Koagulasi Darah: Hemostasis dan Regulasi Thrombin

Kenichi A.Tanaka, Nigel S. Key, Jerold H. Levy

Perdarahan perioperatif merupakan salah satu masalah yang menantang karena saat
ini telah terjadi peningkatan penggunaan obat-obatan antitrombotik poten. Memahami
konsep koagulasi terkini merupakan hal yang penting dalam menentukan resiko
perdarahan preoperatif pada pasien dan penatalaksanaan terapi hemostatik secara
perioperatif. Serine protease thrombine memainkan peranan yang penting dalam
mengaktivasi sejumlah serine protease zymogens (prekurson enzimatik inaktif),
kofaktor dan reseptor permukaan sel. pembentukan thrombin hampi selalu diregulasi
secara lokal untuk mencapai hemostasi yang cepat pasca-cedera tanpa harus
menimbulkan thrombosis sistemik yang tak terkontrol. Selama pembedahan, terdapat
beberapa gangguan dalam koagulasi dan sistem inflamasi karena
perdarahanhemodilusi, transfusi darah, dan stres pembedahan. Perdarahan
postoperatif (pasca-operasi) seringkali memerlukan transfusi darah alogenik, yang
mendukung terjadinya pembentukan thrombin dan hemostasis. !amun, aktivitas
prokoagulasi dan inflamasi mengalami peningkatan pada periode pasca-operasi"
sehingga, terapi antithrombotik mungkin diperlukan untuk mencegah terjadinya
komplikasi thrombotik perioperatif. Sudah ada beberapa kemajuan dalam
penatalaksanaan hemostasis dan thrombosis perioperatif sejak adanya pengenalan
obat-obatan hemostatik dan antitrombotik jenis baru. !amun, salah satu keterbatasan
terapi terkini adalah uji pembekuan darah konvensional tidak dapat menunjukkan
keseluruhan proses fisiologis yang terjadi dalam tubuh, sehingga kita sulit untuk
mengoptimalkan terapi farmakologis. Memahami mekanisme regulasi in vivo dan
modulasi farmakologis pembentukan thrombin dapat membantu mengendalikan
perdarahan tanpa meningkatkan resiko prothrombik. #alam tinjauan ini, kami fokus
terhadap mekanisme regulasi hemostasis dan pembentukan thrombin dengan
menggunakan beberapa model koagulasi sederhana. ($nesth $nalg %&&'"(&)*(+,,-
+.)
#arah sudah dianggap sebagai hal yang suci sejak zaman kuno. /arakter huruf 0hina
untuk darah berasal dari simbol hieroglif yang artinya adalah 1hal suci yang disimpan
dalam pembuluh2 (gambar (). /emampuan untuk mentransformasi komponen darah
dari cair menjadi padat merupakan representasi dari aktivasi dan inhibisi enzimatik.
/onsep moderen koagulasi diperkenalkan pada tahun ('.+ dalam bentuk model
3aterfall0ascade (model riam atau air terjun), yang mana konsep ini dianggap
terlalu rumit oleh para non-hematolog (gambar %$). Model ini telah mengalami
sejumlah perbaikan, hingga menghasilkan model berbasis sel yang dapat
menguraikan jaringan kompleks ari berbagai elemen koagulasi (gambar %4). Selama
ini, koagulasi darah telah menjadi mekanisme pertahanan yang sangat rumit untuk
mendeteksi cedera pada tubuh dan mencegah eksanguinasi (perdarahan berlebihan)
agar dapat meningkatkan kemampuan bertahan hidup. Sistem penga5asan aksi
koagulasi hemostatik yang terlokalisasi merupakan hal yang sangat penting karena
terdapat banyak gangguan integritas vaskuler yang berlangsung setiap saat di
sepanjang hidup manusia. $rtikel ini menyajikan suatu perspektif terkini mengenai
mekanisme dasar koagulasi, hemostasis dan pembentukan thrombin.
Mekanisme koagulasi dasar.
6ntuk memahami evolusi hemostasis, kita harus meneliti sistem koagulasi primitif
mahluk invertebrata. /epitung sepatu kuda (7imulus) sudah ada di muka bumi ini
lebih dari ,8& juta tahun" sehingga, mereka seringkali disebut sebagai fosil yang
hiduo. #i darah 7imulus (hemolymphhemolimfe), oksigen dihantarkan oleh protein
hemocyanin yang mengandung tembaga. Sel darah yang bersirkulasi hanya
amoebocytes (hemocytes) yang mengandung bakterisida dan protein zymogen
koagulasi. /omponen kunci koagulasi 7imulus adalah protease serine, protein
pembekuan darah (coagulagenkoagulagen, 9aktor 0), dan transglutaminase (suatu
enzim yang menyerupai 9aktor :;;;). /etika amaebocyteamebisit terpapar ooleh
endotoksis (di dalam air laut) setelah cedera, protein serine mengkonversi koagulagen
menjadi coagulinkoagulin, yang mana komponen ini akan dipolimerisasi oleh
transglutaminase. Sistem koagulasi dasar ini memungkinkan 7imulus agar
mengisolasi cedera dan patogen yang menginvasi (gambar ,$).

Gambar 1: <uruf 0hina untuk darah. Sebuah garis diagonal di atas simbol piring,
berarti 1persembahan yang diletakkan di atas piring2.

Gambar 2: ($) Model riam konvensional untuk menjelaskan koagulasi (karena
bentuk alur mekanismenya menyerupai air terjun). Model air terjunriam (cascade)
terdiri atas dua a5alan jalur yang berbeda, jalur intrinsik (kontak) dan ekstrinsik,
yang berakhir pada persatuan jalur di tingkat 9aktor :a (jalur bersama). (4) =egulasi
pembentukan thrombin. /oagulasi terpicu oleh (terinsiasi oleh) faktor >;;a yang
bersirkulasi dan faktor jaringan (?9tissue factor) lokal. Pembentuka f:a dan
thrombin diregulasi oleh tissue factor path5ay inhibitor (?9P;) dan antithrombin
($?). @ika sudah mencapai ambang batas, terbentuklah thrombin, lalu thrombin
mengaktivasi platelet, 9aktor >, faktor >;;; dan faktor :; untuk semakin memperkuat
produksi thrombin (efek propagasiperambatan)

/oagulasi 7imulus memiliki beberapa implikasi langsung untuk manusia. Pertama,
tes 7imulus (amoebocyte lysate) digunakan secara klinis dan komersial untuk
mendeteksi kontaminasi bakteri dalam darah, material (seperti mikrochip) dan
lingkungan. /edua, tahap terakhir koagulasi manusia menyerupai 7imulus, yakni
thrombin (protease serine) mengkonversi fibrinogen (protein pembekuan darah)
menjadi monomer fibrin, yang kemudian dipolimerisasi oleh 9aktor :;;; yang
sebelumnya telah teraktivasi oleh thrombin (salah satu jenis transglutaminase)
(gambar ,4). /ita dapat bertanya, jika tahap terakhir hemostasis memang sederhana
dan sudah efektif selama ratusan juta tahun, lalu apa manfaat sejumlah faktor
koagulasi dan jalur kompleks yang ada di tubuh manusia jika kita hanya bertujuan
untuk mencapai fungsi pembekuan darah yang sama seperti pada invertebrataA #i
antara vertebrata nonmamalia dan mamalia, rangkaian asam amino prothrombin dan
fibrinogen telah terbentuk dengan baik. Perbedaan evolusioner antara sistem
koagulasi vertebrata dan invertebrata adalah terletak pada kebutuhan untuk
menghasilkan thrombosis terlokalisasi dalam suatu jaringan pembuluh darah tertutup
bertekanan tinggi yang hanya ditemukan pada vertebrata, sedangkan pada
invertebrata, jaringan pembuluh darahnya terbuka dan bertekanan rendah.
Inisiasi Koagulasi
Sama halnya pada amoebosit yang mendeteksi kebocoran pembuluh darah pada
cangkang kepiting tapal kuda, pada manusia, darah yang beredar bereaksi cepat
terhadap disrupsi endotel vaskuler untuk membatasi perdarahan. =espon a5al
hemostatic dipicu oleh Tissue Factor (?9" tromboplastin) yang diekspresikan pada
subendotelial perisitdan fibroblast. Acivated factor VII (f>;;a), sebuah protease serin
yang normalnya beredar dalam darah dengan konsentrasi rendah, berikatan dengan
l?9 untuk mengaktifkan 9aktor : menjadi f:a. Selanjutnya, f:a (yang juga
merupakan protease serin) menghasilkan sejumlah (&.(-( nM) thrombin. ?erdapat
dua inhibitor yang meregulasi respon prokoagulan yang dipicuoleh ?9, sehingga
membatasi aksi protease serin di lokasi cedera vaskuler (Bambar %4). ;nhibitor jalur
faktor jaringan (Tissue factor pathway inhibitor?9P;) menetralisasi f:a ketika
bentuk ini dalam sebuah kompleks dengan ?9-f>;;a. =egulator lain respon
prokoagulan yang dipicu ?9, yaitu antitrombin ($?, sebelumnya disebut antitrombin
;;;" sebuah inhibitor protease serin" SC=P;!), yang beredar dalam konsentrasi yang
tinggi ((8& Dgm7) dan menetralkan pembentukan a5al f:a dan thrombin. Sehingga,
prokoagulan memicu reaksi hanya terjadi ketika ?9 terekspos cukup tinggi pada
kadar yang melebihi inhibisi ?9P; dan $? (Bambar %4). dalam kata lain, f>;;a
mengikuti sirkulasi dalam mencari lokasi kerusakan vaskuler (misalnya dimana ?9
terekspos), dan melacak jumlah f:a dan thrombin sebagai suara EalarmF adanya
bahaya potensia". $ktivitasi ini dipantau secara ketat oleh inhibitor yang muncul
secara alami untuk mencegah Ealarm palsuF atau Erespon yang terlalu berlebihanF.
Propagasi Koagulasi
Platelet yang beredar berkontribusi untuk melokalisasi formasi thrombus pada lokasi
kerusakan vaskuler dengan pertama-tama berikatan dengan kolagen subendotelial -
faktor von 3illebrand (v39) melalui reseptor glikoproten (BP) ;bmereka. ?hrombin
yang dihasilkanoleh ?9-f>;;af:a (EjalurekstrinsikF) mampu mengaktivasi
perlekatan platelet dengan sekitarnya melalui reseptor protease teraktivasi (protease
activated receptors) ( dan + (P$=( dan P$=+). Platelet yang teraktivasi oleh
?rombin memainkan peran yang sangat penting dalam kelanjutan proses koagulasi
dalam beberapa cara. Pertama, reseptor platelet BP;bberikatandenganfaktor :;, dan
juga melokalisasi 9aktor>;;; kelokasi disrupsi endotel melalui protein pemba5anya
v39. /emudian, secara terpisah, 9aktor > teraktivasi, dilepaskandari platelet G-
granulpadaaktivasi platelet. 9aktor :;, >;;;, dan > dilibatkan dalam mempertahankan
respon prokoagulan (Ejalur intrinsicF) setelah aktivasi mediasi thrombin (Bambar
%4). Protease serin 9aktor :;a memediasi aktivasi 9aktor ;: menjadi f;:a, dan
f>;;;a sebagai kofaktor f;:a. 9aktor;:a, sebuah protease serin mengaktivasi 9aktor
: menajadi f:a, dan f>a sebagai kofaktor f:a. #engan tidak adanya f>;;;a atau
f;:a, seperti yang terjadi pada <emofilia $ atau 4, masing-masing, inisiasi
koagulasinya berjalan normal, tapi, tahap propagasinya sangat berkurang (Bambar
%4). pasien dengan hemophilia mengalami perdarahan berulang pada otot dan sendi
karena rendahnya ekspresi ?9 (sehingga, inisiasi koagulasi diredam secara cepat oleh
?9P; dan $?). #engan menggunakan rekombinan f>;;a dosis tinggi ('&-(%& Dgkg),
perdarahan rekuren dapat dikurangi dengan meningkatkan produksu f:a hingga
melebihi ?9P; dan $? (sehingga memperbaiki pembentukan thrombin) pada pasien
hemophilia dengan antibody penghambat mela5an 9aktor >;;; atau 9aktor ;:.
?iga komponen kunci (substrat, ensim, akselerator HkofaktorI) yang terkonsentrasi
padapermukaan platelet teraktivasi dibutuhkan untuk menghasilkan thrombin secara
lokal.satu platelet yang teraktivasi thrombin mengekspos lebih dari (%.&&& salinan
reseptor BP;;b;;;a yang dapat mengonsentrasi fibrinogen untuk formasi fibrin yang
efisien. 7ebih lanjut lagi, 9aktor :;;; turunan plasma dan platelet diaktivasi oleh
thrombin menjadi f:;;;a, sebuah transglutaminasi yang secara cepat menyerangkan
monomer fibrin. Sehingga, fibrinogen danfaktor :;;; terlokalisasi merupakn substrat
akhir thrombin yang memiliki peran yang sangat penting dalam menstabilkan
penyumbatan hemostatik primer. Pada defisiensi fibrinogen berat, platelet
terlokalisasi oleh interaksi v39-BP;b tapi tidak dapat mengerahkan molekul
fibrinogen kereseptor BP;;b;;;a. /urangnya formasi fibrin pada permukaan platelet
menyebabkan terlepasnya tautan platelet. Secara klinis, situasi ini terlihat sebagai
perdarahan rekuren, dan sebuah thrombosis paradoksikal pada afibrinogenemia
kongenital.
Koagulasi In Vitro
Prothrombin time (P?) dan activated partial thromboplastin time (aP??) sejauh ini
merupakan tes skrining yang paling sering digunakan pada abnormalitas koagulasi.
?es ini masing-masing berhubungan dengan jalur ekstrinsik dan intrinsic model
3aterfall0ascade (Bambar %$). P? a5alnya dikembangkan oleh Juick untuk
mengukur kadar prothrombin dengan menambahkan sejumblah besar ?9 (ekstrak
otak kelinci) ke plasma. Sekarang telah dipahami bah5a P? dipengaruhi oleh reduksi
9aktor >;;, :, > dan prothrombin seperti yang terjadi pada terapi antagonis vitamin
/ atau penyakit hepar berat (?abel (). Pada pemeriksaan P?, jumlah ?9 yang
digunakan untuk memicu pembekuan in vitro lebih besar dibandingkan dengan
kondisi in vivo, menyebabkan pembentukan thrombin secara cepat, dan umpan
baliknya aktivasi 9aktor > (Bambar %4). 4agaimanapun, jelas bah5a mekanisme
koagulasi in vivo tidaksecarapenuh ditunjukkan oleh P? karena perdarahan rekuren
terjadi pada hemofilia (defisiensi9aktor >;;; ataufaktor ;:) meskipunnilai P? normal.
/onsentrasi ?9 nampaknyalebihrendahpadain vivo, sehingga, P?
dimodifikasiuntukmengevaluasi plasma hemofilikmenggunakan
EtromboplastinparsialF (misalnya fosfolipiddengan minimal ?9 yang diisolasidari
tromboplastin mentah oleh ultrasentrifugasi dan dilusi). Padates P?? (partial
thromboplastin time), produksif:adan thrombin mediasi f>;;a dibatasi olehkondisi
?9 rendah, dan, sebagaihasilnya, aktivitas f;:a dan f>;;;a sebagai alternative sumber
f: menjadi penting untuk pembekuan (Bambar %). P?? selanjutnya dikembangkan
untuk reprodusibilitas dengan menambahkan activator kontak (misalnya kaolin,
celite, atau asam elagik) menjadi sebuah pemeriksaan yang dikenalsebagaiactivated
P?? (aP??). #enganadanya activator sistemkontak, rentetanaktivasi protease serin
terjadi dalam urutan desenden 9aktor:;;a:;a;:a:a, menghasilkan pembetukan
thrombin (Bambar %$). meskipun aktivasi 9aktor :;; oleh activator
kontaktidakdianggappentinguntuk hemostasis normal (karenapasiendefisiesi9aktor
:;; tidakberdarah), aP?? sensitive terhadapreduksibesar9aktor :;;, :;, ;:, >;;;, >,
danhinggatingkatynglebihrendah, rothrombin (?abel (). =entetanaktivasi protease
serine berjalansangatlambatpadaaP??karenakofaktor, f>;;;adanf>a,
tidaktersediahingga thrombin dihasilkan untuk mengaktivasi mereka (Bambar %4).
sehingga, aP?? digunakan secaraklinis untuk memantau antikoagulasi unfractioned
heparin, argatroban, bivalirudin, dan lepirudin (catatan* kalibrasi spesifik dibutuhkan
untuk setiap antikoagulasi), karena semua inhibitor thrombin ini mereduksi aktivasi
umpan balik 9aktor >;;; dan > yang dimediasi oleh thrombin.
Meskipun P?aP??dapat diguakan untuk memandu antikoagulasi, beberapa batasan
penting harus diperhatikan ketika mereka diukur untuk mengevaluasi perdarahan.
Secara perioperative, perdarahandisebabkanolehdefekkoagulasi multiple
karenahemodelusi, kehilangankonsumptif, fibrinolysis, penggunaanantikoagulan,
hipotermia, dankerusakanmekaniksertametabolik lain. Pentingbah5a P?aP?? tidak
menyediakan informasi interaksi in vivo platelet dengan faktor koagulasi. Platelet
teraktivasi mampu secara lokal mengumpulkan faktor koagulasi, dan dengan
demikian, tingkat perdarahan di ba5ah P? aP?? berkepanjangan dapat bervariasi
sesuai dengan jumlah dan atau fungsi platelet. Selanjutnya, tidak mungkin untuk
memperkirakan stabilitas keseluruhan trombus hemostatik menggunakan P? aP??
karena kedua tes berhenti sebelum fibrin dipolimerisasi oleh f:;;;a. #efisiensi 9aktor
:;;; congenital dikaitkan dengan perdarahan tali pusat dan perdarahan intrakranial,
tetapi kekurangan ini tidak terdeteksi oleh skrining P? aP??. P? aP?? juga tetap
normal ketika perdarahan disebabkan oleh meningkatnya kerusakan fibrin (yaitu,
keadaan hiperfibrinolitik) seperti terjadi defisiensi kongenital G
%
-antiplasmin. 4erbeda
dengan P? aP??, penggunaan thrombelastografimetri memungkinkan aktivitas
fungsional fibrinogen, 9aktor :;;;, dan protein fibrinolitik.
REGULASI KOAGULASI ENDOTELIAL
Cndotelium intak memiliki beberapa fungsi antikoagulan yang mempertahankan
darah dalam keadaan cairan (?abel %). Cndotelium melemahkan aktivitas platelet
dengan melepaskan oksida nitrat, prostasiklin, dan ecto-$#Pase (yang kemudian
mendegradasi adenosin difosfat). $da beberapa inhibitor koagulasi yang diproduksi
oleh sel endotel. ?9P; yang diturunkan dari endothelium terlokalisir pada
permukaannya, dan dengan cepat dilepaskan ke dalam sirkulasi setelah pemberian
heparin, mengurangi aktivitas prokoagulan sel ?9-f>;;a. Cndotel juga mengeluarkan
heparan sulfat, glikosaminoglikan yang mengkatalisis aktivitas antikoagulan dari $?.
Plasma $? mengikat heparan sulfat yang terletak pada permukaan luminal, dan
membran basal endothelium. ?rombomodulin adalah protein endotelium-terikat lain
dengan fungsi antikoagulan dan antiinflamasi. #alam respon terhadap rangsangan
prokoagulan sistemik, aktivator plasminogen tipe jaringan (tissue-type plasminogen
activator?P$) dilepaskan secara transient dari 3eibel-Palade sel endotel untuk
mendukung fibrinolisis. Cndotelium diaktifkan oleh respon prokoagulan modulasi
inflamasi dengan menyintesis ?9, v39, inhibitor activator plasminogen (P$;) -(, dan
P$=s.
$rea permukaan endotelium yang luas membutuhkan perbaikan konstan, dan dengan
demikian, platelet dan faktor koagulasi dikonsumsi pada tingkat basal tanpa adanya
cedera vaskular klinis yang jelas. Pembentukan thrombin basal (homeostatis)
ditunjukkan oleh sirkulasi kompleks trombin-$? dan penanda koagulasi lain
(misalnya, protrombin fragmen (.%) bahkan tanpa adanya perdarahan terbuka.
#emikian pula, konsumsi basal platelet berjumlah sekitar K L (&
,
mm
-,
per hari
(hitungan normal (8&-,8& L (&, mm
-,
), tingkat trombosit yang sesuai dengan
ambang batas (M(& L (&
,
mm
-,
) untuk perdarahan spontan.
=espon hemostatik umumnya terbatas pada lokasi cedera vaskular karena protease
serin kunci terikat membran pada permukaan trombosit yang diaktifkan. =elatif
sedikit molekul 9:$ dan trombin diba5a keluar dari lingkungan setempat. <ilir dari
cedera vaskular, kompleks ?9-f>;;af:a dihambat oleh ?9P;. Plasma (bebas) 9:$
dan trombin dengan cepat dinetralisir oleh $? yang terikat denganheparin. ?rombin
juga diambil oleh endotel trombomodulin permukaan-terikat. Pengikatan
trombomodulin ke CLosite ; trombin mengoptimalkan aktivitas katalitik trombin
terhadap pembentukan alami antikoagulan protein 0 dan ?$9; (trombin-activatable
fibrinolisis inhibitor). #alam sirkulasi sistemik, protein 0 ($P0) teraktivasi telah
terbukti mengerahkan beberapa fungsi antiinflamasi dan sitoprotektif dengan
memodulasi reseptor protein 0 endotel dan protease-activated receptor-( (P$=-(,
reseptor trombin) melalui mekanisme yang masih dalam investigation. ?$9; juga
memberikan efek antiinflamasi dengan memecah bradikinin dan 08a.
Pelepasan terus menerus 9:$, trombin, dan fibrin larut ke dalam sirkulasi sistemik
mengarah pada aktivasi sistem fibrinolitik (pelepasan tP$), yang melarutkan fibrin
tak larut dan mencegah iskemia yang diinduksi oleh deposisi trombus di organ akhir.
Multimer besar v39 juga meningkat selama peradangan, dan mereka diturunkan oleh
disintegrin dan metalloprotease dengan motif thrombospondin tipe (, member (,
($#$M?S-(,), yang juga disintesis oleh sel endotel. Pada pasien dengan
thrombositopenik purpura trombotik kronis rekuren, aktivitas $#$M?S-(, yang
sangat berkurang (N8O) dapat meningkatkan sirkulasi multimers v39 ultralarge,
yang berkontribusi terhadap agregasi platelet dan trombosis intravaskular.
PERUBAHAN KOAGULASI PERIOPERATIF
Pasien trauma dan bedah memiliki derajat cedera pembuluh darah yang bervariasi.
Perdarahan massif menyebabkan pengenceran progresif faktor koagulasi sampai ,&O
dari normal setelah kehilangan ( volume darah dan turun ke (8O setelah kehilangan
% volume darah. #engan adanya hemodilusi berat ini, inisiasi pembentukan trombin
tertunda akibat berkurangnya 9aktor >;;, dan propagasi terdeuksi dengan
pengurangan besar dari procoagulan serin zymogens protease dan akselerator.
Cfisiensi pembentukan trombin selanjutnya berkurang dengan penurunan jumlah
platelet, yang menurun hingga 8& L (&
,
mm
-,
karena kehilangan % volume darah. P?
dan aP?? juga menunjukkan sebuah Pkeadaan hipokoagulasiP ketika mereka
mendekati lebih dari (,8 kali normal. #ua substrat trombin penting, fibrinogen dan
9aktor :;;; juga menurun dengan cepat selama hemodilusi" fibrinogen menurun
hingga (&& mg d7 setelah kehilangan (+%O dari volume darah. 4erkurangnya
pembentukan trombin, rendahnya fibrinogen, dan rendahnya aktivitas 9aktor :;;;a
membuat bekuan fibrin rentan terhadap tP$ disebabkan fibrinolisis. Pembentukan
bekuan fibrin tidak stabil karena fibrinogen yang rendah danatau 9aktor :;;;
menyebabkan pendarahan yang berlanjut, tetapi juga mungkin merupakan akibat dari
masalah dalam melokalisasi aktivitas prokoagulan. 9ibrin polimerisasi tampaknya
memiliki peran dalam mengandung kelebihan trombin dan molekul 9:$ dalam
thrombus. 4ahkan, $? ; yang a5alnya digambarkan sebagai protein antikoagulan
ternyata menjadi fibrin. #alam hemodilusi parah, protein antikoagulan, termasuk
?9P;, $?, protein 0, protein S, dan endotelium-terikat trombomodulin, secara
progresif menurun. #engan demikian, prokoagulan dan proinflamasi aktivitas
trombin mungkin tidak akan cepat ditekan setelah trombin dilepaskan (dari bekuan
lemah di lokasi cedera) ke dalam sirkulasi. #efisiensi baik fibrinogen maupun 9aktor
:;;; tampaknya berkaitan dengan peningkatan penanda plasma dari pembentukan
trombin.
?erapi hemostatik saat ini untuk perdarahan pasca operasi terdiri dari alogenik fresh
frozen plasma, kriopresipitat, dan konsentrat platelet. 4aru-baru ini, faktor faktor
konsentrat plasma, seperti fibrinogen, 9aktor :;;;, dan f>;;a rekombinan teraktivasi,
telah semakin banyak digunakan pada pasien pasca operasi di sebagai terapi empiris.
/omponen-komponen ini memungkinkan pemulihan yang cepat terhadap elemen
tertentu dari koagulasi tanpa perlu cross-match, sambil menghindari kelebihan
volume intravaskular. Selain itu, risiko penularan infeksi menurun karena mereka
dipasteurisasi terhadap virus yang dikenal saat ini. !amun, penelitian tambahan
diperlukan untuk membuktikan keamanan mereka dalam kondisi perioperatif karena
pasien bedah menunjukkan adanya beberapa defisiensi dalam protein prokoagulan
dan antikoagulan. Misalnya, perdarahan perioperatif parah setelah transfusi masif
sering ditingkatkan dengan penggunaan rekombinan f>;;a (%&-'& Dgkg)" !amun,
ada beberapa lkasus trombosis sistemik yang dilaporkan.
Penuruana faktor dan inhibitor koagulasi pulih setelah operasi selama beberapa hari.
=espon inflamasi akut terkait dengan cedera pembuluh darah dan penyembuhan luka
sering mengakibatkan peningkatan sitokin, jumlah platelet, fibrinogen, v39-9actor
>;;;, dan kadar P$;-( diatas batas normal. Sintesis ?9P; dan $? tidak meningkat,
dan ekspresi trombomodulin endotel menurun akibat sitokin inflamasi (misalnya,
tumor necrosis factor, interleukin-(Q). /etidakseimbangan elemen prokoagulan dan
antikoagulan ini dapat meningkatkan risiko komplikasi prothrombotik pada periode
pasca operasi. Penggunaan profilaksis terapi antitrombotik harus dipertimbangkan
berdasarkan jenis operasi, ri5ayat hematologi, dan karakteristik pasien lain
(misalnya, usia, obesitas).
KONTROL HIPEKOAGULABILITAS
/eseimbangan yang terganggu antara prokoagulan dan antikoagulan elemen
koagulasi dapat menyebabkan peristi5a prothrombotik dan berkaitan dengan
morbiditas serta mortalitas. ?rombosis dapat diinduksi oleh fungsi faktor prokoagulan
yang berlebihan atau kegagalan protein antikoagulan untuk menekan respon
koagulasi. /ondisi ini mungkin akibat dari perubahan fisiologis (misalnya, penuaan),
penyebab herediter, penyakit yang diperoleh (misalnya, penyakit ateromatosa,
kanker, sindrom antifosfolipid), obat-obatan (misalnya kontrasepsi oral), dan
penyebab iatrogenik (misalnya, stent drug-eluting) (?abel ,).
;nsidens trombosis vena dan arteri meningkat secara eksponensial seiring dengan
bertambahnya usia, dan ini dapat dijelaskan, sebagian, akibat penyakit lanjut
ateromatosa, kanker, berbagai prosedur bedah, dan imobilitas. Rklusi trombotik arteri
koroner dan serebral berhubungan dengan aktivasi platelet dan koagulasi yang dipicu
oleh pecahnya plak aterosklerosis, yang menyebabkan infark miokard dan strok
iskemik. Pada pasien kanker, mediator pertumbuhan tumor, termasuk ?9 dan sitokin
lain (misalnya, interleukin-(Q), dapat memicu koagulasi dan menurunkan sistem
antikoagulan, meningkatkan kejadian tromboembolis vena. Sejumlah obat-obat
kemoterapi juga dikaitkan dengan peningkatan trombosis (l-asparaginase,
lenalidomide, tamoLifen, dll). Rsteoarthritis dan osteoporosis menjadikan pasien
lansia rentan untuk fraktur, dan kemudain mejalani bedah reparatif dan imobilitas,
sehinggan meningkatkan risiko trombosis vena.
#efisiensi $?, protein 0, dan protein S congenital menyebabkan berkurangnya
kemampuan untuk mengatur pembentukan trombin, dan dengan demikian,
mempengaruhi kerentanan individu mengalami trombosis vena dalam (deep vein
thrombosis) dan emboli paru. Sebuah polimorfisme nukleotida tunggal dalam gen
9aktor > (umumnya $rg8&.Bln" 9actor > 7eiden) adalah contoh lain dari regulasi
thrombin disfungsional karena inaktivasi yang dimediasi $P0 pada 9actor >a 7eiden
lebih lambat dari biasanya. Mutasi 7eiden > yang biasa di Cropa utara (heterozigot
8O -(&O) meningkatkan risiko untuk trombosis vena oleh tiga sampai delapan kali
lipat pada heterozigot, dan hingga )& kali lipat pada homozigot. Sebuah polimorfisme
protrombin (varian B%&%(&$) dikaitkan dengan protrombin plasma tingkat tinggi
(S((8O dari normal) dan peningkatan risiko trombosis vena dalam (deep vein
thrombosis) dan emboli paru. sindrom antifosfolipid adalah contoh dari keadaan
trombofilik yang diperoleh, dan dikaitkan dengan peningkatan risiko emboli vena dan
keguguran. <al ini ditandai dengan adanya ikatan antibodi fosfolipid (disebut
anticoagulant lupus). Meskipun P? dan aP?? memanjang, antibodi lupus tidak
mengerahkan antikoagulasi. Sebaliknya, kompleks yang terbentuk antara autoantibodi
dan Q
%
-BP ; (apolipoprotein <) dianggap mengganggu antikoagulan endogen
(misalnya, ?9P;, $P0) dan meningkatkan koagulasi serta system inflamasi.
Meskipun kejadian tromboemboli rendah (,-,& per (&.&&& per tahun), penggunaan
kontrasepsi oral (kombinasi estrogen dan progestogen) berpotensi dapat menginduksi
keadaan prokoagulan. <al ini disebabkan peningkatan yang 9aktor >;;, ;:, :, dan
:;;;, dan penurunan $? dan protein S yang diinduksi oleh estrogen.

Bambar +* Cndothelium dan aktivasi protein 0. ?hrombomodulin (?M) yang
diekspresikan pada endothelium intak (utuh) dapat berikatan dengan cepat pada
thrombin (f;;a), yang kemudian akan memecah protein 0 dan thrombin activatable
fibrinolysis inhibitor (?$9;) untuk bisa menghasilkan activated protein 0 ($P0) dan
?$9;a. $P0 memiliki efek antiinflamasi melalui reseptor protein 0 endothelial, yang
mana hal ini memicu hantaran sinyal sitoprotektif intraseluler. ?$9;a juga memiliki
efek antiinflamasi dengan cara mendegradasi komplemen (08a) dan bradikinin. $P0
mengikat protein S (PS) dan menonaktifkan 9aktor > (f>) dan 9aktor >;;; pada
endotelium yang sudah aktif. ;naktivasi f>a mengalami keterlambatan pada 9aktor >
7eiden. ;naktivasi f>;;;a dapat diperkuat oleh f>.

Bambar 8* Mekanisme prokoagulan heparin-induced thrombocytopenia (<;?).
$ntibodi ;gB ($b) berikatan dengan kompleks heparin-platelet factor + (P9+) pada
permukaan platelet. $ntibodi ini menginduksi aktivasi platelet dengan cara berikatan
dengan reseptor 9c-gamma-=;;$ dan menimbulkan mobilisasi kalsium. $ktivasi
platelet mendukung pembentukan thrombin sistemik dengan cara mengkatalisasi
prothrombinase (kompleks f:a-f>a) dan melepaskan mikropartikel prokoagulan.
Pelepasan P9+ dari granule-G platelet juga meningkatkan antigenisitas kompleks P9+-
heparin.

Bambar .* ;nteraksi thrombin (f;;a) dengan fibrinogen, platelet dan #?;. #omain
fibrinogen bermuatan negatif dan platelet P$=( (protease-activated receptor ()
berikatan dengan thrombin melalui CLosite ; yang bermuatan positif. ?hrombin
memecah fibrinogen dan reseptor P$=( pada domain katalitik, sehingga
menghasilkan formasi fibrin dan aktivasi platelet. $rgatroban mengikat domain
katalitik thrombin, dan menghambat aktivitas enzimatik thrombin. 7epirudin dan
bivalirudin mengkiat CLosite ; dan domain katalitik thrombin.
Setelah diagnosis klinis thrombofilia bermanifestasi dalam bentuk thrombosis arterial
dan vena, maka penatalaksanaan antithrombosis profilaksis dan terapeutik biasanya
diperlukan untuk mencegah terjadi rekurensi thrombosis, dan untuk menurunkan
morbiditas dan mortalitas akibat oklusi vaskuler di organ besar. /arena sejak a5al
abad ke-%&, derivat coumarin dan heparin tak terfraksinasi digunakan sebagai
profilaksis dan penatalaksanaan untuk berbagai kondisi thrombosis. Selama lebih dari
beberapa tahun terakhir, obat-obatan baru telah dikembangkang, termasuk lo5
molecular 5eight heparin (7M3<) dan pentasakarida sintetik (9ondaparinuL).
#alam sirkulasi arterial, aktivasi platelet dipicu oleh berbagai kondisi thrombosis,
suatu proses yang tidak dapat disupresi secara adekuat oleh heparin dan coumarin.
Sehingga, terapi antiplatelet merupakan strategi primer untuk mencegah thrombosis
arterial. Rbat-obatan yang sering digunakan untuk tujuan tersebut adalah aspirin dan
clopidogrel (PlaviL). Rbat antiplatelet parenteral yang dapat digunakan antara lain
inhibitor BP ;;b;;;a, yang mana obat ini dapat diberikan selama intervensi arteri
koroner perkutaneus. 4eberapa jenis obat antiplatelet ;> dan oral saat ini sedang
dikembangkan. Seperti yang dirangkum pada tabel +, ahli anestesi saat ini harus
menghadapi berbagai jenis regimen antikoagulan baru yang kompleks. Sehingga kita
harus bisa memahami mekanisme aksi dan profil farmakokinetika dan
farmakodinamika obat-obatan ini.
Antagonis Vitamin K
#erivat coumarin saat ini digunakan sebagai satu-satunya obat untuk terapi
antikoagulan oral (5arfarin untuk daerah $merika 6tara dan phenprocoumon untuk
daerah Cropa). #erivat coumarin merupakan antagonis vitamin / yang menghambat
gamma-carboLylasi zyomogen protease serine, termasuk prothrombin, 9aktor >;;,
;:, :, protein 0, dan protein S. #omain gamma-carboLylasi (yang disebut juga Bla-
domain) merupakan domain yang penting untuk fungsi enzimatik protein yang
bergantung pada vitamin / karena domain protein ini berikatan dengan ion kalsium
pada permukaan fosfolipid yang bermuatan negatif. 0oumarin dapat mengurangi
aktivasi enzimatik protease serine, namun coumarin tidak secara langsung
berkompetisi dengan aktivitas thrombin, hal ini berbeda dengan kompleks heparin-
$?. Prokoagulan (prothrombin, 9aktor >;;, ;:, :) dan antikoagulan (Protein 0 dan
S) juga dapat dipengaruhi oleh derivat coumarin, namun efek klinis akhir antagonis
vitamin / adalah antikoagulasi karena pembentukan thrombin tertekan oleh
prothrombin nonfungsional dan 9aktor :. !amun, selama induksi antikoagulasi oral,
fungsi 9aktor >;; dan protein 0 langsung hilang karena 5aktu paruhnya yang singkat
(.-' jam), namun prothrombin dan 9aktor : tetap berfungsi selama %-, hari (5aktu
paruh masing-masing, +%-K% jam dan %K-+) jam). Meskipun P? dan international
normalized ratio (;!=) mengalami pemanjangan akibat penurunan faktor >;;,
pembentukan thrombin in vivo dari 9aktor : residual dan prothrombin dapat terus
berlanjut selama induksi coumarin. !ormalnya, thrombin melakukan regulasi mandiri
untuk membentuk dirinya sendiri melalui aktivasi $P0 (inaktivasi f>a dan f>;;;a)
setelah berikatan dengan thrombomodulin endotelial (gambar +), namun penurunan
yang drastis pada protein 0 dapat mengakibatkan pembentukan thrombin yang tak
terkendali. Bangren ekstremitas dan nekrosis kulit merupakan salah satu komplikasi
thrombosis serius dari coumarin. Penggunaan coumarin tidak direkomendasikan pada
fase akut thrombosis (seperti pada heparin-induced thrombocytopenia H<;?I) dan
induksi coumarin harus ditimpali oleh heparin (jika tidak ada kontraindikasi) atau
direct thrombin inhibitor (#?;) untuk menekan aktivitas thrombin residual.
0oumarin cukup efektif untuk antikoagulasi pada pasien yang memiliki katup jantung
prostetik, fibrilasi atrial, dan stroke iskemik. Seringkali sulit untuk mempertahankan
kisaran terapeutik coumarin (;!= %.&-+.&), karena metabolisme coumarin dipengaruhi
oleh faktor genetika, berbagai jenis medikasi, dan diet. Perdarahan gastrointestinal
dan traktus urinarius terjadi pada ..8O pasien coumarin tiap tahunnya, sedangkan
perdarahan intrakranial, yang merupakan komplikasi paling serius, terjadi pada (O
pasien tiap tahunnya. Penatalaksanaan coumarin pada pasien yang menjalani
pembedahan cenderung lebih sulit karena pemulihan fungsi hemostatik butuh 5aktu
beberapa hari, dan perdarahan atau thrombosis tetap dapat terjadi. 3arfarain pada
umumnya dihentikan dalam + hari sebelum memulai pembedahan untuk
menormalisasi ;!= ketika operasi. Penggunaan vitamin / saja, tidak cukup untuk
membalikkan efek coumarin secara akut karena onset aksinya yang lambat (+-. jam
setelah pemberian secara ;>). 9resh frozen plasma (99P) paling sering digunakan
untuk tujuan ini di $S, namun dosis ,& m7kg dibutuhkan untuk mencapai kadar
hemostatik faktor pendukung vitamin /. 9aktor pendukung vitamin / dapat
ditemukan di negara-negara Cropa (yang dikenal juga sebagai konsentrat kompleks
prothrombin, yang saat ini belum disetujui penggunaannya di $S). /onsentrat ini
membutuhkan volume besar dan 5aktu yang banyak untuk dapat bekerja pada pasien
yang menjalani operasi beresiko tinggi.

Bambar K* =egulasi fibrinolisis. 9ibrin menghasilkan residu lysine yang bermuatan
positif, yang menjadi tempat ikatan tissue plasminogen activator (tP$) dan
plasminogen (Plg), yang mana ikatan ini menghasilkan plasmin (Plm) pada fibrin.
Plasminogen activator inhibitor-( (P$;-() menghambat tP$. ?hrombin (f;;a)
menimbulkan efek antifibrinolitik dengan cara mengaktivasi 9aktor :;;; dan
thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (?$9;). f:;;;a berikatan dengan G%-
antiplasmin (inhibitor plasmin) dan ?$9; pada residu lysine. ?$9; yang teraktivasi
(?$9;a) memecah residu lysine (tempat ikatan plasminogen) dari fibrin, dan
mengurangi aktivasi plasmin.
Heparin, LMWH, dan Fondaparinu.
<eparin merupakan suatu campuran glycosaminoglycan yang berat molekulnya
beragam (,&&&-,&.&&& #a). <eparin memiliki efek antikoagulan jika berikatan
dengan $?, yang bersirkulasi dalam konsentrasi yang lebih tinggi ((8& Tgm7, %..
TM) jika dibandingkan dengan prothrombin ('& Tgm7, (.+ TM) maupun 9aktor :
((& Tgm7, &.(K TM). 9raksi molekul heparin besar dapat mengkatalisis interaksi (*(
antara $? dan thrombin, sedangkan fraksi molekul heparin kecil mengkatalisis
interaksi antara $? dan 9aktor :a (f:a). Meskipun memiliki efek antikoagulan, ada
beberapa keterbatasan heparin, seperti 5aktu paruhnya yang singkat (,&-'& menit)
setelah injeksi ;>, farmakokinetikanya yang sulit diprediksi jika diberikan secara
subkutan, hipersensitivitas, dan thrombositopenia. 7M3< tersusun atas fraksi
heparin yang rantai molekulnya lebih pendek (+&&&-.&&& #a). @ika dibandingkan
dengan heparin tak terfraksinasi, 7M3< dan fondaparinuL memiliki keunggulan
bioavaibilitas, 5aktu paruh yang lebih panjang (,-. jam), jarang menimbulkan <;?,
dan efek samping perdarahan mayor-nya lebih minimal. Sehingga, 7M3< dan
fondaparinuL lebih sering digunakan untuk mengatasi #>? (deep vein thrombosis)
pada pasien perioperatif (?abel +).
7M3< cenderung lebih selektif terhadap f:a jika dibandingkan dengan heparin
karena unit sakarida yang lebih panjang dibutuhkan untuk menjembatani thrombin
(CLosite ;;) dan $?. 9ondaparinuL merupakan suatu 7M3< sintetis yang berikatan
dengan lima unit sakarida (pentasakarida). $? yang berikatan dengan fondaparinuL
hanya menghambat f:a. Rbat ini sangat efektif dalam menghambat prokoagulan f:a.
!amun, P? dan aP?? tidak sensitif dalam memantau terapi 7M3< dan
fondaparinuL karena produksi f:a yang suprafisiologis dalam P?aP??. Pemeriksaan
aktivitas anti-f:a spesifik dibutuhkan untuk mengukur efek antikoagulasi 7M3<
dan fondaparinuL. Meskipun komplikasi perdarahan hebat jarang ditemukan pada
penggunaan 7M3< dan fondaparinuL jika dibandingkan dengan heparin, aktivitas
anti-:a $? yang ditimbulkan oleh senya5a ini tidak dapat dibalikkan efeknya secara
cepat oleh protamine sulfate. =esiko perdarahan dapat meningkat jika obat-obatan ini
tidak dihentikan dalam (%-%+ jam sebelum dilakukannya prosedur invasif. ?idak
seperti heparin, 7M3< lebih banyak diekskresikan pada ginjal dan penurunan dosis
7M3< harus dipertimbangkan untuk mencegah komplikasi perdarahan pada pasien
yang memiliki bersihan creatinine N ,& m7menit.
<eparin dan derivatnya sangat berguna dalammencegah thrombosis akut dan kronik,
namun karena ketergantungannya pada $?, suatu SC=P;! endogen, maka hal ini bisa
menimbulkan masalah. /hasiat heparin dapat menurun jika aktivitas $? mengalami
penurunan (N.&O). Meskipun defisiensi $? kongenital jarang ditemukan, defisiensi
$? dapatan ditemukan pada (&O-%&O pasien yang menjalani bedah jantung, yang
mana mereka ini merupakan yang sering mendapatkan terapi heparin praoperatif
karena heparin meningkatkan kecepatan daur $?. /ondisi klinis lain yang
berhubungan dengan kadar $? yang rendah antara lain kehamilan, luka bakar berat,
disfungsi hati, sindrom nefrotik, sepsis, dan penggunaan estrogen, atau 7-
asparaginase. <eparin berikatan dengan beberapa protein plasma seperti platelet
factor + (P9+, suatu chemokine yang dilepaskan dari platelet). Pada sekitar 8&O
pasien yang mendapatkan heparin selama bedah jantung, dapat ditemukan antibodi
;gB yang mela5an kompleks heparin-P9+. Pada sejumlah pasien yang menjalani
bedah jantung ((O-,O), dapat terjadi suatu kondisi thrombositopenia dan keadaan
prothrombosis, yang disebut juga dengan <;?. ;nsidensi <;? (8O) cenderung lebih
banyak ditemukan pada pasien bedah ortopedi yang mendapatkan heparin untuk
thromboprofilaksis selama lebih dari % minggu. ;n vivo, kompleks P9+-heparin pada
permukaan platelet dapat mengaktivasi platelet dengan cara berikatan silang pada
reseptor 9c-gamma-=;;a sehingga hal ini menimbulkan mobilisasi kalsium (gambar
8). Proses ini mengakibatkan pelepasan isi granul platelet dan mikropartikel
prokoagulan, yang mendukung pembentukan thrombin. #engan demikian, <;?
merupakan suatu kondisi prokoagulan, meskipun sebenarnya terjadi thrombositopenia
(8&-.& L (&
,
mm
-,
). @ika <;? dicurigai terjadi dan ditemukan titer antibodi <;?,
maka heparin dan 7M3< haus dihentikan dan penggunaan #?; dapat
dipertimbangkan. @ika ri5ayat <;? sudah lama (S, bulan) dan titer antibodi masih
rendah, maka lebih aman memberikan heparin, terutama untuk prosedur operasi
pintasan jantung (cardiac bypass). <al ini karena respon imunitas <;? tidak
berhubungan dengan respon anamnestik.

Inhibitor langsung pada thrombin !Dire"t thrombin inhibitor#
Setelah terjadinya aktiviasi proteolitik oleh f:a, thrombin berikatan secara cepat
dengan platelet dan fibrinogen melalui CLosite ; (lokasi ikatan anion, gambar .).
?hrombin mengaktivasi platelet dengan memecah reseptor P$=( dan P$=+ pada
permukaan platelet dan menghasilkan fibrin dengan cara melepaskan 9ibrinopeptide
$ dan 4. #?; berkompetisi dengan platelet dan fibrinogen untuk berikatan dengan
thrombin CLosite ; danatau lokasi katalitik (?abel +" Bambar .). $rgatroban
merupakan salah satu lokasi katalitik inhibitor thrombin, sedangkan bivalirudin dan
lepirudin merupakan inhibitor bivalen yang mengikat CLosite ; dan lokasi aktif
(gambar .). #?; memiliki efek antikoagulan yang tidak bergantung pada $? endoten,
dan agen ini ini memiliki ukuran molekul yang lebih kecil jika dibandingkan dengan
heparin (?abel +). #engan demikian, #?; menghambat ikatan thrombin pada fibrin,
sedangkan kompleks heparin-$? tidak melakukannya. ;ndikasi penggunaan #?;
antara lain antikoagulan untuk <;?, intervensi perkutaneus koroner, dan untuk
kondisi kontraindikasi heparin (seperti pada kasus alergi heparin).
#?; memiliki efek antithrombik yang poten di arteri dan vena dengan cara
menghambat thrombin agar tidak mengaktivasi platelet, 9aktor >, dan >;;;. Pada
pasien <;?, #?; efektif dalam mengurangi komplikasi thrombosis seperti hilangnya
ekstremitas. /omplikasi perdarahan penggunaan #?; merupakan salah satu hal yang
dikha5atirkan dari penggunaan #?; karena saat ini belum ada antidot untuk #?;.
Penyesuaian dosis berdasarkan aP?? merupakan hal yang penting dalam mengurangi
komplikasi perdarahan jika inhibitor bivalen digunakan pada pasien gangguan ginjal.
$rgatroban membutuhakn penurunan dosis pada pasien yang mengalami insufisiensi
hepatis.
Perbedaan berat molekul pada beberapa jenis #?; memiliki implikasi klinis.
$ntikoagulan #?; harus dipantau dengan aP??, diharapkan agar aP?? tetap
dipertahankan pada batasan dua hingga tiga kali lipat dari nilai normal. Meskipun
lepirudin dan argatroban digunakan pada konsentrasi yang sama pada <;? tunggal,
konsentrasi milar argatroban cenderung lebih tinggi dari lepirudin. Pemanjangan P?
yang timbul akibat inhibisi thrombin yag berlebihan, cenderung lebih sering
ditemukan pada argatroban jika dibandingkan dengan lepirudin meskipun berada
pada kadar terapeutik. Pemeriksaan fibrinogen dengan menggunakan metode 0lauss
juga cenderung lebih rendah jika dibandingkan dengan lepirudin karena penambahan
reagen bovine akan dihancurkan oleh lebih banyak molekul argatroban meskipun
masih dalam kadar terapeutik.
Meskipun menjadi obat inhibitor thrombin oral pertama, Limelagatran ditarik dari
pasar karena obat ini berhubungan erat dengan disfungsi hati, sedangkan obat #?;
oral dan ;> terbaru hingga saat ini masih dalam tahap percobaan klinis. Bolongan
obat baru yang merupakan inhibitor faktor :a (seperti rivaroLaban dan apiLaban)
merupakan obat-obatan yang paling maju perkembangannya. Perbedaan golongan
antara anti-:a dan #?; dapat memberikan keleluasaan pada kita untuk memiliki
terapi antithrombotik sesuai profil farmakokinetika, jenis intervensi, dan kondisi yang
mendasari.
Obat$obatan Fibrinolitik
;ntervensi akut dengan obat-obatan fibrinolitik dapat menyelamatkan hidup pasien
yang mengalami emboli paru-paru, stroke iskemia (seperti oklusi arteri serebri
media), dan pasien yang mengalami infark myokardial akut tanpa harus melakukan
intervensi perkutaneus koroner. /omplikasi perdarahan (8O-,&O) dapat terjadi jika
fibrinolitik diinjeksikan secara sistemik maupun secara langsung ke arteri yang
terserang oklusi. Saat ini fibrinolitik yang tersedia antara lain streptokinase,
urokinase, dan tP$. Rbat-obatan ini mengaktivasi plasminogen menjadi plasmin,
suatu protease serine yang mendegradasi fibrin (ogen) dan 9aktor > dan >;;;. #i
praktek klinis, tP$ merupakan jenis obat yang paling sering digunakan karena efek
katalitiknya yang terlokalisasi pada aktivasi plasminogen jika terdapat fibrin. $liran
darah ke thrombus merupakan hal yang vital dalam penghantaran tP$, sehingga
aktivasi fibrinolisis yang terlokalisasi melalui pemberian obat le5at kateter dianggap
lebih baik jika dibandingkan dnegan pemberian sistemik.
9ibrinolisis yang terinduksi oleh tP$ biasanya diatur oleh inhibitor protease. P$;-(
merupakan suatu inhibitor protease serine yang disintesis dalam hati dan
endothelium, dan ekspresinya meningkat pada kondisi inflamasi. P$;-( berikatan
dengan cepat pada tP$ di plasma , saat berikatan, tP$ mengalami netralisasi" P$;-(
juga menghambat urokinase namun tidak pada streptokinase. Plasminogen dan tP$
berikatan pada residu lysine yang bermuatan positif pada permukaan fibrin. Pada
sirkulasi sistemuk, plasmin dihambat dengan cepat oleh G%-antiplasmin, namun
plasmin yang berikatan dengan fibrin cenderung lebih resisten terhadap G%-
antiplasmin (gambar K). ?hrombin memodulasi aktivasi fibrinolitik dengan cara
mengaktivasi 9:;;;a dan ?$9;. 9aktor :;;; bersirkulasi dalam bentuk heterotetramer
yang terdiri atas dua subunit $ dan dua subunit 4 (platelet juga mengandung subunit
$ 9aktor :;;; dalam sitoplasmanya). Monomer fibrin mengalami ikatan silang
dengan subunit $ aktif dari 9aktor :;;;a, yang membuat fibrin lebih resisten dari
berikatan dengan G%-antiplasmin dan ?$9; pada fibrin. konsentrasi thrombin lokal
yang tinggi (sekitar (8& nM) dapat tercapai karena aktivasi ?$9;, dan aktivasi ?$9;
akan memecah residu lisin dari permukaan fibrin, sehingga hal ini mencegah ikatan
tP$ dan plasminogen.
APC dan Thrombomodulin
Pada orang sehat, pembentukan thrombin untuk hemostasis terjadi secara lokal karena
aktivitas antikoagulan pada sel endotelial dapat menghambat pelepasan sistemik
thrombin dan protease prokoagulasi lainnya. $P0 merupakan protease serine yang
unik karena memiliki sifat antikoagulan dan antiinflamasi. Protein 0 zimogen $P0
bersirkulasi dalam plasma dengan konsentrasi +-8 Tgm7 (&.&) TM) dan diaktivasi
secara proteolitik oleh thrombin. #alam thrombus, tingkat aktivasi protein 0
mengalami keterbatasan karena kadar fibrinogen plasma yang tinggi (%8&& Tgm7,
K.. TM), sehingga fibrinogen yang lebih banyak dipecahkan oleh thrombin. !amun,
ketika thrombin bebas berikatan dengan thrombomodulin endothelial, protein 0 dapat
teraktivasi oleh $P0 karena thrombodulin memblokade ikatan antara fibrinogen
dengan thrombin CLosite ; (gambar + dan .). $P0 menginaktivasi 9aktor >a dan
9aktor >;;;a, dua kofaktor yang penting dalam pembentukan thrombin (gambar %4).
fungsi Protein S adalah sebagai kofaktor untuk aktivitas enzimatik $P0. /adar
Protein 0 yang sangat rendah berhubungan erat dengan thrombosis, seperti pada
kasus purpura fulminans dan nekrosis kulit yang terinduksi oleh 5arfarin. Percobaan
acak prospektif mengenai $P0 pada pasien yang mengalami sepsis berat
menunjukkan bah5a $P0 dapat menurunkan tingkat kegagalan organ dan tingkat
kematian. Perbaikan tingkat bertahan hidup pada pasien sepsis terjadi karena adanya
efek antiinflamasi (bukannya efek antikoagulan) $P0. Peranan antiinflamasi $P0
dimediasi oleh inaktivasi reseptor protein 0 endotelial, sehingga hal ini memicu
sinyal sitoprotektif intraseluler.
Kesimpulan
/oagulasi darah memainkan peranan penting dalam menjaga agar tidak terjadi
kehilangan darah dan dalam proses perbaikan pembuluh darah yang cedera (luka).
Seiring dengan bertambahnya usia, cedera vaskuler dapat terjadi melalui berbagai
proses penyakit (seperti atherosklerosis, diabetes), yang mana hal ini dapat
mengakibatkan aktivasi yang tidak perlu pada respon prokoagulan dan proinflamasi,
sehingga hal mengakibatkan oklusi vaskuler thrombotik. 4eberapa jenis obat
antithrombotik dan antiplatelet telah berhasil dikembangkan untuk mencegah
komplikasi vaskuler pada pasien yang rentan dengan menggunakan teknik sintesis
kimia5i dan perancangan biomedis. !amun, penatalaksanaan hemostatik perioperatif
semakin meningkatkan komplikasi karena adanya kebutuhan untuk mengurangi
perdarahan tanpa menimbulkan komplikasi thrombosis. Meskipun begitu,
pemahaman kita mengenai sistem koagulasi telah mengalami perkembangan yang
pesat dalam beberapa abad terakhir, dan perkembangan teknologi juga telah
menghasilkan sistem pemeriksaan koagulasi yang lebih terspesialisasi, sehingga kita
dapat memantau berbagai fase koagulasi darah. ?ermasuk pemeriksaan fungsi platelet
(agregasi), thrombelastographymetry, dan pemeriksaan pembentukan thrombin yang
terkalibrasi. Pemantauan koagulasi akan menjadi topik yang penting di masa depan
karena intervensi hemostatik semakin mengalami peningkatan seiring dengan adanya
penggunaan konsentrat faktor rekombinan, yang merupakan tambahan untuk terapi
konvensional yang sudah ada sebelumnya, seperti fresh frozen plasma (99P) dan
kryopresipitat. >alidasi dan penggunaan alat pemantau koagulasi akan dapat
membantu kita dalam meningkatkan pemahaman dan penatalaksanaan mengenai cara
menyeimbangkan fungsi hemostatik dan antithrombotik dalam koagulasi darah.