Implicancias de la clasificacin biofarmacutica de los frmacos en las regulaciones sobre equivalencia farmacutica y bioequivalencia y en la prctica farmacutica.

Prof. Dr. Ruben H. Manzo Departamento de Farmacia Facultad de Ciencias Qumicas Universidad Nacional de Crdoba ARGENTINA

Sistema de clasificacin biofarmacutica de los frmacos (SCB)

El SCB (BCS en ingles) fue propuesto por el Prof. Gordon Amidon y col1 en 1995. Desde entonces su impacto en las regulaciones sobre bioequivalencia se ha incrementado progresivamente en todo el mundo. El SCB se aplica a formulaciones slidas orales de liberacin inmediata (FSOLI) Las FSO constituyen la forma mas utilizada de administracin de frmacos.

Amidon G.L., Lennernas, H., Shah, V.P., Crison, J.R., 1995. Pharm. Res. 12, 413-420.

Sistema de clasificacin biofarmacutica de los frmacos (SCB)

El SCB permite establecer los requerimientos que deben satisfacer las FSOLI, para garantizar eficacia y seguridad, sobre la base de las propiedades fisicoqumicas de los frmacos y de la fisiologa del tracto gastrointestinal.

Sistema de clasificacin biofarmacutica de los frmacos (SCB) Contexto

La problemtica de la coexistencia de medicamentos innovadores y no innovadores La produccin de legislaciones que promovieron la introduccin de medicamentos genricos Desarrollo del soporte cientfico-tcnico FDA/USP de EEUU: definiciones de Equivalencia Teraputica, Bioequivalencia (BE) y Equivalencia Farmacutica Legislaciones similares en Europa y otros pases En Argentina: introduccin de medicamentos similares (Decreto PEN 150/92). Prescripcin de los medicamentos por el nombre genrico de sus principios activos (Res. Ministerial 326/2002)

Equivalencia entre dos medicamentos del mismo PA, la misma FF, la misma dosis y va de administracin

Equivalencia entre dos medicamentos del mismo PA, la misma FF, la misma dosis y va de administracin

Sistema de clasificacin biofarmacutica de los frmacos (SCB)

CLASE I II III IV

SOLUBILIDAD relativa a la dosis ALTA BAJA ALTA BAJA

PERMEABILIDAD INTESTINAL ALTA ALTA BAJA BAJA

Definicin de la OMS de alta solubilidad de un p.a.

Cociente Dosis /solubilidad < 250 ml sobre el intervalo de pH 1.2 -6.8 a 37oC Se utiliza la dosis ms alta indicada en la lista modelo de la OMS

Definicin de la OMS de alta permeabilidad de un p.a.

Cuando la absorcin de un p.a. es del 85% o mayor se considera altamente permeable

La relacin entre la solubilidad y la dosis Digoxina vs Griseofulvina

DIGOXINA Dosis (mg) Solubilidad (mg/ml) Volumen necesario para disolver la dosis (ml) Nmero de dosis (Do) 0.5 0.024 20.8 0.08 GRISEOFULVINA 500.0 0.015 33,330 133.0

El escenario fisiolgico: los procesos de liberacin y absorcin Secuencia LADME

LIBERACIN ABSORCIN DISTRIBUCIN BIOFASE

METABOLISMO EXCRECIN

Secuencia de eventos previos a la absorcin

LUMEN MEMBRANA GASTROINTESTINAL FORMA NO IONIZADA FORMA NO IONIZADA PLASMA

desagregacin

Disolucin lenta
PRECIPITADO MICELAR

Disolucin

FRMACO EN SOLUCIN

disgregacin Disolucin rpida

FORMA IONIZADA FORMA IONIZADA

disgregacin

disolucin

difusin
Adaptado de: Biofarmacia y farmacocintica. Vol. 2

pH gastro intestinal en adultos sanos

pH en ayuno 1,3 6,5 6,6 7,4 pH post- prandial 4,9 5,4 5,2 - 6,0 7,5

Localizacin Estmago Duodeno (medio distal) Yeyuno Ileon

Tomado de: Horter, D. and Dressman, J.B., 2001. Adv. D. Del. 46, 75-87.

Partculas de hasta 1 mm pasan a travs del ploro sin dificultades. La secrecin de sales biliares puede tener incidencia en la solubilizacin de molculas del principio activo.

Permeabilidad intestinal

Tomado de Modern Biopharmaceutics, Version 4.0 with Capsugel Library

Absorcin y permeabilidad intestinal

1) Estudios de la extensin de la absorcin en humanos 2) Mtodos de permeacin intestinal Estudios de perfusin intestinal in vivo en humanos Estudio de perfusin intestinal in vivo o in situ en animales Experimentos de permeacin in vitro sobre segmentos aislados

de intestino

Experimentos de permeacin in vitro sobre una monocapa de

cultivo de clulas intestinales

Modelo dinmico de disolucin y permeacin

2R

Tomado de: Amidon G.L., Lennernas, H., Shah, V.P., Crison, J.R., 1995. Pharm. Res. 12, 413-420.

Fraccin de dosis absorbida en funcin de su permeabilidad en humanos

Tomado de: Amidon G.L., Lennernas, H., Shah, V.P., Crison, J.R., 1995. Pharm. Res. 12, 413-420.

Modelo dinmico de disolucin-permeacin

relaciona:

la velocidad de absorcin con la velocidad de disolucin y la dosis

lo que permite estimar:

el tiempo medio de residencia del frmaco disuelto la probabilidad de absorcin de la dosis administrada

La relacin entre la solubilidad y la velocidad de disolucin

Ecuacin de Noyes-Whitney

Velocidad =

d CF dt

= kNW . A . ( SF Ct )

La velocidad de disolucin es proporcional a la solubilidad del frmaco y a la superficie de contacto partculas-medio de disolucin

Implicancias del SCB y expectativa de correlacin in vitro in vivo en cada categora

Los requerimientos de equivalencia

Clase I Solubilidad relativa a la dosis ALTA Permeabilidad intestinal ALTA Expectativa de correlacin iv-iv Slo si: vdisolucin< vabsorcin Si. Si los ensayos in vitro II BAJA ALTA

vivo
III ALTA BAJA

reflejan la situacin in
No. La vabsorcin estara

limitada por la permeabilidad

Limitada

IV

BAJA

BAJA

Requerimientos de la OMS para la velocidad de disolucin de formas farmacuticas slidas orales de liberacin inmediata (FFSOLI)

Disolucin muy rpida: disolucin >

85% de la cantidad rotulada de p.a. en 15 min.

Se aplica a productos con p.a. clase III.

Requerimientos de la OMS para la velocidad de disolucin de formas farmacuticas slidas orales de liberacin inmediata (FFSOLI)

Disolucin rpida: disolucin > 85% de la cantidad rotulada de p.a. en 30 min. Se aplica a productos con p.a. clase I y de la clase II que son cidos dbiles y cumplen el requerimiento de alta solubilidad (dosis/solubilidad < 250 ml) a pH 6.8

Requerimientos de la OMS para la velocidad de disolucin de formas farmacuticas slidas orales de liberacin inmediata (FFSOLI)

En ambos casos el requerimiento se debe cumplir en los 3 medios (pHs: 1.2, 4.5 y 6.8) a 37C utilizando 900 ml y agitacin mediante paleta a 75 rpm o canastilla a 100 rpm en el equipo USP.

Eximicin de los estudios de bioequivalencia

FSOLI con p.a. clase I (alta solubilidad alta permeabilidad) si demuestran: Disolucin rpida y el perfil de disolucin del producto multifuente es similar al del producto de referencia en los 3 medios (pHs: 1.2, 4.5 y 6.8). Disolucin muy rpida de ambos el producto multifuente y el producto de referencia. En ese caso no es necesario establecer la similitud de los perfiles.

Eximicin de los estudios de bioequivalencia

FSOLI con p.a. clase III (alta solubilidad baja permeabilidad) si demuestran:

Disolucin muy rpida de ambos, el producto multifuente y el producto de referencia en los 3 medios (pHs: 1.2, 4.5 y 6.8).

Eximicin de los estudios de bioequivalencia

FSOLI con p.a. con alta solubilidad a pH 6.8 pero no a pHs 1.2 o 4.5 y con alta permeabilidad (compuestos de clase II con propiedades de cido dbil) si demuestran:
Disolucin rpida (85% en 30 min.) a pH 6.8. Perfil de disolucin similar entre el producto multifuente y producto de referencia en los 3 medios (pHs: 1.2, 4.5 y 6.8).

Clasificacin del listado de medicamentos esenciales

Amidon,G. et. al.1 SOLUBILIDAD: fuentes secundarias y (aproximaciones por nomenclatura y sin tener en cuenta la temperatura) PERMEABILIDAD: coeficiente de particin estimado Lindenberg, M., Kopp, S. and Dressman, J.2

SOLUBILIDAD: fuentes primarias, determinacin experimental y clculos tericos a partir de datos experimentales (teniendo en cuenta la Temperatura) PERMEABILIDAD: biodisponibilidad absoluta (humanos), permeabilidad intestinal (lock-I-gut) y permeabilidad en cultivos celulares

Kasim, N.A., Whitehouse, M., Ramachandranm, C, Bermejo, M, Lennernas, H., Hussain, A, Junginger, H., Stavchansky, S., Midha, K., Shah, V. and Amidon, G., 2004. Mol. Pharm., 1, 85-96. 2 Eur. J. Pharm. Biopharm. 2004,

Principios activos Clase I (46 p.a sobre 138 categorizados)

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

cido acetilsalicilico Alopurinol Amilorida clorhidrato Amitriptilina clorhidrato Amlodipina Amoxicilina (anhidra) cido ascrbico Cloroquina fosfato

9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.

Diazepam Digoxina DL-metionina Doxiciclina clorhidrato Fluconazol Levonorgestrel Lamivudina Litio carbonato

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Principios activos Clase I (46 p.a sobre 138 categorizados)

17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24.

Noretisterona Metronidazol Nicotamida Noretisterona Paracetamol Fenobarbital Fenoximetilpenicilina sdica Ioduro de potasio

25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32.

Prednisolona Primaquina difosfato Proguanil clorhidrato Prometazina clorhidrato Propranolol clorhidrato Estavudina Valproato sdico Piridoxina clorhidrato

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Principios activos Clase I (46 p.a sobre 138 categorizados)

33. 34. 35. 36. 37. 38.

Quinina sulfato o bisulfato Riboflavina Salbutamol sulfato Warfarina sdica Zidovudina Folinato clcico

39. 40. 41. 42. 43. 44. 45.

Clindamicina Ciclofosfamida Dietilcarbamazina citrato Doxiciclina clorhidrato Levofloxacina Ofloxacina Tamoxifeno citrato

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Principios activos Clase II (14 p.a sobre 138 categorizados)

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Carbamazepina Dapsona Griseofulvina Ibuprofeno cido iopanoico Nevirapina Nifedipina

8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.

Nitrofurantona Fenitoina sdica Praziquantel Rifampicina Sulfametoxazol Trimetoprima Verapamilo clorhidrato

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Principios activos Clase III (54 p.a sobre 138 categorizados. Incluye 25 III / I)
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Abacavir Aciclovir Atenolol Benznidazol Cloranfenicol Clorpromazina clorhidrato Cloxacilina sdica Codena Fosfato

9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.

Didanosina Enalapril Ergocalciferol Eritromicina estearato succinato Etambutol clorhidrato Sales ferrosas Hidralazina clorhidrato Hidroclorotiazida

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Principios activos Clase III (54 p.a sobre 138 categorizados. Incluye 25 III / I)
17. 18. 19. 20. 21. 22.

Levotiroxina spdica Metformina clorhidrato Metildopa Metoclopramida clorhidrato Neostigmina bromuro Nifurtimox

23. 24. 25. 26. 27. 28.

Penicilamina Ranitidina clorhidrato Tiamina clorhidrato Zinc sulfato Metotrexato sdico Piridostigmina bromuro

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Principios activos Clase III / I

1. 2. 3. 4. 5. 6.

Amodiaquina cido clavulnico Biperiden clorhidrato Clorfenamina clorhidrato Ciprofloxacino clorhidrato Clomifeno citrato Penicilamina

7. 8. 9. 10. 11. 12.

Clomipramina clorhidrato Etinilestradiol cido flico Glicerilo trinitrato Isoniazida Isosorbida dinitrato

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Principios activos Clase III / I

13. 14. 15. 16. 17. 18. 19.

Levamisol clorhidrato Morfina sulfato Pirazinamida Artesunato Cloranbucil cicloserina Etionamida

19. 20. 21. 22. 23. 24.

Etosuximida Flucitosina Levamisol clorhidrato Pentamina Procarbazina clorhidrato Quinidina sulfato

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Principios activos Clase IV (24 p.a sobre 138 categorizados. Incluye 7 IV / III y 4 IV / II)
1. 2. 3. 4. 5. 6.

Azitromicina Cefixima Clofazimina Diloxanida furoato Efavirenz Furosemida

7. 8. 9. 10. 11. 12.

Glibenclamida Indinavir sulfato Ivermectina Iopinavir Ritonavir Mebendazol

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Principios activos Clase IV (27 p.a sobre 138 categorizados. Incluye 7 IV / III y 4 IV / II)
13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20.

Mefloquina clorhidrato Melfinavir mesilato Niclosamida Pirantel embonato Pirimetamina Espironolactona Sulfazalasina TriclabendazolAzatioprina sdica

21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28.

Ciclosporina Etoposido Mefloquina clorhidrato Mercaptopurina Miffepristona-Misoprostol Oxamiquina cido p-aminosaliclico Sulfadiazina

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Consideraciones complementarias sobre las bioexenciones

Beneficio/ riesgo de la decisin Excipientes

La categorizacin del listado de frmacos esenciales de la OMS

Anlisis de algunos casos modelo Amilorida Clorhidrato

O Cl N NH NH2 NH

Metronidazol
O
+

OH

N
H2N N NH2

CH3 N

Amilorida .HCl Clase pKa Dosis Solubilidad en agua Ensayo de disolucin USP I 8,7 5 poco soluble HCl 0,1 N

Metronidazol I 2,6 200 500 1g% HCl 0,1 N

Disolucin vs. Biodisponibilidad

Ranitidina Clorhidrato

Clase: III pKa= 8,2 Dosis: 300 mg Medio de disolucin USP: Agua
Tomado de: Blume, H.H. and Schug, B.S., 1999. Eur. J. Pharm. Sci. 9, 117-121.

ltimos avances

Exenciones para frmacos Clase 3 Publicacin de monografas para bioexenciones (clase 1, 2 y 3)

Monografas para bioexenciones

Paracetamol Atenolol Amitriptilina clorhidrato Cimetidina Cloroquina fosfato Cloroquina sulfato Cloroquina clorhidrato

Ibuprofeno Prednisolona Prednisona Propranolol clorhidrato Ranitidina clorhidrato Verapamilo clorhidrato

Biowaiver Monographs for Inmediate Release Solid Oral Dosage Forms: Amitriptyline Hydrochloride. R. H. Manzo, M.E. Olivera, G. Amidon, J. B. Dressman, V. P. Sa and D. M. Barends. Journal of Pharmaceutical Sciences 95, 966973(2006).

Sistema de Clasificacin Biofarmacutica de Disposicin de Frmacos

Permite predecir

Ruta de eliminacin Efecto de los transportadores de eflujo y absorcion sobe la BDO Direccion e importancia de los efectos de las comidas sobre BDO Pharm. Res. 22(1), 2005

SCBDF: ruta predominante de eliminacin por Clase Clase 1 Clase 2

Metabolismo Alta solubilidad Alta permeabilidad Alta permeabilidad Baja solubilidad

Clase 3
Alta solubilidad baja permeabilidad

Clase 4
Baja solubilidad Baja permeabilidad

Renal/biliar inalterado