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Arlindo Ugulino Netto; Luiz Gustavo Barros; Yuri Leite Eloy HEMATOLOGIA MEDICINA P8 2011.

MED RESUMOS 2011

ARLINDO UGULINO NETTO LUIZ GUSTAVO C. BARROS YURI LEITE ELOY MEDICINA P8 2011.1

HEMATOLOGIA

REFERNCIAS 1. Material baseado nas aulas ministradas pelas Professoras Flvia Pimenta e Angelina Cartaxo na FAMENE durante o perodo letivo de 2011.1. 2. LORENZI, T. Manual de Hematologia propedutica e clnica. 3 ed., Atheneu: 2003. 3. GODMAN, C. Tratado de Medicina Interna. 21 ed., Guanabara: 2001. 4. ZAGGO. Fundamentos de Hematologia. 19 ed., Atheneu: 2001 99

Arlindo Ugulino Netto; Luiz Gustavo Barros; Yuri Leite Eloy HEMATOLOGIA MEDICINA P8 2011.1

MED RESUMOS 2011


NETTO, Arlindo Ugulino.

HEMATOLOGIA
SISTEMA SANGUNEO E HEMATOPOIESE (Professora Flvia Pimenta) O sistema hematolgico, por definio, consiste no conjunto de estruturas representadas pelo sangue e pelos locais onde este produzido, incluindo a medula ssea e o sistema reticuloendotelial (SRE). Hematopoiese (hematopoese ou hemopoese), o processo de formao, desenvolvimento e maturao dos elementos do sangue (eritrcitos, leuccitos e plaquetas) a partir de um precursor celular comum e indiferenciado conhecido como clula hematopoitica pluripotente, ou clula-tronco ( stem-cell ). As clulas-tronco que no adulto encontram-se na medula ssea so as responsveis por formar todas as clulas e derivados celulares que circulam no sangue.

RGOS DO SISTEMA SANGUNEO Os rgos que compem o sistema sanguneo so tambm a sede de formao da maioria das clulas sanguneas. Deles, podemos citar: medula ssea, timo, bao e linfonodos. MEDULA SSEA VERMELHA A medula ssea vermelha, popularmente conhecida como "tutano", um tecido gelatinoso que preenche a cavidade interna de vrios ossos e fabrica os elementos figurados do sangue perifrico como: hemcias, leuccitos e plaquetas. A medula ssea constituda por um tecido esponjoso mole localizado no interior dos ossos longos. nela que o organismo produz praticamente todas as clulas do sangue: glbulos vermelhos (Eritrcitos), glbulos brancos (Leuccitos) e plaquetas (Trombcitos). Estes componentes do sangue so renovados continuamente e a medula ssea quem se encarrega desta renovao. Trata-se portanto de um tecido de grande atividade evidenciada pelo grande nmero de multiplicaes celulares. TIMO O timo um rgo linftico bilobulado que est localizado na poro antero-superior da cavidade torcica. Ele, que apresenta como funo principal a maturao do linfcito T, possui uma cpsula de tecido conjuntivo denso no modelado de onde partem septos que dividem os lobos em lbulos. No ambiente lobular, pelo contato com clulas do epitlio tmico, macrfagos e clulas dendrticas interdigitantes, percusores dos linfcitos T oriundos da medula ssea (ainda denominados timcitos) so submetidos aos processos de maturao, seleo e diferenciao. LINFONODO Os linfonodos so rgos pequenos em forma de feijo que aparecem no meio do trajeto de vasos linfticos. Eles filtram a linfa que chega at eles, e removem bactrias, vrus, restos celulares, etc. So caracterizados por concentrar os folculos linfides (linfcito B) e as regies interfoliculares (linfcito T) ao longo dos vasos linfticos, exercendo a funo de filtrao da linfa. BAO O bao um rgo linfide secundrio presente no quadrante superior esquerdo do abdome e responsvel pela remoo tanto de partculas estranhas do sangue como de hemcias e plaquetas envelhecidas. o maior dos rgos linfticos e faz parte do Sistema Retculo-Endotelial, participando dos processos de hematopoiese (produo de clulas sanguneas, principalmente em crianas) e hemocaterese (destruio de clulas velhas, como hemcias senescentes - com mais de 120 dias). Tem importante funo imunolgica de produo de anticorpos e proliferao de linfcitos ativados, protegendo contra infeces.

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ETAPAS DA HEMATOPOIESE COM R ELAO F AIXA ETRIA Sabe-se que a medula ssea o rgo produtor das clulas sanguneas. At os cinco anos de idade, a medula de todos os ossos do corpo participa deste processo. A medida em que os anos avanam, ocorre uma substituio gordurosa na medula dos ossos longos, at que, na idade adulta, somente os ossos da pelve (como o ilaco), o esterno, os ossos do crnio, os arcos costais, vrtebras e as epfises femorais e umerais so capazes de gerar clulas sanguneas. Portanto, a depender da fase de desenvolvimento na qual se encontra o ser humano, a formao das clulas do sangue pode variar de localizao, como mostrado no esquema abaixo. Desenvolvimento embrionrio: 3 semana de gestao: ilhotas sanguneas, presentes no saco vitelino, so responsveis pela hematopoiese. 3 ms: migrao destas clulas primordiais para o fgado; pouco depois, ocorre hematopoiese tambm no bao, timo, linfonodos. 6 ms: incio do perodo medular 7-8 ms: perodo hepatoesplnico-tmico chega ao seu ponto mnimo. Ao nascimento , h hemopoese em praticamente todos os ossos do corpo. Ocorre ainda uma hematopoiese 1 residual ou nula no fgado e bao (ver OBS ); os rgos recuperaro a capacidade hemopotica no adulto, em caso de necessidade (situaes patolgicas), com exceo do timo. 2 - 4 anos de idade: comeam a aparecer adipcitos na medula ssea (MO), reduzindo a medula ssea vermelha (que a medula ssea metabolicamente ativa). Esta reduo da medula ssea vermelha progressiva e fisiolgica, sendo ela substituda, gradativamente, por medula ssea amarela (ou adiposa), que no produz clulas sanguneas. Criana adulto jovem: com o progredir da idade, a medula vermelha comea reduzir de forma centrpeta, passando a se localizar mais no esqueleto axial. Ocorre, com isso, reduo da hematopoiese nos ossos longos e, no adulto, esta permanece apenas em ossos especficos (crnio, vrtebras, costelas, esterno, osso ilaco e epfises de ossos longos). A hemopoese volta a ocorrer nos ossos longos apenas em situaes patolgicas, hemlise e hemorragias. Adulto maduro: a relao entre medula ssea vermelha e medula ssea amarela se estabiliza na 2 dcada de vida, a no ser que haja patologias. Na 7 dcada, h, na medula ssea, cerca de 1/3 de tecido adiposo e 2/3 de hematopoitico aps 7 dcada; a hemopoese decai e ocupa de a 1/3 do volume medular.

OBS : O fato de a criana ainda apresentar uma hematopoiese residual no bao e no fgado, justifica a facilidade com a qual elas apresentam hepato-esplenomegalia diante de qualquer situao que exija a maior produo de clulas sanguneas, como uma infeco, por exemplo. Alm do mais, todos os ossos esto ocupados por medula ssea vermelha na infncia, sendo impossvel a expanso da mesma para um maior aporte na produo de clulas do sangue da a necessidade da hiperplasia daqueles rgos que j foram hematopoiticos no perodo embrionrio (fgado e bao).

HEMATOPOIESE J se sabe que a medula ssea com atividade hematopoitica denominada medula ssea vermelha (medula metabolicamente ativa), devido presena de grande quantidade de hemcias e precursores eritrides. O restante dos ossos contm a denominada medula ssea amarela, preenchida por tecido adiposo, porm com potencial para voltar a produzir clulas sanguneas sob determinados estmulos. Sabemos que todos os elementos do sangue (hemcias, plaquetas e leuccitos) originam-se de uma nica clula progenitora, denominada clula-tronco (stem cell ou clula-me). Estas clulas apresentam duas propriedades que as distinguem das demais clulas do organismo elas so pluripotentes e autoperpetuantes. Isso significa que as clulas-tronco so capazes de produzir clulas de diferentes linhagens por mitose e, diferentemente do conceito tradicional de mitose (em que uma clula d origem a duas idnticas, morfologicamente e funcionalmente iguais), a clula tronco, ao se dividir, produz uma clula de linhagem sangunea (a depender da necessidade do organismo) e outra semelhante a si, mantendo a quantidade de clulas-tronco na medula ssea. A clula tronco, existente apenas em pequena quantidade na medula ssea, tem a capacidade de se reproduzir quando necessrio e dar incio a um processo de diferenciao em mltiplas linhagens celulares hematolgicas. O transplante de medula ssea (ou "transplante de clulas-tronco"), a grande revoluo da terapia hematolgica nas ltimas dcadas, baseia-se na propriedade de um pequeno grupo de clulas-tronco do doador produzir novamente todas as clulas hematolgicas, reconstituindo a medula ssea do receptor. Assim, um paciente com leucemia pode ser tratado com doses absurdamente altas de quimioterpicos, capazes de destruir quase todas as clulas de sua medula, recebendo em seguida estas clulas progenitoras.

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Inicialmente, a clula-tronco se diferencia em dois tipos de clulas comissionadas, cada uma comprometida com formao de uma grande linhagem hematolgica: a clula comissionada de tecido mielide (que dar origem s hemcias, plaquetas, granulcitos e moncitos) e a clula comissionada de tecido linfide (que dar origem aos linfcitos). Estas clulas, diferentemente da clula-tronco que as originou, no apresentam a pluripotencialidade ou seja: uma clula de tecido mielide no capaz de formar linfcitos, assim como a clula de linhagem linfide no forma eritrcitos, plaquetas, granulcitos ou moncitos. A diferenciao das clulas troncos em cada um dos componentes se d atravs de fatores de crescimento, produzidos por rgos como o fgado e os rins, obedecendo a estmulos do meio. Por exemplo: A eritropoetina (EPO) produzida no rim quando h baixa concentrao de O2 e estimula a diferenciao da clula totipotente para Unidade Formadora de Colnias de Eritrcitos (CFU-E). Fatores como a IL-1 e o TNF (fator de necrose tumoral) agem sobre clulas estromais da medula, estimulandoas a produzirem o fator de estmulo formao de colnias granulocticas (G-CSF) e granulocticas/ macrofgicas (GM-CSF). Os fatores de crescimento podem agir na diferenciao e na regulao do crescimento de clulas mais maduras, atravs da inibio da apoptose. Estes fatores so usados na prtica clnica para estimular a produo em casos de produo ineficaz pela medula.

PRODUO DAS CLULAS DO TECIDO MIELIDE A clula progenitora mielide se diferencia em mais dois tipos: um comprometido com a linhagem eritridemegacarioctica (que a unidade formadura de surtos BFU , responsvel pela formao de hemcias e plaquetas) e a outra comprometida com a linhagem granuloctica-monoctica (que a unidade formadora de colnias CFU, responsvel pela formao dos granulcitos e moncitos).

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Formao das hemcias (eritrcitos). As hemcias ou eritrcitos derivam, obviamente, da clula comissionada de tecido mielide. Esta se divide por mitose na unidade formadora de surtos de eritrcitos (BFU, responsvel pela formao de clulas da linhagem eritridemegacarioctica) que, por sua vez, d origem a clula mais rudimentar da escala de formao dos eritrcitos: o preritroblasto. Esta clula, assim como todas as clulas da linhagem mielide, apresenta as caractersticas de uma clula jovem: grande, com ncleo ocupando quase todo seu citoplasma e com a presena de nuclolo. O pr-eritroblasto sofre mitose para formar o eritroblasto basfilo, clula rica em RNA por j possuir uma sntese protica considervel (por produzir protenas de carter cido, ela apresenta maior afinidade por corantes bsicos). O pr-eritroblasto sofre mitose para formar o eritroblasto policromatfilo , uma clula mais madura, mas que ainda apresenta uma grande quantidade de protenas cidas, tendo maior afinidade por corantes bsicos. O eritroblasto policromatfilo, tambm por mitose, forma o eritroblasto ortocromtico, uma clula que j apresenta caractersticas morfolgicas de uma hemcia, mas que ainda apresenta ncleo. O eritroblasto ortocromtico, atravs de um processo conhecido como extruso nuclear, forma o reticulcito , uma clula anucleada. O reticulcito pode estar presente tanto na medula ssea como no sangue perifrico (por cerca de 48 horas aps formado, em situaes de normalidade) e, por possuir ainda uma grande quantidade de RNA sem seu citoplasma, pode ser identificado por um corante especfico que o azul de cresil-brilhante. O reticultico, aps 24 48h no sangue perifrico, dar origem ao eritrcito (ou hemcia). OBS : As clulas mais imaturas apresentam alta sntese protica (para formao da hemoglobina), enquanto as mais maduras vo adquirindo ferro e, por fim, perdem os ncleos e originam as hemcias. O tipo de hemoglobina varia de acordo com a fase da vida: na vida fetal precoce, surgem as hemoglobinas embrionrias; na fetal tardia surge a hemoglobina fetal (constituda por 2 cadeias a e duas g); aos 3-6 meses de vida ocorre a converso da hemoglobina para a adulta, HbA, constituda por duas cadeias a e duas b. A HbF tem maior afinidade para O2 que a HbA. A concentrao aumentada de CO2 diminui a afinidade da hemoglobina por O 2, permitindo a liberao de oxignio para o tecido. Em condies normais, devemos encontrar apenas eritrcitos e reticulcitos no sangue perifrico. Desta forma, o reticulcito funciona, para o mdico hematologista, como um espelho da funo da medula ssea: quanto mais reticulcitos estiverem presentes no sangue perifrico, significa dizer que maior a atividade medular. Pacientes que sofreram hemorragia severa, por exemplo, com cerca de 7 a 10 dias, apresentaro uma grande quantidade de reticulcitos em seu sangue perifrico. Desta forma, fcil de identificar que uma possvel causa desta anemia foi uma hemorragia ou uma hemlise, desde que haja uma grande quantidade de reticulcitos no sangue perifrico. Por exemplo, se um paciente apresenta anemia, mas possui um grande nmero de reticulcitos no sangue, significa dizer que a medula ssea est perfeita (anemia regenerativa), trabalhando normalmente para suprir a falta de hemcias. Entretanto, na carncia de componentes bsicos para formao de clulas do sangue (como ferro, vitaminas, DNA, etc.) ou na presena de tumores, os reticulcitos estaro reduzidos (caracterizando as anemias arregenerativas), assim como as hemcias. Os reticulcitos, embora sejam maiores que as hemcias, conseguem exercer a mesma funo que elas. Contudo, a diferena de tamanho no capaz de diferenciar estas clulas em exames laboratoriais. A indicativa de presena de policromatofilia em um hemograma de um paciente com anemia, por exemplo, indica a presena de reticulcitos, caracterizando, assim, uma anemia regenerativa. Em resumo, trs condies clnicas podem causar esta reticulocitose na decorrncia de uma anemia: Sangramentos (hemorragias); Hemlise; Paciente que fez uso de medicamentos e suplementos para melhorar a funo sangunea cerca de uma semana antes da realizao do exame. No que diz respeito hemcia, esta apresenta, normalmente, cerca de 7m (enquanto que o reticulcito apresenta, aproximadamente, 9m). A hemcia uma clula anucleada que tem cerca de 90 - 120 dias de sobrevida. O fato de uma hemcia ser maior que a outra (macrocitose) diminui a sobrevida da maior, pois o bao, responsvel pela hemocaterese, extremamente rigoroso quanto ao dimetro da hemcia: o dimetro dos capilares do bao varia de 1 a 3m. O reticultico, independente de seu tamanho, resistente a esta seleo, e consegue sobreviver por 48 horas at perder seu RNA, diminuir e formar a hemcia.
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Produo dos granulcitos. Os leuccitos granulocticos (basfilos, eosinfilos e neutrfilos) tambm derivam da clula comissionada de tecido mielide. Contudo, neste caso, esta clula se diferencia na unidade formadora de colnias (CFU, responsvel pela formao de clulas da linhagem granuloctica-monoctica) que, por sua vez, dar origem a clula mais rudimentar da escala de formao do setor granuloctico: o mieloblasto. O mieloblasto sofre mitose e forma o pr-mielcito . O pr-meiolcito sofre mitose e forma o mielcito. A partir desta clula, passa a ocorrer a formao da chanfradura que dar origem ao formato caracterstico do ncleo das clulas do setor granuloctico. O mielcito se transforma em metamielcito (com ncleo em formato de feijo). O metamieltico forma, ento, a clula com ncleo em basto (bastonete, com ncleo em formato de bumerangue). O bastonete d origem s clulas com ncleo segmentado, que so: basfilo, neutrfilo e eosinfilo.

Como podemos ver neste esquema, as clulas formadas at o mielcito inclusive (mieloblasto, pr-mielcito e mielcito) so agrupadas no chamado compartimento mittico (em comum, todas estas clulas se formam por mitose e no realizam fagocitose de agentes estranhos). J as clulas que vo desde os metamielcitos at os segmentados so clulas do chamado compartimento de reserva medular (CRM), e que existem na medula ssea com o objetivo de suprir uma necessidade na vigncia de um processo infeccioso, por exemplo. Isso se faz importante pois, diferentemente das hemcias, os granulcitos vivem apenas poucas horas: o segmentado neutrfilo, por exemplo, vive apenas 6 horas. Por esta razo, na vigncia de uma infeco, no seria possvel a medula ssea fabricar uma grande demanda de granulcitos para debelar esta infeco em poucas horas. Da a necessidade deste compartimento de reserva celular medular. OBS2: comum observar no hemograma de pacientes com infeco grave (apendicite, colecistite, amigdalite grave, pneumonia, etc.) uma maior produo de granulcitos. Os mdicos, ao analisarem o hemograma, procuram logo a eventual presena de desvio. O termo desvio para esquerda significa a liberao e aumento das clulas do compartimento de reserva medular. Isso ocorre porque, em situaes normais, as clulas encontradas no sangue perifrico sero apenas segmentados neutrfilos (cerca de 75%) e, no mximo, bastonetes (1 5%). Quando h desvio para esquerda (esquerda com relao ao esquema da granulocitopoese apresentado anteriormente, como era mostrado em hemogramas mais antigos), quer dizer que mais clulas do compartimento de reserva esto alcanando o compartimento vascular perifrico no intuito de atender melhor emergncia infecciosa. Portanto, o termo desvio para esquerda, no que diz respeito ao hemograma, quer dizer aumento de segmentados, bastonetes e metamielcitos (no mximo, podemos encontrar at mielcitos) no sangue perifrico, traduzindo uma resposta da medula ssea frente a uma infeco, fazendo com que haja uma maior produo de neutrfilos jovens no sangue, aumentando a porcentagem de bastes, metamielcitos e mielcitos, com relao aos segmentados. OBS3: Tambm pode ocorrer desvio para direita. O termo "desvio para direita" significa um aumento das formas maduras de neutrfilo, ou seja, maior percentual de segmentados (polimorfonucleares) e menor percentual de bastes. O "desvio para direita" caracterstico da anemia megaloblstica (muito embora a ausncia deste desvio jamais poder descartar o diagnstico da anemia megaloblstica). Quando presente em um paciente com anemia macroctica, passa a ser um dado sugestivo. As clulas segmentadas, assim que so formadas, passam a ocupar a circulao perifrica ao longo de 6 horas, aproximadamente (tempo que dura a sua sobrevida). Na vigncia de uma infeco localizada, os segmentados de todo o corpo so destinados para este foco no intuito de debel-lo. Aps 6 horas, os segmentados se aderem s paredes dos vasos com o objetivo de alcanar os tecidos, onde vo sofrer catabolismo e serem destrudas.

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Durante este perodo em que os segmentados se encontram na circulao, eles passam a integrar o compartimento circulante; quando ele se encontra aderido s paredes dos vasos, eles passam a constituir o compartimento marginal (nesta forma, estes leuccitos no so determinados ou mensurados pelo hemograma, mas 4 na presena de uma infeco, eles podem retornar ao compartimento circulante vide OBS ). Contudo, estes compartimentos sempre esto em renovao constate: assim que um leuccito passa a integrar o compartimento marginal, outro leuccito ocupa seu lugar no compartimento circulante. OBS4: Dois fatos fazem com que o leucograma de um indivduo com infeco apresente uma grande leucocitose em um curto intervalo de tempo: (1) as clulas do compartimento marginal que esto aderidas ao endotlio tm a capacidade de voltar para o compartimento marginal na presena da infeco; (2) quando estas clulas do compartimento marginal voltam para o compartimento vascular, elas se somam aos leuccitos que j tinham as substitudo no momento em que elas se tornaram do compartimento marginal. Portanto, na presena de uma infeco, estas clulas passam a compor o compartimento circulante, sendo ento, possvel a sua mensurao quantitativa atravs do leucograma, aumentando, assim a leucometria logo na fase inicial dos processos infecciosos. Se o processo infeccioso se perpetuar, entra em foco as clulas do compartimento de reserva medular. OBS5: Existem determinadas situaes variantes de uma condio normal em que se possvel provocar o aumento da leucometria. Como exemplo de tais situaes, temos: alimentao, exerccio fsico, estresses orgnicos ou psicolgicos, etc. Estas situaes cursam, de um modo geral, com a liberao de ACTH e adrenalina, que impedem a marginao dos leuccitos, podendo promover este vis no leucograma, com aumento da leucometria em virtude da soma das clulas do compartimento circulante e marginal, fazendo com que o indivduo se apresente com leucocitose sem ser portador, necessariamente, de uma infeco (caracterizando a chamada leucocitose fictcia). Por este motivo, a interpretao de hemogramas no deve ser feita sem antes ter sido realizada uma avaliao clnica minuciosa da paciente. OBS6: Existe tambm a chamada leucocitose iatrognica, promovida por ao do mdico. Podemos exemplificar estes casos com aquelas crianas com crise asmtica que chegam ao pronto-socorro, so receitadas com corticides e adrenalina, e fazem, logo em seguida, um hemograma. Estas, sem dvida, apresentaro uma leucometria extremamente exagerada, mas que no significa motivo para pnico, no que diz respeito a infeces. Com isso, a utilizao de medicaes como corticides (Prednisona, Dexametasona, etc.) tambm faz com que haja aumento da leucometria, pois os corticosterides impedem a marginao dos leuccitos.

Produo dos moncitos. Os moncitos se originam a partir de unidades formadoras de moncitos-granulcitos, que formam os monoblastos, pr-moncitos e, por fim, moncitos. Os moncitos circulam de 20-40 horas, quando entram nos tecidos e maturam para macrfagos teciduais. O sistema reticuloendotelial corresponde ao conjunto formado por clulas derivadas de moncitos e distribudas pelo corpo, como as clulas de Kupffer, macrfagos do bao, pulmo, medula ssea, etc. Suas funes so: fagocitose de elementos estranhos e restos celulares, apresentao de antgenos para clulas linfides, produo de citocinas, que atuam na regulao da hemopoese, inflamao e resposta imune.

Produo das plaquetas. As plaquetas (trombcitos), assim como as hemcias e os leuccitos granulocticos, tambm so formadas a patir da clula comissionada de tecido mielide. Sua clula mais imatura a chamada megacarioblasto que, por mitose, forma o megacaricito. As plaquetas, por sua vez, so fragmentos da membrana citoplasmtica e do citosol destes megacaricitos. Os megacaricitos so clulas grandes, de ncleos multilobados, cuja proliferao estimulada pela trombopoetina, produzida principalmente no fgado. O citoplasma dos megacaricitos, ento, se fragmenta e liberado na circulao, originando as plaquetas, importantes no processo de hemostasia. Estas circulam por 6-8 dias e so retiradas da circulao pelo sistema reticuloendotelial do bao e pulmo. Sua vida mdia est reduzida durante tromboses, infeces e hiperesplenismo.

PRODUO DAS CLULAS DO TECIDO LINFIDE Os linfcitos so clulas relacionadas resposta imune humoral (B) e celular (T). Em resumo, a clula comissionada para o tecido linfide produz o linfoblasto (e clulas dendrticas linfides). Este linfoblasto forma o prolinfcito, o qual forma as clulas exterminaduras naturais (natural killers) e o linfcito maduro. As clulas linfides precursoras maturam para os linfcitos B na prpria medula ssea, enquanto que as dos linfcitos T se maturam no timo. Portanto, estes rgos so considerados rgos linfides primrios (os linfonodos, a polpa branca do bao, tecido linfide das mucosas e pele so rgos linfides secundrios). Os linfcitos apresentam o maior tempo de sobrevivncia, sendo que alguns linfcitos de memria sobrevivem por muitos anos.

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C OMPONENTES DO SANGUE O sangue composto por, basicamente, dois componentes: o componente lquido e o componente celular. Em resumo, temos: Componente lquido (55% do volume): representado pelo plasma. Componente celular (45% do volume): eritrcitos (Hemcias), leuccitos (clulas brancas) e trombcitos (plaquetas).

PLASMA O plasma sanguneo o componente lquido do sangue, no qual as clulas sanguneas esto suspensas. O plasma um lquido de cor amarelada e o maior componente nico do sangue, compondo cerca de 55% do volume total de sangue. Os principais componentes do plasma so: gua (90%) Protenas: albuminas; globumina; aglutininas; fribrinognio / protrombina. Outras substncias orgnicas: enzimas; anticorpos; hormnios; vitamina;. Aminocidos Substncias nitrogenadas e excreo: uria; cido rico; creatina. Lipdios: colesterol e triglicrides. Glicdios: glicose. Gases: O2 dissolvido

ERITRCITOS Os eritrcitos ou glbulos vermelhos so unidades morfolgicas da srie vermelha do sangue, tambm designadas por eritrcitos ou hemcias, que esto presentes no sangue em nmero 6 de cerca de 4,5 a 6,5 x 10 /mm, em condies normais. Por apresentarem a hemoglobina, possui a funo de transportar o oxignio (principalmente) e o gs carbnico (em menor quantidade) aos tecidos. Os eritrcitos vivem por aproximadamente 90 - 120 dias. Suas principais caractersticas so: Principal funo: transporte de oxignio dos pulmes para os tecidos. Principal componente: a protena Hemoglobina. Origem (eritropoese): medula ssea Fim: bao e fgado.

LEUCCITOS Os leuccitos (de leuco = branco + cito = clula), tambm conhecidos por glbulos brancos, so clulas produzidas na medula ssea e presentes no sangue, linfa, rgos linfides e vrios tecidos conjuntivos. Um adulto normal possui entre 3.800 e 9.800 mil leuccitos por milmetro cbico de sangue. Suas principais caractersticas so: Principal funo: combate infeco. Tipos de clulas: Granulcitos (65%): Neutrfilo, Eosinfilo e Basfilo. Agranulcitos (35%): Moncito e Linfcito (B e T).

Neutrfilo. Previne ou limita infeco via fagocitose de elementos estranhos (bactrias).

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Eosinfilo. Envolvido em reaes alrgicas; Libera histaminase; Digere elementos estranhos.

Basfilo. Contm histamina; parte integral das reaes de hipersensibilidade.

Moncito. Diferenciam-se em macrfagos, que so clulas altamente fagocitrias (fungos, vrus).

Linfcito T. Responsvel pela imunidade celular; Rejeio de tecidos estranhos; Destruio de clulas tumorais. Linfcito B. Responsvel pela imunidade humoral; muitas diferenciam-se em plasmcitos. Plasmcito. Secretam anticorpos (imunoglobinas).

PLAQUETAS A plaqueta sangunea ou trombcito um fragmento citoplasmatico anucleado, presente no sangue que formado na medula ssea. A sua principal funo a formao de cogulos, participando portanto do processo de coagulao sangunea. Uma pessoa normal tem entre 150.000 e 400.000 plaquetas por mm (ou por ml) de sangue. Sua diminuio ou disfuno pode levar a sangramentos, assim como seu aumento pode aumentar o risco de trombose. OBS : Hemostasia: o processo de prevenir a perda de sangue pelos vasos intactos e de parar o sangramento de vasos rompidos. Processos: (1) Vasoconstrio; (2) Agregao de plaquetas; (3) Coagulao sangunea.
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MED RESUMOS 2011


NETTO, Arlindo Ugulino.

HEMATOLOGIA
SISTEMA ABO (Professora Flvia Pimenta) O Sistema ABO foi o primeiro dos grupos sanguneos descobertos, ainda no incio do sculo XX em 1900), pelo cientista austraco Karl Landsteiner. Fazendo reagir amostras de sangue de funcionrios do seu laboratrio, ele isolou os glbulos vermelhos (hemcias) e fez diferentes combinaes entre plasma e hemcias, tendo como resultado a presena de aglutinao dos glbulos em alguns casos, e sua ausncia em outros. Assim, Landsteiner classificou os seres humanos em trs grupos segundo uma polialelia: A, B e O, e explicou o porqu que algumas pessoas morriam depois de transfuses de sangue e outras no. Em 1902, seus colaboradores von Decastello e Sturli encontraram e descreveram o grupo AB, mais raro. Em 1930, Landsteiner ganhou o Prmio Nobel por seu trabalho. Partindo do pressuposto que o sangue, ao longo do sculo XX, tornou-se uma importante ferramenta para tratamento de algumas doenas e situaes de hemorragias, a descoberta deste sistema (e das demais classificaes do sangue) auxiliou na propedutica da transfuso sangunea, diminuindo a incidncia de complicaes e mortalidade do procedimento.

FUNDAMENTOS DO SISTEMA ABO Analisando o comportamento do sangue e do plasma de alguns de seus tcnicos de laboratrio, Landsteiner verificou que as hemcias humanas podem apresentar, na sua membrana, substncias qumicas que ele chamou de aglutinognios (funcionando como um antgeno), que constituem o glicoclix (acares) de sua membrana celular. Seus experimentos revelaram a existncia de pelo menos dois tipos de aglutinognios: o A e o B. Com isso, associandose estudos feitos mais tarde, percebeu-se que, a depender da presena destes aglutinognios, haveria a coexistncia no plasma de substncias qumicas chamadas de aglutinina (funcionando como anticorpo). Desta observao, o sangue passou a ser classificado, de acordo com a presena ou no do aglutinognio na parede da hemcia, da seguinte forma: Sangue tipo A: suas hemcias apresentam o aglutinognio A e 1 seu plasma possui a aglutinina anti-B (ver OBS ), que reage contra o aglutinognio B. Sangue tipo B: suas hemcias apresentam o aglutinognio B e 1 seu plasma possui a aglutinina anti-A (ver OBS ), que reage contra o aglutinognio A. Sangue tipo AB: suas hemcias apresentam os aglutinognio A e B, e seu plasma no apresenta aglutinina. Sangue tipo O: suas hemcias no apresentam aglutinognio, mas seu plasma possui os dois tipos de aglutinina: anti-A e anti1 B (ver OBS ). Do ponto de vista gentico, observou-se que a tipagem sangunea respondia a uma polialelia de herana mendeliana, que ocorre quando existem trs ou mais tipos de alelos diversos para o mesmo locus cromossmico. Alelos so formas que um gene pode apresentar e que determina caractersticas diferentes. Um conjunto de trs ou mais alelos pertencente a um mesmo gene, ocorrendo de dois a dois em um organismo diplide, denominado alelos mltiplos. Os alelos mltiplos so responsveis pela herana gentica no sistema ABO, Rh e MN (todos eles localizados no cromossomo 9). A B Desta forma, os aglutinognios A e B so gerados pelos alelos I ou I , respectivamente. Na relao allica A B existente, o alelo i recessivo aos seus alelos I e I . Assim, quando em um indivduo encontrado homozigose do alelo A B recessivo i, esse pertencer ao grupo O (gentipo ii). Caso sejam encontrados em heterozigose os alelos I e I , ambos A B manifestam seu carter dominante, e o indivduo ser do grupo sanguneo AB (gentipo I I ). Desta forma, um indivduo pertencer ao grupo sanguneo A, se enquadrado em duas situaes: quando em A A A A homozigose dominante I I , ou em heterozigose do alelo dominante I com o recessivo i, apresentando gentipo I i. Da B B mesma forma para o grupo sangneo B: quando em homozigose dominante I I , ou em heterozigose do alelo B B dominante I com o recessivo i, apresentando gentipo I i. OBS : A formao dos anticorpos (aglutininas) se d no perodo neonatal, em torno de 3 a 6 meses de vida, graas reaes cruzadas com determinados antgenos bacterianos.
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BASES BIOQUMICAS DO SISTEMA ABO Os antgenos do sistema ABO so, por natureza, hidratos de carbono, sintetizados por influncia de genes autossmicos correspondentes e que esto presentes na membrana plasmtica das hemcias (na forma de glicoclix). A determinao antignica do sistema ABO, que inicialmente se acreditou ser bastante simples, envolve certas complexidades, pois para ela, contribuem dois pares de alelos: Os genes H (dominante) e h (recessivo) condicionam a presena de uma substncia, denominada antgeno ou substncia H (glicoprotena H). Essa substncia formada por meio da ao da enzima fucosil transferase, produzida por esses genes quando h uma relao de dominncia (HH e Hh) e responsvel por transferir uma fucose uma substncia precursora do glicoclix das hemcias (formada pela seguinte sequencia: Nacetilgalactosamina, D-galactose, N-acetilglicosamina, D-galactose), formando a substncia H. A partir dessa sequncia de acares, tem-se o depsito de mais um aucar, que determinar o tipo sanguneo do indivduo: quando ocorre a adio de uma N--glicosamina pela enzima A-transferase, tem-se um grupo sanguneo A; a partir da adio de uma N--galactosamina pela enzima B-transferase, tem-se um grupo sanguneo B; e a partir da adio desses dois acares simultaneamente, tem-se o grupo AB. Desta forma, temos: Indivduos de composio gentica HH ou Hh produzem essa substncia, que serve de base para a manifestao de todos os antgenos do sistema ABO; Seu grupo ser ento determinado pela presena ou no dos genes A e B. Indivduos de composio gentica hh (gentipo muito raro) no produzem o antgeno H. Estes indivduos sero enquadrados no grupo denominado fentipo falso O ou O-Bombay (observado pela primeira vez em Bombaim, na India, conhecida atualmente como Mumbai). Este grupo tambm pode ser designado como Oh. Idependentemente de sua composio gentica em termos dos genes A e B, no podem produzir nem o antgeno A nem o antgeno B (por falta da fucose na substncia precursora, que seria instalada pela fucosil transferase ausente, nestes casos). Estes indivduos desenvolvem os anticorpos Anti-A e Anti-B, da mesma maneira que todos os indivduos do grupo O. Entretanto, desenvolvem tambm o anticorpo Anti-H e no podem receber transfuses de sangue do grupo O comum (que rico neste antgeno). Este fentipo constitui um problema para os hemoterapeutas e ocorre em uma frequncia de 1 para 10.000 indivduos na ndia e 1 para 1.000.000 na Europa. Sua deteco no feita atravs do teste de aglutinao, o que dificulta ainda mais seu manejo. Os genes I e I (codominantes) condicionam a produo dos antgenos A e B, pela adio de carboidratos ao antgeno H; sua ausncia (gene recessivo i) condiciona a no adio de carboidratos a esta substncia base. Sua ao se d sobre os indivduos de composio gentica HH e Hh, que representam a quase totalidade da populao humana. Assim: Indivduos de composio gentica ii (duplo recessivo) produzem apenas o antgeno H. Estes indivduos sero do grupo O. A O Gene A (I ) condiciona a adio de uma molcula do carbohidrato N-acetilgalactose a algumas (mas A A no todas) molculas de antgeno H. Indivduos de composio gentica I I (homozigoto dominante) A ou I i (heterozigoto) produzem o antgeno A, que ocupar parte dos stios representados pelo antgeno H. Estes indivduos so do Grupo A. Entrentanto, como nem todos os stios do antgeno H so ocupados, estes indivduos apresentam tambm o antgeno H, e no desenvolvero anticorpos anti-H. B O Gene B (I ) condiciona a adio de uma molcula do carboidrato D-galactose a algumas (mas no B B B todas) as cadeias do antgeno H. Indivduos de constituio gentica I I ou I i produzem o antgeno B. Estes indivduos so do Grupo B . Da mesma forma que os do grupo A, apresentam tambm o antgeno H e no desenvolvem anti-H. A B Por fim, indivduos de constituio gentica AB possuem ambos os alelos em codominncia (I I ). Produzem, assim, os antgenos A, B e H, e no produzem anticorpos contra antgenos A nem B.
A B A B

Desta forma, em resumo, temos: Gene H Gentipo HH e Hh: produzem a fucosil transferase e, portanto, so capazes de gerar a substncia H (adio de uma fucose substncia precursora). Gentipo hh: no produzem a fucosil transferase (e, portanto, so classificadas, fenotipicamente, como falso O, caracterizando o efeito Bombaim).

Genes I , I e i A A A Gentipo I I e I i: produzem a enzima que transfere a N--glicosamina para a substncia H. B B B Gentpio I I e I i: produzem a enzima que transfere a N--galactosamina para a substncia H. A B Gentipo I I : produzem enzimas que transferem N-glicosamina e N--galactosamina, ao mesmo tempo, para a substncia H. Gentipo ii: no produzem enzimas para transferir estes aucares para a substncia H (O verdadeiro).

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A seguinte tabela, de forma sumria, esquematiza as possibilidades entre os alelos para determinao do sistema ABO. Tipo sanguneo A B Gentipo I I ou I i HH ou Hh I I ou I i HH ou Hh
B B B A A A

AB

I I HH ou Hh

A B

O Falso O

ii HH ou Hh hh

Estrutura do glicoclix R Glc Gal GalNac Gal - GalNac | Fuc R Glc Gal GalNac Gal - Gal | Fuc R Glc Gal GalNac Gal - GalNac | Fuc R Glc Gal GalNac Gal - Gal | Fuc R Glc Gal GalNac Gal | Fuc R Glc Gal GalNac Gal

Aglutinognio A B

Aglutinina Anti-B Anti-A

AB

Anti-A e Anti-B Anti-A, Anti-B e Anti-H

IDENTIFICAO DO SISTEMA ABO A determinao do grupo sanguneo ABO era realizada fazendo-se reagir as hemcias do paciente com soros Anti-A e Anti-B produzidos em laboratrio, em lminas limpas de microscopia, como mostra o modelo abaixo. Atualmente, o mtodo mais apurado e bem mais especfico.

Na prova direta, faz-se reagir uma poro das hemcias (de tipagem conhecida) com soros anti-A (colorao azul), anti-B (colorao amarela) e anti-AB (colorao clara). Hemcias que reagem com o soro anti-A so ditas do grupo A, e hemcias que reagem com o soro anti-B so do grupo B. Hemcias do grupo AB reagem com ambos os anti-soros, e hemcias do grupo O no reagem com nenhum dos anti-soros. O soro divalente anti-AB usado como confirmatrio, e somente no reagir com hemcias do grupo O.

EPIDEMIOLOGIA O grupo sanguneo O o mais frequente. Quanto aos demais, na ordem do segundo mais frequente para o menos frequente, temos: grupo A, grupo B e grupo AB. Tipo sanguneo Caucasianos Africanos Americanos Asiticos Grupo O 45% 49% 41% 47% Grupo A 41% 27% 28% 38% Grupo B 10% 20% 26% 11% Grupo AB 4% 4% 5% 4%

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S ISTEMA R HESUS (R H) O sistema Rhesus recebeu este nome por ter sido o resultado de pesquisas feitas com uma espcie de macacos, o Macacus rhesus. Levin e Stone (1939) relataram o caso de um feto natimorto gerado por uma mulher que posteriormente manifestou reao hemoltica transfusional ao receber sangue de seu marido (compatvel quanto ao sistema ABO, o nico ento conhecido). Landsteiner e Wiener (1940) descreveram um anticorpo produzido no soro de coelhos e cobaias, pela imunizao com hemcias de Macacus rhesus, que era capaz de aglutinar as hemcias de 85% das amostras obtidas de um grupo de caucasides americanos. Wiener e Peters (1940) aproximaram as duas observaes, determinando tratar-se do mesmo antgeno. Destes experimentos, os pesquisadores concluram que no sangue do macaco reso havia um antgeno que induzia a produo de anticorpos na cobaia. Esse antgeno foi denominado fator Rh e o anticorpo, anti-Rh. Os sangues que aglutinaram em presena do fator Rh (que correspondem aproximadamente 85% da populao) foram denominados Rh positivos (Rh+) e os 15% que no apresentaram reao foram denominados negativos (Rh-) por no possurem fator Rh. O anticorpo produzido no sangue da cobaia foi denominado de anti-Rh. Os indivduos que apresentavam o fator Rh passaram a ser designados Rh+, o que geneticamente acreditava-se corresponder aos gentipos DD ou Dd. Os indivduos que no apresentam o fator Rh foram designados Rh- e apresentavam o gentipo dd, sendo considerados geneticamente recessivos. Os antgenos do sistema Rh so de natureza glicoprotica, de grande variabilidade. Com o avanar das pesquisas, o sistema se revelou na prtica bem mais complexo do que a tipificao simplesmente em Rh Positivo e Rh negativo. Hoje, conhecem-se mais de 40 antgenos diferentes pertencentes a este sistema. Mas em resumo, temos: Fator Rh+: gentipo DD, Dd (85%). O indivduo possui o fator Rh e no produz anticorpos anti-Rh. Fator Rh -: gentipo dd (15%). O indivduo no possui o fator Rh e produz anticorpos Rh a depender do contato 2 (ver OBS ). O fator Rh encontrado nas hemcias, verificando esses pesquisadores que ele obedece s leis da hereditariedade, sendo o Rh positivo um fator dominante em relao ao Rh negativo. O soro anti-D usado para determinar o fator Rh (ver figura abaixo). O sangue que no reage ao soro anti-D, Rh-. O que reage, Rh+.

OBS : O anticorpo anti-Rh, diferentemente das aglutininas do sistema ABO, no so formados de maneira natural. Para a formao destes anticorpos, necessrio que haja uma sensibilizao prvia. Portanto, para que um indivduo Rh negativo produza anticorpos anti-Rh, necessrio que ele tenha entrado em contato com um sangue Rh-positivo ou, no caso da mulher, tenha abrigado um feto Rh-positivo durante uma gestao (com tudo, em uma outra gestao, pode ocorrer a chamada eritroblastose fetal, que veremos com maiores detalhes mais a frente, ainda neste captulo).

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C OMPATIBILIDADE NO SISTEMA ABO E TRANSFUSO S ANGUNEA Portanto, como vimos at ento, o sistema ABO se caracteriza pela presena ou ausncia de dois antgenos (A e B ) chamados aglutingenos isolada ou simultaneamente, em cada indivduo. A maioria dos seres humanos (excetuados os lactantes at uma idade aproximada de 3 a 6 meses, e eventualmente os indivduos que apresentam imunossupreso ou outras circunstncias especiais) apresenta tambm anticorpos naturais ou aglutininas, dirigidos contra o(s) antgeno(s) que cada indivduo no possui, estabelecendo assim as conhecidas regras de compatibilidade sangunea para este grupo. A presena ou ausncia do fatorRh e do anticorpo anti-Rh (ou anti-D) tambm influencia na compatibilidade sangunea. Desta forma, temos, em resumo: Doador O-negativo O-positivo A-negativo A-positivo B-negativo B-positivo ABAB+ Receptor Todos os tipos sanguneos Todos os tipos sanguneos com fator Rh+ A-, A+, AB-, AB+ A+ e AB+ B-, B+, AB-, AB+ B+ e AB+ AB- e AB+ AB+

ERITROBLASTOSE FETAL A importncia do fator Rh em populaes humanas reside no aparecimento, em certas condies, da doena hemoltica do recm-nascido (DHRN) ou eritroblastose fetal (EF). Para que haja a eritroblastose, A condio primordial para a ocorrncia dessa anomalia a 3 seguinte: me Rh-negativa (ver OBS ); pai Rh-positivo; o filho Rh-positivo. A eritroblastose fetal (do grego eritro, "vermelho" e blastos, "broto") ocorre quando uma me de Rhnegativo que j tenha tido uma criana com Rh+ (ou que tenha tido contato com sangue Rh+, numa transfuso de sangue que no tenha respeitado as regras devidas) d luz uma criana com Rh positivo. Depois do primeiro parto, ou da transfuso acidental, o sangue da me entra em contato com o sangue do feto e cria anticorpos contra os antgenos presentes nas hemcias caracterizadas pelo Rh+. Como na primeira gestao a me no ficou muito sensibilizada pelo fator Rh, a criana sobrevive, mas deve ser submetida a uma transfuso de sangue Rh. Assim, os anticorpos anti-Rh que, porventura, estejam no sangue fetal no tero hemcias para aglutinar. Com o decorrer do tempo, esse sangue ser substitudo por novo sangue que o feto passa a produzir. Durante a segunda gravidez, esses anticorpos podem atravessar a placenta e provocar a hemlise das hemcias da segunda criana. A destruio em massa desses eritroblastos causa uma anemia perinatal severa, podendo cursar com anasarca, ictercia, insuficincia cardaca, esplenomegalia, hepatomegalia e, em boa parte das vezes, morte.

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Como resposta anemia, so produzidas e lanadas no sangue hemcias imaturas, chamadas de eritroblastos. A doena chamada de eritroblastose fetal pelo fato de haver eritroblastos em circulao. O tratamento da criana consiste, basicamente, na observao, com controle dos nveis de bilirrubina; fototerapia, se necessrio; transfuso simples de concentrado de hemcias. Em casos graves, proceder com transfuso de substituio total ou exsanguneo transfuso. Para prevenir a Eritroblastose fetal, a me Rh negativo que tem parceiro Rh positivo pode receber gamaglobulina anti-RH por via injetvel logo aps o nascimento do primeiro beb RH positivo. Essa substncia bloqueia o processo que produz anticorpos contra o sangue RH positivo do feto. A me recebe uma dose passiva temporria de anticorpos que destroem clulas sanguneas RH positivo, impedindo assim que a me produza anticorpos permanentes. OBS : A herana gentica do gene D para o fator Rh se d na forma de uma trinca de genes (D ou d, C ou c, E ou e). Os genes c e e, mesmo quando recessivos, so antignicos. Desta forma, a doena hemoltica perinatal no uma condio exclusiva das mulheres Rh-negativas, pois podem haver reaes relacionadas com antgenos produzidos por estes outros genes (desde que o marido apresente os genes C e E dominantes), embora sejam reaes muito raras. OBS : Os anticorpos anti-Rh no existem naturalmente no sangue das pessoas, sendo fabricados apenas por indivduos Rh-negativos, quando estes recebem transfuses de sangue Rh+ ou quando a mulher entra em contato com as hemcias do filho Rh-positivo. Afora estas condies, pessoas Rh-positivo nunca produziriam anticorpos anti-Rh, pois se o fizessem provocariam a destruio de suas prprias hemcias.
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MED RESUMOS 2011


NETTO, Arlindo Ugulino.

HEMATOLOGIA
HEMOGRAMA (Professora Angelina Cartaxo) O hemograma definido como o estudo qualitativo e quantitativo das clulas sanguneas, objetivando ajudar o mdico no diagnstico ou no controle das doenas. O uso do hemograma por praticamente quase todas as especialidades da medicina pode ser explicado pelo fato de que, alm de ser um exame barato e bastante acessvel, capaz de avaliar o paciente de uma forma global, nos dando uma idia mais especfica do estado sanguneo do paciente. A anlise do hemograma se faz importante no s para as especialidades clnicas, como tambm para as cirrgicas: avaliar se um paciente est anmico antes de um procedimento bastante pertinente, partindo-se do ponto de vista que h um risco iminente de sangramento em tal procedimento, o que poderia complicar ainda mais o quadro do mesmo. Avaliar o estado plaquetrio o que tambm possvel por meio do hemograma tambm essencial, uma vez que ela a clula responsvel pela hemostasia primria. Um outro exemplo importante mostra o papel do hemograma para o diagnstico e segmento das infeces: um paciente que apresente um determinado quadro infeccioso tende a apresentar uma leucometria elevada (leucocitose). O diagnstico de uma anemia em uma criana tambm se faz importante, uma vez que ela pode interferir de maneira negativa no seu desenvolvimento. Portanto, vrios dados clnicos e cirrgicos importantes podem ser levantados a partir de uma anlise do hemograma, uma vez que ele disponibiliza ao mdico informaes relacionadas aos seguintes parmetros: Eritrograma: estuda as alteraes quantitativas e morfologia dos eritrcitos, as alteraes na hemoglobina , no hematcrito e nos ndices globulares. Leucograma: estuda a contagem (leucometria) em valor absoluto e em percentual dos leuccitos e sua morfologia. Plaquetograma: estuda a contagem e morfologia das plaquetas.

RESUMO DA HEMATOPOIESE Como vimos a propsito do primeiro captulo deste material, a hematopoiese consiste processo de formao, desenvolvimento e maturao dos elementos do sangue (eritrcitos, leuccitos e plaquetas) a partir de uma clula-tronco percursora, conhecida como clula hematopoitica pluripotente. Ela d origem a pelo menos dois tipos de clulas: a clula comissionada de tecido mielide e a clula comissionada de tecido linfide. A primeira d origem a clulas do tecido mielide (eritrcitos, basfilos, eosinfilos, neutrfilos, moncitos e plaquetas). A segunda, da origem a clulas da linhagem linfide (linfcitos, clulas NK, etc.).

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Desta forma, temos, em resumo: O eritroblasto, derivado da clula comissionada mielide, d origem ao pr-eritroblasto, eritroblasto basfilo, eritroblasto policromtico, eritroblasto ortocromtico e, por fim, reticulcito, que constitui a ltima fase de diferenciao das clulas vermelhas antes da hemcia. possvel encontrar, alm das hemcias, determinadas porcentagens de reticulcitos no sangue perifrico normal. A sua dosagem (solicitada a parte, e no analisada diretamente no hemograma) se faz importante pois eles refletem a atividade da medula ssea. O mieloblasto, tambm derivado da clula comissionada mielide, d origem ao pr-mielcito, mielcito, metamielcito (com ncleo j em formato de feijo) e, por fim, em clula com ncleo em basto (bastonete). Este, por sua vez, dar origem as clulas com ncleo segmentado, que so basfilos, eosinfilos e neutrfilos. O monoblasto, tambm originado a partir da clula comissionada mielide, d origem ao pr-moncito e ao moncito, o qual, a depender de estmulos quimiotxicos inflamatrios, migra para o tecido e forma o macrfago. O megacarioblasto, derivado da clula comissionada mielide, converte-se em pr-megacaricito e, por fim, em megacaricito, cujos fragmentos membranosos d origem s plaquetas. J a clula comissionada de tecido linfide d origem ao linfoblasto, que por sua vez dar origem ao pr-linfcito e, por fim, ao linfcito B (se for maturado na medula ssea) e T (se for maturado no timo).

Destas clulas, o hemograma normal capaz de visualizar e de trazer dados quantitativos e qualitativos referentes s hemcias, basfilos, eosinfilos, neutrfilos, moncitos, plaquetas e linfcitos.

C OLETA DE S ANGUE E MTODOS DE ANLISE O sangue perifrico do indivduo colhido em tubo de ensaio de vidro contendo anticoagulante (EDTA) e que dever ser rotulado, contendo o nome do paciente e lacrado com tampa. A identificao do paciente deve conter, pelo menos, os seguintes dados: Nome completo; Sexo; Idade; Endereo completo, telefone; Nome do mdico que solicitou o hemograma; Nmero do registro do paciente no laboratrio. Os mtodos de anlise do sangue podem ser automatizado ou no-automatizado (manual). Obviamente, o primeiro mais utilizado na prtica atual. Mtodo no-automatizado: consiste na contagem manual do nmero de hemcias, plaquetas e leuccitos. Os instrumentos utilizados so: microscpio, centrfuga e espectrofotmetro ou fotocolormetro. Automatizada: so utilizados aparelhos que usam uma pequena quantidade de sangue. Neles, h dois sensores principais: um detector de luz e um de impedncia eltrica. A contagem baseada nas diferenas de tamanho das clulas. Em relao a srie vermelha, o aparelho mede a quantidade de hemoglobina, o nmero de hemcias e o tamanho destas, realizando clculos para chegar ao valor do hematcrito e os outros ndices hematimtricos. As plaquetas tambm so contadas por aparelhos.

ERITROGRAMA O eritrograma o estudo da srie vermelha (eritrcitos ou hemcias). Ao microscpio, as hemcias tem colorao acidfila (afinidade pelos corantes cidos que do colorao rsea) e so desprovidos de ncleo. As hemcias apresentam colorao central mais plida e colorao um pouco mais escura na periferia, sendo clulas bicncovas. Em indivduos normais, possuem tamanho mais ou menos uniforme. Quando uma hemcia tem tamanho normal ela chamada de normoctica; quando ela apresenta colorao normal chamada de normocrmica. O estudo da srie vermelha revela algumas alteraes relacionadas como por exemplo anemia, eritrocitose (aumento do nmero de hemcias). Os resultados a serem avaliados so: hematometria, hematcrito, hemoglobina, VCM (volume corpuscular mdio), HCM (hemoglobina corpurscular mdia), CHCM (concentrao de hemoglobina corpuscular mdia) e RDW (Red Cell Distribution Width). Destes parmetros, a hemoglobina um dos mais importantes at mais que a hematometria. Isso porque o indivduo pode ter 5 milhes de hemcias mas, mesmo assim, ter anemia (definida por nveis reduzidos de hemoglobina), o que se mostra como um quadro mais importante pois a hemoglobina a principal responsvel pelo transporte dos gases respiratrios. Desta forma, os principais valores a serem avaliados, com mais detalhes, so: Hematometria (contagem do nmero de hemcias): os valores normais variam de acordo com o sexo e com a idade. Valores normais: Homem de 5.000.000 - 5.500.000 e Mulher de 4.500.000 - 5.000.000. Seu resultado dado em nmero por mililitro (ml). Hemoglobina g/dl: segundo a Organizao Mundial de Sade, os valores normais de Hb so: >13g/dl para homens; >12g/dl para mulheres; >11g/dl para grvidas e crianas.

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Hematcrito % : um ndice, calculado em porcentagem, definido pelo volume de todas as hemcias de uma amostra sobre o volume total desta amostra (que contm, alm das hemcias, os leuccitos, as plaquetas e, claro, o plasma, que geralmente representa mais de 50% do volume total da amostra). Os valores variam com o sexo e com a idade. Valores: Homem de 40 - 50% e Mulher de 36 - 45%. Recm-nascidos tem valores altos que vo abaixando com a idade at o valor normal de um adulto. VCM (Volume Corpuscular Mdio) fl: o ndice que ajuda na observao do tamanho das hemcias e no diagnstico da anemia: se pequenas so consideradas microcticas (< 80fl, para adultos), se grandes consideradas macrocticas (> 100fl, para adultos) e se so normais, normocticas (80 - 100fl). A anisocitose denominao que se d quando h alterao no tamanho das hemcias. As anemais microcticas mais comuns so a ferropriva e as sndromes talassmicas. As anemias macrocticas mais comuns so as anemia megaloblstica e perniciosa. O resultado do VCM dado em fentolitro (fl). HCM (Hemoglobina Corpuscular Mdia) pg: o peso da hemoglobina na hemcia. Seu resultado dado em picogramas. O intervalo normal 26-34pg CHCM (concentrao de hemoglobina corpuscular mdia) %: a concentrao da hemoglobina dentro de uma hemcia. O intervalo normal de 32 36%. Como a colorao da hemcia depende da quantidade de hemoglobina elas so chamadas de hipocrmicas (< 32), hipercrmicas (> 36, embora seja um termo que no to utilizado) e hemcias normocrmicas (no intervalo de normalidade). importante observar que na esferocitose o CHCM geralmente elevado. RDW (Red Cell Distribution Width): um ndice que indica a anisocitose (variao de tamanho), sendo o normal de 11 a 14%, representando a percentagem de variao dos volumes obtidos. Nem todos os laboratrios fornecem o seu resultado no hemograma.

Normalmente realiza-se uma anlise estatstica em testes realizados em um grande grupo de indivduos normais para se chegar aos lmites estabalecidos para hemoglobina, hematcrito e nmero de hemcias, isto quer dizer que cada regio possui um lmite de normalidade.

RELAES MATEMTICAS Por meio de frmulas matemticas, possvel obter as relaes entre alguns dos parmetros analisados no eritrograma. Desta forma, temos: Em um indivduo normal, a hematimetria pode ser empiricamente estipulada somando-se 4 ao valor absoluto do hematcrito. Ao resultado, podemos multiplicar por 100.000.

Ex: Ht=40%. No de hemcias = (40% + 4) x 100.000 o N de hemcias = 44 x 100.000 No de hemcias = 4,4 milhes. Em um indivduo normal e sem anemia, o Hematcrito cerca de 3 vezes o valor absoluto da hemoglobina. Seu valor de referncia : 40 50% no homem; 36 45% na mulher. Antigamente, o hematcrito era muito utilizado como parmetro. Atualmente, entretanto, no mais to utilizado devido s disparidades das comparaes entre os resultados dos mtodos automatizados e no-automatizados.

Ex: Hb = 14,8. Hematcrito = 3 x 14,8 = 44,4% O VCM ndice que ajuda na observao do tamanho das hemcias (Valor de referncia: 80 100fl). Se a hemcia for maior que esta faixa, diz-se que ela macroctica; se for menor que esta faixa, diz-se que microctica. Seu valor pode ser estipulado a partir da relao entre o hematcrito sobre a hematimetria. Desta formulao, conclui-se que: o VCM diretamente proporcional ao hematcrito e inversamente proporcional hematimetria. Desta forma, se o paciente analisado tem um valor fixo de hematcrito (constante e igual a um outro paciente com hematcrito e hemcias normais), mas apresenta uma hematimetria aumentada (com relao ao outro paciente), quer dizer que suas hemcias so menores (pois para ocupar uma mesma proporo calculada no hematcrito em um tubo de ensaio, mas com um nmero maior de hemcias, elas devem ser menores); o contrrio tambm verdadeiro.

Ex: Ht = 35%; Hematimetria: 3,8 milhes de hemcias. VCM = 35 x 100/38 = 92fl.

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A HCM diz respeito ao peso de hemoglobina em cada hemcia (VR = 26 34pg). Seu valor pode ser estimado a partir da relao entre a hemoglobina sobre a hematimetria. Sua anlise poder determinar se a eventual anemia normocrmica ou hipocrmica. Contudo, uma prova com menor valor do que o CHCM.

Ex: Hb = 11g/dl; Hematimetria = 3,8 milhes de hemcias. HCM = 11 x 100/38 = 28,9 A CHCM calcula a concentrao da hemoglobina dentro de uma hemcia (VR = 32 36%). Seu valor obtido atravs da relao entre a hemoglobina e o hematcrito. Sua anlise tem mais valor clnico do que o HCM.

Ex: Hb = 11g/dl; Ht = 35%. CHCM = 11/35 (x 100) = 31,4%

VALORES DE REFERNCIA DO ERITROGRAMA Parmetros hematimtricos em adultos normais Parmetro laboratorial Homens Mulheres Hematimetria 4.400 000 a 5.900 000/mm3 3.800 000 a 5.200 000/mm3 Hematcrito 40 a 52% 34 a 47% 12 a 16g/dl Hemoglobina 13 a 18g/dl (grvida = 11 a 16g/dl) VCM 80 a 100 fl 80 a 100 fl HCM 26 a 34 pg 26 a 34 pg CHCM 32 a 36% 32 a 36% RDW 11,5,a 14,5 11,5 a 14,5 OBS : Note que existem diferenas importantes entre alguns valores de referncia da mulher e do homem. Estas diferenas podem ser explicadas por, pelo menos, dois fatores: (1) presena da menstruao no sexo feminino; (2) nas amostragens, a mulher se mostra menor (no que diz respeito a massa corporal) do que o homem.
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ANLISE DO ESFREGAO E ESTUDO MORFOLGICO DAS HEMCIAS A colorao do esfregao da amostra de sangue efetuada com corantes que tm em sua composio o azul de metileno, a eosina e o metanol. Os principais mtodos de colorao so: Leishman, Giemsa, May-Grunwald, Wright, pantico. O esfregao ideal deve conter trs reas de distribuio regular (como mostra a figura ao lado). A anlise microscpica da lmina deve ser feita no ponto mdio, onde as clulas se mostram bem distribudas, em nmero proporcional. A anlise da lmina de esfregao importante pois existem informaes obtidas atravs desta anlise que no so possveis de serem levantados atravs da anlise dos valores numricos dos demais parmetros do eritrograma, como a morfologia da hemcia. A sequncia de anlise da morfologia consiste em: Tamanho: microctica, normoctica ou macroctica. Forma: presena de poiquilocitose ou pecilocitose (alterao na forma da hemcia) Colorao celular: hipocromia, normocromia, policromasia. Incluses A morfologia das hemcias (ou estudo da forma das hemcias) feita em microscpio, analisando o esfregao de sangue. As formas encontradas so: Drepancitos (forma de foice): aparece somente nas sndromes falciformes (no aparecendo no trao falciforme). Esfercitos (forma esfrica, pequena e hipercrmica): em grande quantidade comum na anemia esferoctica (esferocitose), em menores quantidades podem estar presentes em outros tipos de anemias hemolticas.

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Eliptcitos (forma de charuto): em grandes quantidades comum na eliptocitose. Em menores quantidades podem aparecer em qualquer tipo de anemia. Hemcias em alvo (clulas cujas membranas so grandes havendo uma palidez e um alvo central mais corado): aparece em hemoglobinopatias C, E ou S, nas sndromes talassmicas e em pacientes com doena heptica. Dacricitos (forma de lgrima): em grande quantidade na mielofibrose. Em pequena quantidade podem aparecer em qualquer tipo de anemia. Hemcias policromticas (forma normal mas com colorao azul devido a presena de RNA residual): so reticulcitos, formas imaturas dos eritrcitos. Aparece quando grandes quantidades de hemcias novas esto sendo produzidas. Comuns em anemias hemolticas. Esquizcitos (hemcias fragmentadas): aparecem quando nas hemcias h uma leso mecnica, em casos de hemlise, ou em casos de pacientes que sofreram queimaduras. Hemcias mordidas: quando ocorre a formao um precipitado de hemoglobina nas hemcias (chamados de Corpsculos de Heinz) ocorre remoo destes precipitados pelo bao formando um aspecto de hemcia mordida. Acantcitos (hemcias com pontas de diversos tamanhos): nas hepatopatias, hipofuno esplnica, esplenectomizados. Crenadas (hemcias com vrias pontas pequenas): na uremia, quando o paciente faz tratamento com heparina, deficincia de piruvatoquinase.

Hemcias normais.

Reticulcitos. So as clulas precursoras imediatas das hemcias, sendo elas o ltimo ponto da diferenciao do pr-eritroblasto. Sua anlise na decorrncia de uma anemia determina o grau de produo das clulas na medula ssea: se ela estiver presente, significa dizer que a anemia regenerativa (anemia decorrente de uma hemorragia; anemia hemoltica, etc.) e, com isso, h produo normal de clulas na medula ssea; se ela estiver ausente, significa dizer que a anemia arregenerativa (tumores de medula ssea, etc.), indicando uma produo deficiente de clulas na medula.

Microcitose com hipocromia. A lmina mostra hemcias pequenas e hipocoradas, mas sem anisocitose (alteraes entre as dimenses das hemcias analisadas) e sem poiquilocitose (alteraes na forma das hemcias).

Macrocitose. Lmina mostrando hemcias aumentadas (VCM > 110), como ocorre na anemia megalobstica.

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Anisocitose. Ocorre diferenas entre os tamanhos das hemcias, mas sem alterao da forma.

Poiquilocitose. Lmina mostrando alteraes na forma das hemcias.

Policromasia, caracterizada por alteraes na colorao no interior da hemcia, podendo caracterizar uma anemia hemoltica (hereditria ou adquirida).

Drepancitos. Lmina mostrando hemcias em forma de foice, caracterstico da anemia falciforme.

Eliptcitos ou ovalcitos. Defeito hereditrio da membrana (Eliptose hereditria ou adquirida: anemia ferropriva, anemia megalobstica.

Esfercitos. Defeito de membrana por alterao gentica da espectrina (caracterizando a esferocitose, uma anemia hemoltica hereditria na qual existe um defeito na produo da membrana plasmtica da hemcia, a qual se torna mais frgil, formando clulas pequenas com grande concentrao de hemoglobina) ou agresso por anticorpos (anemia hemoltica auto-imune - AHAI).

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Dacricitos, que so hemcias em forma de lgrima. Comum na mielofibrose e na anemia mieloblstica.

Hemcias em Talassemia.

alvo.

Achado

caracterstico

nas hemoglobinopatias e na

Equincitos ou hemcias crenadas. So hemcias com vrias pontas pequenas comuns nas hepatopatias, mas pode ser encontrada em caso de uso de heparina ou artefatos em lminas por substncia alcalina.

Acantcitos. Hemcias com pontas de diversos tamanhos. Podem ser vistas nas hepatopatias e em pacientes esplenectomizados.

Esquizcitos ou hemcias fragmentadas. So hemcias com forma irregular, de formato esquisito. comum na anemia microangioptica e na coagulao intravascular disseminada (CIVD).

Eritroblastos. So clulas jovens que, quando presentes na circulao perifrica, podem indicar uma produo medular exageradamente aumentada (como ocorre na anemia hemoltica). Isso ocorre pela maior liberao de clulas jovens pela medula na medida em que as hemcias so destrudas.

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OBS : Outros achados no relacionados a forma: Hemcias aglutinadas (agrupamentos de hemcias): quando a hemlise causada por um anticorpo contra hemcias, elas acabam se agrupando (crioaglutininas). Hemcias em Roleux (hemcias em rolos, formam pilhas de rolos de hemcias): aparece em alta concentrao de globulinas anormais, mieloma mltiplo e macroglobulinemia. OBS : Incluses nas hemcias: Corpsculos de Howell-Jolly: aparecem como se fossem um boto azul escuro junto membrana da hemcia, por fragmento nuclear ou DNA condensado. So comuns aps esplenectomia, anemias hemolticas severas. Hemcias com pontilhados basfilos: caracterizadas por vrios pontos roxos dentro da hemcia, pela precipitao dos ribossomos ricos em RNA. Aparecem na talassemia beta, intoxicao por chumbo, anemia hemoltica por deficincia de pirimidina-5-nucleotidase. Anel de Cabot: caracterizada pela forma de uma anel ou em oito dentro da hemcia, por restos nucleares. Ocorrem em em anemias hemolticas severas.
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APLICAES PRTICAS Com o que foi visto at ento, o hemograma, atravs da anlise do eritrograma, nos permite avaliar as seguintes situaes no que diz respeito aos valores de hemoglobina: Hemoglobina diminuda ( < 13g/dl; < 12g/dl; grvidas < 11g/dl) indica a presena de anemia. Esta pode ser classificada em: Microctica e hipocrmica a) Reticulcitos diminudos: anemia ferropriva. b) Reticulcitos aumentados: talassemia, anemia falciforme, esferocitose. Normoctica e normocrmica a) Reticulcitos diminudos ou normais: doenas crnicas (diabetes, hipotireoidismo, insuficincia renal crnica, cncer, etc.). b) Reticulcitos aumentados: anemia hemoltica auto-imune (AHAI) Macroctica e normocrmica (anemia megalobstica) a) Reticulcitos diminudos: deficincia de cido flico e/ou deficincia de vitamina B12 (ingredientes fundamentais na constituio do material gentico). A deficincia destas duas vitaminas tambm gera um quadro de pancitopenia. b) Reticulcitos aumentados: AHAI. Hemoglobina normal ( 13 - 18g/dl; 11 - 16g/dl) Hemoglobina aumentada ( > 18g/dl; > 16g/dl) indica poliglobulia, que pode ser funcional (comum em indivduos que residem em grandes altitudes) como tambm pode sugerir doenas, como a DPOC (desencadeada por deficincias de trocas gasosas por problemas nos alvolos) e policitemia vera (causa primria na medula ssea caracterizada por uma alterao gentica que faz com que ela produza hemcias em grandes quantidades, fazendo com que o sangue se torne mais viscoso e aumente chances de doenas cardiovasculares, como AVCs e infartos). A 12,9 37 93 32,4 34,9 B 10 30 95 34 36 C 19 57 85 36 37 Analisando os dados laboratoriais da tabela, podemos chegar s seguintes concluses: O paciente A apresenta um eritrograma normal. necessrio, contudo, avaliar o esfregao da lmina para avaliar a morfologia das hemcias. O paciente B se apresenta com anemia (Hb de 10 g/dl), normoctica (VCM normal = 95fl) e normocrmica (HCM = 34pg) O paciente C apresenta uma poliglobulia (Hb = 19g/dl).

Hb g/dl Ht % VCM HCM CHCM

Hb g/dl Ht % VCM HCM CHCM

D 9,0 28,4 68,3 21,6 15,7

E 10 30 90 32 33

F 5,7 18,7 124 36 36

Analisando os dados laboratoriais da tabela, podemos chegar s seguintes concluses: O paciente D apresenta uma anemia (Hb = 9,0g/dl), microctica (VCM = 68,3fl) e hipocrmica (HCM = 21,6pg). O paciente E apresenta uma anemia (Hb = 10g/dl), normoctica (VCM = 90fl) e normocrmica (HCM = 32pg). O paciente F apresenta uma anemia severa (Hb = 5,7g/dl), macroctica (VCM = 124fl) e normocrmica (HCM = 36), sugerindo uma anemia megaloblstica.

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L EUCOGRAMA O leucograma o estudo da srie branca (ou leuccitos), em que se faz uma contagem total dos leuccitos e uma contagem diferencial contando-se 100 clulas. O adulto normalmente apresenta de 5.000-10.000 leuccitos por mm de sangue aproximadamente.

Como vimos a propsito de captulos anteriores, as clulas da linhagem linfide formadas at o mielcito inclusive (mieloblasto, pr-mielcito e mielcito) so agrupadas no chamado compartimento mittico medular (em comum, todas estas clulas se formam por mitose e no realizam fagocitose de agentes estranhos). J as clulas que vo desde os metamielcitos at os segmentados so clulas do chamado compartimento de reserva medular (CRM), e que existem na medula ssea com o objetivo de suprir uma necessidade na vigncia de um processo infeccioso, por exemplo. Isso se faz importante pois, diferentemente das hemcias, os granulcitos vivem apenas poucas horas: o segmentado neutrfilo, por exemplo, vive apenas 6 horas. Alm disso, os leuccitos, quando chegam ao sangue perifrico, podem se comportar de duas maneiras: podem integrar o compartimento circulante (ocupando a circulao sangunea propriamente dita) ou integrar o compartimento marginal (quando se encontra aderido s paredes dos vasos). Nesta forma, os leuccitos no so determinados ou mensurados pelo hemograma, mas na presena de uma infeco, eles podem retornar ao compartimento circulante. Estes compartimentos sempre esto em renovao constate: assim que um leuccito passa a integrar o compartimento marginal, outro leuccito ocupa seu lugar no compartimento circulante.

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OBS4: Quando os leuccitos ocupam o compartimento marginal na circulao sangunea, eles no podem ser mensurados no leucograma. Eles assim permanecem em situaes de jejum e repouso, podendo interferir nos resultados dos exames, mostrando-se como uma leucopenia distributiva. Ao contrrio disso, alguns fatores podem fazer com que o leucograma de um indivduo normal apresente uma leucocitose fictcia: alimentao, exerccio fsico, estresses orgnicos ou psicolgicos, etc. Estas situaes cursam, de um modo geral, com a liberao de ACTH e adrenalina, que impedem a marginao dos leuccitos, podendo promover este vis no leucograma,

CONTAGEM DIFERENCIAL DE LEUCCITOS Em um paciente normal, as clulas encontradas (e seus respectivos valores de referncia) so: Moncitos (120 a 1.000/ml; 3 a 10%): uma das maiores clulas da srie branca, tm citoplasma azulado, ncleo irregular (indentado, lobulado, em C ou oval) podem ter vacolos (pela recente fagocitose). Quando esto aumentados usa-se o termo monocitose e ocorre em infeces virais, leucemia mielomonoctica crnica e aps quimioterapia. Linfcitos (880 a 4.000/ml; 22 a 40%): se pequenos tm citoplasma escasso, ncleo redondo; se grandes tm citoplasma um pouco mais abundante. Podem ter grnulos. a clula predominante nos hemogramas de crianas (70% em crianas, contra 30% em adultos, em condies normais). Seu aumento chamado de linfocitose. Em adultos, seu aumento pode ser indcio de infeco viral ou leucemia linfoctica crnica. Eosinfilos (40 a 500/ml; 1 a 5%): citoplasma basoflico que no visualizado por causa da presena de grnulos especficos (de colorao laranja-avermelhada), com ncleo com 2-3 lbulos. Quando seu nmero aumenta chamado de eosinofilia, e ocorre em casos de processos alrgicos ou parasitoses. Basfilos (0 a 200/ml; 0 a 2%): citoplasma cheio de grnulos preto-purpreos que cobrem o citoplasma. Em um indivduo normal, s encontrado at uma clula (em termos percentuais); seu aumento ocorre em processos alrgicos. Neutrfilos Segmentados (1.800 a 7.500/ml; 45 a 75%): citoplasma acidfilo (rseo), ncleo com vrios lbulos (2-5 lbulos) conectados com filamento estreito. a clula mais encontrada em hemogramas de adultos. Seu aumento pode indicar infeco bacteriana, mas pode estar aumentada em infeco viral.

Neutrfilos. O neutrfilo o leuccito segmentado mais abundante no sangue perifrico de adultos (aproximadamente 70% do leucograma). Consiste na principal clula fagoctica e microbicida das defesas imunes, sendo produzidas na medula ssea a partir de clulas progenitoras pluripotenciais sob a ao de vrios mediadores G-CSF e GM-CSF, sendo a primeira linhagem de clulas a alcanar o foco infeccioso. Os leuccitos so liberados da medula ssea para o sangue perifrico, onde sua vida mdia de 6 - 7 horas. No que diz respeito ao comportamento dos neutrfilos, temos: Neutrofilia verdadeira: corresponde ao aumento real do nmero de neutrfilos, que ocorre quando a medula ssea solicitada para produo de neutrfilos, passando a enviar clulas inclusive imaturas. As principais causas de neutrofilia verdadeira so: Infeces bacterianas diversas: estafilococos, estreptococos, pneumococos, meningococo, gonococo, E. coli, P. aeruginosa; Alguns vrus (vrus da raiva, vrus da poliomielite, herpes zoster). Pseudoneutrofilia: acontece na vigncia de um estmulo adrenrgico, que faz com que os neutrfilos da zona marginal tornem-se circulantes, aumentando o leucograma sem que haja, necessariamente uma infeco. Tambm h induo pelo uso de glicocorticides. Neutropenia: a diminuio do nmero de neutrfilos pode ocorrer na vigncia das seguintes situaes: Algumas infeces bacterianas: febre tifide e paratifide, etc; Infeces virais: a maioria dos vrus causa leucopenia, tais como: vrus da influenza, sarampo, mononucleose (esta cursa com leucocitose as custas de linfcitos atpicos), hepatite infecciosa, dengue (que costuma cursar com leucopenia e plaquetopenia). Protozorios: malria, calazar (leishmaniose). Infeces graves, como a tuberculose miliar e a sepse. Doenas hematolgicas: anemia aplstica, anemia megalobstica, anemia ferropriva. Doenas auto-imunes: LES, artrite reumatide, sndrome de Sjegren. Alguns produtos qumicos txicos medula ssea (como derivados de petrleo)

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Medicamentos: analgsicos e antiinflamatrios (Dipirona, Tributazona), antibiticos (Cloranfenicol, Clindamicina, Gentamicina, Vancomicina), anticonvulsivantes (Carbamazepina, Imipramida, Fenitona), anti-hipertensivos (Propanolol, Captopril, etc.).

Ao contrrio dos macrfagos, os neutrfilos no residem em tecidos saudveis ou no se apresentam circulando livremente no sangue. Eles s migram para estes locais na presena de danos teciduais, sendo os tecidos o local de consumo. A principal funo dos neutrfilos impedir ou retardar a introduo de agentes infecciosos ou material estranho no ambiente do hospedeiro. Essa funo realizada atravs da fagocitose e digesto do material. A interleucina 8 aumenta a capacidade dos neutrfilos de destruir bactrias pela intensificao fagocitose, liberao de grnulos, que desencadeia assim uma firme adeso dos neutrfilos a clula endotelial, migrao para os tecidos e ativa seu mecanismo efetor. Os neutrfilos so atrados pelo estmulo quimiotxico por produtos bacterianos e componentes do complemento. Isso o incio da resposta imediata que ocorre em menos de uma hora. A cintica dos neutrfilos caracteriza-se pelas seguintes etapas: (1) Adeso, rolamento e diapedese; (2) Ingesto do agente infeccioso; (3) Desgranulao; (4) Destruio do organismo.

Eosinfilos. Assim como os neutrfilos, os eosinfilos so produzidos e armazenados na medula ssea. Eles so atrados para tecidos, onde exista invaso por parasitas ou stios de reao alrgica. Trs citocinas tm um papel importante na diferenciao dos eosinfilos: IL-3, IL-5 e o fator estimulador de granulcitos e macrfagos (GM-CSF). Os eosinfilos tm atividade proinflamatria e citotxica, participando da reao e patognese de numerosas doenas alrgicas, parasitrias e neoplsicas. As alteraes na contagem dos eosinfilos so: Eosinofilia: doenas alrgicas (asmas, doenas cutneas como escabiose, pnfigo, etc.), infeces por parasitas, doenas hematolgicas (ateroembolismo), Sndrome de Churg-Strauss, algumas formas de leucemia mielide aguda, leucemia mielide crnica, Linfoma de Hodgkin, Doena de Addison, etc. Eosinopenia: no existe uma condio patolgica que cause eosinopenia, uma vez que o seu valor normal vai desde 1 a 5%.

Basfilos. Os grandes grnulos dos basfilos so ricos em histamina, serotonina e leucotrienos. So, portanto, a principal fonte de histamina na circulao, que liberada pela desgranulao determinada pela interao de seus receptores Fc com IgE. A histamina, liberada pelos basfilos, um pontente agente quimiottico para os eosinfilos. As alteraes na contagem dos basfilos so: Basofilia: mixedema, cncer, infeces virais como a varicela e influenza, infeces crnicas (tuberculose), neopaslias pulmonares, estados inflamatrios (como na artrite reumatide e colite ulcerativa), deficincia de ferro, doenas mieloproliferativas, leucemias. Basopenia: rara assim como a eosinopenia.

Moncitos. Os moncitos so clulas originadas na medula ssea, onde encontramos as formas imaturas, monoblastos e promoncitos. Os moncitos so as clulas circulantes efetivas no sangue; contudo, quando ativadas, elas migram para os tecidos, se transformam em macrfagos e fagocitam antgenos para processamento e apresentao celular. Eles apresentam uma meia vida de 8,4 horas e da vai para os tecidos. Nestes sobrevivem por alguns anos como macrfagos tissulares.

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Elas so clulas ricas em enzimas como fosfatase alcalina, lisozimas e - glicuronidases. So importantes tambm pois possuem uma capacidade maior de fagocitose sem um prvio conhecimento do invasor, exercendo a funo de digesto e apresentao de antgeno processado ao linfcitos CD4 (base da resposta imune). So, portanto, as clulas envolvidas na ativao de clulas T virgens especficas para o antgeno. A monocitose pode ocorrer nas seguintes condies: tuberculose, endocardite bacteriana, sflis, linfomas e leucemias, doenas do colgeno, sarcoidose, etc.

Linfcitos. Os linfcitos so produzidos a partir de uma clula-tronco progenitora da medula ssea que d origem a linhagem linfide com linfcitos B e T. Os linfcitos B, amadurecidos na medula ssea, podem se diferenciar em plasmcitos e produzirem anticorpos; os linfcitos T amadurecem no timo. impossvel, microscopicamente, diferenciar os linfcitos B e T. Os tecidos linfides dividem-se em dois tipos: Tecido linfide primrio: so os rgos onde ocorre o amadurecimento dos linfcitos (medula ssea e timo) Tecidos linfides secundrios: onde os linfcitos maduros se tornam estimulados para responder a patgenos via apresentao antignica (linfonodos, bao e tecido linfide associado ao intestino). Os linfcitos podem participam de dois tipos de respostas: Inata ou imediata: a primeira defesa do organismo, mas nem sempre consegue eliminar a infeco. Adaptativa (tardia): iniciada nos tecidos linfides (bao e linfonodos), onde os linfcitos patgenos especficos encontram os antgenos e so ativados por eles. As alteraes na contagem de linfcitos podem ocorrer nos seguintes casos: Linfocitose: infeces como mononucleose (linfcitos atpicos), hepatite infecciosa, tuberculose, leucemias. Linfopenia: LES, AIDS, uso de corticoesterides.

Outras clulas que podem ser encontradas. Blasto: o Linfoblasto: L1: clula pequena, citoplasma basoflico e escasso. Encontrada nas leucemia linfide aguda tipo L1. L2: clula de tamanho mdio, citoplasma de tamanho e basofilia variada. Encontrada na leucemia linfide aguda tipo L2. L3: clula grande ou mdia, citoplasma com intensa basofilia e com vacolos. Aparece no linfoma de Burkitt. o Mieloblasto: possui citoplasma escasso, azulado (basoflico), ncleo redondo ou oval, com um ou mais nuclolos evidentes. Pode apresentar grnulos no seu citoplasma e basto de Auer (forma de agulha). Os mieloblastos aparecem em casos de leucemia mielide e podem aparecer na sndrome mielodisplsica ou na reao leucemide (infeco grave). o Monoblasto: similar a outros blastos mas com ncleo mais contorcido ou irregular que o mieloblasto. Aparece na leucemia mielomonoctica aguda ou na leucemia monoctica aguda. Promielcitos neutroflico: O mieloblasto evolui para promielcito, clula maior que o mieloblasto, citoplasma basfilo, grnulos de colorao vermelho-prpura (grnulos primrios), ncleo oval com uma pequena identao. Mielcitos neutroflico: O promielcito evolui para mielcito, clula com citoplasma acidfilo (rosa), mais abundante que o promielcito e com poucos grnulos e j no so mais visualizados os nuclelos. Metamielcitos neutroflico: citoplasma acidfilo, ncleo identado com forma de feijo, poucos grnulos. Bastonetes Neutroflico: citoplasma acidfilo, ncleo em forma de S ou C. No comum seu achado em sangue de pacientes normais, mas aparecem em nmero aumentado em casos de infeco. Linfcitos atpicos: citoplasma mais basoflico que o linfcito normal, ncleo irregular. Aparece em infeces virais. Em grande nmero na mononucleose infecciosa, na infeco por citomegalovrus, na toxoplasmose. Clulas plasmticas: citoplasma basoflico, tamanho moderado e ncleo excentrico. Pode aparecer no mieloma mltiplo. Clulas linfomatosas: citoplasma em quantidade variada, ncleo dobrado, convoluto, clivado ou dobrado. Com um ou mais nuclelos. Aparece em linfomas. Hairy cells: citoplasma azul plido, com projees citoplasmticas. Aparece somente na leucemia das clulas cabeludas. Clula cerebriforme: ncleo escuro contendo fendas e dobras (aparncia de crebro). Aparece na sndrome de Szary.

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INCLUSES CITOPLASMTICAS QUE PODEM SER ENCONTRADAS EM NEUTRFILOS Granulaes Txicas: quando h um aumento na produo dos granulcitos, h uma diminuio no tempo da maturao das clulas precursoras dos neutrfilos. Por isso os neutrfilos aparecem no sangue com os grnulos primrios. Esto presentes em casos de infeces. Vaculos: resultandes da fagocitose. Podem aparecer nos neutrfilos e moncitos. Seu relato s importante quando aparece nos neutrfilos. Aparece em casos de infeces graves.

FUNDAMENTOS DO LEUCOGRAMA O Leucograma fornece a contagem total e diferencial dos leuccitos no sangue perifrico. A contagem global e diferencial varia de acordo os seguintes parmetros: Idade, Estado fisiolgico e Etnia. Idade Recm- nascido: predomnio de neutrfilos. Primeiro ms: predomnio de linfcitos. A partir dos 4 anos: predomnio de neutrfilos. O envelhecimento no altera o nmero dos leuccitos, mas acompanha um dficit funcional Estado fisiolgico Normalmente, a gestante apresenta neutrofilia com desvio a esquerda A alimentao e o exerccio fsico liberam normalmente os leuccitos do compartimento marginal para a corrente sangunea, podendo aumentar a contagem Etnia A raa negra tem 20% a menos de leuccitos que a raa branca

As etapas da coleta de sangue para realizao do leucograma devem obedecer a seguinte sequncia: coleta do sangue perifrico com EDTA; confeco do esfregao sanguneo; colorao de escolha; aparelho de contagem eletrnica de clulas; microscopia. Os valores de referncia para leucometria esto na faixa entre 3600 11000 leuccitos: abaixo de 3600, temse leucopenia; acima de 11000, tem-se leucocitose. Os valores de referncia para cada componente do leucograma (utilizando-se uma faixa entre 5000 e 10000 clulas) podem ser encontrados na tabela a seguir: Leucometria Bastes Neutrfilos Eosinfilos Basfilos Linfcitos Moncitos 5000 a 10.000 Relativo Absoluto 0a5% 0 a 500 54 a 74% 1.500 a 6.500 0 a 5% 80 a 500 0 a 1% 0 a 100 18 a 44% 900 a 3.600 2 a 9% 100 a 900

Alteraes quantitativas dos neutrfilos e leuccitos Neutrofilia Leucopenia Aumento reacional: infeco, Deficit de produo medular: anemia Aplstica, deficincia de inflamao crnica, necrose vitamina B12 e cido flico; Mielodisplasia; Hemoglobinria Redistribuio do compartimento de paroxstica noturna. reserva (estresse, adrenalina, Consumo aumentado: infeces bacterianas (por gram negativas); exerccio, corticosterides) maioria das infeces virais (Vrus da Dengue, Mononucleose, Doena mieloproliferativa, neoplasias. Citomegalovrus, Vrus hepatite B e C, Vrus HIV). Infeces: Estafilococo, Estreptococo, Parasitose: Toxoplasmose e esquistossomose (Hiperesplenismo) Pneumococo, Meningococo, Doenas auto-imunes: L.E.S, artrite reumatide, Sjoegren, Gonococo, E. coli, P. aeruginosa, tireoidopatias. Vrus da raiva, Vrus da Poliomielite, Exposio a produtos txicos: Benzeno, tner, solventes Zoster, Catapora e Varola. Drogas: analgsicos e antiinflamatrios (dipirona), indometacina, fenilbetazona, antibiticos (Cefalosporina, Clorafenicol, Clindamicina, Gentamicina, Isoniazida, Vancomicina, SMT-TMP), Anticonvulsivantes e anti-depressivos (Carbazepina, Fenitona, Amitriptilina, Imipramida, Clorpromazida), drogas cardiovasculares e diurticos (Captopril, Metildopa, Propranolol, Clortalidona, Hidroclorotiazida).

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APLICAES CLNICAS A 7000 0 0 0 0 2 60 10 0 25 2 B 20.000 0 0 2 5 10 70 0 0 13 0 C 40.000 3 2 3 4 8 68 4 5 3 0 D 100.000 20 0 0 0 0 50 2 0 26 2 E 70000 0 0 0 0 0 30 1 0 70 0 Com relao ao leucograma ao lado, temos: O paciente A apresenta um leucograma aparentemente dentro do espectro normal para um adulto (com 7000 leuccitos, predominando os netrfilos segmentados sobre os linfcitos). Contudo, ele apresenta uma eosinofilia (10% de eosinfilos), o que pode sugerir uma reao alrgia ou parasitose, em primeira instncia. O paciente B apresenta uma leucocitose (20000 leuccitos) com discreto desvio a esquerda (ver OBS5), com a presena de metamielcitos e mielcitos (clulas precursoras) no sangue perifrico (sem a presena de mieloblastos). Isso fala a favor de uma infeco bacteriana. O paciente C apresenta uma leucocitose (40000 leuccitos), mas com linfopenia as custas de uma neutrofilia (chamada de linfopenia reativa). H tambm um importante desvio esquerda, com aparecimento de mieloblastos na circulao, sugerindo o diagnstico de uma leucemia mielide crnica (condio em que h aumento na produo de clulas blsticas, mas que no perdem a capacidade de se diferenciar). Contudo, pode tambm sugerir um quadro de infeco grave da a necessidade de avaliar o estado clnico do pacinte, que pode se encontrar muito comprometido na vigncia de uma infeco de tamanha escala. A confirmao pode ser obtida atravs do miolograma. O paciente D apresenta uma leucocitose importante (100000 leuccitos), com predomnio de neutrfilos, linfcitos e mieloblastos (assim como no paciente C, toda vez que encontrarmos blastos na circulao sangunea, devemos sugerir o diagnstico de leucemia). Neste caso, devemos pensar em leucemia aguda (mielide ou linfde). No h, neste caso, um desvio a esquerda, porque s os blastos podem ser vistos na circulao perifrica. O paciente E apresenta uma leucocitose (7000 leuccitos) com linfocitose (70% de linfcitos) e neutropenia (30% de segmentados). Esta seria a proporo que deveria ser encontrada na criana, mas no com tamanha leucocitose. Muito provavelmente, este quadro caracteriza uma leucemia linfide crnica (devido ao predomnio de linfcitos maduros, sem a presena de linfoblastos).

Leuc BL Pro Mielo Meta Bt Seg Eo baso Linf mono

OBS5: O termo desvio a esquerda significa a liberao e aumento das clulas do compartimento de reserva medular. Isso ocorre porque, em situaes normais, as clulas encontradas no sangue perifrico sero apenas segmentados neutrfilos (cerca de 75%) e, no mximo, bastonetes (1 5%). Quando h desvio a esquerda (esquerda com relao ao esquema da granulocitopoese apresentado no esquema a seguir), quer dizer que mais clulas do compartimento de reserva esto alcanando o compartimento vascular perifrico no intuito de atender melhor emergncia infecciosa.

OBS6: Tambm pode ocorrer desvio para direita. O termo "desvio para direita" significa um aumento das formas maduras de neutrfilo, ou seja, maior percentual de segmentados (polimorfonucleares) e menor percentual de bastes. O "desvio para direita" caracterstico da anemia megaloblstica (muito embora a ausncia deste desvio jamais poder descartar o diagnstico da anemia megaloblstica). Quando presente em um paciente com anemia macroctica, passa a ser um dado sugestivo.

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Portanto, depois da anlise do leucograma apresentado anteriormente, alm das informaes vistas na OBS , podemos concluir o seguinte: A neutrofilia, associada ao desvio a esquerda sem a presena de blastos, fala a favor de infeco grave, principalmente na presena de um quadro clnico infeccioso exuberante. A neutrofilia com a presena de desvio a esquerda associada presena de blastos sugere uma leucemia mielide crnica. A clnica e a fosfatase alcalina diminuda auxiliam a afastar a hiptese de infeco. A presena de blastos na circulao perifrica (sem que haja desvio a esquerda), sugere uma leucemia aguda, seja mielide ou linfide. A diferenciao entre as duas s pode ser feita atravs da anlise clnica ou do mielograma, e no pela proporo entre neutrfilos e linfcitos (uma vez que, por ser um quadro agudo, pode no ter dado tempo para formao das clulas predominantes). A clnica do paciente pode ajudar a excluir uma eventual hiptese de infeco (que deve ser remota, diante do achado de blastos sem desvio a esquerda). A linfocitose com predomnio sobre os neutrfilos pode sugerir: (1) um leucograma de criana, se a contagem geral de leuccitos for normal; (2) uma leucemia linfide crnica em adultos.

SRIE PLAQUETRIA Plaquetas so observadas em relao quantidade e a seu tamanho. Seu nmero normal de 150.000 400.000 por microlitro de sangue. O tamanho de uma plaqueta varia entre 1 a 4 micrometros. A contagem de plaquetas feita pelo mtodo automtico. A maioria dos laboratrios usam aparelhos cuja contagem de plaquetas se faz no mesmo canal de contagens de hemcias, sendo que a diferenciao de ambas se d pelo volume (plaquetas so menores que 20 fl e hemcias maiores que 30 fl). Devido ao grande volume de exames feito por um laboratrio ficou invivel a contagem manual de todas as plaquetas, mas a contagem manual no foi totalmente abandonada sendo que a contagem automtica pode ser confirmada pela observao das plaquetas no esfregao ou pela contagem manual feita em cmara de Neubauer. Os erros mais comuns em uma contagem automtica so: aparelhos mal calibrados e problemas na coleta do sangue. A coleta correta muito importante. Uma coleta muito lenta, agitao errada do sangue colhido, entre outros problemas, podem fazer com que as plaquetas se agrupem e, ao realizar a contagem em aparelhos, seu nmero se torne diminudo. O agrupamento de plaquetas no um sinal clnico.

SUMRIO DE T ERMOS UTILIZADOS Leucocitose: aumento no nmero total de leuccitos. Leucopenia: diminuio do nmero total de leuccitos. Plaquetopenia: diminuio do nmero total de plaquetas Eritrocitose ou policitemia: aumento do nmero de hemcias no sangue. Eritroblastemia: diminuio do nmero dos precursores das hemcias. Trombocitopenia: diminuio do nmero normal de plaquetas. Bicitopenia: diminuio em nmero de duas populaes celulares. Pancitopenia: diminuio em nmero das trs populaes celulares. Desvio esquerda: aumento do nmero de bastes acima de 5/mm, ou presena de formas mais imaturas como mielcitos e metamielcitos no sangue perifrico Linfocitose: aumento do nmero de linfcitos. Linfopenia: diminuio do nmero de linfcitos. Neutrofilia: aumento do nmero de neutrfilos. Neutropenia: diminuio do nmero de neutrfilos. Eosinofilia: aumento do nmero de eosinfilos. Monocitose: aumento do nmero de moncitos. Basofilia: aumento do nmero de basfilos. VALORES DE REFERNCIA POR F AIXA E TRIA

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MED RESUMOS 2011


NETTO, Arlindo Ugulino.

HEMATOLOGIA
ABORDAGEM GERAL DAS ANEMIAS (Professora Angelina Cartaxo e Flvia Pimenta) A anemia definida pela Organizao Mundial de Sade (OMS) como a condio na qual o contedo de hemoglobina no sangue est abaixo do normal como resultado da carncia de um ou mais nutrientes essenciais, seja qual for a causa desta deficincia ou por perda aguda ou insidiosa de sangue. Lanando mo de um conceito mais amplo, a anemia qualquer condio possvel de comprometer a produo ou de aumentar a taxa de distribuio ou de perda dos glbulos vermelhos. Sobre a anemia, algumas questes devem ser levantadas e devidamente respondidas para entender a importncia do estudo desta entidade nosolgica durante a graduao em medicina: Quais so causas da anemia? Como diferenci-las? Quais seus sinais e sintomas? Quais so os efeitos da anemia no nosso organismo? Como trat-la?

IMPORTNCIA E PIDEMIOLGICA O termo "anemia", que define clinicamente a existncia de um estado de queda da hemoglobina do sangue, na verdade no faz referncia a nenhuma entidade nosolgica especfica: anemia no uma doena, mas sim um sinal de que existe doena. Segundo a OMS, cerca de 30% da populao mundial anmica, sendo que sua prevalncia entre as crianas menores de 2 anos chega a quse 50%. , portanto, uma condio de alta incidncia e alta prevalncia e, quase nunca, a anemia a doena principal: geralmente, como vimos anteriormente, ela uma alterao secundria de uma doena de base (insuficincia renal crnica, sangramentos crnicos, hipermenorria, etc.). Uma das nicas situaes em que a anemia se instala como uma doena principal na metaplasia medular, em que existe uma anemia secundria a ausncia de produo de clulas do sangue na medula ssea.

DEFINIO L ABORATORIAL Como vimos pelo prprio conceito da OMS, a anemia caracterizada pela reduo dos nveis de hemoglobina. Os valores mnimos normais para a concentrao de hemoglobina sangunea de: 13g/dl para homens; 12g/dl para mulheres; 11g/dl para gestantes e crianas entre 6 meses e 6 anos. OBS1: Para crianas de 1 a 2 anos, de ambos os sexos, algumas literaturas apontam que o limite inferior de hemoglobina srica de 9,5g/dL (anemia fisiolgica da infncia). Os indivduos residentes em elevadas altitudes, devido aos menores teores de oxignio do ar ambiente, possuem nveis marcadamente superiores. OBS2: A dosagem de hemoglobina possui maior acurcia quando comparada ao hematcrito e contagem de hemcias, devendo, portanto, ser a medida de escolha utilizada para o diagnstico de anemia.

FISIOLOGIA ERITROCITRIA As hemcias ou eritrcitos derivam da clula comissionada de tecido mielide, descendente direta da clula-tronco hematopoitica da medula ssea. A clula precursora se divide, ento, por mitose at formar o reticulcito, ltima clula a se formar antes da hemcia e que j pode ser encontrada no sangue perifrico. Sua formao mediada pela eritropoietina, hormnio produzido pelo fgado e pelos rins. Estes reticulcitos duram cerca de 24/48h no sangue perifrico (correspondendo a 0,5% a 1,5% dos eritrcitos), at serem convertidos em hemcias. comum que o reticulcito seja referido pelo mdico hematologista como um espelho da funo da medula ssea: quanto mais reticulcitos estiverem presentes no sangue perifrico, significa dizer que maior a atividade medular. A taxa de destruio dos reticulcitos de 1% ao dia.

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A hemcia, por sua vez, consiste na clula mais habilitada para a funo de sua linhagem: transporte de oxignio ao longo dos tecidos (praticamente todo o oxignio do sangue est ligado hemoglobina, principal constituinte da hemcia; uma pequena parte apenas circula dissolvida no plasma). A hemcia uma clula anucleada e de formato bicncavo (o que aumenta a sua rea de contato para facilitar o transporte e as trocas gasosas, alm de facilitar o seu deslocamento na corrente sangunea), com cerca de 7m de dimetro. Tem uma vida mdia de 90 120 dias, sendo ela destruda por fagocitose nos macrfagos esplnicos A produo da hemcia leva cerca de 7-10 dias na medula ssea, at que ela alcance a corrente sangunea, onde fica por aproximadamente 120 dias. O envelhecimento de sua membrana lipdica e a falncia da bomba de sdiopotssio so os fatores responsveis pelo reconhecimento das hemcias senescentes por parte dos macrfagos esplnicos. Estes macrfagos realizam, ento, a fagocitose das hemcias e liberam a hemoglobina e aminocidos (estes derivados das membranas da hemcia). Os aminocidos podero ser utilizados para a formao de novas protenas, no necessariamente relacionadas hematopoiese. A hemoglobina degradada em globina (que tambm servir na produo de novas protenas) e no radical heme. Este grupamento heme libera, ento, o seu on ferro e a protoporfirina. O ferro se ligar transferrina (protena de transporte) para circular no sangue e novamente ser utilizado na hematopoiese ou armazenado junto ferritina (principal forma de armazenamento do ferro no organismo). A protoporfirina ser metabolizada biliverdina e, finalmente, em bilurribina, a qual se liga albumina para ganhar a circulao. Ao chegar no fgado, a bilirrubina conjugada ao cido glicurnico para ser eliminada pelas fezes na forma de estercobilinognio (dando a colorao amarronzada caracterstica das fezes). Parte do estercobilinognio absorvida e novamente excretada pelo fgado (circulao entero-portal), e uma pequena frao excretada pelos rins na forma de urobilinognio (fornecendo a colorao amarelada da urina).

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CLASSIFICAO De uma forma didtica, a anemia pode ser classificada de acordo com o seu curso temporal em: Anemia aguda: consiste na perda sbita de sangue, de modo que esta falta de volume no sistema sanguneo seja superior falta de hemoglobina. Desta forma, devemos considerar os seguintes valores: Uma perda de volume sanguneo de at 10% tolervel, tendo em vista que este valor se iguala ao de uma doao de sangue. Uma perda de volume sanguneo entre 11% e 20% j causa tonturas, desmaios e hipotenso postural. Perdas acima de 20% causam taquicardia, extremidades frias, palidez extrema e hipotenso; aps isso, pode ocorrer o choque. Se a perda exceder os 30%, sem que haja reposio imediata de infuso de sangue por via intravenosa, o choque torna-se rapidamente irreversvel e letal. Anemia crnica: neste caso, no h diminuio do volume sanguneo. O que ocorre uma instalao insidiosa da anemia, de modo que o organismo se adapta, no limite do possvel, aos nveis baixos de hemoglobina.

ETIOLOGIA Quanto etiologia, podemos destacar as seguintes classificaes das anemias: Anemia por dficit de produo: diminuio dos nutrientes essenciais para a produo da hemoglobina: vitamina B12, ferro, cido flico, etc. Neste caso, a medula ssea est insuficiente e, portanto, os reticulcitos esto reduzidos ou normais. Anemia de carncia de ferro (anemia ferropriva) mais comum. Anemia das carncias de vitamina B12 (anemia perniciosa) e de cido flico Anemia das doenas crnicas Aplasia medular Anemia por hemorragias agudas: ocorrer perda de grande volume de hemcias de forma aguda. Desta forma, os reticulcitos esto altos (por compensao medular), e a bilirrubina e a desidrogenase lctica (DHL) esto normais. Anemia por doenas crnicas: insuficincia heptica, insuficincia renal crnica (eritropoetina), etc. Anemia decorrente de doenas da medula ssea: Anemia aplstica Leucemias e tumores na medula Anemia hemoltica por defeitos genticos: ocorre por aumento da destruio das hemcias causado por doenas hereditrias. Anemia falciforme Talassemias Esferocitose Deficincia de glicose-6-fosfatodesidrogenase (G6PD) Anemia hemoltica por destruio perifrica aos eritrcitos adquirida: ocorre por aumento da destruio das hemcias causado por doenas adquiridas. Malria Anemias hemolticas auto-imunes Anemia por fragmentao dos eritrcitos

OBS : A hemlise (destruio patolgica das hemcias), como vimos anteriormente, pode ser por defeitos genticos ou adquiridos. Contudo, ela ainda pode ser classificada como hemlise extravascular (mediada pelos macrfagos esplnicos) ou intravascular (mediada por lises intravasculares dos eritrcitos). Em qualquer uma das situaes, haver um elevao dos nmeros de reticulcitos, aumento dos nveis de bilirrubina indireta e de DHL.

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F ISIOPATOLOGIA A fisiopatologia compartilhada entre todos os tipos de anemia baseia-se nos seguintes eventos: Diminuio da taxa de hemoglobina Hipxia tecidual por carncia de distribuio de oxignio, causando elevao da eritropoietina. Ativao de mecanismos compensatrios (adaptao): elevao do dbito cardaco, desvio da curva de dissociao da hemoglobina para direita, etc.

S INTOMATOLOGIA A sintomatologia da anemia depende, basicamente, dos nveis de hemoglobina. E esta sintomatologia geralmente est relacionada com sinais de compensao cardaca (e a presena deles j seria uma indicao clnica para a realizao da hemotransfuso). Desta forma, temos: Hb 9 a 11g/dl: irritabilidade, astenia, sonolncia. Hb 6 a 9g/dl: taquicardia, dispnia e fadiga aos mnimos esforos. Hb < 6g/dl: sintomatologia mesmo sem atividades sedentrias. Hb < 3,5g/dl: insuficincia cardaca congestiva iminente.

A VALIAO C LNICA Durante a avaliao clnica, os seguintes dados devem ser levantados e criteriosamente avaliados: Causa Velocidade de instalao (tempo de durao da anemia) Reserva funcional orgnica (questionar sobre a presena de doenas hepticas, renais, etc.). Compensao medular (observando a quantidade de reticulcitos) Como vimos a propstico da sintomatologia, o quadro clnico da anemia inespecfico. Muito embora, podemos encontrar os seguintes sintomas, de forma sumria: Palidez Lipotmia e sncope Fadiga Quadros agudos: Hipotenso, dispnia, Intolerncia aos esforos descompensao de ICC; coronariopatias, choque Cefalea, cibras e coma Sonolncia excessiva Sintomas especficos da doena de base Baixo rendimento escolar Tempo de instalao - intensidade Palpitaes Durante a avaliao clnica, alm do levantamento de dados relacionados doena e da anlise do quadro sintomatolgico, devemos questionar ao paciente a presena de sintomas associados, o tempo de instalao da anemia, a presena de comorbidades, o uso de drogas mielotxicas, seu padro diettico, possveis sinais de hemlise e as possibilidades de a anemia ser Hereditira x Adquirida. Ao exame fsico, devemos atentar aos seguintes dados: Colorao de mucosas: descorada, ictrica Sinais de outras citopenias Visceromegalias Cor da urina Sinais de desnutrio Exame geral

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OBS : Alteraes da colorao da urina ao longo do dia um sinal semiolgico de bastante valor para o diagnstico de hemlise intravascular. Geralmente, o paciente refere que a sua urina, ao acordar, apresenta-se com uma colorao semelhante refrigerante de cola, mas que vai clareando ao longo do dia, de modo que, a noite, a urina se encontra com colorao normal.

TRIAGEM LABORATORIAL A avaliao laboratorial de um paciente com anemia deve constar da utilizao de exames especficos e exames inespecficos. TESTES INESPECFICOS Hemograma Completo Hematoscopia 5 Taxa de Reticulcitos (ver OBS ) Perfil de hemlise: desidrogenase ltica (DHL), Bilirrubinas (total e fraes), Haptoglobina (importante para anlise das anemias hemolticas intravasculares), dosagem de Hb na urina (H.I) e hemossiderinria (H.I) 6 Classificao morfolgica e etiopatogentica das anemias (ver OBS ): Microctica: VCM < 80 Normoctica: VCM entre 80 e 100 Macroctica: VCM > 100 Hipocrmica: HCM < 26 Normocrmica: HCM entre 26 e 34

OBS : Contagem de Reticulcitos. Os reticulcitos so as clulas imediatamente precursoras das hemcias representando normalmente 0,5-2% do total de clulas vermelhas circulantes. So reconhecidos pela anlise do esfregao do sangue perifrico (corado pelo azul de metileno novo ou azul brilhante de cresil) aparecendo com um reticulado azul em seu interior, correspondente ao material do RNA ribossmico. A presena de reticulocitose indica dois grandes grupos de anemias: (1) anemias hemolticas; (2) anemia por hemorragia aguda. Estas so as duas nicas formas de anemia que se originam por "perda" perifrica de hemcias, sem nenhum comprometimento da medula ssea (direto ou indireto). Como a capacidade de produo destas clulas est intacta, h, na tentativa de corrigir a anemia, intensa proliferao medular da linhagem vermelha, com consequente aumento de hemcias jovens (reticulcitos) na corrente sangunea. Pela contagem reticulocitria, classificamos "fisiologicamente" as anemias em hipoproliferativas quando no h reticulocitose (anemias carenciais, distrbios medulares, etc.); e hiperproliferativas quando h reticulocitose (hemoltica ou sangramento agudo). Hiporregenerativas ou hipoproliferativas: reticulcitos normais ou baixos. Sugere dficit de produo medular. Hiper-regenerativas ou hiperproliferativas: reticulcitos elevados. Tpico das anemias hemolticas ou por hemorragia aguda. Para diferenciar estas duas formas de anemia, podemos observar, na hemorragia aguda, os nveis normais de bilirrubina e DHL (que estaro aumentados na anemia hemoltica). Devemos corrigir rotineiramente o percentual reticulocitrio para o grau de anemia. Esta correo consiste na multiplicao do nmero de reticulcitos pela razo entre o hematcrito do paciente e o hematcrito normal. Desta forma, temos: %Reticulcitos x (Ht do paciente/Ht normal). Isso importante pois na anemia grave, a contagem total de eritrcitos (hematimetria) pode estar reduzida; portanto, o mesmo percentual reticulocitrio equivale a um menor nmero absoluto de reticulcitos na periferia.

Reticulocitose. Lmina mostrando um grande nmero de reticulcitos corados com azul de cresil brilhante.

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OBS : No que diz respeito classificao das anemias quanto aos ndices hematimtricos, temos, em resumo:

TESTES ESPECFICOS Podemos lanar mo tambm de testes mais especficos, a depender da suspeita do tipo de anemia que o paciente apresente. Perfil de Ferro, B12, cido Flico Eletroforese de Hemoglobina Dosagem de haptoglobulina (aumentada em caso de hemlise intravascular) Teste de Coombs Direto (deteco de anticorpo na hemcia) e indireto (deteco do anticorpo no plasma) Fragilidade Osmtica Teste de HAM/Citometria de Fluxo Dosagem de G6PD Avaliao medular: pode ser feita por meio de dois mtodos: Aspirado de medula ssea mielograma Bipsia de Medula ssea No que diz respeito ao manejo destes testes inespecficos, podemos iniciar utilizando as provas de perfil de ferro, no intuito de diagnosticar anemia ferropriva (por deficincia de ferro), que a mais comum de todas as anemias. Se, entretanto, os testes forem normais ou se as hemcias no mostrarem uma anemia microctica hipocrmica, podemos optar pelo do uso de endoscopia digestiva, dosagem de vitamina B12 (para avaliar o fator intrnseco) e dosagem de cido flico. Se existe suspeitas de anemia hereditria (que tenha aparecido com cerca de 6 meses de vida), devemos lanar mo da eletroforese de hemoglobina e a curva de fragilidade osmtica. Se a anemia acontece em um adulto previamente saudvel, sem histria anterior de anemia, e cursa com anemia sbita, ictercia e colria, devemos proceder com o teste de Coombs direito. No caso de suspeita de anemia intravascular, podemos utilizar o Teste de HAM/Citometria de Fluxo para verificar a presena de hemoglobinria. A dosagem de G6PD pode ser feita para crianas que nascem com ictercia mas cuja causa no foi esclarecida pelo teste de Coombs ou pela curva de fragilidade osmtica. Quando a anemia no for esclarecida atravs do uso destes exames, podemos lanar mo, ento, do mielograma, no intuito de avaliar o comportamento da medula diante do quadro de anemia: se h um distrbio de produo, se h uma deficincia relacionada a uma aplasia medular, etc. Entretanto, quando o aspirado de medula ssea no foi suficiente ou objetivo, devemos fazer uso da bipsia de medula ssea, que consiste na retirada de um fragmento de medula ssea e envio para estudo histopatolgico.

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Resumo dos principais tipos de Anemia


Anemia Anemia ferropriva (carencial) Quadro clnico Palidez cutneomucosa; Fadiga; Sonolncia; Tontura; Dispnia; Unhas quebradias; Perverso do apetite. Pancitopenia, sonolncia, fraqueza, infeces frequentes, equimoses, epistaxe, hemorragias Etiologia Gastrectomias, enteropatias, dieta pobre em ferro, menstruao Hemograma Anemia microctica, hipocrmica, poiquilocitose, reticulcitos, Hb, plaquetose Exames - Perfil do ferro: ferritina; ferro srico Tratamento - Tratar causa de base; - Sulfato ferroso (300mg 3x/dia, 1h antes das refeies)

Anemia aplstica (15 20anos e >65 anos)

Anemia falciforme (comum em negros; inicia aos 5 12 meses de vida)

Crises vasoclusivas (Sd. mo-p) com crise lgica; priaprisma; Sd. torcica aguda; dor ssea; crise heptica; disfuno esplnica; manifestaes cardacas e neurolgicas.

Falncia da hematopoese, parada do funcionamento da medula ssea; adquirida (drogas e agentes qumicos, agentes infecciosos, doenas imunes, anemia de Fanconi, etc.) Gentica: deficincia no cromossomos 11 (substituio do cido glutmico por valina, o que gera a formao de uma Hb mutante a HbS, formando hemcias em forma de foice)

Anemia normoctica, neutropenia, plaquetopenia, reticulcitos, eritropoetina

- Mielograma: aumento da gordura; - Bipsia de medula ssea: diminuio da celularidade - Teste do afoiamento; - Eletroforese de hemoglobina.

Anemia normocrmica e normoctica; reticulticos; drepancitos (hemcias em foice); plaquetose; corpsculos de HowellJolly; Bb indireta.

Esferocitose hereditria (mais comum em brancos e RN)

Ictercia; anemia e esplenomegalia; absoro de ferro; ferritina srica; demanda de cido flico.

Anemia megaloblstica

Anemia hemoltica auto-imune (AHAI)

Glossite, dormncias, parestesias em extremidades, lceras orais dolorosas, anorexia, diarria, nuseas, atrofia de papilas, disfuno neurolgica (vit. B12). Quente: Esplenomegalia, petquias, hemorragias; Frio: cianose, Raynaud, isquemia digital

Defeito na membrana do eritrcito (deficincia de anquirina ou espectrina, deficincia da banda 3 ou protena 4.2) citoesqueleto incompetente deformabilidade da hemcia e elasticidade da hemtica hemlise acelerada esfercitos Carncia de vitamina B12 ou cido flico: desnutrio, distrbios gastrintestinais; gastrectomias; gestantes; lactentes; neoplasias; drogas; etc.

Anemia microctica, hipercrmica; hemcias sem palidez central e com forma de esfera, reticulcitos.

- Teste da fragilidade osmtica - Ectacitometria, eletroforese de protenas

- Transfuses sanguneas; - Imunossupressores (ciclosporina) - Transplantes de medula (<40 anos, <15 transfuses, compatibilidade) - Medidas gerais: evitar infeces (vacinas), uso de cido flico, tratamento da crise lgica (hidratao + opiceos); - Hemotransfuso - Exsanguneo transfuso aguda (em caso de AVC, priaprismo refratrio, etc.) - Hipertransfuso crnica (AVC, DRC, etc.) - Transplantes - Esplenectomia a partir dos 5 anos - Vacina - cido flico

Anemia macroctica (VCM > 110) e normocrmica; leucopenia; plaquetopenia; Bb indireta; Reticulcitos; Poiquilocitose; Neutrfilos plurisegmentados;

Auto-anticorpos que se ligam na mebrana eritrocitria

Anemia normoctica/macroctica, reticulcitos; DHL; Bb

- Endoscopia digestiva alta; - Teste de Schiling; - Ac anti-clula parietal gstrica; - Anti-fator intrnseco; - Dosagem de folato nas hemcias - Teste de Coombs direto - Teste da crioaglutinina; - Aglutinao espontnea do sangue perifrtico

- cido flico (1-2mg por dia) - Vit. B12: 1000mcg/dia IM por 7 dias 1000mcg em dias alternados at normalizar Hb

- Quentes: identificar a causa de base; CC/prednisona; esplenectomia; terapia imunossupressora. - Frio: terapia imunossupressora; no expor ao frio.

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MED RESUMOS 2011


NETTO, Arlindo Ugulino.

HEMATOLOGIA
ANEMIA FERROPRIVA (Professora Angelina Cartaxo) A anemia ferropriva considerada a anemia mais frequente no mundo, sendo ela a mais comum dentre as anemias, correspondendo a praticamente 90% dos casos. A deficincia de ferro a forma mais frequente de deficincia nutricional, tanto nos pases em desenvolvimento como nos desenvolvidos. Entretanto, o ferro considerado como o principal constituinte da hemoglobina, a real responsvel pelo transporte de oxignio do sangue para os tecidos.

PREVALNCIA Cerca de 20% da populao mundial no tem, no organismo, reservas de ferro suficientes no organismo para repor a hemoglobina. Por esta razo, qualquer excesso de demanda suficiente para desencadear anemia ferropnica, que j considerada um problema de sade pblica, diante de sua espantosa prevalncia.

BASES F ISIOPATOLGICAS E METABOLISMO DO FERRO O contedo total de ferro no organismo de 50mg/kg para homens e 35mg/kg para mulheres. Este ferro est distribudo no organismo nos seguintes compostos: estrutura do grupamento heme da hemoglobina (aproximadamente 70%); protenas de armazenamento de ferro, como a hemossiderina e ferritina (30%); plasma (apenas 0,1% sem estar ligada, ou ligada transferrina em pequena proporo). A perda diria de ferro considerada baixa: apenas 1,0mg/dia, at mesmo com a menstruao (0,006 a 0,025mg/kg) o que pode parecer pouco para um dia, mas que, ao longo de anos, caracteriza uma carncia importante. Muito embora, o principal fator relacionado com a etiologia da anemia ferropriva a carncia nutricional de ferro, e no a sua perda diria.

HEMOGLOBINA A hemoglobina um tetrmero composto por dois pares de cadeias polipeptdicas, cada uma das quatro cadeias est ligada por um grupo heme. O grupo heme encontra-se em protenas (denominadas, por esta razo, protenas hmicas) como a hemoglobina, a mioglobina, a catalase e os citocromos. O grupo heme um complexo ferroso da protoporfirina IX, que um tetrapirrol, de estrutura complexa e formada por quatro anis pirrlicos unidos entre si com o ferro em seu centro (figura ao lado). Na hemoglobina, assim como na mioglobina, o ferro tem a funo de ligar uma molcula de oxignio, possibilitando o seu transporte na corrente sangunea para todo o organismo. Na catalase, o ferro tem uma funo cataltica, aliada sua capacidade de mudar o seu estado de oxidao; neste caso, o ferro catalisa a dismutao do perxido de hidrognio. Em protenas como os citocromos, o grupo heme serve de meio de transporte eletrnico entre protenas, recebendo um ou dois eletrons de uma protena e transferindo-os para outra. Protenas contendo um ou mais grupos hemo tm uma colorao entre o cor-de-rosa e o vermelho.

SNTESE DO GRUPO HEME Inicialmente, a sntese do grupo heme tem ocorrncia mitocondrial e amplamente distruibuda em todo o organismo devido a sua importncia. Porm, essa sntese ocorre majoritariamente em dois tecidos: o heptico e o hematopotico (clulas da medula ssea). Essa sntese tem incio quando o succinil CoA (intermedirio do ciclo de Krebs) se condensa com glicina, liberando a CoA, formando o composto ALA (cido -amino levulnico), pela ao da enzima ala sintetase que requer a vitamina B6 para atuar. Duas molculas de ALA se unem, j no citosol, e por desidratao, formam o porfobilinognio, por meio da enzima ALA Desidrase (essa enzima inibida pelo metal chumbo). O porfobilinognio, j como um anel pirrlico, se une com mais 3 compostos iguais, por meio da ao da enzima uroporfirinognio sintase, formam o uroporfirinognio III, liberando 4 molculas de amnia (NH4+) que sero transformadas em uria no fgado.

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OBS : Intoxicao por chumbo (Pb) inibe a ezima PBG-Sintetase ( ALA-desidrase), causando quadros de anemia hipocrmica. Atravs da enzima uroporfirinognio III descarboxilase, o uroporfirinognio III sofre uma descarboxilao, originando o coproporfirinognio III. Este volta mitocondria e oxidado pela coproporfirinognio oxidase, originando o protoporfirinognio IX, que ser oxidado (perdendo 6H+), para formar a protoporfirina IX. A protoprofirina recebe um on Fe++ cedido pela ferroquelatase, formando, ento grupo Heme.

OBS : A enzima reguladora da biossntese do heme a ALA sintetase: modulada negativamente por altas concentraes celulares de heme (o heme se liga a uma protena apo-repressora a, a nvel de DNA, regula negativamente a transcrio da enzima 1). Baixos nveis de heme ativa a produo da ALA sintetase. 3 OBS : Defeitos da ferroquelatase ou carncia do on Fe++, causa a chamada anemia ferropriva. 4 OBS : Os compostos originados a partir da protoporfirina, incluindo a mesma, so compostos que apresentam pigmentao. Os compostos anteriores so incolores.

METABOLISMO DO FERRO E ABSORO Sabe-se que so duas as vias de absoro do ferro: uma ligada ao heme (ferro-heme) e outra no ligada ao heme (ferro no-heme). A forma heme bem melhor absorvida do que a forma no-heme. O ferro ligado ao heme proveniente de fontes de alimentos de origem animal (hemoglobina, mioglobina e outras heme-protenas). Alm de ser bem absorvido, devido sua alta biodisponibilidade, melhora a absoro de pool de ferro no-heme. O ferro no-heme, por sua vez, est presente em alimentos de origem vegetal, encontrando-se sob a forma de complexo frrico, que durante a digesto parcialmente reduzido para a forma ferrosa, de mais fcil absoro, sob a ao do cido clordrico, bile e suco pancretico. As principais fontes vegetais de ferro so folhas verdes escuras, couve, espinafre, brcolis, beterraba, feijo, etc. Diz-se que estas fontes possuem mais ferro do que a prpria carne vermelha, muito embora a forma na qual se encontra este ferro imprime maior dificuldade de absoro (forma frrica). Dessa forma, sempre deve ser levado em considerao que existem alimentos de alto teor em ferro como o feijo que, pela presena de filatos e fibras, apresenta baixa disponibilidade. Em contrapartida, as carnes apresentam teores bem menores de ferro, porm de alta biodisponibilidade. Portanto, mais aconselhvel a ingesto de carne do que aumentar a ingesto de vegetais que, mesmo apresentando maior teor de ferro, este on se encontra em uma forma de absoro mais dificultosa. O principal lugar de absoro do ferro se d no duodeno e no jejuno, quer seja ele adquirido por vegetais ou por carne vermelha. Aps o processo de digesto, a maior parte do ferro forma um depsito intraluminal, sendo, portanto, sua absoro determinada por fatores facilitadores (cido ascrbico ou vitamina C). No intestino, o ferro pode seguir dois destinos: ficar armazenado dentro do entercito (e ser perdido durante a descamao intestinal) ou se ligar a protenas transmembranas dos entercitos e ser absorvido, para alcanar, ento, o plasma.

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No plasma, o ferro se liga transferrina e sua maior parte se move atravs desta protena at alcanar a medula ssea, onde precursores eritrides so capazes de produzir a hemoglobina. A outra parte, em menor escala, dever ser armazenada na forma de ferritina e hemosiderina por macrfagos do fgado e do bao. Alguns ons de ferro tambm so direcionados para a formao da mioglobina muscular e os citocromos envolvidos na cadeia respiratria mitocondrial. Quando a sntese da hemoglobina se completa, o ferro, agora na forma de hemoglobina nos eritrcitos, distribudo na circulao para facilitar o transporte de oxignio. Aps cerca de 90 120 dias, as hemcias so fagocitadas por macrfagos no bao, principalmente. O ferro ento extrado da hemoglobina. OBS : Podemos destacar alguns tipos de protenas envolvidas com o processo de metabolismo do ferro: as protenas carreadoras do ferro (transferrina); protenas de armazenamento (ferritina e hemosiderina). Uma molcula de transferrina capaz de se ligar a dois ons ferro, os quais sero transportados para a medula ssea, em sua maioria. A maneira normal e mais comum de armazenamento de ferro no organismo se faz sob a forma de ferritina e, quando o organismo necessita de ferro, retira deste estoque. A ferritina a forma mais importante de estoque de ferro. A concentrao srica de ferritina diretamente proporcional s reservas de ferro no organismo, isto , quanto maior o acmulo de ferro, maior ser o valor da ferritina srica. Quando o ferro se acumula na hemossiderina, no mais reutilizado. O organismo no apresenta nenhum mecanismo especfico conhecido de eliminao do ferro. O excesso de ferro , portanto, um problema importante, assim como sua carncia. Por esta razo, o tratamento de uma eventual anemia apenas instituindo o aumento da ingesto ferro pode causar, inclusive, acmulo deste on, desde que a anemia tenha sido por outra causa, que no a ferropriva (o problema que, por se tratar do tipo mais comum de anemia, a maioria dos mdicos sugere o diagnstico e tratam qualquer anemia como se fosse uma ferropriva). O ferro em excesso txico para o organismo, podendo causar pancreatite/insuficincia pancretica, cardipatias por impregnao de ferro, 5 hepatopatias por acmulo de ferro (uma vez que o fgado o local de maior armazenamento deste on), etc (ver OBS ). O tratamento nestes casos de acmulo de ferro seria a sangria e a utilizao de quelantes de ferro. OBS : Assim como a ictercia o termo utilizado para o acmulo de bilirrubina, a hemossiderose significa o acmulo de hemossiderina devido hemlise, que se acumula primeiramente no bao; enquanto a hemocromatose o acmulo de hemossiderina devido a uma deficincia genticamente determinada caracterizada por uma absoro exagerada do ferro, que passa a se acumular, primeiramente, no fgado. OBS : Embora no existam mecanismos de eliminao de ferro, existem mecanismos que regulam a sua absoro. O bloqueio mucoso, por exemplo, consiste na formao de um complexo entre a transferrina e a protena efestina (HFE) que modula a capacidade absortiva de ferro no entercito. Neste contexto, a absoro de ferro modulada de acordo com a dieta. Quando a dieta for rica em ferro e, consequentemente, a quantidade de ferritina no interior do entercito est elevada, o complexo HFE-Transferrina inibe a capacidade absortiva de ferro do entercito. Outros dois mecanismos esto relacionados com a concentrao de ferritina (se esta estiver elevada no entercito, a absoro reduzida) e com reguladores hematopoiticos (se existe uma maior necessidade de produo medular, ocorre um aumento na abdoro de ferro). OBS : Apenas a vitamina C capaz de auxiliar na absoro do ferro. Contudo, sua utilizao aumenta a intolerncia gstrica e, por isso, seu uso dispensvel.
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ETIOLOGIA As principais causas envolvidas com a etiopatognese da anemia ferropriva so: Sangramento crnico (principal causa) Deficincia alimentar Sangramento gstrico Hemorridas Neoplasias Hemoglobinria Parasitose

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Doena celaca Uso de salicilatos (AAS) Acloridrias: faz-se uso de beta-bloqueadores. Gastrectomia: caracteriza-se pela deficincia da absoro de ferro. Todo paciente submetido gastrectomia deve fazer uso de ferro pelo resto da vida, uma vez que a retirada do estmago e parte do duodeno interfere no metabolismo deste metal, principalmente no que diz respeito sua estabilizao (pelo cido clordrico) e seu local de absoro (retirada de parte do intestino). Hipermenorria: podemos caracterizar esta situaes na presena dos seguintes relatos: (1) uso de mais de 12 absorventes por perodo; (2) uso de mais de 4 absorventes por dia; (3) presena de cogulos; (4) durao da menstruao por mais de 5 dias. Necessidades aumentadas: Crescimento Gravidez Baixa reserva de ferro neonatal: quase todo conteodo de ferro no ltimo trimestre de vida intra-uterina. Prematuramente, no h reserva adequada podendo ocorrer anemia ferropriva nos perodos meses.

INSTALAO DA A NEMIA Em decorrncia de algum fator etiolgico, podemos destacar as seguintes fases durante a instalao da anemia: 1. Depleo gradativa do ferro (diminuio das reservas), sem afetar a hematopoiese (sem anemia). 2. Eritropoese deficiente (podendo j apresentar microcitose e hipocromia), mas sem anemia importante. 3. Instalao da anemia propriamente dita. Percebe-se, assim, que a instalao da anemia acontece de forma gradativa, insidiosa e, relativamente demorada. Por esta razo, durante a anlise de um hemograma, no podemos nos deter apenas quantidade de hemoglobina prudente analisar, de forma sistemtica, o VCM e HCM (que medem, respectivamente, o tamanho das hemcias e o peso da hemoglobina dentro dela). Se eles se apresentarem baixos, mesmo na ausncia de uma anemia propriamente dita, podemos sugerir uma deficincia de ferro.

QUADRO CLNICO Os sinais e sintomas da carncia de ferro so inespecficos, necessitando-se de exames de sangue laboratoriais para que seja confirmado o diagnstico de anemia ferropriva. Dentre os principais sintomas, temos: Palidez cutneo-mucosa Fadiga com incmodo em membros inferiores Sonolncia Tontura Dispnia Unhas quebradias Pica (termo que se d a um tipo de perverso do apetite: desejo de comer alimentos de baixo valor nutricional, como amido, gelo, barro e terra; constitui-se em um sintoma clssico, que reverte prontamente ao iniciarmos a reposio de sulfato ferroso) OBS : A associao entre quelite angular, glossite, disfagia e deficincia de ferro caracteriza a sndrome de PlummerVinson.
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DADOS LABORATORIAIS O diagnstico de anemia ferropriva sempre deve ser cogitado em qualquer paciente com anemia. Dados do hemograma e do esfregao perifrico so de grande valia, mas a confirmao diagnostica feita pelo laboratrio do ferro ou perfil do ferro (ferro srico, TIBC e ferritina srica). Nos casos duvidosos, pode-se lanar mo do aspirado de medula ssea (mielograma). Hemograma: Anemia microctica e hipocrmica, anisocitose (alterao do tamanho das hemcias), poiquilocitose (alterao da forma das hemcias). Reticulcitos diminudos Leucopenia (15% dos casos): se corrige quando se repe ferro. Plaquetose (75% dos casos): causada pelo sangramento Perfil do ferro: o teste mais fidedigno do perfil de ferro a ferritina, que melhor avalia as reservas de ferro. As dosagens do ferro, propriamente dito, no so muito fidedignas.

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o o o o

Ferro srico (VR: 50 170mcg/dl): diminudo. Capacidade total de ligao do ferro ou TIBC (VR: 250 360mcg/dl): aumentada (se o ferro est reduzido, a capacidade de a transferrina se ligar ao ferro est aumentada). ndice de saturao da transferrina = Ferro x 100/TIBC (VR: 20 40%): diminuda. Ferritina (VR: 10 300ng/ml): diminuda. Contudo, esta ferritina pode ter seu valor alterado pois ela se mostra elevada em doenas, como o lpus eritematoso sistmico.

Aspirado de medula ssea (mielograma): consiste na pesquisa de ferro medular. O mielograma o exame de maior acurcia para o diagnstico da anemia ferropriva, porm, s solicitado nos casos duvidosos.

Anemia microctica e hipocrmica.

TRATAMENTO A terapia diettica no tem valor algum quando empregada de forma isolada na correo da anemia ferropriva, devido a baixa biodisponibilidade do ferro nos alimentos. Em compensao, os preparados contendo ferro em sua forma +2 ferrosa (Fe ) so prontamente absorvidos pelo trato gastrointestinal. Em linhas gerais, temos: Tratar a causa de base da anemia ferropriva Optar pela teraputica oral, obedecendo a dose recomendada diria de ferro, que de 60mg de ferro elementar/dia (para crianas, 5mg). Para isso, devemos fazer uso de Sulfato ferroso de 300mg (para crianas: 25mg/kg/dia), 3x ao dia, sendo a administrao feita sempre uma hora antes das refeies (1 hora antes do caf da manh, 1 hora antes do almoo e 1 hora antes do jantar), devendo o tratamento ser contnuo at que o paciente atinja uma hemoglobina de, no mnimo, 12g/dl. No prudente associar cido flico ou vitamina C (muito embora esta auxilie na absoro do ferro, mas muitos pacientes cursam com intolerncia). A melhor forma de tratamento , de fato, por via oral, por ser um mtodo mais seguro, mais barato e que mostra melhor incorporao do ferro na medula ssea. A resposta ao tratamento deve ser observada avaliando-se a contagem de reticulcitos: estes elevam-se nos primeiros dias de reposio, atingindo um pico entre 5-10 dias (adultos) e entre 5-7 dias (crianas). Teraputica parenteral: as indicaes de ferro parenteral incluem: (1) sndromes de m-absoro duodenojejunais, como por exemplo, a doena celaca; (2) intolerncia ou pouca resposta s preparaes orais; (3) anemia ferropriva refratria terapia oral, apesar da aderncia teraputica; (4) necessidade de reposio imediata dos estoques de ferro, quando utilizamos, por exemplo, a eritropoietina recombinante humana em pacientes com insuficincia renal crnica em tratamento dialtico. As preparaes disponveis se fazem na forma de ampolas de 2ml com 100mg de ferro elementar. Alm de ser um tratamento mais caro e poder causar nuseas e diarria, o principal risco de sua administrao a reao anafiltica. O clculo da dose a ser administrada em cada paciente feito da seguinte maneira: Intra-muscular Dose = (15 Hb encontrada) x Peso (kg) x 3; a dose intramuscular diria mxima recomendada de ferro de 100mg. Uma dose de 20mg deve ser administrada inicialmente para testar a sensibilidade ao ferro. Endovenosa Dose = (15 Hb encontrada) x Peso (kg) x 3; a dose endovenosa diria pode ser equivalente dose total dividida em trs dias consecutivos, diluda em 100ml de soluo salina para cada 250mg de ferro e infundida velocidade de 150ml/hora.

PREVENO A melhor arma para preveno da anemia ferropriva , sem dvida, uma alimentao variada, rica em alimentos que naturalmente possuem ferro. As melhores fontes naturais de ferro so os alimentos de origem animal (fgado e carne de qualquer animal) por possurem um tipo de ferro melhor aproveitado pelo nosso organismo (o ferro heme).

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MED RESUMOS 2011


ELOY, Yuri Leite; NETTO, Arlindo Ugulino.

HEMATOLOGIA
ANEMIA APLSTICA (Professora Angelina Cartaxo) A anemia aplstica causada por uma falncia do processo de hematopoese, potencialmente fatal, caracterizada por uma depleo nas reservas medulares acompanhada de anemia grave, neutropenia e trombocitopenia. uma anemia normocrmica e normoctica. Estudos populacionais demonstram que a doena mais comum no oriente do que no ocidente. Um estudo realizado em Bancoc de 3,9 casos novos/1000000 habitantes por ano, enquanto que no ocidente a incidncia de dois casos novos/ 1000000 habitantes por ano. No Brasil, um estudo no estado do Paran teve um coeficiente de incidncia de 2,4 casos/1000000 habitantes por ano. uma anemia mais frequente em pacientes do sexo feminino, com uma idade entre 15 a 20 e maiores que 60 anos.

CLASSIFICAO QUANTO A GRAVIDADE Moderada: considerada moderada quando o paciente no preenche critrios para grave ou muito grave. Grave: considerada grave quando o paciente apresenta as seguintes condies: neutrfilos <500, plaquetas <20.000, reticulcitos <1%. Muito grave: neutrfilos < 200 no hemograma, independente do nmero de plaquetas, ou seja, as plaquetas podem estar superiores a 20.000. Desta forma, o achado de neutrfilos menor que 200 j indica caso grave de anemia aplstica.

QUANTO A ETIOLOGIA Idioptica. A anemia aplstica classificada como idioptica, nos casos em que no h evidncia de um agente causal, situao encontrada em 65% dos casos. Etiologia Adquirida. Esto includos nesse grupo agentes qumicos, fsicos e infecciosos, entre outros. Agentes qumicos e drogas: benzeno, Inseticidas, Anticonvulsivantes (Carbamazepina), Antiinflamatrios (Fenilbutazona, Indometacina, Ibuprofen, AAS), Antimalricos, Cloranfenicol, quimioterpicos e metais pesados. Agentes fsicos: Radiao ionizante ficou clara sua ao lesiva na medula aps a exploso de bomba atmica nas cidades de Hiroshima e Nagazaki, pois nas vtimas autopsiadas foi visto que no existia medula funcionante. Sendo a anemia aplstica e a leucemia as principais causas de morte por esta radiao. Agentes infecciosos: Hepatites, HIV, Epstein-Barr, Citomegalovrus, Vrus da dengue. A ao viral pode ocorrer devido a ao direta do vrus sobre o rgo, ou ainda, atravs da ativao do sistema imune, ocorrendo a leso da medula por clulas desse sistema. Doenas imunes: Fascite eosinoflica, Timoma. Gravidez: ocasionada pelas alteraes que o feto induz na gestante, considerando que, metade do material gentico do filho estranho ao organismo da me uma vez que pertence ao pai.

OBS : Dentre os agentes citados acima, merece destaque o benzeno, pois uma substncia largamente utilizada em fbricas de sapatos. Sua penetrao no organismo pode ocorrer atravs inalao ou pelo prprio contato com a pele. Quando dentro do organismo sofre alteraes estruturais, adquirindo a capacidade de lesar o DNA da clula, e com isso, impedindo a progresso da hematopoese na medula ssea. Por isso, so os principais causadores de anemia aplstica dentre os agentes citados anteriormente.

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OBS : Dentre os medicamentos, o cloranfenicol possui um maior poder lesivo sobre a medula, fato este que fez com que os EUA proibissem sua comercializao. Depois de ingerido o cloranfenicol sofre alteraes formando o nitrosocloranfenicol, que causa danos no DNA da clula, desencadeando a anemia aplstica.

Etiologia Hereditria (Constitucional). A anemia de Fanconi (AF) uma doena hereditria autossmica recessiva, frequentemente associada pigmentao anormal da pele, hipoplasia renal ou esplnica, anormalidades do esqueleto, microcefalia e atraso mental. H uma elevada fragilidade cromossmica, especialmente aps exposio a agentes que afetam a estrutura do DNA. Tem uma evoluo invariavelmente fatal, iniciando as manifestaes clnicas hematolgicas ainda na infncia. Caracterizam-se por mal-formaes congnitas (agenesia de rins, rins em ferradura, m-formaes cardacas, baixa estatura, agenesia do polegar) e insuficincia da medula ssea. O defeito de base da doena ocorre na clula mesenquimal pluripotente, envolvendo vrios defeitos enzimticos, relacionados com o processo de regenerao do DNA. As malformaes congnitas mais comuns so: Pigmentao da pele: Hiperpigmentao, manchas caf com leite e hipopigmentao. Malformaes cardacas Malformaes renais: aplasia de um rim, rim em ferradura, rim ectpico, rim policstico Defeitos esquelticos: ausncia do rdio e polegar, polegar hipoplsico, agenesia do polegar. OBS : A Sndrome de Blackfan-Diamond caracteriza-se pela presena de anormalidades sseas nos polegares e baixa estatura. A aplasia vermelha pode ocorrer transitoriamente durante diversas alteraes infecciosas e hemolticas e em associao a tumores do timo.
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FISIOPATOLOGIA As possveis alteraes descritas abaixo podem estar envolvidas com o desenvolvimento da anemia aplstica. TEORIA / HIPTESE DAS CLULAS-TRONCO A fisiopatologia da anemia aplstica pode ser explicada atravs de um defeito intrnseco qualitativo ou quantitativo nas clulas tronco. A teoria de um defeito nas clulas tronco da medula ssea sustentada principalmente devido ao sucesso da terapia com transplante de medula ssea (TMO) em gmeos idnticos (singnicos). Ou seja, se um dos gmeos portador de anemia aplstica e o TMO resolve o problema, demonstra que o defeito realmente estaria presente nas clulas tronco. Entretanto, caso o defeito estivesse no microambiente medular, s clulas tronco recebidas no iriam exercer nenhuma melhora hematolgica para o paciente, pois iriam ser destrudas. TEORIA / HIPTESE DE ALTERAO NO MICROAMBIENTE MEDULAR Esta teoria de baseia na existncia de alteraes no microambiente medular, como anomalias na produo de citocinas por defeito ou deficincia dos fatores de crescimento hematopoiticos. No h, entretanto, evidncias concretas que o microambiente possa causar um dano a medula ssea participando da gnese da anemia aplstica. Existem diversos trabalhos contra e a favor dessa teoria. TEORIA IMUNOLGICA E SUPRESSO HEMATOPOITICA Baseia-se na supresso da hematopoese secundria a fatores imunolgicos (anticorpos, linfcitos, ativao de linfocinas). Essa teoria sustentada principalmente devido melhora do paciente aps a administrao de drogas imunossupressoras. Alm disso, baseia-se no fato dos pacientes com anemia aplstica, submetidos TMO s conseguirem enxerto bem sucedido utilizando condicionamento prvio com Ciclofosfamida (imunossupressor). Ou seja, mesmo os pacientes que so submetidos TMO, aps algum tempo, alguns deles apresentam um quadro de destruio da medula recebida. Por isso, deve ser utilizada drogas imunossupressoras. Esse fato indicativo que exista um fator imunolgico na gnese da anemia aplstica.

QUADRO CLNICO Sabe-se que a deficincia desses pacientes afeta todas as linhagens de clulas oriundas da medula ssea. Com isso, as principais manifestaes clnicas so: Fadiga Falta de ar Batimento cardaco acelerado Palidez cutneo-mucosa Tonturas Cefalias

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Infeces frequentes ou prolongadas: a queda da imunidade evidente devido deficincia de clulas de defesa, especialmente os granulcitos. As infeces mais comuns so aquelas relacionadas ao sistema pulmonar e TGI. O risco de infeco se relaciona principalmente com os valores quantitativos de neutrfilos, ou seja, quanto maior a neutropenia, maior ser o risco de o paciente com anemia aplstica apresentar infeces de repetio. Equimoses inexplicadas ou frequentes Epistaxe ou hemorragia gengival Hematmese, Sangramentos do TGI, Metrorragia de difcil controle, hemorragias do SNC Hemorragias prolongadas no caso de cortes: as manifestaes hemorrgicas ocorrem principalmente devido a ocorrncia de uma no formao de clulas plaquetrias.

Apesar dos sinais e sintomas citados acima, alguns pacientes desenvolvem um quadro de anemia crnica, ou seja, com adaptao do organismo s concentraes baixas de oxignio.

DIAGNSTICO CLNICO O diagnstico da anemia aplstica dado seguindo o roteiro da semiologia hematolgica, ou seja, iniciando-se a partir dos sinais e sintomas clnicos relatados e confirmados pelo mdico. Geralmente as manifestaes mais comuns so: sangramentos gengivais, hematomas aps microtraumas, demora para cicatrizao de pequenas referidas, infeces de repetio, equimoses inexplicadas.

LABORATORIAL Hemograma. Mostra valores de glbulos brancos, vermelhos e plaquetas muito baixas (pancitopenia). O paciente se apresenta com anemia normoctica e normocrmica, neutropenia varivel (tendo importante valor prognstico) e plaquetopenia. Espera-se que os reticulcitos estejam reduzidos, j que uma anemia por dficit de produo. Com a queda dos reticulcitos, ocorrer uma secreo aumentada de eritropoietina na tentativa de estimular uma maior produo. E por ltimo temos uma ferritina aumentada, j que est no esta sendo utilizada devido evidente ausncia de ferro nas hemcias. Mielograma. Consiste no primeiro exame a ser solicitado nos casos de pancitopenia, como o caso da anemia aplstica. Apesar de ser o primeiro exame, incompleto para realizao o diagnstico concreto de anemia aplstica. O intuito do mielograma excluir outras causas de anemia, como o caso da anemia megaloblstica (na qual h anemia, leucopenia e plaquetopenia) e da leucemia, sendo estas as principais patologias com a qual a anemia aplstica deve fazer diagnstico diferencial. Com isso, no mielograma, percebe-se um aumento de gordura. No pouco de medula ssea vermelha que se v, existem linfcitos e plasmcitos. O mielograma um exame que pode ser colhido no osso esterno, crista ilaca ntero-superior ou psterosuperior. Em crianas menores, o exame pode ser realizado na tbia.

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Bipsia da medula ssea. o exame ideal para confirmao do diagnstico, excluindo a possibilidade de outras doenas hematolgicas. A medula pobre, mas com clulas de aspecto normal, diferentemente de tumores infiltrativos.

OBS : Citogentica realizada em pacientes com menos de 20 anos para afastar anemia de Fanconi, j que 20% dos pacientes no apresentam os caracteres da doena, ou seja, malformaes caractersticas citadas anteriormente. OBS : A imunofenotipagem est indicada para excluso de hemoglobinria paroxstica noturna, sendo esta a causa da anemia aplstica. Nesse exame avaliam-se o CD-55 e CD-59.
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TRATAMENTO PALIATIVO Consiste na reposio dos elementos sanguneos que esto gravemente reduzidos no paciente. Com isso, est indicada a realizao de infuso de concentrado de hemcias, concentrado de plaquetas e a realizao de uma vigilncia constante em relao ao nmero de neutrfilos. As transfuses sanguneas esto indicadas nas seguintes situaes: Pacientes sintomticos e com episdios de sangramentos, podendo ser administrado concentrado de hemcias. Somente recomendada a transfuso quando o paciente tem uma hemoglobina menor que 6mg/dl. A infuso de concentrado de plaquetas feita quando o paciente apresenta nveis plaquetrios inferiores a 20.000. Algumas literaturas consideram abaixo de 10.000 plaquetas, variando tambm de acordo com o servio mdico local. Nos pacientes que apresentarem febre, indicativo de quadro infeccioso. Com isso, deve-se fazer uma investigao adequada com realizao de raios-x da face e trax, Urina I e urocultura, hemocultura, identificao do foco e administrar antibiticos de amplo espectro. Essa conduta deve ser priorizada, pois esses pacientes podem evoluir rapidamente para sepse devido neutropenia.

necessrio ter cautela na indicao de transfuso, devido a possveis complicaes com as mltiplas transfuses: Os glbulos vermelhos contm ferro que pode se acumular no corpo e danificar os rgos vitais, levando ao quadro de hemocromatose. Nesses casos importante salientar que esses pacientes j apresentam uma ferritina elevada, podendo sobrecarregar os hepatcitos. Outra possvel complicao a de o corpo poder vir a desenvolver anticorpos contra os glbulos vermelhos do doador tornando esta terapia menos eficaz, caracterizando reaes transfusionais IMUNOSSUPRESSORES O tratamento com imunossupressores, como foi citado anteriormente, participa de forma ativa na progresso da doena, j que esta inibe um determinado fator imunolgico responsvel pelos danos a medula ssea. Os imunossupressores mais utilizados so: ciclosporina, globulina antitimocito, corticosterides (prednisona). TRANSPLANTE DE MEDULA SSEA (TMO) O tratamento atravs do TMO tem uma maior eficcia devido ao paciente apresentar uma resposta completa, ou seja, o portador de anemia aplstica tem uma remisso do quadro de anemia mais efetivo. Entretanto, enquanto que as complicaes dos imunossupressores so relativamente leves, a principal complicao da TMO o bito. Estima-se que cerca de 30% dos pacientes que realizam o transplante de medula ssea morrem.

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O procedimento caracteriza-se pela substituio de tecido danificado pelo tecido novo de um doador. Este pode ser o nico tratamento de sucesso para pessoas com anemia aplstica grave. O TMO s poder ser feito para aqueles pacientes que apresentam as seguintes condies: < 40 anos de idade Doador HLA compatvel. Tipos de Transplantes. O transplante de medula ssea pode ser: Autogennico: quando a medula ou as clulas precursoras de medula ssea provm do prprio indivduo transplantado (receptor). Por isso, no h indicao para pacientes portadores de anemia aplstica. Esse tipo de transplante tambm est indicado como medida teraputica para linfomas, especialmente nos casos resistentes, na qual as doses de quimioterapia seriam altas, ocorrendo assim leso da medula do paciente. Com isso, feita a retirada da medula, realiza-se a quimioterapia e posteriormente reinfunde e medula do paciente. Alognico: quando a medula ou as clulas provm de outro indivduo (doador), podendo ter ou no grau de parentesco. Entretanto, sabe-se que a resposta ser melhor se o paciente receber de um parente prximo, como por exemplo, o irmo, devido aos menores riscos de rejeio. Esse tipo de transplante largamente utilizado nos pacientes diagnosticados com leucemia, anemia aplstica. Transplante singnicos: em que o doador um irmo gmeo idntico. a modalidade mais rara de transplante devido a pouca frequncia de gmeos idnticos na populao.

As chances de sucesso do tratamento com o TMO tanto maior quanto menor for o nmero de infuses de concentrado de hemcias e plaquetas. Naqueles pacientes que tiveram menos que 15 transfuses, com um tempo menor que 2 meses entre o diagnstico e realizao da TMO, as taxas de cura so de at 90%. Entretanto, essa realidade vem se modificando devido ao uso correto de imunossupressores prvios, impedindo a progresso da leso. Formas de coleta. As clulas progenitoras hematopoiticas podem ser coletadas das seguintes formas: Diretamente na crista ilaca, atravs de mltiplas punes e aspiraes da medula ssea. Nesses casos 8 necessria a presena de 2 x 10 clulas, para que haja possibilidade de xito no transplante. A tcnica correta para retirada da medula do doador feita com o paciente sob anestesia geral, no centro cirrgico, especialmente por ser um procedimento doloroso e incmodo para o paciente. Aps aspirao, a medula do doador colocada em um recipiente que contm diversas substncias, como gorduras, anticoagulantes etc. Depois disso ser filtrada, para a retirada de fragmentos sseos, e colocada em uma bolsa de sangue. E por fim o contemplado receber a medula no seu leito, como se estivesse realizando uma doao de sangue.

Do sangue perifrico, atravs de mquinas de afrese. Nesses casos espera-se coletar 3 a 5 x 10 clulas para obter sucesso no transplante. Geralmente o doador recebe diversas injees de fatores estimuladores de granulcitos, que estimula a medula ssea a intensificar a produo de clulas de forma que as clulas hematopoiticas transbordam da medula ssea e tornam-se circulantes. Desta forma, coletado o sangue do paciente atravs de uma mquina especfica. Depois disso, o lquido passado em outra mquina para contagem de clulas especficas.

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Do sangue de cordo umbilical: atravs desse procedimento s possvel obter cerca de 70 a 100 ml de medula ssea ntegra para transplante. Por isso, essa fonte est reservada somente para crianas, j que no possvel a obteno de um nmero de clulas suficientes para os pacientes adultos.

Se for encontrado doado compatvel, o procedimento comea por submeter a medula do receptor (paciente) a radiao e ou quimioterapia. Depois, extrada a medula saudvel do doador e injetada via intravenosa na corrente sangunea do receptor, onde vai migrar at as cavidades da medula ssea e, dentro de 3 a 4 semanas, poder comear a originar novas clulas. Complicaes. Somente aps 3 a 4 semanas, a medula que foi transfundida inicia o processo de produo de clulas hematopoiticas (ou seja, o sangue), sendo este diferente de sua tipagem sangunea anterior. Nos transplantes autlogos, no h risco de rejeio, entretanto, aumentam-se os riscos de ocorrncia de infeces nesse perodo em que a medula permanece no funcionante. Nessa etapa o paciente conduzido com administrao de antibitico profiltico, concentrado de hemcias e plaquetas. No transplante Alognico, a maior complicao a reao do Enxerto x Hospedeiro. Essa reao caracterizada pelos leuccitos produzidos pela nova medula, que reagem contra diversos rgos, tais como fgado, pele, pulmo, rins. Essa reao pode ocorrer de forma leve ou grave, podendo levar ao bito. Indicao Teraputica em Relao Idade e Neutropenia. Nos pacientes menores que 20 anos de idade, com a forma grave da doena, pode-se realizar o TMO, caso tenha um irmo HLA compatvel. Entre 20 a 40 anos podemos ter as seguintes condies: Menor que 200 neutrfilos transplante de medula ssea Maior que 200 neutrfilos tratamento com imunossupresso Em pacientes com idade superior a 40 anos, independente do nmero de neutrfilos h indicao absoluta somente para imunossupresso. Isso ocorre, pois nesses pacientes o risco dos transplante grande.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL Infiltrao medular Mielofibrose Tricoleucemia evolui com pancitopenia, motivo principal para realizao do diagnstico diferencial com anemia aplstica. Leucemias agudas aleucmicas Mielodisplasia lentificao da produo de clulas por parte da medula ssea. Linfomas e mieloma mltiplo podem induzir leucopenias e neutropenias. Hiperesplenismo quando o bao torna-se hiperfuncionante, destruindo as clulas jovens do sangue, evoluindo com plaquetopenia, anemia e leucopenia. Esquistossomose doena que leva ao crescimento do bao ocorrendo assim um quadro de hiperesplenismo. Calazar Sarcoidose Anemia megaloblstica pancitopenia. LES

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MED RESUMOS 2011


ELOY, Yuri Leite; NETTO, Arlindo Ugulino.

HEMATOLOGIA
ANEMIA MEGALOBLSTICA (Professora Flvia Pimenta) A anemia megaloblstica uma doena na qual a medula ssea produz hemcias gigantes e imaturas. O termo "megaloblastose" no se refere a uma alterao do tamanho das hemcias circulantes (isso porque uma hemcia aumentada chamada de macrcito), mas sim a uma anormalidade morfolgica dos ncleos de seus progenitores no interior da medula ssea, a qual passa a liberar na circulao clulas jovens com alteraes especficas. Estas clulas so os eritroblastos, que desenvolvem esta alterao nuclear, e passam a ser reconhecidos como megaloblastos. Os megaloblastos so reconhecidos como clulas defeituosas pelos macrfagos da medula ssea, sendo destrudos no interior da prpria medula, um fenmeno que chamamos de eritropoiese ineficaz. At se prove o contrrio, uma anemia megaloblstica causada pela carncia de cido flico (folato) e/ou vitamina B12 (cianocobalamina), importantes cofatores da sntese de DNA. O uso de medicaes que impedem a sntese adequada do DNA (zidovudine e os antagonistas das purinas e pirimidinas) e de drogas que trazem prejuzo ao metabolismo do folato (metotrexato), vem se constituindo em etiologia frequente de anemia megaloblastica em indivduos infectados pelo HIV e em pacientes com neoplasias malignas e doenas auto-imunes. Portanto, a anemia megaloblstica ocorre por carncia nutricional, podendo esta ser por deficincia de vitamina B12 ou cido flico. Apesar dessa diferena nutricional e etiolgica, o quadro hematolgico semelhante, muito embora o tratamento tambm seja distinto. OBS1: Como j vimos ao longo destes captulos, podemos conceituar anemia como uma ligeira queda dos nveis de hemoglobina e/ou hematcrito, para a idade e sexo de um determinado paciente. Alm disso, importante salientar que no necessita ter uma reduo da populao de hemcias, para que seja caracterizado um quadro de anemia. De acordo com o que foi discutido, podemos exemplificar da seguinte forma: RN geralmente apresentam uma hemoglobina de 22mg/dl, com isso, quando este apresenta nveis em torno de 14mg/dl, sugestivo de anemia, diferentemente de um paciente adulto do sexo feminino, em que, o valor srico de 14mg/dl est normal. Sobre o que foi discutido acima, pode-se perceber que os RN apresentam nveis sricos de hemoglobina mais elevados que os adultos, alm de possuir uma alta afinidade pelo oxignio. O adulto possui uma hemoglobina classificada como A1 HbA1 que apresenta uma baixa afinidade pelo oxignio quando comparada com a hemoglobina do RN. Os RN apresentam uma alta afinidade pelo oxignio, entretanto apresentam dificuldades para distribuio adequada para os tecidos e, por isso, necessitam de um contedo de hemoglobina maior que do adulto.

ASPECTOS EPIDEMIOLGICOS Ambas as carncias (de cido flico ou de vitamina B12) so mais comuns em adultos acima de 40 anos, sem predileo para o sexo. Os precursores gigantes com degenerao da cromatina nuclear em medula ssea so denominados de megaloblastos (defeito na sntese de DNA devido deficincia de cido flico, necessrio para a sntese do DNA). A incidncia maior no sexo feminino, podendo acometer todas as faixas etrias. De acordo com a etiologia temos predileo por determinadas idades.

DEFICINCIA DE CIDO FLICO A principal fonte de cido flico (folato) a dieta, sua absoro feita em nvel do intestino delgado (jejuno), na forma de metiltetrahidrofolato (forma inativa). Os principais alimentos que contm cido flico so: vegetais verdes, frescos, fgado, aveia, frutas. Aps sua absoro e metabolizao permanece armazenado no fgado por at 4 a 5 meses. Aps sua absoro no ID, sob a forma de metiltetrahidrofolato, esse composto sofre ao da enzima metionina sintetase, que est associada vitamina B12, modificando sua forma estrutural para tetrahidrofolato, sendo esta a forma ativa do cido flico. Alm disso, o radical metileno ir atuar sobre o metiltetrahidrofolato, formando as bases nitrogenadas, purinas e pirimidinas, substncias responsveis pela sntese de DNA. A homocistina recebe o radical metil, formando a metionina, substncia indispensvel para a cadeia de reaes para formao das purinas e pirimidinas.

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Percebe-se, ento, que o cido flico e a vitamina B12 esto relacionados, de forma que, se o cido flico permanecer na forma de metiltetrahidrofolato, no haver formao do DNA e, com isso, cria-se uma situao que se denomina de armadilha do metilfolato, pois a dosagem do cido flico no sangue estar elevada, entretanto, no servindo para formao do material gentico. OBS : importante salientar que quanto mais cozidos so os alimentos, menor ser o teor de cido flico. De forma geral, a elevao da temperatura diminui drasticamente seus nveis nos alimentos.
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ETIOLOGIA Ingesta Inadequada: falta de vegetais, ocorrendo com uma maior freqncia em alcolatras, adolescentes e crianas. Absoro prejudicada: ocorre principalmente devido a doenas que afetam o intestino delgado, como por exemplo: espru tropical, doena celaca, sndrome de intestino curto, medicamentos anticonvulsivantes e sulfassalazina (substncias que inibem a ao da metionina folato). Prejuzo no metabolismo: Metrotexate, trimetroprim, pirimetamina, etanol, deficincias enzimticas congnitas (raro). Demanda Excessiva: gravidez, lactao e crescimento, proliferao celular aumentada (anemias hemolticas crnicas, situao em que h formao constante de novas clulas), anemias hemolticas, dermatite esfoliativa, hemodilise. Nessas situaes, especialmente gravidez e amamentao, necessrio fazer a reposio de cido flico.

QUADRO CLNICO Cansao, tontura, irritabilidade, cefalia Glossite, estomatite, atrofia de papilas No h disfuno neurolgica

DIAGNSTICO Quadro Clnico. As manifestaes clnicas decorrem das alteraes megaloblsticas e dos sintomas das doenas de base. As manifestaes de deficincia de folato e vitamina B12 so indistinguveis, exceto pelo fato de que as alteraes neurolgicas so mais comuns na deficincia de vitamina B12. Exame Fsico. Graus variados de palidez com pele amarelada (combinao de palidez e anemia) so comuns. Uma manifestao clssica a perda das papilas da lngua, a qual fica lisa, brilhante e intensamente vermelha que ocorre mesmo na ausncia de anemia. Associao com outras carncias vitamnicas pode mostrar queilite angular, dermatite, sangramento de mucosas, infeces crnicas. Especial ateno deve ser dada a hiperpigmentao das dobras da pele e leitos ungueais; pode acontecer e envelhecimento precoce dos cabelos. Os casos mais graves so acompanhados de sinais de insuficincia cardaca. Diagnstico Laboratorial. O diagnstico, alm da realizao do hemograma mostrando macrocitose, feito com a dosagem de folato nas hemcias, sendo este o padro ouro para o diagnstico, mostrando seus nveis reduzidos, assim como o folato srico. Os principais achados so anemia macroctica, leucopenia, trombocitopenia, plaquetopenia (configurando uma pancitopenia), acompanhadas de anisocitose, macrocitose com macroovalcitos, poiquilocitose e granulcitos polissegmentados. Em resumo, tem-se como manifestao uma pancitopenia associada macrocitose. A contagem de reticulcitos normal ou baixa, mas o clculo do ndice de reticulcitos corrigido indica anemia hipoproliferativa. Descreve-se a anemia megaloblstica como anemia macroctica hiporregenerativa. A hipersegmentao dos neutrfilos o sinal mais precoce da disfuno da granulopoese, aparecendo mesmo antes da macrocitose e da anemia e persistindo por dias ou semanas aps o incio do tratamento. Considera-se hipersegmentao quando h no mnimo 5% de neutrfilos com cinco lobos ou um neutrfilo com seis ou mais lobos (neutrfilos plurisegmentados).

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Alm de todas as alteraes descritas, a DHL (desidrogenase lctica enzima intracelular que, quando elevada, indica morte celular) estar elevada, pois a prpria medula ssea destri as clulas com alteraes morfolgicas intensas. Alm disso, nota-se uma bilirrubina indireta elevada explicada, pela destruio eritrocitria, reduo da Haptoglobina e elevao da Homocistina Srica. Conclumos que na avaliao laboratorial teremos: anemia macroctica normocrmica com reticulcitos normais ou reduzidos (diferentemente das anemias hemolticas), DHL e bilirrubina indireta elevada.

TRATAMENTO A deficincia de folato tratada com terapia de reposio, na dose usual de 1-2mg/dia por via oral. Se o problema estiver na absoro, doses de at 15mg/dia podem ser utilizadas, sendo rara a necessidade do folato parenteral. Os pacientes com necessidades continuamente aumentadas (anemia hemoltica ou m-absoro) devem continuar a receber cido flico oral indefinidamente, juntamente com uma dieta rica em folato. Deve-se atentar para o uso de folato no perodo periconceptual (trs meses antes da gestao), pois reduz a incidncia de defeitos do tubo neural em conceptos.

DEFICIENCIA DE VITAMINA B12 A vitamina B12 (cobalamina) produzida por bactrias que habitam o tubo digestivo de animais, e existe primariamente em alimentos de origem animal, no sendo encontrada em frutas e vegetais. As necessidades dirias so nfimas, e por isso a carncia de vitamina B12 de origem alimentar excepcional: somente ocorre em vegetarianos estritos depois de mais de uma dcada sem ingerir alimento de origem animal, devido a uma eficiente conservao de vitamina pela circulao entero-heptica.

METABOLISMO A absoro de vitamina B12 ocorre predominantemente no leo terminal e depende de uma glicoprotena produzida pelas clulas parietais da mucosa gstrica, denominada de fator intrnseco (FI). No estmago, a digesto pptica em pH cido pr-requisito para a liberao da vitamina B12 do alimento. A molcula liberada liga-se protena R, sendo este complexo degradado pelas proteases pancreticas com consequente transferncia da molcula da vitamina B12 para o fator intrnseco. Este complexo de vitamina B12/FI captado pelos receptores das clulas epiteliais do leo e a vitamina B12 absorvida. Qualquer alterao neste processo de absoro leva a deficincia de vitamina B12. De acordo com a reao 1 mostrada abaixo, possvel observar que a vitamina B12 participa como co-fator importante na formao da metil-homocistena. Com isso, a deficincia de vitamina B12 leva a acmulo de homocistena, que predispe a formao de trombos arteriais. Na reao 2, podemos observar que a deficincia de vitamina B12 vai levar a reduo da formao de Succinil CoA, que pode estar associada a diminuio da produo dos fosfolipdios da bainha de mielina, de forma que a deficincia de vitamina B12 esteja associada um neuropatia perifrica, evoluindo com dificuldade para deambular, at permanecer totalmente hemiplgico. As alteraes na bainha de mielina no so reversveis com o tratamento.

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As fontes naturais de vitamina B12 so as carnes e laticnios, sendo esta vitamina armazenada do fgado, por tempo que varia entre 3 a 15 anos. Com isso, caso haja interrupo da ingesta de vitamina B12, os sintomas de anemia s aparecero aps 10 a 15 anos.

QUADRO CLNICO A trade de fraqueza, dor na lngua e parestesias so clssicas na deficincia de vitamina B12, mas os sintomas iniciais podem ser muito variveis. Apesar disso, os sinais e sintomas so semelhantes anemia por deficincia de folato, como: Cansao, tontura, irritabilidade, cefalia, glossite, estomatite, atrofia de papilas. Nesses casos deve-se acrescentar as alteraes neurolgicas, que esto ausentes na deficincia de cido flico, como: Parestesia, demncia, Romberg positivo, Babinski positivo; Acometimento do cordo posterior da medula (responsvel pela sensibilidade profunda, esterognosia, sensibilidade vibratria e propriocepo consciente) e dos feixes piramidais sndrome dos sistemas combinados.

DIAGNSTICO Semelhantes a anemia megaloblstica por deficincia de folatos, ou seja: Citopenias no sangue perifrico Reticulcito normal ou diminudo Neutrfilos plurisegmentados Macroovalcitos Anemia macroctica hiporregenerativa Eritropoiese ineficaz DHL srica elevada Bilirrubina indireta elevada Haptoglobina diminuda O teste de Schilling um teste complexo e realizado para avaliar a absoro de vitamina B12, em que se utiliza vitamina B 12 radioativa por via oral. Depois disso, avalia-se a radioatividade da urina no dia seguinte. Caso seja detectada a radioatividade, concluis-se que o paciente possui intestino e FI normais. Caso a radioatividade seja negativa, deve-se continuar a investigao, avaliando se existe uma agenesia dos receptores para vitamina B12 em leo terminal, ou se o paciente no produz fator intrnseco. Com isso, no dia seguinte a vitamina B12 administrada com fator ntrsenco e mede-se a radioatividade na urina. Caso seja detectada radioatividade, conclui-se que a deficincia de fator intrnseco, (caracterizando a anemia perniciosa); ao contrrio, caso no seja detectado nenhuma radioatividade, diz que a deficincia dos receptores.

ANEMIA PERNICIOSA o tipo mais comum de carncia de vitamina B12, mas sendo ela de natureza provavelmente imunolgica, em que ocorre atrofia e inflamao crnica da mucosa gstrica, levando ausncia de fator intrnseco e da secreo de cido clordrico, com consequente m absoro da vitamina B12. A anemia perniciosa o prottipo das anemias megaloblsticas, sendo o modelo das descries clinico laboratoriais. Em 90% dos casos h formao de anticorpo anti-clula parietal, em 60% dos casos anticorpo anti-FI. Na endoscopia mostra-se uma gastrite crnica atrfica, existindo anemia devido ausncia ou in Insuficincia de FI. Geralmente est associada hipocloridria, fator de risco para cncer gstrico. A idade de acometimento est em torno de 50 a 60 anos. Associao com outros distrbios auto-imunes. Hashimoto Addison Vitiligo Hipoparatireoidismo Doena de Graves Quadro clnico. Atrofia das Papilas Gustativas Gastrite Crnica Atrfica

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Diagnstico. Clnico. Perda de apetite Dores abdominais, enjos e diarria Desenvolvimento de lceras dolorosas na boca e na faringe Alteraes da pele Alopecia Cansao, perda de energia e de vontade Sensao de boca e lngua doridas Durante a gravidez, o parto prematuro e/ou a malformao do feto Nas crianas, o crescimento pode ser retardado e a puberdade atrasada Laboratorial. Macrocitose significativa: quando o VCM for >110 muito mais provvel que a macrocitose seja megaloblstica Reticulcitos baixo (<120.000/mm ou menos de 1% do n de hemcias). Esfregao sanguneo: anisocitose, poiquilocitose, macroovalcitos, neutrfilos hipersegmentados (6 lobos ou mais) - altamente sugestivo da deficincia. Destruio intramedular de eritrcitos o que aumenta a bilirrubina Indireta. Nvel srico de cobalamina - de 200 a 900picogramas/mL e cido flico de 6 a 20 nanogramas/mL. Medula ssea: importante hiperplasia eritride, isto , com grande presena de precursores das hemcias. Precursores dos granulcitos so grandes ou gigantes. Dosagens reduzidas de nveis sricos de Folato e Vitamina B12

TRATAMENTO Na maioria dos pacientes com deficincia de cobalamina, o problema est na m-absoro desta vitamina. Assim, a via de administrao tradicional a parenteral. A vitamina B12 prescrita sob a forma de cianocobalamina ou hidroxicobalamina. A dose inicial, intramuscular, de 100-1.000ug (100-1.000 unidades) por dia, durante 7 dias, seguida da mesma dose administrada 1-2 vezes por semana por 1-2 meses, seguida ainda por uma dose mensal para toda a vida do indivduo (se for anemia perniciosa ou alguma outra causa irreversvel). Em resumo, temos: Fazer o diagnostico diferencial entre as deficincias. Deficincia de B12: hidroxicobalamina 1.000 microgramas por dia via IM, por 7 dias e, depois, 1000 microgramas em dias alternados ate normalizar a Hb. Se houver manifestao neurolgica: 5.000 a cada 2 semanas por 6 meses. A manuteno em caso de anemia perniciosa por toda vida na dose de 1.000micrograma/ms.

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MED RESUMOS 2011


CORREIA, Luiz Gustavo; NETTO, Arlindo Ugulino.

HEMATOLOGIA
ANEMIA FALCIFORME (Professora Angelina) A anemia falciforme uma doena gentica que cursa com alteraes da cadeia beta da hemoglobina, com uma maior prevalncia em indivduos negros, principalmente, na frica. Possuem vrios fatores precipitantes, principalmente, os que cursam com disxia sistmica. uma doena de fcil diagnstico, com tratamento clnico no-curativo. Quando identificada precocemente, cursa com evoluo benigna.

GENERALIDADES A anemia falciforme (ou drepanocitose) uma doena gentica da hemoglobina, pertencente ao grupo das hemoglobinopatias estruturais. considerada a doena hematolgica gentica mais comum da humanidade. Possui uma predileo pelos pases da frica equatorial (frica Negra), de modo que, em vrios pases deste continente, cerca s de 45% da populao possuem o gene , a maioria desses indivduos so heterozigotos e no desenvolvem a doena. A extensa migrao de africanos para as Amricas, Europa mediterrnea, e sia favoreceram a disseminao do gene previamente descrito para todo o mundo, inclusive no Brasil. No Brasil, estima-se que existem cerca de 2 milhes de pessoas com o trao falcmico. FISIOPATOLOGIA A anemia falciforme (AF) ocorre em decorrncia de um defeito no cromossomo 11, que o responsvel por produzir a cadeia da hemoglobina, que causa a substituio do cido glutmico pela valina, formando cadeias mutantes de hemoglobina. A hemoglobina formada a partir dessas cadeias mutantes hemoglobina S (HbS) possui uma tendncia de se polimerizar, transformando as hemcias em um gel alongado e deformado, smile a uma foice. Algumas hemcias tornam-se mais densas e perdem a deformabilidade necessria passagem pela microcirculao, enquanto outras ganham uma maior capacidade de se aderir ao endotlio vascular. Como resultado, observaremos dois principais efeitos: Destruio precoce das hemcias no sistema reticuloendotelial Ocluso aguda ou crnica da microvasculatura

MECANISMOS GENTICOS A hemoglobina formada por 4 cadeias de globina, cada uma ligada a um radical heme. Cerca de 97% da hemoglobina presente nas hemcias de um indivduo normal composta por duas cadeias e duas cadeias .

POLIMERIZAO DA HEMOGLOBINA S A polimerizao da hemoglobina o fenmeno responsvel pela morfologia em foice das hemcias. A hemoglobina, conforme sabemos um tetrmero (ou seja, composta por 4 unidades), que se encontra dissolvida no citoplasma das hemcias. A substituio do cido glutmico pela valina na posio 6 da cadeia beta aumenta a fora de atrao entre os molculas de hemoglobina. Quando ocorre a dessaturao da hemoglobina, os tetrmeros da hemoglobina se combinam, formando uma estrutura insolvel de fibras alinhadas em paralelo polmeros de hemoglobina. medida que a hemoglobina vai se polimerizando, a desidratao celular faz com que as hemcias apresentem uma maior quantidade de molculas de hemoglobina S, que suficiente para deformar as hemcias. Com isto, a hemoglobina se polimeriza, ao passo que o citoplasma da hemcia passa a se caracterizar como se fosse um gel. A maioria das hemcias afoiadas (drepancitos) retorna ao seu estado normal aps a oxigenao da hemoglobina. Alguns fatores podem determinar e predispor a uma dessaturao, propiciando, com isso, a polimerizao das hemcias: Acidose predispe a crise hemoltica da anemia Porcentagem de Hg intracelular: a maior porcentagem falciforme, explicada pelo fato que esta situao de hemoglobina S determina uma diminuio da afinidade da hemoglobina Aumento do tempo de trnsito dos eritrcitos na pelo oxignio, favorecendo a polimerizao. microcirculao Exposio ao frio: pelo mecanismo reflexo de Consumo alcolico vasoconstrico. Desidratao Infeces: por levar a acidose metablica Estresse emocional

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MANIFESTAES CLNICAS A polimerizao da HgS determina, como uma consequncia, obstruo vascular, com diminuio do suprimento de oxignio e nutrientes para os tecidos. Paralelamente, as hemcias em foice so recrutadas pelo bao e destrudas, causando microinfartos no territrio esplnico. De forma que, em trs a quatro anos, o bao totalmente substitudo por tecido fibrtico, causando uma asplenia anatmica, que caracterizada pela perda da capacidade deste rgo em produzir IgA, predispondo a infeces por cepas encapsuladas. Eventualmente, os vasos arteriais cerebrais e/ou pulmonares podem ser comprometidos pelas alteraes hematolgicas das hemcias, caracterizando leses graves. A anemia decorrente da crise hemoltica, sequestro esplnico, crise megaloblstica (exausto do cido flico) e aplasia medular por ao viral.

CRISES VASOCLUSIVAS Os primeiros sinais e sintomas da anemia falciforme ocorrem aos 5-6 meses de idade, geralmente, se manifestando com o quadro da sndrome mo-p. A crise lgica a mais frequente, que ocorre em decorrncia da obstruo vascular, predominando no fmur, arcos costais e vrtebras. A principal manifestao da sndrome mo-p a dactilite falcmica, que decorrente da isquemia aguda dos ossos da mo e do p, manifestando-se com dor de forte intensidade associada a edema dos dgitos, frequentemente associada febre e leucocitose. Crises lgicas venoclusivas: Se iniciam abruptamente, com durao mdia de 4-5 dias. Nos casos mais graves, podem durar por longas semanas. Manifestam-se das seguintes formas: Priapismo: Ereo involuntria do pnis, dolorosa. Sndrome torcica aguda: manifestao grave, que ocorre em decorrncia da uma infeco grave do pulmo, com obstruo vascular. Os sintomas so: dispnia, dor torcica, hipotenso com tosse. Ossos: Necrose sptica de cabea do fmur, espessamento da dploe, osteomielite. Crise heptica lceras maleolares por insuficincia vascular DISFUNO ESPLNICA As principais manifestaes clnicas da anemia falciforme (doena SS) so decorrentes dos fenmenos vasoclusivos, que se manifestam como crises lgicas (dor ssea, crise abdominal, crise torcica e priapismo). O AVC difere das outras crises por ser decorrente da obstruo trombtica de artrias cerebrais de mdios calibres. Os rgos mais acometidos por disfuno isqumica crnica so o bao, rins e fgado. A perda da funo esplnica (autoesplenectomia) predispe sepse por bactrias encapsuladas, principalmente por Streptococcus pneumoniae. Infeces severas so as causas principais de morte, e ocorre em decorrncia a autoesplenectomia (meningite, pneumonia, trato geniturinrio e osso). o Osso: Salmonella spp. o SNC: Streptococcos, hemphilos o Septicemia: Streptococcos ou Stafilococcos OBS : O sequestro esplnico uma situao grave que ocorre de maneira sbita, caracterizando por uma falncia na sada de sangue do bao, com o seu acmulo no interior do bao. Ocorrem manifestaes de choque hipovolmico, com a necessidade de um suporte rpido. MANIFESTAES CARDACAS Em decorrncia de uma hipxia crnica com a necessidade de um maior esforo cardaco, portanto, o corao pode evoluir para uma insuficincia cardaca, e ainda possuir vasocluso coronariana por efeitos tromboemblicos. MANIFESTAES NEUROLGICAS Pode ocorrer AVCi em crianas abaixo de 10 anos de idade, com aumento estatstico ao longo da evoluo.
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DIAGNSTICO A suspeita feita inicialmente a partir das caractersticas clnicas do indivduo. Esta suspeita inicial pode ser em carter de emergncia mdica, tal como ocorre nos pacientes com crises hemolticas de grande monta, ou ainda, em carter eletivo, ou seja, no consultrio mdico ao realizar exames de rotina. O diagnstico laboratorial inespecfico, pois, ocorre em vrios outros tipos de anemia, demonstrando um padro varivel; a sua confirmao feita diante do teste de eletroforese de hemoglobina. EXAME DO SANGUE PERIFRICO Anemia moderada com hemoglobina entre 6,0 e 10,0 g/dL (em mdia 8,0 g/dL) e hematcrito entre 18 e 30% (em mdia, 24%); Anemia normoctica normocrmica (VCM=90; CHCM= 32,5 g/dL) ou microctica e hipocrmica. A associao entre uma VCM baixa sugere associao com ferropenia ou ainda talassemia, enquanto que o VCM elevado est presente na crise megaloblstica (deficincia de folato). Reticulcitos elevados entre 4 e 24% (em mdia, 10%). Drepancitos (hemcias em formato de foice) no sangue perifrico Hemcias em alvo no sangue perifrico, que so os leptcitos, clulas com reduo do seu volume em relao a superfcie. Corpsculos de Howell-Jolly podem ser visualizados, ocorrendo em decorrncia do hipoesplenismo 3 Leucocitose neutroflica (leucometria na faixa entre 12.000 e 15.000/mm ) 3 Plaquetose (plaquetas elevadas) em funo do hiperesplenismo (450.000/mm ) VHS baixo Aumento da bilirrubina indireta e da DHL Queda da heptoglobina

TESTE DO AFOIAMENTO muito utilizado em nosso meio. Consiste em selar uma gota espessa de sangue entre a lmina e a lamnula, de forma a impedir a passagem de oxignio ou acrescentar um desoxigenador qumico, como o metabissulfito de sdio a 2%. Com isso, as hemoglobinas das hemcias ficam dessaturadas, permitindo o seu afoiamento in vitru. ELETROFORESE DE HEMOGLOBINA o teste padro-ouro para a confirmao da anemia falciforme, selando o seu diagnstico. As diversas formas de hemoglobinas migram na placa de acetato de celulose de acordo com o seu peso e ponto isoeltrico, cada uma com uma posio caracterstica. Pelo percentual do total de hemoglobina, podemos obter o diagnstico preciso.

TRATAMENTO MEDIDAS GERAIS Prevenir infeces, com imunizao para hepatite B, hemfilos, meningococo e pneumococo. A primeira dose da vacina anti-pneumocccica deve ser aplicada nas crianas falcmicas aos 2 anos de idade, seguida de um reforo aos 3-5 anos. A profilaxia com Penicilina Via Oral a partir dos 2 a 3 meses uma medida que deve ser adotada. At os trs anos, a dose de 125 mg 2x ao dia, at os 5 anos, 250 mg 2x/dia. Aps esta faixa, devemos suspend-la. Febre alta sugere infeco por pneumococo, devendo-se prontamente realizar antibioticoterapia para esta cepa em especfico. Uso de cido flico Tratamento das crises lgicas vasoclusivas com hidratao vigorosa (3 a 4 litros por dia), de preferncia, por via parenteral, associada opiceos (meperidina ou morfina, 0,1 a 0,15 mg/kg a cada 3 ou 4 horas).

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HEMOTRANSFUSO, EX-SANGUNEOTRANSFUSO E Concentrado de hemcias, com a finalidade de reduzir o percentual de hemcias com HbS para abaixo de 30%; Ex-sanguneotransfuso a troca do sangue do paciente pelos concentrados de hemcias do doador. Tem efeito redutor de HbS extremamente rpido, sendo a indicao para as crises vasoclusivas fatais (sndrome torcica aguda com insuficincia respiratria, AVC) ou de alta morbidade (priapismo refratrio) A hipertransfuso indicada quando a anemia falciforme complicada com AVC. Corresponde a uma transfuso crnica de concentrado de hemcias numa dose de 5 a 10mL/Kg a cada 3-5 semanas, com o objetivo de manter a Hb entre 10 e 12 g/dL.

HIPERTRANSFUSO Indicaes de hemotransfuso na anemia falciforme. Hemotransfuso aguda Crise anmica (aplsica, seqestro esplnico) Crise lgica refratria Hematria prolongada Pr-operatrio Exsanguneo-transfuso aguda Fase aguda do AVC Crise torcica grave Priapismo refratrio Hipertransfuso crnica Histria de AVC Retinopatia grave lcera maleolar refratria Doena renal progressiva Pacientes com alteraes no Doppler transcraniano

HIDROURIA A hidrouria um agente mielosupressour que possui efeito especialmente benfico na anemia falciforme, por estimular a sntese de HbF, reduzindo o nmero de crises lgicas e ainda melhorando o prognstico em pacientes com disfuno orgnica progressiva. A hemoglobina fetal (HbF) protege a hemcia do afoiamento, por inibir a polimerizao da HbS. O seu emprego indicado, portanto, em adolescentes e adultos com crises lgicas frequentes, com histria de sndrome torcica aguda, eventos vasoclusivos diversos, principalmente, os referentes ao sistema nervoso central, e anemia severa e sintomtica. O principal efeito adverso a leucopenia e o aumento do VCM pela megaloblastose.

OUTRAS TERAPIAS O transplante de medula ssea tem sido eficaz constante em crianas que possui complicaes severas como AVC, sndrome torcica aguda recorrente e dor intratvel.

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MED RESUMOS 2011


ELOY, Yuri Leite; NETTO, Arlindo Ugulino.

HEMATOLOGIA
TALASSEMIA (Professora Angelina Cartaxo) As Talassemias constituem um grupo heterogneo de doenas genticas autossmicas recessivas, caracterizadas pela reduo ou ausncia da sntese de um dos tipos de cadeias de globina que formam as hemoglobinas. Tambm pode ser chamada de anemia do mediterrneo. OBS : A talassemia um problema quantitativo de globinas pouco sintetizadas, enquanto que a anemia falciforme um problema qualitativo na sntese e de um funcionamento incorreto da globina. Talassemia geralmente resulta na deficiente produo de globina normal, muitas vezes atravs de mutaes em genes reguladores. Hemoglobinopatias implicam alteraes estruturais das prprias globinas. As duas condies podem sobrepor-se, no entanto, desde que algumas doenas que causam alteraes na hemoglobina (doenas conhecidas tambm como hemoglobinopatias) tambm afetem a sua produo (talassemia). Assim, algumas talassemias so hemoglobinopatias, mas a maioria no o . Uma destas condies (ou ambas) pode causar anemia.
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DISTRIBUIO G EOGRFICA A palavra talassemia deriva de uma combinao das palavras gregas, talassa mar e emes sangue. Com essa denominao os mdicos tinham a inteno de descrever uma doena do sangue cuja origem predominava nos pases banhados pelo mar mediterrneo, tanto que a mesma doena chamada de anemia do mediterrneo. O motivo pelo qual esta deficincia gentica apareceu na rea do mediterrneo ainda no tem explicao cientfica concreta. Mas tem-se certeza do motivo pelo qual a doena se expandiu, explicado principalmente pela malria, patologia de incidncia elevada nos pases do mediterrneo. Sobre estes aspectos os cientistas notaram que as pessoas portadoras dessa deficincia gentica resistiam muito mais que pessoas normais a malria. Em consequncia, com o passar dos anos, na medida em que morriam de malria sempre mais pessoas normais, aumentava a porcentagem sobre o nmero total da populao de talassemia. Atualmente, a doena se alastrou praticamente por todo o mundo. So registrados em toda a Amrica, sobretudo nos EUA, Brasil e Argentina, bem como na ndia, Austrlia etc.

HEMOGLOBINA Com para o entendimento das Talassemias de extrema necessidade o conhecimento prvio da molcula de hemoglobina, j que est intimamente relacionada com esse grupo de patologias. A hemoglobina um tetrmero composto por dois pares de cadeias polipeptdicas. Cada uma dessas cadeias contm cerca de 141 aminocidos e est ligado por um grupo heme. A funo da hemoglobina transportar o oxignio, distribuindo o mesmo para todas as partes do corpo irrigadas por vasos sanguneos. A distribuio inicia-se atravs da interao da hemoglobina com o oxignio do ar. Com isso forma-se o complexo oxi-hemoglobina. Chegando s clulas do organismo, o oxignio liberado e o sangue arterial trasnforma-se em venoso, caracterizado pela carboxi-hemoglobina. TIPOS DE HEMOGLOBINA Durante o desenvolvimento o indivduo apresenta diferentes tipos de hemoglobina, cada uma desenvolvendo um importante papel em cada etapa da vida. Fase Embrionria: esse tipo de hemoglobina no tem uma grande importncia clnica no que diz respeito s talassemias. o Gower 1 ( 22) o Gower 2 (22) o Hemoglobina de Portland ( 22)

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Fetal o

Hemoglobina Fetal (22)

Adultos o Hemoglobina A 1 (22): o tipo mais comum (97%) o Hemoglobina A2: (22): as cadeias so sintetizadas no ltimo trimestre aps o parto, seu nvel normal de aproximadamente 3%. o Hemoglobina Fetal: tambm pode estar presente nos indivduos adultos, desde que esteja restrita a uma pequena quantidade de clulas vermelhas, que so inferiores a 1%.

Tendo esses conceitos devidamente esclarecidos, podemos dizer que uma deficincia da cadeia alfa de extrema importncia, pois ela est presente na hemoglobina fetal, e nos dois tipos de hemoglobina do adulto. Por isso, sua deficincia causa repercusses clnicas intensas. Bem como, a cadeia que, apesar de s estar presente na hemoglobina A1, esta representa cerca de 97% da hemoglobina total do adulto, tendo assim sua importncia clnica justificada. Com isso, podemos classificar as talassemias em alfa e beta-talassemias a depender da cadeia acometida pela alterao gentica. Em relao a delta-talassemia, o paciente no apresenta sinais e sintomas importantes e, por isso, no ser estudada. SNTESE DAS GLOBINAS E DEFINIO DE TALASSEMIA A cadeia sintetizada por dois genes localizados no cromossomo 11, enquanto que a cadeia produzida por quatro genes localizados no cromossomo 16. A talassemia , entretanto, uma doena hereditria autossmica recessiva que afeta o sangue. Na talassemia, o defeito gentico resulta na reduo da taxa de sntese de uma destas cadeias de globina que formam a hemoglobina. A reduo da sntese de uma das cadeias de globina pode causar a formao anormal de molculas de hemoglobina, causando anemia - sintoma caracterstico de apresentao da talassemia.

ALTERAES GENTICAS As alteraes genticas que ocorrem nas talassemias podem ocorrer devido s grandes delees, havendo a perda de um grande fragmento de DNA, ou ainda, pequenas delees, na qual h perda de um, dois ou quatro nucleotdeos, promovendo um deslizamento de bases, no permitindo assim a sntese correta da globina. Ainda podem ocorrer mutaes de ponto, com substituio de uma nica base de DNA e troca de um par de aminocidos por outro na cadeia de globina. A herana gentica dos pais transmitida de forma autossmica recessiva aos filhos, como mostra a figura abaixo. Ou seja, aqueles pacientes que so portadores do trao talassmico, cuja esposa normal, no tero filhos talassmicos; entretanto, tero 50% de chances de gerar crianas portadoras do trao talassmico. Quando ambos os genitores so portadores, ter 50% de chances de gerar crianas portadoras do trao talassmico e 25% de um filho portador da talassemia, propriamente dita. Geralmente os portadores do trao talassmico no apresentam nenhum sinal e sintoma importante, raramente podendo apresentar uma discreta anemia, microcitose e hipocromia.

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BETA-T ALASSEMIA A talassemia classificada, de acordo com o tipo de cadeia de globina que sofre alterao. Desta forma, a Talassemia caracteriza-se por uma produo deficiente na cadeia beta da hemoglobina. Ela pode ser classificada como homozigtica e heterozigtica. A forma heterozigtica acontece quando a leso ocorre em um gene (trao talassmico ou talassemia menor), ou seja, quando o indivduo herda somente metade da alterao gentica. A forma homozigtica caracteriza-se por uma leso nos dois genes a Talassemia e chamada de anemia de Cooley, ou Talassemia Maior. Ainda sobre a forma homozigtica as alteraes genticas podem causar: (1) ausncia completa de sntese das cadeias (0 Talassemia) e (2) supresso parcial da sntese (+ Talassemia). Com isso, o gentipo desses pacientes ser da seguinte forma de acordo com o tipo de acometimento da cadeia : Talassemia Menor: Talassemia Intermdia: (+ / +) Talassemia Maior: (0/0 0/ +) PATOGNESE O quadro clnico da talassemia decorrente do desequilbrio causado pela supresso da sntese de uma das cadeias das globinas (alfa / beta). Na talassemia homozigtica a cadeia excedente precipita e forma agregados nos eritrcitos, provocando uma leso na membrana dessas clulas que interfere nos mecanismos celulares, alm de deixar a clula mais susceptvel. Com isso, quando essas clulas passam pelo bao, so facilmente destrudas, evoluindo para um quadro de anemia hemoltica. Os mecanismos celulares alterados podem incluir a presena de atividade mittica comprometida, ocorrendo morte ainda na medula ssea, caracterizando assim uma hematopoese ineficaz. Em resposta a destruio dos eritrcitos no bao e morte ainda na medula ssea, caracterizando uma hematopoese ineficaz, a medula provoca uma hiperplasia eritrode, porm com baixa produo de eritrcitos e estes so microcticos e hipocrmicos. Gentipo Normal Talassemia Menor (trao talassmico) Talassemia Intermediria Talassemia Maior HbA1 97% >90% Presente 0 HbA2 At 3% 3,5 8% 5,4 10% 1 5,9% Hb Fetal Menos de 1% 1 a 2% 30 73% 90 100%

ALFA - T ALASSEMIA A -talassemia caracteriza-se pela deficincia na produo da cadeira da hemoglobina. A cadeia produzida por quatro genes localizados no cromossomo 16 e, desta forma, as manifestaes clnicas e gravidade da doena estaro envolvidas com a quantidade de genes acometidos pelas alteraes genticas. Com isso temos: Um gene comprometido: o indivduo denominado portador assintomtico Dois genes comprometidos: quando pelo menos dois genes so afetados, denomina-se de trao talassmico, podendo apresentar no hemograma microcitose e hipocromia, porem, sem anemia e alteraes do desenvolvimento, Trs genes comprometidos: naqueles indivduos em que houve mutao de 3 genes caracteriza a doena da hemoglobina H, tambm chamada de talassemia menor , sendo esta comparada a Beta-talassemia maior, j que a -Talassemia maior incompatvel com a vida. Na doena da hemoglobina H o paciente vai evoluir com anemia hemoltica, esplenomegalia, alteraes esquelticas (explicadas pela hematopoese aumentada), necessitando de transfuses frequentes. Quatro genes comprometidos: consiste em uma srie de alteraes que so incompatveis com a vida. Com isso, as alteraes fetais mais intensas so hemlise macia, evoluindo para anasarca e por fim bito. Esse tipo de talassemia denominada de -Talassemia maior ou Hidrpsia fetal. PATOGNESE A hemoglobina H um subtipo formado somente por cadeias beta e gama. Com a deficincia de haver uma produo relativamente aumentada de do tetrmero 4 e o excesso das cadeias gama da hemoglobina F forma 4 (hemoglobina Barts). Esta ltima forma s encontrada em fetos. Essas hemoglobinas no participam da oxigenao dos tecidos, alm de serem instveis e precipitam nos eritrcitos, encurtando sua vida, mdia. Aps o nascimento a hemoglobina fetal gradativamente substituda pela hemoglobina do adulto A1 e A 2. A hemoglobina ainda poder ser encontrada at os 6 meses de idade. Quando se inicia a produo das hemoglobinas do adulto, haver uma deficincia para formao da hemoglobina alfa, formando apenas duas cadeias de hemoglobina beta, que denominada de hemoglobina H.

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MANIFESTAES CLNICAS O quadro clnico desses pacientes extremamente varivel, dependendo da carga gentica, se homozigtica ou heterozigtica (geralmente no tem manifestaes clnicas). Entre as alteraes mais comuns temos: Hiperbilirrubinemia Indireta (ictercia): quando se encontra bilirrubina indireta aumentada no sangue, deve-se pensar em patologias hepticas por defeito de conjugao. Com isso, temos a sndrome de Gilbert e Sndrome de Dubin Johnson. E, por fim, anemia hemoltica hereditria, podendo existir um trao talassmico, com microcitose hereditria. Esplenomegalia: com o progredir da doena, o bao, cuja funo destruir os glbulos vermelhos em circulao, passa a tambm a destruir clulas jovens, e posteriormente, leuccitos e plaquetas. A esse quadro denomina-se de hiperesplenismo. Hepatomegalia: Anemia: explicada pelo quadro de eritropoese ineficaz, que leva a uma ligeira diminuio das hemcias. Palidez e Fraqueza Hiperplasia da Medula ssea: deformidades sseas na face Carncia de cido Flico: sua carncia ocorre devido ao grande consumo, devido eritropoese aumentada na tentativa de suprir a anemia. Nesse estgio a anemia do paciente pode ocorrer devido prpria Talassemia como tambm, pela deficincia de cido flico. Hipodesenvolvimento Somtico: atraso de crescimento e do aumento de peso frequente antes do incio do tratamento ou nos pacientes tratados com transfuses insuficientes. Os motivos que determinam um hipodesenvolvimento podem ser: (1) a hipxia crnica levando ao dano as clulas das gnadas culminando em uma menor produo de hormnio de crescimento; (2) o ferro leva a impregnao nas glndulas reprodutoras levando a disfuno hormonal, contribuindo para o hipodesenvolvimento. Retardo Puberal: devido s alteraes de hipxia crnica e impregnao de ferro. Alm disso, para que ocorra as alteraes puberais necessrio que o indivduo atinja um desenvolvimento motor mnimo, e, os pacientes talassmicos no possuem uma massa corprea adequada para essas alteraes. Alteraes sseas: ocorre devido hiperplasia da medula ssea, ocorrendo assim protuberncia malar, horizontalizao das fossas nasais etc. Sobrecarga de Ferro: pode levar a insuficincia endcrina, caracterizando um quadro de diabetes, fibrose heptica e insuficincia cardaca. Os problemas cardacos e as infeces so as causas mais frequentes de morte entre as crianas com Talassemia maior. DIAGNSTICO Hemograma. Anemia microctica e hipocrmica e poiquilocitose, Hemcias em alvo e com grnulos basfilos Eritroblastos em circulao (reticulcitos aumentados). Leucocitose com desvio a esquerda. Leucopenia e plaquetopenia devido ao hiperesplenismo

Outros Achados Laboratoriais. Bilirrubina Indireta Aumentada DHL aumentado Perfil de ferro: encontra-se normal nos portadores de Talassemia. Ferro, ferritina, saturao da transferrina aumentados.

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Eletroforese de Hemoglobina. O diagnstico definitivo dado atravs da eletroforese de hemoglobina, tcnica laboratorial de separao e quantificao das fraes de protenas, enzimas, DNA e RNA. Beta-Talassemia o Talassemia Beta-Menor: a HbA1 vai se mostrar em 10,5 a 12 g/dl, sem evidenciar anemia, mostrando apenas microcitose hipocrmica com ferro normal. A HbA2 nestes estar entre 3,5 a 6 g/dl (sendo uma eletroforese de HbA2 normal at 3,5 g/dl). Estima-se que 5% desses pacientes apresentem um padro diferenciado, ou seja, em vez de mostrar um aumento da HbA2 apresentem um aumento da hemoglobina fetal, isto , acima de 1% (entre 2 a 5%). o Talassemia Beta-Intermdia: aquela cujo gentipo homozigtica, em que, os dois genes comprometidos produzem pequenas quantidades de cadeia beta. Nesse tipo de Talassemia o diagnstico eminentemente clnico, ou seja, o paciente apresenta um quadro de anemia, hemlise, reticulcitos aumentados, hiperbilirrubinemia indireta, anemia microctica hipocrmica, porm, na eletroforese mostra um aumento da Hb Fetal superior a 6%, alm de ser um paciente que necessita de pouca transfuso (1 a 2 transfuses por ano) e HbA2 entre 7 a 10g/dl (normal at 3,5g/dl) o Talassemia Beta-Maior: pode se apresentar com dois gentipos diferentes, 0-Talassemia e +Talassemia, por isso a Talassemia beta maior tem expresses clnicas variveis. A eletroforese de hemoglobina mostra valores at 6g/dl nos casos graves, e menores que 4g/dl nos muito graves. O diagnstico laboratorial se caracteriza por elevao de Hb Fetal entre 20 a 100%, anemia grave com muitos eritroblastos no esfregao sanguneo. Alfa-Talassemia o Talassemia alfa-maior: forma clnica incompatvel com a vida, evoluindo com hidrpsia fetal. o Talassemia alfa-menor: tambm denominada de doena da Hemoglobina H. Seu diagnstico dado pela presena de HbH (22) em eletroforese de hemoglobina, e ainda, presena de precipitados intraeritrocitrios de HbH. Quando o paciente possui somente o trao talassmico, apresentar poucos sinais e sintomas (microcitose e hipocromia) e a hemoglobina de Barts de 5 a 10%. Ao contrrio na doena da hemoglobina H, o paciente apresenta todas as manifestaes como anemia hemoltica, ictercia, esplenomegalia, e a hemoglobina de Barts encontram-se em torno de 10 a 20% no nascimento e na vida adulta entre 5 a 30%.

TRATAMENTO TRANSFUSES O tratamento dos portadores de talassemia feito com transfuses frequentes. A hipertransfuso fundamental para garantir o desenvolvimento normal da criana, melhorar a sua qualidade de vida e prevenir os problemas cardacos assim como os defeitos sseos. Geralmente so feitas a cada 3 a 4 semanas e visam manter o hematcrito prximo da normalidade. Com isso, esse tipo de tratamento no curativo mais sim paliativo, sendo efetuada para melhorar o quadro de ictercia, esplenomegalia, fraqueza, palidez, deformidades sseas. Assim a hipertransfuso leva a uma inibio hematopoitica da medula ssea, diminuindo a produo de eritroblastos e dessa forma, minimizando os sintomas apresentados pelo paciente. Complicaes. Infelizmente o uso frequente de transfuses leva a um acmulo de ferro (100 a 250mg de ferro por transfuso) no organismo (hemossiderose capacidade da transferrina de se ligar ao ferro superada) causando danos ao corao, fgado e outros rgos (outra causa de hemossiderose o aumento da absoro intestinal de ferro determinado pela hiperplasia eritride da medula ssea). A avaliao clnica de nveis elevados de ferro feito atravs da dosagem de ferritina, que quando est acima de 1000mcg indica uma sobrecarga de ferro no organismo. Entretanto o exame padro ouro para avaliar nveis elevados de ferro a bipsia heptica, porm, um exame invasivo doloroso, caro e que requer profissionais treinados. Futuramente espera-se que a RNM seja o melhor exame para avaliar os danos do excesso de ferro no fgado, j que nos exames anteriores esse rgo avaliado de forma parcial, especialmente quando j se identifica leses de suas clulas. O uso de medicamentos quelantes de ferro como a desferoxamina (DF - Desferal), utilizado sob a forma injetvel e contnua atravs de uma bomba de infuso, diminui, mas no elimina completamente as complicaes do acmulo de

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ferro. O quelante usado por via parenteral se liga ao ferro em circulao sendo excretado por via urinria (80%) e fecal (40%). Algumas recomendaes prticas quanto ao uso da DF compreendem: Dose recomendada de 20-40mg/kg/dia, 5 dias por semana, por infuso subcutnea lenta empregando bomba de infuso caso seja disponvel. Quando isso no for possvel, devem ser empregadas injees IM dirias de 500-1000mg, porm, com eficincia menor. Uma novidade no mercado farmacutico so os quelantes de ferro por via oral, disponibilizados em comprimidos de 125, 250 e 500mg. A dose inicial est em torno de 20mg/kg. Naqueles pacientes que necessitam de 1 concentrado de hemcias por semana, deve-se administrar 30mg/kg, quando necessita somente de 2 unidades de hemcias por ms ou o paciente entra na fase de manuteno a dose reduzida para 10mg/kg dia. A transio da droga parenteral DF feita com metade da dose, ou seja, se o paciente fazia uso de 50mg de desferoxamina, o medicamento oral dever ser administrado na dosagem de 25mg/kg dia.

ESPLENECTOMIA uma medida auxiliar no tratamento da doena talassmica, a ser empregada quando h sinais de que as complicaes sobrepujam os benefcios da presena do bao. Algumas consideraes devem ser feitas sobre este procedimento: Nos pacientes que so candidatos a esplenectomia deve-se realizar a vacinao contra Haemophilus, pneumococos e meningococos, trs meses antes da esplenectomia. Indicada somente em crianas acima de 5 anos de idade pois esses pacientes permanecem desprotegidos contra germes encapsulados, podendo torna-se mais susceptvel por exemplo a ocorrncia de pneumonias, meningites. Plaquetopenia hiperesplenismo Elevado consumo transfusional de sangue, excedendo 240ml de hemcias/kg peso/ano para manter nvel mnimo de Hb de 10,0g/dl.

ANTIBIOTICOTERAPIA/PROFILAXIA O uso de antibiticos tem melhorado em muito a qualidade de vida diminuindo o nmero de complicaes por infeces secundrias a esplenectomia. As seguintes medidas so aconselhadas para reduzir os riscos desta complicao: Retardar a cirurgia, se possvel, at os 5 anos de idade Fazer uso de vacina, antipneumoccica, antes da esplenectomia Antibioticoprofilaxia nos primeiros anos aps a cirurgia ou at a adolescncia, atravs da penicilina oral duas vezes ao dia ou uma injeo de penicilina benzatina a cada 21 dias. Instruir os pais sobre a necessidade de procurar cuidados mdicos sempre que surgir febre

TRANSPLANTE DE MEDULA SSEA uma forma alternativa de tratamento nestes pacientes, embora s seja realizado quando h doadores compatveis, que ainda assim, suas complicaes so muito graves. Entretanto para execuo desse tipo de tratamento deve-se classificar esse paciente em alto, moderado e baixo risco. O baixo risco so aqueles pacientes que no apresentam leso heptica pela sobreposio de ferro mostrando boa adeso ao quelante. O alto risco aquele paciente com leses hepticas mesmo em uso de quelantes, evoluindo com hepatomegalia, fibrose periportal. E por fim o risco intermedirio quando no preenche nenhum dos critrios citados acima. Nos pacientes de baixo risco, as chances do mesmo evoluir sem doena de cerca de 87%, mostrando uma boa indicao para realizao do TMO, j no risco intermedirio tem 84% e no alto risco 50%.

PREVENO A doena s pode ser prevenida hoje com aconselhamento gentico pr-natal de casais portadores dos genes. Indivduos que tem casos de Talassemia na famlia ou descendncia europia com casos de anemia crnica ou morte perinatal na famlia devem procurar ajuda mdica em centros especializados para realizar estudo gentico e planejamento familiar.

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MED RESUMOS 2011


CORREIA, Luiz Gustavo.

HEMATOLOGIA
ESFEROCITOSE HEREDITRIA (Professora Flvia Pimenta) A esferocitose hereditria uma doena de curso clnico intermitente e recorrente, que se caracteriza pela trade clnica: anemia, ictercia e esplenomegalia. Traduz-se pela presena de hemcias microcticas (pequenas) e hipo ou hipercrmicas, com formato esfrico e sem a palidez central, o que caracteriza os esfercitos. uma doena de prevalncia na populao caucasiana, com raros casos na populao negra, de evoluo clnica varivel. A teraputica, atualmente, visa a retirada do rgo responsvel pela maioria das alteraes estruturas das hemcias, que a esplenectomia (retirada do bao), que deve ser feita movida a uma ateno completa sobre o histrico de vacinas e ainda reposio do cido flico.

CARACTERSTICAS GERAIS A esferocitose hereditria (em 80% das vezes, na forma autossmica dominante) uma sndrome clnica que se caracteriza pela trade clssica: anemia microctica e hipercrmica, ictercia e esplenomegalia. O quadro clnico recorrente, com crises intermitentes durante a vida, muito confundida com a hepatite e doena hemoltica do recmnascido. Incide em 1 caso a cada 2.000 nascimentos. Nos EUA e norte da Europa, a esferocitose hereditria a causa mais comum de anemia hemoltica hereditria, com alta prevalncia na populao caucasiana e, pouco frequente, na raa negra. Ocorre em consequncia ao defeito na membrana do eritrcito, com comprometimento dos compostos presentes nesta membrana, dentre os quais se destacam: Deficincia de anquirina ou espectrina (que mais comum) Deficincia de banda 3 ou protena 4.2 FISIOPATOLOGIA A membrana do eritrcito sustentada por uma rede de protenas que formam um citoesqueleto. A espectrina, uma protena fibrilar em forma de hlice (cadeias alfa e beta), o principal constituinte do sistema. A interao espectrina-actina fundamental para a manuteno da rede. O ancoramento das fibras de espectrina sobre a membrana da hemcia feita pela anquirina que serve como ponte entre a espectrina e a protena banda 3 (glicoforina). De uma forma geral, a esferocitose hereditria ocorre quando existem defeitos genticos das protenas (espectrina, anquirina, banda 3, protena 4.2). Ocorre que, o citoesqueleto da membrana das hemcias alm de dar sustenao membrana, tambm garante a sua forma bicncava, que importante para a maleabilidade ou deformibilidade dos eritrcitos, to importante para a sua passagem atravs das fendas sinusoidais do leito esplnico. A actina, que considerada um componente protico disposto longitudinalmente, possui a capacidade de deformar ou retrair uma determinada hemcia, conferindo-a certa elasticidade. Deste modo, fica fcil entender que o comprometimento do componente actnico da membrana eritrocitria faz com que as hemcias alcancem com dificuldades o leito capilar, com uma pouca deformabilidade da hemcia. Outra caracterstica importante o fato que os componentes da membrana eritrocitria tambm contribuem para uma sobrevida mdia das hemcias de, em mdia 120 dias. Portanto, destruies ou ausncias de componentes da membrana da hemcia tambm determinam uma hemlise mais acelerada. Na vigncia de uma esferocitose hereditria, a medula ssea promove a formao normal das hemcias, ao longo de seu percurso na circulao, as hemcias com membranas alteradas permanecem por mais tempo no plo vascular do bao. Isto faz com que os macrfagos esplnicos fagocitem parte do componente lipdico da membrana das hemcias, retirando-se fragmentos desta estrutura. Em seguida, a superfcie das hemcias passa a sofrer uma diminuio de sua espessura e extenso, culminando em uma alterao estrutural das hemcias, tornando-as com pouco dimetro, coradas em uma s colorao, perda do componente hemoglobinco central. A clula eritrocitria, aps sucessivas aes macrofagocitrias, passa a ser denominada de esfercitos. Em resumo, os quatro eventos abaixo caracterizam a fisiopatologia da esferocitose hereditria: Pouca deformabilidade da hemcia Desidratao celular (alterao dos canais inicos) Fagocitose parcial e total das hemcias no leito esplnico Hemlise extra-vascular

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Imagem mostrando duas lminas distintas. Na lmina esquerda, podemos visualizar vrias hemcias com um halo interno plido, ao redor de uma rea corada de rosa. Nesta mesma lmina, podemos visualizar pequenas clulas com colorao homognea, sem o halo interno plido, so os microesfercitos.

DIAGNSTICO QUADRO CLNICO O quadro clnico da esferocitose hereditria caracterizado pela trade clssica: ictercia, anemia e esplenomegalia. A ictercia discreta, que ocorre em conseqncia da hemlise acelerada. A anemia hemoltica extravascular, por ocorrer em nvel do bao e, a esplenomegalia variada de moderada a intensa. Outras caractersticas tambm esto co-associadas ao quadro clnico tpico recm-referido. Aumento da absoro intestinal de ferro, que pode gerar aumento da ferritina plasmtica; Aumento da demanda de cido flico, podendo induzir a uma anemia megaloblstica; Clculos biliares de bilirrubina, em virtude de uma maior oferta de bilirrubina; lceras em membros inferiores (MMII); Distrbios extrapiramidais e fenmenos tromboemblicos (raros) OBS : Algumas caractersticas so responsveis pela piora da anemia em distrbios hemolticos crnicos. Crise aplstica: Ocorre em indivduos com esferocitose hereditria que so infectados pelo parvovrus B19, induzindo a uma queda do DHL basal e curva de reticulcitos baixo, mas com bilirrubina normal. Crise megaloblstica: Em determinados pacientes, ocorre uma deficincia relativa de cido flico, induzindo a uma taxa de reticulcitos baixa, com VCM muito aumentado. Crise de seqestro esplnico: O aumento do volume do bao caracteriza uma queda importante da hemoglobina (acima de 2 g). Crise hemoltica: Piora da hemlise em relao ao episdio anterior, com reticulocitose elevada.
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ALTERAES LABORATORIAIS O diagnstico da esferocitose hereditria dever constar de uma avaliao clnica completa, bem como da realizao de exames complementares. O hemograma, por si s, um exame de boa eficcia no diagnstico da esferocitose hereditria e da avaliao geral do doente. Todavia, o padro-ouro a ectacitometria, teste da fragilidade osmtica e a eletroforese de protena de membrana. Na realidade do Brasil, o teste da fragilidade osmtica ainda pode ser feito, mas a associao entre clnica e o hemograma j so suficientes para ditar o diagnstico. Hemograma. Alteraes da forma das hemcias, com a formao dos esfercitos; Anemia com ictercia Anemia microctica (em virtude da diminuio do tamanho das hemcias), com VCM baixo Anemia com ictercia determina um CHCM elevado Reticulocitose, elevao do DHL Teste da fragilidade osmtica. O referido teste utilizado para o diagnstico de anemias hemolticas e esferocitose hereditria. Neste teste os eritrcitos do paciente so incubados em solues salinas de diferentes tonicidades, para avaliar sua resistncia ou fragilidade osmtica. Quando aumentado, sugere esferocitose. Observamos no grfico, a curva da esferocitose em linha contnua, demonstrando o seu desvio para a direita. No caso da esferocitose, sempre ocorre o desvio medida que se diminui o volume do cloreto de sdio.

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Ectacitometria. Na imagem, observamos a ectacitometria, que o padro-ouro para a esferocitose, cuja principal funo a de identificar que os defeitos ocorrem na membrana das hemcias. um exame pouco utilizado, por ser bastante custoso e, praticamente, impossvel no nosso Pas.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL Apesar de que a esferocitose hereditria apresente uma prevalncia em crianas pequenas, no incomum que determinados profissionais confundam com a histria de hepatite recorrente. Alm disto, a prpria doena hemoltica auto-imune, que mais prevalente em adultos jovens, tambm deve ser diferenciada da esferocitose, quando reconhecida tardiamente.

TRATAMENTO O tratamento mais atualizado consiste na retirada cirrgica do bao, procedimento conhecido por esplenectomia, a partir dos 5 anos de idade. Todavia, previamente ao tratamento cirrgico, o paciente deve ser preparado a partir de vacinas que cubram germes encapsulados (hemfilos, pneumococos, menigococos) e ainda administrar cido flico. No tocante vacinao prvia, o bao possui um efeito imunolgico, no instante em que produz a IgA, que a principal imunoglobulina efetiva contra os germes encapsulados. Diante do que foi exposto a despeito do seu tratamento, podemos fazer o seguinte argumento: Em crianas menores que 5 anos, com gravidade do quadro anmico, o que fazer?. Nesta situao, devemos utilizar a classificao proposta por Eber et al., 1990, que descreve que a indicao da esplenectomia deve seguir aps uma anlise de 4 critrios, conforme podemos visualizar abaixo: Hemoglobina Reticulcitos Bilirrubina Espectro por eritrcito

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MED RESUMOS 2011


CORREIA, Luiz Gustavo.

HEMATOLOGIA
ANEMIA HEMOLTICA AUTO-IMUNE (Professora Flvia Pimenta) A anemia hemoltica auto-imune (AHAI) a uma das mais importantes causas das anemias hemolticas adquiridas, por apresentar uma frequncia relativamente alta, bem como um potencial de gravidade. Nesta situao, formam-se anticorpos ou componentes do complemento que se ligam membrana das hemcias, na maioria das vezes, so auto-anticorpos que reagem com determinados antgenos de membrana, que fazem parte do sistema conhecido de grupos sanguneos como o sistema Rh. Podem ser formados anticorpos quentes (IgG) ou frios (IgM), possuindo uma faixa etria de maior incidncia, bem como caractersticas clnicas tpicas de acordo com o tipo de IgG envolvida.

GENERALIDADES A anemia hemoltica auto-imune, atualmente, possui uma incidncia real desconhecida. A maioria dos casos no possui causas definidas, ainda que o mecanismo imunolgico envolvido j tenha sido estudado por vrias correntes cientficas. Algumas doenas pode ser correlacionar com o quadro anmico, principalmente, as doenas linfoproliferativas e as de carter infeccioso. As imunoglobulinas, que so as principais vils nesta condio, podem se apresentar em maior concentrao quando levamos em conta o gnero sexual. Nas mulheres e adultos jovens, predomina-se a IgG, enquanto que a IgM a mais comum em idosos. Por ser uma doena mais comum em adultos jovens, podemos dizer que a maioria dos casos, cerca de 70%, so causados pela ao da IgG.

FISIOPATOLOGIA A anemia hemoltica auto-imune ocorre, com maior prevalncia, em indivduos jovens, possuindo, como principal causa fisiopatolgica, a formao de anticorpos IgG e/ou IgM contra elementos celulares das hemcias. Em temperaturas superior a 37 C (quente), o principal anticorpo envolvido a IgG, que se liga aos elementos presentes nas hemcias, formando uma estrutura antgeno-anticorpo. No bao, ocorre uma espcie de seqestro dos eritrcitos recobertos e sensibilidades por IgG, com a ao dos macrfagos esplnicos, induzindo cicatrizaes e regeneraes da hemcia, tornando a clula sangunea menor quando comparada com as de indivduos sos. O mecanismo da hemlise depende da opsonizao, que um termo muito utilizado na anatomia patolgica que possui significado, do latim, de tempero. Ao revestir por completo a membrana eritrocitria, os anticorpos IgG se ligam a receptores especficos dos macrfagos esplnicos, permitindo a fagocitose das hemcias (hemlise extravascular). Ou seja, como se as molculas de IgG temperassem as hemcias para serem deglutidas pelos macrfagos. Alm das imunoglobulinas, o componente C3b do sistema complemento tambm tem a funo de opsonizar as hemcias. A IgM pode ser a imunoglobulina envolvida, caso a reao ocorra em uma temperatura inferior a 0 a 10C, induzindo a uma reao macrofagoctica pelas clulas de Kuppfer no fgado. Diante do que foi exposto anteriormente, podemos concluir que as imunoglobulinas possuem papel fundamental na etiopatognese da anemia hemoltica auto-imune. Mas, o entendimento por completo da patologia somente dado quando se sabe, exatamente, os agentes etiolgicos que induzem a reao imunomediada pelas IgE e IgM. Para muitos, as doenas auto-imunes de base so umas das principais responsveis pela ao das imunoglobulinas, tal como o lpus e a sndrome de Sjogren. Outros autores intitulam que a presena de determinados tipos de cnceres, linfoma, leucemia linfoctica aguda, tambm so fatores que estimulam a reao auto-imune. OBS : Quando a imunoglobulina, alm de promover dano estrutura das hemcias, tambm propicia uma ligao plaquetria, induzindo uma anemia hemoltica auto-imune e plaquenopenia auto-imune, constitui a Sndrome de Evans.
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ETIOLOGIA AHAI por IgG (anticorpos quentes). Esta a variedade de hemlise mais encontrada na prtica clinica. Os autoanticorpos IgG so habitualmente dirigidos contra os antgenos do sistema Rh. O principal local de hemlise no bao. Cerca de 50% dos casos no tem causa aparente, so as AHAI por IgG idioptica. No restante, vrias etiologias podem se envolver com a AHAI: uso de alfa-metildopa, lpus eritematoso sistmico, leucemia linfoctica crnica, linfomas no-hodgkin. AHAI por IgM (anticorpos frios). Nesta condio, os autoanticorpos IgM so dirigidos contra o antgeno I da membrana eritrocitria. Esse antgeno pertence ao sistema de grupo sanguneo (I, i), e est presente em quase todas as pessoas.

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Como esses anticorpos possuem uma maior atividade em baixas temperaturas (0 a 10 C), costumam ser chamados de crioaglutinina. A etiologia tambm variada, com predomnio da forma AHAI por IgM idioptica, sinnimo de doena da crioaglutinina. Na realidade, existe uma expanso de clones de linfcitos B, levando a uma produo exagerada de IgM monoclonal. mais comum em indivduos idosos (entre 50 e 70 anos). Alguns autores tambm intitulam que a infeco por Mycoplasma pneumoniae possui importncia estatstica na epidemiologia da AHAI, porm, ainda no se tem estudos clnicos apropriados na literatura.

DIAGNSTICO ANEMIA HEMOLTICA AUTO-IMUNE INDUZIDA POR ANTICORPOS QUENTES Diagnstico clnico. Conforme citado anteriormente, a anemia hemoltica induzida por IgG mais comum em pacientes na faixa etria jovem e do sexo feminino, principalmente, em gestantes. As manifestaes clnicas so variveis desde as formas assintomticas e sem anemia (hemlise compensada) at os episdios hemolticos agudos gravssimos (fulminantes), com anemia profunda, insuficincia cardaca congestiva e colapso vascular. uma doena que pode levar ao bito, ocorrendo em cerca de 10 a 30% dos casos. Outros pacientes, porm, se encontram em uma situao intermediria, com anemia leve a moderada e oligossintomtica. Manifestaes clnicas da doena de base Ictercia leve, esplenomegalia discreta ou grave (quando o bao atinge propores de grande monta, j se observa uma maior probabilidade de associao com distrbio linfoproliferativo). Petquias, hemorragias de mucosas, que ocorre em funo de uma reao auto-imune contra as plaquetas e granulcitos, caracterizando a sndrome de Evans (associao entre AHAI promovida por IgG e prpura 3 trombocitopnica auto-imune). Quando a plaquetopenia grave, inferior a 20.000/mm , o paciente passa a apresentar hemorragias vistas na pele. Quando o nvel decai para valores inferiores a 5.000, h uma provvel associao com sangramento digestivo e AVC. Diagnstico laboratorial. Anemia com reticulocitose (10 a 30%) VCM pode ser normal (normoctica) ou aumentado (macroctica) Esfregao de sangue perifrico demonstrando microesfercitos Elevao do DHL e bilirrubina Diagnstico definitivo. Teste de Coombs: O teste de Coombs direto, tambm denominado de teste da antiglobulina direta, identifica a presena de anticorpos ou complementos ligados superfcie das hemcias do paciente. positivo em 98% dos casos de AHAI por IgG, mas no especifico para anemia hemoltica auto-imune. A presena de qualquer IgG ligada s hemcias, tais como ocorre aps uma hemotransfuso, pode causar positividade do teste. Deste modo, podemos, eventualmente, evidenciar falso-positivos. O teste de Coombs indireto no importante para o diagnstico da AHAI, somente serve para avaliar a presena de anticorpos anti-hemcia no soro do paciente e no especfica para as que se ligam a superfcie das hemcias. O exame bastante simples, podendo ser realizado em qualquer laboratrio de hematologia. feito da seguinte maneira: adiciona-se soro de Coombs a uma gota de sangue do paciente, incubando-se a 37 C; caso seja detectada uma aglutinao macroscpica do tubo de ensaio, o teste considerado positivo. O soro de Coombs, portanto, formado por anticorpos antiimunoglobulina humana, derivados do coelho ou cabra. OBS : Com a finalidade de aumentar a especificidade o teste de Coombs, alguns laboratrios de hematologia repetem o exame utilizando-se anti-IgG humano (Coombs anti-IgG) ou anticorpos anti-C3b humano (Coombs anti-C3). Na anemia hemoltica auto-imune induzida por anticorpos quentes ambos os testes especficos sero positivos. ANEMIA HEMOLTICA AUTO-IMUNE INDUZIDA POR ANTICORPOS FRIOS Diagnstico clnico. um tipo de AHAI mais prevalente em indivduos idosos. O quadro clnico costuma ser mais brando e indolente quando comparado ao quadro promovido pelos anticorpos quentes. Podem ser associar ao quadro infeccioso, por Mycoplasma pneumoniae, em uma pneumonia atpica prvia. Livedos reticulares e acrocianose: Os livedos reticulares e acrocianose ocorrem pela exposio ao frio, na realidade, se tem uma aglutinao transitria de hemcias nos vasos da derme ou dos dgitos. Tambm pode se associar a doena linfoproliferativa, como os linfomas no hodgkins, macroglobulinemia de Waldenstrom. Na prtica mdica, a causa mais comum de AHAI por anticorpos frios a infeco por Mycoplasma pneumoniae. O
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quadro bastante tpico, o paciente apresenta um quadro de pneumonia atpica, com evoluo para uma discreta anemia e ictercia aps a primeira semana da doena. Cianose, fenmeno de Raynaud, isquemia digital, gangrena

Diagnstico laboratorial. Anemia com reticulocitose (10 a 30%) VCM pode ser normal (normoctica) ou aumentado (macroctica) Elevao do DHL e bilirrubina Diagnstico definitivo. Aglutinao espontnea do sangue perifrico: Aps colher o sangue do paciente beira do leito, o sangue do paciente colocando em geladeira a 4 C. Na presena de crioaglutinina em ttulos satisfatrios, formar-se-o diversos grumos na parede do tubo, que logo se desfazem aps o aquecimento temperatura corporal. Os grumos representam a aglutinao macroscpica das hemcias. Teste de Coombs direto Ttulos sricos de crioaglutinina Teste da crioaglutinina (padro-ouro): obtido observando-se a diluio (ttulo) mxima de soro do paciente o capaz de aglutinar na temperatura a 0 C. OBS : Levando em conta o fato que a anemia hemoltica pode se relacionar s causas auto-imunes (Lpus, sndrome de Sjogren), uma avaliao laboratorial com marcadores auto-imunes deve sempre ser solicitada, principalmente diante de uma paciente do sexo feminino. Nos indivduos do sexo masculino, a avaliao de possveis neoplasias como agente causador da anemia tambm deve ser procedido.
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TRATAMENTO O tratamento da anemia hemoltica auto-imune leva em conta o tipo em especial dos anticorpos envolvidos. Portanto, como medida geral, devemos sempre corrigir a causa de base, at porque, os sintomas regridem quando a causa de base corrigida. ANEMIA HEMOLTICA AUTO-IMUNE INDUZIDA POR ANTICORPOS QUENTES Identificar a presena de uma possvel causa de base (infeco por hepatite, doena auto-imune, neoplasia) Administrar corticosterides: Anemia moderada, com nvel de hemoglobina superior a 8 mg/dL, sem sinais clnicos importantes (dispnia, palpitaes, etc), a conduta a administrao de corticosterides, de preferncia, prednisona 1mg/Kg. O tratamento no deve ser feito de modo contnuo, caso o paciente apresente melhora laboratorial da anemia, se faz o desmame do corticosteride exgeno, at retir-lo por completo. Esplenectomia: Caso o paciente seja refratrio ao tratamento com corticosterides, a prxima conduta a esplenectomia, que deve ser feita somente aps a vacinao prvia contra bactrias encapsuladas (menigogocos, hemfilos, pneumococos). Uso de imunossupressores: Uma recidiva do quadro anmico, mesmo aps a esplenectomia e uso de corticosterides, deve ser monitorizada e controlada atravs de trs opes, que so escolhidas pelo profissional de acordo com a sua experincia: (1) imunosupressores, (2) pulsoterapia, (3) imunoglobulina humana. Os imunossupressores (rituximab, que possui como nome comercial Mabthera), possuindo ao anti Cd-20. OBS4: A transfuso sangunea deve ser evitada em pacientes com AHAI, pois, pode induzir reaes imunolgicas ainda mais exacerbantes. A sua nica indicao na emergncia hematolgica, que quando os nveis de hemoglobina esto muito baixos, e o paciente se apresenta com sinais clnicos importantes refratrios ao tratamento clnico com corticosterides

ANEMIA HEMOLTICA AUTO-IMUNE INDUZIDA POR ANTICORPOS FRIOS A forma idioptica responde aos imunossupressores em 50 a 60% dos casos, sendo esta a terapia mais indicada. O clorambucil (agente alquilante) o mais utilizado. Como as hemcias so destrudas no fgado, no h resposta aos corticosterides e muito menos esplenectomia. O paciente no deve ser exposto ao frio.

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NETTO, Arlindo Ugulino; CORREIA, Luiz Gustavo.

HEMATOLOGIA____________________________
HEMOSTASIA (Professora Angelina Cartaxo) Hemostasia o processo fisiolgico encarregado de parar o sangramento e iniciar o processo de reparo tecidual. Diariamente, o ser humano submetido a traumas imperceptveis que podem levar rotura de pequenos vasos teciduais da pele e das mucosas. Alm disso, pode ser surpreendido a qualquer momento por um grande trauma (ou uma grande cirurgia), com rompimento de vasos maiores, o que poderia levar a grandes perdas sanguneas ameaadoras vida, no fosse a eficcia do sistema hemosttico. A hemostasia possui dois componentes: (1) hemostasia primria aquele que estanca o sangramento, pela formao do tampo ou trombo plaquetrio e (2) hemostasia secundria aquele que evita o ressangramento, pela formao de uma rede de fibrina (cogulo) encarregada de estabilizar o trombo. Vejamos agora os diversos passos do processo hemosttico. C OMPONENTES DA HEMOSTASIA A hemostasia se inicia a partir do instante em que ocorre leso vascular, com exposio de determinadas camadas histolgicas dos vasos. Portanto, devemos previamente conhecer a histologia vascular, em seguida, descrevermos os principais componentes que participam do fenmeno de hemostasia. Os vasos, sob o ponto de vista histolgico, so constitudos por trs camadas: tnica ntima, mdia e externa. Na camada ntima, encontramos o subendotlio (colgeno, depsito de fator de Von Willebrand) e as clulas epiteliais; j a tnica mdia formada, predominantemente, por clulas musculares lisas e fibroblastos; por fim, a tnica externa que, por sua vez, formada por tecido conjuntivo e vasa vasorum, que so arterolas que irrigam o prprio vaso. CLULAS ENDOTELIAIS O endotlio se encontra na superfcie interna do vaso, impedindo a formao de trombos vasculares no estado fisiolgico normal do indivduo, portanto, garantem uma superfcie antitrombtica para o fluxo sanguneo. Este fenmeno antitrombtico proporcionado pelas clulas endoteliais ocorre em decorrncia da produo de substncias (vasodilatadores e vasoconstrictores), que regulam o tnus vascular. Vasodilatadores: As clulas endoteliais produzem uma vasta populao de substncias vasodilatadoras, que se destacam o xido ntrico e as prostaciclinas. O xido ntrico produzido a partir da estimulao pela trombina e bradicinina, atuando de modo a impedir a adeso, ativao e agregao plaquetria. As prostaciclinas so secretadas pelas clulas endoteliais, bem como pelas clulas musculares lisas, sob estmulo da trombina, histamina e bradicinina. Vasoconstrictores: Dois vasoconstrictores so liberados pelas clulas endoteliais: endotelina e fator ativador das plaquetas (PAF). A endotelina proporciona aumento do influxo de clcio para o interior das clulas musculares lisas, favorecendo o aumento do tnus vasculares. O PAF promove a vasoconstrico e ativao plaquetria.

PLAQUETAS As plaquetas so caracterizadas como fragmentos dos megacaricitos, com vida mdia de 9 - 10 dias. Depois disso, so seqestradas e destrudas no leito esplnico. Conhecidamente, as plaquetas so a grande vedete da hemostasia, com as seguintes funes: Manuteno da hemostasia: A manuteno da hemostasia proporcionada pela adeso plaquetria ao endotlio. Adeso a superfcie endotelial danificada Ativao com secreo de substncias pr-coagulantes, que so importantes por ativarem outras plaquetas. Agregao plaquetria Membrana citoplasmtica. As plaquetas possuem morfologia ovide, com membrana plasmtica constituda por dupla camada lipdica e glicoprotenas (que so os receptores de membrana das plaquetas). Portanto, as glicoproteinas (GP) imersas na membrana plasmtica apresentam os seguintes receptores plaquetrios: Complexo GP IIb/IIIa: receptor para fibrinognio, fator de Von Willebrand, fibronectina e vitronectina. GP Ia/IIa: receptor para colgeno GP Ic/IIa: receptor para fibronectina GP Ib/IX/V: receptor para fator de Von Willebrand (fvW)

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Citoesqueleto. O citoesqueleto da plaqueta formado por um sistema circunferencial de microtbulos de actina e miosina, que deslizam um sobre o outro, favorecendo a expresso plaquetria, bem como a secreo de substncias. Citoplasma. O citoplasma plaquetrio composto pelas mitocndrias (especializada na produo de energia), lisossomos, corpsculos densos e grnulos alfa. Crpusculos densos: so ricos em ADP (substncia pr-coagulante), ATP, serotonina, histamina e clcio. Grnulos alfa: possuem uma quantidade elevada de fibrinognio, fator V e XI, vitronectina, fibronectina e fvW. OBS : O sistema canalicular aberto promove intercmbio entre o meio interno e externo; j o sistema tubular denso seqestra o clcio.
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HEMOSTASIA PRIMRIA A hemostasia primria ativada na vigncia de uma leso vascular. Diante da leso, o endotlio, por sua vez, tambm comprometido, expondo a regio subendotelial, que rica em colgeno e fator de vW. A hemostasia primria ocorre em trs etapas cronolgicas, sob a seguinte ordem: 1. Adeso: inicio da hemostasia primria, ocorrendo no instante em que ocorre a leso endotelial, com exposio da matriz colgena e protenas subendoteliais. 2. Ativao 3. Agregao ADESO PLAQUETRIA Imaginando-se que um vaso sanguneo previamente ntegro, com espao subendotelial mantido, sofreu uma leso. Diante disto, h uma ruptura da continuidade e/ou integridade do espao subendotelial (que rico em colgeno e fator de vW), expondo-os, mas ainda na sua forma inativa. A ativao da matriz colgena, bem como do fator de vW, que so macromolculas, ocorre pela ao de proteases, transformando-as em micromolculas, que so funcionantes. Logo em seguida, as plaquetas circulantes aderem ao fator de vW (ligao fvWGP Ib/X) e ao colgeno, caracterizando-se uma ligao frgil, dissocivel, que pode ser facilmente desfeita com o fluxo sanguneo. Portanto, diante deste empecilho, se faz necessrio uma ligao mais duradoura, forte, que obtida atravs da ativao e agregao plaquetria. Outro fator importante o fato que o fluxo sanguneo se altera com a leso do vaso. Torna-se lento prximo a parede do vaso em comparao a regio central, gerando fluxo em camadas. Essa alterao do fluxo sangneo proporciona maior atrito entre as plaquetas, permitindo que permaneam aderidas. ATIVAO PLAQUETRIA Depois de aderidas ao endotlio comprometido, as plaquetas devem ser ativadas. Para isto, necessrio a liberao de substncias agonistas plaquetrias: colgeno, ADP, tromboxano-A2, trombina, epinefrina, serotonina, vasopressina e fator da ativao plaquetria. As substncias agonistas so as que se ligam ao receptor da protena G das plaquetas, ativando, consequentemente, as fosfolipases. Dentre as quais, a fosfolipase C ativada, induzindo hidrlise do fosfatidilinositol, em dois mensageiros: trifosfato inositol (IP3) e diacilglicerol (DGI). O IP3 se liga aos receptores de membrana do sistema tubular denso, onde se armazena clcio, mobilizando tais ons, bem como ativando o sistema contrtil actina-miosina, para que ocorra uma mudana de sua forma, estimulando a liberao de outras plaquetas. O clcio liberado tambm ativa a fosfolipase A2, que d incio a liberao do cido araquidnico da membrana fosfolipdica.. O cido araquidnico sofre efeito da ciclooxigenase, transformando-se em endoperxidos, que se convertem em tromboxane A2, que um importante agonista da ativao plaquetria.

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AGREGAO PLAQUETRIA O DGI ativa a protena-quinase C que leva a alterao da conformao GP IIb/IIIa para que ocorra a ligao do fibrinognio formado no processo de hemostasia secundria.

HEMOSTASIA SECUNDRIA Em um individuo normal, a coagulao iniciada dentro de 20 segundos aps o surgimento da leso no vaso sanguneo. Durante a hemostasia primria, as plaquetas formam imediatamente, um tampo plaquetrio no local da leso. A hemostasia secundria acontece quando os componentes do plasma, chamados de fatores de coagulao, respondem (em uma completa cascata de reaes) para formar fios de fibrina, que fortalecem o tampo plaquetrio. Portanto, a hemostasia secundria a segunda parte da hemostasia, que quando os fatores de coagulao (que so protenas plasmticas), geralmente inativos, passam a serem ativados para estabilizar o trombo plaquetrio que foi desenvolvido na vigncia da hemostasia primria. Obviamente, os mecanismos que regem a hemostasia secundria so regulados de maneira simultnea, para que no ocorra a formao de trombos intravasculares exagerados. Em 1964, Macfarlane e Davie & Ratnoff propuseram a hiptese cascata da coagulao para explicar a fisiologia da coagulao sangunea. Neste modelo, a coagulao ocorre por meio de ativao proteoltica seqencial de zimgenos por proteases plasmticas. Essas protenas so chamadas de zimgenos e so proenzimas (enzimas inativas) que quando so ativadas catalizam a ativao de proenzima que d origem a enzima que ativa outra proenzima, criando uma reao em cascata. No final das contas, cursam com a produo de fibrina. Os fatores da coagulao que participam desse processo so: ons de clcio e 11 protenas diferentes, tambm denominadas de fatores de coagulao (na sua maioria, produzidas pelo fgado). Algumas delas dependem da vitamina K (fatores II, VII, IX, X). Existem 13 fatores de coagulao conhecidos, alguns conhecidos pelos nmeros, outros pelos nomes. Os fatores VIII e IX so os mais conhecidos, por conta de sua deficincia na hemofilia A e B, respectivamente. Fator I: fibrinognio Fator II: protrombina Fator III: tromboplastina Fator IV: clcio Fator V: proacelerina Fator VII: proconvertina Fator VIII: fator anti-hemoflico Fator IX: fator Christmas Fator X: fator Stuart Fator XI: antecedente tromboplastnico do plasma Fator XII: fator Hageman Fator XIII: fator de von Willebrand Os mesmos autores tambm dividiram a hemostasia secundria em duas vias: extrnseca e intrnseca. Na via extrnseca, participam as substncias do sangue (protenas plasmticas), bem como as que pertencem ao extravascular. Na via intrnseca, somente participam protenas plasmticas, ou seja, substncias do sangue. Portanto, a via intrnseca no ativada por substncias que estejam no meio extravascular, mas somente pelo contato molcula--molcula (protena-protena). A tradio de se dividir o sistema de coagulao do sangue em intrnseco e extrnseco, atualmente entendida como inadequada para entendimento da fisiologia da coagulao, tendo em vista que a diviso (em intrnseco e extrnseco) no ocorre in vivo. No homem, as duas vias so ativadas concomitantemente. Atualmente, se aceita que mecanismos hemostticos estejam associados com trs complexos enzimticos pr-coagulantes. Via Intrnseca: A via intrnseca inicializada pelo contato do sangue com superfcies de carga negativa expostas em decorrncia da leso vascular. Nestas superfcies, o cininognio de alto peso molecular (CAPM) comea a ativar o fator XII (fator de Hageman). O fator XII ativado (XIIa) converte a precalicrena (PK) em calicrena (K) que, por sua vez, acelera a ativao do prprio fator XII - um mecanismo de retroalimentao positiva. O fator Xlla capaz de converter o fator XI em fator Xla. Este ltimo, a partir do fator IX (fator antihemoflico B ou fator de Christmas), forma o fator IXa. Na superfcie das plaquetas, utilizando o seu componente fosfolipdico (fator 3 plaquetrio), o fator IXa ativa o fator X (fator de Stuart), na presena de clcio ionizado e de um cofator - o fator VIIIa (fator anti-hemoflico A). O produto desta reao o fator Xa (protrombinase). O fator VIII ativado pela trombina. Via Extrnseca: Avia extrnseca inicializada por uma lipoprotena presente nas clulas do tecido subendotelial - o chamado Fator Tecidual (TF), ou "tromboplastina tecidual" liberado a partir da injria tecidual. Na membrana celular, o fator VII (pr-convertina) se liga ao TF, na presena de clcio ionizado, convertendo-se em fator VIla. Na superfcie plaquetria, o complexo TF-fator VIla ativa o fator X (fator de Stuart), produzindo o fator Xa (protrombinase). O fosfolipdio plaquetrio e o clcio ionizado tambm participam do processo.

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Via Comum: o fator Xa (protrombinase) a interseo entre as vias intrnseca e extrnseca da coagulao. Daqui em diante, o processo denominado via comum. O fator Xa liga-se ao fosfolipdio plaquetrio para converter o fator II (protrombina) em trombina (fator IIa), na presena de clcio ionizado e de um cofator- o fator Va. Uma grande quantidade de trombina formada neste momento, devido ao mecanismo de amplificao da cascata da coagulao. A trombina agora transforma o fibrinognio plasmtico (fator I) em monmeros de fibrina, que logo se combinam para formar polmeros (rede de fibrina ou cogulo). A trombina tambm ativa os fatores V (pr-acelerina), VIII e XIII, alm de ser um potente ativador plaquetrio. As ligaes fibrina-fibrina so estabilizadas (tornam-se covalentes) e mais rgidas pelo fator XlIIa (fator estabilizador de fibrina). A rede de fibrina reveste e estabiliza o tampo (plug) plaquetrio, finalizando o processo hemosttico.

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ATIVAO DOS FATORES DE COAGULAO NA MEMBRANA PLAQUETRIA A hemostasia secundria ocorre na superfcie das plaquetas do endotlio vascular. O incio da coagulao ocorre mediante a ligao do fator VIIa ao fator tecidual (FT), com consequente ativao do fator IX. O FT uma glicoprotena de membrana que funciona como receptor para o fator VII da coagulao. O fator tecidual o responsvel pelo desencadeamento do processo de coagulao aps a injria vascular ou alteraes bioqumicas (liberao de citocinas). Aps a leso tecidual, h um depsito do fator tecidual (tromboplastina), induzindo a ativao do fator VII (antigamente denominada de via intrnseca). Uma vez ativado, o fator VII proporciona a ativao do fator X, em pequena proporo, e ao mesmo tempo do complexo IXa/VIIIa (complexo tenase intrnseco). Este complexo ativa os fatores VIII e IX ao mesmo tempo, que ativam o fator X de modo mais intenso. O fator X, ativado, estimula o complexo protrombinase, que transforma protrombina em trombina e fibrinognio em fibrina. Por fim, o fator XIII estabiliza o coagulo. O fator XII ativa o fator XI, que ativa o complexo tenase intrnseco (VIIIa + clcio + IXa) e fator II plaquetrio (que ainda ativa o complexo protrombinase (Xa + Va + clcio), tambm tranformando protrombina em trombina e fibrinognio em fibrina. Aps leso vascular, ocorre exposio do colgeno, inibindo o fvW, havendo adeso, agregao e plaquetria. Ao mesmo tempo, ocorre a liberao do FT (fator III), que estimula a via intrnseca. O fator XII, ativando o complexo tensa extrnseca (VII + III + clcio), pode ativar fator X (em menor proporo), mas ele vai ativar o complexo tenase intrnseco (VIIIa+clcio+IXa+fator III plaquetrio) que ir ativar o complexo trombinase transformando protrombina em trombina e fibrinognio em fibrina.

HARMONIA ENTRE COAGULAO E ANTI-COAGULAO De fato, no estado fisiolgico no h formao e deposio de fibrina no intravascular devido: As propriedades anticoagulantes do endotlio; A forma inativa das protenas plasmticas da coagulao (que circulam como zimognios enzimas inativas ou cofatores), que s sero ativados quando tiver um sangramento; A presena de inibidores fisiolgicos da coagulao (fator inibidor da via tecidual Tissue Factor pathway inhibitor-TFPI, Proteina C, Protena S e Antitrombina III).

INIBIDORES DA COAGULAO Cada mililitro de sangue contm uma quantidade de fatores de coagulao necessria para coagular todo o fibrinognio corporal em apenas 15 segundos. Contudo, existe um sistema regulador que funciona como uma espcie de freio desse sistema. So os anticoagulantes endgenos. Estas substncias so ativadas juntamente com o sistema da coagulao. Os principais so: antitrombina III, protena C, protena S e TFPI. A antitrombina III liga-se aos principais fatores da coagulao das vias intrnseca e comum (especialmente a trombina e o fator Xa, alm do IX e XII), inativando-os. A heparina pode complexar-se com a antitrombina III, aumentando bastante o seu poder anticoagulante. A protena C precisa ser ativada pela trombina e/ou trombomodulina nas clulas endoteliais para adquirir o seu efeito anticoagulante, inativando dois importantes cofatores da coagulao - fator V e VIII. A protena S aumenta o efeito anticoagulante da protena C ativada. Vale ressaltar que tanto a protena C como a protena S tm a sua sntese realizada no hepatcito e depende da vitamina K (pois precisa da reao de gama-carboxilao). A inibio da sntese desta protena nas primeiras 24-48h justifica o curto efeito inicial prcoagulante do cumarnico. Portanto, inibe a ligao entre o fator VII ao fator tecidual, e o fator X. O TFPI, como j descrito, inibe o complexo TF-fator VIla. OBS : As raras deficincias hereditrias de antitrombina III ou protena C ou protena S acarretam em uma sndrome de hipercoagulabilidade (ou trombofilia), manifestando-se por fenmenos tromboemblicos. Muito mais frequentemente na prtica mdica, observa-se um distrbio qualitativo: o fator V de Leiden. Esta sndrome, tambm conhecida como resistncia protena C ativada, decorrente de um fator V mutante, resistente ao efeito inibitrio deste anticoagulante endgeno.
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SISTEMA FIBRINOLTICO Assim que o tampo hemosttico (trombo) formado para o controle do sangramento, ele j comea a ser dissolvido pelo sistema fibrinoltico endgeno. O endotlio libera o tPA (ativador do plasminognio tecidual), uma substncia capaz de converter o plasminognio (uma protena plasmtica circulante) em plasmina, uma potente enzima proteoltica. A plasmina possui uma alta capacidade de degradar os polmeros de fibrina em pequenos fragmentos os produtos de degradao de fibrina (PDF), como o D-dmero, processo denominado fibrinlise. Estes ltimos so ento

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depurados pelos macrfagos locais. Quando em excesso, a plasmina tambm degrada o fibrinognio (fibrinogenlise) e os fatores V, VIII, e XIII. A fibrinlise um processo fundamental para o reparo tecidual. Os PDF podem ser dosados e encontram-se elevados nos estados de fibrinlise intensa, como em tromboses do sistema venoso e arterial e na CIVD (coagulao intravascular disseminada). Eles inibem a coagulao, por terem um efeito anti-trombnico. A plasmina formada na superfcie do trombo, pois o tPA tem um efeito mais eficaz no plasminognio ligado rede de fibrina do que no plasminognio circulante livre. Aps cumprirem o seu papel, os integrantes do sistema fibrinoltico so inativados. A plasmina degradada pela alfa2-antiplasmina, enquanto que o tPA sofre ao do PAI-1 (inibidor do ativador do plasminognio), uma substncia tambm liberada pelo endotlio. Assim, a fibrinlise um fenmeno local. Se a plasmina no fosse metabolizada fisiologicamente, ela degradaria o fibrinognio solvel circulante (fibrinogenlise), prejudicando a coagulao.

AVALIAO C LNICA DOS DISTRBIOS DA HEMOSTASIA Em ambas as etapas da hemostasia, podem ocorrer distrbios relacionados com seus diversos fatores, mecanismos e elementos. Tais distrbios podem ser devidamente diferenciados atravs da anlise clnica, e sero melhor detalhados nos prximos captulos. De antemo, sempre que suspeitarmos de um distrbio da hemostasia, dois passos fundamentais devem ser realizados: (1) identificar se o distrbio hereditrio ou adquirido; (2) diferenciar se o distrbio da hemostasia primria ou da secundria. HEREDITRIA x ADQUIRIDA Os distrbios da hemostasia hereditrios geralmente se manifestam na infncia, mas eventualmente podem aparecer pela primeira vez na fase adulta. Os distrbios mais graves, como a hemofilia A, geralmente se manifestam assim que a criana comea a deambular longe dos pais (3-4 anos), tornando-se mais suscetvel ao trauma. Os distrbios mais brandos, como a doena de von Willebrand, podem passar despercebidos at a realizao de uma extrao dentria, de uma amigdalectomia ou alguma outra cirurgia. De um modo geral, a histria familiar pode ajudar se for positiva. Se for negativa, no exclui de forma alguma os distrbios hereditrios da hemostasia. Os distrbios da hemostasia adquiridos geralmente vm acompanhados dos outros sinais e sintomas da doena de base ou pela histria do uso prvio recente de algum medicamento. A doena de base domina o quadro: a coagulao intravascular disseminada (CIVD) normalmente se associa ao quadro de sepse ou gestao complicada; o hepatopata com distrbio da coagulao tambm apresenta os sinais de insuficincia heptica e hipertenso porta; o renal crnico que sangra geralmente tem tambm outras manifestaes da sndrome urmica; etc. Nas desordens adquiridas da hemostasia, comum a associao de distrbio plaquetrio com coagulopatia, podendo ter o sangramento caractersticas mistas, como na CIVD. DISTRBIO NA HEMOSTASIA PRIMRIA x DISTRBIO NA HEMOSTASIA SECUNDRIA Os distrbios da hemostasia primria (caracterizados pelo sangramento plaquetrio) predominam na pele e nas mucosas. Os sinais e sintomas mais frequentes so: gengivorragia, epistaxe, menorragia (se for mulher), hematria, petquias e equimoses. As petquias e equimoses so tipos de prpura, definida como uma 'mancha' cutnea por extravasamento de hemcias por pequenos vasos. As petquias so manchas puntiformes decorrentes de hemorragias capilares na derme. Os distrbios da hemostasia secundria (caracterizados pelo sangramento por coagulopatia) predomina nos rgos e tecidos internos. Os sinais e sintomas mais frequentes so: hemartrose, hematoma dissecante profundo, hematomas musculares, retroperitoneais ou em rgos internos.

AVALIAO LABORATORIAL DA C OAGULAO (P ROVAS LABORATORIAIS DA HEMOSTASIA) As provas laboratoriais da hemostasia, chamadas corriqueiramente de coagulograma so de extrema importncia na avaliao de uma suposta desordem hemosttica. O coagulograma um conjunto de exames solicitados pelo mdico ou cirurgio-dentista para avaliar a funo da coagulao do paciente, estimando se o tempo de coagulao e seus mecanismos esto normais. So fundamentais no pr-operatrio de qualquer cirurgia de mdio a grande porte, principalmente se o paciente tem histria de sangramentos. solicitado na clnica mdica para investigar sangramentos espontneos, petquias, fazer diagnstico diferencial de sangramentos uterinos disfuncionais nas mulheres. Os exames compreendidos so tempo de protrombina (TP) e ativao de protrombina (AP), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), Tempo de Sangramento, alm da contagem plaquetria (plaquetometria). De um modo geral, o TP testa os fatores de coagulao participantes da via extrnseca e fatores vitamina Kdependentes: II, VII, IX, X; enquanto o TTPA testa os participantes da via intrnseca (fatores VIII e Von Willebrand, IX, XI, XII). Portanto, o TP e o TTPA so avaliadores da hemostasia secundria, que condiz formao do cogulo.

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Os demais exames, como o tempo de sangramento e a contagem de plaquetas, avaliam a hemostasia primria. Outro teste que faz parte do coagulograma a dosagem dos produtos de degradao de fibrina (PDF), como o Dmero-D, avaliado em casos de tromboembolismo pulmonar e CIVD, por exemplo. CONTAGEM DE PLAQUETAS (PLAQUETOMETRIA) E NDICES PLAQUETRIOS 3 A contagem de plaquetas no sangue normal varia entre 150.000-450.000/mm . Os ndices plaquetrios principais so o VPM (volume plaquetrio mdio) e o PDW (ndice de anisocitose plaquetrio ou platelet distribution width). O aumento do VPM (normal: 3-12) sugere destruio perifrica de plaquetas, como na PTI (prpura trombocitopnica imune) e na PTT (prpura trombocitopnica trombtica). A relao entre o nmero de plaquetas e o risco de sangramento proporcional, da seguinte maneira: 3 > 100.000/mm : no provoca sangramento. 3 50.000-100.000/mm : eventual sangramento acima do normal aps trauma grave 3 20.000-50.000/mm : sangramento acima do normal aps trauma ou cirurgia; eventual sangramento espontneo 3 (especialmente quando < 30.000/ml ); aumento do tempo de sangramento. 3 10.000-20.000/mm : sangramento espontneo comum. 3 < 10.000/mm : risco de sangramento grave ou incontrolvel. 3 < 5.000/mm : risco muito alto de sangramento grave e fatal TEMPO DE SANGRAMENTO Valor normal: 1 a 3 minutos, quando realizado o mtodo de Duke Avalia a hemostasia primria, quantidade de plaquetas e funo plaquetria. Atravs do mtodo de Duke, mede-se a durao do sangramento aps uma perfurao de 1mm de profundidade que visa lesar pequenos vasos da pele (o local mais realizado no lbulo da orelha). J o mtodo de Ivy o que se faz uma insuflao de manguito a 40 mmHg do antebrao, realizando cortes na superfcie da pele com lancetas especiais. Aumento do tempo de sangramento fala mais a favor de uma baixa quantidade de plaquetas (plaquetopenia), tal como ocorre nas prpuras trombocitopnicas, ou ainda, funo plaquetria alterada (indivduos que utilizam antiinflamatrios no-hormonais ou nas trombastenias). TEMPO DE PROTROMBINA (TP) E ATIVIDADE DE PROTROMBINA (AP) O tempo de protombina (TP) consiste no tempo que o plasma leva para coagular aps acrescentar-se um ativador de protombina na soluo; realizado e comparado com o tempo da protombina-controle normal. Aps a realizao deste teste, compara-se seu resultado em uma tabela padronizada pelo laboratrio, em que se compara o TP do paciente com o TP controle, o que leva ao resultado definido como atividade da protombina (AP); em outras palavras, o AP um produto da comparao do TP com valores baseados em tabelas pr-definidas. Os valores de AP podem ser definidos em porcentagem ou pelo padro INR. O INR (International Normalized Ratio) o padro mais utilizado, pois se baseia na relao do TP do paciente com valores de TP normal. Tempo de protrombina (TP) Valor normal: 12 a 15 segundos um mtodo que avalia a via extrnseca e comum da coagulao. O teste de TP mede o tempo necessrio para um cogulo de fibrina se formar em uma amostra de plasma (4,5mL) citratado a 0,5 mL, aps adio de ons clcio e tromboplastina de tecido (fator III). Tambm avalia os fatores II, VII, IX e X (fatores dependentes de vitamina K) Atividade de protrombina (AP) Atividade de protrombina normal: 70% a 100% Mede o tempo necessrio para um cogulo de fibrina se formar em uma amostra de plasma citratado aps a adio de ons de clcio e tromboplastina de tecido (fator III). Devido s diferenas de sensibilidade dos reagentes utilizados por diferentes fontes, a Organizao Mundial de Sade recomenda uma padronizao utilizando-se uma tromboplastina de referncia mundial, a partir da qual se calcula um ndice de correo denominado ISI (International Sensitivity Index). O INR (International Normalized Ratio) a relao do TP do paciente com o TP do pool normal, elevado ao ISI. Valor normal (INR): 1 a 1,25.

Portanto, o resultado do TP pode ser dado em termos da relao entre o tempo do paciente e o tempo controle (feito com vrios plasmas humanos de indivduos normais) e pela Atividade de Protrombina. Se, por exemplo, o controle for 12 segundos e o tempo do paciente for 16 segundos, a relao ser 1,5 e a atividade de protrombina ser 50%. Normalmente existe uma tabela de correlao entre a relao do TP e a Atividade de Protrombina. OBS : Caso o TP/AP (que avalia a via extrnseca e fatores dependentes de vitamina K: fatores II, VII, IX e X) estiver alterado, devemos suspeitar de deficincia de vitamina K. Diante deste caso, devemos administrar vitamina K e, aps 3 dias, reavaliar. Caso no responda, devemos pensar na deficincia congnita de fator VII e, caso seja submetido ao tratamento cirrgico, devemos administrar hemoderivados que j contenham os fatores dependentes de vitamina K.
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TEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL ATIVADA (TTPA OU PTTa) Valor normal: 24 a 36 segundos utilizado para avaliar a via intrnseca, podendo constatar defeitos dos fatores VIII, IX, XI e XII. til ainda para o controle do uso teraputico de heparina e na avaliao da presena de anticoagulantes circulantes. Quando se encontra alargado (acima de 36 segundos), suspeitamos de hemofilia A (fator VIII) ou B (fator IX), ou deficincia dos fatores XII ou XIII. Pode tambm se apresentar alargado na vigncia do uso de heparina. Clinicamente, o resultado do TTPA deve ser dado em termos da relao entre o tempo do paciente e o tempo de controle (feito com vrios plasmas humanos de indivduos normais). Por exemplo, se o controle for 30s e o tempo do paciente for 60s, a relao do TTPA 2 (Rel=2).

TEMPO DE COAGULAO Valor normal: 5 a 10 minutos O tempo de coagulao o tempo gasto para o sangue que foi coletado (cerca de 4 mL) coagular. Portanto, um teste que avalia a hemostasia secundria como um todo. Assim como o tempo de sangramento, o tempo de coagulao no devem ser critrios mximos para a disponibilidade do paciente em aceitar uma cirurgia, devendo-se avaliar outros exames.
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OBS : Resumos de termos:

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MED RESUMOS 2011


ELOY, Yuri Leite; NETTO, Arlindo Ugulino.

HEMATOLOGIA____________________________
PRPURAS (Professora Flvia Pimenta) As prpuras so manifestaes hemorrgicas que se caracterizam por sangramento mucocutneo causados por deficincia das plaquetas (funcional ou numrica) ou dos vasos. Clinicamente, quando se manifestam na pele, acontecem na forma de petquias, localizadas principalmente nos membros inferiores (onde a presso hidrosttica maior), ou na forma de equimoses, que podem ser definidos como sangramentos planos, sem elevao da pele (quando h elevao, denominamos esse sangramento na pele de hematoma tumor hemtico).

C ONSIDERAES GERAIS Podemos dizer, portanto, que as equimoses e petquias consistem sinais em clnicos que demonstram uma falha da hemostasia primria, acontecendo em decorrncia de distrbios vasculares ou plaquetrios. Os distrbios vasculares ainda podem ser classificados em queda das plaquetas (plaquetopenia) ou disfuno de plaquetas (situao em que o nmero de plaquetas normal, mas existe uma alterao de sua funo como clula hemosttica). Essas alteraes da funo das plaquetas (disfuno plaquetria) podem ser divididas em um grupo de patologias hereditrias (como nas trombastenias, doenas em que existe uma alterao da funo das plaquetas por modificaes em suas protenas estruturais) e (2) adquiridas (ocorrendo, por exemplo, por ao medicamentosa, como AAS). Desta forma, sempre devemos reconhecer, logo ao diagnstico, se o sangramento por dficit da hemostasia primria, que pode ocorrer por deficincia da atividade das plaquetas ou por dficit numrico (isto , por simples reduo da populao de plaquetas) ou, ento, por disfuno vascular. Alm disso, a relao do tempo de aparecimento das manifestaes hemorrgicas de grande importncia. Quando os distrbios hemorrgicos ocorrem em face disfuno plaquetria (plaquetopenia ou disfuno vascular hemostasia primria) o sangramento imediato, logo aps o trauma, como exemplo, aps pequenos procedimentos cirrgicos e odontolgicos. J na deficincia de algum fator da cascata da coagulao (hemostasia secundria) o sangramento no imediato, pois a hemostasia primria est ntegra e, com isso, pode haver, inicialmente, a formao de trombos (promovendo uma certa hemostasia), mas que, no momento da estabilizao do cogulo de fibrina, por deficincia de algum dos fatores da coagulao, a cascata interrompida. Por esta razo, pacientes com distrbios da hemostasia secundria geralmente apresentam sangramento com cerca de 24 horas aps o procedimento cirrgico. Essas consideraes gerais so de extrema importncia pois, de acordo com a semiologia hematolgica, pode-se determinar o momento correto em que ocorrer um possvel sangramento em um paciente. OBS1: Quando ocorre um dficit da produo de protenas da coagulao (defeitos na hemostasia secundria), geralmente o sangramento se manifesta sobre a forma de hematoma, podendo ser espontneo (como na hemofilia) ou provocado (traumas ou procedimentos pouco ou muito invasivos).

CLASSIFICAO Em resumo, o nosso estudo estar baseado no seguinte esquema classificatrio: Prpuras vasculares: Hereditrias e Adquiridas. Prpuras plaquetrias

PRPURAS VASCULARES HEREDITRIAS De um modo geral, as prpuras vasculares de origem hereditria acontecem em virtude de alteraes no tecido que forma a estrutura dos vasos sanguneos. Dentre as principais prpuras vasculares, temos: Telangiectasia hemorrgica hereditria (Sndrome de Osler-Weber-Rendu) Prpura anafilactide de Henoch-Schoenlein Prpura senil Trombastenias (que sero abordadas em um tpico a parte)

TELANGIECTASIA HEMORRAGICA HEREDITARIA (SINDROME DE OSLER-WEBER-RENDU) A telangiectasia hemorrgica hereditria (THH) uma doena autossmica dominante que cursa com displasia fibrovascular mucocutnea e visceral, que usualmente reconhecida pela "trade clssica" de telangiectasias, epistaxes recorrentes e histria familiar da doena. As telangiectasias formam-se pela fragilidade da parede das vnulas, aparecendo na pele, boca, lngua, mucosa nasal e tubo digestivo. a causa gentica mais comum de sangramento vascular, ocorrendo em 1:50.000 nascidos vivos.

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Histrico. Em 1865 Babington descreveu pela primeira vez a epistaxe hereditria, sendo a telangiectasia discutida por Legg em 1876 e por Chiari em 1887. Porm, a primeira descrio compreensiva foi feita por Rendu em 1896. Contribuies subsequentes para o conhecimento da doena foram feitos por Osler em 1901 e Weber em 1907, o que levou a designao de "doena de Rendu-Osler-Weber". Hanes em 1909 denominou "telangiectasia hemorrgica hereditria" definindo assim as trs caractersticas principais da doena. Sintomatologia. Caracterizam-se pela formao de vasos tortuosos e dilatados localizados principalmente em mucosa oral, lbios, narinas e extremidades das falanges dos membros superiores e inferiores e ainda na mucosa dos rgos internos, como estmago, intestino etc. Dessa forma, conclumos que os locais mais frequentes de sangramentos so cavidade oral e nasal (epistaxe) e, no menos importante, sangramento do TGI (melena). A doena tem uma caracterstica especfica de permanecer oculta at o 6 ou 7 ano de vida da criana, ou seja, sem surgir leses, quando de forma abrupta as mes relatam o surgimento de extremidades dos dedos arroxeadas nos seus filhos. Em relao formao desses vasos defeituosos na mucosa das vsceras pode haver formao de fstulas arteriovenosas, que a mais grave fstula arteriovenosa pulmonar que pode levar a hipertenso pulmonar podendo levar o paciente ao bito. Em resumo da sintomatologia temos: Epistaxe: manifestao clnica mais comum Sangramento do TGI Anormalidades radiografia de Trax: ocorrem quando h hipertenso pulmonar Cefalia: pode ser a causa de hemorragias intracranianas Convulso Leses Cutneas Progressivas: medida em que o paciente envelhece Cianose: ocorre de fato quando h hipertenso pulmonar Dor abdominal: deve-se fazer diagnstico diferencial com quadro de abdome agudo. Caractersticas das Leses. As telangiectasias so definidas clinicamente como pequenos pontos hemorrgicos e devem ser diferenciadas das equimoses e petquias, pois essas leses lngua no desaparecem na vitro-presso da, enquanto que as telangiectasias desaparecem.

Tratamento. Trata-se de uma doena progressiva, para a qual no h um tratamento especfico. Atualmente, para prolongar a vida desses pacientes, utilizam-se inibidores da neovascularizao, como um frmaco derivado da talidomida, porm, no disponvel no Brasil. Dessa forma o tratamento desses pacientes passa a ser sintomtico, corrigindo a anemia ferropriva que esses possam vir apresentar (reposio de ferro e folato), controle dos sangramentos (inclusive do TGI), etc. No tratamento das malformaes vasculares cerebrais so utilizadas as tcnicas de neurocirurgia vascular; mboloterapia; cirurgia radioestereotxica.

PRPURA ANAFILACTIDE DE HENOCH-SCHOENLEIN Consiste em uma arterite auto-limitada, aguda geralmente seguindo uma infeco estreptoccica, uso de drogas, doena auto-imune. A leso vascular, existindo prpura por deposio de complexos imunes na parede dos vasos, causada por quinina, penicilina, cido acetilsaliclico. A prpura alrgica, uma doena incomum, afeta, sobretudo crianas de baixa idade, mas tambm pode afetar crianas mais velhas e adultos. Em adultos pode ocorrer devido a doenas reumticas.

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Evoluo Clnica e Sintomatologia. caracterizada por um processo inflamatrio das pequenas artrias que, na maioria dos casos, ocorre secundrio a uma infeco. Com isso, na histria clnica, a me relata que a criana apresentou febre, dor de garganta, que abruptamente aparece com equimoses em membros inferiores, podendo ocorrer edema, manchas escuras (cor de vinho) que ascendem at a cintura acometendo a fscia extensora. Essa prpura tem caracterstica de ser progressiva e palpvel, sendo este ltimo dado de extrema importncia para o reconhecimento clnico. Os vasos sanguneos da pele, das articulaes, do trato gastrointestinal ou dos rins podem inflamar e romper, caracterizando a sndrome de Henoch-Schoenlein. Clinicamente esses pacientes apresentam poliartralgias, dor abdominal, hematria (nefrites), vmitos e as prpuras caractersticas da doena. A doena pode comear com o surgimento de pequenas manchas violceas (prpura) mais frequentemente nos ps, pernas, braos e ndegas quando o sangue extravasa dos vasos para a pele. No decorrer de alguns dias, as manchas purpricas podem tornar-se elevadas e duras; outras manchas podem surgir nas semanas seguintes. comum a ocorrncia de edema de tornozelos, quadris, joelhos, punhos e cotovelos, normalmente acompanhado de febre e dor articular. OBS : Para crianas que cursam com febre a aparecimento de manchas na pele, a primeira suspeita clnica trata-se de uma meningococemia, sendo por isso, um importante diagnstico diferencial. 3 OBS : Aproximadamente 50% dos indivduos que apresentam prpura alrgica tm hematria, entretanto poucos evoluem para insuficincia renal.
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Tratamento. A maioria dos indivduos apresenta recuperao total em um ms, mas os sintomas podem aparecer e desaparecer vrias vezes. Se o mdico suspeitar que a reao alrgica seja causada por uma droga, esta deve ser interrompida imediatamente. Os corticosterides (p.ex., prednisona) podem ajudar no alvio do edema, da dor articular e da dor abdominal, mas eles no impedem a leso renal. Como foi dito a evoluo situao mais grave desses pacientes a evoluo para insuficincia renal aguda (IRA). Outras drogas, como as que reduzem a atividade do sistema imunolgico (imunossupressoras), como a azatioprina ou a ciclofosfamida, s vezes so necessrias na presena de leso renal, mas a sua utilidade no conhecida. Entretanto, de uma forma geral, podemos dizer que no existe uma droga propriamente dita indicada para tal patologia.

PRPURA SENIL Nos indivduos idosos, particularmente naqueles expostos excessivamente ao sol, as equimoses ocorrem comumente no dorso das mos e dos antebraos (prpura senil). Eles so especialmente susceptveis equimose aps impactos e quedas por apresentarem vasos sanguneos frgeis e uma camada mais fina de gordura sob a pele, a qual normalmente serve como um amortecedor que auxilia na proteo contra o traumatismo.

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OBS4: Sobre as prpuras vasculares a suspeita clnica e o raciocnio diagnstico devem ser feito da seguinte forma: manchas em membros inferiores progressivas de acometimento bilateral, pode-se dizer que uma prpura de Henoch-Schoenlein. Ainda sobre as prpuras vasculares, quando o indivduo apresenta histria familiar sugestiva, presena de manchas localizadas na ponta dos dedos, hemorragia digestiva recorrente, pode-se pensar em Telangiectasia Hemorrgica. Dessa forma, conclumos que o diagnstico dessas patologias clnico, no existindo nenhum exame complementar que seja capaz de diferenci-las patologias. Apesar disso, pode-se solicitar hemograma e coagulograma, para afastar plaquetopenia.

TROMBASTENIAS Consiste em um grupo de doenas caracterizadas por alteraes plaquetrias hereditrias que so denominadas de disfuno, ou seja, esses pacientes no apresentam uma plaquetopenia, entretanto possuem sangramentos frequentes devido alteraes nas plaquetas. Existem dois tipos principais de trombastenias (a trombastenia de Glanzmann e a sndrome de Bernard-Soulier), embora ambas sejam consideradas raras.

TROMBASTENIA DE GLANZMANN A trombastenia de Glanzmann (TG) uma sndrome hemorrgica autossmica recessiva rara que afeta a linha megacarioctica, caracterizado por dficit de agregao plaquetria. Do ponto e vista molecular, a TG est ligada a anomalias quantitativas e/ou qualitativas na integrina alfa IIb/beta3 das plaquetas (GP IIb/IIIa), o receptor que medeia a ligao das protenas de adeso que asseguram a formao do agregado. Com isso, podemos dizer que esses pacientes vo apresentar uma disfuno na formao do cogulo, mesmo 5 apresentando uma contagem normal de plaquetas (ver OBS ). Por ser autossmica, pode acontecer tanto em homens quanto em mulheres. Sintomatologia. O diagnstico clnico-laboratorial baseia-se na existncia de hemorragia mucocutnea e alteraes no teste de agregao plaquetria (em resposta a todos os estmulos fisiolgicos), associada a uma contagem e morfologia plaquetrias normais. Geralmente, esses pacientes podem apresentar sangramentos intensos que podem ocorrer nos primeiros momentos de vida, como no clampeamento do cordo umbilical. Alm disso, pode manifestar epistaxe, hemorragia digestiva, gengivorragias sem histria de trauma. Entretanto, esta sndrome hemorrgica apresenta grande variabilidade clnica: alguns doentes apresentam apenas pequenas equimoses, enquanto outros tm hemorragias frequentes, graves e potencialmente fatais. Os locais de hemorragia na TG esto claramente definidos: prpura, epistaxes, hemorragia gengival e menorragia so caractersticas praticamente constantes. As hemorragias gastrointestinais e a hematria so menos comuns. Quando essas crianas eventualmente sofrem um trauma, podem ocorrer sangramentos intensos podendo levar ao bito. Diagnstico. Para o diagnstico desta patologia, devemos tomar conhecimento que ela se caracteriza por uma agregao plaquetria defeituosa em resposta ao ADP, colgeno, trombina e adrenalina. O defeito consiste em uma deficincia da glicoprotena Ilb/IIIa. Este receptor fundamental para a ligao do fibrinognio (elemento responsvel por unir uma plaqueta outra em um fenmeno que j descrevemos como agregao). Encontramos em exames de um tempo de sangramento prolongado, ausncia de clamps plaquetrios no esfregao do sangue perifrico e plaquetas que no se agregam in vitro. O tempo de retrao do cogulo tambm est elevado. A plaquetometria normal. Em sntese, temos: Coagulograma: como vimos, o exame responsvel por avaliar parmetros da hemostasia primria (como o tempo de protrombina TP e o tempo parcial de tromboplastina ativada TTPA) e secundria (contagem de plaquetas e tempo de sangramento). Para a trombastenia de Glanzmann, temos: Plaquetometria normal (150.000 a 450.000/mm). Retrao do cogulo diminuda (normal entre 45 a 65%), configurando um cogulo hipo-retrtil. 5 Tempo de sangramento elevado (ver OBS ), com cerca de 15 minutos. TP e TTPA normais. Agregao plaquetria: um exame especializado em que o plasma rico em plaquetas do paciente colocado em um meio rico em agonistas da coagulao (colgeno, ADP, adrenalina, etc). O plasma de pacientes com trombastenia de Glanzmann no apresentaro coagulao quando exposto ao ADP. Apesar disso, haver agregao quando expostos Ristocetina (antibitico utilizado antigamente para tratamento de tuberculose, mas que matava pacientes devido aos seus efeitos colaterais, como a formao de tromboses e embolias). Desta forma, em resumo, pacientes com TG apresentaro agregao plaquetria normal diante da Ristocetina, mas apresentaro agregao alterada com ADP e todos os demais agonistas da coagulao.

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Deficincia de alfaII/beta3 plaquetria (GP IIb/IIIa): o exame confirmatrio e especfico para TG, sendo a dosagem feita atravs da utilizao de anticorpos monoclonais e citometria de fluxo.

Em resumo, o diagnstico da TG pode ser definido pela presena de hemorragias de mucosa associadas a um tempo de sangramento prolongado e retrao do cogulo diminudo, mesmo com plaquetometria normal. Diante de um coagulograma alterado desta forma, podemos optar por uma investigao especfica atravs do teste de agregao plaquetria (a qual mostra uma resposta diminuda ao estmulo de ADP e normal ao estmulo de ristocetina) ou dosagem da integrina alfa IIb/beta3 plaquetria. OBS : Justamente, o termo trombastenias define as patologias que se caracterizam por um tempo de sangramento muito elevado (normal de 1 a 3 min, segundo o mtodo de Duke) associado a um nmero normal de plaquetas (somente em nmeros abaixo de 50.000, as plaquetas podem alterar o tempo de sangramento), demonstrando que o problema da patologia no est associada a um dficit numrico de plaquetas, mas a uma disfuno das mesmas. Tratamento. O tratamento feito de forma a evitar a aloimunizao plaquetria, e o seguimento teraputico tem que incluir, se possvel, procedimentos hemostticos locais e/ou administrao de DDAVP (vasoconstrictor). Caso estas medidas forem ineficazes ou em caso de condicionamento para cirurgia, sangramentos graves, o seguimento baseia-se em transfuses de concentrados de plaquetas HLA-compatveis, embora a administrao de fator VIIa recombinante seja uma nova alternativa teraputica a ter conta. A TG pode ser uma doena hemorrgica grave, no entanto o prognstico excelente com os cuidados de suporte adequados.
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SNDROME DE BERNARD-SOULIER A sndrome de Bernard-Soulier (SBS) uma doena hemorrgica hereditria rara caracterizada por plaquetopenia, presena de plaquetas gigantes e uma tendncia a sangramento mucocutneos. Com isso, apresenta-se com clnica semelhante s demais trombastenias, diferenciando-se pela sua deficincia que, neste caso, trata-se da glicoprotena Ib, responsvel pela ligao ao fator de von Willebrand durante a adeso plaquetria ao subendotlio. Fisiopatologia. uma doena hereditria autossmica recessiva caracterizada pela falta da glicoprotena Ib na superfcie das plaquetas. Essa glicoprotena o stio de ligao do fator de Von Willebrand e, quando alterada, no permite a ligao deste fator, impedindo a realizao de suas funes (com a prpria adeso plaquetria). A funo do fator de von Willebrand ligar-se s plaquetas e ao colgeno exposto do endotollio lesado. Essa ligao estar alterada devido s alteraes estruturais presentes na glicoprotena Ib. O fator de von Willebrand tem como funo adicional no processo de coagulao impedir a catabolizao do fator VIII, ligando-se a este fator (e, por esta razo, tambm chamado por outros autores de fator VIII-antgeno). Sintomatologia. Relacionados disfuno das plaquetas: sangramentos nas mucosas, gastrointestinais. Pacientes heterozigotos geralmente no apresentam sintomas.

nas

gengivas, epistaxe

Exames laboratoriais. De uma forma geral, os exames laboratoriais da SBS se mostra de forma contrria aos achados da TG: Coagulograma: Contagem de plaquetas apresenta-se abaixo do normal (discreta plaquetopenia). Anlise do esfregao pode revelar a presena de plaquetas gigantes (embora no seja comum) Retrao do cogulo normal (cogulo normoretrtil) Tempo de sangramento: prolongado Agregao induzida pela Ristocetina: no h agregao.

PRPURA T ROMBOCITOPNICA IMUNE IDIOPTICA (PTI) Como j foi explicado anteriormente, as prpuras consistem em doenas que ocorrem devido a alteraes vasculares e plaquetopnicas (estas podem ocorrer por disfuno das plaquetas, ou seja, plaquetopatias). A definio da prpura trombocitopnica imune (PTI) de doena causada por mecanismos de auto-imunidade na qual ocorre a diminuio de contagem de plaquetas e sangramentos, na maioria das vezes, com manifestaes hemorrgicas leves ou moderadas, limitadas pele e mucosas. A PTI pode ser primria (idioptica) ou secundria (associada a alguma doena de base) e aguda ou crnica (neste caso com mais de seis meses de durao).

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Tem uma incidncia de 1,6/10.000 ano. A forma idioptica citada anteriormente corresponde a 50 a 60% dos casos. Algumas vezes a causa da PTI se apresenta aps anos de acompanhamento do paciente, por exemplo, artrite reumtica, LES, linfoma. Alm disso, pode ser secundria a viroses como o caso da hepatite B e C, HIV. Com isso, na suspeita de uma PTI deve-se sempre conduzir o paciente com uma investigao diagnstica importante, isto , avaliando o perfil reumtico desse paciente, solicitao de sorologias. Dessa forma evita-se tratar a PTI sem tratar a doena de base, que muitas vezes corresponde causa da prpura.

FISIOPATOLOGIA A habitual depurao das plaquetas no fgado e, principalmente, no bao acelerada quando as plaquetas esto revestidas por auto-anticorpos da classe IgG que ligam-se aos receptores Fc expressos em macrfagos teciduais. Como consequncia, em alguns indivduos produz-se um aumento compensatrio na produo de plaquetas na medula ssea, ao passo que, em outros, a produo diminui por destruio intramedular das plaquetas por macrfagos, ou por inibio da hematopoese megacariocitria. Os nveis de trombopoietina no se elevam o que traduz a quantidade normal de megacaricitos presentes na medula. Na PTI a fisiopatologia semelhante anemia auto-imune. Algum fator determina a produo de anticorpos, mais especificamente do tipo IgG. Esses anticorpos por sua vez se fixam nas plaquetas, sensibilizando-as. As plaquetas revestidas por anticorpos, ao passarem pelo bao e fgado, so reconhecidas pelos macrfagos esplnicos e sofrem fagocitose e destruio. Com isso, podemos dizer que na PTI h uma produo normal de plaquetas pela medula ssea, porm uma retirada precoce por parte do bao. Parece existir uma base gentica para a ocorrncia da PTI, que tem sido identificada com maior freqncia em gmeos monozigticos e em certos grupos familiares nos quais existe uma maior tendncia para a produo de auto-anticorpos.

FORMAS CLNICAS PTI Aguda. uma forma de apresentao abrupta. Nesses casos o paciente nem sempre possui uma plaquetopenia severa, mas apresenta manifestaes hemorrgicas graves gengival, nasal (nas formas crnicas ocorre o contrrio, ou seja, os pacientes apresentam uma plaquetopenia severa, porm no possui hemorragias graves). Tem um pico de incidncia entre 2-6 anos de idade. Geralmente est associada exposio a agentes infecciosos e ps-vacinao, incluindo as viroses como Hepatite e HIV. As doenas infecciosas virais so agudas, ou seja, resfriados, gripais etc. Tambm pode ocorrer aps campanhas de vacinao como o caso do vrus influenza. Provoca uma trombocitopenia que ocorre em um perodo inferior a 6 meses. O quadro clnico desses pacientes em boa parte dos casos benigno, e em 80% dos casos tem resoluo espontnea. PTI Crnica. Acomete com uma maior freqncia em pacientes adultos, com predominncia para o sexo feminino. Pode ser secundria a alguma doena de base, como a doena reumtica. No h associaes com agentes infecciosos. Possui um quadro clnico de incio insidioso com evoluo mais grave e remisso espontnea incomum, devido doena secundria. Nesses pacientes percebem-se episdios recorrentes de sangramento (menos graves).

DIAGNSTICO CLNICO O diagnstico clnico pode ser feito atravs da anlise de sangramentos cutneo-mucosos na forma de equimoses e petquias, podendo haver tambm epistaxes, gengivorragias, alteraes menstruais (hipemenorragia). As prpuras so denominadas midas quando ocorrem associadas a sangramentos de mucosa como: epistaxe, gengivorragia, hemorragia digestiva. Essas formas so mais graves e necessitam de internao hospitalar. A prpura seca aquela em que h somente equimoses e petquias, ou seja, nesses casos o paciente no apresenta perda sangunea to ampla. Quando aguda tem uma remisso espontnea.

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Alm disso, o mdico deve estar atento a sinais e sintomas como: queda do estado geral, visceromegalias, adenomegalias, sudorese ou sintomas no hemorrgicos. Essas alteraes no esto presentes na PTI, e quando presentes, o mdico deve pensar em uma possvel doena de base para a PTI.

EXAMES COMPLEMENTARES Hemograma: Plaquetopenia isolada, sem alteraes em lmina de sangue perifrico. Macroplaquetas: ocorre devido a um turn-over acelerado de formao plaquetria pela medula ssea. Mielograma: necessrio para realizao do diagnstico diferencial de aplasia medular e leucemias. Pode mostrar na PTI uma hiperplasia megacarioctica ou medula normal Identificao de anticorpos: abaixo de 18 anos ou acima de 60 anos.

TRATAMENTO Indicaes. Os pacientes que merecem tratamento so aqueles que se enquadram nos seguintes critrios abaixo: PTI aguda: Plaquetopenia < 10.000 ou < 25.000 com sangramento mucoso PTI Crnica: Plaquetopenia < 20.000 ou < 30.000 com sangramento Formas Teraputicas. 1 linha: corticide (Prednisona 1mg/kg/dia), que deve ser mantido at a normalizao das plaquetas. Geralmente esses pacientes apresentam uma normalizao em um tempo no superior a 1 semana. Depois disso, o corticide deve ser retirado de forma gradativa. 2 Linha: Esplenectomia. Deve ser indicada para aqueles pacientes que foram tratados com corticides, e aps sua retirada houve recorrncia da doena. Isso importante, pois esses pacientes so fortes candidatos a desenvolver uma PTI crnica. Deve-se lembrar que pacientes esplenectomizados devem ser vacinados para preveno de infeco por germes encapsulados. 3 Linha: Imunossupressores, terapia com Rituximab ou Danazol. Mesmo com a retirada do bao e o paciente ainda apresente plaquetopenia, pode-se indicar algum dos imunossupressores citados anteriormente. Geralmente esses pacientes so aqueles que possuem uma PTI crnica. Transfuso de Plaquetas. Os pacientes em que a transfuso necessria so aqueles que apresentam a PTI mida, ou seja, com eventos hemorrgicos como: epistaxe, gengivorragias, hemorragia digestiva. Esses pacientes tm risco de desenvolver hemorragias do SNC. Por isso, aqueles pacientes com prpuras na vigncia de sangramentos fatais so candidatos a transfuso. Nesses pacientes indica-se 1 unidade/10kg de peso diariamente, at que a plaquetometria seja estabilizada. Tratamento de Urgncia. Pacientes com manifestaes graves (sinais de choque) devem ser internados e submetidos a pulsoterapia com Metilprednisolona 1g/dia por 3 dias. Alm disso, recomendada a administrao de imunoglobulina humana 400mg/kg/dia por 5 dias ou 1g/kg/dia durante 2 dias. A imunoglobulina atua ocupando o receptor Fc no bao, impedindo o reconhecimento e destruio das plaquetas sensibilizadas.

PRPURA T ROMBOCITOPNICA T ROMBTICA (PTT) uma doena mais rara que, quando se manifesta, na maioria das vezes, evolui com bito do paciente. A prpura trombocitopnica trombtica (PTT) uma sndrome caracterizada pela presena de anemia hemoltica microangioptica, trombocitopenia, sintomas neurolgicos e psiquitricos, insuficincia renal e febre. O diagnstico e a teraputica precoce da PTT so essenciais para a sobrevivncia do paciente nessas situaes. Com isso, podemos dizer que uma patologia que acomete a microcirculao, onde haver formao de trombos. A formao de trombos dificulta a passagem das hemcias, causando leso da camada lipdica das hemcias e com isso, alterando a forma das hemcias deixando-as esquisitas, por isso, denomina-se de esquizcitos. FISIOPATOLOGIA No plasma sanguneo existe uma protena denominada de ADAMTS 13, que responsvel pela proteo dos multmeros do fator de Von Willebrand. Com isso, alteraes dessas protenas acarretam na formao e agregao das plaquetas na microcirculao, havendo assim a formao dos trombos plaquetrias.

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A formao do trombo plaquetrio vai determinar trs alteraes bsicas: Grande consumo dessas clulas, manifestando-se com isso uma plaquetopenia. Isquemia tecidual, especialmente no sistema nervoso central e rins. Anemia Hemoltica microangioptica devido leso da camada lipdica das hemcias (formando os esquizcitos).

ACHADOS CLNICOS E LABORATORIAIS Plaquetopenia Anemia Hemoltica Microangioptica (esquizcitos): devido anemia espera-se encontrar reticulcitos aumentados. DHL elevada Alteraes neurolgicas: irritao, ansiedade, agressividade, no reconhecimento dos familiares. Funo Renal diminuda: uria e creatinina elevada. Febre Coombs direto negativo TP e TTPA (so utilizados para diagnstico diferencial com CIVD): na PTT, encontram-se normais (e alterados na CIVD). Algumas condies associadas ou predisponentes para esta doena so: doenas virais prvias, HIV, drogas, gravidez, doenas auto-imunes, histria familiar.

TRATAMENTO Aqueles pacientes que so atendidos com febre, com nveis de uria e creatinina elevada, alteraes neurolgicas e hemograma demonstrando anemia microangioptica com reticulocitose (e presena de esquizcitos) e trombocitopenia muito provavalmente so portadores de Prpura Trombocitopnica Trombtica. Para eles, como primeira conduta, devemos realizar plasmaferese (troca do plasma). Entretanto, nos servios em que a PF no disponvel, podemos utilizar somente a infuso de plasma fresco congelado (PFC) como alternativa teraputica temporria. Depois disso, realizamos a plasmaferese (PF) com reposio de PFC associada corticoterapia. Concomitantemente o paciente deve ser monitorizado com dosagem da Hb, DHL, plaquetas e esquizcitos. Depois disso devemos analisar as condies clnicas laboratoriais (Hb, DHL, palquetas) do paciente:

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Normalizao: continuar plasmaferese por 3 dias. Depois disso, suspende-se a corticoterapia e plasmaferese. No-normalizao: manter plasma plasmaferese e corticide. Caso ainda no haja melhora deve-se pensar em alternativas teraputicas como esplenectomia e vincristina.

A plasmaferese deve ser realizada retirando-se diariamente todo o plasma do paciente (40ml/Kg), trocando-o por unidades de plasma fresco congelado (este deve conter a protena ADAMTS 13 e ser pobre em fator de von Willebrand). As trocas devem continuar at a completa estabilizao do paciente e normalizao dos exames laboratoriais. O perodo mdio de 10 dias. Vale ressaltar que a transfuso de plaquetas formalmente contra-indicada na PTT, pelo risco de aumentar a formao dos microtrombos, piorando a funo neurolgica e renal.

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MED RESUMOS 2011


NETTO, Arlindo Ugulino.

HEMATOLOGIA
COAGULOPATIAS HEREDITRIAS (Professora Angelina Cartaxo) As coagulopatias hereditrias so doenas hemorrgicas resultantes da deficincia quantitativa e/ou qualitativa de um ou mais fatores da coagulao, envolvidos na fisiologia da hemostasia secundria.

C ONSIDERAES SOBRE A HEMOSTASIA No que diz respeito hemostasia (revisando o que foi visto em captulos anteriores), a conceituamos como o processo fisiolgico encarregado de estancar um sangramento e iniciar o reparo tecidual. Do ponto de vista didtico, podemos dividir este processo em dois grandes momentos: Hemostasia primria: formao do tampo plaquetrio pela adeso e agregao plaquetria; Vasoconstrio. Hemostasia secundria: formao do cogulo para estabilizar o trombo plaquetrio; Reparo tecidual. A rede de fibrina, formada neste processo de hemostasia, tem apenas a funo de estabilizar o instvel tampo plaquetrio, de modo que toda a cascata da coagulao tem como funo principal formar estruturas que estabilizem e fixem o tampo plaquetrio no local da leso at que o endotlio seja reparado. Quando h uma leso endotelial, trs eventos simultneos acontecem: (1) liberao de substncias vasoconstrictoras (entre elas, as tromboxanas e tromboplastina); (2) adeso de plaquetas no local exposto da leso; (3) desencadeamento da cadeia de coagulao, no intuito de estabilizar o agregado de plaquetas no local da leso. Durante todos estes eventos, h a liberao de fatores de crescimento que induzem o reparo do tecido lesado. HEMOSTASIA PRIMRIA caracterizada pela formao do tampo plaquetrio, que se d por meio de trs processos: (1) a adeso plaquetria no local da leso, fazendo com que haja uma (2) ativao dessas plaquetas, o que culmina na (3) secreo de substncias que promovem a agregao plaquetria. Esse processo de d de maneira cclica, de modo que um grupo de plaquetas promova, cada vez mais, a agregao de outros grupos. A adeso iniciada pela leso endotelial do vaso que, imediatamente, expe o colgeno subendotelial s plaquetas circulantes. Esta adeso mediada pela interao entre a glicoprotena Ia/IIa (GP Ia/IIa) da membrana das plaquetas com as fibrilas do colgeno (presente na tnica mdia do vaso, exposto a partir da separao das clulas endoteliais que se d na leso). Esta ligao estabilizada por uma protena plasmtica denominada de Fator de von Willebrand (sua carncia gera a Doena de von Willebrand, abordada neste captulo), que fundamental no na coagulao sangunea, mas que age apenas na fase de adeso plaquetria (hemostasia primria), se ligando a GP Ib Portanto, os fatores que estimulam a adeso plaquetria so: colgeno e o Fator de von Willebrand. Como fatores que a inibem, temos: NO e prostaciclinas, duas substncias vasodilatadoras. Na medida em que as plaquetas vo passando pelo processo de adeso ao local lesionado, ocorre o processo de agregao, de modo que ocasiona uma intensa modificao estrutural nas plaquetas, as quais emitem pseudpodes (o que facilita o contato entre as plaquetas e a melhor exposio de seus receptores) e liberam o contedo dos seus grnulos. Receptores presentes na membrana da plaqueta iro favorecer tanto a sua adeso ao endotlio lesado como a agregao com outras plaquetas para que conjuntamente ocorra a formao do trombo plaquetrio. Esta ativao mediada pela adeso e subsequente agregao promove a liberao dos constituintes dos grnulos plaquetrios. Os principais componentes so: ADP, serotonina, Fator V, trombospondina. Estas substncias, ao se ligarem aos seus receptores plaquetrios, ativam a cascata da cicloxigenase, levando a produo de tromboxana (TXA2). A produo de tromboxana ativa a liberao de clcio. A liberao de clcio, por sua vez, ativa a glicoprotena IIb/IIIa, o que favorece a agregao plaquetria e o incio da cascata da coagulao, pois estas glicoprotenas interagem com uma molcula de fibrinognio, aderindo as plaquetas entre si.

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HEMOSTASIA SECUNDRIA - CASCATA DA COAGULAO Uma vez expressas as protenas IIb/IIIa e realizada a agregao plaquetria, tem-se o incio da cascata da coagulao, no intuito de formar uma malha de fibrina capaz de estabilizar o agregado constitudo pelas plaquetas. A cascata da coagulao um sistema de amplificao biolgica no qual o fibrinognio solvel convertido em uma rede de fibrina insolvel, com a funo de estabilizar o tampo plaquetrio. A cascata da coagulao dividida em duas vias (via intrnseca e via extrnseca), cujas etapas finais so exatamente as mesmas.

Via extrnseca: ativada quando h um dano tecidual e se inicia com a liberao de fatores teciduais chamados de tromboplastina. Esta responsvel por clivar o fator VII (inativo) em fator VIIa (ativo e apresentando como co-fatores o clcio e os fosfolipdeos de membrana da plaqueta). Este apresenta alta afinidade pelo fator X (tambm inativo), clivando-o e formando fator Xa. O fator Xa (apresentando como co-fatores: clcio, fator V liberado pelos grnulos da plaqueta, fosfolipdios de plaquetas), forma ativa do fator X, cliva a protrombina, dando origem aos passos tardios da cascata da coagulao: a protrombina (que o fator II), clivada pelo fator Xa, forma a trombina, que age e ativa o fibrinognio (fator I ), convertendo-se em fibrina (que forma uma rede 2 no to densa), que estabilizada pelo fator XII (tornando-se densa; ver OBS ). Via intrnseca: ocorre quando h uma leso vascular, o que expe as fibras de colgeno subendotelial. Esta exposio faz com que o fator XII (inativo) seja convertido em fator XIIa, que por sua vez, ativa o fator XI, convertendo-o em fator XIa. Este (utilizando o clcio como co-fator), cliva o fator IX em fator IXa, que a forma ativa. Este fator IXa (que tem como co-fatores o clcio, o fator VIII e os fosfolipdeos das plaquetas), cliva o fator X em fator Xa, que culmina nos mesmo passos tardios da via pr-citada: o fator Xa cliva a protrombina em trombina, responsvel por converter o fibrinognio e fibrina.

OBS1: Ao observar o tempo em que uma amostra de plasma do paciente reage com uma aplicao de tromboplastina, verifica-se o chamado tempo de protrombina, que avalia, portanto, a via mais fisiolgica da cascata da coagulao. OBS2: Observe no esquema que a trombina, alm de clivar o fibrinognio em fibrina, ativa o fator Va e o fator VIIIa, que agem como co-fatores do fator Xa e do fator IXa, respectivamente. Ela responsvel ainda por clivar o fator XIII, convertendo-o em fator XIIIa. Este responsvel por promover uma agregao maior da rede de fibrina, estabilizando e fortalecendo a rede de fibrina previamente formada.

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C LASSIFICAO DAS C OAGULOPATIAS H EREDITRIAS As coagulopatias hereditrias podem estar relacionadas com a carncia de qualquer um dos fatores envolvidos nesta fisiologia da hemostasia. Elas podem ser classificadas, basicamente, em: Deficincia de fibrinognio (fator I), que se subdivide em: Deficincia de fator IX - Hemofilia B Afibrinogenemia Deficincia de fator X Hipofibrinogenemia Deficincia de fator XI Disfibrinogenemia Deficincia de fator XII Deficincia de protrombina (fator II) Deficincia do fator estabilizador da fibrina Deficincia de fator V (fator XIII) Deficincia de fator VII Doena de von Willebrand Deficincia de fator VIII - Hemofilia A

H EMOFILIA A hemofilia o nome de diversas doenas genticas hereditrias que incapacitam o corpo de controlar sangramentos (hemostasia). Logo, quando um vaso sanguneo danificado, um cogulo no se forma e o vaso continua a sangrar por um perodo excessivo de tempo. O sangramento pode ser externo, se a pele danificada por um corte ou abraso, ou pode ser interno, em msculos, articulaes ou rgos. A hemofilia decorrente da falta dos fatores de coagulao (a hemofilia A tem falta do fator de coagulao VIII; a hemofilia B tem falta do fator de coagulao IX; a hemofilia C tem falta do fator de coagulao XI). A hemofilia A a mais comum, ocorrendo em mais de 80% dos casos.

HISTRICO A hemofilia , muitas vezes, associada histria da Monarquia na Europa. A rainha Vitria passou a doena ao seu filho Leopoldo, e atravs de vrias das suas filhas, a vrias famlias reais Europeias, incluindo as famlias reais da Espanha, Alemanha, e Rssia. O filho do Czar Nicolau II da Rssia, Alexei Romanov, foi um dos descendentes da Rainha Vitria que herdou a doena. O termo hemofilia apareceu pela primeira vez em 1828 por Hopff da Universidade de Zurique. Em 1937, Patek e Taylor, dois mdicos de Harvard descobriram a globulina antihemoflica. Pavlosky, um mdico de Buenos Aires, separou a Hemofilia A e Hemofilia B laboratorialmente. Este teste era feito transferindo o sangue de um hemoflico para outro hemoflico. O fato corrigia o sangramento, comprovando que havia mais de um tipo de hemofilia.

HEMOFILIA A A hemofilia A uma doena recessiva ligada ao cromossomo X causada pela deficincia do fator VIII que se transmite por um gene localizado na posio 2,8 do brao longo do cromossomo X da me, aparentemente normal. Esta alterao no cromossomo X gera, portanto, uma deficincia no fator VIII, que funciona como um efetivo co-fator para a ativao do fator X pelo fator IXa, participante da via intrnseca da coagulao. uma patologia quase que exclusiva aos homens, uma vez que se trata de uma herana ligada ao cromossomo X (e uma vez que, na mulher, o outro cromossomo X consegue suprir o mau funcionamento do cromossomo alterado; o que no acontece no homem). Esta a razo que explica o fato de a mulher ser uma simples portadora da doena. Epidemiologia. Registra-se 01 caso de hemofilia para cada 20.000 nascidos. 80% destes casos, corresponde hemofila A, sendo esta, portanto, o tipo mais comum de hemofilia. Quase que exclusiva ao sexo masculino 30 a 40% dos casos no tm histria familiar de sangramentos Em cerca de 25%-30% dos casos de hemofilia A, o evento gentico novo (mutao de novo), acontecendo a partir da gerao do indivduo acometido (sem histrico pregresso familiar).

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Transmisso gentica. A hemofilia, exceto sua variante "C", referida como uma doena recessiva ligada ao cromossomo X ("doena ligada ao sexo"), o que significa que o gene defeituoso est localizado no cromossomo feminino ou cromossomo X. Um homem possui um cromossomo X e um Y. Uma mulher, dois X. Como o defeito est no cromossomo X, raro uma mulher que carregue o defeito, pois seu outro cromossomo X pode produzir os fatores de coagulao necessrios. Entretanto, o cromossomo Y do homem no tem genes para os fatores de coagulao, portanto, se um homem apresentar defeito no cromossomo X, ele desenvolver a doena. Partindo-se do pressuposto que um homem recebe o seu cromossomo X da me, o filho de uma portadora silenciosa tem 50% de chance de ter a doena e 50% de chance de ser sadio. Uma mulher para desenvolver a doena precisa receber dois cromossomos X defeituosos, um do pai e outro da me. Por isso a doena mais comum em homens do que em mulheres. Portanto, como mostra a figura ao lado, um casal composto por um homem sadio e uma mulher portadora pode ter uma criana do sexo masculino sadia e um hemoflico, ou uma criana do sexo feminino sadia e outra portadora. O grande problema se configura na mulher portadora, a qual no manifesta a doena, mas transmite seu cromossomo X defeituoso para suas geraes futuras, afetando a segunda gerao deste casal. Duas situaes podem estar associadas ao nascimento de meninas hemoflicas: A unio de um pai hemoflico e uma me portadora pode gerar, alm de filhas portadoras, filhos hemoflicos e filhas hemoflicas. A eventual inativao embrionria de um cromossomo X sadio (lionizao), de modo que o gene defeituoso localizado no outro cromossomo X se expressa normalmente. Classificao da hemofilia A. Leve: dosagem do Fator VIII > 5% Moderada: dosagem do Fator VIII entre 1%-5% Grave: dosagem do Fator VIII inferior a 1%

HEMOFILIA B A hemofilia B (doena de Christmas) caracterizada pela falta do fator de coagulao IX, cujo gene responsvel tambm localizado no brao longo do cromossomo X. menos frequente e menos grave que o tipo A: sua incidncia 10 vezes inferior a hemofilia A (incidncia de 1:30.000 a 1:50.000).

MANIFESTAES CLNICAS O espectro clnico da doena varia de acordo com a gravidade da hemofilia se o paciente for um hemoflico grave, ele apresentar sinais hemorrgicos mais frequentes e de forma mais espontnea; o paciente portador de hemofilia moderada apresentar uma apresentao varivel, podendo acontecer de forma espontnea ou decorrente de traumas; j o paciente portador de uma forma leve de hemofilia apresentar sintomas apenas quando submetido a trauma. As manifestaes da doena podem ocorrer logo no primeiro ano de vida do paciente sob a forma de equimoses. Alm destas, outros sinais podem caracterizar a doena: Hemartrose: responsvel por 70 a 80% dos sangramentos. decorrente do sangramento espontneo dos vasos sinoviais que se dirigem cpsula articular. Locais mais comumente acometidos: joelho, tornozelo, cotovelo, ombro e coxo-femoral. Surgem geralmente de sangramentos espontneos. Sinais e sintomas: dor, aumento do volume da articulao, calor, limitao de movimento.

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Antes da instalao da hemartrose, comum o paciente passar por um perodo semelhante a uma aura, apresentando manifestaes inespecficas como inquetao, formigamento, ansiedade e, posteriormente, aumento da articulao acometida e calor local. Aps tratamento cessa o sangramento, porm a absoro total do sangue no ocorre Surgem reaes inflamatrias crnicas na membrana sinovial que se torna espessada e vascularizada, formando dobras e vilosidades que propicia a novos sangramentos. O sangramento decorrente justamente por rompimento dos vasos da sinvia. A cartilagem articular evolui com eroses, degenerao fibrilar, crescimento irregular e alterao da formao ssea.

Artropatia hemoflica crnica: sua gravidade proporcional ao nmero de hemartrose ocorridas, pois consiste em uma complicao desta patologia. As principais caractersticas da artropatia so a perda ou limitao da movimentao articular, contratura fixa em flexo e intensa atrofia muscular, secundria ao desuso. A radiografia simples capaz de mostrar a destruio da articulao, caracterizando a artropatia crnica, como mostra a figura ao lado.

Hematomas: a segunda causa mais comum de sangramento em hemoflicos graves, podendo ser espontneos ou causados por traumas leves. Podem ser pequenos e autolimitados, causando apenas dor, a graves, chegando a dissecar a musculatura, resultando em compresso de estruturas nobres (sndrome compartimental). O local do sangramento se d na musculatura, sendo mais frequentes em panturrilha, coxa, glteos e antebrao. A complicao mais comum destes hematomas o surgimento da sndrome compartimental, com aumento da presso no segmento envolvido e compresso de vasos e nervos.

Hematomas do ileopsoas: pode ser confundida com apendicite aguda (quando o hematoma se instala no ileopsoas do lado direito), sendo necessrio solicitar USG abdominal para esclarecimento diagnstico. Hematria: ocorre em 2/3 dos casos. prudente solicitar exames como urina I e USG renal (para estabelecer diagnstico diferencial com clculo renal). Sangramento gastrointestinal: hematmese ou melena. A origem, na maioria dos casos, se d por gastrite ou por lceras gstricas. Entretanto, uma condio no muito frequente. Sangramento intracraniano: hematoma subdural, epidural ou intracerebral que pode surgir de forma espontnea ou aps traumas. Em pacientes hemoflicos, podemos sugerir um sangramento intracraniano na presena de cefalia duradoura (por mais de 4 horas), tontura, perda da conscincia, etc. Pseudotumor hemoflico: pouco frequente, porm grave. Hematoma persiste em forma de leso cstica encapsulada. Podem causar compresso e destruio dos msculos, nervos e ossos.

DIAGNSTICO O diagnstico deve ser sugerido logo que uma criana apresenta sangramentos anormais durante atividades rotineiras, principalmente em mucosas, articulaes e hematomas em grupos musculares. Alm disso, comum relatos familiares de hemofilia.

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Podemos lanar mo ainda dos seguintes parmetros complementares: Hemograma: pode se apresentar normal, ou mostrar anemia, a depender da perda de volume sanguneo. Coagulograma TTPA: alargado Tempo de sangramento (TS), tempo de coagulao (TC), Tempo de trombina (TP), Ativao de protrombina (AP): normais Dosagem do fator VIII e IX: diagnstico definitivo da doena.

TRATAMENTO No h cura para a hemofilia. Controla-se a doena com injees regulares dos fatores de coagulao deficientes (o uso de plasma no mostrou resultados eficientes). Alguns hemoflicos desenvolvem anticorpos (chamadas 4 de inibidores) contra os fatores que lhe so dados atravs do tratamento (ver OBS ). Concentrado de Fator VIII e IX: concentrado liofilizado, obtido atravs do plasma humano. Submetido a pasteurizao, calor seco e calor mido. Vida mdia fator VIII: 12h (portanto, para hemofilia A, faz-se concentrado de fator VIII de 12/12 horas). Vida mdia fator IX: 24h (portanto, para hemofilia B, faz-se concentrado de fator IX de 24/24 horas). Drogas anti-fibrinolticas: so importantes para impedir a degradao natural da fibrina, de modo que ela auxilie, de certa forma, no controle de sangramentos. Podemos lanar mo de: cido Transexmico - TXA (Trasamim), 10mg/kg dose EV ou mg/kg VO 3x dia; ou cido psilon-aminocaprico - EACA (entretanto, o Trasamim bem mais potente que o cido aminocaprico). A reposio dos fatores de coagulao leva em conta a magnitude do sangramento e o local deste sangramento. Podemos lanar mo das seguintes frmulas (considerando que, a cada unidade de concentrado de fator VIII administrada, aumentamos 2 unidades deste fator no sangue; enquanto que para cada unidade de fator IX administrada, aumentamos apenas uma unidade no sangue): Unidades internacionais (UI) de CFVIII = Peso x Porcentagem () necessria de fator VIII 2 Unidades internacionais (UI) de CFIX= Peso x Porcentagem () necessria de fator VIII A apresentao farmacutica destes fatores se d na forma de frascos de 150 e de 500 unidades. A porcentagem necessria para reposio dos fatores se apresentam em valores pr-estabelecidos a depender da sede e da intensidade do sangramento. Desta forma, para cada tipo especfico de sangramento, temos: Epistaxe: Tamponamento em dedo de luva cido epsilon 200mg/kg 6/6h por 3 a 7 dias 3 CFVIII ou IX: =30% (ver OBS ) Hemartrose: CFVIII (=30%), por 3 a 5 dias Realizar compressa fria (gelo) local, para induzir uma vasoconstrio. Hematoma Panturrilha, antebrao, iliopsoas Sem comprometimento neurolgico (sem sndrome compartimental): =50%; 12/12h (para hemofilia A) ou 24/24h (para hemofilia B); 3 a 5 dias Com comprometimento neurolgico: =100% 12/12h, de 3 a 5 dias, independente se for hemofilia A ou B. Pescoo e assoalho da lngua: =80% no primeiro dia e, depois, =40%, por 3 a 5 dias. Retroperitneo: =80% primeiro dia e, depois, =40% 12/12h, por 10 a14 dias Hematria: nesta situao, nunca utilizar drogas anti-fibrinolticas, como o TXA ou o EACA, pois a formao de cogulo em nvel renal pode promover obstrues tubulares. Utilizar =30% de 24/24h at desaparecer. Solicitar USG ou TC para acompanhar o comprometimento renal. Hemorragia TGI: =80% de 24/24h + EACA 100mg/kg VO 6/6h. TCE:

Pequena monta: =50% 24/24h Sangramento maior confirmado pela TC: Sem sinais neurolgicos: =100% na primeira infuso e, depois, =50% de 24/24h por 14 dias.

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Com sinais neurolgicos: =100% na primeira infuso e, depois, =50% 12/12h por 6 dias, mantendo, depois deste perodo, =50% de 24/24h at completar 14 dias. Realizar TC de crnio e se houver melhora, fazer =50% 24/24h at 14 dias.

Cirurgias de pequeno porte: =50% antes imediatamente a cirurgia e 30% no ps-operatrio 24/24h 2 a 3 dias. Cirurgias de mdio porte: =100% no pr-operatrio =50%12/12h at 3 dia =40% 12/12h at 7 dia =30% 12/12h at 14 dia Cirurgias de grande porte: Pr-operatrio: =100% Ps-operatrio: =80% 12/12h at 3 dia =50% 12/12h 4a 7dia =40% 12/12h 8 a 14 dia =30% 12/12h 15 a 21 dia

OBS : Para melhor entendimento do clculo de unidades de concentrado necessrias para o paciente com hemofilia, tomemos como exemplo um paciente de 60kg portador de hemofilia A que apresenta epistaxe. Para determinar a quantidade de unidades, temos: 60 x 30/2 60 x 15 CFVIII = 900 UI. Desta forma, podemos prescrever o seguinte tratamento para este paciente: Concentrado de Fator VIII, 2 frascos em bolus (sabendo que existem frascos de 500 unidades, podemos aproximar este valor). 4 OBS : Na hemofilia A, o paciente pode vir a desenvolver anticorpos contra o fator VIII, o que pode complicar a utilizao deste elemento durante o tratamento das complicaes da hemofilia. Nestes casos, quando se administra fator VIII, o paciente desenvolve aloanticorpos contra este fator, diminuindo o aproveitamento dos concentrados de fator VIII. Devemos suspeitar desta condio quando o paciente se apresentar refratrio ao tratamento com concentrado de FVIII ou quando necessitar de doses cada vez mais frequentes de FVIII. Para confirmar, podemos realizar a dosagem destes anticorpos. Para driblar esta situao, podemos abrir mo da diviso (por 2) durante o clculo da dosagem do concentrado de FVIII para hemofilia A, estimando a dose total apenas multiplicando o peso do paciente e a porcentagem necessrio de FVIII para aquele tipo de sangramento. Alm das altas doses de FVIII, podemos utilizar ainda complexo de pr-trombina ativado (Prothromplex) ou administrao de fator VII.

D OENA DE VON WILLEBRAND A doena de von Willebrand uma doena hemorrgica hereditria (autossmica dominante, na maioria dos casos) causada por uma diminuio ou uma disfuno da protena chamada de fator de von Willebrand (FvW). Isto ocorre devido mutao no cromossomo 12 e caracterizada por deficincia qualitativa ou quantitativa do fator de von Willebrand. A doena foi descrita pela primeira vez em 1925 pelo mdico finlndes Erik Adolf von Willebrand. A diversidade de mutaes leva ao aparecimento das mais variadas manifestaes clnicas possibilitando a diviso dos pacientes em vrios tipos e subtipos clnicos. A coagulopatia se manifesta basicamente atravs da disfuno plaquetria associada diminuio dos nveis sricos do fator VIII coagulante. Existem tambm casos raros de doena de von Willebrand adquirida (mais comum em pacientes com mielopatias, como linfomas, em que se desenvolvem anticorpos anti-FvW). EPIDEMIOLOGIA a doena hemorrgica mais comum Atinge cerca de 2% da populao mundial Acomete igualmente ambos os sexos, porm mulheres tm mais probabilidade de ter a doena diagnosticada pelas manifestaes durante a menstruao. FATOR DE VON WILLEBRAND O fator de von Willebrand (FvW) um multmero que circula no plasma sanguneo em uma concentrao aproximada de 10mg/ml. Ele sintizado por clulas endoteliais e megacaricitos. Tem duas funes principais: Mediar a adeso das plaquetas ao subendotlio lesado: funciona como uma ponte entre receptores da plaqueta (glicoprotena Ib, principalmente) e o subendotlio lesado. Para que ocorra a adeso s plaquetas necessario a presena de grandes multmeros do FvW. Manter os nveis plasmticos do fator VIII (protena procoagulante): o FvW liga-se a fator VIII, alentecendo (evitando) sua degradao.

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Portanto, em casos de deficincia de FvW, independente da causa (hereditria ou no), o fator VIII passa a circular de forma desprotegida, podendo cursar com deficincia deste fator, simulando sangramentos que outrora vimos como tpicos da hemofilia (hemartrose, epistaxes, etc.).

CLASSIFICAO Tipo 1: o tipo mais comum, entre 60-80% dos casos. um defeito quantitativo leve, em que a concetrao do FvW fica entre 20-50% do valor normal. Causa sangramentos de leve a moderado. Tipo 2: um defeito qualitativo (funcional) e acomete entre 20-30% dos casos. Neste caso, o indivduo apresenta quantidades normais de FvW, mas que no funciona corretamente. Possui 4 subtipos: 2A: subtipo mais comum. Neste caso o FvW tem dificuldade de unir-se s plaquetas e h diminuio da presena de grandes multmeros. 2B: o FvW tem grande afinidade de unio s plaquetas, por isso diminui a circulao livre do FvW. 2M: no h ausncia dos grandes multmeros porm eles no tem a mesma capacidade de ligao s plaquetas. 2N: o FvW perde a capacidade de ligao com o Fator VIII (cursando com caractersticas clnicas semelhantes hemofilia, sendo necessrio diagnstico diferencial com esta patologia). Tipo 3: o tipo mais grave, caracterizado pela deficincia total do FvW. O paciente tem sangramentos profundos. Doena de von Willebrand Adquirida: est relacionada a outras patologias como doenas linfides, mieloma mltiplo, macroglobulinemia, doenas mieloproliferativas, alguns tumores, algumas doenas autoimunes entre outras. De um modo geral ela pode ser ocasionada por anticorpos anti-FvW ou no.

MANIFESTAES CLNICAS Sangramentos de leve a moderado que variam com a intensidade da doena. Hematomas Sangramentos menstruais prolongados (menorragia) Sangramentos nasais Sangramentos excessivos aps pequenos cortes Sangramentos aps extrao dentria ou outra cirurgia. Gengivorragia, equimoses frequentes

DIAGNSTICO Deve-se levar em conta a presena dos sintomas, histria familiar (j que a doena de herana gentica) e estudos laboratoriais. Seu diagnstico laboratorial difcil principalmente no que diz respeito a classificao. Testes auxiliares: o TTPA (tempo de tromboplastina parcialmente ativado): encontra-se prolongado nos casos de deficincia de FvW (em alguns casos devido a baixa de fator VIII) assim como tempo de sangramento. o Tempo de sangramento: estar aumentado. o Dosagem de fator VIII: como o FvW protege o fator VIII, sua falta ocasionar a degradao deste fator e, consequente, sua diminuio. Porm a simples dosagem baixa de fator VIII no diagnostica definitivamente a doena de von Willebrand, j que o Fator VIII diminui nos casos de hemofilia A. o Contagem de plaquetas: geralmente apresenta-se normal a todos os tipos, com exceo do tipo 2B que tem uma leve diminuio.

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Testes especficos: o Dosagem de antgeno de von Willebrand: se mostra reduzido, de uma maneira geral. A dosagem feita por ensaio imunolgico este teste apresenta boa resposta para os tipos 1 e 3, ja que nem sempre os casos do tipo 2 apresentam baixa na concentrao de FvW. o Agregao induzida pela Ristocetina reduzida (teste de adeso plaquetria com Ristocetina): o plasma rico em plaquetas do paciente colocado em contato com a ristocetina (um antibitico que facilita a liberao de estoques de fator VIII); o paciente normal apresenta agregao; quando h deficincia do FvW, h falta de de agregao, sendo que o tipo 2B tem aumento na sensibilidade de aglutinao mesmo em concetraes menores.

TRATAMENTO Evitar drogas antiplaquetrias (qualquer comprimido que contenha AAS) Crioprecipitado: um componente do sangue rico em FvWB, tendo a desvantagem do risco maior de transmisso infecciosa, mas a vantagem do baixo custo. DDAVP ou desmopressina (0,3mg/kg diluido em 50ml SF): anlogo do hormnio vasopressina cuja funo aumentar o nvel plasmtico do FvW atravs da libertao dos depsitos endoteliais do mesmo. Concentrados de Fator VIII: sabendo que este fator pode estar diminudo frente carncia de FvW, podemos lanar mo de seu uso. Complexo de pr-trombina ativado (Prothromplex) Drogas antifibrinolticas: podem ser suficientes para permitir que um paciente possa fazer pequenas cirurgias dentrias, por exemplo. O cido epsilon-aminocaprico (EACA, 6g VO 6/6h durante 3-4 dias aps o procedimento) e o cido tranexmico (TXA, 25mg/Kg VO 6/6h) so os dois mais utilizados. Essas drogas inibem a ativao do plasminognio aderido fibrina, sendo mais eficazes contra hemorragias na mucosa oral.

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MED RESUMOS 2011


NETTO, Arlindo Ugulino.

HEMATOLOGIA
COAGULOPATIAS ADQUIRIDAS (Professora Flvia Cristina Fernandes Pimenta) As coagulopatias adquiridas esto associadas a mltiplas alteraes da coagulao (no que diz respeito, portanto, ao mecanismo de hemostasia secundria), sendo que a deficincia de Vitamina K e as hepatopatias se configuram entre as mais comuns em animais. O diagnstico se d pelas caractersticas clnicas e pelos resultados dos testes como tempo de pr-trombina (TP), tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPA) e tempo de trombina (TT). Ao se estabelecer o diagnstico de uma coagulopatia, se faz necessrio diferenci-la sob o ponto de vista 1 etiopatognico (se hereditria ou adquirida; ver OBS ) e, no menos importante, diferenci-la de distrbios que 2 envolvem a hemostasia primria (como as prpuras, por exemplo; ver OBS ). As coagulopatias adquiridas se diferenciam das hereditrias em vrios pontos. Enquanto as desordens hereditrias possuem caractersticas clnicas tpicas de uma coagulopatia e anormalidades caractersticas no coagulograma, as coagulopatias adquiridas geralmente cursam com anormalidades mltiplas na hemostasia, s vezes associadas trombocitopenia. Muitas vezes, o sangramento apenas mais uma das complicaes da doena de base que levou ao distrbio hemosttico. OBS1: O diagnstico das coagulopatias adquiridas inicia-se pela anamnese, atravs da anlise da histria clnica do paciente, com relao principalmente ocorrncia de sangramentos anteriores. Isto importante pois, para pacientes atendidos com queixas de sangramento, o mdico tem por obrigao saber diferenciar se a coagulopatia de origem hereditria e adquirida. O relato de sangramentos anteriores, ou ainda na ocasio do nascimento/infncia, falam a favor de coagulopatia hereditria. OBS2: Outra forma importante de diferenciar as coagulopatias, do ponto de vista diagnstico, se faz com relao s prpuras, uma vez que estas esto envolvidas com distrbios da hemostasia primria, enquanto que as coagulopatias, de um modo geral, esto relacionadas com distrbios da hemostasia secundria. As coagulopatias, geralmente, se apresentam na forma de sangramentos tumorais (hematomas, hemartroses, sangramentos articulares, etc.); as prpuras, por sua vez, se apresentam mais comumente na forma de sangramentos planos (petquias e equimoses).

MECANISMOS F ISIOPATOLGICOS Identificada a coagulopatia adquirida e feita a sua diferenciao com distrbios hereditrios e distrbios da hemostasia primria, a prxima etapa saber classificar a coagulopatia quanto a sua etiopatogenia, analisando os seguintes mecanismos: Deficincia de vitamina K: a deficincia de vitamina K pode ocorrer por problema gastrintestinal crnico como m absoro e administrao por longo tempo de terapia com sulfanilamida e antibiticos de amplo espectro de ao. Pode ocorrer tambm em pacientes que no nascem em ambiente hospitalar, e que por isso, no so submetidos reposio de vitamina K (o que seria importante para evitar a doena hemorrgica do RN, visto que o beb tem deficincia relativa de fatores da coagulao). Hepatopatias: cursam com consumo de todos os fatores da coagulao, j que o fgado participa direta ou indiretamente da formao de todos os fatores de coagulao. Anticoagulantes circulantes: ocorre comumente naqueles pacientes que so portadores de hemofilia e, que de tanto repor o fator VIII, deficiente para seu tipo especfico de hemofilia, experimenta a formao de anticorpos contra este fator, e passa a no responder mais terapia. Consumo exagerado: caracterstico em pacientes politraumatizados com sangramentos intensos, hemorragias digestivas difusas e intensas.

DEFICINCIA DE VITAMINA K A vitamina K um co-fator fundamental para a gamacarboxilao heptica dos fatores D, VII, IX e X, alm dos anticoagulantes endgenos protena C e protena S. Sem a vitamina K estes fatores tm o seu efeito prejudicado pela falta da terceira carboxila nos resduos de cido glutmico. Este radical fundamental para a interao com o fosfolipdio plaquetrio e com o clcio ionizado. FISIOLOGIA DA VITAMINA K A vitamina K apresenta trs formas de apresentao: Fitoquinona (K1); Menaquinona (K2); e Menadiona (K3). Apresenta como fonte alimentos de origem animal, como a carne e fgado. Sua absoro acontece no intestino delgado. Sua importncia da coagulao diz respeito aos fatores II, VII, IX e X, protena C e S so dependentes da vitamina K para sua atuao atravs da gamacarboxilao. O que ocorre que os fatores II, VII, IX e X, so monovalentes e, com isso, no se ligam ao clcio (co-fator fundamental durante toda a cascata da coagulao). Para que o clcio se liga a estes fatores, necessrio uma nova carboxilao, o que torna a molcula bivalente e possibilita a ligao com o clcio. Essa reao qumica proporcionada pela vitamina K.

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Dessa forma, na deficincia de vitamina K, os fatores II, VII, IX e X, a protena C e S, so produzidos, mas no participam da cascata de coagulao uma vez que eles no se tornam bivalentes e no se ligam ao clcio, o que configura uma situao que impede a passagem entre as fases da cascata da coagulao. OBS : Como veremos adiante, este mecanismo leva a alteraes no tempo de pr-trombina (TP), responsvel por avaliar a funo do fator VII, sendo este o primeiro exame que se altera. 4 OBS : No tratamento das tromboses, os medicamentos utilizados, como os Cumarnicos (Warfarin Marevan; Dicumarol), determinam uma inibio da gamacarboxilao dos fatores II, VII, IX e X, e protena C e S.
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ETIOLOGIA Condies clnicas relacionadas com a deficincia da vitamina K. O recm-nato, por exemplo, tem baixas reservas de vitamina K e fica propenso sua carncia, principalmente se for prematuro e alimentado exclusivamente com leite materno (pobre em vitamina K). A doena hemorrgica do recm-nato (como chamada esta entidade) pode ser prevenida ou tratada pela aplicao parenteral de vitamina K 1mg. Baixa ingesto de fontes de vitamina K: fgado, vegetais de folhas verdes (espinafre, couve-flor, repolho), leite, tomate, arroz integral, ervilha, leos vegetais, sementes de soja, ch verde, gema de ovo, aveia, trigo integral, batatas, aspargos, pepinos, manteiga, queijo, carne de vaca e de porco, presunto, cenouras e milho. Baixa absoro: Sndrome de m absoro: alteraes anatmicas ou fisiolgicas que acometem o intestino delgado. Colelitase, coledocolitase, fstula biliar: por ser uma molcula lipossolvel, as doenas que afetam as vias biliares determinando uma obstruo a sada dos sais biliares, determina uma absoro deficiente de vitamina K. Por isso, esses pacientes apresentam deficincia de vitamina K, e antes do procedimento cirrgico deve-se realizar um coagulograma e repor vitamina K se necessrio. Antibioticoterapia oral prolongada: alteram as bactrias intestinais. Uso de Cumarnicos: Warfarin.

DIAGNSTICO Nesses pacientes a principal forma de realizar o diagnstico atravs do tempo de atividade de protrombina (TAP ou TP) que avalia o fator VII, sendo o primeiro parmetro que se altera no coagulograma. Como o fator VII o fator de menor meia-vida, logo fica deficiente na carncia de vitamina K. Assim, o TP alarga mais (alcanando um nvel de INR acima do limite esperado para o normal que 1,2) e muito antes do TTPA, devendo ser o parmetro utilizado para a suspeita diagnostica e controle teraputico. Depois, a deficincia dos fatores II (hipoprotrombinemia), IX e X fazem alargar tambm o TTPA (o que menos comum nesta deficincia).

TRATAMENTO O tratamento a reposio da vitamina 10mg parenteral, restaurando a hemostasia em 10-12h. A via pode ser subcutnea ou venosa. A administrao intramuscular pode acarretar na formao de hematoma. O plasma fresco congelado utilizado nos casos de urgncia hemorrgica. Caso o paciente apresente uma condio no muito grave (como por exemplo, uma colelitase), e o procedimento cirrgico est prximo de ser realizado, pode-se fazer uma reposio intramuscular de vitamina K. Caso necessite de uma atividade mais imediata, pode-se realizar a administrao da forma hidroflica, por via IV. Entretanto, nas duas formas de administrao, os fatores sero produzidos somente depois de 24 horas.

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ENFERMIDADE HEMORRGICA DO RECM-NASCIDO A enfermidade hemorrgica do RN consiste em uma condio de deficincia de vitamina K, em que o RN no recebe uma dose profiltica de vitamina K logo aps o nascimento. Geralmente apresentam sintomas nos primeiros dias de nascimento atravs de sangramentos no coto umbilical. O diagnstico diferencial feita principalmente com coagulao intravascular disseminada (CIVD) e infeces neonatais. Laboratorialmente, o hemograma se mostra normal para o RN, mas, no coagulograma, percebe-se uma elevao do tempo de protrombina. O tratamento consiste na reposio da vitamina nos casos leves; nos casos em que h sangramentos generalizados e hemorragias digestivas, pode ser necessria a administrao de complexos pr-trombnicos (que consiste em um hemoderivado que possui os fatores II, VII, IX e X).

HEPATOPATIAS O hepatcito sintetiza todos os fatores da coagulao. Portanto, quando h sofrimento heptico, poder se desenvolver uma coagulopatia por deficincia de diversos fatores, da via intrnseca (IX, XI, VIII), extrnseca (Vil) e comum (I, II, X, V) da coagulao. A gama-carboxilao dos fatores do complexo protrombnico (II, VII, IX, X) est deficiente, especialmente do fator VII, razo pela qual predomina o alargamento do TP, como acontece na deficincia de vitamina K e no uso de cumarnicos. Como tambm o fgado que sintetiza os anticoagulantes endgenos anti trombina III, protena C e protena S, estes encontram-se depletados na insuficincia heptica, predispondo trombose e CIVD. Finalmente, a nodepurao heptica do tPA (ativador do plasminognio tecidual), pode determinar um estado de hiperfibrinlise primria (ver adiante). A esplenomegalia congestiva tambm pode justificar uma trombocitopenia moderada.

HISTRIA CLNICA A histria clnica destes pacientes revela histrico de hepatopatia crnica. Geralmente, esses pacientes apresentam fenmenos vasculares, ginecomastia, telangiectasias, atrofia testicular, hipertenso portal, varizes esofagianas, entre outros achados que sugerem uma insuficincia heptica.

ACHADOS LABORATORIAIS Os exames a serem solicitados incluem o hemograma, o coagulograma e dosagem de fibrinognio para realizao do diagnstico diferencial com CIVD (pois nos hepatopatas, esta est normal). Plaquetopenia no hemograma Deficincia de fatores de coagulao: altera tanto o tempo de protrombina (TP) como tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPA). Sendo esta uma forma de diferenciao da coagulopatia por vitamina K, j que nesta observa-se somente uma elevao da TP. Exacerbao da fibrinogenlise, com tendncias ao sangramento Tendncia trombtica: deficincia de Antitrombina, protenas C e S

TRATAMENTO Reposio de vitamina K; Complexo protrombnico (Prothromplex): quando o paciente apresenta sangramentos ativos. Plasma fresco congelado: para casos de hemorragia grave e com sangramento digestivo com risco de choque.

INIBIDORES CIRCULANTES DOS F ATORES DA C OAGULAO O aparecimento de auto-anticorpos anti-fator VIII (do tipo IgG) pode ocorrer em algumas circunstncias da prtica mdica, tal como (1) o hemoflico A que recebeu componentes do sangue; (2) na purpera; (3) no lpus eritematoso sistmico; e (4) em algumas imunodeficincias. Este anticorpo inativa o fator VIII, provocando uma ditese hemorrgica, s vezes, bastante grave A presena de anticoagulantes circulantes comum em pacientes hemoflicos que so submetidos reposio dos fatores deficincias (VIII para hemofilia tipo A; IX para hemofilia tipo B) e que apresentam a formao de anticorpos contra estes fatores. ETIOLOGIAS Presena de inibidores na hemofilia: o uso crnico dos fatores de coagulao estimula a formao de anticorpos contra os fatores que so infundidos no paciente. Doenas auto-imunes: LES Uso de medicamentos: principalmente penicilina e eventualmente a procainamida.

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DIAGNSTICO O diagnstico pode ser sugerido diante de um quadro de paciente hemoflico com sangramentos de difcil controle e refratrios reposio de fator VIII. O coagulograma revela um TTPA bem alargado e um TP normal ou alargado. O quadro pode ser agudo e auto-limitado ou se cronificar. TRATAMENTO Sabe-se, portanto, que o paciente no responde reposio de crioprecipitado, plasma fresco congelado ou fator VIII purificado, pois o anticorpo inibe o fator VIII exgeno tambm. A alternativa mais vivel a infuso do concentrado de complexo protrombnico o Prothromplex por conter pequenas quantidades dos fatores II, IX e X ativados, desviando a utilizao do fator VIII na cascata da coagulao. Entre os hemoderivados, somente o Prothromplex controla a hemorragia destes pacientes. A plasmaferese e o uso de imunossupressores (ex.: ciclofosfamida) pode ser necessrio nos casos crnicos e refratrios.

C OAGULAO INTRAVASCULAR DISSEMINADA A coagulao intravascular disseminada (CIVD) configura uma expresso clnica de diversas doenas sistmicas graves. Trata-se de uma grave desordem adquirida da hemostasia, relacionada a doenas no menos graves, como a sepse bacteriana por Gram negativos (ex.: meningococo, enterobactrias, pseudomonas), as complicaes obsttricas (descolamento prematuro de placenta, feto morto retido, embolia amnitica), neoplasias malignas (adenocarcinoma mucinoso, LMA promieloctica - M3), politrauma, grande queimado, hemlise intravascular aguda etc. Como o prprio termo sugere, a CIVD caracterizada pela formao de trombos principalmente na microcirculao sistmica levando ao consumo de todos os fatores da coagulao, ou seja, uma coagulopatia adquirida por consumo de fatores. A CIVD abordada neste captulo pois ela tambm considerada uma coagulopatia adquirida, caracterizada pelo consumo de fatores da coagulao. Na fase inicial, caracteriza uma doena pr-trombtica, induzindo a trombose generalizada. Nesta fase, no existem exames laboratoriais que possam sugerir CIVD, da a importncia das correlaes clnicas do paciente (quando diagnosticada em fase inicial, o tratamento pode ser feito com anticoagulantes, como a heparina).

IMPORTNCIA EPIDEMIOLGICA Estima-se que 4 em cada 1.000 admisses hospitalares apresentam CIVD, tendo uma alta incidncia em pacientes hospitalizados e em UTI. Faz parte da trade da morte uma patologia grave que, se no diagnosticada na sua fase preventiva, leva o paciente ao bito muito frequentemente. Est associada a dezenas de situaes clnicas

FISIOPATOLOGIA A CIVD uma sndrome adquirida caracterizada por coagulao intravascular sistmica, em que h uma deposio intravascular de fibrina, a qual recruta plaquetas e forma microtrombos em vasos de pequeno e mdio calibre, acarretando em isquemia de diversos rgos, podendo cursar com falncia mltipla de rgos. Alm disso, essa ativao sistmica da coagulao vai produzir uma depleo de plaquetas e fatores da coagulao, predispondo a fenmenos hemorrgicos, podendo levar ao bito. Quando o diagnstico feito na fase hemorrgica, mesmo que haja controle desta, j houve uma isquemia generalizada e, com isso, j existem alteraes irreversveis.

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Em resumo, a sequncia fisiopatolgica da CIVD consiste em: Ativao macia da coagulao (a coagulao sempre caracteriza o evento inicial) Formao de mltiplos trombos de fibrina Isquemia tecidual Processo persistente depleo de fatores da coagulao e plaquetas Coagulopatia Hemorragias diversas bito (se o processo no for interrompido)

ETIOPATOGENIA Infeces diversas com sepse grave: causa mais comum Complicaes obsttricas (descolamento de placenta, embolia de lquido amnitico, reteno de feto morto) Malignidades (leucemia mielide aguda M3, neoplasia gstrica, prstata, pncreas, pulmo, clon, etc ) Politrauma Grande queimado Acidentes ofdicos Cirrose heptica avanada M-formaes vasculares Hemangioma cavernoso gigante - Sndrome de Kasabach-Merrit Anafilaxia Pancreatite Aguda Hipotermia

QUADRO CLNICO O quadro clnico desses pacientes extremamente heterogneo, j que ocorre microtromboses de forma disseminada, ou seja, h isquemia de praticamente todos os sistemas do corpo (diferentemente dos casos de TVP, por exemplo, em que geralmente ocasionam sinais clnicos locais como dor em membros inferiores, edema, varizes etc). Por isso, a necessidade de se ter uma avaliao clnica mais apurada com os achados laboratoriais desses pacientes. Clinicamente, podemos identificar duas fases da CIVD: Fase isqumica: isquemia e necrose de extremidades com gangrena Fase hemorrgica: sangramentos diversos e difusos, espontneos ou no. O paciente sangra por todos os orifcios, tubos e drenos.

ACHADOS LABORATORIAIS Hemograma: demonstra uma plaquetopenia (trombocitopenia), uma vez que a formao de trombos levou ao consumo exagerado de tais clulas. Pode mostrar tambm anemia hemoltica microangioptica, com esquizcitos na periferia. Anemia hemoltica microangioptica: presena de esquizcitos. Faz o diagnstico diferencial com prpura trombocitopnica trombtica (PPT), pois nesta patologia no h alteraes da TTPA e TP nem de fibrinognio, diferentemente da CIVD. Coagulograma: aumento do tempo de Tromboplastina ativado e o tempo de protrombina Hipo ou Afibrinogenemia: < 70-100mg/dL Elevao dos produtos de degradao de fibrina (PDF): o D-dmero um PDF de significado especial, pois s liberado pela degradao direta dos polmeros de fibrina, e no dos monmeros ou do fibrinognio. Ou seja, aparece quando a fibrinlise resultado da formao prvia de trombos. Na fibrinlise primria (uma outra entidade), os PDFF esto elevados, mas o D-dmero est normal. A dosagem do D-dmero no tem valor quando o paciente realizou algum procedimento cirrgico ou politraumatizado, pois nessas condies h formao de fibrina.

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OBS : No existem exames especficos para CIVD e, por isso, o mdico sempre deve fazer uma associao de dados clnicos e os riscos que uma patologia de base tem de evoluir para uma CIVD. Com isso, devemos desconfiar de CIVD diante de uma doena primria sabidamente associada a quadro clnico compatvel e dados laboratoriais compatveis (plaquetopenia + hipofibrinogenemia + elevao de D-Dmero). Neste caso, j podemos iniciar uma terapia profiltica com heparina. 6 OBS : Ao longo deste captulo, observamos que os dados colhidos nos exames laboratoriais so bastante importantes para o diagnstico diferencial entre as coaguloptias, por exemplo: Deficincia de vitamina K: TP prolongado apenas. Hepatopatias: TP e TTPA prolongados. CIVD: TP e TTPA prolongados; fibrinognio diminudo ou ausente.

FORMAS CLNICAS DA CIVD Forma aguda: relacionada sepse, trauma, complicaes obsttricas, LMA. O consumo de fatores da coagulao e de plaquetas no consegue ser compensado por um aumento da produo heptica e medular. Estes pacientes se manifestam muito mais com sangramento. Forma Crnica: quase sempre relacionada a tumores slidos secretores de fator tecidual. Como h uma resposta compensatria heptica e medular, o consumo excessivo de fatores da coagulao e de plaquetas reposto. As manifestaes principais passam a ser de repetidas tromboses.

CRITRIOS DIAGNSTICOS O diagnstico de CIVD agudo deve ser suspeitado em qualquer paciente grave, com os fatores de risco previamente assinalados, que se apresenta com ditese hemorrgica (hemorragia cutneo-mucosa, gastrointestinal, pulmonar, cerebral etc.). A hemostasia primria est prejudicada principalmente pelo consumo plaquetrio (trombocitopenia). Os critrios que definem o diagnstico so: Hipofibrinogenemia (< 70-100mg/dL) Aumento dos PDF, especialmente o D-dmero. Alargamento do TTPA, do TP e do TT (tempo de trombina) Trombocitopenia Anemia hemoltica com esquizcitos

TRATAMENTO Tratamento da doena de base; Medida de suporte: A conduta transfusional deve ser indicada apenas se sangramento ativo ou procedimento invasivo. Com isso, inclumos reposio de plaquetas, hemcias. Plasma fresco congelado: utilizado por possuir todos os fatores de coagulao 20ml/kg/dia. Crioprecipitado: no plasma tem pouco fibrinognio enquanto nesta h uma alta concentrao de fibrinognio. Concentrado de plaquetas: naqueles pacientes que apresentam sangramentos intensos. Heparina em baixas doses: controverso Infuso intravenosa de protena C ativada: sepse, caro e de difcil acesso.

PROGNSTICO O prognstico da CIVD no bom, j que reflete uma doena de base geralmente muito grave. Estima-se uma mortalidade entre 40-80% em casos de sepse, politrauma e grande queimado. No se sabe se o mecanismo de bito pela prpria CIVD ou simplesmente pela SIRS.

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MED RESUMOS 2011


ELOY, Yuri Leite; NETTO, Arlindo Ugulino.

HEMATOLOGIA____________________________
TROMBOFILIAS (Professora Flvia Pimenta) O sistema da hemostasia e coagulao, vistos em captulos anteriores, funcionam mediante mecanismos de grande perfeio, impedindo que o indivduo venha a bito por hemorragias, especialmente nas condies de trauma. Podemos citar, por exemplo, o sangramento de pacientes vtimas de trauma ou submetidos a processos cirrgicos rapidamente estabilizado, caso o seu sistema de hemostasia esteja funcionante, de modo que ele no provoca nenhuma ou pouca alterao clnica ao paciente. Ao contrrio daqueles pacientes com alteraes da hemostasia, que podem vir a bito por hemorragias aps uma simples extrao dentria. Para se ter noo da perfeio desse sistema, devemos tomar nota que o sangue capaz de mudar seu estado fsico para promover uma hemostasia adequada assim que detecta sangramentos, deixando o seu estado lquido fisiolgico e passando por uma srie de reaes qumicas e fsicas at formar cogulos, unidades slidas constitudas por componentes do sangue. O processo de hemostasia fisiolgica depende basicamente de dois componentes principais: coagulao e anticoagulao. Quando ocorre a formao do cogulo, h uma ativao dos fatores da cascata da coagulao. Aps trs dias, aproximadamente, os cogulos formados devem ser removidos, e os fatores que foram ativados pela cascata da coagulao, passam a ser liberados para a corrente sangunea. Qualquer um desses fatores pode reiniciar o processo da cascata da coagulao, havendo a formao de novos cogulos em regies desnecessrias. Com isso, podemos dizer que no proveitoso para o organismo apresentar uma srie de fatores da coagulao ativados circulantes na corrente sangunea. Por esse motivo, o organismo possui o sistema da anticoagulao. Entre os fatores que importam para manuteno desse sistema so: Fluxo sanguneo: que circula rapidamente de modo que impede com que os fatores entrem em contato com o endotlio. Fgado: funcionando como um filtro, ou seja, na mesma intensidade que forma esses fatores, tambm seqestra e inativa boa parte destes quando circulam na corrente sangunea. Protenas do sistema da anticoagulao: inativam o restante dos fatores de coagulao que no foram inativados pelo fgado. Uma das mais importantes a antitrombina III. As protena C e S so responsveis pela inativao dos fatores da coagulao que so dependentes da vitamina K (so eles: II, VII, IX, X). Quando alguns desses mecanismos citados acima falham, haver uma formao de trombos arteriais e venosos desnecessrios, podendo manifestar doenas graves, como o caso da CIVD. Desta forma podemos definir as trombofilias como um grupo de patologias em que o sistema da anticoagulao no funciona adequadamente. Os trombos que so formados devido a essas patologias podem ser de tamanhos variados: pequenos, acometendo a microcirculao e gerando uma coagulopatia de consumo; ou grandes, gerando isquemia em territrios importantes (como a trombose de veia porta, trombose retiniana, trombose de veias safenas, trombose de membros inferiores este ltimo apresenta um papel importante, pois quando os trombos se desprendem, podem se impactar nos ramos arteriais pulmonares ocasionando uma embolia pulmonar, condio alta morbidade e mortalidade). Entre as causas de um sistema de anticoagulao falho, temos as etiologias hereditrias e adquiridas.

ANTICOAGULANTES ENDGENOS Cada mililitro de sangue contm uma quantidade de fatores de coagulao necessria para coagular todo o fibrinognio corporal em apenas 15 segundos. Contudo, existe um sistema regulador que funciona como uma espcie de freio desse sistema. So os anticoagulantes endgenos. Estas substncias so ativadas juntamente com o sistema da coagulao. Os principais so: antitrombina III, protena C, protena S e TFPI. A antitrombina III liga-se aos principais fatores da coagulao das vias intrnseca e comum (especialmente a trombina e o fator Xa), inativando-os. A heparina pode complexar-se com a antitrombina III, aumentando bastante o seu poder anticoagulante. A protena C precisa ser ativada pela trombina para adquirir o seu efeito anticoagulante, inativando dois importantes cofatores da coagulao - fator VIIIa (via intrnseca) e fator Va (via comum). A protena S aumenta o efeito anticoagulante da protena C ativada. O TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) inibe o complexo fator tecidual-fator VIIa, que converte o fator X em Xa pela via extrnseca. Vale ressaltar que tanto a protena C como a protena S tm a sua sntese realizada no hepatcito e depende da vitamina K (pois precisa da reao de gama-carboxilao).

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C ONCEITOS B SICOS TRADE DE VIRCHOW Os fatores de risco para ocorrncia de trombose, especialmente naqueles pacientes com idade inferior a 50 anos j so conhecidos e demonstrados pela trade de Virchow, que leva em considerao os trs parmetros descritos abaixo: Leso endotelial Estase circulatria Estado de hipercoagulabilidade (mecanismo da trombofilia) Para ocorrncia de trombose inesperada em pacientes com idade inferior a 50 anos, deve-se ter pelo menos um dos trs fatores descritos acima. Sempre que houver trombose inesperada em pacientes com menos de 50 anos, devemos suspeitar de trombofilia. Assim, por muitos anos, pensou-se, por exemplo, que uma imobilizao de tornozelo podia levar a trombose devido estase venosa, da mesma forma, grandes cirurgias, levavam a formao de muitos trombos. Atualmente, sabese que se esses pacientes, imobilizados e/ou em ps-operatrio, apresentam trombose com menos de 50 anos, possivelmente so portadores de hipercoagulabilidade sangunea (uma condio que pode caracterizar trombofilias). De acordo com esses conceitos, Virchow afirmou que o endotlio vascular em estado intacto um complexo estrutural ativamente antitrombtico, tornando-se pr-trombtico quando ativado ou danificado. Com isso, conclui que a trombose resulta de um desequilbrio entre fatores prcoagulantes e mecanismos de proteo (anticoagulantes) em favor da trombognese. Para o entendermos as afirmaes e concluses de Virchow, devemos conhecer os fatores que predispem a trombose e antitrombognicos: Fatores trombognicos Mecanismos de proteo (anticoagulantes) Perturbao Endotelial Endotlio ntegro Exposio das clulas subendoteliais aps Substncias antitrombticas liberadas pelo endotlio leso Neutralizao dos fatores de coagulao Ativao plaquetria pela circulao atravs Reduo dos Fatores de coagulao feita pelas protenas de molculas agonistas inibidoras plasmticas. Ativao da cascata de coagulao Fibrinlise Estase venosa Diluio do Cogulo Inibio da Fibrinlise Dissoluo do Cogulo de fibrina Diante desse equilbrio delicado que o organismo adota para manuteno da hemstase sangunea, existe uma srie de patologias que podem desviar esse equilbrio, tanto para um estado de hipercoagulabilidade ou deficincia na formao de trombos, entre as principais temos: Diabetes Quimioterpicos Tabagismo Infeces Dislipidemias Estresse hemodinmico Trauma Diminuio da tenso de O2 Cirurgias Mediadores como a interleucina-1 Doenas inflamatrias Fator de necrose tumoral Neoplasias malignas Trombina Imunocomplexos OBS : A coagulao intravascular disseminada (CIVD) uma manifestao hematolgica presente em muitas doenas sistmicas e deve ser diferenciada da trombofilia. A CIVD definida como a formao inadvertida de microtrombos na microcirculao ocorrendo de forma disseminada. Isso importante para diferenciao das trombofilias, uma vez que, nestas, ocorre a formao de trombos em vasos localizados, como por exemplo, a artria retiniana ou veias dos membros inferiores. Em alguns casos pode ocorrer em mais de um vaso, porm, nunca disseminada como na CIVD. TIPOS DE TROMBOS Trombo Venoso. A trombose venosa mais frequente nos membros inferiores, uma vez que, nesta regio, marcante a presena de um dos componentes da trade de Virchow: a estase sangunea, determinada pela prpria ao gravitacional. J os trombos venosos dos membros superiores esto geralmente associados a procedimentos invasivos, como punes, mais especificamente, puno venosa de subclvia, veia jugular interna. Comumente, o estado de hipercoagulabilidade est associado formao de trombos venosos.
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Trombo Arterial. O trombo arterial geralmente est associado a doenas vasculares como a aterosclerose, podendo causar complicaes isqumicas em microcirculaes distais e embolias. Trombo intra-cardaco. Os trombos cardacos esto envolvidos com diversas causas tais como: Vlvulas Danificadas: ocorre comumente devido a febre reumtica, endocardite Endocrdio adjacente a regies de Infarto do Miocrdio; Cmaras Cardacas Dilatadas ou Discinticas: nesses casos a insuficincia cardaca promove uma estase sangunea e com isso, predispe a formao de trombos. Prteses Valvares: prteses metlicas atualmente esto em desuso.

TROMBOGNESE O processo de trombognese est relacionado com a ativao endotelial que promove alteraes na produo de vasodilatadores (prostaglandinas e xido ntrico) e vasoconstritores (endotelinas). Essas alteraes de fluxo alteraes no fluxo sanguneo levam a inibio da atividade fibrinoltica. Mecanismos protetores trombognese Elaborao de fatores anticoagulantes pelo endotlio intacto Inibio de fatores de coagulao pela protena C anticoagulante, protena S e antitrombina Fibrinlise reativa Trombomodulina e sulfato de heparina na superfcie endotelial diminuem a atividade da trombina Mecanismos ativadores da trombognese Presena de anticoagulante lpico, que diminui a ativao da protena C anticoagulante: no est restrito ao LES, podendo se manifestar em outras doenas auto-imunes. Anticorpos antifosfolpides; Neoplasias malignas, infeces, quimioterpicos; Mutao na molcula do fator V da coagulao, denominado nestes casos de fator V de Leiden (nessa forma o Fator V no responde a inativao promovida pela protena C). Causas Hereditrias: Deficincia de antitrombina. Deficincia de protenas C ou S Mutao no gene da protrombina Hiper-homocisteinemia: pode ser adquirida como nos casos de deficincia de vitamina B12, ou ainda, mutaes dos genes precursores das enzimas que participam do mecanismo de absoro da homocistena.

C ONCEITO DE T ROMBIFILIAS Entendido os mecanismos que podem levar a trombose, assim como os fatores que so responsveis pela sua inibio, podemos definir trombofilias como: qualquer anormalidade, herdada ou adquirida, associada tendncia aumentada a trombose, por deficincia ou falhas no sistema de anticoagulao (a ausncia destes fatores no compatvel com a vida e, portanto, no define trombofilia). Estima-se que metade dos pacientes com achados clnicos de trombofilia tem uma anormalidade detectvel. Em relao deficincia protena C, ocorre em 1:200 e 1:500 casos, deficincia antitrombina est entre 1:200 e 1:400 casos e o Fator V de Leiden entre 2:100 e 7:100, sendo este ltimo o mais comum. ACHADOS CLNICOS Tromboembolismo em pacientes jovens (com menos que 50 anos) Tromboembolismo venoso em mais de uma ocasio Trombose em stios incomuns, como no seio cavernoso, trombose mesentrica, trombose de veia porta. Sinais de insuficincia heptica (o fgado produtor da maioria dos fatores de coagulao e de anti-coagulao).

Histria familiar de tromboembolismo Perdas fetais recorrentes Pr-eclmpsia e Sndrome HELLP hemlise associada a elevao das enzimas hepticas e plaquetopenia Necrose cutnea induzida por antagonistas da Vitamina K Cumarnicos Resistncia a heparina ocorre nas situaes em que h uma deficincia severa de antitrombina.

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TROMBOFILIAS HEREDITRIAS (HERDADAS) As trombofilias hereditrias mais comuns so: Fator V de Leiden (causa mais comum e mais importante). Mutao da protrombina Deficincia de protena C e S Antitrombina Aumento de homocistena MUTAO NO FATOR V (FATOR V LEIDEN) A mutao no fator V causa resistncia desse fator inativao pela protena C ativada, por modificao de sua estrutura. A prevalncia em pacientes com tromboembolismo varia entre 20 e 50% e na populao caucasiana, populao normal em torno de 5%. Fisiopatologia. Em pessoas normais, o fator V funciona como um cofator que permite o fator X ativar a enzima trombina. A trombina, por sua vez, converte o fibrognio em fibrina, formando um manto que bloueia a passagem do sangue e que normalmente responsvel pela coagulao de machucados e leses externas, estancando naturalmente uma essa hemorragia. A protena C funciona como um anticoagulante natural que limita a exteno da coagulao necessria para estancar a hemorragia, diminuindo a ao do fator V. O Fator V de Leiden uma condio autossmica dominante que resulta numa dificuldade do fator V ser desativado pela protena C ativada, favorecendo uma coagulao excessiva, e, em alguns casos, formar trombos (trombose), obstruindo as vias circulatrias. O gene que codifica essa protena referido como F5. A mutao desse gene (polimorfismo de nucleotdeo simples) est localizado no xon 10 do cromossomo 1. Achados Clnicos. Tromboembolismo venoso; Tromboflebites superficiais; Tromboses em stios no usuais; Tromboses arteriais na infncia;

I.A.M. em mulheres jovens; Perda fetal; Prematuridade.

Achados Laboratoriais. O Fator V de Leiden pode ser diagnosticado com preciso atravs de exames de DNA especficos que so capazes de identificar a ausncia do gene mutante, ou na presena dele, diferenciar a condio heterozigtica (menos grave) da condio homozigtica (mais grave). Portanto, devemos realizar pesquisa e identificar a mutao (atravs de estudos de biologia molecular) para formao do Fator V de Leiden. Tratamento. O tratamento desta condio se baseia na anticoagulao profiltica para aqueles pacientes j apresentaram episdios de trombose.

DEFICINCIA DE ANTITROMBINA uma rara doena gentica caracterizada pela deficincia da antitrombina III, o que ocasiona em defeitos da inativao da trombina (um dos mais importantes fatores de coagulao, pois atua no final da cascata da coagulao) e uma leve persistncia do fator X ativado. uma doena de herana autossmica dominante: tipo I e II. Estima-se que 70% dos indivduos com nveis de 40 a 60% do normal desenvolvem eventos tromboemblicos antes dos 50 anos. Os pacientes so tratados com anticoagulantes ou, mais raramente, com um concentrado de antitrombina.

DEFICINCIA DE ANTITROMBINA ADQUIRIDA Pode se manifestar da seguinte forma: (1) CIVD; (2) doena heptica grave; (3) estados de perda protica. O tratamento para essas desordens pode ser feito com L-Asparaginase. Achados clnicos. Tromboembolismo venoso; Tromboflebites superficiais de repetio; Avaliao laboratorial. Dosagem da antitrombina Demais exames so normais

Tromboses em stios no usuais; Perda fetal histrico de pelo menos 2 abortos.

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Tratamento. Anticoagulao profiltica Nos casos mais graves, especialmente em RN, pode ser realizada transfuso sangunea com concentrados de antitrombina.

DEFICINCIA DE PROTENA C A protena C uma protena vitamina K-dependente, ativada pela trombina. Sua deficincia explicada por uma herana autossmica dominante. Com isso, teremos as seguintes possibilidades: Heterozigoto: tromboembolismo venoso recorrente e necrose cutnea induzida pelo warfarin. Homozigoto: prpura fulminante neonatal, levando a necrose cutnea disseminada, sendo uma condio incompatvel com a vida. A deficincia da protena C tambm pode se manifestar de forma adquirida, como ocorre nos casos de doena heptica grave, sndrome nefrtica (proteinria), uso de warfarin e desnutrio. Achados laboratoriais. A deficincia da vitamina C pode ser quantitativa (tipo I) ou qualitativa (tipo II). O diagnstico diferencial estabelecido atravs da investigao laboratorial (dosagem da protena C funcional e C antignica), com teste funcional (avalia a funo da protena) seguido do teste antignico (determinao quantitativa independentemente da funo). Tratamento. O tratamento de escolha a anticoagulao profiltica. Nos casos mais graves, podemos utilizar concentrados de protena C e/ou reposio de complexo protrombnico.

DEFICINCIA DE PROTENA S A protena S dita como Vitamina K-dependente (na deficincia de vitamina K, pode ter seus nveis sricos reduzidos). Estima-se que 60% da protena S total esta ligada a uma protena e 40% est na forma livre. Podem-se detectar dois tipos de deficincia: Tipo I: deficincia quantitativa da frao antignica (ligada) e livre. Tipo II: deficincia qualitativa da frao livre A protena S age como um cofator da protena C ativada. Nos pacientes heterozigticos tem expresso clnica quando nveis de protena S variam entre 15 e 50% do normal. Achados Clnicos. Tromboembolismo venoso e 25% dos pacientes podero desenvolver trombose arterial, incluindo AVC isqumico. Avaliao Laboratorial. Dosagem da protena S total e da frao livre. Tratamento. Anticoagulao, quando necessrio.

Tromboses em stios no usuais, tromboflebites de repetio. Perdas fetais.

MUTAO DO GENE DA PROTROMBINA Corresponde a 1% da populao normal e a 7% de pacientes com trombose venosa. As mutaes genticas (mais especificamente a mutao 20.210) da protrombina provocam uma elevao das concentraes de protrombina plasmtica, facilitando, com isso, a formao de trombos. Achados clnicos. Tromboembolismo venoso recorrente Trombose arterial na infncia

IAM em mulheres jovens. Perdas Fetais

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Achados Laboratoriais. Pesquisa da mutao por biologia molecular. Tratamento. Anticoagulao, quando necessrio.

HIPERHOMOCISTEINEMIA A elevao da homocistena pode ocorrer de forma adquirida ou hereditria. Seus nveis elevados na corrente sangunea provocam danos endoteliais elevando o risco de TVP e trombose arterial (AVC isqumico, IAM). Hereditria: deficincia enzimtica Adquirida: deficincia de cido flico, B12, B6; na insuficincia renal OBS : Defeitos combinados so comuns e potencializam o risco trombtico. Mulheres com trombofilia herdada possuem um risco aumentado de perda fetal, sndrome HELLP e pr- eclmpsia. Para ser concretizado o risco desses pacientes deve-se levar em considerao somente aqueles que apresentaram pelo menos dois abortos ou ainda, um aborto e uma pr-eclmpsia.
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ANORMALIDADES A DQUIRIDAS No que diz respeito s trombofilias adquiridas, a etiologia mais frequente a sndrome de anti-fosfolpides (anticoagulante lpico e anticorpos anticardiolipina). Nesta situao, ocorre a reduo da protena C anticoagulante. Apesar de receber a denominao de anticoagulante lpico, essa substncia tem uma intensa atividade prtrombtica, e est presente principalmente na LES e outras doenas sistmicas, como artrite reumatide. Quando associado LES, aumenta a incidncia de tromboembolismo venoso. A incidncia anual de tromboembolismo venoso de 5 a 10 por 1000/ano. ACHADOS CLNICOS Tromboembolismo venoso Trombose venosa em stios no usuais Tromboses arteriais (AVC isqumico em idade jovem e ocluso vascular da retina) Abortamentos Perdas fetais recorrentes. ACHADOS LABORATORIAIS Aumento do TTPA Pesquisa dos anticorpos positiva.

EVENTOS TROMBTICOS RELACIONADOS A O CNCER Ocorre com uma maior frequncia nas neoplasias de pncreas, ovrio, pulmo, carcinomas gastrointestinais. Nestes pacientes os principais achados clnicos so: tromboses venosas em stios usuais e no usuais, embolia pulmonar, tromboflebites superficiais migratrias, endocardite trombtica no- bacteriana. Tem uma incidncia aumentada em neoplasias malignas ocultas, que surgem, em geral, 6 a 12 meses aps o evento tromboemblico. A associao com quimioterapia (QTX), cirurgias, cateteres potencializa o risco trombtico.

TRATAMENTO DA TROMBOSE (A NTICOAGULAO F ARMACOLGICA) Heparina Anticoagulantes eficazes por via oral Anticoagulantes inibidores diretos da trombina Drogas antiplaquetrias Drogas trombolticas (fibrinolticas)

HEPARINA A heparina tem como principal mecanismo de ao promover um aumento da atividade fibrinoltica da antitrombina, tornando esta protena mais hbil para inibir a coagulao. Com isso, conclui-se que a administrao de Heparina nos pacientes que no possuem antitrombina no ter efeito satisfatrio. As Heparinas so utilizadas na fase aguda, e podem ser divididas em dois tipos para uso clnico, a saber:

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Heparina Padro (no-fracionada ou alto peso molecular): A heparina de alto peso ter seu stio de ao na trombina, inativando essa molcula (por ser uma molcula maior e, ao se ligar, a antitrombina promove uma maior capacidade de inibio dos fatores de coagulao). A heparina de alto peso molecular inativa principalmente a trombina e os demais fatores da coagulao). Heparina de baixo peso molecular (LMWH, lowmolecular-weight heparin): uma molcula estruturalmente menor, que se liga somente a uma molcula de antitrombina, tornando a antitrombina menos hbil a inibir o processo de coagulao. A heparina de baixo peso molecular inativa principalmente o Fator X da coagulao.

Heparina Padro. uma medicao mais antiga derivada de extrato animal (Heparina Sdica). Consiste em uma mistura de mucopolissacardeos cidos altamente eletronegativos. produzida e liberada pelos mastcitos, encontrada em grandes quantidades no fgado, nos pulmes, intestino. Seu mecanismo de Ao: Sua ao anticoagulante depende de um inibidor endgeno da trombina, ou seja, antitrombina. Essa droga deve ser administrada por via parenteral (intravenosa ou subcutnea) importante saber que por via oral ela no absorvida e por via muscular tambm est contra-indicada devido formao de grande hematoma. A dose deve ser determinada individualmente e prescrita mais em unidades (UI) do que em miligramas. Entre os benefcios das vias de administrao temos: (1) administrao IV produz efeito anticoagulante imediato e (2) administrao SC observa-se um incio da ao da droga intervalo de 2 horas para o inicio de atividade. Outras caractersticas so: No se liga s protenas plasmticas No secretada no leite materno No atravessa a placenta Funo fisiolgica ainda no elucidada encontrada em diminutas quantidades no sangue circulante A terapia com heparina feita com o paciente internado Inibe a coagulao do sangue tanto in vivo quanto in vitro Controle Laboratorial: 2,5x o valor do TTPA prolongado. Ou seja, se o TTPA era de 30, deve ter 60 de TTPA para ser considerado anticoagulado. Heparinas de Baixo Peso Molecular. As molculas de LMWH contm a sequncia necessria para a ligao antitrombina III, porem no tem a seqncia 18-sacaridica necessria para a ligao trombina. Possui atividade antifator X 2 a 4 vezes maior do que atividade antitrombina. Apresenta maior disponibilidade e efeito mais prolongado. Sua depurao independe da dose, sendo mais eficaz no tratamento da TEV. Menor incidncia de trombocitopnica. As principais drogas disponibilizadas para uso so: Enoxaparina (Clexane) Dalteparina (Fragmin) Ardeparina (Normiflo) Tinzaparina (Innohep)

ANTICOAGULANTES ORAIS Aps a utilizao da heparina na fase aguda, segue-se com os anticoagulantes orais, cujos principais representantes so: Warfarin e Decumarol. Essas duas drogas inibem a carboxilao de protenas vitamina Kdependentes, inibindo a gerao de fator Xa e trombina. Esses anticoagulantes vo atuar principalmente nos fatores II, VII, IX, X, necessitando de 7 a 10 dias para ter um efeito anticoagulante. OBS : O modelo ideal de anticoagulante teria que obedecer aos seguintes critrios: Efeito antitrombtico completo No hemorrgico Sem efeitos colaterais Qualquer via de administrao Boa biodisponibilidade, 1 - 2x /dia No atravessar barreira placentria No provocar anticorpos No animal Fcil obteno Baixo custo No seja necessrio controle laboratorial
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Outros representantes so: Hirudina (derivada de toxinas da sanguessuga, responsvel por promover a persistncia do sangramento nos locais de trauma), Bivalirudina, danaparide (orgaran), Dabigatrana (Pradaxa atualmente liberado apenas para profilaxia de cirurgias ortopdicas, naqueles pacientes com prteses).

OUTRAS DROGAS Inibidores diretos da Trombina Drogas antiplaquetrias; AAS Trombolticas

SCREENING PARA TROMBOFILIAS (INDICAES) Em todos os pacientes com tromboembolismo idioptico ou recorrente. Em pacientes jovens com eventos tromboemblicos. Na ocorrncia de tromboses em stios no usuais. Histria familiar positiva para trombofilia. .

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NETTO, Arlindo Ugulino; ELOY, Yuri Leite.

HEMATOLOGIA
DOENAS MIELOPROLIFERATIVAS CRNICAS (Professora Flvia Cristina Fernandes Pimenta) As doenas mieloproliferativas crnicas (DMC) constituem um grupo de doenas hematolgicas que apresentam os seguintes componentes em comum: (1) corresponder a uma proliferao clonal de elementos hemopoticos totipotentes; (2) apresentar aspectos histolgicos que frequentemente se sobrepem, ou seja, de proliferao dos elementos hemopoticos, por vezes com pouco ou nenhum componente displsico morfologia; (3) apresentar hematopoese eficaz, pelo menos nas fases iniciais da doena (diferentemente das SMD); (4) apresentar, em alguma fase da evoluo do processo, mielofibrose, a qual pode levar ao esgotamento da hemopoese e, portanto, morte por insuficincia medular (esta pode ocorrer, tambm, em decorrncia da crise blstica, ou seja, transformao em uma leucemia aguda); (5) ter em comum alguns aspectos clnicos, como a existncia de uma fase inicial que pode passar despercebida por muito tempo e mesmo ser diagnosticada em hemogramas de rotina. Esta seguida por uma fase clnica, com sinais e sintomas, como aumento de uma ou mais das sries hemopoticas no sangue perifrico, esplenomegalia importante, fenmenos circulatrios e vasculares (pletora, tromboses e hemorragias). As DMC so, portanto, doenas que correm em virtude de mutaes na clula precursora da linhagem mielide, que a clula precursora mielide, condicionada a formao de hemcias, granulcitos (basfilos, neutrfilos e eosinfilos), moncitos e plaquetas. Desta forma, as seguintes doenas constituem o grupo que caracterizam a sndrome mieloproliferativa crnica: Leucemia Mielide Crnica (LMC) Policitemia Vera Mielofibrose Trombocitemia Essencial Em cada uma destas doenas, existe o aumento especfico da produo de um determinado grupo de clulas: a LMC caracteriza-se pela produo exagerada de granulcitos neutrfilos; na Policitemia Vera, existe um aumento dos nveis de hematcrito e hemoglobina; a Mielofibrose caracterizada por fibrose da medula ssea, esplenomegalia e hematopoiese extramedular; na Trombocitemia Essencial, como o prprio termo sugere, existe aumento na produo de plaquetas. Muito embora, na fase inicial, as DMC geralmente cursam com aumento de todas as linhagens.

FISIOPATOLOGIA O mecanismo por trs das DMC bastante simples: uma alterao cromossmica por uma anormalidade adquirida envolvendo a clula-tronco hematopotica promove a proliferao desordenada de unidades precursoras de grupos celulares da linhagem mielide. Desta forma, temos:

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Alteraes Alteraes Alteraes Alteraes

no precursor granuloctico promovem a leucemia mielide crnica (LMC); no precursor de clulas vermelhas provem a policitemia vera; no precursor de megacaricitos promovem a trombocitose essencial; que promovam uma fibrose reativa medular podem levar mielofibrose.

Alm do mecanismo fisiopatolgico que envolve a gnese destas doenas, nota-se que cada uma delas pode evoluir ou cursar com alteraes que possam caracterizar outra doena. Como mostrado no esquema visto na pgina anterior, a LMC, em at 70% dos casos, pode evoluir para leucemia mielide aguda na forma de uma crise blstica (ver 1 OBS ), assim como a policitemia vera (10%) e a mielofibrose (10% dos casos). A policitemia vera tambm pode evoluir, em 30% dos casos, para a mielofibrose. OBS : O Imatinibe (Glivec), um inibidor especfico da tirosina-quinase, utilizado no tratamento da LCM diminui, exageradamente, a possvel evoluo da LMC para uma LMA, reduzindo a porcentagem de 70% para apenas 2%, aproximadamente. Desta anlise, conclumos que, de um modo geral, todas estas doenas podem se apresentar, clinicamente, semelhantes e confundveis. Na fase inicial de uma Trombocitemia Essencial, por exemplo, alm de identificar um aumento de plaquetas, tambm podemos identificar altos nveis de hemoglobina e hemcias. Somente com a evoluo cronolgica, cada doena toma um rumo especfico, cursando com o aumento individualizado de sua respectiva linhagem.
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P OLICITEMIA V ERA A policitemia vera (tambm conhecida por policitemia rubra vera) um distrbio mieloproliferativo crnico devido anormal multiplicao clonal de uma clula progenitora hematopoitica pluripotencial na ausncia de estmulo fisiolgico reconhecvel, em que ocorre superproduo de eritrcitos sobretudo, bem como de granulcitos e plaquetas de fentipo normal. FISOPATOLOGIA Mutaes na stem-cell levam a proliferao das trs linhagens de clulas: granuloctica, eritroctica e megacarioctica. Apesar disso, h uma predominncia da eritrocitose. Sua etiologia ainda desconhecida; porm, acredita-se que, em 50% dos casos, haja mutao do gene Janus Kinase 2 (JAK-2). QUADRO CLNICO Sndromes hemorrgicas (25% dos casos) Prurido intenso aps o banho; lcera pptica (em virtude dos nveis elevados de histamina) Hipertenso arterial sistmica; Eritromegalia; Ocasionamente, pode haver esplenomegalia. Fenmenos tromboemblicos (> 50% dos pacientes). Acidentes vasculares enceflicos em 1/3 dos casos Sndrome de Budd-Chiari (10%): caracterizada pela hipertenso portal com hepatomegalia causada pela obstruo venosa (por trombose) do sistema de drenagem do fgado, frequentemente evoluindo com varizes esofgicas, encefalopatia heptica e coagulopatia por insuficincia heptica. Sndrome de Hiperviscosidade. Cefalia Distrbios visuais Tontura Zumbidos Parestesias

Na imagem, podemos observar uma paciente do sexo feminino, 68 anos, portadora de policitemia vera, apresentando Hb de 18g/dl e fcieis pletrica. Como se sabe, a faixa de normalidade de hemoglobina de pacientes do sexo feminino est em torno de 12 a 14g/dl.

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DIAGNSTICO O diagnstico da policitemia vera se estabelece atravs da anlise de critrios. Critrios maiores. Hb> 18,5 (H) ou >16,5 (M) ou aumento da massa eritrocitria Mutao JaK -2 e/ou V617F

Bipsia de medula ssea compatvel Eritropoietina baixa Formao de colnia eritride endgena (in vitro) Diagnstico: 2 critrios maiores + 1 menor; ou 1 critrio maior + 2 critrios menores. Critrios menores. DIAGNSTICOS DIFERENCIAIS Hipoxemia (doena pulmonar ou cardaca, grandes altitudes) Carboxiemoglobina (uso de tabaco) Certas hemoglobinopatias caracterizadas por ligao firme ao O2 Eritrocitose congnita (mutaes ativadoras do receptor Epo ou gene VHL)

Tumores secretores de eritropoietina Doena renal cstica Eritrocitose espria, com reduo do volume plasmtico e massa eritrocitria normal alta (sIndrome de Gaisbock) Outros distrbios mieloproliferativos

TRATAMENTO O tratamento destes pacientes tem como objetivo a manuteno de um hematcrito menor que 45% para homens e menor que 43% nas mulheres, o que facilmente obtido atravs da flebotomia. Tais objetivos so responsveis por uma sobrevida global em 7 anos em torno de 80%. Portanto, o tratamento pode ser feito da seguinte forma: Baixo risco: o Flebotomia: consiste na retirada do sangue (de, no mximo, 10% da volemia) sem que este seja reutilizado de forma teraputica , simplesmente, desprezado. A flebotomia visa a retirada de 0,7ml de sangue/kg de peso para homens e 0,6ml de sangue/kg de peso para mulheres. Naqueles pacientes que apresentam problemas de parestesias e dormncia nos lbios, podemos associar o uso de Aspirina, 100mg/dia. Risco intermedirio: o Hidroxiuria: por se tratar de uma doena crnica, a flebotomia pode se tornar ineficaz (pois, aps a retirada, a medula pode passar a sintetizar novas clulas cada vez mais rapidamente). Com isso, podemos associar Hidroxiuria e AAS. o tratamento mais utilizado em termos evolutivos. Alto risco: o Hidroxiuria + AAS 100mg/dia

MIELOFIBROSE caracterizada por uma proliferao de megacaricitos e granulcitos na medula ssea, o que leva a uma fibrose reacional da medula. Com isso, as clulas medulares permanecem impedidas de sofrer mitose devido fibrose, o que produz uma migrao de clulas para periferia orgnica, ocasionando uma proliferao hematopoitica em rgos que participaram da hematopoese no perodo embrionrio (ou seja, bao e fgado). QUADRO CLNICO E DADOS LABORATORIAIS Sintomas de pancitopenia: anemia (60% dos casos), infeces e sangramento; associados a aumento de fgado e bao. Leucoeritroblastose: aumento de leuccitos e eritroblastos no sangue circulante. Esplenomegalia (95% dos casos) Hepatomegalia (65% dos casos) Hipertenso porta e Sndrome de Budd-Chiari (trombose de veias supra-hepticas). Fenmenos hemorrgicos (16%) Presena de dacricitos em grande quantidade (hemcias em lgrimas) 25% so assintomticos

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DIAGNSTICO Aspirao de medula ssea com frequncia seca (dry tap) Bipsia de medula ssea: fibrose JAK 2 positivo em 50% casos Hemograma: Leucoeritroblastose + Hemcias em lgrimas (dacricitos) DIAGNSTICO DIFERENCIAL Leucemia mielide crnica Leucemia neutrofilica crnica Sndromes mielodisplsicas (SMD) Sndromes mieloproliferativas crnicas Sndromes mieloproliferativas/mielodisplsicas TRATAMENTO Atualmente, no h um tratamento especfico para essas doenas. Podemos lanar mo da Hidroxiuria ou tentar transfuses sanguneas, com reposio de plaquetas e/ou hemcias, se necessrio.

TROMBOCITEMIA ESSENCIAL Caracteriza-se por ser uma doena mieloproliferativa clonal que envolve primariamente a linhagem megacarioctica. Consiste em um diagnstico de excluso e pode ser biologicamente heterognea. Nesses pacientes, h uma trombocitose crnica com nveis plaquetrios acima de 600.000 (VN: 150.000 a 400.000 por microlitro de sangue). Quando as plaquetas atingem valores acima de 1 milho, j existem grandes riscos de ocorrer fenmenos tromboemblicos e hemorrgicos. Acomete com uma maior frequncia pacientes idosos (6-7 dcadas de vida). QUADRO CLNICO Mais de 50% dos pacientes so assintomticos Sintomas microcirculatrios (cefalia, distrbios visuais, auditivos, Reynaud, eritromegalia) Fenmenos trombticos (AIT, isquemia digital) Fenmenos hemorrgicos (mucosas, TGI) Esplenomegalia em 50% dos casos Hepatomegalia em 15% a 20% JAK2 positivo em cerca de 50% casos DIAGNSTICO Nmero aumentado de plaquetas; Bipsia de medula ssea; 2 Ausncia do cromossomo Filadlfia (ver OBS ). OBS : O cromossomo Filadlfia ou translocao Filadlfia uma anormalidade cromossmica que est associada leucemia mielide crnica. Corresponde a uma translocao cromossmica recproca envolvendo os braos longos dos cromossomos 9 e 22. Ele encontrado em mais de 90% dos casos de leucemia mielide crnica (LMC). Entretanto, a presena do cromossomo Filadlfia no suficientemente especfica para diagnosticar a LMC, j que ele tambm encontrado na leucemia linfoblstica aguda (LLA, 25-30% em adultos e 2-10% em casos peditricos) e ocasionalmente na leucemia mielide aguda (LMA). DIAGNSTICO DIFERENCIAL Outros distrbios mieloproliferativos (especialmente policitemia vera) Trombofilias Infeco crnica ou doena auto-imune, cncer visceral (trombocitose reativa) Deficincia de ferro TRATAMENTO Hidroxiuria Anagrelide cido acetilsaliclico em baixas doses, se necessrio, para prevenir sintomas vasotrombticos.
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CORREIA, Luiz Gustavo; NETTO, Arlindo Ugulino.

HEMATOLOGIA
LEUCEMIA MIELIDE AGUDA (Professora Angelina Cartaxo) A leucemia mielide aguda (LMA) uma doena caracterizada por uma proliferao clonal e maturao aberrante de um dos precursores hematopoiticos da linhagem mielide. Com maior frequncia em idoso, com idade superior a 65 anos, o paciente com leucemia deve ser assistido por uma equipe multidisciplinar, com comunicao interdisciplinar, destacando-se o prprio mdico oncologista, hematologista, fisioterapeuta, assistente social, enfermeiros. A LMA surge com uma alterao gentica na clula hematopoitica, que faz com que as clulas jovens, que so as clulas imaturas (tambm denominadas de blsticas), proliferem de maneira exacerbada. Com isso, h uma perda da capacidade do amadurecimento celular, bem como de sua diferenciao, com consequente acmulo de clulas imaturas na medula ssea, de modo a impedir que a hematopoiese ocorra de maneira eficaz. Em consequncia, o paciente apresentar anemia, plaquetopenia, leucocitose ou leucopenia. Na teoria, o paciente deveria apresentar uma leucopenia, at porque, o acmulo de blastos na medula ssea faz com que o continente (leia-se o espao interno da medula ssea), impea que as clulas normais funcionem. Mas, a quantidade de clulas imaturas to grande que, os blastos chegam a transbordar da estrutura medular e alcanam o sangue, cursando com uma leucocitose, porm, custa de clulas blsticas.

EPIDEMIOLOGIA No geral, a leucemia mielide aguda corresponde a mais de 80% de todas as leucemias que possam afetar a populao da idade adulta, bem como, 15 a 20% da faixa etria peditrica. No contexto geral, representa uma estatstica de 2,4 casos para cada 100 mil habitantes, com incidncia aumentada com o acrscimo da idade. Para se ter idia, a estatstica da LMA, quando levamos em conta a populao acima de 65 anos, atinge a cifra de 12,6 casos por 100.000 habitantes.

ETIOLOGIA E F ATORES DE R ISCO Radiao ionizante. uma etiologia, de certeza, comprovada na LMA. A participao da radiao aps as exploses atmicas em Hiroshima e Nagasaki traduz que a natureza da radiao tem relao direta com o aumento das estatsticas da LMA. Substncias qumicas: benzeno, derivados do petrleo, solventes, pesticidas Agentes quimioterpicos Doenas genticas, tal como a sndrome de Down, com incidncia aumentada em 15 vezes, quando comparadas com a populao normal. Anemia de Fanconi: sndrome autossmica recessiva que cursa com alteraes renais, do tipo rim em ferradura, bem como alteraes do crescimento e desenvolvimento sseo. Sndrome de Bloom, que caracterizada por quebras cromossmicas frequentes. Sndrome de Schawchman-Diamond Sndrome de Kostman

MANIFESTAES CLNICAS Os sintomas e sinais surgem de forma, praticamente, abrupta. A histria de 10 a 15 dias com sintomas inespecficos de insuficincia medular, tais como fraqueza, palidez cutneo-mucosa, baixa imunidade e, em seguida, sangramentos (que traduzido por equimoses, petquias, hemorragias, epistaxe). No geral, os sintomas e sinais simplesmente reproduzem uma deficincia na produo celular pela medula ssea devido proliferao exagerada de blastos que nela ocorre. Associado ao quadro generalizado, o paciente pode ainda apresentar febre, que pode ser por conta da atividade da doena e/ou infeco associada pela imunodeficincia. No exame fsico, podemos ainda notar o aumento do bao e fgado (hepatoesplenomegalia), que nos informa que houve uma infiltrao de clulas imaturas (blsticas), em tais rgos. Outra informao importante que, em algumas ocasies, tambm pode ocorrer infiltrao de clulas blsticas na pele, formando uma tumorao, que recebe a denominao especial de cloroma. Sinais e sintomas de anemia, fenmenos hemorrgicos, com ou sem febre; Hepatoesplenomegalia; Cloroma; Infiltrao do SNC rara (o que possibilita j uma diferenciao da leucemia linfide aguda, cuja infiltrao neurolgica um evento mais comum).

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AVALIAO DIAGNSTICA Diante do paciente com o quadro sintomtico previamente descrito, o mdico assistente faz a investigao a partir do hemograma. Atravs dele, podemos, em 90% dos casos, observar uma anemia normoctica e normocrmica, podendo se associar a leucocitose/leucopenia, com ou sem presena de blastos (BL) no sangue perifrico. Aliado ao hemograma, ocorre ainda um aumento do cido rico, bem como do DHL, demonstrando que h uma renovao celular, com produo de mais clulas blsticas. O mielograma demonstra mais de 20% de blastos no esfregao. Hemograma: anemia (normoctica e normocrmica) em 90% dos casos, leucopenia ou leucocitose (mais comum) ou normais, com ou sem blastos no sangue perifrico, plaquetopenia. Alteraes metablicas, hiperuricemia, aumento do DHL Mielograma: o nico exame que faz diagnstico de leucemia mielide aguda: os exames anteriormente citados somente fazem suspeita de LMA, a confirmao somente obtida pelo mielograma. A principal alterao evidente a populao dos blastos maior que 20% no esfregao. MIELOGRAMA O paciente colocado em decbito dorsal, e o mdico insere uma agulha perpendicularmente ao esterno, crista ilaca ou tbia. feita mediante a aplicao de anestesia local, em seguida, o mdico deve aspirar uma pequena quantidade de medula ssea. O contedo colocado no esfrego e corado por corantes especficos, avaliados pela microscopia. A lmina deve ser analisada sob os seguintes aspectos: forma das clulas, contagem das clulas, etc. A forma dos blastos, que identificado pelo mielograma, tambm define se uma leucemia mielide aguda ou linfide. Na linhagem linfide, quando a alterao gentica na clula progenitora, ocorre uma leucemia linfide aguda, que pode ser de linhagem B ou T. As alteraes genticas nas clulas primordiais genitores mieloide cursa com LMA, que pode comprometer o setor neutroflico, monoflico, leucemia megacarioblstica, eritroleucemia (que compromete os eritroblastos). CITOQUMICA A citoquimica sempre foi muito utilizada, mas, ao longo dos anos, perdeu espao para a imunofenotipagem. Mieloperoxidase (MPO): enzima presente nos grnulos azurfilos das clulas granulocticas e monocticas. Positivo na LMA, a mais sensvel das variveis avaliadas pela citoqumicas. Sudam Black: cora em negro os fosfolipdios presentes em granulocitos e moncitos. Positivo na LMA Esterase no-especfica: enzima presente nos moncitos que cliva a alfa-naftil do corante que reage corando. Positivo na LMA PAS (reao do peridico de Schif): o glicognio das clulas da LLA reage com composto de Shif, corando em bloco. o nico exame que positivo na leucemia linfide aguda, mas negativo na LMA. Portanto, podemos diferenciar a LMA da LLA a partir do PAS. IMUNOFENOTIPAGEM um exame capaz de obter caractersticas da linhagem da leucemia. A partir da imunofenotipagem, obtemos informaes sobre os antgenos de superfcie do blasto, que so caractersticos, a depender da linhagem, se mielide ou linfide. feito no momento em que o mdico procede do mielograma, ou seja, parte do material aspirado colocada no tubo de ensaio em contato com o EDTA e os anticorpos monoclonais.

Colocamos os anticorpos monoclonais para pesquisar linhagem mielide (CD13, CD33) e da linhagem linfide (CD19, CD20). Em seguida, avalia-se o tubo de ensaio. Caso seja mielide, ocorre uma reao com os anticorpos monoclonais previamente descritos, demonstrando uma fluorescncia na avaliao pela citometria de fluxo. A linhagem mielide possui, basicamente, independente da sua subclassificao, os marcadores CD13 e CD 33. valido lembrar que o sangue perifrico de indivduos que no possuem leucemia tambm pode cursar com CD13 e CD33 positivos. Devemos diferenciar pelo fato que, na leucemia, as clulas que predominam so clulas blsticas (imaturas). CD34, CD117 demonstram que as clulas so imaturas Na fase promieloctica, o CD34, CD117 so negativos. Neste caso, devemos avaliar a presena do CD14, CD15 e CD11c. Na fase M6, ocorre fluorescncia pela citometria de fluxo com a glicoforina A.

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CITOGENTICA DA LMA A avaliao citogentica somente serve para avaliar o prognstico do paciente, principalmente, no que se refere a necessidade ou no de realizar transplante de medula ssea. Grupo de prognstico favorvel: t(8;21) LMA M2, t (15;17) LMA M3, Inv 16, LMA M4; A forma LMA-M2, que a que possui menos de 90% de blastos possui bom prognstico. Grupo de prognstico desfavorvel: caritipo complexo, monossomias do 5 ou 7. Grupo de prognstico intermedirio: caritipo normal ou anomalias no includas nos outros subgrupos. ANORMALIDADES MOLECULARES Baixo risco: citogenetica normal com mutao da NPM1 ou mutao da CEBPA Alto risco: Alta expresso da EVI1/ Citogentica normal, com FLT3-ITD na ausncia de mutao da NPM1

CLASSIFICAO O grupo franco-americano-britnico (FAB), classificou as leucemias agudas em M0 M7, segundo a quantidade e morfologia de blastos encontrados, auxiliando na determinao do prognstico do paciente. M0- MPO + por mtodo imunolgico CD13+, CD33+ M1 - >90% de blastos MPO+ > 3% blastos M2 - % de blastos > de 20 e 90% na MO M3- predomnio de clulas promielocticas M4 componente monoctico entre 20-80% > 5000 moncitos no SP M5 componente monoctico > 80% M6 Blastos>20%, eritroblastos>50% M7 Megacarioblastos>20% M0. O subtipo M0 a leucemia mielide mais imatura. Por ser to imatura, chega ao ponto em que a morfologia do blasto pode ser difcil de ser analisada e, portanto, o diagnstico diferencial entre a leucemia linfide e mielide tambm pode ser complicado. A imunofenotipagem, que detecta os antgenos de superfcie dos blastos, quem d o diagnstico definitivo. a forma mais imatura. A morfologia de difcil diferenciao, por se tratar de blastos que tem um ncleo que toma quase toda a clula, com citoplasma escasso. O ncleo bem condensado, (geralmente, bem roxo), sem a presena de grnulos citoplasmticos. O diagnstico diferencial com a forma linfide feito atravs da imunofenotipagem.

M1. O subtipo M1 a que possui mais de 90% de blastos no esfregao, significando que a medula apresenta-se repleta de clulas imaturas. H uma maior predominncia de blastos. O blasto bem maior que a anterior, com colorao mais clara, contendo alguns grnulos dentro do citoplasma. Isso chamado de basto de Auer, que patognomnico da leucemia mielide aguda.

M2. O subtipo M2 o que possui mais de 20% de blastos e menos de 90%. O ponto de corte para diferenciar se a leucemia , realmente, aguda a predominncia de 20% de blastos. Acima de 90%, conforme vimos anteriormente, M1. Maior predomnio de clulas blsticas, mielcitos, segmentados, basto, com quantidade entre 20 e 90% de blastos.

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M3. Tambm denominada de leucemia promieloctica, a que cursa com um predomnio de promielcitos, ou seja, o blasto conseguiu se diferenciar at o promielcito. Na maioria das vezes, ocorre em decorrncia de uma alterao gentica, denominada de translocao 17-17, considerada uma leucemia de bom prognstico. Entretanto, nas clulas promielocticas, h uma grande quantidade de grnulos azurfilos, que so prcoagulantes. Deste modo, o seu rompimento cursa com uma coagulao, em especial, trombose venosa profunda. Muitas das vezes, o paciente pode evoluir para sangramentos difusos, caracterizando uma CIVD, com consumo dos fatores de coagulao. A forma promieloctica a que tem muitos grnulos, que, juntos, formam o basto de Auer. Alm disto, h as clulas de Faggot, que so caractersticas da leucemia promieloctica. M4. Subtipo que possui componente monoctico. Cursa com prevalncia de 20 a 80% de blastos na medula ssea, o restante representa moncitos maduros. H clulas blsticas em maior proporo quando comparada com as clulas monocticas j maduras. M5. Muito semelhante com a forma M4; a diferena que o componente monoctico superior a 80%. M6. Tambm denominada de eritroleucemia, que cursa com mais de 20% de blastos, e mais de 50% de eritroblastos M7. Denominada de megacarioblstica.

DIAGNSTICOS DIFERENCIAIS Anemia aplstica Sndrome mielodisplsica hipocelular Leucemia Aguda De Linhagem Ambgua Leucemia de Tipo celular no Especificado Leucemia Linfoblastica Aguda (LLA) Linfoma No Hodgkin Reao Leucemoide

TRATAMENTO O tratamento consiste essencialmente na quimioterapia, e est dividido em trs fases: induo , consolidao (ps-remisso) e manuteno/intensificao. O objetivo da fase de induo conseguir uma remisso completa, reduzindo a quantidade de clulas leucmicas a um nvel indetectvel. J o objetivo da fase de consolidao eliminar qualquer resduo da doena que no tenha sido detectado com a finalidade de se obter a cura. De um modo geral, o tratamento visa erradicar as clulas imaturas que povoam a medula ssea, bem como recuperar a funo medular, principalmente, a hematopoitica.

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INDUO Induo: tem a finalidade de causar a remisso completa da presena de clulas imaturas, atravs dos quimioterpicos: Daunorrubicina + Ara-C Remisso completa (RC) normalizao do hemograma (clulas blsticas < 5%) Refratariedade: troca de esquema com outras drogas e doses mais intensas A fase de induo a que se administra a Daunorrubicina por 3 dias e Ara-C por 7 dias. Nos primeiros 7 dias, os pacientes queixam-se de nuseas, vmitos e inapetncias, portanto, devemos administrar antiemticos e protetores gstricos. A partir do D1 (1 dia), aps a quimioterapia, at o D14, ocorre uma ao realmente efetiva dos medicamentos que foram utilizados, ocorrendo a destruio das clulas imaturas (defeituosas), bem como as clulas normais do paciente. Durante esta etapa, o paciente apresenta anemia severa, plaquetopenia, infeces, etc. Tambm nesta etapa, o mdico deve prescrever antibiticos de amplo espectro (gram-negativos e anaerbios), anti-fngicos, concentrado de hemcias e plaquetas, etc. Em seguida, devemos administrar Granuloquine, que o fator estimulador de colnia de granulcitos. Cerca de 14 20 dias aps a quimioterapia, devemos realizar um novo mielograma. Da, temos: A presena de menos de 5% de clulas blsticas indica uma remisso completa, sendo indicada, ento, o incio da fase de consolidao Caso o mielograma demonstre 6 a 10% de clulas blsticas, o paciente apresentou uma remisso parcial e, por isso, devemos otimizar as doses; A presena de mais de 10% de clulas blsticas indica que no houve remisso. Neste caso, devemos trocar o esquema, utilizando outros tipos de drogas. CONSOLIDAO Consolidao: visa prevenir recidiva precoce. Repete-se o esquema da induo com as mesmas doses e drogas. Somente deve ser indicada nos pacientes que sofreram a remisso completa. 2 Manuteno ou intensificao no intuito de evitar recidivas tardias: Ara-C em altas doses (3g/m /dia por 3 dias); Profilaxia do SNC: LMA com componente monoctico ou com leucocitose importante. A etapa de consolidao somente deve ser feita caso o paciente apresente remisso completa. Consiste, basicamente, em prevenir uma recidiva precoce. O paciente deve ser submetido ao mesmo esquema da primeira fase do tratamento. Logo aps a consolidao, devemos avaliar os seguintes critrios: Idade inferior a 50 anos, irmo HLA compatvel: transplante de medula ssea LMA de risco intermedirio e desfavorvel: indica-se transplante de medula ssea Idade inferior a 50 anos, sem irmo HLA compatvel: o paciente colocado na lista de banco de medula.

TRATAMENTO DA LMA TIPO M3 (FAB)


Quanto ao tipo M3 de LMA da FAB, tambm conhecido como leucemia promieloctica aguda, quase que universalmente tratado com a droga ATRA (em ingls all-trans-retinoic acid) dois dias antes da quimioterapia de induo. Estes casos requerem muita ateno para a preveno da coagulao intravascular disseminada (CIVD). Este tratamento, importante consegue induzir a diferenciao do pr-mielcito, reduzindo as possibilidades de CIVD (uma vez que o pr-mielcito repleto de grnulos pr-coagulantes). 2 Portanto, para pacientes com LMA M3 podemos utilizar ATRA 45mg/m /dia at remisso + Daunorrubicina 2 45mg/m /dia (D1-D3). Utilizando este esquema, a maioria dos pacientes com M3 so curados (da o bom prognstico deste tipo de leucemia). RECIDIVA DA LMA Apesar da agressividade das terapias de induo e consolidao, somente 20-30% dos pacientes conseguem curar-se da doena totalmente. Para os pacientes que sofrem uma recidiva, a nica terapia potencialmente curativa com comprovao at o momento o trasplante de medula ssea (para os pacientes que no haviam efetuado o transplante anteriormente). Para aqueles pacientes que apresentam uma reincidncia de LMA e no so candidatos a um transplante de medula ssea, ou que sofram uma reincidncia da doena aps haver recebido o transplante, existe a possibilidade de se oferecer como voluntrio para pesquisas cientficas de novas drogas (como a clofarabina). Outra opo a administrao de cuidados paliativos para minimizar o sofrimento.

TRATAMENTO DE SUPORTE E C OMPLICAES Processo infeccioso: Aminoglicosdeo associada a Cefalosporina de 2 ou 3 gerao (pseudomonas, Gram negativos, anaerbios) Vancomicina (S. aureus) 40 mg/kg/dia 6/6h Anfotericina (fungos): 0,5 1,0 mg/kg/dia

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Profilaxia para Pneumocystis carini com Bactrim (750mg/m /dia de Sulfametoxazol e 150mg/m /dia de Trimetroprima 3x/semana)

Gastrointestinais Ondacentrona 3 a 5 mg/m2/dia ou 4mg de 8/8h Ranitidina 2 a 4 mg/kg/dia Distrbios metablicos Alupurinol 300mg/dia 1 Hiperhidratao (para evitar a sndrome de lise tumoral ver OBS ). Bicarbonato de sdio

OBS : A sndrome de lise tumoral uma condio clnica que pode ser identificada em pacientes que fazem uso de quimioterpicos ou de Alupurinol, e que apresentam leses celulares que resultam em obstruo tubular. Consiste em um grupo de complicaes metablicas que podem ocorrer aps o tratamento de um cncer, geralmente linfomas e leucemias, e s vezes at mesmo sem um tratamento prvio. Estas complicaes so causadas pelos produtos da destruio das clulas cancergenas que morrem com o tratamento e incluem hipercalemia, hiperfosfatemia e hiperuricemia, hipocalcemia e consequentemente nefropatia aguda por cido rico e insuficincia renal aguda. Tal sndrome pode ser evitada fazendo-se uma hiperhidratao antes da administrao do Alupurinol. Suporte hemoterpico Tentar deixar a Hb em torno de 10g/dL Tentar deixar a contagem de plaquetas acima de 20.000 Concentrado de plaquetas 10 U/kg (para valores de plaquetas abaixo de 20.000) Sndrome do ATRA 15% dos pacientes Febre, aumento de peso, insuficincia respiratria, infiltrados pulmonares, derrame pleural, hipotenso, insuficincia renal. O tratamento o de suspender o ATRA, e lanar mo do uso de Dexametasona 10 mg EV, 12/12h por 3 dias.

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HEMATOLOGIA
LEUCEMIA MIELIDE CRNICA (Professora Angelina Cartaxo) A leucemia mielide crnica (LMC) uma forma de leucemia crnica caracterizada pela proliferao clonal de clulas da linhagem granuloctica sem a perda de capacidade de diferenciao, decorrente de uma mutao na clulatronco pluripotente. Trata-se, portanto, de uma doena mieloproliferativa caracterizada por uma aberrao citogentica ocasionada por uma translocao entre o cromossomo 9 e 22 na clula pluripotente. Essa translocao resulta em um cromossomo 22 mais encurtado, chamado de cromossomo Filadlfia (cromossomo Ph1). Ocorre a fuso de dois genes nos cromossomos 9 e 22, chamados respectivamente de abl e bcr. uma doena mais comum em adultos entre 40-50. Quando acomete jovens, a doena mais agressiva que o normal.

EPIDEMIOLOGIA A LMC ocorre em todas as faixas etrias, mas mais comum em pessoas de meia idade e idosos. Sua incidncia anual de 1 a 2 pessoas por 100.000, sendo ligeiramente mais prevalente entre homens do que mulheres. LMC representa de 1520% de todos os casos de leucemia entre a populao ocidental. O nico fator de risco documentado a exposio radiao ionizante; por exemplo, o aumento de casos de LMC em pessoas expostas a bomba atmica de Hiroshima ou Nagasaki. As principais caractersticas epidemiolgicas da LMC so: Corresponde a 14% de todas as leucemias mais frequente entre 40 e 60 anos de idade Incidncia de 1,6 casos por 100.000 habiantes, Discreto predomnio no sexo masculino (1,4:1) aproximadamente (a incidncia aumenta com a idade) O nico fator de risco documentado a radiao.

ETIOPATOGENIA A LMC foi a primeira doena maligna claramente relacionada a uma anormalidade gentica, uma translocao cromossmica conhecida como cromossomo Filadlfia. Nesta translocao, partes de dois cromossomos (9 e 22) trocam de lugar. Como resultado, parte do gene bcr (breakpoint cluster region) do cromossomo 22 se funde com o gene abl do cromossomo 9, formando o gene bcr-abl. Esta fuso anormal dos genes gera uma protena tirosina-quinase de p210 ou p190 (p o peso da protena celular em kDa). A tirosina quinase p190 mais comum na LMA e a tirosina quinase p210 mais comum na LMC. Estas protenas interferem nos sinais de proliferao, aderncia e apoptose celular, causando instabilidade genmica e fazendo com que a clula fique mais suscetvel a desenvolver anormalidade genticas futuras. Tais anormalidades podem predispor transfomao celular maligna.

MANIFESTAES CLNICAS Os pacientes geralmente so assintomticos no momento do diagnstico, apresentando uma elevao na contagem de leuccitos em um exame laboratorial de rotina. Quando apresentam sintomas, temos: Fadiga Artralgia Perda de peso Desconforto no quadrante superior esquerdo do Sudorese abdome Anorexia Esplenomegalia e hepatomegalia

FASES C LNICAS A LMC geralmente dividida em trs fases baseando-se nas caractersticas clnicas e laboratoriais. Na ausncia de interveno, a LMC comea tipicamente na fase crnica, e com o avano de muitos anos progride para uma fase acelerada e finalmente para uma crise blstica. Crise blstica a fase terminal da LMC e clinicamente se comporta como uma leucemia aguda. Alguns pacientes podem j se encontrar na fase acelerada ou na fase blstica na altura em que feito o diagnstico. Fase crnica: aproximadamente 85% dos pacientes com LMC esto na fase crnica na poca do diagnstico. Durante esta fase, pacientes so geralmente assintomticos ou tm somente sintomas leves de fadiga no momento do diagnstico. A durao da fase crnica varivel (de 1 a 5 anos, em mdia) e depende do diagnstico prematuro assim como da terapia usada. Ultimamente, na ausncia de um tratamento curativo, a doena evolui para a fase de acelerao.

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Fase acelerada: caracterizada pela piora do estado geral, com aumento da esplenomegalia, da basofilia, aumento gradativo dos leuccitos, plaquetas e blastos. Os critrios da OMS para diagnstico desta fase so: 1019% mieloblastos no sangue ou na medula ssea >20% basfilos no sangue ou na medula ssea Contagem de plaquetas <100.000, sem relao com a terapia Contagem de plaquetas >1.000.000, no respondendo a terapia Evoluo citogentica com novas anormalidades em adio ao cromossomo Filadlfia Aumento da esplenomegalia ou da contagem de leuccitos, no respondendo a terapia Fase ou crise blstica: a fase final da evoluo da LMC, e comporta-se como uma leucemia aguda, com rpida progresso e sobrevivncia curta. A crise blstica diagnosticada se algum dos seguintes critrios estiverem presentes no paciente com LMC: Febre >20% mieloblastos, promielcitos ou linfoblastos no sangue ou na medula ssea Grandes agrupamentos de blastos na medula ssea Desenvolvimento de cloroma (ou sarcoma granuloctico), ou seja, coleo slida de clulas leucemicas fora da medula ssea (principalmente, na pele)

DADOS LABORATORIAIS Hemograma: Anemia normoctica e normocrmica Leucocitose (40.000 - 100.000) as custas de uma neutrofilia com desvio a esquerda at blastos (mas sem sinais sugestivos de infeco)

Basofilia Eosinofilia Trombocitose 30% Trombopenia 10%

Mielograma: a medula ssea apresenta-se rica em clulas (hipercelular), mostrando tambm hiperplasia do tecido granulopoitico. Outros achados: aumento do cido rico; diminuio da fosfatase alcalina dos neutrfilos; aumento do DHL. Citogentica: Caritipo: 95% dos casos de LMC so cromossomo Filadlfia positivo (Ph+) e 5% so Ph-; FISH: fuso do Abl e Bcr; reao em cadeia de polimerase com transcriptase reversa (RT-PCR).

DIAGNSTICOS DIFERENCIAIS O principal diagnstico diferencial da LMC se faz com a reaes leucemides inerentes a infeces, por exemplo. Clnica LMC Reao leucemide Exame Sem sintomas ou; esplenomegalia; febre e anorexia; Infeco (pneumonia), carcinoma (tumor necrtico), fsico emagracimento. inflamao (vasculite) Sangue Leuccitos > 100.000/mm3 com desvio esquerda at Leuccitos geralmente < 50000/mm3, com predomnio de perifrico blastos; basofilia; eosinofilia; plaquetas em nmero formas maduras (eventualmente, pode haver desvio a normal ou aumentado; hemcias em lgrima esquerda, mas que geralmente no chega at blastos), (dacricitos); eritroblastos circulantes e policromasia. mieloblastos raros, sem basofilia; plaquetas, geralmente, normais. Medula Hipercelular com relao leuco/eritroblstica > 10:1; Normocelular; relao LE 5:1; sem basofilia; megacaricitos ssea basofilia; aumento de megacaricitos e fibrose. normais. Fosfatase Diminuda Aumentada alcalina cido rico Aumentado Normal Caritipo Cromossomo Philadelfia presente Cromossomo Philadelfia ausente

TRATAMENTO Hidroxiuria ou Bussulfan Interferon Mesilato de Imatinibe (Glivec) 400mg/dia: nova droga, responsvel por inibir a tirosina-aquina, e que vem apresentando bons resultados. TMO com doadores relacionados: a nica forma curativa de tratamento, embora s possa ser opo para pacientes com menos de 50 anos e com irmo HLA compatvel. Apresenta uma taxa de remisso de 80%, em um seguimento de 2 anos. Na fase acelerada, este valor decresce para 35% e, na fase blstica, em torno de 20%.

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SEGUIMENTO Fazendo-se uso de Glivec, devemos proceder com o seguimento do paciente, promovendo estudo citogentico ao diagnstico e, posteriormente, a cada 6 meses; ou dosagem do bcr-abl ao diagnstico e a cada 3 meses. Para identificar a eficcia da resposta do paciente ao uso de Glivec, devemos avaliar critrios citogenticos: considerada resposta citogentica completa quando o paciente no apresenta mais nenhuma clula Filadlfia positiva. considerada resposta citogentica parcial quando se tem at 35% de clulas Filadlfia positivas. considerada resposta citogentica menor quando se tem de 35 65% de clulas Filadlfia positivas. considerada resposta citogentica mnima quando se tem mais 65 95% de clulas Filadlfia positivas. No h respostas ao tratamento quando se observa mais 95% de clulas Filadlfia positivas. Nota-se, portanto, que o objetivo do tratamento da LMC , de fato, zerar a dosagem de bcr-abl, o que caracteriza uma resposta molecular completa. Entretanto, as clulas do organismo podem desenvolver resistncia ao Glivec. Esta resistncia pode ocorrer por mutao do gene ou por mecanismos de expulso da droga. Para suprir este problema, opta-se pelo uso de novas drogas, tais como: Dasatinibe (Sprycel) Inibidor oral de TK Pode ligar-se a conformao ativa e inativa do domnio da abl quinase Tambm inibe a familia Src, incluindo Src e Lyn. aproximadamente 300 vezes mais ativo do que IM. In vitro ativo contra a maioria dos subclones resistente ao IM, com exceo do clone T315I e provavelmente tambm de um clone mutante F317L. Nilotinibe (Tarsigna) Nilotinibe um derivado aminopiridino ativo por via oral que age semelhante ao IM. Foi modificado para aumentar a afinidade vinculativa ao ATP da oncoproteina BCR-ABL. Tem 20 a 50 vezes a atividade inibitria de IM em linhagens celulares e est ativo em indivduos resistente ao IM contra todas as linhagens celulares que ostentam mutaes no domnio quinase ABL. Exceo do T315I e o mutante Y253H que pode tambm ser relativamente resistente Nilotinibe.

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NETTO, Arlindo Ugulino.

HEMATOLOGIA
LEUCEMIA LINFIDE AGUDA (Professora Angelina Cartaxo) A leucemia linfide aguda (LLA ou leucemia linfoblstica aguda) resulta da proliferao clonal maligna de precursores linfides anormais (linfoblastos) que se acumulam na medula ssea, no sangue perifrico, em rgos e tecidos. Esta proliferao clonal, assim como na LMA, decorrente de alteraes genticas. A LLA pode atingir tanto adultos como crianas. Entretanto, enquanto que a LMA mais comum na vida adulta, a LLA o cncer infantil mais frequente (30% de todos os cnceres infantis), apresentando um pico de incidncia entre os 2 e 5 anos de idade. A incidncia volta a aumentar aps os 60 anos. Trata-se de uma doena rapidamente progressiva, que necessita de urgncia no tratamento. EPIDEMIOLOGIA o cncer mais comum na infncia (30% dos tumores da criana) Cerca de 75% dos casos ocorrem em crianas com menos de 5 anos idade A incidncia volta a crescer em pacientes acima dos 65 anos mais comum no sexo masculino e em indivduos da raa branca A incidncia de 28 casos / 1 milho de habitantes nos EUA.

ETIOLOGIA As causas precisas do desenvolvimento desta patologia so desconhecidas. Apenas uma pequena porcentagem dos casos (<5%) est associada com a presena de alguma sndrome gentica (Sndrome de Down, Sndrome de Bloom, ataxia-teleangectasia, Sndrome de Nijmegen), com exposio radiao ionizante ou drogas quimioterpicas. Acredita-se que o vrus de Epstein-Barr (EBV) apresenta relao importante da LLA. Como se sabe, o EBV um vrus que coloniza a orofaringe e infecta leuccitos, podendo permanecer quiescente por um longo tempo. Em decorrncia de algum evento no to bem conhecido, o EBV forma proto-oncogenes capazes de manifestar a LLA.

MANIFESTAES CLNICAS Sinais e sintomas de anemia Fenmenos hemorrgicos: equimoses, petquias, etc. Febre Linfadenomegalia Hepatoesplenomegalia Dores sseas e artralgias Tumorao em mediastino em 14% e alargamento do mediastino Infiltrao em SNC (4 7%): cefalia, letargia, vmitos, rigidez de nuca. Infiltrao em pleura, pericrdio, pulmo, rim, retina e testculo.

AVALIAO DIAGNSTICA Hemograma: anemia, plaquetopenia, leucocitose (59% s cusatas de uma linfocitose), normal (14%) ou leucopenia (27%). Avaliao das funes renais heptica e renal Dosagem de DHL e cido rico: podem estar elevados. Radiografia de trax: para avaliar a presena de massas mediastinais. Mielograma: mostra presena de mais de 25% de linfoblastos. Citoqumica: mieloperoxidade negativa e PAS-positivo (diferentemente da LMA) Imunofenotipagem: CD34+; TdT+; HLA-DR+; CD13+; CD33+. LLA B: CD19+; CD20+; CD22+ LLA T: CD5+; CD7+, CD2+.

CLASSIFICAO Estabelecida na dcada de 1970, a classificao FAB (French-American-British) baseia-se exclusivamente na anlise morfolgica e citoqumica das clulas malignas. Compreende os subtipos:

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o o

L1: presena predominante de linfoblastos pequenos com ncleo regular e cromatina homognea. Representa de 25-30% dos casos. mais frequente na criana. L2: presena predominante de linfoblastos de tamanho mdio grande com ncleo irregular e cromatina heterognea. Representa aproximadamente 70% dos casos, sendo a mais comum dos trs tipos. mais frequente em adultos. L3: presena de linfoblastos de tamanho mdio a grande com caracterstico citoplasma hiperbasoflico e presena de mltiplos vacolos. Representa aproximadamente 1-3% dos casos.

A classificao OMS (Organizao Mundial de Sade), baseando-se em dados de imunofentipo, caritipo e biologia molecular, permite a classificao de acordo com a linhagem B ou T. A OMS classifica a LLA como leucemia de clulas B precursoras, leucemia de clulas T precursoras ou neoplasia de clulas B maduras, subtipo Linfoma/Leucemia de Burkitt. Classificao Imunofenotpica: tal classificao serve para melhor predizer o prognstico do paciente, apresentando maior valor prognstico do que quando comparada classificao da FAB (diferentemente da LMA). De um modo geral, a LLA pr-B e a LLA T so as formas de pior prognstico. Subtipos LLA pr-B LLA comum LLA pr-B LLA B LLA T Marcadores CD19+, CD22+, CD10-, cIgCD19+, CD22+, CD10+, cIgCD19+, CD22+, CD10+, cIg+ CD19+, CD22+, CD10+, sIg+ CD7+, CD2+, CD5+ Frequncia 5 6% 55 65% 20 25% 2 3% 13 15%

cIg Imunoglobulina citoplasmtica sIg imunoglobulina superficial

Classificaao citogentica: embora no estabelea diagnstico, tambm prediz o prognstico do paciente, assim como a classificao imunofenotpica. Caritipo Prognstico t(9;22) Cromossomo Filadlfia Desfavorvel t(1;19) Desfavorvel t(4;11) Desfavorvel t(8;14), t(2;8), t(8,22) Desfavorvel t(1;14) Desfavorvel Hipodiploidia < 45 Desfavorvel Hiperdiplopidia > 50 Favorvel t(12;21) Favorvel

OUTROS F ATORES PROGNSTICOS Fator Idade Sexo Leucometria Imunofentipo Doena em SNC Citogentica Resposta precoce ao tratamento Favorvel >1 e <10 Feminino <50.000 LLA comum Negativa Hiperdiploidia, t(12;21) SP sem bastos D7 Desfavorvel <1 e >10 Masculino >50.000 LLA pr-B e LLA T Positiva Hipodiploidia, t(9;22) e t(4;11) SP bastos > 25%

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TRATAMENTO O tratamento da LLA realizado com poliquimioterapia (mltiplas drogas quimioterpicas) e radioterapia, com objetivo de eliminar as clulas malignas. exceo dos pacientes que apresentam LLA de clulas B maduras, os quais so tratados com ciclos curtos e intensivos, o tratamento normalmente consiste de uma fase de induo da remisso, fase de consolidao (ou intensificao) e fase de manuteno. Em alguns casos pode ser necessrio o transplante de medula ssea. Em linhas gerais, temos: Profilaxia do SNC: Ara-C + Metotrexate (MTX) + Dexametasona associada a radioterapia. Manuteno da remisso: Destruio de possveis clulas residuais com MTX semanal + Purinethol dirio. Suspenso do tratamento: avaliao global com hemograma, mielograma e lquor. Manter a vigilncia. A idade do paciente, o nmero de glbulos brancos no sangue perifrico, o tipo de linfcitos leucmicos, conforme considerados pela citologia, imunofentipo ou composio cromossmica, so parmetros utilizados para deciso da equipe mdica do protocolo mais eficaz a ser utilizado para o paciente. importante, no entanto, que os pacientes procurem centros onde os mdicos tenham experincia no tratamento de pacientes com leucemia aguda. As fases do tratamento so denominadas: induo, consolidao (intensificao) e manuteno. TERAPIA DE INDUO Essa a fase inicial do tratamento. O objetivo desta fase destruir o maior nmero de clulas doentes (blastos) e com isso a medula ssea recupera sua produo de clulas normais. Ao final desta primeira fase o paciente no demostra qualquer sinal ou sintoma atribudo a leucemia e o mielograma apresenta menos de 5% de clulas doentes. Quando o paciente apresenta esse quadro, denominamos remisso clnica completa. Os blastos nos casos de leucemia linfide aguda freqentemente se agrupam no revestimento da medula espinhal e cerebral, chamado de meninge. Essas reas do corpo, que so menos acessveis quimioterapia quando administrada por via oral ou intravenosa, tm sido chamadas de locais de santurio. Se a meninge no for tratada, as clulas leucmicas podem se proliferar neste local, levando a recidiva (leucemia menngea). O tratamento tambm deve ser direcionado para esses locais por meio da injeo de medicaes diretamente no lquor (quimioterapia intratecal), ou por meio de radioterapia. Tal tratamento chamado profilaxia no sistema nervoso central. Na maioria dos pacientes, aps vrias semanas, a produo normal de clulas sangneas se restabelecer e as contagens das clulas sangneas gradualmente voltam ao normal, o paciente no apresenta mais os sintomas da doena e as clulas leucmicas no so mais identificadas no sangue ou na medula ssea. Vrios estudos demonstram que h clulas doentes residuais que no interferem no desenvolvimento normal das clulas sangneas, mas apresentam o potencial de crescerem novamente e causarem recidiva da leucemia. Est a razo para a utilizao de quimioterapia adicional que varia de 1 ano e meio a 2 anos sendo fundamental para que o paciente alcance a cura. Essa segunda fase do tratamento denominamos terapia ps remisso. TERAPIA DE CONSOLIDAO (PS-REMISSO) Uma vez obtida a remisso, os pacientes so submetidos a ciclos de quimioterapia denominados consolidao e posteriormente a manuteno, sendo que o tratamento tem durao aproximada de dois anos. Da mesma forma que na fase de induo, fatores especficos, tais como a idade do paciente, a capacidade do paciente em tolerar o tratamento, a indicao de transplante de clulas tronco hematopoticas, e outros, influenciam na teraputica utilizada para o paciente. Na maioria dos casos, a quimioterapia ps-remisso tambm inclui medicaes diferentes das que so utilizadas na fase indutria, ou em diferentes combinaes. Hoje, mais de 70% das crianas com LLA so curveis e cerca de 50% dos adultos jovens podem se curar da doena. Os melhores resultados so alcanados com a escolha do melhor protocolo baseado na idade, quadro clnico, resultados laboratoriais e resposta ao tratamento inicial. A deciso da realizao de transplante de clulas-tronco hematopoticas (TCTH) depende das caractersticas da leucemia, da idade do paciente e dos riscos e benefcios de um transplante. A presena de fatores prognsticos desfavorveis ou a recidiva (recada) da doena habitualmente levam a uma abordagem teraputica mais agressiva, podendo ser quimioterapia ou o TCTH. A alta taxa de cura de crianas com leucemia linfide aguda, tratadas com quimioterapia, reduz a freqncia em que se considera a realizao de um transplante de clulas-tronco hematopoticas. Uma criana com caractersticas que indiquem um bom prognstico no seria um candidato a um transplante, a menos que a resposta a quimioterapia seja reduzida tratamento ou por recidiva da doena. O procedimento e indicaes do transplante de clulas tronco hematopoticas esto em um manual especfico da ABRALE . O suporte adequado de dieta, colocao de catter, transfuses, uso de antibiticos, antiemticos, assim como outras medicaes devem ser utilizadas para melhor qualidade de vida do paciente e diminuio dos efeitos colaterais.

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NETTO, Arlindo Ugulino.

HEMATOLOGIA
LEUCEMIA LINFIDE CRNICA (Professora Angelina Cartaxo) A leucemia linfoctica crnica (LLC) uma doena clonal que, geralmente, envolve linfcitos B e se caracteriza pelo acmulo destes linfcitos maduros no sangue perifrico, medula e tecidos linfides. A LLC parece ser idntica ao Linfoma Linfoctico de Pequenas Clulas (LLPC), um tipo de linfoma no-Hodgkin. A Organizao Mundial de Sade considera a LLC e o LLPC como espectros da mesma doena, no devendo ser separados em entidades diferentes. A LLC uma doena tpica do adulto. No deve ser confundida com a leucemia linfide aguda (LLA), um tipo de leucemia altamente agressivo que mais comum em crianas. A maioria das pessoas diagnosticadas com LLC tem mais de 50 anos e so do sexo masculino.

DADOS EPIDEMIOLGICOS Corresponde 20 a 30% de todas as leucemias mais comum no oriente ( rara no mundo ocidental), apresentando incidncia de 2,5% no Japo mais comum em indivduos acima de 50 anos de idade (acomete pessoas com menos de 50 em menos de 20% dos casos) Sexo (2:1): 3,9 por 100.000 masculino e 2,0 por 100.000 feminino

ETIOLOGIA E F ATORES DE R ISCO Diferentemente das demais formas de leucemia, no foram relatadas associaes entre a LLC e a exposio a irradiao e a substncias citotxicas. Acredita-se que o seu principal fator de risco gentico, pois, quase sempre, acomete mais de um membro da famlia e, em mais da metade dos casos, existem anormalidades cromossmicas associadas.

QUADRO CLNICO Muitos pacientes (30%) so assintomticos. O diagnstico muitas vezes feito em decorrncia da investigao de linfocitose de causa indeterminada presente no hemograma. Quando presentes, os sinais e sintomas no so especficos e podem ocorrer: Fadiga Linfoadenomegalia Febre vespertina Esplenomegalia Sudorese noturna Hepatomegalia Emagrecimento Infeces OBS : Sndrome de Richter uma rara complicao da leucemia linfide crnica (LLC). Na sndrome de Ricthe, a LLC transforma-se em uma forma agressiva onde as clulas B crescem repidamente. Ela acomete cerca de 2% a 8% dos pacientes com LLC. Os sintomas da transformao na Sndrome de Richter inclui febre, perda de peso e massa muscular, e aumento dos linfonodos. O tumor se acelera em um ou mais linfonodos e atinge outros rgos como fgado, pele, osso e trato gastrointestinal. Esta sndrome pode aparecer repentinamente, at em pacientes que no estejam em remisso. Geralmente o prognstico ruim. DADOS LABORATORIAIS Hemograma: nmero de leuccitos aumentados, com grande nmero de linfcitos aparentemente maduros (mais de 70% dos leuccitos totais, o que caracterizaria um padro normalmente visto em crianas com menos de 2 anos). Pode tambm ocorrer a visualizao de restos celulares no sangue perifrico (chamados de "Smudge Cells" ou "manchas de Gumprecth") que nada mais so do que artefatos produzidos por danos aos linfcitos durante a confeco do esfregao de sangue. Os principais achados do hemograma so: 1 Leucocitose as custas de uma linfocitose (ver OBS ) Anemia normoctica e normocrmica Reticulctios normais, diminudos ou aumentados (pode haver anemia hemoltica em 20% dos casos) Plaquetopenia em mais da metade dos pacientes Mielograma: a medula ssea apresenta-se infiltrada de linfcitos pequenos e bem diferenciados. Clulas mielides e eritrides apresentam-se em nmero diminudo.
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Imunofenotipagem: apresenta um papel importante por diferenciar a LLC de outras leucemias clulas B e das leucemias clulas T. A LLC usual uma proliferao de linfcitos B (CD19+, CD20+, CD22+ e CD 23+) e ainda apresentam coexpresso de um marcador linfide T , o CD5+. O CD5+ comum em clulas T e em um subgrupo de clulas B. A LLC apresenta um antgeno de superfcie (sIg) fraco. Bipsia de medula ssea: para avaliao do padro de infiltrao que, para alguns autores, configura uma forma de avaliar o prognstico do paciente.

OBS1: Depois da anlise do hemograma que caracteriza as mais variadas formas de leucemias, podemos concluir o seguinte: A neutrofilia associada ao desvio a esquerda sem a presena de blastos fala a favor de infeco grave, principalmente na presena de um quadro clnico infeccioso exuberante. A neutrofilia com a presena de desvio a esquerda associada presena de blastos sugere uma leucemia mielide crnica. A clnica e a fosfatase alcalina diminuda auxiliam a afastar a hiptese de infeco. A presena de blastos na circulao perifrica (sem que haja desvio a esquerda), sugere uma leucemia aguda, seja mielide ou linfide. A diferenciao entre as duas deve ser feita atravs da anlise clnica ou do mielograma, e no pela proporo entre neutrfilos e linfcitos (uma vez que, por ser um quadro agudo, pode no ter dado tempo para formao das clulas predominantes). A clnica do paciente pode ajudar a excluir uma eventual hiptese de infeco (que deve ser remota, diante do achado de blastos sem desvio a esquerda). Alm disso, pode-se fazer a reao do Peridico de Schif (PAS), positivo na LLA e negativo na LMA. A imunofenotipagem tambm auxilia no diagnstico diferencial. A linfocitose com predomnio sobre os neutrfilos pode sugerir: (1) um leucograma de criana, se a contagem geral de leuccitos for normal; (2) uma leucemia linfide crnica em adultos.

CRITRIOS DIAGNSTICOS Linfocitose >5000 u/l em sangue perifrico Mielograma > 30% linfcitos maduros

CLASSIFICAO E PROGNSTICO Os principais fatores de prognstico da LLC so: estadiamento clnico, mutao gentica e achados na FISH (fluorescent in situ hybridization). O estadiamento clnico do LLC pode ser estabelecido atravs de dois parmetros diferentes, que seguem:

TRATAMENTO Embora geralmente considerada incurvel, a LLC progride lentamente na maioria dos casos. Muitas pessoas com LLC levam uma vida normal e ativa por muitos anos e em alguns casos por dcadas. Por causa da evoluo lenta, no estgio prematuro geralmente a doena no tratada desde que a interveno nestes casos no tragam uma sobrevida maior e nem melhorem a qualidade de vida. Ao invs disto, o monitoramento da condio da doena feita para detectar qualquer mudana no padro da doena. O tratamento da LLC focado no controle da doena e seus sintomas ao invs da cura. LLC tratada pela quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, ou transplante de medula ssea. Os sintomas so as vezes tratados cirurgicamente por exemplo no caso do aumento do bao (pode-se fazer a esplenectomia). O estagiamento da doena pela classificao RAI e Binet podem auxiliar na determinao de quando e como tratar o paciente.

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De uma forma geral, temos: Clorambucil Fludarabina: melhor resposta parcial de 50% e resposta completa em 30 a 40% Cladribina (2CDA) Compath (anti-CD52) R-FC (Rituximab, Fludarabina, Ciclofosfamida): bastante eficaz, apresentado as melhores respostas em 71% (remisso parcial) e 95% (remisso completa).

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MED RESUMOS 2011


NETTO, Arlindo Ugulino.

HEMATOLOGIA
LINFOMA (Professora Flvia Cristina Fernandes Pimenta) O linfoma compreende a um captulo que deve ser includo no estudo das doenas linfoproliferativas. Por definio etimolgica, linfoma significa um tumor (-oma) do sistema linftico. Basicamente, o linfoma pode acometer um gnglio linftico ou o bao (quando passa a receber a designao de linfoma ganglionar) ou em outro rgo que apresente funo linftica (quando o tumor passa a ser classificado como um linfoma extra-ganglionar). Os linfomas so, portanto, cnceres do sistema linftico. Como se sabe, o sistema linftico transporta um tipo especializado de leuccitos (os linfcitos) atravs dos vasos linfticos para todas as partes do corpo, inclusive para a medula ssea. Dispersos em toda essa rede linftica, encontram-se acmulos de linfcitos nos linfonodos. As clulas linfomatosas podem estar confinadas num nico linfonodo ou podem disseminar por todo o corpo, para quase todos os rgos (da a possibilidade da existncia de linfomas extra-ganglionares: fgado, pele, estmago, pulmo, sistema nervoso este, uma vez presente, muito se associa a infeco por HIV, sendo necessria esta investigao).

C ONSIDERAES GERAIS Normalmente, o linfoma aparece como uma progresso clnica iniciada por um gnglio que evolui para outros, cursando na forma de uma linfoadenopatia progressiva. Em pacientes com adenopatias, espera-se que 20% das leses sejam malignas em menores de 30 anos; em pacientes com mais de 50 anos, a proporo de adenopatias malignas de 60%. Portanto, quando avaliamos linfoadenopatias na populao, de uma maneira geral, temos: em indivduos com at 30 anos, muito provavelmente, esta adenomegalia se trata de um aumento linfonodal reativo, secundrio a infeces ganglionares (toxoplasmose, mononucleose infecciosa, citomegalovirose) ou secundrio a presena de um foco infeccioso ou inflamatrio prximo (inflamao dentria, amigdalite, infeces da pele, etc.), em pelo menos 80% dos casos. J no que diz respeito a indivduos acima de 60 anos, a estatstica se inverte: em quase 60% dos casos, a adenomegalia ser sinnimo de neoplasia. Independente da idade, sempre prudente conhecer, pelo menos, dois passos durante a avaliao da linfoadenopatia: Determinar se a adenopatia localizada ou generalizada Conhecer o processo cronolgico de seu desenvolvimento. A maioria dos linfomas acontece na regio cervical e ceflica. A doena o terceiro tipo de cncer que mais cresce no mundo, depois do de pele e de pulmo. Apesar disso, no existem estatsticas confiveis sobre a mesma no Brasil.

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CLASSIFICAO Alm da classificao em ganglionar e no-ganglionar, os linfomas ainda podem ser divididos em dois grandes grupos principais: os linfomas de Hodgkin (mais comumente conhecido como Doena de Hodgkin) e os linfomas noHodgkin. O linfoma no-Hodgkin apresenta vrios subtipos, dentre os quais o linfoma de Burkitt e a micose fungide. Clinicamente, j no incio de sua apresentao, estes dois tipos se diferenciam. Chama ateno a presena de linfoadenopatia assimtrica no linfoma do tipo Hodgkin (LH) na fase inicial do seu diagnstico, cursando, geralmente, na forma de adenomegalias retroauriculares, submandibulares ou cervicais anteriores de forma unilateral. J os linfomas do tipo no-Hodgkin (LNH) so, j de incio, simtricos, acometendo, ao mesmo tempo, grupos linfonodais bilateralmente. Isso acontece porque as metstases do LNH acontecem tanto por via linftica como por via hematognica, enquanto que no LH, a metstase se d, principalmente, por via linftica (s acontece por via hematognica quando a doena j avanada). Entretanto, a principal caracterstica que diferencia o LH do LNH a presena da clula de Reed-Sternberg, especfica para o linfoma Hodgkin. Alm disso, outros pontos podem diferenciar os dois tipos de linfoma, tais como: Linfoma de Hodgkin Progresso da doena Incio mais frequente em linfonodos cervicais, progredindo topograficamente no organismo por contiguidade. praticamente sempre nos linfonodos de forma assimtrica. Acometimentos extra-nodais significam tumor secundrio. Mais frequentemente I e II. O tipo predominncia linfocitria nodular de origem linfide B. Nos demais tipos as clulas neoplsicas (Hodgkin e Reed-Sternberg) so, segundo novas evidncias, de origem linfide B (98%) ou raramente T (2%). As clulas neoplsicas so a minoria (< 1%) em um fundo de clulas reativas (linfcitos, plasmcitos, eosinfilos), na maioria dos casos. Clulas de Reed-Sternberg e anticorpos CD-15 e CD-30 presentes. Bimodal, com pico de acometimento em crianas e adultos jovens e um pico menor nas faixas etrias mais avanadas. timo prognstico Linfomas no-Hodgkin A progresso da doena no se faz necessariamente por contiguidade, sendo mais frequentes os casos com acometimento sistmico ao diagnstico, inclusive com leucemizao. O acometimento linfonodal simtrico, mas no raro o acometimento primrio de rgos extra-nodais, o que ocorre em at 40% dos casos. Os stios extra-nodais mais freqentes so o estmago, o anel de Waldeyer e a pele. Depende do tipo histolgico: nos linfomas indolentes e altamente agressivos, geralmente estdio IV. Nos agressivos, geralmente I, II ou III. So originados em clulas B (maioria no mundo ocidental, cerca de 80-90%), T (cerca de 10 a 20%) ou NK (natural killer, raros). Poucos exemplos de fentipo null (no B-no T) As clulas neoplsicas distribuem-se por todo o tecido acometido, com poucas clulas inflamatrias reativas, na maioria dos casos. Clulas de Reed-Sternberg e anticorpos CD-15 e CD-30 ausentes. Distribuem-se por todas as faixas etrias, com predomnio de diferentes subtipos histolgicos nas diversas idades. Prognstico ruim

Localizao do tumor primrio Estdio ao diagnstico Biologia da clula neoplsica

Histologia Diagnstico diferencial Distribuio etria Prognstico

LINFOMA H ODGKIN O linfoma Hodgkin (LH) caracterizado, histopatologicamente, pela presena de clulas neoplsicas B (em 98% dos casos), mononucleares (clulas de Hodgkin - CH) ou multinucleadas (clulas de Reed-Sternberg - RS) com infiltrado inflamatrio no-neoplsico ao redor (linfcitos T formando rosetas). As clulas RS so clulas multinucleadas grandes, com proeminente nuclolo eosinoflico e aspecto em olho de coruja microscopia ptica. Apresenta um infiltrado histiocitrio ao seu redor. Embora as clulas RS no estejam presentes no linfoma no-Hodgkin, elas no so exclusivas do LH, pois podem estar presentes na mononucleose infecciosa, no linfoma imunoblstico, no cncer de mama, pulmo, melanoma, etc.

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As clulas RS foram mencionadas pela primeira vez em 1900, por Dorothy Reed and Carl Sternberg. A RS origina-se sempre de uma clula B do centro germinativo que possui uma expresso diminuda ou inexistente de imunoglobulinas de superfcie sIg (Imunoglobulina de Superfcie), caracterstica que fez com que sua origem tenha sido de difcil descoberta. O complexo formado pelas clulas de Reed-Sternberg e clulas de Hodgkin conhecido como clulas HRS. Alm das HRS, so tambm encontradas misturas de diversos tipos de clulas do sistema imunolgico que se infiltram no tumor, como por exemplo as clulas L & H (linfcitos e histicitos) que tambm se originam de clulas B. TIPOS DE LINFOMA HODGKIN O LH pode ser classificado em dois tipos, a depender da presena ou no, na imuno-histoqumica, dos dois principais anticorpos que caracterizam o LH, que so os marcadores CD-15 e CD-30: Predominncia Linfocitria Nodular (PL): ocorre em 5% dos casos, e caracterizado pela ausncia de CD-15 e CD-30 (os quais esto, laboratorialmente, negativos). Linfoma de Hodgkin Clssico (LHC): ocorre em 95% dos casos, quando se tem CD-15+ e CD-30+. O LHC ainda pode ser subclassificado nos seguintes tipos: Tipo Esclerose Nodular (EN) - 70% (sendo tambm o mais comum em jovens) Tipo Celularidade Mista (CM) - 20% Tipo Depleo Linfocitria (DL) - 5% Tipo Rico em linfcitos (LHRL) - 5% DADOS EPIDEMIOLGICOS Quando se avalia a incidncia do LH, observa-se uma curva bimodal, com aumento progressivo at a terceira dcada (15-35 anos), queda das estatsticas por volta da 4 dcada de vida e, aps os 45 anos de idade, novo pico (menor que o primeiro). No que diz respeito ao sexo, os homens so mais acometidos do que as mulheres (exceto para o tipo esclerose nodular). QUADRO CLNICO Aumento ganglionar assimtrico (linfonodomegalias unilaterais) Linfonodos acometidos apresentam consistncia endurecida e, geralmente, indolor (a no ser que comprima um nervo). Sintomas constitucionais (sintomas B): febre (de Pel-Ebstein), perda ponderal, sudorese. Prurido (j foi considerado um sintoma B). Sinal de Hoster: compresso ganglionar Esplenomegalia (no to frequente, se apresentando em 40% dos casos e nas formas mais graves) Massa mediastnica (particularmente no tipo EN) Sndrome nefrtica (leso mnima) Infeces (deficincia na imunidade celular), como Herpes-zoster DIAGNSTICO O diagnstico clnico-laboratorial do LH se baseia nos seguintes dados: Na doena de Hodgkin, os linfonodos normalmente aumentam de volume lentamente e no produzem dor, sem nenhuma infeco aparente. Quando os linfonodos permanecem aumentados durante mais de uma semana, o mdico pode suspeitar da doena de Hodgkin, especialmente quando o indivduo tambm apresenta febre, sudorese noturna e perda de peso. As alteraes das contagens de clulas sanguneas e outros exames de sangue podem prover dados que apiem o diagnstico, mas, para que ele seja estabelecido de modo definitivo, deve ser realizada uma bipsia do linfonodo afetado, para se verificar a presena de clulas de Reed- Sternberg. O tipo de bipsia depender do linfonodo que apresenta aumento de volume e da quantidade de tecido necessria para o estabelecimento seguro do diagnstico. Utilizam-se vrios tipos de exames para diagnosticar Doena de Hodgkin. Estes procedimentos permitem determinar seu tipo especfico, e esclarecer outras informaes teis para decidir sobre a forma mais adequada de tratamento. A bipsia considerada obrigatria para o diagnstico de Doena de Hodgkin. Durante o procedimento, remove-se uma pequena amostra de tecido para anlise (em geral, de um gnglio linftico aumentado). H vrios tipos de bipsia: Bipsia excisional ou incisional: o mdico, atravs de uma inciso na pele, remove um gnglio inteiro (excisional), ou uma pequena parte (incisional);

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Bipsia de medula ssea: retira-se um pequeno fragmento da medula ssea atravs de agulha. Esse procedimento no fornece diagnstico da Doena de Hodgkin, mas fundamental para determinar a extenso da disseminao da doena.

Tambm so necessrios exames de imagem para determinar a localizao das tumoraes no corpo. Radiografias so empregadas para detectar tumores no trax; usando-se Tomografia Computadorizada, so obtidas imagens detalhadas do corpo sob diversos ngulos. J a Ressonncia Magntica utiliza ondas magnticas e de rdio para produzir imagens de partes moles e rgos; e na Cintilografia com Glio, uma substncia radioativa, ao ser injetada no corpo do paciente atrada para locais acometidos pela doena. Atualmente, o PET-Scan (tomografia por emisso de prtons) bastante utilizado, e substituiu a linfangiografia, um exame invasivo antigamente utilizado para avaliao linfonodal. Alm disso, so utilizados outros tipos de exames que ajudam a determinar caractersticas especficas das clulas tumorais nos tecidos biopsiados. Estes testes incluem: Estudos de citogentica para determinar alteraes cromossmicas nas clulas; Imunohistoqumica, na qual anticorpos so usados para distinguir entre vrios tipos de clulas cancerosas, como o CD-15 e o CD-30; Estudos de gentica molecular, que so testes de DNA e RNA altamente sensveis para determinar traos genticos especficos das clulas cancerosas. ESTADIAMENTO Aps reunir todas as informaes disponveis nos testes diagnsticos, procede-se o estadiamento da doena, ou seja, determinar o quanto se disseminou. Existem quatro estgios, correspondendo o estgio I doena mais limitada, e o estgio IV, mais avanada. Estadio I: uma regio linfonodal comprometida. Estadio II: duas ou mais regies linfonodais comprometidas do mesmo lado do diafragma (supra ou infra-diafragmtica). Estadio III: mais de duas regies linfonodais comprometidas, dos dois lados do diafragma (supra e infra-diafragmtica). Estadio IV: doena com infiltrao (metstase) de medula ssea, de pulmo ou heptica. Tambm agregada uma subdiviso destes estgios aos pacientes com certos sintomas relacionados doena, chamados sintomas B (tais como febre, sudorese, perda de peso significativa). Exemplo: se um paciente tem doena avanada (estgios III ou IV), e tem sintomas B, determina-se o estadiamento como IIIB ou IVB. Para os pacientes sem sintomas B, classifica-se como subestadiamento A (IA, IIA ou IIIA). TRATAMENTO DO LINFOMA DE HODGKIN O tratamento do LH consiste em, basicamente, poliquimioterapia, associada ou no radioterapia. Dependendo do estgio da doena no momento do diagnstico, pode-se estimar o prognstico do paciente com o tratamento. Desta forma, temos: Quimioterapia (QT): consiste na primeira linha de tratamento, devendo-se dar preferncia ao esquema ABVD (Adriamicina, Bleomicina, Vimblastina e Dacarbazina), de 4 a 8 ciclos (cada ciclo constitudo por 2 infuses com intervalos de 15 dias entre elas). Seu uso deve ser associado radioterapia para estadiamentos iniciais (I a II) ou isolado, para estadiamentos mais avanados (III a IV). Radioterapia (RT): a RT deve ser associada a QT para os estadios iniciais (estadio I at IIB). Para os estdios acima de IIIA (inclusive), faz-se apenas 8 ciclos de QT, sem radioterapia. Transplante de medula-ssea (TMO) autlogo: na recidiva. Novas perspectivas: atualmente, vem-se se estudando o tratamento com anticorpo monoclonal anti-CD-30. PROGNSTICO De um modo geral, o LH tem uma boa resposta ao tratamento, apresentando sobrevida mdia em 5 anos de 50%-90%. Os principais fatores relacionados ao prognstico da doena so: Estadio VHS Tipo celular do LH: os tipos Esclerose Nodular e Presena de sintomas B Celularidade Mista apresentam melhores Idade respostas ao tratamento do que o tipo Depleo Bulky (Tumor > 10 cm) Linfocitria.

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LINFOMA NO-H ODGKIN O linfoma no-Hodgkin (LNH) constitui um grupo de doenas malignas originadas das clulas linfides dos linfonodos ou de qualquer outro rgo. Neste tipo de linfoma, so mais comuns a presena de tumores slidos do sistema imune extra-ganglionares. A diferena bsica do LNH para o LH a ausncia das clulas de RS. H duas vertentes para o Linfoma no-Hodgkin: uma indolente (tambm chamado de baixo grau ou de crescimento lento) e outra agressiva (tambm chamado de alto grau ou de crescimento rpido), de modo que em 3 meses, em mdia, o paciente evolui para bito. Trata-se de um tumor que compromete o sistema linftico e que apresenta cerca de 20 tipos, que podem ser diferenciados ou classificados por meio do exame da imunohistoqumica. ETIOPATOGENIA E FATORES DE RISCO Embora no se saiba ao certo a causa do LNH, alguns fatores de risco so apontados, tais como: Anormalidades do sistema imune hereditrias. Anormalidades do sistema imune adquiridas, como a AIDS, podem predispor o surgimento de clones neoplsicos (degenerao ganglionar corticobasal DGCB primria do SNC). A infeco pelo vrus de Epstein-Barr (EBV) pode estar associada em mais de 95% dos casos de linfoma de Burkitt endmico e em 40% dos casos espordicos de linfoma de Burkitt. A infeco pelo vrus linfotrpico de clulas T humanas (HTLV-1) est relacionada leucemia ou linfoma de clulas T do adulto (ATLL). Este HTLV-1, alm de se associar com doenas neoplsicas hematolgicas, pode estar associado a doenas neurolgicas (paraparesia espstica tropical) e a uvetes. Infeces por Helicobacter pylori esto associadas a linfomas gstricos associados a mucosa (MALT). Exposio ambiental e ocupacional Herbicidas Radiao Ionizante Quimio e radioterapia para tratamento de LH aumentam em at 20x os riscos para LNH. TIPOS DE LINFOMA NO-HODGKIN Segundo a Organizao Mundial de Sade, os linfomas no-Hodgkin (LNH) incluem mais de 20 subtipos, com aspectos clnicos, morfolgicos, imunogenticos diferenciados, refletindo o estgio de maturao das clulas linfides B e T no qual a neoplasia se instala. Os principais, so: Difuso de grandes clulas B - 31% Linfoma folicular - 22% Linfoma linfoctico - 6% Linfoma de clulas do manto - 6% Linfoma de clulas T perifricas - 6% Linfoma MALT OBS : Quanto ao nvel de agressividade, diz-se que os linfomas agressivos so aqueles classificados como difusos (como o linfoma difuso de grandes clulas B), pois realizam mitoses muito rapidamente. Os linfomas de padro folicular, geralmente, so tumores indolentes e de baixo nvel de crescimento, isto : apresentam baixo ndice mittico. Como se sabe, a quimio e a radioterapia tm como alvo principal as clulas de alto poder mittico, o que faz com que os linfomas difusos, embora sejam mais agressivos, apresentem boa resposta ao tratamento (muito embora, possam apresentar mais recidivas). J o linfoma folicular, como apresenta pouco potencial mittico, pode responder pouco a quimio e radioterapia, indica-se, apenas, o acompanhamento clnico do paciente, a depender do seu quadro clnico. 2 OBS : O linfoma de clulas do manto, embora tenha um baixo nvel de crescimento, incurvel, mesmo optando por transplante de medula ssea, apresentando recidivas constantes. QUADRO CLNICO Sintomas constitucionais (sintomas B): febre, perda ponderal, sudorese. Linfonodomegalias geralmente indolores e de forma mais disseminada Esplenomegalia mais frequente (50%) Envolvimento do SNC (5%-10%), principalmente na presena de infeco por HIV. Envolvimento do TGI (15% dos casos) Doenas auto-imunes (Anemia hemoltica auto-imune, leucemia linfde crnica, prpura trombocitopnica idioptica) Com muita frequncia, os pacientes no apresentam sintomas quando o linfoma no-Hodgkin diagnosticado. Ele frequentemente descoberto durante um exame fsico pelo mdico, ou em uma investigao de qualquer outro quadro, como exame de sangue ou radiografia do trax.
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Em pacientes com linfoma no-Hodgkin indolente, que cresce lentamente e geralmente no causa sintomas durante um longo perodo, comum que esse atraso diagnstico ocorra. CLASSIFICAO 1 Como vimos a propsito da OBS , os Linfomas No-Hodgkin so agrupados de acordo com o tipo de clula linfide, se linfcitos B ou T. Tambm so considerados tamanho, forma e padro de apresentao na microscopia. Para tornar a classificao mais fcil, os linfomas podem ser divididos em dois grandes grupos: indolentes e agressivos. Se os linfonodos afetados apresentam algo parecido com sua disposio normal de clulas quando visualizados ao microscpio, o linfoma ser do tipo folicular. Caso contrrio, ele ser difuso. Em geral, os linfomas foliculares tendem a pertencer mais classificao indolente, enquanto os linfomas difusos tendem a pertencer classificao agressiva. Os linfomas indolentes tm, portanto, um crescimento relativamente lento. Os pacientes podem apresentar-se com poucos sintomas por vrios anos, mesmo aps o diagnstico. Entretanto, a cura nestes casos menos provvel do que nos pacientes com formas agressivas de linfoma. Estes ltimos podem levar rapidamente ao bito se no tratados, 1 mas, em geral, so mais curveis (por motivos j explicados na OBS ). Os linfomas indolentes correspondem aproximadamente a 40% dos diagnsticos, e os agressivos, aos 60% restantes. ESTADIAMENTO O estadiamento do LNH se faz da mesma forma do LH. Com isso, so estabelecidos 4 estgios, indo de I a IV. No estgio I observa-se envolvimento de apenas um grupo de linfonodos. J no estgio IV temos o envolvimento disseminado dos linfonodos. Alm disso, cada estgio subdividido em A e B (exemplo: estgios IA ou IIB). O "A" significa assintomtico, e para pacientes que se queixam de febre, sudorese ou perda de peso inexplicada, aplica-se o termo "B". TRATAMENTO A maioria dos linfomas tratada com quimioterapia, radioterapia, ou ambos. A imunoterapia est sendo cada vez mais incorporada ao tratamento, incluindo anticorpos monoclonais e citoquinas, isoladamente ou associados quimioterapia. Podemos lanar mo do seguinte protocolo de tratamento: Indolentes: Radioterapia (RT); e Quimioterapia: Ciclofosfamida + Fludarabina + Rituximab; ou COP (Ciclofosfamida, Oncovin, Prednisona); ou CHOP (Ciclofosfamida, Hidroxidoxorubicina, Oncovin, Prednisona); ou Clorambucil + Rituximab (anti-CD20) Rituximabe: usado em linfomas B CD20+ Agressivos: quimioterapia com R-CHOP (Rituximab + Ciclofosfamida, Hidroxidoxorubicina, Oncovin, Prednisona). O Rituximab importante no tratamento dos linfomas difusos de grandes clulas B. Outros protocolos: Burkitt, MALT, Manto, DGCB Primrio de SNC, Linfoblstico. Cirurgia: raramente a cirurgia um meio de cura do linfoma no-Hodgkin. H trs razes que justificam a sua utilizao: Obteno de uma amostra de tecido para ajudar no diagnstico ou estadiamento (uma bipsia). Remoo de um rgo muito afetado pelo linfoma (mais frequentemente o bao). Reduo do volume do linfoma antes da aplicao de outros tratamentos, especialmente no caso de linfoma no-Hodgkin agressivo envolvendo os intestinos. Indicaes para TMO: Recada aps remisso completa (RC) Pacientes que respondem a QT de 2 linha Pacientes com remisso parcial no refratrios a QT Linfoma do Manto, se o paciente for jovem

FATORES DE MAU PROGNSTICO Idade > 60 anos Estgios III/IV Dois ou mais stios extranodais (ex: SNC) DHL elevada

Massas > 10 cm B2 microglobulina elevada Hemoglobina < 12 g/dL

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CLASSIFICAO DO LNH SEGUNDO A PRESENA DOS MARCADORES (IMUNO-HISTOQUMICA) CD20+/CD19+/CD22+ Clula B CD3+/CD4+/CD8+/CD7+ Clula T LNH Difuso de grandes cl. B mais comum Ciclina D1+ Linfoma do Manto Alteraes de gene c-myc Burkitt Marcadores tumorais DHL, B2-microglobulina OBS : Considera-se, de um modo geral, os linfomas de clulas T como sendo de pior prognstico. O linfoma cutneo, entretanto, embora seja um linfoma de clulas T e seja incurvel, mas apresenta curso crnico. Na maioria das vezes, os linfomas de clulas B apresentam bom prognstico, com exceo apenas para o linfoma do Manto e o linfoma difuso de grandes clulas B, que apresentam mau prognstico. LINFONA NO-HODGKIN T CUTNEO O LNH cutneo consiste em um grupo heterogneo de LNH de clulas T maduras com envolvimento primrio cutneo. Os tipos mais frequentes so Micose Fungide e Sndrome de Szary. Clinicamente, se apresentam como uma condio de evoluo lenta, caracterizada por leses maculares por vezes pruriginosas (esta fase pode durar meses ou anos) podendo evoluir para placas infiltradas. A fase tumoral pode cursar com ou sem ulcerao. A eritrodermia esfoliativa tambm comum. O diagnstico pode ser obtido atravs da bipsia de pele. Na sndrome de Szary, ocorre linfoma generalizado de clulas T maduras. No hemograma, encontram-se clulas neoplsicas no sangue, eritrodermia, linfonodomegalia, alopecia, onicodistrofia, prurido intenso, hiperceratose palmo-plantar (variante sistmica da micose fungide). A presena de clulas de Szary, grandes clulas T com ncleo cerebriforme no sangue perifrico (mnimo de 1000 clulas/mm), confirma o diagnstico.Na imunofenotipagem, podemos encontrar marcadores CD3+ (a maioria tem CD4+ e CD7-). LEUCEMIA LINFOMA DE CLULAS T DO ADULTO A leucemia/linfoma de clulas T do adulto (ATLL) um raro tipo de cncer das clulas T do sistema imune. Acredita-se que a causa desta doena a infeco pelo vrus HTLV-1 (vrus linfotrpico de clulas T humanas do tipo I), um retrovirus C linfotrpico. Alm da ATLL, o HTLV-1 pode estar associado a doenas neurolgicas (paraparesia espstica tropical) e a uvetes. A leucemia ATLL normalmente um linfoma no-Hodgkin muito agressivo com nenhuma aparente caracterstica histolgica a no ser pelo padro difuso e um fentipo clula T madura. Os linfcitos leucmicos circulantes tm ncleo irregular. A ATLL uma doena incurvel. uma doena endmica no Japo, Caribe e frica Central. Acomete, principalmente, adultos jovens (mdia de 55 anos), constituindo menos de 10% dos LNH. A maioria dos indivduos que desenvolvem esta doena, foram infectados na fase neonatal durante a amamentao, quando, pelo leite materno, a me passa linfcitos ativados para o filho (geralmente, a transmisso por via sexual ou oral faz desenvolver a forma neurolgica da doena). Por se desenvolver apenas na fase adulta, diz-se que o HTLV-1 tem um longo perodo de latncia. Quanto as variadas apresentaes clnicas do ATLL, temos: 1. Aguda (doena sistmica): linfocitose, rash cutneo, linfadenopatia generalizada, hipercalcemia, sintomas constitucionais, hepatoesplenomegalia, DHL elevado 2. Linfomatosa (linfoma propriamente dito): linfadenopatia sem linfocitose. 3. Forma Crnica: leses de pele, ausncia de hipercalcemia, linfocitose 4. Smoldering: < 5% de LT neoplsicos no SP, pode ter leses cutneas ou pulmonares (ausncia de hipercalcemia, linfadenomegalia, hepatoesplenomegalia, DHL normal) O diagnstico da ATLL se d atravs dos seguintes meios: Morfologia de sangue perifrico: presena de linfcitos com ncleo irregular/polilobado, como clulas em couve-flor (ou flower-cells), sendo este um achado caracterstico (especfico) da ATLL. Imunofenotipagem: CD3+, maioria CD4 +/CD8 -; CD 25+, CD73

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LINFOMA DE BURKITT O Linfoma de Burkitt (anteriormente denominado Linfoma No-Hodgkin de alto grau de pequenas clulas no-clivadas) uma neoplasia de clulas B maduras altamente agressiva que acomete mais a faixa etria peditrica, sendo endmico em regies africanas. Os cortes histolgicos do tumor podem apresentar aspecto de "cu estrelado" (starry sky). Existe associao entre a infeco pelo vrus EpsteinBarr (EBV) e o desenvolvimento do linfoma de Burkitt. Muitas vezes apresenta-se com doena extranodal. Seus portadores podem apresentar acometimento de estruturas sseas, com leses orais macias, sendo a mandbula o osso mais atingido. Pode acometer ainda diversas estruturas, incluindo rins e ovrios.

ASSOCIAO ENTRE L INFOMA E AIDS A incidncia de linfoma em pacientes com AIDS (e em outras imunodeficincias) maior que na populao em geral e, geralmente, apresentam-se associados a baixas contagens de CD4. Em alguns casos, o diagnstico da neoplasia antecede, at mesmo, o diagnstico da infeco pelo HIV. No que diz respeito infeco pelo HIV e o tipo de linfoma, temos: LNH: Burkitt, LNH primrio de sistema nervoso central, DGCB e primrio de serosas. LH: Celularidade mista e depleo linfocitria so mais comuns (associado a melhores contagens de CD4). Quadros em que h associao entre linfoma e AIDS, h um maior acometimento extra-nodal. A terapia com esquema ARV diminui incidncia e melhora prognstico.

DIAGNSTICOS DIFERENCIAIS DOS LINFOMAS Doenas infecciosas Citomegaloviroses Toxoplasmose Mononucleose Tuberculose Linfonodo reativo por infalamao (reao leucemide)

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MED RESUMOS 2011


NETTO, Arlindo Ugulino.

HEMATOLOGIA
DISTRBIOS PLASMOCITRIOS E MIELOMA MLTIPLO (Professora Flvia Cristina Fernandes Pimenta) O mieloma mltiplo uma neoplasia dos plasmcitos. Corresponde a cerca de 10% do total dos cnceres hematolgicos. Esta doena em geral desenvolve-se a partir de uma condio pr-maligna assintomtica chamada de gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI). A GMSI identificvel em cerca de 3% da populao acima dos 50 anos. Esta condio evolui para mieloma mltiplo na taxa de cerca de 1% ao ano.

C ONSIDERAES GERAIS Plasmcitos so clulas sanguneas antiinflamatrias que se originam na diferenciao dos linfcitos B que chegam at os tecidos conjuntivos atravs do sangue. Depois da diferenciao, os plasmcitos apresentam a capacidade de produzir anticorpos contra substncias e organismos estranhos que casualmente invadam o tecido conjuntivo. Anticorpos (Ac), imunoglobulinas (Ig) ou gamaglobulinas so glicoprotenas sintetizadas e excretadas pelos plasmcitos, presentes no plasma, tecidos e secrees que atacam protenas estranhas ao corpo, chamadas de antgenos, realizando assim a defesa do organismo (imunidade humoral). Estas glicoprotenas so molculas com estrutura tridimensional, dotadas de duas cadeias leves e duas cadeias pesadas. H cinco classes de imunoglobulina com funo de anticorpo: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Os diferentes tipos se diferenciam pela suas propriedades biolgicas, localizaes funcionais e habilidade para lidar com diferentes antgenos. O mieloma mltiplo pode ser caracterizado pelo aumento da sntese de IgG, IgA e, raramente, de IgD e IgE. Quando h aumento de IgM, h uma outra doena plasmocitria, que a macroglobulinemia de Waldenstrm. O termo gamopatia monoclonal diz respeito ao fenmeno em que ocorre um clone anormal de plasmcitos que surge na medula ssea e, aps se dividir por mitose, passa a produzir um nico tipo de imunoglobulina (caracterizando o aumento monoclonal desta imunoglobulina especfica), sendo o aumento monoclonal da IgG a mais comum. Desta forma, o plasmcito est condicionado a produzir apenas um tipo de IgG; e, como resultado disso, haver um grande 1 pico de base estreita na eletroforese de protenas na parte especfica de IgG (ver OBS ), semelhante ao da albumina. OBS1: A eletroforese de protenas (EFP) no soro uma tcnica simples para separar e quantificar as protenas do soro. o teste de triagem mais utilizado para investigao de anormalidades das protenas sricas. Em condies normais, so separadas cinco bandas do soro: albumina, alfa-1, alfa-2, beta e gamaglobulinas. O aumento das gamaglobulinas significa uma gamopatia, que pode ser do tipo policlonal (aumento causado pela produo de vrios tipos de imunoglobulinas, mostrando-se como um pico difuso; tpico de infeces e hepatopatias) ou monoclonal (aumento inerente a apenas um tipo de imunoglobulina, sendo caracterstica do mieloma mltiplo e do calazar, se apresentando na forma de um pico de base estreita, semelhante curva da albumina). OBS2: O pico de base estreita representado pela EEP pode ser referido como protena M (M, de monoclonal).

C ONCEITO DE MIELOMA MLTIPLO O mieloma um cncer que se desenvolve na medula ssea, devido ao crescimento descontrolado de clulas plasmticas. Embora seja mais comum em pacientes idosos, h cada vez mais jovens desenvolvendo a doena. Como se sabe, existe uma cadeia leve para cada cadeia pesada das imunoglobulinas. Nesta doena, formam-se mais cadeias leves do que pesadas. Este excesso de cadeias leves, na ausncia no contra-balanceada de cadeias pesadas, faz com que essas cadeias deixem os plasmcitos e vo para o sangue e, do sangue, para urina (antigamente, identificava-se na urina a presena da cadeia leve de imunoglobulina monoclonal com a denominao Protena de Bence Jones). Atualmente, identifica-se este aumento urinrio de cadeia leve de imunoglobulina monoclonal atravs da eletroforese de protenas urinrias, identificando-se cadeias kappa () ou lambda ().

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FISIOPATOLOGIA DO MIELOMA MLTIPLO O mieloma mltiplo desencadeado por alteraes plasmocitrias, que fazem com que a medula ssea promova uma proliferao anmala de plasmcitos monoclonais. A partir da, trs fenmenos bsicos ocorrem e originam as caractersticas clnicas do mieloma: A produo de FAOS (fator ativador de osteoclastos) estimula a ao dos osteoclastos, clulas que passam a produzir leses osteolticas em saca-bocado nos ossos por retirada material mineral, retirando o clcio dos ossos e jogando-o no sangue perifrico. Deste evento fisiopatolgico, temos a presena de leses osteolticas em ossos (evidenciadas por radiografia simples ou tomografia), associada a dor ssea, fraturas patolgicas e hipercalcemia. A longo prazo, este distrbio metablico pode predispor insuficincia renal. A imunoglobulina anmala passa a eliminar cadeias leves no plasma (promovendo a protena M eletroforese) e, consequentemente, na urina (o que caracteriza a protena de Bence Jones, que vo ser filtradas pelo glomrulo e predispor ou piorar a insuficincia renal). Esta protena de Bence Jones ainda pode promover infiltraes viscerais, causando a amiloidose. A proliferao anmala de plasmcitos monoclonais na medula ssea ainda pode levar anemia (sendo este o principal sintoma). OBS : vlido lembrar que a simples osteopenia no di; e, desta forma, se o paciente apresenta osteopenia e, eventualmente, dor, muito provavelmente, existe uma fratura patolgica concomitante. Alm da fratura patolgica, outras duas situaes podem promover dor ssea associada a osteopenia: presena de metstases para ossos ou presena de mieloma. A dor do cncer, geralmente, uma dor noturna.
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QUADRO CLNICO Alteraes sseas. A destruio ssea acentuada ocasionada pelos plasmcitos neoplsicos leva, com frequncia, a dores sseas, fraturas patolgicas, hipercalcemia e anemia. Infeces. Podem ocorrer infeces recorrentes, em parte devido produo diminuda de imunoglobulinas normais, contrastando com o excesso do componente monoclonal anormal, caracterizando um quadro de imunossupresso. As sndromes infecciosas constituem a principal causa de morte por mieloma mltiplo. Os germes mais frequentemente envolvidos com tais sndromes so: S. pneumoniae; Gram negativos; Haemophilus influenza; S. aureus. Sinais de insuficincia renal. Ocorre dano aos tbulos renais em decorrncia da proteinria e da hipercalcemia. O rim do mieloma apresenta uma disfuno tubular proximal, sendo inerente s seguintes causas: hipercalcemia, nefropatia por cido rico e amiloidose (pela infiltrao renal da protena de Bence Jones). Anemia. A anemia pode ser ocasionada tanto pela infiltrao neoplsica da medula ssea quanto pela diminuio dos nveis de eritropoetina em decorrncia da insuficincia renal. Sintomas neurolgicos. Radiculopatia a complicao neurolgica mais comum.

A CHADOS LABORATORIAIS Anemia normocrmica normoctica Fenmeno de Rouleaux: empilhamento de hemcias (ou hemcias em fila), caracterizando disproteinemias. Tambm pode estar presente em doenas infecciosas (mas no mieloma, no h febre, normalmente). VHS elevada Beta-2-microglobulina elevada Hipercalcemia Creatinina > 2mg/dL Fosfatase alcalina normal Hipergamaglobulinemia Hipoalbuminemia

DIAGNSTICO Clnico: quadro clnico previamente citado em pacientes com mais de 60 anos um dado bastante sugestivo. Eletroforese de protenas sricas e urinrias: pode mostrar: Pico monoclonal de IgG (60%); IgA (20%) Presena de cadeia leve na urina (cadeia monoclonal ou ). Imunofixao de protenas sricas e urinrias: confirmao da clonalidade Mielograma: infiltrao por plasmcitos. Radiografia simples: podemos estabelecer radiografias de todo o esqueleto na busca de leses lticas (a presena de leses em saca-bocado em pelo menos trs ossos diferentes confirma o diagnstico).

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Radiografia simples mostrando importantes leses em saca-bocado no crnio. As manchas escuras mostram leses na forma de eroses sseas.

Eletroforese de protenas mostrando pico monoclonal de IgG, mostrando um grfico semelhante albumina.

Fenmeno de Rouleaux: hemcias empilhadas, hemcias em corrente ou hemcias em fileira.

Presena de plasmcitos no aspirado de medula ssea.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL Osteoporose (osteopenia) Anemias de uma forma geral Macroglobulinemia de Waldenstron

Hiperparatiroidismo Metstases sseas de neoplasias de tireide, de mama, de prstata, etc.

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CLASSIFICAO DIAGNSTICA DA G AMOPATIA MONOCLONAL E DO MIELOMA MLTIPLO A classificao da gamopatia monoclonal e do mieloma mltiplo deve ser um fluxograma, que segue:

1. a) H um pico monoclonal? Sim. Gamopatia monoclonal: presena de pico monoclonal. 1. b) H sintomas de mieloma mltiplo? Sim. Gamopatia monoclonal sintomtica: presena de pico monoclonal associado a sintomas sugestivos de mieloma mltiplo (anemia, IR, Hipercalcemia, doena ssea, hiperviscosidade). Deve-se fazer mielograma para avaliar a presena de mieloma. 1. c) H alteraes plasmocitrias? Sim. Mieloma mltiplo sintomtico: mielograma mostrando mais de 10% plasmcitos com presena de sintomas. Neste caso, deve-se estabelecer o tratamento para mieloma.

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2. a) H pico monoclonal? Sim. 2. b) H sintomas de mieloma mltiplo? No. Gamopatia monoclonal assintomtica: presena de pico monoclonal e ausncia de sintomas sugestivos de mieloma mltiplo (anemia, IR, Hipercalcemia, doena ssea, hiperviscosidade). Deve-se fazer mielograma para avaliar a presena de mieloma. 2. c) H alteraes plasmocitrias? > 10%? Mieloma mltiplo assintomtico ou indolente: mielograma mostrando mais de 10% plasmcitos sem sintomas. Neste caso, deve-se proceder com avaliao criteriosa do paciente (reavaliando de 3 em 3 meses), no intuito de identificar eventual aumento da plasmocitose ou alteraes da funo renal, evitando maiores complicaes (muito embora, pacientes com mieloma mltiplo indolente quase nunca evoluem para a forma sintomtica da doena). < 10%? Gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI): presena de pico monoclonal associado a mielograma mostrando menos de 10% plasmcitos. Deve-se estabelecer acompanhamento com eletroforese e imunofixao.

3. a) H pico monoclonal? No. Gamopatia Monoclonal aparentemente ausente: em at 17% dos casos, o mieloma pode no alterar a eletroforese (por apresentar mieloma de cadeias leves). 3. b) H sintomas de mieloma mltiplo? Sim. Mieloma mltiplo como possvel hiptese 3. c) H alteraes plasmocitrias? > 10%? Mieloma no secretor: presena de mais de 10% plasmcitos (ocorre em menos de 1% dos casos).
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< 10%? Gamopatia monoclonal descartada: quando h menos de 10% de plasmcitos.

OBS : O plasmocitoma a neoplasia benigna ou maligna dos plasmcitos. O plasmocitoma benigno localiza-se geralmente nas cavidades nasais, na faringe e na traquia, enquanto o maligno, mais frequente, afeta os ossos. Diferentemente do mieloma mltiplo, o plasmocitoma maligno caracteriza-se por ser um tumor sseo bem localizado.

TRATAMENTO O tratamento do mieloma mltiplo deve levar em considerao a idade e o quadro clnico do paciente. De um modo geral, os tratamentos disponveis para o mieloma mltiplo, que at o momento visam o controle dos sintomas, so: Quimioterapia Radioterapia Interferon alfa (como tratamento de manuteno) Transplante de medula ssea e transplante de clulas tronco-perifricas (TCTP). Controle das complicaes: devemos prevenir ou tratar as seguintes complicaes: Infeces Compresso neurolgica Hipercalcemia Dor ssea refratria Uremia Sndrome de hiperviscosidade Paciente com menos de 65 anos e boa condio clnica Considerada doena incurvel Objetivo: Candidatos a TMO autlogo (terapia com maior impacto na doena at ento) Induo: altas doses de dexametasona +/- Talidomida at resposta Consolidao: TMO autlogo Promessa: Bortezomide (Velcade) Experiemental: TMO alognico (ltimo recurso) Paciente com mais de 65 anos, pssimas condies clnicas, comorbidades Objetivo: Controle da doena Drogas: Drogas alquilantes como Melfalan com corticide (dexametasona ou prednisona) Talidomida (deve-se evitar na presena de neuropatias) Bortezomide (deve-se evitar na presena de diabetes)

TRATAMENTO DAS COMPLICAES Hipercalcemia: Hidratao; Corticide; Pamidronato ou cido Zoledrnico; Calcitonina; Mitramicina. Sndrome de Hiperviscosidade: Plasmafrese Infeces: antibiticos.

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