Perbandingan Ferbuxostat dengan Allopurinol pada

Pasien dengan Hyperurisemia dan Gout

Michael A. Becker, M.D., H. Ralph Schumacer,Jr., M.D., Robert L. Wortmann, M.D., Patricia
A. MacDonald, B.S.N., N.P., Denise Eustace, B.A., William A. Palo, M.S., Janet Streit, M.S,
Nancy Joseph-Ridge, M.D.

Abstrak
Latar Belakang
Ferbuxostat, penghambat oxidase xanthin, adalah alternatif potensial untuk menggantikan
allopurinol pada pasien dengan hyperurisemia dan gout.
Metode
762 pasien dipilih secara acak dengan gout dan kadar konsentrasi serum urat setidaknya 8.0
mg/dl (480umol per liter) untuk menerima baik ferbuxostat (80mg dan 120 mg) atau allopurinol
(300 mg) sehari sekali selamat 52 minggu; 760 pasien terpilih untuk menerima penelitian obat.
Disediakan pencegahan dalam serangan gout dengan naproxen atau colchicine selama minggu 1
sampai 8. Titik akhir yang utama adalah konsentrasi serum urat kurang dari 6.0 mg/dl (360 umol
per liter) pada pengukuran akhir bulan ke tiga. Titik akhir yang kedua termasuk pengurangan
insidensi serangan gout pada area tofus.
Hasil
Titik akhir yang utama diraih pada 53 persen pasien yang menerima 80 mg ferbuxostat, 62
persen yang menerima 120 mg ferbuxostat, dan 21 persen yang menerima allopurinol (p<0,001
untuk perbandingan antara kelompok ferbuxostat dengan kelompok allopurinol). Meskipun
serangan gout yang terjadi dikurangi dengan terapi sebelumnya, keseluruhan kejadian yang
terjadi pada minggu ke 9 hingga ke 52 hampir sama dengan seluruh kelompok; 64 persen pada
pasien yang menerima 80 mg ferbuxostat dan 66 persen pada pasien yang menerima 120 mg
ferbuxostat, yang dibandingkan dengan 50 persen pada pasien yang menerima allopurinol
(p=0,08 untuk 80 mg ferbuxostat dibanding allopurinol; p=0,16 untuk kelompok 120 mg
ferbuxostat dibanding allopurinol). Beberapa pasien yang menerima dosis tinggi ferbuxostat dari
yang menerima allopurinol atau ferbuxostat dosis rendah tidak melanjutkan penelitian. Empat
dari 507 pasien pada dua kelompok ferbuxostat (0,8 persen) and tidak satupun dari 253 pasien
yang menerima allopurinol meninggal dunia. Keseluruhan kejadian meninggal dunia tidak
berhubungan dengan penelitian obat (p=0,31 untuk perbandingan antara kelompok ferbuxostat
dan kelompok allopurinol).
Kesimpulan
Ferbuxostat, pada dosis harian 80 mg atau 120 mg lebih efektif dibandingkan dengan allopurinol
pada dosis yang sering digunakan sehari hari, yaitu 300 mg dalam menurunkan kadar serum urat.
Penurunan serangan gout dan area tofus juga terjadi pada seluruh kelompok penelitian.
PENDAHULUAN
Hyperurisemia, didefinisikan sebagai konsentrasi serum urat yang melebihi batas (sekitar 6,8
mg/dl [400umol per liter]), sebagai kelainan biokimia yang umum yang menunjukan
supersaturasi dari cairan ekstra seluler dengan urat dan predisposisi seseorang untuk terkena
gout. Manifestasi klinis dari gout (artritisgout akut, artropati gout, topacheus gout kronis,
urolitiasis asam urat, dan nefropati gout) hasil dari penguraian monosodium urat atau Kristal urat
dari cairan tubuh yang mengalami supersaturasi. Kelarutan monosodium urat pada cairan
ekstraseluler dipengaruhi oleh berbagai factor, termasuk pH, temperature, dan ion sodium dan
konsentrasi protein, kelarutan sodium urat dapat hingga 6,0 mg/dl (360umol per liter) atau lebih
rendah. Sehingga, tujuan jangka panjang dalam penatalaksanaan gout adalah mengurangi
konsentrasi serum urat, apabila dikerjakan terus menerus, akan menghindari pembentukan atau
penguraian Kristal urat.
Terapi farmakologi dalam penurunan urat yang sering digunakan melibatkan penurunan produksi
urat dengan inhibitor xanthin oxidase dan meningkatkan sekresi asam urat melalui urin dengan
uricosuric agent. Agen penurunan urat terbatas, dalam jumlah, ketersediaan, dan efektivitas.
Allopurinol, sebuah inhibitor xanthine oxidase, adalah obat yang paling sering diresepkan. Dosis
rata rata nya adalah 300mg per hari, meskipun dosis rekomendasi berkisar antara 100 hingga 800
mg per hari bergantung pada titrasi serum urat dan creatinine clearence. Efek samping dari
allopurinol, meskipun tidak sering, dapat berat dan mengancam jiwa dan dapat terjadi lebih
sering pada orang dengan gangguan ginjal.
Ferbuxostat, obat baru, oral, analog non purin inhibitor xanthine oxidase, sedang diteliti pada
dosis harian 80 dan 120 mg untuk manajemen hyperurisemia pada pasien dengan gout.
Ferbuxostat adalah inhibitor xanthin oxidase yang poten dan memiliki efek minimal pada enzim
lain yang berpengaruh pada metabolism purine dan pyrimidin, dan dimetabolisme kebanyakan
sebagai bentuk glukoronide dan oxidase di hati. Dalam penelitian dengan gangguan ginjal, efek
penurunan urat dengan ferbuxostat sangat bagus.
METODE
Pasien
Ferbuxostat versus allopurinol controlled trial, 3 fase, random, double blinde, 52 minggu,
multisenter, dengan perbandindan keamanan dan efektifitas ferbuxostat (dengan oral sehari
sekali) dengan keamanan dan efektifitas dari allopurinol pada subjek dewasa dengan gout dan
konsentrasi serum urat setidaknya 9,0 mg/dl (480 umol per liter). Subjek yaitu yang memenuhi
kriteria dari American College of Rheumathology untuk artritis gout akut. Kriteria eksklusi
meliputi kadar serum creatini yang lebih dari 1,5 mg/dl (133umol per liter) atau perkiraan
creatinine clearance kurang dari 50 ml per minut per 1,73 m2 luas tubuh , kehamilan atau laktasi,
penggunaan penurun kadar urat lainnya, 6-mercaptopurine, diuretic thiazide atau obat yang
mengandung aspirin lebih dari 325 mg per hari, atau salisilat lainnya; BMI yang lebih dari 50;
riwayat xanthinuria, penyakit hati aktif, atau gangguan hepar, penggunaan prednisone lebih dari
10 mg per hari; perubahan terapi hormone atau kontrasepsi oral selama 3 bulan terakhir, dan
riwayat penggunaan alcohol atau intake alokohol lebih dari 14 kali seminggu.
Desain Penelitian
Penelitian dilakukan di 112 pusat di Amerika Serikat dan Kanada. Izin didapatkan dari ulasan
institusi atau dari komite etik independen. Seluruh subjek diberikan persetujuan tertulis dan
perizinan sesuai dengan Health Insurance Portability and Accountability Act of 1996. Subjek
yang telah menerima terapi penurunan urat mendapatkan 2 minggu pembersihan terapi sebelum
dilakukan randomisasi. Penggunaan computer di tiap pusat kesehatan dilakukan untuk
melakukan randomisasi menjadi 3 kelompok : Ferbuxostat (Abbott Laboratories) pada dosis 80
mg per hari dan 120 mg per hari atau allopurinol (Catalytica Pharmaceuticals) pada dosis 300 mg
per hari.
Permulaan terapi penurunan urat di hubungkan dengan peningkatan insiden dari serangan gout
akut; profilaksis 250 mg naproxen dua kali sehari atau 0,6 mg colchicine sehari sekali digunakan
untuk pembersihan terapi dan pada delapan minggu pertama pada terapi double-blind. Setiap 2
minggu, 4 minggu, dan setiap bulan, psaien dilakukan pemeriksaan fisik, vital signs, dan
pengukuran serum urat, pengukuran fungsi ginjal, efek obat diukur, tes laboratorium dilakukan,
dan penggunaan obat, serangan gout, dan kejadian tidak diharapkan dicatat.
Perawatan purna pada peristiwa tidak diinginkan dilakukan untuk kejadian tidak diinginkan
selama periode antara dosis pertama dan 30 hari setelah mendapatkan dosis terakhir. Kejadian
tidak diinginkan yang sangat serius diartikan sebagai keadaan yang mengancam jiwa atau yang
menyebabkan kematian, perawatan rumah sakit, atau pemanjangan masa perawatan di rumah
sakit, cacat menetap, atau defek kongenital. Terapi terkait kejadian tidak diinginkan adalah salah
satu yang dipikirkan oleh peneliti sebagai kemungkinan atau kepastian pada penelitian obat.
Subjek dengan tofi, area dari tofus dicatat dengan serial dengan metode berikut : dua titik melalui
tofus pada sudut yang tepat ke yang lainnya diukur, pena digunakan untuk menandai sepanjang
kulit pada titik pertama dan pada tiap sisi dari tofus sampai nodul menghalangi gerakan pena,
jarak antara dua tanda yang dibuat dengan pena diukur dengan millimeter terdekat dan prosedur
diulang pada titik ke sua. Luas tofus kemudian dihitung dan dikalikan pada dua penghitungan .
Titik Akhir
Titik akhit dan efektifitas utama adalah konsentrasi serum urat kurang dari 6,0 mg/dl pada tiap 3
bulan pengukuran. Subjek penelitian yang dinyatakan keluar dalam penelitian sebelum dilakukan
tiga kali kunjungan tidak dinilai sebagai yang mencapai titik akhir dan efektivitas yang utama.
Titik akhir sekunder mencakup subjek penelitian yang mencapai kadar serum urat kurang dari
6,0 mg/dl setiap kali kunjungan dan persentase pengurangan dari titik awal konsentrasi serum
urat setiap kali kunjungan. Titik akhir klinis adalah persentase pengurangan dari titik awal di
area tofus, perubahan angka tofi tiap kali kunjungan, dan proporsi subjek yang membutuhkan
terapi untuk serangan gout akut dari minggu ke 9 hingga minggu ke 52.
Analisis Statistik
Untuk titik akhir efektifitas yang utama, perbandingan dibuat terpisah melalui dua langkah
prosedur; pertama yaitu tiap kelompok ferbuxostat dibandingkan dengan kelompok allopurinol
untuk non inferior dengan menggunakan interval kepercayaan binomial untuk menentukan beda
antar kelompok; kedua, setiap kelompok ferbuxostat yang menunjukan non inferior terhadap
allopurinol diuji untuk mengetahui superioritas terhadap kelompok allopurinol dengan Fishers
exact test. Kelompok non inferior terhadap allopurinol ditunjukan dengan nilai batas terendah
yaitu 97,5 persen interval kepercayaan lebih besar dari 10 persen. Keseluruhan nilai alfa 0,05
diatur dengan menggunakan binomial 97,5 persen interval kepercayaan untuk uji non inferior
dan uji Hochbergs Method untuk uji superioritas. Perbandingan berpasangan dengan
menggunakan Fishers exact test juga digunakan untuk proporsi pasien pada setiap kelompok
terapi yang menerima titik akhir dan efektifitas yang utama setiap kelompok dengan nilai awal
konsentrasi urat ( kurang dari 9,0 mg/dl [540umol per liter], setidaknya 9,0 tapi kurang dari 10,0
mg/dl [600umol per liter] dan 10,0 mg/dl atau lebih). Perbandingan berpasangan antara
kelompok yang memperoleh titik akhir sekunder di gunakan analisis Fishers Exact Test dengan
proporsi subjek dengan konsentrasi serum urat kurang dari 6,0 mg/dl dan proporsi subjek yang
memerlukan terapi dari serangan gout akut dari minggu ke 9 hingga minggu ke 52; analisis
varians digunakan untuk membandingkan persentase pengurangan serum urat dari titik awal;
Wilcoxon rank-sum test digunakan untuk membandingkan persentase pengurangan tofus area
dan jumlah tofus dari titik awal. Semua dilaporkan memiliki nilai P two sided.
Analisis Post Hoc juga dilakakukan. Perbandingan berpasangan antar kelompok dilakukan
dengan menggunakan uji Fishers Excact Test untuk proporsi subjek yang memiliki konsentrasi
serum urat kurang dari 5,0 mg/dl (300umol per liter) dan kurang dari 4,0 mg/dl (240 umol per
liter). Fishers exact test dan Wilcoxon rank sum test, digunakan untuk membandingkan proporsi
subjek yang memerlukan terapi untuk serangan gout akut pada minggu ke 49 hingga 52 dan
persentase pengurangan area tofus dari nilai awal di minggu ke 52 antara subjek dengan rata rata
konsentrasi serum urat setelah kurang dari 6,0 mg/dl dan konsentrasi rata rata 6,0 mg/dl atau
lebih. Tidak ada perubahan nilai alfa untuk keefektifan sekunder dan titik akhir atau analisis post
hoc.
Tidak ada analisis interim yang dilakukan. Sampel dari 750 subjek (250 per kelompok)
ditargetkan untuk dapat memenuhi 80 persen kekuatan untuk kriteria non inferior dan 90 persen
kekuatan untuk mendeteksi 15 persen perbedaan antara kelompok ferbuxostat paling kecil dan
kelompok allopurinol untuk titik akhir yang utama, sebagai asumsi kebenaran respons yaitu 60
persen untuk allopurinol dan setidaknya 64 persen untuk ferbuxostat.
Penelitian ini dirancang oleh investigator akademik dan kerjasama sponsor (TAP Pharmaceutical
Products). TAP mengumpulkan data dan statistic dan seluruh analisis statistik. Seluruh penulis
memiliki akses penuh ke tulisan ini.
HASIL
Karakteristik Pasien
Dari 1283 subjek yang di skrining, 762 secara random didaftarkan untuk mendaptkan terapi, 760
menerima setidaknya satu dosis penelitian antara Juli 2002 dan Februari 2004; 256 menerima
Ferbuxostat 80 mg, 251 menerima 120 mg ferbuxostat, dan 253 menerima 300 mg allopurinol
sehari sekali. Rata rata umur, rasio jenis kelamin, distribusi ras, rata rata kadar serum urat, dan
riwayat munculnya tofi hamper sama di tiga kelompok. Sebagian besar subjek adalah pria kulit
putih dengan usia minimal 50 tahun yang dilaporkan meminum alcohol. Subjek telah menderita
gout rata rata selama 12 tahun, 24 persen memiliki tofi san riwayat tofi, 16 persen memiliki
riwayat urolitiasis, dan 44 persen memiliki riwayat telah meminum allopurinol sebelumnya. 44
persen memiliki hypertensi, 34 persen memiliki hyperlipidemia, 10 persen memiliki penyakit
atherosclerosis, dan 62 persen adalah obesitas yang memiliki BMI 30 atau lebih. Rata rata
konsentrasi serum urat awal berkisar antara 9,80 sampai 9,90 mg per desiliter (583 sampai 589
umol per liter), dengan 41 persen seluruh subjek memiliki kadar awal serum minimal 10mg/dl
(595 umol per liter). 35 persen subjek memiliki gangguan kerja ginjal ringan hingga sedang.
Efektivitas
Titik Akhir Utama
Titik akhir utama dengan konsentrasi serum urat kurang dari 6,0 mg/dl pada tiga pengukuran
terakhir, dicapai oleh 53 persen subjek yang menggunakan terapi 80 mg ferbuxostat, 62 persen
yang menggunakan terapi 120 mg ferbuxostat dan 21 persen yang menggunakan terapi
allopurinol (p<0,001 untuk setiap kelompok ferbuxostat dengan kelompok allopurinol). Titik
akhir utama dicapai lebih banyak pada proporsi subjek yang menggunakan ferbuxostat dengan
allopurinol (p<0,001)
Titik Akhir Sekunder
Pada minggu ke 2 (kunjungan pertama setelah randomisasi), proporsi yang memiliki kadar serum
urat kurang dari 6,0 mg/dl secara signifikan pada kelompok yang menerima ferbuxostat
dibanding yang menerima allopurinol (p<0,001). Perbedaan ini ditemukan pada seluruh
kunjungan hingga minggu ke 52 (P<0,001). Rata rata persentase penurunan konsentrasi serum
urat dari titik awal pada kunjungan terakhir juga lebih tinggi pada kedua kelompok ferbuxostat
dibanding dengan kelompok allopurinol. Sebagai tambahan, analisis post hoc menunjukan [ada
minggu ke 52, proporsi dengan konsentrasi serum urat kurang dari 5,0 atau kurang dari 4,0 mg/dl
secara signifikan lebih besar pada kedua kelompok ferbuxostat dibanding kelompok allopurinol.
Serangan Gout
Selama minggu ke 9 hingga minggu ke 52, proporsi yang hamper sama pada tiap kelompok yang
memerlukan pengobatan serangan gout akut; 64 persen pada yang menerima 80mg ferbuxostat,
70 persen pada yang menerima 120 mg ferbuxostat, dan 64 persen pada yang menerima
allopurinol. Selama minggu ke delapan, secara signifikan proporsi subjek yang menerima 120
mg ferbuxostat memerlukan terapi untuk serangan akut gout daripada yang mendapatkan 80 mg
ferbuxostat atau yang menerima allopurinol (p<0,001 pada seluruh perbandingan). Penghentian
obat profilaksis diawali dengan peningkatan serangan gout pada seluruh kelompok. Insiden
serangan gout berkurang setelah minggu ke 49 hingga minggu ke 52, jarak antara kunjungan
terakhir, insidensi nya mencapai 8 persen terhadap seluruh subjek yang menerima 80 mg
ferbuxostat, 6 persen yang menerima 120 mg ferbuxostat, dan 11 persen yang menerima
allopurinol
Tofi
Persentase penurunan are tofus di ukur pada 156 subjek yang memiliki tofi. Setelah minggu ke
52 nilai median persentase penurunan area tofus sebanyak 83 persen untuk sbujek yang
menerima 80 mg ferbuxostat, dan 50 persen untuk yang menerima allopurinol. Perubahan kecil
terjadi pada jumlah tofi yang melewati batas waktu yang dicatat disetiap kelompok penelitian.
Tidak ada perbedaan yang signifikan dari persentase penurunan area tofus dalam penurunan
jumlah tofi
Analisis Post Hoc
Analisis post hoc digunakan untuk menguji perbedaan dari penurunan serangan gout akut dengan
rata rata konsentrasi serum urat yang kurang dari 6 mg/dl dan dengan konsentrasi 6 mg/dl atau
lebih. Selama minggu ke 49 hingga 52, proporsi subjek yang membutuhkan terapi untuk
serangan akut gout lebih rendah pada subjek yang mencapai konsentrasi serum urat dibawah 6
mg/dl dibanding yang tidak. Median penurunan area tofus pada minggu ke 7 adalah 57 persen
terhadap subjek yang mencapai kadar serum urat kurang dari 6mg/dl.
Kejadian tidak diinginkan
Insidensi kejadian yang tidak diingankan hamper sama pada tiga kelompok. Kejadian tidak
diharapkan yang berkaitan dengan pemberian terapi termasuk abnomarlitas fungsi liver, diare,
nyeri kepala, gejala dan tanda tanda pada sendi, dan gejala dan tanda pada musculoskeletal dan
jaringan ikat. Kejadian yang paling sering mulai ringan hingga sedang dalam derajat keparahan.
Insiden pada kasus yang serius hamper sama pada tiga kelompok; kejadian serius terjadi pada 51
subjek, 34 melanjutkan penelitian dengan menuntaskan kejadian tidak diinginkan tanpa
kambuhan, empat dari 507 pasien di dua kelompok yang menerima ferbuxostat (0,8 persen) dan
tidak satupun dari 253 subjek yang menerima allopurinol meninggal. Seluruh pasien meninggal
dunia dilaporkan oleh investigator tidak berkait dengan penelitian terapi ini. Perbedaan jumlah
pasien meninggal di tiap kelompok tidak signifikan secara statistik. Ada dua kematian pada
kelompok yang menerima 80 mg ferbuxostat; satu dari gagal jantung kongestif dan gagal nafas
pada pria berusia 68 tahun, dan satu karena perdarahan retroperitoneal yang telah diresepkan
antikoagulasi terapi pada pria 77 tahun. Dua kematian terjadi pada kelompok yang menerima 120
mg ferbuxostat , satu karena metastasis kanker kolon pada pria berusia 74 tahun, dan satu karena
henti jantung pasa pria 68 tahun.
88 subjek di kelompok 80 mg ferbuxostat, 98 di kelompok 120 mg ferbuxostat, dan 66 di
kelompok allopurinol tidak melanjutkan penelitian (p=0,003 untuk perbandingan antara
kelompok 120 mg ferbuxostat dan allopurinol) Alasan utama untuk tidak melanjutkan penelitian
adalah hilangnya gollow up, kejadian tidak diinginkan, dan serangan akut gout.
DISKUSI
Penelitian secara random, control trial, menggunakan subjek hyperurisemia dan gout, dengan
membandingkan terapi ferbuxostat dan allopurinol dengan pertimbangan keamanan, efektifitas
penurunan serum urat dan insiden serangan gout, dan perubahan area tofus. Penggunaan
ferbuxostat atau allopurinol dalam 2 minggu dan penurunan konsentrasi serum urat ; seluruh titik
akhir penurunan kadar urat serum akhir dibawah 6,0 mg/dl yang diraih sebagian besar pada
kelompok yang menerima ferbuxostat daripada kelompok yang menerima allopurinol. Outcome
klinis dari keduanya tidak jauh berbeda.
Dalam percobaan ini, seluruh insiden dalam pengobatan yang terkait dengan kejadian yang tidak
diinginkan, hampir sama pada seluruh kelompok dan hampir semuanya merupakan tingkat
keparahan ringan sampai sedang. Tingkat diskontinuitas hampir sama pada kelompok dengan 80
mg ferbuxostat dan allopurinol tetapi secara signifikan lebih tinggi pada pada kelompok 120 mg
ferbuxostat. Tingkat diskontuinitas yang tinggi pada kelompok 120 mg ferbuxostat dikarenakan
tingginya insiden serangan gout dan kejadian tidak diinginkan pada kelompok ini. Tidak ada
ruam yang serius atau reaksi hipersensitivitas dalam penelitian kali ini. Ada empat kematian
dalam kelompok ferbuxostat dan tidak satupun dalam kelompok allopurinol. Perbedaan antar
kedua kelompok tidak signifikan secara statisitik.
Penelitian ini didesain untuk membuktikan hipotesis bahwa ferbuxostat tidak lebih jelek dari
allopurinol dengan kemampuan untuk menurunkan serum urat. Pada penelitian yang telah
dipublikasikan sebelumnya, kami memperkirakan titik tangkap utama akan diraih 50 60 persen
pada kelompok yang menggunakan allopurinol. Faktanya hanya 21 persen yang menyentuh titik
akhir ini. Dua factor yang mungkin berkontribusi terhapadap efektifitas allopurinol. Pertama
penelitian awal diperlukan untuk menilai titik awal konsentrasi serum urat setidaknya 8,0 mg/dl
dan rata rata mencapai 10 mg/dl. Dasar ini mungkin tidak terlalu umum di pasien dengan gout ,
tetapi mereka dikenalkan dengan obat allopurinol yang dikenalkan beberapa decade lalu. Kedua,
dalam memastikan efek serum urat persisten yang rendah, titik tangkap didefinisikan sebagai tiga
kali pengukuran serum urat yang kurang dari 6,0 mg/dl. Allopurinol akan lebih efektif apabila
menggunakan dosis yang dititrasi seperti yang tercantum pada bungkus kemasan. Dalam
percobaan ini, titrasi dibatasi mengingat blind penelitian. Selain itu belum ada percobaan klinis
yang bertujuan untuk memeriksa keamanan dan efektifitas titrasi dari dosis allopurinol menurut
tingkat serum urat.
Hasil dari studi ini akan memberikan gambaran informasi yang dapat diterapkan secara luas pada
manajemen hyperurisemia pada pasien dengan gout. Yang pertama yaitu dengan penutunan
serum urat pada beberapa bulan diikuti dengan penurunan serangan gout pada area tofus,
memastikan manfaat dari penurunan serum urat baik pada akut maupun kronis, yang kedua
penurunan serangan gout yang lebih besar termasuk area tofus dengan kadar serum urat yang
bagus pada kandungan kurang dari 6,0 mg/dl.
CRITICAL APPRAISAL (TELAAH KRITIS)
1. Apakah alokasi subyek penelitianatau control betul betul random atau tidak ?
Ya benar benar Random namun tidak dijelaskan teknik pengambilan sampel
maupun perhitungan sampelnya
2. Apakah semua keluaran di laporkan ?
Ya seluruhnya dilaporkan pada penelitian
3. Apakah studi menyerupai lokasi anda berkerja atau tidak ?
Tidak
4. Apakah kemaknaan statistic maupun klinis dipertimbangkan atau dilaporkan ?
Ya seluruhnya akan dipertimbangkan.
5. Apakah tindakan terapi yang dilakukan, dapat anda lakukan di tempat anda ?
Tidak dapat, karena peredaran ferbuxostat sampai saat ini masih sangat jarang
6. Apakah semua subyek penelitian diperhitungkan dalam kesimpulannya ?
Ya semuanya dapat diperhitungkan