HYDROXYETHYL STARCH ATAU SALINE UNTUK CAIRAN RESUSITASI PADA PERAWATAN INTENSIF

ABSTRAK

Latar Belakang : Keamanan dan efektifitas dari hydroxyethyl starch (HES) untuk resusitasi cairan tidak sepenuhnya dapat dievaluasi, dan efek samping dari HES pada kelangsungan hidup dan fungsi ginjal telah dilaporkan.

Metode

Kami memilih secara acak 7000 pasien yang telah dirawat di Ruang Perawatan Intensif (ICU) dalam rasio 1:1 untuk menerima 6% HES dengan berat molekul 130 kD dan rasio substitusi molar dari 0,4 (130/0.4, Voluven) dalam natrium klorida 0,9% atau 0,9% natrium klorida (saline) untuk semua resusitasi cairan sampai keluar dari ICU, kematian, atau 90 hari setelah pengacakan. Hasil utama adalah jumlah mortalitas yang terjadi selama 90 hari penelitian. Hasil sekunder adalah cedera dan gagal ginjal akut dan pengobatan dengan terapi pengganti ginjal.

Hasil

Didapatkan total mortalitas 597 dari 3315 pasien (18.0%) pada grup HES dan 556 dari 3336 (17.0%) pada grup saline (resiko relatif pada grup HES, 1.06; dengan interval kepercayaan 95%, 0.96 sampai 1.18; P = 0.26). Tidak ada perbedaan yang signifikan pada kematian pada 6 subgrup yang telah ditetapkan. Terapi penggantian ginjal digunakan sebanyak 235 dari 3352 pasien (7.0%) pada grup HES dan 196 dari 3375 (5.8%) pada grup saline (resiko relatif, 1.21; 95% CI, 1.00 sampai 1.45; P = 0.04). Pada grup HES dan saline cedera ginjal terjadi pada 34.6% dan 38.0% pasien, (P = 0.005), gagal ginjal terjadi pada 10.4% dan 9.2% pasien, (P = 0.12). Adanya hubungan yang lebih signifikan antara HES dengan efek sampingnya (5.3% vs. 2.8%, P<0.001).

Kesimpulan

Pada pasien di ICU, tidak ada perbedaan yang signifikan pada mortalitas dalam 90 hari antara pasien yang diresusitasi dengan 6% HES (130/0.4) atau saline. Namun, banyak pasien yang mendapatkan resusitasi dengan HES diterapi dengan terapi pengganti ginjal.

Pemberian cairan intravena untuk meningkatkan volume intravaskular merupakan intervensi yang sering dilakukan di ICU, tetapi untuk pemilihan cairan resusitasi masihlah kontroversial. Secara global 0.9% natrium klorida adalah cairan yang umum digunakan, meskipun koloid yang diberikan sama seringnya dengan kristaloid, dan HES adalah koloid yang paling sering digunakan. Beberapa studi telah mempertanyakan keamanan HES pada pasien dengan keadaan yang kritis, dengan perhatian khusus bahwa penggunaannya meningkatkan resiko cedera ginjal akut. Perhatian yang lebih telah difokuskan pada penggunaan larutan HES pekat (10%) dengan berat molekul lebih dari 200 kD dan ratio substitusi molar (jumlah hidroksietil kelompok per molekul glukosa) lebih dari 0.5. Umumnya penggunaan larutan HES memiliki konsentrasi rendah (6%) dengan berat molekul sebesar 130 kD dan rasio substitusi molar dari 0,38 menjadi 0,45. Preparat tersebut tersedia dalam berbagai larutan kristaloid pembawa. Efek klinik dari larutan HES dengan berat molekul rendah belum sepenuhnya dievaluasi dengan baik dalam banyak uji klinis atau pada beragam pasien ICU menerimanya baru-baru ini. Baru-baru ini timbul kekhawatiran lainnya dari percobaan Skandinavia yang melaporkan bahwa penggunaan 6% HES (130/0.42) meningkatkan kematian secara signifikan pada pasien dengan sepsis berat dan syok. Peneliti melakukan penelitian dalam skala besar, acak, dan terkontrol untuk mengevaluasi keamanan dan efikasi dari 6% HES (130/0.4) dalam 0,9% saline dibandingkan dengan 0.9% saline saja untuk resusitasi cairan pada populasi heterogen pasien dewasa yang dirawat di ICU.

Metode Studi Pengawasan Percobaan kristaloid dibandingkan Hydroxyethyl Starch telah diprakarsai oleh seorang peneliti, multicenter, prospektif, blinded, grup yang paralel, acak, terkontrol yang dilakukan di 32 RS di Australia dan Selandia Baru. Percobaan ini dirancang oleh komite pengelola studi. Percobaan ini didukung oleh Kelompok Uji Coba Klinik Lembaga Perawatan Intensif Australia dan Selandia Baru. Protokol penelitian telah disetujui oleh komete etik penelitian manusia di Sydney Utara dan Area Pelayanan Pesisir Tengah, komite etik di Universitas Sydney, dan oleh masing-masing institusi. Informed consent tertulis dilakukan sebelum melakukan pengacakan atau persetujuan yang tertunda didapatkan dari tiap pasien, wali yang legal, atau lembaga komite etik.

Perencanaan analisis statistik telah dilaporkan sebelumnya. Analisis statistik dilakukan di George Institute for Global Health. Penulis menjamin untuk data dan analisis statistik, serta memutuskan untuk mengirimkan naskah ini untuk dipublikasikan, dan bertanggung jawab untuk tetap dalam protokol laporan sampai akhir penelitian ini. Studi ini didanai oleh hibah dari proyek Kesehatan Nasional dan Dewan Peneliti dan oleh hibah tak terbatas dari the New South Wales Ministry of Health and Fresenius Kabi, produsen dari Voluven. Lembaga pendanaan tidak dimasukkan ke dalam rancangan, penyelenggaraan, pengumpulan data, analisis statistik, atau penulisan penelitian. Fresenius Kabi memberikan cairan untuk penelitian dan mendistribusikannya kepada tempat yang dijadikan penelitian. Analisis independen dari konsentrasi dan derajat substitusi molar HES dan konsentrasi saline yang didapat untuk acak sempel dari 20 kantung dengan menggunakan analisis gravimetri dan nuclear magnetic resonance spectroscopy (Analisis Kimia).

Pasien Pasien yang berusia 18 tahun atau lebih dinilai kriterianya untuk masuk ICU. Pasien yang memenuhi kriteria kelayakan adalah mereka yang dinyatakan dokter yang merawat membutuhkan resusitasi cairan, yang didefinisikan dengan pemberian bolus cairan IV yang lebih dan di atas dari yang diperlukan untuk pemeliharaan atau penggantian cairan. Cairan diberikan untuk memperbaiki hipovolemia setiap saat selama pasien berada di ICU, sebagaimana telah ditentukan oleh dokter yang merawat dan didukung oleh setidaknya satu tujuan dasar fisiologis. Dokter yang mengobati menentukan awal dan volume lanjutan dan tingkat pemberian cairan resusitasi, tergantung dari keadaan klinis dan respon setelah pemberian cairan. Pasien yang telah menerima lebih dari 1000 ml HES sebelum dilakukan skrining, mereka yang akan mengalami atau saat ini gagal ginjal yang sudah bergantung pada dialisis, dan mereka yang telah terbukti mengalami perdarahan intrakranial dengan cranial computed tomography dieksklusikan.

Studi Pengacakan dan Perlakuan Perlakuan dilakukan secara acak yang dienkripsi melalui sistem pengacakan berbasis web dengan penggunaan algoritma minimalis bertingkat menurut lembaga dan penerimaan diagnosis pada trauma.

Pasien telah ditetapkan untuk menerima baik 6% HES (130/0.4) di dalam 0,9% saline (Voluven, Fresenius Kabi) atau 0,9% saline dalam kantung Freeflex 500 ml yang dapat dibedakan untuk semua cairan resusitasi di ICU sampai pasien keluar, meninggal, atau 90 hari setelah pengacakan. Sesuai dengan registrasi oleh the Therapeutic Goods Administration of Australia and the New Zealand Medicines and Medical Devices Safety Authority 6% HES (130/0.4), cairan studi ini diberikan pada dosis maksimum 50 ml per Kg BB per hari, diikuti oleh saline 0.9% untuk sisnya dari periode 24 jam. Pemberian cairan dihentikan pada pasien yang diobati dengan terapi pengganti ginjal. Pada pasien ini, pengobatan dengan salin direkomendasikan, namun cairan lain selain HES diperbolehkan. Pemberian cairan resusitasi di luar ICU tidak dapat terkontrol. Semua aspek lain dari perawatan pasien, termasuk pemeliharaan cairan dan nutrisi, pemantauan kardiovaskuler, farmakologis pendukung, pernafasan dan renal mendukung, dilakukan dengan kebijaksanaan dokter yang merawat. yang

Hasil Pengukuran Hasil pengukuran primer adalah semua penyebab kematian dalam 90 hari setelah pengacakan. Hasil sekunder dalam 90 hari follow up adalah kejadian cedera ginjal akut, sebagaimana telah didefinisikan dengan menggunakan sistem penilaian 5 kategori untuk mengevaluasi resiko, cedera, kegagalan, kehilangan, dan stadium akhir cedera ginjal (RIFLE); yang menggunakan terapi pengganti ginjal; kegagalan organ baru untuk kardiovaskular, pernafasan, koagulasi, dan sistem hepar yang tidak ada pada awalnya; durasi ventilasi mekanis dan terapi pengganti ginjal; dan penyebab spesifik kematian. Dengan menggunakan kriteria diagnosis RIFLE, peneliti mengevaluasi pasien yang berada pada resiko disfungsi ginjal (RIFLE-R), cedera pada ginjal (RIFLE-I), dan kegagalan fungsi ginjal (RIFLE-F) atas dasar peningkatan bertahap kadar kreatinin serum dari nilai normal dan penurunan jumlah urin selama periode waktu tertentu. Pasien dengan kehilangan fungsi ginjal yang lengkap selama lebih dari 4 minggu (RIFLE-L) dan stadium akhir dari penyakit ginjal (RIFLE-E) telah lengkap dari kriteria diagnostik. Termasuk dalam analisis ini adalah mode apapun dari terapi pengganti ginjal yang disetujui oleh dokter. Kegagalan organ baru seperti kardiovaskuler, respirasi, koagulasi, dan sistem hepar yang tidak ada pada awalnya dimasukkan dengan skor 3 atau lebih pada Sequential Organ Failure Assessment (SOFA), yang berkisar dari 0 sampai 4 untuk masing-masing 6 sistem organ, termasuk sistem

neurologis dan ginjal, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan organ yang lebih parah kelainan fungsinya. Hasil tersier adalah durasi lamanya berada di ICU dan masuk RS dan tingkat kematian di ICU dan RS. Hasil primer juga diperiksa dalam 6 pasang subkelompok berdasarkan karakteristik dasar : ada atau tidaknya kriteria diagnosis untuk cedera ginjal akut (kategori RIFLE-R & RIFLE-I), ada atau tidaknya sepsis pada pengacakan, ada atau tidaknya trauma dengan atau tanpa trauma otak, skor (<25 vs 25) pada APACHE II (peringkat dari 0 -71, dengan indikasi skor tertinggi meningkatkan resiko kematian) 7 penerima atau bukan penerima HES sebelum pengacakan.

Pengolahan Data & Studi Verifikasi sumber dan pengamatan data dilakukan sesuai dengan rencana pengamatan yang telah ditentukan. Komite pemantauan keamanan & data bebas mengulas data dari analisis sementara yang telah ditentukan setelah pendaftaran 2000 & 4000 pasien.

Analisis Statistik Peneliti menentukan bahwa ukuran sampel dari 7000 pasien akan memberikan kekuatan 90% untuk mendeteksi perbedaan yang absolut yaitu 3.5% poin mortalitas dalam 90 hari atas dasar mortalitas awal yang diperkirakan 26% pada tingkat alpha 0.05 dengan asumsi, 5% hilang saat follow up. Sebagai tambahan, studi ini memiliki kekuatan 90% dengan nilai alpha 0.05 untuk dapat mendeteksi peningkatan absolut dari faktor resiko pada cedera ginjal akut yaitu 1.5% dari awalnya sebesar 6%. Kami melakukan semua analisis dengan maksud untuk mengobati dasarnya. Metode untuk mengatasi data yang hilang ada di dalam garis besar pada lampiran tambahan. Kami membandingkan hasil yang berkaitan menggunakan resiko relatif dengan interval kepercayaan 95% dan chi square test. Hasil seterusnya dibandingkan dengan menggunakan perbedaan rata-rata dan paired t-test. Analisis yang telah ada disesuaikan dengan menggunakan poisson regression yang kuat untuk hasil biner & regresi linier yang kuat untuk hasil yang berkelanjutan. Kovariat dasar meliputi ada atau tidaknya trauma, usia, awal masuk ICU, skor AAPACHE II, dan level serum kreatinin dasar. Perbandingan data rata-rata cairan dan data fisiologis selama 4 hari pertama dilakukan dengan t-test.

Hasil Akhir Pasien Dari Desember 2009 sampai Januari 2012, kami menerima daftar 7000 pasien di 32 ICU dewasa medis-bedah di Australia dan Selandia Baru, dengan 3500 pasien diperlakukan untuk menerima 6% HES (130/0.4) di 0,9% saline (kelompok HES) dan 3500 untuk menerima 0,9% saline (kelompok saline) (Gambar 1). Kedua kelompok pasien memiliki karakteristik serupa pada awal (Tabel 1). Hasil utama yang tersedia untuk 3315 pasien (94,7%) di kelompok HES dan 3336 pasien (95,3%) dalam kelompok saline.

Efek Dari Perawatan dan Terapi Cairan Analisis independen dari sampel studi acak cairan melaporkan konsentrasi HES dapat antara 5,97% dan 6,00%, dengan tingkat rata-rata substitusi molar dari 0,44. konsentrasi saline di kantung HES adalah antara 0,92% dan 0,93%. Selama 4 hari pertama, kelompok HES yang diterima secara signifikan cairan studi kurang dari kelompok larutan saline (mean [ SD] rata-rata harian, 526 425 ml vs 616 488 ml, P <0,001), dengan sebagian besar dari volume diberikan dalam 24 jam pertama. Kelompok HES juga menerima secara signifikan bukan cairan studi yang kurang dibandingkan kelompok saline (851 675 ml vs 1115 993 ml, P <0,001), sehingga secara signifikan keseimbangan cairan netto positif yang lebih rendah (921 1069 ml vs 982 1161 ml, P = 0,03) Selama 4 hari pertama, kelompok HES yang menerima produk darah secara signifikan lebih dari kelompok saline (78 250 ml vs 60 190 ml, P <0,001), dan tekanan vena sentral secara signifikan lebih tinggi pada kelompok HES (11,3 4,8 mm Hg vs 10.4 4.4 mm Hg, P <0,001). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok pada denyut jantung, tekanan arteri rata-rata, dan kadar laktat selama 4 hari pertama.

Hasil Pada grup HES , 597 dari 3315 pasien (18.0%) meninggal pada 90 hari setelah pengacakan, sedangkan 566 dari 3336 pasien (17%) pada grup saline (resiko relatif pada grup HES, 1.06; interval kepercayaan 95%, 0.96 sampai 1.18; P=0.26) (Tabel 1). Tidak ada perbedaan yang signifikan pada probabilitas kelangsungan hidup antara grup HES dan saline selama 90 hari setelah pengacakan (P=0.27) (Gambar 2A). Tidak ada heterogenitas yang signifikan dalam efek pengobatan terhadap mortalitas selama 90 hari terhadap tiap subkelompok yang telah ditetapkan (Gambar 2B). Terapi pengganti ginjal diberikan pada 235

dari 3352 pasien (7.0%) pada grup HES dan 196 dari 3375 pasien (5.8%) pada grup saline (resiko relatif, 1.21; interval kepercayaan 95%, 1.00 sampai 1.45; P=0.04). Kriteria diagnosis untuk dapat beresiko pada berbagai tingkat cedera ginjal adalah sebagai berikut : disfungsi ginjal (RIFLE-R), 1788 dari 3309 pasien (54.0%) pada grup HES dan 1912 dari 3335 pasien (57.3%) pada grup saline (relatif resiko, 0.94; interval kepercayaan 95%, 0.90 sampai 0.98; P=0.007); cedera pada ginjal (RIFLE-I), 1130 dari 3265 pasien (34.6%) pada grup HES dan 1253 dari 3300 pasien (38.0%) pada grup saline (resiko relatif, 0.91; interval kepercayaan 95%, 0.85 sampai 0.97; P=0.005); dan gagal fungsi ginjal (RIFLEF), 336 dari 3243 pasien (10.4%) pada grup HES dan 301 dari 3263 pasien (9.2%) pada grup saline (resiko relatif, 1.12; interval kepercayaan 95%, 0.97 sampai 1.30; P=0.12). Pada analisis post hoc memperlihatkan bahwa terdapat peningkatan yang signifikan pada level serum kreatinin dan terdapat penurunan yang signifikan terhadap urine output pada grup HES dibandingkan dengan grup saline selama 7 hari pertama (masing-masing P=0.004 dan 0.003) (Gambar 3). Selain itu, ketika kreatinin dan komponen urine-output dari masingmasing kategori RIFLE dianalisis secara terpisah, resiko relatif memenuhi kriteria untuk resiko disfungsi ginjal (RIFLE-R) atau cedera ginjal (RIFLE-I) yang lebih tinggi pada grup HES dibandingkan grup saline. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua grup terhadap tingkat kematian di ICU, pada 28 hari, dan di RS atau angka kegagalan organ respirasi atau koagulasi yang baru. Insidensi dari kegagalan organ kardiovaskular yang baru nilainya signifikan lebih rendah pada grup HES dibandingkan grup saline (36.5% vs 39.9%) (resiko relatif, 0.91; interval kepercayaan 95%, 0.84 sampai 0.99; P=0.03). Insidensi kegagalan dari organ hepar yang baru nilainya signifikan lebih tinggi pada grup HES dibandingkan grup saline (1.9% vs 1.2%) (resiko relatif, 1.56; interval kepercayaan 95%, 1.03 sampai 2.36; P=0.03). Tidak ada perbedaan yang signifikan pada durasi dari mekanisme ventilasi, terapi pengganti ginjal, atau lama perawatan di ICU atau RS pada kedua grup (Tabel 2). Tidak ada perbedaan yang signifikan anatara kedua grup yang menjadi sebab spesifik dari mortalitas selama 90 hari masa follow up. Hasil utama mirip dengan kovariat awal setelah dilakukan penyesuaian. Penggunaan HES berhubungan dengan peningkatan yang signifikan terhadap tingkat efek samping (5.3 vs 2.8%, P<0.001). Efek yang paling banyak adalah rash dan pruritus (Tabel 2).

Diskusi Dalam percobaan acak kontrol ini, tidak ada perbedaan yang signifikan terhadap mortalitas pada 90 hari dalam populasi heterogen pasien ICU yang menerima 6% HES (130/0.4) dalam 0,9% saline dan mereka yang menerima 0,9% saline saja untuk resusitasi cairan. Efek terhadap mortalitas tidak berbeda secara signifikan dalam enam pasang subkelompok yang telah ditetapkan. Studi kami berskala besar, percobaan pragmatis dimodelkan pada percobaan Saline vs Albumin Evaluasi Fluid (SAFE). Kami berusaha untuk meminimalkan risiko bias melalui pengacakan terpusat, penyembunyian alokasi, dan perlakuan pada grup studi secara blinding. Kami menggunakan hasil primer yang kuat yang diukur pada interval yang relevan dengan studi populasi ini. Untuk lebih meminimalkan risiko bias, kami mempublikasikan rencana analisis statistik, termasuk subkelompok yang telah ditetapkan, sebelum kelompok studi tersebut diberikan perlakuan secara unblinding. Keterbatasan dari studi ini adalah bila diamati dari tingkat kematian yang lebih rendah dari yang diperkirakan. Hal tersebut antara lain disebabkan karena mengkesampingkan pasien dengan perdarahan intrakranial dan pasien yang menurut dokter tidak dapat bertahan hidup, serta dimasukkannya pasien yang telah dioperasi elektif. Selain itu, pasien yang direkrut setelah dimasukkan ke ICU, ketika persyaratan untuk resusitasi cairan seringkali kurang daripada pasien yang berada di ruang gawat darurat atau ruang operasi. Disamping kekurangan tersebut, percobaan kami memiliki kekuatan statistik yang cukup untuk mendeteksi mortalitas yang absolut dalam 3 poin persentase yang berbeda. Hasil penelitian kami konsisten dengan efek pengobatan yang terletak antara penurunan relatif dari 4% atau peningkatan relatif dari 18% pada kemunculan mortalitas dari resusitasi dengan HES. Alasan dasar dari dilakukannya studi kami adalah untuk menentukan apakah penggunaan cairan HES sekarang akan meningkatkan resiko dari cedera ginjal akut pada pasien ICU. Resusitasi cairan dengan HES menghasilkan peningkatan relatif 21% pada sejumlah pasien yang dirawat dengan terapi pengganti ginjal. Walaupun kriteria untuk inisiasi terapi penggati ginjal yang tidak keluar dari protokol dan terapi tersebut dimulai dari kebijakan para dokter, para dokter tidak mengetahui apa yang diberikan ke kelompok studi, yang membuat kemungkinan bahwa perbedaan tersebut dissebabkan oleh variasi dalam batasan memulai terapi. Skor RIFLE adalah gabungan dari poin akhir yang merupakan ukuran yang menggabungkan efek pada tingkat serum kreatinin dan output urine. Dalam penelitian kami,

penggunaan HES memiliki efek yang berlawanan pada dua komponen skor ini, dibandingkan dengan saline. Analisis post hoc kami menunjukkan bahwa perlakuan dengan HES dikaitkan dengan peningkatan urine output pada pasien dengan cedera ginjal akut yang kurang parah, yang mungkin disebabkan oleh peningkatan volume intravaskular atau melalui efek diuretik. Sebaliknya, kadar serum kreatinin secara konsisten lebih tinggi pada kelompok HES, menunjukkan pengurangan progresif dalam pengeluaran kreatinin dan cedera ginjal akut yang lebih parah. Penggunaan HES dikaitkan dengan penggunaan yang lebih rendah terhadap cairan resusitasi, meskipun rasio antara HES dan saline serupa dengan yang diamati dengan uji coba blinded lainnya, yang menunjukkan bahwa penggunaan HES tidak terkait dengan efek substantif volume yang sedikit. Penggunaan HES juga dikaitkan dengan peningkatan penggunaan produk darah dan penurunan tingkat gagal jantung yang baru, yang terakhir, seperti yang telah didefinisikan oleh skor SOFA, mennunjukkan pengurangan dalam penggunaan vasopresor, yang paling mungkin karena meningkatnya ekspansi intravaskular. Namun, penurunan angka ini tidak terkait dengan perbedaan poin resusitasi yang lainnya, seperti tekanan arteri rata-rata atau tingkat serum laktat. Sebaliknya penggunaan HES dikaitkan dengan gagal hati yang baru, seperti telah didefinisikan oleh skor SOFA menunjukkan peningkatan kadar bilirubin serum. Penggunaan HES dikaitkan dengan peningkatan kejadian efek samping, terutama pruritus dan ruam. Pengamatan kami konsisten dengan studi yang telah menunjukkan peningkatan akumulasi jaringan dari HES dalam sistem retikuloendotelial, yang

dimanifestasikan sebagai pruritus dan dapat menyebabkan kerusakan ginjal akut dan kerusakan hati. Penelitian ini melibatkan pasien dengan sepsis berat, HES dikaitkan dengan peningkatan mortalitas dan cedera ginjal akut, sehingga menghasilkan kebutuhan untuk terapi ginjal pengganti therapy. Pasien pada penelitian kami berisiko lebih rendah untuk mengalami kematian dibandingkan dengan pasien dalam studi ini, tetapi perkiraan titik untuk peningkatan risiko relatif kematian dan cedera ginjal akut terkait dengan HES konsisten dengan efek yang terlihat dalam uji coba tersebut. Sebagai kesimpulan, penelitian kami tidak memberikan bukti bahwa resusitasi dengan HES 6% (130/0.4), dibandingkan dengan saline, di ICU memberikan setiap manfaat klinis untuk pasien. Memang, penggunaan HES mengakibatkan peningkatan terapi pengganti ginjal. Dengan demikian, pemilihan resusitasi cairan pada pasien yang mengalami sakit kritis

memerlukan pertimbangan cermat dari keamanan, potensi efek pada hasil yang berpusat pada pasien, dan biaya.