Profa Dra Larissa Gorayb F Mota Linfoblasto Pr-linfcito LINFOPOESE LINFOPOESE Pr-linfcito Linfcito maduro LINHAGEM LINFOCTICA LINHAGEM LINFOCTICA Linfcitos B e T: morfologicamente iguais/funo diferente Precursor linfide: timo timcitos - linfcito T rgos MO linfcitos B linfides primrios Receptores de antgenos: - rgos linfides primrios: receptores inespecficos - rgos linfides secundrios bao, linfonodos: receptores especficos LINFCITOS LINFCITOS - - FUNO FUNO Resposta imune especfica (ou adaptativa): especificidade/memria Ag Linfcito B Ac (vrus, bactria, fungos) plasmcito IgM, D,G,A,E FORMAS DE ATIVAO DE LINFCITO B: - Resposta timo-independente: ativao direta p/ produo de Ac - Resposta dependente de linfcitos T: diferenciao do linfcito B Ac: opsonizao, preciptao de protenas do complemento no Ag Linfcitos T subclasses: identificadas pelas protenas de superfcie (CD) se diferem tambm quanto funo - Linfcito T CD4 (T auxiliar): Ag apresentados por cls c/ MHC tipo II - Linfcito T CD8 (citotxico): Ag que expressam molculas MHC tipo I LINFCITOS LINFCITOS - - FUNO FUNO - Linfcito T CD8 (citotxico): Ag que expressam molculas MHC tipo I TIMO TIMCITOS SELEO + CD4+ ou CD4 e CD8 ++ CD8 + - Linfcitos NK: reconhecem e destroem clulas s/ molculas MHC Linfcitos T: + PREVALENTES NA CS > 65-80% DOENAS PROLIFERATIVAS DA DOENAS PROLIFERATIVAS DA LINHAGEM LINFIDE LINHAGEM LINFIDE Leucemias linfides agudas (LLA): predomnio de linfoblastos (sg/MO) Leucemias linfides crnicas (LLC): linfcitos mais maduros Linfomas: proliferao de linfcitos nos gnglios ou linfonodos LEUCEMIA LINFIDE AGUDA (LLA) LEUCEMIA LINFIDE AGUDA (LLA) Parada de maturao: proliferao de linfoblastos/cls jovens LLA tipo B ou T: tipo B + frequente Marcadores de cls leucmicas: tipo de linfcito proliferante Vrus: retrovrus se integram no DNA formao de cls leucmicas Citogentica e biologia molecular: presena de oncogenes estimuladores translocao t(8;14) Outras anomalias cromossmicas: doena de Fanconi, Sndrome de Down LLA LLA - - ETIOPATOGENIA ETIOPATOGENIA Outras anomalias cromossmicas: doena de Fanconi, Sndrome de Down stios frgeis: instabilidade cromossmica Stios frgeis adquiridos: atravs de quimioterpicos usados em outra neoplasia Fatores ambientais e individuais Mais frequente em crianas, mas tambm acomete adultos LLA LLA - - INCIDNCIA INCIDNCIA adultos 70% casos crianas e jovens (< 20 anos) DIAGNSTICO CLNICO E DIFERENCIAL DIAGNSTICO CLNICO E DIFERENCIAL Clnico: no diferencia LLA de LMA fraqueza, palidez, hemorragias, febre Casos de LLA versus fase de agudizao LMC: presena de Ph1+ DIAGNSTICO LABORATORIAL DIAGNSTICO LABORATORIAL Exame morfolgico sg/MO: alta % linfoblastos Testes citoqumicos e imunofenotipagem Hemograma: anemia, plaquetopenia, leucocitose varivel Hemograma: anemia, plaquetopenia, leucocitose varivel Grupo FAB: LLA em 3 tipos morfolgicos - LLA tipo L1: blastos pequenos, homogneos, s/ observao de nuclolos - LLA tipo L2: blastos de tamanho varivel, heterogneos, nuclolos grandes - LLA tipo L3: blastos grandes, citoplasma c/ ponteado basfilo e vacuolizado Classificao MIC: citogentica e imunofenotipagem diferenciao de LLA e LMA/tipo de linfcito Reaes citoqumicas: diferenciao de LLA e LMA Sudan black e peroxidase: (+ em 3-5% blastos) DIAGNSTICO LABORATORIAL DIAGNSTICO LABORATORIAL Citogentica: marcadores CD10, CD19 e CD20 LLA tipo B translocaes t(8;14) LLA tipo3 deleo cromossomo 6 LLA tipo2 Imunofenotipagem: imunocitoqumica ou citometria de fluxo Ac monoclonais anti-MPO, CD13, CD33, CD65, CD117 (LMA) Ac CD19, CD22, CD79, CD10 (LLA-B) Ac CD3, CD2, CD5, CD7 (LLA-T) LLA LLA adulto E LLA adulto E LLA- - criana criana LLA-B: predomnio em crianas podendo acometer adultos LLA-B: predomnio em crianas podendo acometer adultos LLA tipo pr-B-inicial: melhor prognstico, + frequente em crianas LLA-T: pior prognstico, + frequente em adultos TRATAMENTO TRATAMENTO Eliminao das cls leucmicas: Qt intensiva na fase de induo incluindo vincristina+prednisona Alcanada RC: ps-induo consolidao e manuteno Alcanada RC: ps-induo consolidao e manuteno Intensificao tardia pacientes de alto risco Profilaxia da infiltrao do SNC: aplicao intratecal de quimioterpicos (3 fases) Teraputica de suporte p/ evitar infeces PRINCIPAIS AGENTES PRINCIPAIS AGENTES Qt Qt Associao de 4 drogas > eficincia: VP+L-asparaginase+daunomicina + 4 drogas quando h pior prognstico: ciclofosfamida; Ara-C RC: alcanada aps 4-5 semanas Aps RC: consolidao e manuteno incluindo tioguanina; 6- mercaptopurina; dexametasona Via intratecal: metotrexato (casos de pior prognstico) Fatores de crescimento G-CSF, GM-CSF (mielodepresso); ATB; antifngicos TRANSPLANTE DE MEDULA SSEA TRANSPLANTE DE MEDULA SSEA - - TMO TMO Cogitado em pacientes mais jovens com doador compatvel (1 a RC) Resultados discrepantes: 30-60% xito para vrios centros de Qt Qdo TMO autlogo: esterilizao do material (cls residuais) Qdo TMO autlogo: esterilizao do material (cls residuais) Imunoterapia c/ IL-2 aps TMO no mostra muita eficcia Qt intensiva e TMO: RC em 80% casos, sobrevida de at 5 anos em 35-40% LEUCEMIA LINFIDE CRNICA LEUCEMIA LINFIDE CRNICA (LLC) (LLC) Rara, quadro clnico bengno, evoluo lenta ( leucocitose no sg/MO) Leucocitose: linfcitos maduros c/ raros linfoblastos ou prolinfcitos Alguns casos diagnosticados por acaso sem sintomatologia Quadro clnico severo: anemia grave, ictercia, hepatoesplenomegalia adenomegalia LLC LLC - - ETIOPATOGENIA ETIOPATOGENIA 90% tipo B e raras do tipo T linfcitos maduros, raros blastos e prolinfcitos Anomalias cromossmicas: trissomia do 12 (50%); deleo do 13, 11, 6, 17 quebras, translocaes, inverses (doenas) fatores ambientais, individuais (pesticidas, solventes) LLC em mais de 1 membro: LLC familial (somatria mutaes genticas + fatores ambientais) Ac aneritrocitrios, anleucocitrios ou anplaquetrios: A.H. auto-imune Caractersticas imunofenotpicas: CD19, CD20, CD 23 (LF B maduros) LLC LLC - - ETIOPATOGENIA ETIOPATOGENIA Clulas leucmicas c/ baixo ndice proliferao: CS ou rgos linfides Caractersca prpria LLC: por acmulo cls e no proliferao sobrevida> por defeito na apoptose DIAGNSTICO CLNICO DIAGNSTICO CLNICO > incidncia em homens e idosos: afeta pouco o estado geral Assintomtica ou evoluo lenta: crescimento de rgos linfides 2 rios linfonodos, bao , (hepatomegalia) Estado evolutivo da doena: Classificao Rai - Estgio 0: linfocitose moderada sg/MO: linfcitos maduros 40% - Estgio I: linfocitose moderada c/ aumento de linfonodos - Estgio II: linfocitose > ou hepatomegalia (ou ambos)/linfonodos ou no - Estgio III: linfocitose e anemia (Hb<11g/dl/Htc<33%)/ ou no de rgos - Estgio IV: linfocitose intensa e plaquetopenia/Anemia e rgos (+ ou -) Reviso classificao Rai: 3 estgios (A, B, C) baseados em valores de Hb, gnglios linfides especcos e plaquetas Baixo risco: pacientes em estgio 0 DIAGNSTICO CLNICO DIAGNSTICO CLNICO Baixo risco: pacientes em estgio 0 Risco intermedirio: pacientes em estgios I ou II Alto risco: pacientes em estgio III ou IV DIAGNSTICO LABORATORIAL DIAGNSTICO LABORATORIAL Hemograma: - Leucocitose varivel (estgio da doena) - Presena ou no de ndices eritrocitrios (anemia-hemoltica) Morfologia: Morfologia: - Blastos circulantes so raros, prolinfcitos podem estar presentes - No diferencia tipo B de T - leucemia prolinfoctica - leucemia de clulas cabeludas Citoqumica: -peroxidase e Sudan black positivas Mielograma: DIAGNSTICO LABORATORIAL DIAGNSTICO LABORATORIAL Mielograma: - infiltrao medular mede o grau evolutivo (periodicamente) Bipsia de medula ssea: - Infiltrao difusa: progresso da doena intensificao da teraputica - Infiltrao no-difusa Bipsia de gnglio linftico - Infiltrao de cls leucmicas Dosagem de Imunoglobulinas: LLC po B (Ac ) DIAGNSTICO LABORATORIAL DIAGNSTICO LABORATORIAL Dosagem de Imunoglobulinas: LLC po B (Ac ) Pesquisa de marcadores Imunolgicos: - LLC tipo B: presena de Ig de superfcie imunofluorescncia - Outros marcadores tpicos LLC tipo B: CD19, 20, 21 LINFOCITOSE: agentes infecciosos, drogas, estados inflamatrios crnicos reaes leucemides linfocitrias - Alteraes morfolgicas mais discretas do que LLC DIAGNSTICO DIFERENCIAL DIAGNSTICO DIFERENCIAL - Manifestaes clnicas e aspecto citolgico do sangue Dvidas: mielograma, bipsia ssea, ganglionar, imunofluorescncia (Ac) Linfoproliferao: forma clssica e demais formas - prolinfoctica: grave, infiltrao na MO e sg de linfoblastos e prolinfcitos - clulas cabeludas (tricoleucemia): esplenomegalia marcada, presena de cls grandes, citoplasma em franja - Macroglobulinemia: proliferao de linfcitos B e plasmcitos - Variante leucmica de Szary: ncleos dos linfcitos cerebriformes - Linfomas linfocticos: ncleos clivados ou denteados DIAGNSTICO DIFERENCIAL DIAGNSTICO DIFERENCIAL - Linfomas linfocticos: ncleos clivados ou denteados LLC clssicas: presena de marcadores CD5,19,20,23,25 e < Ig de superfcie LLC atpicas: > nmero de molculas CD20 e 22 e > positividade de Ig alteraes cromossmicas mais comuns (trissomia do 12) clulas cabeludas: positividade p/ CD19, 11, 25 e negativas p/ CD5; rara; anemia e esplenomegalia Classificao Fab: LLC tipo B e LLC tipo T DIAGNSTICO DIFERENCIAL DIAGNSTICO DIFERENCIAL LEUCEMIAS CRNICAS DE CLULAS T (LLC LEUCEMIAS CRNICAS DE CLULAS T (LLC- -T) T) Divididas em 2 grupos: - Leucemias de grandes linfcitos granulares (LGL): neutropenia, linfocitose progressiva, plaquetopenia e anemias discretas leve esplenomegalia e quadros infecciosos frequentes linfcitos expressam: CD2, 3, 8 /CD 16,57 adultos c/ idade > 50 anos; infeces virais desencadeantes e apoptose - Leucemias de linfcitos NK: expanso de cls NK linfcitos expressam: CD16 e 56 evoluo mais aguda, agressiva c/ envolvimento cutneo e hepatoesplenomegalia TRATAMENTO TRATAMENTO Estgio 0: no necessitam tratamento (qdo n linfcitos/leuccitos estvel) qdo linfcitos h Hb e/ou plaquetas e rgos - Pacientes > 60 anos: tratamento c/ Qt visando o controle e no cura clorambucil: agente alquilante bem tolerado v.o/4dias clorambucil: agente alquilante bem tolerado v.o/4dias cada 3-4 semanas/falha: ciclofosfamida fludarabina isolada ou associada prednisona associada c/ clorambucil ou ciclofosfamida Esquemas agressivos Qt: pacientes + jovens e estgios severos ciclofosfamida+vincristina+prednisona adriamicina+melfalan controle hematolgico Manuteno recomendada qdo h tolerncia ao tratamento TMO pacientes + jovens c/ alto-risco (estgios III e IV) Tricoleucemia (clulas cabeludas): tratamento c/ interferons TRATAMENTO TRATAMENTO Leucemias atpicas: Qt mais agressivas Radioterapias localizadas: alvio do crescimento tumoral (adeno e esplenomegalia) Esplenectomia: casos de hiperhemlise severa c/ esplenomegalia acentuada (controle da anemia) Depende do estgio e formas de LLC Ao contrrio da LMC, a LLC raramente evolui p/ forma blstica Pacientes c/ LLC: > tendncia p/ complicaes infecciosas (virais) EVOLUO EVOLUO Pacientes c/ LLC: > tendncia p/ complicaes infecciosas (virais) teraputica aumenta a tendncia incidncia aumentada de 2
neoplasia qdo tratados por tempo prolongado (linfoma)