METABOLISMO DO GRUPO HEME

O Heme é um grupo prostético contendo o

elemento Fe que é componente de muitas
proteínas tais como a hemoglobina, mioglobina e
dos citocromos.
1º-BIOSSÍNTESE DO HEME
As reacções iniciais da biossíntese do heme
são comuns na formação de outros tetrapirróis,
incluindo os da clorofila das plantas, das bactérias
fotossintéticas e do coenzima B12 em bactérias.
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 A via metabólica do grupo

heme foi determinada por
David Shemin e David
Rittenberg usando
traçadores isotópicos.
 Nos seus estudos
demonstraram que todos
os átomos de C e N do
heme derivam do acetato
e da glicina.
David Shemin
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 A biossíntese do heme ocorre parcialmente na

mitocondria e no citosol.
 Na mitocondria, o acetato é transformado em succinil-
CoA, pelo ciclo dos ácidos tricarboxílicos. O succinil-CoA
condensa-se com o aminoácido glicina numa reacção
catalisada pela enzima ácido δ -aminolevulínico-sintase
com libertação de CO2 e ácido δ -aminolevulínico (ALA).
CO2
O O
-
OOC-CH2-CH2-C-CoA + H3+N-CH2-COO- -
OOC-CH2-CH2-C-CH2-NH2
Succinil-CoA Glicina
Ácido-δ-aminolevulínico
(ALA)
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 Dá-se o transporte do ALA da mitocondria para o

citosol, onde em presença de outra mesma
molécula por acção da porfobilinogénio-sintase
(PBG-sintase) cujo cofactor é o zinco origina
porfobilinogénio (PBG)

O O CH2-CH2-COO-
-
-
OOC-CH2-CH2-C-CH2-NH2 + - OOC-H2C
OOC-CH2-CH2-C-CH2-NH2
H2N-H2C
Ácido-δ-aminolevulínico Ácido-δ-aminolevulínico N
(ALA) (ALA) H
Porfobilinogénio
(PBG)
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 A inibição da PBG-sintase por Pb é um

dos principais sintomas de intoxicação
aguda por este metal, porque origina uma
acumulação de ALA no sangue,
substância semelhante ao
neurotransmissor ácido γ -aminobutírico,
produzindo uma psicose que acompanha
o envenenamento.
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 A biosíntese do heme faz-se por condensação de quatro

moléculas de PBG formando uroporfirinogénio III por
acção da enzima porfobilinogénio-desaminase ou
uroporfinogénio-sintase ou ainda uroporfinogénio III co-
sintase, com libertação de 4NH3.
-
CH2-CH2-COO
-
4 NH3 OOC-H2C
-
CH2-CH2-COO H2C CH2
- N
OOC-H2C -
OOC-H2C
4 -
H2N-H2C - N HH CH2COO
N OOC-CH2-H2C HH N CH2-CH2-COO
-

H N
CH2 CH2
Porfobilinogénio CH2COO-
(PBG)
CH2-CH2-COO-

Uroporfirinogénio III
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 O Uroporfibilogénio III sofre descarboxilação das

quatro cadeias lateriais de acetato com formação
do coproporfirinogénio III por acção da
uroporfirinogénio-descarboxilase.

CH2-CH2-COO- CH2-CH2-COO-
-
OOC-H2C 4 CO2 H3C
H2C CH2 H2C CH2
N N
-
OOC-H2C H3C
N HH CH2COO- - N HH CH3
HH N
-
OOC-CH2-H2C HH N CH2-CH2-COO - OOC-CH2-H2C
CH2-CH2-COO-
N N
CH2 CH2 CH2 CH2
CH2COO- CH3
CH2-CH2-COO- CH2-CH2-COO-
Coproporfirinogénio III
Uroporfirinogénio III
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 O coproporfirinogénio III sofre descarboxilação

oxidativa de dois grupos propionato a vinilo,
transformando-se em protoporfirinogénio IX por
acção da coproprofirinogénio-oxidase.

CH 2-CH 2 -COO- CH2 =CH 2

H 3C H3C
CH2 2 CO2
H 2C H2 C CH 2
N N
H 3C H H 3C
N H CH 3 N HH CH3
N
HH HH N
- -
OOC-CH 2 -H 2C OOC-CH 2-H 2 C
CH 2 -CH2 -COO- CH2 =CH
N N
CH 2 CH2 CH2 CH 2
CH3 CH 3

CH 2-CH 2 -COO- CH2 -CH2 -COO -

Coproporfirinogénio III
Proporfirinogénio IX
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 O protoporfirinogénio IX por acção da

protoporfirinogénio-oxidase forma protoporfirina
IX, que é transportada par a mitocondria.

CH2 =CH 2
CH2 =CH 2
H 3C
H3C
H2 C CH 2
N HC CH
N
H 3C
N HH CH3 H 3C H
N CH3
HH
- OOC-CH
2-H 2 C N H H
CH2 =CH 2 - OOC-CH
2-H 2 C H N
CH2 =C
N
CH2 CH 2 N
CH CH
CH 3
CH 3
CH2 -CH2 -COO -
CH2 -CH2 -COO -
Proporfirinogénio IX
Porf irinogénio IX
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 A protoporfirina IX por acção da ferroquelatase

em presença de Fe2+, forma o Heme.

CH2 =CH 2 V
H 3C M
HC CH Fe2+ HC CH
N N
H 3C H CH3 M
- OOC-CH N H H N N
2-H 2 C H CH2 =CH 2 P
Fe N
N N
CH CH CH
CH
CH 3 M
CH2 -CH2 -COO - P

Porf irinogénio IX HEME

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 Regulação da síntese do heme

 É nas células eritróides e no fígado que se sintetiza
85% dos heme necessários ao organismo. No fígado
este processo é ajustado de acordo com as
necessidades orgânicas, como por ex:
 A síntese de citocromo P450, que contém heme, varia
de acordo com as necessidades de desintoxicação do
organismo já que faz parte de um sistema de
desintoxicaçãõ por oxidação.
 No caso das células eritróides a síntese do heme faz-se
até atingir a maturidade, mantendo-se a sua
concentração constante até à morte do eritrócito que se
dá ao fim de 120 dias.
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 No fígado a regulação é feita

principalmente à ALA-sintase que é
inibida pelo produto de oxidação do Heme
a Hemina que contém Fe3+ , por rectro-
inibição e também controlando o
transporte da enzima do citosol onde é
sintetizada para a mitocondria onde actua
e inclusivé reprimindo a sua síntese.
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 Nas células eritróides a regulação é diferente

porque o heme exerce um efeito estimulador
sobre a síntese do heme nos eritrócitos imaturos
(reticulócitos), não havendo nenhuma etapa que
seja inibida selectivamente. A síntese da globina
é sintetizada em simultâneo com o heme.
 Perturbações genéticas na biossíntese do Heme
conduzem ao aparecimento de Porfírias.
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 PORFÍRIAS
 As porfírias resultam do acúmulo de porfirina e outros
precursores no sangue e as mais conhecidas são:
 1- Porfíria eritropoiética congénita que resulta de
deficiência da enzima uroporfirinogénio III co-sintase.
 Nesta doença, há um aumento de derivados do
uroporfirinogénio, originando uma urina de cor vermelha
e os dentes com a mesma cor. A pele fica sujeita a
fotossensibilização formando úlceras e cicatrizes
desfigurantes. Observa-se também crescimento de
pêlos finos que podem recobrir as extremidades e a
face.
 METABOLISMO DO GRUPO HEME

 Esta doença levou à lenda dos lobisomens que

ficavam cobertos de pêlos e os dentes a
escorrer sangue.
 2- Porfíria intermitente aguda que resulta de
uma deficiência da porfobilinogénio-desaminase
e afecta especialmente o fígado.
 Nesta doença háataques intermitentes de dores
abdominais e problemas neurológicos. Dá-se a
libertação na urina de ALA e PBG durante as
crises ficando esta de cor vermelha. O rei Jorge
III de Inglaterra e alguns dos seus descendentes
tinham esta anomalia.
METABOLISMO DO GRUPO HEME

 2º DEGRADAÇÃO DO HEME
Quando os eritrócitos morrem são
removidos da circulação e os seus
constituidos sofrem degradação
catabólica.
O processo envolve vários passos de
oxidação–redução quer em presença de
O2 quer de NADPH + H+.
 METABOLISMO DO GRUPO HEME

O processo inicia-se por clivagem oxidativa do

Heme entre os anéis A e B em presença da
heme-oxigenase originando biliverdina.

V
M
HC A CH O2 M V M P P M M V
N
M M
D N Fe N B B C D A
P
V O N N N N
N H H H
CH
CH
C Fe3+ + CO Biliverdina
M
 METABOLISMO DO GRUPO HEME

 Na reacção dá-se a libertação de

monóxido de carbono porque a ponte ente
o núcleo A e B do Heme se rompe
oxidativamente. Esta substância é um
ligante fortíssimo do heme com uma
afinidade para a hemoglobina 200 vezes
superior à do oxigénio. Isto significa que
aproximadamente 1% da hemoglobina
está bloqueada por CO, mesmo na
ausência de poluição atmosférica.
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 A biliverdina é transformada por redução em

presença de NADPH + H+ em bilurrubina de cor
vermelha-alaranjada por acção da heme-
oxigenase. Estas mudanças de cor observam-se
em hematomas.
NADP+

NADPH + H+
M V M P P M M V P
M V M P M M V

B C D A C A
O B D
O N N N N O N
H H H N N N
H H H H
H H
Biliverdina
Bilirrubina
 METABOLISMO DO GRUPO HEME

 A bilirrubina é uma substância é altamente

lipofílica sendo transportada no sangue por um
complexo com seroalbumina, sendo os seus
derivados excretados na bilís, sendo
posteriormente degradada pelos microrganismos
do tracto intestinal formando urobilinogénio.

M V M P P M M V M E M P P M M E
Enzimas bacterianas

B C D A 8H C A
O B D O
O N N N N O
H N N N N
H H H H H H H
H H H H H H H H
Bilirrubina Urobilinogénio
 METABOLISMO DO GRUPO HEME

 Na transformação da bilirrubina em
urobilinogénio dá-se a redução das duplas
ligações entre os grupos e a transformação dos
dois grupos vinilo em dois grupos etilo.
 No fígado o urobilinogénio é transformado em
urobilina de cor amarela e excretada pela urina
transmitindo-lhe a sua cor típica.

2H
M E M P P M M M E M P P M M E
E

B C D A B C D A
O Fígado O
O N N N N O N N N N
H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H

Urobilinogénio Urobilina
 METABOLISMO DO GRUPO HEME

 No intestino grosso a maior parte do

urobilinogénio é transformado pelas enzimas
enzimáticas em estercobilina de cor marron-
avermelhada.

M E M P P M M E M M P P M M
E E
intestino grosso
B C D A enzimas microbianos
C A
O B D O
O N N N N O N
H N N N
H H H H H H
H H H H H H H H H H H H
Urobilinogénio Estercobilina
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 Quando o sangue contém quantidades

excessivas de bilirrubina, esta substância
insolúvel deposita-se na pele e na córnea do
olho tornando-os amarelos dizendo-se que a
pessoa tem icterícia.
 Esta situação pode resultar
 1º-Taxa anormalmente elevada de destruição de
glóbulos vermelhos
 2ºDisfunção hepática
 3º Obstrução dos canais biliares
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 Nos bébés recém-nascidos especialmente

prematuros apresenta-se a icterícia como
resultado da ausência da enzima que
degrada a bilirrubina. Estes bébés são
tratado com radiação ultr-violeta que
permite a degradação fotoquímica da
bilirrubina em compostos mais solúveis e
fáceis de degradar.
 METABOLISMO DO GRUPO HEME

 Bibliografia
 http://www.jbc.org/cgi/content/full/281/34/e28#
David Shemin
 http://en.wikipedia.org/wiki/David_Rittenberg
David Rittenberg