Sntese Qumica

PROGRAMA

I. Introduo estratgia e planicao da sntese orgnica 1. Aproximao pela via da retrossntese 2. Reaces clssicas na sntese de cadeias carbonadas 3. Interconverso de grupos funcionais 3.1. Metodologia de insero e remoo de grupos funcionais. Exemplo clssicos. 3.2. Selectividade 3.3. Proteco de grupos funcionais 4. Estereoqumica

PROGRAMA

II. Compostos organometlico em sntese orgnica 1. Introduo 2. Organometlicos do 1 e 2 grupo da Tabela Peridica 2.1 Sntese de organo-magnesianos e organo-ltios 2.2 Reaces de adio de organo-magnesianos a grupos carbonilo 2.3. Funcionalizao de aromticos com reagentes de ltio; orientao e mecanismo da reaco. Aplicaes em sntese 3. Metais de Transio em Sntese Orgnica 3.1 Reaces de substituio catalisadas por organo cupratos; exemplos e!mecanismo da reaco.

PROGRAMA

III.! Sntese de Compostos Quirais 1.Princpios e estratgias:! Resoluo de enantimeros;! Sntese usando compostos naturais quirais;! Sntese assimtrica;! Catlise assimtrica 2.! Sntese assimtrica utilizando auxiliares quirais. !Sntese assimtrica utilizando reagentes quirais. 3.! Catlise assimtrica.! Princpios.! Exemplo:! reaces de hidrogenao e sua aplicao em sntese orgnica.

IV. Introduo a processos catalticos de formao de ligaes carbonocarbono catalisadas por paldio.

PROGRAMA

V. Sntese de Compostos Heterocclicos 1. 2. 3. A Importncia, Diversidade e Propriedades dos Compostos Heterocclicos Nomenclatura dos Compostos Heterocclicos Construo do Anel Heterocclico 3.1. Reaces de Ciclizao 3.1.1. Substituies em Carbonos Saturados 3.1.2. Adies Nuclelas Intramoleculares a Ligaes Duplas 3.1.3. Adies Nuclelas Intramoleculares a Ligaes Triplas 3.1.4. Ciclizaes Radicalares 3.1.5. Ciclizaes envolvendo Carbenos e Nitrenos 2.1.6. Reaces Electrocclicas 3.2. Reaces de Ciclo-Adio

1 AULA

Planear uma Sntese

Sntese de Acetona
O OC2H5 H3O ! H3C CH3 CO2 EtOH

O 1 2 H3C OC2H5 NaOEt EtOH H3C

N 2 CH3CN CH3MgI Et2O H3C

MgI CH3 H2O HCl H3C

O CH3

Planear uma Sntese

O 3 H3C H CH3MgI 1) Et2O 2) H3O H3C

OH CH3

CrO3 H2SO4

O H3C CH3

CH3 CH3 1) O3 2) H2O/H2O2 H3C

O CH3 HCO2H

Planear uma Sntese

Atender aos rendimentos de cada processo Atender ao nmero de passos envolvidos Disponibilidades dos reagentes envolvidos As reaces devem ser examinadas relativamente a possveis reaces secundrias Qumica Sustentvel

Analisar as Potencialidades dos Seguintes Mtodos:

O A CH3

O H HO

CH3MgBr O CH3

Na reaco com o reagente de Grignard poder haver ataque directo ao carbonilo embora seja uma reaco menos favorvel

Analisar as Potencialidades dos Seguintes Mtodos:

O B O H2/Pt O CH3 H HO O

Possibilidade de formao de dois enolatos da cetona

Analisar as Potencialidades dos Seguintes Mtodos:

O C CH3 CH3

O H HO

O CH3

HOBr O Br CH3 OH

Possibilidade de formao do enolato da cetona e do aldedo

Analisar as Potencialidades dos Seguintes Mtodos:

O D O H HCN

O CN OH LiAlH4 OH CN OH

Possibilidade de ocorrer reaco com o carbonilo da cetona embora seja uma reaco menos favorvel

Retrossntese
Anlise retrossinttica - ferramenta til para a planicao duma sntese - exerccio terico que o inverso da sntese Retrossntese - partindo do produto fazem-se quebra de ligaes desconexes - de forma a chegar a possveis compostos de partida
O

CO2R

O CH3I O

Retrossntese de 3-hexanol
CH3CH2CH2 Partindo de reagentes com trs carbonos:
OH CH CH2CH3

OH CH CH2CH3

O CH3CH2CH2MgBr H CH2CH3

CH3CH2CH2

Outras aproximaes possveis: O CH3CH2CH2 OH CH CH2CH3 NaBH4 CH3CH2CH2 CH2CH3

NaOCOCH3

CH3CH2CH2

Br CH CH2CH3

Reaces de Construo
A formao de ligaes C-C uma das mais importantes Reaces de Construo em Sntese Orgnica Na maioria dos casos - necessrio um carbono nuclelo e um carbono electrlo: C C Z

C C

Nuclelos - so tipicamente carbanies ou equivalentes sintticos, ligaes ! de alquenos ou anis aromticos Electrlos - carbonos decientes em electres tais como carbonilos, carbonilos conjugados ou carbonos que se tornam electrodecientes pela sada dum grupo abandonante

Reaces de Construo

Nuclelos C M (Li, Mg, etc.)

Electrlos C X (e.g. OTs, Halognio) C O

Reaces de Construo
Reaces Nuclelas Produtos Materiais de Partida

Organometlicos

C R O R

C MgX (ou Li) + R O + R H R

Aldol ou Claisen (reaco de enolatos)

Friedel-Crafts

+ R

Reaces de Construo
Reaces Electrlas Produtos Materiais de Partida

Alquilao

C R OH R O

C X + R O + R

Adio a Carbonilos

Adio Conjugada

O + R

2 AULA

Reaces de Construo
A formao de ligaes C-C uma das mais importantes Reaces de Construo em Sntese Orgnica Na maioria dos casos - necessrio um carbono nuclelo e um carbono electrlo: C C Z

C C

Nuclelos - so tipicamente carbanies ou equivalentes sintticos, ligaes ! de alquenos ou anis aromticos Electrlos - carbonos decientes em electres tais como carbonilos, carbonilos conjugados ou carbonos que se tornam electrodecientes pela sada dum grupo abandonante

Reaces de Construo
Reaces Electrlas Produtos Materiais de Partida

Alquilao

C R OH R O

C X + R O + R

Adio a Carbonilos

Adio Conjugada

O + R

Carbonos Electrlos

Agentes de Alquilao
Substituio nuclela de halogenetos de alquilo: mecanismo e estereoqumica

SN2

Nu

X !+ !"

!" Nu

!" X

Nu

SN1

!+

X " !

-X Nu

Nu

Nu

Uma vez que o nuclelo ca ligado a um grupo alqulico, o processo pode ser designado por alquilao

Carbonos Electrlos
Alternativas de grupos abandonantes:

R OSO2CH3 R OMs

R OSO2 R OTs

CH3

Mesilatos

Tosilatos (Tolueno-p-sulfonato)

Reagentes de metilao: sulfato de dimetilo e uorosulfonato de metilo

H3C OSO2OCH3 H3C OSO2F

Oxiranos podem funcionar como agentes de alquilao - a reaco com um nuclelo envolve abertura do anel - alvio da tenso de anel: O Nu NuCH2CH2O NuCH2CH2OH

Carbonos Electrlos
lcoois e teres protonados e sais diaznio so possiveis fontes de carbocaties sendo por isso potenciais agentes de alquilao:

H R O H X

R O R

H X

R N2 X

A sua formao necessita de meio cido o que conduz protonao do nuclelo diminuindo a sua reactividade. Uma alternativa: R R O R BF4

Carbonos Electrlos

Compostos carbonlicos
A electrolicidade do carbono carbonlico determinada pelo maior ou menor carcter de dador ou atractor de electres dos substituintes. A ordem de reactividade dos compostos carbonlicos a seguinte:

O R NHR3X

O Cl

O O R

>
O

>
O

>

>
O

O R Alquil

O OR'

>

aril

>

>

NR'2

>

Carbonos Electrlos

Reaco tpica de compostos carbonlicos com nuclelos:

R C X Anio poder sofrer reaco por trs vias: i) O

R C C O X

Se X for um grupo abandonante - ocorre acilao R C C O X R C C O

Carbonos Electrlos

ii)

Se X no for um grupo abandonante poder ser protonado - ocorre uma reaco de adio

R C C O X
iii)

H-Y (solvente) ou H+ (no isolamento)

R C C OH X

Se X no for um grupo abandonante e o produto de adio tiver um hidrognio acdico adjacente ao grupo hidroxilo - ocorre reaco de adio-eliminao (reaco de condensao).

H R C C O X

H R - H2O C C OH X

R X

Carbonos Electrlos
Reagentes electrlos carbono-nitrognio

A ligao dupla carbono-nitrognio (ligao imnica) reage com nuclelos de forma semelhante aos grupos carbonilos: R C X R' N R C C NR' X R C C NHR' X

Se o nitrognio estiver carregado positivamente o carbono torna-se altamente electrlo - adio de nuclelos a sais iminio de grande utilidade sinttica R C X R' N R' R C C NR' 2 X

Carbonos Electrlos

Grupos nitrilo (ciano) tambm actuam como electrlos. As iminas inicialmente formadas no so muito estveis e sofrem facilmente hidrlise para dar compostos carbonlicos:

N C C R

N C C R

NH C C R H2O H O C C R

Carbonos Electrlos
Alquenos Electrlos A reactividade tpica de alquenos, a de actuarem como nuclelos na reaco com electrlos. No entanto, se a ligao dupla Carbono-Carbono tiver um substituinte com carcter electrlo pode sofrer ataque dum nuclelo. O ataque sempre na posio-".

O Nu Nu X Nu Nu

O H+ Nu

Carbonos Electrlos
Carbenos Espcies neutras, decientes em electres - electrlos poderosos

X Y

No entanto, esta caracterstica pode ser modulada pela natureza dos substituintes

O
Molcula Alvo

CO2H

O CO2H

CO2H

O CO2Et CO2Et EtO ETOH

CO2Et 1. KOH 2. H , ! O CO2Et

CO2H Adio conjugada (adio de Michael) de anies de malonatos:

EtO2C EtO2C CO2Et EtO2C O MeOH EtO2C MeO EtO2C EtO2C CO2Et O O

Reaces de Construo
Reaces Nuclelas Produtos Materiais de Partida

Organometlicos

C R O R

C MgX (ou Li) + R O + R H R

Aldol ou Claisen (reaco de enolatos)

Friedel-Crafts

+ R

Carbonos Nuclelos
Reagentes Organometlicos

Reagentes de Grignard

R MgX

R MgX

H Y

R H

YMgX

Y = OH, OR, NHR, NR2

Alquil-Ltio e Aril-Ltio

R-Li e Ar-Li

Mais reactivos que os reagentes de Grignard

2.5 1.0

Electronegatividades:

Li 1.0;

Mg 1.3

H H C H

Li

Carbonos Nuclelos

Reagentes de Grignard e Alquil-Ltios

Preparados via insero oxidativa de Mg ou Li metlico em halogenetos de alquilo:

MeI MeCl

Mg Et2O Li Et2O

MeMgI MeLi LiCl

Carbonos Nuclelos

1.

MgBr

HO

2. H+, H2O

O H

1.

MgCl

OH

2. H+, H2O

Carbonos Nuclelos

O 1. 2. H+, H2O Li

HO

O H 1. Li

HO 2. H+, H2O

Carbonos Nuclelos
Formao de Compostos Organometlicos por desprotonao de anis aromticos: Litiao orto
OMe H BuLi 20 C OMe Li BuH

Li Me Bu O H OMe Li

Carbonos Nuclelos

NMe2 BuLi 20 C

NMe2 Li O 1. 2. H+, H2O Me2N OH H

Carbonos Nuclelos
Dialquil-Cdmio
R2Cd

Preparados a partir de reagentes de Grignard e cloreto de cdmio menos reactivo que os reagentes de Grignard mas mais selectivo

Carbonos Nuclelos
Organo-Cupratos
A reaco de Organo-Ltios com halogenetos de cobre (I) d origem a Organo-Cupratos que, dependendo da proporo dos reagentes, correspondem s formulas empricas RCu e R2CuLi.

RLi RLi

CuX CuI

RCu R2CuLi

LiX LiI

RCu alquil-cobre - pouco solvel em solventes orgnicos se no estiver complexado com ligandos tais como trialquilfosnas. R2CuLi dialquilcupratos de ltio - solveis em solventes orgnicos e podem ser usado directamente

Carbonos Nuclelos
RCu e R2CuLi podem representar o sinto R! Grande selectividade na reaco com electrlos

(CH3)2CuLi

O H3C

No reagem facilmente com grupos carbonilos, em particular os dialquilcupratos de ltio, mas reagem com compostos carbonlicos #,"insaturados para dar produtos de adio conjugada.

O Cobre menos electropositivo do que o Magnsio: a ligao C-Cu est menos polarizada do que a ligao C-Mg (O carbono tem uma carga parcial negativa menor) Electronegatividades: Cu 1.9; Mg 1.3

Carbonos Nuclelos

Podem ser usados reagentes de Grignard na presena de sais de cobre (quantidade cataltica). Me OMgBr Me Me Me Cu Me Me O Me Me Me CuCl

Me Me MgBr - MgBrCl CuCl

Me O Adio Conjugada

Me

H2O

Carbonos Nuclelos
Carbanies estabilizados C H C H

As caractersticas estruturais que aumentam a acidez dos compostos C-H, isto , que estabilizam um carbanio so: 1) Grupo atractor de electres tais como carbonilo, ciano, nitro, sulfonilo, adjacente ao carbono aninico (efeito de conjugao, - M) O C C O C C

O C N O A ordem do efeito estabilizador :

O C N O _ CN NO2 > CO > SO2 ~

Carbonos Nuclelos

2) Grupo atractor de electres por efeito de indutivo (- I) e.g. CF3 Menos eciente do que a estabilizao por efeito de conjugao ou mesomrico

C PR3

C SR2

O C S R

P e S - orbitais 3d no-ocupadas que por sobreposio com a orbital 2p do carbono que contm o par de electres exerce um efeito de estabilizao

Carbonos Nuclelos

3) Centro aninico estabilizado: R H

numa

ligao

tripla

est

relativamente

NH2

NH3

4) O carbanio est bastante estabilizado se o par de electres zer parte dum sistema aromtico (no uma situao muito comum)

H H Sistema com 6!-electres H

Carbonos Nuclelos
Compostos Aromticos e Alquenos Anis aromticos com substituintes dadores de electres esto bastante activados para participarem em Reaces de Substituio Electrla Aromtica e.g. Aminas Aromticas e Fenis E H E -H

R2N

R2N

H2N

A activao ainda maior para o io fenxido. A substituio ocorre nas posies orto e para.
O E E O H OH E

Carbonos Nuclelos
Substituintes dadores de electres tm um efeito activador semelhante em alquenos simples. Enis, Ies Enolatos reagem com electrlos da seguinte forma:

O H

O H

Carbonos Nuclelos
O Io Enolato a forma cannica alternativa para o carbanio I e o Enol tautomrico do composto II:

O I

O H H

O II

Compostos Carbonlicos Enolisveis Nuclelos mesmo na ausncia de base.

podem

reagir

como

Carbonos Nuclelos
Reaco de Enaminas pode ser considerada uma variante desta reactividade:

H+ HNR2

H H+ - H2O

NR2

NR2

E NR2 E NHR2 H2O E O HNR2