Salud Mental 2013;36:315-324

La enfermedad de Parkinson: neurologa para psiquiatras

La enfermedad de Parkinson: neurologa para psiquiatras

Enrique Chvez-Len,1 Martha Patricia Ontiveros-Uribe,2 Jos Damin Carrillo-Ruiz3
Actualizacin por temas

SUMMaRY
Parkinsons disease is a progressive and degenerative disease due to the loss of the substantia nigra dopaminergic neurons in the mesencephalon. Its manifestations are: tremor at rest, rigidity and slowing of movements, and alterations in posture and gait. The early onset of dementia or the presence of hallucinations, not related to the dopaminergic treatment, are associated with the presence of dementia with Lewy bodies (DLB) or Alzheimers disease. The scales used to assess the stage and severity of Parkinsons disease are: the scale of Stages of Hoehn and Yahr, and the Unified Parkinsons Disease Rating Scale. Although there is not a drug that stops the progression of Parkinsons disease, the current treatment for this illness consist in: a) dopamine replacement through the use of its precursor, levodopa, b) administering substances, like ropinirole, pramipexole, and bromocriptine, that increase dopamine activity to stimulate their receptors, and c) inhibiting the enzymes that destroy dopamine as the catechol- O-methyltransferase with entacapone, and monoamine oxidase type B (MAOB) with selegiline and rasagiline. Surgical treatment of Parkinsons disease consists of ablative procedures and deep brain stimulation. This review describes their indications, administration and side effects. Key words: Parkinson disease, treatment, clinical manifestations, dopaminergic agonists, MAO inhibitors.

REsUMEN
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad degenerativa y progresiva debida a la prdida de las neuronas dopaminrgicas de la sustancia nigra del mesencfalo. Sus manifestaciones son: temblor en reposo, rigidez y enlentecimiento de los movimientos, alteraciones en la postura y en la marcha. La aparicin temprana de problemas en la memoria o alucinaciones, no debidas al tratamiento, indica la presencia de demencia con cuerpos de Lewy. Las escalas utilizadas para evaluar el estadio y la gravedad de la enfermedad de Parkinson son: la Escala de los Estadios de Hoehn y Yahr y la Escala Unificada de Calificacin de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS). Aunque todava no existe un medicamento que detenga la evolucin de la enfermedad de Parkinson, el tratamiento actual consiste en mejorar los sntomas mediante: a) la reposicin de la dopamina por medio del uso de su precursor (levodopa, L-Dopa), b) la administracin de sustancias que aumentan la actividad dopaminrgica al estimular a sus receptores (ropinirol, pramipexol, bromocriptina) y c) la inhibicin de las enzimas que destruyen la dopamina como la catecol- O- metiltransferasa (COMT) con la entacapona, y a la monoamino oxidasa tipo B (MAOB) con la selegilina y la rasagilina. Existe adems el tratamiento quirrgico de la enfermedad de Parkinson que consiste en procedimientos ablativos y la estimulacin cerebral profunda. En esta revisin se describen los elementos bsicos de la enfermedad, su cuadro clnico y sus complicaciones. En una segunda parte se aborda el tratamiento mdico con sus indicaciones, administracin y efectos secundarios, y para terminar se describir el tratamiento quirrgico. Palabras clave: Enfermedad de Parkinson, antiparkinsnicos, cuadro clnico, tratamiento, agonistas dopaminrgicos, inhibidores de la MAO.

INTRODUCCIN
En la psiquiatra, los conocimientos de neurologa son necesarios para realizar una prctica integral y tica. Habitualmente la actividad clnica propia del psiquiatra consiste en manejar las alteraciones mentales que acompaan a los problemas neurolgicos, como en la enfermedad de Parkinson y la de Alzheimer, la demencia por cuerpos de Lewy,
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la corea de Huntington, las secuelas de los traumatismos craneoenceflicos, la esclerosis mltiple y la epilepsia, y de padecimientos caracterizados por sntomas neurolgicos que no corresponden propiamente a la patologa de la Neurologa como los trastornos conversivo y disociativo y el de somatizacin. Por todo lo anterior es necesario contar con los conocimientos aportados por la Neurologa.1 As, el presente trabajo tiene como objetivos: describir los signos y

Coordinador de Psicologa Clnica de la Universidad Anhuac Mxico Norte. Asociacin Psiquitrica Mexicana. Colegio Mexicano de Neuropsicofarmacologa. Subdirectora de Hospitalizacin y Urgencias del Instituto Nacional de Psiquiatra Ramn de la Fuente Muiz. Coordinador del rea de Fisiologa de la Escuela de Psicologa de la Universidad Anhuac Mxico Norte; Unidad de Neurociruga Funcional, Estereotaxia y Radiociruga del Hospital General de Mxico.

Correspondencia: Dr. Enrique Chvez-Len. Avenida Universidad Anhuac 46, Lomas Anhuac, 52786, Huixquilucan, Edo. de Mxico. E.mail: ecleon@yahoo.com Recibido: 10 de septiembre de 2012. Aceptado: 25 de abril de 2013.

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sntomas asociados con la enfermedad de Parkinson, resaltar la importancia del diagnstico apropiado para el manejo de este padecimiento y describir los agentes farmacolgicos que se utilizan habitualmente para sus distintas etapas. En un segundo trabajo se revisarn las alteraciones mentales y de la conducta que con alguna frecuencia acompaan a la enfermedad de Parkinson. La enfermedad de Parkinson es una abiotrofia, es decir, una enfermedad neurolgica degenerativa y progresiva debida a la prdida de las neuronas dopaminrgicas de la sustancia nigra del mesencfalo, cuya etiologa es desconocida (idioptica). Las manifestaciones caractersticas de esta enfermedad consisten en la trada motora de temblor en reposo, rigidez y enlentecimiento de los movimientos (bradiquinesia) o incapacidad de iniciar los mismos (acinesia), adems de las alteraciones en la postura y la marcha, que se presentan frecuentemente en etapas tardas, aunque algunos pacientes pueden debutar con problemas en el caminar. El diagnstico de la enfermedad se hace con la presencia de dos de estos sntomas y la respuesta a la administracin de L-dopa o a alguno de los agonistas dopaminrgicos. Aunque todava no se ha descubierto un tratamiento curativo, existen terapias que mejoran la sintomatologa motora ms importante.2

HistoRia
El primero en describir la enfermedad que lleva su nombre fue James Parkinson, en 1817. Parkinson pensaba que la causa de la enfermedad era una alteracin en el funcionamiento de la mdula espinal, que podra extenderse al bulbo raqudeo, resaltando que no exista modificacin del intelecto ni de los sentidos.3 En 1880, Jean-Martin Charcot bautiz la parlisis agitante como enfermedad de Parkinson, y utiliz la escopolamina para el tratamiento del temblor.4 La sustancia nigra del mesencfalo haba sido descubierta por Flix Vicq dAzyr. Ms de un siglo despus, Paul Blocq y Georges Marinesco establecieron su papel en la enfermedad de Parkinson a partir del hallazgo, en un paciente tuberculoso que padeca de temblor en el hemicuerpo contralateral, de un absceso en la sustancia nigra. Dos aos despus, en 1895, Edouard Brissaud sugiri una etiologa vascular de la enfermedad de Parkinson. En 1913, el patlogo alemn Friederich Lewy describi los cuerpos que llevan su nombre y los propuso como marcador de la enfermedad. Entre 1918 y 1920 la epidemia mundial (pandemia) de influenza espaola, descrita por Von Economo, ocasion que alrededor de cinco millones de personas desarrollaran sntomas parkinsnicos despus de haberla padecido. En 1919 Constantin Trtiakoff, valid la hiptesis propuesta por Brissaud al describir la prdida de las neuronas en esa rea del mesencfalo tanto en el Parkinson idioptico como en el postencefaltico. Hacia la dcada

de 1940, el tratamiento original de la enfermedad de Parkinson era quirrgico basado en los trabajos originales de Spiegel y Wycis en los ganglios basales, concretamente la lesin en el tlamo, los campos de Forel y la regin subtalmica, para posteriormente ser modificado por Cooper al ligar la arteria coroideo posterior, y usarse el globo plido tambin como blanco. Fenelon y Guiot, en 1955, al lesionar el globus pallidus, tuvieron xito en 73% de sus pacientes. Sin embargo, en 1956, Arvid Carlsson descubri la alteracin en la concentracin de la dopamina y sostuvo que la sintomatologa parkinsnica se deba a la disminucin de este neurotransmisor, por lo que recibi, en el ao 2000, el Premio Nobel de Fisiologa. En 1960, Hornikyewicz y Birkmayer inyectaron Dopa a pacientes con enfermedad de Parkinson, y con ello observaron resultados espectaculares. En 1967, George Constantin Cotzias, del Laboratorio Nacional Brookhaven de Nueva York, administr levodopa (L-Dopa) por va oral, creando as un mtodo teraputico efectivo. La utilizacin de la ciruga fue en declive hasta la dcada de 1980, cuando se evidenci que la sola utilizacin del medicamento no poda curar la enfermedad, adems de la presencia de otros efectos secundarios. Con una mejor comprensin de la patogenia, los esfuerzos se encaminaron a abordar quirrgicamente otros sitios de los ganglios basales mediante el implante de tejidos, la estimulacin profunda en los ncleos ya conocidos, adems del ncleo subtalmico, as como el uso de la radiociruga.5-8

EpidEMioloGa
Los sntomas parkinsnicos, principalmente el temblor y la bradicinesia, debidos a la enfermedad de Parkinson, parlisis supranuclear progresiva, degeneracin corticobasal, demencia frontotemporal y demencia por cuerpos de Lewy, se observan en 15% de las personas ancianas y casi en 50% de los mayores de 80 aos; la enfermedad de Parkinson es la causa ms frecuente de sntomas parkinsnicos. En los pases industrializados, la enfermedad de Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa ms frecuente despus de la enfermedad de Alzheimer, que afecta a 1% de la poblacin mayor de 55 aos y a 3% de la mayor de 70 aos. La edad promedio de inicio son los 60 aos de edad y en 80% de los casos los pacientes desarrollan esta enfermedad entre los 40 y los 70 aos de edad; slo 5% presentan sntomas antes de los 40 aos. Las personas que desarrollan la enfermedad entre los 21 y los 40 aos son diagnosticadas con enfermedad de Parkinson de aparicin temprana y de origen gentico; el inicio a distintas edades puede limitar su diagnstico.9 La Organizacin Mundial de la Salud considera que cerca de 40 millones de personas padecen la enfermedad y un 30% adicional no ha sido diagnosticado.10 En nuestro pas, de acuerdo con la Secretara de Salud, afecta a medio milln de mexicanos mayores de 60 aos.

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EtioloGa
Aunque se sabe que la alteracin patolgica que subyace a la enfermedad de Parkinson es la prdida de las neuronas dopaminrgicas en el rea ventral de la pars compacta de la sustancia nigra, an no se conoce la causa de la enfermedad de Parkinson; en la mayora de los casos se debe a la interaccin de factores ambientales y genticos. Los mecanismos propuestos como causa de este padecimiento incluyen:7 El estrs oxidativo, producto del efecto de las especies reactivas de oxgeno (radicales libres y perxidos) formadas a partir de las reacciones metablicas normales, como la generacin de energa de las mitocondrias, de la actividad del sistema enzimtico heptico citocromo P450, por la exposicin al humo del tabaco o a los gases emitidos por automviles e industrias (manganeso, monxido de carbono, organofosforados), asbesto y radicaciones ionizantes, al consumo exagerado de alcohol y a infecciones por virus (por ejemplo, el de la influenza). La excitotoxicidad debida a una activacin sostenida y excesiva de los receptores para aminocidos excitadores, como el cido glutmico, con el consecuente aumento de la concentracin de calcio intracelular, lesin y muerte neuronal. Otros mecanismos propuestos son: disfuncin mitocondrial, alteracin del citoesqueleto neuronal y del transporte axonal y muerte celular programada. La diabetes aumenta el riesgo de padecer la enfermedad de Parkinson excepto en mujeres jvenes;11 en cambio, el consumo de caf y el tabaquismo disminuye el riesgo de padecer enfermedad de Parkinson.

Figura 1. Circuitos involucrados en la enfermedad, con la presencia de los sitios de estimulacin y lesin en ganglios basales. En negritas aparecen los tradicionales y los marcados ms claro los emergentes.

clsico de la enfermedad mediada por los receptores dopaminrgicos D1-D5, D2 a D4 por las vas directa e indirecta desde la sustancia nigra hacia el neostriado. Su desbalance produce la enfermedad.12 (figura 1)

Escalas dE EValUaciN
Las escalas que se utilizan para evaluar el estadio y la gravedad de la enfermedad de Parkinson son las siguientes: 1. 2. Estadios de Hoehn y Yahr.13 La Escala Unificada de Calificacin de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS, Unified Parkinsons Disease Scale).

GENtica
Los estudios familiares y de gemelos han permitido identificar genes causales y variantes genticas que incrementan el riesgo de padecer la enfermedad de Parkinson. Por ejemplo, el llamado PARK8, localizado en el cromosoma 12, el gen SNCA mutado de la alfa sinuclena, componente de los cuerpos de Lewy, localizado en el cromosoma 4, primera mutacin identificada en la enfermedad de Parkinson con transmisin autosmica dominante. Las mutaciones en los genes del cromosoma 6 que codifican la protena Parkin (PRKN) son los defectos hereditarios ms frecuentemente observados y se asocian particularmente con la forma autosmica recesiva juvenil de enfermedad de Parkinson de inicio temprano. La prdida de neuronas dopaminrgicas ocurre por lo regular en la vejez; sin embargo, es menos grave y afecta otros tipos de clulas de la pars compacta de la sustancia nigra del mesencfalo. La prdida de las neuronas dopaminrgicas en los circuitos fronto-crtico-estriato-talmico se relaciona con los sntomas motores de la enfermedad de Parkinson.9 Desde la dcada de 1980 existe un esquema

Ambas se encuentran accesibles en Internet en idioma ingls.14

Escala de estadios de Hoehn y Yahr

Una de las formas de evaluacin frecuentemente referida en la literatura cientfica en la enfermedad de Parkinson y de fcil aplicacin en la clnica diaria es la Clasificacin por Estadios de Hoehn y Yahr.13 Su puntuacin va desde cero (no hay signos de enfermedad), uno (enfermedad exclusivamente unilateral), 1.5 (afectacin unilateral y axial), dos (afectacin bilateral sin alteraciones del equilibrio), 2.5 (afectacin bilateral leve con recuperacin en la prueba de retropulsin (prueba del empujn), tres (afectacin bilateral leve a moderada, con inestabilidad postural pero el paciente es independiente fsicamente), cuatro (incapacidad grave, aunque puede caminar o permanecer en pie sin ayuda), hasta cinco (est en cama o requiere silla de ruedas).13 Esta escala est contenida tambin en la Escala Unificada de Calificacin de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS).

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La Escala Unificada de Calificacin de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS)

La Escala Unificada de Calificacin de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS) tiene varios apartados, que en su mayora se califican del 0 al 4: el 0, sin alteraciones y el 4, como un sntoma de mucho deterioro. El apartado I evala el nivel de funcionamiento cognitivo, la conducta y el estado de nimo. El apartado II comprende las actividades de la vida diaria. En el apartado III se encuentra la evaluacin del estado motor. El apartado IV contiene las complicaciones de la terapia. Los ltimos dos apartados contienen dos escalas: el apartado V cubre los Estadios Modificados propuestos por Hoehn y Yahr, y el apartado VI abarca la Escala de las Actividades de la Vida Diaria de Schwab y England. Esta escala est accesible en Internet.14 Recientemente la Sociedad de Trastornos del Movimiento la someti a revisin.15

CUADRO CLNICO
La enfermedad de Parkinson, afeccin crnica y progresiva, pertenece al grupo de trastornos del movimiento. Sus sntomas claves son: a) el temblor en las manos, los brazos, las piernas o el maxilar inferior, b) la rigidez de las extremidades y el tronco, c) la lentitud de movimientos, d) la inestabilidad postural o alteracin del equilibrio, e) las alteraciones de la marcha. Adems de los sntomas motores, los pacientes presentan: alteraciones cognitivas, mentales y de la conducta,2 y alteraciones vegetativas como sialorrea, constipacin y seborrea. Casi 20% de los pacientes con enfermedad de Parkinson presentan sintomatologa inicial que no es de tipo motor; los sntomas consisten en fatiga, molestias musculoesquelticas y depresin. Muchos pacientes pasan entre cuatro y ocho aos con esta sintomatologa, antes de que hagan su aparicin los sntomas motores.

Sntomas motores
Las manifestaciones motoras comienzan focalmente, por lo comn en una de las extremidades, cuando la concentracin de dopamina cae por debajo de 60 a 70% en la regin motora del cuerpo estriado contralateral (putamen posterior). Al principio se manifiestan de un solo lado del cuerpo y gradualmente progresan al lado contrario. Los sntomas motores consisten en acinesia (hipoquinesia y bradiquinesia), aumento del tono muscular (rigidez) y temblor. A continuacin se describen con mayor amplitud estos sntomas. A. Temblor. Es el sntoma ms frecuente de comienzo de la enfermedad. El temblor en reposo es de 4-6 Hz y es de predominio distal. Los dedos de las manos son los ms afectados, donde se observa el signo de cuenta de monedas; tambin puede existir temblor en las extre-

midades inferiores. Pueden afectarse los msculos de la mandbula y de la lengua, pero es muy raro que se afecten los del tronco y el cuello. El temblor se acrecienta cuando se movilizan otras partes del cuerpo, se realizan operaciones aritmticas y con el estrs, y desaparece durante el sueo.16 B. Alteraciones del tono muscular. Tanto los msculos flexores como los extensores estn afectados en el paciente con enfermedad de Parkinson, por lo que pueden observarse las siguientes alteraciones del tono muscular: aumento del tono muscular en reposo, disminucin en la distensin durante la movilizacin pasiva, aumento de la resistencia a la extensin y mayor facilidad para la flexin. El aumento en la resistencia es mucho ms patente cuando se extiende lentamente la extremidad afectada. Durante la exploracin fsica se identifica por el signo de la rueda dentada. En los pacientes puede existir la fascies de jugador de pker (inexpresiva), y al avanzar la enfermedad puede haber alteraciones en el habla (taquifemia o farfulleo) y disfagia por alteraciones musculoesquelticas. C. Acinesia. La acinesia se define como ausencia de movimiento y tiene distintas formas de manifestarse: 1. La hipocinesia consiste en la disminucin de la frecuencia y la amplitud de los movimientos espontneos. Las manifestaciones tpicas son disminucin en el parpadeo y en las expresiones faciales, reduccin o ausencia en el braceo, y la ausencia de movimientos asociados en las actividades de la vida cotidiana, al levantarse, moverse y caminar. La micrografa o disminucin en la amplitud del trazo y la lentitud para escribir son tambin manifestaciones de la hipocinesia. 2. La marcha parkinsnica se caracteriza por la tendencia a la flexin, la disminucin en la amplitud de la zancada y en la elevacin del pie al caminar. Las dificultades para iniciar la marcha hacen que el paciente tarde en empezarla e incluso se quede congelado. Dentro de la enfermedad es caracterstica una marcha llamada festinante, con gran dificultad para dar el primer paso. 3. La bradicinesia se caracteriza por disminucin en la velocidad del movimiento con una paulatina disminucin de su amplitud hasta la desaparicin del movimiento; para la persona con Parkinson es difcil llevar a cabo movimientos secuenciales o simultneos. Los movimientos ms afectados son aquellos que inicia el sujeto (Figura 2). El diagnstico se hace clnicamente. La mayora de los expertos sealan que la presencia de dos de los tres sntomas cardinales (acinesia, rigidez y temblor) y una buena respuesta a L-Dopa permiten establecer el diagnstico. Al principio del padecimiento puede ser difcil establecer el diagnstico, ya que los sntomas son sutiles e incluso el mismo paciente puede no notarlos; por otro lado, algunos de los sntomas aparecen por el envejecimiento normal. Adems de la sintomatologa antes sealada, ya se mencion que los pacientes con enfermedad de Parkinson

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pueden presentar otros sntomas como: sialorrea, disartria, sudoracin, molestias visuales y genitourinarias, alteraciones del sueo, seborrea, edema, constipacin, parestesias y disminucin del olfato.9 La disfuncin urinaria es frecuente en el paciente con enfermedad de Parkinson, incluso desde etapas tempranas del padecimiento. Los estudios urodinmicos en pacientes sin tratamiento muestran anormalidad en la fase de almacenamiento con hiperactividad del msculo detrusor de la vejiga y aumento en la urgencia urinaria. En la fase de la miccin las anormalidades consisten en hipoactividad del mismo detrusor y alteracin en la relajacin uretral debido al mal funcionamiento del esfnter. Al parecer no guardan relacin con la gravedad de la enfermedad de Parkinson.17 Las alteraciones del sueo se hacen ms patentes con el avance de la enfermedad. Por ejemplo, el paciente puede tener dificultad para conciliar el sueo debido al temblor, la rigidez y el fro que experimenta. Tambin puede despertar temprano por las discinecias provocadas por el medicamento y el insomnio relacionado con la apnea del sueo y el sndrome de piernas inquietas. Las alteraciones gastrointestinales consisten en constipacin por enlentecimiento del peristaltismo, disfagia y reflujo.2

arriba. La aparicin temprana de amnesia y de alucinaciones, no relacionadas con el tratamiento, seala la presencia de demencia con cuerpos de Lewy o enfermedad de Alzheimer, aunque la enfermedad cursa con problemas cognitivos hasta en 20% de los pacientes. La presencia de mioclonias (movimientos involuntarios, breves, bruscos y similares a sacudidas que provocan una contraccin muscular brusca), signos piramidales como el signo de Babinski y signos cerebelosos sealan el diagnstico de otras causas de sntomas parkinsnicos y no la enfermedad de Parkinson. Tambin puede haber confusin con otras enfermedades extrapiramidales como la enfermedad de Wilson, las distonas e incluso con espasticidad posterior a infartos cerebrales.

TRataMiENto
Hasta este momento no existe un medicamento que detenga la evolucin de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, debido a que las manifestaciones motoras del padecimiento se deben a la deplecin de dopamina en el sistema nigroestriado, el tratamiento fundamental consiste en administrar sustancias o realizar maniobras que aumenten su concentracin. El tratamiento actual de la enfermedad de Parkinson consiste en la reposicin de la dopamina por medio del uso de su precursor, la L-Dopa, o de sustancias que aumentan la actividad de ese neurotransmisor al estimular a los receptores dopaminrgicos (ropinirol, pramipexol, bromocriptina). Otros medicamentos actan inhibiendo las enzimas que destruyen la dopamina como la catecol- O-metiltransferasa (COMT) (entacapona) y la monoamino oxidasa tipo B (MAOB) (selegilina y la rasagilina). Los agonistas dopaminrgicos como el pramipexol y el ropinirol son efectivos, aunque pueden producir efectos secundarios (sedacin, ataques de sueo, alteraciones del comportamiento y alucinaciones) ms frecuentemente que la L-Dopa.18 Estos medicamentos reducen el riesgo de la discinesia y las fluctuaciones motoras en las etapas tempranas de la enfermedad y en aquellos pacientes cuyas manifestaciones se iniciaron antes de los 40 aos de edad. Ningn medicamento ha demostrado tener un efecto neuroprotector, aunque los estudios por medio de imgenes cerebrales demuestran que los agonistas dopaminrgicos como el ropinirol y el pramipexol disminuyen la prdida de neuronas dopaminrgicas,19,20 y el uso de rasagilina desde el inicio del tratamiento retrasa la progresin del padecimiento.21

DiaGNstico difERENcial
La enfermedad de Parkinson progresa mucho ms lentamente que otros trastornos parkinsnicos y responde a la L-Dopa. Otros trastornos como la parlisis supranuclear progresiva o la atrofia multisistmica tienen una progresin rpida con inestabilidad postural y cadas desde las etapas tempranas, poca respuesta a la L-Dopa, hipotensin ortosttica y otros sntomas de disfuncin autonmica, disfagia y parlisis en los movimientos oculares al dirigirlos hacia

Agonistas dopaminrgicos
Levodopa (L-Dopa)
Figura 2. Paciente en estadio Hoehn y Yahr 4, con gran temblor, rigidez y bradicinesia. Adems de alteraciones en la marcha y postura, que si el familiar no le ayudara el paciente caera.

Carbidopa/Levodopa. El uso de la combinacin carbidopa/ levodopa (C/L) desde hace ya cerca de 40 aos aument

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significativamente la sobrevida de los pacientes con enfermedad de Parkinson. Este medicamento sigue siendo el tratamiento ms efectivo, aunque otros tratamientos ms nuevos pueden utilizarse desde el principio. La carbidopa/levodopa es benfica durante las primeras etapas del padecimiento y con efecto persistente a largo plazo. La recuperacin en la movilidad y la actividad fsica constante tienen una influencia positiva en la integridad del Sistema Nervioso Central y la neuroplasticidad.22 Sin embargo, a lo largo de los aos, y debido a la evolucin del padecimiento, se torna menos til y a menudo condiciona sntomas de discinesia. La presentacin comercial de la combinacin carbidopa/ levodopa tiene dos nmeros. El primero representa la concentracin de carbidopa: carbidopa/levodopa (25/250)=25mg de carbidopa y 250 mg de L-Dopa. La carbidopa evita las nuseas, por lo que es preferible usar esta combinacin. Se necesitan aproximadamente entre 70 y 100mg diarios de carbidopa para saturar la enzima dopadescarboxilasa y evitar la conversin de L-Dopa en dopamina en la periferia, causa de la nusea y el vmito. La presentacin de liberacin prolongada tiene menor biodisponibilidad que la de liberacin inmediata, su efecto es ms variable y mucho menos rpido, es ms cara y los alimentos interfieren con su liberacin. La L-Dopa es un aminocido que cruza la barrera hematoenceflica a travs de un trasportador molecular que liga ste y otros aminocidos, por lo que se satura con facilidad. Otros productos de la digestin de las protenas de la dieta, presentes simultneamente, compiten con la L-Dopa, disminuyendo su eficacia. De ah la recomendacin de tomar este medicamento una hora antes de ingerir alimentos o dos horas despus. Si el paciente experimenta nusea al tomarla con el estmago vaco, vale la pena tomarlo con un pan, galletas saladas, un pltano u otro alimento sin protenas. Aunque es preferible utilizar la dosis mnima til, es importante buscar que el paciente est en el mejor nivel de funcionamiento posible. El tratamiento debe distribuirse en tres dosis, una hora antes de cada alimento.23 Carbidopa/levodopa (25/250) (Sinemet, Cloisone). Para la combinacin carbidopa/levodopa (25/250) la dosificacin inicial es de media tableta una o dos veces al da y despus aadir media tableta ms, para completar tres dosis diarias. A la semana se puede aumentar paulatinamente media tableta hasta obtener la mejora esperada o llegar a tres tabletas diarias. Esta presentacin del medicamento tiene la desventaja de tener una concentracin baja de carbidopa, insuficiente para evitar la nusea. En pacientes con enfermedad avanzada puede fraccionarse la tableta para evitar las discinesias o disminuir el efecto ON-OFF. Benseracida/levodopa (25/100) (Madopar). La combinacin benseracida/levodopa, 25 y 100mg, respectivamente, es similar a la de carbidopa/levodopa (25/100) y su administracin puede guiarse por los lineamientos mencionados

para ella. La benseracida, al igual que la carbidopa, inhibe la dopadescarboxilasa perifrica. La conversin de la L-Dopa en dopamina en el torrente sanguneo puede producir nusea. Aunque la dopamina circulante no atraviesa la barrera hematoenceflica, s puede estimular las reas quimioreceptoras del tallo cerebral. La nusea se controla con ondansetron (antagonista de los receptores serotoninrgicos tipo 3, 5HT3) y con domperidona (antagonista de los receptores dopaminrgicos perifricos que no atraviesa la barrera hematoenceflica, aunque aumenta los niveles de prolactina). No deben utilizarse medicamentos antagonistas dopaminrgicos con efecto sobre el Sistema Nervioso Central, como la metoclopramida o la tietilperazina. Los pacientes con enfermedad de Parkinson pueden presentar inestabilidad autonmica e hipotensin arterial, por lo que se recomienda medir la tensin arterial antes de iniciar el tratamiento con la carbidopa/levodopa, y slo indicarla cuando la tensin arterial sistlica sea mayor de 90mm de mercurio. Posteriormente debe vigilarse la presin, sobre todo cuando sea necesario aumentar la dosis del precursor dopaminrgico L-Dopa. El objetivo del tratamiento es lograr la mayor respuesta a la L-Dopa, esto es, la dosis que permita al paciente una vida activa, que incluya el ejercicio. Si es necesario retirar el medicamento, la disminucin debe ser paulatina al mismo ritmo semanal, pues existe el riesgo de un sndrome semejante al llamdo sndrome maligno por neurolpticos si se suspende abruptamente. Durante los primeros aos de tratamiento, los pacientes responden en forma estable y permanecen bien durante todo el da. Sin embargo, despus de varios aos, el efecto dura mucho menos, flucta y se observa al momento en que se toma el medicamento. Por ejemplo, la duracin del efecto del medicamento puede ser de una a seis horas. La toma matutina permite que el paciente pueda empezar a caminar hasta una hora despus de despertar, y horas despus nuevamente tiene dificultades para movilizarse. Aumentar la dosis en ese momento no produce mayor beneficio; en cambio pueden redistribuirse la dosis y acercarse las tomas. Al mismo tiempo que se acorta el tiempo de accin del medicamento, los pacientes pueden manifestar discinesia (movimientos involuntarios de tipo coreico en tronco, extremidades, cuello y cabeza causados por la medicacin). La discinesia es una manifestacin de una dosis excesiva de L-Dopa, por lo que lo prudente es disminuir la dosis individual que produce los movimientos anormales. Desafortunadamente la reduccin de la L-Dopa condiciona la reaparicin del parkinsonismo. En este caso es prudente adicionar al tratamiento la amantadina. Amantadina (Kinestrel y PK-Merz). Si el ajuste de la L-Dopa no puede mejorar los sntomas de la discinesia sin inducir parkinsonismo, es necesario administrar 100 mg de amantadina dos veces al da inicialmente y despus de tres a cuatro veces al da de acuerdo con la respuesta.

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Agonistas dopaminrgicos
La Academia Americana de Neurologa estableci que los agonistas dopaminrgicos (ropinirol y pramipexol) pueden utilizarse como alternativa en el tratamiento inicial o como tratamiento adicional a la L-Dopa para disminuir las complicaciones motoras a largo plazo.24 Este tratamiento es especialmente deseable para los pacientes ms jvenes con enfermedad leve en quienes se busca retrasar lo ms posible el uso, finalmente inevitable, de la L-Dopa.25 Los agonistas dopaminrgicos actan en forma directa sobre los receptores dopaminrgicos de la neurona postsinptica del cuerpo estriado, sin necesidad de ser almacenados por las neuronas de la va nigroestriada. Todos los agonistas dopaminrgicos utilizados para el control de la sintomatologa motora del paciente con enfermedad de Parkinson actan sobre los receptores dopaminrgicos tipo 2 (D2), cuya concentracin es alta en el cuerpo estriado, aunque vara su afinidad. Los agonistas dopaminrgicos pueden ser productos derivados o no del cornezuelo de centeno (ergot). As los agonistas dopaminrgicos derivados de ste son: pergolida, apomorfina y bromocriptina. Y los no derivados (no ergolinas) ms utilizados en la actualidad son: ropinirol y pramipexol.26 Aunque el control de los sntomas es mejor con L-Dopa, los agonistas dopaminrgicos disminuyen el riesgo de desarrollar discinesia, distona y fluctuaciones en la actividad motora. Sin embargo, se asocian a una serie de efectos secundarios como edema, somnolencia, estreimiento, mareo, alucinaciones y nusea, que ocasionan el abandono del tratamiento con mayor frecuencia.25 Ropinirol El ropinirol es un agonista potente de la dopamina que acta sobre los receptores dopaminrgicos tipo 2 y 3 (D2 y D3). Adems de la indicacin del tratamiento de la enfermedad de Parkinson, tambin resulta til para el sndrome de piernas inquietas. Debido a su actividad dopaminrgica a nivel hipotalmico, inhibe la secrecin de prolactina. El ropinirol es metabolizado en el hgado por la isoenzima CYP1A2, lo que ocasiona que cuando se administran ciprofloxacina, enoxacina, fluvoxamina o estrgenos, pueden aumentar sus niveles sricos. En cambio el tabaquismo se relaciona con disminucin de la concentracin del ropinirol. La administracin del ropinirol en los pacientes con Parkinson debe iniciarse con 0.25mg tres veces al da, la segunda semana deben administrarse 0.5mg tres veces al da, la tercera semana 0.75mg tres veces al da y para la cuarta semana tomar 1 mg tres veces al da. El rango teraputico es amplio y oscila entre tres y nueve miligramos diarios. Aunque puede administrarse con alimentos, la presencia de stos disminuye la velocidad de absorcin. Cuando se ha adicionado ropinirol al tratamiento con L-Dopa, es posible

disminuir la dosis de sta hasta en un 20%. Debe tenerse siempre presente que no debe suspenderse bruscamente el tratamiento, debido a que ello puede ocasionarse un sndrome maligno.27,28 La presentacin del ropinirol (Requip IR) es en tabletas de 0.25 y 1mg. Pramipexol El pramipexol es un agonista de la dopamina con afinidad por los receptores D2 y D3. Como este medicamento tiene una eliminacin fundamentalmente va renal, la cimetidina y otras sustancias que inhiben la excrecin tubular renal pueden disminuir su eliminacin. No existe interaccin con la selegilina; con la L-Dopa puede ser necesario disminuir su dosis; con la amantadina, cuya eliminacin tambin es renal, puede ocurrir alguna interaccin. Su administracin debe iniciarse con 0.125mg tres veces al da, con incrementos posteriores a 0.250 tres veces al da en la segunda semana y a 0.50 tres veces al da en la tercera semana. El efecto teraputico se observa con esta ltima posologa, de 1.5mg diarios. Si se desea alcanzar el mximo efecto teraputico, los incrementos posteriores deben hacerse adicionando 0.750mg semanalmente, no ms rpidos, vigilando la presencia de efectos secundarios y sin rebasar 4.5mg diarios, correspondientes a la dosis mxima.28 La presentacin del pramipexol (Sifrol) es en tabletas de 0.125, 0.25, 0.50, 1.0 y 1.5mg. Bromocriptina Aunque la bromocriptina tiende a producir menos efectos colaterales a nivel motor, muchos pacientes abandonan el tratamiento debido a estos efectos o a falta de respuesta al tratamiento. Cuando se ha utilizado la bromocriptina combinada con la L-Dopa no parece prevenir ni retrasar las complicaciones motoras.28,29 La bromocriptina (Parlodel) viene en comprimidos de 2.5 y 5mg. Rotigotina (Nubrenza) Es un agonista dopaminrgico no derivado del cornezuelo que se administra en forma transdrmica en parche. Sus indicaciones son el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y el sndrome de pierna inquietas. Desde el ao 2008 ya no est disponible en los Estados Unidos, pero s en Mxico (cuadro 1).

Inhibidores del metabolismo de la dopamina

Inhibidores de la MAOB La degeneracin de las neuronas dopaminrgicas del sistema nigroestriado causa la acinesia/bradicinesia, rigidez y temblor. Los inhibidores de la monoamino oxidasa tipo B (MAOB), como la selegilina, la rasagilina y la safinamida, se

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Cuadro 1. Agonistas dopaminrgicos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson Frmacos (Nombre comercial) Agonistas dopaminrgicos (Primera generacin) Carbidopa/Levodopa 25/250mg (Sinemet, Cloisone) Benseracida/Levodopa 25/100mg (Madopar) Amantadina 100mg (Kinestrel, PK-Merz) Bromocriptina 2.5mg y 5mg (Parlodel) Agonistas dopaminrgicos (Segunda generacin) Ropinirol 0.25mg y 1mg (Requip-IR) Pramipexol 0.125mg, 0.250mg, 0.50mg, 1mg y 1.5mg (Sifrol) Rotigotina 2mg, 4mg, 6mg y 8mg (Nubrenza) 0.25 mg/da/semana 0.50 mg/da/semana 0.75 mg/da/semana 1 mg/da/semana 0.725 mg/da/semana 1.250 mg/da/semana 1.500 mg/da/semana 2 o 4 mg/da/semana 6 u 8mg/da/semana Inicio 3 veces al da y aumento cada semana Dosis mxima de 3 a 9mg/da 75/750mg/da 75/300mg/da 200mg/da 5 a 10mg/da 3 veces al da 3 veces al da 2 veces al da 2 veces al da Dosis diaria Administracin

Inicio 3 veces al da y aumento cada semana Dosis mxima de 1.5 a 4.5mg/da Uso de parches diariamente con escalamiento semanal

utilizan para aumentar la concentracin de dopamina en la sinapsis al impedir la accin de la monoamino oxidasa (MAO). La funcin de la MAO es destruir la dopamina y otros neurotransmisores una vez que han sido recapturados en la neurona presinptica.30 La selegilina y la rasagilina pueden utilizarse desde el inicio del tratamiento de la enfermedad de Parkinson, aunque se recomiendan para etapas ms avanzadas y en los casos en que el tratamiento con L-Dopa d lugar a fluctuaciones importantes. Es probable que adems tengan acciones de neuroproteccin, como lo muestran los estudios realizados en animales. Cuando se ha utilizado la selegilina como tratamiento inicial de los pacientes con enfermedad de Parkinson, ha tenido que adicionarse L-Dopa despus de tres o cuatro aos.29 La selegilina inhibe selectivamente la monoamino oxidasa tipo B (MAOB), disminuyendo el catabolismo de la dopamina en la neurona presinptica y aumentando la concentracin y actividad de este neurotransmisor.30 La selegilina inhibe la MAO, de forma selectiva y reversible, y slo inhibe la MAOB, lo que permite el metabolismo de sustancias qumicas que pueden afectar el funcionamiento del Sistema Nervioso Central, por lo que no es indispensable evitar los alimentos que contengan tiramina, como quesos, vinos, cerveza, embutidos, alimentos en salmuera, yogurt, soya y frijol. Sin embargo, debe vigilarse de manera rutinaria la presencia de hipertensin y evitar el uso de opioides y antidepresivos. Estas recomendaciones y restricciones deben mantenerse hasta una semana despus de haber suspendido la administracin de la selegilina. La administracin de la selegilina debe iniciarse con 2.5mg por

la maana y, si no se observan efectos secundarios importantes (vrtigo, nusea y vmito, cefalea, hipotensin, ansiedad, palpitaciones, alucinaciones o confusin), se puede aumentar a 5mg diarios dividida en dos dosis, vigilando los efectos secundarios y la interaccin con medicamentos y alimentos. La dosis habitual es de 10mg diarios, 5mg dos veces al da.28 La presentacin de la selegilina (Niar) es de 5mg. Actualmente su uso ha decrecido con el uso de otros frmacos. La rasagilina es otro inhibidor selectivo de la MAOB que a dosis de 1 mg produce mejora de los sntomas motores.31 La rasagilina (Azilect) viene en comprimidos de 1mg (cuadro 2).

Inhibidores de la COMT
Entacapona La combinacin de la carbidopa/levodopa con la entacapona, inhibidora de la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT) encargada del metabolismo de las catecolaminas en la hendidura sinptica, se ha utilizado como tratamiento de inicio; sin embargo, su efecto puede no ser mayor que el de la carbidopa/levodopa sola.32 Esta combinacin est indicada cuando existen fluctuaciones motoras debido al efecto ON/OFF de la L-Dopa. Sin embargo, el beneficio sobre ellas y sobre la discinesia puede no ser suficiente, y en cambio pueden presentarse mayores efectos secundarios, incluidas nuseas y diarrea.28,29 Existe alguna evidencia de que el uso de este inhibidor de la COMT puede aumentar el riesgo de problemas cardiovasculares y cncer de prstata.29

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Cuadro 2. Otros medicamentos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson Frmacos (Nombre comercial) Inhibidores de la MAO Selegilina 2.5mg (Niar) Rasagilina 1mg (Azilect) Inhibidores de la COMT Entocapona 200mg+ Levodopa 50mg+Carbidopa 12.5mg Entocapona 200mg+Levodopa 100mg+Carbidopa 25mg Entocapona 200mg+Levodopa 150mg+Carbidopa 37.5mg (Stalevo) Entocapona 200mg, administrar con Levodopa/Carbidopa (Comtan) Anticolinrgicos Trihexifenidil 5mg (Artane, Hipokinon) Biperideno 2mg y 4mg (Akinetn y Kinex) Dosis diaria 5 a 10mg/da 2 a 3mg/da Administracin 2 o 3 veces al da 2 a 3 veces al da

200mg 200mg 200mg 200mg

1 o 2 veces al da 1 o 2 veces al da 1 o 2 veces al da 1 o 2 veces al da

15mg/da 8 a 12mg/da

2 o 3 veces al da 2 o 3 veces al da

El Stalevo contiene 200 mg de entacapona con concentraciones variables de L-Dopa (50, 100, 150 y 200mg) y de carbidopa (12.5, 25, 37.5 y 50mg) (cuadro 2).

Anticolinrgicos
Los anticolinrgicos pueden resultar de cierta utilidad pero producen efectos secundarios graves como confusin mental, alteraciones de la memoria, inquietud y alucinaciones. Su uso est contraindicado en pacientes seniles, sobre todo en aqullos con demencia.29 El trihexifenidilo (Artane e Hipokinon) y el biperideno (Akinetron y Kinex) son dos anticolinrgicos disponibles. Sus presentaciones respectivas son 5mg, y 2 y 4mg. Los anticolinrgicos pueden ser el tratamiento inicial en pacientes cuya sola manifestacin sea temblor o rigidez incipiente y tambin pueden combinarse con los medicamentos ya descritos (cuadro 2).

Tratamiento quirrgico de la enfermedad de Parkinson

En general, existen dos tipos de cirugas para los pacientes con enfermedad de Parkinson:28 los procedimientos lesionales y la estimulacin cerebral profunda Procedimientos lesionales. Las cirugas lesionales consisten en la introduccin de un electrodo que quema el ncleo o las fibras que son los blancos para mejorar los sntomas. Dentro de las cirugas se cuentan: la talamotoma (destruccin del ncleo VOa, Vop o Vim del tlamo), la palidotoma (lesin del globo plido interno), la leucotoma de RAPRL

(radiaciones prelemniscales) y la subtalamotoma (fulguracin del ncleo subtalmico).33 El transplante de clulas productoras de dopamina, fetales o de la mdula suprarrenal son tambin dos maniobras quirrgicas utilizadas en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.34 Estas ltimas han cado en desuso, pero un panorama muy prometedor es el desarrollo de las clulas madre en la teraputica de la enfermedad. La estimulacin cerebral profunda. La estimulacin cerebral profunda es un tratamiento efectivo para los pacientes con sntomas motores refractarios a medicamentos. Est basada en el mismo principio de los marcapasos cardiacos y consiste en la implantacin de electrodos en los mismos blancos que han servido para la lesin como el tlamo, fundamentalmente para tratar el temblor, o en el globo plido, para tratar la rigidez y en menor grado el temblor, que permiten la estimulacin elctrica a travs de un dispositivo similar a un marcapaso cardiaco controlado por el propio paciente.35 Actualmente, el estndar de oro para tratar la mayora de los sntomas de la enfermedad es la estimulacin cerebral profunda del ncleo subtalmico, que mejora la funcin motora, incluidos la marcha y el equilibrio, del paciente con enfermedad de Parkinson.36 En los estudios de seguimiento a diez aos se ha observado mejora significativa en la actividad motora, en el tremor en reposo y durante la actividad, as como en la bradicinesia. Por otro lado, tambin reduce la presencia de discinesia y de las fluctuaciones motoras y hace posible utilizar dosis menores de medicamentos.37 Otros sitios estn surgiendo como blancos para la estimulacin cerebral: las RAPRL, la corteza motora, el ncleo pednculo pontino y la zona incerta.38

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Artculo sin conflicto de intereses

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