Mecanismele efectoare ale raspunsului imun

Imunitatea
Exista doua tipuri majore de imunitate:

1. RASPUNS IMUN INNASCUT (NATURAL)

2. RASPUNS IMUN DOBINDIT (CISTIGAT,

EDUCAT) 3. TOLERANTA IMUNA

Figure 2-1

RASPUNS IMUN INNASCUT

1. 2. 3. 4.

Prin actiuni multiple, diferite nespecifice: Fagocitoza (celule cu capacitate fagocitara) Sistemul Complement Interferoni Celule NK (Natural killer cells)

Imunitatea Dobindita
Specificitatea ei se datoreaza capacitatii de recunoastere Memorarea unei structuri foarte mici prezente pe suprafata organismului strain (epitope - pe Ag) Celule capabile sa recunoasca sunt: 1. Celule T (limfocite) 2. Celulele B (limfocite)

Interactiunea este un proces bilateral: 1. Celulele B prezinta Ag celulelor T si 2. Celulele B primesc semnale de la celulele T pentru diviziune si diferentiere 3. Interactiunea majora este intre TCR si moleculele clasei II MHC

Complementul
Sitemul complement este alcatuit din diferite proteine (35) care circula in sange in forma inactiva. Prin activare intervin in apararea nespecifica si specifica a organismului. Rolurile complementului: Liza antigenelor/celulelor straine (citoliza) Faciliteaza fagocitoza (opsonizare) Amplificarea reactiilor inflamatorii Atractia fagocitelor (chimiotaxie)

Funciile complementului

Proteine complementului
Proteinele sunt sintetizate in ficat Sub forma inactiva (proenzime) Proteinele complementului contin:
Fragment inhibitor : a, actioneaza la distanta prin activarea si chemotactismul fagocitelor Fragment catalitic (serin proteaze): b, actiune enzimatica locala

Se activeaza prin proteoliza prin eliminarea fragmentului inhibitor

Numeroase proteine (enzime): C si nr. (activat cu bara C3)

Sistemul Complement (C)

Doua cai de activare a C: 1. Calea clasica - leaga imunitatea adaptativa (dobindita) de cea inascuta (activare prin complexe Ag/Ab (CIC) - C1q se leaga la complexele imune) : 2. Calea alternativa : activare prin microorganisme Ambele genereaza C3 convertaza care transforma C3 in C3b (= partea cea mai mare a C3) C3b activeaza secventele litice ale complementului C5-C9

Calea Clasica de activare a C

Ag-Ab (IgG1,2,3 sau IgM) C1 C1 Activat C4 + C2 C4b2a C3 C5b
C4b2a = C3 convertaza caii clasice C4b2a3b = C5 convertaza

C4b2a3b C3b C5

C5-9

Actiunea litica a C
Calea Clasica C5 C5b C6, C7, C8, C9

C5-9 Complexul de Atac al Membranei

Calea Alternativa

S-Protein (vitronectina) C5a

C7
C6

CD59

C9

C8

C5
C3 Convertase

Poli-C9 C6 C5b C7 C8

C5b
C6 C5b C6 C5b

Membrana Plasmatica

C7

C7 C8

C5b C5 C8
C9 C9 C9 C9 C6,7 C9 C9C9 C9

Complex
De Atac al Membranei (microscopie electronica)

A. eritrocite cu MAC B. Leziuni induse in celula tinta de limfocutele T citotoxice (pori cu diametru 160 , induse de polimerizarea perforinei, similara celei produse de C9)
dupa Podack ER

Deficite si anomalii ale Complementului

C1q, C1r, C1s - deficit al activarii caii clasice SLE, Infectii Piogenice C4 deficit al activarii caii clasice - SLE, glomerulonefrita C2 - deficit al activarii caii clasice - SLE, vasculita, glomerulonefrite, infectii piogenice C3 deficit al activarii cailor clasice/alternative - infectii piogenice, glomerulonefrite, boala complexelor imune

Deficite si anomalii ale complementului

Properdina, factorul D - deficit al activarii caii alternative infectii cu Neisseria C5, C6, C7, C8 - deficit al formarii MAC - Infectii diseminate cu Neisseria C9 deficit formarea MAC - nu se cunoaste C1 inhibitor (C1 INH) dereglarea activarii caii clasice, consumarea C3 - Edem Angioneurotic Ereditar, SLE, boli limfoproliferative ale celulelor B

Mediatori moleculari ai raspunsului imun

Citokine - definitie
Citokinele constituie un ansamblu foarte heterogen de molecule (aproximativ 100 de tipuri), cu greutatea molecular ntre 15 i 30 kDa, natur glicoproteic sau proteic,

Polipeptide/proteine secretate de celulele activate dupa stimulare

Se leag de receptori membranali specifici, de mare afinitate, prezeni fie pe suprafaa altei celule, fie chiar pe celula care le-a secretat. n cadrul rspunsului imun sunt recunoscute ca mediatori ai imunitii, inflamaiei, proliferrii i diferenierii unor linii celulare

Citokine - definitie
Citokinele secretate de limfocite sunt cunoscute sub denumirea de limfokine, iar cele produse de monocite de monokine. La acestea se adaug prostaglandinele (PG) i interferonii (IFN). Noiunea de interleukine (IL) deoarece semnific rolul acestor molecule ca mesageri interleucocitari (IL-1, IL2, IL-3 etc) Citokinele prezinta mai multe caractere comune:
Efect pleiotrop: citokina=activitati biologice multiple Efect redundant:citokine diferite=efecte asemanatoare Active in concentratii infinitezimale, secretia lor este de scurta durata Reactie in cascada Receptori specifici de mare afinitate Actiune autocrina, paracrina, endocrina

Citokine - proprietati
Aciunea lor se exercit fie asupra celulei care le-a produs autocrin, fie din imediata ei vecintate paracrin, mai rar (atunci cnd sunt produse n cantiti mari) la distan endocrin, nu numai asupra celulelor sistemului imun, ci i asupra celulelor epiteliale sau de alt tip

Citokine activitati biologice

unele induc creterea, adic proliferarea i/sau diferenierea celulelor hematopoietice (IL-3, eritropoietina, M-CSF, G-CSF, GM-CSF, IL-7, 9, -11 etc); altele au efecte proinflamatorii (IL-1, IL-6, TNF, IL-8, IFN) sau antiinflamatorii (IL-4, IL10, TGF); pot avea funcii imunoreglatoare (IL-1, 4, 10, 12), adesea mixte imunoreglatoare i hematopoietice; rol n atragerea altor celule (IL-8, chemokinele)

Citokine - clasificare
FAMILIA
Interleukine Familia Factorilor de Necroz Tumoral (TNF-,)

CITOKINE
Interleukina-1, 2.18 (IL-1,, IL-2..IL-18) Factorul de necroz tumoral- (TNF-)(caectina)

Factorul de necroz tumoral-

Limfotoxina- (LT-) Limfotoxina- (LT-)

Citokine - clasificare
FAMILIA Factorii Hematopoietici (Hemopoietine sau factori de stimulare a coloniilor) CITOKINE Eritropoietina (EPO), Multi-CSF (IL-3) F. stimulare coloniilor granulocitare (G-CSF), F. stimulare coloniilor macrofagice (M-CSF), F. stimulare coloniilor mixte GM-CSF Oncostatin M (OSM) F. inhibitor al leucemiei (LIF) F. steel, ligandul c-kit sau F. celulelor stem (SCF) Trombopoietina (TPO)

Citokine - clasificare
FAMILIA
Interferoni Familia Factorilor de Transformare a Creterii Ali Factori de Cretere

CITOKINE
Interferoni-, (IFN-1/2.. ,,), sau de tip 1 Interferon- (IFN-), imun sau de tip 2 F. de transformare a creterii- (TGF-) F. de transformare a creterii- (TGF-1,2,3) Inhibin, activin Epiderm (EGF, HB-EGF) Celule endoteliale (ECGF) TGF- Fibroblati (FGF-,, FGF-1 la- 7) Keratinocite (KGF) Derivai din trombocite (PDGF-A,B) Nervi (NGF-) Hepatocite (HGF) Insulin-like I, II (IGF-I,II)

Citokine - clasificare
FAMILIA
Familia Intercrinelor (chemokine sau SIS small induced secreted) Subfam. (CXC)** Subfam. (CC)**

CITOKINE
IL-8/NAP-1 (neutrophil activating protein) F. stimulator al creterii melanomului (MGSA/GRO/NAP-3) Proteina 10 inductibil de IFN- (IP-10) Prot. bazice plachetare (PBP,PF-4,TG,CTAP3,NAP-2)* Factorul plachetar 4 (PF-4) Factorul derivat din celule stromale-1 (SCDF) Atractantul neutrofilelor derivat epitelial Prot. chemotactic monocitar (MCP-1,2,3/MCAF) Prot. inflamatorie monocitar 1,1 (MIP-1,1) RANTES*** I-309 Factorul de inhibiie a migrrii macrofagelor (MIF) Prot. 2 de activare a genelor imune (ACT-2) Eotaxin

Neclasificai

Citokine sursa celulara

Citokine secretate de Th1 i Th2

Citokine sursa celulara

Tipul celulelor Celule imune Citokinele IL-1 i , IL-1ra IL-2,3,4,5,6,7,8,9,10,12,13,14,15,16,17 IFN- i TNF- i TGF- BCGF MIF GM-CSF, M-CSF, G-CSF Onco M LIF MCP-1

Citokine sursa celulara

Tipul celulelor Celule endoteliale Citokinele IL-1 i IL-6, IL-8 GM-CSF, M-CSF, G-CSF TGF- MCP-1 IL-6, IL-8, IL-11 IFN- i GM-CSF, M-CSF, G-CSF TGF- MCP-1

Fibroblati

Citokine sursa celulara

Tipul celulelor Alte celule Citokinele IL-1 i IL-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,15,18 IFN- i TNF- i TGF- M-CSF, G-CSF, EPO Onco M LIF MCP-1

Citokine : 1. Mediatori ai Imunitatii Naturale

IFN () TNF () antiviral, antiproliferativ, creste expresia MHC clasa I, activeaza NK activare (inflamatie, coagulare), febra, reactanti de faza acuta (proteina A, amiloidului seric), catabolismul (casexia), costimulator costimulator, activare (inflamatie, coagulare), febra, reactanti de faza acuta (proteina A amiloidului seric), catabolism (casexia)

IL-1

IL-6

costimulator, cretere, reactani de faza acut (fibrinogen), catabolism

Chemokines (IL-8, RANTES etc) - chemotaxia leucocitelor - activarea leucocitelor

Citokine : 2. Mediatori ai activrii limfocitelor, ai creterii i diferenierii

IL-2 - crestere, productia de citokine, activare, sinteza Ab IL-4 - Isotipul Ig prin switch la IgE, inhiba activarea,

Citokine : 3. Mediatori ai

inflamatiei mediate imun

IFN- - activare,crete expresia MHC clasa I / II IL-10 - inhibare a fagocitelor mononucleare, inhibare a celulelor B IL-5 - activare a Eo, cretere i activare a celulelor B IL-12 - activare a celulelor NK i T (cretere i difereniere)

Citokine : 4. Mediatori ai creterii

leucocitelor imature i a diferenierii

IL-3 - creterea i diferenierea tuturor liniilor celulare GM-CSF (granulocyte-macrophage) - creterea i difereniere a tuturor liniilor celulare IL-7 - creterea i activarea celulelor B

Aplicaiile terapeutice ale IFN

Tip de IFN IFN de tip I IFN- Indicaii leucemia cu celule proase condiloame acuminate angiosarcomul Kaposi hepatita cronic B i C cancer renal melanom malign scleroza multipl carcinomul bazocelular boala granulomatoas cronic leishmanioz cancer renal

IFN- IFN de tip II (IFN-)

Aplicaiile terapeutice ale CSF

I. Mielosupresie iatrogen * chimioterapia anticanceroas * radioterapie n neoplazii
II. Boli asociate cu leucopenie * limfadenopatia angioimunoblastic * SIDA * anemia aplastic * neutropenii primare neutropenia ciclic neutropenia idiopatic neutropenia congenital (sindromul Kostman)

III. Hemopatii maligne *leucemia cu celule proase * sindroame mielodisplazice * leucemia acut limfoblastic
IV. Terapia "adoptiv" cu CSF - metod de viitor

MOLECULE DE ADEZIUNE CELULAR

DEFINITIE, STRUCTUR, FUNCIE

MOLECULE DE ADEZIUNE CELULAR- DEFINIIE

GLICOPROTEINE TRANSMEMBRANARE CU ROL MEDIATOR DE COOPERARE INTRE CELULE I DE ASEMENEA NTRE CELULE I MATRICEA EXTRACELULAR SE EXPRIMA PE SUPRAFAA CELULAR N NUMR NELIMITAT I SE DIFERENIAZ N FUNCIE DE MESAJUL GENETIC

Importana fiziopatologic
Proliferea celular Diferenierea celular Migrarea celular Organizarea tisular
Embriogenez i dezvoltare Rspuns imunitar, inflamaie, coagulare, cicatrizare, Cancer (metastaz), ateroscleroz, boli ale pielii i ale esutului conjuctiv,

CLASIFICARE GENERAL
1.
2.

ADEZIUNE CELUL CELUL

CADERINE INTEGRINE SUPERFAMILIA IMUNOGLOBULINELOR SELECTINE FAMILIA PROTEINELOR CD44 FAMILIA PROTEINELOR ADAM

ADEZIUNE CELUL MATRICE EXTRACELULAR

INTEGRINE COLAGEN LAMININE I FIBRONECTINE PROTEOGLICANI I GLUCOSAMINOGLICANI

Molecule de Adeziune
Sunt mediatori ai migrarii si leaga celulele efectoare de celulele tinta. Moleculele de adeziune endoteliala sunt induse de citokine Expresia moleculelor de adeziune pe leucocite este determinata de populatia celulelor implicate si de starea de diferentiere a celulelor. Prezena (expresia) moleculeor de adeziune este o dovada a activarii/raspunsului inflamator al celulelor

ROL FUNDAMENTAL
PRIN EXPRIMAREA MOLECULELOR DE ADEZIUNE CELULAR CELULE AU CAPACITATEA DE A SE RECUNOATE SPECIFIC

TIPURI DE ADEZIUNE
HOMOFIL HETEROFIL HOMOTIPIC HETEROTIPIC
LEGATUR HOMOFIL LEGATUR HETEROFIL RECEPTORII CELOR DOUA CELULE ADIACENTE SUNT LEGAI DE ACELAI LIGAND

INTEGRINE
Familie de glicoproteine membranare, alcatuite din doua lanuri polipeptidice transmembranare, i . Se leaga de CAM de pe alte celule/matrice extracelulara Rol in :
Raspuns imun Organizare tisulara Migrarea celulelor

Se clasifica dupa natura lantului .

Clasificarea integrinelor

Clasificare integrine
1. Subfamilia 1 (VLA very late activation);
exprimare larga (L, dif cel) Legatura cu matricea extracel dar si cu VCAM-1 de pe endoteliile vasculare din zonele inflamatorii Reprezentanti : LFA1, CR3, CR4 Rol in stimularea Th de catre APC (leaga ICAM1, ICAM2) dar si in extravazarea leucocitelor ( sindr. deficientei adeziunii celulare Reprezentanti : CD41, CD61 Implicare in coagulare (deficit: lipsa aderentei si agregarii trombocitelor- diateza hemoragica

2. Subfamilia 2 (Leu-CAM)
-

3. Subfamilia 3
-

CADERINE
FAMILIE DE MOLECULE DE ADEZIUNE Ca2+ DEPENDENTE Tipuri de caderine: E celule epiteliale si embrionare P placenta si epiderm N neuroni si celule musculare VE celule endoteliale vasculare TIP DE LEGATURA HOMOFILICA Prezinta : DOMENIUL EXTRACELULAR DOMENIUL TRANSMEMBRANAR LEGATURA INTRE MEDIUL INTRACELULAR SI CEL EXTRACELULAR DOMENUIL CITOLASMATIC CEL MAI BINE EXPRIMAT ancoreaza citoscheletul

SUPERFAMILIA

Ig

MOLECULEE DE ADEZIUNE Ca2+ independente CU O STRUCTURA SIMILARA CU CEA A IMUNOGLOBULINELOR ADEZIUNE CELULARA CELULA CELULA DOMENIU EXTRACELULAR DOMENIU INTRACITOPLASMATIC - SEMNALIZAREA CELULARA

Membrii superfamiliei IG:

ICAM1 (exprimare larga, leaga LFA-1), ICAM2, ICAM3 CD2 (se exprima pe LT si NK) LFA3 (ligand pentru CD2), exprimat pe toate tipurile de celule VCAM-1 se exprima pe cel endoteliale leaga VLA-4 N-CAM1, CD31

Functiile membrilor superfamiliei IG

Activarea LT (toate ICAM se leaga de LFA-1 de pe LT) Migrarea LT prin peretii vasculari (VCAM exprimate pe endotelii) Medierea interactiunii APC-LT (ICAM-3), adeziune intre ADC-LT (CD2-LFA-3) si citotoxicitate NK (CD6)

SELECTINELE
Glicoproteine membranare Rol in orientarea leucocitelor Realizeaza adeziunuea rapida de mica afinitate a leucocitelor la celulele endoteliale, faciliteaza fenomenul de rostogolire pe peretele vascular pana la stabilirea legaturilor ferme cu integrinele (LFA-1, VLA-4) care vor permite extravazarea in zona inflamata
1. Sel. E: endoteliale 2. Sel. P: plachete si endoteliale 3. Sel. L: leucocite

Functii ale selectinelor

Inflamatie :
Interactiuni slabe si tranzitorii intre leucocite si endoteliale:
Rularea leucocitelor :
1 sel P et 2 sel. L

Aderenta si diapedeza a leucocitelor :

Sel. E, integrines, PAF + rec. du PAF

Migrarea limfocitelor catre ganglioni :

Sel. L

Aderenta neutrofilelor la trombi :

Sel. P

ROLUL SELECTINELOR