Antibioticoterapia

Penicilinas e Cefalosporinas
Prof. Dr. Valdes Roberto Bollela
Programa de Educao Mdica Continuada
Proposta para esta manh
Breve reviso de princpios bsicos de uso dos ATBs
.
Foco nas principais classes de drogas:
Penicilinas Valdes
Cefalosporinas Valdes
Carbapenmicos Fernando
Intervalo
Quinolonas e imidazlicos Valdes e Fernando
Macroldeos e Aminoglicosdeos Fernando
Introduo
Antibiticos:
Substncias produzidas por organismos
vivos (fungos, bactrias, etc.) que inibem o
crescimento ou destroem outros m.o.

Em sentido mais amplo devemos incluir as
substncias sintticas ou semi-sintticas
com a mesma ao
Introduo
1900: relatos do uso de arsnico para tratar sfilis
1936: Uso clnico das sulfonamidas
1940: Valor teraputico da penicilina e da
estreptomicina
Era moderna da terapia antibitica
1950: Anos dourados da quimioterapia
antimicrobiana

Introduo
A era antibitica j tem mais de 70 anos
Nesse perodo centenas, talvez milhares, de
antimicrobianos foram lanados
Alguns so:
sucessos duradouros
outros, sucessos temporrios;
muitos, jamais chegaram a ser populares

Fonte: Aula Prof. Ado Machado-2013
O que temos disponvel atualmente?
16 cefalosporinas (+ 2 em breve)
12 penicilinas (com ou sem IBL)
10 quinolonas
06 macroldeos
05 aminoglicosdeos
05 tetraciclinas
05 nitroimidazlicos
Fonte: Aula Prof. Ado Machado-2013
O que temos disponvel atualmente?
04 carbapenmicos
03 antisspticos urinrios
03 sulfas
02 lincosaminas
02 polimixinas
02 fenicis
01 fosfomicina
01 monobactmico
Fonte: Aula Prof. Ado Machado-2013
Inexorvel Destino dos Antibiticos
Inexorvel Destino dos Antibiticos
1944 S.aureus resistente Penicilina
1961 SARO - S. aureus resistente Oxacilina
1997
GISA - S.aureus intermedirio aos
Glicopeptdeos
2002
GRSA - S.aureus resistente aos
Glicopeptdeos
Inexorvel Destino dos Antibiticos
Bactria Hospedeiro
Antibitico
Princpios de Antibioticoterapia
Princpios de Antibioticoterapia
Situao ideal:
1. Diagnstico do Estado Infeccioso
2. Diagnstico Etiolgico
3. Conhecer a sensibilidade do germe
Utilizar o ATB dirigido ao agente e menor espectro
Bactria Hospedeiro
Antibitico
Princpios da Antibioticoterapia
Diagnstico Etiolgico
Diagnstico de certeza


Diagnstico Presuntivo

Antibioticoterapia (Passos)
O que DEVEMOS EVITAR?
Riscos Associados
Antibioticoterapia (Passos)
Bactria Hospedeiro
Antibitico
Princpios de Antibioticoterapia
Antimicrobianos
Aspectos importantes sobre uso de ATB:
Mecanismo de ao
Espectro de atuao
Farmacocintica (interaes e efeitos adversos)
Posologia
Principais indicaes clnicas

Antibiticos
Principais Classes:
Beta lactmicos
Aminoglicosdeos
Macroldeos
Lincosamidas
Quinolonas
Derivados de Imidazlicos

Glicopeptdeos
Cloranfenicol/Tianfenicol
Tetraciclinas
Polimixinas
Estreptograminas
Derivados da Sulfa
Sntese da
Parede Celular
Sntese
DNA/RNA
Sntese de
Protena
Sntese da
Membrana Celular
Metabolismo
Ac. Flico
Antimicrobianos
Sntese da
Parede Celular
Sntese
DNA/RNA
Sntese de
Protena
Sntese da
Membrana Celular
Metabolismo
Ac. Flico
Princpios da Antibioticoterapia
Princpios da Antibioticoterapia
Via de administrao
Via oral
Comodidade, economia, e facilidade de uso
Reservada para tratamento de casos leves a moderados
Via endovenosa
Via de escolha para infeces graves
Nvel teraputico imediato
Comodidade para administrar doses elevadas
Biodisponibilidade integral (sem perda na absoro ou inativao
gstrica)
Via Intramuscular
Tpica
Beta-lactmicos
Beta-lactmicos
Todos tm em comum uma amida cclica (anel)
So drogas bactericidas
Compartilham o mesmo modo de ao, mas tem
propriedades muito distintas
Beta-lactmicos que sero abordados hoje:
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenmicos
Inibidores da Beta-Lactamase
Beta-lactmicos Mecanismo de Ao
Beta-lactmicos Mecanismo de Resistncia
[ATB]
bombas
Beta-lactmicos - histria
1928 Fleming descobre a penicilina

1941 Inicio do uso da penicilina para
fins teraputicos

+ de 70 anos depois ainda so as
drogas centrais no tratamento
antimicrobiano de uma enorme
variedade de infeces

Beta-lactmicos - Farmacocintica
Absoro:
Variavel no trato gastrintestinal
Algumas no disponveis por via oral (Oxacilina)
Amoxicilina muito absorvida quando administrada por via oral
Distribuio da droga:
Geralmente ligam-se em proteinas sricas,mas sem efeito prtico
Alcanam nvel teraputico na maioria dos tecidos, mas no
penetram na clula sem ao em patgenos intracelulares
Menor concetrao: prstata, SNC, fluido intraocular. ( com
inflamao)
Excreo:
Geralmente renal e em costumam ter meia-vida curta




Beta-Lactmicos
Risco na gravidez:
Categoria A: sem risco documentado
Categoria B: estudos animais (com risco) porm sem
evidncia de risco em humanos
Categoria C: Toxicidade animal, estudos em humano
inadequados. Benefco pode justificar o risco
Categoria D- evidncia de risco em humanos, benefcios devem
ser criteriosamente considerados
Categoria X- anormalidades fetais em humanos, risco maior que
benefcio
Beta-lactmicos
Penicilinas
Naturais
Penicilina G
Penicilina V

Semi-sintticas (Penicilinas + Radicais)
Isoxazolilpenicilinas
Aminopenicilinas
Ureidopenicilinas
Carboxipenicilinas
Penicilinas Naturais - Benzilpenicilina
Penicilina G cristalina ou Benzilpenicilina
Meia-vida curta, dificultando seu uso = intervalos curtos entre doses
85% inativada meio cido = indisponibilidade VO
Elevada concentrao tecidos (exceto SNC)
70% excreo renal forma ativa
90% secreo tubular(probenecid bloqueio)
10% filtrao glomerular
Penicilinas Naturais - Benzilpenicilina
Benzilpenicilina Formas
Cristalina = eliminao rpida
Procana e benzatina = depsito

Dosagem habitual:
Cristalina = 12 a 24 milhes UI/dia
Procana = 600.000 UI
Benzatina =1.200.000 UI
Penicilinas Naturais Espectro de Ao
Cocos gram positivos:
Estreptococos
S. pneumoniae
S. pyogenes
S. agalactiae
Streptococcus grupo viridans

Outros:
Listeria monocytogenes
Actinomyces
Exceto: Nocardia
Pasteurella multocida
Cocos gram negativos:
Neisseria meningitidis

Espiroquetas:
Leptospira interrogans
Treponema pallidum

Anaerbios:
Clostridium spp
Fusobacterium
Peptostreptococcus sp
Exceto: B. fragilis
Penicilinas Indicaes + comuns
Infeces estreptoccicas
Amigdalites
Erisipela
Infeces puerperais
Endocardites (subagudas)
Infeces dentrias
Actinomicoses (exceto Nocardia)
Leptospirose
Sfilis
Dosagens
Penicilina G cristalina
DOSE HABITUAL: 6.000.000- 24.000.000 UI/dia divididos 4/4h
Penicilina G Procaina:
DOSE HABITUAL: 400.000 UI IM a cada 12/12h
Penicilina G Benzatina:
DOSE HABITUAL: 1.200.000 UI (esquemas variados)

GESTAO: Risco B
INSUFICINCIA RENAL: ajuste necessrio
INSUFICINCIA HEPTICA: sem necessidade
Penicilinas Semi-sintticas
Isoxazolilpenicilinas
Oxacilina
Isoxazolilpenicilinas (Oxacilina)
Aps a decada de 1940, rapidamente emergiram cepas de
S. aureus resistente a penicilina natural
S. aureus = produo de penicilinase (B-lactamase)
So drogas resistentes ao das penicilinases
beta-lactamases
Ao contra Estafilococos sensveis
meticilina/oxacilina
MSSA ou Estafilicoco oxa-S

Oxacilina
Oxacilina droga disponivel no Brasil
Ligao proteica 84-98% (prejudica atividade)
Eliminao renal ~ 80%
Baixa absoro tubo digestivo (uso parenteral)
Intervalo de uso: 4 a 6h (meia-vida curta)

Indicaes:
Droga de escolha aps identificao de Estafilococos MSSA
Celulite
Furunculose
Endocardite
PAC
Osteomielite
Oxacilina
Continua sendo a droga de escolha para cepas sensveis
de estafilococos, independente da gravidade da
doena.

Dosagens e segurana:
DOSE HABITUAL: 100-200 mg/kg/dia 4/4h
GESTAO: B
INSUFICINCIA RENAL: sem necessidade
INSUFICINCIA HEPTICA: sem necessidade

Aminopenicilinas
Aminopenicilinas Semi-sintticas
Aminopenicilinas:
1961 radical Amino => Penicilina
1

penicilina a agir contra Enterococos e Bacilos Gram Neg.
Melhora espectro para Gram negativos
No resistente s beta-lactamases
Penicilinas Semi-sintticas
Principais drogas: ampicilina e amoxicilina (prdroga)
Absoro VO
40% ampicilina
80-100 % para amoxicilina
Excreo :
70% renal
10% heptica
Aminopenicilinas Espectro de Ao
Cocos Gram Positivos:
Streptococcus pyogenes
S. pneumoniae
S. viridans
Enterococos
> atividade E. Faecalis
Listeria
Bacilos Gram negativos:
E.coli, Proteus, H. influenzae
produtor betalactamase
Salmonella, Shigella

Sem atividade contra:
Klebsiela
Enterobacter
Serratia
P. aeruginosa
Micoplasma
Clamidia
Bacteroides fragilis
Resistencia natural a estas
bactrias
Aminopenicilinas Indicaes
Infeces Enterocccicas:
Infeces Intra-abdominais
Enterococos e Salmonelose/Shigelose
Infeces respiratrias altas (amigdalites, sinusites,
otites)
Pneumonia Adquirida na comunidade
Endocardite
Meningites (meningococo e Listeria)
Amoxicilina indicada tb no H. pilori
Ampicilina e Amoxicilina
Dosagem e segurana:
Ampicilina:
DOSE HABITUAL: 2,0-4,0g/dia 6/6h oral e 100-200mg/kg/dia EV
INSUFICINCIA RENAL: ajuste necessrio
INSUFICINCIA HEPTICA: sem necessiade

Amoxicilina:
DOSE HABITUAL: 1,5-3,0g/dia 8/8h
INSUFICINCIA RENAL: ajuste necessrio
INSUFICINCIA HEPTICA: sem necessidade



Carboxipenicilinas
Carboxipenicilinas - Carbenicilina
Destacam-se pela atividade anti-Pseudomonas
Apenas disponvel para uso EV
Espectro amplo para Gram+ e Gram
Preferencia para indicao: (geralmente em infeco hospitalar)
P. aeruginosa
Enterobacter
Acinetobacter
Serratia
B. fragilis
Carboxipenicilinas - Ticarcilina
Semelhante a carbenicilina
Maior potencial anti-pseudomonas

Sem atividade contra:
Enterococos
Klebsiella spp.
Serratia spp.

Carboxipenicilinas
Dosagem e segurana:
Carbenicilina:
DOSE HABITUAL: 200-800 mg/kg/dia 4/4h
INSUFICINCIA RENAL: ajuste necessrio
INSUFICINCIA HEPTICA: sem necessidade

Ticarcilina:
DOSE HABITUAL: 400-600 mg/kg/dia
INSUFICINCIA RENAL: ajuste necessrio
INSUFICINCIA HEPTICA: sem necesisdade
Ureidopenicilinas
Piperacilina
Derivado semi-sinttico da ampicilina
Melhor que a carbenicilina contra enterobactrias e
Pseudomonas aeruginosa
Administrao EV e baixo nvel Lquor

Indicaes:
Pseudomonas aeruginosa
Klebsiella spp.
Proteus indol positivo.

Piperacilina
Dosagem e segurana:
Piperacilina
DOSE HABITUAL: 200-300 mg/kg/dia 4/4-6/6 h
INSUFICINCIA RENAL: ajuste necessrio
INSUFICINCIA HEPTICA: sem necessiade

Piperacilina + Tazobactam
Inibidores de Beta-lactamase
Associao Beta-lactmico/IBL
Beta-lactamases
Cromossmicas (B. fragilis, P. aeruginosa, enterobactrias, MRSA)
Plasmidiais: (Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis,
Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae e Moraxella catarrhalis)
Inibidores das beta-lactamases:
Agem melhor nas beta-lactamases plasmidiais
Restauram atividade dos beta-lactmicos
Melhoram muito atividade contra anaerbios
Restauram ao contra estafilococos Oxa-S
Associao Beta-lactmico/IBL
Indicao:
Infeces mistas de origem comunitria
Pneumonia aspirativa
Peritonite
Infeces necrotizantes
de partes moles
P diabtico
Otite e sinusite de repetio
Associao Beta-lactmico/IBL
Dosagem e Segurana:
Amoxicilina/clavulanato
DOSE HABITUAL: 1,5g amoxicilina/dia (8/8h)
Ampicilina/Sulbactam
DOSE HABITUAL: 2,0-6,0 g/dia de Ampi + 1 a 3g/dia de sulbactam (6/6h)
Piperacilina/Tazobactam
DOSE HABITUAL: 12g/dia piperacilina + 1,5g/dia de tazobactam (8/8h)

INSUFICINCIA RENAL : ajuste necessrio
INSUFICINCIA HEPTICA: sem necessidade

Cefalosporinas
Cefalosporinas
Derivadas do cido 7-aminocefalospornico(ACA)
Cephalosporium acremonium (esgoto da Sardenha)
Cefalosporina C - em 1953
ATB fraco mas com amplo espectro de ao e no era destruido pelas
beta-lactamases e com ao anti-estafiloccica
Cefalotina foi sintetisada em 1964
2 radicais
R1: espectro de ao; afinidade PBP; R as Beta-lactamases
R2: aumenta a meia-vida

Cefalosporinas
Caracteristicas principais:
Drogas bactericidas
-lactmicos semi-sintticos
Mais resistentes s -lactamases

Propriedades Farmacolgicas:
Baixa concentrao intracelular
Boa penetrao SNC (Cefalosporinas de 3

e 4

)
Excreo renal, exceto Ceftriaxone (biliar)


Cefalosporinas
Absoro:
Hidrosolveis (apresentao oral e parenteral)
Oral: estvel em meio cido (steres que facilitam absoro-
axetil, pivoxil,proxetil)
Efeitos Colaterais:
Gastrointestinal
Trombloflebite
Hipersensibilidade 5 a16% e 1 a 2,5%
Hematolgicas
Neurolgicas
Cefalosporinas: Classificao
Cinco geraes:
1

gerao: Cefalotina(cefalexina); Cefazolina, Cefadroxila
2

gerao: Cefuroxima, Cefoxitina, Cefaclor
3

gerao: Ceftriaxona, Cefotaxima, Ceftazidima
4

gerao: Cefepime
5

gerao: Ceftaroline; Ceftobiprole
Cefalosporinas 1 Primeira Gerao
Cefalosporinas 1 Primeira Gerao
Resistente s beta-lactamases dos estafilococos Oxa-S
Sensivel as beta-lactamases dos Gram
Atividade antimicrobiana:
Boa atividade contra cocos Gram + ( exceo enterococos,
MRSA e S. epidermidis)
Atividade restrita sobre Gram ( Moraxella catarrhalis,
Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis)
Atividade contra anaerbios (cavidade oral) (exceo:
Bacterioides fragilis)


Cefalosporinas 1 Primeira Gerao
Indicaes mais comuns:
Pele
ITU no complicada e ITU em gestantes
Profilaxia cirurgica (Cefazolina)
Tratamento ambulatorial aps esquema parenteral
Faringoamigdalite
2
a
escolha- estafilococos produtores de penicilinase
No recomendadas para sinusite, otite mdia e PAC
Pouca ao contra H.influenzae e M. catarrhalis


Cefalospirinas 1 Primeira Gerao
CEFALEXINA X CEFADROXILA
( Cefalexina)

(Cefamox)


Meia vida: 1h
Absoro um pouco retar-
dada com alimentos
25-50mg/kg/dia 6/6hs


Meia vida >
Absoro e excreo mais
lenta
No sofre interferncia com
a alimentao
30 mg/kg/dia 12/12 hs


Cefalospirinas 1 Primeira Gerao
CEFALOTINA X CEFAZOLINA
(Keflin)

(Kefazol)



Rpida metabolizao
( meia vida curta)
Rpida excreo
Doses em intervalos 4/4
ou 6/6 horas
80 a 150 mg/kg/dia

Meia vida + longa
Maior ligao proteica
Doses at 8/8 horas
25 a 100 mg/kg/dia
IV, IM

Cefalospirinas 1 Primeira Gerao
Dosagem e segurana:
Cefalotina:
DOSE HABITUAL: 4,0-12,0g/dia (6/6h)
Cefalexina:
DOSE HABITUAL: 2,0-4,0g/dia (6/6h)
Cefadroxila:
DOSE HABITUAL: 1,0-2,0g/dia (12/12h)
Cefazolina:
DOSE HABITUAL: 3,0-6,0g/dia (8/8h)

GESTAO: B
INSUFICINCIA RENAL: ajuste necessrio
INSUFICINCIA HEPTICA: NO necessita ajuste
Cefalosporinas 2 Segunda Gerao
Cefalospirinas 2 Segunda Gerao
Melhora espectro para Gram - e perde para Gram +
Espectro de Ao:
Cocos Gram +
Cocos Gram -
H. infuenzae, M. catarrhalis
Enterobactrias (E.coli, Klebsiella, P. mirabilis, Salmonella,
Shigella)
Bacterioides fragilis (Cefoxitina)
No oferece cobertura para Pseudomonas
Cefalospirinas 2 Segunda Gerao
Indicaes Clnicas:
Infeces respiratrias ( faringoamigdalite, otite mdia
aguda, sinusite aguda, pneumonia comunitria) 2a
escolha
Infeces de pele e subcutneo (celulite sem porta de
entrada- alternativa AMX/CLAV ou cefalexina)
Casos refratrios pneumococo penicilino-resistente
(resistncia intermediria) Cefuroxima
Infeces urinrias por bacilo Gram - entrico

Cefalospirinas 2 Segunda Gerao
Cefoxitina (Mefoxin

)
- Perda de ao contra Gram +
- Resistente beta-lactamase produzida por Gram -
- Atividade mais intensa anaerbios
- Bacteriides fragilis : infeces abdominais e abscessos, profilaxia
de cirurgias colo-retais
- Droga Indutora de beta-lactamase :
Enterobacter
Serratia
Pseudomonas Aeruginosa
Cefalospirinas 2 Segunda Gerao
Dosagem e segurana:
Cefoxitina:
DOSE HABITUAL: 3,0-6,0 g/dia 8/8h
Cefuroxima
DOSE HABITUAL: 2,25-4,5g/d (8/8h) EV, IM 0,25-1,0g/d (12/12h) VO

GESTAO: B
INSUFICINCIA RENAL: ajuste necessrio
INSUFICINCIA HEPTICA: NO necessita ajuste

Cefalosporinas 3 Terceira Gerao
Cefalospirinas 3 Terceira Gerao
Maior espectro contra Gram
H. influenzae, M. catarralis, Neisseria spp Citrobacter spp,
Enterobacter ssp, Acinetobacter spp,M morganii, Serratia sp,
Principais indicaes: (Ceftriaxona e Cefotaxima)
Tratamento emprico de meningoencefalites bacterianas
Infeces pneumococicas (R)
DSTs
Infeces intestinais
Peritonite bacteriana espontanea
Na suspeita de infeco por P. aeruginosa
Ceftazidima
Cefalospirinas 3 Terceira Gerao
Melhor penetrao SNC
Espectro ao da Ceftriaxona e Cefotaxima
Gram-positivos e Gram-negativos
Sem atividade contra:
Anaerbios
Pseudomonas aeruginosa
Legionella spp.
Chlamydia spp
Mycoplasma spp
Listeria monocytogenes.
Macrolideos, quinolona
AMX/CLAV
Ceftazidima
Ampicilina
Cefalospirinas 3 Terceira Gerao
Dosagem e segurana:
Cefotaxima:
DOSE HABITUAL: 3,0-6,0g/dia (8/8h) (mximo 12,0g/dia)
INSUF.RENAL: ajuste necessrio
INSUF.HEPTICA: ajuste desnecessrio
Ceftriaxona:
DOSE HABITUAL:2,0-4,0g/dia (12/12h) (mximo 4,0g/dia em meningites)
INSUF.RENAL: sem necessidade
INSUF.HEPTICA: ajuste necessrio
Ceftazidima:
DOSE HABITUAL:4,0-6,0g/dia (8/8h)
INSUFICINCIA RENAL: ajuste necessrio
INSUFICINCIA HEPTICA: sem necessidade
Cefalosporinas 4 Quarta Gerao
Cefalosporinas 4 Quarta Gerao
Intuito desta classe de drogas:
Manter a ao das Cef. 3

contra Gram (P. aeruginosa)
Melhorar ao contra Gram +
1984 Cefepime

Espectro:
Contra Gram igual a Ceftazidima
Contra Gram + atua bem contra Estafilococo oxa-S
NO atua contra enterococo

Cefalosporinas 4 Quarta Gerao
Principais indicaes:
Infeces hospitalares graves
Pneumonias, ITU e Meningites causadas por bacilos Gram -
sensveis, sem etiologia determinada
Antimicrobiano inicial no paciente neutropnico febril

Dosagem e segurana:
DOSE HABITUAL: 2,0-4,0g/dia (12/12h)
INSUF.RENAL: ajuste necessrio
INSUF.HEPTICA: sem necessidade

Cefalosporinas 5 Quinta Gerao
Cefalosporinas 5 Quinta Gerao
Nova gerao ainda no disponvel no Brasil
Atividade contra estafilococos meticilinoresistentes
(MRSA, VISA, VRSA)
Pouca atividade contra enterococos
Sem ao contra Pseudomonas
Drogas:
Ceftaroline
Pele e partes moles
Pneumonia
Mensagem Final
Nos hospital
No se esquea de lavar as mos

Dvidas - Comentrios
Casos Clnicos
Pneumonia Comunidade
PAC
Ambulatorial (quadros leves)
Streptococcus pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Chlamydia pneumoniae
Vrus respiratrios
Haemophylus influenzae
Diretrizes Brasileiras para PAC-AI J Bras Pneumol. 2009
Tratamento
Macroldeos: Azitromicina (3 a 4 d); claritromicina (7 d)
Beta lactmico: Amoxicilina (7 dias)
Quinolona: levofloxacina; moxifloxacina (7 dias)
Diretrizes Brasileiras para PAC-AI J Bras Pneumol. 2009
Meningite Bacteriana Aguda
Principais agentes
S. Pneumoniae
N. meningitidis
H. Influenzae b
L. monocytogenes
S. aureus
S. agalatiae
Caso Clnico: infeco de pele e TSC
Trauma perna em casa h 10 dias, seguido de dor,
vermelhido e edema na perna.
Qual o diagnstico?
Celulite MIE ps traumtica
Etiolgia?
Qual a melhor droga?

Obrigado