1

FRMACOS
ANTI-HISTAMNICOS
Profa. Dra.Veni Maria Andres Felli
guiluve@usp.br
Imidazolil etilamina
HISTAMINA
Histidina
Histamina
histidina
descarboxilase
Amina 1ria sintetizada no organismo
e presente em muitas clulas e fludos
do corpo.

Mensageiro qumico envolvido em
respostas fisiolgicas no crebro e
outros rgos em respostas patolgicas,
incluindo a resposta alrgica.

Age em receptores H
1
, H
2
, H
3
e H
4

centrais e perifricos.
Tipo de
receptor
Localizao principal Principais efeitos
biolgicos
H
1
Msculo liso e clulas
endoteliais
Respostas alrgicas
agudas
H
2
Clulas parietais gstricas Secreo de cido
gstrico
H
3
Sistema nervoso central Modulao da
neurotransmisso
H
4
Mastcitos, eosinfilos,
clulas T, clulas dendrticas
Regulao da resposta
imune
RECEPTORES DA HISTAMINA
1907 sntese da histamina

1910 descoberta da histamina

1927 histamina constituinte normal do corpo - nos tecidos (mastcitos), no sangue (basfilos)

1937 sntese de antagonistas do receptor H
1
da histamina (Bover e Staub)

1942 uso clnico dos anti-histamnicos

1943 relatado efeito adverso dos anti-histamnicos H
1
no SNC

1955 descrio dos efeitos anti-alrgicos dos anti-histamnicos H
1
1981 introduo da 2 gerao de anti-histamnicos H
1
1986 relatada a cardiotoxicidade dos anti-histamnicos H
1
1991 clonagem do receptor H
2
humano

1993 clonagem do receptor H
1
humano

1998 - descrito o polimorfismo do receptor H
1
1999 clonagem do receptor H
3
humano

2000 clonagem do receptor H
4
humano
HISTAMINA - palavra grega para tecido (histos)
HISTAMINA - histrico
FORMAS DE RESSONNCIA DA MOLCULA DA HISTAMINA
Pode estar em 3 formas em condies fisiolgicas :
Nesta forma pode se ligar
ao receptor
pKa = 9.40
> 96 %
pKa = 5,80
3 %
Forma neutra quantidade muito pequena
Forma de penetrao nas membranas
CONFORMAES TERMODINAMICAMENTEE
ESTVEIS DA MOLCULA DA HISTAMINA
2 conformaes termodinamicamente estveis:
Conformao A estimula receptor H
1
Conformao B - preferencialmente em receptor H
2
cis
trans
REA E INTERAES DOS AGONISTAS
COM RECEPTOR H
1
Anel interao
Interao
eletrosttica
Ponte de H
Anel imidazlico - pode ser trocado por triazol, tiazol e piridina, embora com menor
potncia

Pontes de H esto envolvidas na formao do complexo histamina-receptor

0,455 nm
INTERAO DA HISTAMINA COM STIO RECEPTOR
Inibidores da liberao de histamina
Reduzem degranulao dos mastcitos
Agentes anti-histamnicos 1 e 2 gerao
(antagonistas competitivos da histamina)
REDUO DOS EFEITOS DA HISTAMINA
Antagonistas fisiolgicos
(adrenalina)
na anafilaxia sistmica
FRMACOS ANTI-HISTAMNICOS H
1
Frmacos que diminuem ou abolem as principais
aes da histamina no corpo, pela competio com
receptores H
1
da histamina.

Eles no inibem a produo de histamina.
AO DOS ANTI-HISTAMNICOS H
1
Bloqueiam os receptores H
1
da histamina, ligando-se de
maneira competitiva
Uso
Urticria
Rinoconjuntivite alrgica
Asma
Dermatite tpica
Anafilaxia
Prurido
Alergia a picada de insetos
Eficcia
Eficazes no alvio e na preveno de
urticria aguda
1 e 2 gerao: eficcia semelhante
Urticria crnica longos perodos de
tratamento


CLASSIFICAO DOS ANTI-HISTAMNICOS H
1
1 gerao
Lipoflicos
Baixo P.M.
Ultrapassam BHE-
- ao no SNC
No especficos, tambm:
- resposta dopaminrgica
- serotoninrgica
- colinrgica
2 gerao
Hidroflicos
No ultrapassam BHE ou menos
Mais especficos para H
1
:
- ndice risco/benefcio mais favorvel

HISTRIA DOS ANTI-HISTAMNICOS H
1
ANTI-HISTAMNICOS H
1
1 gerao - sedantes 2 gerao no sedantes
mepiramina
difenidramina





fenacol
ciproeptadina
prometazina
loratidina (Claritin)
astemisol
cetirizina (Zyrtec)
terfenadina
2 anis
aromticos
conectados
por N, C ou O
Grupos
hidroflicos
PRIMEIRA GERAO DE ANTI-HISTAMNICOS H
1
Cadeia intermediria X
Ar
1
Ar
2
N
R
1
R
2
CH
2
- CH
2
Grupos com efeito -I
Lipofilicidade
Interao com
receptor
X = O, N, CH
O = forte ao sedativa
N = mais ativo e mais txico
CH = menos ativo e menos txico
Forma trans mais ativa
Em soluo podem estar em outras conformaes
Alquila
Dissubstitudos
mais ativos
Carregado em
pH fisiolgico
Aromticos ou
heteroaromticos
R
1
C
R
2
O
X
N
CH
3
CH
3
ANTI-HISTAMNICOS H
1
derivados da etanolamina
CH O
N
CH
3
CH
3
difenidramina
CH O Cl
N
N
CH
3
CH
3
carbinoxamina
X = O
Sedao
Efeito anticolinrgico mais
acentuado
Efeito antiemtico talvez se deva a
atividade anticolinrgica
T
1/2
curta
Descongestionante em resfriado comum
Descongestionante, antiemtico
ANTI-HISTAMNICOS H
1
alquilamina
N
N
CH
3
CH
3
R
N
N
CH
3
CH
3
feniramina
N
N
CH
3
CH
3
Cl
clorfeniramina
N
N
CH
3
CH
3
Br bromofeniramina
Mais ativos
T
1/2
longa
efeito no SNC
Decongex
dexclorfeniramina
Polaramine
*
Feniraminas
alguns usados como molculas quirais
- dextro mais ativo 2X
- p-halognio 20X
Em resfriados
X = CH
*
Y
X N
CH
3
N
CH
3
CH
2
Ar
ANTI-HISTAMNICOS H
1
derivados da etilenodiamina
Sedao comum
N N
CH
3
N
CH
2
CH
3
tripelenamina
- Ns protonveis
- cloridrato
- Nenhum efeito antiemtico
- Menor efeito anticolinrgico
- Efeitos gastrintestinais mais intensos
X = N
N N R
2
R
1
- Atividade anticolinrgica
- Anti-histaminrgica significantes
ANTI-HISTAMNICOS H
1
piperazina
Ciclizina (Marezine)
R
1
= H R
2
= CH
3

Meclizina
R
1
= Cl R
2
= Ar-CH
3

Hidroxizina (Prurizin) tambm antiansiedade
R
1
= Cl R
2
= -CH
2
CH
2
OCH
2
CH
2
OH
- Dois N protonveis (cloridrato e pamoato)
- Lento incio de ao e durao de ao prolongada
Anti-histamnico (prurido)
Sedativo, ansioltico, antivertigem
Derivados cclicos das
etilenodiaminas
hidroxizina
20
ANTI-HISTAM NICOS H
1
derivados da fenotiazina
cadeia
intermediria
Y
X
N
R
1
R
2
S
N
N
CH
3
CH
3
CH
3
prometazina
hipntico
sedativo
N
OCH
3
CH
3
ciproeptadina
efeito anticolinrgico
anorexia nervosa
caquexia
N
N
CH
3
azatidina
Pronunciado efeito sedativo
Longa durao de ao
Fenergan
Anis tricclicos
No so planares
X = C, CH, N etc
Cadeia intermediria = 2C
N
OCH
3
CH
3
ciproeptadina
efeito anticolinrgico
anorexia nervosa
caquexia
N
N
CH
3
azatidina
ANTI-HISTAMNICOS H
1
derivados da fenotiazina (cont.)
Ao serotoninrgica
ao serotoninrgica
Cobactin
Cedrin
Bioisosterismo
SEGUNDA GERAO DE ANTI-HISTAMNICOS H
1

N N H
Cl
O COOH
cetirizina
longa durao de ao
alta seletividade para H
1
Homlogos ou congneres dos de 1 gerao
No atravessam barreira hematoenceflica
Menos efeitos adversos (sedao, gastrintestrinais)
Ausncia de efeitos anti-emticos
Ao mais longa (12 a 24 horas)
Metablito da hidroxizina
Hidroflica
Alta seletividade para H
1

Longa durao de ao

Cetirizina
SEGUNDA GERAO DE ANTI-HISTAMNICOS H
1
Potente anti-histamnico
2X ao da cetirizina
30X maior afinidade que
dextrocetirizina
(Diferena de afinidade se deve a
diferena de velocidade de dissociao
do receptor H
1
)
T = 8 horas (40% maior que enantimero S)
Mecanismo de ao
Inibio seletiva dos receptores
histamnicos H
1
perifricos
Uso rinite alrgica sazonal
cetirizina
levocetirizina
Mistura racmica
Ismero ativo
*
SEGUNDA GERAO DE ANTI-HISTAMNICOS H
1
Propriedades anti-histamnicas e anti-
inflamatrias (inibe liberao de citocina,
prostaglandina e leucotrieno)
No tem efeitos anticolinrgicos,
sedativos e no causa arritmia
Ao broncodilatadora suave
Pode produzir convulses
Cadeia lateral confere:
- ao prolongada
- baixa atividade estimulante central
sobre os receptores H
1
loratidina
desloratidina
Metablito da loratidina
SEGUNDA GERAO DE ANTI-HISTAMNICOS H
1
carebastina
(metablito ativo)
Cadeia lateral de N confere:
- Ao prolongada
- Baixa atividade estimulante dos receptores H
1
no SNC
ebastina
Alta seletividade para H
1
SEGUNDA GERAO DE ANTI-HISTAMNICOS H
1
(cont.)
No sedante
NO TEM EFEITO CARDIOTXICO
USO
- Rinite alrgica
- Urticria
N HO
OH
CH
3
CH
3
COOH
HCl
Efeito cardiotxico em altas doses (arritmias)
Interao com eritromicina e sucos (toxicidade)
Associao com antibiticos arritmia cardaca
PROIBIDO
*
*
terfenadina (1981) fexofenadina (1996)
Pr-frmaco Metablito ativo
SEGUNDA GERAO DE ANTI-HISTAMNICOS H
1

(cont.)
Astemizol (1977)
No atravessa BHE
Similar a terfenadina
Efeito anticolinrgico e antiprurido
Longa durao de ao
Retirado do mercado
Srios distrbios no ritmo cardaco em altas
doses e com outros medicamentos
(Risco de morte)

Espasmo dos brnquios

Alterao nas enzimas hepticas

Reaes alrgicas fatais
SEGUNDA GERAO DE ANTI-HISTAMNICOS H
1

Azatidina
Derivados da fenotiazina
Rupatadina
Anti-H
1
capaz de interagir tanto
com receptores H
1
quanto com
receptores para o fator ativador
de plaquetas (PAF).

Exerce atividade anti-H
1
e anti-PAF.

Apresenta incio rpido de ao e
longa durao de efeito
(administrada uma vez ao dia).


ANTI-HISTAMNICOS H
1
DE 2 GERAO


ANTI-HISTAMNICOS H
1
oftlmicos
Concentrao alta de histamina na conjuntiva
Histamina importante na resposta alrgica ocular
Uso
- Coceira nos olhos, congesto da conjuntiva, eritema

Caractersticas dos anti-histamnicos com uso ocular:
- pKa adequado (em pH=7,4)
- solubilidade adequada para uso tpico ocular
- solubilidade em gua (menor irritao)
31
ANTI-HISTAMNICOS H
1
TPICOS
O
C
N
CH
3
CH
3
COOH
alopatadina
longa ao
incio de ao rpido
seletivo para H
1
COOH perda de atividade muscarnica
anti histamnico tricclico
limitada penetrao
C
N
F
CH
3
COOH N
levocabastina
seletivo H
1
em alergia sazonal, conjuntivite
pequena absoro
N
N
N N CH
3
O
CH
3
emedastina
em conjuntivite
seletivo H
1
N
N
N
O
Cl
CH
3
azelastina
rinite alrgica (spray nasal)
asma e alergia (sistmica)
C
S
N
CH
3
cetotifeno
seletivo H
1
em conjuntivite (tpico)
em rinite, alergia, asma (sistmico)
- Incio de ao rpido
- Longa durao de ao
- Uso oftlmico
Alopatadina

Levocarbastina
Azelastina Cetotifeno Zaditen
- Anti-histamnico potente e seletivo
- Uso oftlmico e naseofarngeo
- Uso na conjuntivite e alergia sazonal
- Seletivo H
1

- Uso em conjuntivite
- Rinite alrgica (spray - nasal) -
Asma e alergia (sistmica)
- Conjuntivite (tpico)
- Rinite, alergia, asma (sist)
Emedastina
VANTAGENS DOS ANTI-HISTAMNICOS H
1
DE
SEGUNDA GERAO
Efeitos antialrgicos
Ao antagonista perifrica e seletiva em H
1
- Sem sedao
- Menor efeito anticolinrgico
- Afinidade diminuda por receptores adrenrgicos e serotoninrgicos
Efeito limitado no SNC
(no penetram significativamente pela barreira BHE devido
sua natureza anfotrica)
EFEITO SEDANTE DOS ANTI-HISTAMNICOS H
1


ATIVAO DO RECEPTOR H
1
PELOS AGONISTAS
MODELO MOLECULAR DA HISTAMINA LIGADA AO RECEPTOR H
1
Interao inica entre grupo amina
terminal da histamina e receptor
(com distncia de 1,7 A
o
)
N no protonado do
imidazol distncia de 2,1 A
o
,
favorvel a ponte de H
N do imidazol com 3,9 A
o
de
distncia ligao eletrosttica
Inflamm.Res., Suppl.1 (2008)
1
4
2,1 A
o
1,7 A
o
3,9 A
o
ANTAGONISTAS NO RECEPTOR H
1
DA HISTAMINA
Oxignio interage com serina
No necessariamente estabilizado no receptor
Nitrognio protonado do grupo amina
interage com histidina
Anel fenlico interage com
anel da fenilalanina
2 anel fenila
metilado
Histamina interage de maneira semelhante:
- imidazol interage com Phe
- amina protonada com His
- N do anel imidazlico com Ser
ANTAGONISTAS NO RECEPTOR H
1
DA HISTAMINA
5,3 - 5,6 A
o
ciproeptadina
Grupo fenila dos ligantes
Interao eletrnica com
aminocidos aromticos do
receptor
Distncia adequada entre
anel e N do grupo amina
DOXEPINA
DIFENIDRAMINA
HISTAMINA
INTERAO COM RECEPTOR
ANTI-HISTAMNICOS PERSPECTIVA ATUAL
Aumento das patologias alrgicas (35% da populao)

Anti-histamnicos modernos: teis, eficazes, seguros, no
causam sedao, no interferem com outros medicamentos

Reduzem a morbidade e melhoram significativamente a
qualidade de vida dos pacientes alrgicos

Novos anti-histamnicos, propriedades anti-inflamatrias?
INIBIDORES DA LIBERAO DE HISTAMINA
Quelina
Achada na planta Ammi visnaga que era usada
pelos egpcios pelas propriedades espasmolticas

Composto lipoflico que causa vasodilatao

No tem ao broncodilatadora
cromona
(1,4-benzopirona)
furano
furanocromona
INIBIDORES DA LIBERAO DE HISTAMINA
Broncodilatadores em
asma
cromolina, nedocromila
Inibem a liberao de
histamina, mas no
bloqueiam seus efeitos
nos receptores
quelina
cromolina sdica (1965)
nedocromila sdica lodoxamida
pemirolaste potssico
Conjuntivite alrgica
lodoxamida e pemirolaste

Estabilizadores dos
mastcitos
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

BERTRAM G. KATSUNG, Ed. Farmacologia bsica e clnica, 2005.
FOYES. Principles of Medicinal Chemistry, 5 ed., 2002.
CHOI, S. O.; LEI, S. H.; KONG, H. S.; KIM, E. J.; CHOCO, H. Y. P. Stereoselective
determination of cetirizine and studies on phrmacokinetics in rat plasm. J.
Chromat., vol. 744, p. 201 206, 2000.
TILLEMENT, J. P.; TESTA, B.; BREE, I. Compared pharmacological characteristics
in humans of racemic cetirizine and levocetirizine, two histamine H
1
receptor
antagonists. Biochem. Pharmacol., vol. 66, p. 1123-1126, 2003.
SPASOV, A. A.; CHERNIKOV, M. V. Molecular- biological problems of drug design
and mechanism of drug action . Pharm. Chem. J. , vol. 34, no 8, p. 395-407,
2000. Reviso dos anti-histamnicos
EXERCCIOS SOBRE ANTI-HISTAMNICOS H
1

HN
N
S NH
2
NH
N N
Cl
O
COOH
N
NH
CH
3
CH
3
NH
2
N
NH
NH
2
I
II
III
IV
V
1Atravs de anlise estrutural, reconhea
a) Anti-histamnico H
1
de 1a gerao,
b) Anti-histamnico H
1
de 2a gerao
c) Demais estruturas
CH O
N
CH
3
CH
3
2- Para os anti-histamnicos H
1

a) Explique a relao estrutura-atividade, com base na
estrutura abaixo e na interao com o receptor

b) Explique a vantagem dos anti-histamnicos H
1
de 2a
gerao em relao aos anti-histamnicos H
1
de 1a gerao
CH O
N
CH
3
CH
3
3- Analise as estruturas dos anti-histamnicos abaixo e responda:
a) Qual o mais indicado para o paciente com reao alrgica
b) Justifique a melhor escolha em termos estruturais.
CH O
N
CH
3
CH
3
difenidramina
N
N
CH
3
CH
3
Cl
clorfeniramina
S
N
N
CH
3
CH
3
CH
3
prometazina
hipntico
sedativo
prometazina

difenidramina
clorfeniramina
cetirizina



4 Qual o precursor da histamina?

5 Por que a desloratidina o nico anti-histamnoico H
1

aprovado pelo FDA (nos EUA) para o tratamento de rinite
alrgica e outras condies em pilotos de aviao comercial?
Comente.

6 Faa uma lista dos anti-histamnicos H
1
de 1 e de 2
gerao (lembre-se que os de 2 gerao, ao contrrio dos de 1
gerao, por no atravessarem a BHE no produzem sedao)

7 Quais dos frmacos enumerados tm uma ao anticolinrgica
mais marcante?
(lembre-se que esta ao contribui para a sedao e para o efeito
benfico no parkinsonismo e cinetoses: em contrapartida,
tambm responsvel por efeitos colaterais e contra-indicaes
destes frmacos)
8 Quais as indicaes de uso dos anti-histamnicos H
1
?

9 - Por que razo a terfenadina e o astemizol foram retirados do
mercado?
Porque a desloratadina o nico anti-histamnico H1 aprovado pela FDA para o
tratamento da rinite alrgica e outras condies em pilotos de aviao comercial?
A desloratadina, um metabolito ativo da loratadina que tem ao bloqueadora H1. Como
composto histamnico de 2 gerao, a desloratadina penetra com dificuldade no SNC e,
consequentemente, no provoca sedao. Deste modo, o tratamento da rinite alrgica em
pilotos de aviao comercial com anti-histaminicos de 2 gerao no tem efeitos adversos
como sonolncia, ao contrrio dos histamnicos de 1 gerao (ex:difenidramina).
Frmacos anti-histamnicos
Dimenidrato Ciproeptadina
Prometazina Fexofenadina
Difenidramina Loratadina
Hidroxizina Cetirizina
Dos frmacos acima indicados quais os que possuem efeitos antimuscarinicos?
Anti-histamnicos H1 de 1 gerao:
Dimedrinato
Prometazina
Difenidramina
Ciproeptadina
Hidroxizina
Porque razo a terfenadina e o astemizol foram retirados do mercado?
Causadores de arritmias graves.
Dos frmacos acima indicados quais os que inibem a desgranulao mastocitria?
Anti-histamcos H1 de 1 e 2 gerao
Os anti-histamnicos H1 esto indicados na profilaxia e tratamento das reaes
alrgicas (rinite alrgica sazonal), febre do fenos e outras rinites alrgicas, conjuntivites
alrgicas, dermatites atpicas, reaces alrgicas a medicamentos e a meios de
contraste utilizados para fins diagnsticos e picada de insectos, na urticria idioptica
crnica, no tratamento das nuseas, vmitos e/ou vertigens causados pelo enjo de
movimento, no tratamento das vertigens relacionadas com doenas que afetam o sistema
vestibular (Sndrome de Meniere) e na estimulao do apetite (atuando como
bloqueadores dos receptores da 5-HT).


O uso de anti-histamnicos contra-indicado em situaes em que o efeito
anticolinrgico prejudicial (glaucoma de ngulo fechado, hipertrofia da prstata) e
epilepsia
Porque razo a terfenadina e o astemizol foram retirados do mercado?
Causadores de arritmias graves.