Cursul 13

Corelaii neurofiziopatologice n cadrul tulburrii bipolare

maniaco-depresive

n 1913, pentru prima oar n spaiul german, a fost desemnat de
Kraepelin noiunea de stare de nebunie maniaco-depresiv. n acelai timp,
apar mai multe ncercri de definiie a tulburrilor afective i se impune tot mai
mult noiunea de psihoz maniaco-depresiv. n 1916, Bleuler definete
noiunea de triad depresiv, nelegnd prin aceast dispoziie depresiv,
inhibiia gndirii i inhibiia funciei centrifuge de a hotr i de a aciona.
K. Leonhard mai trziu difereniaz noiunile de psihoze mono-unipolare
i bipolare.
Dup Dunner et al. (1976), tulburrile bipolare sunt de dou tipuri:
tulburarea bipolar I = depresie major + manie, i tulburarea bipolar II -
depresie major + hipomanie. n mod tipic, tulburrile bipolare constau n
alternana episoadelor maniacale i a celor depresive, ntrerupte de perioade de
normalitate.
Din punct de vedere etiologic, se iau n consideraie modele
neurobiologice i genetice. Factorii psihosociali sunt considerai favorizani
pentru declanarea mai ales a episoadelor depresive, ns nu sunt determinani.
n special la tulburarea afectiv bipolar un rol primordial l joac factorii
genetici, rata de concordan la gemenii monozigoi fiind de 65%, iar la cei
dizigoi, de 20%. Rata de morbiditate la rudele bolnavilor cu tulburare bipolar
este cuprins ntre 5% si 25%.
Neurobiologic, se vorbeste despre o lips de echilibru ntre
neurotransmitori (n special creterea concentraiei aminelor n spaiul sinaptic,
niveluri sczute de noradrenalin i serotonin - n cazul episoadelor depresive -
i accelerarea metabolismului catecolaminelor - n cazul episoadelor maniacale);
de asemenea, este invocat modificarea densitii i sensibilitii receptorilor.
Teoriile asupra comportamentului uman au acordat o importan
deosebit legturilor dintre emoie i cogniie, un binom ce are la baz
conexiuni specifice ntre regiuni neocorticale i arii limbice discrete. Aceste
legturi primare dau natere unor sisteme relaionale neocortico-limbice,
care, la rndul lor, se afl sub influena regulatoare a unui metasistem cu
funcii integrative (de aceea nu putem vorbi despre un sistem limbic n
accepiunea clasic, ci despre sisteme multiple, mixte, de tip neocortico-
limbic).
1
Cursul 13
Dezvoltarea conexiunilor funcionale dintre structurile limbice i cele
neocorticale este de multa vreme considerat drept un punct critic n cadrul
evoluiei comportamentului emoional complex. Observaiile clinice cotidiene
confirm de o manier foarte clar efectele intrusive i inseparabile ale
schimbrilor tonusului afectiv asupra memoriei, capacitii prosexice i a altor
abiliti cognitive.
Studiile de anatomie comparat furnizeaz dovezi concludente n sprijinul
acestor observaii. Cile reciproce de legtur ntre structurile limbice de linie
median (cortexul cingulat, hipotalamusul, hipocampul, complexul amigdalian)
i regiuni vaste de la nivelul trunchiului cerebral, nucleilor bazali, ariilor
paralimbice i neocorticale (fig. 13-1) sunt bine documentate n prezent, iar
aceste regiuni limbice sunt considerate a fi responsabile pentru integrarea
sistemic a informaiilor intero- i exteroceptive absolut necesare pentru
procesarea senzorial i cognitiv din cadrul proceselor emoionale umane, att
a celor normale, ct i a celor patologice.











Fig. 13-1 Reprezentare schematic a conexiunilor aferente ale
lobului frontal att cu lobii parietali, girusurile temporale superioare i
medii, ct i girusurile cingular i hipocampic.

2
Cursul 13
Experimentele neurofiziologice de dat recent i-au propus nu numai s
localizeze la nivel cerebral zonele responsabile pentru afect (groaz, furie) i
capacitile cognitive, ci s-au focalizat intens asupra mecanismelor care stau la
baza interaciunii dintre ele. Afectul a fost asociat predominant cu ariile limbice
i paralimbice (cortexul cingulat, limenul i girul lung al insulei Reil), precum i
cu ariile prefrontale. Vom trece n revist n cele ce urmeaz cele mai
semnificative modificri neurofiziopatologice observate n cadrul tulburrii
bipolare:
A. La pacienii aflai n faza maniacal, studiile au demonstrat o
diminuare a activrii cortexului prefrontal rostral (pe partea dreapt) i a celui
orbital de partea stng. Diminuarea controlului executiv exercitat de cortexul
prefrontal constituie baza simptomatologiei cognitive i emoionale din cadrul
fazei maniacale a tulburrii bipolare. Disfuncia cortexului prefrontal rostral
determin o afectare a capacitii de planificare, judecat i introspecie.
Afectarea activitii normale a cortexului orbito-frontal determin apariia unor
raspunsuri comportamentale nepotrivite cu contextul situaional. Modificarea
activitii modulatoare a cortexului orbito-frontal asupra hipotalamusului i
complexului amigdalian contribuie la dereglarea proceselor motivaionale i
endocrinologice fiziologice i la instalarea unor pattern-uri activatoare
disfuncionale la nivelul acestora (fig. 13-2).








Fig. 13-2 - Reprezentare schematic a dou ci de conducere ce
pornesc de la cortexul frontal spre mecanismele hipocampale. Calea dorsal
i are originea n regiunea dorsal i parcurge fasciculul cingular pn la
nivelul presubicumului (ps). Calea ventral are originea n cortexul
orbitofrontal postenor (o) i se termin n jumtatea rostral a ariei
entorinale (eb).
3
Cursul 13
Simptomatologia de tip maniacal se asociaz i cu o perfuzie cerebral
regional mai important la nivelul cortexului frontal medial al emisferului
cerebral drept. Testele de IRM funcional efectuate la voluntari santosi care
procesau informaii vizuale au relevat prezena unor reele de activare cu
localizare fronto-parietal i prefrontal rostral de partea dreapt, ceea ce
explic tulburrile prosexice existente la pacienii maniacali, ce prezint o
activare mai scazut tocmai la acest nivel.
Tulburri amnezice i prosexice n cadrul episoadelor maniacale au fost
evideniate de multiple studii. Sax W.K., Strakovsky S.M., Zimmerman M.E.
(1999) au demonstrat o corelaie invers ntre capacitatea prosexica i volumul
substanei cenuii de la nivel hipocampal i prefrontal (la pacienii cu tulburare
bipolar de tip I).
Tot la pacienii aflai n episod maniacal, s-au observat diferene de
activare funcional regional cortical cerebral n timpul testrii ateniei vizuo-
spaiale i al achiziiei de noi engrame motorii. Astfel, n timpul achiziiei de noi
scheme motorii, la persoanele din loturile de control, activarea a debutat la
nivelul girului parietal superior (implicat n procesele care suscit meninerea
ateniei vizuospaiale), iar apoi s-a extins i la nivelul ariei premotorii (ca semn
de achiziie a noii engrame). Lipsa de activare a ganglionilor bazali se explic
prin gradul redus de complexitate a secvenelor motorii ce trebuiau efectuate.
La pacienii maniacali, activarea girului parietal superior nu a avut loc, iar
acest fenomen s-a nsoit i de o intens activare limbic i a cortexului
prefrontal medial, ceea ce arat un alt mecanism de adaptare a acestora n faa
unor secvene motorii inedite care se afl n deplin concordan cu datele
experimentale care evideniaz labilitatea afectiv a acestor pacieni.
De asemenea, n cadrul fazei maniacale, se pot obiectiva prin studii
diminuri de flux sangvin cerebral regional (FSCR) la nivelul cortexului
prefrontal orbital i rostral de partea dreapt, precum i o scdere a ratei
metabolice la acest nivel - cu ajutorul studiilor cu fluorodezoxiglucoz.
B. n cadrul episodului depresiv, au fost identificate anormaliti
funcionale la nivelul cortexului cingulat subgenual (situat sub nivelul
genunchiului corpului calos) - aria 25 Brodmann, la nivelul cortexului cingulat
anterior - aria 24 Brodmann, la nivelul poriunii anterioare a lobului insular,
precum i la nivel neocortical - girul parietal superior - P1 i cortexul prefrontal.
Studii efectuate pe voluntari sntosi, crora li s-a indus o stare de tristee
tranzitorie, precum i pe pacieni depresivi aflai n faza de rezoluie a
simptomatologiei disforice cronice au relevat date importante. Astfel, in timpul
inducerii unei dispoziii negative, s-au observat creteri semnificative ale FSCR
4
Cursul 13
la nivelul cortexului cingulat subgenual (aria 25 Brodmann), precum i o
diminuare important a acestuia la nivelul cortexului prefrontal de partea dreapt
(aria 9 Brodmann). Rezult, deci, c inducerea unei simptomatologii disforice
nu determin doar o activare la nivel limbic, ci i o dezactivare simultan a
regiunilor corticale cunoscute pentru coordonarea procesului prosexic, indiferent
de coloratura afectiv.
Aceste legturi reciproce cortico-limbice i prosexic-timice au fost
confirmate, dei indirect, ntr-un alt experiment, n care a fost examinat
simptomatologia pacienilor aflai n perioada de rezolutie a unui episod
depresiv cronic. n cadrul acestuia s-a observat o cretere metabolic la nivelul
cortexului prefrontal dorsolateral de partea dreapt (precum i la nivel cortexului
prefrontal stang i la nivelul cortexului cingulat anterior), ceea ce reprezint o
normalizare a pattern-ului hipometabolic frontal preterapeutic, caracteristic
depresiei unipolare.
n contrast cu normalizarea deficienelor din stadiul preterapeutic
(existente la nivelul regiunilor neocorticale), regresul metabolic nregistrat la
nivelul regiunii limbice ventrale (cortexul cingulat subgenual) nu poate fi
considerat drept o aducere la normal a activitii regionale, ci o scdere a
acesteia sub nivelul normal acceptat.
Modificrile sus-amintite sugereaz ideea conform creia att intirea
terapeutic a ariilor corticale mai vechi (n cadrul leucotomiei limbice sau al
tractotomiei subcaudate - ca i intervenii de neurochirurgie funcional), ct i
terapia farmacologic antidepresiv, care acioneaz n principal asupra unor
nuclei din trunchiul cerebral - locus coeruleus i rafeul dorsal - (cu efecte
mediate la nivelul ariilor corticale) sau mai noi filogenetic (psihoterapia
cognitiv) ar trebui s obin rezultate sensibil egale.
Pe lng modificrile menionate anterior (rate metabolice diminuate la
nivelul cortexului prefrontal dorsolateral, dorsomedial, precum i la nivelul
girului parietal superior), la pacienii suferind de depresie unipolar sau cu
episod depresiv n cadrul tulburrii bipolare, s-a observat i o diminuare a
metabolismului glucozei i a FSCR la nivelul cortexului cingulat dorsal anterior
(regiunile dorsale ale ariilor 24b i 32 Brodmann). De asemenea, n timpul
perioadelor de remisiune a simptomatologiei depresive, s-a observat o cretere a
activitii metabolice n aceste regiuni, precum i la nivelul ariilor 24a
Brodmann (cortex cingulat pregenual) i a regiunii meziale a ariei 32. Demn de
remarcat este i faptul c pacienii ce rspund bine la terapia antidepresiv
prezint o intens activitate EEG, cu unde theta la nivelul cortexului cingulat
pregenual, precum i o diminuare a acesteia la nivelul girului precuneal - aria 7
Brodmann.
5
Cursul 13
ntr-un model teoretic al depresiei, propus de Mayberg i colab., si care
integreaz datele pe care le-am expus anterior, au fost postulate distincii
funcionale ntre diversele arii ale cortexului cingulat anterior, care explic
geneza i persistena simptomatologiei depresive. Astfel, au fost descrise:
1. un compartiment dorsal, ce moduleaz simptomatologia cognitiv i
prosexic (apatia, deficienele prosexice i de execuie) i care cuprinde:
cortexul prefrontal dorsolateral, cortexul cingulat anterior dorsolateral (aria 24b
Brodmann), lobulul parietal inferior i corpul striat.
2. un compartiment ventral, implicat n geneza simptomelor vegetative i
somatice (disomniile, hiporexia si tulburrile de libido) i care include: axul
hipotalamo-hipofizo-suprarenalian, lobul insular, cortexul cingulat subgenual
(aria 25 Brodmann), precum i trunchiul cerebral.
Acest model teoretic subliniaz rolul cortexului cingulat rostral anterior
(aria 24a), ca verig-cheie n procesul integrrii informaiilor provenite de la
cele dou compartimente enunate anterior.
Alte cercetri relev i rolul jucat de girusul cingulat rostral anterior n
procesele de monitorizare i evaluare a semnificaiei stimulilor din mediul
nconjurtor.
Astfel, n primul rand, aria 24 Brodmann recepioneaz dense aferene
dopaminergice cu originea la nivelul ariei tegumentale ventrale (cu localizare
mezencefalic), iar dopamina deine un rol foarte important n codarea
informaiilor importante pentru predicia i evaluarea recompensei (n cadrul
sistemului clasic al recompensei i pedepsei). n sprijinul acestei afirmaii se
ridic i descoperirea unei puternice relaii ntre receptorii dopaminergici de
clas D2 i activitatea metabolic de la nivelul girului cingulat anterior.
n al doilea rnd, leziunile produse la nivelul cortexului cingulat anterior
(nu neaparat doar la nivelul ariei rostrale) au fost asociate cu estimarea
inadecvat a recompensei/pedepsei, cu reacii vegetative anormale la informaii
cu ncrctur emoional, cu reactivitate comportamental redus, cu apatie,
scderea motivaiei i deficite severe de comportament social - toate acestea
reproducnd fidel simptomatologia depresiv. De asemenea, Drevet i colab. au
sugerat c simptome cardinale pentru tulburarea depresiv, cum ar fi apatia i
anhedonismul, iau natere datorit incapacitii girului cingulat subgenual
anterior de a menine efortul (dopaminergic-dependent) de centrare a
comportamentului ctre obinerea recompensei.
n sprijinul acestor teorii neurofiziologice care subliniaz rolul pregnant al
disfunciilor limbice se ridic i date neuropatologice mai noi, referitoare la
implicarea hipocampal i talamic n simptomatologia depresiv din cadrul
tulburrii bipolare. Sunt bine documentate n literatur conexiunile reciproce
dintre nucleul dorso-medial talamic i ariile corticale: prefrontale dorso-laterale,
cortexul orbitofrontal, cel insular i cingulat, cu rol n integrarea i redistribuirea
6
Cursul 13
ctre lobii frontali a stimulilor cu relevan emotional. Grupurile nucleare
antero-ventrale i antero-mediale talamice fac i ele parte din acest circuit,
conectnd structurile fronto-hipocampale cu cortexul cingulat anterior i cu cel
entorinal (aria 28 Brodmann). Mai mult dect att, nucleul dorso-medial talamic
reprezint o int major pentru eferentele amigdaliene, jucnd astfel, impreun
cu grupurile nucleare antero-ventral i antero-medial, un rol important n
conectarea structurilor limbice corticale cu cele subcorticale.
Cercetrile recente anatomo-patologice au demonstrat o cretere a
numrului de neuroni de la nivelul acestor trei grupuri nucleare talamice,
precum i o cretere volumetric a acestora. Nu se cunoate nsa dac populaia
neuronal crescut de la nivel talamic este compus din neuroni de proiecie
(glutamat-ergici) sau din interneuroni inhibitori (GABA-ergici) (fig. 13-3), ns
efectele sunt similare n ambele variante. Pe de o parte, dac este vorba despre
neuroni de proiecie (excitatori), acetia vor determina o cretere a eferenelor
glutamat-ergice la nivelul cortexului prefrontal dorsolateral i orbital,
promovnd procesele de excitotoxicitate la acest nivel, inclusiv asupra celulelor
gliale. Pe de alt parte, dac avem de-a face cu interneuroni inhibitori (GABA-
ergici), acetia vor determina o scdere a ratelor metabolice la nivelul cortexului
prefrontal. n ambele situaii, diminuarea activitii metabolice prefrontale se
asociaz cu deficiene comportamentale (hipoprosexie, tulburri de nvare)
identice cu cele observate n cadrul simptomatologiei depresive.
Fig. 13-3 Reprezentare schematic a unui receptor GABA.
7
Cursul 13
Tot n aceast ordine de idei se nscriu i alte observaii asupra
complexului hipocampo-amigdalian, n cadrul pacienilor cu tulburare bipolar.
La acetia, studiile de spectroscopie protonic n regim de rezonan magnetic
(1H-MRS) au relevat o concentraie sczut de N-Acetilaspartat la nivel
hipocampic, bilateral (acesta reprezint un marker de integritate funcional
neuronal, fiind sintetizat la nivelul membranei mitocondriale neuronale de L-
aspartat N-acetiltransferaz - enzima cu selectivitate absolut pentru S.N.C),
completnd astfel studiile anterioare, care demonstraser o diminuare a
volumelor hipocampice la acelai tip de pacieni, cu scderea numrului total, a
densitii i a taliei neuronilor nonpiramidali de la acest nivel. Alte modificri s-
au mai observat i la nivelul poriunii subiculare (apoptoza exagerat), care
primete aferene din subcmpul CA1 i mai apoi se proiecteaz la nivelul
cortexului prefrontal ventromedial, la nivelul talamusului, hipotalamusului i al
nucleilor bazali. De asemenea, s-au mai observat procese atrofice la nivelul
neuronilor piramidali din cmpul CA 3 hipocampic, precum i o diminuare a
neurogenezei neuronilor granulari de la nivelul girului dentat, ambele procese
fiind un efect al hipercortizolemiei observate n cazul acestor pacienti. Acest
nivel crescut al hormonilor glucocorticoizi determin o vulnerabilitate crescut a
neuronilor piramidali la ischemie, hipoglicemie, precum i la fenomenul de
excitotoxicitate.
De asemenea, se remarc i o cretere n volum a parenchimului glandular
hipofizar i o cretere n valoare absolut a numrului celulelor imunoreactive
de la nivel hipotalamic (n special a celor CRH-secretante, de la nivelul nucleilor
supraoptic i paraventricular, conectai aferent cu complexul amigdalian), ceea
ce explic i titrul crescut al glucocorticoizilor la acesti pacienti. Ca i efect al
modificrilor survenite la nivel hipocampic, s-a constatat i o cretere a
volumului amigdalian cu peste 24% la pacienii aflai n episod depresiv, precum
i o cretere semnificativ a metabolismului la acest nivel (n timpul episoadelor
depresive documentndu-se i o activare amplificat a eferenelor amigdaliene
ctre nucleii talamici).
Argumente neurobiologice ale comportamenului suicidar
Comportamentul suicidar interfereaz existena uman n circumstane
psihologice i psihopatologice numeroase. Riscul suicidar ridic dificile
probleme de predicie a evoluiei tulburrilor psihice i traiectoriei existeniale
individuale. Comportamentul autolitic are un determinism multifactorial ce
implic nivele de vulnerabilitate variate, iar riscul suicidului este rezultanta
interferenei mai multor factori de vulnerabilitate ce acioneaz n momente
diferite ale dezvoltrii ontogenetice. n cadrul acestora nivelul neurobiologic
ocup poziia central implicnd: vulnerabilitatea genetic, biologic i
biochimic cu rol determinant - nivelul primar de vulnerabilitate, n timp ce
8
Cursul 13
vulnerabilitatea cognitiv, psihologic i social au un rol favorizant aleator -
vulnerabilitatea secundar. Studiile fundamentale de neurobiologie cerebral
permit evidenierea unor indicatori de risc i / sau predicie pentru
comportamentul suicidar.
Vulnerabilitatea genetica-biochimic se coreleaz semnificativ cu
deficitul transmisiei serotoninergice obiectivat prin:

a) studiile post-mortem ce au evideniat:
- diminuarea nivelului serotoninei (5-HT) i al acidului 5, hidroxi-
indolacetic (5-HIAA) predominant n cortexul frontal;
- scderea semnificativ a situsurilor de legare pentru antidepresivele
triciclice i paroxetin marcate cu izotopi radioactivi (studiile de binding);
- creterea numrului de receptori 5-HT2 n cortexul frontal, ce reprezint
un factor adaptativ al etajului postsinaptic fa de scderea activitii 5-HT
presinaptice. De remarcat faptul c aceste modificri pot fi asociate sau nu cu
tulburri psihopatologice ncadrabile nosologic n momentul suicidului.

b) studiile "in vivo" efectuate la subieci cu tentative suicidare au relevat
scderea marcat a concentraiei 5-HIAA n LCR, scdere semnificativ asociat
cu comportamentul suicidar impulsiv-violent i recurena acestuia. Urmrirea
dinamic a nivelelor 5-HIAA n LCR relev doua tipuri de activitate:
- nivele constant sczute ale 5-HIAA ce au semnificaia unui deficit
serotoninergic primar presinaptic corelat cu: nivelul sczut al L-triptofanului;
activitatea MAO plachetar scazut (deficitul enzimatic reprezentnd o
puternic marc genetic);
- nivele variabile ale 5-HIAA, a cror scdere anticipeaz comportamentul
suicidar, i este determinat de scderea eficacitii sistemului mesagerilor
secunzi din lanul neurotransmisiei serotoninergice, n care rolul principal i
revine inozitol-fosfatului.
c) alterarea funcionrii sistemului mesagerilor secunzi ridic problema
"prbuirii" transmisiei serotoninergice la nivel postsinaptic, prin incapacitatea
sistemului receptorilor de a decoda semnalul presinaptic.
Aceast disfuncionalitate n neurotransmisia serotoninergic este
n mare masur dependent de scderea activitii inozitol-monofosfatazei,
"epuizare enzimatic" favorizat la rndul ei de dozele crescute de sruri de litiu
i hiponatriemie. Scderea nivelului de inozitol conduce la alterarea funcionrii
receptorilor 5-HT legai de fosfatidilinozitol, chiar dac activitatea fosfolipazei
C este nealterat. De altfel, studiile MRI post-mortem au obiectivat la pacienii
cu boal afectiv bipolar i suicid o diminuare a activitii fosfomonoesterilor
din lobul frontal i diminuarea legrii fosfatidilinozitolului de structurile
9
Cursul 13
receptoare.
Diminuarea transmisiei serotoninergice presinaptice pare a fi semnificativ
corelat cu suicidul violent i comportamentul antisocial, avnd un puternic
determinism genetic argumentat prin:
- antecedentele familiale sunt pozitive pentru comportament antisocial i
sunt legate de nivelul sczut de 5-HIAA n LCR, acest indicator biochimic fiind
un marker fidel al agresivitii i ostilitii;
- Cloninger a remarcat c n alcoolismul I, cu debut precoce,
comportamentul impulsiv antisocial i tendina la suicid violent, deficitul de 5-
HT este asociat cu scderea nivelului activitii MAO plachetare i a 5-HIAA n
LCR;
- activitatea central serotoninergic este obiectivat direct de nivelul 5-
HIAA din LCR i rspunsul hormonal (stimularea secreiei de prolactin) la
administrarea unui agent serotoninergic - d-fenfluramina. La persoanele cu
comportament impulsiv-agresiv-violent se remarc att scderea 5-HIAA n
LCR, ct i a rspunsului hormonal. D-fenfluramina administrat precoce
determin creterea secreiei presinaptice a 5-HT, fra a aciona direct pe cile
DA i NA, provocnd o cretere a nivelului plasmatic a prolactinei - rspuns
considerat ca un indicator al activitii centrale a mecanismelor serotoninergice.
La administrarea substanelor serotoninergice (d-fenfluramina) se constat
c secreia de prolactin nu crete semnificativ la persoanele cu comportament
violent impulsiv auto- sau heteroagresiv. Implicarea transmisiei dopaminergice,
obiectivarea inversrii raportului dintre stimularea prolactinic cu d-
fenfluramina i nivelul 5-HIAA din LCR aduce n discuie intricarea activitii
5-HT i DA ntr-o veritabila balan jonctionala ntre cele dou sisteme de
neurotransmisie.
Acest punct de vedere este susinut de cercetrile lui Tamminga si Lahti -
1997, care au evideniat la persoanele cu comportament excitabil / impulsiv
existena unor receptori D4 "variani" D4,7 fa de receptorul D4 normal D4,4
(prezent la 66 % din subieci). Receptorul D4,7 este mult mai frecvent la
persoanele cu sindromul AD-HD (Attention Deficit - Hiperactivity Disorders) i
comportament excitabil - impulsiv. Sindromul AD-HD are o prevalen de 2 -
9,5 % la copilul de 4-16 ani i de 0,5 - 1 % la adultul tnr. Interferena /
interfaa ntre sistemul de neurotransmisie serotoninergic i dopaminergic
implicat n comportamentul suicidar, pare cu att mai evident cu ct nc din
1988 Lopez Ibor jr. corela deficitul de serotonin cu deficitul de atenie,
sindromul hiperkinetic i comportamentul agresiv i/sau suicidar. n concordan
cu cele susinute de noi depresia prin deficit DA (depresia
dopaminodependent - Mouret, 1988) este apreciat ca i depresia
endogen/major cu riscul suicidar cel mai important. Kelly - 1997, remarc
faptul c n formele grave de depresie nsoite de comportament / risc suicidar
exist un nivel plasmatic crescut al NA, ce scade semnificativ dup terapia
10
Cursul 13
electroconvulsivant. Se poate anticipa, ca i n cazul transmisiei NA, existena
unei interfee NA / 5-HT, ntruct n depresia major sistemul NA se comport
bimodal:
- depresia cu deficit de NA - depresia inhibat;
- depresia cu hiperactivitate NA - depresia cu agresivitate, ostilitate,
anxietate i risc suicidar.
Depresia cu hiperactivitate NA este una din formele farmaco-rezistente
primare cu rspuns terapeutic la TEC. Jonciunea 5-HT / NA i gsete expresia
psihofarmacologic i prin apariia recent a inhibitorilor selectivi ai recaptrii
NA sau NA / 5-HT, respectiv mitrazepina (Remeron) i Venlafaxina (Effexor) .
Implicarea sistemului noradrenergic prin jonctiunea NA / 5-HT n sindromul
hiperkinetic i AD-HD explic rezultatele terapeutice evidente cu derivai de tip
amfetaminic n tratamentul specific al acestor sindroame, cele mai spectaculoase
rezultate fiind raportate cu Adderall - o combinaie de sruri dextro- i levo-
amfetaminice. Deficitul de 5-HT poate fi corelat cu sezonalitatea tulburarilor
depresive, iar comportamentul suicidar mbrac caracterul recurenial/repetitiv.
Comportamentul agresiv i impulsiv recurent este corelat cu valori sczute ale 5-
HIAA n LCR i nivele plachetare sczute de legare ale paroxetinei;
sezonalitatea depresiei este legat de scderea triptofanului, fiind un deficit
serotoninergic presinaptic. Tiihonen - 1997, susine c sezonalitatea crimei
patologice este superpozabil peste cea a suicidului violent, fiind i acest
comportament antisocial legat de un defect primar "presinaptic". Bandecchi -
1994, consider c vrful din variaiile sezonale ale crimei patologice pot fi
influenate i de nivelul transmisiei DA i secretiei testosteronice, a cror
cretere mrete semnificativ rata comportamentului agresiv excesiv. Existena
unei populaii cu risc crescut pentru comportamentul suicidar este sustinut de
vulnerabilitatea biologico-biochimic diferit de la individ la individ (nivelul
primar de vulnerabilitate), ce determin n condiii identice de vulnerabilitate
secundar (psihologic, cognitiv i social) comportamentul suicidar
difereniat. Marzuk - 1997, relev faptul c suicidul la persoanele HIV pozitive
("suicidul raional"), rezidente n New York n perioada 1991-1993 este de trei
ori mai frecvent dect la restul populaiei. n opinia noastr comportamentul
sexual de risc este un "echivalent suicidar". Creterea cortizolemiei i
pozitivitatea testului DST reprezint un indicator de predicie al
comportamentului suicidar (Nelson - 1997), non-supresia fiind corelat, de
altfel, cu depresia psihotic n proportie de 64 %.
MODIFICARI NEUROSTRUCTURALE CEREBRALE
Studiile de neuroimagistic CT si MRI au evidentiat ventriculomegalie ce
se coreleaz la sinucigai cu un nivel sczut de L-triptofan i cu creterea
cortizolemiei (depresie serotoninergic presinaptic). Studiile PET la pacienii
11
Cursul 13
cu tentative suicidare repetate / recurente au artat scderea fluxului sanguin
cerebral i a metabolismului n cortexul frontal stng, n contrast cu creterea
semnificativ a activitii lobului temporal drept.
Studiile SPECT au pus n eviden la pacienii cu suicid creterea
semnificativ a activitii receptorilor 5-HT2 din emisferul drept la nivel frontal,
parietal i temporal i o diminuare a numrului receptorilor GABA.
Printre factorii de risc ai comportamentului suicidar, alturi de afeciuni
somatice, tulburarea de dispozitie, schizofrenie, alcoolism, tulburarea de
personalitate, citm epilepsia care realizeaz modele simptomatologice
psihiatrice n care agresivitatea este o component importanta: schizophrenia-
like, tulburrile de dispoziie aprute n epilepsie, tulburrile caracteriale nsoite
de depresie. Un studiu efectuat la Clinica de Psihiatrie Craiova pe o perioad de
5 ani la un numar de 244 pacieni care aveau i leziuni epileptice a artat c
17,22 % au prezentat tulburare psihotic epileptic; dintre acetia 76,19 % au
manifestat aspect paranoid, iar 23,81 % - tulburare de dispozitie.
Dintre pacientii cu tulburare psihotica epileptic 12 % au prezentat
tentative sau ncercri suicidare. Desi pacientii nu au mai avut activri
epileptiforme, pentru a explica reapariia i recderile simptomelor psihiatrice
susinem intervenia mecanismelor de kindling ca fenomen de autontreinere
dup primele stimulri electrice. Un lot comparativ n aceeai perioad, cu un
numr de 64 de cazuri care au beneficiat n antecedente de TEC, a relevat la 38
% din cazuri creterea ratei suicidului i rezistena terapeutic la medicaia
antidepresiv. Perspectiva activrilor de kindling i firing duce la reconsiderarea
tratamentului n depresia schizofreniform, precum i a depresiei organice cu
potential suicidar. Mecanismele de actiune ale timostabilizatorilor interfereaz
prin blocrile de kindling, activarea agonist serotoninergic i mecanismele
dopaminice.
Principalele clase de stabilizatori sunt litiul i srurile de litiu
anticonvulsivante (valproat, carbamazepina, lamotrigina, gabapentin, topiramat,
vegabatrin). Dei baza farmacologic a eficacitii clinice nu a fost stabilit
definitiv, n general s-a acceptat c efectele anticonvulsivantelor ale mai multor
antiepileptice rezult din unul sau mai multe lanturi de mecanisme (Chengappa,
2002), incluznd:
blocarea pompei reprezentat de canalele de sodiu dependente de voltaj-
senzitive (ex. blocarea influxului de sodiu sau inactivarea prelungit a canalelor
de sodiu);
intensificarea efectelor inhibitorii ale neurotransmitorilor acid gama-amino-
butiric; - GABA (ex. creterea sintezei GABA sau eliberarea ei din neuroni,
inhibarea la nivelul sinapsei sau intensificarea transmiterii semnalului la
12
Cursul 13
receptorii mediatori GABA);
scderea neurotransmisiei glutamatergice (excitatorii);
inhibarea enzimei anhidrazei carbonice;
scderea activrii canalului neuronal de Ca
2+
;
intensificarea canalelor de K
+
. Se impune o mai buna corelare a factorilor
diagnostici, reconsiderarea terapiei serotoninergice cu adjuvani
psihostabilizatori, antipsihotice atipice si benzodiazepine.
Se poate susine pe baza datelor prezentate c modelul neurobiologic i
biochimic al comportamentului suicidar constituie nu o ipotez etiopatogenic
ci o certitudine.



13