Sintezni peptidi kot biološke

učinkovine

asist. dr. Tomaž Bratkovič

Sintezni peptidi – biološke učinkovine?
Peptidne učinkovine: pro et contra
visokospecifične interakcije z endogenimi receptorji
praviloma visoka jakost
nizka toksičnost
malo interakcij z drugimi učinkovinami

neprimeren farmakokinetični profil

praviloma potrebna parenteralna aplikacija
zapletena in draga sinteza
potencialna imunogenost
 Razmah peptidnih učinkovin
• razvoj sinteznih in bioloških peptidnih knjižnic
• napredek tehnologij presejanja visokih zmogljivosti
• učinkovitejši sintezni pristopi

• stanje danes:
- na tržišču več kot 40 peptidnih učinkovin
- ~180 učinkovin v kliničnih raziskavah
- več kot 400 učinkovin v predkliniki
 Priprava peptidnih učinkovin
• izolacija iz tkiv (obsoletno)
• tehnologija rekombinantne DNA
• kemijska sinteza
osrednji predmet današnjega predavanja:
SINTEZNE PEPTIDNE UČINKOVINE
Zakaj sintezni peptidi?
• patentna zaščita postopka rekombinantnega pridobivanja,
• ekonomsko upravičeno pri krajših peptidih,
• posebne strukturne zahteve (npr. C-amidacija, D-AK...),
• varnost...
 Zapletenost peptidov
peptid = linearen oligomer -aminokislin
Xaan, n < 100

Število potencialnih stereoizomerov oktapeptida:

28 = 256 (brez upoštevanja morebitnih kiralnih
centrov v stranski verigi!!!)
Osnovni principi kemijske sinteze
peptidov
druga (v reakcijo vstopajoča) AK

prva AK
 Dva načina kemijske sinteze
• Sinteza v raztopini
- klasičen pristop
- izolacija vmesnih produktov vsake sintezne stopnje
- neomejena kapaciteta
• Sinteza na trdnem nosilcu
- enostavno odstranjevanje nezreagiranih reagentov
- izolacija vmesnih produktov sinteze ni potrebna
- omejena kapaciteta R2 O
polimerni nosilec
O
NH
HN O

O R1

Robert Bruce Merrifield

Nobelova nagrada za kemijo 1984
 Kondenzacija fragmentov
Način priprave daljših sinteznih peptidov:

ločena sinteza krajših peptidnih segmentov (v raztopini ali

na trdnem nosilcu), nato združevanje fragmentov v reakciji
kondenzacije in odstranitev zaščitnih skupin.
Primeri “uveljavljenih” sinteznih
peptidnih učinkovin
Kalcitonin
• ščitnični hormon
• vzdržuje homeostazo kalcijevih ionov

indikacije

osteoporoza

Pagetova bolezen
kosti (deformirajoči
osteitis)

hiperkalciemija
povezana z rakavimi
obolenji

metastazne bolečine
Kalcitonin
• sintezni : rekombinantni *
• humani, lososov in sintezni analog kalcitonina **

humani kalcitonin

K lososov kalcitonin

karbokalcitonin
(izključno sintezen)

*.........razlike v profilu nečistot

**........razlike v imunogenosti, jakosti in t1/2
Goserelin
• analog gonadoliberina (agonistično delovanje!)
• kontinuirana uporaba izzove neodzivnost hipofize na endogeni
gonadoliberin
Goserelin
indikacije

paliativno zdravljenje tumorjev, odzivnih na

steroidne spolne hormone (rak prostate, rak
dojke)

endometrioza

prezgodnja puberteta

nadzorovana hiperstimulacija jajčnikov z

namenom superovulacije (+ rekombinantni FSH
in hCG) v okviru oploditve z biomedicinsko
pomočjo
Enfuvirtid
• največja sintezna peptidna učinkovina (36 AK)
• strukturno posnema fragment ektodomene transmembranskega
glikoproteina gp41 virusa HIV-1
• zavira proces zlitja virusne ovojnice na gostiteljske celice (limfocite z
receptorji CD4)
Eptifibatid *

* Nε-aminoiminometillizin

• krajši sintezni fragment barburina, toksina iz strupa

severnoameriške klopotače Sistrurus miliarius barbouri
• mimetik strukture fragmentov endogenih ligandov integrinskega
receptorja (vWF, fibrin ipd.): Arg-Gly-Asp
• antitrombotik, antagonist gpIIb/IIIa

indikacije

preprečevanje ishemičnih dogodkov

pri bolnikih z akutnim koronarnim
sindromom oz. nestabilno angino
pektoris

(tudi pri pacientih, ki jim nameravajo

koronarno arterijo rekanalizirati s
postopkom perkutane transluminalne
koronarne angioplastike)
 Sklepi
Indikacijska področja - trendi Mehanizem delovanja
agonisti
antagonisti ali inhibitorji
PPI
sintezna cepiva
dostavni sistemi