MEDICAMENTOS

PARENTERAIS
E LQUIDOS ESTREIS
FORMAS FARMACUTICAS ESTREIS
Solues injetveis

Suspenses injetveis

Emulses injetveis

Ps-estreis, liofilizados ou no, injetveis

Colrios

Pomadas oftlmicas

Pellets ou Implantes
TIPOS OFICIAIS DE INJETVEIS
De acordo com a USP, os injetveis so divididos em cinco
tipos gerais. Podendo conter tampes, conservantes ou outros
adjuvantes.

1. Injeo: Preparao lquida de um frmaco ou soluo deste (p. ex.,
insulina injetvel, USP).

2. Para injeo: Trata-se de um p que, com a adio de veculos
adequados, gera solues (p. ex., cefuroxima para injeo, USP).

3. Emulso injetvel: Preparao lquida de um frmaco dissolvido ou
disperso em um meio emulsionado adequado (p. ex., Propofol, USP).

4. Suspenso injetvel: Preparao lquida de slidos suspensos em um
meio lquido adequado (p. ex., acetato de metilpredinisolona, USP).

5. Para suspenso injetvel: P que, com a adio de veculos adequados,
gera suspenses (p. ex., imipenem e cilastatina para suspenso
injetvel, USP).
MATRIAS-PRIMAS
Especificaes:

Preferencialmente ser de grau injetvel

Baixo nvel microbiano

Limites de endotoxinas (pirognio) de acordo com a
monografia farmacopica

As impurezas qumicas devem ser praticamente
inexistentes

No caso de processos asspticos, as matrias-primas
devem ser obrigatoriamente estreis
Pirognio

As endotoxinas, so lipopolissacardeos (LPS)
associados membrana externa de bactrias Gram
negativas, e se constituem na mais significante fonte de
pirognio para a industria farmacutica.

Testes para identificao do pirognio:

in vivo: coelhos (trs); injeo de no mximo 10mL/kg; verificar se
ocorre alterao na temperatura corprea maior que 0,6C, sendo a
soma dos trs maior que 1,4C; se maior, repetir com oito coelhos.

In vitro (LAL): O LAL (Limulus Amebocyte Lysate) um produto
derivado do lisado de amebcitos do caranguejo Limulus
polyphemus, com emprego especfico na determinao de
endotoxinas bacterianas derivadas de bacilos Gram- negativos -
mtodo da formao de gel.

Adjuvantes utilizados:

Conservantes antimicrobianos (p. ex., lcool benzlico,
metilparabeno, propilparabeno, etc.)


Solubilizantes, agentes molhantes; ou emulgentes (p.
ex., polietilenoglicol 300, polisorbato 80,
propilenoglicol, etc.)


Tampes (p. ex., fosfato de sdio dibsico, acetato de
sdio, etc.)



Isotonizantes (p. ex., cloreto de sdio, dextrose, etc.)

Agentes suspensores (p. ex., metilcelulose, pectina, etc.)

Agentes quelantes (p. ex., edetato dissdico, edetato de
clcio dissdico, etc.)

Anestsicos locais (p. ex., cloridrato de procana, etc.)

Estabilizantes (p. ex., glicina, creatinina, etc.)

SOLVENTES E VECULOS PARA
INJETVEIS
Veculos aquosos

gua estril para injeo, USP

gua bacteriosttica para injeo, USP

Soluo de cloreto de sdio injetvel, USP

Soluo de cloreto de sdio injetvel bacteriosttica,
USP

Soluo de Ringer injetvel, USP

Soluo de Ringer lactato, USP
Veculos no-aquosos


leos vegetais fixos

Glicerina

Polietilenoglicis

Propilenoglicol

Etanol, etc.

GUA PARA INJETVEIS - WFI
Teoria da Osmose Reversa
raw water
High pressure
Feed
water

under
pressure
R
e
j
e
c
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w
a
t
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S
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m
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-
p
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P
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r
m
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a
t
e

w
a
t
e
r

drain or recycle
Low pressure
Purified water
Branch
Branch
2nd stage buffer tank
Cartridge
filter 1 m
Second stage RO cartridge

First stage filtrate feeds second stage RO
with excess back to 1st stage buffer tank

.
1
s
t

s
t
a
g
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r
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j
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c
o
n
c
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t
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t
e

Air break
to sewer

Second stage reject water goes back to first stage buffer tank

Second stage RO water
meets Pharmacopoeia
standards
Outlets or storage
1st stage buffer tank

Water from softener or de-ioniser


Water returns to 1st stage buffer tank

Osmose Reversa Duplo Passo
Hygienic pump
First stage RO cartridge
High pressure
pump
Water must
be kept
circulating
Spray ball
Cartridge
filter 1 m
Air break
to drain
Outlets
Hygienic pump
Optional
in-line filter
0,2 m
UV light
Feed Water
from
DI or RO
Heat Exchanger
Ozone Generator
Hydrophobic air filter
& burst disc
Typical water storage and distribution schematic
PLANTA DE TRATAMENTO DE GUA
LIOFILIZAO

Liofilizao o processo empregado na secagem de
substncias extremamente sensveis ao calor.


Nesse processo, a soluo ou suspenso lquida inicialmente congelada, em
seguida a presso sobre a matria congelada reduzida e, por fim, a gua
removida por sublimao.
Assim, ocorre uma transio da fase lquida para a de vapor. Porm, o
processo envolve os trs estados da matria, com passagem do lquido para o
slido e, depois, deste para vapor.
Consequentemente, a teoria e a prtica da liofilizao est baseada no
entendimento e na aplicao do diagrama de fases para o sistema constitudo
pela gua.
ETAPAS DO PROCESSO DE LIOFILIZAO

CONGELAMENTO para evitar formao de espuma, o lquido congelado
antes de ser submetido a vcuo.

APLICAO DE VCUO aps o congelamento, deve-se conectar a um
sistema de vcuo suficientemente elevado, para
fazer cair a presso abaixo do ponto triplo, e
remover os grandes volumes de vapor baixa
presso, que se formam durante a secagem.
SUBLIMAO


Secagem primria reduz a umidade de um slido liofilizado at em
torno de 0,5%.

Secagem secundria a remoo da umidade residual realizada
mediante aquecimento do slido, a uma
temperatura de aproximadamente 50 ou 60C.

Transferncia de calor o fornecimento insuficiente de calor prolonga o
processo, o qual j lento, enquanto um excesso
de calor causar a fuso do gelo.

Remoo do vapor o vapor gerado da sublimao dever ser removido
continuamente, para evitar que a presso aumente, o
que poder interromper a fase de sublimao.

Acondicionamento o acondicionamento deve garantir que o lifilo no
entre em contato com a atmosfera.

VANTAGENS

1. A secagem realizada a baixas temperaturas, de modo que a ao
enzimtica inibida e a degradao qumica, principalmente por
hidrlise, minimizada.

2. A soluo congelada e, com isso, o produto final seco um retculo
que ocupa o mesmo volume da soluo original. Por isso, o produto
leve e poroso.

3. A forma porosa do produto torna-o de fcil dissoluo.

4. No implica a concentrao da soluo previamente secagem e, por
isso, no h presena de sais concentrados que desnaturem as
protenas, como ocorre nos outros mtodos de secagem.

5. Como o processo realizado sob condies de alto vcuo, existe pouco
contato com o ar, e a oxidao minimizada.
DESVANTAGENS



1. A porosidade, a fcil solubilidade e a secura total fazem com que o
produto seja muito higroscpico. A no ser que o produto seja seco no
seu recipiente de acondicionamento final e fechado in situ, sero
exigidas condies especiais na etapa de acondicionamento.



2. O processo muito lento e requer instalaes complexas, as quais so
de custo muito elevado. No h um mtodo geral de secagem ,
consequentemente, restrito a determinados tipos de produtos caros,
os quais, por causa da sua sensibilidade ao calor, no podem ser secos
por outros mtodos.
REA DE PRODUO DE PRODUTOS
ESTREIS SEGUINDO AS BOAS PRTICAS
DE FABRICAO (RDC 17/2010)
A produo de preparaes estreis deve ser
feita em reas limpas, cuja entrada de pessoal e
de materiais deve ser feita atravs de cmaras
de passagem. As reas devem ser mantidas
dentro de padres de limpeza apropriados e,
devem conter sistemas de ventilao que utilizem
filtros de eficincia comprovada.
Classificao das reas Produtivas
As reas limpas utilizadas na fabricao de produtos estreis so classificadas,
segundo as caractersticas exigidas para a qualidade do ar, em graus A, B, C e D
Grau Em descanso Em operao
Numero mximo permitido de
partculas/m
Numero mximo permitido de
partculas/m
0,5-5,0 m Acima de 5,0 m 0,5-5,0 m Acima de 5,0 m
A (classe 100) 3 500 0 3 500 0
B (classe 100) 3 500 0 350 000 2 000
C (classe 10.000) 350 000 2 000 3 500 000 20 000
D (classe 100.000) 3 500 000 20 000 No definido No definido
Sistema de classificao do ar para a produo de produtos estreis a Fonte: WHO Technical Report Series, N. 902, 2002
Para obter o ar com as caractersticas exigidas,
devem ser utilizados mtodos especficos e ser
observado que:

(a) os sistemas de fluxo laminar de ar devem ter velocidade homognea
de cerca de 0,30 m/s em caso de fluxo vertical, e de 0,45 m/s em
caso de fluxo horizontal;


(b) para que os graus B, C e D sejam alcanados, o nmero de trocas
totais do ar da rea, geralmente deve ser superior a 20 trocas por
hora, em uma sala com padro apropriado de fluxo de ar com filtros
HEPA (High Efficiency Particulate Air);


(c) para que a determinao de baixa contaminao do ar seja confivel,
o tamanho das amostras de ar deve ser grande e suficiente.



(d) pode haver dificuldade na demonstrao de conformidade
classificao de ar no ponto de envase, durante esta operao, devido a
formao de partculas/gotculas provenientes do prprio produto.

(e) sistema de ventilao que insufle ar filtrado e que mantenha uma
presso positiva da rea em relao s zonas circundantes.

(f) em alguns processos, pode ser necessria a utilizao de instalaes
destinadas a descontaminao e ao tratamento do ar que estiver saindo
da rea limpa.

(g) sistema de alarme para indicar a ocorrncia de falhas no sistema de
ventilao.

(h) indicador de diferencial de presso entre as reas, devendo ser
registradas.
Vestimentas

As roupas utilizadas devem ser apropriadas classificao da rea limpa
onde o pessoal estiver trabalhando, devendo ser observado:
Grau D:
Cabelo e a barba cobertos. Usar vestimentas protetoras e sapatos prprios para a
rea ou protetores de calados.

Grau C:
Cabelo e a barba cobertos. Usar vestimentas apropriadas , amarradas no pulso e
com gola alta. A roupa no pode soltar fibras ou partculas. Alm disso, devem
ser usados sapatos prprios para a rea ou protetores de calados.

Grau A e B:
Usar capuz que cubra totalmente o cabelo e a barba, a borda inferior do mesmo
deve ser colocada para dentro da vestimenta. Usar mscara de rosto, para evitar
que sejam espalhadas gotas de suor. Usar luvas esterilizadas, sem talco, alm de
botas desinfetadas ou esterilizadas. As barras da cala devem ser colocadas para
dentro das botas, assim como as mangas colocadas para dentro das luvas. A
roupa protetora no deve soltar nenhuma fibra ou partcula e deve reter as
partculas liberadas pelo corpo de quem a esteja utilizando.
Instalaes:
Todas as instalaes, sempre que possvel, devem ser projetadas de modo a evitar
a entrada desnecessria do pessoal de superviso e de controle. As reas de grau
B devem ser projetadas de forma tal que todas as operaes possam ser
observadas do lado de fora.
Nas reas limpas, todas as superfcies expostas devem ser lisas, impermeveis, a
fim de minimizar o acmulo ou a liberao de partculas ou microrganismos,
permitindo a aplicao repetida de agentes de limpeza e desinfetantes, quando
for o caso.
Para reduzir o acmulo de poeira e facilitar a limpeza, nas reas limpas no devem
existir superfcies que no possam ser limpas. As instalaes devem ter o mnimo
de salincias, prateleiras, armrios e equipamentos. As portas devem ser
construdas, de forma a evitarem superfcies que no possam ser limpas; as portas
corredias no devem ser utilizadas.
As duas portas das antecmaras no podem estar simultaneamente abertas,
devendo haver um sistema que o impea. Deve existir um sistema de alarme,
sonoro e/ou luminoso, que alerte para a situao indicada.
Equipamentos:
Os equipamentos utilizados na produo de produtos estreis, devem ser
escolhidos de forma que possam ser esterilizados por vapor, por calor seco ou
por outro mtodo.
Mquina para lavagem, esterilizao e despirogenizao de ampolas e frascos-ampola.
SALAS DE MANIPULAO
Mquinas de envase de solues parenterais de pequeno volume
Fechamento de ampolas de vidro
Mquina de fracionamento de ps injetveis
Esquema de fluxo produtivo de pequeno volume
Lavagem Esterilizao e despirogenizao
Envase e
fechamento
Codificao
Reviso
Embalagem
Esterilizao
A esterilizao pode ser feita mediante a aplicao de:



Calor seco causa a morte celular por processos oxidativos, mas menos
eficaz que o vapor, a uma mesma temperatura. Para a esterilizao, a
Farmacopia Britnica recomenda exposies de no menos que 2 horas a
160C.


Calor mido o vapor seco saturado (vapor a 100% de gua), utilizado
em temperaturas entre 121 e 135C. Destri as clulas por hidrlise de
protenas (enzimas) e os cidos nuclicos essenciais.


Agentes gasosos Como exemplo, o xido de etileno age como agente
alquilante. tomos de hidrognio reativos de grupos hidroxila, carboxila,
sulfidrila e amino podem ser substitudos por grupos hidroxietila,
interferindo, assim, em uma ampla variedade de atividades metablicas.


Filtrao esterilizante

A filtrao esterilizante normalmente utilizada para gases (ar, N2,
CO2, etc.) e lquidos, principalmente para solues com
componentes termolbeis como: injetveis, oftlmicos, vacinas,
hemoderivados, reagentes de diagnstico etc.

Segundo o rgo norte-americano Food and Drug Administration -
FDA, um filtro esterilizante aquele que produz efluente estril
quando desafiado com uma concentrao mnima de 107
Brevundimonas diminuta por cm2 de rea filtrante. Embora
comercialmente conhecidos no mercado como filtros de 0.2 ou 0.22
m, nem todo filtro de 0.2 ou 0.22 m esterilizante.

Irradiao com radiaes ionizantes o efeito letal da irradiao sobre
microorganismos pode ocorrer de duas formas:


Efeito direto a radiao ionizante ataca diretamente uma
molcula-alvo sensvel (DNA).

Efeito indireto a passagem da radiao ionizante pela gua
produz perxidos e radicais livres, que so altamente reativos e
destrutivos.

Autoclaves de calor mido
Autoclave de xido de etileno
Processo de lavagem Processo de esterilizao e despirogenizao
Tnel de esterilizao e despirogenizao
Reator 1m 0,45m 0,22m
Filtros
EMBALAGENS PARA PRODUTOS ESTREIS

Exemplo: Bolsa
Exemplo: Frasco
Ponto Conexo equipo
(abre-se a embalagem
atravs da borboleta)
Diafragma/membrana que
dever permanecer integra
Ponto para administrao
de medicamentos
Ponto para administrao
de medicamentos
Diafragma/membrana que
dever permanecer integra
Ponto Conexo equipo
SISTEMA FECHADO
Diagrama/membrana
que dever permanecer
integra.
Abre-se a embalagem
atravs da borboleta.
Bibliografia:
1. Delineamento de Formas Farmacuticas Michael E. Aulton

2. Formas Farmacuticas e Sistemas de Liberao de Frmacos Ansel,
Howard C.; Allen, Lloyd; Popovich, Nicholas G.

3. Resoluo RDC n 17, de 16 de abril de 2010