Kern Icterus

La primera publicacin sobre hiperbilirrubi-
nemia fue realizada en 1473 por

Barthomomaeus Mitlinger.
En 1847, Jacques Hervieux describi las
primeras alteraciones patolgicas de la
hiperbilirrubinemia en el SNC.
En 1904, Schmol utiliz el vocablo de Kernic
(ictericia nuclear) para describir los
hallazgos post mrten en recin nacidos a
trmino, como resultado de ictericia grave
neonatal.
Eugenia Espinosa G. . El kernicterus: un viejo diagnstico y nuevas
preocupaciones . CCAP Volumen 10 Nmero 1 . 2012. Pags 17-23.
Wallerstein, en 1946, public, en la revista
Science, el manejo conexanguinotransfusin;
en 1952.
Hsia y colaboradores reportaron que el 50%
de los RN con eritroblastosis fetal y cifras
mayores de 30 mg/ dl desarrollaron
kernicterus.
En 1970, Rhogan y colaboradores introducen
el uso de fototerapia profilctica.
Ostrow, en 1990, publica nuevos conceptos
en la fisiopatologa de las bilirrubinas.

La encefalopata por bilirrubinas
es un sndrome neurolgico que
resulta del depsito de bilirrubina
no conjugada en el sistema
nervioso central (especialmente
en los nucleos de la base, ncleos
del tallo y cerebelo).
En los recin nacidos pretrmino, no hay
una cifra que pueda considerarse de
peligro, y los datos son variables. Crosse
y Yar anotan niveles por encima de 18
mg/dl; Crosse y Obste, niveles mayores
de 22 mg/dl; para Koch, niveles mayores
de 20 mg/dl, y, segn los datos de Hugh-
Jones y colaboradores, en 1960, los
valores de peligro estn por encima de
30 mg/dl.
Se estima la presencia de kernicterus
en un 8% en pacientes con niveles
de bilirrubina no conjugada de 19 a
24 mg/dl.
Un 33% de recin nacidos con cifras
de bilirrubinas indirectas de 25 a 29
mg/dl.
Un 73% en recin nacidos con
niveles de bilirrubinas de 30 a 40
mg/dl.

Multifactorial.
Relacionada con niveles elevados
de bilirrubina no conjugada libre.
Alteracin de la barrera
hematoenceflica (BHE) por otras
enfermedades y susceptibilidad
neuronal.
Se describia que esta entidad era
exclusiva del recin nacido a trmino con
enfermedad hemoltica.
En la dcada de los 50 a los 60, se empieza
a publicar su aparicin en recin nacidos
pretrmino, no solo asociada a hemlisis,
sino a otras patologas propias del
prematuro, como neumona, sepsis, y se
confirma la presencia de bilirrubina no
conjugada en los nucleos de la base.

No se realiza el diagnstico
temprano porque hay menor
tiempo de hospitalizacin del
recin nacido (RN).
Los controles del RN
posteriores al alta son tardos.

La bilirrubina proviene de la degradacin
de la hemoglobina liberada tras la
destruccin del eritrocito.
Luego, se forma el grupo heme por la
accin de la hemooxigenasa, la cual
produce una molcula de monxido de
carbono por varias molculas de
biliverdina.
De este producto y por la accin de la
biliverdina reductasa, se forma la
bilirrubina.

La bilirrubina es conjugada en el hgado por la
uridin-difosfato-glucuronil-transferasa (UDPGT).
ictericia fisiolgica del recin nacido.
La bilirrubina no conjugada se une a la
albmina en la sangre e ingresa al tejido
cerebral.
la bilirrubina libre no se une a las protenas
cuando en la sangre la capacidad de unin
es excedida o cuando otras sustancias, como
las sulfonamidas, compiten en los sitios de
unin.
En el SNC, la bilirrubina no conjugada
inhibe las enzimas mitocondriales y la
sntesis de DNA y protenas; presenta
afinidad por las membranas de
fosfolpidos e impide la captacin de
tirosina, necesaria para la transmisin
sinptica, lo que altera la conduccin y
las seales neuroexcitatorias,
especialmente en el VIII par.
La bilirrubina tiene predileccin en el SNC
por los globos plidos, ncleos
subtalmicos y ncleos del tallo cerebral
oculomotores y auditivos, manifestndose
clnicamente cuando se presentan estas
alteraciones patolgicas: parlisis cerebral
distnico-coreoatetsica, hipoacusia
neurosensorial, neuropata auditiva y
compromiso visual de leve a severo hasta
prdida visual total.
En RN sin hemlisis, el nivel de bilirrubinas
no es un buen predictor y va a
depender de la cantidad de bilirrubina
no conjugada unida a la albmina,
integridad de la BHE por inmadurez del
prematuro, infeccin, acidosis, sepsis y
prematurez.
El efecto neurotxico est determinado
por la cantidad de bilirrubina unida a la
albmina.
Encefalopata
Alteraciones de los reflejos del recin
nacido.
Postura en opisttonos.
Dificultad en la alimentacin.
Hipotona.
Llanto agudo.
Convulsiones.
Retardo en el desarrollo psicomotor, hipoacusia
neurosensorial, parlisis cerebral (PCI), alteraciones
visuales, trastornos del desarrollo y del aprendizaje, y
retardo mental (RM).

Muerte.
En el recin nacido a trmino, la
encefalopata puede iniciarse del
segundo al quinto da de nacido,
y, en el recin nacido pretrmino,
los sntomas se pueden presentar
hasta el sptimo da de nacido.
Fase 1: (dos primeros das) el recin nacido
presenta pobre succin, hipotona variable
y cambiante, alteracin del estado de
conciencia y, en algunas ocasiones,
convulsiones.
Fase 2: (mitad de la primera semana)
aumento del tono muscular en msculos
extensores que conllevan a la postura de
opisttonos e incremento de la
temperatura.Fase 3: (despus de la primera
semana) hipertona y convulsiones.
A partir de los primeros meses hasta el ao
de edad, se evidencia hipotona con
hiperreflexia msculo-tendinosa, retardo en
el desarrollo psicomotor y reflejos tnicos
cervicales presentes.
Despus del primer ao, se comprueba
trastorno de los movimientos con
manifestacin de movimientos
coreoatetsicos distales, distona, balismo,
temblores distales, oftalmopleja, ojos en sol
poniente, y se puede observar sordera
neurosensorial.
Edad gestacional menor de 38 semanas,
hermanos con antecedentes de ictericia
neonatal que requirieron manejo con
fototerapia, alimentacin materna
exclusiva e ictericia visible en las
primeras 24 horas.

El diagnstico de las alteraciones del
neurodesarrollo es clnico, lo mismo que el
de parlisis cerebral coreoatetsica.En
todo recin nacido con antecedentes de
hiperbilirrubinemia, debe realizarse
seguimiento, y, ante la presencia de
alteraciones en el desarrollo psicomotor,
alteraciones del tono muscular y posturas
distnicas o movimientos extrapiramidales,
independientemente de los niveles de
bilirrubinas, se deben efectuar estudios de
neuroimgenes y audiolgicos.

Cuando se diagnostica
neuropata auditiva o hipoacusia
neurosensorial, es de importancia
el diagnstico temprano e iniciar
el manejo adecuado con
audfonos o implante coclear

Pacientes con PC comienzo temprano de los
programas de rehabilitacin, soportes
posturales con manejo integral e
interdisciplinario con terapia fsica,
ocupacional, miofuncional, lenguaje,
psicologa y educacin.
El uso de medicaciones depende del tipo de
alteracin semiolgica, por ejemplo, en caso
de coreoatetosis, utilizacin de haloperidol;
en caso de distona, trihexifenidil,
benzodiacepinas y/o baclofeno.

Paralisis cerebral
coreoatetsica.
Oftalmopleja.
Hipoacusia neurosensorial.
Displasia del esmalte dental y
dficit cognitivo.

La enfermedad de Wilson (EW) o
degeneracion hepatolenticular
progresiva es un trastorno hereditario del
metabolismo del cobre, caracterizado
por un defecto de su excrecion biliar
que conduce a su acumulacion en el
organismo, principalmente en higado y
encefalo, con efectos toxicos por dano
oxidante y progresion invariable a
muerte en ausencia de tratamiento.
Hernandez Villen, S. Lopez Martinez. Enfermedad de Wilson. Rev Lab Clin. 2011;4(2):102111
La prevalencia citada en la mayor
parte de la bibliografia es de un caso
por cada 30.000 habitantes.

Con una frecuencia de portadores
de 1/90.

Mas frecuente en cosanguineos.
Fue descrita inicialmente en 1912 por Kinnier
Wilson, como un trastorno neurodegenerativo
asociado con cirrosis hepatica, de presentacion
familiar3.
Su relacion con el cobre fue establecida
posteriormente en diversos trabajos que
demostraron la presencia de un exceso de este
metal en los tejidos de individuos afectados.
En 1952 se puso de manifiesto la deficiencia de
ceruloplasmina en el suero de estos pacientes.
En 1974 fue documentada la alteracion de la
excrecion biliar de cobre.
El cobre es un elemento traza esencial.

Actua comocofactor de cuproenzimas como la ferroxidasa o
ceruloplasmina citocromo-c oxidasa superoxido-dismutas,
dopamina -hidroxilasa), tirosinasa. y lisil oxidasa).

Participa asi en procesos vitales como la oxidacion del hierro,
respiracion celular, eliminacion de radicales libres, biosintesis
de catecolaminas y melanina, asi como en la formacion de
tejido conectivo.

Sin embargo, ese mismo potencial oxidoreducto le capacita
en situaciones de exceso para generar radicales libres
altamente toxicos para el organismo.
Presente en alimentos como semillas,
crustaceos, higado y leguminosas, el
cobre procedente de la dieta, una vez
captado por los enterocitos duodenales,
puede quedar unido a proteinas
intracelulares (metalotioneinas) o bien
ser exportado a la circulacion a traves
de la membrana basolateral.

Unido a albumina, transcupreina e histidina, el cobre
es transportado por la vena porta al higado, organo de
reserva y principal regulador de su homeostasis.

Puesto que la excrecion biliar es la via fundamental para su
eliminacion del organismo, no existiendo circulacion
enterohepatica significativa.

El hepatocito lo capta gracias a los transportadores de
membrana CTR1 y CTR2.

Debido a su potencial toxico las concentraciones de cobre libre
dentro de la celula son extremadamente bajas, uniendose a
una familia de proteinas llamadas chaperonas de cobre que
liberan el metal especificamente a las distintas rutas que
sintetizan cuproenzimas.
El defecto metabolico responsable de la
enfermedad de Wilson esta en la disfuncion de la
proteina ATP7B que da lugar a la acumulacion de
cobre, inicialmente en el higado.
En principio, la metalotion y el glutation del
citoplasma celular juegan un papel importante
protegiendo a la celula de sus efectos toxicos,
pero cuando se sobrepasa su capacidad, el metal
libre produce un dano oxidativo en el hepatocito
junto con activacion de la apoptosis, liberandose
al torrente circulatorio lo que provoca elevacion
de la concentracion serica de cobre libre.

Distribuyebdose el cobre al resto de
los tejidos donde tambien se podra
acumular, aumentando asimismo, su
excrecion en orina.

La sobrecarga de cobre en los
hematies conduce a hemolisis
intravascular con prueba de Coombs
negativa.
Estudios familiares indicaron que la
enfermedad mostraba un patron de
herencia autosomico recesivo.
Los progenitores son al menos,
portadores heterocigotos de un alelo
mutado y los hermanos tienen una
probabilidad del 25% de padecer la
enfermedad y un 50% de ser portadores
heterocigotos, en tanto que el riesgo de
enfermedad de los hijos es de 1/180.
En 1985 fue establecida la localizacion
del gen responsable ATP7B, en el brazo
largo del cromosoma 13 (13q14.3).
En 1993 el gen fue identificado y
clonado, demostrandose que se trataba
de un locus muy conservado
evolutivamente, que codificaba para
una ATPasa transportadora de cobre.
Se han descrito mas de 400 mutaciones
distintas en el gen ATP7B, tanto a lo largo
de sus 21 exones como en supromotor y en
regiones intronicas.
Asi, la mutacion mas comun en
pacientes del norte, centro y este de
Europa es H1069Q, que da lugar a la
sustitucion de una histidina por una
glutamina en la posicion 1069 de la ATPasa.
Sin embargo, esta mutacion parece estar
ausente en el este de Asia donde
predomina R778L27.
Se han encontrado diferencias tanto en la edad de
inicio como en la gravedad y tipo de presentacion.

Lo mas frecuente es que se diagnostique entre los 5
y los 35 anos.

Clinicamente puede presentarse como una
enfermedad hepatica o como un trastorno
neuropsiquiatrico progresivo en el que la alteracion
hepatica puede ser menos aparente u
ocasionalmente ausente.


Son las mas frecuentes entre los 5 anos y la
adolescencia La presentacion hepatica es la
manifestacion inicial en e 40-50% de pacientes.

El espectro de enfermedad hepatica abarca desde
cuadros asintomaticos con hepatomegalia,
esplenomegalia o elevacion de aminotransferasas que se
detectan de forma incidental, hasta casos de fallo
hepatico fulminante.

La forma de presentacion mas comun es una
enfermedad hepatica cronica activa en la que puede
haber evidencia de cirrosis bien compensada o
descompensada.
.
En el 40-45% de pacientes con EW, los primeros
sintomas son neurologicos y neuropsiquiatricos.

Suelen presentarse durante la 2.a y 3.a decadas
de la vida. Estos son principalmente trastornos del
movimiento como distonia, incordinacion y
temblores.

Tambien pueden aparecer disartria y disfagia,
trastornos del sistema nervioso autonomo,
asi como perdida de memoria, cefalalgias y
convulsiones.
Alrededor del 50% de los pacientes con
dano neurologico posee algun
antecedente de trastornos de la
conducta.
Otras manifestaciones son la depresion,
ansiedad y psicosis.
Mediante exploracion oftalmologica con lampara
de hendidura se detectan anillos de Kayser-Fleischer
(KF) por deposito del cobre en la cornea, en mas del
95% de enfermos con manifestaciones neurologicas
o psiquiatricas pero solo en alrededor del 50% con
clinica hepatica.

Tras el tratamiento suele observarse su regresion.

Tambien puede aparecer una catarata central en
girasol por acumulacion del cobre en el cristalino.

Otras manifestaciones mas raras
incluyen lesiones renales con sindrome
tubular, desmineralizacion osea por la
hipercalciuria y la hiperfosfaturia que
provoca la disfuncion tubular,
miocardiopatia, pancreatitis,
hipoparatiroidismo, abortos espontaneos
repetidos e infertilidad.
La EW debe ser considerada en el diagnostico diferencial
de individuos con anormalidades de la funcion hepatica y/o
trastornos neurologicos inexplicables por otras causas mas
frecuentes, fundamentalmente en ninos o adultos jovenes o
cuando aparece hemolisis29.
Puesto que ninguna prueba de forma aislada tiene suficiente
sensibilidad y especificidad para el diagnostico de
la EW, este requiere la utilizacion combinada de diversos
datos clinicos, bioquimicos y geneticos, siendo inicialmente
esencial la sospecha clinica de estos casos.

La ceruloplasmina es una glicoproteina sintetizada
principalmente
en el higado, que contiene de seis a ocho sitios de
fijacion de cobre por molecula. Posee actividad
ferroxidasa, estando implicada en el metabolismo del
hierro.
Asi su ausencia, en la rara enfermedad hereditaria de
la aceruloplasminemia, no produce acumulo de cobre,
mientras que
estos pacientes pueden presentar hemosiderosis.

Una concentracion extremadamente baja (< 0,05 g/L)
deberia ser considerada una fuerte evidencia para el
diagnostico de EW, especialmente en asociacion con la
presencia de anillos de Kayser-Fleischer.

La medicion cuantitativa de cobre hepatico sigue siendo
considerada la prueba bioquimica mas importante para el
diagnostico de la enfermedad, pero debido a su carcter
invasivo se reserva para aquellos casos con sospecha de EW en
los que otras pruebas no muestran resultados definitivos.

En individuos no tratados, valores inferiores a 0,63-0,79
mmol/kg de tejido seco (40-50 g/g), casi siempre excluyen el
diagnostico de EW.

Mientras que resultados iguales o superiores a 3,9 mmol/kg
de tejido seco ( 250g/g) son habitualmente considerados
diagnosticos de EW en ausencia de otras patologias en las que
tambien se observan estaselevaciones como la enfermedad
hepatica colestatica o la cirrosis infantil de la India
Valores inferiores a 3,9 mmol/kg de tejido
seco (250g/g), sin embargo, no excluyen la
enfermedad.

El valor de 1,2 mmol/kg de tejido seco (75
g/g) ha mostrado aumentar
considerablemente la SD de la prueba (83,3%
vs. 96,5%) aunque se pierde algo de ED (98,6%
vs. 95,4%). Por ello, en pacientes con resultados
entre 1,2 y 3,9 mmol/kg de tejido seco (75 y
250 g/g), se recomienda realizar otros estudios,
fundamentalmente geneticos.
rnandez Villen, S. Lopez Martinez. Enfermedad de Wilson. Rev Lab Clin. 2011;4(2):102111 He
La tomografia computarizada

La resonancia magnetica revelan en
presencia de enfermedad neurologica,
dano en ganglios basales y en
ocasiones en otras zonas del encefalo.

Actualmente el estudio genetico resulta todavia complicado
y caro debido al elevado numero de mutaciones.

Sin embargo, su importancia en el diagnostico es cada
vez mayor fundamentalmente en ciertas poblaciones en las
que se observa un predominio de determinadas mutaciones
especificas, lo que permite realizar un cribado inicial de la
enfermedad estudiando solamente determinadas regiones
de gen ATP7B.

Quelantes de cobre que promueven la excrecion del
metal por orina, o de sales de cinc que reducen su
absorcionintestinal,o bien de una combinacion de ambos.

El primer tratamiento farmacologico, el
dimercaptopropanol (BAL) i.m., que fue rapidamente
reemplazado por la D-penicilamina (1956), otro agente
quelante de cobre que, administrado via oral, induce
ademas la sintesis de metalotioneina reduciendo su fraccion
libre intracelular.

Actualmente esta siendo desplazado por otros quelantes
con menos efectos secundarios como la Trientina y el
tetratiomolibdato amonico (este todavia no
disponible).
Tambin son utiles las sales de cinc que bloquean
la absorcion intestinal del cobre induciendo la sintesis
de metalotioneina intestinal que lo secuestra
favoreciendo su eliminacion en heces.

El tratamiento debe ser iniciado lo mas
precozmente posible, incluyendo a los individuos
presintomaticos y mantenido durante toda la vida.

Se debe recomendar una dieta pobre en cobre y
tambien se ha sugerido que la adicion de
antioxidantes, principalmente vitamina E mejora la
sintomatologia.
El trasplante hepatico esta indicado en
pacientes con cirrosis hepatica terminal
que no responden al tratamiento con
quelantes y en caso de fallo hepatico
fulminante.


Enfermedad de
Fahr
Ferrocalcinosis cerebrovascular o calcicosis
de los ncleos del cerebro de origen
idioptico, siendo una enfermedad
neurolgica rara, caracterizada por
calcificaciones bilaterales y simtricas
limitadas a los ncleos grises centrales ,
preferentemente en los ganglios basales, o
extendidas a otras reas
cerebrales,asociada a trastornos
neurolgicos.

Carrillo R et al. Enfermedad de Fahr y gestacinClin Invest Gin Obst. 2006;33(4):152-3
En honor a Karl Theodor Fahr, quien en
1930 describi la calcificacin de los
nucleos de la base en un paciente con
demencia asociada a rigidez
Afecta por igual a ambos sexos y es ms
frecuente por encima de los 50 aos.
Su prevalencia aumenta con la edad. Su
mxima frecuencia se da entre los 30 y los
60 aos de edad y se desarrolla de forma
variable dentro de los miembros de una
misma familia.
Prevalencia de <1/1,000,000.

Idiopatica y secundaria
Se asocia frecuentemente con
hipoparatiroidismo.
Otras causas relacionadas con ella son
infecciones por el virus de Epstein-Barr, virus de la
inmunodeficia humana.
Lupus eritematoso sistmico.
Hipoxia perinatal. Radioterapia y quimioterapia.
Intoxicaciones por CO2 o plomo.
Secundario al uso prolongado de
anticonvulsionantes.
Presenta un patrn hereditario que
sugiere una transmisin autosmica
dominante en la mayora de las familias
estudiadas.
Recientemente se ha identificado la
localizacin primaria en el cromosoma
14q2,3.
Suele presentarse con una
sintomatologa extrapiramidal similar a la
de la enfermedad de Parkinson
(alteracin del tono muscular, distonas,
discinesias, con parlisis espstica,
atetosis, crisis epilpticas.
Datos cerebelosos (ataxia)
Deterioro de las funciones mentales
(cambios de personalidad y trastornos
obsesivo-compulsivos).


De sospecha es clnico.
Su confirmacin se realiza por estudios
por imagen (tomografa computarizada
y resonancia magntica).
La TAC es la tcnica ms fiable para su
deteccin.
La resonancia magntica, la mejor
prueba para realizar el diagnstico
diferencial.

Es una enfermedad degenerativa para
la que no existe tratamiento curativo.

Es grave debido al deterioro neurolgico
progresivo, deterioro general y
discapacidad progresiva, sin
tratamiento especfico.

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