asx 1

Carbapeneme
Cercetarea antibioticelor -lactamice a repurtat un succes deosebit odata cu
izolarea, in 1976, a tienamicinei, primul membru al unei noi clase de compusi
chimici in a caror structura s-a identificat un nucleu carbapenemic.

N
O
COOH
1
2
3
4
5 6
7



Cel mai simplu membru al acestui grup de compusi este acidul
carboxicarbapenemic izolat din unele specii de Erwinia si Serratia.
Se cunosc peste 50 de compusi naturali substituiti la C
3
si C
6
si cteva
mii de derivati de sinteza.
Carbapenemele sunt substante solide, albe, cu puncte de topire
necaracteristice, se descompun in timpul incalzirii. Gruparea 3-carboxil imprima
carbapenemelor caracter de acizi si le confera lipofilie.
Sunt antibiotice deosebit de eficiente fata de o gama foarte larga de
bacterii Gram pozitiv si Gram negativ, aerobe si anaerobe, producatoare
sau neproducatoare de -lactamaza (fata de care se manifesta ca inhibitori
ireversibili).

Carbapeneme de origine naturala
Thienamicina

N
O
H
3
C
OH
\
/
CH
COOH
S - CH
2
- CH
2
- NH
2


Antibiotic produs de Streptomices catleya si Streptomices penemifaciens.
Thienamicina este instabila sub forma solida si in solutii concentrate.
Potentialul antibacterian neobisnuit de mare pe de o parte si
instabilitatea chimica pe de alta parte au condus cercetarile spre obtinerea de
noi compusi, cum sunt spre exemplu derivatii amidinici, N-formidoil
thienamicina sau imipenem


2

2
Imipenem (MK 0787 )

S - CH
2
- CH
2
- NH - CH = NH
COOH
CH
/
\
OH
H
3
C
O
N



Imipenem are o activitate antibacteriana impresionanta, fiind si
rezistenta la actiunea distructiva a majoritatii -lactamazelor.
Eficacitatea clinica a Imipenem este similara celei a cefalosporinelor din
generatia a III-a.
Se utilizeaza in tratamentul unor infectii grave cu germeni multirezistenti
(coci Gram pozitiv, bacili Gram negativ, anaerobi).
Se utilizeaza in endocardite, septicemii, pneumonii, peritonite,
pielonefrite, infectii ale tesuturilor moi.
Pentru a preveni degradarea se asociaza cu un blocant al enzimelor,
Cilastin, cu urmatoarea structura:

C - NH
COOH
//
O
(CH
2
)
4
- S - CH
2
- CH - COOH
|
NH
2

Asocierea Imipenem - Celastin are efect in tratarea multor infectii
cauzate de microorganisme aerobe si anaerobe, Gram pozitiv si Gram
negativ, rezistente la cefalosporine.
Multe infectii provocate de microorganisme rezistente la aminoglicozide si/sau
peniciline raspund la aceasta asociere.
Asocierea este in general bine tolerata.
Se conditioneaza sub forma de flacoane cu pulbere sterila pentru
administrare intravenoasa.

Produs farmaceutic:
TIENAM





S - CH
2
- CH
2
- NH - CH = NH
COOH
CH
/
\
OH
H
3
C
O
N


Monobactame
Monobactamele sunt antibiotice -lactamice, monociclice, in care atomul
de nitrogen face parte dintr-o grupare sulfamat.
Numele lor este compus din primele silabe ale "monocyclic bacterially
produced betalactam antibiotic".
Primele monobactame au fost descoperite in anul 1977 si comunicate
aproape simultan in anul 1981 de catre Takedo si Squibb.
Structura generala corespunzatoare acestor antibiotice -lactamice este
urmatoarea:


O
||
R - C - NH
N
R3
O
R
1
R
2
- SO
3
Me



Cea mai simpla monobactama, descoperita de cercetatorii de la Squibb a
fost SQ 26180, produsa de o tulpina de Chromobacterium violaceum.

- SO
3
K
O
OCH
3
N
H
3
C - C - NH
||
O


SQ 26180 prezinta un spectru antibacterian extins, cuprinznd germeni
Gram pozitiv si Gram negativ. Este activ fata de B. piocianic.
Alte monobactame de origine naturala au fost identificate de cercetatori
de la Takedo, ca fiind produse de specii de Pseudomonas acidophila.
Acestea sunt cunoscute sub numele de Sulfazecin si Izosulfazecin si
corespund urmatoarei structuri:



4
- SO
3
O
OCH
3
N
HOOC - CH - (CH
2
)
3
- CO - NH - CH - CO - NH
|
NH
3
|
CH
3
-
S-au identificat, de asemenea, si monobactame nemetoxilate.
Derivatii metoxilati prezinta actiune mai puternica fata de bacterii
Gram negativ, in special fata de Pseudomonas, comparativ cu derivatii
nemetoxilati.
Compusii metoxilati sunt foarte stabili la actiunea -lactamazelor, fiind
insa instabili chimic.
Prin dezacilarea monobactamelor naturale s-a obtinut acidul 3-
aminomonobactamic, cu urmatoarea structura:

H
3
N
N
O
- SO
3


Acidul 3-aminomonobactamic constituie o materie prima valoroasa pentru
obtinerea monobactamelor de semisinteza.
Prin substituirea unuia din atomii de hidrogen existenti la C
4
cu un
radical metil sau metil subsituit se obtin compusi foarte rezistenti la actiunea -
lactamazelor si cu buna activitate antibacteriana.
Indiferent de natura substituentului aceasta grupa de compusi este putin
activa fata de bacteriile Gram pozitiv.
Un compus deosebit de activ cu structura monobactamica, obtinut de
cercetatorii de la Squibb este Aztreonam .

Aztreonam

CO - NH
N
CH
3
O
- SO
3
H
N
S
H
2
N
C
||
N - O
|
H
3
C - C - CH
3
|
COOH


Acid, (Z)-2-[[[(2-Amino-4-tiazolil)[(2S, 3S)-2-metil-4-oxo-1-sulfo-3-
azete-dinil] carbamoil]metilen]amino]oxi]-2-metil propionic.
Antibiotic obtinut in anul 1983, foarte activ impotriva bacteriilor Gram
negativ aerobe si putin activ sau inactiv impotriva bacteriilor Gram pozitiv.
Activitatea este asemanatoare cefalosporinelor din generatia a III-a.
Actiunea lui este suplimentata de stabilitate fata de toata gama de
lactamaze.

5
Aztreonam se recomanda in tratarea infectiilor la persoanele alergice la
peniciline si cefalosporine, in afectiuni sistemice cu germeni multirezistenti,
septicemii, pneumonii, peritonite, pielonefrite.

Produs farmaceutic:
AZACTAM (Squibb)

Analogul Aztreonamului, impus de Takeda-Roche `n 1985 este cunoscut
sub numele de Carumonam.

Carumonam (RO - 17.2301)

CH
2
- COOH
|
N - O
||
C
H
2
N
N
S
- SO
3
H
O
CH
2
- O - C - NH
2
N
CO - NH
||
O


Esterul carbamic al acidului (Z)-[[[(2-Amino-4-tiazol)[(2S, 3S)-2-(hidroxi-
metil)-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinil]carbamoil]metilen]amino]oxi]-acetic.

In terapeutica se utilizeaza sub forma de sare disodica.
Este un inhibitor de -lactamaza, fiind chiar mai stabil dect Aztreonam,
fata de cteva -lactamaze.

Produs farmaceutic:
CARUMONAM (Hoffmann - La Roche)
MACROLIDE NEPOLIENICE
Denumirea de macrolide a fost data de R.B. Woodward in 1959 unor
antibiotice foarte asemanatoare ca activitate antibiotica si ca structura chimica.
Aceste antibiotice contin in structura lor un macrociclu lactonic de care
sunt legate glucide bazice si neutre.
Glucidele sunt 6-dezoxipiranozide, cele bazice apartinnd seriei D, iar cele
neutre seriei L.
Macrolidele sunt produsele metabolismului unor specii din genul
Streptomyces.
Activitatea lor antibiotica este asemanatoare penicilinelor, fiind active
asupra majoritatii germenilor Gram pozitiv.
Dintre bacteriile Gram negativ, spirochete, ricketsii si virusuri, numai unele
sunt sensibile la aceste antibiotice.
2

Eritromicina
Sinonim: Iloticina
Descoperita in 1952, fiind produsa in timpul fermentatiei de Streptomyces
erythrens Waksman.
In mediul de cultura s-au descoperit trei eritromicine A, B, C:


O
HO
H
3
C
HO
C
2
H
5
O O
CH
3
O
CH
3
HO
CH
3
CH
3
O
O
HO N
/
\
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
O
OH
H
3
CO
D-Desozami n
L-Cl adi noz
Eri tronol i da
sau:
CH
3
- CH
2
- CH - C - CH - CH - C - CH - CH
2
- C - CH - CH - CH - CH - C = O
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3 CH
3
CH
3
| | | |
|
|
|
| || |
HO OH O OH
O
CH
3
OH
CH
3
O
H
3
CO
CH
3
CH
3
CH
3
\
/
N HO
O
O
L-Cl adi noza
D-Desozami na
CH
3
O

ERITRALOZAMINA


6
Eritromicina este (3R, 4S, 5S, 6R, 7R, 9R, 11R, 12R, 13S, 14R)-4-(2,6-
didezoxi-3-C,3-O-dimetil--L-ribo-hexopiranoziloxi)-14-etil-7,12,13-
trihidroxi-3,5,7,9,11,13-hexametil-6-(3,4,6-tridezoxi-3-dimetilamino-2-p-D-
xilo-hexopiranoziloxi-oxaciclotetradecan-2,10-dion\.

Rolul antibiotic major din amestecul celor trei eritromicine este jucat de
eritromicina A.
Prezenta gruparii dimetilamino in structura eritromicinei ii confera un caracter
bazic.
Eritromicina este o substanta cristalina, alba sau alb-galbuie, foarte putin
solubila in apa, solubila in solventi organici.
In mediu acid este foarte putin stabila, se descompune in cladinoza si
eritralozamina.
Prin hidroliza mai energica, eritralozamina se separa in D-desozamina si
eritronolida.
Activitatea antibacteriana este foarte apropiata de a penicilinelor. Este
foarte activa fata de coci Gram pozitiv (Streptococ, Diplococ), fata de
bacterii Gram pozitiv
Nu este activa fata de Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Klebsiella,
Salmonella, Shigella.
Tratamentul dureaza maxim 10 zile, la tratamente indelungate putnd sa
apara tulburari severe, cum ar fi tulburari hepatotoxice.
Sensibilitatea eritromicinei in mediul acid al sucului gastric a determinat
prepararea unor derivati prin esterificarea grupei hidroxilice libere din restul
desozaminei.
Au fost obtinuti astfel propionatul, stearatul, etil succinatul, etc.

Esteri ai eritromicinei
H
3
CO
OH
O
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
\
/
N RO
O
O
CH
3
CH
3 HO CH
3
O
CH
3
O O C
2
H
5
HO
H
3
C
HO
O
CH
3


7
Esterii eritromicinei sunt mai putin solubili dect eritromicina dar nu se
descompun usor in mediu acid.
Erythromycini Propionas (D.C.I.)
Propionat de eritromicina (F.R.X.)


CH
3
O
HO
H
3
C
HO
C
2
H
5
O O
CH
3
O
CH
3
HO
CH
3
CH
3
O
O
CH
3
CH
2
COO N
/
\
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
O
OH
H
3
CO



Propionatul de eritromicin\ este (3R, 4S, 5S, 6R, 7R, 9R, 11R, 12R, 13S,
14R)-4-(2,6-didezoxi-3-C,3-O-dimetil--L-ribo-hexopiranoziloxi)-14-etil-
7,12,13-trihidroxi-3,5,7,9,11,13-hexametil-6-(3,4,6-tridezoxi-3-dimetilamino-2-
O-propionil--D-xilo-hexopiranoziloxi-oxaciclotetradecan-2,10-diona.

Pulbere alba, fara miros cu gust amar, foarte putin solubil in apa.
Are acelasi spectru de actiune antimicrobiana ca si eritromicina,
prezentnd avantajul ca nu este inactivat de sucul gastric.
Se utilizeaza in tratarea infectiilor cu streptococ, in pneumonii, tuse
convulsiva, gonoree.
Produse farmaceutice:
ERITROMICINA PROPIONIL ( "Antibiotice" Iasi)
ERYTHROCID (Chem. Ind. Dev.)
ERYTHRO-TEVA (Teva)
PORPHYRACIN (Medochemie Limassol)


8


Erythromycin Ethylsuccinate (D.C.I.)
Etilsuccinat de eritromicina (F.R.X)


H
3
CO
OH
O
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
\
/
N
H
5
C
2
OOCCH
2
CH
2
COO
O
O
CH
3
CH
3 HO CH
3
O
CH
3
O O C
2
H
5
HO
H
3
C
HO
O
CH
3
HO


Etilsuccinatul de eritromicin\ este (3R, 4S, 5S, 6R, 7R, 9R, 11R, 12R, 13S,
14R)-4-(2,6-didezoxi-3-C,3-O-dimetil--L-ribo-hexopiranoziloxi)-14-etil-
7,12,13-trihidroxi-3,5,7,9,11,13-hexametil-6-(3,4,6-tridezoxi-3-dimetilamino-2-
O-[3-etoxicarbonil)propionil]--D-xilo-hexopiranoziloxi)-oxaciclotetradecan-
2,10-dion.

Pulbere cristalina alba, fara miros , practic insolubila in apa.
Are acelasi spectru de activitate ca si eritromicina. Se administreaza pe
cale orala si parenterala sub forma de suspensie.
Produsul pentru administrare parenterala contine pe lnga etilsuccinat de
eritromicina si un anestezic local.

Produse farmaceutice:
ERITROMICIN| ETILSUCCINAT (S.C. "Antibiotice" S.A.)
ERYPED (Abbott)

Saruri ale eritromicinei
Eritromicina poate forma saruri datorita prezentei gruparii aminice
tertiare, dimetilamino la desozamina.
9
Sarurile sunt foarte solubile in apa si bine suportate de organism.
Erythromycin lactobionate (D.C.I.)
Lactobionat de eritromicina (F.R.X)
H
3
CO
OH
O
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
\
/
HN HO
O
O
CH
3
CH
3 HO CH
3
O
CH
3
O O C
2
H
5
HO
H
3
C
HO
O
CH
3
+
COO
|
HC - OH
|
HC - OH
|
HC
|
HC - OH
|
CH
2
OH
O
CH
2
OH
OH
HO
OH

Lactobionatul de eritromicin\ este 4-0-(-D-galacto-piranozil)-D-gluconat de
(3R, 4S, 5S, 6R, 7R, 9R, 11R, 12R, 13S, 14R)-4-(2,6-didezoxi-3-C,3-O-dimetil--L-
ribo-hexopiranoziloxi)-14-etil-7,12,13-trihidroxi-3,5,7,9,11,13-hexametil-6-(3,4,6-
tridezoxi-3-dimetilamino--D-xilo-hexopiranoziloxi)oxa-ciclotetradecan-2,10-dion\.

Pulbere alba sau alb-galbuie, fara miros, solubila in apa.
Are acelasi spectru de actiune antimicrobiana ca eritromicina.
Fiind foarte solubila in apa se utilizeaza pentru administrarea
parenterala,
Produse farmaceutice:
ERITROMICIN LACTOBIONAT ( "Antibiotice" IASI.)

Lauril sulfatul de propionil eritromicina


H
3
CO
OH
O
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
\
/
HN C
2
H
5
COO
O
O
CH
3
CH
3 HO CH
3
O
CH
3
O O C
2
H
5
HO
H
3
C
HO
O
CH
3
CH
3
(CH
2
)
10
CH
2
OSO
3


10
Sinonim: estolat de eritromicina.
Produs cristalin, foarte putin solubil in apa.
Are o buna resorbtie si stabilitate in solutii acide. Dupa administrare se
hidrolizeaza in organism si apare sub forma de eritromicina si propionat de
eritromicina.
Fiind rezistent in mediu acid este considerat un remediu mult mai sigur
dect eritromicina baza in combaterea diferitelor infectii.

Oleandomycin (D.C.I.)
Oleandomicina
In anul 1954 a fost izolat, din mediul de cultura al ciupercii Streptomyces
antibioticus, antibioticul cunoscut sub numele de oleandomicina.

H
3
CO
OH
O
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
\
/
N HO
O
O
CH
3
CH
3
O
CH
3
O
O CH
3
H
3
C
HO
O
CH
3
O - CH
2
D-Desozami na
L-Ol eandroza
Ol eandol i da


Oleandomicina are o structura glicozidica macrolidica asemanatoare
eritromicinei.
Prin hidroliza acida pune in libertate doua monozaharide: D-desozamina
si L-oleandroza.
Ambele monozaharide sunt legate -glicozidic de un aglicon
(oleandolida).
Spectrul de activitate antimicrobiana al oleandomicinei este asemanator cu
cel al eritromicinei.
Este utilizata mai ales in infectiile cu streptococi hemolitici, stafilococi
penicilino-rezistenti si pneumococi.
Oleandomicina este foarte rapid resorbita.
Eliminarea in cantitate mai mare se face prin bila.

11
Oleandomicina este un antibiotic de rezerva indicat in infectii cu
germeni penicilino-rezistenti, la bolnavii alergici la penicilinele naturale.
Calea de administrare cea mai utilizata este cea orala.


Troleandomicina (D.C.I.)
Triacetil oleandomicina
Sinonim: Ciclamicina, T.A.O.

O - CH
2
CH
3
O
CH
3
- COO
H
3
C
CH
3
O
O
CH
3
O
CH
3
CH
3
O
O
OCOCH
3
N
/
\
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
O
OCOCH
3
H
3
CO


Triacetil oleandomicina se obtine prin esterificarea celor trei grupe
hidroxilice prezente in molecula oleandomicinei.
Prezinta avantajul fata de olanedomicina, fiind lipsita de gustul amar,
mai bine absorbita pe cale orala si mai stabila fata de sucul gastric.
Este activa in special in infectiile cu stafilococi, streptococi hemolitici,
pneumococi, H. influenzae.
Se administreaza oral .




Carbomicina
Sinonim: Magnamicina


Din mediile de cultura de Streptomyces halstedii au fost izolate doua
carbomicine A si B.
Carbomicina A, produsul principal este o substanta alba, cristalina cu gust
amar, foarte putin solubila in apa, mai solubila in solventi organici.
Structura chimica a fost stabilita de R.B. Woodward in 1965.
12

OCOCH
3
O
CH
3
O
N
/
\
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
O
HO
O O
O CH
3
CHO
OCH
3
O
OCOCH
2
- CH
/
\
CH
3
CH
3
L-Mi caroza
D-Mi comi noza
O



Nucleul lactonic macrociclic nesaturat polisubstituit care constituie
agliconul este legat -glicozidic de un dizaharid format dintr-o molecula de
dimetilaminohexoza (D-micaminoza) legata la rndul sau de o dezoxihexoza
(L-micaroza) esterificata cu acid izovalerianic.
Structura carbomicinei B este asemanatoare cu aceea a carbomicinei
A, puntea epoxidica fiind inlocuita cu o dubla legatura intre C
13
si C
14
. Spectrul
de activitate antimicrobian este asemanator cu al eritromicinei.
Este foarte activa fata de germeni Gram pozitiv rezistenti la penicilina,
fata de cocii Gram negativ, de unele ricketsii si virusuri. Este inactiva fata de
micobacterii.
Se administreaza oral.









13

Spiramicina (D.C.I.)
O
OCH
3
CHO
CH
3
O
CH
3
CH
3
CH
3
\
/
N
O
CH
3
O
OR
HO
O
N
/
\
CH
3
CH
3
CH
3
O
HO
O
CH
3
CH
3
OH
O


Spiramicina reprezinta produsul izolat in anul 1954 de catre S.L. Pinnert -
Sindico din mediile de cultura de Streptomyces ambofaciens.
Pulbere alba, amorfa, cu gust amar.
S-a constatat ca nu este un produs unitar, ci un amestec de trei antibiotice, in
urmatoarele proportii: 60% spiramicina I, 25% spiramicina II si 15% spiramicina
III.
Spectrul de activitate antimicrobiana este asemanator cu cel al
eritromicinei, fiind insa mai putin activa.
Prezinta avantajul unei absorbtii rapide la administrare orala.
Se concentreaza in cantitati mari in sputa, antibioticul fiind astfel foarte
activ in infectii ale cavitatii bucale, in infectii dentare si ale cailor
respiratorii.
Este bine tolerata de mucoasa, fiind folosita in oftalmologie si O.R.L. sub
forma de solutii sau unguente .

Produs farmaceutic:
ROWAMICINE - comprimate cu 250 mg spiramicin\
supozitoare cu 500 mg
ung. oftalmic cu 1% spiramicin