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Resumo - Glicólise

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RESUMO - GLICÓLISE A glicólise é uma via metabólica universal para o catabolismo da glicose até piruvato acompanhado pela formação

de ATP. O processo é catalisado por 10 enzimas citosólicas e todos os intermediários são compostos fosforilados. Na fase preparatória da glicólise o ATP é investido para converter glicose no intermediário frutose-1,6-bifosfato, então a ligação carbono-carbono entre C-3 e C-4 é quebrada para formar duas moléculas de triose fosfato. Na fase de "pagamento" da glicólise, cada uma das duas moléculas de gliceraldeído-3-fosfato formada da glicose sofre oxidação em C-1; a energia desta reação de oxidação é conservada na redução do NADH e formação de Uma ligação acil-

fosfato no 1,3-bifosfoglicerato. Este composto tem um alto potencial de transferência de grupo fosfato e, em uma fosforilação ao nível do substrato pela fosfogliceratoquinase, o seu grupo fosfato é transferido para o ADP, formando ATP e 3-fosfoglicerato. O rearranjo dos átomos no 3-fosfoglicerato com a perda de H20 dá origem ao fosfoenolpiruvato, outro composto com alto potencial de transferência do grupo fosfato. O fosfoenolpiruvato doa um grupo fosfato para o ADP para formar ATP na segunda fosforilação ao nível do substrato; o outro produto desta reação é o piruvato, o produto final da fase de pagamento da glicólise. A equação final para a glicólise é Glicose + 2NAD+ + 2ADP + 2Pi  2 piruvato + 2NADH + 2H+ + 2ATP + 2H20

ocorre um ganho líquido de 2 ATP. O NAD formado na glicólise precisa ser reciclado para regenerar NAD+, que é requerido como receptor de elétrons no primeiro passo da fase de pagamento da glicólise. Em condições aeróbicas os elétrons passam do NADH para o O2 através da cadeia de transportadores de elétrons no processo de respiração mitocondrial. Em condições anaeróbicas muitos organismos regeneram NAD+ pela transferência de elétrons do NADH para o piruvato, formando lactato. Este processo ocorre no músculo dos vertebrados durante a atividade muscular intensa, quando a demanda por energia sqbrepassa a capacidade do oxigênio ser fornecido aos músculos. Outros organismos, como o levedo, regeneram o NAD+ pela

redução do piruvato a etanol e CO2. Nesses processos anaeróbicos, chamados de fermentações, não ocorre redução ou oxidação líquidas dos átomos de carbono da glicose. Uma variedade de álcoois e ácidos orgânicos é produzida comercialmente pela exploração da capacidade de microrganismos fermentarem a glicose até esses produtos. O glicogênio e o amido, formas poliméricas de armazenamento da glicose, entram na glicólise por um processo de dois passos que começa com a clivagem fosforolítica de um resíduo de glicose de uma das extremidades do polímero, formando glicose-1-fosfato. Esta reação é catalisada pelas fosforilases do glicogênio e do amido, respectivamente. A enzima fosfoglicomutase converte então a glicose-l-fosfato em glicose-6-fosfato, o primeiro intermediário na glicólise. Os dissacarídios ingeridos como alimentos são convertidos em monossacarídios no intestino dos animais por enzimas

hidrolíticas específicas situadas na superfície externa das células epiteliais do intestino; os monossacarídios são então absorvidos e transportados até o fígado ou outros tecidos. Um certo número de D-hexoses, incluindo frutose, manose e galactose, pode ser introduzido na glicólise~ Cada uma delas é primeiro fosforilada por uma quinase que emprega ATP como doador de fosfato, sendo convertidas, então, em glicose-6-fosfato ou em frutose-6-fosfato (o segundo intermediário na glicólise). A conversão da galactose-lfosfato em glicose-l-fosfato envolve dois intermediários que são derivados nucleotídicos: UDP-galactose e UDP-glicose. Defeitos genéticos nas enzimas que catalisam a conversão da galactose em glicose-l-fosfato resultam em galactosemia, uma doença humana grave. Em uma célula metabolicamente ativa forma-se um equilíbrio estacionário, com os intermediários sendo consumidos e formados em velocidades iguais. De grande

importância para uma célula é a manutenção de uma alta concentração de ATP no estado estacionário. Quando alguma perturbação altera a velocidade de formação ou de consumo de um intermediário, ou produto como o ATP, mudanças compensatórias nas atividades de enzimas relevantes devolvem o sistema ao seu estado estacionário. Estas mudanças nas atividades enzimáticas são conseguidas através da regulação alostérica ou da modificação covalente (como a fosforilação) de enzimas, que é em geral disparada por sinalização hormonal. Em processos de muitos passos como a glicólise, algumas das reações catalisadas por enzimas estão essencialmente no equilíbrio dentro do estado estacionário geral, a velocidade destas reações aumenta e diminui com a concentração do substrato e elas' são limitadas pelo substrato. Outras reações estão fora do equilíbrio, suas velocidades

são muito lentas para produzir um equilíbrio instantâneo entre o substrato e o produto, e essas reações são limitadas pela enzima. As reações limitadas pela enzima, em um processo de muitos passos, são em geral altamente exergônicas e, portanto, praticamente irreversíveis; as enzimas que catalisam essas reações são comumente os pontos nas quais o fluxo através da via é regulado. Na via glicolítica, de glicogênio a piruvato, os passos regulados incluem aqueles catalisados pela fosforilase do glicogênio, a hexoquinase, a fosfofrutoquinase-l (PFK-1) e a piruvato quinase; todas elas são reações exergônicas e limitadas pela enzima. A fosforilase do glicogênio do músculo de vertebrados é ativada pela fosforilação do resíduo serina 14 de cada uma de suas subunidades, catalisada pela fosforilase b quinase, a qual é por sua vez ativada por uma cascata de eventos reguladores disparados

pelo hormônio epinefrina. A inativação da fosforilase do glicogênio resulta da ação de uI)1a fosfatase específica que remove os grupos fosfato dos resíduos de serina 14; esta enzima está, também, sob regulação hormonal. A fosforilase do glicogênio do figado também é regulada pela fosforilação e desfosforilação, mas os detalhes de sua regulação são diferentes daqueles da enzima muscular, refletindo os diferentes papéis do músculo e do figa do no metabolismo da glicose. O fígado funciona como um regulador contra as variações da concentração de glicose sangüínea; ele libera a glicose do glicogênio estocado quando o hormônio glucagon sinaliza que a glicose do sangue está em concentração abaixo do normal. A desfosforilação dos resíduos de serina 14 na enzima hepática é estimulada quando a glicose liga-se a um sítio alostérico da fosforilase. Quando a glicose intracelular aumenta, sinalizando que existe glicose suficiente no

sangue, a fosforilase do glicogênio é desfosforilada e, assim, inativada, diminuindo a mobilização de glicose livre do glicogênio hepático. A hexoquinase é inibida por altas concentrações do seu produto, a glicose-6fosfato; assim, quando o produto da reação se acumula, a sua velocidade de fonnação é diminuída. A piruvato quinase é inibida'alostericamente, de forma semelhante, por um dos seus produtos, o ATP. A gliconeogênese é um processo de muitos passos no qual o piruvato é convertido em glicose. Parte dos passos enzimáticos da gliconeogênese é catalisada pelas mesmas enzimas empregadas na glicólise; estas são as reações limitadas pelo substrato em ambos os processos. As reações da glicólise catalisadas pelas enzimas hexoquinase, PFK-1 e piruvato quinase são essencialmente irreversíveis. Na

gliconeogênese estas três reações são contornadas por reações catalisadas por enzimas diferentes. Para prevenir os "ciclos fúteis", a produção e o consumo simultâneos de componentes celulares (glicose neste caso), as reações limitadas por enzima nas reações da glicólise e da gliconeogênese são submetidas a controle alostérico recíproco através de efetores comuns; quando as reações glicolíticas são estimuladas, as reações gliconeogenéticas são inibidas e vice-versa. A frutose-2,6-bifosfato é um ativador alostérico da PFK-I (glicólise) e um inibidor alostérico da frutose-I,6-bifosfatase (gliconeogênese). O hormônio glucagon dispara uma série de mudanças enzimáticas que provocam a redução do nível do regulador frutose-2,6-bifosfato. O resultado é uma diminuição na velocidade da glicólise e um aumento na velocidade da gliconeogênese.

Aglicose tem outros destinos catabólicos além da glicólise. A via das pentoses fosfato resulta em oxidação e descarboxilação na posição C-1 da glicose, produzindo NADPH e pentoses fosfato; o NADPH fornece poder redutor para as reações de biossíntese e as pentoses fosfato são componentes essenciais dos nucleotídeos e ácidos nucléicos. Outras vias oxidativas transformam a glicose em ácido glicurônico e ácido ascórbico (vitamina C). A glicuronização convertecertas toxinas não-polares em derivados polares que podem ser excretados pelos rins. Os seres humanos não podem sintetizar ácido ascórbico; a falta desta vitamina na dieta humana leva à doença escorbuto.

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