1

Pembekuan Darah Jalur Intrinsik dan Ekstrinsik

Pada proses pembekuan darah terdapat 13 faktor yang dapat berpengaruh yaitu :
I. Fibrinogen : Protein plasma yang disintesis dalam hati, diubah menjadi fibrin.
II. Protrombin : Protein plasma yang disintesis dalam hati, diubah menjadi trombin.
2

III. Tromboplastin : Lipoprotein yang dilepas jaringan rusak, mengaktivasi faktor VII
untuk pembentukan trombin.
IV. Ion kalsium : Ion anorganik dalam plasma, didapat dari makanan dan tulang,
diperlukan dalam seluruh tahap pembekuan darah.
V. Proakselerin : Protein plasma yang disintesis dalam hati, diperlukan untuk
mekanisme ekstrinsik-intrinsik.
VI. Nomor tidak dipakai lagi : Fungsinya dipercaya sama dengan fungsi faktor V.
VII. Prokonvertin : Protein plasma yang disintesis dalam hati, diperlukan untuk
mekanisme intrinsik.
VIII. Faktor antihemofilik : Protein plasma (enzim) yang disintesis dalam hati
(memerlukan vitamin K) berfungsi dalam mekanisme ekstrinsik.
IX. Plasma tromboplastin : Protein plasma yang disintesis dalam hati (memerlukan
vitamin K)berfungsi dalam mekanisme intrinsik.
X. Faktor Stuart-Prower : Protein plasma yang disintesis dalam hati (memerlukan
vitamin K) berfungsi dalam mekanisme ekstrinsik dan intrinsik.
XI. Antiseden tromboplastin plasma : Protein plasma yang disintesis dalam hati
(memerlukan vitamin K) berfungsi dalam mekanisme intrinsik.
XII. Faktor Hageman : Protein plasma yang disintesis dalam hati berfungsi dalam
mekanisme intrinsik.
XIII. Faktor penstabilan fibrin : Protein yang ditemukan dalam plasma dan
trombosit,hubungan silang filamen-filamen fibrin.


Tahapan pembekuan darah

1. Kontriksi pembuluh darah
Segera setelah pembuluh darah terpotong atau pecah, rangsangan dari pembuluh
yang rusak itu menyebabkan dinding pembuluh darah berkontraksi, sehingga dengan
segera aliran darah dari pembuluh darah berkurang. Kontraksi terjadi akibat reflex saraf
berupa rasa nyeri san spasme otot setempat.

2. Pembentukan sumbat trombosit
Trombosit membengkak, jadi lengket, dan menmpel pada serabut kolagen dinding
pembuluh darah yang rusak membentuk sumbat trombosit. Jika kerusakan pembuluh
3

darah sedikit, maka sumbatan trombosit mampu menghentikan perdarahan. Jika
kerusakannya besar, maka sumbat trombosit dapat mengurangi perdarahan sampai proses
pembekuan terbentuk.

3. Pembekuan darah
Bekuan mulai terbentuk dalam waktu 15-30 detik bila trauma pembuluh sangat
hebat, dan dala 1-2 menit bila traumanya kecil. Pembekuan darah berlangsung melalui
dua jalur yaitu jalur intrinsic dan jalur ekstrinsik.

a. Jalur intrinsic/ intrinsic pathway
Disebut ekstrinsik karena tromboplastin jaringan (tissue factor) berasal dari
luar darah. Lintasan intinsik melibatkan factor XII, XI, IX, VIII dan X, prekalikrein,
kininogen dengan berat molekul tinggi/ High Molecular Weight Kininogen (HMWK),
ion Ca2+ dan fosfolipid trombosit. Lintasan ini membentuk factor Xa (aktif). Lintasan
ini dimulai dengan fase kontak dengan prekalikrein, kininogen dengan berat
molekul tinggi, factor XII dan XI terpajan pada permukaan pengaktif yang bermuatan
negative. Secara in vivo, kemungkinan protein tersebut teraktif pada permukaan sel
endotel. Kalau komponen dalam fase kontak terakit pada permukaan pengaktif, factor
XII akan diaktifkan menjadi factor XIIa pada saat proteolisis oleh kalikrein. Factor
XIIa ini akan menyerang prekalikrein untuk menghasilkan lebih banyak kalikrein lagi
dengan menimbulkan aktivasi timbale balik. Begitu terbentuk, factor xiia
mengaktifkan factor XI menjadi Xia, dan juga melepaskan bradikinin(vasodilator)
dari kininogen dengan berat molekul tinggi.
Factor Xia dengan adanya ion Ca2+ mengaktifkan factor IX, menjadi enzim
serin protease, yaitu factor IXa. Factor ini selanjutnya memutuskan ikatan Arg-Ile
dalam factor X untuk menghasilkan serin protease 2-rantai, yaitu factor Xa. Reaksi
yang belakangan ini memerlukan perakitan komponen, yang dinamakan kompleks
tenase, pada permukaan trombosit aktif, yakni: Ca2+ dan factor IXa dan factor X.
Perlu kita perhatikan bahwa dalam semua reaksi yang melibatkan zimogen yang
mengandung Gla (factor II, VII, IX dan X), residu Gla dalam region terminal amino
pada molekul tersebut berfungsi sebagai tempat pengikatan berafinitas tinggi untuk
Ca2+. Bagi perakitan kompleks tenase, trombosit pertama-tama harus diaktifkan
untuk membuka fosfolipid asidik (anionic). Fosfatidil serin dan fosfatoidil inositol
yang normalnya terdapat pada sisi keadaan tidak bekerja. Factor VIII, suatu
4

glikoprotein, bukan merupakan precursor protease, tetapi kofaktor yang berfungsi
sebagai resepto untuk factor IXa dan X pada permukaan trombosit. Factor VIII
diaktifkan oleh thrombin dengan jumlah yang sangat kecil hingga terbentuk factor
VIIIa, yang selanjutnya diinaktifkan oleh thrombin dalam proses pemecahan lebih
lanjut.

b. Jalur Ekstrinsik/ Ekstrinsic Pathway
Disebut ekstrinsik karena tromboplastin jaringan (tissue factor) berasal dari
luar darah. Lintasan ekstrinsik melibatkan factor jaringan, factor VII,X serta Ca2+ dan
menghasilkan factor Xa. Produksi factor Xa dimulai pada tempat cedera jaringan
dengan ekspresi factor jaringan pada sel endotel. Factor jaringan berinteraksi dengan
factor VII dan mengaktifkannya; factor VII merupakan glikoprotein yang
mengandung Gla, beredar dalam darah dan disintesis di hati. Factor jaringan bekerja
sebagai kofaktor untuk factor VIIa dengan menggalakkan aktivitas enzimatik untuk
mengaktifkan factor X. factor VII memutuskan ikatan Arg-Ile yang sama dalam factor
X yang dipotong oleh kompleks tenase pada lintasan intrinsic. Aktivasi factor X
menciptakan hubungan yang penting antara lintasan intrinsic dan ekstrinsik.
Interaksi yang penting lainnya antara lintasan ekstrinsik dan intrinsic adalah
bahwa kompleks factor jaringan dengan factor VIIa juga mengaktifkan factor IX
dalam lintasan intrinsic. Sebenarna, pembentukan kompleks antara factor jaringan dan
factor VIIa kini dipandang sebagai proses penting yang terlibat dalam memulai
pembekuan darah secara in vivo. Makna fisiologik tahap awal lintasan intrinsic, yang
turut melibatkan factor XII, prekalikrein dan kininogen dengan berat molekul besar.
Sebenarnya lintasan intrinsik bisa lebih penting dari fibrinolisis dibandingkan dalam
koagulasi, karena kalikrein, factor XIIa dan Xia dapat memotong plasminogen, dan
kalikrein dapat mengaktifkanurokinase rantai-tunggal.
Inhibitor lintasan factor jaringan (TFPI: tissue factor fatway inhibitior)
merupakan inhibitor fisiologik utama yang menghambat koagulasi. Inhibitor ini
berupa protein yang beredar didalam darah dan terikat lipoprotein. TFPI menghambat
langsung factor Xa dengan terikat pada enzim tersebut didekat tapak aktifnya.
Kemudian kompleks factor Xa-TFPI ini manghambat kompleks factor VIIa-faktor
jaringan.

c. Lntasan Terakhir
5

Pada lintasan terakhir yang sama, factor Xa yang dihasilkan oleh lintasan
intrinsic dak ekstrinsik, akan mengaktifkan protrombin(II) menjadi thrombin (IIa)
yang kemudian mengubah fibrinogen menjadi fibrin. Pengaktifan protrombin terjadi
pada permukaan trombosit aktif dan memerlukan perakitan kompelks protrombinase
yang terdiri atas fosfolipid anionic platelet, Ca2+, factor Va, factor Xa dan
protrombin. Factor V yang disintesis dihati, limpa serta ginjal dan ditemukan didalam
trombosit serta plasma berfungsi sebagai kofaktor dng kerja mirip factor VIII dalam
kompleks tenase. Ketika aktif menjadi Va oleh sejumlah kecil thrombin, unsure ini
terikat dengan reseptor spesifik pada membrane trombosit dan membentuk suatu
kompleks dengan factor Xa serta protrombin. Selanjutnya kompleks ini di inaktifkan
oleh kerja thrombin lebih lanjut, dengan demikian akan menghasilkan sarana untuk
membatasi pengaktifan protrombin menjadi thrombin. Protrombin (72 kDa)
merupakan glikoprotein rantai-tunggal yang disintesis di hati. Region terminal-amino
pada protrombin mengandung sepeuluh residu Gla, dan tempat protease aktif yang
bergantung pada serin berada dalam region-terminalkarboksil molekul tersebut.
Setelah terikat dengan kompleks factor Va serta Xa pada membrane trombosit,
protrombin dipecah oleh factor Xa pada dua tapak aktif untuk menghasilkan molekul
thrombin dua rantai yang aktif, yang kemudian dilepas dari permukaan trombosit.
Rantai A dan B pada thrombin disatukan oleh ikatan disulfide.
Proses konversi Fibrinogen menjadi Fibrin. Fibrinogen (factor 1, 340 kDa)
merupakan glikoprotein plasma yang bersifat dapat larut dan terdiri atas 3 pasang
rantai polipeptida nonidentik (A,B)2 yang dihubungkan secara kovalen oleh ikatan
disulfda. Rantai B dan y mengandung oligosakarida kompleks yang terikat dengan
asparagin. Ketiga rantai tersebut keseluruhannya disintesis dihati: tiga structural yang
terlibat berada pada kromosom yang sama dan ekspresinya diatur secara terkoordinasi
dalam tubuh manusia. Region terminal amino pada keenam rantai dipertahankan
dengan jarak yang rapat oleh sejumlah ikatan disulfide, sementara region terminal
karboksil tampak terpisah sehingga menghasilkan molekol memanjang yang sangat
asimetrik. Bagian A dan B pada rantai Aa dan B, diberi nama difibrinopeptida A
(FPA) dan B (FPB), mempunyai ujung terminal amino pada rantainya masing-masing
yang mengandung muatan negative berlebihan sebagai akibat adanya residu aspartat
serta glutamate disamping tirosin O-sulfat yang tidak lazim dalam FPB.
Muatannegatif ini turut memberikan sifat dapat larut pada fibrinogen dalam plasma
dan juga berfungsi untuk mencegah agregasi dengan menimbulkan repulse
6

elektrostatik antara molekul-molekul fibrinogen. Thrombin (34kDa), yaitu protease
serin yang dibentuk oleh kompleks protrobinase, menghidrolisis 4 ikatan Arg-Gly
diantara molekul-molekul fibrinopeptida dan bagian serta pada rantai Aa dan B
fibrinogen. Pelepasan molekul fibrinopeptida oleh thrombin menghasilkan monomer
fibrin yang memiliki struktur subunit ()2. Karena FPA dan FPB masing-masing
hanya mengandung 16 dab 14 residu, molwkul fibrin akan mempertahankan 98%
residu yang terdapat dalam fibrinogen. Pengeluaran molekul fibrinopeptida akan
memajankan tapak pengikatan yang memungkinkan molekul monomer fibrin
mengadakan agregasi spontan dengan susunan bergiliran secara teratur hingga
terbentuk bekuan fibrin yang tidak larut. Pembentukan polimer fibrin inilah yang
menangkap trombosit, sel darah merah dan komponen lainnya sehingga terbentuk
trombos merah atau putih. Bekuan fibrin ini mula-mula bersifat agak lemah dan
disatukan hanya melalui ikatan nonkovalen antara molekul-molekul monomer fibrin.
Selain mengubah fibrinogen menjadi fibrin, thrombin juga mengubah factor
XIII menjadi XIIIa yang merupakan transglutaminase yang sangat spesifik dan
membentuk ikatan silan secara kovalen anatr molekul fibrin dengan membentuk
ikatan peptide antar gugus amida residu glutamine dan gugus -amino residu lisin,
sehingga menghasilkan bekuan fibrin yang lebih stabil dengan peningkatan resistensi
terhadap proteolisis.
3. Penghentian pembentukan bekuan
Setelah pembentukan bekuan, sangat penting untuk melakukan pengakhiran
pembekuan darah lebih lanjut untuk menghindari kejadian trombotik yang tidak
diinginkan.yang disebabkan oleh pembentukan bekuan sistemik yang berlebihan.
Antikoagulan yang terjadi secara alami meliputi antitrombin III (ko-faktor heparin),
protein C dan protein S. Antitrombin III bersirkulasi secara bebas di dalam plasma dan
menghambat sistem prokoagulan, dengan mengikat trombin serta mengaktivasi faktor Xa,
IXa, dan XIa, menetralisasi aktivitasnya dan menghambat pembekuan. Protein C, suatu
polipeptida, juga merupakan suatu antikoagulan fisiologi yang dihasilkan oleh hati, dan
beredar secara bebas dalam bentuk inaktif dan diaktivasi menjadi protein Ca. Protein C
yang diaktivasi menginaktivasi protrombin dan jalur intrinsik dengan membelah dan
menginaktivasi faktor Va dan VIIIa. Protein S mempercepat inaktivasi faktor-faktor itu
oleh protein protein C. Trombomodulin, suatu zat yang dihasilkan oleh dinding pembuluh
darah, diperlukan untuk menimbulkan pengaruh netralisasi yang tercatat sebelumnya.
7

Defisiensi protein C dan S menyebabkan spisode trombotik. Individu dengan faktor V
Leiden resisten terhadap degradasi oleh protein C yang diaktivasi.
4. Resolusi bekuan
Sistem fibrinolitik merupakan rangkaian yang fibrinnya dipecahkan oleh plasmin
(fibrinolisin) menjadi produk-produk degradasi fibrin, menyebabkan hancurnya bekuan.
Diperlukan beberapa interaksi untuk mengubah protein plasma spesifik inaktif di dalam
sirkulasi menjadi enzim fibrinolitik plasmin aktif. Protein dalam bersirkulasi, yang
dikenal sebagai proaktivator plasminogen, dengan adanya enzim-enzim kinase seperti
streptokinase, stafilokinase, kinase jaringan, serta faktor XIIa, dikatalisasi menjadi
aktivator plasminogen. Dengan adanya enzim-enzim tambahan seperti urokinase, maka
aktivator-aktivator mengubah plasminogen, suatu protein plasma yang sudah bergabung
dalam bekuan fibrin, menjadi plasmin. Kemudian plasmin memecahkan fibrin dan
fibrinogen menjadi fragmen-fragmen (produk degradasi fibrin-fibrinogen), yang
mengganggu aktivitas trombin, fungsi trombosit, dan polimerisasi fibrin, menyebabkan
hancurnya bekuan. Makrofag dan neutrofil juga berperan dalam fibrinolisis melalui
aktivitas fagositiknya.