DESCOBERTA DE FÁRMACOS

Actualmente a Química Medicinal

encontra-se numa fase revolucionária.
Os rápidos avanços nas Ciências
Biológicas têm originado um
conhecimento mais profundo das
funções celulares a nível molecular.
Como resultado destes conhecimentos o
principal objectivo de qualquer projecto
em Química Farmacêutica é determinar
qual o alvo biológico a atingir e construir
uma molécula que com ele interaja.
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• Farmacóforo em termos de Química
Farmacêutica, é a região da molécula de um
ligante que está intimamente ligada ao seu
receptor. O conhecimento dessa região
possibilita o planeamento de fármacos
sintéticos.
• A compreensão da estrutura e função do
alvo biológico a atingir, assim como, do
mecanismo pelo qual interage com os
fármacos potenciais é crucial para o
desenvolvimento destes.
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• Os diferentes passos na descoberta de
novos fármacos, sua concepção e
desenvolvimento, compreendem:
• A-Descoberta de uma cabeça de série ou
protótipo
• B-Concepção do fármaco
• C-Desenvolvimento do fármaco
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• A-Descoberta de uma cabeça de série
• Dentro deste tema, teremos de ter em
consideração:
• 1-Escolha da doença a tratar
• 2-Escolha de um fármaco alvo
• 3-Identifcação do bioensaio
• 4-Encontrar um composto cabeça de série
ou “leader”
• 5-Isolar ou purificar o “leader” no caso de
ser necessário.
• 6-Determinar a estrutura do “leader”, caso
necessário
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• B-Concepção do fármaco
• A concepção de um fármaco depende de:
• 1-Identificação das relações estrutura-
actividade (SAR)
• 2-Identificação do farmacóforo
• 3-Determinação da farmacodinâmica das
interacções entre os alvos
• 4-Determinação das propriedades
farmacocinéticas
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• C-Desenvolvimento do fármaco
• Para se desenvolverem os fármacos que se
descobrem temos de:
• 1-Patentear o fármaco
• 2-Determinar o metabolismo, toxicologia,
formulação, testes de estabilidade, estudos
farmacológicos e outros
• 3-Concepção de um processo de manufactura
• 4-Efectuar ensaios clínicos
• 5-Registar e colocar no mercado o fármaco
• 6-Dar lucro na venda
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• DESCOBERTA DE UM CABEÇA DE SÉRIE
• As técnicas descritas anteriormente continuam a
ser válidas na actualidade para descobrir
protótipos ou cabeças de série mas as novas
tecnologias permitem obtê-los de um modo mais
seguro e eficaz.
• Até 1960, a actividade biológica de um
composto era determinada num animal inteiro,
sendo excepção a determinação em sistemas
celulares.
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• Como consequência do desenvolvimento
das ciências bioquímicas que permitem
obter sistemas enzimáticos purificados,
obteve-se uma interrelação entre os
substractos e os fármacos inibidores.
• Nestes últimos anos implementou-se uma
outra técnica de relação estrutura química
e actividade biológica o QSAR
(Quantitative Structure Activity
Relationship).
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• Esta técnica permite relacionar parâmetros
físico-químicos com a acção biológica por meio
de equações matemáticas obtidas a partir de
compostos conhecidos. Após a obtenção das
equações pode-se determinar as estruturas que
mais se ajustam à actividade biológica
desejada.
• No laboratório já só se preparam compostos
previamente direccionados a uma acção
biológica específica.
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• Nos anos setenta, com o
desenvolvimento das
técnicas de Ressonância
Magnética e Raios X,
passou a conhecer-se as
disposições espaciais das
macromoléculas.
• A dorzolamida, um
inibidor da anidrase
carbónica, usada para o NH
tratamento do glaucoma é
um fármaco desenhado O
utilizando o conhecimento
da estrutura S NH2
tridimensional da Dorzolamida
proteína. S S O
H3C
O O
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• O desenvolvimento das técnicas
computacionais, espectroscópicas, dos cálculos
físicoquímicos e dos programas de estatística
permitiram verificar que a relação fármaco-
receptor era mensurável, optimizável e
visualizável e ainda se tinha resolvido o
problema de encontrar um cabeça de série de
uma forma racional.
• Tudo isto isto permitiu o desenho racional de
fármacos.
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• A partir de 1995 aparece técnicas de ensaios
biológicos robotizados que permitem realizar
um grande número destes a grande
velocidade, são os HTS (High Throughput
Screening).
• Os ensaios biológicos que se podem, por esta
técnica, realizar numa semana são da ordem
dos milhares, o que exige que haja um grande
número de substâncias para ensaiar, o que não
se pode obter pela síntese tradicional.
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• Como resultados desta situação
apareceram, em simultâneo, as
técnicas da química combinatória que
permitiam a preparação de um grande
número de compostos e a existência de
bibliotecas de produtos, o que levou,
como consequência, ao composto líder
de série.
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• Em apenas 5 anos passou-se de uma
situação em que se sintetizavam poucos
compostos seleccionados por modelação
molecular, em função de parâmetros
físico-químicos responsáveis pela
interacção fármaco-receptor, para obter o
composto lider, para a actualidade em que
se preparam muitos compostos que se
ensaiam por meio de processos
robotizados, com o mesmo objectivo.
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• A Química Combinatória descreve um grupo de
técnicas que tem como objectivo a produção de
séries com um grande número de termos, que
se vão estudar biologicamente. Nos anos oitenta
a técnica foi usada na síntese de péptidos e
oligonucleótidos.
• Se se considerar que para sintetizar um
hexapeptido a partir de 20 aminoácidos pode
originar-se um total de 64 milhões de moléculas
diferentes, é evidente a impossibilidade de
preparar todos os compostos pelos métodos
clássicos.
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• As observações clínicas,
apesar de tudo,
continuam a ser
fundamentais para a
descoberta de novos N NH2
N
fármacos. O minoxidil
utlizado na alopécia tem N O
propriedades anti- Minoxidil
hipertensoras NH 2
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• O desenvolvimento espectacular da biologia
molecular tem permitido a descoberta de
novos domínios farmacológicos.
• As estruturas tridimensionais de milhares de
proteínas estão à disposição dos
investigadores em bases de dados como a
Brookhaven Protein Data Bank, permitindo
imaginar e construir moléculas que podem
interagir com elas.
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• Além das correlações encontradas entre
as propriedades físico-químicas dos
fármacos e a sua actividade,
desenvolveram-se metodologias de
modelação molecular capazes de e criar
mapas que indicam as diferentes regiões
do espaço, com características favoráveis
ou não, do ponto de vista estéreo e de
carga eléctrica.
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• A genética permitiu separar e identificar
sequências de genes, que introduzidos nas
células de um doente, permitem exercer uma
actividade correctora de algum defeito genético.
• A introdução deste material genético pode ser
feita “in vitro”, como no caso do tratamento de
linfocitos medulares, ou “in vivo” por
transferência de plastídios ou de sequências de
ADN ou por conjugados moleculares.
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• Utilizam-se adenovirus capazes de
transferir a sua informação às células,
sem necessidade de divisão celular.
• Já existe um elevado número de ensaios
clínicos em curso, e as suas aplicações já
são feitas num grande número de
tratamentos. O conhecimento do genoma
humano vai aumentar esta área de
trabalho.
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• Sumarizando

Identificação de um protótipo

Manipulação molecular para optimização

Investigação básica
Ensaios "in vitro" e "in vivo"
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• O Desenvolvimento Pré-clínico envolve:

Análise de impurezas
Control microbiológico
Produção
Estudos de estabilidade

Estudos galénicos

Perfil farmacológico
Carcinogénese
Desenvolvimento
pré-clínico Perfil toxicológico Mutagénese

Teratogénese

Absorção
Distribuição
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• O Desenvolvimento Clínico compreende:
Administração a seres humanos
Fase I
Ensaios pré-clínicos a decorrer

Estudos de segurança
Estudos em
seres humanos
voluntários e sãos Estudos de tolerância

Desenvolvimento
Clínico Estudo de doses
Fase II Estudos em pacientes
Pautas de tratamento

Perfil de eficácea
comparativa
Fase III Estudos em pacientes
Perfil de segurança
comparativa

Fase III Estudos pós-comercialização

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• CUSTO DE NOVOS MEDICAMENTOS
• A descoberta de novos fármacos supõe um
elevado custo que tem levado à reformulação da
investigação e das estratégias empresariais.
• O aumento da segurança na aplicação dos
fármacos é outro factor a ter em conta que leva
a que sejam necessários 15 anos para que um
fármaco passe do laboratório de síntese para o
mercado farmacêutico. Como o tempo de
vigência de uma patente é de 25 anos, resta um
tempo muito curto para conseguir recuperar o
investimento.
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• Bibliografia
• The organic chemistry of drug design and
drug action, Richard B. Silverman, 2ª
edição, Elsevier, Amsterdam, 2004
• Introducción a la Química farmacéutica, C.
Avendaño, 2ª edição, McGrawHill
Interamericana, Madrid, 2001
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• Farmacologia básica e clínica, Bertram G.
Katzung, 9ª edição, Editora Gaunabara Koogan,
Rio de Janeiro, 2006
• Na Introduction to Medicinal Chemistry, Graham
L. Patrick, 3ª edição, Oxford University Press,
2005
• http://www.oup.com/uk/orc/bin/9780199275007/01stu
contacto como livro do Patrick
• http://www.intermed-discovery.com/language=en/943
Hit compound
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• http://pt.wikipedia.org/wiki/Farmac%C3%B3for
farmacóforo
• http://en.wikipedia.org/wiki/Drug_Discovery_H
hit compound
• http://pt.wikipedia.org/wiki/Droga Noção
de droga