Inmunologa en Dermatologa

DI: Juan Honeyman Mauro

La inmunologa ha adquirido gran im-
portancia en Dermatologa dado que en
numerosas afecciones de la piel parecen
estar involucrados los mecanismos in-
munes. La inmunidad puede ser especfi-
ca o natural (inespecfica), la primera
depende de clulas o sus productos y se
caracteriza por el reconocimiento memo-
rizado de un antgeno (Ag) determinado.
Existe cooperacin einteraccin entre los
componentes de ambos tipos de inmuni-
dad lo cual permite amplificar ya su vez
autorregular la respuesta defensiva. La
inmunologaestudia la inmunidad espec-
fica.
La inmunidad natural o inespecfica la
constituyen las barreras biolgicas tales
como membranas, cilios, pestaas, se-
creciones, etc. A esto se agregan clulas
asesinas naturales (NK) y clulas fagoc-
ticas sanguneas o tisulares y sus produc-
tos celulares, todos los cuales pueden
estarpresentes antes del contacto con los
agentes agresores.
Lainmunidadespecficapermite reco-
nocer Ags especficos de microorganis-
mos, sustancias qumicas o biolgicas,
etc. Se caracteriza por tener "memoria"
cada vez que enfrenta al Ag y por tener
capacidad para "amplificar" los mecanis-
mos de inmunidad natural en los sitios de
contacto con este. Frente a un Ag conoci-
do la respuesta es ms rpida, mayor,
ms eficiente y finaliza eliminando al Ag.
La inmunidad espec[fica permite discrimi-
narlo propiode lo extrao ypuedegenerar
una sensibilizacin sistmica a partir de
una local debido a la gran movilidad de
sus componentes.
Los Ags son molculas complejas
{prote[nas, etc.) que contienen macromo-
lculas {inmungenos) capaces de gene-
rar una respuesta inmune que puede ser
humoral mediada por linfocitos B o bursa-
les {LB), o celular por linfocitos T o timo-
dependientes {L T). Se reconocen cerca
de 10 millones de Ags diferentes que
pueden sercompletos o incompletos (hap-
tenos). Estos ltimos requieren unirse a
una prote[na transportadora para consti-
tuirse en inmungenos {Ags que inducen
inmunidad). Los Ags tienen sectores es-
pec[ficos, conocidos como determinan-
tes antignicoso ep[topes paraunirsecon
los Acs o con los receptores de los L T
(TCR). Al modificarse los ep[topes se
constituyen neoAgs.
Los LB responden a dos variedades
de Ags: los timo-independientes que no
requieren deL Tparaserestimuladosy los
73
Inmunologa en Dermatologa
dependientesdeltimoquerequierendeL T
colaboradoresohelper(L Th) para su acti-
vacin. Estos ltimos son los ms fre-
cuentes y participan en la induccin de
respuesta B frente a haptenos.
el bazo se originan las respuestas inmu-
nes a los Ags sanguneos y en el ganglio
a los Ags linfticos.
Los tejidos linfoides perifricos se en-
cuentran en mucosas (conjuntival, geni-
tal, oral, gastrointestinal, nasal y bron-
quial) y la piel.
Anatona del Sistema Inmune
Las clulas del sistema inmune estn
en los rganos y tejidos linfoides , pasan a
la circulacin y regresan a los tejidos de
origen. Existen rganos primarioso gene-
radores (mdula seay el Timo) y secun-
darios o perifricos (ganglios linfticos,
bazo, sistema inmune cutneo y tejido
linfoide de mucosas).
En la mdula sea ubicada especial-
mente en los huesos planos, se originan
todas las clulas de la sangre (incluso los
linfocitos) a partirde unaclulamadreo de
Stem. Los LB se originan y maduran en la
mdula sea y los L T maduran en el timo.
El timo es un rgano bilobulado del me-
diastino anterior con una corteza llena de
L T (timocitos) en diferentes etapas de
maduracin y algunos macrfagos y clu-
las dendrticas. La mdula tmica contie-
ne escasos L T.
Los ganglios linfticos estn constitui-
dos porlamdula y la corteza en lacual se
encuentran folculos con reas centrales
o centros genninales con LB activados.
En los folculos y la mdula se ubican LB
maduros no sensibilizados. En las reas
paracorticales e interfoliculares se locali-
zan L T, clulas dendrticas y macrfagos.
El bazo est confonnado por la pulpa
blanca que contiene folculos y centros
genninales con LB y las vainas linfoideas
periarteriales conteniendo L T .La pulpa
roja est constituida por sinusoides vas-
culares que contienen macrfagos, clu-
las dendrticas y clulas plasmticas. En
Clulas de la ]nmunidad
Espec(fica
.
Las clulas que constituyen el siste-
ma inmune participan presentando, reco-
nociendo o bien liberando sustancias bio-
lgicamente activas frente a los Ags, son
las siguientes:
1) Linfocitos:
Son las clulas principales del siste-
mainmune. Derivan de laclula madre
{Stem) y se diferencian en linfocitos T
o B, si maduran en ell1mo o la Mdula
sea {Bolsa de Fabricio en las aves)
respectivamente. Los L T generan la
inmunidad celular y los LB la h umoral
{anticuerpos).
a) Linfocitos T (L1)
Son clulas de vida media larga, que
miden 7 a 10 micrones, se ubican en el
timo, bazo, centros germinalesde gan-
glios linfticos, tejidos linfoides y cir-
culan a los diversos rganos y tejidos.
Al madurar en el timo los L T expresan
en su superficie receptores con funcio-
nes definidasque sirven adems como
marcadores en la clula adulta. Los L T
secretan sustancias biolgicamente
activas {citoquinas o linfoquinas) al
contactarse con el Ag.
EntrelasfuncionesdelosL Tdestacan
la colaboracin {L T colaboradores o
helper o L Th) y/o la supresin {L T
supresores o L Ts) de la respuesta
74
lnmunologa en Dermatologa
une con el Ag. Hay un TCR1 cuyo 1i
est compuesto por cadenas gamma
y delta y el TCR2 con 1i constituido por
cadenas alta y beta. Existe un TCR por
LT.
Los LB tienen diversos receptores de
membrana. Uno de ellos es la inmuno-
globulina de superficie (Ig) especfica
para el Ag. Destacan entre otros el
receptorde Fcpara fijar complejos Ag-
Ac especficos y el receptorparacom-
plemento C3.
Otros Ags son los del complejo de
histocompatibilidadmayoro HLA(Hu-
man leucocyte antigen) clase I (A, B,
C) o clase II (DR, DO. DP). Reciente-
mente se ha descrito el HLA-III. Estos
Ags son glicoprotenas definidas por
genes de la regin HLA del cromoso-
ma 6. Los HLA-I estn en todas las
clulas nucleadas, los clase II se ob-
servan en las clulas presentadoras
de Ags (APC), LB y L T activados. El
HLA-II del LB es clave en la coopera-
cin L T -LB. La presentacin del Ag al
L Th requiere que el HLA de la CP A se
fije al Ag formando neo-Ag capaz de
unirse al TCR. Los HLA-I se ligan con
Ags que reaccionan con L TCD8+ y
tienen TCR1. Los HLA-Illo hacen con
L Th (CD4+ ) que tienen TCR2. Los
HLA son adems responsables de la
discriminacin fina de lo propio o lo
ajeno. degran importancia en el recha-
lO de injertos.
Un receptor para la activacin de clu-
las es el de la interleuquina 2 (rIL-2).
La IL-2 producida por L T activados
estimula la proliferacin de L T. LB y
clulas asesinas naturales (NK) las
cuales tienen rIL-2.
inmune. Hay L T que daan clulas
directamente (L T citotxicos o asesi-
nos). Los L T participan en reacciones
de hipersensibilidad cutnea por ba-
sfilos de injertos, reacciones injerto
contra husped y de hipersensibilidad
retardada.
b) Linfocitos B (LB)
Los LB responsables de la produccin
de anticuerpos (Ac) o inmunoglobuli-
nas, representan el 5% a 10% de los
linfocitos ci rcu lantes. Al contactar con
el Ag para el cual se sensibiliz, el LB
se transforma en clula plasmtica
que es la principal secretora de Ac
especfico. Los Acs son responsables
de la defensa antibacteriana, inactiva-
cin y destruccin de virus y clulas
neoplsicas y de los fenmenos alr-
gicos mediados por liberacin de his-
tamina o por complejos inmunes Ag-
Ac que activan el complemento.
c) Receptores -A n tgenos Celulares
Duranteelprocesodemaduracin,las
clulas inmunolgicas adquieren re-
ceptores o Ags en su superficie, que
son reconocidos mediante Ac mono-
clonales. Existen numerosos Ags de
superficie en clulas inmunocompe-
tentes tanto benignas como malignas.
Un Taller Internacional recientemente
acord denominarlos CD ( clusterdiffe-
rentiation). Los receptores CD ms
conocidos con CD3 (L Ttotales), CD4
(L T colaboradores) y CD8 (L T supre-
sor-citotxico ).
El Ag se une al receptor TCR del L T
cuyo peso molecular es de 90 Ki lodal-
tons (kd) y est constituido por el
complejo Ti-CD3 y la molculaCD4 o
CD8 segn se trate de L T colaborador
o supresor. Lamolcula 11 es laquese
75
InmunoflJg!aen Dermatologa
2) -Clulas Accesorias
Existen dos tipos de clulas que parti-
cipan colaborando en la respuesta inmune
especfica: las clulas fagocticas y los
granulocitos.
a) ..S'istenzafagoctico
Est constituido por leucocitos poli-
morfonucleares, monocitos y macr-
fagos. Estas clulas son reclutadas
en el sitio de injuria por citoquinas
liberadas por linfocitos, factores del
complemento o bacterias y son activa-
das po rfactores activadores. Se man-
tienen en la zona de la reaccin por la
accin de factores inhibidores de la
migracin. Los macrfagos pueden
amplificar la respuesta inmune allibe-
rarmonoquinascomo la IL-1.
b) Monocito-Macrfago (M)
Tienen como funcin la fagocitosis.
Representan la segundamayor pobla-
cin celular del sistema inmune. Son
originarias de la mdula sea. El mo-
nocito es la clula circulante que al
llegar a los tejidos se transforma en
macrfago (histiocito), los cuales a su
vez al ser estimulados pueden conver-
tirse en clulas epitelioides o fusionar-
se originando clulas gigantes multi-
nucleadas.
Los macrfagos pueden presentar Ags
a los L T y LB. Tienen receptores de
superficie parainmunoglobulinas (Igs)
y complemento (C) para presentar Ags
(microorganismos) a los LB originando
respuesta inmune humoral. Por otra
parte son las principales clulas efec-
toras de la inmunidad celular puesto
que responden a la estimulacin de los
L Th activando su capacidad de fagoci-
tosis.
Participan como clulas efectoras res-
ponsables de la inflamacin y sirven
para eliminar microorganismos y teji-
dos muertos. Fagocitan partculas
opsonizadas y son estimulados por
linfoquinas T.
.Polinwifonucleares
Neutrfilos (j\:J
Son la mayor poblacin celular para
la respuesta inflamatoria aguda. lie-
nen receptores para C y fragmento
Fc de Igs. Tienen funciones de qui-
miotaxis (motilidad), fagocitosis, in-
gestin, digestin y degradacin de
partculas ogrmenes poraccin de
enzimas lisosomales. Son activa-
dos pormonoquinas.
.Basfilo o mastocito (B-M)
Los basfilos circulantes se trans-
forman en mastocitos en los tejidos.
Secaracterizan portener receptores
de alta afinidad por la inmunoglobu-
lina IgE. La reaccin Ag-IgE del
basfilo lo activa liberando mediado-
res de inflamacin preformados por
activacin de la cascada del cido
araquidnico. Los B-M son las clu-
las efecto ras de las reacciones de
hipersensibilidad inmediata-
.Eosinfilo
lienen receptores de alta afinidad
para IgE y son clulas efecto ras
para reacciones de defensa media-
das por IgE como en las infecciones
por parsitos. Abundan en los sitios
donde ocurren reacciones de hiper-
sensibilidad inmediata y pueden ser
activados por IgA secretora. Al igual
que los neutrfilos liberan enzimas
lisosomales.
c) Otras Clulas
lienen actividad especfica
76
Inmunolo,1a en Dermatologa
por 2 cadenas pesadas y 2 livianas.
Segn el tipo de cadena pesada se
conocen 5 clases Igs: IgG,IgA,IgM,
IgE, IgD. Dos IgA unidas a una
porcin secretora constituyen la IgA
secretora. La molcula de Ac tiene
un fragmento distal (Fc) que se une
a clulas con receptores para Ig y
dos fragmentos Fab cada uno con
un rea especfica para unin con el
Ag. Cada Ig puede fijar 2 Ags. No
todas las Igs son anticuerpos. Los
Ac se encuentran intracelularmente
y en la superficie de los LB, en la
porcin soluble del plasma y en c-
Iulascon receptoresparaFc(NK, B-
M y Monocitos). Tambin estn en
fludos tales como leche, saliva,
lgrimas, mucus, etc.
b) Conlplemento (C)
Son ms de nueve protenas que
son activadas por ciertos complejos
Ag-Ac en forma de una cascada o
bien independientemente de una re-
accin inmune por una va alterna
(ver Figura 1 ). Los diversos compo-
nentes del complemento producen
efectos variados; C3a y C5a son
anafilotoxinas que activan la libera-
cin de aminas vaso activas por
mastocito. C3 es quimiotctico para
neutrfilos y el complejo C5-6- 7 -8-9
lisa membranas causando dao irre-
versible.
c) Otros nlediadores
Hay numerosas sustancias que par-
ticipan mediando la inflamacion y/o
modulan la respuesta inmune. Entre
estas figuran aminas vasoactivas,
prostaglandinas,linfoquinas, leuco-
trienos, proteasas, fibrinolisinas, fac-
tores quimiotcticos, etc. Algunas
de ellas tienen varias propiedades
.Clulas N K (Natural Killer)
Son una variedad de linfocitos ubica-
dos en sangre, tejidos linfoides y
especialmente el bazo, capaces de
destruir clulas normales, patolgi-
cas, tumorales o infectadas virus.
Su capacidad asesina es indepen-
diente de Ags especficos o del H LA.
Carecen de receptores L T o Lb, en
cambio tienen un receptor de baja
afinidad para Fc, mediante el cual
pueden atacaraunaclulablanco lo
que se conoce como citotoxicidad
mediada por clulas Ac dependien-
tes(ADCC).La ADCCconsisteen la
fijacin de un Ac a una clula blanco
(Ag)y acontinuacin la uninde una
clula NK a la regin Fc del Ac
quedando ste como un puente que
une ambas clulas. Una vez esta-
blecido el puente la clula NK se
activa y destruye a los Ags de la
clula blanco.
.Clulas LAK (Killer activadas
por L1)
Son clulas asesinas activadas por
citoquinas del L T en respuesta a
niveles elevados de IL -2. Destruyen
clulas en fonna indiscriminada.
.Clulas TIL
Son linfocitos que infiltran tejidos
tumorales y que tienen la capacidad
de destruirclulas tumorales en for-
ma relativamente especfica.
3) Productoscelulares biol6".camen-
te activos que participan y me(lian
en la inmunidad especfica
a) Anticuerpos (Acs) o inmuno-
globulinas (Ig.\)
Son polipptidossecretados por las
clulas plasmticas y en menorcan-
tidad por los LB. Estn confonnados
77
Inmunolo~a en Dermatologa
{1)
JL-6: estimula LB, L T, macrfagos,
clulas NK.
JL-8: estimula L T, neutrfilos.
JFN-8: glicoprotena de 45 Kd que
amplifica la respuesta celular, activa
L T citotxicos, macrfagos y clu-
las asesinas naturales (NK). Induce
espongiosis y edema del dermis,
estimula la presentacin de Ags y
estimula la produccin de IL-1 y
TNF.
TNF:pesa 17 Kd. Producenecrosis,
shok endotxico, activacin de neu-
trfilos, expresin y estimulacin de
la produccin de MHC I y II.
CSF (Factores estimulantes de colo-
nia): Estimulan poblaciones celula-
res de granulocitos (G-CSF) , neutr-
filos y macrfagos (GM-CSF).
Molculas de allhesin
Constituyen una variedad de mol-
culas que permite la adhesin de
clulas entre s para localizar la
reaccin inmunolgica en determi-
nado sitio. Numerosas clulas pre-
sentan estas molculas en su super-
ficie. Entre las molculas de adhe-
sin ms importantes figuran:
JCAM-l (intercellular adhesion mo-
lecule):se encuentra en clulas tales
como APC y queratinocitos epidr-
micos. Es importante en la adhesin
del L T a la APC. Une la APC a los L T
en micosis y los L T estimulados. En
un proc~so inflamatorio, la expre-
sindelCAM-1 puedesermodulada
por citoquinas liberadas localmente.
LFA-l: se encuentra en la mayora
de los linfocitos L T, LB y APC. Se
une al ICAM-1 cuando los L T se
activan. Es importante en el rechazo
como por ejemplo la histamina pro-
duce prurito, vasodilatacin y dismi-
nuye la blastognesis de los linfoci-
tos. La serotonina, otra amina vaso-
activa puede estimular la fagocitosis
de neutrfilos y es capaz de inhibir la
formacin de granulomas.
Las citoquinas o productos celulares
activos tales como interleuquinas
(IL), interferones (INF), factores es-
timulantes de colonias (CSF), factor
de necrosis tumoral (TNF), factores
de transformacin y crecimiento
(TGF), etc., son de gran importancia
en la mediacin de la respuesta
inmune. Entre estos destacan:
IL-l: glicoprotenaproducidaprinci-
palmente por macrfagos aunque
los queratinocitos y la CL entre va-
riasotras clulas pueden producirla.
Es un pirgeno con efectos inflama-
torios. Promueve la sntesis de col-
geno, secrecin de prostaglandinas,
degranulacin de eosinfilos .libera-
cin de histamina por los basfilos y
tiene efectos citotxicos sobre aJgu-
nas clulas tumorales y sobre los
islotes pancreticos beta. Estimula
los LB, L T y macrfagos.
IL-2: glicoprotena de peso molecu-
lar entre 21-25 kilodaltons (Kd) pro-
ducida por el L Th. Estimula a otros
linfocitos para la proliferacin y se-
crecin de linfoquinas.
IL-3: estimula mastocitos y L T. Es
un factor colonia estimu lante plu ripo-
tencial que estimula clulas de Stem
" a los progenitores de neutrfilos,
eosinfilos. basfilos, megacarioci-
tos, eritrocitos, mastocitos y macr-
fagos.
IL-4: secretada porel L Th2. Estimu-
la al LB para producir IgE.
7R
Inmunologa en Dermatologa
de injertos. El suero anti LFA-1 pre-
viene el rechazo de transplantes de
mdula sea HLA incompatibles.
LF A-2 o CD2: (Lymphocyte function-
associated antigen 2). Forma parte
del complejo TCR/CD3/CD2 del L T.
Es necesario para generar respues-
tas inmunes celulares dependientes
de CD2. Es el receptor para rosetas
E.
LFA-3: Facilita la interaccin L T -
APC al unirse con CD2 e inducir
proliferacin de clulas T, B y citoxi-
cidad.
ELAM-l: molcula de adhesin en-
dotelial de leucocitos.
VCAM-l: molcula de adhesin ce-
lular vascular.
CLA (BECA 452): Ag de superficie
asociado a linfocito cutneo. Es un
receptor direccional (homing) de los
linfocitos de la piel.
LECAM-l: molcula de adhesin
presente en los L T nativos (receptor
homing para ganglios linfticos). Se
puede unir al ELAM-1.
CD44: Receptor homing para los
L T de memoria.
4) Generacin de la re.\puesta innlU-
ne espec(fica
La respuesta inmune especfica com-
prende una primera fase de sensibili-
zacin o induccin y una fase de
elicitacin o reconocimiento del Ag.
Esta etapa demora de 2 a 4 semanas.
La elicitacin se produce cuando el Ag
es previamente conocido. La reaccin
puedeserinmediata (humoral) o retar-
dada (celular). En la presentacin y el
procesamiento del Ag, participan c-
lulas presentadoras de Ags (CPA) y
linfocitos.
Entre las CPA figuran macrfagos,
neutrfilos, clulas dendrticas, clu-
las de Langerhans (CL), neutrfilos y
LB. Ellas derivan de los precursores
de la mdula sea y migran una vez
maduradas a los rganos linfoides pe-
rifricos. Las CPA tienen en su super-
ficie receptores para la presentacin
del Ag, as como tambin receptores
para Fc, complemento y diversas cito-
quinas. Las CPA son atradas al sitio
de la inflamacin porcitoquinas produ-
cidas por los linfocitos u otras clulas.
En la etapa de sensibilizacin tanto
para la inmunidad celular como la
mayora de las reacciones humorales
(T dependientes), el Ag es presentado
al L Th que tiene receptores CD4 en su
superficie. Hay dos tipos de L Th-CD4+ :
los L Th-1 que secretan IL -2, IFN-8 y
TNF alta y los L Th-2 productoresde IL -
4. Los L Th-1 participan en la inmunidad
celular y humoral. Los L TH-2 son im-
portantes en la produccin de IgE.
En la fase de elicitacin la respuesta
inmune al Ag puede ser humoral, celu-
lar o ambas dependiendo de la clase
de Ag y el tipo de linfocito involucrado.
En la rspuesta celular los linfocitos
sensibilizados pueden ser L Th-CD4+
(T 4) o bien L T citotxicos (L Th-CD8+ o
T8). Las CPA presentan el Ag unido
HLA-II, a los T4 ya la HLA-I a los T8.
El CD4 o el CD8 se unen con los
respectivos HLA de la CPA para dar
estabilidad a la unin del Ag con la
molcula Ti del TCR.
Los LB en general reconocen al Ag
nativo a diferencia de los L T que para
reconocer al Ag requieren de la forma-
79
-~n~un o~f{~a~!! pe rm ato~J{a
para granulocitos y macrfagos (GM-
CSF). Estas citoquinas activan y
atraen a la piel clulas inflamatorias.
Se observa aumento deIICAM-1 que-
ratinoctico en dermatitis atpica, mi-
cosis fljngoide, psoriasis y liquen pla-
no.
La piel acta como rgano linftico
primario en la sensibilizacin; la unin
con el Ag origina liberacin de media-
dores activos las clulas atradas. Los
linfocitos de los espacios vasculares
estn perpetuamente activados debi-
do a que estn en un proceso perma-
nente de presentacin de Ags expre-
sando en su superficie los Ags HLA y
IL -2. Existe una gran variedad de linfo-
citos en el dermis, los cuales tienen
receptores especficos que les permi-
te identificar y conocer sus funciones.
Las clulas de Langerhans (CL) parti-
cipan en el SIC presentando Ags a los
L Tsensibilizadosparaprovocarlares-
puesta inmunecelular (Ag-especfica)
en la piel. Son precursoras inmaduras
de las clulas dendrticas las cuales
presentan y procesan los Ags por
primera vez para sensibilizar a los L T
e inducir la inmunidad celular especfi-
ca.
cin de pequeos fragmentos peptdi-
cos de ste para que se unan al TCR.
Los L T reconocen al Ag cuando este
es presentado por una APC. Los TCR
y los receptores de los LB (Ig de
superficie) tienen una estructura simi-
lar y reconocen al Ag en forma anlo-
ga.
La presentacin del Ag a los LB sensi-
bilizados se realiza por las CP A, los
L Th o directamente mediante los re-
ceptores Ig. Los LB se activan al
contacto con el Ag y setransforman en
plasmocitos secretores de AC.
Patologa del Sistema Inmune
Las enfermedades inmunolgicas se
pueden clasificar en afecciones por hiper-
sensibilidad caracterizadas porun exceso
patolgico de respuesta inmune y en afec-
ciones por deficiencia en la respuesta
inmune al Ag. Ambos tipos de respuesta
pueden ocurrir en forma simultnea en un
mismo individuo frente al mismo Ag.
5) Sistenta Inmune de la Piel
En la piel los mecanismos defensivos
sondedostipos: naturales o inespec-
ficos y adquiridos o especficos. En la
inmunidad cutnea natural participan
queratinocitos, macrfagos tisulares,
monocitos, granulocitos y mastocitos.
Tambin existen factores humorales
tales como fibrinolisinas, pptidos an-
timicrobianos, complemento, eicosae-
noides, neuropptidos y diversas cito-
quinas.
En las reacciones especficas partici-
pa el sistema inmune cutneo (SIC)
constituido por clulas presentadoras
de antgenos (Langerhans y dentrti-
cas tisulares), queratinocitos, linfoci-
tos epidermotrpicos, endoteliocitos
cutneosyganglios linfticos quedre-
nan la piel. El SIC humoral lo integran
inmunoglobulinas secretoras y cito-
quinas tales como IL, IFN, CSF, TNF ,
TGF, etc.
El queratinocito secreta citoquinas,
tales como interleuquinas IL-1, IL-6,
IL -8, molculas de adhesin (ICAM-1 )
y factores estimulantes de colonia
80
Inmunologfa en Dermatologa
dao tisular. Un ejemplo de este tipo
de hipersensibilidad es la vasculitis
necrotizante.
Tipo IV (Hipersensibilidad retarda-
da)
Es la Cnica en la cual participan los
linfocitos T, los que contactan con el
Ag liberando citoquinas responsables
de la inflamacin. Seobservadespus
de las 48 horas del contacto con el Ag.
La dermatitis de contacto alrgica
(OCA) representa un ejemplo de hiper-
sensibilidad retardada.
Los agentes causales de la OCA son
Ags incompletos o haptenos, es decir,
qumicos simples capaces de atrave-
sar el estrato crn ea y llegar a las CL
ya los queratinocitos.
La reaccin consiste en tres etapas:
Cognoscitiva o de presentacin del Ag
producidaporelcontactoCP-Ag- TCR-
LT, activacin L Ty liberacin de cito-
quinas (IL-2, INF-8)yreaccininflama-
toria efectora desencadenada por las
citoquinasliberadas porelL T, lascua-
les reclutan y activan otras clulas
como monocitos y otros leucocitos.
Un resumen de los mecanismos inmu-
no lgicos de la OCA se presenta en la
figura 2.
a) Hipersensibilidad
Gel! y Coombs clasifican las reaccio-
nesdehipersensibilidaden4 tipos (Ver
Tabla I):
Tipo I (Innrediata)
Producida por la liberacin de media-
dores tipo histamina como respuesta a
la reaccin de un Ag con un Ac de
clase IgE. Este mecanismo participa
en asma alrgico, rinitis vasomotora,
algunas u rticarias y cuadros de angio-
edema.
Tipo II (atotxica)
Requiere de la unin del Ag especfica
con Acs, IgG, A o M. Cuando se activa
el complemento se inician una serie de
reacciones que resultan en lisisofago-
citosis de virus, bacterias u otros ant-
genos. Este mecanismo es importan-
te en anemias hemolticas, afeccio-
nes hematolgicas autoinmunes, sn-
drome de Goodpasture, pnfigos y
penfigoides, enfenT)edades de la tiroi-
des, etc.
La Citotoxicidad celular dependiente
de anticuerpos (ADCC) corresponde a
este tipo de hipersensibilidad. Este
mecanismo es de importancia en la
defensa tumoral. Tambin pueden par-
ticipar como efectoras los linfocitos,
neutrfilos, eosinfilos (defensa frente
a parsitos), etc.
Tipo III (Complejos Inmunes)
El complejo inmune se fonT)a en los
tejidos o en la circulacin y est cons-
tituido por la unin Ag-Ac a la cual se
agrega el complemento. Cuando hay
un leve exceso de Ag el complejo se
deposita y es atrapado en tejidos,
membranas celulares o paredes vas-
culares, activando el complemento,
originando un proceso inflamatorio y
b) InnlUnodeficiencias
Son manifestaciones clnicas que apa-
recen como consecuencia de alguna
alteracin deficitaria del sistema inmu-
ne la cual puede corresponder a un
defecto humoral, celular, de las clu-
las fagocticas o mixto. Todos ellos
pueden ser primarios o adquiridos.
Ent~~las manifestaciones frecuentes
que permiten sospechar una inmuno-
deficiencia figuran las infecciones cr-
nicas o recurrentes causadas por agen-
81
Inmunologa ell Dermatologa
senta elevacin de los niveles sricos
de IgE por sobre 2000 U Vml e infeccio-
nes recurrentes severas del aparato
respiratorio y de la piel.
Entre los defectos de la fagocitosis
destaca la enfermedad granulomatosa
crnica de la infancia. Esta afeccin
se debe a una alteracin de la produc-
cin de perxido de hidrgeno que
impide al fagocito destruir los microor-
ganismos fagocitados, producindose
infecciones crnicas recurrentes y
granulomas de la piel, ganglios, bazo,
hgado y pulmones.
Adems pueden existir deficiencias
de complemento con la aparicin de
infecciones pigenas recurrentes o
severas. La deficiencia del inhibidorde
C1 q produce un cuadro de angioede-
ma y la deficiencia de C2 puede mani-
festarse como un lupus eritematoso
atpico.
Inmunologia de los Tumores
El sistema inmune est pen-nanente-
mente cumpliendo un papel de vigilancia
frente a los tumores. Las clulas tumora-
les poseen numerosos Ags tales como
los de: transplante tumor-especficos,
oncofetales, diferenciacin, productos
oncognicos, histocompatibilidad, recep-
tores parar clulas NK y para macrfagos
activados. Los Ags tumor especficos
pueden ser oncofetales o Ags nicos
producidos por oncogenes activados por
carcingenos qumicos o virus.
Las clulas tumorales pueden serdes-
truidas por L T citotxicos, clulas K, NK o
macrfagos activados. Las clulas malig-
nas pueden a su 'tez escapar de la defen-
sa inmunolgica por: desapa!icin del Ag
tumoral por mutacin. Ags que se expre-
san dbilmente o no estn en la superficie
tes poco usuales. En los casos adqui-
ridos se observan infecciones virales
a repeticin (herpes simples, varicela-
zoster, verrugas), epidermomicosis a
repeticin o diseminadas, piodermias
crnicas recidivantes por grmenes
poco virulentos y tumores cutneos
tales como epiteliomas. Estas infec-
ciones se observan en pacientes in-
munosuprimidos por drogas, enferme-
dades caquectizantes y en el SIDA.
Otros signos clnicos que estn pre-
sentes con frecuencia son las erupcio-
nes cutneas tales como eczema tipo
dermatitis atpica, dermatitis seborrei-
ca, enfermedades autoinmunes, he-
patoesplenomegalia, diarrea crnica.
Hay afecciones especialmente prima-
rias que se asocian con signos carac-
tersticos tales como ataxia, telagec-
tasias, endocrinopata, albinismo par-
cial, etc.
Desde el punto de vista de las clulas
afectadas existen inmunodeficiencias
combinadas con compromiso de L T y
LB, predominante de LB, predominan-
te de L T y los defectos de la funcin
fagoctica. Entre los defectos B desta-
can la agammaglobulinemia y la defi-
ciencia selectiva de IgAque es lams
frecuente. La deficiencia primaria de
IgA se puede manifestar clnicamente
con una dermatitis similar a la derma-
titis atpica que puede acompaarse
de asma. En otras ocasiones se ob-
serva un cuadro tipo lupus eritematoso
sistmico.
Entre las inmunodeticiencias con de-
fecto L T destaca el sndrome de Wis-
kott-Aldrich caracterizado pordermati-
tis imitando atopia, prpura y vasculi-
tis. Otra afeccin de este tipo es el
sndrome de hiper IgE que remeda a
una dermatitis atpica pero que pre-
82
Inmunologa en Dermatologa
celular, enmascaramiento del Ag (ejem-
plo: sialomucina) , tolerancia, factores blo-
queadores, reaccin dbil o inexistente
determinada genticamente, liberacin de
mediadores tumorales y atrapamiento de
linfocitos en los ganglios u otros tejidos.
En tumores como melanomas la inmu-
nidad celular puede provocar regresin
tumoral. Las radiaciones UV parecen te-
nerungran rol en carcinomasde lapiel, en
especial en tumores basocelulares porsu
capacidad de inducir tumores y de alterar
la inmunidad cutnea. Los linfomas cut-
neos son principalmente de L Th con un
notorio epidermotropismo y que pueden
estimular la produccin de Acs especial-
mente IgE.
sayo, etc., sepuede estudiar la inmunidad
humoral, cuantificar los Acs y definir sus
caractersticas as como tambin detec-
tar la existencia de complejos inmunes
circulantes. La inmunofluorescencia y la
tcnica de inmunoperoxidasas as como
lainmunoelectromicroscopa se han cons-
tituido en procedimientos de enorme utili-
dad para el diagnstico y la investigacin
en inmunodermatologa. Estas tcnicas
se han enriquecido con el empleo de los
Ac monoclonales que son fabricados en
cultivos de clulas de un solo clon origi-
nndose Acs uniformes frente a un Ag en
forma industrial.
Laboratorio Inmunolgico
Existen n umerosas tcnicas para eva-
luarel estado inmunolgico de una perso-
na. Estas pueden ser complejas como el
reordenamiento genrico y la reaccin de
polimerasaen cadena, hasta procedimien-
tos simples como los test cutneos.
En el estudio de la inmunidad celular
se utilizan pruebas cutneas como el test
del dinitroclorobenzeno (DNCB) o simila-
res que al ser positivo indica que la perso-
na es capaz de montar una respuesta
inmunecelularnonnal. Las intradennorre-
acciones con Ags PPD, tricofitina, candi-
dina, etc., son positivas cuando la perso-
nahabasido sensibilizada al Ag yconser-
va memoria de esta inmunidad celular. El
mismo significado tiene la prueba del
parche para alrgenos de contacto. Las
intradermorreacciones y los prick tests
con alrgenos voltiles o alimentarios
permiten estudiar Ags capaces de provo-
car reacciones de hipersensibilidad tipo I.
Con tcnicas de inmunodifusin, in-
munoprecipitacin, ELISA, radioinmunoen-
I nmunomodldaci n
e Inmunoterapia
Las diferentes afecciones inmunolgi-
cas son inducidas por alteraciones en la
repuesta inmune que pueden traducirse
en inflamacin o ausencia de ella cuando
falla la inmunidad. Existen sustancias de
uso teraputico que modulan, frenan o
potencian la respuesta inmunolgica:
a) Corticoesteroides
Modifican varios componentes de la
inflamacin inmunesin queacten por
un mecanismo de accin comn. En-
tre las ms importantes figura el blo-
queo de la liberacin de cido araqui-
dnico, el sustrato para la sntesis de
prostaglandinas. Tambin afectan el
trfico celular secuestrando neutrfi-
los, monocitos y linfocitos fuera de los
vasos, inhibiendo la llegada de estas
clulas a las reas de inflamacin.
Bloquean la presentacin de Ags por
las clulas endoteliales y frenan la
adhesin y diapedesis de clulas cir-
culantes. Loscorticoidestambin afec-
tan a los mastocitos inhibiendo reac-
ciones de hipersensibilidad inmediata.
83
{'!!!!u~o~ga en Dermatologa
levamizol, isoprinosine y vitamina C al
igual que potenciado res biolgicos tales
como vacunas BCG, antivarilica o de
antgenos especficos. En inmunodefi-
ciencias tambin se emplean terapias de
sustitucin como la gamma globulina,
suero fresco (complemento), etc. Actual-
mente existen preparados potenciadores
que son citoquinas como eIIFN, TNF, IL-
2, etc., que ofrecen interesantes perspec-
tivas para el futuro.
Los Ac monoclonales unidos a sus-
tancias que activen o supriman reaccio-
nes inmunolgicas o destruyan clulas
inmunocompetentes, pueden asuvez ser
de gran utilidad en la teraputica.
b) Agentes Citotl\;icos (Azathiopri-
na, 6 mercapto-purina, ciclofosfa-
mida)
Tienen efectos antiinflamatorios y so-
bre la respuesta inmune. Afectan es-
pecialmente a la sensibilizacin frente
a un Ag. Bloquean especialmente la
respuesta humoral.
c) Ciclosporina A (CsA)
Es un potente inmunorregulador que
tiene pocos efectos antiinflamatorios.
Suprime ambas respuestas inmunes,
especialmente la celular. Acta inhi-
biendo la IL-2. Hasido degran utilidad
en psoriasis tanto por su efecto tera-
putico como para el conocimiento de
los mecanismos patognicos de la
enfermedad. (Ver Tablas II y III).
d) lnhibidores de la degranulacin
mastocitaria
Los antihistamnicos anti receptores
H1 (terfenadina, astemizol, etc.) y H2
(cimetidina, ranitidina, etc.) inhiben el
70% de los efectos causados por los
mediadores liberados por el mastoci-
to. Otros bloqueadores son los anti-
prostaglandnicos y los ginkgolidos
(derivados del rbol Ginko biloba L)
como son los cromoglicatos que redu-
cen ladegranulacin delmastocitoy la
liberacin de otros mediadores.
e) Otros inlubidores
Diasona y talidomida, inhiben activi-
dad enzimtica de los granulocitos.
Radiaciones ultravioleta UVB-UVA
(PUVA) afectan el reconocimiento de
Ags en la piely disminuyen la respues-
ta celular cutnea.
Abreviaturas
Ac anticuerpo
Ag antgeno
B basfilo
C complemento. Fracciones 1
ag (C1-C9)
CD receptores-antgenos de
superficie celular (cluster
differenciation)
CL clula de Langerhans
NK clulas asesinas naturales
CPA clula presentadora de Ag
CSF factor estimulador de colo-
nias
E eosinfilo
G-M granulocito macrfago
/C4M-l molcula de adhesin intra-
celular
/L interleuquina
/FN interfern
LT linfocito T
LTh (LT4) colaboradoro helper
LTs (/~7'8) supresor-citotxico
M monocito-macrfago
MC mastocito-clulacebada
N neutrfilo
TNF factor de necrosis tumoral
Kd Kilodalton (unidad de peso
molecular).
Inn1Unopotenciadores
Existen fn11acos que estimulan una
respuesta inmune deficitaria tales como
.111
Inmunologa en Dermatologa
Tabla I
Hipersensibilidad en Dermatologa
Dermatosis
Tipol
Inmediata
Tipoll
Citotxica
Tipo 1/1
Complejos
Inmunes
Tipo/V
Retardada
+++
++
? ?
+++
+
+
+++
+++
+++
++
+++
? ++
+
+
++
+
+
++
?
?
?
+++
+++
++
+++
+++
?
?
+++
Ampollares:
Pnfigos
Penfigoide buloso
Dermatitis Herpetiforme
Urticaria-angioedema
Urticaria vascultica
Enfermedad del Suero
Vasculitis
Lupus eritematoso discoide
Lupus eritematoso sistmico
Enfermedad injerto-husped
Liquen plano
Vitiligo
Alopecia areata
Dermatitis atpica
Dermatitis de contacto
Psoriasis
Lepra tuberculoide
Granuloma tuberculoso
Tabla II
Inmunosupresores
Clorambucil
Ciclofo..famida Azolioprino Ciclo...porina
Prednisona
Droga
Efecto lento
rpido
12-72hrs.
lento lento intermedio
Inicio 2-3 semanas 2-3 semanas 2-3 semanas semana
Duracin 1-3 semanas :-3 semanas 1-3 semanas 1-3 das 1-3 semanas
Dosis de
montenci6n
0.1 mgiKg
I dosis
1-2 rng!Kg
fracci onada
-2.5 rng!Kg
fracci onada
1-2 rng/Kg
I dosis
1-2 rng/Kg
1 dosis
Posolog(a
Tableta
2 rngrs
Tableta 50 mg
Ampollas 100
y 50 mgrs
Tableta 50 mg
Ampolla 100 mg
varias
formas
Va ck
Adminis-
tracin
Oral Oral, Int muscular, endo-
venosa
Oral, endo-
venosa
Cpsulas
25-100mgs
Ampolla 100 mg
Orel, endo-
venosa
Oral,
i.m,
85
lnmunologa en Dermatologa
Tabla III
Efectos Adversos de loS InmunoSUpreSOreS
Clorambucil
3i-
raro
2+
raro
raro
Ciclofosfamida
3+
2+
2+
2+
raro
raro
4+
4+
4+
4+
?
Azatioprina Ciclosporina
2+
3+
2+ raro
2+ raro
2+ 2+
2+ raro
2+ raro
1+
1+
Prednisona
4+
4+
2+
raro
3+
2+
~O
Droga
Mdula
Rin
Hgado
Gastrointestinales
Infecciones
Erupciones
Fiebre
Alopecia
Hipertricosis
Azoospennia
Anovulacin
Cislitis
Hipertensin
Oncognesis
1+
? ? ?
VIA
ALTmtNA
C5b::~
.::~
:::::~::. .
Hastocito libera
NeutTofilos
.ediadores
i~
ClTOLISIS
InmunoltJb'a en DermatoltJga
I' KIJr.. 2
87
Inmunologa en Dermatologfa
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