Sntese e degradao das porfirinas e do heme

I - Biossntese e mecanismos reguladores:

As porfirinas so tetrapirris cclicos conjugados com metais, cujos quatro anis heterocclicos (I,II,III,IV) se
encontram ligados entre si por grupos de meteno (-!"), denominados #, $, %, &'
A (iossntese de porfirinas, para a qual a glicina precursora, de e)trema import*ncia de+ido ao papel do
n,cleo de porfirina em protenas heme, como a hemoglo(ina e a mioglo(ina (nas quais o io -e
./
tem a fun0o
de ligar uma molcula de 1., possi(ilitando o seu transporte na corrente sangunea), a catalase (onde o ferro
catalisa a dismuta0o do per)ido de hidrognio) e os citocromos (o grupo heme ser+e como meio de transporte
electrnico entre protenas)'
Biossntese do heme:
A
primeira reac0o da (iossntese do heme
ocorre nas mitoc2ndrias e en+ol+e a
condensa0o de uma molcula de glicina e
uma de succinil-oA pela en3ima &-
aminole+ulinato sintetase (A4A sintetase), gerando #-amino-$-cetoadipato, que ento descar(o)ilado a &-aminole+ulinato (nas plantas,
algas e na maior parte das (actrias, o &-aminole+ulinato formado a partir do glutamato e no da glicina) ' 5sta reac0o constitui o passo
limitante da (iossntese do heme, a reac0o sujeita a uma maior regula0o'
1 A4A mitocondrial ento transportado para o citosol onde a A4A desidratase (6) (tam(m chamada porfi(ilinognio sintase ou
hidro)imetil(ilano sintase) dimeri3a duas molculas de A4A para produ3ir porfo(ilinognio'
1 pr)imo passo (.) en+ol+e a condensa0o de 7 molculas de porfo(ilinognio para produ3ir o intermedi8rio hidro)imetil(ilano (ou
preuroporfirinognio)' A en3ima para esta condensa0o a porfo(ilinognio desaminase (9:; desaminase), tam(m chamada
uroporfinognio I sintetase'
1 hidro)imetil(ilano formado +ai ter dois principais destinos, os ismeros I e III do uroporfirinognio (<9;)' =o entanto, o ismero I
no meta(oli38+el, sendo preterido a fa+or do ismero III' 5ste forma-se pela ac0o conjunta da uroporfirinognio sintase e da
uroporfirinognio III cosintase (>)'
=o citosol, o <9; descar(o)ilado pela en3ima uroporfirinognio descar(o)ilase (7)' 1s produtos resultantes t?m grupos metilo no
lugar dos su(stituintes acetilo e so conhecidos como coproporfirinognios (9;), sendo o coproporfirinognio III o intermedi8rio mais
comum na sntese do heme'
1 coproporfirinognio III ento transportado para o interior da mitoc2ndria, onde dois grupos propinicos so descar(o)ilados em
grupos +inlicos, por ac0o da coproporfirinogneo o)idase (@)'
1 produto incolor desta reac0o o protoporfirinognio IA' =as mitoc2ndrias, este con+ertido em protoporfirina IA pela
protoporfirinognio IA o)idase (B)'
A reac0o final na sntese do heme (C) ocorre tam(m nas mitoc2ndrias e en+ol+e a inser0o de um 8tomo de ferro no anel, gerando
heme (' A en3ima que catalisa esta reac0o a ferroquelatase'
Mecanismos reguladores:
5m eucariotas superiores, o principal regulador da +ia a concentra0o de heme na clula, actuando por um mecanismo de retroac0o
negati+a' A concentra0o de -e
./
, por outro lado, actua por retroac0o positi+a na transcri0o da primeira en3ima da +ia, a A4A
sintetase'
Apesar de o heme ser sinteti3ado em +irtualmente todos os tecidos, os principais locais de sntese so clulas eritrides (DE@F) e
hepatcitos' As diferen0as entre estes dois tecidos e as suas necessidades em grupos heme resultam em diferentes mecanismos de
regula0o da sua (iossntese'
=os hepatcitos, o heme necess8rio para a incorpora0o em citocromos, em particular na classe 97@G' 9ara alm disso, numerosos
citocromos da +ia de fosforila0o o)idati+a cont?m heme' Aqui, a hemina, produto da o)ida0o do heme, actua como um ini(idor da
A4A sintetase, ini(indo o seu transporte do citosol (onde sinteti3ada) para a mitoc2ndria (o seu local de ac0o), assim como reprime
tam(m a sntese da en3ima'
5m clulas eritrides todo o heme sinteti3ado para ser incorporado na hemoglo(ina' =este caso, o controlo da (iossntese ocorre em
numerosos locais que no ao n+el da A4A sintase' 1 controlo e)ercido ao n+el da ferroquelatase, a en3ima respons8+el pela inser0o
do ferro na protoporfirina IA, e da porfo(ilinognio desaminase'
Altera0Hes genticas na (iossntese de porfirinas podem le+ar I acumula0o de intermedi8rios da +ia, causando uma srie de doen0as
conhecidas como porfrias' Jefeitos genticos que causam um aumento da acti+idade da A4A sintetase ou uma diminui0o na acti+idade
da uroporfirinognio I sintase do origem I mais comum das porfrias, a porfria aguda intermitente, que diagnosticada pela e)crec0o
em e)cesso de porfo(ilinognio (uma condi0o que no o(+ia a partir da cor da urina, j8 que este incolor)' 1utro e)emplo a

I
II
IV
III
protoporfiria eritropoitica' =esta situa0o, a uroporfirinognio III sintetase est8 presente na medula ssea a apenas >GF do seu n+el
normal' 1 resultado que enormes quantidades de uroporfirinognio I e dos seus coloridos produtos de o)ida0o so encontrados na
urina e depositados numa grande +ariedade de tecidos, incluindo dentes e ossos'
II - Degradao, pigmentos (biliares, urinrios e fecais! e mecanismos reguladores:
A maioria das porfirinas no organismo e)istem so( a forma de grupos heme, presentes em molculas como a hemoglo(ina, a mioglo(ina
e os citocromos' Jestes, a maior fonte de heme para degrada0o pro+eniente da morte de eritrcitos (por hora so destrudos entre 6 a
.K6G
E
eritrcitos, fornecendo Bg de hemoglo(ina por dia para degradar)'
=a degrada0o da hemoglo(ina, a componente proteica (glo(ina) degradada nos seus amino8cidos constituintes para reutili3a0o,
enquanto o heme (que +ermelho-escuro) degradado em clulas fagocticas, com maior propor0o no (a0o, fgado e medula ssea' 1s
passos de degrada0o do heme nestas clulas so os seguintesL
6' Jegrada0o do heme pelo comple)o en3im8tico heme o)igenase (!1)' Aqui ocorre a(ertura do anel de tetrapirrol da porfirina, por
que(ra da ponte alfa-metenilo entre os pirris I e II' 1corre com duas o)igena0Hes e usa =AJ9! como
poder redutor para li(ertar -e
./
, 1 e (ili+erdina, um pigmento +erde'
.'Medu0o da (ilirru(ina pela en3ima (ili+erdina redutase' 5sta en3ima catalisa a adi0o de um hidrognio
fornecido pelo =AJ9! para redu3ir a liga0o dupla entre os pirris III e IV, formando-se a (ilirru(ina,
um pigmento amarelo que ser8 encaminhado para o fgado para a sua posterior transforma0o'
1s produtos da degrada0o do heme so +ariados' 1 -e
./
transportado atra+s da circula0o sangunea
pela ferritina para ser reutili3ado na forma0o de no+os grupos hemeN o 1, apesar de ser muito t)ico em
altas concentra0Hes, nesta +ia produ3ido em pequenas quantidades, tendo (astante import*ncia na
protec0o antio)idante, +asodilata0o e sntese de neurotransmissores' A (ilirru(ina tam(m utili3ada em
pequenas quantidades nos tecidos como um antio)idante muito poderoso'
A (ilirru(ina uma molcula apolar e insol,+el no plasma sanguneo' 9ara que
seja encaminhada para o fgado, liga-se I al(umina srica, aumentando muito a
sua solu(ilidade no sangue' 5sta protena tem dois locais de liga0o para a
(ilirru(ina, de alta e (ai)a afinidade' Assim, e)cessos de (ilirru(ina difundem-se
nos tecidos' A (ilirru(ina entra pela face sinusoidal dos hepatcitos por difuso
facilitada, ligando-se em seguinda I ligandina, que aumenta a sua solu(ilidade
no citosol'
5m seguida, a (ilirru(ina conjuga-se com 8cido glicurnico no retculo endoplasm8tico liso dos hepatcitos,
formando-se (ilirru(ina diglicurnido, uma molcula polar e sol,+el no plasma' As en3imas que catalisam esta
conjuga0o so as glicuronosil transferases' 9or ,ltimo, esta (ilirru(ina conjugada sai dos hepatcitos para os
canalculos (iliares por transporte acti+o prim8rio' 5stes canalculos terminam no ducto (iliar, sendo a
(ilirru(ina diglicurnido o principal componente da (lis que e)cretada para o duodeno'
omo sa(emos, os sais (iliares t?m um papel importante na digesto das gorduras' Ouando a (ilirru(ina diglicurnido atinge a por0o
terminal do leon e o intestino grosso, a flora fecal produ3 (eta-glicuronosidases, que remo+em os grupos glicurnido e redu3em a
(ilirru(ina a +8rios compostos, sendo o principal produto o uro(ilinognio' 5ste uro(ilinognio pode seguir tr?s +iasL
9ode entrar na circula0o sangunea e ser recon+ertido no fgado a (ilirru(ina conjugada para ser e)cretada de no+o na (lis'
A isto se chama ciclo enterohep8tico do uro(ilinognioN
9ode entrar na circula0o sangunea e ser encaminhado para o rim, onde con+ertido a uro(ilina, um pigmento amarelo que
d8 cor I urinaN
9ode continuar a ser degradado pela flora fecal no intestino, sendo o)idado a esterco(ilina, um pigmento castanho-
a+ermelhado que d8 cor Is fe3es'
Ouanto I regula0o desta +ia, os principais e+entos so os seguintesL
Pranscri0o do gene da heme o)igenaseL e)istem pelos menos > tipos de !1 no organismo' A mais importante, a !1-6,
possui transcri0o do seu gene regulada, sendo acti+ada por stress, hipero)ia e hipo)ia, choque trmico e e)posi0o aos <V'
A !1-. e)iste no cre(ro e continuamente transcrita'
Megula0o da en3ima heme o)igenaseL a !1 indu3+el por altas concentra0Hes de hemeN
Pransporte da (ilirru(inaL alguns anti(iticos reali3am ini(i0o competiti+a no local de alta afinidade da al(umina sricaN
onjuga0o e secre0o da (ilirru(inaL 1 passo limitante de toda a degrada0o da (ilirru(ina ao n+el do fgado a passagem
da (ilirru(ina conjugada dos hepatcitos para os canalculos (iliares, porque o transporte acti+o satur8+el por concetra0o
a este n+el' A conjuga0o e a secre0o so um sistema conjugado, porque so indu3idos pelas mesmas su(st*ncias'
1 e)cesso de (ilirru(ina no plasma sanguneo designa-se por hiper(ilirru(inmia' Ouando ultrapassa a concentra0o de .'@ mgQdl de
plasma, a (ilirru(ina difunde-se nos tecidos, causando ictercia' 5sta doen0a caracteri3a-se por amarelecimento da pele e dos olhos' 9ode
ter origem pr-hep8tica (e)cesso de produ0o de (ilirru(ina para o fgado e)cretar, como pode ocorrer na anemia hemoltica), hep8tica
(hepatite, cancro do fgado), ou ps hep8tica (o(stru0o do ducto (iliar, cancro do p*ncreas, pedras na +escula (iliar)' =o caso da
ictercia ps-hep8tica, h8 e)cesso de (ilirru(ina conjugada, e pode ser detectada tam(m pela sua presen0a na urina' =os recm-nascidos
esta situa0o comum porque o sistema de conjuga0o da (ilirru(ina ao n+el do fgado ainda est8 imaturo e acumula-se (ilirru(ina no
sangue' Isto pode ser resol+ido com recurso I e)posi0o a lu3 polari3ada, que con+erte fotoquimicamente a (ilirru(ina em compostos
mais sol,+eis e f8ceis de degradar'
III - "itocromo #$%&: composio e mecanismo de aco na desto'ificao heptica:
1 nosso organismo est8 e)posto diariamente, atra+s do ar, 8gua, alimentos, a di+ersas su(st*ncias t)icas, que necess8rio meta(oli3ar,
para no se acumularem e pro+ocarem so(recargas e disfun0Hes org*nicas importantes que propiciem o desen+ol+imento de certas
doen0as' 5stas su(st*ncias t)icas so compostas por metais pesados, como o chum(o ou o merc,rio, qumicos t)icos, como
medicamentos, 8lcool, pesticidas, her(icidas, aditi+os alimentares, sol+entes org*nicos (eg' (en3eno)N compostos micro(ianos e produtos
finais do meta(olismo proteicoL ureia e amonaco' Jora+ante, iremos design8-las, genericamente, por )eno(iticos (apesar desta
e)presso ser mais adequada para as su(st*ncias t)icas pro+enientes do e)terior, o facto que o mecanismo de desto)ifica0o hep8tica
id?ntico tanto para as endgenas como para as e)genas)' 1 fgado o principal rgo respons8+el por filtrar todas as to)inas
produ3idas pelo prprio organismo, alm das pro+enientes do meio am(iente, que so acumuladas ao longo do tempo' 1 mecanismo
respons8+el pela desto)ifica0o d8-se atra+s da filtragem sangunea e pode ser di+idido em duas fasesL
(ase IL As su(st*ncias t)icas sofrem
transforma0Hes meta(licas para
posteriormente, na fase II tornar poss+el a sua
elimina0o ( nesta fase que entra o citocromo
97@G, do qual falaremos mais adiante)'
(ase IIL =essa fase as to)inas formadas ou
rece(idas na fase I conjugam-se com alguns
grupos qumicos hidrossol,+eis, tornando-se
compostos e)cret8+eis, o que facilita a elimina0o atra+s da fun0o renal e fecal' Je facto, a polaridade destes compostos
()eno(iticos) aumentada e a liga0o a grupos polares de compostos (eg' sulfato, glicuronato) promo+ida, logo a sua elimina0o
facilitada'
"itocromo #$%& (ou CYP), o nome dado a cada um dos elementos de uma famlia muito +asta de hemeprotenas, formando, em geral,
parte de componentes das cadeias de transporte de electrHes' 1 nome citocromo 97@G deri+a do facto de ser um conjunto de protenas
celulares (cytos) coloridas (cromo), a(sor+endo lu3 na gama dos 7@Gnm (quando o -erro do grupo heme redu3ido)' A reac0o mais
comum catalisada pelo CYP uma mono-o)igena0o (inser0o de um 8tomo de o)ignio num su(strato org*nico RA!, enquanto o outro
8tomo de o)ignio redu3ido a 8gua)' Ser8 uma reac0o do tipo , sendo, no caso do CYP, o
:!. um co-su(strato representado pelo =AJ9!/!
/
(ou pelo
=AJ!/!
/
)' 5ste tipo de mono)igenases mistas (ou hidro)ilases) est8
presente nas mitoc2ndrias e no retculo endoplasm8tico das clulas de
di+ersos rgos, incluindo o fgado, o rim, o cre(ro e linfcitos, as
quais desempenham um papel fundamental na desto)ifica0o hep8tica'
=o entanto, nem sempre a hidro)ila0o dos )eno(iticos pelo CYP
condu3 a um processo de desinto)ica0o, pois algumas molculas
podem con+erter-se em formas muito reacti+as capa3es de se ligarem
(co+alentemente) a determinadas protenas e 8cidos nucleicos e dar
origem a processos de canceri3a0o (eg' o T9.56 meta(oli3a o
Acetaminofn
(6)
, dando origem a =A9OI
(.)
que hepatot)ico)' 5)istem
muitos tipos de itocromos 97@G, podendo destacar-se os que se
representam na ta(ela da p8gina anterior, pela sua import*ncia no
mecanismo de desto)ifica0o hep8tica' 9or e)emplo, o T9.56
respons8+el pela degrada0o do 9aracetamol, sendo o 5tanol um indutor
(por isso, e)cessos de Acetaminofn eQou de etanol podem le+ar a
hepato)icidade)' =o representados na ta(ela, os T9 da su(famlia 7A
so e)tremamente importantes no meta(olismo de 8cidos gordos (eg'
araquidnico)' A maioria dos T9 formada por 7GG-@GG amino8cidos,
dos quais cerca de @@F so de nature3a apolar' =as reac0Hes de
hidro)ila0o a forma o)idada do citocromo 97@G (-e
>/
) com(ina-se com
o su(strato em presen0a de =AJ9!-cytP450 redutase, formando-se um comple)o frrico citocromo P450(Fe
2+
)-substrato, portador de
um electro (pro+eniente do =AJ9!)' 5ste comple)o com(ina-se com o 1., dando lugar a uma espcie muito reacti+a e inst8+el
contendo (-e1)
>/
, que o)ida directamente o su(strato, com li(erta0o de 8gua' 5m seguida o su(strato o)idado dissocia-se e regenera-se
a forma o)idada do CytP450 (dando o su(strato lugar a um produto hidro)ilado)'
=os esquemas a(ai)o poss+el +er como os electrHes necess8rios para acti+ar o o)ignio passam no =AJ9! ao T9 atra+s da ac0o
da en3ima =AJ9!-cytP450 redutase, que juntamente com o T9 se encontra na mem(rana celular'
(1) Acetaminofn derivado analgsico e antipirtico da acetanilida; Paracetamol dos nomes comerciais;
(2) NAPQI N-acetil-beno-!"inoneimina
1 mecanismo de ac0o comple)o e no est8 (em esclarecido de+ido ao (ai)o tempo mdio de +ida dos seus intermedi8rios' 5)istem
e+id?ncias de que no processo se geram espcies reacti+as de o)ignio (super)idoL 1.U
-
N per)ido de hidrognioL !.1.) e outros radicais
li+res (MU) que se podem unir a um radical hidro)ilo e gerar o produto hidro)ilado' A decomposi0o do T9 o)igenado descrita como
uma das maiores fontes de radicais super)ido dos sistemas (iolgicos' Vejamos o caso do meta(olismo do 5tanol' =o fgado, mais
propriamente no citosol dos hepatcitos, o etanol con+ertido em acetaldedo e =AJ! e, na matri3 mitocondrial, o acetaldedo
con+erte-se em acetato e =AJ!' 9ortanto, o etanol pode ser con+ertido em triacilgliceris' Alm disso, o e)cesso da produ0o de
=AJ! (deri+ada do consumo e)cessi+o, mas no ha(itual, de
8lcool) pode le+ar I ini(i0o de processos que necessitem de
=AJ
/
(eg' gliconeognese e o)ida0o dos 8cidos gordos), o que
le+a, por e)emplo, I acumula0o de triacilgliceris no fgado'
Pam(m ocorre li(erta0o de acetaldedo que, quando ligado a
grupos funcionais de alguns compostos importantes, le+a I
VressacaW' =o entanto, quando o consumo de 8lcool se torna
frequente, o organismo cria um sistema de elimina0o
alternati+oL o sistema microssomal de o)ida0o do etanol,
X51S (Xicrossomal 5thanol 1)idation SYstem), que gasta
poder redutor em +e3 de produ3ir sistema do citocromo 97@G'
9ortanto, pessoas que (e(em ha(itualmente eliminam o 8lcool
mais depressa e perdem peso, em +e3 de ganhar, so( a agra+ante
de ha+er destrui0o progressi+a do fgado (cirrose, cancro)' 1
meta(olismo microssomal do etanol um caso tpico de
meta(olismo de )eno(iticos pelo fgado, sendo, no entanto
comum ao sistema de desto)ifica0o de alguns f8rmacos (por
isso, que h8 interfer?ncia do 8lcool no meta(olismo de alguns
medicamentos)'
PMA:A4!1 5-5P<AJ1 91ML
8tia :andeiras, nZ @E>[GN
Andreia :orges, nZ @E@G@N
Jiogo -erreira, nZ @E@7E
(grupo 6G) X5:X
:I:4I1;MA-IAL
XurraY, M' \' et al, !arper]s Illustrated :iochemistrY, .B^ 5di0o (.GG>), Xc;ra_-!ill XedicalN
=elson, J' 4' ` o), X' ', 4ehninger]s 9rinciples of :iochemistrY, 7^ 5di0o (.GG7), a' !' -reemanN
\oolman, b' ` Moehm, \'-!', olor Atlas of :iochemistrY, .^ 5di0o (.GG@), PhiemeN
!alpern, X' b et al, :ioqumica, 5di0o Me+ista (6[[C), 4idelN
httpLQQli(rarY'med'utah'eduQ=et:iochemQhiC('htm
httpLQQ___'med'uni(s'itQDmarchesiQheme'html