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HIPNOTICOS-ANSIOLITICOS

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HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS

Carlota Rangel-Yagui corangel@usp.br

FÁRMACOS QUE ATUAM NO SNC
1. Depressores gerais do SNC depressão não seletiva de estruturas sinápticas anestésicos gerais, hipnóticos e sedativos

2. Estimulantes gerais do SNC atuação não-específica por bloqueio da inibição pós-sináptica excitação neuronal direta

3. Modificadores seletivos da função do SNC - podem ser depressores ou estimulantes - anticonvulsivantes, hipnoanalgésicos, analgésicos, antitussígenos, miorrelaxantes, antiparkinsonianos, psicotrópicos, bloqueadores intraneuronais centrais.

DEPRESSORES DO SNC
- depressores gerais do SNC: interagem com as funções do sistema ativante reticular (+ centro do sono / – centro do despertar) - uso para reduzir a inquietação e tensão emocional e induzir sono

Fármacos que exercem efeito depressor geral no SNC podem ser usados para obter diferentes graus de depressão, desde leve sedação até anestesia, dependendo da dose e via de administração.

Uso prolongado → dependência física e psíquica

HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS

FISIOLOGIA DO SONO
Estágios do sono: 1- estado de alerta 2- ondas lentas (NREM) (4 estágios) 3- sono paradoxal (REM) Ciclo do sono:
alerta 90 min. NREM 20 min. REM

(4 - 5 vezes)

- maioria dos fármacos que atuam no CNS – diminui o sono REM - uso prolongado – tolerância – déficit crônico no sono REM

LIPOFILICIDADE

DURAÇÃO DE EFEITO EFEITO RÁPIDO

SONO NORMAL

AÇÃO EM RECEPTORES ESPECÍFICOS

EFICÁCIA EM TODAS AS IDADES

HIPNÓTICO IDEAL
SEM CAUSAR:

TOLERÂNCIA

ALTERAÇÃO NA MEMÓRIA

EFEITO RESIDUAL

DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA

DEPENDÊNCIA FÍSICA

CLASSES DE FÁRMACOS
benzodiazepínicos agonistas parciais de GABAA ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas barbitúricos derivados de cloral piperidinodionas agonistas parciais do 5-HT1A inibidores da recaptura de serotonina inibidores da recaptura de GABA

BENZODIAZEPÍNICOS
1950s – síntese do clordiazepóxido por Sternbach.

Melhora das propriedades físico-químicas

1959 – diazepam ( Valium®) 5X mais potente

BENZODIAZEPÍNICOS

aumentam a duração do sono (estágios 3 e 4 – NREM, supressão leve do sono REM), diminuem latência do sono. em geral apresentam atividade sedativa comparável a escolha do agente está mais relacionada às propriedades farmacocinéticas e marketing.

Variáveis que determinam a eficácia do BZ como hipnótico Rápida redistribuição do SNC para outros tecidos; Rápida eliminação por biotransformação; Presença de metabólitos ativos.

BZ com baixa afinidade pelo receptor e metabólitos ativos
Efeitos mínimos de insônia e ansiedade rebote com a retirada do fármaco Efeito residual de sedação durante o dia Mais usados como ansiolíticos
F 3C N N F
Cl N(C 2H 5) 2 O N N F

S

Cl

quazepam

flurazepam

oxoquazepam (metabólito ativo)

desalquilflurazepam (metabólito ativo)

BZ com alta afinidade pelo receptor e rápida eliminação
Ação curta Uso como indutores do sono (idosos) Mais usados como hipnóticos Perda de eficácia associada ao uso contínuo

triazolam

temazepam

BENZODIAZEPÍNICOS
H 3C N N N N N NHCH 3 H 3C N O H N N Cl O O N COOK N O Cl N O O 2N Cl N

Cl

Cl

alprazolam

clordiazepóxido

clobazam

clonazepam

clorazepato

N H N O H 3C N N O N N N N

N(C 2H 5) 2 O N N F

CF 3 O

Cl

N O

Cl

Cl

Cl

Cl

N

demoxepam

diazepam

estazolam

flurazepam

halazepam

BENZODIAZEPÍNICOS
H N O OH Cl N Cl Cl N F Cl N H 3C N N N H N O OH O 2N N Cl N H 3C N O HC O N

lorazepam

midazolam

oxazepam

nimetazepam

pinazepam

H 3C O N N F 3C N N F Cl S H 3C N OH Cl Cl N Cl N Cl O H 3C N O N

N N

N Cl

prazepam

quazepam

temazepam

tetrazepam

triazolam

BENZODIAZEPÍNICOS
Sedação, hipnose, anestesia, anticonvulsivante, relaxante muscular VANTAGEM = relativamente seguros Mecanismo de ação: potencializam/prolongam ação do GABA

Receptor GABA

HIPÓTESE DO RECEPTOR
receptor benzodiazepínico = sítio alostérico que afeta a ligação de gaba ao receptor. conformação ativa – ligação de agonistas ou antagonistas. conformação inativa – ligação de agonista inverso.

REA
Anel aromático ou heteroaromático essencial para atividade (interação π−π)
8

Interação com resíduo de His no receptor
9

Grupo eletronegativo em C7 → ↑ atividade Substituintes em 6,8,9 → ↓ atividade

A
6 6' 5'

H N1 B
5

O
2 3

triazol e imidazolbenzodiazepina
N N N

↑ afinidade
N N

7 1'

N4 C
4' 2' 3'

im id a z o l- b e n z o d ia z e p in a

3-OH – excreção facilitada

5-fenil-1,4-benzo diazep in-2-ona
Grupo acessório relação com Planaridade do anel A

AGONISTAS PARCIAIS DE GABAA
menos efeitos colaterais como sedação, ataxia, potenciação com álcool. Uso como ansiolíticos. Menor tendência ao abuso

N N F N Br

O NH2

imidazenil

bretazenil

abecarnil

CICLOPIRROLONAS
N N O N O N N N O Cl

IMIDAZOPIRIDINAS
R2 N N O N(R 3 ) 2
® R1, R2, R3= CH 3 zolpidem (Ambien ) zolpidem

zopiclona zopiclona

R1

R1=Cl; R2=Cl; R3=C 3 H 7

alpidem alpidem

PIRAZOLOPIRIMIDINAS
• Ligam no receptor benzodiazepínico, porém são estruturalmente diferentes • Mais utilizados como hipnóticos

zaleplon (Sonata®)

BARBITÚRICOS
Alta toxicidade: maior depressão do SNC e habilidade em indução de diversas enzimas hepáticas. Principal uso = anestésicos e anticonvulsivantes potencializam e/ou prolongam a ação do GABA Tolerância cruzada com benzodiazepínicos ácidos livres = pouco solúveis → sais sódicos

BARBITÚRICOS

R O HN O

R O NH
NaOH pKa 7,1-8,1

R O N

R O NH O - Na+
NaOH pKa 11,7-12,7

R O N

R O - Na+ N O - Na+

Tautomerização pH-dependente de barbitúricos

RELAÇÃO ESTUTURA-ATIVIDADE
O
↑ no de C - ↑ lipofilicidade

R3 3
6 1 2 1 3

R1
5

N N

Alquilas em R3 encurtam ação alquilas nos 2 N – inativa molécula (não ácido)

X O X

Ramificação, insaturação, substituição de aromáticos e ciclos por alifáticos aumenta atividade e encurta ação Halogênio em R1 e R2 = alquila aumenta potência

R2 O

4

R4 4
S - encurta ação

Ação longa – grupos fenila/saturados em 5 Ação curta – cadeia longa em 5 Ação intermediária – cadeias menores e menos ramificadas em 5 Ação ultra-curta – S em 2 e cadeia longa em 5

BARBITÚRICOS

amobarbital

butabarbital

pentobarbital

fenilbarbital

secobarbital

BARBITÚRICO
amobarbital butabarbital pentobarbital fenobarbital secobarbital

INÍCIO DE AÇÃO (min.)
45-65 45-65 10-15 30-60 10-15

DURAÇÃO DA AÇÃO (h)
6-8 6-8 3-4 10-6 3-4

PIPERIDINODIONAS
desenvolvidade a partir da estrutura de barbitúricos – lactama cíclica ação semelhante aos barbitúricos Induzem enzimas microssomais e tolerância/dependência pouco utilizados

glutetimida

talidomida

DERIVADOS DE CLORAL
Não suprime estágio REM Não tem efeitos analgésico, não deprime sist. respiratório

USO PEDIÁTRICO (procedimentos não-operatórios) Decréscimo no efeito após 2 semanas de administração

Efeito hipnótico inicial do cloral, seguido de efeito prolongado do metabólito tricloroetanol (efeitos no receptor GABAA)

DERIVADOS DE CLORAL

(óleo) (sólido)

AGONISTAS PARCIAIS DO 5-HT1A
N

receptores de serotonina em alta densidade no septohipocampal, envolvido na modulação da ansiedade.

R-(CH2)4

N

N

N

R
O N

buspirona

pirimidinilbutilpiperazinas.

O O N

CH3 CH3

efeito ansiolítico aparece após alguns dias de tratamento.

gempirona gepirona

O O N O

ipsapirona

INIBIDORES DA RECAPTURA DE SEROTONINA
O

mec. de ação como ansiolítico difere do uso em depressão
F3 C O
fluoxetina

O N H F
paroxetina

O NH

Depende da função dos receptores de serotonina em diferentes áreas do cérebro.

NH2 N O F3 C Cl N H Cl O

fluvoxamina

sertralina

INIBIDOR DA RECAPTURA DE GABA
Ansiolítico (síndrome do pânico), anticonvulsivante Desenvolvimento racional : o ác. nipecótico inibe captação de GABA pelas células gliais

tiagabina

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