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Faculdade de Medicina da Universidade

do Porto
Servio de Fisiologia












FISIOLOGIA HEPTICA
Texto de Apoio


Dr. Pedro Pimentel Nunes
Prof. Doutor Adelino Leite Moreira
Porto, Ano Lectivo 2006 / 2007



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1. INTRODUO

O fgado o maior orgo do corpo humano representando 2,5 a 4,5% da massa
corporal total com um peso mdio de 1500g. um orgo muito complexo que realiza
vrias funes vitais, muitas das quais ainda no passveis de ser substitudas pelas mais
modernas tecnologias teraputicas.
Est estrategicamente situado no sistema circulatrio recebendo um suprimento
sanguneo duplo: cerca de 20% do seu fluxo rico em O
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e provm da artria heptica,
enquanto o restante 80% rico em nutrientes e provm da veia porta. Esta particularidade
permite ao fgado controlar as substncias que so absorvidas em todo o intestino e
determinar quais delas vo entrar, e como vo entrar, na circulao sistmica.
Os hepatcitos so as clulas mais importantes do fgado constituindo cerca de 2/3
da sua massa. Entre os cordes de hepatcitos esto os sinusides vasculares revestidos
por clulas endoteliais fenestradas e descontnuas que demarcam o espao de Disse,
para dentro do qual se projectam abundantes microvilosidades da membrana basolateral
do hepatcito que est assim em contacto directo com o sangue arterial e venoso portal. A
membrana apical dos hepatcitos, com diferentes canais e transportadores em relao
membrana basolateral, vai ser a responsvel pela formao dos canalculos biliares
atravs da formao de sulcos entre hepatcitos adjacentes. Estes canalculos biliares que
se fundem para formarem dctulos biliares (ou canais de Hering) e depois a nvel das
zonas portais ductos biliares, j revestidos por clulas epiteliais ou colangicitos ,
permitem a excreo de bile.
Para alm dos hepatcitos, das clulas endoteliais fenestradas e dos componentes
biliares, existem outros tipos de clulas no espao de Disse, nomeadamente as clulas de
Kupffer (maior acmulo de macrfagos em todo o corpo, responsveis pela fagocitose
de diversas substncias) e as clulas de Ito ou estreladas (reserva de substncias lipdicas
e papel na fibrose heptica patolgica), para alm de vrias estruturas de suporte.



Fig.1 - Representao esquemtica da histologia heptica
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De um ponto de vista histolgico o fgado parece estar organizado em lbulos (ver
fig.2) com as reas portais na periferia e as veias centrais no centro de cada lbulo. No
entanto de um ponto de vista fisiolgico/funcional, o fgado est organizado em cinos
com o fluxo sanguneo quer portal, quer arterial a entrar nos cinos pelas reas
portais/periportais. Os hepatcitos destas reas constituem a zona 1 dos cinos, sendo
esta a zona mais irrigada e oxigenada, o que faz com que estes hepatcitos sejam mais
resistentes a um compromisso circulatrio, tenham maior capacidade de regenerao,
possuindo tambm um maior nmero de enzimas para realizao do metabolismo
oxidativo. Os hepatcitos intermedirios constituem a zona 2 dos cinos e expressam um
padro enzimtico misto entre os hepatcitos da zona 1 e 3. Finalmente os hepatcitos
que se encontram adjacentes s veias centrais (pericentrais) constituem a zona 3 do cino,
sendo menos irrigados e portanto com menores concentraes de nutrientes e oxignio
razo pela qual expressam enzimas mais direccionadas para um metabolismo mais
qumico e menos aerbio, sendo tambm mais susceptveis leso e tendo uma menor
capacidade regenerativa. A vantagem de ver o cino como unidade fisiolgica heptica
o facto deste ajudar a explicar vrios padres morfolgicos de doena que no
conseguem ser explicados pelo padro lobular.



Fig.2 Arquitectura heptica microscpica. O lbulo heptico clssico centrado em torno de uma veia
central (ou vnula heptica terminal VHT). O cino triangular tem na base os vasos penetrantes que se
estendem a partir das veias porta (VP) e artrias hepticas(AH) para penetrar no parnquima. O pice
formado pela veia central. As zonas 1,2 e 3 representam regies metablicas distintas. DB ducto biliar
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2. FUNES HEPTICAS

O fgado recebe aproximadamente 25% do dbito cardaco total, o que lhe permite
realizar numerosas funes vitais, essenciais manuteno da homeostasia corporal.
Destaca-se a regulao do metabolismo de diversos nutrientes, papel imunolgico, sntese
proteica e de outras molculas, armazenamento de vitaminas e ferro, degradao
hormonal e a inactivao e excreo de drogas e toxinas.

1. Metabolismo, conjugao e excreo de diversos compostos: O fgado
metaboliza uma enorme variedade de compostos, no s endgenos (e.g. sais biliares,
bilirrubina, hormonas) mas tambm exgenos (e.g. drogas e toxinas). O hepatcito lida
com todas estas molculas seguindo 3 passos fundamentais: (1) Captao de substncias
plasmticas atravs de vrios transportadores e canais existentes na sua membrana
basolateral; (2) Processamento dessas substncias o que inclui o transporte e
modificao qumica intracelular atravs de numerosas enzimas e cofactores este passo
essencial j que muitas das substncias captadas pelos hepatcitos so lipoflicas e estas
modificaes tornam as substncias mais hidrossolveis permitindo a sua posterior
excreo a nvel renal ou pela bile; (3) Secreo de substncias esta secreo pode ser
uma forma de excreo, isto , secreo atravs da membrana apical para a bile, mas
tambm pode ser uma secreo para o plasma sendo a substncia reutilizada ou excretada
por outras vias (e.g via renal).
Apesar de alguns compostos serem completamente digeridos dentro dos lisossomas
dos hepatcitos muitas outras substncias sofrem uma srie de reaces de
biotransformao que geralmente ocorrem em 2 fases. As reaces de fase I representam
reaces de oxidao/reduo (hidroxilao, desalogenao, dealquilao, etc) que tm
como caracterstica comum a todas a insero de um tomo de oxignio no substracto,
transformando-o num composto mais polar. As principais enzimas envolvidas nestas
reaces de fase I so os citocromos P-450 que existem principalmente no retculo
endoplasmtico (RE) e tipicamente catalizam reaces de hidroxilao. Como as
reaces de fase I, apesar de essenciais, apenas conferem um aumento modesto na
solubilidade, a maioria das substncias, mas no todas, ter que sofrer reaces da fase
II. Nesta fase o hepatcito procede conjugao dos metabolitos formados na fase I com
compostos como o glucuronato, sulfato, glutationa, radicais metil e acetil entre outros, de
maneira a produzir compostos mais hidroflicos e/ou menos txicos que rapidamente so
secretados no sangue ou na bile. Apesar do hepatcito usar vrias reaces de conjugao
as 3 mais importantes so: (1) a conjugao com o glucuronato atravs das UGTs
(uridine diphosphate glucuronosyl transferases) que existem principalmente no RE; (2) a
conjugao com o sulfato, atravs das sulfotransferases; (3) a conjugao com a
glutationa atravs das glutationa-S-transferases, estas 2 ltimas enzimas a existirem
principalmente no citosol.

2. Sntese proteica: O fgado sintetiza quase todas as protenas plasmticas mais
importantes entre as quais a albumina, transportadores de hormonas, factores da
coagulao e fibrinolticos, fibrinognio, diversos factores de crescimento,
globulinas, lipoprotenas, entre outras. capaz tambm de sintetizar todos os
aminocidos no essenciais e outros peptdeos de menor tamanho dos quais se destaca a
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glutationa (um tripeptdeo). Cerca de 90% da glutationa plasmtica tem origem no
fgado sendo crtica na proteco contra o stress oxidativo em mltiplos orgos.

3. Regulao do metabolismo de nutrientes:
a) Metabolismo energtico e de carbohidratos O fgado providencia energia aos
outros tecidos fundamentalmente pela exportao de 2 substractos, a glicose e os corpos
cetnicos. Estes ltimos so uma importante fonte de energia providenciada pelo fgado,
principalmente em situaes em que a utilizao de glicose est comprometida como no
jejum, ou em situaes patolgicas como a diabetes. O fgado tem um papel essencial
em manter o nvel plasmtico de glicose mais ao menos constante e dentro da
normalidade. Quando os nveis de glicose esto altos, o fgado capta a glicose atravs de
um processo de difuso facilitada, um mecanismo independente da regulao pela
insulina e que ocorre atravs do transportador GLUT-2 existente na membrana
basolateral do hepatcito. Muita da glicose captada convertida em glicognio que
funciona como reserva de glicose. Se os nveis esto baixos o glicognio armazenado
convertido em glicose glicogenlise - que por sua vez libertada para o plasma atravs
do mesmo GLUT-2. tambm o stio principal onde se procede gliconeognese, isto ,
a converso de aminocidos, ou mesmo carbohidratos simples (lactato) em glicose.
b) Metabolismo lipdico (ver fig.3) Os lpidos absorvidos deixam o intestino atravs
do sistema linftico sob a forma de quilomicrons. Estes quando entram na corrente
sangunea sofrem a aco da lipoprotena lpase na superfcie da clulas endoteliais
libertando glicerol e cidos gordos que so captados pelos adipcitos. A parte da
molcula que resulta deste processo so os remanescentes dos quilomicrons que so
captados e metabolizados a nvel heptico. O receptor heptico responsvel pela captao
o LRP (low-density lipoprotein (LDL)-receptorrelated protein). O fgado tambm
sintetiza e secreta VLDLs (very-low-density lipoproteins) a partir de lpidos e colesterol
absorvidos ou sintetizados de novo. Estas sofrem novamente a aco da lipoprotena
lpase, que remove triglicerdeos da molcula, formando IDL (intermediate-density
lipoprotein) e posteriormente LDL. Ambas podem ser removidas pelo fgado atravs dos
LDL-R (LDL receptor). O colesterol transportado dos tecidos para o fgado pelas HDL
(high-density lipoprotein) onde absorvido pela lpase heptica. No entanto, esse
colesterol pode tambm ser reciclado a LDL ou VLDL pela CETP (cholesterol-ester
transport protein). Estas lipoprotenas so a fonte principal de triglicerdeos e colesterol
disponvel para os outros tecidos. O fgado assim o principal orgo responsvel pela
homeostasia do colesterol no s pela sua capacidade de sintetizar colesterol, atravs da
enzima HMG-CoA reductase mas principalmente porque a converso heptica de
colesterol em cidos biliares atravs da 7a-hidroxlase a via mais importante de
eliminao de colesterol.
c) Metabolismo proteico Quando as protenas so degradadas libertam aminocidos
que, no podendo ser armazenados, ou so utilizados de forma imediata ou catabolizados
formando amnia (NH3). Esta substncia no metabolizada pela maioria dos tecidos e
extremamente txica. A sua degradao ocorre principalmente no fgado atravs da sua
converso em ureia - ciclo da ureia. A ureia produzida pelo ciclo da ureia abandona o
hepatcito para o plasma atravs da aquaporina 9, sendo posteriormente excretada a nvel
renal. Acredita-se que os transportadores dos hepatcitos para a captao de aminocidos
so muito semelhantes aos existentes nos entercitos.
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Fig.3 Metabolismo lipidico e do cholesterol. Na figura podemos tambm ver os passos deste processo
que esto afectados em determinadas doenas do metabolismo das lipoprotenas - familial
hypertriglyceridemia (FHTG), familial combined hyperlipidemia (FCHL), remnant removal disease (RRD,
ou disbetalipoproteinemia familiar), familial hypercholesterolemia (FH), e hypoalphalipoproteinemia

4. Armazenamento de substncias: O fgado ar mazena vrias substncias como as
vitaminas A, D, E, K (lipossolveis, principalmente armazenadas nas cellas de Ito),
vitamina B12, ferro, cido flico, entre outras. Para algumas destas substncias as
reservas hepticas permitem meses a anos de privao sem consequncias clnicas
evidenciveis.

5. Funo endcrina: Apesar de o fgado no ser considerado um rgo do sistema
endcrino tem a capacidade de converter importantes hormonas e vitaminas numa forma
mais activa. Destaca-se a hidroxilao inicial da vitamina D, a desiodinizao da tiroxina
(T4) em triiodotironina (T3) e a sntese de IGF-1 em resposta hormona de crescimento
produzida na hipfise. Para alm disso, tem tambm um papel importante na degradao
de diversas hormonas.

6. Funo Imunolgica: As clulas de Kupffer hepticas correspondem a cerca de
80-90% da populao fixa de macrfagos do sistema reticuloendotelial. Providenciam um
importante mecanismo de filtro para a circulao sistmica no s por removerem do
sangue partculas exgenas estranhas como bactrias, endotoxinas, parasitas mas tambm
partculas endgenas como os eritrcitos senescentes.

7. Formao e secreo de bile: Funo heptica mais importante no que se refere
ao sistema digestivo. Para que o fgado possa captar substncias do plasma atravs da sua
membrana basolateral e posteriormente secret- las na sua forma modificada para a bile
atravs da membrana apical necessrio diversos transportadores membranares, muitos
dos quais ainda no identificados. Na fig.4 podemos ver alguns dos principais
transportadores j conhe cidos.

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Fig.4 Protenas transportadoras dos hepatcitos. Os cidos biliares so absorvidos pelos hepatcitos por
2 transportadores diferentes. O NTCP (Na+-dependent taurocholate transporter) um transportador
activo secundrio que transporta todos os cidos biliares conjugados, quer primrios quer secundrios. O
OATP (organic anion transport protein) para alm dos conjugados transporta os no conjugados e outros
anies orgnicos. O OCT1 (organic cation transporter 1) transporta diversos caties orgnicos muitas
drogas e toxinas) . Na membrana canalicular ou apical podemos encontrar diferentes transportadores os
mais importantes a serem o BSEP (bile salt export protein) responsvel pela secreo dos cidos biliares,
o MDR1 (multidrug resistance 1) que secreta caties orgnicos, o MRP2(multidrug transporter-related
protein 2) que secreta anies orgni cos entre os quais a bilirrubina e o MDR3 que cataliza a passagem
dos fosfolipidos da membrana interna para a externa e a posterior secreo biliar dos mesmos.

3. BILE

A Bile uma secreo gastrointestinal essencial, que em termos gerais tem duas
importantes funes: (1) nica via de excreo de vrios solutos que no so
excretados pelos rins; (2) Secreo de vrias substncias que so essenciais para a
digesto e absoro lipdica.
A sua formao ocorre em trs passos sequenciais. Primeiro, os hepatcitos
secretam activamente sais biliares, colesterol, fosfolpidos, pigmentos biliares e
muitas outras substncias para os canalculos biliares, para alm de um fludo isotnico
muito parecido com o plasma. A secreo desse fludo em grande parte passiva e
dependente da fora osmtica das substncias activamente secretadas pelo hepatcito,
principalmente dos sais biliares, que vo atrair gua e ies (solvent drag). Segundo, os
ductos biliares no funcionam apenas como via de transporte da bile mas os seus
colangicitos tambm secretam um fluido aquoso e rico em bicarbonato (cerca de
50% do contedo total da bile), secreo esta que potenciada por diversas hormonas,
principalmente a secretina mas tambm a CCK, VIP e glicagina. Estas hormonas
aumentam os nveis de AMPc intracelular estimulando a abertura de canais de Cl
-
e o
trocador Cl-HCO
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existentes

na membrana apical do colangicito (ver fig.5). A
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somatostatina por sua vez ao diminuir os nveis de AMPc tem um papel inibitrio na
secreo biliar. Este mecanismo de secreo muito semelhante ao existente nas clulas
ductais pancreticas. Estes 2 primeiros passos produzem cerca de 900 ml/d da designada
bile heptica.

Fig 5 Secreo de um fluido aquoso e alcalino pelos colangicitos. A secreo apical de HCO3
dependente do trocador Cl/HCO3. O cloro reciclado outra vez para o lmen atravs de vrios canais de
Cl existentes na membrana apical dos quais se destaca o cystic fibrosis trans-membrane regulator (CFTR)
mutado na doena fibrose qustica. A activao destes canais dependente do aumento intracelular de
AMPc por diversas hormonas das quais se destaca a secretina. A movimentao de Na e H2O
essencialmente passiva.

Em terceiro lugar, no intervalo entre as refeies, cerca de metade da bile
secretada (~450 ml/d) direccionada para a vescula biliar que armaneza a bile e de
forma isosmtica remove sais e gua formando a designada bile vesicular. Quer a bile
heptica quer a bile vesicular so secrees complexas e isosmticas com o plasma.
O efeito final que devido grande absoro de gua e electrlitos que ocorre a
nvel do epitlio da vescula biliar no perodo entre as refeies, a bile que atinge o
intestino est muito mais concentrada (5 a 20 vezes mais) em sais biliares, colesterol e
pigmentos biliares do que a secreo biliar primria.
Na fig. 6 podemos ver a estrutura da rvore biliar.

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Fig 6 rvore biliar. Os canalculos biliares fundem-se ainda a nvel intra -heptico para formarem ductos maiores que vo
convergindo para formarem os canais hepticos (direito e esquerdo) j fora do fgado. A fuso destes dois canais forma o canal
heptico comum que depois se junta ao canal cstico, que tem origem na vescula biliar (local de armazenamento da bile quando no
est a decorrer a digesto), para formar o coldoco. Por fim este desagua na ampola de vater, na 2 poro do duodeno, permitindo
que a bile se misture com o contedo intestinal.




A) CIDOS BILIARES

Os cidos biliares no esto presentes na dieta e so sintetizados nos hepatcitos a
partir do colesterol geralmente sob a forma conjugada com glicina ou taurina formando
sais de sdio (mas podem tambm ser de outros caties) e por isso muitas vezes
designados por sais biliares. Os cidos biliares primrios cido clico e
quenodesoxiclico so os sintetizados pelo fgado enquanto os secundrios so os
formados a partir da desidroxilao dos primrios pelas bactrias que normalmente
colonizam o tracto digestivo cido desoxiclico (da desidroxilao do clico) e o
litoclico (da desidroxilao do quenodesoxiclico). No total, sais biliares primrios e
secundrios, constituem cerca de 65% do peso seco da bile.
Os cidos biliares so molculas anfipticas, isto , tm um domnio hidrofbico e
outro hidroflico e por essa razo quando em soluo tendem a formar agregados que se
designam por micelas. A formao destas depende duma determinada concentrao de
cidos biliares - concentrao micelar crtica - que muito menor para os cidos
biliares conjugados (maioria dos cidos biliares num individuo saudvel) do que para
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os no conjugados. Normalmente a concentrao de sais biliares na bile excede em
muito a concentrao micelar crtica.
As funes primrias dos cidos biliares so promover o fluxo de bile,
solubilizar o colesterol na vescula atravs da formao de micelas mistas (o que
impede a formao de clculos de colesterol) e finalmente promover a emulsificao e
absoro lipdica a nvel da mucosa intestinal, um processo tambm quase totalmente
dependente da formao de micelas mistas a nvel do intestino. Se no houvesse
formao de micelas mistas a nvel das vilosidades intestinal os lipidos (no
hidrossolveis) no seriam absorvidos. Alm disso a superfcie de actuao da lpase
pancretica estaria muito diminuda. O resultado final seria uma esteatorreia (diarreia
com aumento de excreo de gorduras nas fezes).
Os cidos biliares so primariamente absorvidos de forma activa por um
transportador que existe exclusivamente no leo, apesar de poderem ser absorvidos em
muito menor extenso de forma passiva noutros stios do tubo digestivo. O transportador
responsvel pela absoro activa de cidos biliares o ASBT (Apical Na+/bile salt
transporter) que tem muito maior afinidade para os sais biliares conjugados. Por outro
lado, o transporte passivo atravs da membrana dos entercitos pode ocorrer praticamente
em todo o intestino, mas essencialmente para os cidos biliares no conjugados. Como
em condies normais a maior parte dos cidos biliares esto na forma conjugada (sais
biliares) o ileo terminal a zona do intestino mais importante para a sua absoro, o que
facilita a absoro lipdica ao longo do duodeno e jejuno. Esses sais biliares que so
absorvidos entram na circulao portal e retornam ao fgado onde so ressecretados. A
circulao enteroheptica de cidos biliares ocorre cerca de 2 vezes por refeio (6-8
vezes por dia). Como cerca de 90% dos cidos biliares so absorvidos (cerca de 10% so
excretados nas fezes constituindo o nico mecanismo significativo de excreo do
colesterol) e o pool corporal total de sais biliares cerca de 3-4g, o fgado s sintetiza
cerca 500 mg de cidos biliares por dia apesar de secretar at cerca de 12-36 g de
sais biliares/dia.
A sntese heptica de cidos biliares altamente autoregulada pela 7a-
hidroxlase, a enzima inicial na degradao do colesterol. Uma diminuio da quantidade
de cidos biliares que chegam ao fgado via intestino est associado a um aumento da
actividade dessa enzima e portanto um aumento da sntese de cidos biliares/degradao
colesterol de maneira a tentar manter o pool de cidos biliares constante. No entanto se a
perda de cidos biliares nas fezes for substancial (e.g. doena ileal extensa), o fgado s
consegue aumentar a sntese de cidos biliares em 2-6 vezes o que pode levar a
esteatorreia por menor concentrao de cidos biliares no duodeno. Uma diminuio da
sntese heptica de cidos biliares (e.g doena heptica crnica) ou uma obstruo
secreo de sais biliares (e.g. tumor obstructivo das vias biliares) tambm podem levar a
esteatorreia. Outra causa possvel de esteatorreia o supercrescimento bacteriano, isto ,
crescimento de bactrias em regies do intestino geralmente estreis (duodeno e jejuno).
Neste caso as bactrias vo desconjugar os sais biliares em cidos biliares no
conjugados. Como j vimos, estes para alm de serem mais facilmente absorvidos de
forma passiva, logo vo abandonar o intestino mais rapidamente, tm uma concentrao
micelar crtica mais alta e por essas duas razes a formao de micelas est
comprometida o que leva esteatorreia.

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Fig.7 Circulao enteroheptica de sais biliares. Os cidos biliares que chegam ao intestino esto
principalmente na forma conjugada com taurina ou glicina (BA-Z-) geralmente sob a forma de sais de
sdio. So tambm os cidos biliares conjugados os mais reabsorvidos e quase exclusivamente no ileo
terminal atravs do ASBT. No entanto uma pequena parte dos sais biliares sofre a aco bacteriana no
leo terminal e no clon formando cidos biliares no conjugados (H+BA-HBA), que so passivamente
absorvidos por difuso no inica, ou cidos biliares secundrios que podem ser absorvidos ou
excretados.


B) BILIRRUBINA

A bilirrubina, um pigmento tetrapirrlico, um produto da degradao do heme
(ferroprotoporfirina IX). Das 250-300 mg de bilirrubina produzida por dia cerca de 70-
80% so derivadas do catabolismo da hemoglobina proveniente da destruio dos
eritrcitos senescentes. O restante provm dos eritrcitos prematuramente destrudos na
medula ssea e do catabolismo de outras hemoprotenas como a mioglobina e
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citocromos. A formao de bilirrubina ocorre nas clulas do sistema reticuloendotelial
(e.g.macrfagos) primariamente no bao e no fgado.
A bilirrubina formada por estas clulas (bilirrubina no conjugada) virtualmente
insolvel em gua e, por essa razo, para ser transportada no plasma tem que se ligar
reversivelmente albumina. Desta forma a bilirrubina no conjugada e ligada albumina
transportada at ao fgado onde captada por transportadores (ainda no totalmente
identificados OATP1?; bilitranslocase?) existentes na membrana dos hepatcitos.
Dentro do hepatcito a bilirrubina liga-se s ligandinas (ou glutationa-transferases B)
que impedem o efluxo de bilirrubina de volta para o plasma, permitindo tambm o
transporte da mesma para o retculo endoplasmtico. Aqui a bilirrubina vai ser
solubilizada atravs da conjugao com uma ou duas molculas de cido glucurnico.
Esta aco vai ser catalizada pela bilirrubina uridina-difosfato (UDP)
glucuronosiltransferase (tambm conhecida por UGT1A1). A bilirrubina assim
conjugada difunde passivamente a membrana do retculo mas para abandonar o
hepatcito tem de ser activamente secretada para os canalculos biliares por um
transportador da membrana, a multidrug resistance protein 2 (MRP2).
A bilirrubina conjugada excretada na bile vai ser libertada no duodeno,
atravessando o intestino delgado sem sofrer modificaes e sem ser absorvida pela
mucosa intestinal. Quando atinge o ileo distal e o clon vai sofrer a aco de B-
glucuronidases bacterianas sendo hidrolizada de novo a bilirrubina no conjugada, que
por sua vez vai ser reduzida pela flora bacteriana a urobilinognios. Cerca de 80-90%
destes vo ser excretados nas fezes, quer sobre a forma no alterada, quer oxidados a
urobilinas/estercobilinas (pigmentos alaranjados que do cor s fezes). Os restantes vo
ser passivamente reabsorvidos para a circulao portal e re-excretados pelo fgado, com
uma pequena fraco a escapar a captao heptica e a ser excretada na urina (ver fig.8).
Quando por alguma razo o metabolismo da bilirrubina est comprometido esta vai-
se acumular no plasma e depois nos tecidos. Esta acumulao de bilirrubina vai dar um
importante sinal clnico: a ictercia colorao amarelada de pele e mucosas causada
pela deposio de bilirrubina. Inicialmente e com baixos nveis de bilirrubina plasmtica,
esta vai ser mais marcada nas esclerticas oculares devido ao seu alto contedo em
elastina, molcula com alta afinidade para a bilirrubina. Por essa razo a melhor forma de
despistar clinicamente a presena de ictercia atravs da observao das esclerticas.


C) COLESTEROL, FOSFOLPIDOS E OUTRAS SUBSTNCIAS

Os hepatcitos tambm secretam fosfolpidos (20% do peso da bile), especialmente
lecitinas, atravs do transportador membranar MDR3. O colesterol tambm secretado
na bile (4% do peso da bile) atravs de 2 hemitransportadores ABCG5/G8, constituindo,
juntamente com a excreo de sais biliares, a forma principal de excreo de colesterol.
Ambas as substncias participam na formao de micelas mistas, essenciais como j
vimos para a absoro e digesto lpidica. Quanto maior for a concentrao de
fosfolpideos maio r vai ser a quantidade de colesterol que pode ser solubilizada nas
micelas. Se a quantidade de colesterol na bile estiver aumentada em relao s
quantidades normais de sais biliares e fosfolipdeos, a bile vai ficar supersaturada em
colesterol aumentando a predisposio para a formao de cristais e clculos biliares.
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Na bile tambm so secretados cidos gordos e diversas protenas (5% do peso da
bile) destacando-se a Imunoglobulina A que inibe a proliferao bacteriana nas vias
biliares.





Fig.8 Metabolismo da bilirrubina




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4. CLNICA DA DOENA HEPTICA

So vrios os sintomas e sinais tpicos de doena heptica, os quais incluem ictercia,
fadiga, nuseas, vmitos, mal estar geral, anorexia, prurido, dor no hipocndrio direito,
hepatomegalia, distenso abdominal, hemorragia intestinal, entre outros. Muitos destes
sintomas so caractersticos mas inespecficos e, portanto, quanto maior o nmero de
sintomas presentes maior a probabilidade de doena heptica. Existem outros sintomas e
sinais clnicos tpicos de doena heptica terminal e cirrose que sero abordados
posteriormente.
A ictercia provavelmente dos sintomas mais especficos de doena heptica apesar
de poder surgir no contexto de doena no heptica (ver estudo da funo heptica). Este
sinal clnico aparece como j vimos por aumento da bilirrubina plasmtica e quando
consequncia de doena heptica muitas vezes associa-se a colria (urina escura) por
aparecimento de bilirrubina conjugada na urina. Se a causa da doena heptica for uma
obstruo das vias biliares a ictercia pode-se associar ainda a acolia (fezes de cor
esbranquiada por diminuio da quantidade de bilirrubina e consequentemente de menos
estercobilinas nas fezes), prurido (refluxo dos cidos biliares para o plasma com
deposio nos tecidos) e esteatorreia (por menos cidos biliares no intestino).
A astenia/fadiga o sintoma mais comum e mais caracterstico de doena heptica,
no entanto pode ser atribuvel a muitas outras situaes (e.g ansiedade, distrbios do
sono, insuficincia cardaca e respiratria, cancro e mltiplas outras doenas). Quando
de etiologia heptica tipicamente surge aps o exerccio, frequentemente intermitente e
varivel, e raramente de manh ou aps repouso.
Nuseas e vmitos geralmente ocorrem s com doena heptica mais severa,
frequentemente acompanhados por astenia e anorexia, podendo ser provocados por
determinados odores ou alimentos ricos em gorduras. A diarreia incomum no contexto
de doena heptica excepto na patologia obstrutiva grave quando se acompanha de
ictercia marcada, devendo-se a uma diminuio de sais biliares no intestino
(esteatorreia).
Dor no hipocndrio direito, espontnea ou palpao, ocorre em muitas doenas
hepticas, podendo-se associar a hepatomegalia e deve-se distenso da cpsula de
Glisson, muito rica em terminais nervosos. Uma dor muito severa mais tpica de doena
da vescula biliar (e.g clica biliar, colecistite), mas ocasionalmente pode ocorrer numa
doena heptica aguda.
O prurido tambm se pode associar a doena heptica sendo mais comum e precoce
na patologia obstrutiva, e deve-se aos cidos biliares no excretados que refluem para o
plasma.


5. AVALIAO DE DOENA HEPTICA

Na avaliao de uma possvel patologia heptica, assim como na avaliao de
qualquer doena, o passo inicial a histria clnica e o exame fsico. Na histria clnica
deve-se pesquisar a existncia de factores de risco para doena heptica como sejam
consumo de lcool, drogas ou determinados medicamentos (hepatites txicas), contactos
sexuais de risco ou toxicodependncia (hepatites vricas), transfuses, viagens (hepatites
15
vricas), histria familiar de doena heptica (doenas hepticas hereditrias), diabetes,
dislipidemia, obesidade e consumo exagerado de gorduras (esteatose heptica e
esteatohepatites no alcolicas esteatose heptica representa um acmulo anormal de
lpidos dentro dos hepatcitos).
A verdade que muitas vezes a histria e o exame fsico so insuficientes para um
diagnstico preciso da causa da doena heptica. Nestes casos o estudo laboratorial e
imagiolgico torna-se essencial.

a) Testes serolgicos da funo heptica

- Transaminases: As transaminases so indicadores sensveis de dano heptico,
particularmente quando uma leso aguda, e.g hepatite aguda. Incluem a AST (aspartato
aminotransferase) e a ALT (alanina aminotransferase). A AST existe tambm em outros
tecidos como o corao, msculo esqueltico, rins, crebro, pncreas e, portanto, muito
menos especfica de leso heptica do que a ALT que existe primariamente no fgado.
Portanto quando temos uma leso heptica h refluxo de ambas as enzimas para o plasma
com elevao dos nveis de ambas as enzimas, sendo que a ALT sobe ligeiramente mais
do que a AST se a leso for puramente heptica. A excepo na leso heptica alcolica
em que a elevao da AST cerca de 2-3 vezes superior elevao da ALT dado que o
lcool tem um efeito inibidor na sntese de ALT.

- Enzimas que reflectem colestase: Quando o fluxo de bile est comprometido
(colestase) quer por uma obstruo intra ou extra-heptica h determinadas enzimas dos
canalculos biliares que tendem a refluir para o plasma. As duas enzimas mais utilizadas
laboratoriamente so a fosfatase alcalina (FA) e a GGT (gama glutamil
transpeptidase), esta ltima menos especfica de colestase devido sua distribuio
difusa por todo o fgado. A elevao plasmtica dos nveis da FA tambm no
totalmente especfica de colestase primeiro porque existem outras isoenzimas da FA no
osso, na placenta e em menor quantidade no intestino delgado e depois porque uma
elevao dos nveis em menos de trs vezes pode ser vista em qualquer tipo de leso
heptica, com colestase ou no. No entanto uma elevao dos nveis de FA em trs vezes
ou mais ocorre primariamente numa doena heptica colesttica, infiltrativa (neoplasia)
ou numa doena ssea com grande turnover, sendo que nesta ltima no se verificaria
uma elevao da GGT ou da ALT.

- Bilirrubinas: Como j vimos a bilirrubina pode existir na forma no conjugada e na
forma conjugada. Um aumento isolado da fraco no conjugada raramente devido a
doena heptica e geralmente traduz um aumento da produo de bilirrubina no
conjugada por aumento de destruio eritrocitria (hemolise). Assim na presena de um
aumento da fraco no conjugada sem aumento da fraco conjugada deve-se pesquisar
a existncia de uma anemia hemoltica. Se se excluir a presena de hemlise ento o mais
certo estarmos perante uma doena hereditria que compromete o uptake e/ou
conjugao da bilirrubina pelos hepatcitos como seja a doena de Gilbert que afecta at
7% da populao e uma doena benigna onde no h comprometimento da funo
heptica. Em contraste, um aumento da fraco conjugada da bilirrubina indica
quase sempre uma leso heptica ou biliar. Isto acontece porque o passo limitante no
16
metabolismo heptico da bilirrubina, e portanto o mais comprometido quando h uma
leso heptica, no a captao nem a conjugao, mas sim a excreo canalicular da
bilirrubina. Como apenas a bilirrubina conjugada aparece na urina a presena de
bilirrubinria quase sempre indicativa de doena heptica.

- Albumina: A albumina srica exclusivamente sintetizada pelos hepatcitos. Tem uma
semi- vida de 15-20 dias e portanto o seu nvel plasmtico no um bom indicador de
severidade numa doena heptica aguda. A hipoalbuminemia , no entanto, comum
nas doenas hepticas crnicas como a cirrose. Na ausncia de doena heptica deve-se
excluir sndromes de malnutrio ou sndromes em que h aumento das perdas de
albumina pela urina (e.g sndrome nefrtico) ou pelo intestino (e.g.enteropatia perdedora
de protenas).

- Globulinas: As globulinas sricas so um grupo de protenas que circulam no plasma
que englobam as globulinas gama (as imunoglobulinas) produzidas principalmente pelos
linfcitos B e as globulinas alfa e beta produzidas principalmente nos hepatcitos. Numa
doena heptica crnica o fgado falha no processo de filtrao de antignios bacterianos
da flora intestinal que passam assim para a circulao sistmica estimulando os linfcitos
a produzir imunoglobulinas ao mesmo tempo que a produo de globulinas alfa e beta
pelos hepatcitos est comprometida. Esses 2 fenmenos (aumento da fraco gama e
diminuio da fraco alfa e beta) produzem um padro electrofortico caracterstico de
doena heptica crnica, onde no se consegue distinguir as diversas fraces fuso
beta-gama.

- Amnia: Como j vimos a amnia produzida no corpo durante o metabolismo normal
das protenas, mas tambm pelas bactrias intestinais. Numa doena heptica grave o
fgado deixa de metabolizar a amnia em ureia e desta forma os nveis de amnia
plasmtica aumentam, podendo ter um papel patognico na encefalopatia heptica (ver
infra). No , no entanto, uma anlise de rotina no estudo de doena heptica apesar de o
seu doseamento poder ter interesse no diagnstico de encefalopatia heptica.

- Tempo de protrombina: Com a excepo do factor VIII, de produo endotelial, os
factores de coagulao so produzidos exclusivamente nos hepatcitos. A sua semi- vida
muita mais curta do que a da albumina, variando de 6h para o factor VII at 5 dias para o
fibrinognio. Por essa razo o tempo de protrombina a medida isolada mais til e
eficaz para avaliar a funo de sntese heptica adquirindo um importante papel
diagnstico e prognstico. No entanto, no nos podemos esquecer que situaes que
levem a uma deficincia de vitamina K, como qualquer situao que leve a uma m
absoro lipdica (doena heptica ou no heptica) tambm prolongam o tempo de
protrombina. Assim um prolongamento marcado do tempo de protrombina no corrigido
com a administrao de vitamina K parentrica indica uma grave leso heptica e um
importante factor de mau prognstico.

b) Padres de leso heptica
Depois de se suspeitar de doena heptica pela histria e pelo exame fsico, e de se
confirmar a mesma com o estudo laboratorial, a verdade que para se chegar a um
17
diagnstico preciso quase sempre temos que recorrer a mais exames. De maneira a
orientar o estudo subsequente importante ter em considerao os resultados
laboratoriais da funo heptica. Assim se o estudo analtico s mostra elevao das
bilirrubinas muito provavelmente no estamos perante uma doena heptica orgnica mas
sim gentica, efeito de frmacos ou hemlise. Se os diversos testes de funo heptica
esto alterados podemos dividir o padro de leso heptica em distintos padres com
diferentes testes a ser pedidos e diferente orientao clnica (ver figura 9)

Padro hepatocelular Quando o hepatcito o alvo principal de um determinado
agente de leso e no os componentes biliares do fgado, diz-se que a leso
hepatocelular. Geralmente essa leso traduz-se analiticamente por um aumento
desproporcional da ALT/AST plasmticas em relao FA e G-GT. Quando temos
um padro de leso hepatocelular devemos considerar as hepatites vricas, hepatites
txicas, hepatites auto-imunes, hepatite alcolica ou doena heptica crnica (e.g.cirrose)
de qualquer causa. Portanto o prximo passo do estudo ser obviamente dependente dos
factores de risco presentes e poder incluir a serologia vrica (e.g.toxicodependente),
marcadores de auto-imunidade ou nveis plasmticos de determinados txicos
(e.g.consumidores crnicos de etanol ou de paracetamol). Geralmente a subida de ALT
superior de AST, se o inverso ocorrer deve-se suspeitar de leso pelo etanol.
Algumas vezes, apesar desses estudos no se chega a um diagnstico e a biopsia heptica
o passo seguinte.

Padro colesttico O termo colestase refere-se supresso da secreo de bile. Este
fenmeno pode ocorrer por leso directa dos hepatcitos e dos colangicitos que ficam
impossibilitados de secretar bile (colestase intra-heptica) mas tambm pode ocorrer
porque h uma obstruo a qualquer nvel da rvore biliar que impossibilita que a bile
secretada atinja o intestino (colestase extra- heptica). Assim perante um padro de leso
colesttico, isto , um aumento maior de FA em relao s transaminases o prximo
passo ser realizar uma ecografia. A ausncia de dilatao da rvore biliar sugere
colestase intra-heptica, e as causas muitas vezes so as mesmas que causam um padro
hepatocelular, devendo-se pedir a serologia vrica e um estudo auto-imune e toxicolgico.
Se a ecografia evidenciar dilatao da rvore biliar ento o prximo passo ser realizar
exames de imagem mais precisos que permitam identificar o local da obstruo.

Padro misto Por vezes o aumento das transaminases semelhante ao aumento da
FA e da G-GT. As causas mais comuns so iguais s que tipicamente causam leso
hepatocelular e portanto o estudo idntico. No entanto, sempre preciso excluir
colestase extra-heptica e portanto a ecografia tambm essencial.
Apesar das hepatites vricas causarem mais frequentemente um padro de leso
hepatocelular podem causar um padro de leso misto ou at de colestase intra-heptica.
Em relao aos frmacos o mesmo se verifica j que apesar de um determinado txico
mais frequentemente causar um tipo de leso pode eventualmente causar outro. Para alm
disso alguns txicos causam mais frequentemente um padro colesttico ou misto e no
hepatocelular.


18
c) Estudo imagiolgico

- Ecografia: A ecografia um exame barato, no invasivo, de fcil execuo e que
fornece resultados rapidamente. Perante a suspeita de doena heptica frequentemente o
1exame de imagem que pedido e quase sempre muito informativo. Como j vimos
tem um papel essencial na leso colesttica, no entanto, tambm importante no estudo
de uma leso hepatocelular j que pode evidenciar o grau e a natureza da leso (e.g. a
esteatose heptica, acumulo de lipidos nos hepatcitos, facilmente evidenciada pela
ecografia). Outros exames de imagem como o TC e a RMN podem ser pedidos e ter
interesse em casos mais complicados mas para alm de serem mais caros e de execuo
mais difcil, na maioria dos casos numa fase inicial no tm tanto interesse. Contudo em
determinados casos so essenciais para caracterizar de forma mais precisa
determinadas leses hepticas que podem ou no aparecer na ecografia.

- Colangiopancreatografia retrgrada endoscpica (CPRE): Este exame consiste na
introduo de contraste nas vias biliares usando um endoscpio. Quando o padro de
leso heptica sugere colestase e a ecografia mostra dilatao das vias biliares este o
exame de eleio para identificar o nvel da obstruo j que para alm do papel
diagnstico tambm pode ter papel teraputico na medida em que se pode remover a
obstruo utilizando tcnicas endoscpicas.

Fig.9 Padres de leso heptica e orientao diagnstica
19
6. CIRROSE E INSUFICINCIA HEPTICA
A consequncia clnica mais grave das doenas hepticas a insuficincia
heptica. Esta pode resultar de destruio heptica sbita e macia, sem cirrose (hepatite
vrica fulminante, intoxicao com determinadas drogas) ou com maior frequncia o
desfecho de uma leso progressiva do fgado que geralmente acaba em cirrose. Seja qual
for a sequncia da leso cerca de 80-90% da capacidade heptica deve estar
comprometida para que se verifique o quadro clnico de insuficincia heptica. Na
grande maioria dos casos de insuficincia heptica acentuada o transplante heptico a
nica esperana de sobrevida.

Cirrose Heptica
A cirrose est entre as 10 maiores causas de morte no mundo ocidental.
Representa um estadio terminal das doenas hepticas crnicas (alcoolismo, hepatites
vricas, doenas biliares, etc) e definida por 3 caractersticas:
- Fibrose em ponte, difusa, quase sempre irreversvel, estendendo-se a todo o fgado
- Ndulos parenquimatosos de tamanho varivel criados por regenerao dos
hepatcitos. Reflectem um ciclo contnuo de leso, regenerao e cicatrizes fibrticas
constrictivas.
- Rotura da arquitecturade todo o fgado, no s a nivel celular mas tambm a nvel
vascular com interconexes anormais entre os canais de influxo e os canais de efluxo.
O processo patognico central na cirrose a fibrose progressiva com deposio de
colagneo tipo I e III no espao de Disse. A principal fonte de excesso de colagneo so
as clulas de Ito que so activadas durante o desenvolvimento de cirrose. Os
estmulos para essa activao podem ter vrias origens (ver figura 10).

Fig.10 Mecanismos para a estimulao de produo de colagneo pelas clulas de Ito. O estmulo inicial
pode variar. No entanto a longo prazo o mecanismo para cirrose parece ser semelhante. As clulas de Ito
so activadas por diversas citocinas inflamatrias, destacando-se o TNF-a e o TGF- produzidos pelos
hepatcitos lesadose cels de Kupffer, mas tambm directamente por toxinas.
20
Atravs do processo de leso contnua, activao de clulas de Ito e fibrose
heptica, os hepatcitos remanescentes so estimulados a regenerar-se, proliferando
como ndulos esfricos dentro dos limites dos septos fibrosos. O resultado final um
fgado fibrtico nodular no qual o transporte de sangue at aos hepatcitos est muito
comprometido, assim como a capacidade dos hepatcitos de secretarem substncias para
o plasma e para as vias biliares. A fibrose e a distoro da vasculatura com
comprometimento do fluxo sanguneo levam hipertenso portal (aumento da tenso
sangunea na veia porta), outra caracterstica fundamental da cirrose.

Clnica da cirrose: Os aspectos clnicos da cirrose heptica derivam das alteraes
morfolgicas que ocorrem no fgado e frequentemente reflectem a severidade do dano
heptico e no a etiologia subjacente. A hepatomegalia apesar de frequente no
obrigatria, podendo mesmo em determinados doentes o fgado estar diminudo de
volume. Quando presente, a palpao de um fgado duro e nodular um achado quase
constante. A clnica da cirrose heptica depende do grau de insuficincia heptica e do
grau de hipertenso portal e esses factores variam de doente para doente, sendo que
enquanto alguns doentes tm mais sintomas resultantes da hipertenso portal, outros tm
mais sintomas da insuficincia heptica. No entanto, geralmente numa fase terminal a
clnica reflecte uma insuficincia heptica e uma hipertenso portal grave. Algumas
das alteraes clnicas que podemos encontrar num doente com cirrose podem tambm
depender da etiologia e no obrigatoriamente da doena heptica. Por exemplo, no
alcoolismo frequente encontrarmos achados devido ao efeito txico directo do lcool
como a hipertrofia parotidea (lcool no esfago provoca um reflexo que estimula a
secreo de saliva) e as contracturas de Dupuytren (dedos em garra por fibrose da fscia
palmar) alteraes que no esto especificamente relacionadas com a cirrose.

- I nsuficincia heptica: Cirrose no igual a insuficincia heptica. Muitos doentes
podem viver anos com cirrose, sem a clnica de insuficincia heptica, apesar de
frequentemente existerem sintomas inespecficos como a anorexia e a fadiga. Os
sintomas/sinais dependentes principalmente da perda de massa hepatocelular funcionante
e, portanto no da hipertenso portal, incluem ictercia, hipercolesterolemia,
desnutrio, desregulao do metabolismo glicidico, edemas (por menor sntese de
protenas plasmticas, nomeadamente da albumina, com diminuio da presso onctica
do plasma e extravasamento de fluido para os tecidos), coagulopatias e maior tendncia
hemorrgica (por menos sntese de factores de coagulao) e uma variedade de
anormalidades metablicas . Por exemplo no homem a diminuio do clearance
heptico de androstenediona (entre outras hormo nas) leva a um aumento da formao
perifrica de estrogneos que por sua vez provocam impotncia, diminuio da lbido,
diminuio da pilosidade , ginecomastia (aumento do tamanho das glndulas
mamrias), telangiectas ias e aranhas vasculares (dilatao dos vasos cutneos), atrofia
testicular (o efeito txico do lcool tambm ajuda) e eritema palmar. Na mulher
diminuio da libido, sinais de virilizao e irregularidades menstruais so tambm
muito comuns.

- Hipertenso portal: Mais uma vez cirrose no igual a hipertenso portal, alis esta
pode ter mltiplas causas apesar da cirrose ser a causa mais frequente. Com o aumento da
21
tenso sangunea na veia porta o sangue tem tendncia a fugir do sistema venoso portal
de altas tenses para a circulao venosa sistmica de baixas tenses (fluxo hepatofugal).
No entanto para que isso ocorra necessrio a formao de shuntsportossistmicos que
permitam esse fluxo colateral. Os mais importantes ocorrem nas veias da juno
gastroesofgica (varizes gastroesofgicas ), do recto (hemorrides estas existem
frequentemente em pessoas que no tm qualquer doena heptica), do espao
retroperitoneal, do ligamento falciforme do fgado (veia umbilical) e colaterais da parede
abdominal que aparecem como veias epigstricas tortuosas que radiam do umbigo para o
apndice xifide e para as margens costais (caput medusae figura 11).
Como o bao se encontra na circulao portal a esplenomegalia tambm um achado
comum com frequente aumento da sua funo filtradora (hiperesplenismo) e
consequente trombocitopenia.

Fig.11 Caput medusae

- I nsuficincia heptica e hipertenso portal: Muitos dos sintomas/sinais mais
importantes da cirrose (ascite, encefalopatia heptica) dependem quer da insuficincia
heptica quer da hipertenso portal, no entanto, isto no quer dizer que estes no
possam aparecer em situaes graves em que s um dos factores exista de forma
importante. Por exemplo a encefalopatia heptica (ver infra) apesar de ocorrer em casos
de cirrose onde se verifica frequentemente coexistncia de hipertenso portal e
insuficincia heptica grave pode tambm ocorrer em situaes de insuficincia heptica
aguda (e.g. hepatite fulminante). Por outro lado a ascite (ver infra) apesar de ser mais
tpica da cirrose pode ocorrer em situaes em que s se verifica hipertenso portal grave
com a funo heptica preservada (e.g. trombose da veia porta).
A ascite representa um acumulo de lquido em excesso na cavidade peritoneal e
pode traduzir-se clinicamente por aumento do permetro abdominal, embora numa fase
inicial apenas possa ser identificada por exames de imagem (e.g ecografia). A patogenia
da ascite complexa (ver fig.12) mas no h duvida do que se por um lado o aumento da
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presso do sistema porta e o comprometimento do fluxo linftico pela fibrose heptica
aumentam a presso hidrosttica na circulao esplncnica, por outro lado, a
hipoalbuminemia diminui a presso onctica, ambos os factores a contribuir para o
extravasamento de lquido para a cavidade peritoneal.


Fig.12 Patogenia da ascite. Mltiplos factores parecem estar envolvidos no desenvolvimento da ascite.

A encefalopatia heptica um complexo sndrome neuropsiquitrico
caracterizado por distrbios do comportamento e alteraes neurolgicas que pode
eventualmente terminar em coma. Deve-se a um conjunto de substncias txicas (entre as
quais a amnia) que normalmente so metabolizadas a nvel heptico mas que, devido
insuficincia heptica por um lado e ao nmero elevado de shunts vasculares
portossistmicos que ultrapassam a barreira heptica por outro, chegam circulao
sistmica e exercem os seus efeitos a nvel do sistema nervoso central.
A tendncia hemorrgica dos doentes cirrticos tambm dependente por um
lado da insuficincia heptica, devido diminuio da sntese de factores de coagulao,
e por outro lado da trombocitopenia e dos vasos colaterais dilatados que aumentam ainda
mais a tendncia hemorrgica destes doentes. A hemorragia digestiva por eroso de
varizes esofgicas uma frequente causa de morte nos doentes cirrticos.
O aumento da susceptibilidade a diversas infeces depende tambm no s da
perda de funo heptica com diminuio de produo de diversos factores imunolgicos
mas tambmda presena de shunts, que fazem com que agentes intestinais geralmente
filtrados pelo fgado atinjam directamente a circulao sistmica.

- Outras complicaes sistmicas: Traduzindo a grande diversidade das funes
hepticas natural que uma disfuno heptica grave atinja praticamente todos os rgos.
A circulao hiperdinmica e o desequilbrio entre vasoconstrictores, vasodilatadores e
outros mediadores metabolizados ou sintetizados pelo fgado vo ter consequncias em
praticamente em todos os sistemas fisiolgicos.
23
Salienta-se o sndrome hepatorrenal, que uma complicao frequentemente
fatal que ocorre em alguns dos doentes cirrticos graves e cuja patogenia no est
totalmente esclarecida. Os rins esto estruturalmente intactos e parecem ser diversos
mediadores (angiotensina II, noradrenalina, endotelina) libertados em resposta intensa
vasodilatao esplancnica que ocorre na doena heptica grave que vo actuar
provocando uma intensa vasoconstrio na circulao renal que dificilmente reversvel.
Os pulmes esto tambm frequentemente atingidos com muitos dos doentes
hepticos crnicos a terem algum grau de hipoxemia (diminuio dos nveis de oxignio
no sangue). O sndrome hepato-pulmonar caracteriza-se pela associao de doena
heptica com hipoxemia, platipneia (falta de ar na posio de sentado) e dilataes
vasculares intra-pulmonares. A hipoxemia neste caso deve-se a comunicaes artrio-
venosas com shunts intra-pulmonares. Este sndrome distinto da hipertenso porto-
pulmonar, outra possvel complicao, em que se verifica uma intensa vasoconstrio
pulmonar com consequente hipertenso pulmonar e possvel evoluo para insuficincia
cardaca direita.

Fig.12 Alguns aspectos clnicos da cirrose heptica

- Carcinoma hepatocelular: O carcinoma hepatocelular primrio a terceira causa de
morte por cancro em todo o mundo e uma consequncia frequentemente fatal da
cirrose. Cerca de 90% dos carcinomas hepticos aparecem sobrepostos numa cirrose
e, portanto, todas as formas de cirrose so factores de risco para hepatocarcinoma (apesar
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do maior risco ser nas cirroses de forma vrica). Numa cirrose de causa vrica a taxa de
incidncia de hepatocarcinoma cerca de 3% ao ano.
Clinicamente frequentemente difcil suspeitar de hepatocarcinoma j que os
sintomas inespecficos de anorexia, astenia, emagrecimento, ictercia, dor no hipocndrio
direito so geralmente atribudos doena heptica de base. No entanto, deve-se suspeitar
de hepatocarcinoma sempre que um doente com cirrose heptica compensada entra em
descompensao com agravamento progressivo da ascite, encefalopatia,
hemorragias e ictercia.
Analiticamente tambm difcil suspeitar de hepatocarcinoma j que apesar do
aparecimento de um hepatocarcinoma sobreposto numa cirrose poder estar associado a
um aumento progressivo da FA e a um aumento das transaminases, muitas vezes e
principalmente numa fase precoce isso no se verifica. Alm disso, na cirrose o valor da
FA e das transaminases bastante varivel com o tempo. Por essa razo, os exames de
imagem, nomeadamente a ecografia e o TC so essenciais numa suspeita de
hepatocarcinoma. As guidelines actuais recomendam em todos os doentes com cirrose a
realizao de 6 em 6 meses de uma ecografia heptica acompanhada por um estudo
analtico que inclui o doseamento da a-fetoprotena, um marcador tumoral que aparece
elevado em cerca de 50-70% dos hepatocarcinomas. A TC (ou a RMN) devem-se realizar
se aparecer alguma leso no clara na ecografia (muitas vezes difcil distinguir um
ndulo cirrtico de um hepatocarcinoma) ou se se verifica uma elevao da a-
fetoprotena. A biopsia heptica o passo final no diagnstico.


7. CONCLUSO
O fgado um rgo central na fisiologia do corpo humano, realizando numerosas
funes vitais, muitas das quais ainda no totalmente compreendidas. Est sujeito a uma
grande variedade de agentes agressores e, portanto, perante uma leso heptica
necessrio da parte do mdico um profundo conhecimento da fisiologia heptica para
melhor orientar o estudo do doente. Como vimos, apesar da leso heptica poder ter um
padro clnico caracterstico nem sempre isso acontece e muitas vezes para se chegar a
um diagnstico necessrio um vasto conjunto de exames.
um rgo com uma alta capacidade regenerativa podendo o doente que
sobreviva a uma leso heptica aguda grave (e.g.hepatite fulminante) recuperar
totalmente a longo prazo a funo heptica. No entanto, quando sujeito a uma leso
crnica geralmente responde com um processo que eventualmente leva cirrose heptica,
um processo quase sempre irreversvel e quase sempre evolutivo para uma insuficincia
heptica incompatvel com a vida. Por essa razo torna-se essencial um diagnstico e
tratamento precoces da leso heptica j que, nessa fase, a leso pode ser totalmente
recupervel.
Na era actual de grande evoluo tecnolgica e mdica ainda no existem formas
artificiais para substituir o fgado em situaes de insuficincia heptica grave, em
contraste com o que se verifica para outros orgos vitais como para o corao (corao
artificial) e para os rins (aparelhos de hemodilise), o que para alm de traduzir a
complexidade da funo heptica mostra que ainda so necessrios muitos estudos para
melhor e totalmente se compreender a fisiologia heptica.

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BIBLIOGRAFIA
1. Winita Hardikar and Frederick J. Suchy. Hepatobiliary function. In: Walter F. Boron, Emile L.
Boulpaep, editors. Medical physiology, ed 1, Saunders, 2003; Chap.45: 975-1002.
2. Henry J. Blinder and Adrian Reuben. Nutrient Digestion and Absorption. In: Walter F. Boron,
Emile L. Boulpaep, editors. Medical physiology, ed 1, Saunders, 2003; Chap.44: 947-974.
3. Howard C. Kutchai. Gastrointestinal Secretions. In: Berne RM, Levy MN, editors. Physiology,
ed 5, Mosby, 2004; Chap.32: 566-594.
4. Howard C. Kutchai. Digestion and Absorpti on. In: Berne RM, Levy MN, editors. Physiology, ed
5, Mosby, 2004; Chap.33: 594-622.
5. Daniel S. Pratt and Marshall M. Kaplan. Jaundice. In: Kasper DL, Braunwald, Fauci AS, Jameson
JL, Hauser SL, Longo DL, editors. Harrisons Principles of Internal Medicine, ed 16, McGraw-
Hill, 2005; Chap.38: 238-243.
6. Robert M. Glickman. Abdominal Swelling and Ascites. In: Kasper DL, Braunwald, Fauci AS,
Jameson JL, Hauser SL, Longo DL, editors. Harrisons Principles of Internal Medicine, ed 16,
McGraw-Hill, 2005; Chap.39: 243-246.
7. William L. Hasler. Approach to the patient with Gastrointestinal Disease. In: Kasper DL,
Braunwald, Fauci AS, Jameson JL, Hauser SL, Longo DL, editors. Harrisons Principles of
Internal Medicine, ed 16, McGraw-Hill, 2005; Chap.272: 1725-30.
8. Marc Ghany. Approach to the patient with Liver Disease. In: Kasper DL, Braunwald, Fauci AS,
Jameson JL, Hauser SL, Longo DL, editors. Harrisons Principles of Internal Medicine, ed 16,
McGraw-Hill, 2005, Chap.282:1808-13.
9. Daniel S. Pratt and Marshall M. Kaplan. Evaluation of Liver Function. In: Kasper DL,
Braunwald, Fauci AS, Jameson JL, Hauser SL, Longo DL, editors. Harrisons Principles of
Internal Medicine, ed 16, McGraw-Hill, 2005; Chap.283: 1813-17.
10. Alan W. Wolkoff. The Hyperbilirrubinemias. In: Kasper DL, Braunwald, Fauci AS, Jameson
JL, Hauser SL, Longo DL, editors. Harrisons Principles of Internal Medicine, ed 16, McGraw-
Hill, 2005, Chap.284:1817-22.
11. Raymond T. Chung. Cirrhosis and Its Complications. In: Kasper DL, Braunwald, Fauci AS,
Jameson JL, Hauser SL, Longo DL, editors. Harrisons Principles of Internal Medicine, ed 16,
McGraw-Hill, 2005, Chap.288:1858-69.
12. Norton J. Greenberg. Diseases of the Gallbladder and Bile Ducts. In: Kasper DL, Braunwald,
Fauci AS, Jameson JL, Hauser SL, Longo DL, editors. Harrisons Principles of Internal Medicine,
ed 16, McGraw-Hill, 2005, Chap.292:1880-91.
13. Jules L. Dienstag. Tumors of the Liver and Biliary Tract. In: Kasper DL, Braunwald, Fauci AS,
Jameson JL, Hauser SL, Longo DL, editors. Harrisons Principles of Internal Medicine, ed 16,
McGraw-Hill, 2005, Chap.78:533-537.
14. James M. Crawford. O Fgado e o Trato Biliar. In: Cotran RS, Kumar, Collins, editors. Robbins
Patologia Estrutural e Funcional , ed 6, traduo Guanabara Koogan, 2000, Chap.18: 759-808.
15. Diniz de Freitas. Abordagem Clnica do Doente com Patologia Heptica. In: Diniz de Freitas,
editor. Gastrenterologia-Semiologia Clnica e Laboratorial, 2005, cap.XIV: 201-210.
16. Diniz de Freitas. Ictercia. In: Diniz de Freitas, editor. Gastrenterologia-Semiologia Clnica e
Laboratorial, 2005, cap.XV: 211-232.
17. Diniz de Freitas. Ascite e Peritonite Bacteriana Espontnea. In: Diniz de Freitas, editor.
Gastrenterologia-Semiologia Clnica e Laboratorial, 2005, cap.XVIII: 257-272
18. Diniz de Freitas. Hipertenso Portal. In: Diniz de Freitas, editor. Gastrenterologia-Semiologia
Clnica e Laboratorial, 2005, cap.XIX: 273 -294.
19. Diniz de Freitas. Complicaes Sistmicas da Doena Heptica. In: Diniz de Freitas, editor.
Gastrenterologia-Semiologia Clnica e Laboratorial, 2005, cap.XX: 295-320.
20. Diniz de Freitas. Fgado e Vias Biliares. In: Diniz de Freitas, editor. Gastrenterologia-Semiologia
Clnica e Laboratorial, 2005, cap.XXXVI: 537-566.
21. Tadataka Yamada. Approach to the patient with Jaundice. In: Tadataka Yamada, editor.
Handbook of Gastroenterology, Lippincott Williams Wilkins, 2005, Chap.16: 105-113.
26
22. Tadataka Yamada. Approach to the patient with Abnormal Liver Chemistry Values. In:
Tadataka Yamada, editor. Handbook of Gastroenterology, Lippincott Williams Wilkins, 2005,
Chap.17: 113-124.
23. Tadataka Yamada. Approach to the patient with Ascites. In: Tadataka Yamada, editor.
Handbook of Gastroenterology, Lippincott Williams Wilkins, 2005, Chap.18: 124-133.
24. Tadataka Yamada. Cirrhosis, Portal Hipertension, and End-Stage Liver Disease. In: Tadataka
Yamada, editor. Handbook of Gastroenterology, Lippincott Williams Wilkins, 2005, Chap.66:
529-539.
25. Tadataka Yamada. Primary Hepatic Neoplasms. In: Tadataka Yamada, editor. Handbook of
Gastroenterology, Lippincott Williams Wilkins, 2005, Chap.67: 539-547.
26. Robert H. Knopp. Drug treatment of lipid disorders. N Engl J Med 1999; 341(7): 498-511.
27. Michael Trauner, Peter J. Meier, and James L. Boyer. Molecular Pathogenesis of Cholestasis.
NEnglJ Med 1998;339:1217-1227.
28. William M. Lee. Drug-Induced Hepatotoxicity. N Engl J Med 2003;349:474-485.
29. Alan R. Tall. Protease Variants, LDL, and Coronary Heart Disease. N Engl J Med
2006;354:1310-1312.
30. Wands J. R. Prevention of Hepatocellular Carcinoma . N Engl J Med 2004; 351:1567-1570.
31. Pratt D. S., Kaplan M. M. Primary Care: Evaluation of Abnormal Liver-Enzyme Results in
Asymptomatic Patients. N Engl J Med 2000; 342:1266-1271.
32. Bonis P. A.L., Friedman S. L., Kaplan M. M. Is Liver Fibrosis Reversible? N Engl J Med 2001;
344:452-454.
33. Schafer D. F., Sorrell M. F. Power Failure, Liver Failure. N Engl J Med 1997; 336:1173-1174.
34. Bialecki ES et al. Comparison of Liver Biopsy and noninvasive methods for Diagnosis of
Hepatocellular Carcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol 2006 Mar; 4:361-8.
35. Farinati F et al. Diagnosis and Prognostic Role of a-fetoprotein in Hepatocellular Carcinoma:
Both or neither? Am j Gastroenterol 2006 Mar; 101:524-32.

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