KOMPUTASI RANCANG OBAT

PENGARUH MOLEKULAR

ANGGOTA KELOMPOK
Amalia Masturotul M. 09/283370/PA/12532 Wiwin Faristin 10/305502/PA/13528 Muh. Syarif Hiyatullah 11/317089/PA/14206 Lusi Tersiana 11/317094/PA/14271 Elvina Apriliani 11/316985/PA/14103 Islamiyah 10/300804/PA/13370 Ika Septiana 11/313223/PA/13659 Anita 11/317033/PA/14140

Dyah Putu Ayu Kenanga 11/317030/PA/14147 Ayyik Lutfiana 11/319888/PA/14301 Zhilal Shadiq 10/300493/PA/13277 Fadilah Putri Patria 10/300366/PA/13228 11/316907/PA/14026 Hevia Anggun V. 10/297627/PA/13035 Mutiara S. 10/PA/29996/PA/13100 Eky Riana Sutadi

PENGARUH MOLEKULAR PADA RANCANG OBAT

A. SIFAT MOLEKULAR (Struktur Molekul, Hub. Energi,
Lifofilistas & Hidrofobisitas)

B. PENGARUH STRUKTUR MOLEKULAR C. PARAMETER QSAR (Refraktivitas Molar & Konstanta

Substituen)

D. KASUS

SIFAT MOLEKULAR
(STRUKTUR MOLEKUL, HUB. ENERGI, LIFOFILISTAS & HIDROFOBISITAS)

SIFAT MOLEKULAR HUB. ENERGI

Setiap struktur molekul obat harus mengandung bagian yang secara bebas dapat menunjang afinitas interaksi obat-reseptor dan mempunyai efisiensi untuk menimbulkan respons biologis sebagai akibat pembentukan kompleks obat reseptor. Afinitas adalah ukuran kemampuan obat untuk mengikat reseptor. Afinitas sangat tergantung pada struktur molekul obat dan sisi reseptor.

Aktivitas intrinsik adalah ukuran kemampuan obat untuk dapat memulai timbulnya respons biologis. Aktivitas intrinsik merupakan karakteristik dari senyawa-senyawa agonis.

SIFAT MOLEKULAR HUB. ENERGI

Setiap struktur molekul obat harus mengandung bagian yang secara bebas dapat menunjang afinitas interaksi obat-reseptor dan mempunyai efisiensi untuk menimbulkan respons biologis sebagai akibat pembentukan kompleks obat reseptor. Afinitas adalah ukuran kemampuan obat untuk mengikat reseptor. Afinitas sangat tergantung pada struktur molekul obat dan sisi reseptor.

Aktivitas intrinsik adalah ukuran kemampuan obat untuk dapat memulai timbulnya respons biologis. Aktivitas intrinsik merupakan karakteristik dari senyawa-senyawa agonis.

SIFAT MOLEKULAR LIFOFILISITAS & HIDROFOBISTAS

Lipofilisitas obat dapat didefinisikan sebagai kadar keseimbangan numerik kadar obat dalam fase polar dibagi kadar obat dalam fase non polar. Adapun parameter lipofilisitas yang sering digunakan dalam hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas biologi antara lain adalah logaritma koefisien partisi, tetap-an pi (p) Hansch, tetapan fragmentasi F Nys Rekker dan harga RM. Fase absorpsi suatu obat diatur oleh parameter lipofilisitas. Proses awal penentu obat dalam mencapai target adalah penetrasi atau absorpsi. Penetrasi obat dalam membran biologi tergantung pada kelarutan obat dalam lipid. Makin mudah larut dalam lipid, obat tersebut makin mudah menembus membran dan makin banyak yang diabsorpsi. Hal ini disebabkan sebagian besar membran biologi tersusun oleh lipid, seperti membran sel pembungkus lambung, mukosa usus halus dan membran jaringan syaraf. Obat supaya mudah larut dalam lipid harus bersifat non polar atau lipofilik.

SIFAT MOLEKULAR LIFOFILISITAS & HIDROFOBISTAS

SIFAT MOLEKULAR LIFOFILISITAS & HIDROFOBISTAS

SIFAT MOLEKULAR STRUKTUR MOLEKUL

Agar dapat berinteraksi dengan reseptor dan dapat menimbulkan respon biologis, maka suatu molekul obat harus mempunyai struktur dengan derajat kespesifikan yang tinggi. Dengan meninjau struktur molekul obat, maka dapat dilakukan modifikasi terhadap struktur molekul obat tersebut, salah satunya yaitu melalui prinsip isosterisme.

Isosteris adalah kelompok atom-atom dalam molekul, yang mempunyai sifat kimia atau fisika mirip, karena mempunyai persamaan ukuran, keelektronegatifan atau stereokimia.

SIFAT MOLEKULAR STRUKTUR MOLEKUL

Prinsip isosterisme digunakan untuk : a. Mengubah struktur senyawa sehingga didapatkan senyawa dengan aktivitas yang dikehendaki (lebih aktif, toksisitas rendah dll). b. Mengembangkan analog dengan efek biologis yang lebih selektif. c. Mengubah struktur senyawa sehingga bersifat antagonis terhadap normal metabolit (antimetabolit).

SIFAT MOLEKULAR STRUKTUR MOLEKUL

Modifikasi Isosterisme R-COO-CH2-CH2-N + (CH3)3 R CH3 : Asetilkolin : masa kerja muskarinik singkat R NH2 : Karbamilkolin : masa kerja muskarinik panjang (lebih stabil terhadap proses metabolisme)

PENGARUH STRUKTUR

MOLEKUL

PENGARUH STRUKTUR MOLEKUL

PARAMETER DALAM QSAR

PARAMETER QSAR REFRAKTIVITAS MOLAR

Refraktivitas molar adalah pengukuran dari total polarisabilitas dari satu mol zat yang tergantung pada suhu (T), indeks refraksi, dan tekanan.

RM = (n2 - 1)M/(n2 + 2) d
Dimana : n = indeks refraksi d = Rapatan M = Berat molekul

PARAMETER QSAR KONSTANTA SUBSTITUEN

Tetapan substituen dan parameter kimia-fisika yang lain (seperti tetapan sigma dari Hammet) mengukur pengaruh elektronik dari gugus pada molekul.

KASUS SENYAWA CAPSAISIN

Kode Senyawa 6a 6b 6c 6d 6e 6f 6g 6h X (gugus) H Cl NO2 CN C6H5 N(NH3)2 I NHCHO EC50 (mM) 11,80 1,90 1,24 0,11 4,58 0,29 26,50 5,87 0,24 0,3 4,39 0,67 0,35 0.05 ??? ???

Salah satu contoh sifat sifat molekuler yang dapat dihitung secara kimia komputasi adalah struktur. Salah satu contoh struktur yang akan dibahas adalah senyawa obat kapsaisin. Dengan menggunakan QSAR diharapkan kita mendapatkan gambaran hubungan struktur dan aktivitas.

Senyawa tersebut digunakan dalam rangka menghasilkan obat analgesik. Dalam penelitian tersebut, senyawa vanililamida dan vanililtiourea yang berikatan dengan capsaicin dibuat dan aktivitasnya dites secara in vitro dengan mengukur influx 45Ca2+ kedalam dorsal root ganglia neurons Pada senyawa tersebut, grup Sandoz membaginya kedalam tiga kategori

1. 2. 3.

Daerah A yang berisi cincin aromatis Daerah B yang mendefinisikan ikatan amida Daerah C yang terisi oleh rantai samping hidrofobik. Untuk daerah ini, hipotesisnya adalah substituen kecil dapat meningkatkan aktivitasnya. Maka ada dua parameter yang paling mewakili yakni : Refraktivitas molar (MR atau ukuran molekul) dan konstanta substituen hidrofobik ()

PARAMETER ANALOG KAPSAISIN

No. senyawa 1 2 3 4 5 6 7 8 Kode Senyawa 6a 6b 6c 6d 6e 6f 6g 6h X (gugus) H Cl NO2 CN C6H5 N(NH3)2 I NHCHO Log EC50 1,07 0,09 0,66 1,42 -0,62 0,64 -0,46 ?? p 0,00 0,71 -0,28 -0,57 1,96 0,18 1,12 ?? MR 1,03 6,03 7,36 6,33 25,36 15,55 13,94 ??

NILAI AKTIVITAS TEORITIS DAN RESIDUAL

No. senyawa
1 2 3 4 5 6 7 8

Kode Senyawa
6a 6b 6c 6d 6e 6f 6g 6h

p
0,00 0,71 -0,28 -0,57 1,96 0,18 1,12 -0,98

Log EC50 Eksp.

1,07 0,09 0,66 1,42 -0,62 0,64 -0,46 ??

Log EC50 Prediksi

0,77 0,21 1,02 1,26 -0,81 0,65 -0,12 1,60

Residul
0,28 -0,12 -0,36 0,16 0,19 -0,01 -0,34 ??

Simpangan baku untuk residual, s: s = {[(0,28)2 + (-0,12)2 + (0,36)2 + + (-0,34)2]/(7-2)}1/2 s = 0,28 Suatu model dikatakan baik apabila s residual (0,28) < s data asal

HUBUNGAN EC50 EKSP. VS. EC50 TEORITIS

Terlihat bahwa penggunaanTeknik regresi linear dapat memperbaiki akurasi prediksi kita

KUALITAS MODEL
(1) Koefisien korelasi/determinasi (r/r2) Jumlah kuadrat penyimpangan dari garis regresi r2 = Jumlah kuadrat penyimpangan dari data asal r2 = (varian regresi)/(varian asal) varian regresi = varian asal varian di sekitar garis Dengan demikian untuk model Capsaicin analog: Varian asal = (1,07-0,40)2 + (0,09-0,40)2 + = 3,49 Varian di sekitar garis = (0,28)2 + (-0,12)2 + (-0,36)2 + = 0,4 Varian regresi = 3,49 0,4 = 3,09, r2 = 3,09/3,49 = 0,89 R2 : adalah ukuran seberapa dekat data teramati berkorelasi dengan garis fitting regresi r2 = 0 1 r2 = 0, tidak ada korelasi sama sekali antara aktivitas dan p
r2 = 1, korelasi antara aktivitas dan p sempurna

untuk model Capsaicin analog r2 = 0,89 berarti 89 % variasi harga log EC50 diakibatkan oleh berubahnya harga p, yaitu hidrofobisitas senyawa.

PENAMBAHAN PARAMETER
Dengan persamaan regresi ganda (multilinear) kita dapat menurunkan model yang menghubungkan parameter hidrofobistas (p) dan refraktivitas molar (MR) dengan aktivitas farmakologi obat capsaicin: Log EC50 = 0,762 (0,819)p + 0,011 MR s = 0,313, r2 = 0,888 Terlihat dengan jelas bahwa penambahan parameter refraktivitas molar (MR) ke dalam model ternyata tidak memperbaiki harga r2 model, jadi untuk seri senyawa tersebut faktor sterik (steric bulk) bukan merupakan faktor penentu aktivitas

TINJAUAN
Gunardi, 2009, Metode RPTLC dan Optimasi Fase Gerak Dalam Penetapan Harga RM Sebagai Salah Satu Parameter Lipofilisitas Dalam Rancangan Obat. Media Medika Indonesia Vol. 43 No. 5 Tahun 2009.

D.P, Harno, , Kimia Komputasi, Indonesia

TERIMA KASIH
ATAS PERHATIAN ANDA SEMOGA BERMANFAAT