1

Alergijske reakcije
Vladimir Nedeljkov
Uvod
Pod pojmom alergije (preosetljivosti) podrazumeva se pojaana reaktivnost imunog
sistema organizma, na antigene iz spoljanje sredine, koja dovodi do oteenja tkiva
senzibilisanog organizma.
Termin alergija nastao je kombinacijom grkih rei alos (drugaiji, izmenjen) i ergos
(reagovati). Uveo je Clemens von Pirquet 1906 godine da njime oznai pojave koje su se
deavale u toku primene antiseruma pri leenju infektivnih bolesti. U to vreme pojam
alergija je obuhvatao dva aspekta reakcija imunog sistema i to pojaanu otpornost na
mikroorganizme i njihove toksine to je oznaeno kao imunost, ali isto tako i tetne
pojave koje nastaju u toku pojedinih reakcija imunog sistema koje su oznaene kao
preosetljivost. Kasnije je termin alergija izgubio deo svoga prvobitnog znaenja i postao
sinomnim za preosetljivost.
U poetku su reakcije preosetljivosti podeljene na rane i pozne prema vremenu koje je
potrebno da bi se razvila reakcija nakon ponovnog unoenja antigena. Gell i Coombs su
1963 god klasifikovali reakcije preosetljivosti na etiri glavna tipa. To su I tip-
anafilaktiki tip preosetljivosti, II tip-citotoksiki tip preosetljivosti, III tip-preosetljivost
uzrokovana imunim kompleksima i IV-tip elijska preosetljivost. Roitt je 1972 godine
uveo i petu kategoriju, V tip-stimulatorna preosetljivost.
Ova klasifikacija predstavlja korisnu bazu za opisivanje mehanizama koji su ukljueni u
alergijska oboljenja, ali u realnosti samo nekoliko alergijskih oboljenja moe se uklopiti u
samo jedan od navedenih tipova jer je kod veine alergijskih bolesti ukljueno vie tipova
preosetljivosti.
I tip preosetljivosti-anafilaktiki tip preosetljivosti
Reakcije prvog tipa preosetljivosti nastaju kada dolazi do spajanja antigena i antitela
klase IgE koja su prethodno vezana za membranu mastocita. To dovodi do degranulacije
mastocita i oslobaanja medijatora koji izazivaju manifestacije ovog tipa preosetljivosti.
Termin anafilaksija uveli su Richet i Portier 1902 godine da njime oznae reakciju
suprotnu od profilakse-zatite. Oni su u potrazi za profilaktikim antiserumom
ubrizgavali psima toksin morskih aktinija. Umesto da pri ponovnom ubrizgavanju doe
do slabije reakcije zbog razvoja zatitnih (profilaktikih) mehanizama odbrane, kod pasa
je , nasuprot oekivanju, dolazilo do veoma burnih reakcija u vidu oka. Richet i Portier
su ove reakcije nazvali anafilaktikim.
Ove reakcije se mogu manifestovati u vidu generalizovane anafilaksije (anafilaktiki ok)
ili u vidu lokalne anafilaksije, pri kojoj se reakcije manifestuju u pojedinim tkivima, napr.
2
u koi (urtikarija). Takoe je ove reakcije mogue izazvati i u in vitro uslovima. Kod
ljudi se mogu razviti atopijske bolesti. To su one bolesti koje su uzrokovane reakcijom
antigena i IgE antitela, to se zapaa kod alergijske astme, polenske kijavice,
angioneurotikog edema, vernalnog konjunktivitisa i nekih gastrointestinalnih
poremeaja. Sam pojam atopija oznaava genetsku predispoziciju za stvaranje visokih
nivoa IgE.
Anafilaktike reakcije mogu nastati nakon aktivne i pasivne senzibilizacije organizma.
Aktivna anafilaksija nastaje nakon imunizacije specifinim antigenima. Pasivna
anafilaksija moe se izazvati tako to se normalnoj ivotinji prvo daju antitela uzeta iz
senzibilisane ivotinje a zatim antigen na koji je bio senzibilisan organizam davaoca
antitela.
Mehanizam nastanka anafilaktike reakcije
Uneti antigeni izazivaju aktivaciju B-limfocita koji se transformiu u plazmocite i poinju
sintezu imunoglobulina E. Aktivacija B-limfocita, njihova transformacija u plazmocite i
sinteza IgE antitela odvijaju se pod nadzorom T limfocita. Limfocitne podvrste T
H
1 i T
H
2
reguliu produkciju IgE. T
H
2 limfociti lue IL-4 i IL-13 koji podstiu B limfocite da lue
IgE, a T
H
1 limfociti lue IFN

koji koi proizvodnju IgE. Antitela klase IgE putem

cirkulacije dolaze do mastocita i bazofila u razliitim delovima organizma. Mastociti i
bazofili imaju na svojoj povrini receptore nazvane FcRI za koje se svojim Fc-
fragmentima vezuju IgE. Za stvaranje citotropnih antitela i za njihovo vezivanje za ciljne
elije potrebno je oko 14 dana.
Pri ponovnom unoenju antigena dolazi do vezivanja antigena za IgE-antitela koja su
prethodno ve bila vezana za mastocite. Pri tom je vano da doe do premoavanja dva
molekula IgE putem antigena. Ovo premoavanje pokree itav niz reakcija koje
poinju ulaskom kalcijuma u eliju i aktivaciljom serin esteraze. To dovodi do promena u
nivou ciklinih nukleotida, koje za krajni ishod imaju udruivanje mikrotubula i
egzocitozu granula. Degranulaciju pospeuju pad cAMP ili porast cGMP dok velike
koncentracije cAMP stabilizuju granule mastocita.
Slika br 1. Reakcija Ag sa antitelima klase IgE koja su prethodno vezana za
receptore na povrini mastocita, dovodi do oslobaanja medijatora.
3
Medijatori
Medijatori se mogu podeliti u dve grupe. Prvu ine primarni ili preformirani medijatori
koji se nalaze ve formirani i deponovani u granulama mastocita. Tu spadaju histamin,
serotonin i hemotaktiki faktori neutrofila i eozinofila. Drugu grupu ine sekundarni
medijatori koji se stvaraju u mastocitima nakon reakcije Ag-At na njihovoj povini. Tu
spadaju leukotrieni, prostaglandini i faktor aglutinacije trombocita.
Takoe se u toku anafilaktike reakcije pri degranulaciji bazofila oslobaaju i proteaze
koje aktiviraju Hagemanov faktor i povezuju reakcije Ag-At sa sistemom koagulacije
krvi i sa fibrinolitikim putevima. Proteolitiko delovanje proteaza aktivira kininski
sistem plazme, pri emu nastaju produkti sa snanim biolokim dejstvom, kinini.
Najpoznatiji od kinina je bradikinin. Bradikinin je nonapeptid koji nastaje delovanjem
enzima kalikreina na serumski -makroglobulin. Kod ljudi izaziva sporu i dugotrajnu
kontrakciju glatkih miia, poveava propustljivost krvnih sudova, pojaava sekreciju
lezda i stimulie nervne zavretke koji prenose oseaj bola.
Hemotaktiki proteini i peptidi su faktor hemotaksije eozinofila i faktor hemotaksije
neutrofila. Faktor hemotaksije eozinofila (ECF-A- eosinophil chemotactic factor of
anaphylaxis) ine dva kisela tetrapeptida molekulske mase oko 500. Nalaze se ve
preformirani i deponovani u granulama mastocita i nakon oslobaanja privlae eozinofile
na mesto alergijske reakcije. Eozinofili odstranjuju komplekse Ag-At i mogu povratnom
spregom kontrolisati medijatore. Faktori hemotaksije neutrofila (HMW-NCF- high
molecular weight neutrophil chemotactic factors) imaju veliku molekularnu masu oko
750.000 i specifino privlae neutrofile na mesto alergijske reakcije.
Serotonin ili 5-hidroksitriptamin je preformiran medijator i nalazi se u granulama
mastocita razliitih ivotinjskih vrsta. Nema ga u mastocitima oveka. Medjutim, nalazi
se u trombocitima oveka. Smatra se da ima ulogu u anafilaktikim reakcijama kod
ivotinja, dok je njegovo uee u alergijskim reakcijama oveka diskutabilno.
Histamin je najvaniji od svih medijatora koji uestvuju u patogenezi alergijskih reakcija
ranog tipa. Nastaje dekarboksilacijom histidina. Nalazi se deponovan u granulama
mastocita i bazofila i oslobaa se nakon egzocitoze granula. To je bioaktivni amin koji
izaziva kontrakciju glatkih miia razliitih organa, poveanu propustljivost kapilara i
pojaanu sekreciju mukoznih lezda.
Prostaglandini su metaboliti arahidonske kiseline sa mnogobrojnim fiziolokim,
patolokim i farmakolokim efektima. U alergijskim reakcijama prvog tipa prostaglandini
izazivaju kontrakciju glatke muskulature, poveavaju propustljivost krvnih sudova i
stimuliu nociceptivne nervne zavretke.
Faktor aktivacije trombocita-PAF (platelet activating factor) po strukturi je acetil-
glicerol-estar-fosforil-holin. Oslobaa se iz mastocita nakon reakcije antigena i i IgE-
antitela na njihovoj membrani. Interesantno je da se moe osloboditi i iz bazofila kunia i
4
oveka u toku reakcija koje nisu uzrokovane IgE-antitelima. Moe se osloboditi i iz
alveolarnih makrofaga. Dovodi do agregacije trombocita i indukujui dalje oslobaanje
vazoaktivnih amina (histamina i serotonina) iz trombocita, deluje kao pojaiva
alergijske reakcije. Kod zamoraca PAF deluje kao izuzetno snaan bronhokonstriktor.
Leukotrieni nastaju delovanjem 5-lipoksigenaze na arahidonsku kiselinu. Inaktivira ih
enzim arilsulfataza. Deluju na glatku muskulaturu izazivajui snane kontrakcije. Kao
spazmogeni leukotrieni imaju 100 (LTC4) do 1000 (LTD4) puta veu aktivnost od
histamina. Leukotrieni deluju i na kardiovaskularni sistem tako to smanjuju koronarnu
cirkulaciju i deluju negativno inotropno. LTD4 uzrokuje hipotenziju kod zamoraca a
LTD4 i LTE4 su100 puta potentniji od histamina u izazivanju poveane propustljivosti
krvnih sudova koe zamoreta. Takoe ove supstancije deluju i na sekreciju stimuliui
stvaranje sluzi.
Stari naziv za leukotriene je SRS-A (sporo reagujua supstanca anafilaksije slow-
reacting substance of anaphylaxis).
Poremeaji funkcije organa i sistema u toku anafilaktikog oka
Pri anafilaktikom oku kod oveka zapaaju se poremeaji krvotoka tipa kolapsa sa
spazmom glatke muskulature jetrenih vena i vazodilatacijom kapilara abdominalnih
organa. U isto vreme se razvija bronhospazam, to dovodi do pojave asfiksije. Takoe
dolazi do spazma glatke muskulature gastrointestinalnog trakta i mokrane beike, to
dovodi do inkontinencije. Na koi se pojavljuju otoci i manifestacije tipa koprivnjae.
Poremeaji funkcije kardiovaskularnog sistema u toku anafilaktikog oka manifestuju se
u vidu generalizovane vazodilatacije arteriola i poveanja permeabiliteta krvnih sudova
sa izraenom transudacijom krvne plazme. Taj prelazak tenosti iz intaravaskularnog u
ekstravaskularni prostor izaziva hipovolemiki ok sa padom krvnog pritiska, edemom u
koi i visceralnim organima, nagomilavanjem krvi u predelu splanhnikusa,
hemokoncentaracijom i poveanjem kiselosti krvi. Smanjen minutni volumen smanjuje
priliv krvi u desno srce i izaziva neadekvatnu perfuziju koronarnih arterija. To dovodi do
hipoksije miokarda, disritmija i do sekundarnog kardiogenog oka. Stimulacija
histaminskih H
1
receptora u koronarnim arterijama moe uzrokovati spazam koronarnih
arterija. Kod nekih pacijenata pojavljuje se anginozni bol u grudima a ponekad i infarkt
miokarda u toku anafilaktikog oka. U eksperimentima na ivotinjama zapaeno je da u
poetku dolazi do ubrzanog sranog rada a zatim do bradikardije i potpunog prestanka
rada srca. Na EKG-u zapaa se u poetku produenje intervala ST i PQ i uveanje talasa
T. Kasnije se pojavljuju nespecifine promene karakteristine za terminalna stanja
(smanjenje zupca R i dr.). Patoanatomske promene na srcu ivotinja koje su uginule zbog
anafilaktikog oka manifestuju se znacima distrofije i spazma koronarnih krvnih sudova.
Promenama na kardiovaskularnom sistemu doprinose i paraliza vazomotornog centra i
izostanak reaktivnosti perifernih krvnih sudova na reflekse i agense koji dovode do
vazokonstrikcije.
Poremeaji funkcije respiratornog trakta u toku anafilaktikog oka manifestuju se u vidu
brohospazma, edema sluznice disajnih puteva i poveanja sekrecije sluzi od strane
5
lezdanih elemenata u sluznici disajnih puteva. Sve to dovodi do oteanog prolaska
vazduha kroz disajne puteve, to se manifestuje asfiksijom.
U gastrointestinalnom traktu dolazi do spazma glatke muskulature i do poveanja
sekrecije sluzi to se manifestuje inkontinencijom.
U toku anafilaktikog oka dolazi i do promena u hemizmu krvi. Poviava se nivo
heparina i sniava nivo fibrinogena u krvi, to dovodi do produenja vremena koagulacije
krvi i produenja Howel-ovog vremena.
II Tip preosetljivosti citotoksiki tip preosetljivosti
Reakcije ovog tipa preosetljivosti nastaju kada antitela reaguju sa antigenima koji se
nalaze na povrini elija ili na bazalnoj membrani. Ova reakcija pokree mehanizme koji
dovode do oteenja i lize elija. Otuda naziv citotoksika preosetljivost.
Kada se antitela, obino klase IgG ili IgM, veu za tkivne antigene, do oteenja elija
moe doi na vie naina. Glavni faktor koji dovodi do oteenja elija je aktivirani
sistem komplementa. U ovim reakcijama dolazi do aktivacije komplementa klasinim
putem. Ako ta aktivacija, koja se odvija kaskadno ide sve do zavrnih komponenti C8 i
C9, tada dolazi do lize elija zbog citolitikog delovanja kompleksa C5b,6,7,8,9.
Do citolize moe doi i delovanjem fagocita (polimorfonukleara i makrofaga), jer ovi
imaju receptore za Fc fragment antitela i za C3b komponentu komplementa, koja se
stvara prilikom aktivacije komplementa i vezuje za susedne elije. Nakon vezivanja
fagocita za ciljnu eliju preko C3b komponente komplementa (imunoadherencija) ili
preko Fc-fragmenta antitela (opsonika adherencija) do oteenja ciljnih elija moe doi
bilo fagocitovanjem, bilo preko ekstracelularnih mehanizama citotoksinosti koji su
nezavisni od fagocitoze.
Slika br (2) Citotoksika preosetljivost.. Antitela reaguju sa antigenima na
membrani elija i pokreu mehanizme citolize.
Osim fagocita, do lize ciljniih elija mogu dovesti i K-elije (kiler elije -elije ubice)
koje ubijaju elije koje su obloene antitelima na nespecifian nain vezujui se za ciljne
6
elije preko svojih receptora za Fc-fragment antitela. Ovaj mehanizam ubijanja elija je
ekstraelijski i nije kompletno razjanjen.
U humanoj patologiji ovaj vid citotoksinosti sree se kod transfuzijskih reakcija,
Rh-inkompatibilije i kod nekih autoimunih bolesti.
Transfuzijske reakcije predstavljaju klasian primer citotoksike preosetljivosti. Nastaju
kao posledica transfuzije krvi neodgovarajue krvne grupe. Antitela su obino IgM-klase
i usmerena su protiv eritrocitnih antigena A,B,O-sistema. Nakon vezivanja antitela sa
eritrocitnim antigenima dolazi do aktivacije komplementa i lize eritrocita. Eritrociti za
koje su vezana antitela takoe mogu biti fagocitovani od strane elija retikuloendotelnog
sistema.
Rh-izoimuna hemolitika anemija zapaa se ako je majka Rh-negativna a plod nasledi od
oca Rh antigen. Do senzibilizacije majke dolazi u toku transplacentarnih krvavljenja u
toku trudnoe ili u toku poroaja. Antitela koja se formiraju pripadaju preteno IgG-klasi
i mogu proi kroz placentu u sledeim trudnoama. Reakcija izmeu Rh-antigena i
specifinih antitela dovodi do lize eritrocita. To uzrokuje hemolitiku bolest
novoroenadi. U cilju prevencije ove bolesti, Rh-negativnim majkama koje rode Rh-
pozitivno dete neposredno posle poroaja se daju anti-Rh-antitela, to bitno smanjuje
rizik za pojavu senzibilizacije.
Pojedine autoimune bolesti karakteriu se pojavom antitela protiv razliitih tkivnih
antigena. U pojedinim humanim autoimunim bolestima opisana su antitela protiv
razliitih tkiva. Primeri za to su: a) antitiroidna antitela u Hashimotovom tiroiditisu, b)
antitela protiv bazalne membrane glomerula i plunih alveola u Goodpasteurovom
sindromu, c) antitela usmerena na acetilholinske receptore motorne ploe u mijasteniji
gravis, d) antieritrocitna antitela u izvesnim autoimunim hemolitikim anemijama i e)
antitrombocitna antitela u idiopatskoj trombocitopenikoj purpuri. U svim ovim
bolestima dolazi do oteenja tkiva bilo posredstvom komplementa, bilo kao posledica
aktivnosti fagocita i K-elija.
III tip preosetljivosti-preosetljivost uzrokovana imunim kompleksima
Ovaj tip preosetljivosti igra vanu ulogu u nastanku niza bolesti kao to su razliite forme
glomerulonefritisa, sistemski lupus eritematodes, razliite forme glomerulonefritisa,
reumatoidni artritis i hronina zapaljenjska oboljenja gastroinestinalnog trakta.
Cirkuliui imuni kompleksi su takoe naeni u niskom nivou i u serumu zdravih ljudi,
naroito posle unoenja hrane, a povieni nivoi su opisani i kod normalne trudnoe i kod
preeklamptikih stanja. Nalaz imunih kompleksa u toku razliitih bolesti, kao i kod
normalnih biolokih stanja, ukazuje da su samo odreeni tipovi imunih kompleksa u
stanju da izazovu oteenja tkiva, dok drugi tipovi imunih kompleksa mogu da
moduliraju imuni odgovor a u odreenim stanjima imuni kompleksi mogu biti i korisni za
organizam.
7
Antigeni koji ulaze u sastav imunih kompleksa potiu iz samog organizma ili iz okolne
sredine. Od unutranjih antigena najei su antigeni nukleinskih kiselina,
imunoglobulini i razni tkivni i tumorski antigeni. Od antigena iz spoljanje sredine
najei su antigeni mikroba i antigeni lekova.
Imuni kompleksi mogu se formirati sa bilo kojom klasom i subklasom imunoglobulina a
razliite osobine imunoglobulina odreuju bioloku aktivnost razliitih imunih
kompleksa.
Slika br. 3. Preosetljivost uzrokovana imunim kompleksima. Taloenje imunih
kompleksa u krvnim sudovima dovodi do aktivacije komplementa i pojave
alergijskog vaskulitisa.
Mehanizmi nastanka tkivnih oteenja u treem tipu preosetljivosti.
Imuni kompleksi koji sadre IgM, IgG
1
, IgG
3
, i u manjoj meri IgG
2
aktiviraju sistem
komplementa, preko klasinog puta aktivacije. Imuni kompleksi koji sadre IgA mogu
aktivirati komplement alternativnim putem. U toku procesa aktivacije komplementa
nastaje itav niz komponenti, od kojih se C3b inkorporira u imune komplekse, a druge
komponente komplementa imaju hemotaktike (C3a,C5a,C567) ili anafilatoksike (C3a,
C5a) osobine. Na taj nain hemotaktike komponente komplementa privlae neutrofile i
makrofage na mesto deponovanja imunih kompleksa u tkivu. To dovodi do imune
adherencije preko C3b receptora i do oslobaanja proteolitikih enzima od strane
fagocita, to izaziva oteenje tkiva. Anafilatoksike komponente komplementa C3a i
C5a, deluju na mastocite, koji iz svojih granula oslobaaju medijatore (vazoaktivne
amine, eozinofilni hemotaktiki faktor, faktor aktivacije trombocita). Faktor aktivacije
trombocita dovodi do ukljuivanja trombocita u proces oteenja tkiva. Dolazi do
agregacije trombocita i oslobaanja vazoaktivnih amina iz njih. Vazoaktivni amini iz
8
trombocita jo vie poveavaju permeabilitet krvnih sudova, to dovodi do proirenja
lezije jer omoguava pristizanje novih imunih kompleksa i njihovo taloenje u tkivu.
Istovremeno nakupljanje trombocita moe uzrokovati pojavu tromboze i nekroze.
Razvija se alergijski vaskulitis.
Preosetljivost uzrokovana imunim kompleksima moe se manifestovati kao serumska
bolest i kao Arthus-ov fenomen.
Serumska bolest
Serumska bolest je generalizovana alergijska reakcija izazvana imunim kompleksima.
Eksperimentalno se mogu izazvati dva tipa serumske bolesti, akutni i hronini. Akutna
serumska bolest se moe izazvati jednokratnim ubrizgavanjem antigena, a hronina
viekratnim ubrizgavanjem antigena. U akutnoj serumskoj bolesti ubrizgavanje antigena
praeno je periodom intavaskularne a zatim intravaskularne i ekstravaskularne
ekvilibracije. Ovaj period traje nekoliko dana i praen je progresivnim padom nivoa
antigena u cirkulaciji zbog normalnog procesa degradacije unetog antigena. Nakon ovog
perioda dolazi do naglog ubrzanja uklanjanja antigena iz cirkulacije. Taj period poinje
7-8 dana nakon ubrizgavanja antigena. Ovaj nagli pad nastaje zbog razvoja imunog
odgovora. U toku imunog odgovora formiraju se kompleksi antigen-antitelo, koje
najveim delom uklanja retikuloendotelni sistem. U vreme formiranja imunih kompleksa
dolazi do pada nivoa komplementa u serumu a takoe i do patolokih promena u
glomerulima, krvnim sudovima, zglobovima i drugim delovima tela. Glomerulonefritis
koji se razvija u toku tog perioda karakterie se snano izraenom proteinurijom i slabije
izraenom hematurijom. Metodom imunofluorescencije mogue je dokazati da se
antigen, domainov imunoglobulin i C3b deponuju u vidu zrnaca du glomerularne
membrane. U akutnom modelu se takoe esto pojavljuje i arteritis u predelu koronarnih
arterija i na mestima grananja aorte. Ovaj arteritis se karakterie proliferacijom endotela
intime, nakon ega dolazi do fibrinoidne nekroze zida krvnog suda. Takoe na tim
mestima dolazi do nagomilavanja polimorfonukleara, koji oslobaaju svoje enzime i
doprinose nastanku lezije. U serumu ivotinja obolelih od serumske bolesti mogue je
dokazati u cirkulaciji prisustvo kompleksa velike molekulske teine. Po sedimentacionim
karakteristikasma pripadaju frakciji 19S. Kada se ukloni antigen iz cirkulacije, ubrzo
nestaju i kompleksi i bolest se naglo smiruje.
Kod ivotinja je mogue izazvati i hronini oblik serumske bolesti. To se postie
ponavljanim ubrizgavanjem antigena. Da bi dolo do ispoljavanja znakova bolesti,
potrebno je postii viak antigena u cirkulaciji. U hroninoj serumskoj bolesti zbog
oteenja bubrenog tkiva razvija se glomerulonefritis sa renalnom insuficijencijom.
Postoje i eksperimentalni modeli za serumsku bolest koji podseaju na sistemski lupus
eritematodes (SLE). To je model serumske bolesti koji se spontano pojavljuje kod sojeva
mieva oznaenih kao novozelandski beli i crni mievi. Kod njih se razvija
glomerulonefritis koji dovodi do smrti ivotinja a imunofluorescencijom je mogue
dokazati depozite koji su sastavljeni od DNK, antitela na DNK i C3 na glomerularnoj
membrani.
9
Arthusova reakcija
Arthusova reakcija je lokalna alergijska reakcija uzrokovana imunim kompleksima. Prvi
opis datira iz 1903 godine. Tada je Maurice Arthus opisao lokalnu reakciju nastalu nakon
viekratnog ubrizgavanja konjskog seruma. Serum je ubrizgavan potkono u razmaku od
6 dana uvek u isti predeo tela. U koi se Arthusova reakcija manifestuje kao eritem, edem
i induracija koja se razvija u toku 2-4 asa a maksimum dostie posle 4-8 asova. Kod
jae izraenih reakcija razvijaju se hemoragike i nekrotike promene. Histoloka slika
Artusove reakcije je karakteristina po tome to se u poetku javljaju vaskularne promene
u vidu vazodilatacije, staze i tromboze sitnih krvnih sudova. Nakon ovih vaskularnih
promena neutrofili infiltriraju zidove krvnih sudova i prodiru u perivaskularne prostore.
Dolazi do jake infiltracije od strane polimorfonukleara, to je karakteristino za ovu vrstu
lezije.
Trei tip preosetljivosti takoe se zapaa i kod bolesti koja je oznaena kao farmerska
plua. Kod ove bolesti zapaljenjska reakcija se odvija u plunom tkivu osoba koje rade
sa senom i udiu prainu iz sena. Te osobe se senzibiliu na antigene gljivica koje se
nalaze u senu. Slina bolest moe se zapaziti i kod ljudi koji gaje golubove i oznaena je
kao bolest uzgajivaa golubova.
IV tip preosetljivosti - kasna preosetljivost (elijska preosetljivost)
Kasna preosetljivost nastaje nakon reakcije specifinih antigena i senzibilisanih T-
limfocita. T limfociti ne produkuju antitela ve produkuju limfokine ili se pretvaraju u
citotoksine T limfocite. Ovaj vid preosetljivosti ne moe se preneti antitelima sa
senzibilisane na nesenzibilisanu jedinku ve se moe preneti senzibilisanim T-
limfocitima. Otuda naziv elijska preosetljivost. Reakcije etvrtog tipa preosetljivosti
se razvijaju sporije nego kod prva tri tipa preosetljivosti i otuda naziv kasna
preosetljivost.
Postoji vie eksperimentalnih podataka koji ukazuju da su za reakcije kasne
preosetljivosti odgovorni T-limfociti. Zapaeno je da se kod dece sa insuficijencijom
timusa, kao i kod timektomisanih pilia, zapaa defekt elijske preosetljivosti. Nasuprot
tome, kod dece sa primarnom imunoglobulinskom deficijencijom, kao i kod
burzektomisanih pilia, kasna preosetljivost je ouvana. Takoe, ako se pomou anti-T-
antiseruma uklone T-limfociti, preostale limfoidne elije nisu u stanju da prenesu
reakcije kasne preosetljivosti. Osim intaktnim limfocitima, reakcije elijske
preosetljivosti mogu se preneti i transfer-faktorom. To je solubilan faktor iz senzibilisanih
limfocita. On se izdvaja iz senzibilisanih limfocita tako to se oni prvo smrzavaju a zatim
otapaju, to dovodi do njihove lize. Tako dobijeni elijski lizat obrauje se enzimski
DNK-azom i podvrgava dijalizi. Ustanovljeno je da je molekulska teina transfer-faktora
manja od 10. 000 daltona. Smatra se da je po hemijskom sastavu nukleopeptid.
10
Reakciju kasne preosetljivosti zapoinje antigen koji moe biti vezan za makrofag ili
preraen od makrofaga. Antigen se spaja sa receptorima na povrini odgovarajuih T-
limfocita koji kao memorijske elije postoje nakon prethodne senzibilizacije. Aktivira se
membrana elije i prenosi se signal u unutranjost elije, gde dolazi do derepresije jedra,
blastne transformacije i deobe. Deo stimulisanih T-limfocita (CD4
+
) oslobaa brojne
rastvorljive faktore - limfokine, koji deluju kao medijatori reakcije kasne preosetljivosti,
dok drugi deo populacije (CD8
+
T-limfociti) deluje citotoksiki.
Antigeni podstiu senzibilisane CD4
+
limfocite da lue citokine. Citokini TNF i TNF
indukuju ekspresiju adhezivnih molekula ( E-selektina, ICAM-1, VCAM-1). To
omoguava ekstravazaciju razliitih elija koje infiltriu okolno tkivo. U poetku su to
uglavnom neutrofili, ali nakon 12 sati javlja se sve vie monocita i makrofaga. Nakon 48
sati u vreme najjae izraenosti reakcije, na monocite otpada ak 80-90% ukupnog
elijskog infiltrata. Nakupljanju makrofaga pridonose i citokini koje lue senzibilisani
CD4
+
limfociti u dodiru sa antigenom (IL-3, GM-CSF) , a aktivaciju makrofaga
podstie IFN. Citokini poveavaju propustljivost lokalnih kapilara to dovodi do pojave
edema, a makrofagni enzimi doprinose oteenju i nekrozi tkiva. Osim toga i
senzibilisani CD4
+
limfociti lue limfotoksin (TNF) to takoe doprinosi oteenju
tkiva.
Solubilni medijatori kasne preosetljivosti-limfokini
Limfokini se definiu kao grupa neimunoglobulinskih molekula koji utiu na funkciju
vie vrsta elija a lue ih aktivirani CD4
+
T-limfociti. Po hemijskom sastavu su
polipeptidi molekulske mase 10.000 do 100.000. Nakon reakcije CD4
+
T-limfocita sa
specifinim antigenima i oslobaanja limfokina dolazi do amplifikacije-pojaanja
reakcije kasne preosetljivosti tako to limfokini regrutuju nove T- i B-limfocite, privlae
granulocite i makrofage, imobiliu i aktiviraju makrofage i izazivaju itav niz drugih
reakcija. Zbog toga intenzitet reakcije kasne preosetljivosti u znatnoj meri zavisi od
koncentracije i aktivnosti solubilnih medijatora elijske imunosti.
I druge elije osim limfocita (monociti, makrofagi, fibrociti, keratinociti i dr.) takoe
imaju sposobnost da lue sline solubilne faktore preko kojih komuniciraju sa elijama
iste ili razliitih vrsta. Svi ti solubilni faktori ( limfokini, monokini i slini produkti
drugih vrsta elija) jednim imenom su oznaeni kao citokini. Citokini se definiu kao
rastvorljive supstance koje su sline hormonima i u malim koncentracijama mogu
delovati kao komunikacijski signali meu razliitim tipovima elija. Oni deluju u nizu
kao endogeni sekundarni signali, koji udrueni sa delovanjem antigena rapidno
pojaavaju kako lokalne tako i opte odbrambene reakcije koje ukljuuju limfocite,
makrofage i druge tipove elija. Na taj nain citokini nespecifino moduliraju imunoloke
i zapaljenjske reakcije organizma reguliui rast, diferencijaciju, pokretljivost i druge
aktivnosti leukocita i drugih vrsta elija.
Na tabeli br. 1 prikazane su osnovne bioloke osobine limfokina.
11
Tabela br. 1
Limfokin Druga imena Funkcija
Interleukin 2 (IL-2) Faktor rasta T-elija Regulie rast T elija.
Regulie sintezu imunoglobulina
Interleukin 4 (IL-4) Faktor 1 stimulacije B-elija Kostimulacija rasta B-elija.
Promena klase imunoglobulina
(switching).
Regulacija rasta T-elija.
Aktivacija makrofaga.
Regulacija rasta mastocita.
Kostimulacija hematopoeznih
prekursorskih elija.
Interleukin 5 (IL-5) Faktor rasta B-elija
Faktor koji zamenjuje T-elije.
Faktor diferencijacije
eozinofila.
Stimulacija rasta B-elija i sinteze
imunoglobulina.
Stimulacija rasta i diferencijacije
eozinofila.
Interleukin 6 (IL-6) Faktor 2 stimulacije B-elija.
Faktor rasta plazmocitoma i
hibridoma.
Faktor stimulacije hepatocita.
Interferon 2
Stimulacija rasta B-elija i sinteze
imunoglobulina. Stimulacija rasta i
diferencijacija eozinofila.
Interleukin (IL) Aktivacija makrofaga.
Promena klase imunoglobulina
(switching).
Mnoge druge funkcije.
Limfotoksin (LT) Faktor tumorske nekroze
(TNF )
Inhibicija rasta elija.
Diferencijacija izvesnih elijskih
linija.
Interleukin 3 (IL-3) Faktor stimulacije kolonija vie
vrsta elijskih linija
Stimulacija hematopoetskih
prekursora vie vrsta elijskih
linija. Faktor rasta mastocita.
Faktor stimulacije
granulocito-
makrofagnih
kolonija (GM-CSF)
Stimulacija prekursora mijeloidnih
elija.
12
Citotoksika aktivnost T-limfocita
Jedan od najvanijih naina na koji T-limfociti ostvaruju svoju efektorsku ulogu je
liziranje ciljnih elija koje nose strane antigene. elije koje imaju litiku funkciju
oznaene su kao citotoksiki CD8
+
limfociti. Oni prepoznaju strane antigene koji su
udrueni sa molekulima MHC-I na povrini ciljnih elija. To prepoznavanje omoguava
da se uspostavi bliski kontakt limfocita sa ciljnim elijama. Nakon ostvarivanja kontakta
dolazi do oteenja ciljne elije. Ciljna elija zatim propada a limfocit se vee za drugu
eliju koju zatim oteuje i lizira. Na taj nain jedan CD8
+
limfocit moe da uniti vie
ciljnih elija.
Molekularni mehanizam preko koga CD8
+
limfociti uzrokuju lizu ciljnih elija predmet je
obimnih istraivanja. Pokazano je da ta vrsta limfocita poseduje citoplazmatske granule
koje sadre perforine i granzime. Perforini sadre proteaze koje deluju slino kao litiki
kompleks komplementa stvarajui otvore na elijskoj membrani kroz koje ulaze osmotski
aktivne estice i dovode do bubrenja i osmotske lize tj. nekrotske smrti elije. Granzimi
ulaze u elije, kroz pore koje stvaraju perforini, i u elijama pokreu procese
programirane elijske smrti odnosno procese apoptoze tako to aktiviraju endogene
nukleaze koje fragmentiu DNK, to je karakteristino za apoptozu.
Apoptotska smrt ciljnih elija je pogodnija za odbranu od mikroorganizama nego
nekrotska smrt elija. Tokom procesa apoptoze nukleaze cepaju ne samo elijsku DNK
nego i virusnu DNK, a drugi enzimi u apoptotskom putu ubijaju mikroorganizme u
citosolu. Pri nekrotskoj smrti elije ne dolazi do ubijanja mikroorganizama u citosolu
tako da se iz raspadnutih elija oslobaaju ivi mikroorganizmi to pogoduje irenju
infekcije.
Citotoksiki T-limfociti mogu da prepoznaju i unite elije poreklom iz druge genetski
razliite individue iste vrste (alogene elije). Pokazalo se da imaju vanu ulogu u
destrukciji elija koje su inficirane virusima, kao i u destrukciji tumorskih elija. Zbog
toga se smatra da imaju vanu ulogu u imunom odgovoru na virusne infekcije, u
antitumorskom imunitetu i u odbacivanju transplantata.
Slika br. 4. Kasna preosetljivost. Antigeni aktiviraju T-limfocite koji mogu da
produkuju limfokine ili da deluju citotoksiki.
13
Manifestacije reakcije kasne preosetljivosti
Kasna preosetljivost susree se u mnogim alergijskim reakcijama na bakterije, viruse i
gljive, u kontaktnom dermatitisu na jednostavna hemijska jedinjenja i pri odbacivanju
transplantata.
Najpoznatiji oblik i prototip reakcije kasne preosetljivosti je Mantuova ( Mantoux)
tuberkulinska reakcija, koja nastaje nakon injiciranja tuberkulina. Karakteristini spoljni
znaci tuberkulinske reakcije su eritem i induracija. Eritem se javlja nekoliko sati nakon
kontakta sa alergenom i dostie maksimum posle 24-48 sati. Reakcija zatim polako slabi i
iezava za 1-2 nedelje. U reim sluajevima reakcije mogu biti intenzivnije i ii sve do
nekroze.
Histoloka ispitivanja tuberkulinske reakcije pokazala su da je epidermis koe
mestimino oteen a pod njim se zapaaju naslage fibrina. U dubljim slojevima koe
pojavljuje se infiltracija limfoidnim elijama oko krvnih sudova i folikula dlaka. U
infiltratu se pored mononuklearnih elija, limfocita i makrofaga, susreu i elije tipa
epiteloidnih i gigantskih. Ove poslednje formiraju tipinu tubrkuloidnu strukturu
karakteristinu za tuberkulozno oteenje tkiva. Karakteristino je da zapaljenjski proces
i infiltracija zahvataju ne samo epidermis i povrni sloj koe ve i celu debljinu koe i
susedni sloj potkonog tkiva.
Reakcije kasne preosetljivosti mogu nastati i kao posledica razliitih infekcija
(bakterijskih, virusnih, gljivinih, parazitarnih) ali se najee javljaju pri hroninim
zaraznim bolestima kada se moe stvarati granulomatozno tkivo. Tipian primer za to su
tuberkuloza i lepra.
Vaan oblik kasne preosetljivosti je kontaktni dermatitis. Izazivaju ga najee hemijske
supstance male molekulske teine (dinitrohlorbenzen, pikrinska kiselina, razliiti sastojci
biljaka, kozmetiki preparati i neki lekovi). Ova jedinjenja se ponaaju kao nepotpuni
antigeni-hapteni, koji sami ne mogu da pokrenu imuni odgovor. Hapteni se nakon dodira
sa koom veu za belanevine organizma koje im slue kao nosai i onda zajedno sa
nosaima pokreu imuni odgovor i izazivaju pojavu kasne preosetljivosti.
Reakcije kasne preosetljivosti mogu se zapaziti i u nekim autoimunim bolestima
(eksperimentalni alergijski encefalitis) u toku odbacivanja transplantata i u toku malignih
bolesti.
Opisane su i generalizovane manifestacije kasne preosetljvosti. One se pojavljuju kod
osoba koje su izrazito preosetljive ili posle unoenja velike koliine pojedinih antigena.
Pojedine bakterije i virusi mogu biti izvor antigena koji izazivaju generalizovane
manifestacije kasne preosetljivosti. Takvi antigeni nazivaju se superantigenima. Oni
aktiviraju T limfocite raznih specifinosti. Poliklonalna aktivacija T limfocita dovodi do
sistemskog oslobaanja velike koliine zapaljenjskih citokina i pojave opte reakcije
organizma sa groznicom, glavoboljom, bolovima u zglobovima i limfopenijom. Pri
izrazito snanim reakcijama razvija se sindrom slian septikom oku (toksiki ok
sindrom) koji moe dovesti do letalnog ishoda.
14
V tip preosetljivosti-stimulatorna preosetljivost
Ovaj oblik preosetljivosti nastaje kada se antitela veu za funkcionalne receptore na
povrini elijske membrane i izazovu stimulaciju elije.
Najpoznatiji primer ovog tipa reakcije je Graves-ova bolest. U toku ove bolesti formiraju
se antitela usmerena protiv antigena na povrini membrane tireocita. Ova antitela, koja ne
fiksiraju komplement, kompetitivno se vezuju za receptore za TSH (tireostimuliui
hormon) i dovode do alosterinih promena na receptorima. Pokree se itav niz reakcija u
toku kojih se aktivira adenil ciklaza, to za krajnji rezultat ima preteranu produkciju
tiroksina i trijod-tironina, koji dovode do tirotoksikoze.
Slika br. 5. Stimulatorna preosetljivost. Antitela deluju kao stimulatori deobe elija
i elijske sekrecije.
Antitelo koje se vee za receptor za TSH i stimulie produkciju hormona, deluje due
nego fizioloki stimulator sekrecije (TSH) i zato je nazvano tiroidni stimulator dugog
delovanja (LATS-long acting thyroid stimulator).
Literatura:
1. Abbas A, Lichtman A (2008): Osnovna imunologija. Funkcije i poremeaji imunog
sistema. Data Status, Beograd.
15
2. Andreis I, Lukinovi-Skudar V (2010): Imunoloke preosetljivosti. U: Taradi M,
uredn., Imunologija, Medicinska naklada, Zagreb.
3. Briton W (2011): Type IV hypersensitivity. In: Male D, Brostoff J, Roth D, Roitt I, ed.,
Immunology, Saunders-Elsevier, New York.
4. Hay F (2011): Hypersensitivity (Type III). In: Male D, Brostoff J, Roth D, Roitt I, ed.,
Immunology, Saunders-Elsevier, New York.
5. Kumar V, Abbas A K, Fausto N, Mitchel R (2007) Robins Basic Pathology, Saunders-
Elsevier, Philadelphia.
6. Platts-Mills T (2011): Immediate hypersensitivity (Type I). In: Male D, Brostoff J,
Roth D, Roitt I, ed., Immunology, Saunders-Elsevier, New York.
7. Rote N (1998): Infection and alterations in immunity and inflamation In: McCance K,
Huether S, ed., Pathophysiology: The Biological Basis of Disease in Adults and Children.
Mosby, St. Louis.
8. Paul W (2008): Fundamental immunology. Lippincot Williams and Wilkins,
Philadelphia.