SUSPENSIONES

Q.F. PAUL IVAN GUTIERREZ ELESCANO

Suspensiones - Definicin
Una suspensin farmacutica es una dispersin de slidos en Fase
interna que se dispersa uniformemente en una fase externa lquida.

La fase interna consiste en slidos insolubles, partculas que tienen
un intervalo especfico de tamao que se mantiene de manera
uniforme en todo el vehculo de suspensin con la ayuda de un o
una combinacin de agente(s) de suspensin.

La fase externa (medio de suspensin) es generalmente Acuoso. En
algunos casos, puede ser un lquido orgnico oleosos.
Suspensiones Clasificacin


Basados en su uso
Suspensin oral
Suspensin de aplicacin externa
Suspensin parenteral

En base a la proporcin de partculas
slidas
Suspensin diluida (2 a 10% w / v
slido)
Suspensin concentrada (50% w / v
slido)



Basada en la naturaleza de las partculas
slidas electrocintico
Suspensin floculada
Suspensin defloculado

Basado en el tamao de las partculas
slidas
Suspensin coloidal (<1 micra)
Suspensin gruesa (> 1 micra)
Nano suspensin (10 ng)
Suspensiones - Ventajas
La suspensin puede mejorar la estabilidad qumica del frmaco determinado.
Ejemplo, La penicilina G procana

De drogas en suspensin presenta una mayor tasa de biodisponibilidad que otras
formas de dosificacin. La biodisponibilidad esta en el siguiente orden:
Solucin> Suspensin> Capsula> Comprimido/Tableta> Tableta recubierta

La duracin y comienzo de la accin se puede controlar. Por ejemplo insulina
protamina zinc en suspensin

La suspensin puede enmascarar el sabor desagradable / amargo del frmaco. Por
ejemplo palmitato de cloranfenicol.
Suspensiones - Desventajas
La estabilidad fsica, la sedimentacin y la compactacin puede
causar problemas.

Es voluminoso. Suficiente cuidado se debe tomar durante su
manipulacin y transporte.

Es complicado de formular. Sobre todo con los nuevos principios
activos.

Dosis uniforme y precisa, no puede lograrse a menos que la
suspensin se envasan en forma de dosis unitaria
Caractersticas deseadas en suspensiones farmacuticas
Las partculas en suspensin no deben sedimentar rpidamente y el sedimento
producido, debe ser fcilmente re-suspendido por el uso de una cantidad
moderada de agitacin.

Debe ser fcil de verter sin embargo no debe ser acuosa o arenosa.

Debera haber agradable olor, color y sabor.

Buena Jeringabilidad

Debe ser fsica, qumica y microbiolgicamente estable.

Si es una Suspensin parenteral / oftlmica debe ser esterilizable.
Suspensiones - Aplicaciones
La suspensin es generalmente aplicable para el frmaco que es insoluble
o escasamente soluble. Por ejemplo prednisolona suspensin.

Para evitar la degradacin del frmaco o para mejorar la estabilidad del
frmaco. Por ejemplo oxitetraciclina suspensin

Para enmascarar el sabor amargo de la droga desagradable. Por ejemplo:
Suspensin de Palmitato de cloranfenicol.

La suspensin de frmaco se puede formular para aplicacin tpica por
ejemplo, Locin de calamina.
Suspensiones - Aplicaciones
La suspensin puede ser formulada para aplicacin parenteral con
el fin de controlar la velocidad de absorcin del frmaco, Ej.
penicilina G procana.

Las vacunas como agente inmunizante se formulan a menudo en
forma de suspensin. Por ejemplo: La vacuna para el clera

Como agente de contraste en rayos X, tambin se formulan en
forma de suspensin. Ej. Sulfato de bario para el examen de tracto
alimentario
Teora de suspensiones
Comportamiento del proceso de Sedimentacin
Sedimentacin significa el asentamiento de partculas o grumos a
producirse por la fuerza gravitatoria en una forma de dosificacin
lquida.

Teora de Sedimentacin
Velocidad de sedimentacin expresada por la ecuacin de Stokes
V= 2r
2
(
s-

o
) g o tambien V= d
2
(
s-

o
) g
9 18

Ecuacin de Stokes
V= 2r
2
(
s-

o
) g V= d
2
(
s-

o
) g
9 18

V = Velocidad de sedimentacin en cm / s
d = Dimetro de partculas
r = radio de la partculas

s
= densidad de la fase dispersa

o
= densidad del medio
g = aceleracin debida a la gravedad
= viscosidad del medio disperso en equilibrio
Factores que afectan la sedimentacin
Dimetro de partculas tamao (d)

V d
2

Velocidad de sedimentacin (v) es directamente proporcional al cuadrado
del dimetro de partcula.
Factores que afectan la sedimentacin

La diferencia de densidad entre la fase dispersa y el medio de dispersin (
s
-
o
)
V (
s
-
o
)

En general, la densidad de partculas es mayor que medio de dispersin pero, en
ciertos casos, la densidad de partculas es menor que la fase dispersa, las partculas as
suspendido flota y es difcil de distribuir uniformemente en el vehculo.

Si la densidad de la fase dispersa y el medio de dispersin son iguales, la velocidad de
sedimentacin se hace cero.
Factores que afectan la sedimentacin
Viscosidad del medio de dispersin ()

V 1 /
o


La Velocidad de sedimentacin es inversamente proporcional a la
Viscosidad del medio de dispersin.

As al aumentar la viscosidad del medio, disminuye la sedimentacin,
por lo que las partculas lograran una buena dispersin en el sistema,
pero a mayor aumento de la viscosidad va da lugar a problemas el en
el vertido, en la jeringabilidad y redispersabilidad de la suspensin.

Ventajas y desventajas debido a la viscosidad del medio
Ventajas
La alta viscosidad inhibe el crecimiento de los cristales.
La alta viscosidad impide la transformacin de cristal metaestable a
cristal estable.
La alta viscosidad mejora la estabilidad fsica.

Desventajas
La alta viscosidad impide la re-dispersin de los sedimentos
La alta viscosidad retarda la absorcin del frmaco.
La alta viscosidad crea problemas en la manipulacin del material
durante la fabricacin.
Parmetros de sedimentacin
Dos parmetros importantes se consideran:

Volumen de sedimentacin (F) o altura (H) en caso de suspensin
floculadas
F = V
u
/ V
0
-------------- (A)

Donde,
V
u
= volumen final o definitivo de los sedimentos
V
0
= volumen inicial de la suspensin antes de asentarse.

Parmetros de sedimentacin
Volumen de sedimentacin es una relacin entre el volumen final
fundamental o de sedimento (V
u
) en el volumen original de
sedimento (V
0
) antes de establecerse.

Volumen de sedimentacin pueden tener valores que van desde
menos de 1 a mayor que 1; F es normalmente menor que 1

F = 1, tal producto se dice que estn en equilibrio floculacin, y no
muestran sobrenadante transparente en pie
Suspensiones cuantificados por el volumen de sedimentacin (F)
El grado de floculacin ()
Es un parmetro muy til para determinar la floculacin
Floculacin
La floculacin es un proceso qumico mediante el cual, con la adicin de
sustancias denominadas floculantes, se aglutinan las sustancias coloidales
presentes en el agua, facilitando de esta forma su decantacin y posterior
filtrado.

Osea

Floculacin s. f. Proceso a travs del cual las partculas de un coloide se
aglomeran y forman partculas ms gruesas, las cuales a menudo pueden
redispersarse por agitacin, pues las fuerzas de unin en su interior son
dbiles: la floculacin puede provocarse aadiendo un coagulante al
lquido.
Diccionario Manual de la Lengua Espaola Vox. 2007 Larousse Editorial, S.L.

Comportamiento de sedimentacin
de suspensiones floculadas y
defloculadas:
Suspensiones floculadas
En una suspensin floculada, los flculos formados (agregados sueltos)
causar aumento de la velocidad de sedimentacin debido al
aumento de tamao de las partculas que sedimentan. Por lo tanto,
las suspensiones floculadas sedimentan ms rpidamente.
Aqu, la sedimentacin no slo depende del tamao de los flculos,
tambin de la porosidad de los flculos.
En una suspensin floculada, la estructura suelta de los flculos
sedimentan rpidamente tiende a preservar en el sedimento, que
contiene una cantidad apreciable de lquido atrapado. El volumen
de sedimento final es por lo tanto relativamente grande y se volvi a
dispersar fcilmente por agitacin.
Comportamiento de Sedimentacin en
suspensiones floculadas y defloculada
Comportamiento de
sedimentacin de suspensiones
floculadas y defloculadas:
Suspensiones defloculadas
En una suspensin defloculada, las partculas individuales se estn
asentando, al tener una tasa de sedimentacin lenta la cual hace
un empaquetamiento compacto en el medio lquido, lo cual
dificulta el volver a dispersarlo mediante agitacin.
Este fenmeno tambin se denomina "caking" o "Claying '. En una
suspensin defloculada existen partculas ms grandes y ms
pequeas que rpidamente permanecen en el lquido
sobrenadante as parece nublada. OJO : En la suspensin
floculada, incluso las partculas ms pequeas estn involucrados
en flculos, por lo que el sobrenadante no aparece nublado.
Partculas floculadas vs defloculadas
Defloculadas Floculadas.
1. Las partculas existen en suspensin
como entidades separadas.
1. Las partculas forman flculos.
2. La velocidad de sedimentacin es baja,
dado que cada partcula sedimenta por
separado y el tamao de las partculas en
mnimo
2. La velocidad de sedimentacin es alta,
por que las partculas sedimentan en
flculos, que son grupos de partculas.
3. Un sedimento en formacin lenta. 3. Un sedimento se forma rpidamente.
Partculas floculadas vs defloculadas
Defloculadas Floculadas.
4. El sedimento se hace finalmente muy
compacto, debido al peso de las capas
superiores de material sedimentado. Las
fuerzas de repulsin entre partculas son
superadas y se forma una pasta dura que
es difcil o imposible de resuspender.
4. El sedimento es poco compacto, y tiene
una estructura enrejada. Las partculas no
se unen fuertemente unas con otras y no se
forma una pasta dura y densa. El
sedimento es fcil de redispersar, con lo
cual se vuelve a
formar la suspensin original.
5. La suspensin tiene un aspecto
agradable, dado que el material
suspendido permanece as por un tiempo
relativamente largo. El sobrenadante
tambin permanece turbio, aun cuando
hay un sedimento visible.
5. La suspensin es un poco desagradable,
debido a la rpida sedimentacin y a la
presencia de una regin de sobrenadante
clara evidente. Esto puede atenuarse si se
aumenta el volumen del sedimento.
Idealmente, el volumen del sedimento
debe incluir el de la suspensin.
Entonces.. Que hago para evitar la
desfloculacion??
Agentes floculantes:
Los agentes floculantes disminuye el potencial zeta de la partcula
suspendida cargada y por lo tanto provocan el agregado de las
partculas.

La adsorcin de aniones a partculas defloculadas en suspensin,
cargadas positivamente, lleva a la floculacin.

Pero si se agrega mas aniones, se puede generar una carga
negativa neta. Por lo tanto, puede haber defloculacin.

Potencial Zeta
El potencial zeta describe la intensidad del campo elctrico
esttico de la capa doble en el lmite entre el grano y el fluido
(plano de corte). Es utilizado para evaluar nanoparticulas
Una expresin del mismo obtenida por ajuste de datos por Pride y
Morgan para concentraciones de sales menores a 0.5 mol/litro es:
= 0.008 + 0.26log10 ( C )
Siendo
C : concentracin de sales del electrolito en mol/litro,
: potencial zeta en volts.
Potencial Zeta

Agentes floculantes:
Electrolitos neutros tales como KCl, NaCl.
Sulfatos, citratos, fosfatos
Agentes Surfactantes/ Tensoactivos
Agentes polimricos floculantes
Agentes floculantes :
Los Electrolitos neutros NaCl, KCl adems de actuar como agentes
floculantes, tambin disminuye la tensin interfacial de la solucin
de tensioactivo. Si las partculas tienen menos carga superficial
entonces, los iones monovalentes son suficientes para provocar la
floculacin. Esto ocurre por ejemplo en drogas esteroideas.
Para partculas altamente cargadas como por ejemplo, polmeros
insolubles y especies de poli electrlitos, se utilizan agentes
floculantes di o trivalentes.
Mtodos para formar Flculos
Electrolitos

Los electrolitos disminuyen la barrera elctrica entre las partculas y
los reune formando flculos. Reducen potencial zeta cerca a cero,
el valor que da lugar a la formacin de puente entre partculas
adyacentes, lo que les permite una estructura laxo.


Un break o seguimos de largo??
Ejemplo
Al dispersar partculas de subnitrato de bismuto en agua nos
encontramos en base al potencial de movilidad electrofortica
debido a la gran fuerza de repulsin entre partculas adyacentes, el
sistema se peptiza o deflocula.
Mediante la preparacin de una serie de suspensiones que
contienen subnitrato de bismuto y aumentando la concentracin
de fosfato monobsico de potasio apreciaremos la co-relacin
entre el potencial zeta y el volumen de sedimentacin, se puede
demostrar el apelmazamiento y la floculacin.

KHPO4
La adicin de fosfato de potasio monobsico a las partculas
suspendidas subnitrato de bismuto hace que el potencial zeta
positivo disminuya debido a la adsorcin de aniones fosfato
cargado negativamente.
Con la adicin continua del electrolito, el potencial zeta
eventualmente cae a cero y luego aumenta en direccin
negativa.
Slo cuando el potencial zeta se vuelve lo suficientemente
negativa para afectar el potencial es el volumen de sedimentacin
empezar a caer.
Por ltimo, la ausencia de formacin de grumos en las suspensiones
se correlaciona con el mximo volumen de sedimentacin, que,
como se dijo anteriormente, refleja la cantidad de floculacin.
Mtodos para formar Flculos
Surfactantes
Tanto los surfactantes inicos y no inicos se pueden utilizar para llevar a
cabo la floculacin de las partculas suspendidas.
Una concentracin ptima es necesario debido a que estos compuestos
tambin actan como agentes humectantes o para conseguir la
dispersin.
Concentraciones ptimas de tensioactivos reducen la energa libre de
superficie mediante la reduccin de la tensin superficial entre lquidos y
partculas del medio slido. Esto tiende a formar aglomerados
estrechamente empaquetadas.
Las partculas que poseen menos energa libre de superficie son atradas
hacia el uno al otro por Van der-Waals y forma aglomerados sueltos.
Mtodos para formar Flculos
Polmeros
Los Polmeros poseen estructuras de cadena larga .
Algunos de ellos son por ejemplo: Almidn, alginatos, derivados de
celulosa, carbmeros, tragacanto
La parte de la cadena larga es adsorbido sobre la superficie de las
partculas y la parte restante se proyectan hacia fuera en el medio
disperso.
Las uniones-puente entre estas porciones posteriores, tambin
conduce a la formacin de flculos
Viscosidad de las Suspensiones
La viscosidad de las suspensiones es de gran importancia para la
estabilidad y la capacidad de vertido de las suspensiones. Como
sabemos suspensiones tienen una estabilidad fsica mnima entre
todos formas de dosificacin debido a la sedimentacin y
formacin de la torta.
As como la viscosidad de la dispersin aumenta medio, la
velocidad de sedimentacin terminal de este modo disminuye la
fase dispersa ubicarse en un ritmo ms lento y permanecen
dispersas por ms tiempo la obtencin de una mayor estabilidad a
la suspensin.
Viscosidad de las Suspensiones
Por otra parte como la viscosidad de la suspensin aumenta, es la
disminucin de vertido y molestias a los pacientes para la
dosificacin aumenta.
Por lo tanto, la viscosidad de la suspensin se debe mantener
dentro del rango ptimo para producir suspensiones estables y
fcilmente vertible.
Enfoques para aumentar la Viscosidad
Potenciadores de Viscosidad
Cosolventes
Potenciadores de Viscosidad
Algunas gomas naturales (goma arbiga, tragacanto), derivados de
celulosa (CMC sdica, metil celulosa), arcillas (bentonita, veegum),
carbmeros, dixido de silicio coloidal (Aerosil) y azcares (glucosa,
fructosa) se utilizan para mejorar la viscosidad de la dispersin medio.
Se conocen como agentes de suspensin.
Algunos de ellos son: Alginatos, Metilcelulosa, Hidroxietilcelulosa,
Carboximetilcelulosa , Carboximetilcelulosa de sodio, celulosa
microcristalina, Goma arbiga, tragacanto, goma xantan, Bentonita,
Carbomer, Celulosa en polvo, Gelatina, etc.

Cosolventes
Algunos disolventes que tienen tambin una alta viscosidad se
utilizan como co-disolventes para aumentar la viscosidad del medio
de dispersin:
Algunos de ellos son: Glicerol, propilenglicol, sorbitol.
Enfoques para aumentar la Viscosidad
La mayora de los agentes de suspensin realizan dos funciones,
adems de actuar como un agente de suspensin que tambin
imparte viscosidad de la solucin. Los agentes de suspensin
forman una pelcula alrededor de las partculas y reducen la
atraccin entre partculas.
Una buena suspensin debe tener bien desarrollado la Tixotropa.
En reposo, la solucin viscosa es suficiente para evitar la
sedimentacin y por lo tanto la agregacin o aglutinacin de las
partculas. Cuando la agitacin se aplica la viscosidad se reduce y
proporcionar una buena caracterstica de flujo de la boca de la
botella.
Tixotropa
La tixotropa se define como la conversin reversible isotrmica
Lento de gel a sol. Materiales tixotrpicos sobre la aplicacin de
esfuerzo cortante convertir a sol (lquido) y al ponerse de pie
lentamente girar a gel? (Semislido).
Tixotropa es la propiedad de algunos fluidos no
newtonianos y pseudoplsticos que muestran un cambio
dependiente del tiempo en su viscosidad; cuanto ms se someta el
fluido a esfuerzos de cizalla, ms disminuye su viscosidad.

Aspectos a considerar en la
Formulacin de Suspensiones
Una suspensin perfecta es una, que proporciona una uniformidad
de contenido.
El formulador debe encontrar la forma de solucionar problemas
importantes con respecto a la distribucin de tamao de partcula,
rea superficial especfica, la inhibicin del crecimiento de cristales
y cambios en la forma polimrfica.
El formulador debe asegurarse de que estas y otras propiedades no
debera cambiar despus de un almacenamiento a largo plazo y
no afectan adversamente el rendimiento de la suspensin.
La eleccin de pH, tamao de partcula, la viscosidad, floculacin,
sabor, color y olor son algunos de los factores ms importantes que
deben ser controladas en el momento de la formulacin.
Componentes Funcion
Principio Activo Sustancia que ejerce la accion farmacologica
Humectantes Se aaden para dispersar los solidos en una fase liquida
Floculantes Para provocar los flculos en las particulas de drogas
Viscosantes Aadidos para modificar la viscosidad del medio
Buffers Estabilizan la suspension en un pH de rango deseado
Agentes Osmoticos Ajustan la presion Osmotica comparable a fluidos
biologicos
Colorantes Proporcionar color deseado
Preservantes Previenen el crecimiento microbiano.
Agentes Humectantes
Materiales hidrfilos son fcilmente mojado por el agua mientras
que los materiales hidrfobos no son. Sin embargo los materiales
hidrfobos se humedece fcilmente por lquidos no polares. El
grado de humectacin por agua es dependiente de la
hidrofilicidad de los materiales. Si el material es ms hidroflico
encuentra menos dificultad en ser mojado por el agua.
La Incapacidad de humectacin refleja la tensin interfacial entre
el material superior y el lquido. La tensin interfacial se debe reducir
de modo que el aire se desplaza desde la superficie slida por el
lquido.
Agentes Humectantes
Los tensioactivos no inicos son los ms comnmente utilizados
como agentes humectantes, agentes de suspensin farmacutica.
Los tensioactivos no inicos que tienen un valor HLB entre 7-10 son
los mejores como agentes de humectacin. Tensioactivos de EHL
alto actuar como agentes espumantes. La concentracin utilizada
es inferior al 0,5%. Una cantidad elevada de tensioactivo provoca
la solubilizacin de las partculas de frmaco y el problema de la
estabilidad de causas.
Los tensioactivos inicos generalmente no se utilizan debido a que
no son compatibles con adyuvante muchas causas y el cambio en
el pH.

Tensioactivos - Surfactantes
Los tensioactivos reducen la tensin interfacial entre las partculas
de frmaco y lquido lquido y por lo tanto se penetra en los poros
de aire de desplazamiento de partculas de frmaco a partir de
ellos y por lo tanto asegura la humectacin.
Los tensioactivos de concentracin ptima facilitar la dispersin de
las partculas. En general, utilizamos los tensioactivos no inicos,
pero tambin agentes tensioactivos inicos se pueden utilizar
dependiendo de ciertas condiciones.
La principal desventajas de los tensioactivos son las tendencias
espumantes.
Adems son de sabor amargo. Algunos tensioactivos tales como
polisorbato 80 interactuar con conservantes tales como metil
parabeno y reducir la actividad antimicrobiana.

Tensioactivos - Surfactantes
Todos los tensioactivos son amargos excepto los Pluronicos y
Poloxmeros.
El Polisorbato 80 es el ms ampliamente utilizado tensioactivo tanto
de la formulacin de suspensin parenteral y oral.
El Polisorbato 80 tambin est adsorbido sobre las partculas de
frmaco y disminuye su potencial zeta. Este efecto estabiliza la
suspensin.
Las suspensiones estabilizadas con Polisorbato 80 se realizan a
travs del mecanismo estrico. A baja concentracin de
polisorbato 80, slo ocurre una estabilizacin parcial de la
suspensin .
Tensioactivos - Surfactantes
Es no inico as que no hay cambio en el pH del medio
No toxicidad.
Seguro para uso interno.
Debe ser utilizado a una concentracin inferior a 0,5%.
Compatible con la mayora del adyuvante.
Coloides Hidrofilicos
Los Coloides hidrfilos proporcionan una capa o mas de partculas
en las drogas hidrfobas. Esto proporcionar hidrofilicidad de las
partculas de frmaco y facilitar la humectacin.
Causan defloculacin de la suspensin porque la fuerza de
atraccin es rechazada. por ejemplo acacia, tragacanto,
alginatos,? goma guar, pectina, gelatina, grasa de lana, la yema
de huevo, bentonita, Veegum, metilcelulosa, etc
Solventes
Los solventes ms comnmente usados son utilizados alcohol,
Glicerina, polietilenglicol y polipropilenglicol.
El mecanismo por el cual se proporcionan humectacin es que son
miscibles con el agua y reducir la tensin interfacial del aire lquido.
Lquido penetra en partcula individual y facilita la humectacin.
Control de Calidad de las
Suspensiones
Aspecto del color, olor y sabor
Caractersticas fsicas tales como la determinacin del tamao de
partcula y la fotografa microscpica para el crecimiento de cristales
Tasa de sedimentacin .
Medicin del Potencial Zeta.
Volumen de sedimentacin.
Redispersabilidad y pruebas de centrifugacin.
Medicin reolgica
Prueba de Stress y pH
Congelacin-descongelacin (ciclos de temperatura)
Compatibilidad con recipiente y tapa de revestimiento
Ejemplos de formulacin de
suspensiones
(y yo que pensaba que ya haba acabado)
Suspensin Oral de Albendazol

Suspensin Anticida de Hidrxido de
Aluminio y Magnesio
Suspensin Oleosa de Ampicilina y
Cloxacilina

Suspensin tica de
Ciprofloxacina HCl e
Hidrocortisona
Suspensin de Betametasona
Inyectable