Faktor Risiko yang Berkaitan dengan Kematian Anak-Anak Brazil

dengan Severe Dengue: Penelitian Kasus Kontrol

Maria dos Remedios Freitas Carvalho Branco,I,II Expedito Jose de Albuquerque
Luna,II Leonidas Lopes Braga Ju nior,III Ricardo Villar Barbosa de Oliveira,III Lvia
Teresa Moreira Rios,III Maria do Socorro da Silva,IV Maria Nilza Lima Medeiros,IV
Gilnara Fontinelle Silva,I Fernanda Campos Amaral Figueiredo Nina,I Taliane Jardim
Lima,I Jayron Alves Brito,I Avessandra Costa Cardoso de Oliveira,I Claudio Sergio
PannutiII
I Universidade Federal do Maranha o, Departamento de Patologia, Sao Lus/MA, Brazil.
II Universidade de Sao Paulo,Instituto de Medicina Tropical de Sao
Paulo, Departamento de Mole stias Infecciosas e Parasita rias (LIMHC), Sao Paulo/SP, Brazil. III
Hospital da Universidade Federal do Maranhao, Sao Lus/MA,
Brazil. IV Vigila ncia Epidemiolo gica Municipal de Sao Lus, Sao Lus/MA, Brazil.


TUJUAN: Tujuan penelitian kasus kontrol ini untuk mengevaluasi faktor-faktor risiko
yang berkaitan dengan kematian pada anak-anak dengan severe dengue.
METODE: Kondisi klinis pasien rawat inap dengan severe dengue yang meninggal
(kasus, n=18) dibandingkan dengan pasien rawat inap yang bertahan (kontrol, n=77).
Kriteria inklusi untuk penelitian ini meliputi usia di bawah 13 tahun, rawat inap di Sao
Paulo, Northeastern Brazil, dan diagnosis dengue dikonfirmasi dengan hasil
laboratorium.
HASIL: Perdarahan berat (hemoptisis), kriteria penentu beratnya dengue, merupakan
faktor paling kuat yang berkaitan dengan kematian pada penelitian ini. Kami juga
menemukan bahwa epistaksis dan vomitus persisten, yang merupakan warning sign pada
klasifikasi World Health Association (WHO) untuk infeksi dengue, secara kuat
berhubungan dengan kematian. Tidak ada hubungan signifikan yang tampak dari hasil
laboratorium dengan kematian.
SIMPULAN: Temuan bahwa epistaksis dan vomitus persisten juga dikaitkan dengan
kematian pada anak dengan severe dengue tidaklah terduga sebelumnya dan perlu diteliti
pada penelitian selanjutnya. Karena perawatan intensif masih terbatas di wilayah dengan
kondisi kurang, berbagai informasi yang dapat membantu distinguish pasien severe
dengue dengan risiko tinggi kematian dapat bersifat krusial.
KATA KUNCI: Dengue; Anak; Faktor Risko; Kematian; Brazil; Penelitian Kasus
Kontrol

PENDAHULUAN
Insidensi infeksi virus dengue meningkat di area endemis dan wilayah subtropis
seluruh dunia. Di benua Amerika, jumlah kumulatif kasus dengue dalam 30 tahun
terakhir mencapai 5 juta kasus. Saat ini, Brazil merupakan negara dengan kasus dengue
terbesar (54,5% yang dilaporkan di seluruh benua Amerika) dan kasus dengue
hemorrhagic fever (DHF) terbesar keenam (1). Di Brazil, outbreak dengue pertama kali
terjadi pada tahun 1981-1982, di Boa Vista, Roraima State, dengan isolasi serotipe
DENV-1 dan DENV-4 (2). Outbreak ini terdiri atas pengukuran kontrol vektor lokal, dan
tidak ditemukan adanya aktivitas dengue yang dilaporkan selama 4 tahun selanjutnya (3).
Pada tahun 1986, serotipe DENV-1 diperkenalkan di Rio de Janeiro. Sejak berulangnya
kegawatan dengue di Brazil tahun 1986, negara ini memiliki beberapa epidemik dan telah
melaporkan jumlah kasus terbesar di dunia dengan kejadian multipel (4). Di benua
Amerika, laju fatalitas kasus dengue telah meningkat selama beberapa dekade terakhir
(1). Insidensi kasus berat dengue di Brazil telah meningkat sejak 2001 (3,5), dengan
peningkatan dramatis di kasus-kasus berat dan kematian terkait dengue pada pasien
kurang dari 15 tahun sejak 2007, terutama di wilayah timur laut negara ini (6-7).
Tiga serotipe virus dengue (DENV-1, DENV-2, dan DENV-3) telah menjadi
endemis di Brazil sejak 2004 (4,8). Sirkulasi endemis serotipe keempat (DENV-4) saat
ini telah dikonfirmasi di Brazil (9-10). Di bagian timur laut Maranha-o, laju infestasi
tinggi Aedes aegypti telah diobservasi sejak 1995, terutama di Pulau Sao Lus (11).
Kasus pertama dengue yang disebabkan oleh DENV-1 di Maranhao dilaporkan pada
tahun 1994, yang diikuti dengan outbreak pada tahun 1995-1996 dan 1997-1998 (12).
Survei seroepidemiologi yang dilakukan di tahun 1996 menemukan 41,5% prevalensi
antibodi dengue di antara beberapa wilayah Pulau Sao Lus (13). Setelah perkenalan
DENV-2 di Maranhao pada tahun 2001, insidensi dengue di wilayah tersebut meningkat
(12); namun, kematian pertama DHF hanya terjadi setelah dikenalnya DENV-3 (5,12).
Peningkatan insidensi DHF dan peningkatan laju fatalitas kasus pada anak usia di bawah
15 tahun selama epidemis 2006-2007 secara dominan berkaitan dengan infeksi serotipe
DENV-2. Faktor risiko DHF dan dengue shock syndrome (DSS) di anak-anak telah
disebutkan di penelitian sebelumnya (14-20). Namun, sebagian besar temuan klinis dam
laboratorium yang berhubungan dengan kematian anak telah dituangkan melalui
penelitian deskriptif. Pada penelitian kasus kontrol, kami melaporkan faktor risiko yang
berkaitan dengan kematian pasien dengue dengan usia kurang dari 13 tahun.

BAHAN DAN METODE
Desain Penelitian dan Pasien
Penelitian dilaksanakan di Sao Lus, ibukota northeastern Brazilian state,
Maranha o. Kriterian inklusi penelitian ini yaitu usia kurang dari 13 tahun dan rawat
inap di Sao Luis dengan infeksi dengue akut yang dikonfirmasi dengan hasil
laboratorium. Pasien yang meninggal (n=18) dipilih di antara beberapa pasien yang
dirawat di Sao Lus dari April 2006 (permulaan epidemik) melalui Desember 2007.
Kelompok kontrol (n=77) adalah seluruh pasien dengan sevenre dengue yang dirawat di
the Hospital of the Universidade Federal do Maranhao (HUUFMA) selama periode
yang sama. Kelompok kontrol dipilih hanya yang dirawat di HUUFMA karena rumah
sakit ini merupakan rumah sakit rujukan bagian untuk penatalaksanaan kasus dengue
dengan komplikasi dan berat dimana rekam medis yang terpercaya dapat tersedia. Rumah
sakit ini adalah rumah sakit umum yang merupakan bagian sistem kesehatan masyarakat
nasional. Selain itu, kami juga melakukan analisis subset, yang mempertimbangkan
kasus-kasus yang dirawat di HUUFMA.

Diagnsosis Laboratorium Infeksi DengueAkut
Diagnosis infeksi dengue akut dikonfirmasi oleh deteksi antibodi IgM spesifik
dengue menggunakan immunoglobulin M antibody-capture enzyme-linked
immunosorbent assay (MAC-ELISA) atau oleh deteksi DENV di dalam serum, darah,
atau organ viscera melalui reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR).
Pemeriksaan ini dilakukan di Central Public Health Reference Laboratory.

Klasifikasi Kasus Dengue
Dokumen The World Health Organization (WHO) 2009 Dengue guidelines for
diagnosis, treatment, prevention, and control digunakan untuk klasifikasi kasus dengue
dan untuk menentukan derajat beratnya infeksi. Pada klasifikasi ini, severe dengue
diklasifikasikan dengan adanya kebocoran plasma berat yang menyebabkan syok atau
akumulasi cairan dengan distress pernafasan; dan/atau perdarahan berat seperti yang
dievaluasi oleh dokter; dan/atau keterlibatan organ secara berat (liver, sistem saraf pusat/
central nervous system [CNS], jantung, dan organ lainnya) (21).

Data Klinis dan Laboratorium
Demografi, riwayat medis, temuan klinis, hasil pemeriksaan laboratorium, dan
pencitraan yang berfungsi sebagai informasi mengenai penatalaksanaan dan outcome
pasien diperoleh dari rekam medis dan formulir investigasi the National Mandatory
Reporting System (SINAN) untuk kasus dengue. Pasien yang meninggal diidentifikasi
melalui data yang tersedia di tiga sistem berbeda: the SINAN, the Mortality Information
System (SIM) dan the Hospital Admission Information System of the National Public
Health System (SIH-SUS). Informasi klinis dan patologis tambahan mengenai kasus fatal
diperoleh dari sertifikat kematian, laporan nekropsi, dan wawancara dengan anggota
keluarga yang disusun oleh the Municipal Dengue Control Program of Sao Lus.
Kriteria kebocoran plasma yaitu efusi cavum (ditemukan saat pencitaraan atau
nekropsi), hemokonsentrasi (peningkatan hematokrit > 20% dari baseline atau penurunan
hematokrit dengan terapi pemberian cairan > 20% dari baseline), hipoalbuminemia
(serum albumin < 3,5 g/dl) atau hipoproteinemia (serum protein < 6,0 g/dl).

Analisis Data
Data klinis dan laboratois dimasukkan dalam database menggunakan Epi Info 3.5
software (Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA, USA). STATA 10.0
software (StataCorp LP, College Station, TX, USA) digunakan untuk analisis statistik.
Untuk variabel kuantitatif, pengukuran kecenderungan sentral dan penyebaran dihitung.
Variabel kualitatif disajikan sebagai frekuensi dan proporsi. Model regresi logistik
digunakan untuk menghitung hubungan yang tidak berubah antara outcome (kematian)
dan variasi variabel independen. Odds ratios dan 95% confidence intervals dihitung.
Jumlah kasus terlalu kecil untuk dimasukkan ke dalam model regresi logistik multipel.

Etik
Protokol penelitian disetuji oleh the Institutional Review Board of the HUUFMA.
Sources meliputi informasi yang diperoleh dari laporan dan formulir investigasi SINAN.
Kerahasiaan dan anonimitas subjek dipastikan melalui investigasi. Informed consent
tertulis tidak dilakukan karena penelitian ini berdasarkan pada data sekunder. Dalam
wawancara dengan anggota keluarga pasien yang meninggal, informed consent oral
dilakukan dan didokumentasikan.

HASIL
Selama periode penelitian, 33 pasien di bawah 13 tahun meninggal dengan suspek
dengue. Sepuluh dari 33 pasien dirawat di ICU HUUFMA, dan 23 dirawat di salah satu
dari tujuh rumah sakit lainnya di Sao Lus. Dari 33 pasien, 18 pasien mengalami infeksi
dengue yang dikonfirmasi dengan hasil laboratorium dan dimasukkan ke dalam penelitian
sebagai kasus. Tiga belas dari 15 pasien sisa yang meninggal dapat secara teliti
diinvestigasi, dan 4 mengalami tanda adanya kebocoran plasma berat, yang mendukung
diagnosis severe dengue. Namun, karena diagnosis laboratorium dengue tidak dapat
dikonfirmasi, empat pasien ini tidak dimasukkan dalam penelitian. Dari 18 kasus yang
dimasukkan dalam penelitian, lima kasus dirawat di ICU HUUFMA.
Dari 396 pasien di bawah 13 tahun dengan suspek dengue yang dirawat di
HUUFMA selama periode penelitian, 77 mengalami dengue yang dikonfirmasi dengan
hasil laboratorium dengan kondisi yang sangat serius (syok) dan dimasukkan ke dalam
penelitian sebagai kontrol. Informasi demografis, serotipe DENV, perawatan ICU, durasi
demam, dan lama perawatan ditampilkan pada Tabel 1. Seluruh kelompok kasus dan
kontrol mengalami demam. Durasi demam dan lamanya perawatan lebih singkat pada
kelompok kasus daripada kontrol (Tabel 1). Analisis regresi logistik simpel menunjukkan
bahwa epistaksis, hemoptisis, dan vomitus persisten merupakan tanda klinis yang secara
signifikan berkaitan dengan kematian (Tabel 2). Tabel 3 menunjukkan hasil laboratorium
dan pencitraan sebagai analisis kriteria kebocoran plasma (efusi cavum, hemokonsentrasi,
hipoalbuminemia, dan hipoproteinemia). Tidak ada hubungan signifikan yang tampak
antara temua laboratorium dengan kematian.

Tabel 1. Gambaran demografis dan klinis pada anak dengan severe dengue

Tabel 2. Hubungan antara karakteristik klinis dan kematian pada anak dengan severe
dengue



Tabel 3. Hasil laboratorium dan pencitraan pada anak dengan severe dengue

Untuk mengontrol kemungkinan bias pemilihan, kami melakukan analisis subset
yang hanya meliputi kasus yang dirawat di HUFFMA (Tabel 4). Pada analisis subset ini,
sebagian besar temuan dipertahankan. Hubungan dengan vomitus persisten tidak lagi
signifikan; namun, epistaksis tetap menjadi faktor yang berkaitan erat dengan kematian.

Tabel 4. Hubungan antara karakteristik klinis dan kematian pada anak yang dirawat di
HUUFMA dengan severe dengue

DISKUSI
Pada penelitian kami, tidak ada hubungan signifikan yang tampak antara temuan
laboratorium dan kematian. Temuan ini mendukung kriteria dengue WHO 2009 untuk
severe dengue, yang menekankan tanda klinis melebihi temuan laboratorium (21).
Kebocoran plasma berat menyebabkan syok tidak tampak menjadi faktor risiko signifikan
karena seluruh kelompok kontrol mengalami severe dengue dengan syok. Faktor yang
paling berhubungan kuat dengan kematian pada penelitian kami yaitu perdarahan berat
(hemoptisis). Hemoptisis dipertimbangkan menjadi kriteria penentu severe dengue
menurut klasifikasi WHO yang telah direvisi (21) dan saat ini diteliti di beberapa
penelitian multicenter (22). Namun, kami menemukan bahwa epistaksis dan vomitus
persisten, yang menjadi warning sign pada klasifikasi kasus dengue WHO yang direvisi,
juga berhubungan kuat dengan kematian. Epistaksi tetap berhubungan signifikan dengan
kematian pada analisis subset kasus yang hanya dirawat di HUUFMA. Dari sudut klinis,
epistaksis dan vomitus persisten tidak bersifat berat secara intrinsik, tidak seperti
hemoptisis dan syok, yang dapat menyebabkan progresi cepat pasien ke arah kematian.
Namun, epistaksis dan vomitus persisten dapat menjadi tanda pengganti severe dengue,
bahkan jika kami saat ini tidak memiliki penjelasan logis mengenai hal ini.
Tanda dan gejala yang berkaitan dengan kematian pada anak-anak telah
dijelaskan pada penelitian deskriptif sebelumnya. Pada anak Thailand, perdarahan
merupakan salah satu faktor risiko DSS (17). Pada anak Kolombia dengan DHF dan
manifestasi atipik dengue, semua yang mengalami hemoptisis meninggal (23). Pada anak
Malaysia dengan infeksi dengue berat, hubungan signifikan tampak antara perdarahan
mayor dan kematian (p = 0.001) (24). Pada penelitian di Indonesia dari 30 anak dengan
dengue yang meninggal, 16,7% mengalami epistaksis (25). Pada epidemik Kuba di tahun
1981, dari 13 anak dengan DHF/DSS yang meninggal, 12 mengalami vomitus, dan 3
mengalami epistaksis (26).
Pada penelitian deskriptif 15 anak Kolombia kurang dari 13 tahun dengan DHF
yang meninggal, penyebab kematian yaitu miokarditis sebanyak 9, hepatitis akut
sebanyak 3 dan disseminated intravascular coagulation sebanyak 3 sisanya, yang
mengindikasikan bahwa mortalitas akibat DHF tidak hanya disebabkan oleh syok
hipovolemik (27). Beberapa informasi dari penelitian deksriptif, kematian pada anak
dengan dengue diringkas pada Tabel 5.
Serotipe DENV-2 dominan pada endemis di Maranhao pada tahun 2006 dan
2007. Namun, genotyping tidak dilakukan pada seluruh pasien dalam outbreak di Sao
Lus; serotipe DENV hanya diperoleh dari 5 kasus, dan seluruh 5 kasus tersebut
merupakan DENV-2.
Pada penelitian kami, faktor yang berbeda dapat berkontribusi pada prognosis
buruk kasus. Pediatrik tidak memiliki pengalaman dalam diagnosis dan manajemen
pasien dengue, dan tim kesehatan tidak dipersipkan untuk memberikan perawatan
emergensi pada pasien dengan severe dengue selama fase awal epidemik. Hanya 69,2%
kasus didiagnosis sebagai dengue saat perawatan di rumah sakit, dibandingkan dengan
98,7% kelompok kontrol. Temuan ini menunjukkan bahwa keterlambatan dalam
diagnosis dengue dapat memperburuk prognosis. Selain itu, 5 pasien tidak memiliki akses
ke ICU, dan 2 pasien tiba di rumah sakit dalam kondisi lanjut. Temuan yang sama
tampak pada penelitian deskriptif 14 kematian akibat dengue di 2 kota northeastern
Brazil (30). Durasi demam dan lamanya perawatan lebih singkat pada kelompok kasus
daripada kelompok kontrol, menunjukkan bahwa kondisi klinis kelompok kasus saat
perawatan lebih buruk daripada kelompok kontrol, yang dapat berkontribusi pada
outcome lebih buruk untuk kelompok kasus. Penting untuk mempertimbangkan bahwa
semakin awal faktor risiko kematian dapat diidentifikasi, semakin besar kemungkinan
intervensi terapeutik yang tepat dapat diberikan untuk mencegah kematian. Jika faktor
risiko tinggi telah dikenali dan anak telah ditangani dengan tepat, sangat mungkin
progresi ke arah syok dan kematian dapat dicegah.
Pemilihan kasus di 7 rumah sakit berbeda, yang memiliki kualitas bervariasi,
dapat berkontribusi terhadap kematian pasien kelompok kasus.
Sejumlah kecil kasus pada penelitian ini menghasilkan interval kepercayaan lebar,
termasuk variabel yang secara kuat berhubungan dengan kematian (odds ratio > 3).
Pembatasan ini juga mencegah kami untuk menggunakan model regresi logistik multipel
untuk mengolah data. Analisis kami menunjukkan bahwa perdarahan berat yang
bermanifestasi dengan hemoptisis secara kuat berhubungan dengan kematian, yang
memberikan dukungan tambahan terhadap klasifikasi kasus dengue WHO yang telah
direvisi (21). Namun, temuan bahwa epistaksis dan vomitus persisten juga berhubungan
dengan kematian pada anak dengan severe dengue tidaklah terduga sebelumnya dan
memerlukan penelitian lebih lanjut di masa mendatang. Karena ICU sering kali terbatas
di beberapa setting dengan sumber yang kurang, berbagai informasi yang dapat
mengidentifikasi pasien dengan severe dengue dan risiko tinggi kematian dapat bersifat
krusial.

Tabel 5. Ringkasan penelitian deskriptif kematian dengue pada anak