FISIOPATOLOGA DE LA DIABETES MELLITUS

III.- INSULINA Y GLUCAGN

Glucagn
Hormona cuya principal actividad i!iol"#ica $! aum$ntar la conc$ntraci"n d$ a%&car $n la
!an#r$' El #luca#"n lo#ra $!to por m$dio d$ la ac$l$raci"n d$ la conv$r!i"n #luc"#$no $n $l
()#ado (acia #luco!a *#luco#$noli!i!+ y d$ la conv$r!i"n $n $l ()#ado d$ otro! nutri$nt$!, tal$!
como amino-cido!, #lic$rol y -cido l-ctico'
La !$cr$ci"n d$l #luca#"n, $!ta dir$ctam$nt$ controlada por la! conc$ntracion$! d$ a%&car $n
la !an#r$ por m$dio d$ un !i!t$ma d$ r$troalim$ntaci"n n$#ativa' .uando la! conc$ntracion$!
d$ a%&car $n la !an#r$ di!minuy$n por d$/a0o d$ lo! valor$! normal$! lo! $l$m$nto! !$n!i/l$!
1u)micam$nt$ $n la! c2lula! ala d$ lo! i!lot$! $!timulan a la c2lula para !$cr$t$n #luca#"n'
.uando la a%&car d$ la !an#r$ aum$nta, la! c2lula! ya no !$ $!timulan y !$ !u!p$nd$ la
producci"n' Si por al#una ra%"n $l in!trum$nto d$ r$troalim$ntaci"n alla y la! c2lula! ala
!$cr$tan #luca#"n continuam$nt$, pu$d$n apar$c$r (ip$r#luc$mia' El $0$rcicio y la! comida!
*con alto cont$nido prot$ico a/!oluto+ aum$ntan la! conc$ntracion$! d$ amino-cido! $n la
!an#r$ pu$d$n (ac$r 1u$ !$ provo1u$ un aum$nto $n la !$cr$ci"n d$ #luca#"n'
Insulina
Biosntesis
La proin!ulina, pr$cur!ora d$ la in!ulina, $! codiicada por $l #$n INS, locali%ado $n $l
cromo!oma 33p34'4' S$ (an id$ntiicado una vari$dad d$ al$lo! mutant$! $n la r$#i"n 1u$
codiica al #$n' Tam/i2n !$ (an d$!crito varia! !$cu$ncia! r$#uladora! a niv$l d$ la r$#i"n
promotora d$l #$n d$ la in!ulina (umana !o/r$ la cual !$ un$n lo! actor$! d$ tran!cripci"n'
La in!ulina $! producida por la! c2lula! /$ta d$ lo! i!lot$! pancr$-tico!' Inicialm$nt$ !$ !int$ti%a
como un polip2ptido pr$cur!or con una &nica cad$na d$ 56 amino-cido!, la pr$proin!ulina' El
proc$!ami$nto prot$ol)tico po!t$rior $limina $l p2ptido !$7al amino t$rminal, #$n$rando la
proin!ulina' La proin!ulina $!t- $mpar$ntada $n !u $!tructura con lo! actor$! d$ cr$cimi$nto
ain$! a la in!ulina, 1u$ !$ un$n d2/ilm$nt$ al r$c$ptor d$ in!ulina' La $!ci!i"n d$ un ra#m$nto
int$rno d$ la proin!ulina d$ 83 r$!iduo! #$n$ra $l p2ptido . y la! cad$na! A *d$ 93
amino-cido!+ y B *8: amino-cido!+ d$ la in!ulina, unida! $ntr$ !) por pu$nt$! di!uluro' La
mol2cula d$ in!ulina madura y $l p2ptido . !$ almac$nan 0unto! y !$ !$#r$#an
!imult-n$am$nt$ d$!d$ lo! #ranulo! !$cr$torio! d$ la! c2lula! /$ta' .omo $l p2ptido . $!
m$no! !$n!i/l$ a la d$#radaci"n ($p-tica 1u$ la in!ulina, con!tituy$ un marcador &til d$ la
!$cr$ci"n d$ in!ulina y p$rmit$ di$r$nciar la in!ulina d$ ori#$n $nd"#$no y $;"#$no $n $l
$!tudio d$ la (ipo#luc$mia' En la actualidad, la in!ulina (umana !$ produc$ por t$cnolo#)a d$
D<A r$com/inant$= la! modiicacion$! $!tructural$! d$ uno o m-! r$!iduo! !on &til$! para
variar !u! caract$r)!tica! )!ica! y armacol"#ica!'
La conormaci"n $!tructural d$ la in!ulina $! $!$ncial para !u actividad como (ormona' La
in!ulina $! !int$ti%ada y almac$nada $n $l cu$rpo $n orma d$ un ($;-m$ro, $! d$cir, una
unidad compu$!ta por !$i! in!ulina!, mi$ntra! 1u$ !u orma activa $! la d$ una (ormona
monom2rica, $! d$cir, la mol2cula d$ in!ulina !ola' S$i! mol2cula! d$ in!ulina p$rman$c$n
inactiva! por lar#o ti$mpo $n !u orma ($;am2rica, como orma d$ almac$nami$nto d$
di!poni/ilidad r-pida y prot$cci"n d$ la altam$nt$ r$activa mol2cula d$ in!ulina' D$ntro d$l
aparato d$ Gol#i, la proin!ulina $! $nviada al int$rior d$ v$!)cula! !$cr$tora! y d$
almac$nami$nto rica! $n >n
9?
y .a
9
@' Una v$% $n la v$!)cula !$ orman $!p$ci$! ($;am2rica!
d$ la proin!ulina con do! -tomo! d$ %inc por cada ($;-m$ro d$ proin!ulinaA *>n
9?
+
9
*.a
9?
+
*Proin+
6
, la! cual$! !on po!t$riorm$nt$ conv$rtida! $n $l ($;-m$ro d$ in!ulinaA >n
9?
+
9
*.a
9?
+*ln+
6
por acci"n d$ $n%ima! prot$ol)tica! y produci$ndo tam/i2n la prot$)na .'
3
Secrecin
Las clulas beta de los islotes de Langerhans liberan la insulina en dos fases. La primera fase
de la liberacin de insulina se desencadena rpidamente en respuesta al aumento de los
niveles de glucosa en la sangre. La segunda fase produce una liberacin sostenida y lenta de
de las recin formadas vesculas ue se activan independientemente de la cantidad de a!"car
en la sangre.
#n la primera fase la liberacin de la insulina ocurre de manera inmediata$
3' La glucosa entra en la clulas beta a travs del transportador de glucosa %L&'(
9' La glucosa pasa a la gluclisis y el ciclo respiratorio, donde se producen, por o)idacin,
varas molculas de *'+ de alta energa
8' Los canales de potasio ,-
.
/ dependientes de los niveles de *'+ y, por tanto, de los
niveles de glucosa en sangre, se cierran y la membrana celular se despolari!a
B' 0on la despolari!acin de la membrana, los canales de calcio ,0a
(.
/ dependientes de
volta1e se abren y el calcio entra la clula
4' &n aumento en el nivel de calcio intracelular produce la activacin de fosfolipasa 0, ue
desdobla los fosfolpidos de membrana fosfatidil inositol 2,34bifosfato en inositol 5,2,34
trifosfato y diacilglicerol
6' #l inositol 5, 2, 3 4 trifosfato ,I+6/ se une a los receptores proteicos sobre la membrana
del retculo endoplsmico ,7#/. #sto permite la liberacin de 0a
(.
del 7# a travs de los
canales I+6 aumentando ms a"n la concentracin intracelular de calcio
C' #stas cantidades significativamente mayores de calcio dentro de las clulas provoca la
liberacin de insulina previamente sinteti!ada y almacenada en las vesculas secretoras
8tras sustancias ue pueden estimular la liberacin de insulina incluyen los aminocidos de las
protenas ingeridas, la acetilcolina liberada de las terminaciones nervio vago ,sistema nervioso
parasimptico/, la colecistouinina secretada por clulas enteroendocrinas de la mucosa
intestinal y el pptido insulinotrpico dependiende de glucosa ,%I+/. 'res aminocidos ,alanina,
glicina y arginina/ act"an de manera similar a la glucosa alterando el potencial de membrana de
la clula beta. La acetilcolina desencadena la liberacin de insulina a travs de la fosfolipasa 0,
mientras ue la colecistouinina act"a a travs del mecanismo de adenilato ciclasa.
i!iopatolo#Da d$ la dia/$t$! m$llitu!
9
9ISI8+*'8L8%I* :# L* :I*;#'#S <#LLI'&S
del aporte y la utili!acin de glucosa. #n el estado de ayuno, las concentraciones ba1as de
insulina incrementan la produccin de glucosa al promover la gluconeognesis y la
glucogenlisis hepticas. #l glucagn estimula tambin la glucogenlisis y la gluconeognesis
por el hgado y la mdula renal. Las concentraciones ba1as de insulina disminuyen la sntesis
de glucgeno, reducen la captacin de glucosa en los te1idos sensibles a insulina y promueven
la movili!acin de los precursores almacenados. #n el perodo posprandial la carga de glucosa
incrementa la concentracin de insulina y disminuye la de glucagn, lo ue tiene como
consecuencia inversin de estos procesos. La mayor parte de la glucosa posprandial es
utili!ada por el m"sculo esueltico, efecto ue se debe a la captacin de glucosa estimulada
por insulina. 8tros te1idos, principalmente el cerebral, utili!an la glucosa de una manera
independiente de la insulina.
EGLU.OSAL PLASMA EGLU.OSAF PLASMA
IV.- DEINICIN
La diabetes mellitus ,tambin llamada =diabetes sacarina=/ se define como un con1unto
heterogneo de sndromes de etiologa multifactorial. #l ne)o com"n de estos sndromes radica
en la e)istencia en todos ellos de un trastorno metablico ue afecta fundamentalmente a los
hidratos de carbono ,hiperglucemia crnica/, aunue tambin las alteraciones son e)tensibles
al metabolismo lipdico y proteico. :ichas alteraciones son debidas a un dficit relativo o
absoluto de insulino. #s caracterstico el desarrollo por parte del paciente de complicaciones
crnicas, macrovasculares y microvasculares a largo pla!o.
V.- CLASIICACIN
*ctualmente e)isten dos clasificaciones principales. La primera, correspondiente a la 8<S, en
la ue slo reconoce tres tipos de diabetes ,tipo 5, tipo ( y gestacional/ y la segunda, propuesta
por la *sociacin *mericana de :iabetes ,*:*/ en 5>>>. Seg"n el 0omit de e)pertos de la
*:*, los diferentes tipos de :< se clasifican en 2 grupos$
!. :<I: ,diabetes mellitus insulino4dependientes/, o de tipo 5 o tambin =infantil?1uvenil=.
Se produce por una destruccin de la clula beta, tal y como veremos ms adelante@ cursa
con insulinopenia. +odemos distinguir dos subtipos$
G <ediada inmunolgicamente
G Idioptica
ISI"#A$"L"G%A DE LA DIABE$ES
&ELLI$US
8
<uc
l$o
Mitoco
ndrta
HHGL
UTS
Gluco!a
Cart'i (e ) i sensate a
A$# *.
+A$#VAD#
ACCIN
EL EEC$" BI"LGIC" DE LA INSULINA ES$, &EDIAD" #"- LA UNIN DE LA ."-&"NA A -ECE#$"-ES
ES#EC/IC"S 0C"&#UES$"S #"- D"S SUBUNIDADES A Y D"S SUBU-1DADES B23 L"CALI4AD"S EN LA
&E&B-ANA DE LAS C5LULAS BLANC". UNA VE4 6UE $A ."-&"NA SE UNE AL -ECE#$"-3 INDUCE LA
AU$""S"-ILACIN DE LA #"-CIN IN$-A"$"#LAS&,$ICA DE $E SUBUNIDAD B AC$IV,ND"LA. LA
SUBUNIDAD AC$IVADA #-"&UEVE LA "S"-ILACIN DE VA-IAS &"L5CULAS ADYACEN$ES A SU
E7$-E&" $E-&INAL3 C"N"CIDAS C"&" S-I. ES$"S3 #"- SU #A-$E3 IN$E-VIENEN EN UNA CADENA
DE "S"-ILACI"NES SUCESIVAS DE #-"$E/NAS IN$E-&EDIA-AS3 EN$-E EBAS DIVE-S"S $I#"S DE
CINASAS DE #-"$E/NA 0EN4I&AS ENCA-GADAS DE $E #A-$ICIN DE &AC-"&"L5CULAS2 C"&" $E
#-"$EINCINASA B Y LA #-"$EINCINASA C3 6UE ADE&,S DE #-"&"VE- $E $-ANSL"CACIN DE
GLU$-8 A LA &E&B-ANA DE AS C5LULAS3 #A-$ICI#AN EN $E AC$IVACIN DE &"5CU$ES
&"DIICAD"-AS DE $E E7#-ESIN GEN5$ICA. EL -ESUL$AD" INAL DE ES$A SECUENCIA ES $A
E7#-ESIN #-EE-ENCIA9 DE CIE-$"S GENES3 $ALES C"&" A6UELL"S 6UE C"DIICAN #A-A $E
S/N$ESIS DE $-ANS#"-$AD"-ES DE GLUC"SA 0C"&" GLU$-82 Y DE EN4I&AS 6UE IN$E-VIENEN EN
LA "-&ACIN DE GLUCGEN".
V/A DE $-ANSDUCCIN DE SE1ALES DE LA INSULINA EN EL &:SCUL" ES6UEL5$IC". EL -ECE#$"- DE
LA INSULINA $IENE AC$IVIDAD IN$-/NSECA DE DNASA DE $I-"SINA Y EN$-A EN IN$E-ACCIN C"N
#-"$E/NAS SUS$-A$"S DEL -ECE#$"- DE INSULINA SE I*AN A ES$AS #-"$E/NAS CELULA-ES
DIVE-SAS #-"$E/NAS DE ;AC"#LA&IEN$"; E INICIAN $ES ACCI"NES SUBS$-A$"S3 &E$ABLICAS DE
$E INSULINA. LA INSULINA INC-E&EN$A EL $-ANS#"-$E DE GLUC"SA #"- &EDI" DE $E DNASA DE #I-
B
FIuvato
G <icosa- =- +os+ato
Glucosa
Glucosa-=-+os+ato
Mnogenesia Sntesis eie Sntesis de rraneporie ce
Canal (e Ca> ? I
(e@en(iente (e Aoltate
actores (e -transcri@cin
insulares
J o
Granulos
secretorios
B Y $E V/A CBL3 6UE A SU VE4 #-"&UEVE LA $-ANS#"SICIN DE VES/CULAS IN$-ACELULA-ES 6UE
C"N$IENEN EL $-ANS#"-$AD"- DE GLUC"SA GLU$8 .ACIA LA &E&B-ANA #LAS&,$ICA.
LA ."&E"S$ASIS DE LA GLUC"SA -ELC$E UN E6UILIB-I" #-ECIS" EN$-E $E #-"DUCCIN
.E#,$ICA DE GLUC"SA Y LA CA#$ACIN Y U$ILI4ACIN #E-I5-ICAS DE ES$A SUS$ANCIA. LA
INSULINA ES EL -EGULAD"- &,S I&#"-$AN$E DE ES$E E6UILIB-I" &E$ABDLIC"3 #E-" $"S EEC$"S
DE "$-AS V/AS3 C"&" AE-ENCIAS NE-VI"SAS3 SE1ALES &E$ABLICAS Y ."-&"NAS 0#. E*.3 EL
GLUCAG"N2 GENE-AN UN C"N$-"L IN$EG-AD"
4