hiperglicemia, 449 hipoglicemia, 451 complicaes crnicas, 452 controle da glicemia, 452 macrovasculares, 455 microvasculares, 452 neuropatia, 457 patologia e patognese, 449 tipo 1, 446 desenvolvimento de insucincia renal, 456 estgios de desenvolvimento do, 447 tipo 2, 447 1,2-diacilglicerol, 126 Diarria, 321, 384 causas de, 325 diagnstico, 323 etiologia, 322 hemorrgica, 69 infecciosa, 67 apresentao clnica, 67 Escherichia coli na, 68 etiologia, 67 manifestaes clnicas, 69 patogenia, 67 inamatria, 68 manifestaes clnicas, 322, 323 patologia e patogenia, 323 secretria, 68 Diencfalo, 464 Dieta, colesterol e lipdios da, 267 Diferenciao sexual, 533 distrbios da, 546 e maturao de tecidos dependentes de estrognio, 533 2,3-difosfoglicerato, 110 DiGeorge, sndrome de (v. Aplasia congnita do timo) Digesto e absoro, 306 carboidratos, 306 distrbios da, 312 lipdios, 307 lquidos e eletrlitos, 308 protenas, 307 Digoxina, 231 Diidroepiandrostenediona, 529 Diidroepiandrosterona, 503 Diidropteridina redutase, 14 Diidrotestosterona, 557 Diiodotirosina, 485 Disco ptico, inamao do, 140 Disenteria, 68 Disestesias, 137 Disfagia, 289 Disfuno, 72, 232 diastlica, 233 dos hepatcitos, 343 ertil, 567 gonadal, 518 heptica, 342 manifestaes da, 344 diminuio da produo de energia, 344 diminuio na sntese das protenas plasmticas, 346 equilbrio do sdio e da gua, 348 perda das funes de proteo e de depurao, 346 perda das funes de solubilizao e armazenamento, 344 tipos de, 342 motora gstrica, condies que produzem, 319 sistlica, 232 vascular e de mltiplos rgos, 72 Disgenesia gonadal, sndrome de, 546 Dislipidemias, 346 Dismenorria, 546, 551 etiologia, 547 manifestaes clnicas, 552 patologia e patognese, 551 Dismetria, 133 Displasia cervical, 48 Dispnia, 60, 203, 209 Dissociao hemoglobina-oxignio, curva de, 197 Distroa muscular de Duchenne, 7 Distrbio(s) cromossmicos e genticos causadores de infertilidade masculina, 564 da coagulao, 159, 551 da glndula supra-renal, 273

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da medula supra-renal, 279-288 anatomia, 279 consideraes gerais, 282 especcos, 282 estrutura e funo normais, 279 feocromocitoma, 282 siologia, 279 efeitos das catecolaminas, 281 formao e metabolismo das catecolaminas, 279 mecanismo de ao das catecolaminas, 280 regulao da secreo de catecolaminas, 280 histologia, 279 da placenta, 545 da produo dos andrognios supra-renais, 529 da retroalimentao hormonal, 549 da secreo de bile, 344 da transmisso neuromuscular, 129 da vescula biliar, 320 das plaquetas, 159 do esfago, 314 do estmago, 316 cido-pptica, 316 etiologia, 316 gastrite crnica atrca, 318 gastrite erosiva aguda, 318 manifestaes clnicas, 316 patologia e patogenia, 316 lcera duodenal, 318 lcera gstrica, 316 gastroparesia, 318 do hipollamo, 550 do movimento, 134 do trato reprodutivo masculino, 557-577 anatomia e histologia, 557 estrutura e funo normais, 557 siologia, 558 siopatologia dos, 562 hiperplasia benigna da prstata, 570 infertilidade, 562 etiologia, 562 manifestaes clnicas, 567 patognese, 563 patologia, 563 regulao da secreo de andrognio, 560 gastrintestinal, 312 da digesto e da absoro, 312 da motilidade, 312 da secreo, 312 genticos, fentipo, herana e prevalncia de, 7 hiposrios, 549 neurolgicos, 274 Distrbios cardiovasculares, 221-278 doena vascular, 256-278 anatomia e histologia, 256 aterosclerose, 266 fatores de risco, 269 manifestaes clnicas, 268 patognese, 266 prevalncia e signicncia, 266 relao com colesterol e lipdios da dieta, 267 choque, 275 cardiognico, 277 distributivo, 276 hipovolmico, 275 obstrutivo, 277 refratrio, 276 siologia, 258 circulao capilar, 260 consideraes biofsicas, 258

626

NDICE
funes da calcitonina, 420 glndulas paratireides, 411 anatomia, 411 efeitos do hormnio da paratireide, 413 siologia, 411 histologia, 411 mecanismos do hormnio da paratireide, 413 osso, 414 peptdio relacionado com hormnio da paratireide, 414 vitamina D, 418 ao da, 419 siologia, 418 Distrbios do crtex supra-renal, 503-532 estrutura e funo do crtex supra-renal, 503 anatomia, 503 siologia, 504 glicocorticides, 504 mineralocorticides, 509 histologia, 503 siopatologia, 511 distrbios da produo dos andrognios, 529 hiperaldosteronismo, 526 conseqncias do excesso de mineralocorticides, 527 diagnstico, 528 etiologia, 526 primrio, 526 secundrio, 527 hipoaldosteronismo, 529 insucincia adrenocortical, 520 diagnstico, 525 etiologia, 520 manifestaes clnicas, 523 primria, 520 secundria, 523 massa supra-renal clinicamente assintomtica, 519 sndrome de Cushing, 511 diagnstico, 518 etiologia, 511 manifestaes clnicas, 516 Distrbios do hipotlamo e da hipse, 463-483 estrutura e funo normais, 463 anatomia, histologia e biologia celulares, 463 siologia, 467 dos eixos neuroendcrinos, 470 hormnios da adenoipse, 467 do crescimento e prolactina, 468 pr-opiomelanocortina e ACTH, 467 hormnios da neuroipse, 469 ocitocina, 470 vasopressina, 469 siopatologia, 472 adenoma hiposrio, 474 apresentao clnica, 474 etiologia, 474 siopatologia, 474 manifestaes clnicas, 475 diabetes inspido, 478 apresentao clnica, 478 central, 478 etiologia, 478 manifestaes clnicas, 479 nefrognico, 478 sndromes semelhantes ao, 478 hipopituitarismo, 476 obesidade, 472 sndromes de secreo de vasopressina, 480 Distrbios do pncreas endcrino, 437-462 estrutura e funo das ilhotas pancreticas, 437 anatomia e histologia, 437 siologia, 437 controle hormonal do metabolismo dos carboidratos, 443 glucagon, 441 insulina, 437 polipeptdio pancretico, 442 somatostatina, 442 siopatologia de distrbios pancreticos, 444 diabetes melito, 444 apresentao clnica, 444 manifestaes clnicas, 449 patologia e patognese, 449 tipo 1, 446 tipo 2, 447 insulinoma, 458 apresentao clnica, 458 etiologia, 459 manifestaes clnicas, 460 patologia e patognese, 459 tumores pancreticos, 460 glucagonoma, 460 somatostatinoma, 460 Distrbios do pncreas excrino, 367-388 anatomia e histologia, 367 carcinoma do pncreas, 384 epidemiologia, 384 etiologia, 384 manifestaes clnicas, 386 patogenia, 385 patologia, 385 estrutura e funes normais, 367 siologia, 367 composio do suco pancretico, 367 funes digestivas do suco pancretico, 369 regulao da secreo do suco pancretico, 368 insucincia pancretica, 382 apresentaes clnicas, 382 etiologia, 382 exames e investigao diagnstica, 384 siopatologia, 383 manifestaes clnicas, 383 patogenia, 383 patologia, 383 pancreatite aguda, 369 apresentaes clnicas, 369 etiologia, 369 evoluo e prognstico, 376 manifestaes clnicas, 373 abscesso, 376 acidose, 375 ascite, 376 choque, 374 coagulopatia, 375 complicaes pleuropulmonares, 375 dor, 373 febre, 374 eimo, 376 hiperamilasemia, 374 hiperglicemia, 376 hiperlipasemia, 374 hiperlipidemia, 376 hiperpotassemia, 376 hipocalcemia, 375 hipopotassemia, 376 ictercia, 375 nuseas, vmitos e leo, 374 pseudocistos, 376 patogenia, 371 patologia, 371 pancreatite crnica, 377 apresentaes clnicas, 377 etiologia, 378 siopatologia, 381

medio da presso arterial, 259 presso arterial normal, 260 funcionamento normal do sistema vascular, 256 hipertenso, 270 apresentao clnica, 271 controle, 271 etiologia, 272 patognese, 270 regulao do sistema cardiovascular, 260 auto-regulao, 261 controle neural via sistema vasomotor simptico, 264 hormnios circulantes que afetam o msculo liso, 263 metablitos vasodilatadores, 260 sistema vasodilatador simptico, 265 substncias secretadas pelo endotlio, 262 doenas do corao, 221-255 anatomia, 221 arritmias, 230 arterial coronariana, 247 apresentao clnica, 247 etiologia, 247 siopatologia, 247 manifestaes clnicas, 250 cardiopatia valvar, 238 estenose artica, 239 estenose mitral, 243 insucincia artica, 241 insucincia mitral, 246 estrutura e funo normais, 221 siologia, 222 celular, 227 do corao completo, 222 siopatologia de, 230 histologia, 222 insucincia cardaca congestiva, 231 venticular direita, 236 ventricular esquerda, 231 pericrdica, 251 derrame pericrdico e tamponamento, 252 pericardite, 251 Distrbios das paratireides e do metabolismo do clcio, 411-436 siopatologia de distrbios do metabolismo do clcio, 420 carcinoma medular da tireide, 429 hipercalcemia, 424 das neoplasias malignas, 425 hipocalcirica familiar, 424 hiperparatireoidismos primrio e secundrio, 420 etiologia, 420 manifestaes clnicas, 422 patognese, 421 hipoparatireoidismo, 425 etiologia, 425 manifestaes clnicas, 427 patognese, 426 osteomalacia, 433 etiologia, 433 manifestaes clnicas, 434 patognese, 434 osteoporose, 430 etiologia, 430 manifestaes clnicas, 431 patognese, 431 pseudo-hipoparatireoidismo, 425 regulao do metabolismo do clcio, 411 clulas parafoliculares, 419 anatomia e histologia, 419 siologia, 419

NDICE
manifestaes clnicas, 381 patogenia, 379 Distrbios do sistema imune, 27-49 estrutura e funo normais do sistema imune, 27 anatomia, 27 clulas do sistema imune, 27 mediadores inamatrios, 29 rgos do sistema imune, 28 siologia, 30 antgenos, 30 ativao dos linfcitos B, 33 clulas efetoras CD8, 33 estrutura e funo do anticorpo, 33 imunidades inata e adaptativa, 30 mecanismos da eliminao do antgeno, 33 mecanismos da inamao, 34 processamento e apresentao do antgeno, 31 reconhecimento e ativao dos linfcitos T, 32 resposta imune, 30 sntese de IgE na reatividade alrgica, 35 siopatologia de, 36 AIDS, 44 manifestaes clnicas, 46 patologia e patogenia, 44 distrbios, 41 causados por anormalidades enzimticas, 42 com falhas do desenvolvimento da maturao celular, 41 com resposta de diferenciao anormais, 43 resultantes da resposta anormal s citocinas, 44 doenas de imunodecincia primria, 39 rinite alrgica, 36 etiologia, 36 manifestaes clnicas, 37 patologia e patogenia, 36 Distrbios do sistema nervoso, 124-162 estrutura e funes normais, 124 siopatologia, 146 acidente vascular enceflico, 155 excitotoxicidade, 159 hemorragias cerebrais, 157 irrigao sangunea, 156 isqumico, 156 manifestaes clnicas, 155 demncia e doena de Alzheimer, 153 doenas, 146 de Parkinson, 148 dos neurnios motores, 146 epilepsia, 151 miastenia gravis, 150 histologia e biologia celular, 124 astrcitos, 126 micrglia, 127 neurnios, 124 oligodendrcitos e clulas de Schwann, 127 neuroanatomia funcional, 128 audio e equilbrio, 143 conscincia, alerta e cognio, 144 controle dos movimentos oculares, 139 anatomia, 139 siologia, 141 sistema motor, 128 crebro, 132 neurnios motores inferiores, 128 neurnios motores superiores, 130 ncleos da base, 133 sistema somatossensorial, 135 anatomia, 135 siologia, 137 Distrbios do trato reprodutivo feminino, 533-556 da diferenciao sexual, 546 da funo central hipotlamo-hiposria, 544 da gravidez, 544 da mama, 546 do ovrio, 544 do tero, tubas uterinas e vagina, 544 estrutura e funo normais, 533 anatomia, 533 ciclo menstrual, 536 diferenciao sexual, 533 siologia dos esterides ovarianos, 538 gravidez, 539 lactao, 541 menopausa, 543 puberdade, 536 siopatologia, 546 infertilidade, 552 menstruais, 546 etiologia, 546 manifestaes clnicas, 552 patologia e patognese, 547 amenorria, 547 dismenorria, 551 sangramento vaginal anormal, 551 pr-eclmpsia e eclmpsia, 553 Distrbios hematolgicos, 98-123 consideraes gerais, 105 da coagulao, 118 estados de hipercoagulabilidade hereditrios, 118 etiologia, 118 manifestaes clnicas, 120 patogenia, 119 patologia, 120 das plaquetas, 116 trombocitopenia imune associada a frmacos, 116 etiologia, 116 manifestaes clnicas, 118 patogenia, 116 patologia, 117 dos elementos gurados, 105 das plaquetas, 106 dos eritrcitos, 105 dos leuccitos, 106 dos eritrcitos, 108 anemia ferropriva, 108 etiologia, 108 manifestaes clnicas, 110 patogenia, 109 patologia, 110 anemia perniciosa, 111 etiologia, 111 manifestaes clnicas, 113 patogenia, 111 patologia, 112 dos fatores da coagulao, 107 dos leuccitos, 114 malignos, 114 neutropenia cclica, 114 elementos celulares do sangue, 98 eritrcitos, 99 granulcitos-neutrlos, eosinlos e baslos, 100 leuccitos, moncitos e linfcitos, 101 medula ssea e hematopoiese, 98 plaquetas, 102 estrutura e funo normais, 98 fatores da coagulao e cascata da coagulao, 102

627

siopatologia de, especcos, 108 testes laboratoriais para o processo de coagulao, 104 Diurese osmtica, 479 Diverticulite, 328 Diverticulose, 328 DNA, 83 genes de reparao do, 84 leso do, 83 Doena(s) benigna da mama, 546 cadiopulmonar, 216 da imunodecincia combinada grave, 41 da pele, 163-186 acne, 181 dermatite, 169 alrgica de contato, 176 de interface, 169, 171 espongiosa, 176 nodular, 180 psoriasiforme, 166 vesiculobolhosas, 173 eritema, 171 multiforme, 171 nodoso, 178 siopatologia, 166 foliculites, 181 lquen plano, 169 paniculite, 178 pele normal, 163 pengide bolhoso, 173 perifoliculites, 181 sarcoidose, 180 tipos de leses, 164 vasculite leucocitoclstica, 175 de Addison, 511 de Alzheimer, demncia e, 153 de Binswanger, 154 de Crohn, 325 e colite ulcerativa, 327 de Cushing (v. Adenoma hiposrio secretor de ACTH) de Graves, 490 de Huntington, 134 de imunodecincia primria, 39 de Kimmelstiel-Wilson, 456 de Kugelberg-Welander, 146 de Parkinson, 135, 148 de Plummer, 498 de von Willebrand, 107 de Werdnig-Homan, 146 de Wilson, 426 diarrica, 69 diverticular, 321 do intestino delgado que causam m absoro, 324 do reuxo esofgico, 315 dos neurnios motores, 146 granulomatosa crnica, 42, 55 inamatrias da pele, 166 intestinais inamatrias, 321 sseas, na insucincia renal crnica, 402 reumticas inamatrias, 578-589 agudas, 578 artrite reumatide, 586 cintica das, 578 crnicas, 578 gota, 580 apresentao clnica, 580 etiologia, 580 siopatologia, 581 manifestaes clnicas, 581 tratamento, 582 lpus eritematoso sistmico, 584 patognese da inamao, 579

628

NDICE
associado ao X frgil, 15 siopatologia, 16 manifestaes clnicas, 16 princpios genticos, 17 mecanismos de mutao e padres de herana, 6 ao gentica negativa dominante, 7 herana, 6 dominante e mutaes, 6 recessiva e mutaes, 6 penetrncia e expressividade, 6 prevalncia da, 7 questes em gentica clnica, 8 Doena heptica, 332-366 alterao da depurao de hormnios na, 348 categorias de, por apresentao, 333 cirrose, 358 apresentao clnica, 358 etiologia, 359 manifestaes clnicas, 360 ascite, 361 carcinoma hepatocelular, 364 coagulopatia, 364 complicaes pulmonares, 364 edema perifrico, 363 encefalopatia heptica, 363 esplenomegalia, 364 hiperesplenismo, 364 hipertenso portal, 361 hipoalbuminemia, 363 peritonite bacteriana espontnea, 363 sndrome hepatorrenal, 362 varizes gastresofgicas e sangramento, 363 patogenia, 359 patologia, 360 consideraes gerais, 342 disfuno heptica, 342 manifestaes da, 344 tipos de, 342 fgado, 333 anatomia, histologia e biologia celular, 333 capacidade de regenerao, 335 conceitos de organizao do, 333 efeitos da disfuno dos hepatcitos, 334 estrutura e funo do, 333 siologia, 337 uxo sanguneo heptico, 336 funes, 338 de proteo e depurao, 341 de solubilizao, transporte e armazenamento, 338 hepatcitos, 334 produo de energia e interconverso de substratos, 337 provas de funo heptica, 342 sntese e secreo das protenas plasmticas, 338 hepatite, 349 aguda, 349 apresentao clnica, 349 etiologia, 349 manifestaes clnicas, 354 patogenia, 351 patologia, 353 crnica, 355 apresentao clnica, 355 manifestaes clnicas, 358 patogenia, 356 patologia, 357 mecanismos de, induzida por frmacos, 352 sndromes de funo aberrante na, 343 Doena pulmonar, 187-220 anatomia, 187 da via respiratria e epitelial, 188 estrutura e funo imunolgica, 189 sistema nervoso pulmonar, 188 vascular e linftica, 189 edema pulmonar, 210 apresentao clnica, 210 de permeabilidade elevada, 213 de presso transmural elevada, 213 etiologia, 210 siopatologia, 211 manifestaes clnicas, 212 embolia pulmonar, 213 achados laboratoriais, 217 angiograa pulmonar, 217 apresentao clnica, 213 eletrocardiograma, 217 epidemiologia, 214 etiologia, 214 siopatologia, 214 hipoxemia, 216 mudanas hemodinmicas, 214 mudanas nas relaes ventilaoperfuso, 216 imagem, 217 manifestaes clnicas, 216 mensurao da ventilao-perfuso, 217 recuperao, 218 sinais e sintomas, 216 tomograa computadorizada, 217 estrutura e funo pulmonares normais, 187 siologia, 191 associao ventilao-perfuso, 195 controle da respirao, 198 estmulo sensorial, 198 respostas integradas, 199 situaes especiais, 200 distribuio ventilao-perfuso, 194 propriedades, 191 dinmicas: uxo e resistncia, 192 estticas, 191 trabalho de respirao, 193 obstrutivas, 200 asma, 201 bronquite crnica, 204 ensema, 204 parenquimatosa difusa, categorias de, 208 restritiva, 207 brose pulmonar idioptica, 207 Doena renal, 389-410 anatomia, histologia e biologia celular do rim, 389 estrutura e funo normal do rim, 389 siologia, 390 ltrao glomerular e reabsoro tubular, 390 regulao renal, 392 da eritropoiese, 393 da tenso arterial, 392 do metabolismo do Ca2+, 393 glomerulonefrite, 404 insucincia renal aguda, 395 apresentao clnica, 396 causas, 396 intra-renais, 396 ps-renais, 396 pr-renais, 396 manifestaes clnicas, 398 patognese, 396 patologia, 396 insucincia renal crnica, 400 apresentao clnica, 400 desenvolvimento da, 400 etiologia, 400 manifestaes clnicas, 401 patognese, 400 patologia, 400

sndrome de Sjgren, 586 vasculite por complexos imunes, 582 sistmicas e mecanismos siopatolgicos, 313 trofoblsticas, 545 Doena gastrintestinal, 289-331 coln, 311, 321 distrbios, 312 da digesto e da absoro, 312 da motilidade, 312 da secreo, 312 da vescula biliar, 320 do esfago, 314 estmago, 300 anatomia e histologia, 300 distrbios do, 316 cido-pptica, 316 gastroparesia, 318 secreo de cido gstrico, 300 estimulantes e inibidores, 301 mecanismos moleculares, 300 regulao integrada, 303 tipos de, 304 estrutura, 289 funes do, 290 absoro, 291 defesa, 293 digesto, 290 excreo, 293 motilidade, 290 regulao do equilbrio hidreletroltico, 293 secreo, 290 intestino delgado, 305 anatomia e histologia, 305 digesto e absoro, 306 carboidratos, 306 lipdios, 307 lquidos e eletrlitos, 308 protenas, 307 e clon, 321 diarria, 322 diverticular, 328 inamatria, 325 sndrome do intestino irritvel, 329 motilidade do, 309 secreo no, 308 manifestaes comuns da, 290 mecanismos de regulao do, 294 controle, 294 hormonal, 295 neural, 294 parcrino, 296 motilidade gstrica, 304 msculo liso, 298 orofaringe e esfago, 299 sistmica, 312 vescula biliar, 305 Doena gentica, 2-26 aspectos siopatolgicos da, 2 siopatologia de, 8 encefalopatia mitocondrial, 18 fenilcetonria, 12 siopatologia, 13 manifestaes clnicas, 12 princpios genticos, 14 impacto do projeto genoma humano, 24 neuropatia ptica de Leber, 18 osteognese imperfeita, 8 siopatologia, 9 manifestaes clnicas, 8 princpios genticos, 11 sndrome de Down, 19 siopatologia, 21 fundamentos genticos, 23 manifestaes clnicas, 19 sndrome do retardamento mental

NDICE
litase renal, 407 apresentao clnica, 407 etiologia, 407 manifestaes clnicas, 409 patognese, 408 patologia, 408 sndrome nefrtica, 404 viso geral das, 394 alteraes da estrutura e funo do rim, 394 manifestaes da funo renal alterada, 394 Doena vascular, 256-278 anatomia e histologia, 256 aterosclerose, 266 fatores de risco, 269 manifestaes clnicas, 268 patognese, 266 prevalncia e signicncia, 266 relao com o colesterol e lipdios da dieta, 267 choque, 275 cardiognico, 277 distributivo, 276 hipovolmico, 275 obstrutivo, 277 refratrio, 276 estrutura e funcionamento do sistema vascular, 256 siologia, 258 circulao capilar, 260 consideraes biofsicas, 258 medio da presso arterial, 259 presso arterial normal, 260 hipertenso, 270 anormalidades, 272 do sistema renina-angiotensina, 272 renais, 272 apresentao clnica, 271 controle, 271 etiologia, 272 coarctao da aorta, 272 distrbios da glndula supra-renal, 273 distrbios neurolgicos, 274 facilitao da troca NA+-H+, 274 hormnios natriurticos, 274 xido ntrico, 274 relao com a resistncia a insulina, 274 sensibilidade ao sal, 272 patognese, 270 regulao do sistema cardiovascular, 260 auto-regulao, 261 controle neural, 264 hormnios circulantes, 263 metablitos vasodilatadores, 260 sistema vasodilatador simptico, 265 substncias secretadas pelo endotlio, 262 Doenas da tireide, 484-502 estrutura e funo normais, 484 anatomia, 484 siologia, 484 efeitos dos hormnios tireoidianos, 488 formao dos hormnios tireoidianos, 484 mecanismos dos hormnos tireoidianos, 487 regulao da secreo tireoidiana, 487 histologia, 484 siopatologia, 489 bcio, 497 etiologia, 497 manifestaes clnicas, 498 patogenia e patologia, 497 hipertireoidismo, 489 doena de Graves, 490 etiologia, 489 manifestaes clnicas, 491 patogenia, 490 hipotireoidismo, 493 etiologia, 493 manifestaes clnicas, 496 patogenia, 494 tireoidite de Hashimoto, 495 ndulos e neoplasias tireoidianos, 498 testes da funo tireoidiana anormal, 499 aumentos e diminuies das protenas ligantes, 499 efeitos das enfermidades no-tireoidianas, 499 protenas ligantes hormonais anormais, 499 Doenas do corao, 221 anatomia, 221 arritmias, 230 arterial coronariana, 247 apresentao clnica, 247 etiologia, 247 siopatologia, 247 manifestaes clnicas, 250 cardiopatia valvar, 238 estenose, 239 artica, 239 mitral, 243 insucincia, 241 artica, 241 mitral, 246 estrutura e funo normais, 221 siologia, 222 celular, 227 do corao completo, 222 siopatologia de, 230 histologia, 222 insucincia cardaca congestiva, 231 ventricular direita, 236 apresentao clnica, 236 etiologia, 236 siopatologia, 237 manifestaes clnicas, 237 ventricular esquerda, 231 alteraes celulares, 234 alteraes hemodinmicas, 232 alteraes neuroumorais, 233 apresentao clnica, 231 etiologia, 232 exame fsico, 236 siopatologia, 232 manifestaes clnicas, 235 sintomas, 235 pericrdica, 251 derrame pericrdico, 252 pericardite, 251 Doenas hipotalmicas e hiposrias, 472 adenoma hiposrio, 474 apresentao clnica, 474 etiologia, 474 siopatologia, 474 manifestaes clnicas, 475 adenoma hiposrio secretor de ACTH, 476 adenoma secretor do hormnio do crescimento, 476 prolactinoma, 475 diabetes inspido, 478 apresentao clnica, 478 central, 478 etiologia, 478 manifestaes clnicas, 479 nefrognico, 478 sndromes semelhantes ao, 478 hipopituitarismo, 476 obesidade, 472 sndromes de secreo inadequada de vasopressina, 480

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Doenas infecciosas, 50-74 defesas do hospedeiro contra infeco, 50 defesas constitucionais do corpo, 53 barreiras fsicas e qumicas infeco, 53 fagocitose, 55 resposta inamatria, 53 sistema complemento, 54 defesas induzidas do corpo, 55 estabelecimento de doenas infecciosas, 56 ora microbiana normal, 51 estabelecimento e resultado das, 57 siopatologia de sndromes de, 58 diarria infecciosa, 67 apresentao clnica, 67 etiologia, 67 manifestaes clnicas, 69 patogenia, 67 endocardite infecciosa, 58 apresentao clnica, 58 etiologia, 58 manifestaes clnicas, 59 patogenia, 59 meningite, 60 apresentao clnica, 60 etiologia, 61 manifestaes clnicas, 63 patogenia, 61 pneumonia, 64 apresentao clnica, 64 etiologia, 64 manifestaes clnicas, 66 patogenia, 64 sepse e choque sptico, 70 apresentao clnica, 70 etiologia, 70 manifestaes clnicas, 72 patogenia, 70 obteno de anamnese no diagnstico de, 51 Dominncia ocular, colunas de, 142 Dopamina, 134 Dor(es), 137 abdominal, 60, 238 na pancreatite aguda, 373 nas costas, 60 neuroptica, 137 torcica, 250 pleural, 60 vias envolvidas no controle da, 138 Down, sndrome de, 2, 19 Duchenne, distroa muscular de, 7 Ducto(s), 367 de Santorini, 367 de Wirsung, 367 pancreticos, obstruo dos, 380 Duodeno, 305 Dupuytren, contraturas de, 364 E ECA (v. Enzima conversora da angiotensina) Eclmpsia, 533, 553 Edema, 63, 213, 363 cerebral, 63 citotxico, 63 intersticial, 63 vasognico, 63 intercelular, 177 perifrico, 363 podlico, 238 pulmonar, 210, 247 agudo, 235 cardiognico, 213 de permeabilidade elevada, 213 de presso transmural elevada, 213 estgios da acumulao de lquido no, 212 etiologia, 210

630

NDICE
Entercitos, 305 Enterocolite infecciosa, 47 Enterotoxinas, 68 Enzima(s), 126 adenililciclase, 126 conversora da angiotensina, 392, 509 fosfolipase C, 126 proteolticas, 83 Eosinolia nasal, 37 Eosinlos, 28, 101 Epiderme, 163 membrana basal da, 166 unidade melannica da, 165 Epidermopoiese, 167 Epiddimo, 557 Epilepsia, 151 mioclnica, 7 com bras vermelhas, 2 Epinefrina, 444 Epispadia, 567 Equilbrio, 143 audio e, 143 do sdio e da gua, 348 hidreletroltico, regulao do, 293 Ereo, perda de, 567 Eritema, 171, 460 migratrio necroltico, 460 multiforme, 171 caractersticas histopatolgicas de, 172 grave, 172 leve, 172 nodoso, 178 Eritrcitos, 98 distrbios hematolgicos dos, 108 anemia ferropriva, 108 etiologia, 108 manifestaes clnicas, 110 patogenia, 109 patologia, 110 anemia perniciosa, 111 etiologia, 111 manifestaes clnicas, 113 patogenia, 111 patologia, 112 Eritrocitose, 105 Eritropoiese, regulao renal da, 393 Eritropoietina, 98 Escanometria perfusional seriada, 218 Escherichia coli na doena diarrica, 68 Esclerose, 147 glomerular, 401 lateral amiotrca, 147 Escotoma, 140 Esferocitose hereditria, 105 Esfncter(es), 291 do piloro, 300 esofgico, 299 inferior, 299 fatores que inuenciam a presso do, 315 superior, 299 pr-capilares, 256 Esfregao de sangue, 99 aspecto dos eritrcitos no, e anemia, 106 no, 99 corado pelo mtodo de Wright, 100 Esmagamento, sndrome de, 276 Esofagite por reuxo, 314 Esfago, 299 distrbios do, 314 doenas do, 299 peristaltismo primrio do, 300 Espao(s), 195, 334 intersticial pericapilar, 212 mortos alveolares, 195 portais, 334 subendotelial heptico, 357 Espasmos, 299 Espasticidade, estado de, 132 Esperma, 560 ensaio de penetrao do, 568 Espermatognese, 557 Espermatozides, 557 anticorpos dirigidos contra os, 566 Espirros, 37 Esplenomegalia, 364 Estado(s), 118 confunsionais, 144 de hipercoagulabilidade hereditrios, 118 etiologia, 118 manifestaes clnicas, 120 patogenia, 119 patologia, 120 de jejum, 443 de saciedade alimentar, 444 Esteatorria, 384, 460 Estenose, 239 artica, 239 apresentao clnica, 239 etiologia, 239 exame fsico, 241 siopatologia, 239 manifestaes clnicas, 241 sintomas, 241 mitral, 243, 245 apresentao clnica, 243 etiologia, 243 exame fsico, 246 siopatologia, 243 manifestaes clnicas, 243 sintomas, 243 Esterides, 548 cooperao feto/placentria/materna, 542 ovarianos, siologia dos, 538 papel dos, na gravidez, 540 Estertores inspiratrios, 209 Estmulo sensorial, 198 Estiramento miottico, reexo de, 128 Estmago, 300 anatomia e histologia, 300 distrbios do, 316 cido-pptica, 316 etiologia, 316 gastrite crnica atrca, 318 gastrite erosiva aguda, 318 manifestaes clnicas, 316 patologia e patogenia, 316 lcera duodenal, 318 lcera gstrica, 316 gastroparesia, 318 secreo de cido gstrico, 300 estimulantes e inibidores, 301 mecanismos moleculares, 300 regulao integrada, 303 tipos de, 304 Estresse oxidativo, 380 Estria(s), 266 de gordura, 266 formao de uma, em uma artria, 267 purpricas, 517 Estrognio, 80 diferenciao sexual e maturao de tecidos, 533 receptor de, 80 Estroma, protenas adesivas e proteolticas do, 80 Estromolisina 3, 86 Esvaziamento gstrico, 304 por retroalimentao intestinal, 305 sndrome do, 305

siopatologia, 211 intersticial, 211 manifestaes clnicas, 212 no-cardiognico, 213 Edinger-Westphal, ncleos oculomotores parassimpticos de, 141 Eixo(s), 295, 560 crebro-intestino, 295 hipotalmico-hiposrio-tireoidiano, 487 hipotalmico-pituitrio-testicular, 560 neuroendcrino, 463 siologia do, 470 Ejaculao, 566 prematura, 567 retrgrafa, 566 Elastase, 369 Eletrocardiograma, embolia pulmonar, 217 Eletrlitos, 308 lquidos e, 308 plasmticos, 510 Eliptocitose hereditria, 105 Emagrecimento, 384 Embolia pulmonar, 213 achados laboratoriais, 217 angiograa pulmonar, 217 apresentao clnica, 213 eletrocardiograma, 217 epidemiologia, 214 estados da, 217 etiologia, 214 siopatologia, 214 hipoxemia, 216 imagem, 217 manifestaes clnicas, 216 mensurao da ventilao-perfuso, 217 mudanas, 214 siopatolgicas na, 215 hemodinmicas, 214 nas relaes ventilao-perfuso, 216 recuperao, 218 sinais e sintomas, 216 tomograa computadorizada, 217 mbolo pulmonar, 215 Embrio, diferenciao sexual do, 533 Empiema, 64 Encefalopatia, 343 arteriosclertica subcortical, 154 heptica, 344, 363 hipertensiva, 271 mitocondrial com bras vermelhas, 18 Endocardite, 58 infecciosa, 58 apresentao clnica, 58 diagnstico, 60 etiologia, 58 manifestaes clnicas, 59 patogenia, 59 trombtica no-bacteriana, 59 Endocitose, 292 funes de, das clulas de Kuper, 341 Endomtrio, produtos endcrinos e parcrinos do, 536 Endometriose, 551 Endossomos, 485 Endotelinas, 234, 262 Endotlio, 262 fator relaxante derivado do, 262 substncias secretadas pelo, 262 Endotoxina, 57, 70 depurao de bactrias e, 346 Ensema, 193, 204 apresentao clnica, 204 epidemiologia, 205 etiologia, 205 manifestaes clnicas, 206

NDICE
Etanol, mecanismos de leso do hepatcito pelo, 353 Euploidia, 19 Exantemas, 60 Excitotoxicidade, 159 Excreo de frmacos, 340 F Fcies de lua, 516 Fadiga, 247 Fagcitos mononucleares, 28 Fagocitose, 55 e endocitose das clulas de Kuper, 341 Fagossomo, 55 Falta de ar, 237, 242, 253 quarta bulha cardaca e, 250 Fanconi, sndrome de, 433 Frmacos, 116, 340 alteraes da morfologia heptica, 347 comprometimento da destoxicao dos, 345 fases de biotransformao, 340 mecanismos de doena heptica induzida por, 352 metabolismo e excreo de, 340 que causam trombocitopenia, 116 que induzem reaes liquenides, 170 trombocitopenia imune associada a, 116 etiologia, 116 manifestaes clnicas, 118 patogenia, 116 patologia, 117 Fator(es), 79, 234 da coagulao, 102 decincias dos, 108 distrbios dos, 107 do plasma, 104 e cascata da, 102 de ativao das plaquetas, 102 de crescimento, 79, 573 angiognico, 81 endotelial vascular, 81 receptores dos, 79 tirosinocinase, 79 transformador-, 80 de necrose tumoral, 234 de von Willebrand, 104 estimulador de colnia de macrfagos, 267 inibidor de migrao, 180 relaxante derivado do endotlio, 262 Febre, 374 da glicose, 524 Feixe de His, 221 Fenda sinptica, 126 Fenilalanina, 13 destinos metablicos da, 13 metabolismo normal e anormal da, 14 Fenilcetonria, 2, 7, 12 siopatologia, 13 manifestaes clnicas, 12 materna, 12 princpios genticos, 14 Fenilefrina, 266 Fenilpiruvato, 14 Fenmeno, 132 da navalha, 132 de escape, 528 de Somogyi, 452 Fentipo, 5 herana de prevalncia de distrbios genticos, 7 Feocromocitoma, 282, 421 achados clnicos no, 286 caractersticas clnicas do, 282 complicaes do, 286 principais sndromes genticas associadas ao, 283 Ferritina, 109, 341 Ferro, 110 capacidade total de ligao do, 110 decincia de, 110 nvel srico de, 110 Fibra(s), 221 de Purkinje, 221 nervosa no-mielinizada, 126 Fibrina, 103 molculas de, 102 Fibrose, 7, 207 cstica, 7 regulador de condutncia da, 309 pulmonar, 193 eventos celulares envolvidos na, 208 idioptica, 207 apresentao clnica, 207 epidemiologia, 208 etiologia, 208 siopatologia, 208 manifestaes clnicas, 209 Fgado, 333 cino do, 334 anatomia, histologia e biologia celular, 333 capacidade de regenerao, 335 efeitos da disfuno dos hepatcitos, 334 estrutura e funo, 333 siologia, 337 uxo sanguneo heptico, 336 funes, 338 de proteo e depurao, 341 de solubilizao, transporte e armazenamento, 338 hepatcitos, 334 localizao do, 334 metabolismo das lipoprotenas no, 340 normal, funes do, 337 organizao do, 333 produo de energia, 337 protenas sintetizadas pelo, 339 provas de funo heptica, 342 sntese e secreo das protenas plasmticas, 338 Filtrao glomerular, 390 Fstulas pancreticas, 376 Flavina, 262 Fleimo, 376 Flora microbiana normal, 51 Fluido, 558 prosttico, 558 testicular, 561 Flutter atrial, 233 Fluxo sanguneo, 196 heptico e sua base celular, 336 pulmonar, 196 Foliculites, 181 Folculos, 484 ovarianos, 533 Fora(s), 260 de cisalhamento, 266 de Starling, 260 Frmula de Poiseuille-Hagen, 258 Fosfato, decincia de, 433 Fosfolipase, 126 A2, 369 C, 126 Frank-Starling, relao, 227 Fraqueza focal, 60 Freqncia cardaca, 225 reduo da, pelo barorreexo, 266 Funo, 206, 394 heptica, 342 alterao da, de ligao e de armazenamento, 346 provas de, 342 pulmonar, 206 prova da, 209 defeitos obstrutivos nas, 203 teste de, 206 renal, 393 alterada, 394 estrutura da, 394 manifestaes da, 394 regulao da, 393 Furunculose, 115 G

631

GABA, 134, 265, 441 Galactorria, 474 Gameta, 2 Gnglio cervical, 141 Ganglioneuroma, 88 Gangrena, 268 Gasometria arterial, 206, 209 Gastrectomia, 312 Gastrina, 300 peptdio de liberao da, 303 Gastrinoma, 421, 459 Gastrite, 112 atrca crnica, 112, 318 erosiva aguda, 318 Gastroparesia, 318 Gene, 2 BCL6, 92 BCR, 79 BRCA1, 77, 86 BRCA2, 77, 86 c-Abl, 79 celulares na neoplasia, 79 da instabilidade cromossmica, 84 DAX1, mutao do, 522 de reparao do DNA, 84 do tripsinognio catinico, 370 dosagem de, 19 HER1, 78 HER2, 78, 85 hMLH1, 84 hMSH2, 84 LMP, 93 LPM, 80 p53, 78 PARK, 149 PRAD1, 92 PS-1/S182, 155 RAR-, 93 reparadores de erros de acoplamento, 84 RET, 283 SDHB, 283 SDHD, 283 SOD1, 148 SPINK1/PSTI, 371 STM2, 155 supressores tumorais, 76, 78, 90 VHL, 283 Gentica molecular da sndrome do retardamento mental associado ao X frgil, 16 Gigantismo, 474 Ginecomastia, 364 Glndula(s) bulbouretrais de Cowper, 557 paratireides, 411 anatomia, 411 siologia, 411 histologia, 411 hormnio da paratireide, 413 sudorparas, 141 supra-renais, 273 anatomia, 504 distrbios da, 273

632

NDICE
hipertenso induzida pela, 553 homeostase dos combustveis na, 541 molares, 545 papel dos esterides na, 540 pr-requisitos para uma, bem-sucedida, 539 produo de hormnios durante a, 541 produtos endcrinos e parcrinos durante a, 539 Guanililciclase, 262 Guanosina monofosfato cclica, 262 H Haptocorrina, 304 Hashimoto, tireoidite de, 495 Helicobacter pylori, 92, 316 infeco por, 304 Hematomas, 157 epidurais, 157 subdurais, 157 Hematopoiese, 98 citocinas que regulam a, 100 megaloblstica, 113 Hematoquezia, 110 Heme, 100 inibidor de traduo regulado por, 109 sntese do, 109 Hemianopsia, 142 bitemporal, 142 homnima, 140 nasal, 140 Hemisfrio cerebral, 144 Hemolia, 108 A, 108 B, 108 Hemoglobina, 98 Hemoglobinopatias, 105 Hemlise intramedular, 113 Hemoptise, 243 Hemorragia(s) cerebrais, 157 do vtreo, 454 intracerebral hipertensiva, 159 intraparenquimatosa, 158 subaracnidea, 158 supra-renal bilateral, 521 Hemossiderina, 109 Henle, ala de, 390 Heparina, 218 trombose induzida por, 117 Hepatite, 357 aguda, 349 apresentao clnica, 349 etiologia, 349 manifestaes clnicas, 354 patogenia, 351 patologia, 353 alcolica, 353 B, infeco da, 355 crnica, 332, 355 alcolica, 357 apresentao clnica, 355 idioptica, 357 manifestaes clnicas, 358 patogenia, 356 patologia, 357 ps-viral, 356 sndromes clnicas associadas a, 350 txica, 350 viral, 349, 351, 354 caractersticas de vrios tipos de, 351 Hepatoblastoma, 88 Hepatcito(s), 332, 334 disfuno dos, 343 efeitos da, 334 funes endocticas dos, 341 mecanismos de leso do, pelo etanol, 353 sntese de glutationa pelos, 341 Hera, veneno de, dermatite alrgica por, 176 Herana, 6 dominante, 6 materna, 19 recessiva, 6 Hermafroditismo, 546 Herniao, 144 sndrome de, 145 uncal, 144 Herpes simples, 171 Heterogenicidade, 11 allica, 11 fenotpica, 11 Heteroplasmia, 19 Heterozigotos, 5 Hexosamina, 448, 453 5-hidroxitriptamina, 296 Hiperadrenocorticalismo, 511 Hiperaldosteronismo, 526 causas do, 526 conseqncias clnicas do excesso de mineralocorticides, 527 diagnstico, 528 etiologia, 526 familiar, 527 siopatologia, 527 primrio, 526 secundrio, 527 Hiperamilasemia, 374 Hiperbilirrubinemia direta, 354 Hipercalcemia, 424 das neoplasias malignas, 425 de vrias causas, 424 diagnstico diferencial da, 423 hipocalcirica familiar, 424 Hipercapnia, 203 Hipercoagulabilidade hereditria, estados de, 118 etiologia, 118 manifestaes clnicas, 120 patogenia, 119 patologia, 120 Hipercortisolismo, 511, 518 Hiperesplenismo, 106, 364 Hiperfenilalaninemia, 12 benigna, 13 Hiperltrao glomerular, 394 Hiperglicemia, 376, 444 ps-prandial, 449 Hiperinsulinemia, 448 Hiperlipasemia, 374 Hiperlipidemia, 376 Hipernatremia, causas de, 479 Hiperparatireoidismo, 420 primrio, 420 causas de, 420 sinais e sintomas do, 423 secundrio, 420 etiologia, 420 manifestaes clnicas, 422 patognese, 421 Hiperplasia, 273 da paratireide, 420 da prstata, 570 da supra-renal, 284, 528 congnita, 273, 530 micronodular, 513 das clulas corticotrcas da hipse, 511 Hiperpotassemia, 376 Hiperprolactinemia, 475 causas de, 476 Hiperprotrombinemia, 120 Hiper-reatividade das vias respiratrias, 38

humanas, 503 regulao e produtos secretrios das, 504 uretrais, 557 Glicemia, controle da, 508 Glicocinase, 438 Glicocorticides, 273, 503, 527 efeitos dos, 508 excesso de, 274 livres e ligados, 504 mecanismo de ao, 508 regulao da secreo, 505 efeitos do ACTH nas supra-renais, 507 feedback negativo, 506 hormnio adrenocorticotrco, 505 hormnio de liberao da corticotrona, 505 intermitente e ritmo diurno do ACTH, 506 resposta ao estresse, 506 sntese, ligao protica e metabolismo dos, 504 Gliconeognese, 13 Glicose, 444 febre da, 524 papel da gliconeognese renal na, 444 protenas transportadoras de, 438 sensor de, 438 Glicosilao avanada, produtos nais da, 453 irreversveis, 454 Glicosria, 449 Globulina, 559 de ligao ao hormnio sexual, 559 de ligao da tiroxina, 486 de ligao dos corticosterides, 504 Glomrulo, 389 Glomerulonefrite, 404, 583 aguda, 272, 405 crnica, 272, 406 rapidamente progressiva, 405 Glomerulosclerose, 454 Glossite, 110, 114 Glucagon, 441 efeitos, 442 mecanismo de ao, 441 regulao da secreo, 441 sntese e metabolismo, 441 Glucagonoma, 421, 460 Glutamato, 147, 265 Glutationa, sntese de, pelos hepatcitos, 341 Golgi, rgo tendinoso de, 129 Gonadotrona, 468 corinica humana, 539 hormnio de liberao da, 560 Gonadotrofos, 537 Gordura, estrias de, 266 formao de uma, em artria, 267 Gota, 580 apresentao clnica, 580 etiologia, 580 siopatologia, 581 manifestaes clnicas, 581 tratamento, 582 Gradiente eletroqumico, 292 Granulcitos, 98 Grnulos, 102 alfa-intracelulares, 102 cromans, 279 de melanina, 165 de zimognio, 367 densos, 102 Granzimas, 580 Graves, doena de, 490 Gravidez, 539 distrbios da, 544 ectpica, 545 fatores predisponentes a trombose na, 545

NDICE
Hipersecreo do CRH pelo hipotlamo, 511 Hipersensibilidade, 34 brnquica, 204 respostas imunes de, 34 vasculite por, 582 Hipertenso, 270, 456 apresentao clnica, 271 arterial, 271 controle, 271 da plula, 273 etiologia, 272 anormalidades do sistema reninaangiotensina, 272 anormalidades renais, 272 coarctao da aorta, 272 distrbios da glndula supra-renal, 273 distrbios neurolgicos, 274 facilitao da troca NA+-H+, 274 hormnios natriurticos, 274 xido ntrico, 274 relao com a resistncia a insulina, 274 sensibilidade ao sal, 272 induzida pela gravidez, 553 maligna, 271 patognese, 270 portal, 343, 361 provocada pelo jaleco branco, 260 pulmonar, 237 renal, 272 renovascular, 268 Hipertireoidismo, 489 achados clnicos de, 491 causas e mecanismos patognicos, 489 doena de Graves, 490 etiologia, 489 manifestaes clnicas, 491 patogenia, 490 Hipertiroxinemia eurotireoidiana, 499 Hipertrigliceridemia, 450, 456 Hipoalbuminemia, 363 Hipoaldosteronismo, 529 hiporreninmico, 402, 511 Hipocalcemia, 375, 384 achados laboratoriais na, 428 diagnstico diferencial da, 426 sinais e sintomas da, 427 Hipoespermatognese, 563 Hipse, 511 hiperplasia difusa das clulas corticotrcas da, 511 partes que compem a, e suas relaes com o hipotlamo, 465 Hipofosfatemia ligada ao X, 433 Hipoglicemia, 451 noturna, 451 sinais e sintomas de, 452 neurolgicos, 451 Hipogonadismo, 563 hipergonadotrco, 564 hipogonadotrco, 563 Hipoparatireoidismo, 425 causas do, 426 e pseudo-hipoparatireoidismo, 425 etiologia, 425 manifestaes clnicas, 427 patognese, 426 Hipopituitarismo, 476, 529 causas de, 477 Hipoplasia supra-renal congnita, 529 Hipopotassemia, 376, 518 Hipospadia, 567 Hipotlamo e hipse, distrbios de, 463-483, 550 estrutura e funo normais, 463 anatomia, histologia e biologia celulares, 463 siologia, 467 dos eixos neuroendcrinos, 470 hormnio da adenoipse, 467 hormnio da neuroipse, 469 ocitocina, 470 vasopressina, 469 hormnio do crescimento e prolactina, 468 pr-opiomelanocortina e ACTH, 467 siopatologia, 472 adenoma hiposrio, 474 apresentao clnica, 474 etiologia, 474 siopatologia, 474 manifestaes clnicas, 475 diabetes inspido, 478 apresentao clnica, 478 central, 478 etiologia, 478 manifestaes clnicas, 479 nefrognico, 478 sndromes semelhantes ao, 478 hipopituitarismo, 476 obesidade, 472 sndromes de secreo inadequada de vasopressina, 480 Hipotenso, 253 ortosttica, 458 Hipotireoidismo, 493 causas e mecanismos patognicos, 494 etiologia, 493 manifestaes clnicas, 496 patogenia, 494 tireoidite de Hashimoto, 495 Hipotonia, 133 sndromes de, 480 Hipoxemia, 203, 216 Hipoxia, resposta ventilatria isocapnmica a, 200 His, feixe de, 221 Histamina, 296 antagonistas dos receptores H2, de, 302 Histoplasma, 180 Histoplasmose, 423 HIV, 47 infeco pelo, 45 neoplasias malignas relacionadas com o, 47 Homeostase, 541 de combustveis, 541 cooperao feto/placentria/materna na, 543 na gravidez, 541 do clcio e fosfato, manuteno da, 415 dos nutrientes, regulao hormonal da, 440 Homozigotos, 5 Hormnio(s), 391 adrenocorticotrco, 505 alterao da depurao de, na doena heptica, 348 antidiurtico, 391, 470 circulantes que afetam o msculo liso vascular, 263 contra-regulador, 442 da adenoipse, 467 do crescimento e prolactina, 468 pr-opiomelanocortina e ACTH, 467 da neuroipse, 469 ocitocina, 470 vasopressina, 469 da paratireide, 411 efeitos do, 413 eventos biossintticos na produo do, 413 mecanismos de ao do, 413 principais aes do, 415 princpio do ensaio de dois locais para o, 413

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secreo do, in vitro, 421 seqncia aminocida do peptdio relacionado com o, 416 vias de transduo de sinal ativadas pela ligao do, 414 de liberao, 505 da corticotrona, 505 da gonadotrona, 560 de tireotrona, 487 do crescimento, 414 diagrama do controle hipotalmico da secreo do, 468 fatores que inuenciam a secreo normal do, 469 locais de ao do, 469 foliculoestimulante, 537, 560 gastrina, 300 hiposrios, 466 luteinizante, 537, 560 natriurticos, 263, 274 produo de, durante a gravidez, 541 receptores nucleares de, 80 tireoidianos, 487 efeitos dos, 488 siolgicos, 488 formao e secreo dos, 484 captao e metabolismo do iodo, 484 T4, T3 e tireoglobulina, 484 transporte e metabolismo, 485 mecanismos de ao dos, 487 Horner, sndrome de, 141 Hospedeiro(s) defesas do, contra infeco, 50 constitucionais do corpo, 53 barreiras fsicas e qumicas infeco, 53 fagocitose, 55 resposta inamatria, 53 sistema complemento, 54 estabelecimento de doenas infecciosas, 56 ora microbiana normal, 51 induzidas do corpo, 55 fases da resposta do, infeco, 52 imunodecientes, 51 seleo de estratgias microbianas contra defesas do, 58 zoonticos ou reservatrios, 50 Huntington, doena de, 134 I Ictercia, 375 achados laboratoriais no diagnstico diferencial da, 346 leo, 299, 374 Ilhotas pancreticas, 437 anatomia e histologia, 437 de Langerhans, 367 estrutura e funo normais das, 437 siologia, 437 controle hormonal do metabolismo dos carboidratos, 443 estado de jejum, 443 estado de saciedade alimentar, 444 condies de estresse, 444 glucagon, 441 efeitos, 442 mecanismo de ao, 441 regulao da secreo, 441 sntese e metabolismo, 441 insulina, 437 efeitos, 439 mecanismo de ao, 439 regulao da secreo, 438 sntese e metabolismo, 437 polipeptdio pancretico, 442 somatostatina, 442

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NDICE
etiologia, 520 siopatologia, 523 manifestaes clnicas, 523 nveis plasmticos basais de ACTH na, 523 primria, 520 secundria, 523 artica, 241 heptica fulminante, 332 mitral, 246 ovariana prematura, 548 pancretica, 382 apresentaes clnicas, 382 etiologia, 382 exames laboratoriais e investigao diagnstica, 384 siopatologia, 383 manifestaes clnicas, 383 patogenia, 383 patologia, 383 poliglandular auto-imune, 426 supra-renal associada AIDS, 522 ventricular, causas de, 232 direita, 237 esquerda, 232 Insucincia cardaca, 231 alteraes siopatolgicas associadas a, 232 congestiva, 231, 241 ventricular direita, 236 apresentao clnica, 236 etiologia, 236 siopatologia, 237 manifestaes clnicas, 237 ventricular esquerda, 231 alteraes celulares, 234 alteraes hemodinmicas, 232 alteraes neuroumorais, 233 apresentao clnica, 231 etiologia, 232 exame fsico, 236 siopatologia, 232 manifestaes clnicas, 235 sintomas, 235 Insucincia renal, 400 aguda, 395 apresentao clnica, 396 causas, 396 intra-renais, 396 ps-renais, 396 pr-renais, 396 manifestaes clnicas, 398 patognese, 396 patologia, 396 crnica, 400 apresentao clnica, 400 desenvolvimento da, 400 etiologia, 400 manifestaes clnicas, 401 acidose metablica, 402 anormalidades cardiovasculares e pulmonares, 402 anormalidades dermatolgicas, 403 anormalidades endcrinas e metablicas, 403 anormalidades gastrintestinais, 403 anormalidades hematolgicas, 403 anormalidades neuromusculares, 403 balano de K+, 401 minerais e ossos, 402 patognese, 400 patologia, 400 Insulina, 437 anticorpos para, 460 efeitos, 439 injeo sub-reptcia de, 460 mecanismo de ao, 439 receptores de, 439 defeitos do, 448 modelos do, 441 resistncia a, 274, 444 secreo de, 448 decincia de, 448 regulao da, 438 sntese e metabolismo, 437 Insulina-glucagon, razes molares, no sangue, 443 Insulinoma, 421, 458 apresentao clnica, 458 etiologia, 459 manifestaes clnicas, 460 patologia e patognese, 459 Interleucinas, 234 Intervalo PR, 222, 230 QT, 231 RR, 265 Intestino, 312 grosso, anatomia e histologia do, 306 irritvel, sndrome do, 312, 329 Intestino delgado, 305, 328 anatomia e histologia, 305 atividade mecnica do, 310 digesto e absoro, 306 carboidratos, 306 lipdios, 307 lquidos e eletrlitos, 308 protenas, 307 doenas do, 321 e clon, 321 diarria, 322 diverticular, 328 inamatria, 325 sndrome do intestino irritvel, 329 que causam m absoro, 324 motilidade do, 309 msculo do, 309 reexo peristltico do, 311 secreo, 308 sistema nervoso entrico do, 295 ntima, 256 Intolerncia a lactose, 307 Iodeto, 484 Irrigao sangunea, 156 Isquemia, 158 cerebral focal, distrbios associados a, 158 miocrdica, 231 neuronial, excitotoxicidade da, 160 J Janeway, leso de, 61 Jejum, estado de, 443 Jejuno, 305 Juno(es) epiderme-derme, congurao ondulante da, 165 ntimas, 334 neuromuscular, 128 K Kallmann, sndrome de, 567 Kaposi, sarcoma de, 48 Kernicterus, 344 Kernig, sinal de, 63 Kimmelstiel-Wilson doena de, 456 ndulos de, 454 Korotko, sons de, 260 Kugelberg-Welander, doena de, 146 Kuper, clulas de, 334 funes de fagocitose e endocitose das, 341 Kussmaul, respirao de, 450

Impotncia, 567 Impresso gamtica, 17 Imunidade, 50 celular, 40 induzida, 50 passiva, 56 protetora, 51 Imunocompetncia, locais de anormalidades nas etapas da, 39 Imunodecincia, 39 com hiper-IgE, 44 com hiper-IgM, 43 primria, 39 doenas de, 39 patgenos e infeces encontradas nos distrbios de, 40 varivel comum, 43 Imunoglobulina(s), 33 A, 542 G, 117 E, 35 alergnio-especcas, determinaes in vivo ou in vitro das, 38 sntese de, na reatividade alrgica, 35 Imunologia intestinal, caractersticas sistmicas e locais da, 294 Incidentaloma, 519 Incontinncia, 458 Incretina, 441 Inervao parassimptica, 295 simptica, 295 Infarto(s) demncia de mltiplos, 154 do miocrdio, 231, 247, 268 lacunares, 157 Infeco(es) associadas a defeitos comuns da resposta imune humoral celular, 56 da hepatite B, padres sorolgicos observados na, 355 do trato genital, 566 gastrintestinais, 68 nosocomial adquirida, 53 oportunistas, 51 pelo HIV, 45 por Helicobater pylori, 304 pulmonar, 46 saprofticas, 57 Infertilidade, 552 masculina, 562 distrbios cromossmicos e genticos causadores de, 564 etiologia, 562 manifestaes clnicas, 567 patognese, 563 patologia, 563 Inltrado linfocitrio, 170 Inamao(es) do disco ptico, 140 do nervo ptico, 140 Ingesto alimentar, peptdios que regulam a, no hipotlamo, 472 recomendadas de clcio e vitamina D, 431 Inibidor(es) da bomba de prtons, 301 de traduo regulado por heme, 109 do ciclo celular p16, 78 Inibina, 561 Inositol-1,4,5-trifosfato, 126 Insucincia(s) adrenocortical, 520 causas da, 520 diagnstico, 525

NDICE
L Lactao, 541 Lactognio placentrio, 539 Lactose, intolerncia a, 307 Lactulose, 348 Lambert-Eaton, sndrome miastnica de, 129 Langer-Gideon, sndrome de, 24 Langerhans, ilhotas de, 367, 437 Laplace, lei de, 246, 259 Latncia tissular, 57 Leber, neuropatia de, 2, 18 Lei de Courvoisier, 386 de Laplace, 246, 259 Leite, sntese e secreo do, 542 Lemnisco, 136 medial, 136 trigeminal, 137 Leso(es) cutneas, 47 da pele, tipos de, 164 de Janeway, 61 do DNA, 83 heptica brosante, 357 pr-quiasmticas, 142 retroquiasmgticas, 142 Leucemia(s), 93 classicao das, de acordo com o tipo de clula e linhagem, 91 linfoctica crnica, 106 mielocticas, 93 classicao das, 93 aguda e crnica, 93 Leuccitos, 28 distrbios dos, 106 hematolgicos, 114 malignos, 114 neutropenia cclica, 114 polimorfonucleares, 28 Leucoencefalopatia multifocal progressiva, 47 Leucoestase, 94 Leucoplasia pilosa oral, 47 Leucospermia, 568 Lewy, corpos de, 149 Leydig, clulas de, 560 Libido, perda de, 567 Liddle, sndrome de, 272 Linfticos, 28, 257 B, ativao dos, 33 causas das contagens anormais de, 107 citotoxicidade mediada por, 580 T, 30 auxiliares, 32 citotxicos, 31 molculas de superfcie dos, 32 reconhecimento e ativao dos, 32 Linfoma(s), 90 de clula T do adulto, 423 no-Hodgkin, 48 Linfonodos, 29 Linfopenia, 106 Linhagem de moncitos-macrfagos, 98 germinativa humana, 77 Lpase, 369 lingual, 307 pancretica, 307, 369 Lipdios, 307 metabolismo dos, 337, 344 papel da apolipoprotena na solubilizao e no transporte dos, 340 relao com o colesterol e, da dieta, 267 vias do metabolismo heptico dos carboidratos e dos, 338 Lipcito(s), 334, 341 modelo de ativao do, 360 Lipoialinose, 157 Lipopolissacardio, 70 Lipoprotena(s), 268 de alta densidade, 268, 337 de baixa densidade, 267, 268, 337 de densidade intermediria, 268 de densidade muito baixa, 268, 337 dinmica das, e dislipidemias, 346 metabolismo das, no fgado, 340 Lquen plano, 169 caractersticas histopatolgicas do, 170 ppulas do, 171 com aparncias clnicas incomuns, 171 dispostas em locais distintos, 171 dispostas em uma congurao incomum, 171 Lquido(s) cefalorraquidiano, 60 e eletrlitos, 308 intersticial, 308 pancreticos, coleo aguda de, 376 Lisilbradicinina, 263 Litase renal, 407 apresentao clnica, 407 etiologia, 407 manifestaes clnicas, 409 patognese, 408 patologia, 408 Litostatinas, 379 Lobo culo-nodular, 132 frontal, sndrome do, 145 Lbulo heptico, 334 estrutura do, 335 Lmen intestinal, 69 Lpus, 181 eritematoso sistmico, 584 pernio, 181 M M absoro, 289, 344 diarria por, 322 doenas do intestino delgado que causam, 324 sinais e sintomas de, 324 Macroadenomas, 474, 512 Macrfagos, 30, 579 fator estimulador de colnia de, 267 Macrossomia, 545 Mcula, 165 densa, 393 Malformaes vasculares, 159 Mama(s), 533 carcinoma de, 85 distrbios da, 546 doena benigna da, 546 estrutura e desenvolvimento da, 541 Mamfero, ovrio de, 538 Mancha, 165 Manobra de Valsalva, 241 Mo, atroa dos msculos da, 139 Marca-passo, 298 clulas, 227 Massa ssea em mulheres, 430 supra-renal clinicamente assintomtica, 519 Matriz extracelular, 83 Maturao celular, distrbios com falhas do desenvolvimento inicial da, 41 McCune-Albright, sndrome de, 474 Mecanismo(s) da inamao, 34 de ao dos hormnos tireoidianos, 487

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de controle siolgico que regulam o peso corporal, 471 de defesa pulmonar, 66 de mutao e padres de herana, 6 ao gentica negativa dominante, 7 dominante e mutaes com perda de funo, 6 recessiva e mutaes com perda da funo, 6 humorais da eliminao do antgeno, 33 que levam sndrome de Down, 21 Mediadores inamatrios, 34 do sistema imune, 29 Medula, 28 espinhal e suas razes dorsais, clulas ganglionares e rgos sensoriais, 136 ssea, 28, 99, 113 desenvolvimento do sistema imune a partir da clula-tronco comum da, 102 renal, 393 Medula supra-renal, 503 distrbios da, 279-288 anatomia, 279 consideraes gerais, 282 especcos, 282 estrutura e funo normais, 279 feocromocitoma, 282 siologia, 279 efeitos das catecolaminas, 281 formao, secreo e metabolismo das catecolaminas, 279 mecanismo de ao das catecolaminas, 280 regulao da secreo de catecolaminas, 280 histologia, 279 hiperplasia da, 284 Megacaricitos, 98, 102 Meissner, plexo de, 290 Melanina, 13, 165 grnulos de, 165 Melancito, morfologia ramicada, 165 Melanossomas, 165 Melena, 110 Membrana(s) celulares, 164 ps-sinptica, 129 pr-sinptica, 126 Memria, 145 clulas de, 33 imunolgica, 30 Menarca, 536 Meningioma, 88 Meningismo, 60 Meningite, 60 apresentao clnica, 60 etiologia, 61 manifestaes clnicas, 63 patogenia, 61 pneumoccica, 62 Menopausa, 543 Menorragia, 546 Menstruao alterada, 533 Mesngio, 389 Mesotelioma, 88 Metabolismo, 81, 337, 559 alteraes do, e da oxigenao na neoplasia, 81 da amnia, 341 alterao do, 348 da testosterona, 559 das catecolaminas, 279 das lipoprotenas no fgado, 340 das protenas, 337, 344 dos cidos nuclicos, 112 dos carboidratos, 337, 344

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NDICE
Mola hidatiforme, 545 Molcula(s) acessrias, 32 de adeso, 32, 37 de anticorpo IgG humano, 34 de brina, 102 de superfcie dos linfcitos T, 32 Monilase, 47 Moncitos, 180 fator quimiotxico de, 180 variao cclica regular dos, 115 Moncitos-macrfagos, linhagem de, 98 Monofosfato de adenosina cclico, 126 Monoiodotirosina, 484 Mononeuropatia, 458 mltipla, 138 Morte do hospedeiro, 57 Mosaicismo, 2 de linhagem germinativa, 2 gonadal, 12 somtico, 2, 17 Mosaico, 2 Motilidade, 304 do intestino delgado, 309 gstrica, 304 gastrintestinal, 290 distrbios da, 312 Motilina, 309 Movimento(s) distrbio do, 134 oculares, 139 sacdicos, 141 viso e controle dos, 139 anatomia, 139 siologia, 141 Mucinas, 304 Mucormicose, 458 Mller, sinal de, 242 Msculo(s), 128, 263 atroa dos, da mo, 139 cardaco, microfotograa eletrnica do, 225 do intestino delgado, 309 esquelticos, 125, 128 estriado, 125, 298 extra-oculares, 141 liso, 298 da prstata, 574 das plpebras, 141 gastrintestinal, 298 vascular, 263 oblquos, 140 retos, 140 Mutao do gene DAX1, 522 Mycobacterium, 180 avium-intracellulare, 370 tuberculosis, 180 N NADPH, 453 Nuseas e vmitos, 250, 374 Necrlise epidrmica txica, 172 Necrose, 376 heptica em ponte, 354 pancretica, 376 tubular aguda, 396 tumoral, fator de, 234 Nefrolitase, 384 Nfron(s), 389 corticais e justamedulares, suprimento vascular dos, 392 Nefropatia, 452 hipopotassmica, 528 IgA, 404 Nelson, sndrome de, 476 Neoplasia(s), 75-97 alteraes celulares na, 81 alteraes do metabolismo e da oxigenao na, 81 alteraes fenotpicas na progresso da, 83 alteraes genticas na, 76 bases moleculares e bioqumicas da, 75 de clulas germinativas, 88 efeitos sistmicos da, 94 endcrina mltipla, 420 tipo II, 78, 284 epitelial, 82 carcinoma de clon, 83 carcinoma de mama, 85 hiperplsica, 82 hormnios, fatores do crescimento e outros genes celulares na, 79 invasiva, 82 malignas relacionadas com o HIV, 47 mesenquimatosas, 88 neuroendcrinas e de clulas germinativas, 87 cncer de testculo, 89 leucemias mielides aguda e crnica, 93 linfomas, 90 sarcomas, 89 tumores carcinides, 87 neuroendcrinas, 88 pr-invasiva, 82 protenas adesivas e proteolticas do estroma, 80 proto-oncogenes e genes supressores tumorais na siologia normal e na, 78 Neoplasmas, 95 efeitos sistmicos dos, 94 diretos, 94 indiretos, 95 hematolgicos, translocaes cromossmicas dos, 91 Nervo(s) abducente, 140 cranianos, 137 glossofarngeo, 265 oculomotor, 140 ptico, inamao do, 140 parassimpticos, 296 sensoriais extrnsecos, 295 simpticos, 296 trigmeo, 137 troclear, 140 vago, 265 vasomotores noradrenrgicos, 264 Neurite, 140 ptica, 140 retrobulbar, 140 Neuroblastoma, 88 Neurobromatose, 7 Neurobrossarcomas, 90 Neuroipse, hormnios da, 469 ocitocina, 470 vasopressina, 469 Neurnio(s), 124 colinrgicos, 135 dopaminrgicos, 135 extrapiramidais, 128 motores, 146 alfa, 128 corado pelo corante de Nissl, 125 doenas dos, 146 gama, 128 inferiores, 128 superiores, 128, 130 vias dos, 131 piramidais, 128 simptico, 265

controle hormonal do, 443 condies de estresse, 444 estado de jejum, 443 estado de saciedade alimentar, 444 vias do, e dos lipdios, 338 dos lipdios, 337, 344 e excreo de frmacos, 340 Metabolismo do clcio, distrbios das paratireides e do, 411-436 siopatologia, 420 carcinoma medular da tireide, 429 hipercalcemia, 424 hiperparatireoidismos primrio e secundrio, 420 hipoparatireoidismo e pseudohipoparatireoidismo, 425 osteomalacia, 433 osteoporose, 430 regulao normal do metabolismo do clcio, 411 clulas parafoliculares, 419 glndulas paratireides, 411 anatomia, 411 efeitos do hormnio da paratireide, 413 siologia, 411 histologia, 411 mecanismos de ao do hormnio da paratireide, 413 osso, 414 peptdio relacionado com o hormnio da paratireide, 414 vitamina D, 418 Metablitos vasodilatadores, 260 Metalomatriz protease, 80 Metaloprotease estromolisina 3, 86 Metstases supra-renais, 521 3-metilglutaril heptico, 338 Mtodo de colorao de Wright, 100 Metrorragia, 546 Miastenia gravis, 130 patogenia da, 150 Microadenomas, 474, 512 Microalbuminria, 455 Microaneurismas, 454 Micrglia, 127 Microlitase biliar, 371 Microscpio ptico convencional, 164 Microtrombos, 249 Mielina, bainha de, 125 Mieloma mltiplo, 423 Mieloperoxidase, 101 decincia de, 55 Mielopoiese, 98 Miller-Dieker, sndrome de, 24 Mimetismo molecular, 447 Minerais e ossos, 402 Mineralocorticides, 503, 509 efeitos, 510 excesso de, 273 mecanismo de ao, 510 regulao, 509 pelo ACTH, 5120 pelo sistema renina-angiotensina, 509 pelos eletrlitos plasmticos, 510 sntese, ligao protica e metabolismo, 509 Miocrdio, infarto do, 231, 247, 268 Micitos ventriculares, 222 e auriculares, 227 Mioglobina, 109 Miopatia tireotxica, 492 Miosina, 229 Mixedema, 495 pr-tibial, 493 Mobilidade celular, 83 MODY, 448

NDICE
ps-ganglionar, 265 pr-ganglionar, 265 Neuropatia(s), 452, 457 autonmica, 452, 457 diabtica, 457 ptica de Leber, 2, 18 perifricas, 47 Neuropeptdio(s), 29, 294, 373 Y, 471 Neurotoxinas, 57, 67 Neurotransmissores, 125 excitatrios, 125 inibitrios, 125 Neurotropismo bacteriano, seqncia patogentica do, 62 Neutransmisso glutamatrgica, 147 Neutrlos, 101, 579 contagens de, 114 causas de, anormais, 107 dirias, 114 variao cclica regular dos, 115 Neutropenia, 106 cclica, 106, 114 Nicotinamida, 69 adenina dinucleotdio fosfato oxidase, 101 Nictria, 449 Nissl, corante de, 125 Nistagmo espasmdico, 143 Nodo(s), 127 atrioventricular, 221 de Ranvier, 127 sinoatrial, 221 Ndulo(s), 165 de Kimmelstiel-Wilson, 454 tireoidiano, 488, 498 Norepinefrina, 265 Ncleo(s) da base, 133, 135 denteado, 133 do trato espinhal do V nervo craniano, 137 emboliforme, 133 geniculados laterais, 140 globoso, 133 hipotalmicos, funes dos, 464 oculomotores parassimpticos de EdingerWestphal, 141 sensorial principal, 137 Nucleosdeos purnicos, decincia de fosforilase dos, 42 Nutrientes, regulao hormonal da homeostase dos, 440 O Obesidade, 472 distrbios associados , 472 papel da, na siopatologia das doenas, 473 Obstruo(es) do ureter, 272 dos ductos pancreticos, 380 Ocitocina, 470 Odinofagia, 289 Olho, 141 Oligodendrcitos, 125, 127 Oligospermia, 568 Oncogenes, 76 representativos ativados em tumores humanos, 76 Oncoprotena BCR-Abl, 79 Onda(s) delta, 230 P, 238 R, 265 T, 238 V, 238 Opiceos, 310 Opsoninas, 55 Opsonizao, 33 rgo(s) do sistema imune, 28 sensoriais, 136 tendinoso de Golgi, 129 Orgasmo, perda de, 567 Orofaringe, doenas da, 299 Ortopnia, 60, 243 Osmostato hipotalmico, 469 Osso(s), 414 cortical, 417 minerais e, 402 trabecular, 418 Osteoblasto, 416 Osteocalcina, 417 Ostecitos, 415 Osteoclasto(s), 416 ativo, viso esquemtica de um, 417 interaes clula e molculas essenciais diferenciao e ativao dos, 416 Osteodistroa hereditria de Albright, 428 Osteognese imperfeita, 2, 8 siopatologia, 9 manifestaes clnicas, 8 patogenia molecular da, 11 princpios genticos, 11 subtipos clnicos e moleculares da, 9 tipo I, penetrncia e expressividade na, 5 Osteomalacia, 433 causas da, 433 etiologia, 433 manifestaes clnicas, 434 patognese, 434 Osteoporose, 430, 517, 533, 543 causas da, 431 etiologia, 430 manifestaes clnicas, 431 patognese, 431 Osteoprotegrina, 416 Otite, 39 externa maligna, 458 mdia serosa e sinusite, 39 Ovrio(s) de mamfero, 538 distrbios do, 544 policsticos, sndrome de, 544 manifestaes da, 550 produtos endcrinos e parcrinos do, 535 xido ntrico, 262, 274 sntese de, 262 Oxigenao, alteraes do metabolismo e da, na neoplasia, 81 P Plpebras, msculo liso das, 141 Palpitaes, 247 Pncreas, 384 bdo, 371 cncer de, 386 sndrome genticas associada ao, 385 carcinoma do, 384 epidemiologia, 384 etiologia, 384 manifestaes clnicas, 386 patogenia, 385 patologia, 385 Pncreas endcrino, distrbios do, 437-462 estrutura e funo normais das ilhotas pancreticas, 437 anatomia e histologia, 437 siologia, 437 controle hormonal do metabolismo dos carboidratos, 443 glucagon, 441

637

insulina, 437 polipeptdio pancretico, 442 somatostatina, 442 siopatologia, 444 diabetes melito, 444 apresentao clnica, 444 manifestaes clnicas, 449 patologia e patognese, 449 tipo 1, 446 tipo 2, 447 insulinoma, 458 apresentao clnica, 458 etiologia, 459 manifestaes clnicas, 460 patologia e patognese, 459 tumores pancreticos secretores de hormnios, 460 glucagonoma, 460 somatostatinoma, 460 Pncreas excrino, distrbios do, 367-388 anatomia e histologia, 367 carcinoma, 384 epidemiologia, 384 etiologia, 384 manifestaes clnicas, 386 patogenia, 385 patologia, 385 estrutura e funes normais, 367 siologia, 367 composio do suco pancretico, 367 funes digestivas do suco pancretico, 369 regulao da secreo do suco pancretico, 368 insucincia pancretica, 382 apresentaes clnicas, 382 etiologia, 382 exames laboratoriais e investigao diagnstica, 384 siopatologia, 383 manifestaes clnicas, 383 patogenia, 383 patologia, 383 pancreatite aguda, 369 apresentaes clnicas, 369 etiologia, 369 evoluo e prognstico, 376 manifestaes clnicas, 373 patogenia, 371 patologia, 371 pancreatite crnica, 377 apresentaes clnicas, 377 etiologia, 378 siopatologia, 381 manifestaes clnicas, 381 patogenia, 379 Pancreatite, 369 aguda, 369 apresentaes clnicas, 369 causas de, 370 citocinas, quimiocinas e neuropeptdios associados a, 373 etiologia, 369 evoluo e prognstico, 376 manifestaes clnicas, 373 abscesso, 376 acidose, 375 ascite, 376 choque, 374 coagulopatia, 375 complicaes pleuropulmonares, 375 dor, 373 febre, 374 eimo, 376 hiperamilasemia, 374 hiperglicemia, 376

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NDICE
pengide bolhoso, 173 perifoliculites, 181 sarcoidose, 180 vasculite leucocitoclstica, 175 viso geral sobre as, 163 plida, fria e suarenta, 236 Pengide bolhoso, 173 caractersticas histopatolgicas do, 173 Pnis semilunar, 567 Pepsinognio, 300, 304 Peptdio(s), 154 C, 438 de liberao da gastrina, 303 em trevo, 293 natriurtico, 263 atrial, 263, 528 cerebral, 263 do tipo , 263 que regulam a ingesto alimentar no hipotlamo, 472 relacionado com o hormnio da paratireide, 414 secretados pelas clulas germinativas, 89 Perda de ereo, 567 de libido, 567 de orgasmo, 567 de sensibilidade, 138 Perforina, 580 Pericardite, 251 Perifoliculites, 181 Peristaltismo, 299 Peritonite bacteriana espontnea, 363 Perna, eritema nodoso na, 178 Peroxidase tireoidiana, anticorpo da, 489 Peso corporal, controle do, 470 Petquias, 118 Pigmento melanina, 165 Piloro, esfncter do, 300 Plula, hipertenso da, 273 Placa(s) amilides no crtex cerebral, 154 psoritica, 168 Placenta, 545 anatomia da, 540 descolamento prematuro da, 545 distrbios da, 545 prvia, 545 Plaquetas, 98 distrbios da, 106, 159 hematolgicos, 116 trombocitopenia imune associada a frmacos, 116 fator de ativao das, 102 Plasma, fatores de coagulao do, 104 Plasmina, 104 Plasminognio tecidual, ativador do, 104 Plasmcitos, 29 Pleocitose de leuccitos no lquido cefalorraquidiano, 60 Pleurisia, 64 Plexo(s) de Auerbach, 290 de Meissner, 290 mioentrico, 295 nervosos, 295 submucoso, 295 Plummer, doena de, 498 Pneumocystis jiroveci, 370 Pneumonia, 64 adquirida na comunidade, 65 apresentao clnica, 64 em hospedeiros adultos especcos, 65 etiologia, 64 manifestaes clnicas, 66 patogenia, 64 Podagra, 581 Pointes, torsades de, 231 Poiseuille-Hagen, frmula de, 258 Poliartrite, 583 erosiva crnica, 582 Policitemia, 105, 206 Polidipsia, 449 Polifagia, 449 Poliglutamado, 112 Polimorsmo, 5 Polineuropatia, 138 distal simtrica, 457 Poliol, 453 Polipeptdio, 262 intestinal vasoativo, 262 pancretico, 442 Plipo adenomatoso, 84 borda de um, 84 familiar, 84 Poliria, 449, 479 Ps-carga cardaca, 227 Potencial de ao, 125 de equilbrio, 124 ps-sinptico, 125 excitatrio, 125 inibitrio, 125 Prader-Willi, sndrome de, 24 Pr-carga cardaca, 227 Pr-eclmpsia, 533, 553 Presenilinas, 155 Presso arterial, 260 medio da, 259 normal, 260 pulmonar, 196 sangunea, 264 sistmica, 264 vias bsicas envolvidas no controle bulbar da, 265 transmural elevada, edema pulmonar de, 213 venosa jugular, 237 elevada, 237, 253 formas de onda da, em doena cardaca, 252 Princpio de Bernoulli, 258 Procainamida, 231 Pr-colgeno tipo I, reunio molecular do, 10 Produto de Amadori, 453 Pr-glucagon, produtos peptdios do, 442 Pr-insulina, 438 Projeto genoma humano, impacto do, 24 Prolactina, 468 Prolactinoma, 475 Pr-opiomelanocortina e ACTH, 467 Propionibacterium acnes, 182 Propriocepo e sensibilidade vibratria, 138 Pr-renina, 509 Prostaciclina, 262 Prostaglandinas, 262 Prstata, 574 crescimento da, relacionado com a idade, 571 estrutura da, 571 hiperplasia benigna da, 570 limites anatmicos da, 558 msculo liso da, 574 receptores adrenrgicos da, 574 regulao hormonal do crescimento da, 571 Proteassomo, 149 Protena(s), 307, 499 acinar, hipersecreo de, 379 adesivas e proteolticas do estroma, 80 C, 119

hiperlipasemia, 374 hiperlipidemia, 376 hiperpotassemia, 376 hipocalcemia, 375 hipopotassemia, 376 ictercia, 375 nuseas, vmitos e leo, 374 pseudocistos, 376 mediadores inamatrios da, 373 patogenia, 371 patologia, 371 recidivante idioptica, 371 teoria patogentica para explicar a, 372 crnica, 377 apresentaes clnicas, 377 etiologia, 378 siopatologia, 381 manifestaes clnicas, 381 patogenia, 379 hereditria, 370 Paneth, clulas de, 306 Paniculite, 167, 178 Pan-pituitarismo, 469 Papilas drmicas, 164 Papilite necrosante, 458 Ppulas, 165 do lquen plano, 171 com aparncias clnicas incomuns, 171 dispostas em locais distintos, 171 dispostas em uma congurao incomum, 171 pardo-avermelhadas no trax, 180 poligonais pruriginosas, 169 purpreas, 175 Paraceratose, 167 Parabromina, 421 Paralisia pseudobulbar, 132 Paratireide, 411 carcinoma da, 421 distrbios das, e do metabolismo do clcio, 411-436 siopatologia, 420 regulao normal, 411 hiperplasia da, 420 Paratonia, 145 Paratormnio, 393 Parede brnquica, 205 torcica, 192 Parnquima, 333 Parestesias, 114 Parkina, 149 Parkinson, doena de, 135, 148 Pecilocitose, 105 Peito, angina de, 241, 268 Pele, 236 doenas da, 163-186 acne, 181 dermatite, 169 alrgica de contato, 176 de interface, 169, 171 espongiosa, 176 nodular, 180 psoriasiforme, 166 vesiculobolhosas, 173 eritema, 171 multiforme, 171 nodoso, 178 siopatologia, 166 foliculites, 181 inamatrias, 165 padres de, 166 leses, 164 lquen plano, 169 paniculite, 178

NDICE
ativada, resistncia a, 119 decincia de, 119 de ligao, 307 ao andrognio, 561 de cidos graxos, 307 papel na produo de, 341 do citoesqueleto, 148 metabolismo das, 337, 344 plasmticas, 338 sntese e secreo das, 338 diminuio na, 346 precursora do -amilide, 154 S, 119 decincia de, 119 sintetizadas pelo fgado, 339 tirosinofosfatase, 447 transportadoras de glicose, 438 Proteinocinase, 453 Proteinria, 455 Prtons, bomba de, 112 inibidores da, 301 Proto-oncogenes, 76, 78 mecanismo de ativao, 76 Prova(s) de funo heptica, 342 de funo pulmonar, 209 defeitos obstrutivos nas, 203 Prurido, 344 Pseudocistos, 376 pancreticos agudos, 376 Pseudodemncia, 153 Pseudo-hermafroditismo, 546 Pseudo-hipoaldosteronismo, 529 Pseudo-hiponatremia, 481 causas de, 481 Pseudo-hipoparatireoidismo, 425, 427 Psorase, 166 (v. t. Dermatite psoriasiforme) caractersticas histopatolgicas da, 168 fatores que induzem ou agravam a, 168 variantes da, 169 vulgar, 168 Puberdade, 536, 562 Pulmo(es), 192 componentes do, 187 interao das propriedades volume-presso dos, 192 volumes, capacidades e a espirograa normal dos, 190 Pulso(s) de Corrigan, 242 de Quincke, 242 hiperdinmicos, 242 paradoxal, 203, 253 venoso jugular, exame do, 238 Pupilas, 141 Purkinje, bras de, 221 Prpura palpvel, 175 Pstula, 165 Q QT longo, sndrome de, 231 Quadrantanopsia, 142 homnima, 140 Queimaduras, choque por, 276 Quiasma ptico, 139 Quilomcrons, 268, 308 Quimiocinas, 37, 373 Quimioterapia, 566 Quimiotripsina, 307, 369 Quincke, pulso de, 242 Quinidina, 231 R Radiaes pticas, 140 Radicais livres, 148 Radiculopatia, 138 Radioterapia, 566 RANK-L, 416 Ranvier, nodos de, 127 Raquitismo, 433 hereditrio, 433 Reabsoro tubular, 390 Reao(es) cromam, 279 do complemento, seqncia da, 54 liquenides, frmacos que induzem, 170 medicamentosas idiossincrticas, 352 Realimentao, 264 Reatividade alrgica, sntese de IgE na, 35 Recm-nascido, tecido cromam extra-supra-renal no, 279 Receptor(es) adrenrgicos, 574 da prstata, 574 efeitos siolgicos das catecolaminas sobre os, 281 de andrognio, 80 de clulas T, 32 de estrognio, 80 de histamina, antagonistas dos, 302 de hormnio tireoestimulante, 487 de insulina, 439 modelo do, 441 de transferrina, 341 dos fatores de crescimento, 79 ionotrpicos, 147 metabotrpicos, 147 muscarnicos, 295 nicotnicos, 295 nucleares de hormnio, 80 tirosinocinase do fator de crescimento, 79 varredores do tipo scavenger, 266 Reed-Sternberg, clulas de, 93 Refeto, sndrome de, 487 Reexo(s) da deglutio, 299 de estiramento miottico, 128 peristltico, 309 do intestino delgado, 311 pupilar a luz, bases anatmicas do, 142 vagovagais, 299, 303 Reuxo, 238 esofgico, doena do, 315 hepatojugular, 238 Relao de Frank-Starling, 227 Relaxamento muscular, 311 Renina, 392, 509 Resistncia insulina, 444 vascular sistmica, 71 Resistina, 448 Respirao, 200 controle da, 198 estmulo sensorial, 198 respostas integradas, 199 situaes especiais, 200 de Kussmaul, 450 trabalho de, 193 minimizando o, 194 Resposta(s) humoral, 31 imunes, 34 de hipersensibilidade, 34 normal, 31 Restos nucleares neutroflicos, 176 Reteno renal de sdio, 349 urinria, 575 Retculo endoplasmtico agranular, 147, 336 Reticulcitos, variao cclica regular dos, 115

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Retina, descolamento da, 454 Retinoblastoma, 88 Retinopatia, 271 diabtica, 455 hipertensiva, 271 no-proliferativa, 454 proliferativa, 452 Retroalimentao hormonal, distrbios da, 549 intestinal, esvaziamento gstrico por, 305 neuroendcrino reprodutivo feminino, 538 regulao por, 303 tbulo-glomerular, 393 Retroperitnio, vasos e rgos do, 390 Ribonuclease, 369 Rim(ns) alteraes da estrutura e funo do, 394 anatomia, histologia e biologia celular do, 389 estrutura do, 391 e funo normal, 389 Rinite alrgica, 36 etiologia, 36 manifestaes clnicas, 37 congesto nasal, 38 determinaes in vivo ou in vitro das IgE alergnio-especcas, 38 espirros, prurido e secreo excessiva de muco, 37 hiper-reatividade das vias respiratrias, 38 otite mdia serosa, 39 reduo da qualidade de vida relacionada com a sade, 38 sinusite, 39 patogenia, 36 patologia, 36 Rinne, teste de, 143 Rinorria aquosa, 37 RNA, 147 Rudos respiratrios e expiratrios rudes, 206 S Sal, sensibilidade ao, e hipertenso, 272 Sangramento, 289 diverticular, 328 tempo de, teste do, 118 vaginal anormal, 547, 551 causas de, 548 etiologia, 547 manifestaes clnicas, 552 patologia e patognese, 551 Sangue, 98 arterial, gases do, 206 elementos celulares do, 98 eritrcitos, 99 granulcitos-neutrlos, eosinlos e baslos, 100 leuccitos, moncitos e linfcitos, 101 medula ssea e hematopoiese, 98 plaquetas, 102 esfregao de, 100 aspecto dos eritrticos no, e anemia, 106 no, 99, 100 Santorini, ducto de, 367 SAPHO, sndrome de, 182 Sarcoidose, 180, 423 Sarcoma(s), 81, 88, 89 de Kaposi, 48 Schmidt, sndrome de, 426 Schwann, clulas de, 125, 127 Schwannoma, 88 Secreo, 290, 308 de cido gstrico, 300 estimulantes e inibidores, 301 mecanismos moleculares, 300

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NDICE
tumores funcionantes do crtex supra-renal, 512 siopatologia, 513 investigao diagnstica da, 516 manifestaes clnicas da, 512, 516 de DiGeorge, 426 (v. t. Aplasia congnita do timo) de disgenesia gonadal, 546 de Down, 2, 19 siopatologia, 21 fundamentos genticos, 23 manifestaes clnicas, 19 mecanismos que levam , 21 regio crtica da, 24 relao da, com a idade maternal, 21 risco de, dependendo do sexo e caritipo dos pais, 23 de esmagamento, 276 de Fanconi, 433 de funo aberrante na doena heptica, 343 de genes contguos, 23 de herniao, bases anatmicas das, 145 de hipotonia, 480 de Horner, 141 de Kallmann, 567 de Lambert-Eaton, 129 de Langer-Gideon, 24 de Liddle, 272 de McCune-Albright, 474 de Miller-Dieker, 24 de Nelson, 476 de Prader-Willi, 24 de QT longo, 231 de Refeto, 487 de SAPHO, 182 de Schmidt, 426 de secreo inadequada de vasopressina, 480 de Sheehan, 477, 549 de Sjgren, 586 de Stevens-Johnson, 172 de Turner, 546 de vasculites, classicao, 583 de Waterhouse-Friderichsen, 521 de Wol-Parkinson-White, 230 de Zollinger-Ellison, 302 do anticorpo antifosfolipdico, 522 do esvaziamento gstrico, 305 do intestino irritvel, 312, 329 do lobo frontal, 145 do retardamento mental associado ao X frgil, 2, 15 siopatologia, 16 manifestaes clnicas, 16 princpios genticos, 17 dos clios imveis, 566 dos ovrios policsticos, 544 manifestaes da, 550 genticas, 283 associadas ao cncer do pncreas, 385 associadas ao feocromocitoma, 283 hepatorrenal, 362 metablica, 274, 456 miastnica, 129 mielodisplsica, 93, 105 nefrtica, 397, 404, 406 paraneoplsicas, 94 poliendcrina auto-imune, 521 ps-gastrectomia, 312 pr-menstrual, 552 WAGR, 24 X, 274 Sinusides, 334 Siringomielia, 138 Sistema(s) cardiovascular, regulao do, 260 auto-regulao, 261 controle neural via sistema vasomotor simptico, 264 hormnios circulantes que afetam o msculo liso vascular, 263 metablitos vasodilatadores, 260 substncias secretadas pelo endotlio, 262 vasodilatador simptico, 265 complemento, 29, 54 de coagulao e sistema tromboltico, equilbrio entre eles, 103 de conduo do corao, 224 motor, 128 crebro, 132 neurnios motores, 128 inferiores e msculos esquelticos, 128 superiores, 130 ncleos da base, 133 portal-hiposrio, 465 renina-angiotensina, 509 anormalidade do, 272 reprodutor masculino, controle endcrino do, 560 somatossensorial, 135 anatomia, 135 siologia, 137 tromboltico, 104 e sistema de coagulao e, atividade equilibrada entre eles, 103 vascular, estrutura e funcionamento normais do, 256 vasodilatador simptico, 265 Sistema imune, 83 desenvolvimento do, a partir da clula-tronco, 102 falha do, 83 Sistema imune, distrbios do, 27-49 anatomia, 27 clulas, 27 mediadores inamatrios, 29 rgos, 28 estrutura e funo normais, 27 siologia, 30 antgenos, 30 ativao dos linfcitos B, 33 clulas efetoras CD8, 33 estrutura e funo do anticorpo, 33 imunidades inata e adaptativa, 30 mecanismos da inamao, 34 mecanismos humorais da eliminao do antgeno, 33 processamento e apresentao do antgeno, 31 reconhecimento e ativao dos linfcitos T, 32 resposta imune, 30 de hipersensibilidade, 34 sntese de IgE na reatividade alrgica, 35 siopatologia de, 36 AIDS, 44 manifestaes clnicas, 46 patologia e patogenia, 44 anormalidades enzimticas, 42 doenas de imunodecincia primria, 39 falhas do desenvolvimento inicial da maturao celular, 41 agamaglobulinemia ligada ao X, 42 aplasia congnita do timo, 41 doena da imunodecincia combinada grave, 41 resposta anormal s citocinas, 44 resposta de proliferao e diferenciao anormais, 43 rinite alrgica, 36

regulao integrada, 303 tipos de, 304 de bile, distrbios da, 344 do suco pancretico, regulao da, 368 excessiva de muco, 37 Secretagogos, 309 luminais, 309 neurotransmissores, 309 parcrinos, 309 Secretina, 295, 305, 368 Segundos-mensageiros intracelulares, 125 Smen, 558 anlise do, 568 Sensibilidade, 272 ao sal e hipertenso, 272 discriminativa, 138 perda da, 138 vibratria, propriocepo e, 138 Sensor de glicose, 438 Sepse, 289 denio clnica de, 70 e choque sptico, 70 apresentao clnica, 70 etiologia, 70 manifestaes clnicas, 72 patogenia, 70 alteraes hemodinmicas, 70 disfuno vascular e de mltiplos rgos, 72 grave, 70 Serina protease, 80 Serina-treonina cinase, 79 Serotonina, 296 Sertoli, clulas de, 557 Sexo, 534 fenotpico, 534 gonadal, 534 Sheehan, sndrome de, 477, 549 Sibilos, 203, 206 Sinal de Brudzinski, 63 de Chvostek, 427 de DeMusset, 242 de Kernig, 63 de Mller, 242 de Trousseau, 427 Sinapse, 124, 241, 276 postural, 277 Sndrome(s) androgenital, 511 associadas a hepatite, 350 associadas a tumores das clulas das ilhotas, 459 carcinide, 87 da angstia respiratria aguda, 72 da imunodecincia adquirida (v. AIDS) da insucincia poliglandular, 495 da neoplasia endcrina mltipla, 421 da resposta inamatria sistmica, 70 de Asherman, 546 de Brow-Squard, 138 de Chdiak-Higashi, 55 de Cushing, 511 causas da, 513 diagnstico, 518 etiologia, 511 do ACTH ectpico, 512 do CRH ectpico, 512 hiperplasia macrononudal da supra-renal, 513 hiperplasia micronodular da supra-renal, 513 hipersecreo do CRH pelo hipotlamo, 511 hiposria, 511

NDICE
etiologia, 36 manifestaes clnicas, 37 patologia e patogenia, 36 Sistema nervoso, 188 entrico, 289, 295 perifrico, 125 pulmonar, 188 Sistema nervoso, distrbios do, 124-162 estrutura e funes normais, 124 siopatologia, 146 acidente vascular enceflico, 155 excitotoxicidade, 159 hemorragias cerebrais, 157 irrigao sangunea, 156 isqumico, 156 manifestaes clnicas, 155 demncia e doena de Alzheimer, 153 doenas, 146 de Parkinson, 148 dos neurnios motores, 146 epilepsia, 151 miastenia gravis, 150 histologia e biologia celular, 124 astrcitos, 126 micrglia, 127 neurnios, 124 oligodendrcitos e clulas de Schwann, 127 neuroanatomia funcional, 128 audio e equilbrio, 143 conscincia, alerta e cognio, 144 sistema motor, 128 crebro, 132 neurnios motores inferiores, 128 neurnios motores superiores, 130 ncleos da base, 133 sistema somatossensorial, 135 anatomia, 135 siologia, 137 viso e controle dos movimentos oculares, 139 Sjgren, sndrome de, 586 Sdio, 348 equilbrio do, e da gua, 348 reteno renal de, 349 Somatomamotrona corinica humana, 541 Somatostatina, 296, 303, 442 Somatostatinoma, 460 Somatotrona corinica humana, 539 Somogyi, fenmeno de, 452 Sono, 144 Sons de Korotko, 260 Sopros cardacos, 238 Sorbitol, via do, 453 Southern blot, 92 Starling, foras de, 260 Stevens-Johnson, sndrome de, 172 Substncia(s) inibidora mlleriana, 534 secretadas pelo endotlio, 262 Suco pancretico, 367 composio do, 367 funes digestivas do, 369 secreo do, regulao da, 368 Sudorese gustativa, 458 Sulfato de diidroepiandrostenediona, 529 Sulfonilurias, 460 Superxido de cobre-zinco citoslica, desmutase do, 148 Supra-renal, hiperplasia congnita da, 273 Surdez, 143 central, 143 de conduo, 143 neurossensorial, 143 Surfactante, 187 T Tlamo, 144 Talassemias, 105 Tampo plaquetrio, 102 Tamponamento cardaco, 252, 277 Taquiarritmias reentrante, 231 Taquicardia, 203, 230, 458 supraventricular, 233 Taquipnia, 203, 209 Tecido(s) cromam extra-supra-renal no recm-nascido, 279 ectodrmicos, 81 endodrmicos, 81 linfides entricos, 29 mesodrmicos, 81, 82 Tempestade tireoidiana, 493 Tempo de sangramento, teste do, 118 Tenso arterial, regulao renal da, 392 Tentrio, 145 Teratomas maduros, 89 Terminao sinptica, ilustrao, 126 Testes(s) de estimulao, 470 de funo pulmonar, 206 de funo tireoidiana anormal, 499 de Rinne, 143 de supresso noturna com dexametasona, 519 de Weber, 143 do tempo de sangramento, 118 laboratoriais para o processo de coagulao, 104 ps-coito, 568 Testculo(s), 557 cncer de, 89 corte esquemtico do, 558 Testosterona, 534, 557 biossntese e metabolismo da, 559 nveis plasmticos de, 560 Tetania, 427 hipocalcmica, 428 Timo, 28 aplasia congnita do, 41 Tinido, 143 Tireoglobulina, 484 anticorpo da, 489 Tireide, 429 carcinoma medular da, 284, 429 doenas da, 484-502 estrutura e funo normais, 484 anatomia, 484 siologia, 484 efeitos dos hormnios tireoidianos, 488 formao e secreo dos hormnios tireoidianos, 484 mecanismos de ao dos hormnos tireoidianos, 487 regulao da secreo tireoidiana, 487 siopatologia, 489 bcio, 497 hipertireoidismo, 489 hipotireoidismo, 493 ndulos e neoplasias tireoidianos, 498 testes da funo tireoidiana anormal, 499 histologia, 484 Tireoidite de Hashimoto, 495 Tireotrona, 468, 484 Tirosina, 13 hidroxilase, 14 Tiroxina, 484, 485 Tofos, formao de, 582 Trax, ppulas pardo-avermelhadas no, 180 Torsades de pointes, 231

641

Tosse, 203, 209 produtiva, 206 Toxicose T3, 490 Toxinas, 566 Toxoplasmose, 47 Trabalho de respirao, 193 Transcortina, 504 Transferrina, 109, 341 receptor de, 341 Translocao cromossmica, 76 robertsoniana, 19 Transmisso neuromuscular, distrbios da, 129 Transtiretina, 486 Trato(s) corticobulbar, 128, 131 corticoespinhal, 128, 131 digestivo, 292 espinhal, ncleo do, 137 espinotalmicos laterais, 136 gastrintestinal, produtos secretores do, 297 genital, infeces do, 566 ptico, 139 piramidal, 131 Trato reprodutivo, distrbios do, 533-577 feminino, 533-556 da diferenciao sexual, 546 da funo central hipotlamo-hiposria, 544 da gravidez, 544 da mama, 546 do ovrio, 544 do tero, tubas uterinas e vagina, 544 estrutura e funo normais, 533 anatomia, 533 ciclo menstrual, 536 diferenciao sexual e maturao de tecidos dependentes de estrognio, 533 siologia dos esterides ovarianos, 538 gravidez, 539 lactao, 541 menopausa, 543 puberdade, 536 siopatologia, 546 infertilidade, 552 menstruais, 546 amenorria, 547 dismenorria, 551 etiologia, 546 manifestaes clnicas, 552 patologia e patognese, 547 sangramento vaginal anormal, 551 pr-eclmpsia e eclmpsia, 553 masculino, distrbios do, 557-577 anatomia e histologia, 557 estrutura e funo normais, 557 siologia, 558 siopatologia dos, 562 hiperplasia benigna da prstata, 570 infertilidade, 562 etiologia, 562 manifestaes clnicas, 567 patognese, 563 patologia, 563 regulao da secreo de andrognio e controle da funo testicular, 560 Tremor intencional, 133 Trifosfato de adenosina, 338 Triiodotironina, 484 reversa, 486 Tripsina, 307, 369 Tripsinognio catinico, gene do, 370 Triptofano, 14

642

NDICE
gstrica, 312, 316 ppticas, 312 Ultra-sonograa transretal, 570 Uria, ciclo da, 338 Uremia, 401 anormalidades clnicas na, 400 patognese da, 401 Ureter, obstruo do, 272 tero, 533 distrbios do, 544 pontos de referncia do, e rgos adjacentes, 534 V Vagina, 533, 544 Vagotomia, 312 Valsalva, manobra de, 241 Valva, 240 artica, 227 patognese da colonizao bacteriana da, 59 pulmonar, 240 Varfarina, 103 Varicoceles, 566 Varizes, 363 esofgicas, 343 gastresofgicas e sangramento, 363 Vasculite, 175 cerebral, 63 confronto entre, por complexos imunes e poliarterite nodosa, 583 dos pequenos vasos cutneos, 583 leucocitoclstica, 175 caractersticas histopatolgicas da, 176 por complexos imunes, 582 manifestaes clnicas da, 583 por hipersensibilidade, 582 sndrome de, classicao, 583 Vasoconstrio pulmonar hipxica, 195 Vasodilatao esplncnica, 362 Vasodilatadores, 262 Vasopressina, 391, 469 sndromes de secreo inadequada de, 480 Vasos, 583 arteriais, 256 cutneos, 583 e rgos do retroperitnio, 390 sanguneos sistmicos, 257 Vater, ampola de, 367 Veia(s) cava, 257 porta, 333 vnulas e, 257 Veneno de hera, dermatite alrgica por, 176 Venograa, 570 Ventilao-perfuso, 194 associao, 195 distribuio, 194 mensurao da, 217 mudanas nas relaes, 216 Ventrculo esquerdo, ala presso-volume para o, 227 Vnula(s) cutnea, 176 e veias, 257 Vertigem, 143 Vescula(s), 165 biliar, 305 distrbios da, 320 doenas da, 305 conuentes, lineares e eruptivas, 176 seminais, 557 Via(s) oculossimpticas, 141 respiratria, 188 sensoriais, 137 Vibrio cholerae, 69 VIPoma, 459 Viroses humanas oncognicas, 78 Viso e controle dos movimentos oculares, 139 anatomia, 139 siologia, 141 Vitamina(s), 419 B12, decincia de, 384 D, 418 ao da, 419 siologia, 418 formao e ativao da, 418 Vitiligo, 524 Vtreo, hemorragia do, 454 Vmitos, nuseas e, 250, 374 W WAGR, sndrome, 24 Waterhouse-Friderichsen, sndrome de, 521 Weber, teste de, 143 Werdnig-Homan, doena de, 146 Willebrand doena de von, 107 fator de von, 104 Wilms, tumor de, 24, 88 Wilson, doena de, 426 Wirsung, ducto de, 367 Wol-Parkinson-White, sndrome de, 230 Wright, mtodo de colorao de, 100 Z Zimognio, grnulos de, 367 Zollinger-Ellison, sndrome de, 302 Zona glomerulosa, 503

Trissomia do 21, 19 aspectos fenotpicos da, 20 Trombina, 102 Trombocitemia essencial, 107 Trombocitopenia, 102, 106, 117 imune associada a frmacos, 116 etiologia, 116 manifestaes clnicas, 118 patogenia, 116 patologia, 117 induzida por heparina, 117 frmacos que causam, 116 Trombocitose, 107 Tromboembolias pulmonares, resoluo das, tratadas com heparina, 218 Tromboplastina, 104 Trombopoiese, 98 Trombopoietina, 98 Trombose, 118 fatores predisponentes a, na gravidez, 545 induzida por heparina, 117 venosa, 214 fatores de risco para, 214 profunda ps-operatria, risco de, 215 Tromboxanos, 262 Tronco cerebral, 144 compresso do, 145 e suas projees ascendentes ao tlamo e aos hemisfrios cerebrais, 144 sistema de ativao reticular do, 144 Tropomiosina, 229 Troponina C, 229 Trousseau, sinal de, 427 Tubas uterinas, 533, 544 Tuberculose supra-renal, 521 Tbulo, 389 renal, 389 seminfero, 561 Tumor(es) carcinide, 87 de origem embrinica, 89 cerebrais, 159 intracranianos, 88 de clulas germinativas, 88 de Wilms, 24, 88 funcionantes do crtex supra-renal, 512 genes supressores tumorais representativos inativos em, 77 hiposrio, sintomas variados do, 475 neuroendcrinos, 88 oncogenes representativos ativados em, 76 pancreticos secretores de hormnios, 460 Turner, sndrome de, 546 U lcera(s), 316 duodenal, 312, 318