Princpios

Fundamentais
de Farmacologia
I
INTRODUO
Por que determinado frmaco afeta a funo cardaca, enquan-
to outro altera o equilbrio da gua e dos ons nos rins? Por
que o ciprofloxacino mata efetivamente as bactrias, porm
raramente prejudica o paciente? Essas perguntas podem ser
respondidas se examinarmos, em primeiro lugar, a interao
entre determinado frmaco e seu alvo molecular especfico e,
em seguida, considerarmos o papel dessa ao dentro de um
contexto fisiolgico mais amplo. Este captulo enfoca os detalhes
moleculares das interaes frmacoreceptor, enfatizando a
variedade de receptores existentes e seus mecanismos molecu-
lares. Essa discusso fornece uma base conceitual para a ao
dos numerosos frmacos e classes de frmacos considerados
neste livro. Serve tambm como base para o Cap. 2, que analisa
as relaes quantitativas entre as interaes frmacoreceptor
e os efeitos farmacolgicos.
Embora os frmacos possam, teoricamente, ligar-se a quase
qualquer tipo de alvo tridimensional, a maioria dos frmacos
produz seus efeitos desejados (teraputicos) atravs de uma
interao seletiva com molculas-alvo, que desempenham
importantes papis na funo fisiolgica e fisiopatolgica.
Em muitos casos, a seletividade da ligao do frmaco a
determinados receptores tambm estabelece os efeitos inde-
sejveis (adversos) de um frmaco. Em geral, os frmacos
so molculas que interagem com componentes moleculares
especficos de um organismo, produzindo alteraes bioqu-
micas e fisiolgicas dentro desse organismo. Os receptores
de frmacos so macromolculas que, atravs de sua ligao a
determinado frmaco, medeiam essas alteraes bioqumicas
e fisiolgicas.
n Caso
Decidido a aproveitar a sua recente aposentadoria, o Sr. B fez ques-
to de passar a jogar tnis o mais freqentemente possvel no ano
passado. Nos ltimos 3 meses, entretanto, comeou a sentir-se
cada vez mais cansado. Alm disso, hoje em dia, ele no consegue
mais terminar as refeies, apesar de sempre ter sido um bom
garfo. Preocupado e querendo saber o motivo desses sintomas
inespecficos, o Sr. B marcou uma consulta com o seu mdico.
Durante o exame fsico, o mdico percebe um bao aumentado,
que se estende at cerca de 10 cm abaixo do arco costal esquerdo;
nos demais aspectos, o exame fsico do Sr. B encontra-se dentro dos
limites normais. O exame de sangue revela aumento na contagem
total de leuccitos (70.000 clulas/mm
3
), com aumento absoluto
no nmero de neutrfilos, bastonetes, metamielcitos e mielcitos,
porm sem clulas blsticas (clulas precursoras indiferenciadas). A
anlise citogentica das clulas em metfase demonstra que 90%
das clulas mielides do Sr. B possuem o cromossomo Filadlfia
(indicando uma translocao entre os cromossomos 9 e 22), con-
firmando o diagnstico de leucemia mielide crnica. O mdico
prescreve um tratamento com imatinibe, um inibidor altamente
seletivo da BCR-Abl tirosinocinase, que codificada pelo cromosso-
mo Filadlfia. No ms seguinte, as clulas contendo o cromossomo
Filadlfia desaparecem por completo do sangue circulante, e o Sr.
B comea a sentir-se bem o suficiente para competir num torneio
de seniores. O Sr. B continua tomando imatinibe diariamente, e as
contagens hematolgicas esto totalmente normais. O Sr. B no
Interaes FrmacoReceptor
1
Christopher W. Cairo, Josef B. Simon e David E. Golan
Introduo
Caso
Conformao e Qumica dos Frmacos e dos Receptores
Impacto da Ligao do Frmaco sobre o Receptor
Efeitos das Membranas sobre as Interaes FrmacoReceptor
Determinantes Moleculares e Celulares da Seletividade dos
Frmacos
Principais Tipos de Receptores de Frmacos
Canais Inicos Transmembrana
Receptores Transmembrana Acoplados Protena G
Receptores Transmembrana com Domnios Citoslicos
Enzimticos
Receptores com Tirosinocinases
Receptores com Tirosinofosfatases
Receptores Associados a Tirosinocinase
Receptores com Serina/Treoninocinases
Receptores com Guanilil Ciclases
Receptores Intracelulares
Enzimas Extracelulares
Receptores de Adeso da Superfcie Celular
Processamento de Sinais Decorrentes de Interaes
FrmacoReceptor
Regulao Celular das Interaes FrmacoReceptor
Frmacos que no se Enquadram no Modelo de FrmacoReceptor
Concluso e Perspectivas Futuras
Leituras Sugeridas
4 Captulo Um
sente mais fadiga. Ele no tem certeza do que o futuro lhe reser-
va, porm sente-se feliz por ter tido a chance de aproveitar a sua
aposentadoria de uma maneira saudvel.
QUESTES
n 1. De que maneira a tirosinocinase do receptor BCR-Abl afeta
as vias de sinalizao intracelulares?
n 2. Como o imatinibe interrompe a atividade da protena BCR-
Abl?
n 3. Ao contrrio do imatinibe, a maioria dos tratamentos mais
antigos para leucemia mielide crnica (como interferona-)
produzia efeitos colaterais de tipo gripal significativos. Por
que essas terapias provocam efeitos adversos significativos
na maioria dos pacientes, enquanto o imatinibe (como neste
caso) s produz efeitos colaterais em um nmero muito
pequeno de pacientes?
n 4. Por que o imatinibe constitui uma terapia especfica para a
leucemia mielide crnica? Essa especificidade est relacio-
nada com a ausncia de efeitos colaterais associada terapia
com imatinibe?
CONFORMAO E QUMICA DOS FRMACOS E
DOS RECEPTORES
Por que o imatinibe atua especificamente sobre a tirosinocinase
do receptor BCR-Abl, e no sobre outras molculas? A resposta
a essa pergunta e a compreenso da razo pela qual determinado
frmaco liga-se a um receptor especfico podem ser encontradas
na estrutura e nas propriedades qumicas das duas molculas. A
presente seo ir discutir os determinantes bsicos da estrutura
dos receptores e qumica da ligao frmacoreceptor. A dis-
cusso aqui prioriza principalmente as interaes dos frmacos,
que so pequenas molculas orgnicas, com receptores-alvo,
que consistem principalmente em macromolculas (especial-
mente protenas); entretanto, muitos desses princpios tambm
se aplicam s interaes de produtos teraputicos base de
protena com seus alvos moleculares (ver Cap. 53).
Como muitos dos receptores de frmacos humanos e micro-
bianos consistem em protenas, conveniente proceder a uma
reviso dos quatro principais nveis de estrutura das protenas
(Fig. 1.1). Em seu nvel mais bsico, as protenas consistem em
longas cadeias de aminocidos, cujas seqncias so determi-
nadas pelas seqncias do DNA que codificam as protenas. A
seqncia de aminocidos de uma protena conhecida como
estrutura primria. Aps a sntese de uma longa cadeia de
aminocidos sobre um ribossomo, muitos dos aminocidos
comeam a interagir com aminocidos adjacentes na cadeia
polipeptdica. Essas interaes resultam na estrutura secund-
ria da protena, formando conformaes bem definidas, como
hlice , lminas pregueadas e barril . Em conseqncia
de sua forma altamente organizada, essas estruturas com fre-
qncia se acondicionam firmemente entre si, definindo ainda
mais a forma global da protena. A estrutura terciria resulta
da interao dos aminocidos mais distais entre si ao longo de
uma cadeia simples de aminocidos. Essas interaes incluem
a formao de ligaes inicas e a ligao covalente de tomos
de enxofre para formar pontes de dissulfeto intramoleculares.
Por fim, os polipeptdios podem sofrer oligomerizao, forman-
do estruturas mais complexas. A conformao que resulta da
interao de polipeptdios separados denominada estrutura
quaternria.
As diferentes pores que compem a estrutura de uma pro-
tena geralmente apresentam afinidades distintas pela gua, e
essa caracterstica possui um efeito adicional sobre a forma da
protena. Como tanto o meio extracelular quanto o intracelular
so compostos primariamente de gua, os segmentos proticos
hidrofbicos esto freqentemente recolhidos no interior da
protena ou protegidos da gua pela sua insero em membra-
nas de dupla camada lipdica. Em contrapartida, os segmentos
Primria
Aminocidos
Hlice alfa
Hlice alfa
Lmina
pregueada
Lmina beta
Secundria
Terciria
Quaternria
Fig. 1.1 Nveis de estrutura das protenas. A estrutura de uma protena
pode ser dividida em quatro nveis de complexidade, conhecidos como
estrutura primria, secundria, terciria e quaternria. A estrutura primria
determinada pela seqncia de aminocidos que compem a cadeia
polipeptdica. A estrutura secundria determinada pela interao de tomos
de hidrognio de carga positiva com tomos de oxignio de carga negativa em
carbonos da mesma cadeia polipeptdica. Essas interaes resultam em diversos
padres secundrios caractersticos de conformao da protena, incluindo a
hlice e a lmina pregueada. A estrutura terciria determinada por
interaes de aminocidos que esto relativamente distantes no arcabouo da
protena. Essas interaes, que incluem ligaes inicas e ligaes de dissulfeto
covalentes (entre outras), conferem s protenas a sua estrutura tridimensional
caracterstica. A estrutura quaternria determinada pelas interaes de ligao
entre duas ou mais subunidades proticas independentes.
Interaes FrmacoReceptor 5
hidroflicos freqentemente localizam-se na superfcie externa
da protena. Uma vez concludo todo esse processo de toro
e dobramento, cada protena assume uma forma peculiar que
determina a sua funo, a sua localizao no corpo, a sua rela-
o com as membranas celulares e as interaes de ligao com
frmacos e outras molculas.
O stio de ligao refere-se ao local onde o frmaco liga-se
ao receptor. Cada stio de ligao de frmacos possui caracte-
rsticas qumicas singulares, que so determinadas pelas pro-
priedades especficas dos aminocidos que compem o stio de
ligao. A estrutura tridimensional, a forma e a reatividade do
stio, bem como a estrutura inerente, a forma e a reatividade
do frmaco, determinam a orientao do frmaco em relao
ao receptor e estabelecem a intensidade de ligao entre essas
molculas. A ligao frmacoreceptor resulta de mltiplas
interaes qumicas entre as duas molculas, algumas das quais
so bastante fracas (como as foras de van der Waals), enquanto
outras so extremamente fortes (como a ligao covalente). A
soma total dessas interaes proporciona a especificidade da
interao frmacoreceptor global. A favorabilidade de uma
interao frmacoreceptor designada como afinidade do
frmaco pelo seu stio de ligao no receptor. Esse conceito
discutido de modo mais pormenorizado no Cap. 2. A qumi-
ca do ambiente local onde ocorrem essas interaes como
hidrofobicidade, hidrofilicidade e pK
a
dos aminocidos prxi-
mo ao stio de ligao tambm pode afetar a afinidade da
interao frmacoreceptor. As principais foras que contri-
buem para a afinidade frmacoreceptor so descritas adiante
e no Quadro 1.1.
As foras de van der Waals, que resultam da polaridade
induzida em uma molcula em conseqncia da mudana de
densidade de seus eltrons, proporcionam uma fora fraca de
atrao para os frmacos e seus receptores. Essa polaridade
induzida constitui um componente ubquo de todas as interaes
moleculares. A ligao de hidrognio, mediada pela interao
entre tomos de polarizao positiva (como o hidrognio fixado
ao nitrognio ou oxignio) e tomos de polarizao negativa
(como o oxignio, o nitrognio ou o enxofre), resulta em liga-
es de fora significativa. As ligaes de hidrognio produzem
lminas pregueadas e hlices em sua estrutura. As intera-
es inicas, que ocorrem entre tomos de cargas opostas, so
mais fortes do que as ligaes de hidrognio, porm menos
intensas do que as ligaes covalentes. A ligao covalente
resulta do compartilhamento de um par de eltrons entre dois
tomos em diferentes molculas. As interaes covalentes so
to fortes que, na maioria dos casos, so essencialmente irre-
versveis. O Quadro 1.1 indica o mecanismo de interao e a
fora relativa de cada um desses tipos de ligao. Conforme
assinalado anteriormente, o ambiente onde ocorre a interao
entre frmacos e receptores tambm afeta a favorabilidade da
ligao. O efeito hidrofbico refere-se ao mecanismo pelo qual
as propriedades singulares do solvente universal, a gua, inten-
sifica a interao de uma molcula hidrofbica com um stio
de ligao hidrofbico.
A ligao frmacoreceptor raramente produzida por
um nico tipo de interao; na verdade, uma combinao
dessas interaes de ligao que proporciona ao frmaco e a
seu receptor as foras necessrias para formar um complexo
frmacoreceptor estvel. Em geral, a maioria das interaes
frmacoreceptor constituda por mltiplas foras fracas: uma
interao frmacoreceptor tpica pode consistir em 10 ou mais
interaes de van der Waals e em algumas ligaes de hidro-
gnio; as interaes inicas e a ligao covalente so muito
menos comuns. Por exemplo, o imatinibe estabelece numerosas
interaes de van der Waals e ligaes de hidrognio com o
stio de ligao do ATP na BCR-Abl tirosinocinase. A soma
total dessas foras cria uma forte interao (alta afinidade) entre
esse frmaco e seu receptor (Fig. 1.2).
Apesar de serem relativamente raras, as interaes cova-
lentes entre um frmaco e seu receptor representam um caso
especial. Com freqncia, a formao de uma ligao cova-
lente essencialmente irreversvel, e nesses casos o frmaco
e o receptor formam um complexo inativo. Para readquirir a
sua atividade, a clula precisa sintetizar uma nova molcula de
receptor para substituir a protena inativada; por outro lado, a
molcula do frmaco que tambm faz parte do complexo inati-
vo no est disponvel para inibir outras molculas do receptor.
Os frmacos que modificam seus receptores-alvo (freqente-
mente enzimas) atravs desse mecanismo so algumas vezes
denominados substratos suicidas.
A estrutura molecular de um frmaco que determina as
propriedades fsicas e qumicas que contribuem para sua liga-
o especfica ao receptor. Os fatores importantes incluem a
hidrofobicidade, o estado de ionizao (pK
a
), a conformao e
a estereoqumica da molcula do frmaco. Todos esses fatores
combinam-se para estabelecer a complementaridade do frma-
co com o stio de ligao. As bolsas de ligao dos receptores
so altamente especficas, e pequenas alteraes no frmaco
podem ter um acentuado efeito sobre a afinidade da interao
frmacoreceptor. Por exemplo, a estereoqumica do frmaco
possui grande impacto sobre a fora da interao de ligao.
A varfarina sintetizada e administrada como mistura rac-
QUADRO 1.1 Fora Relativa das Ligaes entre Receptores e Frmacos
TIPO DE LIGAO MECANISMO FORA DA LIGAO
van der Waals A mudana de densidade de eltrons em reas de uma molcula ou em uma
molcula como um todo resulta na gerao de cargas positivas ou negativas
transitrias. Essas reas interagem com reas transitrias de carga oposta
sobre outra molcula.
+
Hidrognio Os tomos de hidrognio ligados ao nitrognio ou oxignio tornam-se mais
positivamente polarizados, permitindo a sua ligao a tomos de polarizao
mais negativa, como oxignio, nitrognio ou enxofre.
+ +
Inica Os tomos com excesso de eltrons (conferindo ao tomo uma carga negativa
global) so atrados por tomos com deficincia de eltrons (conferindo ao
tomo uma carga positiva global).
+ + +
Covalente Dois tomos em ligao compartilham eltrons. + + + +
6 Captulo Um
mica (uma mistura contendo 50% da molcula dextrgira e
50% da molcula levgira); todavia, o enantimero S quatro
vezes mais potente do que o enantimero R, em virtude de
uma interao mais forte da forma S com o seu stio de liga-
o na vitamina K epxido redutase. A estereoqumica tambm
pode afetar a toxicidade nos casos em que um enantimero de
um frmaco produz o efeito teraputico desejado, enquanto o
outro enantimero exerce um efeito txico indesejvel, talvez
em virtude de uma interao com um segundo receptor ou de
seu metabolismo a uma espcie txica. Embora seja algumas
vezes difcil a sntese e purificao em larga escala de enanti-
meros individuais por laboratrios farmacuticos, alguns dos
frmacos atualmente comercializados so produzidos como
enantimeros individuais nos casos em que um dos enanti-
meros possui maior eficcia e/ou menor toxicidade do que a
sua imagem especular.
IMPACTO DA LIGAO DO FRMACO SOBRE O
RECEPTOR
De que maneira a ligao do frmaco produz uma alterao
bioqumica e/ou fisiolgica no organismo? No caso dos recep-
tores com atividade enzimtica, o stio de ligao do frmaco
freqentemente o stio ativo onde uma transformao enzi-
mtica catalisada. Por conseguinte, a atividade cataltica da
enzima inibida por frmacos que impedem a ligao do subs-
trato ao stio ou que o modificam de modo covalente. Nos casos
em que o stio de ligao no o stio ativo da enzima, os
frmacos podem produzir uma mudana ao impedir a ligao
de ligantes endgenos s bolsas de ligao de seus receptores.
Entretanto, em numerosas interaes frmacoreceptor, a liga-
o de um frmaco a seu receptor resulta em uma mudana
na conformao do receptor. A alterao da forma do receptor
pode afetar sua funo, aumentando, inclusive, a afinidade do
frmaco pelo receptor. Essa interao freqentemente desi g-
nada como adaptao induzida, visto que a conformao do
receptor modificada de modo a melhorar a qualidade da inte-
rao de ligao.
O princpio de adaptao induzida sugere que a ligao fr-
macoreceptor pode ter profundos efeitos sobre a conformao
do receptor. Ao induzir alteraes na conformao do receptor,
muitos frmacos no apenas melhoram a qualidade da inte-
rao de ligao, como tambm alteram a ao do receptor.
A mudana de forma induzida pelo frmaco algumas vezes
idntica quela produzida pela ligao de um ligante endgeno.
Por exemplo, todos os anlogos da insulina administrados de
forma exgena estimulam o receptor de insulina na mesma
intensidade, apesar de suas seqncias de aminocidos serem
ligeiramente diferentes. Em outros casos, a ligao do frmaco
altera a forma do receptor, tornando-o mais ou menos funcio-
nal do que o normal. Por exemplo, a ligao do imatinibe
BCR-Abl tirosinocinase faz com que a protena assuma uma
conformao enzimaticamente inativa, inibindo, assim, a ati-
vidade cinase do receptor.
Outra maneira de descrever o princpio de adaptao indu-
zida considerar o fato de que muitos receptores ocorrem em
mltiplos estados de conformao por exemplo, estado
inativo (ou fechado), ativo (ou aberto) e dessensibilizado (ou
inativado) e o fato de que a ligao de um frmaco ao recep-
tor estabiliza uma ou mais dessas conformaes. Os modelos
quantitativos que incorporam esses conceitos das interaes
frmacoreceptor so discutidos no Cap. 2.
EFEITOS DAS MEMBRANAS SOBRE AS INTERAES
FRMACORECEPTOR
A estrutura do receptor determina no apenas as suas afini-
dades de ligao para frmacos e ligantes endgenos, mas
tambm a localizao da protena em relao aos limites celu-
lares, como a membrana plasmtica. As protenas que pos-
suem grandes domnios hidrofbicos so capazes de residir
na membrana plasmtica, em virtude do elevado contedo de
Asp 381
A B C
Frmaco
Ala 269
Leu 248
Phe 317
Met 318
Leu 370
Gly 321
Tyr 253
Asp 381
Val 256
Phe 382
Lys 271
Glu 286
Met 290
Thr 315
Ile 313
Frmaco
Phe 382
Gly 383
Asp 363
Tyr 393
Asn 368
Arg 367
Ala de ativao
da cinase
Fig. 1.2 Base estrutural da inibio enzimtica especfica: interao do imatinibe com a BCR-Abl. A. A poro cinase da BCR-Abl tirosinocinase
mostrada em formato de fita (cinza). Um anlogo do imatinibe, um inibidor especfico da BCR-Abl tirosinocinase, mostrado na forma de modelo espacial
(azul). B. Diagrama detalhado das interaes intermoleculares entre o frmaco (na cor azul) e os resduos de aminocidos da protena BCR-Abl. As ligaes
de hidrognio esto indicadas por linhas tracejadas, enquanto as interaes de van der Waals (indicadas por halos ao redor do nome do aminocido e sua
posio na seqncia da protena) so mostradas para nove aminocidos com cadeias laterais hidrofbicas. C. A interao do frmaco (azul) com a protena
BCR-Abl (cinza) inibe a fosforilao de uma ala de ativao crtica (formato em fita de cor azul intensa), impedindo, assim, a atividade cataltica.
Interaes FrmacoReceptor 7
lipdios da membrana. Muitos receptores transmembrana apre-
sentam domnios lipoflicos que esto assentados na membrana
e domnios hidroflicos que residem nos espaos intracelular e
extracelular. Outros receptores de frmacos, incluindo diversos
reguladores da transcrio (tambm denominados fatores de
transcrio), s possuem domnios hidroflicos e podem resi-
dir no citoplasma, no ncleo ou em ambos.
Assim como a estrutura do receptor determina a sua loca-
lizao em relao membrana plasmtica, a estrutura de um
frmaco afeta a sua capacidade de ter acesso ao receptor. Por
exemplo, os frmacos que so altamente hidrossolveis tm,
com freqncia, menos capacidade de atravessar a membrana
plasmtica e ligar-se a molculas-alvo situadas no citoplasma.
Em contrapartida, certos frmacos hidroflicos que so capa-
zes de atravessar canais transmembrana ou de utilizar outros
mecanismos de transporte podem ter rpido acesso a recepto-
res citoplasmticos. Os frmacos que so altamente lipoflicos,
como muitos hormnios esterides, so capazes de atravessar
o ambiente lipdico hidrofbico da membrana plasmtica sem
canais ou transportadores especiais, tendo conseqentemente
acesso a alvos intracelulares.
A capacidade dos frmacos de alterar a forma dos receptores
faz com que a ligao de um frmaco a seu receptor sobre a
superfcie celular possa afetar funes no interior das clu-
las. Muitos receptores proticos na superfcie celular possuem
domnios extracelulares que esto ligados a molculas efetoras
intracelulares atravs de domnios do receptor que se estendem
pela membrana plasmtica. Em alguns casos, a mudana na
forma do domnio extracelular pode alterar a conformao dos
domnios do receptor que atravessam a membrana e/ou que
so intracelulares, resultando em alterao na funo do recep-
tor. Em outros casos, os frmacos podem estabelecer ligaes
cruzadas entre os domnios extracelulares de duas molculas
receptoras, formando um complexo receptor dimrico que ativa
molculas efetoras no interior da clula.
Todos esses fatores estrutura do frmaco e do receptor, for-
as qumicas que influenciam a interao frmacoreceptor, solu-
bilidade do frmaco na gua e na membrana plasmtica e funo
do receptor no seu ambiente celular conferem especificidade
significativa s interaes entre frmacos e seus receptores-alvo.
Este livro apresenta numerosos exemplos de frmacos que podem
ter acesso e ligar-se a receptores de modo a induzir uma mudan-
a de sua conformao, produzindo conseqentemente um efeito
bioqumico ou fisiolgico. Esse princpio sugere que, uma vez
adquirido o conhecimento da estrutura de um receptor, pode-se,
teoricamente, projetar um frmaco capaz de interromper a ati-
vidade deste receptor. Com efeito, existem, no momento atual,
muitas pesquisas em andamento, que tm por objetivo aumentar
a eficcia e reduzir a toxicidade dos frmacos atravs de uma
alterao da sua estrutura, de modo que possam ligar-se de modo
mais seletivo a seus alvos. Esse processo, conhecido como pla-
nejamento racional de frmacos, propiciou o desenvolvimento
de inibidores da protease que afetaram profundamente a evoluo
da doena pelo HIV, bem como de agentes antineoplsicos, como
o imatinibe. Essa abordagem no desenvolvimento de frmacos
discutida com mais detalhes no Cap. 48.
DETERMINANTES MOLECULARES E CELULARES DA
SELETIVIDADE DOS FRMACOS
Um frmaco ideal aquele capaz de interagir apenas com um
alvo molecular que produza o efeito teraputico desejado, mas
no com alvos moleculares capazes de provocar efeitos adver-
sos indesejveis. Embora esse frmaco ideal ainda no tenha
sido descoberto (isto , todos os frmacos de uso clnico atual
tm o potencial de produzir efeitos adversos, bem como efei-
tos teraputicos), os farmacologistas podem tirar proveito de
diversos determinantes da seletividade dos frmacos numa ten-
tativa de atingir essa meta. A seletividade quanto ao de um
frmaco pode ser obtida atravs de pelo menos duas categorias
de mecanismos: (1) a especificidade de subtipos de receptores
quanto ao tipo celular e (2) a especificidade do acoplamento
receptorefetor quanto ao tipo celular.
Embora numerosos receptores potenciais de frmacos este-
jam amplamente distribudos entre diversos tipos de clulas,
alguns receptores so mais limitados na sua distribuio. A
administrao sistmica de frmacos que interagem com esses
receptores localizados pode resultar em efeito teraputico alta-
mente seletivo. Por exemplo, os frmacos cujos alvos consistem
em processos universais, como a sntese de DNA, tendem a
causar efeitos colaterais txicos significativos; este o caso
de numerosos agentes quimioterpicos atualmente dispon-
veis para o tratamento do cncer. Outros frmacos cujos alvos
consistem em processos que se restringem a determinado tipo
de clula, como a produo de cido no estmago, podem ter
menos efeitos adversos. O imatinibe um frmaco extrema-
mente seletivo, visto que a protena BCR-Abl no expressa
nas clulas normais (no-cancerosas). Em geral, quanto mais
restrita a distribuio celular do receptor-alvo de determinado
frmaco, maior a probabilidade de o frmaco ser seletivo.
De forma semelhante, embora muitos tipos diferentes de
clulas possam expressar o mesmo alvo molecular para deter-
minado frmaco, o efeito desse frmaco pode diferir nos vrios
tipos celulares, devido a mecanismos diferenciais de acopla-
mento receptorefetor ou a exigncias diferenciais do alvo do
frmaco nos vrios tipos de clulas. Por exemplo, embora os
canais de clcio regulados por voltagem sejam universalmen-
te expressos no corao, as clulas marca-passo cardacas so
relativamente mais sensveis aos efeitos dos agentes bloquea-
dores dos canais de clcio do que as clulas musculares ventri-
culares cardacas. Esse efeito diferencial atribuvel ao fato de
que a propagao do potencial de ao depende principalmente
da ao dos canais de clcio nas clulas marca-passo cardacas,
enquanto os canais de sdio so mais importantes que os de
clcio nos potenciais de ao das clulas musculares ventricu-
lares. Em geral, quanto maior a diferena nos mecanismos de
acoplamento receptorefetor entre os vrios tipos de clulas
que expressam determinado alvo molecular para um frmaco,
mais seletivo tende a ser o frmaco.
PRINCIPAIS TIPOS DE RECEPTORES DE FRMACOS
Tendo em vista a grande diversidade de molculas de frmacos,
seria, aparentemente, muito provvel que as interaes entre
frmacos e seus alvos moleculares fossem igualmente diver-
sas. Isso apenas parte da verdade. Com efeito, a maioria das
interaes frmacoreceptor atualmente elucidadas podem ser
classificadas, em sua maioria, em seis grandes grupos. Esses
grupos compreendem as interaes entre frmacos e (1) canais
inicos transmembrana, (2) receptores transmembrana acopla-
dos a protenas G intracelulares, (3) receptores transmembrana
com domnios citoslicos enzimticos, (4) receptores intrace-
lulares, incluindo enzimas, reguladores da transcrio e prote-
nas estruturais, (5) enzimas extracelulares e (6) receptores de
8 Captulo Um
adeso de superfcie celular (Fig. 1.3). O Quadro 1.2 fornece
um resumo de cada tipo principal de interao.
O fato de saber se determinado frmaco ativa ou inibe o
seu alvo e com que intensidade ele o faz fornece valiosas
informaes sobre a interao. Embora a farmacodinmica
(o estudo dos efeitos dos frmacos sobre o corpo humano)
seja considerada de modo detalhado no prximo captulo,
conveniente citar de modo sucinto as principais relaes far-
macodinmicas entre frmacos e seus alvos antes de examinar
os mecanismos moleculares das interaes frmacoreceptor.
Os agonistas so molculas que, atravs de sua ligao a seus
alvos, produzem uma alterao na atividade desses alvos. Os
agonistas integrais ligam-se a seus alvos e os ativam at o
grau mximo possvel. Por exemplo, a acetilcolina liga-se ao
receptor nicotnico de acetilcolina e induz uma alterao de
conformao no canal inico associado ao receptor, de um
estado no-condutor para um estado totalmente condutor. Os
agonistas parciais produzem uma resposta submxima atravs
de sua ligao a seus alvos. Os agonistas inversos causam
inativao de alvos constitutivamente ativos. Os antagonistas
inibem a capacidade de ativao (ou inativao) de seus alvos
por agonistas fisiolgicos ou farmacolgicos. Os frmacos
que bloqueiam diretamente o stio de ligao de um agonista
fisiolgico so denominados antagonistas competitivos. Os
frmacos que se ligam a outros stios na molcula do alvo e que,
portanto, impedem a alterao de conformao necessria para
a ativao (ou inativao) do receptor podem ser antagonistas
no-competitivos (ver Cap. 2). Como o mecanismo de cada
interao frmacoreceptor delineado nas vrias sees que se
seguem, convm considerar, em nvel estrutural, como podem
ser produzidos esses diferentes efeitos farmacodinmicos.
CANAIS INICOS TRANSMEMBRANA
A passagem de ons e de outras molculas hidroflicas atravs
da membrana plasmtica necessria para numerosas funes
celulares. Esses processos so regulados por canais transmem-
brana especializados. As funes dos canais inicos so diver-
sas, incluindo funes fundamentais na neurotransmisso, na
conduo cardaca, na contrao muscular e na secreo. Por
conseguinte, os frmacos cuja ao direcionada para os canais
inicos podem exercer impacto significativo sobre as principais
funes orgnicas.
So utilizados trs mecanismos principais na regulao da
atividade dos canais inicos transmembrana. Em alguns canais,
a condutncia controlada pela ligao do ligante ao canal. Em
outros canais, essa condutncia regulada por mudanas de
voltagem atravs da membrana plasmtica. Em outros canais
A B C D
GDP

Fig. 1.3 Quatro tipos principais de interaes entre frmacos e receptores. As interaes frmacoreceptor podem ser divididas, em sua maioria, em quatro
grupos. A. O frmaco pode ligar-se a canais inicos que se estendem pela membrana plasmtica, produzindo uma alterao na condutncia do canal. B. Os
receptores hepta-helicoidais que se estendem atravs da membrana plasmtica esto acoplados funcionalmente a protenas G intracelulares. Os frmacos podem
influenciar as aes desses receptores atravs de sua ligao superfcie extracelular ou regio transmembrana do receptor. C. O frmaco pode ligar-se ao domnio
extracelular de um receptor transmembrana e causar uma alterao de sinalizao no interior da clula, por meio da ativao ou inibio de um domnio intracelular
enzimtico (boxe retangular) da molcula do receptor. D. Os frmacos podem sofrer difuso atravs da membrana plasmtica e ligar-se a receptores citoplasmticos
ou nucleares. Trata-se freqentemente da via utilizada pelos frmacos lipoflicos (por exemplo, frmacos que se ligam a receptores de hormnios esterides).
Alternativamente, os frmacos podem inibir enzimas no espao extracelular, sem a necessidade de atravessar a membrana plasmtica (no mostrado).
QUADRO 1.2 Seis Principais Tipos de Interaes FrmacoReceptor
TIPO DE RECEPTOR LOCAL DE INTERAO FRMACORECEPTOR LOCAL DA AO RESULTANTE
Canal inico transmembrana Extracelular, no interior do canal ou
intracelular
Citoplasma
Transmembrana ligado a protena G
intracelular
Extracelular ou dentro da membrana Citoplasma
Transmembrana com domnio
citoslico enzimtico
Extracelular Citoplasma
Intracelular Citoplasma ou ncleo Citoplasma ou ncleo
Enzima extracelular Extracelular Extracelular
Adeso Extracelular Extracelular
Interaes FrmacoReceptor 9
ainda, a condutncia controlada pela ligao do ligante a
receptores de membrana plasmtica que esto de algum modo
fixados ao canal. O primeiro grupo de canais conhecido como
regulado por ligante, o segundo grupo, como regulado por
voltagem, e o terceiro, como regulado por segundo men-
sageiro. O Quadro 1.3 fornece um resumo do mecanismo de
ativao e funo de cada tipo de canal.
Em geral, os canais so altamente seletivos para os ons
que eles conduzem. Assim, por exemplo, a propagao do
potencial de ao nos neurnios do sistema nervoso central e
sistema nervoso perifrico ocorre em conseqncia da estimu-
lao sincrnica de canais inicos regulados por voltagem, que
permitem a passagem seletiva de ons Na
+
para o interior da
clula. Quando o potencial de membrana nesse neurnio torna-
se suficientemente positivo, ocorre abertura dos canais de Na
+

regulados por voltagem, permitindo um grande influxo de ons
sdio extracelulares, que despolarizam ainda mais a clula. O
papel dos canais seletivos para ons na gerao e na propagao
do potencial de ao discutido no Cap. 6.
A maioria dos canais inicos compartilha uma certa seme-
lhana estrutural, independentemente de sua seletividade para
ons, magnitude de condutncia ou mecanismos de ativao
(regulao) ou inativao. Os canais inicos tendem a ser
macromolculas semelhantes a tubos, constitudas por certo
nmero de subunidades proticas que atravessam a membrana
plasmtica. O domnio de ligao do ligante pode ser extra-
celular, localizado dentro do canal, ou intracelular, enquanto o
domnio que interage com outros receptores ou moduladores
, com mais freqncia, intracelular. A estrutura do receptor
nicotnico de acetilcolina (ACh) foi estabelecida at uma reso-
luo de 4,6 , fornecendo um exemplo da estrutura de um
importante canal inico regulado por ligante. Esse receptor
constitudo de cinco subunidades, e cada uma delas atravessa a
membrana plasmtica (Fig. 1.4). Duas das subunidades foram
designadas como ; cada uma contm um nico stio de liga-
o extracelular para a ACh. No estado livre (sem ligante) do
receptor, o canal encontra-se ocludo por cadeias laterais de
aminocidos e, dessa maneira, no permite a passagem de ons.
A ligao de duas molculas de acetilcolina ao receptor induz
uma alterao de sua conformao, que abre o canal e permite
a condutncia de ons.
Embora o receptor nicotnico de ACh parea assumir apenas
dois estados, isto , aberto ou fechado, muitos canais inicos
so capazes de assumir outros estados. Assim, por exemplo,
alguns canais inicos podem tornar-se refratrios ou inati-
vados. Nesse estado, a permeabilidade do canal no pode ser
alterada durante um certo perodo de tempo, conhecido como
perodo refratrio do canal. O canal de sdio regulado por volta-
gem sofre um ciclo de ativao, abertura do canal, fechamento
do canal e inativao do canal. Durante o perodo de inativa-
o (refratrio), o canal no pode ser reativado durante alguns
milissegundos, mesmo se o potencial de membrana retornar
para uma voltagem que normalmente estimula a abertura do
canal. Alguns frmacos ligam-se com diferentes afinidades a
QUADRO 1.3 Trs Tipos Principais de Canais Inicos Transmembrana
TIPO DE CANAL MECANISMO DE ATIVAO FUNO
Regulado por ligante Ligao do ligante ao canal Alterao da condutncia inica
Regulado por voltagem Alterao no gradiente de voltagem
transmembrana
Alterao da condutncia inica
Regulado por segundo mensageiro Ligao do ligante ao receptor transmembrana
com domnio citoslico acoplado protena G,
resultando em gerao de segundo mensageiro
O segundo mensageiro regula a
condutncia inica do canal
O
N
+
O
Comporta do receptor fechada
Stios de ligao do ligante
Comporta do receptor aberta

Na
+
Na
+
A
B
C
Acetilcolina
Fig. 1.4 Receptor nicotnico de acetilcolina regulado por ligante. A. O
receptor de acetilcolina (ACh) da membrana plasmtica composto de cinco
subunidades duas subunidades , uma subunidade , uma subunidade e
uma subunidade . B. A subunidade foi removida para mostrar a estrutura
esquemtica interna do receptor, demonstrando que ele forma um canal
transmembrana. Na ausncia de ACh, a comporta do receptor est fechada, e
os ctions (mais especificamente ons sdio [Na
+
]) so incapazes de atravessar
o canal. C. Quando a ACh liga-se a ambas as subunidades , o canal abre-
se, e o sdio pode seguir ao longo de seu gradiente de concentrao para
dentro da clula.
10 Captulo Um
estados diferentes do mesmo canal inico. Essa ligao depen-
dente do estado importante no mecanismo de ao de alguns
anestsicos locais e agentes antiarrtmicos, conforme discutido
nos Caps. 10 e 18, respectivamente.
Os anestsicos locais e os benzodiazepnicos constituem
duas classes importantes de frmacos que atuam atravs de alte-
rao na condutncia dos canais inicos. Os anestsicos locais
bloqueiam a condutncia dos ons sdio atravs dos canais de
sdio regulados por voltagem nos neurnios que transmitem
a informao da dor da periferia para o sistema nervoso cen-
tral, impedindo, assim, a propagao do potencial de ao e,
conseqentemente, a percepo de dor (nocicepo). Os ben-
zodiazepnicos tambm atuam sobre o sistema nervoso, porm
atravs de um mecanismo diferente. Esses frmacos inibem a
neurotransmisso no sistema nervoso central ao potencializar a
capacidade do transmissor cido gama-aminobutrico (GABA)
de aumentar a condutncia de ons cloreto atravs das mem-
branas neuronais, fazendo com que o potencial de membrana
se afaste ainda mais de seu limiar para ativao.
RECEPTORES TRANSMEMBRANA ACOPLADOS
PROTENA G
Os receptores acoplados protena G representam a classe
mais abundante de receptores no corpo humano. Esses recep-
tores, que esto expostos na superfcie extracelular da mem-
brana celular, atravessam a membrana e possuem regies
intracelulares que ativam uma classe singular de molculas de
sinalizao, denominadas protenas G. (As protenas G so
assim designadas em virtude de sua ligao aos nucleotdios
de guanina, GTP e GDP.) Os mecanismos de sinalizao aco-
plados protena G esto envolvidos em numerosos processos
importantes, incluindo viso, olfao e neurotransmisso.
Todos os receptores acoplados protena G possuem sete
regies transmembrana dentro de uma nica cadeia polipept-
dica. Cada regio transmembrana consiste em uma nica hlice
, e essas hlices esto dispostas em um modelo estrutural
caracterstico, que se assemelha em todos os membros dessa
classe de receptores. O domnio extracelular dessa classe de
protenas contm habitualmente a regio de ligao do ligante,
apesar de alguns receptores acoplados protena G ligarem
ligantes dentro do domnio transmembrana do receptor. No
estado de repouso (no-estimulado), o domnio citoplasmtico
do receptor est ligado de forma no-covalente a uma protena
G, constituda por subunidades e . Com o processo de
ativao, a subunidade efetua a troca de GDP por GTP. A
seguir, a subunidade -GTP dissocia-se da subunidade , e a
subunidade ou difunde-se ao longo do folheto interno da
membrana plasmtica para interagir com diversos efetores dife-
rentes. Esses efetores incluem a adenilil ciclase, a fosfolipase C,
diversos canais inicos e outras classes de protenas. Os sinais
mediados pelas protenas G so habitualmente interrompidos
pela hidrlise do GTP a GDP, que catalisada pela atividade
inerente de GTPase da subunidade (Fig. 1.5).
Uma das principais funes das protenas G consiste em
ativar a produo de segundos mensageiros, isto , molculas
de sinalizao que transmitem o sinal fornecido pelo primeiro
mensageiro habitualmente um ligante endgeno ou um fr-
maco exgeno a efetores citoplasmticos (Fig. 1.6). A via
mais comum associada s protenas G consiste na ativao de
ciclases, como a adenilil ciclase, que catalisa a produo do
segundo mensageiro, o 3,5-monofosfato de adenosina ccli-
co (cAMP), e a guanilil ciclase, que catalisa a produo do
3,5-monofosfato de guanosina cclico (cGMP). As protenas
G podem ativar a enzima fosfolipase C (PLC), que, entre outras
funes, desempenha um papel essencial no processo de regu-
A
B C
Efetor
Ligao do agonista
1 Difuso de -GTP para o efetor
2 Ativao do efetor
Troca de GTP-GDP
Ativao da protena G
Agonista
1 Agonista no-ligado
2 Hidrlise do GTP
3 Reconstituio
da protena G heterotrimrica
Efetor ativado
GDP
GTP
Receptor

GTP

GTP

1
2
3
GDP

Fig. 1.5 Ativao de uma protena G mediada por receptor e a sua interao resultante com efetores. A. No estado de repouso, as subunidades e
de uma protena G esto associadas entre si, e o GDP est ligado subunidade . B. A ligao de um ligante extracelular (agonista) ao receptor acoplado
protena G determina a troca de GDP por GTP na subunidade . C. A subunidade dissocia-se da subunidade , que se difunde para interagir com protenas
efetoras. A interao da subunidade associada ao ATP com um efetor ativa este efetor. Em alguns casos (no ilustrados), a subunidade tambm pode
ativar protenas efetoras. Dependendo do subtipo de receptor e da isoforma especfica de G, a G tambm pode inibir a atividade de uma molcula efetora.
A subunidade possui atividade intrnseca de GTPase, que resulta em hidrlise do GTP a GDP. Isso leva reassociao da subunidade com a subunidade
, dando incio a um novo ciclo.
Interaes FrmacoReceptor 11
lao da concentrao de clcio intracelular. Aps ativao por
uma protena G, a PLC cliva o fosfolipdio de membrana, o
fosfatidilinositol-4,5-difosfato (PIP
2
), produzindo os segundos
mensageiros diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trifosfato
(IP
3
). O IP
3
deflagra a liberao de Ca
2+
das reservas intracelu-
lares, aumentando acentuadamente a concentrao citoslica de
Ca
2+
e ativando eventos moleculares e celulares distais. O DAG
ativa a proteinocinase C, que, a seguir, medeia outros eventos
moleculares e celulares, incluindo contrao do msculo liso
e transporte inico transmembrana. Todos esses eventos so
dinamicamente regulados, de modo que as diferentes etapas
nas vias envolvidas so ativadas e inativadas com cinticas
caractersticas.
Na atualidade, j foi identificado um grande nmero de
isoformas da protena G, exibindo, cada uma delas, efei-
tos singulares sobre seus alvos. Algumas dessas protenas G
incluem a protena G estimuladora (G
s
), a protena G inibitria
(G
i
), G
q
, G
o
e G
12/13
. O Quadro 1.4 fornece exemplos dessas
isoformas. O funcionamento diferencial dessas protenas G,
ATP
cAMP
PLC
PKC
PKC
(ativa)
PIP2
IP3
DAG
Ca
2+
Ca
2+
PKA
A
B
Agonista
Receptor
Fosforilao de protenas
Fosforilao de protenas
Adenilil ciclase

GTP
s

GTP
q
Fig. 1.6 Ativao da adenilil ciclase (AC) e da fosfolipase C (PLC) por
protenas G. As protenas G tm a propriedade de interagir com vrios tipos
diferentes de molculas efetoras. O subtipo de protena G que ativado
freqentemente determina o efetor a ser ativado pela protena G. Duas das
subunidades mais comuns de G so a G
s
e a G
q
, que estimulam a adenilil
ciclase e a fosfolipase C, respectivamente. A. Quando estimulada pela G
s
, a
adenilil ciclase converte o ATP em AMP cclico (cAMP). A seguir, o cAMP ativa a
proteinocinase A (PKA), que fosforila diversas protenas citoslicas especficas.
B. Quando estimulada pela G
q
, a fosfolipase C (PLC) cliva o fosfolipdio de
membrana fosfatidilinositol-4,5-difosfato (PIP
2
) em diacilglicerol (DAG) e
inositol-1,4,5-trifosfato (IP
3
). O DAG difunde-se na membrana para ativar a
proteinocinase C (PKC), que, a seguir, fosforila protenas celulares especficas.
O IP
3
estimula a liberao de Ca
2+
do retculo endoplasmtico para o citosol. A
liberao de clcio tambm estimula eventos de fosforilao de protenas, que
levam a alteraes na ativao de protenas. Apesar de no estarem ilustradas
aqui, as subunidades das protenas G tambm podem afetar determinadas
cascatas de transduo de sinais celulares.
algumas das quais podem acoplar-se de diferentes maneiras ao
mesmo receptor em tipos celulares distintos, provavelmente
importante na seletividade potencial de frmacos futuros. As
subunidades das protenas G tambm podem atuar como
molculas de segundos mensageiros, embora suas aes no
estejam totalmente caracterizadas.
O grupo dos receptores -adrenrgicos constitui uma impor-
tante classe dentro da famlia dos receptores acoplados pro-
tena G. Entre esses receptores, os que foram mais extensamen-
te estudados foram designados como
1
,
2
e
3
. Conforme dis-
cutido de modo mais pormenorizado no Cap. 9, os receptores
1

desempenham um papel no controle da freqncia cardaca; os
receptores
2
esto envolvidos no relaxamento do msculo liso;
e os receptores
3
desempenham um papel na mobilizao da
energia das clulas adiposas. Cada um desses receptores esti-
mulado pela ligao de catecolaminas endgenas, como a epi-
nefrina e a norepinefrina, ao domnio extracelular do receptor.
A ligao da epinefrina induz uma alterao na conformao
do receptor, ativando protenas G associadas ao domnio cito-
plasmtico do receptor. A forma ativada da protena G (isto ,
ligada ao GTP) ativa a adenilil ciclase, resultando em aumento
dos nveis intracelulares de cAMP e em efeitos celulares distais.
O Quadro 1.5 fornece algumas das vrias localizaes teciduais
e aes dos receptores -adrenrgicos.
RECEPTORES TRANSMEMBRANA COM DOMNIOS
CITOSLICOS ENZIMTICOS
A terceira classe importante de alvos celulares para frmacos
consiste em receptores transmembrana que transduzem uma
interao de ligao com ligantes extracelulares numa ao
intracelular atravs da ativao de um domnio enzimtico
ligado. Esses receptores desempenham diversos papis num
conjunto diverso de processos fisiolgicos, incluindo metabo-
lismo, crescimento e diferenciao celulares. Os receptores que
possuem um domnio enzimtico intracelular podem ser divi-
didos em cinco classes principais, com base no seu mecanismo
citoplasmtico de ao (Fig. 1.7). Todos esses receptores con-
sistem em protenas que atravessam uma nica vez a mem-
brana, ao contrrio do modelo que atravessa sete vezes a
membrana encontrado nos receptores acoplados protena G.
Muitos receptores com domnios citoslicos enzimticos for-
mam dmeros ou complexos de mltiplas subunidades para a
transduo de seus sinais.
Muitos dos receptores com domnios citoslicos enzimti-
cos modificam protenas pela adio ou remoo de grupos de
fosfato de resduos de aminocidos especficos. A fosforilao
QUADRO 1.4 As Principais Protenas G e Exemplos de suas
Aes
PROTENA G AES
G estimuladora (G
s
) Ativa os canais de Ca
2+
, ativa a
adenilil ciclase
G inibitria (G
i
) Ativa os canais de K
+
, inibe a
adenilil ciclase
G
o
Inibe os canais de Ca
2+
G
q
Ativa a fosfolipase C
G
12/13
Diversas interaes com
transportadores de ons
12 Captulo Um
um mecanismo ubquo de sinalizao de protenas. A grande
carga negativa dos grupos de fosfato pode alterar drasticamen-
te a estrutura tridimensional de uma protena e, conseqen-
temente, modificar a atividade dessa protena. Alm disso, a
fosforilao um processo facilmente reversvel, permitindo,
desse modo, que esse mecanismo de sinalizao possa atuar
especificamente no tempo e no espao.
Receptores com Tirosinocinases
O maior grupo de receptores transmembrana com domnios
citoslicos enzimticos a famlia dos receptores com tiro-
sinocinase. Esses receptores transduzem sinais de numerosos
hormnios e fatores de crescimento atravs da fosforilao de
resduos de tirosina na cauda citoplasmtica do receptor. Isso
leva ao recrutamento e fosforilao subseqente da tirosina
de diversas molculas sinalizadoras citoslicas.
O receptor de insulina um receptor com tirosinocinase bem
caracterizado. Esse receptor constitudo por duas subunidades
extracelulares, que esto ligadas de forma covalente a duas
subunidades que atravessam a membrana. A ligao da insu-
lina s subunidades resulta numa mudana na conformao
das subunidades adjacentes, determinando a aproximao das
Tyr Tyr Tyr
Tyr Tyr
P Tyr P
Ser/Thr Ser/Thr
P
Tyr Tyr
P
P
Ser/Thr Ser/Thr P
Tyr
P
Tyr
GTP cGMP
E
D
C
B
A
Atividade de
tirosinocinase
Cinase
inativa
Cinase ativada
Atividade de
tirosinocinase
Atividade de serina/
treoninocinase
Atividade de
guanilil ciclase
Atividade de
tirosinofosfatase
Protena
citoplasmtica
Fig. 1.7 Principais tipos de receptores transmembrana com domnios
citoslicos enzimticos. Existem cinco categorias principais de receptores
transmembrana com domnios citoslicos enzimticos. A. O maior grupo
constitudo pelos receptores com tirosinocinases. Aps ativao induzida pelo
ligante, esses receptores sofrem dimerizao e transfosforilam resduos de
tirosina no receptor e, com freqncia, em protenas citoslicas alvo. O receptor
de insulina e a protena BCR-Abl fornecem exemplos de receptores com
tirosinocinases. B. Alguns receptores podem atuar como tirosinofosfatases.
Esses receptores desfosforilam resduos de tirosina em outros receptores
transmembrana ou em protenas citoslicas. Muitas clulas do sistema imune
possuem receptores com tirosinofosfatases. C. Alguns receptores associados a
tirosinocinase carecem de um domnio enzimtico definitivo, porm a ligao
do ligante ao receptor desencadeia a ativao de proteinocinases associadas
ao receptor (denominadas tirosinocinases no-receptoras) que, em seguida,
fosforilam resduos de tirosina em certas protenas citoslicas. D. Os receptores
com serina/treoninocinases fosforilam resduos de serina e de treonina em
determinadas protenas-alvo citoslicas. Os membros da superfamlia de
receptores do TGF- pertencem a essa categoria. E. Os receptores com guanilil
ciclase contm um domnio citoslico que catalisa a formao do cGMP a
partir do GTP. O receptor do peptdio natriurtico tipo B um dos receptores
de guanilil ciclase que foi bem caracterizado.
QUADRO 1.5 Localizao Tecidual e Ao dos Receptores
-Adrenrgicos
RECEPTOR LOCALIZAO TECIDUAL AO

1
N SA do corao Aumenta a freqncia
cardaca
Msculo cardaco Aumenta a contratilidade
Tecido adiposo Aumenta a liplise

2
Msculo liso
brnquico
Dilata os bronquolos
Msculo liso
gastrintestinal
Provoca constrio dos
esfncteres e relaxa a
parede intestinal
tero Relaxa a parede uterina
Bexiga Relaxa a bexiga
Fgado Aumenta a
gliconeognese e a
gliclise
Pncreas Aumenta a liberao de
insulina

3
Tecido adiposo Aumenta a liplise
Interaes FrmacoReceptor 13
exceto que os receptores associados a tirosinocinase dependem
de uma cinase no-receptora para a fosforilao das protenas-
alvo. Entre exemplos importantes de receptores associados a tiro-
sinocinase, destacam-se os receptores de citocinas e vrios outros
receptores no sistema imune. Esses receptores so discutidos de
modo pormenorizado no Cap. 44.
Receptores com Serina/Treoninocinases
Esses receptores, que so membros da superfamlia de recep-
tores do fator de transformao do crescimento (TGF-),
so mediadores importantes do crescimento e da diferenciao
celulares, que foram implicados na progresso do cncer e na
ocorrncia de metstases. Atuam atravs da fosforilao de
resduos de serina e treonina em protenas-alvo citoplasmticas.
No momento atual, no se dispe de nenhum agente farma-
colgico dirigido para as serina/treoninocinases, embora esses
frmacos estejam em fase de desenvolvimento.
Receptores com Guanilil Ciclases
Conforme assinalado anteriormente, a ativao dos receptores
acoplados protena G pode induzir as subunidades da G a
alterar a atividade das adenilil e guanilil ciclases. Os receptores
com guanilil ciclases no possuem nenhuma protena G inter-
mediria. Com efeito, a ligao do ligante estimula a atividade
intrnseca de guanilil ciclase do receptor, em que o GTP con-
vertido em cGMP. Esses receptores formam a menor famlia de
receptores transmembrana. O peptdio natriurtico do tipo B,
um hormnio secretado pelos ventrculos em resposta a uma
sobrecarga de volume, atua atravs de um receptor com guanilil
ciclase. Uma verso recombinante do ligante peptdico nativo,
a nesiritida, foi aprovada para o tratamento da insuficincia
cardaca descompensada, conforme discutido no Cap. 20.
RECEPTORES INTRACELULARES
As enzimas constituem um alvo citoslico comum, e muitos
frmacos que so dirigidos para enzimas intracelulares produ-
zem seus efeitos ao alterar a produo enzimtica de molculas
sinalizadoras ou metablicas crticas. A epxido de vitamina
K redutase, uma enzima citoslica envolvida na modificao
ps-traduo de resduos de glutamato em certos fatores da
coagulao, constitui o alvo do anticoagulante varfarina. Mui-
tos inibidores lipoflicos de molculas de transduo de sinais
citoslicas esto em fase de desenvolvimento, incluindo frma-
cos cujos alvos consistem em mediadores da apoptose (morte
celular programada) ou da inflamao.
Os fatores reguladores da transcrio so receptores citos-
licos importantes, que atuam como alvos para frmacos lipo-
flicos. Todas as protenas no organismo so codificadas pelo
DNA. A transcrio do DNA em RNA e a traduo do RNA
em protenas so controladas por um conjunto distinto de mol-
culas. A transcrio de muitos genes regulada, em parte, pela
interao entre molculas de sinalizao lipossolveis e fato-
res reguladores da transcrio. Devido ao papel fundamental
desempenhado pelo controle da transcrio em muitos proces-
sos biolgicos, os reguladores da transcrio (tambm deno-
minados fatores da transcrio) constituem os alvos de alguns
frmacos importantes. Os hormnios esterides formam uma
classe de frmacos lipoflicos que tm a capacidade de sofrer
rpida difuso atravs da membrana plasmtica e exercer suas
aes atravs de sua ligao a fatores da transcrio no cito-
plasma ou no ncleo (Fig. 1.8).
subunidades entre si no lado intracelular da membrana. A
proximidade das duas subunidades promove uma reao de
transfosforilao, em que uma subunidade fosforila a outra
(autofosforilao). A seguir, os resduos de tirosina fosforila-
dos atuam para recrutar outras protenas citoslicas, conhecidas
como protenas do substrato do receptor de insulina (IRS). O
diabetes melito tipo 2 pode, em alguns casos, estar associado
a defeitos na sinalizao ps-receptor de insulina; por conse-
guinte, o conhecimento das vias de sinalizao do receptor de
insulina relevante no planejamento potencial da terapia racio-
nal. O mecanismo de sinalizao dos receptores de insulina
discutido de modo mais pormenorizado no Cap. 29.
Tendo em vista que as tirosinocinases receptoras desempe-
nham um importante papel no crescimento e na diferenciao
celulares, no surpreendente que a ocorrncia de mutaes
de ganho de funo nesses receptores (isto , mutaes que
induzem uma atividade independente de ligante dessas mol-
culas) possa resultar em crescimento descontrolado das clulas
e em cncer. No caso apresentado na Introduo, verificamos
que a leucemia mielide crnica est associada ao cromossomo
Filadlfia, que resulta de uma translocao recproca entre os
braos longos dos cromossomos 9 e 22. O cromossomo mutan-
te codifica uma tirosinocinase receptora constitutivamente ativa,
designada como protena BCR-Abl (BCR e Abl so as abreviatu-
ras para break-point cluster region regio de agrupamento
de quebra e Abelson, respectivamente, as duas regies
cromossmicas que sofrem translocao com alta freqncia nes-
sa forma de leucemia). A atividade constitutiva dessa enzima
resulta na fosforilao de diversas protenas citoslicas, levando
a uma perda da regulao do crescimento das clulas mielides
e desenvolvimento de leucemia mielide crnica. O imatinibe
inibe a atividade da BCR-Abl ao neutralizar a sua capacidade
de fosforilar substratos. Trata-se do primeiro exemplo de um fr-
maco dirigido especificamente para tirosinocinases receptoras, e
o seu sucesso est estimulando o desenvolvimento de diversos
frmacos capazes de atuar por mecanismos semelhantes.
Receptores com Tirosinofosfatases
Assim como os receptores com tirosinocinases fosforilam os
resduos de tirosina de protenas citoplasmticas, os receptores
com tirosinofosfatases removem grupos de fosfato de resduos
de tirosina especficos. Em alguns casos, isso pode constituir
um exemplo de convergncia de receptores (discutido adiante),
em que os efeitos diferenciais de dois tipos de receptores podem
anular o efeito do outro. Todavia, os receptores com tirosino-
fosfatases tambm possuem novos mecanismos de sinalizao.
Muitos receptores com tirosinofosfatases so encontrados em
clulas imunes, onde regulam a ativao celular. Esses recep-
tores so discutidos com mais detalhes no Cap. 44.
Receptores Associados a Tirosinocinase
Os receptores associados a tirosinocinase formam uma famlia
distinta de protenas que, embora caream de atividade catalti-
ca inerente, recrutam protenas de sinalizao citoslicas ativas
atravs de um processo dependente de ligante. Essas protenas
citoslicas so tambm denominadas (de modo um tanto confu-
so) tirosinocinases no-receptoras. A ativao de receptores de
superfcie celular associados a tirosinocinase pelo ligante induz o
agrupamento dos receptores. Esse evento de agrupamento recruta
protenas citoplasmticas, que so ento ativadas para fosfori-
lar outras protenas nos resduos de tirosina. Por conseguinte, o
efeito distal muito semelhante ao das tirosinocinases receptoras,
14 Captulo Um
Assim como a forma de um fator de transcrio determi-
na que frmacos aos quais ir se ligar, a sua forma tambm
estabelece o local onde o fator de transcrio ir se fixar no
genoma e quais molculas co-ativadoras ou co-repressoras iro
se ligar ao fator. Por meio da ativao ou inibio da transcri-
o, alterando, dessa maneira, as concentraes intracelulares
ou extracelulares de produtos gnicos especficos, os frmacos
dirigidos para os fatores de transcrio podem ter um profundo
impacto sobre a funo celular. As respostas celulares a esses
frmacos e os efeitos que decorrem dessa resposta celular nos
tecidos e sistemas orgnicos estabelecem ligaes entre a inte-
rao molecular frmacoreceptor e os efeitos do frmaco sobre
o organismo como um todo. Como a transcrio gnica um
processo relativamente lento (minutos a horas) e de longa dura-
o, os frmacos cujos alvos consistem em fatores de transcri-
o freqentemente necessitam de um maior perodo de tempo
para o incio de sua ao; alm disso, possuem efeitos mais
duradouros do que os frmacos que alteram processos mais
transitrios, como a conduo de ons (segundos a minutos).
Nem todos os frmacos com alvos citoslicos atuam sobre
fatores de transcrio. As protenas estruturais, como a tubuli-
na, representam importantes alvos para agentes antineoplsicos
capazes de sofrer difuso atravs da membrana plasmtica da
clula cancerosa. Por exemplo, os alcalides da vinca antimi-
tticos ligam-se a monmeros de tubulina e impedem a poli-
merizao dessa molcula em microtbulos. Essa inibio da
formao de microtbulos interrompe as clulas afetadas na
metfase. Outros frmacos ligam-se diretamente ao RNA ou
aos ribossomos; esses frmacos so importantes na quimiote-
rapia antimicrobiana e antineoplsica.
ENZIMAS EXTRACELULARES
Muitos receptores importantes de frmacos so enzimas cujos
stios ativos esto localizados fora da membrana plasmtica. O
ambiente fora das clulas constitudo por um meio de prote-
nas e molculas de sinalizao. Enquanto muitas dessas prote-
nas desempenham um papel estrutural, outras so utilizadas na
comunicao da informao entre clulas. Por conseguinte, as
enzimas que modificam as molculas que medeiam esses sinais
importantes podem influenciar processos fisiolgicos, como a
vasoconstrio e a neurotransmisso. Um exemplo dessa classe
de receptores a enzima conversora de angiotensina (ECA),
que converte a angiotensina I no poderoso vasoconstritor angio-
tensina II. Os inibidores da ECA so frmacos que inibem
essa converso enzimtica e que, portanto, reduzem a presso
arterial (entre outros efeitos; ver Cap. 20). Outro exemplo for-
necido pela acetilcolinesterase, que degrada a acetilcolina aps
liberao desse neurotransmissor dos neurnios colinrgicos.
Os inibidores da acetilcolinesterase aumentam significativa-
mente a neurotransmisso nas sinapses colinrgicas ao impedir
a degradao do neurotransmissor nesses locais (ver Cap. 8).
RECEPTORES DE ADESO DA SUPERFCIE CELULAR
Com freqncia, as clulas precisam interagir diretamente com
outras clulas para o desempenho de funes especficas ou
a comunicao de informaes. Algumas funes importantes
que exigem interaes de adeso entre clulas incluem a for-
mao dos tecidos e a migrao das clulas imunes para um
local de inflamao. A regio de contato entre duas clulas
denominada adeso, e as interaes de adeso entre clu-
las so mediadas por pares de receptores de adeso sobre
as superfcies de cada clula. Em muitos casos, vrios desses
pares de receptorcontra-receptor combinam-se para assegurar
uma adeso firme, e os reguladores intracelulares controlam a
atividade dos receptores de adeso ao modificar a sua afinidade
ou ao controlar sua expresso e localizao sobre a superfcie
celular. Vrios receptores de adeso envolvidos na resposta
inflamatria so alvos interessantes para inibidores seletivos.
Os inibidores de uma classe especfica de receptores de adeso,
conhecidos como integrinas, foram recentemente includos na
clnica, e esses frmacos esto sendo estudados no tratamento
de uma variedade de afeces, incluindo inflamao, esclerose
mltipla e cncer (ver Cap. 44).
PROCESSAMENTO DE SINAIS DECORRENTES DE
INTERAES FRMACORECEPTOR
Muitas clulas no corpo so continuamente bombardeadas por
inmeros estmulos, alguns estimuladores e outros inibitrios.
De que maneira as clulas integram esses sinais, produzindo
uma resposta coerente? As protenas G e outros segundos men-
sageiros parecem proporcionar pontos importantes de integra-
o. Conforme assinalado anteriormente, foi identificado um
nmero relativamente pequeno de segundos mensageiros, e
A
B
C
Hormnio esteride
Receptor de
hormnio
Ncleo
Chaperone
DNA
Fig. 1.8 Ligao de uma molcula lipoflica a um fator de transcrio
intracelular. A. As pequenas molculas lipoflicas podem sofrer difuso atravs
da membrana plasmtica e ligar-se a fatores de transcrio intracelulares.
Este exemplo mostra a ligao de um hormnio esteride a um receptor
de hormnio citoslico, embora alguns receptores pertencentes a essa
classe possam estar localizados no ncleo antes da ligao do ligante. B. A
ligao do ligante desencadeia uma mudana na conformao do receptor
(e, freqentemente, a dissociao de uma protena repressora chaperone),
que determina o transporte do complexo ligantereceptor para o ncleo. No
interior do ncleo, o complexo ligantereceptor sofre tipicamente dimerizao.
No exemplo ilustrado, a forma ativa do receptor um homodmero (dois
receptores idnticos ligados entre si); todavia, pode haver tambm a formao
de heterodmeros (como o receptor de hormnio tireoidiano e o receptor
retinide X). C. O complexo ligantereceptor dimerizado liga-se ao DNA e, a
seguir, pode recrutar co-ativadores e co-repressores (no ilustrados aqui). Esses
complexos alteram a taxa de transcrio gnica, resultando em alterao (para
cima ou para baixo) na expresso das protenas celulares.
Interaes FrmacoReceptor 15
pouco provvel que muitos deles ainda sejam descobertos. Por
conseguinte, os segundos mensageiros constituem um possvel
mecanismo interessante capaz de fornecer s clulas um con-
junto de pontos em comum para os quais numerosos estmulos
externos podem convergir, produzindo um efeito celular coor-
denado (Fig. 1.9).
As concentraes de ons proporcionam outro ponto de
integrao para os efeitos celulares, visto que a concentrao
celular de determinado on resulta da atividade integrada de
mltiplas correntes inicas, que tanto aumentam quanto dimi-
nuem a concentrao do on no interior da clula. Por exem-
plo, o estado contrtil de uma clula muscular lisa constitui
uma funo da concentrao intracelular de ons clcio, que
determinada por vrias condutncias diferentes de Ca
2+
. Essas
condutncias incluem extravasamento de ons clcio na clula
e correntes de clcio para dentro e para fora do citoplasma
atravs de canais especializados na membrana plasmtica e no
retculo endoplasmtico liso.
Como a magnitude da resposta celular , com freqncia,
consideravelmente maior que a do estmulo que produziu a
resposta, as clulas parecem ter a capacidade de amplificar os
efeitos da ligao do receptor. As protenas G fornecem um
excelente exemplo de amplificao de sinais. A ligao do ligante
a um receptor acoplado protena G serve para ativar uma nica
molcula de protena G. A seguir, essa molcula de protena G
pode ligar-se a numerosas molculas efetoras e ativ-las, como
a adenilil ciclase, as quais podem, ento, gerar um nmero ainda
maior de molculas de segundos mensageiros (neste exemplo,
cAMP). Outro exemplo de amplificao de sinais o Ca
2+
de
deflagrao, em que um pequeno influxo de Ca
2+
atravs dos
canais de Ca
2+
regulados por voltagem na membrana plasmtica
deflagra a liberao de maiores quantidades de Ca
2+
no cito-
plasma, a partir das reservas intracelulares.
REGULAO CELULAR DAS INTERAES
FRMACORECEPTOR
A ativao ou inibio de um receptor induzidas por frmacos
freqentemente tem impacto duradouro sobre a responsividade
subseqente do receptor ligao do frmaco. Os mecanis-
mos que medeiam esses efeitos so importantes, uma vez que
impedem a estimulao excessiva que poderia levar leso
celular ou afetar adversamente o organismo como um todo.
Muitos frmacos exibem uma reduo dos efeitos com o decor-
rer do tempo; esse fenmeno conhecido como taquifilaxia.
Em termos farmacolgicos, o receptor e a clula tornam-se
dessensibilizados ao do frmaco. Os mecanismos de des-
sensibilizao podem ser divididos em dois tipos: a dessensi-
bilizao homloga, em que ocorre diminuio dos efeitos de
agonistas em apenas um tipo de receptor; e a dessensibilizao
heterloga, em que se verifica uma diminuio coordenada
dos efeitos de agonistas em dois ou mais tipos de receptores.
Acredita-se que a dessensibilizao heterloga seja causada por
uma alterao induzida pelo frmaco em um ponto comum de
convergncia nos mecanismos de ao dos receptores envolvi-
dos, como uma molcula efetora compartilhada.
Muitos receptores exibem dessensibilizao. Por exemplo, a
resposta celular estimulao repetida dos receptores -adre-
nrgicos pela epinefrina diminui uniformemente com o decor-
rer do tempo (Fig. 1.10). A dessensibilizao dos receptores
-adrenrgicos mediada pela fosforilao induzida pela epi-
nefrina da cauda citoplasmtica do receptor. Essa fosforilao
promove a ligao da -arrestina ao receptor; por sua vez, a -
arrestina inibe a capacidade do receptor de estimular a protena
G G
s
. Na presena de nveis mais baixos de G
s
ativada, a adenilil
ciclase produz menos cAMP. Dessa maneira, os ciclos repetidos
de ligao ligantereceptor resultam em efeitos celulares cada
vez menores. Outros mecanismos celulares exercem efeitos
ainda mais profundos, impedindo por completo a estimulao
do receptor pelo ligante. Este ltimo fenmeno, denominado
inativao, tambm pode resultar da fosforilao do receptor;
neste caso, a fosforilao bloqueia por completo a atividade
de sinalizao do receptor ou resulta na remoo do receptor
da superfcie celular.
Outro mecanismo passvel de afetar a resposta celular causa-
da pela ligao frmacoreceptor denominado refratariedade.
Os receptores que assumem um estado refratrio aps ativao
necessitam de um certo perodo de tempo para que possam ser
novamente estimulados. Conforme j assinalado, os canais de
sdio regulados por voltagem, que medeiam a descarga de poten-
ciais de ao neuronais, esto sujeitos a perodos refratrios. Aps
a abertura do canal induzida pela despolarizao da membrana, o
canal de sdio regulado por voltagem fecha-se espontaneamen-
te e no pode ser reaberto durante um certo perodo de tempo
ATP cAMP ATP cAMP

GTP

s
GTP

s
GDP

s
GTP

i
GTP

i
GDP

i
Resultado final = efeito integrado
Receptor
Ligante 1 Ligante 2
Receptor
Adenilil ciclase
Fig. 1.9 Convergncia de sinalizao de dois receptores. A transduo de cascatas de sinalizao intracelulares utiliza um nmero limitado de mecanismos.
Em alguns casos, isso propicia a convergncia, em que dois receptores diferentes exercem efeitos opostos, que tendem a negar-se um ao outro na clula. Em
um exemplo simples, dois receptores diferentes acoplados protena G podem ser estimulados por diferentes ligantes. O receptor ilustrado esquerda est
acoplado G
s
, uma protena G que estimula a adenilil ciclase a catalisar a formao de cAMP. O receptor ilustrado direita est acoplado G
i
, uma protena
G que inibe a adenilil ciclase. Quando ambos os receptores so ativados simultaneamente, podem atenuar ou at mesmo neutralizar um ao outro, como mostra
a figura. Algumas vezes, a sinalizao atravs de uma via pode alternar, quando os dois receptores so ativados de modo seqencial.
16 Captulo Um
(denominado perodo refratrio). Essa propriedade inerente do
canal determina a taxa mxima com que os neurnios podem ser
estimulados e transmitir a informao.
O efeito de ligao frmacoreceptor tambm pode ser
influenciado por alteraes induzidas pelo frmaco no nmero
de receptores sobre uma clula ou no seu interior. Um exemplo
de um mecanismo molecular pelo qual o nmero de recepto-
res pode ser alterado denominado infra-regulao. Nesse
fenmeno, a estimulao prolongada do receptor pelo ligante
induz a endocitose dos receptores pela clula e o seu seqes-
tro em vesculas endocticas. Esse seqestro impede o contato
dos receptores com ligantes, resultando em dessensibilizao
celular. Quando cessa o estmulo que levou ao seqestro dos
receptores, estes podem ser reciclados para a superfcie celular,
tornando-se novamente funcionais (Fig. 1.10). As clulas tam-
bm podem ter a capacidade de alterar o nvel de sntese dos
receptores e, assim, regular o nmero de receptores disponveis
para ligao de frmacos. O seqestro de receptores e a altera-
o na sua sntese ocorrem numa maior escala de tempo do que
a fosforilao e tambm exercem efeitos mais prolongados. O
Quadro 1.6 fornece um resumo dos mecanismos pelos quais os
efeitos das interaes frmacoreceptor podem ser regulados.
FRMACOS QUE NO SE ENQUADRAM NO
MODELO DE FRMACORECEPTOR
Embora muitos frmacos interajam com um dos tipos bsi-
cos de receptores anteriormente delineados, outros atuam por
mecanismos no mediados por receptores. Seguem-se dois
exemplos: os diurticos osmticos e os anticidos.
Os diurticos controlam o equilbrio hdrico no corpo ao
alterar os nveis relativos de absoro e secreo de gua e ons
nos rins. Muitos desses frmacos atuam sobre canais inicos.
Entretanto, uma classe de diurticos altera o equilbrio da gua
e dos ons no atravs de sua ligao a canais inicos ou a recep-
tores acoplados protena G, mas atravs de uma modificao
direta da osmolaridade nos nfrons. O acar manitol, que
secretado na luz do nfron, aumenta a osmolaridade da urina a
ponto de a gua ser removida do sangue peritubular para a luz.
Esse desvio de lquido serve para aumentar o volume de urina,
ao mesmo tempo que diminui o volume sangneo.
Outra classe de frmacos que no se enquadra no modelo de
frmacoreceptor constituda pelos anticidos, que so utili-
zados no tratamento da doena por refluxo gastroesofgico e
P
P
P
P
P
P
P
P
Seqestro
Endossomo
Lisossomo
Degradao
Fosforilao pela
PKA e/ou ARK
Agonista
A
Ligao da
-arrestina
-arrestina
Ligao protena
G impedida
B
C
Fig. 1.10 Regulao dos receptores -adrenrgicos. Os receptores -
adrenrgicos ligados a agonistas ativam protenas G, que, a seguir, estimulam
a atividade da adenilil ciclase. A. A estimulao repetida ou persistente do
receptor pelo agonista resulta em fosforilao de aminocidos na extremidade
C-terminal do receptor pela proteinocinase A (PKA) e/ou pelo receptor -
adrenrgico com cinase (ARK). A seguir, a -arrestina liga-se ao domnio
fosforilado do receptor e bloqueia a ligao da G
s
, com conseqente diminuio
da atividade da adenilil ciclase (efetor). B. A ligao da -arrestina tambm leva
ao seqestro do receptor em compartimentos endossmicos, neutralizando
efetivamente a atividade de sinalizao do receptor -adrenrgico. A seguir,
o receptor pode ser reciclado e reintroduzido na membrana plasmtica. C. A
ocupao prolongada do receptor pelo agonista pode levar infra-regulao
do receptor e sua eventual degradao. As clulas tambm podem diminuir
o nmero de receptores de superfcie atravs da inibio da transcrio ou da
traduo do gene que codifica o receptor (no ilustrado).
QUADRO 1.6 Mecanismos de Regulao dos Receptores
MECANISMO DEFINIO
Taquifilaxia A administrao repetida da mesma dose de um frmaco resulta em reduo do efeito deste frmaco com
o decorrer do tempo
Dessensibilizao Diminuio da capacidade de um receptor de responder estimulao por um frmaco ou ligante
Homloga Diminuio da resposta a um nico tipo de receptor
Heterloga Diminuio da resposta a dois ou mais tipos de receptores
Inativao Perda da capacidade de um receptor de responder estimulao por um frmaco ou ligante
Refratariedade Aps estimulao de um receptor, necessrio um certo perodo de tempo para que a prxima interao
frmacoreceptor possa produzir um efeito
Infra-regulao A interao frmacoreceptor repetida ou persistente resulta na remoo do receptor dos locais onde
poderiam ocorrer interaes frmacoreceptor subseqentes
Interaes FrmacoReceptor 17
base gentica e fisiopatolgica da doena, mdicos e cientistas
devero aprender a combinar a especificidade molecular de um
frmaco com a especificidade gentica e fisiopatolgica do alvo
do frmaco para desenvolver terapias cada vez mais seletivas.
n Leituras Sugeridas
Alexander SP, Mathie A, Peters JA. Guide to receptors and channels.
2nd ed. Br J Pharmacol 2006;147(Suppl 3):S1S168. (Resumo
sucinto dos alvos moleculares de drogas, organizado por tipos
de receptores.)
Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L. Biochemistry. 6th ed. New York:
WH Freeman and Company; 2006. (Contm informaes estrutu-
rais sobre receptores, especialmente protenas G.)
Krause DS, Van Etten RA. Tyrosine kinases as targets for cancer thera-
py. N Engl J Med 2005;353:172187. (Discute a desregulao das
protenas tirosinocinases no cncer e o direcionamento de drogas
como imatinibe para essas molculas.)
Perez DM, Karnik SS. Multiple signaling states of G protein-coupled
receptors. Pharmacol Rev 2005;57:147161. (Discute as muitas
funes das protenas G na sinalizao celular.)
Pratt WB, Taylor P, eds. Principles of drug action: the basis of pharma-
cology. 3rd ed. New York: Churchill Livingstone; 1990. (Contm
uma discusso detalhada das interaes frmacoreceptor.)
Savage DG, Antman KH. Imatinib mesylatea new targeted therapy.
N Engl J Med 2002;346:683693. (Resume a base fisiopatolgica
da leucemia mielide crnica e rev a base mecanicista da espe-
cificidade do imatinibe.)
da doena ulcerosa pptica. Ao contrrio dos agentes antilcera
que se ligam a receptores envolvidos na gerao fisiolgica de
cido gstrico, os anticidos atuam de modo inespecfico ao
absorver o cido gstrico ou ao neutraliz-lo quimicamente.
Entre esses agentes, destacam-se as bases, como NaHCO
3
e
Mg(OH)
2
.
n Concluso e Perspectivas Futuras
Apesar de os detalhes moleculares das interaes frmaco
receptor exibirem amplas variaes entre frmacos de diferen-
tes classes e receptores de diferentes tipos, os seis principais
mecanismos de ao descritos neste captulo servem como
paradigmas dos princpios de farmacodinmica. A capacidade
de classificar os frmacos com base em seus mecanismos de
ao permite simplificar o estudo da farmacologia, visto que o
mecanismo molecular de ao de um frmaco geralmente pode
ser associado a seus nveis de ao celular, tecidual, orgnica
e sistmica. Por sua vez, torna-se mais fcil entender como
determinado frmaco capaz de mediar seus efeitos teraputicos
particulares e seus efeitos colaterais ou adversos em determinado
paciente. Na atualidade, o desenvolvimento de frmacos tem,
como meta principal, a identificao de frmacos que sejam alta-
mente seletivos, planejando molculas direcionadas para alvos
especficos responsveis pela doena. Com o progresso nos
conhecimentos relativos ao desenvolvimento de frmacos e