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O LABORATÓRIO CLÍNICO NO DIAGNÓSTICO DA OSTEOPOROSE UMA AVALIAÇÃO DA REMODELAGEM ÓSSEA

O LABORATÓRIO CLÍNICO NO DIAGNÓSTICO DA OSTEOPOROSE UMA AVALIAÇÃO DA REMODELAGEM ÓSSEA

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Publicado porIsmaelon Silva
A osteoporose é uma afecção que propicia grande impacto socioeconômico e um dos problemas de saúde pública mais prevalentes em todo o mundo, principalmente em mulheres na pós-menopausa. Embora rotineiramente seu diagnóstico seja feito através da densitometria óssea, os marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo são um novo recurso para a avaliação do paciente osteoporótico. Os marcadores bioquímicos da remodelagem óssea são classificados em marcadores de formação óssea e de reabsorção óssea, dependendo do fenômeno biológico que expressam. Objetivando ampliar o conhecimento sobre o diagnóstico laboratorial da osteoporose, esta Monografia enfoca os marcadores bioquímicos que são empregados na avaliação da remodelagem óssea.
A osteoporose é uma afecção que propicia grande impacto socioeconômico e um dos problemas de saúde pública mais prevalentes em todo o mundo, principalmente em mulheres na pós-menopausa. Embora rotineiramente seu diagnóstico seja feito através da densitometria óssea, os marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo são um novo recurso para a avaliação do paciente osteoporótico. Os marcadores bioquímicos da remodelagem óssea são classificados em marcadores de formação óssea e de reabsorção óssea, dependendo do fenômeno biológico que expressam. Objetivando ampliar o conhecimento sobre o diagnóstico laboratorial da osteoporose, esta Monografia enfoca os marcadores bioquímicos que são empregados na avaliação da remodelagem óssea.

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FACULDADE FRASSINETTI DO RECIFE - FAFIRE PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO

CURSO DE ESPECIALIZAÇÃO EM ANÁLISES CLÍNICAS

O LABORATÓRIO CLÍNICO NO DIAGNÓSTICO DA OSTEOPOROSE: UMA AVALIAÇÃO DA REMODELAGEM ÓSSEA

Recife, Brasil

2005

Autor: ISMAELON BATISTA DA SILVA

O LABORATÓRIO CLÍNICO NO DIAGNÓSTICO DA OSTEOPOROSE: UMA AVALIAÇÃO DA REMODELAGEM ÓSSEA

Monografia apresentada ao Programa de Pós-Graduação da FAFIRE para obtenção do título de Especialista em Análises Clínicas, sob a orientação da Profa. Dra. Rita de Cássia Moura do Nascimento (nome em citações bibliográficas: R Cassia-Moura)

Recife, Brasil 2005

Dedicatória

Quando do aceite da orientação desta Monografia pela Profa. Dra. Cássia Moura, eu tive um grande orgulho de vir a ser orientado por um profissional capacitado que é atuante nas áreas de educação e saúde, onde a conhecemos da Universidade de Pernambuco e do Hospital e Policlínica Jaboatão Prazeres, e por ser uma pesquisadora brilhante no International Centre for Theoretical Physics (na Itália), temos a mesma como exemplo a ser seguido. É por isto, e pelo ser humano bondoso e atencioso, pela atenção minuciosa a detalhes no acompanhamento deste trabalho como em tudo que ela faz, tenho certeza disto, que dedico esta Monografia para a Profa. Dra. Cássia Moura, esperando agora viver o meu sonho. O sonho de realizar pesquisas, o qual fez parte de toda a minha vida.

Agradecimentos

Algumas pessoas criam empecilhos que acabam por dificultar o desenvolvimento das outras e do mundo, inclusive prejudicando a si mesmas. Espero que façam isto inconscientemente. Mas por existir uma Força Maior que nos fortalece a cada dia, conseguimos superar estas adversidades. Com diversas denominações, esta Força Maior faz Sua própria vontade de um mundo melhor, e para todos. Obrigado Senhor, meu Deus! Agradeço aos meus pais, os quais mesmo sem saber como, ajudaram-me muito. Ao meu filho, pela sua compreensão, entendendo quando não pude estar com ele. Ao meu irmão Antonio Carlos Jr., por inúmeros incentivos. Agradeço a minha namorada pela compreensão nos momentos em que tive que me dedicar aos trabalhos. Agradeço aos amigos Wagner Santos, Osvaldo Viveiros e Robson Sobreira pelo apoio. Agradeço ainda a todas as outras pessoas que direta ou indiretamente contribuíram com este trabalho, dentre elas os meus pacientes e amigos do Hospital e Policlínica Jaboatão Prazeres, professores e amigos do curso de Especialização em Análises Clínicas da FAFIRE, e aos meus estudantes. Em particular quero agradecer a Profa. Dra. Cássia Moura, orientadora deste trabalho, o qual sem a sua ajuda, talvez não tivesse o brilhantismo que tenho certeza alcançamos.

“Não está na natureza das coisas que o homem realize um descobrimento súbito e inesperado; a ciência avança passo a passo e cada homem depende do trabalho de seus predecessores. “ (Sir Ernest Rutheford)

Resumo

A osteoporose é uma afecção que propicia grande impacto socioeconômico e um dos problemas de saúde pública mais prevalentes em todo o mundo, principalmente em mulheres na pós-menopausa. Embora rotineiramente seu diagnóstico seja feito através da densitometria óssea, os marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo são um novo recurso para a avaliação do paciente osteoporótico. Os marcadores bioquímicos da remodelagem óssea são classificados em marcadores de formação óssea e de reabsorção óssea, dependendo do fenômeno biológico que expressam. Objetivando ampliar o conhecimento sobre o diagnóstico laboratorial da osteoporose, esta Monografia enfoca os marcadores bioquímicos que são empregados na avaliação da remodelagem óssea.

Palavras-chave: marcadores do metabolismo ósseo, osteoporose, remodelagem óssea.

Obs: Esta Monografia foi submetida para publicação no Journal of Bone and Mineral Research, sob a forma de artigo científico. Devido leis de direitos autorais, para a reprodução de qualquer parte desta publicação, contactar o Autor (email: ismaelonprimeiro@yahoo.com.br) ou a orientadora deste trabalho (email: rita@ufpe.br ou rcassiamoura@yahoo.com.br).

SUMÁRIO

Dedicatória Agradecimentos Epígrafe Resumo 1 - Introdução 2 - Fatores que diminuem a densidade óssea 3 - Distúrbios endócrinos que influenciam a osteoporose 4 - Remodelagem óssea 4.1 - Ação do PTH na remodelagem óssea 5 - Densitometria óssea 6.1 - Marcadores bioquímicos da formação óssea 6.1.1 - Fosfatase alcalina 6.1.2 – Osteocalcina 6.1.3 - Pró-peptídeo do colágeno tipo I 6.2 - Marcadores bioquímicos da reabsorção óssea 6.2.1 - Cálcio 6.2.2 - Hidroxiprolina 6.2.3 - Fosfatase ácida tartarato-resistente 6.2.4 - Moléculas interligadoras do colágeno tipo I 7 - Principais drogas usadas na remodelagem óssea do paciente osteoporótico 8 - Conclusões Referências bibliográficas

Página i ii iii iv 01 04 09 16 18 27 33 34 35 37 37 38 40 40 41 44 50 52

6 - Exames laboratoriais utilizados na identificação e no monitoramento da osteoporose 30

1 – Introdução

1 – Introdução A osteoporose pode ser definida como uma doença esquelética sistêmica, caracterizada por uma diminuição da massa óssea e deterioração da microarquitetura do tecido ósseo, com conseqüente aumento da fragilidade óssea e susceptibilidade a fraturas (Kowalski et al, 2000; Russo, 2001; Stevenson & Whitehead, 1982). A excelente correlação entre o risco de ocorrência de fraturas osteoporóticas e a densidade mineral óssea (bone mineral density – BMD) fez com que a Organização Mundial da Saúde (OMS), numa reunião de especialistas em 1994, estabelecesse a possibilidade do diagnóstico de osteoporose pelo exame de densitometria óssea, mesmo na ausência de fraturas (Kanis et al, 1994; Lang et al, 1991; Russo, 2001). A OMS conceitua de forma técnica e operacional os pacientes osteoporóticos: são aqueles que ao realizarem a densitometria óssea, mesmo na ausência de fraturas, têm uma BMD abaixo de 2,5 desvios-padrão (dp), quando comparado com a massa óssea de adultos jovens (Lang et al, 1991; Russo, 2001). Valores até -1 dp da média são considerados normais; valores entre -1,1 e -2,4 dp definem osteopenia; e valores -2,5 dp diagnosticam osteoporose. Sólidos estudos epidemiológicos demonstraram que a redução de 1 dp aumenta em duas vezes o risco de desenvolvimento de uma fratura (Blank & Bockman, 1999). Estes dados fornecem bases teóricas para a utilização de medicamentos que, ao aumentarem a BMD, reduzam o risco das fraturas por osteoporose (Russo, 2001). O climatério ocasiona variadas alterações nos diversos sistemas da mulher, incluindo o sistema ósseo (Junqueira, 2001). Estas alterações no sistema ósseo, decorrentes principalmente de componente genético e da queda da produção hormonal, levam à perda de massa óssea em ritmo variável, podendo culminar na osteoporose e suas fraturas decorrentes, situação esta relevante na saúde da mulher (Junqueira, 2001). Cooper (1997) relatou que um ano após a fratura de quadril, 40% das pacientes estudadas ainda não estavam aptas a caminhar sem auxílio, e 60% tinham dificuldades em realizar ao menos uma atividade da vida

diária como se vestir, banhar-se ou preparar sua alimentação. A chance de que a mulher apresente fratura de quadril é equivalente ao risco somado de desenvolver câncer de mama, no útero e nos ovários, assim como o risco de falecer decorrente de fratura de quadril, é equivalente à mortalidade por câncer de mama (Elffors, 1998). As mulheres são especialmente vulneráveis, em decorrência da progressiva redução da função ovariana e, conseqüentemente, da produção de seus hormônios esteróides (Aldrighi, 1996). Tal processo inicia-se a partir dos 35 anos, quando a mulher apresenta redução lenta de massa óssea, acentuando-se após os 50 anos, momento em que comumente ocorre a menopausa. Após a menopausa, devido à redução dos estrógenos, algumas mulheres passam a perder massa óssea acima de 1% ao ano, sendo que algumas chegam a perder 5% e, no final de cinco anos, estão com perda superior a 25%, caracterizando a osteoporose pós-menopausa (Russo, 2001). Nos primeiros 10 anos de menopausa a perda de massa óssea é mais abrupta, diminuindo a partir desta fase (Junqueira, 2001). Verifica-se em idosos uma redução maior da resistência óssea que a esperada pela simples perda de densidade óssea, pois a perda de volume ósseo que é observada com a idade é acompanhada por mudanças estruturais que também diminuem a resistência óssea (Mosekilde et al, 1987). A incidência de osteoporose secundária é maior na população masculina, podendo corresponder a 64% dos casos de osteoporose em homens, enquanto que atinge cerca de 30% das mulheres (Cummings et al, 1995; Johnson et al, 1998; Orwoll & Klein, 1995). A tirotoxicose evidente é considerada umas das causas da osteoporose secundária, sendo a causa mais freqüente em ambos sexos é o uso de glicocorticóides para tratar doenças inflamatórias crônicas (Fallon et al, 1983; Fraser et al, 1971).

2 - Fatores que diminuem a densidade óssea

2 - Fatores que diminuem a densidade óssea A participação feminina no esporte tem crescido ao longo dos anos. Esta prática tem trazido benefícios para a saúde da mulher, mas quando se trata de esporte competitivo podem surgir problemas. A complicação mais comum descrita pela literatura é a "tríade da atleta", a qual envolve três processos: o distúrbio alimentar, a amenorréia e a osteoporose (Mantoanelli et al, 2002). A esportista pode desenvolver osteoporose precoce como conseqüência da amenorréia. De acordo com Mantoanelli et al (2002), nos Estados Unidos a amenorréia atinge até 66% das atletas de competição, e algumas de suas possíveis causas são: perda de peso, excesso de treino, perda de estoques específicos de gordura corporal e dieta inadequada. A baixa densidade óssea está também correlacionada com o tempo de amenorréia (Santos et al, 2004). A maior idade, menor escolaridade, menarca tardia, menopausa em idade mais precoce e menor índice de massa corporal são fatores identificados como de risco para diminuição da massa óssea (Costa-Paiva et al, 2003). A histerectomia com conservação ovariana bilateral, realizada em mulheres no menacme, não parece ocasionar redução adicional da massa óssea, quando avaliadas na pós-menopausa (Hobeika et al, 2000). Há indícios de que os benefícios da amamentação à saúde da mulher sejam muito importantes, confirmando-se o menor risco de câncer de mama e ovário, menor índice de fraturas de quadril por osteoporose, e contribuição para o maior espaçamento entre gestações (Rea, 2004). Evidências indicam que muitas doenças crônicas resultam da interação de fatores genéticos, ambientais e estilo de vida e, neste último, destaca-se a dieta como a maior responsável. Um fator que pode tornar-se prejudicial à saúde óssea é o consumo dietético inadequado de cálcio, pois uma das principais deficiências nutricionais no climatério refere-se a este nutriente (Montilla et al, 2004). Este fato compromete a mineralização e a manutenção óssea, promovendo, desta forma, o agravamento da osteoporose (Johnston, 1994; Stevenson,

1989). Alguns estudos sobre consumo alimentar (Galeazzi et al, 1997; Montilla et al, 2003; Sampaio, 1997) mostram que dos nutrientes avaliados, o cálcio é o que apresenta maior inadequação. Galeazzi et al (1997) verificaram o consumo alimentar no Rio de Janeiro, Campinas, Curitiba, Goiânia e Ouro Preto. Neste estudo, nas cinco cidades brasileiras, o consumo médio de cálcio em mulheres, com idade de 45-65 anos, foi de 917 mg de cálcio. De fato, os resultados deste e de outros estudos (Galeazzi et al, 1997; Menezes, 2000; Montilla et al, 2003; Novaes, 1997; Sampaio, 1997) mostraram que o consumo de cálcio apresentou-se muito abaixo dos padrões recomendados. Também em adolescentes o consumo de cálcio está muito abaixo das recomendações atuais, refletindo-se na baixa densidade do mineral na dieta diária (Lerner et al, 2000). Seria desejável uma densidade de pelo menos 550 mg Ca/1000 Kcal para alcançar os 1200 mg diários recomendados (Lerner et al, 2000). Pacientes com anorexia nervosa têm baixa ingestão de cálcio e perda significativa de massa óssea, que estão diretamente relacionadas entre si (Santos et al, 2004). Para reforçar ainda mais a importância do consumo adequado de cálcio na prevenção da osteoporose, Yates et al (1998) admitem que o incremento da ingestão do cálcio na dieta (1000-1200 mg), mesmo em mulheres na pósmenopausa, retarda eventuais perdas de cálcio ósseo. Contudo, Hegsted (2001) considera que existem poucas evidências sobre o alto consumo deste nutriente e a efetiva prevenção de fraturas. Além disto, este autor afirma que as recomendações de cálcio são tão altas atualmente, que é difícil atingi-las sem mudanças nos hábitos alimentares. Dieta com baixa ingestão de cálcio e excessivo consumo protéico pode comprometer ainda mais a osteoporose (Sakamoto & Halbe, 1995). Com o propósito de evitar este tipo de problema e, conseqüentemente proteger os ossos, Heaney (1998) sugere que a relação cálcio/proteína da dieta seja de 20/1 (mg/g). Vários estudos indicam que o consumo excessivo de proteína pode ter efeito deletério, seja por estimular as perdas excessivas de cálcio ou por acelerar a diminuição da função renal vinculada à idade (Heaney, 1998; Heaney et al, 1982;

Johnston, 1994). Este fato deve ser levado em consideração devido à redução progressiva de massa óssea, principalmente em mulheres na pós-menopausa (Johnston, 1994). Uma eventual orientação nutricional é inicialmente adequar o consumo do cálcio, que comumente é o nutriente mais deficiente e tem recomendação aumentada durante o climatério; e tão somente após a adequação do cálcio, objetivar-se-á adequar o consumo da proteína (Montilla et al, 2004). Portanto, na relação cálcio/proteína de 20/1 (mg/g) parece ser mais coerente estimular dieteticamente o consumo de cálcio e, a partir deste, adequar a quantidade de proteína da dieta, a fim de proteger o sistema ósseo contra a osteoporose (Montilla et al, 2004). De acordo com Heaney (2000), o efeito positivo da proteína está relacionado à constituição óssea, de modo que 50% do osso são formados por colágeno, e a outra metade por cálcio (Hegsted, 2001). Os aminoácidos do colágeno não são reutilizados em nova síntese protéica e quando a proteína dietética é insuficiente, a reconstrução torna-se prejudicada devido a outras prioridades funcionais deste nutriente. Portanto, em dieta com consumo inadequado de cálcio e de proteína, a reconstrução óssea está limitada (Montilla et al, 2004). A respeito do elo dieta-saúde, um novo conceito de alimento funcional com efeitos protetores e preventivos é apresentado com alguns exemplos largamente estudados; dentre estes, a proteção da osteoporose através de fitoestrógenos da soja (Angelis, 2001). Durante as últimas décadas, evidências vêm demonstrando que as isoflavonas podem trazer benefícios no controle de doenças crônicas, tais como câncer, diabetes mellitus, osteoporose e doenças cardiovasculares (Esteves & Monteiro, 2001). Estes compostos estão amplamente distribuídos no reino vegetal, e concentrações relativamente maiores são encontradas nas leguminosas, em particular, na soja. As isoflavonas podem também prevenir a osteoporose e a perda óssea na pós-menopausa (Esteves & Monteiro, 2001). Em locais onde a exposição aos raios do sol durante o inverno é limitada, a BMD pode apresentar variações sazonais, elevando-se durante o período do verão e diminuindo durante o

inverno (Stringari et al, 2004). Tem sido sugerido que esta variação pode influenciar a avaliação prospectiva de estudos de BMD (Stringari et al, 2004).

3 - Distúrbios endócrinos que influenciam a osteoporose

3 - Distúrbios endócrinos que influenciam a osteoporose O estudo da inter-relação entre os distúrbios endócrinos, tão comuns na idade avançada, e a osteoporose é fundamental, pois deste conhecimento poderão advir meios de controle e tratamento adequados, bem como a definição da real natureza do distúrbio ósseo (Ribeiro et al, 2003). A deficiência dos esteróides sexuais, principalmente a de estrógeno, é considerada a principal causa de osteoporose (Ribeiro et al, 2003). Na maioria dos estudos de BMD em pacientes com síndrome de Turner é atribuída à osteoporose a ausência do desenvolvimento puberal e ao hipoestrogenismo (Costa et al, 2002). Na síndrome de Turner evidencia-se a perda parcial ou total de um dos cromossomos X, hipogonadismo hipergonadotrófico e baixa estatura (Costa et al, 2002). O hipertireoidismo é considerado um dos fatores de risco para indução ou agravamento da osteoporose e tem despertado o interesse para o estudo dos efeitos de T3 e T4 sobre o metabolismo ósseo (Ribeiro et al, 2003). Efeitos osteopênicos do hormônio tireoideano foram primeiramente descritos há mais de um século atrás (Recklinghausen, 1891). Recentemente Gouveia (2004) relatou que o hormônio tireoideano é essencial para o desenvolvimento, maturação e metabolismo ósseos normais. Durante o desenvolvimento, a deficiência do hormônio tireoideano resulta em atraso na maturação do esqueleto e disgênese das epífises, resultando em redução do crescimento e anormalidades esqueléticas. O hormônio tireoideano também tem efeito no osso do adulto. Estudos revelam diminuição de BMD no fêmur, coluna lombar e antebraço; e aumento do risco de fraturas em pacientes hipertiróideos não tratados (Diamond et al, 1994; Solomon et al, 1993; Vestergaard & Mosekilde, 2002). Uma metaanálise recente mostrou que o tratamento do hipertireoidismo restaura a massa óssea aos níveis da normalidade, mesmo quando nenhuma medida anti-osteopênica é tomada, a não ser a restauração do status eutiróideo (Vestergaard & Mosekilde, 2003).

Embora o hipotireoidismo e a afuncionalidade das gônadas seja uma associação freqüente na mulher, a hipofunção da tireóide não é considerada fator de risco para a osteoporose na menopausa (Ribeiro et al, 2003). Apesar da permanente controvérsia referente ao hipertireoidismo sub-clínico representar ou não um fator de risco para a osteoporose, um grande número de estudos mostra uma forte associação entre os níveis séricos de hormônio tireotrófico (TSH) e o metabolismo ósseo (Gouveia, 2004). Além disto, estudos também sugerem a necessidade de se normalizar o TSH, além do T3 e T4 livres, durante terapia com tionamidas, com o objetivo de se normalizar o metabolismo ósseo (Gouveia, 2004). Assim sendo, é prudente considerar que pacientes com hipertireoidismo sub-clínico sejam pertencentes a um grupo de risco da osteoporose, especialmente porque muitos deles podem permanecer nesta condição por período prolongado (Gouveia, 2004). Os hormônios tireoidianos podem influenciar o metabolismo e o turnover ósseo, induzindo perda de massa óssea em hipertireoideos e em hipotireoideos na vigência de reposição hormonal (Stamato et al, 2000). As disfunções tireoideanas levam a alterações na dinâmica de secreção de hormônio paratireóideo ou paratohormônio (PTH) e de calcitonina (Stamato et al, 2000). O excesso de PTH ativo é clinicamente diagnosticado como hiperparatireoidismo e está relacionado dentre as causas de osteoporose, associado a elevado risco de fraturas e a uma doença óssea com substrato anátomo-patológico característico, denominada de osteíte fibrosa cística (Marx, 2000). Uma elevação dos níveis plasmáticos de PTH está envolvida na fisiopatologia da perda óssea na osteoporose senil, como conseqüência à deficiência de vitamina D (Riggs et al, 1998). Segundo Moreira et al (2004) distúrbios no eixo cálcio-PTH-vitamina D são freqüentemente associados às doenças hepáticas crônicas (DHC). Já foi demonstrado que pacientes com DHC apresentam uma tendência à diminuição do cálcio e vitamina D, com aumento compensatório do PTH. Embora a diminuição da hidroxilação da vitamina D em 25

(OH) vitamina D fosse considerada o mecanismo principal destas alterações, estudos recentes (Moreira et al, 2004) vêm demonstrando que, mesmo nos estágios avançados da doença, o fígado ainda consegue manter níveis adequados de 25 (OH) vitamina D. Desta forma, outros fatores tais como dieta inadequada e diminuição da exposição à luz solar seriam os responsáveis pelas alterações no eixo cálcio-PTH-vitamina D. Além disto, o tratamento das DHC com glicocorticóides (em casos de fibrose cística) e ribavirina (em casos de Hepatite C) parece contribuir como agravante destes distúrbios. Por outro lado, parece ser a osteoporose, e não a osteomalácia ou o hiperparatireoidismo secundário, a principal alteração nas DHC (Moreira et al, 2004). O hipercortisolismo crônico é a causa mais freqüente de osteoporose secundária, acometendo principalmente o osso trabecular (Lanna et al, 2003). A elevação da secreção de PTH pode ser secundária a distúrbios do metabolismo mineral induzidos pelo hipercortisolismo, tais como diminuição na absorção intestinal, aumento da excreção renal de cálcio, diminuição no número de receptores paratireoideanos para a 1,25(OH)2D3, anormalidades no limiar de sensibilidade do cálcio set point para a secreção do PTH e alteração na sua atividade (Lanna et al, 2003).

2.2 - Epidemiologia da osteoporose Sabe-se que entre as principais causas de morbidade que acometem a mulher no climatério, incluem a osteoporose, doença de grande impacto socioeconômico e na saúde pública, em função de seus altos custos diretos e indiretos (Marques-Neto, 2001). Segundo dados recentes, no grupo etário de 50 anos, verificam-se cinco mulheres acometidas por osteoporose para cada homem (Marques-Neto, 2001). Além disto, com o aumento da expectativa de vida, cresce também o número de idosos e de fraturas osteoporóticas, particularmente em mulheres. Com este aumento da expectativa de vida observado no último

século, tanto em países desenvolvidos como nos países em desenvolvimento, a incidência e a prevalência da osteoporose e seu custo para a sociedade estão aumentando consideravelmente (Junqueira, 2001). Estudos com dados de países desenvolvidos mostram que o número de indivíduos com 45 anos ou mais passou de 155 milhões em 1960 para 206 milhões em 1980, tendo alcançado 257 milhões no ano 2000; este aumento também é válido para os países em desenvolvimento (Iqbal, 2000). Estima-se que mais de 200 milhões de mulheres no mundo tenham osteoporose e que o número de fraturas de quadril decorrentes da osteoporose, que ocorrem a cada ano, irão passar de 1,66 milhões para 6,26 milhões em 2050 (Junqueira, 2001). No Brasil, estima-se que a proporção de idosos (maior de 65 anos) saltará de 5,1% em 2000, para 14,2% em 2050 (Machado, 1993). Nos Estados Unidos, a osteoporose é a maior ameaça para a saúde de 24 milhões de pessoas, 80% das quais são mulheres, sendo que 10 milhões já apresentam a doença, que mata 37.500 pessoas por ano, em decorrência de complicações posteriores a fraturas (Junqueira, 2001). Projetam-se gastos de 62 bilhões de dólares com fraturas de quadril, nos Estados Unidos, para o ano de 2020 (Junqueira, 2001). A prevalência de fraturas osteoporóticas aumenta significativamente em mulheres após a menopausa (Junqueira, 2001). Acredita-se que por volta de 25% das mulheres na menopausa nos Estados Unidos venham a sofrer de alguma fratura óssea em decorrência da osteoporose (Ramalho et al, 2001). Fraturas proximais de fêmur são associadas com maior número de mortes, incapacidade e custo médico maior do que as outras fraturas osteoporóticas juntas (vertebral e rádio distal) (Ramalho et al, 2001). No Brasil não há ainda números representativos do perfil da osteoporose (Marques-Neto, 2001). Temos de um lado um país desenvolvido com acesso ao sistema de saúde para uma grande parcela da população e, por outro lado, o Brasil, onde a maioria das pessoas tem dificuldade de acesso aos serviços de assistência à saúde e baixa situação socioeconômica (Kowalski et al, 2000).

A BMD das mulheres brasileiras é praticamente o mesmo de uma população norteamericana previamente descrita (Lewin et al, 1997). O BMD vertebral e femoral das brasileiras estudadas comportou-se, em função da idade, de forma semelhante à de outras populações brancas; havendo o cuidado de corrigir o peso corpóreo, a BMD das mulheres brasileiras é comparável ao de mulheres norte-americanas; e o peso corpóreo é importante na aquisição e diminuição da massa óssea, além de influenciar a relação BMD/idade (Lewin et al, 1997). A preocupação com os custos dos tratamentos de enfermidades crônicas tem ocupado um capítulo importante da política de saúde brasileira (Ragi Eis, 2004). De acordo com Kowalski et al (2000), as despesas com tratamento, sob a perspectiva das pacientes, é de R$730,78 por paciente por ano ou R$60,89 por mês (11% da renda familiar mensal), de modo que a distribuição foi a seguinte: medicação (77,8%), meio de transporte (20,77%), contratação de serviços e equipamentos (1,3%). Considerando-se os custos diretos médios anuais sob a perspectiva da sociedade, chegou-se ao valor de R$906,63 por paciente, sendo 82% utilizados com recursos médico-hospitalares e 18% com recursos não médicohospitalares. Percebe-se que os itens de maior peso nos custos do tratamento da osteoporose recaem sobre os pacientes que devem comprar os medicamentos e pagar as tarifas de transporte, tudo a partir de uma renda familiar média de R$534,00. Acrescentando-se os custos indiretos médios anuais de R$1,55 por paciente, chega-se aos custos médios totais de R$908,18 por paciente por ano (Kowalski et al, 2000). Contudo, resultados baseados na tabela de reembolso Sistema Único de Saúde (SUS) podem levar a custo abaixo da realidade (Junqueira, 2001). De acordo com Kowalski et al (2000), no Brasil não existem dados relacionados à utilização de recursos e custos decorrentes da osteoporose pós-menopausa, de modo que trabalhos para determinar a incidência e fatores de risco para osteoporose em nível

populacional precisam ser elaborados. Estudos de custo-efetividade no tratamento de osteoporose, utilizando-se métodos da medicina baseada em evidências e análise econômica em saúde, podem apresentar resultados sobre os custos poupados com o emprego de diferentes intervenções. Paralelamente, deve-se analisar o grau de atenção com a osteoporose por parte dos médicos nos centros de atendimento à saúde, dos primários aos terciários. Baseados nos resultados, propostas de intervenções para osteoporose que proporcionem os melhores resultados para o maior número possível de pessoas, com o menor custo, devem partir de políticas de saúde que envolva a participação de autoridades das áreas médica, econômica, social, e representantes da população (Kowalski et al, 2000).

4 - Remodelagem óssea

4 - Remodelagem óssea O osso é um tecido vivo com uma matriz protéica colagenosa impregnada com sais minerais, especialmente fosfato de cálcio, de modo que a qualidade óssea ou microarquitetura trabecular é responsável por cerca de 30 a 50% da resistência mecânica do osso (Ganong, 1977; Kleerekoper et al, 1985; Russo, 2001; Stevenson & Whitehead, 1982). O osso é celular, bem vascularizado, e durante toda a vida os minerais do esqueleto estão sendo ativamente trocados. O sistema ósseo é um tecido metabolicamente ativo, sendo submetido a contínuo processo de renovação, denominado remodelagem óssea, de modo que os ossos estão constantemente sendo reabsorvidos e novamente formados. A remodelação óssea é um fenômeno que nos acompanha ao longo da vida, sendo fundamental para a renovação do esqueleto e preservação da sua qualidade (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002). As células ósseas primariamente relacionadas com a remodelagem óssea são os osteoblastos, os osteocitos e os osteoclastos, os quais são intertransformáveis, podendo-se então considerá-los como etapas de um único tipo celular. Os osteoblastos são as células formadoras dos ossos, já que secretam colágeno e formam a matriz que as envolve, a qual então se calcifica; os osteocitos são células ósseas envolvidas pela matriz calcificada; os osteoclastos são células multinucleadas, responsáveis pela erosão e reabsorção de ossos previamente formados (Ganong, 1977). Normalmente a reabsorção óssea promovida pelos osteoclastos ocorre primeiro, seguida por uma atividade acoplada, apesar de bem mais lenta, da linhagem que forma osso novo, osteoblástica (Canalis, 1966). Assim, a reabsorção é seguida da formação óssea em ciclos constantes, orquestrados pelas células do tecido ósseo (Rico et al, 1993; Vieira, 1999). Em situações fisiológicas, a reabsorção e a formação são processos antagônicos, mas que estão acoplados e dependentes, e o predomínio de um sobre o outro pode resultar em ganho ou perda de massa óssea (Hanley, 2000; Rico et al, 1993; Vieira, 1998; Vieira, 1999). Se os osteoblastos falham, uma perda progressiva do ciclo de renovação

se estabelece. Uma série de condições como idade, doenças ósteo-metabólicas, mobilidade diminuída, ação de algumas drogas, entre outros, podem alterar o equilíbrio entre formação e reabsorção óssea, levando ao predomínio de um sobre o outro, com conseqüências metabólicas (tais como a hiper ou a hipocalcemia) e/ou mecânicas, tal como a osteoporose (Mundy, 1999). O cálcio é substrato essencial para a formação da massa óssea, fazendo-se presente em todas as fases da curva ontogênica de desenvolvimento do esqueleto (Gráfico 1). Torna-se necessário, entretanto, a atividade física para a aquisição e a manutenção da massa óssea (Junqueira et al, 2001). Segundo Russo (2001), a massa óssea aumenta durante a infância e nos primeiros anos da vida adulta, atingindo um pico por volta dos 25 a 30 anos. Perto de 10% do esqueleto está continuamente ativo, no processo de remodelagem.

Gráfico 1 - Importância do cálcio na curva ontogênica de desenvolvimento do esqueleto (adaptado de Russo, 2001)

4.1 - Ação do PTH na remodelagem óssea O PTH é um hormônio com 84 aminoácidos em sua forma final, sendo sintetizado pelas paratireóides. Após sua síntese, permanece armazenado em vesículas de secreção e pode

sofrer metabolização intracelular, sendo que os fragmentos amino-terminais são degradados e os fragmentos carboxi-terminais de tamanhos variados são liberados para a circulação sanguínea, juntamente com a forma ativa. A molécula intacta é rapidamente clareada do sangue pelo fígado, tendo meia-vida inferior a 4 minutos (Gracitelli et al, 2002). Os fragmentos carboxi-terminais, entretanto, são excretados pelos rins e possuem meia-vida mais prolongada (Strewler, 1997). Fragmentos amino-terminais não foram Até o momento identificados na circulação, indicando que as ações fisiológicas conhecidas ocorram apenas através da molécula intacta (Gracitelli et al, 2002). A perda dos aminoácidos iniciais da molécula, particularmente dos dois primeiros, reduz em muito sua atividade biológica, embora não impeça sua ligação ao receptor (Gracitelli et al, 2002). Fragmentos 7-84 circulantes já foram identificados em indivíduos normais e especialmente em renais crônicos, sendo que nestes últimos chega a contribuir com cerca de metade do total de PTH circulante (Kunii & Vieira, 2001; Lepage et al, 1998). A ação do PTH se faz diretamente sobre os ossos e os rins e indiretamente sobre o intestino, elevando o fluxo de cálcio para a circulação sanguínea (Gracitelli et al, 2002). Conforme pode ser evidenciado na Figura 1, seus efeitos biológicos se fazem através de um receptor de membrana acoplado à proteína G, denominado receptor PTH tipo I ou PRPI (Gracitelli et al, 2002; Marx, 2000). Um receptor do PTH tipo II foi também descrito recentemente, mas curiosamente seu ligante não é o PTH (Usdin et al, 1999). Os receptores de PTH foram identificados nos osteoblastos e seus precursores, as células progenitoras pluripotentes de linhagem mesenquimal (Swarthout et al, 2002). Nos osteoclastos ou em seus precursores não se identificou até o momento nenhum receptor de PTH, o que nos leva a concluir que todos os efeitos do PTH sobre a reabsorção óssea são intermediados pelos osteoblastos (Strewler, 2001). A ativação dos osteoblastos pelo PTH resulta na expressão de genes importantes para a degradação da matriz, a produção de fatores de crescimento e a

estimulação e recrutamento dos osteoclastos (Gracitelli et al, 2002). A maioria dos efeitos sobre os osteoblastos é mediada pelo receptor acoplado à proteína Gs (Figura 2), que estimula a adenil-ciclase elevando as concentrações de AMP cíclico (AMPc), que ativa o sistema da proteína-quinase A (PKA), associada à secreção de interleucina 6 (IL-6) e do ligante da osteoprotegerina (OPG-L), fatores vinculados à reabsorção óssea. Os efeitos anabólicos ósseos parecem estar mais associados à ligação do PTH ao PRPI acoplado à proteína Gq, que ativa a proteína quinase C (PKC), controlando a produção de fatores de crescimento (IGF-I, IGF-II e TGF-b) (Goltzman, 1999). O equilíbrio entre estes dois sistemas permite o efeito biológico global do PTH (Gracitelli et al, 2002).

Figura 1 - O PTH (1-84) liga-se ao receptor PTH tipo I desencadeando efeitos ósseos e renais (adaptado de Gracitelli et al, 2002).

Osteoblastos e células estromais estão envolvidos na osteoclastogênese através de suas interações célula a célula com osteoclastos progenitores (Ma et al, 2001; Suda et al, 1995). Estudos indicam que, sob estímulo do receptor PTH/PTHrp, a célula osteoblástica madura secreta o fator de diferenciação osteoclástica, chamado de ligante da osteoprotegerina (OPGL), que tem sua transcrição ativada pela via da PKA (Suda et al, 1995). Dependendo do

estímulo, as células osteoblásticas secretam tanto a osteoprotegerina (OPG) como seu ligante (OPG-L) (Figura 3). De grande importância no acoplamento entre osteoblastos e osteoclastos, a OPG, um receptor solúvel da família do fator de necrose tumoral, inibe a diferenciação e ativação dos osteoclastos por competir pela OPG-L (Bekker et al, 2001). A OPG-L tem a capacidade de se ligar ao receptor de membrana (RANK) nas células progenitoras hematopoiéticas induzindo a diferenciação em osteoclastos (Gracitelli et al, 2002). Além disto, o hormônio estimula a síntese de Interleucina-6, também capaz de desencadear a diferenciação osteoclástica provavelmente pelas mesmas vias (Goltzman, 1999; Mitnick et al, 2001).

Figura 2 - O principal mecanismo intracelular da ação do PTH nos ossos decorre de sua ligação ao receptor específico tipo I (PRPI), acoplado à proteína G. O PRPI acoplado à proteína Gs estimula a adenil-ciclase. Os efeitos anabólicos ósseos parecem estar mais associados à ligação do PTH ao PRPI acoplado à proteína Gq (adaptado de Gracitelli et al, 2002).

Estudos in vivo demonstraram que infusões contínuas de PTH, causadoras de reabsorção óssea, desencadeiam uma diminuição da OPG e um aumento da OPG-L, capaz de induzir a diferenciação dos osteoclastos (Ma et al, 2001). É claramente comprovado que a ativação da via da adenil-ciclase (Ac) pelo PTH é essencial para a maioria das funções

osteoblásticas (Gracitelli et al, 2002). Embora a via da Ac/AMPc/PKA ative genes primordiais como c-fos, o sistema da PKC também se tem mostrado importante para a função osteoblástica quando o PTH é fornecido de maneira intermitente (com doses diárias) (Gracitelli et al, 2002). Este fato sugere que o sistema da PKC participe da transcrição protéica associada ao aumento da massa óssea com PTH intermitente, conforme observado em alguns estudos (Goltzman, 1999). De uma forma global o PTH induz nas células estromais a expressão de genes relacionados a vários fatores de crescimento, incluindo IGF-1, IGF-2, TGF-β (transforming growth factor beta) (Gracitelli et al, 2002). Além disto, o PTH induz a produção de IGF binding protein (IGFBP), como IGFBP-1, -3, -4 e -5 (Goltzman, 1999; Rosen, 2001). Estes fatores de crescimento agem recrutando células pre-osteoblásticas, derivadas das células estromais da medula óssea, e induzem a diferenciação e maturação destas em osteoblastos maduros, capazes de sintetizar colágeno em grande quantidade (Goltzman, 1999).

Figura 3 - O PTH estimula a síntese de OPG-L e inibe a produção de OPG, de modo que a OPG-L estimula a diferenciação dos osteoclastos, enquanto que OPG neutraliza sua ação (adaptado de Gracitelli et al, 2002).

Vale ressaltar que o receptor sensível ao cálcio extracelular (CaR) é um receptor acoplado à proteína G (GPCR), que exerce um papel essencial na regulação da homeostase do

cálcio extracelular (Miyashiro & Hauache, 2002). O CaR encontra-se expresso em todos os tecidos relacionados com o controle desta homeostase (i.e., paratireóides, células C tireoideanas, rins, intestino e ossos) (Miyashiro & Hauache, 2002). O reconhecimento do papel fundamental do CaR na manutenção da homeostase do cálcio extracelular motivou o desenvolvimento de drogas capazes de modular a função do CaR, ativando-o (drogas calcimiméticas) ou inativando-o (drogas calciolíticas) (Miyashiro & Hauache, 2002). Tais drogas têm uma implicação terapêutica potencial, como o controle clínico de casos específicos de hiperparatireoidismo primário e urêmico com o uso de drogas calcimiméticas e um tratamento promissor para osteoporose com o uso de drogas calciolíticas (Miyashiro & Hauache, 2002). Trabalhos norte-americanos desenvolvidos na década de 30 do século passado mostraram um efeito anabólico do PTH usado de maneira intermitente em ratos jovens (Dempster et al, 1993). Entretanto, experimentos realizados in vitro em cultura de tecido (calvaria de ratas) demonstraram posteriormente que a adição do PTH ao meio de cultura inibia a síntese de colágeno e aumentava a reabsorção óssea, trazendo confusão sobre o assunto (Dietrich et al, 1976). Em 1980, um estudo multicêntrico observou efeitos anabólicos do PTH sobre o osso trabecular em pacientes com osteoporose (Reeve et al, 1980). Em 1982, Tam et al observaram que o PTH apresenta efeitos diferenciados a depender da forma de administração. Eles observaram que injeções subcutâneas diárias de PTH [1-84] em ratos aumentam de maneira significativa a formação óssea, demonstrada na biópsia óssea pelo volume trabecular e superfície de formação, sem alterar a superfície de reabsorção; por outro lado, quando o PTH é infundido continuamente, além de aumentar a formação, ocorre uma elevação das superfícies de reabsorção e uma redução do volume trabecular. Em 1997, Lindsay et al apresentaram os resultados de um grupo de 17 mulheres osteoporóticas em reposição estrogênica que utilizaram 25µ g de PTH [1-34] ou placebo via subcutânea

diariamente por 3 anos. Observaram um incremento de 13% na densidade mineral óssea de coluna lombar e de 2,5% em colo de fêmur, comparados ao grupo que somente recebeu placebo. Nos seis primeiros meses de tratamento constataram uma importante elevação dos marcadores de remodelagem óssea, que retornaram aos valores iniciais após três anos de tratamento. Como complementação deste estudo, o grupo de pesquisadores liderados por Lindsay (Cosman et al, 2001) avaliou a resposta a hipocalcemia induzida por EDTA em pacientes tratadas por três anos com PTH, e concluíram que não houve interferência do tratamento sobre as funções das paratireóides. Ainda nestas pacientes, Lindsay e seu grupo estudaram a estabilidade da massa óssea, após a parada do PTH utilizado previamente por três anos. Os resultados demonstraram que não houve perda significativa da BMD após um ano de suspensão do PTH em mulheres que permaneceram em reposição estrogênica (Cosman et al, 2001). Em outras situações além da osteoporose na pós-menopausa, o PTH tem-se mostrado eficiente, como na osteoporose secundária a corticoterapia crônica e na osteoporose do homem (Lane et al, 1998). Recentemente Neer et al (2001), em um estudo multicêntrico controlado, durante 21 meses, seguiram 1.637 mulheres em pós menopausa com história prévia de fraturas vertebrais que receberam diariamente 20µ g ou 40µ g do fragmento 1-34 do PTH recombinante ou placebo por via subcutânea. O tratamento com 20µ g ou 40µ g de PTH foi associado com uma redução de novas fraturas vertebrais em respectivamente 65% e 69%, e fraturas não vertebrais em 53% e 54 %, quando comparadas ao placebo. Houve um incremento dosedependente da massa óssea em coluna, fêmur e corpo total, e uma redução da densidade mineral em antebraço apenas com a dose de 40µ g. Os efeitos colaterais foram leves e menores com a dose de 20µ g. Estes números superam os obtidos com as drogas antireabsortivas até então disponíveis, que atuam reduzindo o turnover ósseo. O PTH, ao contrário, aumenta este turnover, estimulando tanto a formação quanto à reabsorção (Neer et

al, 2001). Nada semelhante havia sido obtido até então. Um olhar mais cuidadoso nos dados mostra que o ganho de massa óssea foi predominantemente trabecular, como era de se esperar pelo efeito conhecido do PTH sobre o osso (Vieira, 2002). Os achados foram comprovados também em homens, onde a diminuição do risco de fraturas vertebrais ficou em torno de 50%, e efeitos colaterais foram considerados pouco importantes nos dois estudos (Vieira, 2002). A aprovação recente pela Federal Drug Administration (FDA) para uso no tratamento de osteoporose corrobora os achados (Vieira, 2002). Em resumo, apesar do inconveniente da necessidade de injeções diárias do peptídeo, e do custo elevado, a terapêutica com PTH-(1-34) recombinante é a primeira real terapêutica anabólica disponível, com aplicação bastante ampla e promissora (Vieira, 2002). O PTHrp, secretado por tumores e responsável por 80% das hipercalcemias paraneoplásicas, foi identificado na década de 80 (Strewler, 2000). O PTHrp possui ações endócrinas especialmente durante a vida fetal, quando é responsável pela manutenção dos níveis de cálcio do feto (Gracitelli et al, 2002). Após o nascimento, as paratireóides iniciam a síntese de PTH e este assume o controle sobre a calcemia (Gracitelli et al, 2002). A produção do PTHrp é mantida em diversos tecidos normais, tais como epitélios, tecidos mesenquimais, glândulas endócrinas e tecido nervoso central, demonstrando funções biológicas próprias, mas sua ação passa a ser predominantemente parácrina e autócrina (Gracitelli et al, 2002). Suas concentrações plasmáticas estão elevadas na hipercalcemia humoral associada a malignidade, sendo produzido por grande número de neoplasias malignas, especialmente das linhagens epiteliais (Gracitelli et al, 2002). Com seqüência e estrutura molecular muito semelhantes ao PTH em sua porção amino-terminal (Figura 4), o PTHrp compartilha o mesmo receptor do PTH nas cartilagens, nos ossos e nos rins (Figura 1); os fragmentos carboxi-terminais parecem ter ações distintas, utilizando provavelmente outros receptores (Gracitelli et al, 2002; Strewler, 2000).

Figura 4 - Estrutura linear do PTH, cuja semelhança com o PTHrp é mostrada através dos aminoácidos em preto, os quais são idênticos em ambas moléculas (adaptado de Gracitelli et al, 2002).

Estudos in vivo indicam uma função importante do fragmento C-terminal do PTHrp sobre a função osteoblástica (De Miguel et al, 1999). A região entre os aminoácidos 107 e 139 deste hormônio age tanto estimulando a proliferação dos osteoblastos quanto inibindo a atividade osteoclástica, indicando importantes funções na regulação do osso (Cornish et al, 1999; De Miguel et al, 1999). Além disto, estudo in vitro de Esbrit et al (2000) comprovaram a ação do fragmento C-terminal do PTHrp sobre a angiogênese óssea, o qual é um importante fator na remodelagem óssea. Ligando-se a um receptor específico tipo C, este fragmento desencadeia um processo intracelular através da PKC, estimulando a expressão gênica do fator de crescimento vascular (VEGF) e sua secreção (Esbrit et al, 2000). Ao mesmo tempo em que estas pesquisas sobre mecanismos de ação estão se desenvolvendo, outros fragmentos e novos análogos do PTH e PTHrp vêm sendo produzidos e estudados (Gracitelli et al, 2002).

5 - Densitometria óssea

5 - Densitometria óssea

O diagnóstico da osteoporose inclui não somente a anamnese e o exame físico, mas principalmente a medida da BMD, através da densitometria óssea por dexa (dual-energy Xray absorptiometry) (Junqueira et al, 2001). A quantificação da densidade óssea através do dexa é o método de maior acurácia para o diagnóstico de osteoporose. Entretanto, este método apresenta a desvantagem de usar radiação ionizante e de medir a densidade de todos os componentes minerais, incluindo osteófitos, calcificações vasculares e extravertebrais, as quais podem influenciar os resultados da densidade óssea, dificultando a interpretação densitométrica (Paiva et al, 2002). Os osteófitos e a consolidação de fraturas de coluna lombar podem superestimar a densidade óssea, de modo que em pacientes mais idosas a interpretação dos resultados densitométricos deve ser complementada pela radiografia simples de coluna lombar para minimizar este efeito (Paiva et al, 2002). Apesar de alta correlação da BMD entre os sítios ósseos, a ocorrência de osteoporose varia de acordo com o sítio avaliado (Zanette et al, 2003). Por este motivo existe discordância nos resultados densitométricos de acordo com a área estudada (Zanette et al, 2003). Para julgamento clínico de risco de fratura, a avaliação combinada de dois sítios ósseos é o procedimento mais adequado, sendo rotineiramente avaliada a coluna lombar (L2-L4) e o fêmur proximal. A portaria nº 1.327 do Ministério da Saúde, de 11 de novembro de 1999 passou a incluir a densitometria óssea no âmbito do SUS, estabelecendo para sua indicação, os seguintes critérios clínicos: evidências radiológicas de osteopenia ou fraturas vertebrais; perda de estatura ou cifose torácica; fratura prévia por trauma mínimo ou atraumática; uso prolongado de corticóides;

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hipogonadismo em homens e mulheres, incluindo mulheres na pós-menopausa, que apresentem fatores de risco;

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história materna de osteoporose ou fratura de colo femoral; índice de massa corporal baixo (< 19), ou passado de estados prolongados de baixa ingestão de cálcio;

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monitoramento das mudanças da massa óssea decorrente da evolução da doença e dos diferentes tratamentos disponíveis da osteoporose.

No início da década de 80 a densitometria óssea estava em sua infância, sendo que os aparelhos disponíveis eram basicamente os densitometros de fóton único baseados em fontes radioativas (Vieira, 2002). No fim da década de 80, no entanto, já eram disponíveis os aparelhos de dois fótons e com base em ampolas de raio X (Vieira, 2002). Recentemente, o emprego da ultrasonografia quantitativa tem conseguido avaliar o risco para fraturas de quadril quase que equivalente aos constatados pelo dexa, embora ainda não haja unanimidade na padronização de técnicas (Junqueira et al, 2001). As propriedades do tecido ósseo podem ser estudadas pelo ultra-som, através das técnicas de reflexão ou de transmissão da onda ultrasônica (Gregg et al, 1997; Heaney et al, 1989). A ultra-sonografia quantitativa pode ser realizada na patela (composta predominantemente por osso trabecular), calcâneo (osso trabecular), tíbia (osso cortical) ou nas falanges (trabecular e cortical) (Benhamou et al, 1996; Heaney et al, 1989; Njeh et al, 1997). O calcâneo é o local mais utilizado internacionalmente e também no Brasil, já que o calcâneo é constituído predominantemente por osso trabecular, metabolicamente muito ativo, além de ser facilmente acessível, com superfície de trabéculas paralelas, reduzindo assim erros no posicionamento do pé quando da realização do exame (Castro et al, 2000; Gluer et al, 1993).

6 - Exames laboratoriais utilizados na identificação e no monitoramento da osteoporose

6 - Exames laboratoriais utilizados na identificação e no monitoramento da osteoporose A medida de massa óssea tem sido o método mais utilizado para diagnóstico da osteoporose, pois trabalhos populacionais demonstraram elevada correlação entre resistência óssea e a quantidade de matriz mineralizada, característica esta que é medida pela densitometria óssea (Kanis et al, 1994). A BMD é uma medida pontual estática e, portanto, não reflete as alterações dinâmicas que estão ocorrendo no tecido ósseo na ocasião do exame (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002). É esta capacidade de avaliação dinâmica que se deseja em um marcador da remodelagem óssea. Assim, para suprir esta limitação da densitometria óssea e, desta forma, melhorar a sensibilidade e especificidade na avaliação do risco de fratura, marcadores bioquímicos da remodelagem óssea vêm sendo desenvolvidos (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002; Vieira, 1999). Doenças ósseas alteram o padrão de produção dos marcadores bioquímicos de modo que doenças que levam à osteopenia tendem aumentar a relação entre marcadores bioquímicos de reabsorção e os de formação, como parece ser o caso da osteoporose (Kushida et al, 1995). O uso de marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo na prática clínica tem-se expandido de maneira considerável, devido inclusive ao surgimento de novos métodos e de um melhor conhecimento sobre a fisiopatologia das doenças ósteo-metabólicas, em especial a osteoporose (Rico et al, 1993; Vieira, 1999). Dependendo do fenômeno biológico que expressam, os marcadores bioquímicos da remodelagem óssea são classificados em marcadores de formação, os quais refletem a atividade dos osteoblastos, e os de reabsorção, que refletem a atividade dos osteoclastos (Rico et al, 1993; Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002; Vieira, 1998; Vieira, 1999). A osteocalcina sérica intacta e a fosfatase alcalina óssea são indicadores do processo de formação óssea, enquanto as piridinolinas e os fragmentos telopeptídeos carboxi e amino-terminais do colágeno tipo I melhor refletem a reabsorção óssea (Junqueira et al, 2001; Rico et al, 1993; Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002; Vieira, 1998; Vieira, 1999).

Durante o período de vida adulta, a atividade metabólica óssea e, conseqüentemente, os níveis dos marcadores tendem a serem mais baixos do que os observados na infância e na adolescência (Rauch et al, 1994). Durante a gravidez e a lactação, o metabolismo ósseo é mais acelerado, resultando em aumento dos níveis dos marcadores de formação e de reabsorção (Sowers et al, 1995). Nas mulheres após a menopausa os marcadores tendem também a se elevar, com os marcadores de reabsorção apresentando um incremento maior que os de formação (Kushida et al, 1995). Diferentemente, os níveis de marcadores permanecem estáveis no sexo masculino até a oitava década de vida (Wishart et al, 1995). Os marcadores bioquímicos de formação e de reabsorção óssea são utilizados para identificar mudanças na remodelagem óssea em curtos intervalos de tempo, sendo seu emprego bem definido na monitoração terapêutica (Junqueira et al, 2001). Na avaliação da resposta ao tratamento, os marcadores de reabsorção têm grande sensibilidade e especificidade, podendo auxiliar no diagnóstico e na decisão terapêutica em casos difíceis (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002). Trabalhos correlacionaram o início da menopausa com o aumento significativo dos marcadores bioquímicos e demonstraram que este aumento está relacionado com a posterior perda de massa óssea (Garnero et al, 1996; Schlemmer et al, 1994). Há, entretanto, a necessidade de um marcador mais precoce de ação terapêutica, já que os efeitos retratados por mudanças na densitometria óssea são discerníveis apenas em longo prazo (mais de um ano). É consenso atualmente que os marcadores bioquímicos preenchem tal necessidade, independentemente do tipo de terapêutica empregada (Adami et al, 1995; Bikle, 1997; Garnero et al, 1994). De acordo com Saraiva & Lazaretti-Castro (2002), baseando-se na fisiologia do processo de remodelação óssea, os marcadores ideais seriam aqueles capazes de: diagnosticar a osteoporose;

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diferenciar pacientes classificados como perdedores rápidos (e, portanto, com maior risco de perda óssea e fratura) dos perdedores lentos, agregando sensibilidade e especificidade à medida de densidade óssea na avaliação de risco de fraturas;

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direcionar a terapêutica, ou seja, identificar os pacientes que se beneficiariam das medidas anti-reabsortivas (perdedores rápidos ou de alto turnover) ou das medidas de aumento da formação óssea (perdedores lentos, ou de baixo turnover);

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servir de marcadores da resposta à terapêutica; monitorar a aderência do paciente à terapia instituída.

Embora este marcador bioquímico ideal ainda não exista, novas pesquisas e ensaios estão se desenvolvendo rapidamente e caminham nesta direção (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002).

6.1 - Marcadores bioquímicos da formação óssea Durante a formação do osso, a produção da matriz colágena precede a mineralização. A fase de produção de matriz colágena coincide com uma maior produção de fosfatase alcalina, enquanto a mineralização coincide com uma maior produção de osteocalcina (Stein & Lian, 1993). Conseqüentemente, doenças que alteram a diferenciação osteoblástica tendem a alterar a relação entre os marcadores de formação. Tal fenômeno pode ser observado na doença de Paget, na qual o aumento dos níveis de fosfatase alcalina óssea é proporcionalmente bem maior que os de osteocalcina, sugerindo uma alteração na diferenciação dos osteoblastos (Alvarez et al, 1995). Os estados de deficiência de vitamina D também são caracterizados por uma alteração na diferenciação dos osteoblastos, daí o desproporcional aumento dos níveis de fosfatase alcalina encontrados na osteomalácia (Demiaux et al, 1992).

6.1.1 - Fosfatase alcalina A fosfatase alcalina total (FA ou Total ALP) é medida através de sua atividade e corresponde à soma das diversas isoformas presentes no soro, de modo que mais de 90% do seu valor corresponde as isoformas hepática e óssea. A isoenzima óssea é um peptídeo de 507 aminoácidos, cuja seqüência é exatamente igual à da isoenzima hepática, diferindo apenas no grau de glicosilação pós-translacional (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002; Vieira, 1998; Vieira, 1999). Inúmeros métodos foram descritos com o intuito de separar a atividade das duas isoenzimas, sendo os mais empregados a inativação térmica e a precipitação específica com lectinas (Farley et al, 1993). Com a descrição de anticorpos monoclonais específicos para a enzima óssea (Hill & Wolfert, 1989), alguns métodos específicos foram descritos, dos quais dois merecem maior atenção: um baseado na captura específica da enzima e posterior revelação por sua atividade enzimática intrínseca (Gomez et al, 1995) e o outro, um ensaio imunométrico de dupla identificação (Garnero & Delmas, 1993). Apesar da grande semelhança entre elas, os imunoensaios específicos desenvolvidos para a isoforma óssea apresentam baixa reação cruzada (15 a 20%) com a isoforma hepática (Saraiva & LazarettiCastro, 2002). A medida da fosfatase alcalina óssea (FAO ou Bone ALP) tem vantagens sobre a total uma vez que, além de não sofrer influências hepáticas, é mais sensível a pequenas variações no pool circulante (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002). Apesar de ser um marcador de formação óssea, também está aumentada nos distúrbios onde a reabsorção óssea predomina devido ao fenômeno já referido de acoplamento entre os processos de reabsorção e de formação óssea (Garnero & Delmas, 1998; Hanley, 2000; Rico et al, 1993). Na osteoporose, entretanto, os valores de FA estão usualmente dentro da normalidade (Saraiva & LazarettiCastro, 2002). Valores elevados nesta situação podem ocorrer na vigência de uma fratura ou então sugerem fortemente a presença de outra doença óssea concomitante; justamente pelo

método não ser tecido-específico, a existência de uma produção extra-óssea, freqüentemente hepática, não pode ser afastada (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002; Vieira, 1998; Vieira, 1999). Os fenômenos ósseos associados a elevações da FA necessitam ser de grande intensidade, como ocorre nas fraturas, na doença de Paget, na displasia fibrosa, no hiperparatiroidismo com doença óssea avançada e na osteomalácia ou raquitismo (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002; Vieira, 1999). Nestas situações a FA pode ser utilizada como um marcador de atividade da doença ou como parâmetro de resposta ao tratamento instituído (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002; Vieira, 1999). Entretanto, quando se busca maior sensibilidade e especificidade, a isoforma óssea-específica é a mais indicada (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002). Na doença de Paget, por exemplo, a FAO tem elevada acurácia diagnóstica, estando elevada em 60% dos pacientes com níveis de FA dentro da normalidade (Bikle, 1997; Lyles et al, 2001).

6.1.2 - Osteocalcina A osteocalcina (OC) é a proteína não colágena mais abundante no osso e na dentina, possui 49 aminoácidos e, embora sua função específica não seja conhecida, sabe-se que é sintetizada predominantemente pelos osteoblastos diferenciados, incorporada à matriz óssea extracelular e relacionada à mineralização da matriz osteóide (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002). Adicionalmente, estudos indicam que o aparecimento e o aumento de produção da proteína são coincidentes com o início do processo de mineralização, sendo, portanto sua produção um marcador do osteoblasto maduro (Owen et al, 1990). Outros estudos in vitro e in vivo sugerem que a OC tenha importante papel no recrutamento e na diferenciação dos osteoclastos (Chenu et al, 1994). A OC circula em diferentes formas moleculares, que incluem a forma intacta 1-49 (36%), um fragmento amino-terminal grande 1-43 (40%) e fragmentos menores (aminoácidos

1-19, 20-43, 29-49, 34%) (Delmas, 1993). Possui em sua estrutura três ácidos glutâmicos que lhe conferem a capacidade de ligar-se ao cálcio (Lee et al, 2000) e isto pode ser importante no processo de mineralização da matriz óssea já formada. Segundo Saraiva & Lazaretti-Castro (2002) uma fração (10 a 40%) da OC intacta recém sintetizada é liberada na circulação, possuindo uma meia-vida curta, pois é rapidamente hidrolisada no fígado e rim por metaloproteases. Os fragmentos carboxiterminais são clareados do sangue, onde permanecem os fragmentos aminoterminais intermediários (20-49 aminoácidos), sendo esta forma juntamente com a intacta as mais abundantes na circulação. A OC pode ser mensurada por imunoensaios comercialmente disponíveis e específicos para a forma intacta e/ou fragmentos, com grande variabilidade de resultados quando aplicados a um mesmo paciente. Várias formas de OC são encontradas normalmente no soro, e a metabolização de algumas delas é dependente da integridade da função renal, fatos estes que são complicadores para os métodos de medida do nível de OC sérica. Esta é uma razão pela qual os estudos comparativos entre métodos radioimunológicos mostraram diferenças significativas entre eles, independentes do padrão de referência empregado (Delmas et al, 1990). O desenvolvimento de ensaios imunométricos baseados em anticorpos monoclonais tornou os resultados das dosagens com diferentes métodos mais comparáveis (Garnero et al, 1992; Hosoda et al, 1992). A interpretação dos níveis de OC deve levar em consideração uma série de fatores, já que o peptídeo é susceptível a proteólise e deve ser coletado e manipulado com cuidados especiais para evitar a degradação. A OC é bastante instável in vitro, sendo rapidamente degradada em temperatura ambiente (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002). Por isto, é recomendado que as amostras sejam mantidas a 4° C, imediatamente após a venopuntura até a separação, e o soro ou plasma deve ser congelado até a dosagem (Garnero & Delmas, 1998; Lee et al, 2000). Adicionalmente, os níveis de OC também apresentam ritmo circadiano, com

valores decrescentes durante a manhã, que começam a subir lentamente à tarde, atingindo o pico em torno de meia-noite (Nielsen, 1994). Possivelmente há influência do ritmo de secreção de cortisol; entre o pico e nadir, a diferença é de aproximadamente 15% (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002). Além do ritmo circadiano, a interpretação dos resultados deve levar em conta alterações sazonais, dos ciclos menstruais, carga genética (que pode ser responsável por até 40% da variação deste marcador), metodologia empregada e condições de coleta (Delmas et al, 2000; Heshmati et al, 1998). Valores iguais, elevados ou reduzidos em relação aos controles normais podem ser encontrados na osteoporose pós-menopausa (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002).

6.1.3 - Pró-peptídeo do colágeno tipo I Os fragmentos de pró-colágeno produzidos durante o processo de maturação do colágeno são liberados para a circulação e também podem ser dosados por ensaios específicos, representando a formação óssea (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002). Apesar de promissor por ser um marcador bastante específico da atividade osteoblástica, os ensaios para dosagem dos fragmentos carboxi-terminais do pró-colágeno tipo I (PICP) mostraram até o momento baixa sensibilidade (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002).

6.2 - Marcadores bioquímicos da reabsorção óssea Os marcadores de reabsorção óssea que estão presentes na urina mostram um ritmo circadiano com pico pela manhã e nadir ao entardecer (Nielsen, 1994; Saraiva & LazarettiCastro, 2002). A diferença de aproximadamente 100% dos valores entre estes dois pontos mostra a importância da padronização de coleta, a qual deve ser feita pela manhã (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002). A grande variabilidade de valores observada, mesmo que respeitadas as condições e horários de coleta de urina, é certamente agravada pela correção que sofrem em

função da excreção de creatinina urinária (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002). Tais valores não sofrem, entretanto, influência da dieta (Garnero & Delmas, 1998; Hanley, 2000).

6.2.1 - Cálcio O cálcio sérico permanece em equilíbrio dinâmico em várias formas, sendo que aproximadamente 45% a 50% estão na forma iônica (que exerce a ação biológica), 40% correspondem as frações ligadas às proteínas, principalmente a albumina, e os restantes 10% a 15% estão ligados a ânions de baixo peso molecular, como bicarbonato, citrato, fosfato e lactato, sendo referidos como cálcio complexado (Andriolo et al, 2004). É evidente que qualquer alteração do nível de proteínas séricas, em especial a albumina, leva a uma alteração do conteúdo total de cálcio no soro, sem que isto implique numa alteração da fração ionizada. Com a maturação da tecnologia de determinação de cálcio ionizado com o emprego de eletrodos íon-específicos (Bowers et al, 1986) ficou evidente, na prática, o maior poder diagnóstico desta determinação, que deve ser a preferida, quando disponível. A dosagem de cálcio ionizado tem-se mostrado extremamente útil, não só nos casos de hipercalcemia, mas também de hipocalcemia, que pode ser diagnosticada com rapidez e segurança, melhorando significativamente a qualidade do atendimento médico, em especial o de urgência. O único inconveniente em relação à determinação de cálcio ionizado se refere à coleta, pois o material deve ser tratado de maneira diferenciada. No caso das dosagens em sangue total, a coleta deve ser idealmente feita em seringas com heparina especial (titulada com cálcio para evitar quelação). No caso de dosagens séricas, o sangue deve ser colhido em tubo a vácuo, o soro separado rapidamente e, se for estocado, deve-se minimizar contato com ar, sendo que a amostra de soro deve ser congelada. O ideal é a realização imediata da dosagem, o que constitui outra vantagem adicional dos métodos íon-específicos, pois o resultado é obtido imediatamente. Os aparelhos mais modernos de determinação de cálcio ionizado medem

concomitantemente o pH da amostra e fornecem o valor do cálcio ionizado medido e o corrigido para pH 7,4. Um aspecto adicional que merece cuidado é a definição de valores normais, em especial para os níveis de cálcio ionizado. Crianças apresentam valores mais altos que adultos e as faixas de normalidade podem variar de acordo com a metodologia empregada. Segundo Saraiva & Lazaretti-Castro (2002), a relação cálcio/creatinina em urina de jejum é marcador utilizado para avaliar a reabsorção óssea e deve ser colhido em jejum pela manhã e corrigido pela excreção de creatinina na mesma amostra. É um marcador barato, porém pouco específico, uma vez detectada a presença de hipercalciúria (> 0,11mg Ca/mg creatinina), podendo auxiliar na detecção grandes variações na reabsorção óssea. A especificidade diagnóstica pode ser comprometida pela presença de hipercalciúria renal (Hanley, 2000). A excreção urinária de cálcio é de grande importância no diagnóstico e seguimento de inúmeras patologias ósteo-metabólicas. Do ponto de vista prático, pode ser expressa como valor absoluto de 24 horas ou, em relação ao filtrado glomerular, em amostra isolada. As duas formas de expressão da calciúria têm aplicações distintas. A dosagem de cálcio em urina de 24 horas é utilizada para avaliação da excreção renal de cálcio (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002). A excreção de 24 horas reflete o equilíbrio entre a absorção do cálcio da dieta e a perda ou ganho do esqueleto. Os limites da normalidade estão estipulados em 4 mg/kg peso/24h (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002). Numa dieta normal em cálcio, a excreção de 24 horas tem como limite máximo 250 mg para o sexo feminino e 300 mg para o sexo masculino (Bulusu et al, 1970). Já a calciúria em amostra isolada deve ser coletada pela manhã, após 12 horas de jejum, desprezando-se a primeira micção e coletando nova amostra após 2 horas. Vale notar que o horário da coleta é importante porque o mesmo será utilizado para cálculo do ritmo de filtração glomerular. O valor de referência é bastante discutido, mas o valor de 0,16 mg/dL de

filtrado glomerular é o mais aceito. As medidas de excreção urinária de cálcio sofrem grande influência da dieta, função renal e dos hormônios reguladores do cálcio (Saraiva & LazarettiCastro, 2002). Devido a estes interferentes, embora muito utilizada, sua interpretação exige cautela, pois as variações individuais são muito elevadas (Hanley, 2000).

6.2.2 - Hidroxiprolina A excreção urinária de hidroxiprolina é um marcador clássico da reabsorção óssea, tendo sido usado durante décadas em pesquisa e diagnóstico. No entanto, o fato da hidroxiprolina não ser limitada ao osso, nem mesmo ao colágeno, contribuiu muito para o seu gradual abandono como exame de referência. Derivada da hidroxilação da prolina, a hidroxiprolina representa aproximadamente 13% do conteúdo da molécula de colágeno (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002). Como após sua liberação ela não é reutilizada, sua concentração sérica representa a degradação das várias formas de colágeno. Antes de ser excretada a hidroxiprolina é metabolizada, sendo que a excreção urinária representa apenas 10% do catabolismo real do colágeno (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002). Não é específica do tecido ósseo, sendo sua excreção influenciada pela ingestão de alimentos que contenham gelatina, os quais podem contribuir significativamente para o pool de aminoácido excretado (Delmas, 1993). Quando comparada a estudos histomorfométricos, sua excreção correlacionase fracamente com a reabsorção óssea (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002). Por estes motivos e pelo surgimento de produtos mais específicos da reabsorção óssea, seu uso como marcador de reabsorção óssea vem sendo abandonado (Bikle, 1997).

6.2.3 - Fosfatase ácida tartarato-resistente A fosfatase ácida tartarato-resistente (TRACP) é uma enzima lisossômica presente primariamente no osso, próstata, plaquetas, eritrócitos e baço. Apresenta diferentes isoenzimas

e reflete mais o número do que a atividade dos osteoclastos. A falta de especificidade, sensibilidade e sua instabilidade (deve ser analisada imediatamente ou estocada a -70°C) desestimulam o desenvolvimento de novos e melhores métodos de dosagem sérica e separação da fração óssea deste marcador (Blumsohn & Eastell, 1997).

6.2.4 - Moléculas interligadoras do colágeno tipo I As moléculas interligadoras do colágeno tipo I são atualmente os melhores marcadores bioquímicos da reabsorção óssea e, portanto, são os mais utilizados, mostrando boa correlação com estudos histomorfométricos (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002). Quando os osteoclastos reabsorvem o tecido ósseo, eles o fazem pela secreção de uma mistura de proteases ácidas e neutras que, agindo seqüencialmente, degradam as fibrilas colágenas em fragmentos de diferentes tamanhos. Os produtos de degradação que são jogados em circulação variam desde aminoácidos livres até fragmentos carboxi e amino-terminais contendo interligadores (C e Ntelopeptídeos). Os fragmentos liberados pelos osteoclastos são adicionalmente metabolizados pelo fígado e pelos rins, de maneira a resultar em fragmentos suficientemente pequenos para serem excretados pelos rins por simples filtração glomerular. As piridinolinas (PYD), livres ou ligadas a fragmentos amino ou carboxi-terminais, têm uma série de vantagens sobre a hidroxiprolina como marcadores de reabsorção óssea. Elas só se originam de fibrilas colágenas extracelulares e maduras. Os peptídeos amino ou carboxiterminais têm seqüências características do colágeno de onde se originaram (ex. colágeno tipo I) e, apesar de estarem presentes na dieta, aparentemente não são absorvidos. As PYD atuam como interligadores (cross-links) nos colágenos tipo I, II e III, os principais de todos os tecidos com exceção da pele (Eyre, 1987). De acordo com Saraiva & Lazaretti-Castro (2002), PYD e deoxipiridinolina (DPD) são ligações formadas no espaço extracelular entre a porção não helicoidal (telopeptídeo) de uma

molécula de colágeno depositada na matriz e resíduo específico da hélice da molécula vizinha (Figura 5). São produtos de ligações covalentes geradas entre resíduos de lisina e hidroxilisina, e são específicos para o colágeno e a elastina madura. Estas formações propiciam a estabilização das moléculas de colágeno da matriz óssea. Durante a reabsorção, pela ação de proteases, são liberadas na circulação nas formas livres (20%) e ligadas ainda a fragmentos terminais (telopeptídeos) do colágeno (80%). Parte destes telopeptídeos são metabolizados no rim, aumentando a proporção de formas livres na urina para 40%. A PYD difere da DPD apenas pela presença de um grupo hidroxila, sendo que a primeira tem distribuição tecidual ampla, enquanto a segunda é mais específica do tecido ósseo e correlaciona-se melhor com a cinética do cálcio e a histomorfometria óssea (Garnero & Delmas, 1998).

Figura 5 - Produtos da degradação do colágeno tipo I. As moléculas de colágeno tipo I da matriz óssea são interligadas por moléculas de PYD e DPD nas regiões carboxi (C) e amino (N) terminais. A PYD difere da DPD unicamente pela presença de uma hidroxila (adaptado de Garnero & Delmas, 1998).

Durante o processo de reabsorção óssea, conduzido pelos osteoclastos, a maioria das moléculas de PYD liberadas para a circulação está ainda ligada a fragmentos carboxiterminal (CTX) e aminoterminal (NTX) do colágeno. Após a degradação no rim, uma porcentagem maior de formas livres é excretada pela urina, juntamente com formas ainda ligadas. Ao contrário das PYD livres, a avaliação dos telopeptídeos do colágeno tipo I parece mostrar maior correlação com a dinâmica do osso (Delmas et al, 2000). Podem ser dosados no sangue e na urina, sendo que existe uma série de ensaios diferentes, o que muitas vezes dificulta sua solicitação e interpretação pelo clínico (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002). Os ensaios imunométricos disponíveis podem medir PYD livre, DPD livre, CTX e NTX no soro e na urina (Saraiva & Lazaretti-Castro, 2002). As metodologias existentes para a medida dos interligadores do colágeno evoluíram bastante nos últimos anos. Os primeiros métodos descritos foram os baseados em técnicas de cromatografia líquida de alta performance (HPLC) e medem simultaneamente a PYD e a DPD totais (Eyre et al, 1984; Uebelhart et al, 1990). Estes métodos implicam em hidrólise prévia das amostras e se baseiam na detecção das piridinolinas com base em sua fluorescência natural. Foram aplicados extensivamente e apresentam boa reprodutibilidade (Amarante et al, 1996). No entanto, são métodos muito laboriosos, demorados e bastante caros, daí a procura por metodologias alternativas, mais rápidas, práticas e baratas. Dentre as alternativas disponíveis destacam-se os métodos imunológicos baseados em anticorpos específicos contra as estruturas dos interligadores. Podemos classificá-los em três tipos: anticorpos contra as PYD livres; anticorpos que reconhecem a seqüência que inclui os interligadores N-terminais (Ntelopeptídeo); anticorpos dirigidos contra a seqüência que inclui os interligadores C-terminais (Ctelopeptídeo).

7 - Principais drogas usadas na remodelagem óssea do paciente osteoporótico

7 - Principais drogas usadas na remodelagem óssea do paciente osteoporótico O reconhecimento da importância da osteoporose no contexto de saúde pública levou a um esforço no sentido do desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas (Vieira, 2002). As medicações aprovadas para tratamento da osteoporose agem reduzindo a taxa de perda óssea e diminuindo a reabsorção óssea (Oliveira et al, 2003). Grandes ensaios clínicos foram desenvolvidos, como, por exemplo, o que validou o uso do alendronato na prevenção da osteoporose e das fraturas conseqüentes (Liberman et al, 1995), e a partir de estudos deste tipo várias drogas foram introduzidas na prática clínica. Atualmente são usadas drogas antireabsortivas para o tratamento da osteoporose e os medicamentos mais utilizados na osteoporose pós-menopausa são justamente desta classe de drogas, incluindo-se os estrogênios, os moduladores seletivos de receptores de estrogênios (SERMs), os bisfosfonatos e a calcitonina (Russo, 2001). Os SERMs, cujo representante de última geração é o raloxifeno, eram indicados inicialmente na prevenção e atualmente como tratamento da osteoporose (Russo, 2001). Agentes anabólicos agem aumentando a deposição de matriz osteóide pelos osteoblastos em cada ciclo de remodelagem (Russo, 2001). Fluoretos, GH, IGF-1 e o PTH (utilizado de forma intermitente) enquadram-se nesta classe de medicamentos (Russo, 2001). Incluem-se ainda dois grupos coadjuvantes no tratamento da osteoporose pós-menopausa: suplementação nutricional de cálcio e uso da vitamina D (Russo, 2001). O tratamento ideal para osteoporose, com qualquer droga, necessita de níveis adequados de cálcio e vitamina D obtidos da dieta e exposição solar (Junqueira et al, 2001). Os trabalhos iniciais de Lindsay et al (1980) demonstraram que os estrógenos não só preveniam a perda acentuada da massa óssea na pós-menopausa, como também impediam fraturas vertebrais observadas através de radiografias em 100 pacientes ooforectomizadas seguidas por um período de 6 a 12 anos. Lufkin et al (1992), de forma semelhante,

observaram 20 novas fraturas por fragilidade esquelética no grupo placebo contra apenas 7 no grupo utilizando estradiol de forma transdérmica. A ação dos estrógenos sobre a massa óssea é primordialmente anti-reabsortiva, de forma indireta sob a linhagem osteoclástica, pois ao estarem presentes estes hormônios inibem citocinas (interleucinas 1, 6 e TNF) e fatores locais produzidos pelo osteoblasto, que estimulam a chegada do osteoclasto nas unidades de remodelagem óssea e que promovem maior atividade desta linhagem celular (Russo, 2001). Obviamente que o uso deste hormônio esteróide tem vantagem sobre as demais drogas antireabsortivas por fazer desaparecer a sintomatologia da menopausa e proteger do envelhecimento cutâneo-mucoso, além de favorecer a redução dos níveis de lipídeos e proteção cerebral da demência senil (Russo, 2001). Os bisfosfonatos são, por natureza, pobremente absorvidos quando administrados por via oral (Ragi Eis, 2004). Mesmo após jejum de 2 horas, seu perfil de absorção oral era significativamente prejudicado, sendo necessário jejum de, no mínimo, 8 horas ou mais além de sua manutenção por, pelo menos, 30 minutos para que sua absorção e efeitos sejam os esperados. A biodisponibilidade e absorção dos bisfosfonatos podem depender da sua fabricação, formulação e demais características do comprimido, em diferentes níveis, de modo que a presença de comida ou outras substâncias (além da água) reduz a biodisponibilidade dos bisfosfonatos (Ragi Eis, 2004). Os bisfosfonatos orais podem aumentar o risco de eventos adversos ao nível do esôfago, o que faz das condições de administração, desintegração, dissolução e absorção características extremamente importantes para que sua eficácia seja garantida e, ainda mais, para que os pacientes não sejam expostos a riscos desnecessários (Ragi Eis, 2004). Estudos recentemente publicados demonstraram que o crescimento linear da massa óssea se manteve normal com o uso de bisfosfonatos, não havendo supressão excessiva do remodelamento ósseo ou defeitos de mineralização (Souza et al, 2004). O ácido zoledrônico é um novo bisfosfonato endovenoso aprovado pelo FDA para o uso na

hipercalcemia das neoplasias e parece ser um tratamento eficaz para a osteoporose na pósmenopausa (Souza et al, 2004). Recentemente foi lançado no mercado o alendronato na dose de 70 mg, numa única tomada semanal, mostrando ser uma boa opção ao melhorar a adesão ao tratamento (com resultados iniciais semelhantes aos observados com a dose de 10mg) (Schnitzer et al, 2000). Os benefícios adquiridos com o alendronato de sódio persistem por tempo prolongado: atualmente com 7 anos de acompanhamento, um estudo revelou ganho médio de 11,4 % na coluna lombar; após 18 meses a BMD aumenta na ordem de 0,8 % ao ano e, após algum tempo de uso, os pacientes que interromperam a medicação não passaram a perder massa óssea de forma mais acelerada. No ano passado um bisfosfonato de última geração (Reginster et al, 2000), o risedronato, na dose de 5 mg diários, revelou excelentes resultados em termos de ganho de BMD, redução de fraturas e capacidade de prevenir a perda de massa óssea em homens em uso de corticosteróides. A associação de bisfosfonatos com outras drogas antireabsortivas tem sido preconizada. Em associação com terapia de reposição hormonal, revelou um aumento da BMD dose dependente (Russo, 2001). Rico et al (1992) observaram pacientes utilizando 100 UI de calcitonina sintética de salmão associada a 500 mg de cálcio elementar, comparando-as a um grupo utilizando apenas o cálcio. O grupo randomizado com calcitonina sofreu apenas um sexto das fraturas vertebrais. Overgaard & Christiansen (1992) conduziram um estudo de 2 anos, randomizado, duplo-cego, em 208 pacientes, observando uma redução de três vezes nos episódios de fraturas no grupo com a medicação. Gallagher & Riggs (1990) estudaram 62 mulheres na pós-menopausa, utilizando por três anos 1,25 (OH) D3 e placebo e observaram que no grupo placebo (33 pacientes) houve 32 fraturas vertebrais, enquanto que no grupo em uso da vitamina D apenas 15 em 29 pacientes. Já Orimo et al (1987) encontraram uma redução de 3 vezes no número de fraturas vertebrais

em pacientes utilizando 1µg de 1,25 (OH) vitamina D3 e redução de cinco vezes no grupo que associou 1g de cálcio. No mesmo trabalho um grupo utilizou somente cálcio, não obtendo redução de fraturas. O cálcio isolado não previne as fraturas, apesar de elevar discretamente a BMD, permanecendo, portanto, no seu papel de importante nutriente e coadjuvante no tratamento da osteoporose pós-menopausa. As doses diárias ideais de cálcio devem ser de 1 g para mulheres na menopausa em uso de terapia de reposição hormonal e de 1,5 g para as que não usam estrógenos (Russo, 2001). O carbonato de cálcio e o citrato de cálcio são as de escolha, por fornecerem maior nível de cálcio elementar (sempre se tomando cuidado com a origem o produto) (Russo, 2001). Não deve ser prescrito para pacientes acamados e em doses superiores a 2,5 g pelo risco de causar precipitação renal (Russo, 2001). O fato de o cálcio ser a droga mais utilizada está de acordo com a tendência mundial, sendo esta a droga nãohormonal mais utilizada para o tratamento da osteoporose, e de grande aderência (Berquó, 1992). A principal diferença entre o tratamento da osteoporose com teriparatida e o tratamento anti-reabsorção é que a teriparatida promove o crescimento de osso novo (Oliveira et al, 2003). A teriparatida é dada por injeção subcutânea diária e foi associada com um mínimo de efeitos colaterais, além de não apresentar interações medicamentosas (Oliveira et al, 2003). Sendo assim, a teriparatida surge como uma abordagem completamente nova no tratamento da osteoporose, estimulando diretamente a formação do osso (Oliveira et al, 2003). Vários estudos clínicos demonstram que o PTH recombinante humano (1-34) aumenta a densidade mineral óssea, promove ganho de tecido ósseo com melhora da conectividade trabecular e reduz o risco de fraturas vertebrais e extravertebrais em mulheres com osteoporose na pós-menopausa (Bracco et al, 2003). A redução do risco de fraturas promovida pelo PTH (1-34) persiste após a suspensão da terapêutica, indicando seu efeito prolongado no tecido ósseo (Bracco et al, 2003). Compartilhando do mesmo receptor que o PTH, o PTHrp

também tem sido estudado como uma alternativa terapêutica potencial tanto em animais como em humanos (Plotkin et al, 1998; Stewart et al, 2000). Outros fragmentos deste hormônio, entretanto, também têm demonstrado efeitos diferenciados sobre as células ósseas, utilizando outros receptores (Gracitelli, et al, 2002). Modificações na seqüência de aminoácidos dos hormônios geram peptídeos sintéticos com diferentes características biológicas, inclusive em alguns casos melhorando sua ação anabólica sobre o osso (Pellegrini et al, 1997; Shimizu et al, 2001). É importante considerar que o êxito obtido no tratamento de indivíduos com osteoporose é consideravelmente menor que aquele na prevenção (Kanis, 1984). Sendo assim, uma dieta adequada em cálcio na infância e adolescência aumenta o pico de massa óssea, reduzindo deste modo o risco de osteoporose décadas mais tarde (Hathcock, 1997). Torna-se, portanto, de responsabilidade dos pediatras a identificação de fatores de risco para osteoporose e a orientação de seus pacientes quanto à prevenção e tratamento (Campos et al, 2003). Estratégias de prevenção e combate a algumas deficiências nutricionais, como a osteoporose, incluem a fortificação de alimentos e o uso de suplementação com minerais em populações de risco (Lobo & Tramonte, 2004). Estamos entrando numa nova era da terapêutica das doenças osteometabólicas, especialmente da osteoporose, passando a ter maior segurança não apenas no que tange o diagnóstico, mas também no tratamento e acompanhamento adequado desta grave e incapacitante patologia (Russo, 2001).

8 - Conclusões

8 – Conclusões A osteoporose é uma doença grave que acomete indivíduos em diferentes faixas etárias, prevalecendo sua incidência em mulheres na pós-menopausa. Há distúrbios endócrinos que predispõem o surgimento da osteoporose. Dieta, exposição ao sol, atividade física são fatores que influenciam a densidade óssea e que podem induzir a osteoporose. A densitometria óssea é o método indicado pela OMS para o diagnóstico da osteoporose, através da medida da densidade mineral óssea. Os marcadores bioquímicos são parâmetros confiáveis para o diagnóstico e o acompanhamento dos pacientes osteoporóticos. Fosfatase alcalina, osteocalcina e pró-peptídeo do colágeno tipo I são marcadores bioquímicos da formação óssea. Por outro lado, cálcio, hidroxiprolina, fosfatase ácida tartarato-resistente e moléculas interligadoras do colágeno tipo I são marcadores bioquímicos da reabsorção óssea. Uma vez que o risco de fraturas em pacientes osteoporóticos diminui com o uso de drogas, há a necessidade de um marcador precoce da ação terapêutica, já que os efeitos retratados por mudanças na densitometria óssea são discerníveis apenas em longo prazo (i.e., mais de um ano). Apesar da dedicação incessante dos pesquisadores no estudo da osteoporose, muito ainda necessita ser elucidado. Novas pesquisas estão em desenvolvimento, buscando uma maior especificidade e sensibilidade dos marcadores bioquímicos da remodelagem óssea. Apesar da alta incidência da osteoporose no mundo, e de suas graves conseqüências, esta doença não tem sido priorizada em nosso País, não havendo divulgação preventiva e de alerta em nossa sociedade.

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