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1-Degradação intracelular de proteínas

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DEGRADAÇÃO INTRACELULAR DE PROTEÍNAS

Os constituintes das células vivas estão em constante modificação. As proteínas têm tempos de semi-vida desde poucos minutos até semanas ou mais. O tempo de semi-vida das proteínas está directamente relacionado com o seu papel fisiológico. As enzimas de degradação mais rápida ocupam pontos de controle metabólico importantes, enquanto que as mais estáveis sofrem uma acção catalítica quase constante em todas as situações fisiológicas.

DEGRADAÇÃO INTRACELULAR DE PROTEÍNAS

Tempos de semi-vida de algumas enzimas de vida curta de fígado de rato

Enzima Ornitinadescarboxilase RNA-polimerase I Tirosina-aminotransferase Serina-desidratase Fosfoenolpiruvatocarboxilase

Tempo de semivida-horas 0,2 1,3 2,0 4,0 5,0

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Tempos de semi-vida de algumas enzimas de vida longa de fígado de rato

Enzima Aldolase GAPDH Citocromo b Lactatodesidrogenase Citocromo c

Tempo de semivida-horas 118 130 130 130 150

DEGRADAÇÃO INTRACELULAR DE PROTEÍNAS
Em cada caso as células estão constantemente a sintetizar proteínas a partir de aminoácidos e a degradá-las originando os mesmos aminoácidos. Este conjunto de reacções metabólicas exerce três funções: 1º Armazenamento de nutrientes na forma de proteínas 2º Eliminação de proteínas anormais 3º Regulação do metabolismo celular

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Em condições de privação nutricional, as células aumentam as suas taxas de degração proteica para poder fornecer nutrientes necessários aos processos metabólicos. Os principais processos de degradação de proteínas são: A-Degradação lisossomal B-Degradação por intermédio da Ubiquitina C-Degradação no Proteossoma

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A-Degradação liosossomal As organelas lisossomas contêm aproximadamente 50 enzimas hidrolíticas, incluindo proteases. O lisossoma mantém um pH interno de 5 e as suas enzimas têm PH óptimo ácidos. Estas organelas degradam substâncias que entram na célula por endocitose e reciclam constituintes celulares contidos nos vacúolos que se fundem com os lisossomas. Em células bem nutridas a degradação lisossomal de proteínas não é selectiva.

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Em células desnutridas a degradação pode esgotar os níveis enzimáticos essenciais e de proteínas regulatórias. Os lisossomas possuem uma via selectiva que é activada apenas em caso de jejum prolongado, que importa e degrada proteína citossólicas contendo o pentapeptido Lys-Phe-Glu-Arg-Gln (KFERQ) ou uma sequência semelhante. Estas proteínas KFERQ são perdidas selectivamente pelos tecidos que atrofiam em resposta ao jejum (fígado, rim), enquanto que o cérebro e os testículos são tecidos que não atrofiam.

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Muitos processos normais e outros patológicos estão associados a uma actividade lisossomal aumentada como por exemplo a perda muscular por falta de exercício. A regressão do útero após parto, que reduz de 2kg para 50g em nove dias,é um exemplo de degradação lisossomal. Muitas doenças crónicas como a artrite reumatóide envolvem a libertação extraceleular de enzimas lisossomais que digerem os tecidos circundantes.

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B-Degradação por intermédio da Ubiquitina A degradação de proteínas em células eucarióticas também é feita por um mecanismo independente dos lisossomas e dependente do ATP. Este mecanismo envolve a proteína monomérica Ubiquitina, cujo nome revela a sua ubuquidade e abundância nas células. É uma proteína que se mantém idêntica desde os humanos até aos insectos e por isso mesmo exercendo funções essencais em todas as células.

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As proteínas que vão ser degradadas são marcadas ligando-se à ubiquitina por ligação covalente. O mecanismo envolve 3 passos1º Numa reacção dependente do ATP, o grupo carboxi terminal da ubiquitina é conjugado por meio de uma ligação tioéster, a uma enzima activadora da ubiquitina (E1)
O ATP + E1-SH AMP +PPi O

Ubiquitina-C-O-

Ubiquitina-C-S-E1

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2º A ubiquitina é seguidamente transferida a um grupo tiol específico numa das proteínas homólogas chamadas proteínas conjugadoras da ubiquitina (E2).
E2-SH O E1-SH O Ubiquitina-C-S-E2

Ubiquitina-C-O-S-E1

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3º A ubiquitina-proteína-ligase (E3) transfere a ubiquitina activada de uma E2 para o grupo ε amino de uma Lys da proteína que vai sofrer degradação formando uma ligação isopeptídica.
O Proteína a degradar-E3 E2-SH O Ubiquitina-C-NH-Lys-proteina a degradar

Ubiquitina-C-O-S-E2

Ligação isopeptídica

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A proteína E3 parece ter muita importância na selecção da proteína a degradar. De um modo geral várias moléculas de ubiquitina estão ligadas à proteína que vai ser degradada. A multi-ubiquitinação parece ser essencial para a degradação proteica. As proteínas ubiquitinadas são entidades dinâmicas, sendo rapidamente anexadas e destruidas pelas ubiquitinas-isopeptidases.

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Quando é que uma proteína é degradada parece que depende dos resíduos N-terminais que funcionam segundo descobriu Alexander Varshavsky pela chamada Regra do N-final. Proteínas com o N-terminal de Asp, Arg, Leu, Lys e Phe têm tempos de semi-vida curtos (2 a 3 minutos), enquanto que aquelas com Ala, Gly, Met, Ser e Val têm tempos de semi-vida > 10 horas. Esta regra é válida quer para seres eucarióticos quer procarióticos.

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 Outros sinais também têm de ser

considerados para selecção de proteínas tal como segmentos contendo a sequência Pro, Glu, Ser, e Thr que conduzem à sua rápida destruição. Esta sequência chama-se PEST. A sua saída prolonga a vida da proteína.

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PROTEOSSOMA As proteínas ubiquitinadas são degradadas por enzimas proteolíticos dependentes de ATP, por meio de de um complexo multi-proteico designado por proteossoma 26 S. O proteossoma 26 S é constituido por um centro cilindrico oco, conhecido pelo proteossoma 20 S, que é coberto em cada extremidade por uma tampa proteica 19 S. São compostos por 7 subunidades do tipo α e 7 subunidades do tipo β .

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Verificou-se que apenas as sub-unidades β têm actividade proteolítica. Os centros activos estão localizados no interior do cilindro impedindo a sua acção sobre as proteínas que estão no seu exterior. Hidrolisa a proteína de modo a formar polipeptidos com 8 resíduos de aminoácidos que saiem para o exterior sendo actuados pelas enzimas proteolíticas citosólicas até formar aminoácidos. As moléculas de ubiquitina são libertadas e retornam à sua actividade. As tampas são usadas para controlar a entrada das proteínas ubiquitadas e activar por modificação conformacional as proteínas do proteossoma 20S.

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 Bibliografia  http://pt.wikipedia.org/wiki/Avram_Hershko

Prémio Nobel da Química em 2004 sobre a acção da ubiquitina  http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/la Nobel 2004

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