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PROCESSO INFLAMATRIO

A introduo de um agente agressor, de qualquer natureza fsica, qumica, ou biolgica, seja ele endgeno ou exgeno, em um organismo leva perturbao do equilbrio at ali existente entre seus constituintes tissulares. Essa perturbao se exterioriza por modificaes intercelulares e humorais. O conjunto dessas perturbaes ditas de reao do organismo constitui a inflamao.

Os cinco sinais da inflamao: RUBOR, TUMOR, CALOR, DOR E PERDA DE FUNO (DISTRBIO FUNCIONAL).

A inflamao principia por uma fase vascular, rapidamente associada a fase de exsudao e de diapedese; vem a seguir a fase celular, dominada pela fagocitose; finalmente a fase de restaurao com a formao de tecido granuloso que assinala o retorno a um novo equilbrio tissular ou, melhor ainda, ao estado inicial.

REAES VASCULARES, REAES CELULARES E FASE DE RESTAURAO.

Cronologicamente 4 fases: FASE INICIAL DE CONGESTO ATIVA E DE ESTASE; FASES DE EXSUDAO E DE DIAPEDESE DOS POLIMORFONUCLEARES; FASE TERMINAL ONDE O MELHOR DESFECHO O RETORNO AO ESTADO INICIAL.

Tecidos que participam da reao inflamatria: vasos sanguneos e linfticos, clulas sanguneas, substncia fundamental conjuntiva.

Esquematicamente, as duas grandes categorias de informaes trocadas dentro de um organismo vivo utilizam ou a via nervosa ou a emisso de agentes qumicos (mediadores).

A UMA CASCATA DE MEDIADORES 1.1. Fase de congesto ativa e de estase

Os mediadores qumicos endgenos da inflamao agem principalmente sobre a fase vascular. Pode-se distingui-los de uma maneira geral em mediadores de origem plasmtica, geralmente trazidos como precursores pela corrente sangunea, e em mediadores tissulares, formados ou liberados localmente. Desde a agresso e antes mesmo de qualquer manifestao vascular, o incio da reao comea com a degranulao dos mastcitos. Liberando suas granulaes no tecido intersticial, os mastcitos liberam poderosas substncias vasoativas, as aminas vasoativas denominadas histamina e serotonina. Ambas so igualmente liberadas pelas plaquetas sanguneas quando estas se acumulam contra a parede capilar. A agregao das plaquetas e a liberao das aminas vasoativas so igualmente estimuladas pelo fator de ativao plaquetria, que tambm derivada dos mastcitos.

A ao das aminas vasoativas se manifesta por uma permeabilidade aumentada do endotlio dos capilares, cujas clulas tornam-se globulosas. Esse fato causa ao mesmo tempo a dilatao dos espaos intercelulares e a reduo da luz dos vasos capilares, o que torna mais lenta a circulao sangunea. assim que surge a congesto e comea a exsudao.

A hipxia local resultante, alterando consideravelmente as condies de sobrevivncia das clulas endoteliais, contribui para a necrose de algumas delas. O fator causal pode exercer diretamente o mesmo efeito. 1.2. Fase de exsudao

A morte celular amplifica consideravelmente o vigor da fase vsculo-sangunea. Ela aumenta a exsudao e provoca no lmen do endotlio a ativao dos fatores plasmticos da coagulao, principalmente o fator Hageman (XII), provocando assim a formao de trombos que

aumentam a estase. A morte celular contribui tambm no foco inflamatrio para liberao de outros mediadores vasoativos, reunindo substncias presentes no plasma sanguneo que so ativadas em contato com o foco inflamatrio, so as: quininas, complemento e o sistema de coagulao.

As quininas so vasoativos poderosos, enquanto os constituintes do complemento so vasoativos e quimiotticos.

O precursor das quininas uma protena plasmtica, o quininognio. Este precursor desdobrado por uma enzima, a calicrena, a qual resultante da ativao de uma precalicrena plasmtica pelo fator XII da coagulao. Este fator ativado, por sua vez, ao contato com superfcies reativas como o colgeno e as membranas basais.

A forma ativa das quininas a bradiquinina, poderoso vasodilatador. Ela provoca a contrao dos msculos lisos e uma reao dolorosa.

A bradiquinina rapidamente inativada por uma quinase, mas age como ativadora do fator de Hageman(XII), tendo o papel de fator auto-amplificao da inflamao.

O sistema complemento uma reunio de protenas extracelulares presentes em forma inativa no plasma e no meio intersticial. Essas protenas so ativadas segundo uma sequncia comparvel dos fatores de coagulao. Essa ativao forma um complexo que destri as membranas celulares e provoca a citlise.

No decorrer da ativao do complemento so liberados mediadores muito ativos. So ele principalmente os fatores C3a e C5a ou anafilotoxinas que aumentam a permeabilidade vascular e provocam a degranulao dos mastcitos. A partir da, ocorre a liberao de histamina, a atrao e degranulao dos granulcitos e a contrao das clulas musculares lisas. C5a ativa tambm a formao de leucotrienos . As anafilotoxinas so rapidamente degradadas por seus inibidores que so as carboxipeptidades plasmticas.

Alm disso, o fator C3b, para o qual os granulcitos neutrfilos, os moncitos e os linfctios B possuem um receptor de membrana, se fixa sobre os corpos bacterianos,a gindo como uma opsonina (fator que favorece a fixao dos fagcitos) e agindo tambm como um fator de reconhecimento dos antgenos. O produto final C5b-9 ou complexo de ataque da membrana

(MAC) um poderoso agente citoltico, destruidor das membranas das clulas parenquimatosas.

O sistema de coagulao, ativado pelo fator XII, intervm atravs de dois mediadores ativos: os fibrinopeptdeos, liberados pelo fibrinognio durante a formao da fibrina, e os produtos de degradao da fibrina, que aparecem a favor da lise do cogulo. Os primeiros aumentam a permeabilidade capilar e os segundo tm ao quimiottica sobre os neutrfilos.

Um terceiro grupo de mediadores ativado pelos fatores desencadeantes da inflamao e pelos mediadores precedentes, tambm intervm. Trata-se das prostaglandinas e dos leucotrienos, substncias reagrupadas sob o mesmo ttulo de eicosanides, derivados do cido araquidnico produzido pela degradao das lipoprotenas das membranas das clulas.

Os eicosanides so os mediadores melhor distribudos, uma vez que so elaborados pela maioria das clulas e tecidos do organismo, exceto pelos eritrcitos. Diferentes da histamina e da serotonina, que so liberadas de seus locais de estocagem pr-formada nos mastcitos e nas plaquetas, as prostaglandinas e os leucotrienos so sintetizados no decorrer do processo. Essa sntese prolongada e tem ao determinante sobre o processo inflamatrio. So poderosos mediadores das reaes vsculo-sanguneas e da reao inflamatria, principalmente PGE2 e prostaciclina PGI2. Elas estimulam a ao da histamina e das quininas. Ativam o afluxo dos granulcitos neutrfilos e sua degranulao. O tromboxano A2 agregador plaquetrio e forte vasoconstritor.

Assim, a partir de uma cascata de ativaes desencadeadas pela agresso, aparece uma srie de mediadores essencialmente ativos sobre os elementos vasculares locais. Nota-se que essas ativaes so breves ou muito breves. Considera-se geralmente que as aminas vasoativas so liberadas e ativadas primeiramente no foco inflamatrio e que sua ao fugaz rapidamente substituda pelas quininas e pelos ecoisanides.

A maioria desse mediadores exerce efeito quimiotxico sobre as clulas circulantes, principalmente granulcitos neutrfilos, mas tambm eosinfilos e moncitos, o que vai contribuir para povoar o foco inflamatrio de clulas chamadas de inflamatrias.

B AGENTES INTERDEPENDENTES

1.1.

Diapedese dos PMNs

Entre essas clulas, devem-se destacar os polimorfonucleares ou granulcitos neutrfilos que, rapidamente aps incio da fase vascular, invadem por diapedese o foco inflamatrio.

Efetivamente, elas so dotadas de propriedades essenciais nesse sentido: movimentos amebides rpidos, intensa atividade fagocitria, poderoso e variado equipamento enzimtico contido em suas granulaes lisossmicas. Esse equipamento enzimtico constitudo de muitas substncias, e entre esses constituintes, as protenas catinicas, hidrolases cidas e certas proteases neutras como a elastase, iro desempenhar importante papel no desenvolvimento da inflamao.

As protenas catinicas formam um grupo heterogneo que aumenta a permeabilidade capilar, diretamente ou pela liberao de histamina a partir dos mastcitos. Possuem tambm efeito quimiottico sobre os mastcitos e inibem o deslocamento dos neutrfilos e eosinfilos.

As hidrolases cidas degradam os corpos bacterianos e as eroses tissulares fagocitadas. As protenas neutras tm igualmente efeito hidrolisante sobre diversos constituintes proticos: colgeno (colagenase), elastina (elastase), membranas basais, cartilagem (catepsina), etc.

Esse poderoso sistema lisossmico , no entanto neutralizado pelas antiproteases plasmticas e tissulares. Entre elas, deve-se destacar a alfa-1-antitripsina, principal inibidor da elastase, e a alfa-2-macroglobulina.

A atividade das proteases lisossmicas se exerce naturalmente no interior dos granulcitos e dos moncitos, dentro dos fagolisossomas, em contato com as partculas fagocitadas. Ela pode se exercer igualmente no exterior desses clulas quando, em razo de um afluxo macio, principalmente de granulcitos neutrfilos, a lise dessas clulas os derrama no meio intersticial.

essas enzimas lisossmicas derramadas fora das clulas, renem-se metablitos ativos oxigenados (H2O2 mieloperoxidase halognica). Seus efeitos no foco inflamatrio produzem leses endoteliais que aumentam ainda mais a permeabilidade capilar, a inativao das antiproteases, e a lise de novas clulas. Esses efeitos destruidores se exprimem de forma particularmente sensvel quando o afluxo leucocitrio macio, o que leva supurao.

Neste estgio tambm existe um sistema antagonista, plasmtico, intersticial e celular, cujos efeitos antioxidantes, principalemente, neutralizam os radicais livres derivados do oxignio. So eles: ceruloplasmina, transferrina, superoxidismutase, catalase, glutation peroxidase.

O grupo de mediadores da inflamao se completa com as citocinas. Trata-se de polipeptdeos elaborados e liberados principalmente pelos linfcitos (linfocinas) e pelos moncitos (monocinas) que participam classicamente do processo como sinais trocados ativamente entre as clulas no decorrer da resposta imunitria. Foi demonstrado recentemente que eles participam tambm da reao inflamatria, principalmente dois deles, elaborados no somente pelos linfcitos e moncitos, mas tambm por outras clulas: trata-se da interleucina-1 (IL-1) e do fator de necrose tumoral (TNF).

Seu papel na inflamao dominado por seus efeitos sobre o endotlio durante a fase aguda vsculo-sangunea e posteriormente sobre os fibroblastos, concorrendo assim para a restaurao local do foco inflamatrio.

Confinados dentro de organelas celulares, representados por precursores plasmticos inativos, os mediadores ativos, uma vez liberados, sero rapidamente destrudos. Trata-se de um fato importante porque representa o carter autolimitado da reao inflamatria. Ou seja, em condies habituais, a inflamao pra por si mesma, esgotando-se seus mediadores. Nessas condies favorveis, o decorrer da reao inflamatria vai declinar. 1.2. Diapedese dos mononucleares

O papel dos macrfagos muito conhecido. So clulas mveis e ativamente fagocitrias, principalmente em relao a presas relativamente volumosas: clulas mortas ou no, eroses tissulares. Elas vo sanear o foco inflamatrio, desembaraando-o de elementos indesejveis, exgenos ou endgenos. O macrfago ativado consequncia da interveno de estmulos extracelulares: linfocinas produzidas pelos linfcitos T imunologicamente estimulados, endotoxinas bacterianas e substncias qumicas variadas.

Por sua vez, esses mesmos macrfagos ativados liberam substncias que iro intervir na reao inflamatria. Entre elas, devem-se mencionar as proteases neutras (colagenase, elastase, ativador do plasmgeno), fatores quimiotxicos que agem sobre outros leuccitos, metablitos oxigenados reativos, fatores do sistema complemento, fatores de coagulao (fator V, tromboplastina), fatores de crescimento (fibroblastos, clulas endoteliais, precursores celulares mielides), citocinas (IL2, TNF), etc.

Como os outros protagonistas da inflamao, os macrfagos esto submetidos ao seu prprio sistema de regulao, sob forma de interaes entre essas clulas e seu meio circundante celular, intercelular e plasmtico. Entre os fatores de desativao dos macrfagos, o fator de crescimento beta bem conhecido. Ele produzido por diferentes tipos de clulas: endoteliais, trombcitos, linfcitos T.

Os linfcitos contribuem para o desenrolar da reao inflamatria, classicamente quando o agente inflamatrio possui propriedades antignicas e tambm, por razes ainda desconhecidas, quando trata-se de uma inflamao no-imunognica.

C FASE TERMINAL DA INFLAMAO

Gerada por uma perturbao do equilbrio tissular, a reao inflamatria desenvolve-se segundo um programa perfeitamente estabelecido, colocando em ao uma srie de mediadores cujos efeitos, alm de suas influncias mtuas, se exprimem pelas alteraes lesionais que conhecemos. Com o desaparecimento da perturbao inicial, ligada geralmente ao desaparecimento das causas, a reao inflamatria se atenua e comea o retorno a um novo equilbrio. Esse equilbrio pode estar muito prximo do estado inicial e ento fala-se de restaurao integral; ele pode necessitar, em razo de degradaes locais mais ou menos severas, ligadas ao agente causal ou pela prpria inflamao (supurao-necrose), uma restaurao tissular. Essa restaurao o resultado da cicatrizao.

A inflamao aguda, na qual os fenmenos vasculares so preponderantes, fugaz, com rpido retorno a uma situao de equilbrio igual ou diferente do estado inicial. A inflamao crnica, onde dominam os fenmenos celulares, lenta, progressiva, geralmente acompanhada de modificaes importantes.

Assim, alm de sua extrema variabilidade anatomo-clnica, a reao inflamatria aparece como uma perturbao tissular, geralmente passageira, que obedece a uma sequncia imutvel de fenmenos humorais, celulares e intercelulares. A preponderncia de uma ou outra fase da sequncia que varia em funo da causa, da localizao e das condies do paciente. O conhecimento das perturbaes ntimas e dos mediadores bioqumicos que as comandam explica perfeitamente esta espcie de programa imutvel dos acontecimentos.