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3º-Receptores

3º-Receptores

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RECEPTORES

Os fármacos com excepção dos anestésicos têm especificidade estrutural, isto é, exercem o seu efeito ao actuarem em macromoléculas biológicas e iniciando um processo que conduz à acção farmacológica. • Define-se RECEPTOR como uma macromolécula ou complexo macromolecular ao qual se unem de um modo selectivo, diversos ligandos, que provocam um efeito biológico específico.

RECEPTORES
• Esta defnição pressupõe que: • 1) Qualquer ligando que estimule selectivamente o receptor chama-se agonista. • 2) A selectividade do estímulo leva a considerar que de todas as moléculas que podem interagir com o receptor só os agonistas são reconhecidos e conduzem à acção biológica • C) A existência de agonistas leva à noção de existem outras formas de interacção, entre o ligando e o receptor, como sejam os antagonistas.

RECEPTORES
• ANTAGONISTAS, ligandos que se unem ao receptor sem desencadear os efeitos biológicos que são característicos dos agonistas. • Tem de se considerar que esta ideia de receptor-efeito biológico associado, não pressupõe que seja usado para fins terapêuticos. • Alguns receptores até hoje não têm tido qualquer aplicação farmacêutica.

RECEPTORES
• Deste modo o conceito de receptor deve estar associado a processos biológicos alargados que incluam o funcionamento normal do organismo. • Esta noção leva-nos a considerar que muitos ligandos têm origem interna. • Sabe-se que compostos tais como fármacos, neurotransmissores, hormonas, toxinas, o sistema imunitário, a luz e outros têm a capacidade de actuar como activadores • ou bloqueadores dos efeitos associados aos receptores.

RECEPTORES
• Com base em dados experimentais, alguns autores calcularam que existe cerca de 106 a 107 receptores/célula no organismo humano. • O receptor existe em dois estados conformacionais: • activo e inactivo, independentemente do fármaco estar a ele ligado. • Os fármacos actuam ou como agonistas ou como antagonistas, de acordo com sua afinidade relativa para uma ou outra conformação.

RECEPTORES
• A ideia de Receptor está intimamente ligada à dos seu(s) agonista(s) e antagonista(s), permitindo a sua classificação. • Ex: O sistema adrenérgico, resposta do sistema nervoso mediada pela noradrenalina, apresenta cinco respostas biológicas diferentes, associadas a cinco receptores distintos, α 1, α 2, β 1, β 2 e β 3, cujos agonistas selectivos são respectivamente metoxamina,clonidina, xamoterol, procaterol e o BRL 37344

RECEPTORES
• Os seus antagonistas específicos são a prazosina, idazoxán, atenolol e o ICI 118.551, não se tendo reconhecido até hoje o antagonista do receptor β 3.
• MÉTODOS PARA ESTUDAR RECEPTORES

• Para obter informação sobre o processo de ligação entre um fármaco e o seu receptor podem usar-se as técnicas: • A) Farmacológicas empregando animais, orgãos isolados ou tecidos • B) Bioquímicas usando ligandos marcados com radioisótopos

RECEPTORES
• A) TÉCNICAS FARMACOLÓGICAS • CURVAS DOSE-RESPOSTA • Estas técnicas baseiam-se na medição do efeito final de um agonista (fármaco) sobre um organismo completo, um orgão isolado ou um tecido, em função da dose do agonista (fármaco) empregue. • O efeito obtido por um agonista representa-se pela curva dose-efeito.

RECEPTORES
• Curva dose-efeito em escala decimal, onde DE50 é a Dose Eficaz 50 (dose que produz um efeito observável em 50% dos tecidos em ensaio).

RECEPTORES
• Esta mesma curva pode apresentar uma distribuição semelhante a uma isotérmica de Langmuir usando uma escala semi-logarítmica da dose, onde o ponto de inflexão da curva representa o log de DE50 .

RECEPTORES
• Outro tipo de representação é por meio de Probits, o que permite uma relação linear com o log da dose, muito mais simples e favorável.

RECEPTORES
• Na teoria da probabilidade e estatística a função Probit é o inverso cumulativo da função de distribuição ou função quantil (sim ou não) associada à distribuição normal. • Este tipo de análise de regressão é apropriado para conjuntos de dados em que a variável dependente é medida em unidades do tipo Sim ou Não.

RECEPTORES

TABELA DE RELAÇÃO ENTRE PERCENTAGENS E PROBITS

RECEPTORES
• POSTULADOS: • 1-Pode-se aceitar que o efeito de cada receptor é independente do obtido para os outros receptores • 2-O número de receptores por unidade de volume de tecido deve ser limitado, o que é explicado pela curva hiperbólica • 3-A resposta biológica pode ser interpretada como uma função do número de receptores ocupados pelo fármaco.

RECEPTORES
• O valor log de DE50 na escala semilogarítmica pode ser dado pelo pD2 • pD2=-log DE50 • O valor DE50 ou pD2 para qualquer agonista é comparável desde que as condições se mantenham constantes. • O efeito tóxico de um qualquer agonista tem uma curva comparável à do efeito eficaz o que permite definir DL50 .

RECEPTORES
• DEFINIÇÃO DE DL50 • Concentração para a qual se produz a morte de 50% dos seres, orgãos ou tecidos usados no ensaio. • O DL50 não pode ser determinado nos seres humanos mas pode ser comparado com as determinações deste mesmo parâmetros noutros animais com metabolismo comparável ao dos humanos.

RECEPTORES
• • • • • ÍNDICE TERAPÊUTICO Define-se como a relação entre DL50 e DE50 • IT=DL50/DE50 E representa o risco que implica o uso de um fármaco. O Índice terapêutico deve ser elevado dependendo do benefício que vai originar. Ex: os fármacos antitumorais têm um índice terapêutico muito pequeno mas o benefício produzido é muito grande

RECEPTORES
• O estudo experimental da relação dose-efeito permite determinar a existência de outras formas de interacção entre o ligando e o receptor. • 1-Compostos que não produzem efeito mas bloqueiam a resposta dos agonistas • 2-Compostos que funcionam como antagonistas competitivos • 3-Compostos que funcionam como antagonistas não competitivos • 4-Agonistas parciais

RECEPTORES
• 2-Compostos que funcionam como antagonistas competitivos • Não há diminuição do efeito máximo mas depende das concentrações do agonista e do antagonista.

RECEPTORES
• 3-Compostos que funcionam como antagonistas não competitivos • Dá-se uma diminuição do efeito máximo que é proporcional à concentração do antagonista.

RECEPTORES
• 4-Agonistas parciais • Estes agonistas produzem efeitos inferiores aos observados com outros agonistas. Estes agonistas parciais têm a mesma afinidade química para o receptor mas originam um efeito inferior ao esperado.

RECEPTORES
• Estes processos são semelhantes aos que acontecem na competição a nível enzimático. • TEORIAS LIGANTE-RECEPTOR • A)-Teoria Ocupacional de Clark • B)-Teoria Ocupacional de Ariëns • C)-Teoria de Sthepheson e Furchgott • D)- Teoria da velocidade de Paton

RECEPTORES
• • • • E)-Teoria de encaixe induzido F)-Teoria da Perturbação Macromolecular ou de Belleau G)-Modelo operacional de Black e Leff H)-Teoria do receptor móvel • A)-Teoria Ocupacional de Clark • Nesta teoria clássica considera-se que a formação do complexo agonista (fármaco)-receptor responde à equação bimolecular reversível

Equação 1

RECEPTORES
• Neste modelo a resposta biológica ou farmacológica é proporcional ao número de receptores ocupados (FR) e ao número de receptores totais por unidade de volume RT que é limitado. • Ao aceitar a proporcionalidade entre a resposta e o número de receptores ocupados, a relação entre o efeito observado quando se usa a dose Ex e o efeito máximo (Emax) é definida pela equação Equação 2

Ex

[R x]

RECEPTORES
• Se se considerar a constante de dissociação do complexo KD obtém-se uma equação de uma relação hiperbólica

Equação 3
• Para uma dose que provoca um efeito metade do efeito Ex = [F] KD + [F] máximo Emax • DE50 =KD • Esta teoria não permite uma explicação lógica para o antagonismo competitivo.

RECEPTORES
• B)-Teoria Ocupacional de Ariëns • Este autor considerou que a resposta farmacológica é um processo com duas etapas • a) Afinidade que conduz à formação do complexo FR • b) Actividade intrínseca que mede a tendência do complexo para originar uma resposta biológica

RECEPTORES
• A equação 3 transforma-se na equação 4 em que α está relacionado com o tipo de acção do fármaco. • Se α =0, o fármaco é antagonista • Se 0<α <1, o fármaco é um agonista parcial • Se α =1, o fármaco é um agonista de efeito máximo

Equação 4

RECEPTORES
• C)-Teoria de Sthepheson e Furchgott • Para estes investigadores, o antagonismo resulta sempre de uma diminuição do efeito máximo, porque dá-se a diminuição do número de receptores capazes de se associarem ao agonista (fármaco). Estes autores consideraram que o efeito máximo não resultava da ligação a todos os receptores disponíveis e por isso a resposta biológica ou farmacológica não era directamente proporcional ao número de receptores ocupados.

RECEPTORES
• Para explicar o antagonismo competitivo admitiram que os tecidos biológicos têm mais receptores do que os que necessitam para obter o efeito máximo, isto é apresentam receptores de reserva. • A eficácea é dada pela equação 5 onde ε representa a eficácea intrínseca
Equação 5

RECEPTORES
• A relação efeito/efeito máximo é dado pela equação 6

Ex Emax

ε [RT][F] = KD+[F]

Equação 6

RECEPTORES
• D)- Teoria da velocidade de Paton • Actividade farmacológica é função somente da velocidade de associação e dissociação entre as moléculas do fármaco e os receptores e não da formação do complexo fármaco-receptor. • Não consegue explicar, a nível molecular, por que é que um fármaco actua como agonista e outro, estruturalmente análogo, como antagonista.

RECEPTORES
• E)-Teoria de encaixe induzido • Nesta teoria admite-se que o centro activo de uma enzima cristalina isolada não precisa ter necessariamente topografia complementar à do substrato, pois adquire essa topografia após interagir com o substrato, que lhe induz uma modificação conformacional

RECEPTORES
• A modificação conformacional não se restringe só a proteínas, mas também a fármacos, que como todas as substâncias químicas pode sofrer modificações conformacionais quando se aproximam do local de acção ou centro receptor.

RECEPTORES
• F)-Teoria da Perturbação Macromolecular de Belleau • É uma teoria semelhante à do encaixe induzido mas considera que se geram dois tipos de perturbação no complexo FR • 1º-Perturbação conformacional específica (ou • ordenamento específico), que condiciona a adsorção • de certas moléculas relacionadas com o substrato, • como é o caso do agonista; • 2º Perturbação conformacional inespecífica (ou • desordenamento inespecífico), que pode servir para • acomodar outras classes de moléculas estranhas designadas por antagonistas.

RECEPTORES
• G)-Modelo operacional de Black e Leff • Neste modelo existe um transduçor que permite a comunicação entre o agonista e o receptor. • Black e Leff formularam a relação dose-efeito por meio da equação 7. ρ = coeficiente de transducção que representa o número de receptores que devem ligar-se ao agonista para obter metade do efeito máximo.
Equação 7

E

ρ[F]

RECEPTORES
• O coeficiente de transdução ou eficácea é dado pela equação 8.
Equação 8

RT • KE=valor de [FR] que origina um efeito metade ρ= do efeito máximo. NestasE K condições DE50 é dada pela equação 9.
Equação 9

KD

RECEPTORES
• A relação dose-efeito no modelo operacional de Black e Leff é dada pelo gráfico

RECEPTORES
• H)-Teoria do receptor móvel • Nesta teoria considera-se que para um agonista (fármaco) actuar, tem em muitos casos, de atravessar membranas e uma das maiores dificuldades é compreender como estão estruturados num plano os constituintes das membranas. • O conceito de receptor móvel introduziu a noção de que os receptores proteicos se podem mover rapidamente dentro das membranas.

RECEPTORES
• Por exemplo no caso dos receptores das proteínas-G, no sistema da adenilato-ciclase, esta teoria leva à hipótese das hormonas actuarem estimulando a ligação entre os receptores e as proteínas-G. • ISOLAMENTO E PURIFICAÇÃO DE RECEPTORES • O isolamento e identificação de receptores está sendo possível graças ao emprego de fármacos marcados com isótopos. • Nos estudos de ligação com radioligantes pode medir-se a radioactividade do complexo F*R.

RECEPTORES
• A partir da medição da radioactividade pode determinar-se a concentração do fármaco unido ao receptor. • No método incuba-se um tecido rico em receptores que se ligam ao radiofármaco e determina-se a radioactividade específica devida ao complexo F*R e a não específica associada ao armazenamento do fármaco em depósitos inertes, proteínas não específicas e membranas. Isso consegue-se eliminando o radiofármaco não unido por várias técnicas de lavagem.

RECEPTORES
• Os radiofármacos permitem localizar anatomicamente ou histologicamente os receptores mediante a técnica de autoradiografia. • Na caracterização de receptores utilizamse técnicas de fluorescência porque muitas biomoléculas activas e muitos fármacos possuem esta característica.

RECEPTORES
• O uso de RMN também permite o estudo da interacção fármaco-receptor a partir das pequenas diferenças que se podem observar quando não se sobrepõem os sinais do fármaco e do receptor, após a incubação. • O RPE é usado para observar as interacções fármaco-receptor usando sondas de spin que são radiciais livres estáveis.

RECEPTORES

• Bibliografia • Introducción a la Química farmacéutica, C. Avendaño, 2ª edição, McGrawHill Interamericana, Madrid, 2001 • The organic chemistry of drug design and drug action, Richard B. Silverman, 2ª edição, Elsevier, Amsterdam, 2004 • http://www.cemusach.cl/vademecum/Metilfenidato.ht

RECEPTORES

• http://pt.wikipedia.org/wiki/Receptores_adren%C3%A Receptores adrenérgicos • http://www.portalfarmacia.com.br/farmacia/principal/c receptores adrenérgicos • G:\Licenciatura Farmácia\Quimica-farmaceuticaI\Teóricas 08-09\Neurotransmissores Diversidade e Funções.mht

• http://en.wikipedia.org/wiki/Probit Probit • http://www.ufv.br/saeg/saeg31.htm Probit

RECEPTORES

• www.farmabio.com.br-Teorias da ligação receptor-ligante • http://www.nucleodeaprendizagem.com.br/rec receptores

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