Escuela Nacional de Medicina y Homeopata Departamento de Ciencias Bsicas rea de Biomdicas Tema 23 2 El cerebro funciona a travs de estmulos excitatorios e inhibitorios. Y de un adecuado equilibrio entre estas tendencias, ocurre la denominada homeostasis. Neurotransmisores excitatorios Los aminocidos glutamato y aspartato son los principales NT excitatorios del SNC. Neurotransmisores inhibitorios El cido gama-amino-butrico (GABA) es el principal. Serotonina. Acetilcolina. Dopamina. Noradrenalina. b-Endorfina. Dinorfinas. Estn presentes en la corteza cerebral, el cerebelo y la mdula espinal. 3 Existen diversos diversos subtipos de receptores al neurotransmisor excitatorio GLUTAMATO. De ellos, hay tres que corresponden a receptores ionforos: Kainato: Canal para el Na + AMPA: Canal para el Na + NMDA: Canal para el Ca ++ , aunque tambin permite el paso de Na + y K + 4 Es un transtorno del SNC, caracterizado por convulsiones espontneas y recurrentes. Es uno de los padecimientos ms comnes del SNC, pues afecta a una de cada cien personas. Con frecuencia se inicia durante la infancia, aunque puede principiar en cualquier momento de la vida. Definicin 5 Despus de algunos segundos o minutos, los mecanismos inhibidores recuperan el control, el episodio finaliza y la persona vuelve a la normalidad. Las convulsiones son episodios de hiperactividad neuronal. Durante las crsis, las neuronas del encfalo interrumpen su actividad normal y empiezan a activarse masivamente, en rfagas sincronizadas. Definicin Si las convulsiones tonicoclnicas se prolongan por ms de 5 minutos, el afectado debe ser hospitalizado de inmediato (estado epilptico.) Otra fuente seala que el estado epilptico (status epilepticus) es aquella presentacin continua de crisis por ms de 30 minutos. 6 1. EPILEPSIAS Y SNDROMES EPILPTICOS CON UNA LOCALIZACIN RELACIONADA: 1.1. IDIOPTICA. 1.1.1. EPILEPSIA BENIGNA DE LA INFANCIA, CON PUNTAS CENTROTEMPORALES. 1.1.2. EPILEPSIA DE LA INFANCIA, CON PAROXISMOS OCCIPITALES. 1.2. SINTOMTICA. 1.2.1. EPILEPSIA PARCIAL CONTINUA CRNICA PROGRESIVA DE LA INFANCIA- 1.2.2. EPILEPSIA DEL LBULO FRONTAL, PARIETAL, TEMPORAL U OCCIPITAL. 1.3. CRIPTOGNICA. 2. EPILEPSIAS Y SNDROMES GENERALIZADOS: 2.1. IDIOPTICOS. 2.1.1. CONVULSIONES BENIGNAS NEONATALES. 2.1.2. EPILEPSIA DE AUSENCIAS INFANTILES. 2.1.3. EPILEPSIA MIOCLNICA JUVENIL. 2.2. CRIPTOGNICOS O SINTOMTICOS. 2.2.1. SNDROME DE WEST. 2.2.2. SNDROME DE LENNOX-GASTAUT. 2.3. SNDROMES INESPECFICOS. 2.3.1. ENCEFALOPATA MIOCLNICA TEMPRANA. 2.3.2. ENCEFALOPATA EPILPTICA INFANTIL TEMPRANA. 3. EPILEPSIAS Y SNDROMES EN LOS CUALES NO PUEDE DETERMINARSE SI SON FOCALES O GENERALIZADOS: 3.1. CRSIS NEONATALES. 3.2. SNDROME DE LANDAVU KLEFFNER. 4. SNDROMES ESPECIALES. 4.1. CONVULSIONES FEBRILES. 4.2. CRSIS AISLADAS O ESTATUS EPILPTICO AISLADO. Clasificacin Internacional de las Crisis Epilpticas, que tiene en cuenta el patrn clnico, los hallazgos electroencefalogrficos y las causas asociadas, para categorizar las crisis en parciales o generalizadas. Neurology, 430-437 (febrero), 1997. 7 En la gnesis de las crsis epilpticas interviene activamente el GLUTAMATO, quien interacta con varios tipos de receptores postsinpticos. De estos los ms importante son: NMDA (N-metil-D-Aspartato) KAINATO. Que sirven como compuertas para la entrada de iones como Na + y Ca ++ , los cuales contribuyen a la despolarizacin sostenida de la membrana celular. 8 Clasificacin de acuerdo a su propuesto mecanismo de accin Felbamato. Topiramato. cido valproico. Topiramato. Gabapentn. Vigabatrn. Tiagabine. Fenobarbital. Primidona. Diacepam. Clonazepam. Lorazepam Carbamacepina. Fenitona. cido valproico. Felbamato. Lamotrigine. Etosuximida. cido valproco. 9 10 Felbamato y topiramato Una forma de inhibir las descargas epileptiformes consiste en bloquear los receptores para glutamato, mediante compuestos como Felbamato, que tiene actividad antagonista sobre los receptores NMDA. Tal parece que Topiramato, un nuevo agente anticonvulsivo de reciente desarrollo, acta a este nivel, bloqueando los receptores de tipo kainato. Bloqueo de receptores para glutamato 11 Los canales de sodio son indispensables para la generacin y propagacin de los potenciales de accin. La mayora de estos agentes son tiles tanto para las crisis parciales como las generalizadas, por lo cual el bloqueo selectivo de los canales rpidos para el Na + representa uno de los mecanismos ms efectivos para el tratamiento de la epilepsia. Carbamacepina. Fenitona. cido valproco. Felbamato. Lamotrigine. Bloqueo de canales para Na+ 12 Imagine J ohn Lennon 13 Etosuximida y cido valproico A nivel del tlamo existen corrientes de calcio de bajo umbral, exclusivas de esta regin del cerebro y conocidas como corrientes T. Estas intervienen en los procesos de sincronizacin tlamocortical, que acompaan a cierto tipo de epilepsias generalizadas. Hasta el momento, etosuximida y cido valproico, son los nicos dos frmacos con capacidad reconocida para modular la actividad de las corrientes T. Funciones del calcio Bloqueo de canales para Ca++ 14 cido valproico. Topiramato. Gabapentn. Vigabatrn. Tiagabine. Fenobarbital. Primidona. Diacepam. Clonazepam. Lorazepam Estimulacin del GABA 1. RECEPTORES DE MEMBRANA PARA EL GABA 2. APERTURA DE CANALES PARA EL Cl - Una vez liberado, el neurotransmisor inhibitorio GABA, ste activa dos tipos diferentes de receptores: GABA-A: Entrada de Cloro - GABA-B: Salida de K + lo cual hiperpolariza la membrana, hacindola menos excitable. Esto significa que se reduce o desaparece el paso de potenciales de accin. 15 Vigabatrn Estimulacin del GABA El frmaco Vigabatrin bloquea la enzima GABA-transaminasa, quien degrada a este neurotransmisor. Con ello, el NT incrementa su permanencia en el espacio sinptico, bloqueando los estmulos excitatorios. 16 Tiagabine Estimulacin del GABA El frmaco Tiagabine inhibe los procesos de recaptacin de GABA a nivel de la terminal presinptica, aumentando la disponibilidad del NT en la sinapsis. 17 Estimulacin del GABA En general, los antiepilpticos de este grupo favorecen la actividad gabargica, aumentando la inhibicin sobre las neuronas que generan las descargas paroxsticas. cido valproico. Topiramato. Gabapentn. Vigabatrn. Tiagabine. Fenobarbital. Primidona. Diacepam. Clonazepam. Lorazepam 18 Indicaciones Frmacos CLSICOS FRMACO INDICACIONES MECANISMO DE ACCIN CIDO VALPROCO CARBAMACEPINA CRSIS GENERALIZADAS Y PARCIALES BLOQUEO CANALES DE SODIO FENITONA FENOBARBITAL ESTIMULACIN DE GABA CRSIS GENERALIZADAS Y PARCIALES. CRSIS NEONATALES Y ESTADO EPILPTICO PRIMIDONA ETOSUXIMIDA AUSENCIAS BLOQUEO CANALES DE CALCIO CIDO VALPROCO BLOQUEO CANALES DE SODIO CLONAZEPAM EPILEPSIA MIOCLNICA. SNDROME DE LENNOX-GASTAUT. ESPASMOS INFANTILES. ESTADO EPILPTICO 19 Indicaciones Frmacos NUEVOS FRMACO INDICACIONES MECANISMO DE ACCIN FELBAMATO FUE RETIRADO DEL MERCADO POR PROVOCAR ANEMIA APLSICA Y FALLA HEPTICA. EN LA ACTUALIDAD EST RESERVADO PARA CASOS CON EPILEPSIA REFRACTARIA A OTROS ANTIEPILTICOS BLOQUEA RECEPTORES PARA GLUTAMATO (NMDA) GABAPENTN CRISIS PARCIALES FAVORECE PRESENCIA DEL INHIBIDOR GABA VIGABATRN OXCARBACEPINA EPILEPSIA GENERALIZADA BLOQUEO CANALES DE SODIO LAMOTRIGINE EPILEPSIA GENERALIZADA. AUSENCIAS. EPILEPSIA MIOCLNICA REDUCE LIBERACIN DE GLUTAMATO. BLOQUEA CANALES SODIO CLOBAZAM CRISIS PARCIALES REFRACTARIAS. AUSENCIAS. CRISIS ATNICAS. SNDROME DE LENNOX-GASTAUT AGONISTA DE RECEPTORES GABA TOPIRAMATO ANTAGONISTA DE RECEPTORES DE KAINATO. BLOQUEA CANALES DE SODIO TIAGABINE CRISIS PARCIALES Y GENERALIZADAS INHIBE RECAPTACIN DE GABA INHIBE ENZIMA GABA TRANSAMINASA 20 Indicaciones Frmacos NUEVOS Otros compuestos como: Zonisamida. Stiripentol. Losigamone. Remacemide. an se encuentran en fase de investigacin clnica o son de introduccin muy reciente. 21 cido valproico De primera eleccin. De segunda eleccin: carbamacepina y fenitona. Aunque infrecuentemente, puede provocar: efectos anticoagulantes del cido acetilsaliclico y la warfarina. efectos de los depresores del SNC. Lesin heptica. Se absorbe rpido y casi por completo por intestino. Alcanza concentraciones sanguneas mximas en 1-4 horas. 90-95% se une a protenas plasmticas. Alcanza concentraciones elevadas en SNC. Se metaboliza en higado y se elimina por orina. De 15 a 20% se elimina en forma de CO 2 con el aire espirado. Vida media plasmtica: 8.5-15 hrs. Crsis generalizadas De segunda eleccin. De primera eleccin es la carbamacepina o fenitona. Crsis parciales Efectos adversos De segunda eleccin. De 1a. eleccin es la etosuximida Ausencias 5-15 mg/kg peso. fraccionado 2-3 tomas. Se incrementa lentamente hasta un mximo de 60 mg/kg da. Posologa Farmacocintica 22 Carbamacepina De segunda eleccin. De primera eleccin: cido valproico Frecuentemente, puede provocar: Somnolencia. Desvanecimiento. Nusea, vmito, anorexia. Visin borrosa o doble. Se absorbe casi por completo por intestino. Alcanza concentraciones sanguneas mximas en 1.5-4 hrs. 70% se une a prot. plasmticas. Se metaboliza en higado y se elimina por orina. Vida media. Inicial: 25-65 hrs. Despus de induccin enzimtica: 12-17 hrs. Crsis generalizadas De primera eleccin. De segunda eleccin Fenitona y valproato. Crsis parciales Efectos adversos 10-25 mg/kg da. fraccionado 2-3 tomas. Se incrementa lentamente hasta un mximo de 1200 mg/kg da. Posologa Farmacocintica En fecha reciente fue introducida al mercado oxcarbacepina, un anlogo de carbamacepina con igual mecanismo de accin y las mismas indicaciones de esta ltima. Su ventaja principal es que posee un mejor perfil farmacocintico y ocasiona menos efectos colaterales, de modo que es una alternativa especialmente atractiva para el control de los pacientes con crisis parciales. 23 FRMACO ABSORCIN (BIODISPONIBILIDAD) FIJACIN A PROTENAS PLASMTICAS VIDA MEDIA (HORAS) METABOLISMO EXCRECIN NIVEL SANGUNEO EFICAZ (mg/l) FENITONA LENTA (85-95%) 90 - 93% 22 HGADO/RIN 10 A 20 FENOBARBITAL LENTA (95-100%) 48 - 54% 79 HIGADO/RIN HECES 15 A 40 PRIMIDONA RPIDA (90-100%) 20 - 30% 10 - 15 HIGADO/RIN 5 A 15 ETOSUXIMIDA RPIDA (90-95%) 0 40 - 70 HIGADO/RIN 50 A 100 CARBAMACEPINA LENTA (75-85%) 70 - 78% 12 - 17 HIGADO/RIN 8 A 12 MONOTERAPIA 4 A 8 POLITERAPIA VALPROATO SDICO RPIDA (100%) 85 - 95% 8 - 20 HIGADO/RIN 50 A 100 CLONAZEPAM RPIDA (80-90%) 30 - 40% 24 - 48 HIGADO/RIN HECES ------------ Farmacocintica Frmacos CLSICOS 24 Farmacocintica Frmacos NUEVOS FRMACO ABSORCIN (BIODISPONIBILIDAD) FIJACIN A PROTENAS PLASMTICAS VIDA MEDIA (HORAS) METABOLISMO EXCRECIN NIVEL SANGUNEO EFICAZ (mg/l) VIGABASTRINA RPIDA (60-80%) 0 5 - 7 HIGADO/RIN ------------- LAMOTRIGINA RPIDA (100%) 60% 12 - 48 HIGADO/RIN HECES ------------- GABAPENTINA DEPENDIENTE DE TRANSP. ACTIVO 0 6 - 7 NO SE METABOLIZA/ RIN ------------- TOPIRAMATO RPIDA (100%) 15% 20 - 30 HIGADO/RIN ------------- TIAGABINA RPIDA (VARIABLE) 96% 5 - 13 HIGADO/RIN ------------- OXCARBACEPINA RPIDA (100%) 60% 8 - 10 HIGADO/RIN ------------- LEVETIRACETAM RPIDA (100%) < 10% 6 - 8 ESCASO O NULO METABOLISMO/ RION ------------- 25 26 Pediatrics. 100: 163-171 (agosto), 1997. Science & Medicine. 4: 54-63 (julio-agosto), 1997. Nature Medicine. 3: 728-729 (julio), 1997. Nature. 386: 847-851 (abril 24), 1997. Neurology. 49: 277-292 (julio), 1997. 293-297 (julio), 1997. 48: 1.368-1.374 (mayo), 1997. 1.383- 1.388 (mayo), 1997. 1.037-1.040 (abril), 1997. 430- 437 (febrero), 1997. Shorvon S, Stefan H. Overview of the safety of newer antiepileptic drugs. Epilepsia 1997;38 Suppl 1:S45-51. Burnham, W.M. Anticonvulsivos. 250-261, en Kalant, H. Y Roschlau, W.H.E. Principios de Farmacologa Clnica. 6a. Ed., Oxford, 1998.