UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE

UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEAR

PROGRAMA DE DOUTORADO EM DESENVOLVIMENTO
E INOVAO
TECNOLGICA EM MEDICAMENTOS
DISCIPLINA: BOAS PRTICAS DE FABRICAO

MARIO LUIS RIBEIRO DE MOURA

DESCRIO DO PROJETO DE DOUTORADO NO
CONTEXTO DE QUALITY BY DESIGN CONFORME
DEFINIDO NO GUIA ICH Q 8:
PROJETO: DESENVOLVIMENTO E VALIDAO DE MTODO DE
DISSOLUO E MTODO ANALTICO INDICATIVO DE ESTABILIDADE
PARA COMPRIMIDO DOSE FIXA COMBINADA 4 EM 1 PARA TRATAMENTO
DE TUBERCULOSE BASEADO NA
ABORDAGEM QUALIDADE NA CONCEPO (QUALITY BY DESIGN - QbD).

FORTALEZA 2013

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE

UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEAR
PROGRAMA DE DOUTORADO EM DESENVOLVIMENTO
E INOVAO
TECNOLGICA EM MEDICAMENTOS
DISCIPLINA BOAS PRTICAS DE FABRICAO

MARIO LUIS RIBEIRO DE MOURA

DESENVOLVIMENTO E VALIDAO DE MTODO DE DISSOLUO E MTODO

ANALTICO INDICATIVO DE ESTABILIDADE PARA COMPRIMIDO DOSE FIXA
COMBINADA 4 EM 1 PARA TRATAMENTO DE TUBERCULOSE BASEADO NA
ABORDAGEM QUALIDADE NA CONCEPO (QUALITY BY DESIGN - QbD).

Trabalho apresentado como exigncia para a

disciplina Boas Prticas de Fabricao, do
programa
de
ps-graduao
em
desenvolvimento e inovao tecnolgica em
medicamentos; Professora: Dra. Fernanda
Nervo Raffin.

FORTALEZA 2013

Sumrio
1. RESUMO ......................................................................................................................5
2. INTRODUO ............................................................................................................5
3. Definies e explicaes...............................................................................................7
3.1. Quality BY DESIGN (QBD) .....................................................................................7
3.2. Perfil DE QUALIDADE do Produto Alvo (PQPA)..................................................7
3.3. Atributos crticos de qualidade / atributos crticos do mtodo ..................................8
3.4. Anlise de risco .........................................................................................................9
3.5. ESPAO DE PROJETO, EP (DESIGN SPACE,DS) .............................................10
3.6. DESENHO EXPERIMENTAL FORMAL..............................................................10
4. O PROJETO ...............................................................................................................10
4.1. OBJETIVO Geral.....................................................................................................10
4.2. OBJETIVOS ESPECFICOS...................................................................................11
4.3. Mtodos: .................................................................................................................11
1.1.1. Reviso documental.......................................................................................11
1.1.1. Reviso documental...............................................................................................11
1.1.2. Determinao de teor e substncias relacionadas nos frmacos isolados......12
1.1.2. Determinao de teor e substncias relacionadas nos frmacos isolados..............12
1.1.3. Determinao de teor e substncias relacionadas nos medicamentos dose fixa
combinada................................................................................................................12
1.1.3. Determinao de teor e substncias relacionadas nos medicamentos dose fixa
combinada........................................................................................................................12

1.1.4. Determinao da solubilidade dos frmacos e estabilidade do frmaco na

faixa de pH fisiolgico............................................................................................12
1.1.4. Determinao da solubilidade dos frmacos e estabilidade do frmaco na faixa de
pH fisiolgico..................................................................................................................12
1.1.5. Seleo dos parmetros do teste de dissoluo.............................................12
1.1.5. Seleo dos parmetros do teste de dissoluo.....................................................12
1.1.6. Estudo de degradao forada.......................................................................13
1.1.6. Estudo de degradao forada...............................................................................13
1.1.7. Desenvolvimento e validao dos mtodos de dissoluo e quantificao...13
1.1.7. Desenvolvimento e validao dos mtodos de dissoluo e quantificao...........13
5. RESULTADOS ESPERADOS ..................................................................................13
6. REFERNCIAS..........................................................................................................13

1. RESUMO
Este trabalho, apresentado como tarefa para disciplina de Boas Prticas de Fabricao do curso
de Doutorado em Desenvolvimento e Inovao Tecnolgica em Medicamentos, apresenta uma
viso geral da aplicao da abordagem Quality by Design. So apresentadas algumas
ferramentas descritas nos Guias ICH Q8(R2), Q9 e Q10 como Anlise de Risco e a metodologia
Desenho de Experimento. Estes conceitos e ferramentas sero utilizados para desenvolvimento,
otimizao e validao de mtodos de dissoluo incluindo o mtodo de quantificao e
mtodos indicativos de estabilidade.

PALAVRAS-CHAVES

Tuberculose, comprimidos dose fixa combinada 4 x 1, Qualidade na Concepo, QbD,

Desenho de Experimentos, mtodo de dissoluo, mtodo analtico indicativo de
estabilidade, degradao forada.
2. INTRODUO
Este trabalho foi produzido como uma tarefa exigida para concluso da disciplina Boas
Prticas de Fabricao, do Programa de Ps Graduao em Desenvolvimento e Inovao
Tecnolgica em Medicamento. O trabalho consiste em descrever o projeto de pesquisa
apresentado em consonncia com os princpios da abordagem Quality by Design. O ttulo do
projeto apresentado "Desenvolvimento e Validao de Mtodo de Dissoluo e Mtodo
Analtico Indicativo de Estabilidade para Comprimidos Dose Fixa Combinada 4 em 1 para
Tratamento de Tuberculose Baseado na Abordagem Qualidade na Concepo (Quality by
Design - QbD)". Pelo ttulo, percebe-se que o projeto apresentado pretende explorar a aplicao
da abordagem QbD para o desenvolvimento e validao de mtodos analticos. Este trabalho
no pretende apresentar um mtodo para desenvolvimento de mtodos analticos, pois este o
objetivo do projeto apresentado. Este trabalho procura mostrar dois pontos importantes
relacionados ao desenvolvimento do projeto proposto: 1) em que fases do desenvolvimento de
produtos e processos farmacuticos usando QbD os mtodos analticos so essenciais; e, 2)
como aplicar os princpios e ferramentas de QbD para desenvolver e validar mtodos analticos.
O conceito de Quality by Design, recentemente adotado pela industria farmacutica nos
Estados Unidos, Unio Europia e Japo, para desenvolvimento de produtos e processos tem

como objetivo garantir a produo de medicamentos e produtos mdicos com qualidade

predefinida ICH Q8(R2). A adoo dos conceitos QbD pela indstria farmacutica reflete mais
que um esforo meramente focado no atendimento a exigncias de conformidade com agencias
regulatrias. A aplicao da nova abordagem, vista como o novo paradigma da indstria
farmacutica, tem sido motivada pelas oportunidades para ajudar a melhorar a robustez dos
processos de fabricao, aumentando o grau de entendimento da capacidade destes processos e
facilitando os esforos de melhoria contnua para melhorar a qualidade dos produtos e aumentar
a produtividade na fabricao. Com a utilizao da abordagem QbD, as empresas buscam
assegurar que as caractersticas de desempenho dos produtos e processos sejam cientificamente
planejadas para atender a objetivos especficos e no simplesmente derivadas do desempenho
observado em lotes de teste.
Os conceitos chave de QbD esto descritos nos guias ICH Q8 (R2) Desenvolvimento
Farmacutico, Q9 Gesto de Riscos de Qualidade e Q10 Sistema de Qualidade Farmacutica.
As mesmas oportunidades de melhoria da robustez, aumento do entendimento da capacidade e
melhoria contnua de qualidade existentes para aplicao de QbD nos processos produtivos
existem para a sua aplicao a mtodos analticos. Considerando um mtodo analtico como
simplesmente um processo, possvel aplicar estes mesmos conceitos para prover maior
confiabilidade da robustez dos mtodos analticos (Nethercote, Cook, Nasr, Schmitt, Buhse,
2013). Estas oportunidades so exploradas em alguns artigos em que os autores descrevem dois
conceitos para estimular mais discusso entre indstria e agentes reguladores. Um conceito
que as etapas, ferramentas e abordagens de QbD para processos de fabricao tm aplicao
anloga para o desenvolvimento e uso de mtodos analticos. Assim, estas abordagens seriam
utilizadas para o projeto, desenvolvimento, implementao e gesto do ciclo de vida de mtodos
analticos (Schweitzer; Pohl; Hanna-Brown; Nethercote; Borman; Hansen; Smith; Larew.
2010).
Outro conceito apresentado o uso de um Perfil Analtico Alvo (PAA). Este conceito
similar ao conceito de Perfil de Qualidade do Produto Alvo. Tambm o conceito de Design
Space (Espao de Projeto) foi batizado com nome diferente quando aplicado para mtodos
analticos sendo chamado de Regio Opervel Projetada do Mtodo, ROPM (Method Operable
Design Region, MODR).
No discutiremos aqui a necessidade de nomear diferentemente as etapas de aplicao
da abordagem QbD conforme se apliquem aos processos produtivos ou analticos. Entendemos
que tudo que resultado de um processo um produto. O desenvolvimento e validao de
mtodo analtico so processos que levam a obteno do produto "mtodo analtico validado".

Tambm a utilizao dos mtodos analticos constitui um processo para a obteno do produto
"resultado analtico". A tabela 1 mostra as caractersticas da abordagem QbD nos ambientes
produtivo e analtico.
DESENVOLVIMENTO/MANUFATURA

CINCIA ANALTICA

Abordagem sistemtica

Abordagem sistemtica

Perfil de Qualidade do Produto Alvo

Perfil Analtico Alvo

Conhecimento prvio

Conhecimento prvio

Anlise de risco

Anlise de risco

Espao de Projeto (Design Space)

Regio Opervel do Mtodo Projetado

(Method Operable Design Region, MODR)

Abordagem de ciclo de vida: melhoria

Abordagem de ciclo de vida: melhoria

contnua

contnua

3. DEFINIES E EXPLICAES
3.1.

QUALITY BY DESIGN (QBD)

Uma abordagem sistemtica para desenvolvimento que comea com objetivos

predefinidos e enfatiza o entendimento do produto e do processo e controle do processo baseado

em dados cientficos e gerenciamento de risco a qualidade.

3.2.

PERFIL DE QUALIDADE DO PRODUTO ALVO (PQPA)

O Perfil do Produto Alvo (PPA) reconhecido pela FDA como ferramenta estratgica

para desenvolvimento no guia para a industria e pessoal de reviso da FDA desenvolvido

especificamente para entendimento do conceito para sua aplicao adequada. Este guia no
define PPA, mas sim, explica o que e qual seu propsito, "O propsito de um PPA prover
um formato para discusses entre um patrocinador e a FDA que pode ser usado durante o
processo de desenvolvimento farmacutico..."
O guia

ICH Q8 define Perfil de Qualidade do Produto Alvo como "Um resumo

prospectivo das caractersticas de qualidade de um medicamento que idealmente sero

conseguidas para assegurar a qualidade desejada, levando em conta segurana e eficcia do
medicamento".

No ambiente de desenvolvimento de mtodo analtico, o equivalente ao PQPA foi

denominado Perfil Analtico Alvo, PAA (em ingls, Analytical Target Profile, ATP). O PAA
descreve o que se espera que o mtodo analtico far incluindo qual exatido, preciso e outras
caractersticas so necessrias para o alvo analtico, focando no entendimento do mtodo atravs
do conhecimento de sua variabilidade e das fontes desta variabilidade, objetivando sua reduo
e controle. O PAA, deve ser um modelo representativo do uso pretendido para o mtodo. O
objetivo do procedimento analtico deve ser claramente entendido, pois este ir governar as
caractersticas de validao que precisaro ser avaliadas (ICH Q2(R)).
PQPA e PAA definem os "objetivos predefinidos" declarados na definio de QbD.
Entender o PQPA e o PAA um o passo inicial essencial para usar a abordagem QbD para
desenvolvimento bem sucedido de produtos, processos e mtodos analticos. O objetivo de
nosso projeto o desenvolvimento de um mtodo de dissoluo e respectivo mtodo de
quantificao para comprimidos dose fixa combinada contendo isoniazida, pirazinamida,
rifampicina e etambutol. Como exemplo, a elaborao de um PAA para este mtodo pode
incluir caractersticas de qualidade como: ser capaz de permitir a previso sobre a
biodisponibilidade dos frmacos durante os estudos de preformulao; prover resultados para
apoiar deciso sobre a similaridade de perfis de dissoluo; permitir

deciso sobre

conformidade de lotes para liberao; ser discriminativo para detectar mudanas no produto e
processo.

3.3.

ATRIBUTOS CRTICOS DE QUALIDADE / ATRIBUTOS CRTICOS

DO MTODO
Conforme definido no guia ICH Q8 (R2), "um Atributo Crtico da Qualidade uma

propriedade ou caracterstica fsica, qumica, biolgica ou microbiolgica que deve estar dentro
um limite, intervalo ou distribuio apropriada para assegurar a qualidade desejada do produto".
Conforme definido no item anterior, o QTMP descreve o uso do mtodo em termos de
aplicabilidade e confiabilidade quanto a segurana no apoio a decises que impactam a
segurana e eficcia do medicamento. Para atender ao perfil de qualidade o mtodo deve ser
dotado das caractersticas de qualidade necessrias para o fim desejado. Estas caractersticas so
especificidade, exatido, preciso, sensibilidade, linearidade, intervalo, robustez e estabilidade
da soluo. No contexto de validao de mtodo todas estas caractersticas so consideradas
crticas e devem atender a critrios de aceitao especificados. No contexto de desenvolvimento
quality by design so consideradas crticas as caractersticas que tenham impacto na capacidade
do mtodo de fornecer resultados que permitam a tomada de deciso com segurana. Assim os
atributos crticos de qualidade dos mtodos so aquelas caractersticas ou propriedades que

necessitam ser controladas para assegurar a confiabilidade do mtodo. Estas caractersticas de

qualidade so afetadas pelos materiais utilizados como reagentes, solventes, filtros, colunas
cromatogrficas, etc. (Atributos de Materiais, AM) e pelos parmetros analticos como
temperatura, velocidade de agitao, tempo de agitao, etc. (Parmetro Analticos, PA).

3.4.

ANLISE DE RISCO
Anlise de Risco um processo valioso baseado em conhecimento cientfico usado

gesto de risco a qualidade (ICH Q9) que pode ajudar na identificao de quais atributos de
materiais e parmetros de processo potencialmente tm um efeito nos Atributos Crticos da
Qualidade.
Um exemplo de aplicao da anlise de risco no desenvolvimento de procedimento
analtico pode ser a identificao dos parmetros e materiais que afetam a confiabilidade do
mtodo em relao a seus atributos de qualidade. Em uma tabela listamos na primeira coluna os
atributos de qualidade do mtodo e na primeira linha os atributos de materiais e parmetros de
processo. Para cada caracterstica atribuda uma cor indicativa do grau de risco em funo da
variao dos atributos e parmetros avaliados, sendo vermelho para alto risco, amarelo para
risco mdio e verde para risco baixo.
Atributos

de

Qualidade

do

Mtodo

Parmetros do Processo ou Atributos de Materiais

Conc.

Conc.

do

Surfa

cido

ctante

(M)

pH

Rotao

Temper

(rpm)

atura

Equipam

Altura
do
coletor

ento
Opera
dor

Especificidade
Exatido
Preciso
Linearidade
Intervalo
Sensibilidade
Robustez
Estabilidade da
soluo

As caractersticas de qualidade do mtodo com maior impacto na capacidade do mtodo

de fornecer resultados adequados ao uso devem ser estudas, entendidas e controladas. Esta
criticalidade precisa ser discutida entre os beneficirios dos resultados obtidos, os analistas e os
desenvolvedores.

3.5.

ESPAO DE PROJETO, EP (DESIGN SPACE,DS)

O guia ICH Q8 define espao de projeto como "... a combinao e interao

multidimensionais de variveis de entrada (ex., atributos de materiais) e parmetros de processo

para os quais foi demonstrado garantia de qualidade".
No contexto de desenvolvimento de mtodo analtico, a determinao do espao de
projeto no um requerimento de nenhum compndio e sua submisso no exigncia
regulatria. No entanto, sua determinao valiosa para o processo de validao do mtodo, no
sentido que gera informaes importantes que conduzem a obteno de um mtodo validvel
desde os primeiros estgios do desenvolvimento. Permite entendimento e robustez maior do
mtodo. O entendimento da variabilidade do mtodo e das fontes de variabilidade permitindo
seu controle e ou reduo.
Entre as ferramentas usadas para determinao do espao de projeto para identificar os
limites aceitveis de operao, o Desenho de Experimento uma das mais conhecidas.

3.6.

DESENHO EXPERIMENTAL FORMAL

O guia ICH Q8 define Desenho Experimental Formal como um mtodo estruturado e

organizado para determinar a relao entre fatores que afetam um processo e os resultados deste
processo. Tambm conhecido como "Desenho de Experimento". Desenho de experimento um
ramo da estatstica aplicada que lida com planejamento, execuo, anlise e interpretao de
testes controlados para avaliar os fatores que controlam o valor de um parmetro ou grupo de
parmetros

4. O PROJETO
4.1.

OBJETIVO GERAL
Desenvolver e validar um procedimento para desenvolvimento de mtodo de dissoluo

incluindo mtodo analtico quantitativo indicativo de estabilidade via CLAE com deteco UV
para determinao simultnea de isoniazida, pirazinamida, etambutol, rifampicina e respectivas
impurezas e produtos de degradao.

10

Ateno especial para o foco principal do projeto que a utilizao da

abordagem QbD para desenvolvimento de procedimento que poder ser utilizado para
desenvolver mtodos de dissoluo e mtodos indicativos de estabilidade, quaisquer que sejam
os princpios ativos presentes na formulao.

4.2.

OBJETIVOS ESPECFICOS

Realizar estudos de solubilidade dos princpios ativos isoniazida, etambutol,

pirazinamida e rifampicina individual e em combinaes na faixa de pH fisiolgico.

Determinar a estabilidade das solues de isoniazida, etambutol, pirazinamida e

rifampicina isoladamente e em combinaes na faixa de pH fisiolgico.

Desenvolver e validar mtodo(s) analtico(s) indicativo(s) de estabilidade com

nfase para medicamento tuberculosttico comprimido dose fixa combinada de 4
princpios ativos (isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutol);

Selecionar meio biorelevante considerando o local de absoro, como passo

limitante da taxa de absoro, a dissoluo ou a permeabilidade do frmaco.

Desenvolver e validar mtodo(s) de dissoluo discriminativo(s) e biorelevante(s)

com nfase para comprimidos dose fixa combinada tuberculosttico com 4
princpios ativos;

Desenvolver e propor procedimentos com base estruturada para desenvolvimento de

mtodo analtico e de dissoluo discriminativo e biorelevante, seguindo conceito
do ICHQ8 (R2) visando a obteno de mtodos robustos e precisos.

4.3.

MTODOS:

1.1.1. Reviso documental.

Nessa etapa sero examinadas as seguintes documentaes que serviro de base
para a proposta do estudo.

Documentos regulatrios da ANVISA, FDA e EMEA relevantes para o

desenvolvimento e validao de mtodos analticos;

Guias ICH relevantes para a qualidade farmacutica;

11

Captulo de Validao de Mtodos da Farmacopia Americana USP <1225>

1.1.2. Determinao de teor e substncias relacionadas nos frmacos isolados

Determinao do teor e substncias relacionadas dos frmacos individualmente
utilizando mtodos descritos nas farmacopias quando disponveis. Realizao destas anlisesutilizando mtodos descritos em literatura cientfica j disponibilizada.

1.1.3. Determinao de teor e substncias relacionadas nos medicamentos dose

fixa combinada
Anlise dos medicamentos dose fixa combinada ser realizada utilizando CLAE/DAD,
e espectroscopia UV, para a caracterizao tima visando a compreenso do produto e apoio s
atividades de desenvolvimento dos mtodos quantitativos para teste de dissoluo e produtos de
degradao.

1.1.4. Determinao da solubilidade dos frmacos e estabilidade do frmaco na

faixa de pH fisiolgico
Ser utilizado o mtodo Shake-flask para determinar o equilbrio de solubilidade de cada
frmaco na faixa de pH 1,2 a 6,8, temperatura de 37C.

1.1.5. Seleo dos parmetros do teste de dissoluo

Para a seleo dos parmetros mais adequados para o teste de dissoluo ser utilizada a
ferramenta Projeto de Experimento com as seguintes finalidades:

avaliao do meio de dissoluo mais adequado para os princpios ativos na forma

farmacutica em estudo;

determinao do aparato a ser utilizado;

Estabelecimento da rotao adequada;

determinar volume de meio necessrio para estabelecer a condio "sink";

determinar tipos de filtros a serem utilizados;

avaliar a necessidade da utilizao de tensoativos ou ncoras.

12

1.1.6. Estudo de degradao forada

Ser realizado estudo de degradao forada conforme descrito nos guias da ANVISA e
do ICH para obteno dos produtos de degradao potenciais. O conhecimento obtido deste
estudo ser base para desenvolvimento do mtodo indicativo de estabilidade.

1.1.7. Desenvolvimento e validao dos mtodos de dissoluo e quantificao

Ser utilizada a abordagem descrita no guia ICH Q8 (Desenvolvimento Farmacutico)
para desenvolvimento e validao do mtodo de dissoluo discriminativo e biorelevante e do
mtodo quantitativo indicativo de estabilidade.

5. RESULTADOS ESPERADOS

Esclarecer a contribuio dos mtodos analticos nas diversas fases do ciclo de vida
de um medicamento desde o seu desenvolvimento at sua distribuio no mercado;

Esclarecer como os conceitos do guia ICHQ8 (R2) para o desenvolvimento

farmacutico se aplicam ao desenvolvimento de mtodos analticos;

Espera-se com a concluso desta pesquisa obter (1) um procedimento estruturado para o
desenvolvimento e validao de mtodos de dissoluo com poder discriminativo para
diferenas de atributos de qualidade de produto e variaes de parmetros crticos de processo
produtivo de comprimidos, e, (2) um procedimento estruturado para desenvolvimento e
validao de mtodo analtico indicativo de estabilidade para comprimidos dose fixa combinada
4 x 1 contendo rifampicina, pirazinamida, etambutol e isoniazida.

6. REFERNCIAS
BRASIL. AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA (ANVISA), Resoluo
RE n 899, de 29 de maio de 2003. Braslia, 2003. Disponvel em:
<http://www.anvisa.gov.br/legis/resol/2003/re/899_03re.htm>. Acesso em 06.fev.2013
ICH - INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONIZATION OF TECHNICAL
REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE.
ICH Harmonized Tripartide Guideline: Pharmaceutical Development Q8, Step 4.2005.
ICH - International Conference on Harmonization of Technical Requirement for Registration
of Pharmaceuticals for Human Use. ICH Harmonized Tripartide Guideline: Quality Risk
Management Q9. Step 4.2005.
ICH - International Conference on Harmonization of Technical Requirement for Registration
of Pharmaceuticals for Human Use. ICH Harmonized Tripartide Guideline: Pharmaceutical

13

Quality System Q10. Step 4.2008.

JURAN J.M. A Qualidade Desde o Projeto. So Paulo: CENGAGE Learning, 1992.

NETHERCOTE P.;COOK G.; NASR M.; SCHMITT S.; BUHSE L. " The Role of
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07.03.2013.
WHO. Guidelines for registration of fixed-dose combination medicinal products. Em: WHO
Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-ninth report.
Geneva, World Health Organization, 2005, Annex 5 (WHO Technical Report Series, N 929).
USP General Chapter on Dissolution <711>. United States Pharmacopoeia and National
Formulary,. 34. ed. NF 29 ; United States Pharmacopeia Convention,Inc.: Rockville, MD,
2012.

14