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2011/2012
Imunologia
Sebenta Terica
Indice
PARTE I CARACTERSTICAS DO SISTEMA IMUNITRIO
Viso Geral do Sistema Imunitrio ................................................................................................ 5
Clulas do Sistema Imunitrio ....................................................................................................... 7
Origem das clulas do sistema imunitrio .................................................................................. 7
Linhagem mielide ..................................................................................................................... 8
Linhagem linfide....................................................................................................................... 9
Marcadores de superfcie ......................................................................................................... 11
rgos Linfides.......................................................................................................................... 13
rgos linfides primrios ....................................................................................................... 13
rgos linfides secundrios.................................................................................................... 14
Recirculao de linfcitos ......................................................................................................... 18
Resposta Inata............................................................................................................................. 19
Sistema do Complemento ........................................................................................................ 19
Vias de activao do complemento ...................................................................................... 20
Via terminal comum ............................................................................................................. 22
Regulao do Complemento................................................................................................. 22
Actividades biolgicas no citolticas do complemento......................................................... 23
Fagocitose................................................................................................................................ 23
Resposta inflamatria .............................................................................................................. 24
Resposta Humoral ....................................................................................................................... 26
Antignios ................................................................................................................................ 26
Factores que influenciam a imunogenicidade ....................................................................... 27
Mitognios ........................................................................................................................... 27
Classificao de antignios ................................................................................................... 28
Anticorpos ............................................................................................................................... 28
Funes dos anticorpos ........................................................................................................ 30
Classes de imunoglobulinas .................................................................................................. 30
Gentica e diversidade nas imunoglobulinas ........................................................................ 32
Sntese de imunoglobulinas .................................................................................................. 33
Anticorpos monoclonais ....................................................................................................... 35
Desenvolvimento de linfcitos B .............................................................................................. 36
Subpopulaes de linfcitos B .................................................................................................. 39
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Resposta Celular.......................................................................................................................... 40
Desenvolvimento de linfcitos T............................................................................................... 40
Sistema MHC ........................................................................................................................... 41
Transplantao ........................................................................................................................ 43
Reconhecimento de antignios ................................................................................................ 44
Citocinas .................................................................................................................................. 46
Molculas de adeso celular .................................................................................................... 50
Auto-Imunidade .......................................................................................................................... 52
Mecanismo de aco ................................................................................................................ 52
Etiologia das doenas auto-imunes .......................................................................................... 53
Classificao das doenas auto-imunes .................................................................................... 54
Pesquisa de auto-anticorpos .................................................................................................... 54
Imunizao .................................................................................................................................. 56
Vacinao ................................................................................................................................ 56
Imunidade passiva ................................................................................................................... 58
A clula-me pode diferenciar-se em progenitora linfide, que dar origem aos linfcitos, e em
progenitora mielide, que levar formao de plaquetas, eritrcitos, moncitos e clulas
Linhagem
megacariocitide
Eritrcitos
Plaquetas
Linhagem
mielide
Linhagem
linfide
Moncitos
Linfcitos B
Neutrfilos
Linfcitos T
Eosinfilos
Linfcitos NK
Basfilos
Linhagem mielide
Moncitos/Macrofagos
Quando passam do sangue para os tecidos, os moncitos diferenciam-se em clulas maiores
denominadas mastcitos. So clulas apresentadoras de antignios (devido presena do
MHC II) e apresentam capacidade fagocitria.
A sua actividade aumentada pela presena do IFN- produzido pelos linfcitos TH1 e apresentam receptores para vrias molculas e so capazes de produzir substncias activas como a IL1, o PG e o complemento.
Os macrfagos tm receptores para anticorpos e para factores de crescimento. Os anticorpos
ligados a antignios tambm se podem ligar aos macrfagos por opsonizao. Para este processo so necessrios dois anticorpos para cada receptor.
Aps serem fagocitados, os microrganismos so geralmente destrudos, a no ser que sejam
resistentes e fiquem como parasitas por fuga dos fagossomas. Alguns peptdeos so combinados com MHC II que, com o factor co-estimulatrio B7, resultam na activao dos linfcitos TH.
Neutrfilos
Os neutrfilos, tal como os macrfagos e os moncitos, so clulas fagocitrias. Apresentam
um tempo de vida bastante curto e so as primeiras clulas a serem recrutadas para o local da
inflamao por quimiotaxia.
Eosinfilos
Os eosinfilos tm uma fraca capacidade fagoctica mas actuam libertando o contedo dos
seus grnulos para o meio extracelular. Estes actuam principalmente contra parasitas mas
tambm so frequentes nos casos de reaces inflamatrias crnicas.
Basfilos/Mastcitos
Os mastcitos so basfilos que migraram para o interior dos tecidos. Tanto uns como outros
contm grnulos com histamina e outras substncias activas importantes nas reaces alrgicas e possuem receptores para a poro Fc das IgE.
Quando a IgE superfcie dos mastcitos detecta um alergeno, provoca uma reaco nos mastcitos que leva desgranulao dos mesmos, levando libertao de aminas vasoactivas que
induzem vasodilatao. Em casos extremos pode levar ao choque anafilctico.
Clulas Dendrticas
As clulas dendrticas so clulas apresentadoras de antignios, ou seja, captam antignios e
apresentam-nos s clulas TH. Possuem altos nveis de MHC II e prolongamentos citoplasmticos capazes de captar os antignios para, posteriormente, se deslocarem aos ndulos linfticos
e sensibilizar os linfcitos a presentes.
Funcionam mais eficazmente como APC do que os macrfagos e que os linfcitos B, uma vez
que no precisam de ser activados. Aps capturarem os antignios, migram para rgos linfides secundrios, onde interagem com os TH.
Plaquetas
Pequenos fragmentos celulares cuja funo a manuteno da hemstase, sendo os componentes fundamentais na agregao e na coagulao sangunea. Possuem, na sua superfcie,
receptores para a poro Fc das Ig e expressam molculas MHC I.
Linhagem linfide
Os linfcitos B tm a sua origem na medula ssea e possuem na sua membrana um receptor
exclusivo dessas clulas, sendo por isso designado por BCR. Um componente desse receptor
uma protena que apresenta a estrutura de uma imunoglobulina e que capaz de se ligar a os
antignios. Esta protena indispensvel para a activao dos linfcitos B e para a sua diferenciao em plasmcitos.
So clulas no fagocticas e antes de interagiram com um antignio so denominados Linfcitos Naive, permanecendo em G0. Ao interagirem com o antignio, o ciclo celular progride e as
clulas aumentam consideravelmente de tamanho, dando origem a linfoblastos que podem
formar:
Clulas de memria;
Clulas efectoras ou plasmcitos, cuja funo a produo de anticorpos.
Os linfcitos B expressam sua superfcie a IgM e a IgG. No entanto, a IgG apenas expressa
numa fase do desenvolvimento do linfcito B enquanto a IgM a primeira a ser produzida, j
que muito importante na resposta imunitria primria.
Os plasmcitos so as clulas produtoras da forma solvel da imunoglobulina do BCR, denominados anticorpos. Os anticorpos quando se ligam aos antignios sinalizam-nos para destruio por outras clulas do sistema imunitrio.
Assim, os linfcitos B fazem parte da imunidade humoral, cujo nome se deve ao facto dos
agentes efectores (anticorpos) circularem livremente no sangue e na linfa, que os gregos chamavam humores do corpo.
Os linfcitos T so assim designados pelo facto da sua maturao ocorrer no timo, um rgo
linfide primrio. Estas linfcitos so as clulas principais da imunidade celular, assim designada dado que os agentes efectores so clulas.
Funcionalmente existem dois tipos de linfcitos T:
Linfcitos T auxiliares (TH) auxiliam outras clulas a desempenharem as suas funes,
nomeadamente os linfcitos B a produzir anticorpos e os macrfagos;
Linfcitos T citotxicos (TC) desempenham funes efetoras directas, tais como a destruio de clulas infectadas por vrus ou clulas neoplsicas.
semelhana dos linfcitos B, os linfcitos T apresentam sua superfcie receptores especficos para determinados antignios, designados TCR. O TCR pode ser de dois tipos:
TCR-1 apresentam cadeias - e so expressos em apenas 10% dos linfcitos T que
aparecem essencialmente nas mucosas e na pele;
TCR-2 apresentam cadeias - e encontram-se expressos na maioria dos linfcitos T
em circulao.
No entanto, ao contrrio do BRC que reconhece antignios solveis, o TCR apenas capaz de
reconhecer antignios que so apresentados superfcie de clulas associados a molculas do
complexo major de histocompatibilidade (MHC).
O MHC um conjunto complexo de genes que codifica protenas que actuam como estruturas
apresentadoras de todos os pptidos presentes nas clulas, mostrando se esto ou no infectadas e influenciando o tipo de linfcitos T que respondem. Os linfcitos TC ligam-se a clulas
que expressem o MHC I enquanto os linfcitos TH se ligam a clulas que apresentem o MHC II,
como os linfcitos B.
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Os linfcitos TH podem ser divididos em TH1 e TH2 que produzem diferentes molculas e apresentam diferentes funes no organismo. Esses dois tipos de linfcitos TH interagem entre si
para suprimir as aces uns dos outros, de forma a manter uma resposta adequada. O IL-10
suprime a as TH1 enquanto o IFN- suprime as TH2.
Um terceiro grupo de linfcitos, os linfcitos NK, apresentam uma capacidade espontnea de
reconhecer e destruir clulas infectadas e tumurais, assim como de produzir rapidamente factores solveis como as quimocinas e as citocinas.
Os linfcitos NK no apresentam os receptores para antigneos, no produzem anticorpos,
no tm memria e no so especficos. Respondem IL-2 e possuem na sua membrana os
receptores CD16 e CD56.
Estes linfcitos reconhecem o seu alvo por dois processos:
Pela baixa concentrao de MHC I nas clulas e pelos padres anormais de antignios;
Pela ligao de antignios ligados clulas-alvo, possvel graas ao CD16.
Marcadores de superfcie
superfcie das clulas do sistema imunitrio, existem molculas que so produzidas pelas
prprias. Esses marcadores permitem a identificao das clulas e tambm podem agir como
receptores para outras molculas.
Os marcadores de superfcie aparecem geralmente aps uma certa diferenciao celular e
podem manter-se ao longo de toda a sua vida ou por apenas algum perodo de tempo.
Existem diversos tipos de marcadores de superfcie, como poe exemplo:
Marcadores de activao aparecem quando uma clula estimulada por um dado antignio, como o cas do CD25, receptor da IL-2;
Marcadores de diferenciao permitem a identificao de tipos de clulas como o CD4
e o CD8 que permitem distinguir linfcitos TH e TC.
Marcadores de maturao manifestam-se transitoriamente durante a diferenciao
celular, como caso do CD1 que se encontram nas clulas em desenvolvimento no timo.
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Marcadores de superfcie
Linfcito TH
CD3 / CD4
Linfcito TC
CD3 / CD8
Linfcito B
Linfcitos Natural-Killer
CD16 / CD56
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As clulas progenitoras entram neste tecido no crtex aps sarem de circulao e, durante a
proliferao, vai migrando para a regio medular. tambm no timo que os linfcitos sofrem
processos de seleco, de modo a no reconhecerem auto-antignios.
A partir da puberdade, o timo comea a atrofiar com a idade mas tal no significa que a diferenciao dos linfcitos T cesse. A diferenciao dessas clulas ocorre durante toda a vida,
ainda que em taxas reduzidas.
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O bao um rgo capsular localizado no abdmen, atrs do estmago. um rgo especializado na filtrao sangunea, no aprisionamento de anticorpos circulantes no sangue e na eliminao de clulas sanguneas velhas ou defeituosas. Morfologicamente pode dividir-se em
polpa vermelha e polpa branca.
Polpa vermelha rede de sinusides, macrfagos e eritrcitos;
Polpa branca linfcitos T;
Zona marginal linfcitos B.
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Recirculao de linfcitos
O movimento contnuo dos linfcitos via corrente sangunea ou linftica, de um tecido linfide
secundrio para outro e depois para zonas perifricas inflamadas essencial para respostas
imunitrias eficazes a antignios.
A recirculao assegura o contacto dos linfcitos com o antignio, independentemente do
local onde este se encontre, alm de permitir que os linfcitos se dirijam aos locais onde
necessria uma resposta adaptativa, em vez de serem lanados em stios onde no tm qualquer propsito. Tal particularmente importante uma vez que as clulas linfides so monoespecficas e existe apenas um nmero finito de linfcitos capazes de reconhecer uma conformao antignica em particular.
Este movimento dependente e regulado por interaces de adeso entre os linfcitos e as
clulas endoteliais dos vasos e entre linfcitos e componentes extravasculares dos tecidos
conjuntivos. Os linfcitos T recirculam preferencialmente em torno dos rgos linfides secundrios, onde reconhecem e respondem aos antignios. Os antignios so concentrados nos
ndulos linfticos e bao, onde se encontram clulas dendrticas maduras capazes de iniciar a
resposta dos T.
Quando h uma inflamao, principalmente os linfcitos T de memria so chamados ao local. A proliferao dos T e a diferenciao em clulas de memria ocorre logo aps os linfcitos T terem reconhecido o antignio, passando para a corrente sangunea e sendo transportados at ao local de inflamao. Como os linfcitos B produzem anticorpos que actuam distncia, no necessitam de se deslocar at aos locais onde decorre a inflamao para mediar a
sua defesa.
Pode dizer-se que h dois tipos de recirculao:
Pequena recirculao passagem dos linfcitos do sangue para o bao e novamente para o sangue;
Grande recirculao os linfcitos so transportadas at aos gnglios e s posteriormente retomam corrente sangunea.
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Resposta Inata
A imunidade inata um sistema que ajuda a combater a infeco nas fases iniciais, pouco especifica, antes da actuao mais eficaz e especifica da imunidade adaptativa.
As barreiras anatmicas, nomeadamente a pele e as membranas mucosas, so a primeira linha de defesa durante o perodo crtico, prevenindo a entrada de invasores no organismo.
Dentro da pele encontra-se a epiderme e a derme que tm vrios constituintes capazes de
evitar a invaso de agentes patognicos:
Epiderme possui vrias camadas de clulas epiteliais, sendo a mais externa constituda
por clulas mortas e por uma cama impermeabilizante, a queratina;
Derme contm glndulas sebceas, que produzem sebum que mantem o pH da pele
cido, inibindo o crescimento de microrganismos.
As membranas mucosas so mecanismos de defesa aguda inata que tentam impedir a entrada
de microrganismos nas mucosas. A saliva, as lgrimas e as secrees mucosas possuem substncias anti-bacterianas e anti-virais. No tracto respiratrio existem clios que, juntamente com
as secrees, impedem a entrada de invasores externos.
As lisozimas so enzimas hidrolticas presentes nas secrees mucosas e nas lgrimas, capazes
de clivar os peptidoglicanos de agentes invasores.
Em clulas epiteliais superficiais existe a flora comensal, constituda por microorganismos no
patognicos que competem com os patognicos por superfcies de aderncia e alimento.
Dentro das barreiras fisiolgicas encontram-se:
Temperatura do corpo;
Enzimas digestivas e baixo pH;
Sistema do complemento;
Clulas Fagocitrias;
Citocinas;
Interfero grupo proteico produzido por clulas infectadas por vrus capazes de se ligarem a clulas vizinhas e despoletar um estado geral anti-vrico.
Sistema do Complemento
O complemento assim designado por complementar a aco dos anticorpos e foi originalmente aplicado para descrever a actividade srica que, combinada com anticorpos especficos,
causava a lise das bactrias. Consiste num conjunto de protenas plasmticas ou membranares
produzidas sob a forma inactiva (zimognios) e activadas aps a sua clivagem.
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Via alternativa
uma via mais simples que a via clssic em que no necessria a formao do imunocomplexo, j que h determinados microorganismos que libertam toxinas que activam directamente o
C3 por processo de hidrlise do C3 designado hidrlise em fase fluida.
O C3 sofre uma hidrlise espontnea na presena de Mg2+. De seguida o factor B liga-se ao C3
que posteriormente clivado e activado pelo factor D na presena de properdina que estabiliza este complexo.
Forma-se o complexo C3bBb que forma uma convertase do C3 em fase fluida que vai directamente clivar o C3 em C3a e C3b. Este um processo de regulao positivo. A formao da C5convertase o processo semelhante ao da via clssica sendo que essa convertase composta
por C3bBb3b.
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Nesta via existem mecanismos de feedback negativo que impedem que o C3 activado se v
ligar a clulas do prprio organismo. Porm, se a clula for bacteriana no h mecanismos de
inibio.
A activao da via alterna depende da presena de activadores de superfcie, sendo que o C3b
ligado est protegido da degradao proteoltica. Em superfcies do prprio organismo favorecida a ligao do C3b ao factor H em vez do factor B. Posteriormente o C3b inactivado pelo
factor I. Em conjunto, o factor H e o factor I clivam a molcula de C3b em vrias pores formando-se o C3c e C3d.
Via das Lectinas
Pode ser adicionada clssica mas sem ocorrer a formao do imunocomplexo. O complemento activado e actua ao nvel da resposta inflamatria, potenciando a aco de macrfagos e
de anticorpos de modo a haver destruio de microorganismos por lise celular.
Existe uma protena chamada MBL (mannose binding lectin) que se vai ligar a resduos de manose (MASP-1 e MASP-2). A MBL o correspondente ao C1q presente na via clssica e as
MASP so correspondentes ao C1r e ao C1s. O complexo MBL-MASP vai provocar a activao e
fixao do C4 e C2 da mesma maneira que a via clssica.
Regulao do Complemento
O complemento pode ser regulado positivamente por uma activao e cascata ou por uma
amplificao em loop. Este ltimo d-se ao nvel da C3. O C3b, que fica ligado membrana
pode ser formado pela via clssica ou alternativa simultaneamente.
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Fagocitose
A fagocitose permite a ingesto de partculas com mais de 0.5 m como vrus e bactrias. um
mecanismo da imunidade inata especfica, iniciado por receptores que fecham sequencial23
mente a membrana celular em torno da partcula, induzindo a polimerizao de actina e formao de pseudpodes.
Para matar o microorganismo, primeiro ocorre a acidificao do fagossoma, seguida de uma
sntese de produtos txicos derivados do oxignio e finalmente uma fuso do fagossoma/lisossoma. O lisossoma contm lisozimas, defensinas e protases.
A existncia de opsoninas (protenas produzias pelo hospedeiro que se ligam e revestem a
superfcie do agente invasor atravs de um receptor especifico) e de integrinas (protenas
membranares que favorecem a interaco entre clulas ou co a matriz) facilitam a fagocitose.
Existe uma grande variabilidade de protenas nas bactrias. Se os receptores nos fagcitos
fossem especficos para protenas, o seu grau de variabilidade teria de ser equivalente ao da
variabilidade adaptativa, ou seja dos linfcitos.
Assim, os fagcitos no necessitam de receptores com to grande variabilidade, havendo tambm menor probabilidade de ocorrer uma mutao nas PAMO que faa com que o macrfago
deixe de as reconhecer.
Um tipo de receptores bastante importantes so os Toll like receptors (TLR):
Estes podem ser extracelulares (expressos nos fagcitos) ou intracelulares;
Activam a fagocitose e a libertao de citocinas (efeito anti-microbiano e pr-inflamatrio);
De acordo com o tipo de TLR so induzidas diferentes respostas imunitrias;
Estes receptores tm a capacidade de reconhecer classes de molculas de patognicos
de um modo especfico;
As clulas dendrticas mielides tm uma maior quantidade de TLR superfcie, principalmente TLR2 e TLR4. As clulas dendrticas plasmacitoides tm TLR intracelular, em especial
TLR9 e TLR8.
Pensa-se que as clulas dendrticas podem ser encontradas num estado imaturo e graas
sinalizao TLR tornam-se maduras. As clulas dendrticas imaturas tm um conjunto de caractersticas mais teis captao de antignios enquanto as clulas dendrticas maduras tm
caractersticas necessrias activao dos linfcitos T.
Assim conclui-se que ligao entre a imunidade inata e adaptativa feita pelas clulas dendrticas. Estas capturam antignios, sofrendo posterior activao ou maturao. O seu nvel de
fagocitose diminui, migram para os gnglios linfticos e activam as clulas T.
Resposta inflamatria
A resposta inflamatria uma reao do organismo a uma infeco ou a uma leso dos tecidos
e parte da imunidade inata.
Numa resposta inflamatria, a regio atingida fica avermelhada e quente, isto ocorre devido a
um aumento do fluxo do sangue e demais lquidos corporais migrados para o local. Tambm
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ocorre a acumulao de clulas provenientes do sistema imunitrio, como neutrfilos e macrfagos, bem como dor localizada mediada por certas substncias qumicas produzidas pelo organismo.
Neste processo, os leuccitos destroem o tecido danificado e enviam sinais aos macrfagos,
que ingerem e digerem os antignios e o tecido morto. Em algumas doenas, este processo
pode apresentar um caracter destrutivo.
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Resposta Humoral
A resposta humoral uma subdiviso da imunidade adquirida, onde a resposta imunolgica
realizada por anticorpos, produzidos pelos linfcitos B. Este tipo de resposta diferente da resposta mediada por clulas, que so realizadas, em grande parte, pelos linfcitos T.
Antignios
Os antignios so substncias que conseguem ser reconhecidas pelos receptores dos linfcitos
B ou pelos receptores dos linfcitos T quando complexados com o MHC. Desse modo, um antignio pode desencadear uma resposta humoral ou celular.
Nem todos os antignios so capazes de induzir uma resposta imunitria. Assim, os antignios
podem ser divididos em imunognios e em haptenos, com diferentes capacidades de gerar
respostas imunitrias.
Os imunognios so substncias capazes de induzir uma resposta imunitria e reagir com os
produtos dessa resposta (antignios e receptores de membrana). Pode-se dizer que todos os
imunognios so antignios mas o contrrio no verdade.
Os haptenos, por outro lado, so substncias capazes de se ligar aos produtos da resposta mas
no so capazes de a provocar por si s. Como so antignios fracos, s conseguem provocar
uma resposta quando se encontram ligados a um transportador (carrier). Os haptenos s so
capazes de se tornar imunognicos quando esto na forma complexada [hapteno carrier].
As protenas e pptidos so exemplos de imunognios enquanto os glcidos e os cidos nucleicos so haptenos.
Quando estimulados, os linfcitos B produzem anticorpos que so lanados para o sangue. Na
maior parte das vezes, essa produo necessita da cooperao dos linfcitos TH. De acordo
com o tipo de antignio, pode existir uma cooperao T-B ou no, podendo classificar-se os
antignios da seguinte maneira:
Antignios timo-dependentes so antognios que estimulam os linfcitos B, mas para
que haja a produo de anticorpos necessria a cooperao com linfcitos T:
Apresentam respostas imunitrias mais fortes, gerao de linfcitos B de memria
persistentes e recombinao class-swicth;
Contactam clula-a-clula e secretam citocinas (IL-3, IL-4, IL-5).
Antignios timo-independentes so antignios que no precisam da cooperao com
os linfcitos T para que da estimulao dos linfcitos B resulte a produo de anticorpos:
Tm respostas imunitrias mais rpidas mas mais fracas e no existe a presena
de geraes de linfcitos B de memria;
A maioria de Igs secretadas so as IgM.
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Mitognios
Alguns antignios podem ser considerados como mitognios, que so activadores inespecficos
da resposta imunitria e podem ocorrer in vivo ou podem ser produzidos em laboratrio. Existem mitognios que so mais eficazes a estimular linfcitos B e outros que so melhores na
estimulao dos linfcitos T.
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O LPS (lipopolissacrido das bactrias) pode actuar como mitognio, reforando uma resposta
especfica. Isto pode ser benfico ou prejudicial para o organismo, j que este pode responder
demasiado mas inespecificamente.
Existem vrias substncias usadas in vitro para estudar a actividade funcional dos linfcitos. A
estimulao dos linfcitos B pode ser feita com PWM ou com LPS, enquanto a estimulao dos
linfcitos T pode ser feita com PWM ou com PHA.
Classificao de antignios
Os antignios podem ser classificados como exgenos ou endgenos, de acordo com o seu
local de produo. Qualquer um deles pode ainda ser dividido em vrios tipos.
Os antignios exgenos so a grande maioria dos antignios que provocam respostas nos organismos humanos e so substncias estranhas ao organismo que podem ser divididas em:
Antignios bacterianos;
Antignios virais;
Antignios fngicos;
Antignios de parasitas.
Os antignios provenientes dos parasitas podem ser classificados em somticos se fizerem
parte da estrutura desse organismo, fixando retidos no mesmo, ou como metablicos, que
tm um maior poder de invaso, sendo produzidos pelo parasita e posteriormente lanados
para o exterior do organismo.
Os antignios endgenos so substncias produzidas no organismo mas que no so toleradas
pelo prprio sistema imunitrio e podem ser divididas em:
Antignios heterlogos provm de uma espcie diferente do organismo imunizado;
Antignios autlogos provenientes do prprio organismo, quando presentes do origem a doenas auto-imunes;
Antignios heterfilos antignios comuns a espcies diferentes;
Antignios haloantignios antignio de uma espcie que permite caracterizar um indivduo dentro dessa espcie e distingui-los dos outros (como o sistema AB0).
Anticorpos
Os anticorpos so molculas efectoras da imunidade humoral, estando presentes nos fluidos
fisiolgicos e principalmente no sangue. So produzidos pelos linfcitos B e tm a capacidade
de se ligar aos antignios, formando imunocomplexos.
Os anticorpos, tambm denominados imunoglobulinas, circulam no plasma ou superfcie dos
linfcitos onde actuam como receptores de membrana. Aps a estimulao dos linfcitos,
estas clulas transformam-se em plasmcitos que produzem anticorpos em larga escala.
Os anticorpos so constitudos por dois pares de cadeias polipeptdica: um par de cadeias leves
e outro par de cadeias pesadas.
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Imunoglobulina
Cadeia pesada
Cadeia leve
IgG
ou
IgA
ou
IgM
ou
IgE
ou
IgD
ou
Algumas destes anticorpos possuem uma estrutura com mais de um monmero, podendo
existir na forma de dmero (IgA) ou de pentmero (IgM), em que a cadeia J responsvel pela
ligao entre os monmeros.
Classes de imunoglobulinas
IgG
Constitui 80% do total das imunoglobulinas sendo a mais abundante;
Possui 4 subclasses (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4);
A produo de IgG necessita da aco dos linfcitos T;
Apresentam um perodo de vida mais prolongada (23 dias);
Existem em monmeros.
A digesto das IgG pode ser feita pelas seguintes enzimas:
Papana Cliva acima das pontes S-S que ligam cadeias pesadas, formando 2 fragmentos de Fab e 1 fragmento de Fc.
Pepsina Cliva abaixo das pontes S-S que ligam cadeias pesadas, formando 2 cadeias
de Fab unidas, com 2 stios de ligao ao antignio, enquanto o Fc degradado em mltiplos fragmentos.
Composto por uma imunoglobulina e por um heterodmero, como a Ig e IgB. Esta associao necessria
pois a cauda de Ig muito pequena para transmitir sinais por si s.
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IgM
Constitui 5-10% do total de imunoglobulinas no organismo;
Apresenta-se na forma monomrica quando expressa como anticorpo ligado membrana dos linfcitos B mas apresenta-se na forma pentamrica quando secretada pelas
clulas do plasma;
a primeira a ser produzida na resposta imunitria a um determinado antignio;
a primeira a ser produzida pelo recm-nascido;
Existe em baixas concentraes nos fluidos tecidulares intercelulares, pois, graas ao seu
tamanho, no difunde facilmente;
Tem um papel acessrio no processo de secreo.
IgA
Constitui 10-15% do total de imunoglobulinas no organismo;
Existe maioritriamente em dmeros;
a classe predominante nas secrees externas, como o leite materno, a saliva, as lgrimas, as secrees intestinais e respiratrias e do tracto genito-urinrio;
O leite materno contm IgA secretora que ajuda a proteger o recm-nascido contra infeces no primeiro ms de vida.
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A IgA secretora composta por um dmero unidos por uma cadeia J e pela componente
secretora que produzida por clulas epiteliais das membranas mucosas.
IgE
Existe em baixa concentrao srica, mas com actividade biolgica potente;
Medeia reaces de hipersensibilidade tipo I;
Importante na defesa contra parasitas;
Apresenta um tempo de vida mdio (2,5 dias).
IgD
Actua em receptores de antignios nas membranas dos linfcitos B numa fase precoce
do seu desenvolvimento, activando crescimento de linfcitos B e formao de anticorpos;
Os IgD e os IgM so os nicos receptores expressos pelos plasmcitos.
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Variao Alotpica - variao natural nas cadeias pesadas nos indivduos da mesma espcie, resultante da mutao em alelos, permitindo a caracterizao geogrfica de uma
populao;
Variao Idiotpica relacionada com as pores hipervariveis, esta variao responsvel pela especificidade das imunoglobulinas.
A formao de imunoglobulinas antecede o contacto com os antignios, ou seja, a especificidade dependente da estrutura da imunoglobulina e determinada geneticamente. No existe um gene para cada Ig que reage com um antignio especfico pois seriam necessrias vrias
centenas de milhares de genes.
Chegou-se concluso que:
As pores variveis das Ig so codificadas por genes especficos genes V
As pores constantes so codificadas por outros genes genes C
Existem outro tipo de sequncias nucleotidicas (sequncia J e sequncia D) que, apesar
de no codificarem uma parte especfica da Ig so muito importantes quando se associam com os genes V e formam um novo gene.
Qualquer gene V precedido por uma sequncia, a sequncia lder (L) que permite o direccionamento do mRNA para o reticulo endoplasmtico, sendo posteriormente eliminada.
No DNA de uma clula normal que no produza Igs, estas sequencias de genes encontram-se
separadas no mesmo cromossoma. Porm, nos linfcitos B maduros estes genes esto colocados muito mais prximos, permitindo que os genes sejam transcritos de modo continuo e formando a cadeia polipeptdica da Ig. Algumas sequncias chegam mesmo a ficar unidas, como o
caso do gene V com a sequncia J.
A unio dos genes V com as sequncias J resulta na variabilidade das imunoglobulinas. Como
existem diversas sequncias J e vrios genes V, a recombinao de um gene V com uma sequncia J forma uma nova sequencia nucleotdica que ser transcrita como a regio varivel da
Ig.
Sntese de imunoglobulinas
Durante a maturao dos linfcitos B, o primeiro rearranjo do DNA para a sntese dos anticorpos ocorre com a montagem da cadeia pesada e posteriormente a da cadeia leve. No entanto,
por uma questo de simplicidade comeamos por explicar a sntese da cadeia leve.
1. Durante a diferenciao dos linfcitos B, os genes vo aproximar-se para se formar uma
sequncia V-J, seguida de alguns pares de bases e no fim o gene C;
2. Durante a transcrio de DNA, todo o conjunto transcrito para o RNA primrio;
3. No processo de splicing do RNA, os intres so removidos, permitindo a unio das sequncias V-J com a sequencia C no mRNA;
4. Na traduo do mRNA no ribossoma, as pores variveis e constantes ficam unidas,
formando a cadeia leve.
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Nas cadeias pesadas existe uma recombinao com a sequncia D, formando uma nova sequncia varivel. Estes segmentos D apresentam variaes tanto no nmero de codes como
no nmero de pares de bases, atribuindo por isso mais diversidade. Na sntese das cadeias
pesadas, o gene C diferente consoante o isotipo (IgA, IgG1, etc), que possui uma pequena
sequncia de nucletidos que permite a reteno da Ig superfcie do linfcito B.
1. Primeiro ocorre rearranjo do DNA de forma que um dos segmentos D e J so ligados,
com o corte da sequncia de DNA entre eles;
2. Um dos vrios segmentos V, juntamente com o gene L respectivo, ligado ao complexo
D-J recentemente formado;
3. Este rearranjo VDJ acontece apenas nas clulas que daro origem aos linfcitos B e o
ponto crtico de controlo na expresso da Ig;
4. As regies C ainda se mantm afastadas do complexo VJD por um intro;
5. O RNA primrio sofre o processo de splicing, retirando o intro entre o complexo VJD e
o primeiro gene C;
6. Aps a montagem do mRNA, este traduzido dando origem a um polipeptdeo que ainda tem os peptdeos codificados pelo gene L;
7. Estes ltimos so cortados durante o processamento de glicolizao da protena, dando
origem cadeia pesada.
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Anticorpos monoclonais
A maioria dos antignios tem vrios eptopos e por isso causa a activao de vrios linfcitos B,
sendo o soro constitudo por uma mistura de anticorpos para os vrios eptopos, deniminandose resposta policlonal.
Em certas situaes necessria a produo de anticorpos monoclonais que sejam especficos
para um determinado antignio.
Produo de anticorpos monoclonais:
1. Fuso de linfcito B com clula de mieloma, formando um hibridoma;
2. Seleco por meios de cultura com HAT em que as clulas de mieloma no sobrevivem,
os linfcitos B no sobrevivem por muito tempo e os hibridomas sobrevivem;
3. Aps obteno de hibridomas, ocorre a seleco do anticorpo pretendido por tcnicas
de ELISA ou RIA;
4. Aps o isolamento, h obteno de clones de anticorpos monoclonais.
Hoje em dia tambm se aplica uma tcnica para a obteno de anticorpos monoclonais que
evita a imunizao de animais. Envolve a utilizao de bactrias e de bacterifagos e consiste
em:
1. Isolar as cadeias de mRNA que codificam as cadeias pesadas e leves a partir de um linfcito B;
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Desenvolvimento de linfcitos B
Desenvolvimento linfcitos B, baseia-se nos processos de diferenciao celular que partilham
um esquema base, ou seja, tem de haver alteraes de expresso gentica de uma clula, havendo protenas que vo comear a ser expressas enquanto que outras deixam de o ser. Estas
alteraes moleculares repercutem-se num novo fentipo.
No sistema imunitrio conseguimos seguir os estdios de maturao porque existem marcadores de superfcie identificados das clulas B e T e havendo anticorpos especficos para cada
marcador, para marcar cada estdio de diferenciao. As clulas B derivam de clulas hematopoiticas estaminais, que se diferenciam na medula ssea atravs de uma serie de processos.
Uma clula B s o porque expressa um receptor B (BCR).
As cadeias leves e pesadas do BCR so exactamente iguais entre si, o que caracteriza o facto de
o receptor ter apenas uma especificidadem. O mesmo receptor reconhece o mesmo antignio
pelos dois braos que o constituem, propriedade que dada, pelo facto das duas cadeias pesadas e leves serem iguais entre si e especificas para o mesmo antignio.
Considera-se o BCR como um heterodmero mas, tecnicamente, um dmero, pois constitudo por quatro cadeias iguais duas a duas.
As fases do desenvolvimento das clulas B so divividos com base nos estdios de rearranjos
do receptor dessa clula.
Para ter o BCR, a clula vai ter de rearranjar os locus gnicos que codificam esse receptor. H
um locus para a cadeia pesada e outro para a cadeia leve. S com as duas cadeias rearranjadas,
transcritas e traduzidas que obtm-se um BCR funcional.
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O fentipo das clulas B durante o seu desenvolvimento extremamente dinmico. As molculas que a clula expressa superfcie e intracelularmente vo variando. A expresso de um
dado receptor est relacionada com a funcionalidade da clula na fase em que se encontra.
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Subpopulaes de linfcitos B
Linfcitos B-1
So uma populao minoritria no adulto (cerca de 5%) mas so a principal populao
durante o desenvolvimento fetal;
Tm a capacidade de se auto-renovarem in situ;
So os linfcitos B predominantes no peritoneu e na cavidade pleural;
Expressam a glicoprotena CD5, que denominada de marcador de clulas T, mas esta
no tem um papel funcional;
Expressam grande quantidade de IgM, mas pouca de IgD;
Tm respostas de isotipo IgA e IgM;
Os seus anticorpos tendem a ter baixa afinidade e ligam-se a uma srie de antignios diferentes (poliespecificidade);
Produzem anticorpos naturais presentes em ratinhos germ-free, direccionados para antignios prprios;
So importantes para a compreenso de como que o sistema imunitrio faz a distino
entre aquilo que prprio e aquilo que estranho.
Linfcitos B-2
Constituem a populao maioritria no adulto;
Expressam IgM e IgD superfcie;
Localizam-se nos rgos linfides secundrios;
Tm origem na medula ssea.
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Resposta Celular
A imunidade celular consiste na aco dos linfcitos T, sejam eles auxiliares ou citotxicos. Os
linfcitos TH so importantes na activao dos macrfagos enquanto os linfcitos TC actuam no
sentido de eliminar as clulas infectadas.
So tambm clulas importantes na apresentao dos antignios e na produo de citocinas.
Desenvolvimento de linfcitos T
Ao contrrio dos linfcitos B, que se desenvolvem na medula ssea, as clulas progenitoras de
linfcitos T migram, atravs do sangue, para o timo. Nessa altura, estas clulas ainda no se
encontram completamente comprometidas com a linhagem T, podendo dar origem a outras
clulas linfides.
Uma vez no timo, as clulas indiferenciadas iro formar linfcitos T j que existe um receptor
que transmite sinais intracelulares que inibem o desenvolvimento de linfcitos B.
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Atravs de sinais celulares, as clulas progenitoras linfides formam clulas pr-T, usualmente
designados como timcitos. Estas clulas so negativas para as molculas de CD4 e CD8 mas,
num segundo estgio, so duplamente positivas para essas mesmas molculas.
A diferenciao selectiva dos timcitos imaturos leva formao de clulas com apenas um
tipo de marcador de superfcie (CD4 ou CD8), diferenciando-os em linfcitos TH ou TC. Porm,
essas clulas s abandonam o timo quando possurem o seu receptor TCR maduro.
A diversidade do TCR ocorre ao nvel dos rearranjos dos genes presentes nas cadeias e e,
durante a sua formao, os linfcitos T sofrem um processo de seleco positiva ou negativa.
Quando o rearranjo gentico termina, o receptor formado exposto a um complexo com o
MHC e com um pptido do prprio organismo.
A natureza dessas interaces vai deliberar o destino dos timcitos que pode ser a apoptose,
se o TCR reconhecer o auto-antignio (seleco negativa), ou a sua sobrevivncia se essas
clulas no reconhecerem os componentes do prprio organismo (seleco positiva).
Existem dois tipos principais de linfcitos T que tm funes diferentes:
Linfcitos TH mais comuns e de menores dimenses, possuem o receptor CD4 respondendo a um antignio especfico em associao s molculas classe II do MHC. Tem como funo coordenao da imunidade, quer pelo reconhecimento de antignios, quer
pela interaco com as clulas TC e com as clulas B. Possuem duas subpopulaes, que
interagem entre si, para suprimir as aces umas das outras:
Linfcitos TH1 cooperam principalmente com as clulas citotxicas e produzem
IL-2, IFN gama (suprime a aco dos linfcitos TH2) e TNF;
Linfcitos TH2 cooperam com os linfcitos B e produzem IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10
(que suprime a aco dos linfcitos TH1).
Linfcitos TC so de grandes dimenses e possuem o receptor CD8, respondendo a um
antignio especfico em associao s molculas classe I de MHC. Tm como principal
funo a citotoxicidade, ou seja, a destruio de clulas infectadas ou malignas.
Sistema MHC
O complemento de major histocompatibilidade (MHC) um conjunto de genes ligados cujos
produtos desempenham papis de reconhecimento celular e de discriminao entre o prprio
e o no prprio, tais como:
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Transplantao
Para se proceder a um transplante necessrio que haja uma compatibilidade das molculas
do HLA. Os politransfusionados e em multiparas sensibilizaes h o desenvolvimento de anticorpos contra algumas molculas de HLA (halosensibilizaes). A determinao para transfuses pesquisa o haltipo do HLA.
Nos transplantes de medula ssea necessrio existir uma compatibilidade total (classe I e II),
porque o rgo transplantado imunocompetente e reage contra o receptor.
Numa transplantao renal ou da crnea, no necessria compatibilidade total, o importante
existir compatibilidade na classe II, pois a primeira a ser reconhecida pelos TH. No transplante renal tem que haver compatibilidade AB0, compatibilidade HLA com cross-match negativo.
Nos transplantes cardacos, hepticos e pulmonares, a necessidade de compatibilidade no
geralmente respeitada devido urgncia da situao. O paciente sujeito a uma teraputica
imunossupressora, para que a sua resposta imunitria fique deprimida e o transplante seja
bem sucedido.
As pessoas candidatas a receber um transplante recebem imensas transfuses e recebem antignios de HLA de diferentes tipos, contra os quais vo criar anticorpos. Assim, mesmo que se
verifique compatibilidade total, vai haver uma reaco do receptor ao rgo, pois j adquiriu
anticorpos que no expressa geneticamente.
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Reconhecimento de antignios
A apresentao de antignios s clulas efectoras da imunidade adquirida o passo fundamental para desencadear uma resposta imunitria. Permite a identificao e o desenvolvimento de uma resposta especfica direccionada contra o agente infeccioso.
As APC captam o antignio, migram para os rgos linfides secundrios e complexam o antignio com uma molcula do MHC para expressar superfcie do complexo [pptido MHC].
apenas no todo de um complexo que o linfcito T consegue reconhecer o antignio, sendo que
apenas o pptido no consegue estimular o desencadear de um sinal.
O reconhecimento do complexo [pptido MHC] pelo TCR resulta numa sinalizao intracelular no linfcito T iniciando a proliferao e diferenciao.
Como j foi visto, os antignios podem ser classificados em endgenos ou exgenos.
Os antignios endgenos so produzidos no interior das clulas, nomeadamente protenas de
clulas tumorais ou de clulas infectadas por vrus. Como podem aparecer em qualquer clula,
so apresentados por molculas do complexo MHC I.
Os antignios exgenos so protenas produzidas por microorganismos que no entram nas
clulas. Estes antignios so captados por clulas APC (como os macrfagos ou clulas dendrticas) e so apresentados por molculas do MHC II.
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Citocinas
As citocinas so protenas ou pptidos que so sintetizadas aquando da activao e estimulao da resposta imunitria. So importantes na interaco, activao e diferenciao de clulas. Estas molculas regulam ou modulam inespecificamente as respostas imunitria e inflamatria.
So responsveis pela activao, proliferao e diferenciao dos linfcitos T e B, macrfagos, clulas dendrticas e clulas NK. A aco de regulao feita a curta distncia pois as
citocinas actuam sobre os receptores que existem nas clulas. Essas molculas tambm actuam em interligaes com o sistema nervoso e o sistema hormonal. Podem actuar como agentes parcrinos ou autcrinos, ligando-se a receptores das clulas-alvo para os quais tm elevada afinidade.
As citocinas integram vrios tipos de molculas entre elas:
Interleucinas (IL-1, IL-2, )
Interferes (IFN-, IFN-)
Factores de necrose tumoral (TNF-, TNF-)
Factores de crescimento (NGF, EGF)
Factores de Estimulao (m-CSF, G-CFS)
Factores Quimiotcticos (RANTES; MCO-1, MIP-1)
As funes e aplicaes das citocinas so a resposta imunitria, inflamatria, hematopoiese,
diagnstico de patologias, teraputica de substituio e identificao de clulas com base nos
seus receptores e avaliao do seu funcionamento.
As substncias mais conhecidas so as interleucinas que tm funes a nvel das diferentes
etapas da resposta imunitria:
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IL-4 diferenciao;
IL-6 diferenciao e activao de clulas;
IL-1 produzida pelos macrfagos, activao dos TH;
IL-2 produzidos pelos linfcitos TH, so importantes na activao e proliferao de outras clulas, colaboram em simultneo os TC e com os linfcitos B.
As citocinas apresentam quatro propriedades gerais:
Pleiotropismo quando uma citocina tem diferentes aces em diferentes clulas;
Redundncia quando diferentes citocinas possuem um mesmo efeito sobre determinado tipo celular;
Sinergia quando duas ou mais citocinas agem em conjunto para induzir determinada
funo nas clulas;
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Antagonismo quando duas ou mais citocinas possuem efeitos contrrios entre si numa
determinada clula.
A diferenciao dos linfcitos TH1 surge como resposta a uma infeco ou activao de macrfagos por microorganismos e a uma activao das clulas NK. Um acontecimento caracterstico destas infeces a produo de IL-12 durante a resposta imunitria inata.
Alguns microorganismos activam directamente os macrfagos a secretar IL-12 e outros induzem a sua secreo indirectamente: alguns vrus e bactrias estimulam as NK a produzir IFN-,
que depois induz a secreo de IL-12 a nvel de macrfagos.
A principal funo destas clulas a nvel da defesa mediada por fagcitos contra infeces.
O IFN- produzido pelas TH1 estimula as actividades microbicidas dos fagcitos, promovendo a
destruio intracelular dos microorganismos fagocitados. Esta citocina tambm estimula a
produo de anticorpos IgG fixadores do complemento e opsonizao.
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O sistema imunitrio inato recruta as clulas de defesa para as auxiliar a combater as infeces
nos tecidos. Aps o seu recrutamento com TNF e IL-1, produz-se IL-12 com o objectivo de activar essas mesmas clulas. Podemos assim concluir que as citocinas esto envolvidas e so o
elo de ligao de todo o sistema imunitrio.
As citocinas participam tambm no crescimento e diferenciao das clulas sanguneas. Durante a hematopoiese, as citocinas agem como sinais que indicam que linhagem cada clula vai
seguir. Por exemplo, um progenitor mielide na presena de eritropoietina seguiria um caminho que levaria produo de eritrcito. Na presena de concentraes adequadas de IL-3,
GM-CSF, IL-1 e IL-6 vai causar a diferenciao que leva a uma gerao de moncitos, neutrfilos e outros leuccitos.
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Auto-Imunidade
O sistema imunitrio desenvolveu um sistema eficaz para distinguir o que faz parte do organismo daquilo que estranho ao organismo, no atacando o seus tecidos mas atacando violentamente o que estranho.
A auto-imunidade a resposta causada pelo sistema imunitrio contra os componentes do
prprio corpo por auto-anticorpos e clulas T auto-imunes. Isto acontece porque ocorre uma
falha dos mecanismos que mantm a tolerncia.
A auto-imunidade pode ser:
No-patolgica quando um gene gera um determinado anticorpo que, atravs do seu
idiotipo, reconhecido, havendo ento a produo do anti-idiotipo, resultando num desequilbrio fisiolgico.
Patolgica quando existe a produo de auto-anticorpos que reagem contra o prprio
organismo. Trata-se de uma resposta humoral, relacionada com a sensibilizao das clulas, dando origem a doenas auto-imunes.
Mecanismo de aco
Nas doenas auto-imunes, a actuao dos componentes do sistema imunitrio so semelhantes s condies normais, mas a diferena reside na inactivao dos mecanismos reguladores.
1. Activao das clulas T citotxicas as clulas CD8 vo ser activas e proliferam em clulas citotxicas, sendo necessrio o reconhecimento de antignio e a co-estimulao (as
clulas CD4 que estimula as clulas dendrticas a produzir os factores co-estimuladores
que estimulam a CD28 da CD8). Desse modo, apesar do mecanismo efector final depender da CD8, vai tambm estar dependente da CD4. Este o mesmo mecanismo da resposta viral, mas neste caso contra o prprio organismo (insulina, no caso dos diabticos).
2. Activao das clulas T auxiliares possui um mecanismo semelhante ao anterior, com
envolvimento de MHC II e das clulas CD4. Nestas activaes possvel constatar o papel das clulas dendrticas na auto-imunidade, podendo ser alvo de investigao e tratamento.
3. Activao das clulas naive um estmulo tctil activa as clulas naive que vo migrar
para os tecidos perifricos, sendo co-estimuladas por clulas dendrticas, produzindo
CTL (clulas citotxicas) que matam a clula-alvo. A migrao celular est dependente
de quimiocinas, havendo tentativas teraputicas de bloqueio destas para que no ocorra a migrao celular para os tecidos perifricos.
4. As clulas dendrticas precisam de ser licenciadas para activar clulas CD8 as clulas dendrticas precisam de ser activadas pelas clulas CD4 atravs de CD40 para que
possam co-estimular as clulas CD8.
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Pesquisa de auto-anticorpos
A pesquisa de auto-anticorpos importante a nvel do valor diagnstico e prognstico de
auto-anticorpos. Esta feita atravs de tcnicas de imunidade humoral como:
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ELISA/EIA mais frequente, devido sua alta sensibilidade, usado como teste de despiste;
RIA;
Imunofluorescncia constitui a base da pesquisa de anticorpos podendo ser detectadas doenas pelos padres visualizados:
Padro homogneo
Padro perifrico
Padro mosqueado
Padro nucleolar
Para tratar doenas auto-imunes so usadas drogas anti-mitticas e anti-inflamatrias, controlo metablico e transplantes.
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Imunizaa o
A imunizao pode ser classificada em activa e passiva. A imunizao activa o resultado da
estimulao do hospedeiro atravs de uma preparao antignica com induo de resposta
imunitria, podendo ser natural ou artificial. A imunizao passiva no envolve a estimulao
do sistema imunitrio.
Natural
Gripe
Artificial
Vacinao
Natural
Passagem
materna
Artificial
Administao
de Ig
Activa
Resposta
Humoral
Passiva
Vacinao
O objectivo da vacinao proporcionar uma imunidade efectiva, desencadeando no hospedeiro a produo de anticorpos e de clulas sensibilizadas. A vacinao envolve a imunidade
adaptativa e o seu princpio fundamental consiste na produo de preparaes antignicas a
partir do agente patognico podendo este ser microorganismos vivos atenuados, inactivados
ou mortos, toxides.
Vacinas Tradicionais vacinas em que os prprios microorganismos so administrados
podendo ser:
Vivos/naturais processo muito eficaz mas com muitos efeitos secundrios;
Atenuados onde o objectivo diminuir a virulncia, mantendo os antignios desejados, o que conseguido atravs de mutaes sitio-especificas;
Mortos ou inactivos so mais seguras mas menos eficazes. Utilizam-se vrus ou
bactrias mas no so eficazes por longos perodos de tempo. As virais, embora
perigosas, so as nicas capazes de induzir uma imunizao vitalcia quando administradas em criana.
Sintticas os antignios usados so sintetizados experimentalmente, sob a forma de
oligopeptidos, necessitando de molculas maiores para promoverem a resposta imunitria;
Toxides so as vacinas bacterianas de melhor resultado, elaboradas com exotoxinas
que foram inactivadas;
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De subunidades nestas vacinas administram-se apenas pores imunognicas (extraco dos antignios, seguida de purificao e adio a um adjuvante), podendo ser polissacridos ou antignios de superfcie;
Anti-iditipo usa-se a tecnologia de anticorpos monoclonais para a produo de grandes quantidades de anti-iditipo contra a regio V de um anticorpo protector quando o
antignio original no imunognico;
Recombinantes recorre-se a biotecnologias avanadas e a vectores de modo a obter a
preparao antignica em quantidades suficientes. Podem usar-se como vectores vrus
ou bactrias atenuadas que, aps injectados no paciente, permitem a replicao do gene antignico e a sua manifestao;
De DNA inoculao do prprio DNA, acoplado a um promotor adequado, via intramuscular, no individuo a ser imunizado.
As vacinas com organismos vivos possuem as vantagens de oferecer um desafio antignico
crescente por vrios dias ou semanas, de conferirem imunidade no local correcto e de conter
um grande nmero de antignios microbianos. As vacinas com organismos mortos apresentam
dois inconvenientes sendo eles a independncia das clulas T e a restrio pelo MHC.
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vez que as infeces virais podem estar, de algum modo, relacionadas com situaes de cancro
e que a imunizao contra determinadas protenas tumorais pode oferecer alguma proteco.
Imunidade passiva
A imunidade passiva caracteriza-se por ser uma imunizao transitria e por haver uma transferncia de anticorpos podendo ser natural ou artificial.
Existem vrias molculas que podem actuar como imunomoduladores da resposta imunitria.
Os imunomoduladores so frmacos que, por diversos mecanismos, podem alterar a resposta
imunitria do doente.
Os corticosterides podem ser utilizados no tratamento de doenas neoplsicas devido aos
seus efeitos linfolticos e capacidade de suprimir a mitose nos linfcitos
A prednisolona e a metilprednisolona so frmacos corticosterides bastante utilizados em
oncologia, nomeadamente no tratamento de leucemia linfoblstica aguda, da doena de
Hodgkin e nos linfomas no-Hodgkin.
As protenas imunomoduladoras so compostos que alteram a resposta biolgica do organismo a um determinado estado patolgico. Fazem parte deste grupo substncias que actuam
indirectamente mediando os efeitos anti-tumorais (aumentando a resposta imunolgica s
clulas neoplsicas) ou directamente nas clulas tumorais (substncias que actuam na diferenciao celular). Neste grupo esto includos os anticorpos monoclonais, os interferes e as
interleucinas.
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Cancro
O cancro a segunda causa de morte no mundo. A morte celular e a renovao celular so
processoa controlados por mecanismos de regulao. Se por alguma razo houver uma falha
nestes mecanismos de controlo vai haver a formao de clones de clulas anormais.
Um tumor torna-se maligno quando ocorre uma proliferao celular descontrolada, podendo
ser primrio (com localizao circunscrita) ou metstases (clulas malignas que atingem os
vasos linfticos ou a circulao sangunea).
A formao de tumores malignos comea numa clula normal que sofre uma transformao
provocada por agentes fsicos, qumicos ou vrus. Esta transformao pode ser uma mutao
somtica, um amplificao de DNA ou um fenmeno de translocao. Esta fase chama-se iniciao e d origem a um estado pr-canceroso. Numa segunda fase, chamada promoo, ocorre
diviso celular (malignizao) onde a clula maligna se desenvolve rapidamente tornando-se
mais invasiva chegando ao estado canceroso.
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Existem alguns factores que tornam o nosso organismo mias susceptivel formao de tumores sendo eles:
Factores genticos
Anticorpos bloqueantes muitos tumores esto associados a anticorpos com factores
de bloqueio. Estes ligam-se a antignios do tumor e mascaram-nos de antignios das
clulas T citotxicas enganando assim o sistema imunitrio.
Modulao antignica alguns antignios especficos de tumores desaparecem da superfcie da clula tumoral na presena de anticorpos e aparecerem quando os anticorpos no esto mais presentes.
Menos expresso de MHC II as transformaes malignas de clulas associada a uma
reduo ou mesmo perda completa das molculas MHC de classe II. Isto faz com que o
tumor cresa mais livremente.
Tolerncia
Supresso
Cintica tumoral h alguns tumores que se desenvolvem mais rapidamente do que os
outros, sendo que alguns s apresentam sinais clnicos quando j esto numa fase muito
avanada.
O nosso organismo apresenta alguns mecanismos de defesa anti-tumoral que defendem o
nosso organismo aps estas modificaes. A avaliao destes mecanismos pode ser feita avaliando a resposta das clulas T e a produo de citocinas.
Resposta celular
Citotoxicidade directa por linfcitos T CD8
Destruio da clula tumoral por macrfagos activados
Lise pelas clulas NK (citotoxicidade indirecta)
Resposta Humoral
Formao de anticorpos opsonizao
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Podem ser detectados no sangue ou em outros fluidos biolgicos e em anlises a tecidos (biopsia). Para pesquisar estes marcadores so usados mtodos imunolgicos como o RIA; EIA;
FIA E LIA. Para serem detectados em tecidos usada imunohistoquimica.
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Sindromes linfoproliferativas
So proliferaes autnomas de linfcitos T (menos frequentes) e B. A transformao neoplstica ocorre nos rgos linfides primrios e nos rgos linfides secundrios. Podem ser no
malignas ou malignas. Estas ltimas podem ser:
Linfomas
Hodgkin
No Hodgkin
Leucemias
Agudas
Crnicas
Gamapatias
Monoclonais
Policlonais
Uma leucemia uma proliferao anormal e desordenada de leuccitos que provoca grandes
alteraes na contagem das clulas do sangue. De acordo com a evoluo, as leucemias podem ser divididas em agudas e crnicas.
Um linfoma uma proliferao anormal linfocitria ao nvel dos tecidos linfides perifricos,
podendo tambm ocorrer em outros locais (pulmes, tracto gastrointestinal, ossos, testculo,
crebro).
Com o objectivo de definir situaes reais que possam ser reconhecidas pelos patologistas
clnicos e com recurso s tcnicas disponveis a OMS estabeleceu uma classificao para os
tumores hematopoiticos e do tecido linfide. Esta classificao, validade por estudos internacionais, multiparamtrica, altamente reprodutvel, melhora a interpretao clinica, classifica
de forma precisa diferentes entidades, permite o conhecimento das bases moleculares das
neoplasias e revista periodicamente para que se encontre actualizada.
Os critrios usados nesta classificao so de natureza:
Morfolgica muitas patologias tm morfologias caractersticas;
Imunofenotpica usadas na rotina para distinguir patologias malignas de no malignas
e determinar a linhagem das clulas neoplsticas;
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Falha medular;
Palidez, astenias, febre, mal-estar e infeces frequentes;
As leses osteoliticas so frequentes;
Soro com aumentos de cido rico, LDH e Ca2+;
Fluido cefaloraquidiano com aumento de presso e clulas leucmicas;
Mais frequente em crianas
Apresenta linfcitos com projeces citoplasmticas em forma de cabelo e com fosfatase cida resistente ao tartarato;
Mais comum nos homens (5:1) e entre os 40-60 anos;
Apresenta CD22+, CD103+, Igs, CD20+, CD11c+, anexina1, DBA44+ e ciclinaD1+;
Apresenta uma boa resposta ao tratamento com interfero;
A variante hairy cells muito rara sendo 10% desta classe:
Presena de moncitos e linfcitos com ncleo proeminente;
Ausncia de CD25 e anexina 1;
Tem como marcadores DBA44, CD11c e CD103;
Sem alteraes genticas especificas;
Resistente ao tratamento das formas clssicas.
5. Leucemia Inclassificvel / Linfoma esplnico das clulas B
Doena proliferativa clonal de linfcitos B, bem definidas que envolvem o bao, mas que
no se incluem nas outras entidades definidas pela classificao da OMS
6. Leucemia pr-linfocitica T
7. Leucemia linfocitica a grandes clulas T granulares
8. Doenas linfoproliferativas crnicas das clulas NK
9. Linfoma No Hodgkin
Neoplasia do sistema linftico;
Quinto tipo de cancro mais frequente;
Os linfomas de linfcitos B so mais frequentes (85%) que os de linfcitos T;
Em Portugal h cerca de 1500 novos casos anualmente;
No apresentam clulas de Sternberg-Reed.
Os linfomas mais frequentes em Portugal so:
Linfoma B difuso em grandes clulas 30 a 40%;
Linfoma folicular 20 a 30%;
Linfoma linfoctico 5 a 7%;
Linfoma manto 5 a 8%;
Linfoma extranodais 20 a 30% no estomago.
O diagnstico de linfomas feito por citologia aspirativa e bipsia ganglionar. Para determinar
o tipo de linfoma feita uma anlise morfolgica, fenotpica, citogentica convencional, molecular e hibridizao fluorscente in situ.
Na teraputica de linfomas B so usados anticorpos quimricos monoclonais anti-CD20 contra
antignios de clulas B maduras. Posteriormente ocorrem mecanismos de lise pelo complemento, ADCC e induo de apoptose.
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10.Linfoma de Hodgkin
Linfoma maligno em que ocorrem clulas de Sternberg-Reed;
Est associado ao vrus de Epstein-Barr;
Linfoma maligno que percorre 4 estgios e tm como principais marcadores CD15+ e
CD30+;
Constitui cerca de 30% da totalidade dos linfomas e so mais frequentes no homem;
Como tratamento so feitos tratamentos com quimioterapia aplicada de forma cclica
usando diferentes combinaes de drogas citotxicas.
11.MGUS (gamapatia monoclonal de significado indeterminado)
12.Linfoma Linfoplasmacitico
13.Doenas das Cadeias Pesadas
14.Neoplasia dos Plasmcitos
15.Mieloma Multiplo
Tambm chamado doena de Kahler;
Tumor maligno com localizao predominantemente medular caracterizada pela presena de uma proliferao plasmocitria e monoclonal;
Localiza-se na medula ssea;
A adeso celular provoca a activao de vrios mediadores (IL6, IFN3) levando a perda
dos controlos da apoptose.
Resistncia ao tratamento ocorre por inibio da apoptose.
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Hipersensibilidade
Geralmente, a resposta imunitria usa respostas efectoras que induzem respostas inflamatrias, as quais ento removem o Ag sem danificar o tecido. No entanto, podem surgir respostas
inadequadas, quer no decurso da resposta humoral, quer na mediada por clulas. Como consequncia aparecem determinadas patologias, como a asma ou patologias renais, consoante o
tipo de Hipersensibilidade que ocorre:
Tipo I mediada por IgE e por mastcitos, vulgarmente designada por alergia ou hipersensibilidade imediata
Tipo II mediada por IgG, IgM e complemento, sendo direccionada contra antignios
tecidulares
Tipo III mediada por imunocomplexos, resulta da deposio de imunocomplexos em
alguns rgos
Tipo IV mediada por clulas e onde apenas existem reaces celulares, tambm designada por hipersensibilidade retardada.
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Hipersensibilidade do Tipo I
As reaces de hipersensibilidade do tipo I, tambm denominadas de alergias, iniciam-se
sempre com um primeiro contacto com o alergeno, atravs dos linfcitos TH2, provocando a
sntese de IgE por parte dos linfcitos B.
Tem, por isso, caractersticas semelhantes resposta humoral. O que as distingue os plasmcitos aqui produzirem IgE e que posteriormente se liga, com grande afinidade, a receptores Fc
dos mastcitos e basfilos, que ento se dizem sensibilizados.
Uma segunda exposio a esse mesmo alergnio conduz desgranulao, com vasodilatao e
contraco do msculo liso. A apresentao e reconhecimento do alergeno feita por clulas
apresentadoras de antignios, MHC II, linfcitos TH2, linfcitos B e interaces celulares.
Pode dizer-se que os componentes das reaces de hipersensibilidade tipo I so:
Alergenos so antignos que no parasitas, capazes de estimular reaces HI. A maioria das pessoas usa IgE como defesa contra os parasitas. Algumas pessoas apresentam
atopia, isto , predisposio hereditria para o desenvolvimento da hipersensibilidade
imediata contra antignios comuns. Estes indivduos atpicos tm altos nveis de IgE e
de eosinfilos, sendo mais susceptveis a alergias, eczemas e asma. A maioria das reaces alrgicas por IgE ocorre nas mucosas, em resposta a antignios que entram no organismo por inalao ou ingesto. Podem ser:
Medicamentos anti-inflamatrios no esterides, antibiticos, corticosterides,
anestsicos, anti-epilticos e vacinas;
Cosmticos;
Alimentos leite, ovo, peixe, cereais, mariscos e cacau;
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Plens;
Esporos e fungos;
caros;
Plos de Animais.
Anticorpo (IgE) possui duas cadeias leves, duas cadeias pesadas e um domnio CH4,
que contribui para a ligao da poro Fc a receptores na superfcie de mastcitos e
basfilos.
IgE-binding FcR a actividade reagnica de IgE depende da capacidade de se ligar a receptores especficos para a poro Fc das cadeias . Existem os receptores FcRI e
FcRII. Os mastcitos e os basfilos expressam FcRI, que se liga a IgE com maior afinidade, permitindo que menor concentrao de IgE se ligue a essas clulas.
Mediadores podem ser primrios se forem produzidos antes da desgranulao e armazenados em grnulos (histamina, proteases, heparina, factor quimitxico de eosinfilos) ou secundrios se so sintetizados aps activao da clula-alvo (factor de activao de plaquetas, citocinas, leucotrienos, prostaglandinas, bradicinina).
Histamina a sua actividade biolgica s vista alguns minutos depois da activao dos mastcitos. Liga-se a trs tipos de receptores:
H1 aumenta a constrio intestinal e brnquica e aumenta permeabilidade
de vnulas.
H2 promove a vasopermeabilidade e a vasodilatao, estimula de glndulas
endcrinas, estimula a ligao de histamina a receptores H2 inibe desgranulao (feedback negativo).
H3.
A ligao do alergeno IgE mediada por duas molculas de IgE, ou seja, o alergeno liga-se a
duas molculas de IgE. Como consequncia ocorrem uma serie de reaces intracelulares:
1. A alterao do metabolismo dos fosfolpidos leva a alteraes na permeabilidade da
membrana plasmtica;
2. Como consequncia do aumento de permeabilidade, ocorre um grande aumento da entrada de clcio, que provoca a desgranulao dos mastcitos;
3. A libertao dos mediadores qumicos existentes nos grnulos leva a reaces ao nvel
dos vasos sanguneos como a vasodilatao e aumento da permeabilidade vascular.
Atravs de mensageiros secundrios, a ligao do alergeno IgE provoca a sntese de derivados do cido araquidnico. Este sintetizado pela aco da fosfolipase A2 que activada pelo
AMPc.
O cido araquidnico, atravs das enzimas ciclooxigenases (COX) e lipioxigenases, produz
prostaglandinas e leucotrienos que levam a que ocorram fenmenos inflamatrios.
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Reaces transfusionais vrias protenas e glicoprotenas so expressas na membrana dos eritrcitos que, aquando de uma transfuso, leva a uma resposta imunitria. Se
um individuo do tipo sanguneo A sofre uma transfuso de sangue tipo B, as isohematoglutininas anti-B ligam-se a eles, mediando a sua destruio por lise mediada pelo
complemento, levando a uma hemlise intravascular e hemoglobria.
Hipersensibilidade a medicamentos.
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Hipersensibilidade do tipo IV
A hipersensibilidade do tipo IV tambm chamada de hipersensibilidade retardada e pode ser
do tipo a1, a2 e b.
Primeiramente d-se a activao dos linfcitos T por parte das clulas apresentadoras de antignios, que secretam as citocinas IL-2, IFN-, TNF- e MIF. Essas citocinas vo promover a
atraco e a activao dos macrfagos que promovem de fagocitose e libertao de enzimas
lticas.
Esta reaco demora entre 2 a 3 dias a ocorrer. importante na defesa contra microrganismos intracelulares, fora do alcance dos anticorpos.
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Tipo a1 apresentao dos antignios a linfcitos TH1 e tem como situaes associadas
a dermatite de contacto, reaco da tuberculina e hipersensibilidade a medicamentos.
Tipo a2 apresentao de antignios a linfcitos TH2, induzindo uma resposta inflamatria com aumento de eosinfilos. As situaes mais associadas so os eczemas.
Tipo b apresentao de antignios a linfcitos TC, induzindo citlise e apoptose das clulas alvo. Exemplos de situaes associadas so diabetes de tipo I e rejeio de enxertos.
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SIDA
As imunodeficincias so defeitos que ocorrem num ou mais componentes do sistema imunitrio e que, portanto, afectam toda a resposta imunitria associada a esse componente.
Designam-se imunodeficincias primrias quando esses defeitos so de natureza gentica ou
ocorrem durante o desenvolvimento do prprio sistema imunitrio. Estes j se encontram
presentes no indivduo quando nasce, mesmo que se manifestem mais tarde.
As imunodeficincias secundrias so situaes em que existe perda da funo imunitria e
estas so adquiridas pelo indivduo sendo a deficincia adquirida como resultado de outras
doenas como infeces, m-nutrio, imunossupresso e radiao. O vrus do HIV insere-se
neste tipo.
Virologia do HIV-1
O HIV surgiu pela primeira vez em cidades dos estados Unidos como um infeco oportunista
em doentes homossexuais em 1981. Em 1984 foi isolado em culturas por Luc Montagnier e
Robert Gallo. Este isolamento foi feito pois havia a perda de marcadores CD4 em clulas TH, no
entanto como o vrus no crescia nestas clulas no era fcil encontr-lo para o isolar.
Os testes que detectavam a sua presena e permitiam o diagnstico surgiram em 1985 e uma
primeira tentativa de antiviral, o zidovunine surgiu em 1986. Um pouco mais tarde surgiu uma
pandemia do vrus sendo ele responsvel pela morte de mais de 22 milhes de pessoas num
total de 50 milhes infectados.
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Existem dois tipos de HIV que se distinguem genotipicamente. O HIV-1 o da pandemia mundial e o HIV-2 encontra-se isolado na frica Ocidental, apresentando o mesmo tipo de apresentao clinica mas mais lento. Vamos focar o estudo no primeiro tipo HIV-1 que pode ser classificado em:
Grupos do HIV-1 (diferenciam-se geneticamente)
M (major) causador da epidemia mundial;
O (outlier) e N (camares) grupos raros do HIV-1 que apareceram isoladamente.
Subgrupos HIV-1 M
Identificados mais de 10 (A a K);
Descendem de um nico HIV-1;
Um subgrupo domina uma rea geogrfica;
Diferem geneticamente, e tem comportamentos clnicos e biolgicos diferentes.
Infeco
Intracelular
APC
Infeco Extracelular
Antignios solveis
Linfcito B
MHC I
Linfcito T CD8
Linfcito T CD4
Resposta
Humoral
Resposta celular
mediada por CTL
TH1
TH2
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Patognese do HIV
O mecanismo da infeco apresenta vrias fases. Chama-se infeco primria ao perodo imediatamente a seguir infeco pelo HIV, caracterizado por uma virmia elevada que dura vrias semanas e por uma diminuio do nmero de linfcitos T CD4. Nesta altura muitos doentes apresentam sintomas semelhantes a um quadro de mononucleose (febre, alergias e ndulos linfticos inchados).
A infeco primria termina quando o sistema imunitrio capaz de montar uma resposta
imunitria especifica contra o HIV (CTL seguida de resposta humoral). Os doentes entram assim em latncia clinica so seropositivos.
1. Infeco Aguda O HIV no se encontra em replicao nas clulas TH mas maioritariamente em repouso na circulao perifrica. Nesta altura a maior replicao d-se nos
ndulos linfticos, macrfagos e clulas dendrticas. Existe uma resposta imunitria celular durante semanas onde os nveis de anticorpos virais e clulas T CD8 so muito elevados. Esta resposta eficaz a manter o vrus em circulao no sangue com nveis baixos,
sendo os sintomas manifestados, por isso pouco graves. O numero de clulas T CD4 diminui drasticamente embora com alguma recuperao. Esta perca de clulas T CD4 pode resultar numa infeco directa nas clulas T em circulao.
2. Forte Resposta Imunitria o vrus desaparece quase todo da circulao devido a uma
boa resposta citotxica por parte dos anticorpos contra os antignios de superfcie e internos do HIV. A maior parte dos vrus que
aparecem nesta altura so produzidos dos
linfcitos T recentemente activados e infectados. A produo de linfcitos T CD4 compensa a reduo que ocorreu quando a
produo viral provocava a sua lise.
3. Fase de Latncia o vrus persiste nos tecidos extravasculares, clulas dendrticas e
ndulos linfticos. As clulas T de memria
tm o vrus integrado na sua forma pr76
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Tuberculose
Um tero da populao mundial est infectado com tuberculose e 10% destes desenvolvem a
doena. O vrus provocado pela Mycobacterum tuberculosis (Mtb), um parasita intracelular,
aerbico obrigatrio, que se divide a cada 16-20 horas.
A bactria um pequeno bacilo, fino e encurvado, imvel, em forma de basto que pode resistir a desinfectantes fracos e ao cido gstrico e pode sobreviver em estado latente por semanas. Apenas se desenvolve quando se
hospeda num organismo. A sua parede muito rica em
lpidos, nomeadamente em cidos gordos de cadeia longa e cidos miclicos. A parede celular o factor de virulncia mais importante nesta bactria, face sua composio em cidos miclicos - protegem a bactria de enzimas hidrolticas do fagossoma bloqueando a aco destes.
O Mtb tem a capacidade de permanecer vivo durante anos no granuloma formado pela reaco tecidular e se multiplicar apenas quando as defesas do hospedeiro falham.
A bactria normalmente afecta os pulmes no entanto tambm podem afectar os rins e crebro. Existem dois tipos de tuberculose: em latncia ou doena activa. No primeiro caso o doente vive com a bactria no organismo sem qualquer tipo de sintoma pois o sistema imunitrio
combate a bactria impedindo o crescimento da bactria. No entanto se o sistema imunitrio
no conseguir impedir o crescimento da bactria esta torna-se activa e a doena manifesta-se.
A imunidade celular o principal mecanismo de defesa contra a bactria, sendo realizada por
intermdio de antignios por receptores em clulas da imunidade inata e adquirida, secretado
citocinas imunoreguladoras pelos linfcitos T CD4. A principal citocina observada a IFN-.
As manifestaes da doena dependem do balano entre a virulncia do microrganismo e a
competncia imunolgica do hospedeiro, combinao entre a resposta inata e a adquirida,
uma vez que a resposta inata limitada e a bactria pode multiplicar-se dentro do macrfago
e disseminar-se hematologicamente. A imunizao eficiente considerada a melhor forma de
preveno para o controlo da tuberculose. O BCG um imunognio eficaz na preveno das
formas graves da tuberculose mas no contra a infeco pelo Mtb.
O organismo humano tem uma defesa mediada por linfcitos T e macrfagos que tentam controlar o Mtb, exprimindo citocinas (IFN- e FTN-), produzindo xidos txicos derivados no
azoto e provocando a lise no fagolisossomas. No entanto o Mtb consegue escapar destes mecanismos permanecendo vivo no granuloma.
Os principais mecanismos de escape do Mtb envolvem a produo de molculas como o ESAT6, capaz de inibir a produo de IL-12 e IFN-. A inibio tanto da apoptose de macrfagos
infectados e quanto da fuso do fagcito ao lisossoma favorece a sobrevida e a multiplicao
dos bacilos no interior do fagcito.
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A lipoprotena 19KDa e derivados lipdicos do Mtb interagem com TLR2 e, unidos, induzem a
resposta predominantemente inflamatria encontrada na TB. A sinalizao via TLR2 em resposta ao Mtb, entretanto, aumenta a secreo de IL-10, citocina TH2, pelas clulas dendrticas
e macrfagos, o que sugere o envolvimento de mecanismo micobacteriano controlador da
resposta inflamatria no hospedeiro. A latncia o maior obstculo erradicao da infeco
pelo Mtb, exigindo o conhecimento dos mecanismos imunes na persistncia e na reactivao
da TB.
A sua neutralizao pode resultar em reactivao fatal da doena. A IL-12 aumenta a produo de IFN- em clulas NK e a expanso de clulas TH1 antgeno especficas. Outras citocinas
como
a
IL-23, IL-18 e IL-27 tambm so importantes indutoras da produo de IFN-.
Aps infectar macrfagos no pulmo, o Mtb instala-se precocemente no fagossoma e escapa
do sistema imunitrio pela inibio da maturao do fagossoma e fuso com o lisossoma. No
entanto, antgenos da micobactria so secretados em vesculas apoptticas, associados ao
MHC I, e estimulam clulas T CD8 atravs do fenmeno denominado apresentao cruzada.
Uma vez activados, esses linfcitos tambm produzem IFN- e liberam grnulos enzimticos
ricos em granulisina, que activam outras enzimas capazes de degradar lipdios e causar a lise
celular por apoptose.
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