Enciclopedia Mdico-Quirrgica E 36-020-A-10 (2005)

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Fisiologa del dolor

D. Le Bars J.-C. Willer

Resumen. Desde 1993, fecha en que los autores hicieron la ltima revisin de la siologa del dolor, los conocimientos han experimentado una notable evolucin, sobre todo en lo relativo a los mecanismos perifricos elementales, como los nuevos pptidos, los receptores o los factores neurotrcos que intervienen en los fenmenos inamatorios. Por tanto, esta actualizacin de la siologa del dolor no es una simple reescritura de la versin antigua, sino un intento de sntesis organizada de los nuevos conocimientos. La primera y ms signicativa parte de esta exposicin est dedicada al cuadro puramente siolgico del dolor agudo (dolor-nocicepcin), es decir, el que es til para la proteccin del organismo. En la segunda parte se considerarn, desde el punto de vista de los mecanismos siopatolgicos, algunos trastornos de estos sistemas, tanto en lo que se reere a los sndromes dolorosos crnicos como a los sndromes de analgesia.
2005 Elsevier SAS, Par s. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Fisiologa del dolor; Mecanismos perifricos; Mecanismos centrales; Sistemas intrnsecos de control del dolor; Fisiopatologa de los sndromes dolorosos crnicos; Sndromes de analgesia congnita

Introduccin
Los fundamentos de la medicina son comprender, prevenir y curar la enfermedad y tambin comprender, prevenir y aliviar el dolor. En efecto, el dolor representa ms del 90% de las causas de consulta. Este sntoma subjetivo, complejo y multidimensional resulta, sin embargo, difcil de denir. El vocabulario mdico dispone de muchas locuciones o calicativos que permiten diferenciar los dolores (de pualada, lancinante, fulgurante, etc.) que, ciertamente, reejan la variedad de sensaciones percibidas pero que, al mismo tiempo, ilustran la dicultad de describirlo de una manera precisa. La Asociacin Internacional para el estudio del dolor (International Association for the Study of Pain, IASP) lo dene como una sensacin desagradable y una experiencia emocional en respuesta a una alteracin de los tejidos real o potencial, o descrita en estos trminos. Desde el punto de vista siolgico, hay que evitar la confusin con otros trminos mal denidos, como el sufrimiento o el estrs (que, sin

embargo, pueden estar relacionados con el dolor). De hecho, existen diversos factores cuya complejidad supera la de los fenmenos puramente biolgicos, ya que dependen del estado afectivo o emocional y de la motivacin del enfermo, que perturban el estudio del dolor. Por ejemplo, se sabe que una herida grave produce menos dolor en un herido en el campo de batalla que recibe tratamiento en un hospital de campaa que en el contexto de angustia y desesperacin desencadenado por un accidente civil [6]. Estos factores, que pertenecen a la esfera psicolgica y a las funciones cognitivas, contribuyen en gran medida a la dicultad para cuanticar el dolor. Desde el punto de vista mdico, la inuencia de la psicologa del observador resulta esencial; en los estudios con doble anonimato, el poder de sugestin del mdico y de los actos mdicos es de tal magnitud que, en una poblacin determinada, el efecto placebo no es nunca inferior al 30-35% [13]. Se sabe, adems, que los analgsicos mayores no son siempre ecaces en todos los pacientes, lo que supone una medida del margen de iniciativa que se deja al mdico. Por tanto, hay que tener cuidado antes de atribuir xito teraputico a una medicacin supuestamente analgsica. En cuanto a los sistemas sensoriales, el dolor constituye una seal de alarma que protege al organismo, pues desencadena reacciones cuya nalidad radica en reducir la causa y, por tanto, limitar las consecuencias; en este caso se habla de nocicepcin. Al contrario de lo que podra pensarse, su desaparicin o abolicin no tiene ventajas, de manera que los casos patolgicos de insensibilidad

D. Le Bars : EMI-Inserm 0331, Facult de mdecine Piti-Salptrire, 91, boulevard de lHpital, 75013 Paris, France. J.-C. Willer Adresse e-mail: willer@ccr.jussieu.fr EMI-Inserm 0349 et laboratoire de neurophysiologie, Facult de mdecine Piti-Salptrire, 91, boulevard de lHpital, 75013 Paris, France.

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congnita al dolor, verdaderos experimentos de la naturaleza, son dramticos y obligan a establecer un entorno protegido para evitar que estos pacientes sufran continuas heridas, quemaduras o fracturas (cf infra). Slo desde una perspectiva nalista puede concebirse el hecho de que un sistema tan complejo como el que genera el dolor no haya podido evolucionar a travs de las trampas de la seleccin sin que las especies animales hayan obtenido benecios. Sin embargo, al igual que otras funciones del organismo, el sistema que genera el dolor tambin puede enfermar. Cuando se considera el dolor crnico, que en el ser humano puede durar meses o aos, el efecto siolgico protector cede su lugar a un estado patolgico que no slo es intil, sino que se convierte en nocivo para el enfermo, en familia y su entorno socioprofesional. Sin duda, el caso ms comn es la lumbalgia, pero el ms trgico sigue siendo el del cncer terminal. Por ltimo, como demuestran los dolores neuropticos, no existe una relacin estricta entre el estmulo causal y la sensacin resultante. El dolor puede existir incluso sin un estmulo corporal aparente o real (p. ej., el amputado al que le duele el miembro que ya no tiene -algohalucinosis-, dolores neurolgicos de origen central, etc.) En la primera parte se tratar el cuadro siolgico del dolor agudo, es decir, el producido por estmulos nociceptivos que suscita reacciones de proteccin del organismo. En una segunda parte se considerarn los trastornos de este sistema a travs de sus mecanismos siopatognicos.

suciente, ser convertido en una serie de potenciales de accin en el lugar generador del receptor, que transformarn el mensaje sensorial en una modulacin de frecuencia. Los nociceptores plantean un problema especial, pues al estar formados por terminaciones libres amielnicas de bras perifricas A y C de tamao muy pequeo no pueden registrarse. Por el contrario, s es posible registrar la actividad de una bra en el seno de un nervio o de su cuerpo celular en el ganglio raqudeo. Esta bra, abusando en cierto modo del lenguaje, se ha llamado receptor nociceptivo o nociceptor. Se trata de una bra arborescente conectada a mltiples terminaciones libres que constituyen los verdaderos lugares de transduccin. El segundo sentido del trmino receptor es el ms habitual de receptor bioqumico. No merece la pena comentar que un receptor sensorial contiene numerosos receptores bioqumicos. Estos receptores se asocian a la primera neurona en el orden jerrquico de un sistema sensorial. Normalmente, cada receptor slo puede conducir una forma de energa (mecnica, calrica, qumica, electromagntica, etc.) y en una amplitud limitada de la misma (p. ej., los receptores visuales slo son sensibles a las longitudes de onda comprendidas entre 375-750 nm del espectro electromagntico, de tal forma que no pueden percibirse con los ojos los rayos ultravioleta ni los infrarrojos). Este proceso de conversin recibe el nombre de transduccin sensorial y se efecta en el lugar de transduccin del receptor, mediante la produccin de un potencial generador llamado potencial de receptor, que, si es suciente, se convertir en una serie de impulsos elctricos (potenciales de accin) gracias a un proceso denominado codicacin neuronal, situado en el lugar generador del receptor. De esta forma, el mensaje sensorial se codica en una modulacin de frecuencia de los potenciales de accin. La naturaleza de los potenciales de accin es idntica en todo el sistema nervioso y para todas las modalidades sensoriales. Por tanto, el tipo de informacin sensorial que codican depende del tipo de receptor y de las vas nerviosas y los lugares de proyeccin a los que se asocian. El cdigo neuronal puede considerarse desde el punto de vista de la actividad de una sola neurona, expresndolo como la frecuencia de los impulsos engendrados por el receptor. La codicacin suele depender de la intensidad del estmulo especco. Asimismo, debe considerarse, no obstante, con la perspectiva de un conjunto de neuronas, dado que un estmulo activa inevitablemente a muchos receptores. La distribucin espacial y temporal de los receptores activados en la poblacin total de receptores constituye, por s misma, una informacin que el sistema sensorial puede utilizar. De esta forma, un estmulo ms intenso incrementa la frecuencia de descargas de los receptores y el nmero de receptores activados (reclutamiento espacial). Por tanto, la intensidad del estmulo no depende slo de la actividad neuronal elemental, sino tambin del tamao de la poblacin de receptores estimulados. El mensaje que elaboran los receptores sensoriales viaja hacia el sistema nervioso central, donde sufre, gracias a su paso por una serie de neuronas interconectadas de forma jerarquizada y a menudo recurrente, grandes transformaciones antes de convertirse en una respuesta del tipo, por ejemplo, de una percepcin sensorial. El concepto de integracin dene este doble proceso de transmisin y modulacim de los mensajes. Es una forma biolgica de tratar la informacin.

Aspectos psicosiolgicos
En el ser humano se describen cinco sentidos (vista, odo, tacto, gusto y olfato), pero tambin pueden denirse otras modalidades sensoriales. As, la sensibilidad corporal o somatostesia se descompone en grandes funciones, cada una de ellas constituida, a su vez, por varias sensibilidades elementales: la funcin exteroceptiva (cutnea, musculoesqueltica, visceral), que comprende las sensibilidades al tacto, la presin y las vibraciones (mecanocepcin), la sensibilidad trmica (termorrecepcin) y la sensibilidad a los estmulos nocivos (nocicepcin); la funcin propioceptiva, que informa al sistema nervioso central acerca de la posicin y el movimiento de los segmentos corporales y del cuerpo en el espacio; la funcin interoceptiva, que informa al sistema nervioso central del estado del medio interno, por ejemplo de la presin arterial o de la concentracin de CO2 en la sangre. La interfase entre la energa fsica del estmulo y el sistema sensorial est formada por estructuras celulares especializadas llamadas receptores sensoriales. En este punto, hay que aclarar un problema semntico. En el presente captulo, el trmino receptores se utilizar en dos sentidos distintos, aunque ntimamente relacionados. El primero se reere a los receptores sensoriales. Un receptor sensorial es una estructura celular especializada que acta como interfase entre la energa fsica del estmulo y el sistema sensorial y que depende de la primera neurona de la organizacin jerrquica del sistema. A veces, a esta primera neurona se la llama receptor. Por tanto, existen receptores nociceptivos o nociceptores. El proceso de conversin (la transduccin sensorial) se efecta en el lugar de transduccin del receptor y produce un potencial generador, el potencial del receptor. Este ltimo, si es
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ESTMULO NOCICEPTIVO

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Una gran variedad de tipos de energa (mecnica, electromagntica, elctrica, calrica, qumica, etc.) puede activar el sistema nociceptivo, cuya caracterstica comn parece ser, a priori, la gran intensidad que constituye una amenaza para la integridad del cuerpo, capaz de provocar una lesin de los tejidos. Si estos estmulos nociceptivos desencadenan adems una percepcin dolorosa, se denominarn alggenos. Si son nocivos, causarn una lesin que ir acompaada de una reaccin inamatoria caracterizada por los signos cardinales clsicos de dolor, rubor, calor y tumefaccin (edema). Por tanto, el dolor puede aparecer en ausencia de un estmulo fsico (dolores espontneos), y un estmulo habitualmente indoloro puede provocar sensaciones dolorosas (alodinia) o magnicar el dolor provocado (hiperalgesia). Desde un punto de vista semntico, pueden discutirse algunos trminos relativos al dolor. Lo mismo que la aplicacin de mentol excita a los receptores del fro sin ser, por lo dems, un estmulo trmico, la capsaicina despierta una sensacin de quemadura sin causar una lesin hstica. Se trata de un estmulo nociceptivo en sentido estricto (activa a los nociceptores) y alggeno (produce dolor), pero no resulta nocivo. El debate no es slo semntico, ya que una estimulacin trmica o mecnica ser o no nociva segn la duracin de su aplicacin. Por tanto, conviene utilizar los trminos nociceptivo, alggeno y nocivo en el momento oportuno, sin embargo, el enfoque reduccionista no permite hacerlo siempre con discernimiento. De igual manera, hay que recordar aqu dos fenmenos que aumentan la complejidad sintomatolgica y semiolgica del dolor. Los dolores referidos no se sienten en la regin corporal estimulada, sino en otra ms o menos alejada. Adems, pueden ir acompaados de hipersensibilidad (p. ej., dolor en la regin precordial, la mandbula, el brazo izquierdo o ambos, en una isquemia del miocardio). Algunas afecciones neurolgicas se caracterizan por dolores espontneos peculiares (sensacin permanente de quemadura o sensacin paroxstica de torsin o de dislaceracin). Todava ms paradjico puede parecer lo que se ha convenido en llamar dolor del miembro fantasma, que se maniesta tras una desaferentacin (p. ej., arrancamiento del plexo braquial o amputacin de un miembro) y, por tanto, en ausencia de estmulos nociceptivos y de nociceptores. Incluso es posible provocar una ilusin de dolor en personas sanas, yuxtaponiendo sobre la piel placas calientes y fras dispuestas de forma alternativa, aunque ninguna de ellas sera dolorosa por s sola en ausencia del resto. Por otra parte, resulta complicado trasladar el concepto de estmulo nociceptivo al dominio visceral. En efecto, una lesin del tejido, incluso amplia, puede ser totalmente indolora (infarto de miocardio silente, perforacin de vsceras huecas, procesos neoplsicos, etc.), mientras que la simple distensin de una vscera hueca desencadena un dolor atroz (clico nefrtico por litiasis ureteral). Los cirujanos que operan la pared abdominal con anestesia local saben, desde hace mucho tiempo, que una lesin visceral (quemadura o incisin) es indolora cuando sucede en rganos sanos, pero si existe inamacin previa desencadenar un dolor tpico. En denitiva, es imposible denir un estmulo nociceptivo slo sobre la base de una forma de energa especca, ni siquiera por una caracterstica comn de las distintas formas de energa, por ejemplo, la intensidad. Por denicin, el carcter nociceptivo de un estmulo slo se determina por sus consecuencias (lesin

Entorno sociocultural

Factor cognitivo

Psicologa
Factor sensorial

Percepcin del dolor

Factor emocionalmotivacional
Despertar

Psicofisiologa

Reacciones somatomotrices

Reacciones vegetativas

Neurofisiologa Sistema nociceptivo

Entorno fsico

Estmulo nociceptivo

Figura 1 En la percepcin dolorosa concurren tres factores. El sistema sensorial nociceptivo informa de la intensidad, la amplitud, la localizacin, la duracin y la calidad (presin, calor, fro) del estmulo. Estos datos constituyen el factor discriminativo sensorial. Por otra parte, el estmulo nocivo alerta a la persona y dirige su atencin hacia el dolor, dndole prioridad sobre cualquier actividad que se est desarrollando. El dolor motiva reacciones de defensa o de huida inmediatas, que se traducen en reejos somatomotores y en reacciones neurovegetativas. Adems, y con una relevancia fundamental para la supervivencia del individuo, se acompaa de una emocin desagradable que refuerza la motivacin a la accin. Este componente, indisociable e interdependiente de la experiencia subjetiva, constituye el factor afectivomotivacional. Los factores sensoriales y afectivos se interpretan dentro del contexto presente, de la experiencia previa y de las proyecciones futuras (deseo, espera, etc.) a travs de los cdigos y signicados que impregnan el medio sociocultural. El conjunto de estos tratamientos centrales de la informacin sensorial y afectiva constituye lo que habitualmente se conoce como el factor cognitivo de la percepcin del dolor. Estos tres factores discriminativo sensorial, afectivo-motivacional y cognitivo no slo se inuyen mutuamente, sino que elaboran una caracterstica propia del sistema nervioso central: la experiencia subjetiva de una percepcin dolorosa. Segn [69].
hstica, real o potencial), mientras que su carcter alggeno (doloroso) slo lo hace por la percepcin que provoca. Estas peculiaridades sitan al observador en una situacin difcil.
SENSACIONES NOCICEPTIVAS Y PERCEPCIN DEL DOLOR

El dolor es algo ms que una experiencia sensorial discriminativa que permite conocer, entre otras cosas, la intensidad, la localizacin y la duracin de un estmulo nociceptivo. Adems, se caracteriza por un estado emocional adverso (afecto de valencia negativa) que da lugar a una accin (motivacin). Esta emocin es una parte fundamental e indisociable de la experiencia del dolor, y no una reaccin a su componente sensorial (Fig. 1) [ 6 9 ] . El dolor es intrnsecamente desagradable y posee una enorme capacidad para captar la atencin, interferir en cualquier actividad que se est realizando y movilizar los recursos y las estrategias de defensa de quien lo sufre. Algunos autores lo consideran un signo de la existencia de un estado de necesidad corporal (como la sed o el hambre), que prepara para una accin destinada a eliminar la causa y organizar la reparacin y la recuperacin de la posible lesin. De esta forma, el dolor se distingue netamente de otros sistemas sensoriales porque en la elaboracin de una percepcin que se identica como un dolor estn ntimamente relacionadas la sensacin, la emocin y la cognicin.
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E 36-020-A-10 SENSACIONES Y REACCIONES

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La ausencia de comunicacin verbal representa un obstculo inevitable a la hora de valorar el dolor en los animales; al contrario que el polimorsmo del dolor descrito en el ser humano en tanto que sensacin, el del animal slo puede valorarse examinando sus reacciones [65, 68]. Es la misma dicultad a la que se enfrenta el clnico (pediatra, neurlogo, psiquiatra, etc.) ante un paciente que no puede comunicarse verbalmente. Slo es posible observar sus reacciones y suponer que stas expresan la percepcin de las sensaciones desagradables como respuesta a un estmulo que los enfermos capaces de comunicarse describiran como dolorosas. Sin embargo, la existencia de una reaccin no signica necesariamente la existencia de una percepcin concomitante [47] , situacin que observan a diario los anestesistas. En sentido estricto, slo existe dolor cuando una informacin determinada (exgena, endgena o de ambos tipos) que llega al cerebro se hace consciente, es decir, cuando alcanza la corteza. Se puede plantear entonces la pertinencia de considerar si un paciente que haya sido sometido a una lobotoma frontal siente el dolor de la forma en que a menudo se entiende. En efecto, su percepcin sensorial del dolor se conserva, pero no va acompaada de sus dimensiones afectivas y de motivacin. Lo mismo ocurre con el dolor de los animales, ya que ste, en realidad, no slo puede ser valorado a partir de referencias antropomrcas. Por tanto, es imposible negar las diferencias entre el ser humano y los animales, diferencias relacionadas con las peculiaridades de las estructuras cerebrales, en especial con el grado de desarrollo cortical. En efecto, aunque los sistemas nociceptivos sean muy antiguos en la escala evolutiva de las especies animales (un simple paramecio reacciona al pH del medio), han progresado a travs de las dicultades de la seleccin natural de forma paralela a la evolucin del sistema nervioso, para prolongarse con el desarrollo cerebral en los vertebrados y hacerse ms cortical en los mamferos [56]. Estos ltimos tienen un sistema nociceptivo complejo, pero es difcil armar que sienten todos los dolores del mismo modo que los seres humanos. Al engendrar la nocicepcin, o su forma ms elaborada, el dolor, estos sistemas no son distintos de los dems sistemas sensoriales, en la medida en que descansan en los mismos principios y estn formados por las mismas piezas elementales. Los sistemas nociceptivos son la consecuencia del funcionamiento de una red de neuronas regidas por fenmenos de excitacin e inhibicin concomitantes. Sera muy perjudicial para la compresin de los mecanismos subyacentes pensar de manera sistemtica en dolor cuando se observa una excitacin neuronal y en analgesia cuando lo que se observa es una inhibicin.

Figura 2 Principales receptores cutneos. Las bras C (amielnicas) y Ad (poco mielinizadas), responsables de las sensaciones termoalgsicas, estn conectadas a terminaciones libres. Las bras Ab (muy mielinizadas) se hallan conectadas a receptores bien diferenciados desde el punto de vista histolgico, tales como los corpsculos de Meissner que responden a presiones dbiles aplicadas sobre la piel, los corpsculos de Ruffini que responden a las vibraciones de baja frecuencia (50 Hz), los discos de Merkel que responden a las indentaciones de la piel, los receptores de los folculos pilosos que son de varios tipos, pero que todos responden a los movimientos de los folculos y los corpsculos de Paccini que responden a las vibraciones de alta frecuencia (300 Hz). Estas bras se agrupan para formar los nervios, cuyos cuerpos celulares se encuentran en los ganglios raqudeos. Segn [69].
libres amielnicas, que forman arborizaciones plexiformes en los tejidos cutneos, musculares y articulares. A continuacin, estos mensajes son transmitidos por las bras nerviosas perifricas que, reunidas en nervios, llevan los mensajes hacia la mdula espinal, donde se efecta la primera parada. Estas protoneuronas de terminaciones libres, cuyas bras estn muy poco mielinizadas (bras Ad) o son amielnicas (bras C), reciben el nombre de nociceptores porque codican preferentemente los estmulos nocivos.
NOCICEPTORES

Mecanismos perifricos que intervienen en la nocicepcin

Los nervios perifricos garantizan la transmisin centrpeta y centrfuga de tres tipos de informacin, referidos a la somatostesia, la motricidad somtica y el sistema vegetativo. Al contrario de lo que se observa en el resto de funciones somestsicas y, de forma ms general, en todos los dems sistemas sensoriales, desde el punto de vista estructural no pueden denirse unos receptores especializados en la deteccin de los estmulos nociceptivos como, por ejemplo, los corpsculos de Pacini, que captan y codican las variaciones de presin a la que son sometidos (Fig. 2) [69]. Los mensajes nociceptivos se generan en las terminaciones
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La ausencia de especicidad del estmulo nociceptivo no debe inducir a rechazar en bloque el concepto de nociceptor. Existe un conjunto de receptores asociados a bras de calibre no que se activan de manera exclusiva o preferente por estmulos naturales de gran intensidad. La estimulacin selectiva de las bras nas por microestimulacin elctrica intraneural desencadena una percepcin de dolor en el ser humano. Por el contrario, la estimulacin de las bras mielnicas de gran calibre (bras Ab) slo despierta una reaccin tctil. La latencia de la sensacin de picadura breve y bien localizada asociada a una rfaga aferente en las bras Ad es corta (200-300 milisegundos). Sin embargo, el dolor que despierta una rfaga aferente en las bras no mielinizadas de tipo C es ms tardo (del orden de 2-3 segundos) y se maniesta en forma de sensacin de quemadura ms prolongada y difusa. El bloqueo de la transmisin nerviosa obtenido mediante la aplicacin de un anestsico local en el nervio anula todas estas sensaciones. Entre las bras C, que constituyen el 60-90% del conjunto de bras aferentes viscerales, el grupo ms relevante es, sin duda, el de nociceptores polimodales [45, 58, 60, 78] , que responden a los estmulos nociceptivos de distinta naturaleza (trmica, mecnica y qumica). Sin embargo, algunos de ellos, tanto somticos como viscerales, tambin se activan por la intensidad de una estimulacin no dolorosa, tanto ante un estmulo trmico como, sobre todo,

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ESFERA CUTNEA
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ante un estmulo mecnico, como, por ejemplo el paso del dedo sobre la cuerda de una guitarra. La especicidad de estos nociceptores es muy relativa. Adems, hay que sealar que los campos perifricos de estas unidades (con una supercie de 0,01-1 cm2) se superponen en gran medida unos a otros y recubren igualmente los campos perifricos de otros tipos de bras, de modo que la aplicacin de un estmulo nociceptivo mecnico, incluso poco extenso, activar al mismo tiempo numerosas bras Ab, Ad y C. Se ha subrayado el carcter primitivo de los nociceptores polimodales, poco especcos y totipotenciales, ya que existen en los invertebrados como la sanguijuela [60, 105]. El hecho de que hayan seguido la evolucin de las especies sin perder sus principales caractersticas indica que su presencia es esencial para la supervivencia de los individuos. Sin duda, debe considerrseles en conjunto como un rgano sensorial que ausculta sin descanso el conjunto del organismo (con la signicativa excepcin de la mdula espinal y del cerebro, que son insensibles al dolor. Las jaquecas no se deben al tejido nervioso propiamente dicho, sino a su vascularizacin y a las meninges). Adems, la densidad media de las terminaciones libres en la piel nunca es inferior a 600/cm2. No son una poblacin homognea con caractersticas funcionales invariables, por ejemplo un umbral elevado. Por el contrario, son muy diversas y sus propiedades bioqumicas y biofsicas son dinmicas y se modican bajo la inuencia de su entorno y de las necesidades del organismo. Los nociceptores polimodales son muy sensibles al fenmeno de la sensibilizacin. Cuando un estmulo nociceptivo se repite, el umbral de activacin disminuye y, para un estmulo de una determinada intensidad, su frecuencia de descarga aumenta. Las modalidades de su activacin tambin pueden evolucionar, de forma que un mecanorreceptor podr hacerse sensible a los estmulos trmicos si estos se repiten. Dichos procesos se exageran en caso de inamacin (cf infra). En efecto, adems de su capacidad de reaccin ante determinadas variaciones mecnicas y trmicas, una caracterstica comn a la mayora de los nociceptores es la de ser tambin quimiorreceptores. En realidad, si un estmulo nociceptivo puede provocar una sensacin dolorosa, la lesin hstica que provoca ser la responsable de una serie de acontecimientos estrechamente relacionados con los procesos inamatorios generados por la lesin, que prolongan la activacin de los nociceptores y, sobre todo, inducen una sensibilizacin. A este respecto, puede pensarse en la existencia de un sistema de alarma secundario responsable, en cierta medida, de informar a los centros superiores del estado de deterioro de un territorio corporal. Su constante de tiempo es superior a la del sistema de alarma primario activado por la agresin inicial. Los comportamientos que desencadena contribuyen a facilitar las dems funciones biolgicas fundamentales, como el trosmo y la regeneracin hsticos. Por tanto, la inamacin convierte en hipersensibles a los nociceptores, hasta el punto de que se activan ante estmulos de intensidad dbil que habitualmente no son dolorosos, como el roce de las sbanas en un miembro afectado por una osteomielitis. Algunos nociceptores slo se activan cuando el tejido est inamado (nociceptores silentes). Por ltimo, en ciertas neuropatas perifricas, las bras aferentes dedicadas a las sensaciones tctiles en condiciones normales, se modican y adquieren determinadas propiedades de las bras nociceptivas de calibre no, siendo capaces de despertar sensaciones dolorosas.

Los nervios cutneos estn constituidos por tres grandes grupos de bras cuyo cuerpo celular se encuentra en los ganglios raqudeos, donde conforman las neuronas primarias (o aferentes primarias). El primer grupo se compone de las bras Ab, que poseen una gran vaina de mielina (6-10 m de dimetro) y que conducen el impulso nervioso con rapidez (30-65 m/segundo en el ser humano); estas bras codican y transmiten las informaciones tctiles y propioceptivas. Los otros dos grupos de bras codican y transmiten las informaciones nociceptivas y trmicas. Se trata de las bras A d , poco mielinizadas (1-5 m de dimetro) y con una velocidad de conduccin del impulso nervioso media (4-30 m/seg), y las bras C, amielnicas (0,3-1,5 m de dimetro) y de conduccin lenta (0,4-2 m/seg). Las bras C son muy numerosas, pues constituyen el 60-90% del conjunto de las bras cutneas aferentes. Entre los distintos tipos de bras aferentes descritas, las ms importantes son, sin duda, los nociceptores polimodales C, que, por denicin, responden a los estmulos nociceptivos de distintos tipos (trmicos, mecnicos y qumicos) y que son, con mucho, los ms numerosos. Son susceptibles de ser sensibilizados, de forma que la repeticin de un estmulo nociceptivo reduce el umbral y amplica su respuesta; as pues, sus modalidades de activacin pueden evolucionar y, por ejemplo un mecanorreceptor podr hacerse sensible a los estmulos trmicos si stos se repiten. Como se ver ms adelante, la inamacin exacerba estos procesos. Aunque variable de unos territorios a otros, la distribucin de los nociceptores es relativamente homognea en la piel, lo que permite localizar sin dicultad tanto el dolor como las dems sensaciones somestsicas. La existencia de estas dos categoras de bras, Ad y C, permite explicar el fenmeno del dolor doble que desencadena en el ser humano la aplicacin de un estmulo nociceptivo breve pero intenso. El primer dolor, una especie de pinchazo, est muy bien localizado. Aparece con gran rapidez tras la aplicacin del estmulo (alrededor de 300 milisegundos cuando se estimula el dorso de la mano) y corresponde a la activacin de los nociceptores Ad. El segundo, que suele ser de tipo quemadura, aparece ms tarde, de 0,7-1,2 segundos despus del estmulo, es difuso y se halla mal localizado y corresponde a la activacin de los nociceptores C.
ESFERAS MUSCULAR, ARTICULAR Y VISCERAL [14, 21, 42, 54, 88]

Los msculos y las articulaciones poseen receptores polimodales A d y C que responden a los estmulos mecnicos, trmicos y qumicos, si bien no se ha demostrado su carcter especcamente nociceptivo. En el msculo existen bras nas que se activan durante la contraccin muscular; si se dan las condiciones siolgicas, puede que estas bras no intervengan en la nocicepcin, sino ms bien en los reajustes cardiovasculares y respiratorios necesarios para el ejercicio muscular. El dolor provocado por los calambres musculares se debe probablemente a la isquemia, que activa las bras de pequeo calibre tras la liberacin de sustancias alggenas. A su vez, las bras aferentes viscerales estn formadas casi en su totalidad por bras C. En ausencia de fenmenos inamatorios que modiquen la sensibilidad de los receptores, parece que las vsceras son insensibles a los estmulos mecnicos o trmicos, pero el dolor puede desencadenarse por traccin o distensin (clicos hepticos o nefrticos, etc.). El dolor es, por tanto, difuso, irradiado o,
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Figura 3 Nociceptores peptidrgicos y no peptidrgicos. Las bras C activadas por la capsaicina pueden dividirse en dos grupos. Las del primero expresan pptidos, sobre todo sustancia P (sP), y no responden al factor de crecimiento nervioso (NGF, nerve growth factor). Son las responsables de la inamacin neurgena provocada por los pptidos vasoactivos, de forma tanto directa como indirecta, tras la desgranulacin de los mastocitos que liberan histamina (parte izquierda de la gura). Estas bras se proyectan en las capas ms superciales I y IIo (outer) del asta posterior de la mdula (parte derecha de la gura). El segundo grupo, llamado no peptidrgico porque no expresa ni sP ni el pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP,
a menudo, referido a estructuras somticas. La frecuencia de descarga de la mayor parte de las bras nas del corazn es proporcional a la frecuencia cardaca; estas bras podran hallarse conectadas a mecanorreceptores poco especcos. Del mismo modo que los calambres musculares, puede que la isquemia desencadene el dolor de la angina de pecho. En el pulmn, en la supercie del rbol traqueobronquial y en los espacios interalveolares, existen receptores de caractersticas parecidas a las de los nociceptores. Las sustancias irritantes pueden activar a estos receptores, que podran participar en el desarrollo de la disnea.
ESFERA TRIGEMINAL
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calcitonin gene-related peptide), es sensible a uno de los cuatro factores neurotrcos derivados de la glia (GDNF, glial derived neurotrophic factors) a travs de su receptor especco comn, la tirosincinasa (TRK) reordenada en transfeccin (RET, rearranged in transfection). Estas bras expresan, adems, una subclase de receptores purininrgicos (P2X3) cuyo ligando natural es el trifosfato de adenosina (ATP). Se proyectan de forma exclusiva en la capa IIi (inner) del asta posterior de la mdula (parte derecha de la gura). IB-4: isolectina B-4; FRAP: uorid resistant acid phosphatase (fosfatasa cida resistente al uoruro). Segn [66].

de localizar. El paciente no suele ser capaz de distinguir entre varios dientes el que origina el dolor, y tampoco es raro que no pueda decidir si se trata de un diente superior o inferior. Adems, entre los dolores orofaciales sin origen perifrico aparente, los proyectados desde territorios lejanos suponen un nmero no despreciable. El dolor dental suele irradiarse hacia el cuello o la cara. De la misma forma, los dolores cervicales, auriculares e incluso cardacos, pueden proyectarse en localizaciones orofaciales.
NOCICEPTORES PEPTIDRGICOS Y NO PEPTIDRGICOS (Fig. 3) [1]

En la prctica totalidad de los territorios orofaciales existen terminaciones libres que son especialmente numerosas en algunas zonas como la pulpa dental, donde se agrupan para formar las ramicaciones perifricas de las bras amielnicas (50-75%) y mielinizadas, estas ltimas tanto de tipo Ad, como Ab. Una parte de las bras amielnicas son de origen simptico y eferente y participan en las regulaciones neurovegetativas y trcas de la pulpa. Como en los dems territorios del trigmino, las bras aferentes Ad y C de la pulpa dental se encuentran conectadas, en gran parte, a nociceptores polimodales. Al contrario de lo que se pensaba, la estimulacin de la pulpa dental slo provoca dolor, y lo mismo ocurre con la crnea, que no contiene terminaciones nerviosas. Como ya se ha dicho de otros territorios corporales, esta observacin ilustra la capacidad de los receptores polimodales para activarse ante estmulos no dolorosos. Desde un punto de vista clnico, el dolor de la pulpa se parece al dolor visceral, debido a su carcter sordo y difcil
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Las bras sensoriales amielnicas pueden clasicarse en funcin de su perl neuroqumico. De esa forma, se distinguen dos subpoblaciones de bras C nociceptivas sensibles a la capsaicina. Las primeras, llamadas peptidrgicas, sintetizan sobre todo sustancia P (sP) y el pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, calcitonin gene-related peptide), y son sensibles al factor de crecimiento nervioso (NGF, nerve growth factor), expresando receptores especcos para l. Estas bras son las que dan lugar a la inamacin neurgena. Las segundas, llamadas no peptidrgicas porque no expresan ni la sustancia P ni el CGPR, se caracterizan por la presencia del protooncogn tirosincinasa (TRK) RET, un receptor de otra familia de factores de crecimiento, la del factor neurotrco derivado de la glia (GDNF, glial derived neurothophic factor), y de una subclase de receptores purinrgicos (P2X3). Estas dos subpoblaciones de bras nociceptivas cutneas se proyectan de manera distinta en el asta posterior de la mdula espinal: las peptidrgicas lo hacen en las capas I y IIo ms superciales, mientras que las no peptidrgicas se proyectan de manera exclusiva en la capa IIi. En las capas I

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Figura 4 Receptor de capsaicina (VR-1). Es un canal proteico que se abre por accin del calor. El umbral para esta abertura depende de su entorno bioqumico. El pH extracelular y los vanilloides lo sensibilizan de modo directo, mientras que diversas sustancias inamatorias lo hacen de forma indirecta. Una vez sensibilizado, el receptor puede responder al calor ambiental. Esta caracterstica propia explica los efectos beneciosos del fro para aliviar determinados dolores. La entrada del calcio provoca una cadena de reacciones que no son especcas de los nociceptores: 1) amplicacin del fenmeno por fosforilacin del receptor a travs de las proteincinasas, 2) exocitosis, sobre todo de pptidos, y 3) inactivacin por su desfosforilacin, causada por la calcineurina, a su vez dependiente del complejo Ca++-calmodulina. Los nociceptores tienen una propiedad adicional ms caracterstica: el calcio citoy IIo se encuentran las neuronas que expresan el receptor de la sustancia P, llamado NK1. La capa IIi slo contiene interneuronas, que se caracterizan sobre todo por responder slo a los estmulos mecnicos no nociceptivos y expresar la proteincinasa Cc (PKCc), cuya sntesis aumenta cuando se inyecta un agente inamatorio por va subcutnea.
RECEPTORES ELEMENTALES

slico es sobre todo de origen extracelular, ya que las terminaciones libres carecen de retculo endoplsmico. Las proteincinasas C (PKC) se activan por accin de una fosfolipasa C (FLC [4]), dependiente a su vez de un receptor metabtropo (parte superior derecha de la gura) y de tirosincinasas del tipo TRKA, un receptor de alta anidad para el factor de crecimiento nervioso (NGF [parte derecha de la gura]). Al mismo tiempo, las proteincinasas A (PKA) se unen a receptores metabtropos relacionados con protenas G estimuladoras Gs (5) o inhibidoras Gi (6) por mediacin del monofosfato de adenosina cclico (AMPc [parte izquierda de la gura]). PG: prostaglandina; 5-HY: 5-hidroxitriptamina; GDP: difosfato de guanosina; GTP: trifosfato de guanosina; ATP: trifosfato de adenosina; DAG: diacilglicerina; PIP2: bifosfato de fosfatidilinositol; IP3: trifosfato de inositol. Segn [66].

Los recientes avances de la biologa molecular permitieron identicar, clonar y estudiar cierto nmero de receptores bioqumicos que tapizan la membrana de las bras aferentes primarias. Algunos de ellos son transductores, es decir, capaces de transformar un estmulo fsico en una corriente que despolariza la membrana. A menudo, estos transductores elementales son especcos. Este mosaico de receptores bioqumicos especializados que tapizan la membrana conere el carcter polimodal y su plasticidad a la mayora de los nociceptores.

articulares y viscerales. La aplicacin de capsaicina a la piel disminuye el umbral de activacin de su receptor, el receptor iontropo vanilloide VR-1 (el receptor VR-1, perteneciente a la familia de los temperature-activated transient receptor potential ion channels, se denomina ahora Trpv 1): la simple aplicacin de calor basta para activarlo y provocar sensacin de quemadura. El VR-1 es un canal no selectivo que deja pasar a todos los cationes, aunque con preferencia por el calcio, y responde cuando la temperatura alcanza o supera los 48 C. El umbral baja asimismo cuando el receptor se fosforila, fosforilacin provocada por la intervencin de una proteincinasa A, activada, a su vez, por las prostaglandinas y la serotonina o a travs de una proteincinasa C, activada a su vez por la bradicinina y la histamina. Por tanto, la actividad del receptor VR-1 se halla regulada con gran precisin por su entorno bioqumico, y esta modulacin se traduce, por ejemplo, en la reduccin del umbral de activacin de la seal de alarma en caso de inamacin.

Receptores vanilloides (a la guindilla) (Fig. 4) [20,

44, 82, 98]

Receptor de acidez [9, 87, 104]

La superfamilia de los canales del sodio bloqueados por amilorida se denomina canal inico sensible al cido (ASIC, acid-sensing ionic channel ). Se conocen seis tipos de receptores ASIC, de los cuales, cinco se expresan en las bras aferentes primarias de pequeo calibre [107]. Se activan
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Los vanilloides son una familia de irritantes naturales responsables del sabor picante de las especias. El ms conocido es la capsaicina, extrada de la guindilla, que activa sobre todo las bras C polimodales, tanto subcutneas como musculares,

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cuando el pH disminuye a 6,9, un valor no muy alejado del pH siolgico. El pH de los tejidos inamados puede disminuir hasta 5,5, lo que signica que el menor fenmeno inamatorio o lesional ir acompaado de la activacin de estos receptores. Es probable que el dolor provocado por un ejercicio muscular violento y prolongado se deba a los efectos de los cidos carbnico y lctico sobre los receptores ASIC.

Receptores purinrgicos [15, 22]

El trifosfato de adenosina (ATP) se une a los receptores P2 (receptor purinrgico 2), iontropos (P2X) o metabtropos (P2Y). Entre los siete receptores iontropos de ATP clonados, al menos seis se expresan en las neuronas sensoriales aferentes. El ms interesante es, sin duda, el receptor P2X3, que slo se expresa en las neuronas no peptidrgicas, a las que activa como ya se ha visto (Fig. 3). El ATP se hidroliza rpidamente y da lugar a adenosina, que puede actuar de forma sinrgica jndose en el receptor P1 y activando los nociceptores.
CANALES DE SODIO DEPENDIENTES DEL VOLTAJE

La inamacin es el resultado de la liberacin de diversas sustancias de las que un nmero considerable son neuroactivos (Fig. 5). Dichas sustancias pueden dividirse en tres grupos, segn su origen principal: las clulas lisadas, las clulas inamatorias y los nociceptores propiamente dichos. La lesin del tejido determina la liberacin de ATP y de iones de H+, nicas sustancias excitadoras en sentido estricto, ya que las dems son, sobre todo, sensibilizadoras. Los iones de hidrgeno activan el receptor ASIC-1 y sensibilizan el receptor VR-1. La unin de ambos receptores as como la del ATP (P2X3), con sus respectivos ligandos, se traduce en la abertura de los canales catinicos, que despolarizan las terminaciones libres de la bra. La bradicinina es un pptido formado por la accin enzimtica de las kalicrenas plasmtica o hstica a partir de dos a2-globulinas, sintetizadas, a su vez, en el hgado y llamadas ciningenos. Los mastocitos liberan histamina (pruriginosa y despus dolorosa, si la concentracin se eleva) y serotonina, procedente tambin de los agregados plaquetarios. Las clulas expuestas a agentes proinamatorios como citocinas, mitgenos o endotoxinas sintetizan prostaglandinas a partir del cido araquidnico, gracias a la accin inductora de la ciclooxigenasa 2 (COX-2). Dichas sustancias se unen a receptores especcos para fosforilar las proteincinasas (PKA, PKC), las cuales, a continuacin: aumentan la ecacia de los canales del sodio resistentes a la tetrodotoxina (TTXr); disminuyen el umbral de los receptores-transductores como el VR-1. Los macrfagos liberan citocinas (factor de necrosis tumoral, [TNF, tumor necrosis factor], interleucina [IL]1, IL6, IL8) y neurotronas (NGF). Algunas de estas sustancias se unen a sus receptores con objeto de constituir complejos que penetran en la clula y son transportados hacia el cuerpo de la neurona ganglionar raqudea. De esta forma, el NGF se une al receptor de gran anidad TrkA para formar el complejo NGF/TrkA, que es transportado hacia la clula ganglionar, donde modica la sntesis de protenas, incrementando, sobre todo, la de los canales del sodio resistentes a la tetrodotoxina. A continuacin, estos ltimos recurren al ujo axonal retrgrado para enriquecer las terminaciones libres. El tercer grupo de sustancias neuroactivas son pptidos del tipo de la sustancia P, el CGRP y la neurocinina A, liberados por los nociceptores y capaces de sensibilizarlos de forma directa o indirecta. La amplicacin del mensaje se asegura no slo por su liberacin en el seno del foco inamatorio sino tambin a travs de un reclutamiento suplementario de bras adyacentes activadas o sensibilizadas, en especial gracias al fenmeno del reejo axonal. Se trata de la llamada inamacin neurgena (Fig. 6) [69]. Por tanto, las bras aferentes primarias contribuyen tambin a esta sopa inamatoria, liberando neuropptidos que participan en una sensibilizacin en mancha de aceite de los nociceptores. Este conjunto de interacciones neuroqumicas sutiles constituyen el sustrato del fenmeno de la hiperalgesia, al que contribuyen tanto el tejido lesionado (hiperalgesia primaria) como los tejidos sanos adyacentes (hiperalgesia secundaria). Estos datos permiten entrever, adems, el crculo vicioso a que puede dar lugar la sopa inamatoria en determinados estados de algesia.

En todos los tipos de neuronas, la abertura de los canales de sodio dependientes de voltaje desencadena potenciales de accin cuando la membrana se despolariza lo suciente. En general, son canales de umbral bajo, con una cintica de activacin rpida, que pueden bloquearse con tetrodotoxina (sensibles a la tetrodotoxina, TTXs) [109]. Se encuentran en la membrana de las terminaciones de las bras aferentes primarias, tanto mielinizadas como amielnicas. Los antiarrtmicos, los anticonvulsivos y los anestsicos locales bloquean sobre todo los canales del sodio TTXs, responsables de la activacin del potencial de accin. Los anestsicos locales se utilizan hoy en da en anestesia para inhibir la transmisin de los impulsos nociceptivos durante las intervenciones quirrgicas y para reducir el dolor postoperatorio (bloqueo nervioso). Las bras nociceptivas amielnicas poseen, adems, la singularidad de contener en sus membranas canales de sodio insensibles a la tetrodotoxina (resistentes a la tetrodotoxina, TTXr) [4, 41, 108]. A diferencia de los canales TTXs, su umbral es alto y su cintica de inactivacin lenta. Numerosos mediadores hiperalgsicos potencian las corrientes TTXs mediante la accin de las proteincinasas A (prostaglandina, serotonina) o de proteincinasas C (bradicinina, histamina). La sntesis de los canales TTXr aumenta durante la inamacin. El desarrollo de antagonistas especcos de estos canales representa una pista a seguir para mejorar el tratamiento del dolor.

Funcin de la inamacin

[55, 57, 66, 88, 111, 115]

La funcin quimiorreceptora de los nociceptores es esencial para la generacin del dolor inamatorio y de reposo, y adems, desde hace mucho tiempo, se sabe que los extractos de tejidos traumatizados son alggenos. Por otra parte, las terminaciones nerviosas de las bras sensoriales estn protegidas por una barrera, el perineuro, que asla el tejido endoneural y diculta el paso de las molculas de gran tamao y de hidrlas como los pptidos. Cuando existe una inamacin, la rotura de esta barrera facilita la difusin de estas molculas y, por tanto, de su efecto sobre sus dianas potenciales. Las sustancias alggenas pueden producirse localmente o estar en circulacin, y su accin se ve facilitada por la frecuente contigidad de las terminaciones libres de las bras Ad y C con las arteriolas y las vnulas.
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factores que pueden activar (____>), sensibilizar (--- >), o ambas cosas, a los nociceptores tras una lesin del tejido. En el proceso intervienen tres grupos de factores. Los primeros (H+ y trifosfato de adenosina, ATP) muestran una relacin directa con la lesin del tejido y activan a los nociceptores ya excitados de forma directa por el propio estmulo causal. Los segundos (bradicinina, histamina, serotonina [5-HT], prostaglandinas [PG], leucotrienos, citocinas proinamatorias, factor de crecimiento nervioso [NGF]) se asocian a los procesos inamatorios y sensibilizan a los nociceptores para que respondan a los estmulos fsicos y a la accin de otras sustancias. Los ltimos son pptidos NOCICEPTORES SILENTES
[90, 91]

Figura 5 Receptores, nocicepcin e inamacin. Esta gura muestra los

(sustancia P [sP], neurocinina A, pptido asociado al gen de la calcitonina [CGRP]) liberados por los propios nociceptores. Los glucocorticoides bloquean a la fosfolipasa A y, por tanto, al metabolismo de los leucotrienos y de las prostaglandinas, mientras que los antiinamatorios no esteroideos (AINE) slo bloquean a la ciclooxigenasa 2 (COX-2). TNF, factor de necrosis tumoral; IL: interleucina; PAF: factor activador de las plaquetas; VRL: receptor de tipo vanilloide; ASIC: canal inico sensible al cido; EP: receptor de la prostaglandina E; IP: receptor de la prostaglandina I; TTXr: resistente a la tetrodotoxina; TTXs: sensible a la tetrodotoxina; SNS: canal del sodio especco de las neuronas sensitivas. Segn [66].

la liberacin de monxido de nitrgeno (NO); la desgranulacin de los mastocitos con la consiguiente liberacin de histamina y serotonina; la fosforilacin del receptor VR-1 por medio de una isoforma de la PKC que, como consecuencia, se hace sensible a la temperatura ambiente. En cuanto al receptor B1, casi no existe en los tejidos normales, pero las sustancias inamatorias como los lipopolisacridos, las citocinas, el NGF y la propia bradicinina desencadenan su expresin. Este receptor, inducible y poco sujeto al fenmeno de sensibilizacin, es el responsable de los efectos a largo plazo de la bradicinina y podra tomar el relevo del receptor B2 desensibilizado. Debe subrayarse la trampa que representa el hecho de que sea a travs de su propio receptor como se estimula la sntesis del receptor B 1 ,mediante un autntico proceso de retroalimentacin positiva.

Los nociceptores silentes representan el 10-20% de las bras C de la piel, las vsceras y las articulaciones. En condiciones normales no responden a ningn estmulo, pero despiertan en los procesos inamatorios o cuando se estimulan articialmente con capsaicina. Participan de modo muy signicativo en los fenmenos de hiperalgesia y alodinia.
MEDIADORES DE LA INFLAMACIN (Figs. 5, 7)

Cininas [25]
La bradicinina y la kalidina tienen una gran anidad por el receptor B2, mientras que la activacin del receptor B1 se debe, sobre todo, a sus metabolitos. El receptor constitutivo B2 es el responsable de los efectos a corto plazo de la bradicinina (Fig. 7), como son: la estimulacin de la produccin de citocinas proinamatorias (TNFa, IL6, IL1b, IL8); la estimulacin de la liberacin de cido araquidnico, con el consiguiente aumento de produccin de prostaglandinas; la liberacin de pptidos (sustancia P, neurocinina A, CGRP) en las terminaciones libres de las bras aferentes primarias;

Citocinas [28, 84]

Las citocinas son pequeas protenas producidas por los linfocitos, los monocitos y los macrfagos. Algunas de ellas son proinamatorias (TNF a , IL1 b , IL8) y otras son antiinamatorias (IL1ra. IL4, IL10, IL13). Las ltimas poseen ambas propiedades. La IL6 circulante puede generar una respuesta febril, provocada, a veces, por una inamacin local. Las citocinas proinamatorias favorecen la liberacin de prostaglandinas y de aminas simpaticomimticas, y son,
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Figura 6 Inamacin neurgena. A. Inamacin neurgena articial. La estimulacin del extremo distal de una raz posterior o de un nervio perifrico provoca una activacin antidrmica de las bras, una de cuyas consecuencias es la liberacin de sustancia P (SP) por las terminaciones libres amielnicas. La SP es la responsable directa de la vasodilatacin, del aumento de la permeabilidad vascular y de la desgranulacin de los mastocitos. Esta ltima es la causa de la liberacin de histamina, que amplica los procesos vasculares y sensibiliza los nociceptores. B. Inamacin neurgena relacionada con una lesin del tejido. En la parte izquierda de la gura se resumen los procesos desarrollados en el seno del tejido alterado, que originan la hipejunto con las cininas, el vnculo entre la lesin del tejido y la respuesta inamatoria. La potencia de sus efectos hiperalgsicos puede clasicarse de la siguiente manera: IL1b > TNFa, >> IL8 >> IL6. Conviene aadir, en ciertos casos, la participacin del sistema nervioso simptico, debida a la contribucin de IL8.

ralgesia primaria (vase A). Estos procesos son la causa de la activacin directa o indirecta de los nociceptores, que envan sus mensajes nociceptivos no slo hacia el sistema nervioso central (SNC), sino tambin hacia la periferia, a travs de los reejos axonales. Esta activacin antidrmica produce una liberacin de SP en las terminaciones libres amielnicas. Dichos mecanismos no slo operan en los territorios vecinos alterados, lo que provoca un verdadero crculo vicioso, al que ya se aludi en la gura anterior, sino tambin en territorios no alterados, originando una hiperalgesia denominada por algunos autores secundaria o en mancha de aceite (parte derecha de la gura). CGRP: pptido relacionado con el gen de la calcitonina. Segn [69].

complicaciones gastrointestinales. Sin embargo, aunque la mayor tolerancia digestiva supone un gran avance teraputico, han de realizarse estudios complementarios para valorar sus efectos inhibidores de la sntesis siolgica de COX-2 a largo plazo [27, 97]. Los prostanoides interactan con las protenas G a travs de ocho receptores especcos. Tres de ellos tienen un inters especial, pues sensibilizan a las bras aferentes primarias: los receptores de la prostaglandina E2 (PGE2) EP1 y EP2 y el receptor de la prostaglandina I2 (PGI2), tambin llamada prostaciclina [10, 33]. Estos fenmenos de sensibilizacin tienen lugar mediante la intervencin de las proteincinasas PKA, unida a los receptores EP2 e IP, y PKC, unida a los receptores EP1 e IP. La cadena bioqumica se traduce nalmente por la fosforilacin de determinadas protenas de la membrana, es decir, por la abertura (receptores VR-1, canales del sodio TTX-r, canales del calcio) o el cierre (canales del potasio) de canales. Adems el xido ntrico podra favorecer dichos mecanismos.

Prostanoides
Los prostanoides se sintetizan a partir del cido araquidnico por efecto de la COX, de la que existen dos isoformas, COX-1 y COX-2, con una anidad por los sustratos y una actividad inamatoria similares, pero con una localizacin y una actividad reguladora de la sntesis distintas [ 5 1 , 6 1 ] . La mayor parte de los agentes antiinamatorios no esteroideos (AINE) clsicos inhiben con ms potencia a la COX-1 que a la COX-2. Recientemente, se han comercializado inhibidores selectivos de la COX-2, que en las dosis recomendadas y en las indicaciones reumatolgicas pertinentes son tan ecaces como los AINE, pero con menor incidencia de
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Figura 7 Cininas y cadena de citocinas. Las citocinas son, ante todo, proinamatorias e hiperalgsicas, en especial la cadena factor de necrosis tumoral (TNF) > interleucina (IL) 6 > IL1b, pues inducen la sntesis de ciclooxigenasa (COX-2) y, por tanto, la liberacin de prostaglandinas (PG). Por intermedio de IL8, el TNF tambin estimula la liberacin de aminas simpaticomimticas. Las citocinas antiinamatorias, sobre todo IL1ra, IL4, IL10 e IL13, frenan estos mecanismos. La bradicinina (o la calidina en el ser humano) activa la cascada de citocinas proinamatorias. De esa manera, estimula la liberacin de cido araquidnico y, por tanto, la formacin de PG. Asimismo, provoca la liberacin de pptidos (sustancia P, [sP], neurocinina A, pptido relacionado con el gen de la calcitonina [CGRP]) en las terminaAlcanzado este punto, debe mencionarse una propiedad de la COX-2 que no ha recibido la atencin merecida, quiz debido a su carcter en apariencia paradjico: sus propiedades antiinamatorias [10, 112, 113], que se maniestan en la fase de reabsorcin espontnea que sigue, invariablemente, a toda reaccin inamatoria aguda. Estos mecanismos explican determinados efectos proinamatorios de los inhibidores de la COX-2 y, quiz, el efecto techo caracterstico de los AINE.

ciones libres de las bras aferentes primarias y estimula la sntesis de monxido de nitrgeno (NO). Adems, favorece la desgranulacin de los mastocitos, con la consiguiente liberacin de histamina y serotonina. Por ltimo, la bradicinina interviene en la fosforilacin del receptor VR-1, sensibilizndolo a la temperatura ambiente. La bradicinina y la calicina tienen una gran anidad por el receptor constitutivo B2, mientras que sus metabolitos activan sobre todo al receptor B1. El factor nuclear NF-jB estimula la sntesis del receptor B1, casi inexistente en los tejidos normales, mientras que la activacin de este factor nuclear depende de numerosos factores endgenos, en especial la bradicinina TNF y el factor de crecimiento nervioso (NGF). PK: proteincinasa; EP: receptor de la PGE. Segn [66].

Neurotronas [11, 52, 94]

La funcin de las neurotronas perdura mucho tiempo despus del perodo de desarrollo, aunque sus efectos sufren modicaciones radicales. El NGF, el factor neurotrco derivado del encfalo (BDNF, brain-derived neurotrophic factor ) y la neurotrona 4/5 provocan fenmenos de hiperalgesia cuando se unen a sus receptores especcos, los Trk (TrkA, TrkB y neurotrona-4/5). Durante la inamacin, se observa un aumento de la sntesis de NGF, secundario a la liberacin de citocinas e interleucinas a partir de las clulas inamatorias. Producto de la unin del NGF a su receptor de alta anidad TrkA (vase la parte inferior derecha de la , Fig. 5) el completo NGF/TrkA pasa al interior de la clula, viajando hasta el cuerpo celular de la neurona situada en el ganglio raqudeo, donde modica la trascripcin de los precursores de distintos pptidos (aumento de la sustancia P y del CGRP y disminucin del pptido intestinal vasoactivo [VIP, vasoactive intestinal peptide], colecistocinina, neuropptido Y y galanina), de factores trcos (GDNF, BDNF) y de los

canales del sodio resistentes a la tetrodotoxina. Es muy probable que este mecanismo contribuya a la produccin de determinados efectos hiperalgsicos a largo plazo. El NGF favorece la sobreexpresin de BDNF en las bras C peptidrgicas. Esta sustancia, liberada en el asta posterior de la mdula espinal, se une al receptor de gran anidad TrkB para fosforilar el receptor N-metilo-D-aspartato (NMDA) a travs de una proteincinasa C. Por tanto, puede considerarse sin duda que el BDNF es un elemento clave en la produccin de los fenmenos de sensibilizacin central por los fenmenos inamatorios.

Pptidos [95, 99]

Tras una estimulacin nociceptiva, el impulso nervioso se propaga no slo hacia la mdula, sino tambin hacia las dems terminaciones libres de la misma bra (reejo axonal), que a su vez liberan pptidos (sustancia P, CGRP, neurocinina A), los cuales producen vasodilatacin y desgranulacin de los mastocitos, origen, a su vez, de una liberacin localizada de histamina (Fig. 6). Esta cadena de acontecimientos, llamada inamacin neurgena, es la causa de la hiperalgesia en mancha de aceite o secundaria.

Proteasas [23, 101]

Las proteasas ejercen sus efectos unindose a receptores especcos de la supercie celular acoplados a protenas G, los receptores activados por proteasas (protease-activated receptors o PAR), de los que se conocen cuatro componentes (PAR 1 - 4 ), cuya activacin se inicia por la actividad
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proteoltica de enzimas tales como la trombina y la tripsina. Se encuentran en el endotelio vascular, las clulas inamatorias, las plaquetas y las terminaciones de las bras aferentes primarias. Su activacin desencadena el conjunto de los signos clsicos de la inamacin. Por otra parte, PAR1 y PAR2, coexpresados en las neuronas aferentes primarias junto a CGRP y a la sustancia P, originan la liberacin de stas ltimas por un mecanismo dependiente del calcio. Por tanto, pueden considerarse mediadores de la inamacin neurgena. En conjunto, todas ellas participan en los mecanismos responsables de la hiperalgesia de origen inamatorio y su administracin local produce una hiperalgesia de larga duracin.

Receptores NMDA y AMPA/cainato [17]

Hoy en da, se sabe que la membrana de las bras aferentes primarias y de las terminaciones simpticas expresa receptores glutamargicos, en particular iontropos cido-2amino-3-hidroxi-5-metilo-4-isoxazol-propinico (AMPA)/cainato y NMDA. La densidad de estos receptores aumenta durante la inamacin y, aunque en condiciones normales la noradrenalina no excita a los nociceptores, cuando existe un proceso inamatorio es capaz de ejecutarlo. Actuando de forma coordinada, el conjunto de estos fenmenos se potencia para incrementar la actividad nociceptiva. Al igual que sucede con los pptidos, el origen de estos aminocidos excitadores debe buscarse en las propias bras aferentes sensoriales. Una vez ms, se trata de un mecanismo local de automantenimiento de la actividad nociceptiva

dijo, as sucede con el ATP y los protones. Tambin ocurre lo mismo con el calor, uno de los signos cardinales de la inamacin. Las dems sustancias de la inamacin sensibilizan a estas terminaciones mediante el incremento de su reactividad a los agentes despolarizantes, tanto qumicos como fsicos. La sensibilizacin puede hacerse a travs de dos tipos de mecanismos, el primero de los cuales consiste en una amplicacin del potencial generador desencadenado en los receptores-canales por el estmulo. El segundo mecanismo es una modicacin de la excitabilidad de la membrana, con disminucin del umbral de abertura de los canales del sodio dependientes del voltaje y del umbral de aparicin de los potenciales de accin. Aunque estos mecanismos pueden ser directos, lo ms frecuente es que dependan de una cadena de segundos mensajeros, de los que los ms importantes son las cinasas, que fosforilan a los receptores. Estas proteincinasas son activadas por las prostaglandinas, la serotonina, la bradicinina o la histamina. Nos encontramos, pues, ante un sistema de regulacin muy complejo, en el que intervienen numerosas variables del entorno fsico y qumico que rodea a las terminaciones libres del receptor sensorial, revestidas, a su vez, por un mosaico de receptores bioqumicos y de segundos mensajeros. Esta complejidad, caracterizada tambin por la redundancia y por la intervencin de bucles de retroalimentacin, es la base de la sutileza de los fenmenos de alodinia y de hiperalgesia.
EFECTOS A LARGO PLAZO DE LOS AGENTES INFLAMATORIOS

Receptores b-adrenrgicos
Se acaba de decir que la noradrenalina no excita de modo directo a los nociceptores, y lo mismo sucede con la adrenalina. Sin embargo, en determinadas circunstancias, ambas pueden sensibilizarlos, generando entonces efectos hiperalgsicos. Es probable que tales efectos se ejerzan por mediacin de proteincinasas, en especial PKA y en menor medida PKC, que regulan los canales del sodio resistentes a la tetrodotoxina [75]. De esa forma puede admitirse que, por ejemplo, el estrs sea un factor de amplicacin perifrico de los mensajes nociceptivos.

Existen varias molculas capaces de provocar desde la periferia cambios en la sntesis proteica en los ncleos de las neuronas sensoriales primarias situadas en los ganglios raqudeos [114]. As sucede, como ya se ha dicho, con el NGF, el cual, una vez liberado, se une a receptores de alta anidad TrkA. El complejo NGF-TrkA pasa inmediatamente al interior de la clula y es transportado hasta el cuerpo celular de la neurona, donde acta sobre la trascripcin de genes activando una cadena de seales intracelulares. Estos cambios se traducen en un aumento de la sntesis de canales inicos y de precursores de determinados pptidos que, a continuacin, pasan a las terminaciones perifricas. De esta forma puede observarse nalmente un aumento: del nmero de canales inicos (VR-1, Na-TTXr) y de la concentracin de pptidos (sustancia P, neurocinina A, CGRP) en la periferia; de la concentracin de BDNF en el sistema nervioso central. Mediante la modicacin de los fenotipos, dichos mecanismos contribuyen a mantener la inamacin y la hiperalgesia primaria y secundaria a largo plazo.

Opioides [12, 96]

En las terminaciones perifricas de las bras sensoriales existen receptores de opioides, de tal manera que alrededor de la tercera parte de las bras C posee receptores d, , o de ambos tipos. Estos receptores podran contribuir a la accin antinociceptiva perifrica de los opioides, que slo se expresara de forma signicativa en caso de inamacin. Los receptores opioides pueden activarse por unin a agonistas exgenos, de los cuales los ms ecaces parecen ser los ligandos , o a pptidos opioides endgenos liberados localmente por las clulas inmunitarias (linfocitos, monocitos). Estas ltimas no son la nica fuente de opioides endgenos perifricos, ya que un nmero no despreciable de bras aferentes primarias contienen metencefalina y es muy probable que intervengan en la modulacin de la respuesta inamatoria y dolorosa.
EFECTOS A CORTO PLAZO DE LOS AGENTES INFLAMATORIOS

Mecanismos medulares de la nocicepcin

PROYECCIONES MEDULARES DE LAS FIBRAS PERIFRICAS

De todas las sustancias inamatorias, algunas activan de forma directa las bras aferentes primarias por despolarizacin de sus terminaciones libres. Como ya se
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La inmensa mayora de las bras aferentes primarias alcanzan el sistema nervioso central a travs de las races raqudeas posteriores o de sus equivalentes en los pares craneales. Las bras Ab, que transportan las informaciones tctiles y propioceptivas, envan sus axones en parte hacia la sustancia gris medular del asta posterior (capas III a V pero, sobre todo, IV [Fig. 8]) [69], donde las terminaciones se

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Figura 8 Esquema de las proyecciones centrales de las bras cutneas en los animales. Las bras perifricas cutneas entran en el sistema nervioso central por las races posteriores y se distribuyen en la mdula y el encfalo. Los cuerpos celulares (las llamadas clulas en T) se encuentran en el ganglio raqudeo correspondiente (o en el ganglio de Gasser, en el caso del sistema trigeminal). La sustancia gris medular se subdivide en diez capas, de las que las cinco primeras corresponden al asta posterior, las capas VI-VII a la zona intermedia, las capas VIII-IX al asta anterior y la capa X a la zona periependimaria. A las capas I y II se las llama a veces zona marginal y sustancia gelatinosa. Las bras mielnicas de gran calibre Ab se dividen en dos grupos. El primero se integra en los cordones posteriores para activar el sistema lemniscal, responsable de la sensibilidad tctil y propioceptiva (cf Fig. 9A). El segundo se bifurca para entrar en varios segmentos craneales y caudales de la sustancia gris medular y terminar en las capas III-V y, en mucha menor medida, en las capas II y VI. Las bras mielnicas de pequeo calibre Ad slo se proyectan de modo local hacia las capas I, V, y mucho menos a la II del asta posterior. Las bras amielnicas C, despus de haber atravesado algunos segmentos formando parte del haz de Lissauer, se proyectan sobre todo en las capas I y II si proceden de la piel, y tambin en las capas V-VII y X si proceden de las vsceras (lneas de puntos). Segn [69].
extienden por varios segmentos, y en parte por los cordones posteriores hacia los ncleos correspondientes, situados en la parte caudal del bulbo. Se trata de los ncleos gracilis (de Goll), donde llegan las informaciones procedentes de los miembros inferiores y del tronco, y cuneatus (de Burdach), que recibe la informacin procedente de los miembros superiores, el cuello y la regin occipital (Fig. 9). Las neuronas de estos ncleos envan sus axones hacia la parte lateral del tlamo, a travs del lemnisco medial (de ah el nombre de sistema lemniscal), tras haberse cruzado en el

bulbo. Las neuronas del tlamo lateral se proyectan hacia la corteza somestsica primaria (SI). Se trata de un sistema de comunicacin muy rpido, y la informacin relativa al cuerpo (somatotpica), la intensidad y la duracin del estmulo llegan a la corteza cerebral tras slo dos paradas. A lo largo de todo este sistema, la organizacin somatotpica se conserva, de manera que las informaciones precisas de cada regin del cuerpo se envan a una regin cortical bien denida, representada cada una sobre el homnculo de la parte superior derecha de la gura 9, de forma proporcional a su importancia. Las bras A d y C, a su vez, se dividen en una rama ascendente y otra descendente, que emiten colaterales hacia algunos segmentos adyacentes del asta posterior de la mdula. Existe, por tanto, una convergencia anatmica de las bras aferentes nociceptivas cutneas, musculares y viscerales en las capas I y V (Fig. 8), as como una fuerte dispersin craneocaudal de dichas bras.
PECULIARIDADES DEL SISTEMA TRIGEMINAL [8, 16]

La sensibilidad de la cara y las cavidades oral y nasal est garantizada en lo esencial por las tres ramas del nervio trigmino (V par), que se reagrupan en el ganglio de Gasser, donde se encuentran los cuerpos celulares de las bras aferentes. En el tronco cerebral, las bras se dividen en un grupo que sigue la raz ascendente para acabar en el ncleo principal y un contingente que forma la raz descendente para emitir colaterales hacia el ncleo espinal, al que se une. El ncleo principal constituye el eslabn esencial de la transmisin de los mensajes tctiles orofaciales, mientras que el ncleo espinal desempea este papel para las informaciones trmicas y algsicas. Pueden compararse, respectivamente, a los ncleos de los cordones posteriores y del asta posterior de la mdula, que ejercen una funcin similar con respecto al tronco y los miembros.
LIBERACIN DE NEUROMEDIADORES EN LA MDULA (Fig. 10) [29]

La transmisin de los mensajes nociceptivos perifricos hacia las neuronas medulares depende de dos grupos principales de sustancias. Los aminocidos excitadores como el glutamato, que son los neurotransmisores propiamente dichos, y los neuropptidos, que modulan los efectos de

Figura 9 Vas somestsicas ascendentes. A. Sistema lemniscal. B. Vas espinorreticulares y espinotalmicas (sistema extralemniscal que viaja en el cuadrante anterolateral). C. Otras vas acaban en el tronco cerebral.
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Figura 10 Liberacin de neuromediadores y neuromoduladores en las terminaciones centrales de las bras aferentes primarias. La aparicin de potenciales de accin en las membranas de las terminaciones provoca la abertura de los canales del calcio dependientes del voltaje (parte superior izquierda de la gura). El aumento de la concentracin de calcio estimula la liberacin de diversos mediadores. Uno de ellos es el glutamato, que interacta con tres tipos de receptores postsinpticos: de derecha a izquierda, el receptor iontropo cido-2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxalona (AMPA)/ cainato (AMPA-R), que abre el canal del sodio, el receptor metabtropo (mGlu-R), que sensibiliza el receptor AMPA/cainato por intermedio de una proteincinasa A (PKA) y el receptor N-metilo-D-aspartato (NMDA) mediante una proteincinasa C (PKC), y el receptor NMDA, que abre un canal aninico preferentemente clcico. Por otra parte, el glutamato que se libera en la hendidura sinptica se ja en los receptores presinpticos para favorecer su propia liberacin o ser captado por transportadores activos situados en las membranas de la terminacin y de los astrocitos que la rodean (parte derecha
aqullos. Su liberacin por exocitosis en las vesculas sinpticas depende del calcio contenido en el citosol de las terminaciones de las bras aferentes primarias. Los neuropptidos son muy numerosos (sustancia P, somatostatina, CGRP, colecistocinina, neurocinina A, etc.) y podran actuar como neuromoduladores, es decir, como sustancias endgenas que, sin efectos propios, modulan los efectos excitadores o inhibidores de los neurotransmisores (aminocidos excitadores e inhibidores).

de la gura). Asimismo, se liberan pptidos, sobre todo sustancia P (sP). El complejo ligando-receptor SP/NK1 pasa rpidamente al interior de la clula, donde se recicla. Bajo la inuencia del factor de crecimiento nervioso (NGF), en los fenmenos inamatorios perifricos se sobreexpresa el factor neurotrco derivado del encfalo (BDNF, brain-derivated neurotrophic factor), que se une a un receptor de alta anidad de tipo tirosincinasa B (TRKB) para fosforilar al receptor NMDA por intermedio de una PKC. El conjunto de estos fenmenos, controlados sobre todo por la concentracin de calcio presinptico, depende de numerosos mecanismos que favorecen o inhiben la liberacin de los neuromediadores y neuromoduladores (cf el texto). Aqu estn representados slo por el receptor de cido gamma-amino-butrico (GABA)A a n de no sobrecargar la gura. Por ltimo, el calcio citoslico del elemento postsinptico activa la produccin de xido ntrico y de ciclooxigenasa (COX)-2. En consonancia con los receptores NMDA presinpticos, la prostaglandina (PG) E y el monxido de nitrgeno (NO) favorecen la entrada del calcio en el elemento presinptico. Segn [66].

Receptores presinpticos [38]

La concentracin del calcio citoslico presinptico est regulada por varios mecanismos que favorecen o inhiben la liberacin de neuromediadores y neuromoduladores. La activacin de estos mecanismos, conocidos en su mayor parte desde hace tiempo, depende de receptores especcos. Entre los neuromediadores pronociceptivos pueden citarse el ATP (y los receptores P2X), la serotonina (y los receptores 5-HT3) y las prostaglandinas (y los receptores EP). Entre los neuromoduladores (antinociceptivos) se encuentran el cido gamma-amino-butrico (GABA) (y los receptores GABAB), la noradrenalina (y los receptores a2), la serotonina (y los receptores 5-HT1A y 5-HT1B) y los opioides (y, en orden de importancia, los receptores >> d > k). Estos receptores actan a travs de diversos mecanismos.

Canales del calcio [26, 100]

La liberacin de los neuromediadores y neuromoduladores depende, sobre todo, de la concentracin de calcio presinptico, que, a su vez, depende de las corrientes de calcio que recorren los canales especcos. En el asta posterior de la mdula existen canales de calcio dependientes del voltaje de umbral elevado L-, N- y P/Q-. Los dos ltimos son muy abundantes en las bras aferentes primarias. Los canales L- o estacionarios son sensibles a algunos agonistas y antagonistas derivados de la dihidropiridina (nifedipino), mientras que los canales N- o intermedios son bloqueados por la x-conotoxina y los canales P/Q- por la w-agatoxina.
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Efectos de los aminocidos excitadores [18, 37, 81]

Los receptores del glutamato y del aspartato pertenecen a tres grandes familias (Fig. 11). Las dos primeras comprenden un canal inico que regula la entrada de los cationes en la clula. Segn sus ligandos, se distinguen los receptores AMPA/cainato y los receptores NMDA. La tercera familia es la de los receptores metabtropos.

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Figura 11 Receptores glutaminrgicos. El glutamato se une a tres tipos de receptores, que son, de derecha a izquierda: 1) el receptor iontropo cido2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxalona (AMPA)/cainato (AMPA-R), que abre el canal del sodio, 2) el receptor metabtropo (mGlu-R), que activa una protena G, y 3) el receptor iontropo N-metilo-D-aspartato (NMDA), que abre un canal aninico preferentemente clcico. La funcin de la protena G del receptor metabtropo es doble. Por una parte, activa (de izquierda a derecha) la adenilato ciclasa, que a su vez activa una proteincinasa A (PKA) cuya nalidad es sensibilizar al receptor AMPA-R por fosforilacin. Por otra parte, activa (de derecha a izquierda) una fosfolipasa C (PLC), responsable de la formacin de diacilglicerina (DAG) y de trifosfato de inositol (IP3) a partir del bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2). La DAG activa una proteincinasa C (PKC), responsable de la fosforilacin del receptor NMDA. El IP3 moviliza las reservas intracelulares de calcio contenidas en el retculo endoplsmico. La
El receptor NMDA ha sido objeto de atencin porque, en reposo, est bloqueado por el in magnesio, que slo abandona el canal cuando: la membrana de la neurona est sucientemente despolarizada; lo estimulan dos molculas de glutamato y dos molculas de su coagonista, la glicina. Esto puede suceder, por ejemplo tras la aplicacin de un estmulo nociceptivo especialmente intenso y prolongado. Se atribuye al receptor NMDA una funcin esencial en la hiperalgesia de origen central y en la evolucin del dolor hacia la cronicidad, debido a que su estimulacin provoca modicaciones a largo plazo de la excitabilidad de las neuronas del asta posterior de la mdula. Existen varias subfamilias de receptores metabtropos relacionados con una protena G. Algunos de ellos (mGluR1 y mGluR5) se encuentran en las membranas pre y postsinpticas y se asocian a una cadena de reacciones intracelulares de excitacin: activacin de una fosfolipasa C, activacin de una PKC, seguida de la fosforilacin del receptor NMDA; o produccin de AMP cclico, activacin de una proteincinasa A y fosforilacin posterior del receptor AMP/cainato. En conjunto, estos receptores metabtropos producen un aumento del calcio citoslico y una amplicacin de los efectos de los receptores iontropos del glutamato. Estos segundos mensajeros intracelulares, que no son especcos de la nocicepcin, dan lugar a una serie de acontecimientos celulares, en particular a la produccin de xido ntrico y de COX-2, y esta ltima, presente en la

elevada concentracin de calcio intracelular activa la NO-sintetasa, con el consiguiente aumento del NO intracelular, formado a partir de la arginina. El NO incrementa localmente la concentracin de monofosfato cclico de guanosina (GMPc) a travs de la activacin de la guanilato ciclasa. Adems, es muy difusible y puede alcanzar a los elementos presinpticos, las clulas de la glia o el ncleo de la neurona. Tambin contribuye a modicar la expresin de ciertos genes. En reposo, el ion Mg++ bloquea al receptor NMDA. La unin de dos molculas de glutamato y dos molculas de su coagonista (la glicina) sobre el receptor expulsa al magnesio del canal. En consecuencia, ste, que es de tipo dependiente del voltaje, podr abrirse si el potencial de membrana de la neurona alcanza un nivel suciente. AMPc: monofosfato cclico de adenosina; ADP: difosfato de adenosina; GDP: difosfato de guanosina; GTP: trifosfato de guanosina. (Tomado de Le Bars, Adam, 2002).

mdula espinal, desencadena la sntesis de prostaglandinas. Tras su difusin hacia el elemento presinptico, el xido ntrico y las prostaglandinas favorecen la entrada de calcio. A este respecto, actan como autnticos retrocontroles positivos, que, en en consonancia con los receptores NMDA presinpticos, forman un nuevo crculo vicioso, donde el glutamato favorece su propia liberacin, lo que puede originar fenmenos de sensibilizacin a largo plazo. El paracetamol puede romper este crculo vicioso mediante una inhibicin central de la sntesis de prostaglandinas y de NO. El proceso de inactivacin del glutamato es sencillo: una vez liberado en la hendidura sinptica, es capturado por transportadores activos situados en las membranas de las terminaciones de las bras aferentes primarias y en los astrocitos que las rodean. Estos ltimos lo transforman en glutamina, liberada y a continuacin recapturada de manera activa por las bras aferentes primarias, que la vuelven a transformar en glutamato (parte derecha de la Fig. 10).

Efectos de los pptidos [95, 99]

La funcin de neuromediador de la sustancia P en las terminaciones centrales de las bras aferentes primarias nas no se ha dilucidado an, como atestiguan los notorios fracasos de los estudios clnicos sobre la ecacia analgsica de sus antagonistas [50]. Sin embargo, es verosmil que intervenga en la modulacin de la transmisin sinptica a travs de una PKC, fosforilando los receptores NMDA. Como el conjunto ligando receptor sK/NKI pasa rpidamente al interior de la clula, no puede sorprender la fugacidad de sus efectos. A este respecto, merece la pena sealar que los resultados obtenidos en los ratones transgnicos que no expresan la sustancia P o su receptor
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Figura 12 Organizacin esquemtica de las inuencias perifricas que actan sobre las neuronas de convergencia. Sus campos perifricos son complejos y tienen siempre una parte cutnea, formada a su vez por un campo excitador (CE) cuyo centro (zona sombreada) se activa por accin de los estmulos nociceptivos y no nociceptivos, mientras que la periferia (zona roja) slo se activa por estmulos intensos y, muy a menudo, por un campo inhibidor
NK1 son contradictorios o confusos en lo relativo a la nocicepcin, pero han sido concordantes y homogneos en cuanto a la abolicin de la inamacin neurgena, lo que conrma claramente la intervencin de la sustancia P perifrica en dicho proceso.
CONCLUSIN EN RELACIN A LA PRIMERA NEURONA

(CI, zona verde), que nicamente se activa por los estmulos no nociceptivos, sobre todo los aplicados de manera repetida y rpida (roces, vibraciones, etc.). Tambin es frecuente que tenga una parte visceral y, en ocasiones, muscular, que slo se activen por estmulos de carcter nociceptivo. De esta forma, numerosas informaciones singulares convergen en una misma neurona. Segn [64].

El lector ha podido advertir la variedad de mecanismos moduladores elementales que intervienen en los dos extremos de esta neurona. Cuando el tejido recibe un traumatismo, los nociceptores se activan y se sensibilizan no slo por la accin de las sustancias liberadas en el seno del foco inamatorio sino tambin por el reclutamiento suplementario de las bras adyacentes, debido sobre todo al fenmeno del reejo axonal. Este conjunto de interacciones neuroqumicas sutiles constituye el sustrato del fenmeno de la hiperalgesia. Los crculos viciosos no se limitan a la periferia, como demuestran los retrocontroles positivos que ejercen los receptores NMDA, las prostaglandinas y el xido ntrico sobre las terminaciones centrales presinpticas. Estas consideraciones inducen tambin a relativizar el origen perifrico o central de los fenmenos de sensibilizacin.
NEURONAS MEDULARES QUE INTERVIENEN EN LA TRANSMISIN DE LA INFORMACIN NOCICEPTIVA [43]

dynamic range o WDR). Estn sobre todo en la capa V de Rexed, aunque tambin existen en capas ms superciales. Su campo receptor cutneo muestra un gradiente de sensibilidad, de manera que en la parte central cualquier estmulo, nociceptivo o no, activa la neurona, mientras que en la zona ms perifrica slo los estmulos nociceptivos que actan sobre las bras Ad o C producen la activacin de la neurona (Fig. 12). Como se ver ms adelante, tienen asimismo un campo receptor inhibidor (zona corporal que inhibe la actividad neuronal). Teniendo en cuenta el recubrimiento de los campos excitadores, es probable que la organizacin espacial de la convergencia ejerza una funcin esencial en la elaboracin del mensaje emitido por este tipo de neuronas [24, 67, 85]. En efecto, la aplicacin de un estmulo no nociceptivo en un territorio determinado slo activar un nmero limitado de neuronas, aqullas a las que corresponda el centro del campo excitador (Fig. 13). Por el contrario, un estmulo nociceptivo aplicado en el mismo territorio no slo activar estas mismas neuronas sino tambin los mrgenes de muchas otras (Fig. 13). Por tanto, para intentar comprender la funcin de estas neuronas no basta con considerar tan slo la simple actividad neuronal sino que tambin se han de tener en cuenta las poblaciones neuronales y las interacciones dinmicas que se ejercen entre ellas.
PLASTICIDAD DE LA ACTIVIDAD NEURONAL
[31]

Los estudios electrosiolgicos consagrados al asta posterior revelan la existencia de dos grupos principales de estmulos nociceptivos: los primeros se activan de forma especca por estos estmulos (neuronas especcamente nociceptivas), mientras que los segundos responden a ellos de manera preferente, pero no exclusiva (neuronas de convergencia). Sus campos receptores excitadores (zona del cuerpo que provoca la actividad neuronal) son relativamente limitados y estn bien localizados. Las neuronas nociceptivas especcas se encuentran, sobre todo, en la capa I de la mdula. Algunas responden slo a un tipo de estmulo nociceptivo, por ejemplo, trmico o mecnico. Su campo receptor es de pequeo tamao y slo se activan por efecto de las bras Ad, C o ambas. Las neuronas nociceptivas no especcas se llaman tambin neuronas de convergencia o de gran gama dinmica (wide
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La concepcin de este sistema como una red dinmica se hace ineludible cuando se considera el hecho de que el tamao de los campos excitadores de estas neuronas puede modicarse. La convergencia anatmica de los impulsos originados en la periferia sobre una misma neurona es, en realidad, mucho ms amplia de lo que se aprecia a primera vista. En efecto, en condiciones siolgicas normales, un estmulo nociceptivo no slo activa de manera patente un grupo de neuronas (que emitirn potenciales de accin) sino tambin, de modo subliminal, un numeroso conjunto de neuronas adyacentes (en las que la despolarizacin ser insuciente para que emitan potenciales de accin) [106]. En situaciones patolgicas, tanto de origen perifrico como central, este conjunto de neuronas en reposo puede

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y teniendo en cuenta la importancia de los receptores NMDA en el wind-up, algunos autores atribuyen una funcin central a este mecanismo en el dolor crnico [49].
CONVERGENCIA DE LAS INFORMACIONES

Figura 13

Organizacin espacial terica del campo excitador cutneo de una neurona de convergencia. A. Un estmulo nociceptivo aplicado sobre una parte cualquiera de este campo excitador (representado en azul) activa la neurona, pero el centro (oscuro) es, adems, sensible a los estmulos no nociceptivos (condiciones experimentales convencionales, registros de una sola neurona). B. En realidad, los campos excitadores se superponen unos con otros, de manera que el estmulo nociceptivo no slo activa el centro de un nmero determinado de campos receptores (representados aqu por la supercie 1), sino tambin los mrgenes de muchos otros (representados aqu por las supercies 2, 3 y 4). Por tanto, un estmulo nociceptivo aplicado sobre una supercie determinada (aqu, en el centro del campo 1) activar numerosas neuronas de convergencia (4 en este caso), pero este nmero ser mucho menor (una en este caso) si el estmulo no es nociceptivo. Segn [67].

despolarizarse lo suciente como para emitir potenciales de accin y amplicar, por tanto, la transferencia de informacin. La sensibilizacin de los mecanismos excitadores o la deciencia de los mecanismos inhibidores (cf infra) producir a la vez un aumento de la actividad y del tamao de la poblacin de neuronas activadas por el foco doloroso. Esta informacin, elaborada en la mdula, se transmite de inmediato al cerebro, donde se descodica en forma de hiperalgesia. Por tanto, la hiperalgesia secundaria podra explicarse por un aumento de la convergencia de los impulsos aferentes perifricos hacia las neuronas del asta posterior, con la consiguiente hiperexcitabilidad neuronal. Este mecanismo (sensibilizacin central) reforzara entonces los mecanismos perifricos de reclutamiento suplementario de las bras adyacentes en el foco primario, basados en el reejo axonal. Por otra parte, la deciencia de los mecanismos inhibidores podra permitir que estmulos anodinos provocasen una considerable actividad neuronal. Esta informacin, elaborada en la mdula y transmitida despus al cerebro, se descodicara en forma de alodinia. Los fenmenos de somatizacin espacial se completan con otros de somatizacin temporal. Desde un punto de vista experimental, cuando un estmulo nociceptivo (en general elctrico) se repite con una frecuencia rpida (>0,3 Hz), la respuesta neuronal aumenta de un estmulo al siguiente, al menos en las primeras respuestas. El origen de este fenmeno denominado wind-up (dar cuerda, por ejemplo a un reloj) debe buscarse en el hecho de que los potenciales postsinpticos generados por la activacin de las bras C son lentos y que, por tanto, la llegada de un nuevo impulso aferente produce su efecto antes de que la membrana de la neurona haya recuperado por completo su potencial de reposo. As, la sucesin de impulsos aferentes se traduce en una despolarizacin cada vez mayor. Por analoga con la potencializacin a largo plazo observada en el hipocampo, a la que se atribuye una funcin signicativa en la memoria,

Otra propiedad relevante de las neuronas de convergencia (que comparten con determinadas neuronas nociceptivas especcas) reside en su capacidad para ser activadas por estmulos nociceptivos de origen cutneo o visceral [21, 36, 54], lo que recibe el nombre de convergencia viscerosomtica. Algunas tambin se activan en respuesta a estmulos nociceptivos de origen muscular [2]. Estas convergencias permiten explicar el fenmeno del dolor proyectado (irradiacin dolorosa hacia el miembro superior izquierdo en la angina de pecho, dolor testicular en el clico nefrtico, dolor escapular derecho en la litiasis vesicular, etc.), a menudo esencial para el diagnstico de determinadas enfermedades. A este respecto, conviene subrayar la facultad de las neuronas de convergencia para asumir la totalidad de la informacin procedente de la interfase con el medio externo (la piel) y el interno (vsceras, msculos). En el primer caso, estas informaciones engloban al conjunto del espectro somestsico, y en el segundo parecen referirse sobre todo a la nocicepcin. El conjunto de estas informaciones constituye una actividad somestsica bsica, cuya funcin podra consistir en informar al cerebro de que ni el medio externo ni el interno estn causando perturbacin alguna al organismo. Es posible, por tanto, que dichas neuronas resulten esenciales para la elaboracin del esquema corporal, quiz vistiendo al esquema postural [64]. De acuerdo con el sistema vestibular, que utiliza la gravedad como referencia para garantizar el equilibrio y detectar los movimientos absolutos del cuerpo en el espacio, el conjunto de las informaciones corporales est integrado para sintetizar de manera permanente las representaciones mentales inconscientes de la realidad siolgica propia de cada persona. A principios del siglo xx, el gran neurlogo Henry Head [48] introdujo las nociones de esquema postural y de esquema corporal, si bien la denominacin de este ltimo fue propuesta ms tarde por el psicoanalista Paul Schilder [89]. Dichas representaciones, etapas esenciales de la creacin biolgica de la persona, no son estereotipadas, ya que resultan de la historia del individuo. En concreto, los acontecimientos somestsicos anteriores, hayan sido o no dolorosos (memoria del dolor, anticipacin de un dolor probable, etc.), permiten a cada persona construir y reconocer de forma inconsciente y progresiva, pero sin pausa, su esquema corporal. Este proceso de maduracin, muy lento en los primeros meses de vida (durante los mismos la confusin entre los mundos interior y exterior es total), pero que se acelera en la primera infancia para estabilizarse ms tarde, contribuye a la construccin de una memoria del yo fsico. Las experiencias anteriores neutras, agradables (caricias, etc.) y desagradables (dolores, etc.), concurren para edicar esta memoria. Sin embargo, su consolidacin progresiva y su reestructuracin incesante pueden ser puestas en peligro por numerosos factores biolgicos y psicolgicos. Cubierto por la monotona de lo normal, se diluye en el inconsciente, pero puede manifestarse (despertar) a la menor ocasin, tanto hacia el placer como hacia el dolor. Los dolores intensos, los prolongados, los que evolucionan hacia la cronicidad, se encuentran, sin duda, entre las causas fsicas ms frecuentes de perturbacin del esquema corporal (cf infra). Los mensajes nociceptivos, tras ser integrados por las neuronas del asta posterior, se orientan de manera simultnea en dos direcciones distintas, una hacia las
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motoneuronas de los msculos exores, convirtindose en el origen de las actividades reejas a las que se denomina transferencia espinal, y la otra hacia las estructuras supraespinales, inscribindose en un proceso llamado transferencia hacia el cerebro.
ACTIVIDADES REFLEJAS O TRANSFERENCIA ESPINAL

Estos reejos, llamados reejos exteroceptivos, abarcan todas las actividades motoras desencadenadas por los mensajes aferentes procedentes de la piel o del tejido subcutneo y proyectados a la mdula (Fig. 14) [69]. En el perro slo puede provocarse el reejo de retirada de la pata trasera con estmulos nociceptivos en los cojinetes plantares de la misma pata. Dicho reejo de exin corresponde a una reaccin de proteccin del organismo enfrentado a un estmulo potencialmente peligroso para su integridad. El movimiento reejo provoca la contraccin de un conjunto de msculos exores y la relajacin del grupo correspondiente de msculos extensores. Por otra parte, la activacin de los msculos extensores (antigravitatorios) y la inhibicin de los exores, que se produce en la posicin vertical, se halla reforzada por la transferencia de pesos de la pierna a la que se convierte en portadora. En general, los reejos nociceptivos de retirada se organizan de una forma modular, y tanto si son exores como si son extensores o de otro tipo (supinadores, pronadores, etc.), los msculos de un miembro se contraen ante la estimulacin nociceptiva de una regin concreta de la piel [92] . En consecuencia, cada msculo posee un campo receptor cutneo nociceptivo, organizado de tal manera que se aparta del estmulo nociceptivo gracias al movimiento que causa. Los estmulos nociceptivos tambin pueden desencadenar reejos vegetativos organizados en la mdula espinal (Fig. 14) [69]. Las neuronas nociceptivas especcas de la capa I activan las neuronas preganglionares, situadas en la columna intermediolateral de la sustancia gris, que gobierna las neuronas posganglionares de los ganglios simpticos (cadena paravertebral y ganglios cervical superior, estrellado, celaco y mesentricos).
TRANSFERENCIA HACIA EL ENCFALO
[39, 43, 103]

Figura 14 Actividades reejas. Los mensajes nociceptivos transportados por las bras Ad y C llegan a las races posteriores despus de haber viajado por los nervios. A continuacin, activan las neuronas del asta posterior, cuya misin consiste en transferir esta informacin al encfalo por una parte (lnea continua) y hacia las neuronas medulares (lneas discontinuas) por otra, para participar en los reejos somticos (A) y vegetativos (B). A. Reejos somticos. La activacin de las motoneuronas por las neuronas del asta posterior se efecta de un modo polisinptico. Dicha activacin desencadena la actividad de un grupo de msculos capaz de provocar un movimiento que aleje la regin lesionada del estmulo nociceptivo. El movimiento se debe, en realidad, a un mecanismo ms complejo, en el que se asocian fenmenos de excitacin y de inhibicin, estos ltimos referidos sobre todo a los msculos antagonistas (no representados). B. Crculo vicioso de Livingston. Adems de los reejos exteroceptivos, la activacin de las neuronas del asta posterior por los estmulos nociceptivos tambin puede provocar reejos vegetativos organizados en la mdula espinal, que activan las neuronas preganglionares, situadas en la columna intermediolateral de la sustancia gris. A su vez, estas neuronas activan las posganglionares de los ganglios simpticos. La liberacin de noradrenalina que ello determina sensibiliza los nociceptores, lo que produce un aumento suplementario de los impulsos aferentes nociceptivos hacia el asta posterior y un empeoramiento del dolor. Segn [69].

Las observaciones anatomoclnicas (sndrome de BrownSquard, siringomielia, sndrome de los cordones posteriores), realizadas hace mucho tiempo en el ser humano (Fig. 15) permiten armar que la mayor parte de los mensajes nociceptivos cruzan la lnea media en la comisura gris anterior, despus del relevo en las neuronas del asta posterior y su viaje por las vas ascendentes anterolaterales. En concreto, la lesin de la parte supercial del cuadrante anterolateral provoca una analgesia contralateral de larga duracin. Sin embargo, es verosmil que otros haces medulares ascendentes suplan al contingente anterolateral, al menos en ciertos casos. En volumen, la formacin reticular bulbar es la que recibe la mayora de las proyecciones procedentes del cuadrante anterolateral. De manera esquemtica (Fig. 9), las neuronas nociceptivas se proyectan sobre todo en la formacin reticular, el mesencfalo y el tlamo, pero tambin en el ncleo del tracto solitario y la parte ventrolateral del bulbo. Aunque no participen de manera directa en la percepcin del dolor, estas ltimas regiones intervienen en las reacciones neurovegetativas que lo acompaan, en particular en el aumento de la frecuencia cardaca y de la presin arterial (Fig. 16) [69]. Por tanto, puede constatarse que
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Figura 15 Esquemas de las lesiones medulares que han permitido sentar las bases de la organizacin de las vas del dolor desde principios del siglo xx. A. Hemiseccin de la mdula, que origina un sndrome de BrownSquard. B. Siringomielia. C, Sndrome cordonal posterior. D. Cordotoma anterolateral. La mayor parte de los mensajes nociceptivos cruza la lnea media en la comisura gris anterior, despus de haber hecho un relevo en las neuronas del asta posterior. Las observaciones anatomoclnicas efectuadas en el ser humano permitieron atribuir una funcin signicativa a las vas ascendentes anterolaterales en la transmisin de los mensajes nociceptivos desde la fase medular a los centros superiores. Sin embargo, es verosmil que otros tractos medulares ascendentes complementen a la va anterolateral, al menos en determinados casos.

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Haz espinorreticular

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En las mismas regiones de la sustancia gris medular se encuentran las neuronas espinorreticulares, cuyos axones viajan tambin por el cuadrante anterolateral. Por tanto, es un error semntico considerar como equivalentes los trminos haz espinotalmico y cuadrante anterolateral. Las regiones diana del haz espinotalmico son los ncleos gigantocelular y reticular lateral, que reciben las bras procedentes del asta anterior, y una regin muy caudal, denominada subncleo reticular dorsal, que recibe las bras procedentes de las capas I y V-VII0 [102]. La demostracin de las bras ascendentes que se proyectan al mismo tiempo en la formacin reticular y en el tlamo es una prueba anatmica adicional de la complementariedad de estos dos sistemas.

Haz espino-(ponto)-mesenceflico
Los haces espino-ponto-mesenceflicos se proyectan sobre todo en dos estructuras del tronco cerebral: la sustancia gris periacueductal y el rea parabraquial, situada en la regin dorsolateral de la protuberancia. El rea parabraquial recibe informaciones procedentes de la capa I de la mdula, que viajan con las bras del cordn posterolateral.

Figura 16 Relaciones anatmicas y funcionales entre los sistemas nociceptivo y vegetativo. Los mensajes nociceptivos que viajan por las vas espinotalmicas y espino-retculo-talmicas (vas ascendentes representadas a la derecha) activan de forma directa o indirecta numerosos centros enceflicos que al mismo tiempo intervienen, tambin de forma directa o indirecta, en las regulaciones vegetativas, sobre todo en los controles cardiovasculares, cuyo principal efecto est formado por el bulbo ventrolateral, que dirige las neuronas preganglionares simpticas (vas descendentes activadoras que nacen en la regin bulbar ventrolateral craneal [RBVLC]). As, la presin arterial no slo depende de los barorreceptores y los quimiorreceptores, sino tambin del sistema sensorial y, a travs de la amgdala, de los estados mentales y emocionales. Conviene destacar la intervencin central en la distribucin de la informacin nociceptiva que tienen la sustancia gris periacueductal (SGPA) y la regin bulbar ventromedial (RBVM), cuya funcin no se limita nicamente a controlar las actividades neuronales del asta posterior de la mdula (vas descendentes inhibidoras en el tracto posterolateral). No se representan las regulaciones parasimpticas centradas en el ncleo del tracto solitario (aferentes procedentes de los nervios facial, glosofarngeo y vago [pares VII, IX y X] y eferentes hacia los ncleos ambiguo y motor dorsal del vago). El rea parabraquial (PB) y la amgdala controlan determinadas actividades hipotalmicas, en especial el eje hipotlamo-hiposario cortictropo (representado a la izquierda del esquema). Este esquema permite comprender la intimidad de las relaciones entre el estrs y el dolor. NTS: ncleo del tracto solitario; GI: ncleo gigantocelular. Segn [69].
la organizacin de estas proyecciones es muy distinta de la que transmite las informaciones tctiles y propioceptivas a travs del sistema lemniscal, ya que comprende numerosas estructuras dispuestas por etapas en todos los niveles jerrquicos del sistema nervioso central, de ah que sea el encfalo en su conjunto, desde el bulbo a la corteza cerebral, el que recibe la informacin de la aparicin de un acontecimiento nociceptivo.

Otros tractos
Para completar el cuadro, pueden mencionarse algunos tractos cuya existencia slo se deduce de la experimentacin animal. As, las neuronas de convergencia podran enviar mensajes nociceptivos hacia los centros superiores, especialmente talmicos, a travs del haz espinocervical (de Morin) y los cordones posteriores. A su vez, las neuronas del asta ventral se proyectan sobre todo en la formacin reticular bulbar y en la parte media del tlamo. Por ltimo, el conjunto de las neuronas nociceptivas medulares se proyecta hacia el ncleo del tracto solitario. Aunque no participa de forma directa en la percepcin del dolor, este ltimo tracto podra intervenir en las reacciones neurovegetativas que lo acompaan, en particular en el aumento de la frecuencia cardaca y de la presin arterial.

Mecanismos cerebrales de la nocicepcin

Se acaba de sealar la variedad de vas ascendentes a travs de las cuales pueden llegar al cerebro los mensajes nociceptivos. La etapa mejor estudiada es, sin duda, la del tlamo, donde se encuentran los relevos importantes de todas las informaciones sensoriales que se dirigen hacia la corteza cerebral. Los mensajes que generan las sensaciones tctiles y propioceptivas hacen una parada en los ncleos de los cordones posteriores y otra en el tlamo lateral (ncleos ventro-postero-lateral para el cuerpo y ventropostero-medial para la regin trigeminal), desde donde, por ltimo, de manera somatotpica se proyectan hacia la corteza somestsica. Por su parte, los mensajes nociceptivos llegan al tlamo directamente, a travs de las vas espinotalmicas, o de forma indirecta, tras una parada en la formacin reticular, a travs de las vas espino-retculotalmicas. Sin embargo, las paradas bulbares y pontomesenceflicas son estructuras que tambin intervienen en gran medida en el proceso de tratamiento de la informacin nociceptiva.
RELEVOS RETICULARES ESPECFICOS

Haz espinotalmico
El haz espinotalmico rene las prolongaciones de las neuronas que viajan con el cuadrante anterolateral de la mdula, por el lado opuesto al de su origen. Las neuronas del asta posterior (haz neoespinotalmico, segn la nomenclatura antigua) se proyectan en la parte lateral del tlamo (ncleo ventro-postero-lateral y grupo posterior). Las neuronas de las capas VII y VIII del asta anterior (haz paleoespinotalmico de la nomenclatura antigua) acaban en las regiones medias del tlamo (ncleo central lateral). Sin embargo, existe cierta superposicin entre estas dos poblaciones, ya que algunas neuronas se proyectan a la vez en las partes lateral y medial del tlamo. Un grupo especial de la capa I se proyecta hacia el ncleo submedio y a la parte posterior del ncleo ventromedial.

La formacin reticular contiene numerosas neuronas que se activan por estimulacin nociceptiva, pero tambin por otros tipos de estmulos sensoriales, por ejemplo, visuales o
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auditivos. Sin embargo, el subncleo reticular dorsal, situado en la parte caudal del bulbo, podra tener una funcin especca en el dolor [102]. Sus neuronas se activan casi exclusivamente por estmulos nociceptivos, con independencia de la naturaleza de stos o la parte del cuerpo de la que procedan. La informacin somatotpica se pierde, pero la intensidad del estmulo se codica de manera el. Las neuronas de este ncleo se proyectan de forma masiva hacia el tlamo medio, de ah que constituyan el eslabn intermedio de las vas espino-retculo-talmicas. Tambin emiten axones hacia todos los segmentos de la mdula, por lo que desempean un relevante papel en los mecanismos de regulacin espino-bulbo-espinosos (cf infra). Conviene destacar su posicin estratgica a este respecto, casi en la unin entre la mdula y el encfalo, lo que les conere una misin de centro de distribucin de la informacin nociceptiva hacia las regiones craneales y caudales del sistema nervioso central. Esta funcin se encuentra controlada por regiones bien delimitadas de la corteza frontal, parietal e insular.
RELEVOS BULBARES, PROTUBERANCIALES Y MESENCEFLICOS

Aunque en la formacin reticular y en la sustancia gris periacueductal existen neuronas que responden a los estmulos nociceptivos, la regin pontomesenceflica ms interesante a este respecto es, sin duda, el rea parabraquial lateral, que recibe de forma directa las informaciones procedentes de la capa I del asta posterior de la mdula. En esta rea existen numerosas neuronas nociceptivas cuyos campos son de tamao variable, pero sin organizacin somatotpica o con una organizacin muy grosera. Estas neuronas se proyectan sobre todo al ncleo central de la amgdala y al hipotlamo, por lo que parece razonable atribuirles una funcin signicativa en los procesos vegetativos, emocionales y endocrinos relacionados con el dolor. Sin embargo, no son las nicas, como pone de maniesto la gura 16 [7, 72, 73]. En efecto, las informaciones nociceptivas tambin llegan a la porcin ventrolateral del bulbo, que controla las neuronas preganglionares simpticas y el ncleo del tracto solitario, fuente principal de la regulacin del sistema parasimptico a travs de los ncleos ambiguo y motor dorsal del vago. En conjunto, el tronco cerebral es el asiento de un estrecho entrecruzamiento de los sistemas nociceptivo y vegetativo, lo que sugiere la posibilidad de que la nocicepcin forme parte de un sistema homeosttico ms amplio. As, la presin arterial no depende slo de los barorreceptores y de los quimiorreceptores, sino tambin del sistema sensorial y de los estados mentales y emocionales, por intermediacin de la amgdala. Las dos regiones medias, que son la sustancia gris periacueductal y la regin bulbar craneoventral, redistribuyen la informacin nociceptiva hacia algunas metas privilegiadas, en especial hacia la mdula (cf infra). El rea parabraquial y la amgdala pueden inuir, adems, en el eje hipotlamo-hiposario cortictropo, lo que subraya una vez ms, si es que haba necesidad de ello, la estrecha relacin entre el estrs y el dolor.
RELEVOS TALMICOS
[30]

Figura 17 Activaciones corticales derivadas de la estimulacin nociceptiva. La combinacin de las tcnicas de resonancia magntica y tomografa de emisin de positrones permite demostrar en voluntarios sanos la forma en que los estmulos trmicos nociceptivos controlados activan las cortezas somestsicas primaria (S1) y secundaria (S2), tambin activadas por estmulos tctiles. Los estmulos nociceptivos activan asimismo la corteza del cngulo, situada en la cara interna del manto cortical, la de la nsula, situada en el fondo de la cisura de Silvio, y la premotora. Sin embargo, estas zonas no responden a los estmulos tctiles.
las vas que terminan en el tlamo lateral, que conserva cierta somatotopia. Clsicamente, se admite que el componente sensorial discriminativo del dolor se expresa gracias a las neuronas de los ncleos ventro-postero-lateral para el cuerpo y ventro-postero-medial para el rea trigeminal. las vas que terminan en el tlamo medio, sobre todo en los ncleos intralaminares y submedio. Las propiedades de las neuronas de estos ncleos son similares a las de los ncleos ventromedial y parafascicular, que no reciben bras aferentes procedentes directamente de la mdula sino las que llegan de manera indirecta, a travs de la formacin reticular (vas espino-retculo-talmicas). Como sus campos receptores perifricos son difusos, resulta complicado atribuirles una participacin en la elaboracin del componente sensorial discriminativo del dolor. Por el contrario, debido a sus proyecciones hacia las reas corticales motoras, premotoras y fronto-orbitarias, podran intervenir en la elaboracin de las reacciones motrices y emocionales asociadas al dolor.
RELEVOS CORTICALES
[19, 53, 63, 83]

Ya se ha comentado la complejidad de la organizacin talmica y subrayado la variedad de vas susceptibles de llevar hasta all los mensajes nociceptivos. De forma esquemtica, se distinguen dos tipos, segn sus propiedades funcionales:
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El conjunto de datos aportados por las tcnicas de imagen funcionales, como la resonancia magntica (RM) y la tomografa de emisin de positrones (PET), permite demostrar que los estmulos nociceptivos activan de forma evidente las cortezas somestsicas primaria y secundaria, aunque en menor medida que la corteza del cngulo y de la nsula (Fig. 17). Estas ltimas pertenecen, junto con la corteza fronto-orbitaria y el rea temporohipocmpica (V circunvolucin temporal), al sistema lmbico, cuya funcin

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es primordial en la gnesis de las emociones. Se trata, en denitiva, de un conjunto de reas cerebrales que probablemente colaboren en la elaboracin de la percepcin del dolor. La idea de un centro del dolor se abandon hace ya mucho tiempo y se sustituy por la de cerebro doloroso, reejo del cuerpo doloroso, que tiende cada vez ms a invadir zonas que, aunque circunscritas, estn diseminadas por todo el encfalo. En sentido estricto y por denicin, slo hay dolor cuando determinadas informaciones (exgenas, endgenas o de ambos tipos en relacin con el encfalo) se hacen conscientes. Por el contrario, es posible plantear hasta qu punto resulta adecuado considerar que un enfermo sometido a una lobotoma frontal aprecia el dolor en el sentido en que se entiende habitualmente. En efecto, su percepcin sensorial del dolor se mantiene, pero no va acompaada de sus dimensiones afectivas y de motivacin.

Mecanismos de control de la actividad de las neuronas medulares que intervienen en la nocicepcin

La transmisin medular de los mensajes nociceptivos depende de las inuencias excitadoras, pero tambin de las inhibidoras. Estos fenmenos de modulacin se clasican segn el origen de los mecanismos de inhibicin de los que derivan, pudindose distinguir controles segmentarios y controles de origen supramedular [70].
CONTROLES SEGMENTARIOS

Figura 18 Organizacin espacial terica del campo excitador e inhibidor cutneo de una neurona de convergencia. Conviene leer esta gura junto con la Figura 13. A. El campo excitador de la neurona (en azul) est rodeado por un campo inhibidor (en blanco) de grandes dimensiones, activado por estmulos mecnicos no nociceptivos. B. La aplicacin de estmulos no nociceptivos sobre una gran supercie corporal (por ejemplo, 1, 2, 3, 4) no slo activa el centro de los campos excitadores enviando un mensaje nociceptivo falso, sino que tambin activa numerosos campos inhibidores (que en este caso pertenecen a las neuronas 2, 3 y 4) cuya funcin consiste en atenuar la respuesta global. sta es la justicacin de los mtodos fsicos usados para aliviar el dolor mediante la estimulacin segmentaria de la zona peridolorosa en una gran supercie corporal (frotamientos, etc.) o de los troncos nerviosos (estimulacin elctrica), a n de que el equilibrio entre los procesos de excitacin y de inhibicin se incline hacia los segundos. Segn [67].
de neuronas. Sin embargo, los procesos patolgicos pueden desorganizar por completo este equilibrio, sobre todo cuando implican una disminucin de los controles inhibidores, deciencia detonante de una actividad neuronal relevante frente a estmulos anodinos y, en denitiva, de los fenmenos de alodinia (cf supra). Cualesquiera que sean los mecanismos precisos regidores de la organizacin de los inhibidores segmentarios, stos permiten explicar los efectos hipoalgsicos de los mtodos fsicos de estimulacin, como frote, estimulacin elctrica, etc., en una supercie corporal vecina a un foco doloroso. Cada persona sabe cmo utilizar estos mecanismos cuando, por ejemplo, se frota la piel con energa para aliviar el dolor causado por una picadura, un traumatismo, etc. En realidad, la interaccin de las actividades aferentes entre las bras de dimetros grandes y pequeos se conoca desde mucho antes, pero fueron Melzack y Wall [77] quienes propusieron la formulacin argumentada ms clara, con su teora de la compuerta medular (gate control theory of pain). Segn esta teora, la transmisin de los mensajes nociceptivos est regulada por el equilibrio entre las inuencias excitadoras e inhibidoras y el dolor slo se produce cuando se rompe dicho equilibrio a favor de los mensajes excitadores (tanto por exceso de nocicepcin como por defecto de los controles inhibidores). Estos autores mostraron que las interneuronas situadas en la sustancia gelatinosa (capas II y III) del asta anterior de la mdula inhiben la transmisin de los impulsos aferentes nociceptivos hacia las neuronas de convergencia situadas en las capas ms profundas (clulas desencadenantes). El mecanismo propuesto es el de una accin inhibidora presinptica, es decir, sobre las bras aferentes que alimentan las neuronas de convergencia. A la manera de una compuerta, las clulas de la sustancia gelatinosa regularan el acceso al sistema nervioso central
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La activacin de las bras aferentes cutneas de gran tamao responsables de las sensaciones tctiles puede deprimir las respuestas de las neuronas medulares a los estmulos nociceptivos. En general, se admite que estos fenmenos se desencadenan debido a la activacin de bras Ab aisladas, pero es la activacin de las bras Ad la que determina las inhibiciones ms potentes. Tales efectos, de origen sobre todo metamrico, proceden de forma directa de las propiedades de los campos receptores de las neuronas del asta posterior. Parte de ellos es excitadora y otra inhibidora (Fig. 12). Los estmulos naturales no nociceptivos aplicados en estas ltimas zonas de forma repetida pueden inhibir las respuestas provocadas por la estimulacin de la parte excitadora del campo receptor. Para formarse una idea del mecanismo por el que la organizacin espacial de la convergencia interviene en la elaboracin de los mensajes emitidos por esa clase de neuronas, conviene tener en cuenta la superposicin de los campos excitadores e inhibidores [67, 85]. La organizacin de dichos campos permite explicar por qu la aplicacin de estmulos no nociceptivos sobre una gran supercie corporal no activa gran nmero de neuronas de convergencia para generar un falso mensaje nociceptivo, al menos en condiciones siolgicas. La inactivacin simultnea de numerosos campos inhibidores impide esta eventualidad. En efecto, la aplicacin de estmulos no nociceptivos sobre una gran supercie corporal no slo activa el centro de los campos excitadores, sino tambin numerosos campos inhibidores, cuya funcin radica en atenuar la respuesta global (Fig. 18). Por tanto, es probable que la organizacin espacial de la convergencia de las inuencias excitadoras e inhibidoras tenga una participacin esencial en la elaboracin siolgica de los mensajes emitidos por este tipo

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de la ola global de informaciones. La activacin de las bras aferentes de gran calibre aumentara la actividad de dichas interneuronas, con lo que la compuerta se cerrara, mientras que la activacin de las bras nas deprimira este tono inhibidor, permitiendo su abertura, y as facilitara, por desinhibicin, la invasin por los mensajes procedentes de la periferia de las neuronas de convergencia, y despus de las estructuras supramedulares de integracin. Para desarrollar por completo esta teora, es necesario aadir que se supone que el conjunto de estos mecanismos se encuentra sometido a controles de origen supramedular, que se ponen en marcha por la activacin de las bras de gran dimetro. Diversos aspectos de esta teora slo se han conrmado en trabajos experimentales, lo que llev a Wall a modicar su esquema inicial [ 7 9 , 1 0 8 ] . A pesar de las numerosas controversias que no se detallarn aqu, hay que reconocer que la teora de la compuerta impuls numerosos estudios teraputicos de neuroestimulacin antlgica, pues proporcionaba una base cientca que planteaba la posibilidad de una activacin selectiva de las vas inhibidoras de forma incruenta. Esta teora propone una hiptesis racional que permite explicar los efectos hipoalgsicos descritos en el hombre tras una estimulacin elctrica de alta frecuencia y escasa intensidad de los nervios perifricos ( estimulacin nerviosa elctrica transcutnea oTENS [transcutaneous electrical nerve stimulation]). Sin embargo, esta hiptesis no puede explicar por s sola numerosas observaciones clnicas. Por ejemplo, los efectos analgsicos de la TENS aparecen tras un perodo de latencia de varios minutos, pero pueden perdurar mucho tiempo una vez que ha cesado la estimulacin. Por el contrario, los efectos inhibidores observados experimentalmente son inmediatos y no persisten cuando la estimulacin se interrumpe. Adems, en el mono, la TENS slo inhibe las respuestas nociceptivas de las neuronas espinotalmicas cuando su intensidad supera el umbral de activacin de las bras Ad. Por otra parte, la TENS puede provocar en el ser humano efectos analgsicos extrasegmentarios, aunque menos signicativos que los segmentarios, y estos ltimos son ms intensos cuando la estimulacin se aplica sobre el territorio doloroso. No obstante, es posible obtener efectos analgsicos extrasegmentarios ms intensos cuando se aplica lo que a veces se conoce como TENS no convencional (TENS de tipo acupuntura), que consiste en una estimulacin de baja frecuencia y de gran intensidad que causa una contraccin muscular y pone en marcha los mecanismos supramedulares (cf infra). Estos datos indican que en los efectos hipoalgsicos de la TENS intervienen distintos mecanismos. Por ltimo, puede sealarse algo, sin duda esencial: la indicacin clnica ms frecuente de la TENS convencional es el dolor neuroptico. Es probable que estos controles se ejerzan a travs de aminocidos intermediarios inhibidores del tipo de la glicina o del GABA, ya que la administracin intratecal de sus antagonistas (estricnina, bicuculina) en dosis subconvulsivas produce fenmenos de alodinia. La bicuculina acta sobre los receptores GABAA, pero la administracin intratecal de un agonista (muscimol) no modica el umbral nociceptivo, a diferencia de lo que sucede con los agonistas del GABA (baclofeno), cuyos efectos, aunque modestos, indican un mecanismo de accin sobre la transmisin nociceptiva propiamente dicha. Las capas superciales del asta anterior son muy ricas en receptores de opioides, que se encuentran en nmero signicativo en las terminaciones de las bras aferentes primarias. Algunas interneuronas de estas mismas capas contienen ligandos endgenos de los receptores de opioides,
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sobre todo para los derivados de la proencefalina. A y de la prodinorna (encefalinas, dinorna). Aunque su signicado funcional sigue siendo oscuro, s se ha demostrado de manera concluyente su ecacia potencial, ya que la inyeccin intratecal a animales de dosis bajas de morna o de otros opioides endgenos produjo una potente analgesia. Los estudios realizados en el ser humano conrmaron por completo dichos resultados. Uno de los mecanismos esenciales responsables de la accin analgsica de la morna es la depresin directa de la transmisin de los mensajes nociceptivos procedentes de la mdula. Se conoce la ecacia del uso de las vas de administracin peridural o intratecal de morna, vas que tienen la ventaja de garantizar un alivio total y de larga duracin del dolor con efectos secundarios slo menores. Sin embargo, tales tcnicas pueden aplicarse nicamente a dolores que afectan a los dermtomos y viscertomos dorsolumbares, es decir, a las partes bajas del cuerpo.
CONTROLES DE ORIGEN SUPRARRENAL
[34, 35, 76]

Estos controles se ejercen, sobre todo, a partir del tronco cerebral. Son de origen talmico, hipotalmico y cortical, y no se conocen tan bien. La estimulacin localizada de la sustancia gris periacueductal y de la regin ventromedial del bulbo (a la que pertenecen los ncleos del rafe mayor, paragigantocelular y gigantocelular) puede inducir una analgesia profunda sin afectar, de modo aparente, al resto de funciones sensoriales. Dicha analgesia podra deberse a la activacin de las vas inhibidoras descendentes, que bloquean la transmisin medular de los mensajes nociceptivos, liberando serotonina y opioides endgenos en las capas superciales del asta posterior (Fig. 19). Sin embargo, este esquema es muy general, por lo que habra que completarlo. En efecto, se dice que la estimulacin de otras numerosas regiones del tronco cerebral puede inhibir la transmisin medular de los mensajes nociceptivos (a modo de ejemplo, pueden citarse los ncleos reticular lateral y del tracto solitario, el grupo catecolaminrgico A5, el locus coeruleus, el rea parabraquial, el rea pretectal, el hipotlamo lateral, el ncleo rojo, la sustancia negra, etc.). A este respecto, pueden mencionarse de modo ms concreto las vas que actan sobre la mdula a travs de los receptores adrenrgicos alfa-2.
CONTROLES INHIBIDORES DIFUSOS NOCICEPTIVOS (CIDN)

Se sabe que la transmisin de los mensajes nociceptivos se encuentra modulada por poderosos controles desde los primeros relevos medulares, tanto por mecanismos segmentarios como por sistemas que hacen intervenir a las estructuras supramedulares. De igual manera que los mecanismos segmentarios pueden activarse mediante la estimulacin del metmero correspondiente, algunos controles inhibidores descendentes tambin pueden activarse cuando se estimulan otras partes del cuerpo. En efecto, la estimulacin nociceptiva de cualquier parte del cuerpo distinta del campo perifrico excitador produce una fuerte inhibicin de las neuronas de convergencia del asta posterior, y ello debido a que la estimulacin pone en marcha los CIDN [64], sustentados por un asa compleja en la que intervienen estructuras supramedulares. Al contrario que en la inhibicin segmentaria, estos controles no existen en los animales a los que se secciona la mdula, por ejemplo, en la regin cervical. Las porciones ms caudales del tronco cerebral intervienen en este fenmeno (Fig. 20). En el ser humano se han obtenido resultados similares con ayuda de tcnicas que asocian mediciones psicofsicas del

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podran contribuir a la deteccin de los mensajes nociceptivos por parte del cerebro. Como ya se ha dicho, las neuronas de convergencia del asta posterior de la mdula responden, a veces con fuerza, a los estmulos no nociceptivos (presin, roce, movimientos del vello, etc.). As pues, los estmulos no nociceptivos procedentes del entorno activan de manera aleatoria pero constante estas neuronas (Fig. 20A). Esta actividad global, que se transmite a los centros superiores, podra constituir un ruido de fondo del que los centros nerviosos extraeran slo con dicultad los mensajes nociceptivos signicativos (Fig. 20B). Se desconoce el signicado funcional de esta actividad somestsica basal, pero es concebible que ejerza una funcin signicativa en la elaboracin del esquema corporal. As pues, slo se tratara de un ruido de fondo con respecto al dolor. Los CIDN podran constituir un ltro que slo permitiera extraer las seales especcamente nociceptivas. En efecto, cuando en una regin corporal aparece un foco nociceptivo, las neuronas de convergencia y, de forma ms especca, las segmentarias nociceptivas, se activan y envan un mensaje excitador hacia los centros superiores. Esta seal produce la activacin secundaria de los CIDN, que inhiben al conjunto de las neuronas de convergencia medulares y trigeminales, a las que no afecta de modo directo el estmulo inicial. Este mecanismo mejora la relacin seal/ruido, con lo que aumenta el contraste entre las actividades del foco segmentario de neuronas activadas y el silencio de la poblacin residual (Fig. 20C). Este mecanismo es comparable al de una asamblea en el que la persona que interviene en un momento determinado slo se har entender cuando exista silencio; los CIDN permiten que se establezca este silencio entre las neuronas medulares. A la inversa, el barullo y los murmullos no impiden la intervencin, pero embrollan por completo el mensaje. Eso es lo que hace la morna, ya que los CIDN son extraordinariamente sensibles a las dosis bajas de dicha sustancia. Si se admite la importancia de las neuronas de convergencia en la nocicepcin, una segunda implicacin directa del modelo ser la existencia de fenmenos interactivos entre los mensajes nociceptivos procedentes de territorios corporales alejados y, por tanto, de interacciones entre dolores de distintos orgenes topogrcos. En realidad, un estmulo doloroso puede disminuir o enmascarar un dolor procedente de un foco situado en una parte alejada del cuerpo, algo ya conocido desde la antigedad y plasmado en un aforismo hipocrtico segn el cual de dos molestias que aparecen al mismo tiempo pero en lugares distintos, la ms intensa acalla a la ms dbil, y se ha utilizado incluso en intervenciones quirrgicas practicadas a personas y animales domsticos. En stos ltimos, se recurri a retorcer el morro de los caballos o a colocar pinzas nasales en el ganado bovino para efectuar intervenciones tan dolorosas como la caudectoma o la castracin. Un nmero considerable de prcticas de medicina popular para aliviar el dolor se basan en este principio. Dichas observaciones empricas se conrmaron en condiciones de objetividad cientca, y el fenmeno se designa a menudo con los trminos anglosajones de contrairritacin o contraestimulacin. Es probable que los CIDN constituyan el sustrato neurolgico de tales observaciones. Asimismo, merecen consideracin los mecanismos relacionados con la acupuntura. Si se comparan con las tcnicas que, aunque denominadas electroacupuntura, constituyen en realidad estimulaciones transcutneas de los nervios con corrientes de alta frecuencia y baja intensidad para desencadenar los mecanismos de inhibicin
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Figura 19 Representacin esquemtica de los controles inhibidores procedentes del tronco cerebral que actan sobre la transmisin medular de los mensajes nociceptivos. La estimulacin elctrica de la sustancia gris periacueductal (SGPA (A) o del ncleo del rafe mayor (regin bulbar ventromedial [RBVM]) (B) causa la activacin de los controles inhibidores descendentes, que viajan en los tractos posterolaterales para inhibir, mediante mecanismos serotoninrgicos y opioidrgicos, a las neuronas del asta posterior, que intervienen en la transmisin de los mensajes nociceptivos hacia los centros superiores.
dolor con registros de los reejos nociceptivos [110] . La estimulacin elctrica del nervio sural en el tobillo provoca al mismo tiempo un reejo nociceptivo en un msculo exor de la pierna y una sensacin dolorosa en el territorio del nervio. Slo los estmulos condicionantes heterotpicos de naturaleza dolorosa, tanto trmicos como mecnicos o qumicos, pueden elevar el umbral de este reejo y, al mismo tiempo, el dolor asociado a l. Estos incrementos son mayores a medida que aumenta la intensidad de los estmulos condicionantes. Por tanto, estos resultados indican que, en el ser humano, el estmulo condicionante doloroso puede deprimir un dolor preexistente, as como el reejo nociceptivo que lo acompaa, desde los primeros relevos medulares. El estudio de estos fenmenos en pacientes con lesiones del sistema nervioso central permiti establecer la existencia de un arco espino-bulbo-espinal cuya parte ascendente est formada por el tracto espinorreticular. Adems, tanto en el ser humano como en los animales, existe al menos un relevo opioidrgico en dicho arco.
ES EL GRADIENTE DE ACTIVIDAD ENTRE DOS POBLACIONES DE NEURONAS MEDULARES EL DESENCADENANTE DEL DOLOR?

Un estmulo nociceptivo, aunque sin duda alguna se percibe como doloroso, activa determinados controles inhibidores descendentes que proceden del tronco cerebral y que

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Anestesia

Figura 20 A. Activacin de los controles inhibidores descendentes por la estimulacin nociceptiva. Con independencia de su naturaleza, un estmulo nociceptivo activar las neuronas medulares, que a travs de los axones del cuadrante anterolateral activarn las estructuras del tronco cerebral, pertenecientes a la formacin reticular del bulbo. En estos sistemas se originan asimismo las informaciones que descienden por los tractos posterolaterales para activar los controles inhibidores difusos (CIDN). B. Esquema de la actividad del conjunto de las neuronas de convergencia medulares y trigeminasegmentaria (cf supra), parece bastante verosmil que algunas hipoalgesias obtenidas con acupuntura correspondan a fenmenos de contraestimulacin [71, 74]. Los silogos podran sentirse tentados a decir que todo el arte de la acupuntura consiste en jugar con las distintas modalidades de control del mensaje nociceptivo para aumentar el ruido de fondo y los mecanismos de inhibicin sin que, por otro lado, el tratamiento resulte demasiado desagradable para el paciente.
OTROS CONTROLES

les. a: si no hay un foco doloroso, el asta posterior de la mdula genera una informacin somestsica basal, debida a las relaciones entre el cuerpo y su entorno inmediato; b: resulta difcil extraer informacin de esta actividad basal, verdadero ruido de fondo habitual; c: cuando el mensaje nociceptivo basta para activar los CIDN, la inhibicin de las neuronas no afectadas por el estmulo inicial exacerba el efecto de contraste entre la actividad de una poblacin de neuronas y el silencio de las dems. Esta informacin separada del ruido de fondo se convierte en prioritaria.

el dolor siolgico, el dolor inamatorio y el dolor neuroptico. El origen de estos distintos dolores reside en los diversos estados funcionales del sistema nociceptivo. Sin embargo, todos ellos pueden coexistir, como sucede en la lumbocitica crnica, en la que el dolor se debe a un proceso artrsico (dolor inamatorio) unido a una radiculopata (dolor neuroptico), que generan un sndrome doloroso crnico mixto ms difcil de tratar. Adems, se ha de sealar que ciertos sndromes dolorosos bien denidos y muy difusos, como las lumbalgias, las jaquecas o las neuralgias esenciales, no suelen asociarse a lesiones conrmadas, si bien son dolores fuertes y no inventados por los pacientes.

Los controles de la informacin del dolor no se limitan a la mdula, aunque stos sean los mejor conocidos y documentados. Al contrario, tambin existen proyecciones bien delimitadas de la corteza frontal, parietal e insular que se dirigen al subncleo reticular dorsal, una estructura situada en la unin de la mdula y el encfalo que interviene, como ya se ha dicho, tanto en las asas de retroalimentacin espino-bulbo-espinales como en el sistema espino-retculo-talmico [ 1 0 2 ] . Estas vas sugieren la posibilidad de que regiones denidas de la corteza cerebral modulen los mensajes nociceptivos procedentes del conjunto del cuerpo.

DOLOR FISIOLGICO

Clasicacin de los sndromes dolorosos

Para comprender mejor la diversidad de las experiencias dolorosas, la variabilidad de su semiologa clnica y, al mismo tiempo, la necesidad de combinar los distintos enfoques teraputicos, hay que distinguir tres tipos principales de dolor segn sus mecanismos siopatolgicos respectivos:
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Es un dolor que se produce como respuesta a estmulos breves pero capaces de provocar la lesin del tejido. El funcionamiento del sistema sensorial que codica y organiza las respuestas a dichos estmulos se encuentra en una situacin que puede calicarse de normal. Se caracteriza por una relacin simple y positiva entre la intensidad del estmulo y la magnitud de las respuestas (reacciones locales del tejido, reejos automticos de retirada, comportamientos de evitacin ms o menos elaborados, emociones desagradables, etc.). Dependiendo de las experiencias previas y del contexto inmediato, estas respuestas pueden ser objeto de una modulacin que las facilite o las inhiba. El sistema est sometido a los mecanismos de regulacin, pero su nalidad biolgica consiste siempre en preservar la integridad corporal.

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DOLOR INFLAMATORIO

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Cuando un estmulo nocivo causa una lesin, provoca alteraciones hsticas prolongadas de tipo inamatorio. El sistema del dolor entra en un modo de funcionamiento distinto y la relacin entre el estmulo y la respuesta experimenta un cambio profundo: el dolor puede aparecer de manera espontnea (en ausencia de estmulo); en la regin lesionada, el umbral del dolor disminuye y los estmulos dolorosos se perciben con mayor intensidad (hiperalgesia); el dolor puede prolongarse hasta mucho despus de que desaparezca el estmulo; un estmulo muy ligero (un roce) puede producir un dolor intenso (alodinia); esta hipersensibilidad tiende a extenderse y a sobrepasar la regin lesionada (hiperalgesia secundaria). Sin embargo, cuando la lesin cura, el sistema del dolor recupera su estado de funcionamiento normal siolgico inicial. La nalidad biolgica de tales transformaciones resulta evidente: favorecer la curacin a travs de ajustes de las reacciones y los comportamientos, por ejemplo, manteniendo la regin lesionada en reposo y protegida (la llamada posicin antlgica).
DOLOR NEUROPTICO
[3, 5, 46, 59, 62, 93]

su causa, y aunque reunidos bajo un mismo trmino debido a que comparten elementos semiolgicos comunes, el conjunto de los dolores neuropticos agrupa, en realidad, a entidades muy diversas desde un punto de vista anatomoclnico.

Sndromes de analgesia o hipoalgesia

La analgesia congnita al dolor constituye un grupo muy heterogneo de enfermedades, que se caracterizan por la ausencia de sensacin dolorosa. Aunque los sntomas se maniestan a veces desde el nacimiento, el diagnstico inicial suele ser difcil y el pronstico muy reservado, ya que a menudo el sndrome se acompaa de automutilaciones y de un profundo sufrimiento psicolgico. Su siopatologa sigue siendo mal conocida. Si se tienen en cuenta los datos clnicos, paraclnicos y genticos, Dyck et al [32] clasicaron las neuropatas sensoriales y autnomas hereditarias (NSAH) en varios tipos, de los cuales aqu se describirn con brevedad los ms signicativos. Conviene aadir, adems, los sndromes similares desde el punto de vista de la semiologa (prdida de la sensacin dolorosa).
NEUROPATAS SENSORIALES AUTNOMAS HEREDITARIAS

NSAH de tipo I
La NSAH de tipo I es la ms frecuente y consiste en una alteracin autosmica dominante cuyos primeros sntomas suelen manifestarse a lo largo del segundo o tercer decenios de la vida. Se debe a una axonopata distal con degeneracin retrgrada de las bras mielnicas de pequeo calibre (Ad) y de las bras amielnicas (C). La enfermedad comienza con la prdida de la sensibilidad dolorosa de la parte distal de los miembros inferiores, que se traduce en un mal perforante plantar indoloro. Las lesiones evolucionan con rapidez a mutilaciones, acompaadas de complicaciones infecciosas que pueden consistir incluso en osteomielitis. El resto de sensibilidades somestsicas tambin pueden desaparecer de manera progresiva (en el siguiente orden: trmica, tctil, vibratoria y, slo en formas raras muy graves, propioceptiva). Existe arreexia aqulea y rotuliana. Los signos de disautonoma son raros y poco relevantes. En ocasiones, los enfermos reeren episodios de dolor lancinante. La enfermedad no afecta a los miembros superiores.

El dolor neuroptico es el producido por una lesin o transformacin patolgica del sistema somestsico, incluido el dolor propiamente dicho, que entra en un modo de funcionamiento patolgico e inadaptado Al cuadro de los sntomas del dolor inamatorio se aaden dolores espontneos continuos (sensacin permanente de quemadura, de torsin, de desgarro, etc.) o paroxsticos (sensacin de descargas elctricas en salvas), o dolores en una regin que, por lo dems, es insensible (la paradjica anestesia dolorosa), e incluso dolores en un miembro fantasma tras la desaferentacin (p. ej., arrancamiento del plexo braquial o amputacin de un miembro) [80, 86] , parestesias (hormigueos, picotazos, entumecimiento, etc.) y disestesias (sensaciones muy desagradables, pero no dolorosas en s mismas). Si se cree a algunos enfermos, no se trata siempre de dolores propiamente dichos, sino de una sensacin peor que el dolor. Estos dolores persistentes no tienen una nalidad biolgica y, por lo general, no responden a los tratamientos convencionales. Los dolores neuropticos se deben a lesiones de los nervios perifricos o del sistema nervioso central, en cuyo caso lo ms comn es que aparezcan tras un accidente cerebrovascular o tambin en la esclerosis en placas, la siringomielia, la tabes, etc. Como estas lesiones provocan una reduccin de los impulsos aferentes (desaferentacin) procedentes de la regin donde se siente el dolor, ste suele atribuirse a una disfuncin de los mecanismos de control de la transmisin de los mensajes nociceptivos. Sin embargo, debe reconocerse que, por el momento, su siologa sigue siendo muy mal conocida. En ocasiones, se asocian trastornos de la sudoracin, vasomotores y trcos, lo que indica una alteracin del sistema simptico. Para designar a estos sndromes, que a menudo aparecen tras una lesin traumtica, se han propuesto varios trminos (causalgia, algodistroa, distroa simptica reeja, sympathetically maintained pain ). En la actualidad, se conocen con el trmino genrico de sndrome doloroso regional complejo. Cualquiera que sea

NSAH de tipo II
La NSAH de tipo II, menos frecuente, es una enfermedad autosmica recesiva cuyos primeros signos aparecen en la primera infancia. Se maniesta por quemaduras o heridas de las extremidades, debidas a una deciencia grave de sensibilidad supercial y general, aunque ms grave an en las cuatro extremidades. Las sensibilidades dolorosa y trmica se afectan primero y luego siguen la sensibilidad tctil y vibratoria, de forma proporcional a la evolucin y a la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, slo en muy raras ocasiones se produce un dcit de la sensibilidad propioceptiva. Los signos vegetativos son moderados, pero siempre se pierden los reejos tendinosos. Se asocian asimismo hipotona muscular y retraso en la adquisicin de las habilidades motrices. Por el contrario, la velocidad de conduccin motora es normal. Aunque se han descrito algunos casos de retraso mental, la inteligencia suele conservarse.
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NSAH de tipo IV

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NSAH de tipo III

La NSAH de tipo III suele conocerse como disautonoma familiar o sndrome de Riley-Day. Se transmite de forma autosmica recesiva y afecta casi en exclusiva a judos procedentes del este de Europa (askenazes). El gen alterado se encuentra en el cromosoma 9q31-q33. La biopsia de nervio permite demostrar una gran disminucin, o incluso ausencia, de bras amielnicas, mientras que las bras mielnicas de pequeo tamao slo se ven afectadas de una manera inconstante. Las alteraciones sensoriales y vegetativas consecutivas a esta prdida dan lugar a una singular riqueza semiolgica. La insensibilidad al dolor que afecta a la totalidad del cuerpo y abarca todos los estmulos dolorosos explica la frecuencia de heridas, quemaduras y fracturas. Los otros tipos de sensibilidad se conservan, si bien durante la evolucin de la enfermedad puede aparecer cierta alteracin de la sensibilidad propioceptiva. Los reejos osteotendinosos y corneales estn abolidos o muy disminuidos. Tambin es habitual una reduccin del gusto, relacionada con la ausencia o el carcter rudimentario de las papilas fungiformes. De igual forma, puede aparecer una alteracin del olfato, aunque menor. En general, la fuerza muscular es normal. La ausencia de lagrimeo y la sudoracin excesiva son dos manifestaciones espectaculares de la enfermedad, y responsables, respectivamente, de las frecuentes blefaritis crnicas, queratitis y lceras corneales y del desarrollo de dermatitis variadas. Adems existen: una prdida de la regulacin trmica, que se traduce en episodios de hipertermia (o de hipotermia en los lactantes) repetidos e inexplicados, que pueden originar convulsiones; inestabilidad de la presin arterial con brotes de hipertensin, desencadenados por emociones mnimas que alternan con otros de hipotensin ortosttica, susceptibles de convertirse en verdaderos sncopes. Con frecuencia, las extremidades estn fras y cianticas y, en ocasiones, se constata un sndrome de Raynaud. Las alteraciones digestivas suelen poner de maniesto la enfermedad (trastornos de la succin y la deglucin con regurgitaciones, crisis de vmitos incoercibles, atona intestinal). Las alteraciones respiratorias son variadas, con bronconeumopatas secundarias a aspiracin repetida, anomalas de la regulacin de los centros respiratorios y apnea del sueo, responsable en ocasiones de una muerte sbita. Las alteraciones urinarias consisten en retraso en la adquisicin de la continencia diurna y nocturna. El principal problema osteoarticular de la enfermedad es la escoliosis, a la que hay que aadir las fracturas y las osteocondritis, estas ltimas relacionadas con microtraumatismos repetidos. El retraso ponderoestatural, habitual, a veces signicativo, se atribuye a las infecciones repetidas y a la malnutricin. El conjunto de dichas alteraciones retrasa las adquisiciones psicomotrices y genera trastornos psicoafectivos caracterizados por una gran labilidad emocional, que se maniesta por reacciones excesivas y, a menudo, inadaptadas. En presencia de semejante cuadro clnico, no resulta sorprendente una mortalidad elevada, sobre todo en los primeros aos de vida, con cifras del 5-10% en el primer ao, para disminuir despus, de forma progresiva, hasta estabilizarse en el 2% a partir de los 4 aos. La mortalidad se debe, sobre todo, a las infecciones respiratorias, las crisis hipertensivas y la deshidratacin, esta ltima debida a las crisis de vmitos.
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Esta enfermedad, que parece transmitirse de forma autosmica recesiva, es rarsima y se maniesta ya en el nacimiento por episodios de hipertermia inexplicados y, en ocasiones, graves. El otro signo caracterstico es la ausencia de sudoracin (anhidrosis). Entre los signos neurolgicos sobresale una insensibilidad termoalgsica, con una sensibilidad tctil completamente respetada, arreexia osteotendinosa y disminucin del reejo corneal. El retraso mental es habitual.
OTRAS ENFERMEDADES

Neuropata sensitiva hereditaria con ataxia

Los sntomas aparecen antes de los 20 aos y la enfermedad se transmite de forma autosmica dominante. La analgesia es inconstante y la alteracin de la sensibilidad tctil afecta en particular a las extremidades. La fuerza muscular es normal, pero no existen reejos tendinosos. La caracterstica principal es la ataxia, que no suele aparecer antes de los 20 aos, si bien se agrava ms tarde. La inteligencia es normal. Casi todos los pacientes desarrollan escoliosis. La esperanza de vida parece normal. No existen potenciales de accin sensitivos, pero la conduccin motora es normal. La biopsia del nervio sural releva un dcit signicativo de bras mielinizadas y una reduccin del dimetro de las bras amielnicas.

Neuropata sensitiva hereditaria con parapleja espstica

Se transmite con carcter autosmico recesivo. El cuadro clnico, que se maniesta entre los 1-6 aos, es similar al de la NSAH de tipo II, con el aadido de un sndrome piramidal predominante en las extremidades inferiores, en las que se observan hipotona, hiperreexia y signos de Babinski y Rossolimo. La biopsia muestra una gran reduccin de las bras mielnicas.

Indiferencia congnita al dolor

Los casos familiares, muy raros, se transmiten de forma autosmica, tanto dominante como recesiva. La semiologa, que puede observarse ya desde el nacimiento, es muy caracterstica. Es frecuente que la enfermedad se manieste tras la aparicin de los primeros dientes, de forma que el lactante se muerde la lengua, los labios y los dedos sin sufrir por ello en apariencia. Otras veces se maniesta ms tarde, con lesiones traumticas y quemaduras cuyo carcter indoloro y mltiples recidivas acaban llamando la atencin. La analgesia es general y referida a todos los tipos de dolor, pero con conservacin de las dems modalidades somestsicas (trmica, tctil y propioceptiva). Los reejos osteotendinosos tambin se conservan y la fuerza muscular es normal. No existe ningn trastorno neurovegetativo. Los trastornos del comportamiento son frecuentes, pero la inteligencia suele ser normal. Las exploraciones electrosiolgicas habituales son anodinas y la biopsia muscular no revela ninguna anomala de las bras. La indiferencia congnita al dolor se asocia a una considerable elevacin del umbral del reejo nociceptivo, que puede invertirse con naloxona, lo que indica un funcionamiento exagerado de los sistemas de control opioidrgicos de origen central.

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Conclusin
Si fuera necesario, los cuadros clnicos que acaban de describirse nos recordaran que no sentir el dolor no slo no aporta ventaja alguna sino que, ciertamente, es muy perjudicial. Cuando estos inconvenientes se asocian a trastornos vegetativos, el cuadro camina hacia la catstrofe. Esto debe sorprender? Las observaciones extradas de la experimentacin animal y resumidas en la gura 16 muestran una indiscutible interdependencia entre los sistemas nociceptivo y vegetativo, lo que indica que la nocicepcin pertenece a un sistema homeosttico ms amplio. Dicho sistema permite al organismo reaccionar ante las modicaciones del entorno, sobre todo cuando stas pueden ser perjudiciales. Esto resulta evidente en la interfase entre las funciones esenciales como la termorregulacin, las regulaciones cardiovasculares, el dolor y la ansiedad. La simple observacin de este esquema permite llegar a la conclusin de que un desequilibrio de esta economa, con independencia de cules son su naturaleza u origen, dar lugar a modicaciones simultneas de distintas variables, dicultando con ello el establecimiento de una distincin entre las causas, las consecuencias o las simples covariantes. Todo ello empuja a situar el dolor, incluso desde un ngulo

estrictamente biolgico, en un contexto mucho ms amplio, que engloba a un conjunto de subsistemas como el motor, el sensitivo, el vegetativo, el emocional, el motivacional, el inmunitario, etc., que no pueden estudiarse en su totalidad con una perspectiva reduccionista. Este contexto ha de permanecer siempre en la mente de quien se enfrenta, de la manera que sea, a un enfermo con dolor. Adems, el dolor no se elabora en el seno de un encfalo amnsico, pues cada uno est impregnado de su pasado, tanto reciente como lejano. Los acontecimientos somestsicos anteriores, tanto si fueron dolorosos (memoria del dolor, anticipacin de un dolor probable, etc.) como en el caso contrario, se integran en la elaboracin del dolor actual. El conjunto de estos acontecimientos permite que cada persona construya de forma progresiva e inconsciente un esquema corporal que, junto con la propiocepcin y el equilibrio (adems de con la visin), encargados a su vez de la elaboracin del esquema postural, son etapas esenciales para la construccin biolgica del yo. Su consolidacin progresiva y su incesante reestructuracin se ponen a prueba indenidamente por numerosos factores biolgicos y psicolgicos. Un foco doloroso perturba de manera muy profunda este esquema corporal, y dicho contexto tambin debe estar siempre presente en quien se enfrenta a un paciente con dolor.

Autoevaluacin
Preguntas I A - Los dolores referidos son dolores que se sienten en la regin corporal estimulada. B - Las protoneuronas con terminaciones libres cuyas bras estn poco mielinizadas (bras Ac) o son amielnicas (C) reciben el nombre de nociceptores porque codican preferentemente los estmulos nociceptivos. C - La estimulacin de las bras mielinizadas de gran calibre (bras Ab) es la responsable de la percepcin del dolor agudo en el ser humano. D - Entre las bras C, el grupo menos importante es el de los nociceptores polimodales. E - Los receptores polimodales responden a estmulos nociceptivos muy especcos. II A - Los nociceptores polimodales son muy sensibles al fenmeno de la sensibilizacin. B - Las bras Ab de los nervios cutneos conducen los impulsos nerviosos de forma muy lenta. C - Las bras C constituyen el 60-90% del total de las bras aferentes cutneas. D - Las bras aferentes viscerales estn constituidas casi exclusivamente por bras Ac. E - Los anestsicos locales bloquean sobre todo los canales del sodio sensibles a la tetrodotoxina. III A - La interleucina (IL) 4 es una citocina proinamatoria. B - La citocina con efecto hiperalgsico ms potente es el factor de necrosis tumoral (TNF) a. C - Los antiinamatorios no esteroideos clsicos son potentes inhibidores especcos de la ciclooxigenasa 2. D - La densidad de los receptores N-metilo-D-aspartato (NMDA) aumenta durante la inamacin. E - El paracetamol puede inhibir la sntesis central de prostaglandinas y de NO IV A - Los receptores NMDA, las prostaglandinas y el xido ntrico ejercen controles por retroalimentacin positiva sobre las terminaciones centrales presinpticas durante los procesos inamatorios. B - Tras su integracin por las neuronas del asta posterior, los mensajes nociceptivos orientados hacia las motoneuronas de los msculos exores dan origen a las actividades reejas. C - Los principales relevos de todas las informaciones sensoriales hacia la corteza cerebral se encuentran en el bulbo raqudeo. D - El centro del dolor se encuentra en el tlamo. E - La accin analgsica de la morna intratecal por depresin directa de la transmisin de los mensajes nociceptivos en la fase medular slo se observa en los dolores que afectan a la parte superior del cuerpo. V A - El dolor llamado siolgico se percibe en respuesta a estimulaciones breves que pueden provocar una lesin en los tejidos. B - En el dolor de tipo inamatorio, el umbral doloroso aumenta en la regin lesionada (hiperalgesia). C - En el dolor de tipo inamatorio, un estmulo muy ligero puede convertirse en intensamente doloroso (alodinia). D - En el dolor de tipo inamatorio, cuando la lesin inicial cura, el sistema del dolor recupera su estado de funcionamiento siolgico inicial. E - En los dolores llamados neuropticos, se observan dolores espontneos continuos o paroxsticos.
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Respuestas I A - Falso: los dolores referidos se sienten en una regin ms o menos alejada de la zona estimulada. Estos dolores pueden ir acompaados, adems, de hipersensibilidad. B - Verdadero. C - Falso: la estimulacin de estas bras slo produce una sensacin tctil. D - Falso: sucede a la inversa. E - Falso: estos nociceptores son poco especcos y totipotentes. II A - Verdadero: su umbral de activacin, su frecuencia de descarga y las modalidades de su activacin pueden evolucionar, sobre todo durante la inamacin. Algunos nociceptores slo se activan cuando el tejido se inama. B - Falso: las bras Ab poseen una gran vaina de mielina y conducen rpidamente los impulsos nerviosos, a diferencia de las bras C, que no estn mielinizadas. C - Verdadero. D - Falso: se trata de las bras C. E - Verdadero: tambin los antiarrtmicos y los anticonvulsivos bloquean estos canales del sodio. III A - Falso. B - Falso: IL1b > TNF a >> ILB >> IL6. C - Falso. D - Verdadero. E - Verdadero. IV A - Verdadero. B - Verdadero. C - Falso: es el tlamo. D - Falso: la idea de un centro del dolor se abandon hace mucho tiempo. E - Falso: el efecto de la morna en la etapa medular slo afecta a los dermtomos y viscertomos dorsolumbares de situacin baja. V A - Verdadero. B. Falso: el umbral del dolor disminuye. C - Verdadero. D - Verdadero. E - Verdadero.

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