Intro Ducci On

Qumica Farmacutica I
Facultad de Farmacia Universidad de Navarra
Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica

http:/www.unav.es/organica/
Mara Font Arellano (4C01)
Dpto. Qu Qumica Org Orgnica y Farmac Farmacutica
Secci Seccin de Modelizaci Modelizacin Molecular
Mar Mara Font. Font. Dpto. Qu Qumica Org Orgnica y Farmac Farmacutica. Secci Seccin de Modelizaci Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra
Mar Mara Font
Conceptos bsicos
1. Objetivos
Fundamento Qumica Orgnica I y II
Estudio de los frmacos desde el punto de vista qumico, as como de los principios bsicos utilizados en su diseo. 2. Metodologa Conocimiento de las estructuras qumicas de los frmacos y de sus procesos sintticos. Establecimiento de relaciones entre la estructura qumica y su ruta sinttica Diseo de nuevas rutas sintticas tanto para estructuras qumicas conocidas como para nuevas entidades moleculares.
Herramientas para la sntesis

Frmacos ya descritos
Frmacos NUEVOS
Fundamento Qumica Orgnica I y II
imprescindible
1. rescate de los conceptos de la qumica orgnica aplicables a la retrosntesis (los grupos funcionales, los mecanismos, la bsqueda de los centros de reaccin de las molculas,...etc.) 2. rescate y manejo de los conceptos de las tcnicas instrumentales aplicables a la elucidacin estructural
Grupos funcionales Condiciones de reaccin Reactividad relativa
3. visualizacin de procesos y fenmenos qumicos (la qumica en tres dimensiones, el movimiento de las molculas, el impedimento estrico, la forma y localizacin de los orbitales, ....etc.)
5 6
recursos complementarios
1. recursos on line para repaso de la qumica orgnica acceso a material didctico que permite el repaso agil, sistemtico y personalizado de conceptos bsicos * Manuales on line de qumica orgnica * Informaciones on line sobre productos y reacciones * Tutoriales on line de problemas y nomenclatura
http://www.cem.msu.edu/~reusch/vtxtindex.htm http://wps.prenhall.com/esm_organic_wade_5 http://www.meta-synthesis.com/Products/ChemThes3.html
http://www.cem.msu.edu/~reusch/vtxtindex.htm
7
recursos complementarios
2. Recursos on line para repaso de Tcnicas Espectroscpicas planteamiento y resolucin de casos prcticos en elucidacin estructural: espectroscopa de IR, RMN, masas, UV-visible * Manuales de espectroscopa * Tutoriales de problemas * Bases de datos
http://www.umass.edu/microbio/chime/ir-spect/ http://www.cis.rit.edu/htbooks/nmr http://www.chem.ucla.edu/~webspectra http://www.aist.go.jp/RIODB/SDBS/cgi-bin/cre_index.cgi
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http://www.umass.edu/microbio/chime/ir-spect/
http://www.cis.rit.edu/htbooks/nmr
Relaciones Tcnicas Instrumentales Farmacologa Qumica-Fsica Bioqumica Fisiologa
Frmaco, Droga y Medicamento
Frmaco: o principio activo, sustancia pura, qumicamente definida, extrada de fuentes naturales o sintetizada en el laboratorio, dotada de una actividad biolgica, que puede ser o no aprovechada por sus efectos teraputicos. Droga: en castellano significa, estrictamente, una materia prima de origen animal o vegetal, que contiene uno o varios principios activos y que no ha sufrido manipulacin, salvo la necesaria para su conservacin. Medicamento: un frmaco que tiene una actividad biolgica til desde el punto de vista teraputico, que ha sido necesario proseguir su desarrollo, lo que supone Presentacin como una forma teraputica Aprobacin para su comercializacin tras superar los correspondientes controles.
Clasificacin estructural de los frmacos

1. Estructuralmente inespecficos Frmacos cuya accin no est directamente relacionada con su estructura, o bien esta relacin no se conoce. Generalmente actan modificando las propiedades fisicoqumicas de un medio biolgico, por ejemplo una CH3 membrana.
H3C
HO OH CH3
hexilresorcinol (antibacteriano) cloruro de cetiltrimetilamonio (antibacteriano)
Clasificacin estructural de los frmacos

2. Estructuralmente especficos Frmacos en los que una mnima modificacin estructural puede llevar a un compuesto inactivo o con una actividad biolgica totalmente diferente, a menudo inesperada.
O H2N S O S
Sulfatiazol (antibacteriano) Acetazolamida (diurtico)
H N N
O H 3C N H
N S
N SO2NH2
CH3
CH3
Cl-
estructuras parecidas pueden ejercer la misma accin estructuras muy diversas pueden ejercer la misma accin farmac conjunto de elementos estructurales farmacforo: foro: relacionable objetivamente con la actividad biolgica de la molcula
Cmo clasificaremos los frmacos en QFI?

* Emplearemos un nuevo criterio: la ruta sinttica * Los agruparemos segn la posibilidad de compartir rutas sintticas para su obtencin * No tendremos en cuenta su actividad biolgica
Idea de partida
La actividad biolgica se puede interpretar como una reaccin entre una macromolcula (la diana biolgica) y otra molcula, el llamado frmaco.
el efecto biol biolgico ser ser considerado como un producto producto de una reacci reaccin qu qumica mica
Los receptores (I)

Receptor: fraccin estructural de un biopolmero (enzima, cido nucleico, canal inico, etc) cuya interaccin con una molcula endgena o exgena se traduce en una respuesta biolgica, generalmente consecuencia de una sucesin de fenmenos bioqumicos.
Los receptores (II)

Tipos 1. De membrana
clula ncleo
Receptor Macromolcula biolgica

Mar Mara Font. Font. Dpto. Qu Qumica Org Orgnica y Farmac Farmacutica. Secci Seccin de Modelizaci Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra 19 Mar Mara Font. Font. Dpto. Qu Qumica Org Orgnica y Farmac Farmacutica. Secci Seccin de Modelizaci Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra 20
Los receptores (II)

Tipos 2. Intracelulares
clula ncleo
Los receptores (II)

Tipos 3. Nucleares
clula ncleo
Los receptores (III)

Tipos 4. Enzimticos

Tipos 4. Enzimticos
Sustrato
Sustrato
Productos
Enzima
Enzima
Complejo Enzima-Sustrato

Tipos 4. Enzimticos
productos de partida
Reacci Reaccin qu qumica

Interaccin entre molculas deshaciendo enlaces (ruptura) y haciendo otros (formacin)
reactivos
Sustrato
Productos
A+B
G = - RT lnK
C+D
Enzima
Complejo Enzima-Sustrato
intermedio reacci reaccin producto reaccin
G = H - TS
Reactivos de partida
Productos
Actividad biol biolgica

Interaccin entre molculas (receptor o diana biolgica y frmaco) consecuencia de la cual aparece un producto llamado actividad biolgica

Interaccin frmaco (F) y receptor (R) Interaccin sustrato (S) y enzima (E)
A+B
G = - RT lnK G = H - TS
C+D
F+R S+E
[FR] [SE]
F + R + respuesta
biol biolgica
E + producto(s)
de reacci reaccin
Receptor y F Frmaco
complejo receptor f frmaco
unidos por enlaces qumicos (covalente, de transferencia de carga, de hidrgeno, etc.) interacciones atractivas (atracciones in-in, dipolo-dipolo, etc.)
ejemplos
Acetilcolinesterasa
ejemplos
Acetilcolinesterasa
ejemplos
Acetilcolinesterasa
Acetilcolinesterasa
O H3C O N
+
CH3 CH3 CH3

Acetilcolina, sustrato natural
H3C O Fisostigmina, inhibidor H3C N H O N H N CH3
CH3
ejemplos
Acetilcolinesterasa
ejemplos
Asp Glu
E + AA-X
K+1 K-1
complejo
[E.A[E.A-X]
K2
acilenzima
E-A
K3
H N
His
OH
Ser
H 2O
HX
E = ECA H3C-CO-O-CH2-CH2-N+(CH3)3 A X
Acetilcolina
E + HOA
O
Tyr
ACE
ejemplos
Asp Glu
Hidrlisis de la acetilcolina catalizada por ACE

H3 C O O O H CH3 + N CH3 CH3 :N NH
O H3C O O R H N
+
H N
His
OH
Ser
NH
N H3C + H3C N H3C O
HOR Ser
H3C O
O CH3 H O
His
O O H :N H NH
H2O
H3C O
O N NH
Acetil-enzima
O
Tyr
H3C O
H H N
+
NH
OH
NH
ACE
CH3COOH
Enzima libre
Inhibicin de la ACE por la fisostigmina

H3C O H3C N H O :N N H N CH3
H3C O N H O O Ar H N
+
Sntesis de frmacos
HOAr
O H
CH3 NH
NH
Ser
H N
His
H N O
H3C
O O O H :N H NH
H2O
H3C
O N NH
Sntesis de molculas conocidas con actividad biolgica
Estudio de procedimientos sntticos
Acetil-enzima
O O O
H N H3C
H H N
+
NH
OH
NH
CH3NHCOOH
Enzima libre
Estrategia de sntesis
Sntesis de NUEVOS frmacos
Estrategia sinttica
Desconexiones
Estrategia de sntesis
aislamiento de sintones
Estrategia sinttica
Desconexiones
Equivalentes sintticos
IS S E T Desconexiones N S O R T E sintticos REquivalentes

Estrategia sinttica
La retrosntesis: los pasos

1. Se define cual es la molcula objetivo
CH3 H3C CH3 Cl
H3C H3C H3C Cl
Cl

3. Se proponen los equivalentes sintticos de los que se van a obtener los sintones
+ ClOH
2. Se plantea cual es el punto de desconexin ms lgico (desconexin C-X)

Cl
HCl
Cl-
4. Se plantean las reacciones que pueden tener lugar entre los reactivos elegidos
OH + HCl Cl + H2O
sintn positivo sintn negativo sintn catinico sintn aninico

5. Se estudian los mecanismos de las reacciones propuestas
6. Se plantean equivalentes sintticos alternativos

+
Cl7. Se plantean las equivalentes sintticos

+
HCl
reacciones
con
estos
nuevos
HCl
Cl
S N1

8. Se estudia el mecanismo de estas reacciones
La retrosntesis: consideraciones (I)

OH + HCl
Manipulacin de grupos funcionales: el medio cido

Cl + H2O
mal grupo saliente
OH + H+
+ O H H
adici adicin al doble enlace
9. Se eligen los equivalentes y la ruta ms adecuada (menos pasos, mayor rendimiento, ms econmica, menos contaminante......etc).
buen grupo saliente
hay otras opciones?

La retrosntesis: consideraciones (II)
La retrosntesis: consideraciones (III)
Manipulacin de grupos funcionales: los grupos tosilo y mesilo

O R
R OH
Manipulacin de grupos funcionales: mecanismo de formacin de tosilatos y mesilatos
S O
CH3
tosilato
O R O S O CH3
mesilato
mal grupo saliente
buenos grupos salientes
La retrosntesis: consideraciones (IV)

Manipulacin de grupos tosilatos y mesilatos funcionales: empleo
La retrosntesis: consideraciones (V)

Manipulacin de grupos funcionales
de
Mejora en principio de la reaccin
Posibilidad de problemas derivados de los distintos mecanismos
mecanismo SN2
La retrosntesis: consideraciones (VI)
Podriamos sintetizar el cloruro de t-butilo mediante un mecanismo SN2? Se plantea la sntesis, por ejemplo, a travs de la formacin de un mesilato y posterior ataque de un anin cloruro
La retrosntesis: conclusiones Plantear desconexiones correctas Plantear conexiones correctas
2. Ataque del cloruro
Ruta de sntesis correcta con equivalentes sintticos adecuados
La reaccin SN2 NO FUNCIONA sobre un sustrato 3ario


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Fundamento Qumica Orgnica I y II

Herramientas para la sntesis

Fundamento Qumica Orgnica I y II

Grupos funcionales Condiciones de reaccin Reactividad relativa

Relaciones Tcnicas Instrumentales Farmacologa Qumica-Fsica Bioqumica Fisiologa

Frmaco, Droga y Medicamento

Clasificacin estructural de los frmacos

Clasificacin estructural de los frmacos

Cmo clasificaremos los frmacos en QFI?

Los receptores (I)

Los receptores (II)

Receptor Macromolcula biolgica

Los receptores (II)

Los receptores (II)

Los receptores (III)

Los receptores (III)

Los receptores (III)

Reacci Reaccin qu qumica

intermedio reacci reaccin producto reaccin

Actividad biol biolgica

Actividad biol biolgica

Actividad biol biolgica

complejo receptor f frmaco

CH3 CH3 CH3

H3C O Fisostigmina, inhibidor H3C N H O N H N CH3

Hidrlisis de la acetilcolina catalizada por ACE

N H3C + H3C N H3C O

Inhibicin de la ACE por la fisostigmina

Sntesis de molculas conocidas con actividad biolgica

Estudio de procedimientos sntticos

Sntesis de NUEVOS frmacos

IS S E T Desconexiones N S O R T E sintticos REquivalentes

La retrosntesis: los pasos

La retrosntesis: los pasos

2. Se plantea cual es el punto de desconexin ms lgico (desconexin C-X)

sintn positivo sintn negativo sintn catinico sintn aninico

La retrosntesis: los pasos

La retrosntesis: los pasos

5. Se estudian los mecanismos de las reacciones propuestas

6. Se plantean equivalentes sintticos alternativos

Cl7. Se plantean las equivalentes sintticos

La retrosntesis: los pasos

La retrosntesis: consideraciones (I)

Manipulacin de grupos funcionales: el medio cido

mal grupo saliente

adici adicin al doble enlace

buen grupo saliente

hay otras opciones?

La retrosntesis: consideraciones (II)

La retrosntesis: consideraciones (III)

Manipulacin de grupos funcionales: los grupos tosilo y mesilo

Manipulacin de grupos funcionales: mecanismo de formacin de tosilatos y mesilatos

mal grupo saliente

buenos grupos salientes

La retrosntesis: consideraciones (IV)

La retrosntesis: consideraciones (V)

Mejora en principio de la reaccin

Posibilidad de problemas derivados de los distintos mecanismos

La retrosntesis: consideraciones (VI)

La retrosntesis: conclusiones Plantear desconexiones correctas Plantear conexiones correctas