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Cncer de pulmn~'S?,
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EDIK~MED

 2008 SEOR
Francesc Casas Durn
EdikaMed, S.L.
Editado por: EdikaMed. S.L.
www.edikamed.com

ISB N 978-84-7877-539-2
Impreso por: 1. G. Ferr Olsina, $A
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tit ulares del Copyright, bajo las sanciones establecidas en las leyes,
la reprod uccin parcial o total de esta obra por cualquier medio o
procedimiento. comprendidos la reprografTa y el tratamiento informtico y la distribucin de ejemplares de ella mediante alquiler o
prstamo pblicos

ndice

Prlogo .. .. ... . ................................. . ... .. .. . . . . . . . .. V II

ISMAEL HERRUZO CABRERA
Servicio de Oncologa Radioterpica. Hospital Carlos Haya. Mlaga
Introduccin ....... . ............... .. ............. .. .... .. ... . ........... IX
PROF. BRANISUAV jEREMIC. MD. PHD
Applied Radiation Biology and Radiot herapy Sedion. International Atomic Energy Agency. Vienna

Parte l. Aspectos bsicos

Biologa molecular y gentica en el cncer de pulmn ......... . ........ . . . . . . . .
ANTONIO GMEZ CAAMAO. LUIS LEN MATEOS* . PAUUA PELETEIRO HIGUERo.
ANA CARBALLO CASTRO. RAFAEL LPEZ LPEZ'
Servicio de Oncologa Radioterpica . Servicio de Oncologa Mdica.
Hospital Clnico Universitario. Santiago de Compostela

Radiobiologa clnica en el cncer de pulmn ...................................

J. A. GONZLEZ FERREIRA S.VELAzQUEZ MIRANDA'. J. L Muoz GAAciA. A. WN5 ZURITA"
Servicio de Oncologa Radioterpica. Hospital Universitario Infanta Cristina. Badajoz
Departamento de Radiofsica. Hospital juan Ramn j imnez. Huelva
.. Servicio de Oncologa Radioterpica. Hospital Universitario Virgen de la Macanena. Sevilla

13

Estadificacin del cncer de pulmn ... . ... .. ................. . ....... ........

M.' JESS RUIZ PREZ DE VILUAR. BEGOA CABALLERO PEREA, LARA MIRALLES OLIVAR,
CfijSTINA DE UA FUENTE ALONSO. BELN BELlNCHN OLMEDA. ANA MAAS RUEDA
Servicio de Oncologa Radioterpica. Hospital Universitario La Paz. Madrid

21

Factores pronsticos en el cnce r de pulmn

29

....................... .. .........

FRANCESC CASAS. NfijA VIOUAS*. MAURIClO VARGAS. ENfijC CARCERENY*. IZASKUN VALDUVIECO
Departamento de Oncologa Radioterpica. * Departamento de Oncologa Mdica.
Hospital Clnic (ICM HO). Barcelona

Parte 11. Bases generales del tratamiento del cncer de pulmn

Bases generales de la ciruga del cncer de pulmn .. . ... . ..... . .......... . ......

JOSEP M.' GlMFERRER

Servei de Cirurgia Tor.lcica. Institut Clnic del Trax. Hospital Clnic. Barcelona

37

IV

Cncer de pulmon

Bases racionales de la radioquimioterapia en el cncer de pulm n

.. .. .. .. ........ .

43

MARISA CHUST, JAVIER LAVERNIA* , NURIA RUlz*

O ncologa Radioterpica . O ncologa Mdica. Instituto Valenciano de O ncol oga. Valencia
D efinicin de volmenes de tratamiento .. . . . . .... . ... ..... .. ... .. .. .. ... . ....
en el cncer de pulmn de clulas no pequeas

51

N RIA RODRGUEZ DE Dlos* , MANUEL ALGARA LPEZ**

de O ncologa Radioterpi ca. Hosprtal de la Esperanza. IMAS. Barcelona
** Departamento de Medicina. UAB

* Instituto

Definicin de volmenes de tratamiento ..... . . ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..

en el cncer de pulmn de clula pequea

57

jOSEP jov I T EIXID

Oncologa Radioterpica. Hospital Germans Trias i Pujol.
Institut Catal d'Oncologia. Badalona (Barcelona)

Parte 111. Tratamiento especfico del cncer de pulmn no microctico

Radioquimioterapia radical

...... .. ... . ..... . ... ....... .. .. ... . ............. .

65

JUAN A. SANTOS MIRANDA, CARMEN GONZLEZ SAN SEGUNDO

Hospital General Universitario Gregario Maran. Madrid
Radioquimioterapia preoperatoria en los carcinomas de pulmn no microcticos

73

M. D. ARNIZ FERNNDEZ
Hosprtal Duran i Reynals. Institut Cat al d'O ncologia. L Hosprtalet de Uobnegat (Barcelona)
Estado actual de la radioterapia posoperatoria .. . . .. .. .... .... .. . ... . .... ... . ...

83

N RIA FARR, MARGARIDA MAGEM* , GERARD GMEZ DE SEGURA, CiNTA PALLARS*

Servi cio de O ncologa Radioterpica. * Servi cio de Oncologa Mdica
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona
Papel de la irradiacin craneal profilctica en el carcinoma no microctico de pulmn

. . . ..

91

MANUEL CAEIRO MUo z, JOAQuN CASAL RUBIO' , PILAR MARCOS PREZ,

CARLOS GRANDEVENTURA' , VCTOR Muoz GARZN, GERARDO HUlDOBRO VENCE*
Servicio de O ncologa Radiot erpica (Medtec). * Servicio de O ncologa Mdica.
Hospital Meixoeiro. Complexo Hosprtalario Universitario de Vigo (CHUVI). Vigo
La quimioterapia en el estadio IV ..... . . ... .. ............ . . ... .. ........ . .. . 97
ENRIC CARCERENY
Departamento de Oncologa Mdica (ICMHO). Hospital Clnic. Barcelona

Parte IV. Tratamiento especfico del cncer de pulmn microctico

Tratamiento concurrente precoz e hiperfraccionado .. .. ........... .. . ... .. . . .. . . 103
en el estadio limitado del carcinoma de pulmn de clula pequea.
Irradiacin craneal profil ctica

E. MARTNEZ LPEZ *. M. VlLA VIAS*, G. AsN FELIPE. M. RJco OSS'.

P. ROMERO ROjANO. M. MARTN EZ AGUILLO*
Servicio de Oncologa Radioterpica. * Servicio de Oncologa Mdica.
Hospital de N avarra. Pamplona
Tratam iento del carcinoma de pulmn de clulas pequeas con enfermedad extendida

DOLORES ISLA, M.' JESS VIDAL. ESTHER MILLASTRE

Servicio de O ncologa Mdica. Hospital Cl nico Lozano Blesa. Zaragoza

. . .. 111

ndice

Parte V, Terapia de soporte

Tratamiento de soporte y prevencin de la toxicidad asociada ..... ....... .. . .. .... 117
a la terapia concurrente del cncer de pulmn
RAQUEL DELGADD RICO, ISMAEL H ERRUZO CABRERA, MANUEL COBO DOLs

Departamento de Oncologa Radioterpica. Hospital Carlos Haya. Mlaga

Parte VI. Avances tecnolgicos en el tratamiento del cncer de pulmn

Radioterapia estereotctica en cncer de pulmn

...... .... ... .. ....... ......... 125

NGEL LU IS SNCHEZ IGLESIAS, ANA BOUCH BABILONI, CARLOS FERRER ALBIACH

Servicio de Oncologa Radioterpica. Consorcio Hospitalario Provincial. Castelln

Tomoterapia en cncer de pulmn

................................ .. ....... .. 131

ROSA M ORERA LPEZ

Unidad de Tomoterapia. Departamento de Oncologa Radioterpica.

Grupo IM0. Cln ica La Milagrosa. Madrid
Papel de la PET-TC con 18F-FDG en la evaluacin y el seguimiento de pacientes
con cncer de pulmp tratados con radioquimioterapia

B.

CABALLERO PEREA, M.

J. RUIZ

PREZ DE VILLAf\

C.

DE LA FUENTE ALONSO,

A. VICEDO GONzALEZ*, L. MIRALLES OLIVAR, M . CORONADO POGGIO**, A.

Servicio de Oncologa 'Radioterpica. * Servicio de Radiofsica.
** Servicio de Medicina Nuclear: Hospital Universitario La Paz. Madrid

MAAS RUEDA

.. ... 139

Prlogo

La ocasin que me brindan de prologar este

manual o gua de Cncer de pulmn, coordinado por el D r. Francesc Casas, ha supuesto para
mi una doble satisfaccin. Por un lado, como preSidente de la SEOR (Sociedad Espaola de
Oncologa Radioterpica), ser consciente de la
vital idad y madurez de nuestra especialidad, a
travs de sus grupos de t rabajo -de los cuales
el Grupo Oncolgico para el Estudio del Cncer
de Pulmn (GOECP/SEOR) es un aventajado
representante- y, por otro lado, el poder seguir
de cerca y escribir unas lneas acerca de este
magn(fico manual, coordinado por nuestro compaero. Esto lo convierte en una obra de refe-

rencia en nuestra especialidad, de especial inte-

rs para los jvenes especialistas y residentes,

como bien afirma en su excelente introduccin

el profesor Jeremic - y que os invito a no dejar

de leer-, al que sabemos le une una buena
relacin de amistad con el Dr. Casas

y con el

Gr upo de Cncer de Pulmn.

Desde la Junta Directiva de la Sociedad, debemos y queremos apoyar estas iniciativas, para las
que contamos con la inestimable ayuda de la
industria farmacutica, por 10 que agrademos a
los laboratorios AMGE N , divisin Oncologa, y
GSK, divisin Oncologa, su apoyo, as como la
magnfica labor editorial de EdikaMed. La calidad
de estas actividades formativas nos sita en un
lugar de excelencia en la oncologa espaola y
nos proyecta tanto en nuestras fronteras como
con nuestros compaeros latinoamericanos, que
nos demandan vnculos de colaboracin y de for-

maci n, brindndoles la oportunidad de aprender en su propia lengua matema.

La gua, estructurada en 6 part es, est desarro llada exhaustivamente y con un enfoque multidisciplinar, al intervenir expertos de otras disciplinas, como la ciruga torcica, la oncologa
mdica o el diagnstico por la imagen, as como
los compaeros de radiofsica, con los que trabajamos da a da.
Con sus ms de 60 autores de todo el territorio nacional, el libro refieja la actividad hospitalaria de todo el pas. Aborda, en su primera
parte, los aspectos de la biologa molecular y
gentica de estos tumores, seguidos por la actualizacin en los mtodos de estadificacin, donde
-segn comenta el Dr. Jeremic-, la disponibilidad de nuevas tcnicas (p. ej., la PET-TC) es
imprescindible en la fase de diagnstico y en la
de tratamiento y evaluacin po sterior -como
concluye el ltimo captulo del libro-, y constituye un reto desde nuestra Sociedad el demandar a nuestras autoridades la amplia disponibilidad de esta tecnologa. Cierra esta parte el
magnfico captu lo sobre el difcil y cambiante
tema de los factores pronsticos, escrito por el
propio D r. Casas.
En la segunda parte se analizan las bases generales del tratamiento del cncer de pulmn, incluyendo el tratamiento quirrgico, 105 aspectos radiobiolgicos, de especial importancia en un tumor
situado en una estructura anatmica rodeada
de importantes rganos criticas, en los que la
ventaja del uso del fraccionamiento a~erado debe

VIII

basarse en slidos conocimientos radiobiolgicoso Estas bases del tratam iento radioquimioterpico han sido la clave en el aumento de la supervivencia logrado en los ltimos aos. Por otro
lado, estos captulos se completan con el enfoque riguroso de la actualizacin en los aspectos
tcnicos de planificacin y definicin de volmenes en este tumor; diferenciando entre cncer
microctico y no microctico de pulmn, dado su
diferente comportamiento biolgico.
La parte 111 del manual realiza el estudio pormenorizado del cncer de pulmn no microct ico, centrndose en el tratamiento radical de
este cncer, apartado de gran complejidad dados
los grandes cambios experimentados en los ltimos aos, el papel de la radioquimioterapia preoperatoria y el cuestionamiento del papel de la
radioterapia posoperatoria -a la luz de las nuevas tcn icas, con menor toxicidad, que reivindican nuevament e su replanteamiento en los tumores pN2-. La ltima parte se dedica a cuestionar el valor de la ICP No poda fa~ar un captulo
especfico de quimioterapia en el estadio IV, aunque sena interesante haber incluido un captulo sobre radioterapia paliativa.
El cncer de pulmn microctico se estudia en
la parte IV, analizando el importante avance en
el cambio de fraccionamiento y la secuencia de
administracin del tratamiento concomitante, as
como el papel de la ICp que han supuesto una
transformacin cualitativa importante en esta
patologa.

Canee'- de pulrl10n

La parte V se centra en el importante desarrollo de la prevencin y el tratamiento de las

toxicidades ligadas a los nuevos esquemas teraputicos ms agresivos, en aras de conseguir
un mayor control local y sistmico, as como ms
confortabi lidad, que tanta importancia tiene hoy
da como terapia de soporte para aumentar la
calidad de vida de estos pacientes.
Los avances teraputicos, experimentados en
nuestra especialidad, aplicados a esta patologa,
se analizan en la parte VI, ltima de este manual,
aportando un punto de esperanza acerca de las
posibilidades de aumento del control local en este
mortfero t umor; tanto en el tratamiento radical
como en el tratamiento de la oligometstasis. Tal
y como comenta el profesor Jeremic, es una
obligacin tica, como Sociedad Cientfica, el abogar por la extensin de la disponibilidad amplia
de esta tecnologa en nuestros servicios, redundando as en mayores posibilidades de control
tumoral. Se cierra el libro con un anlisis del papel
de la PET-T C en la valoracin de respuesta y
seguimiento de este tumor.
Slo resta agradecer al Grupo de Trabajo de
Cncer de Pulmn el esfuerzo realizado al presentar esta magnfica gua que, sin duda, ser un
referent e y base de prximas ediciones.

ISMAEL H ERRUZO C ABRERA

PRESIDENTE DE LA

SEOR

Introduccin

Lung cancer is the mast common cancer in

the world, representing 12.4% of all new cancers. Recent decades witnessed a number of
improvements in our understanding of the biology of tumours. We have al so become more
successful in the diagnosis of these cancers and
new technological appllcatlons such as PET-CT
promise to further improve it. Finally. novel treatment approaches made these tumours seemingly more curable. Unfortunately. improvements
in treatment outcome are very slow to come
to daily clinical practlce worldwide. While one
can easily identilj majar obstacles such as lack
of equipment, especially in limited resource sett ing of developing countries, this should; not be
a major problem with in the developed world.
There. implementation of evidence-based onCQlogy is a priority. It is al so an imperative for t he
teaching purpose for generations of younger colleagues which should successfully continue our
current efforts. Only that way we would succeed in implementation of what is the best
approach at one point of the time by extracting diverse information and compress them nta

a decision-making process that should; ultimateIy lead to expected treatment outcome. It is,
therefore, that education becomes the majar
goal in solving t he overall problem of cancer

careo
Spanish radiation oncology group has recentIy formed Lung Cancer Committee Group which
is composed of radiation oncologists actively
engaged in a clnical treatment and research of

t hese t umours. One of the majar activities of

the group is a continuous effort to provide excellence in the diagnosIs and treatment by using
various opportunities to address it through educational events. One su eh event was held in
Barcelona in March 2007 and the Hospital Clinic,
organized by Francesc Casas and Nuria Violas,
from the Clinic, where one full day was dedi-

cated to various presentations on the mast

important aspects in the diagnosis and treatment of lung cancer. As a consequence, we
have here a sequel of that meeting in a form
of a publication summarizing it.
In particula" this effort 15 composed of a number of different, yet important aspects of lung
cancer diagnosis and treatment. Molecular biolagy section deals with carcinogenesis. various
issues of epigenetics, and provided detailed listing of the most commonly implicated protooncogenes/oncogenes in the lung can cee In addition,
various proteomic and genomic aspects, including potential for ;ts clinical application were discussed as well as this section provides in-depth
insight into an EGFR over- expression and mutation. Staging section provides comprehensive and
detailed information about initial diagnostic
approach, exploration of the functional status
of cancer patient. discusses various aspects of
operability and respectability, as well as it provides details of current staging (TNM) system,
including types of staging, list various invasive and
non-invasive methods, including pathological staging. Finally, it provides a consideration of an actu-

al sequenee of proposed staging procedures.

Clinical radiobiology section int roduces basic theoretical and modelling aspects such as alpha/bet a
ratios, LQ model and current 3D aspects such
as DVHs. It also goes in-depth with vari ous
normal thoracic organs at risk providing T05 /5
and 5015 as well as rt discusses various NTCP
forthe same intra-thoracic organs (Iung, oesophagus, heart, spinal cord) It also provides basic considerations of altered fractionated regimens, such
as hyperfractionation, accelerated fractionation
or hypofractio natio n. It al so adds on sub-Iethal
damage repair as an important underlying principie, while it gives insight into reirradition issues
of lung and spinal cord. Basic considembons of a
combinat/on of mdiothempy in ehemothempy in
lung cancer starts with theoret ical considerat ions
with fo ur possible exploitable meehanisms of
combination. Chemotherapy agents grouping
according to the prevailing mechanism of action
on different eellular levels is provided and each
drug is discussed in details regarding the mechanism of action. ln an addition to classic chemotherapy agents, inhibitors of EGFR are also discussed
giving modem aspects of treatment approach
its place. General aspects of surgery in lung cancer brings various aspects of the use of surgery
in the diagnosis, including such efforts as EUS.
Surgical results are provided by stage of the
disease. Impact of t he extent of the disease on
the choice and extent of surgical proeedure is
diseussed wrth emphasis on prerequisrtes for successful surgery regarding preoperative lung physiology. However. to provide more insight into
a comb ined modality approach, the following
part ineludes also Preopembve radiochemotherapy in nonsma// ce//lung cancer It focuses on superior ulcus tumours and discusses it from the
standpoint of both preoperative radiotherapy
and preoperative ehemotherapy. both given alone,
as well as it summarize combined preoperative
radiochemotherapy followed by a surgieal resection.This part brings data coming from various
phase II and III studies worldwide ineluding
both treatment outcome and toxicity of combined modality approaches. Further on, a text
on Radical radiochemothempy provides a chrono-

Cancer de pulmon

logical order of appearance of non-surgical combined modality approaeh, especially focusing on

optimal timing of administration of these two
treatment modalities.lt al so brings th e place and
the role of concurrent radiochemotherapy in
early stage N SCL:C as well as it analyses costeffectiveness of this treatment approach. Chemotherapy of stage IV nonsma// ce//lung cancer addresses the issue of t he advant age of chemotherapy over t he best supportive eare. It also analyses the difference in outcome and toxicity of
second generation drugs versus th e third generation drugs, from both standpoint of survival
and toxicity. It also ad dresses the issue of th e
seeond line ehemotherapy in this setting. Early
concurrent radiochemotherapy and prophylact/c
cranial irradiotion in limited stage small cefl lung
cancer identifies this treatment option as the
standard in the year 2007, although its slow
implementation is noted worldwide. While it
chronologically lists achievements wrth this treatment option, jt also concentrates on important
issues in this setting su eh as timing of administration of t he two treatment modalities, t heir
secuencing, radiotherapy dose fractionation, radiotherapy volumes to t reat the disease as well as
PCI issues. Definition of the treatment volume in
nonsma// ce// lung cancer summarizes state of
the art of the definition of GTV and CTV of
bot h primary and nodal disease, discuss pros
and eon s regarding el ective nodal irradiation as
well as it addresses the issue of tumour moton
through ITV of the primary tumour and Iymph
nodes. It is an important contribution to standard izati on needed for better understanding and
practicing the process of systemat ic use of wideIy adopted ICRU criteria. Definition of treatment
volumes in sma// ee//lung caneer adds to the ongoing controversy by examining this issue from
both c1 inieal/radiological standpoint and most
reeent data coming from PET studies. Thi s seetion also put these issues into a context of other
aspects of treatment in LO SCLC w hich were
also taken into account regarding optimal treatment volume in this disease, such as fractionation or total rad iotherapy dose. Section on PE J.
in evaluation ond fo//ow-up of lung cancer patienes

XI

IntroducClon

introduces criteria of validation of the use of

PET-CT in the detection of lung cance" including a differential diagnosis versus non-malignant
diseases. It then expands with discussions on
evaluation of the response to surgical and neoadjuvant treatments, while also brings aspects of
eady monitoring of the response to treatment
including radiotherapy and chemotherapy. ~ wraps
up the section with evaluation of the patient
regarding the long-term prognosis and specifies
its role in rec urrent dlsease. Tomotherapy of
lung cancer section is written to provide current state of the art of the use of this novel
techno logy whlch represents one of the most
intriguing aspects of the use of radiation therapy nowadays. It not only provides detailed description of the technique, but also succeeds to importantly identify the standpoint of its current basic
clinical applications as well as ~ identifies ~ promising role among various hypofractionated stereotactic approaches. Treatment of extensive disease sma/l ce/l lung concer elegantly summarizes
all important aspects of chemotherapy being a
standard treatment in this disease over the years.
While it thoroughly identifies advantages and
disadvantages of various chemotherapy approaches in this setting, including novel drugs being
used in this setting, it also discusses the place
and the ro le of thoracic radiation therapy and
prophylactic cranial inradiation in patients responding to init ial chemotherapy owing to recent
clinical trials providing the data on its effectiveness in t his patient population. In Prognostic fac-

tors in lung concer section, authors embark on

summarizing these factors in both nonsmall cell
lung cancer and small cell lung can cer; as identification of these factors represent an import ant step in better understanding t he nature of
the disease and infiuence of these on treatment outcome, while al so enabling better interpretation and design of cl inical trials. Among
NSCLC, they groups and discuss them as biological, anatomic, histological and pathological
as well as serological. In SCLC, similar approach
is done. In addition to t hese, t umour-related
prognosticators, authors alse embark en patientrelated factors, such as various cl inical, biological, physiological and biochemical.
This publication represents and important start
forthe Spanish Radiation Oncology Lung Cancer
Group. It is not only so because it follows an
important meeting held in Barcelona, but it also
set up the stage for similar activities/publications.
It is ultimately directed towards improving our
understanding of diagnosis and treatment of lung
cancer as much as it serves the purpose of
continuous education of generations of younger
colleagues which wou ld hopefully help improve
diagnostic and therapeutic strategies in this disease.
PROF. B RANISLAV j EREMIC,

MD, PHD

ApPLlED RAOIATION B,OLOGY

ANO RAOIOTHERAPY SECTION
INTERNATIONAL ATOMIC ENERGY AGENCY
VIENNA

Biologa molecular y gentica

en el cncer de pulmn
ANTONIO G MEZ C AAMAO, LUIS LEN M ATEOS' , PAULA PElETEIRO H IGUERO,
ANA C ARBAllO C ASTRO, RAFAEL LPEZ LPEZ'

Servicio de Oncologa Radioterpica. * Servicio de O ncologa Mdica

Hospital Clnico Universitario. Sant iago de Compostela

Introduccin
En la ltima dcada se ha invertido una ingente cantidad de investigacin y de dinero con
el objetivo de comprender las bases molecu-

lares de la carcinognesis. El progreso ha sido

lento, probablemente debido a la complejidad
de la clula tumoral, pero la espera ha valido
la pena, de manera que ya se dispone de una
abundante bibliografa que permite avanzar
desde la biologa hasta el objetivo de mejorar
el cuidado del paciente oncolgico. La fi losofa que hay detrs de todo ese esfuerzo cientfico y econmico queda reflejada en una adaptacin personal de una frase del profesor Henry
S. Kaplan: ,<Si quieres curar el cncer de pul mn debes pensar como una clula del cncer de pulmm>. Dicho con otras palabras, la
biologa molecular es la gua que ayuda a conocer el pensamiento de la neoplasia con el objetivo de conseguir una estrategia de tratamient o global, es decir, vlida para t odos los estadios de la enfermedad y para cada uno de los
pacientes con c ncer de pu lmn. Di ferentes
estudios moleculares han puesto de man ifiesto la existencia de anomalas genticas que pueden ser utilizadas como plataformas de optimizacin del tratamie nto. Uno de los objetivos bsi cos es la ident ificacin tanto de
marcadores pronsticos (prediccin del resul -

tado independientemente del trat amiento)

como de marcadores predictivos (prediccin
del resultado en funcin del tratamiento), lo
que permite realizar una adecuada seleccin
de pacientes. Por otro lado, el descubrimiento
de las vas de carc inognesis faci litar el desarrollo de nuevos agentes contra determinadas
dianas teraputicas.

Carcinognesis
El cncer de pulmn es una enfenmedad heterognea que se origina y desarrolla por medio
de una serie de cambios morfolgicos que van
desde el epitelio bronquial normal hasta el cncer metasttico. La adquisicin progresiva de
un fenotipo maligno es el resultado de la acumulacin de alteraciones en el ADN celular,
que promueven su divisin de forma incontrolada dando lugar a una proliferacin clonal de
poblaciones celulares anormales. La carcinognesis es, por tanto, un proceso que se desarrolla en mltiples etapas y que implica epi sodios
genticos (mutaciones, aberraciones cromosmicas, amplificacin, prdida de heterocigosidad)
y epigenticos (metilaciones), que resultan en
la expresin anormal de cientos o miles de genes,
lo que se traduce a su vez en protenas funcionalmente anormales (fig. 1).

Cncer de pulmn

EPIGENETl C A
metll ac ln

Genes supresores
Protooncogenes
Genes reparadores

Funcin

Tipos
FIGURA

1. Protenas funcionalmente anormales.

FIGURA

Bsicamente, existen dos tipos de genes implicados en la carcinognesis: los protooncogenes

y los genes supresores de tumores. Los primeros regulan la capacidad de diviSin celular y codifican protenas efectoras positivas. Su alteracin
detennina una activacin pennanente de stos,
dando lugar a los oncogenes propiamente dichos.
Por el contrario, los genes supresores reprime n
la divisin celular y su alteracin determina una
prdida de fu ncin. Tanto los protooncogenes
como los genes supresores desempean una funcin cn:ica en las v(as de sealizacin celular; de
manera que el funcionamiento correcto de la
clula exige que estos genes se encuentren en
perfecta sincrona. El origen y desarrollo de una
clula tumoral requiere por tanto una alteracin en ambos tipos de genes (fig. 2).
Los protooncogenes/oncogenes clsicamente implicados en el cncer de pu lmn son el
C-erbB 1, K-ras y MYC, mientras que, entre los
genes supresores de tumores, destacan el p53,
pI, RB y PTEN (1):
C-erbB 1. Codifica el receptor del factor de
crecimiento (EGFR) y su papel en la carcinognesis pulmonar ser analizado posteriormente.
K-ras. Codifica una protena (protena ras o
p21) que funciona transmitiendo seales mit-

2. Alteracin de genes en una clula tumoral.

genas desde el exterior al interior celular para

detenninar la activacin de la divisin celular mediante factores de transcripcin. Se activa por mutaciones puntuales, generalmente
transversiones G-T en el codn 12. Aproximadamente el 30% de los pacientes con
cncer de pulmn no microctico (CPNM)
presentan mutaciones en K-ras, lo que implica mal pronstico. Suelen predominar en adenocarcinomas y se correlacionan con el consumo de tabaco.
MYc' Codifica protenas nucleares que se
unen al ADN regulando la transcripcin. Se
activa por mecanismos de amplificacin y se
encuentra sobreexpresado en el 10% de
CPNM y en el 80% de paCientes con cncer de pulmn microctico (CPM), en los
que se asocia a mal pronstico.
p53. Codifica una protena nuclear que regula la transcripcin mediante el bloqueo
del ciclo celular en fase G l con el objet ivo
de facilitar la reparacin del ADN daado o,
en caso de que la lesin sea irreversible,
promover la apoptosis. Suele alterarse por
mutaciones missense y se presenta en el
50% de CPN M y en el 80% de CPM.
pI (MTS 1). Codifica una protena que inhibe la accin del complejo ciclina Dl-CDK4,
10 que impide a su vez la hipenosforil izacin

81010gl<1 molecular y genetlCa en el cancel' de pulmn

de la protena del retinoblastoma (RB) y consiguiente bloqueo celular en G 1. Su alteracin se produce por mutacin, delecin o
hlpermetilacin y se present a en el 30-70%
de CPNM.
RB (gen del retinoblastoma). Codifica una
fosfoprotena nuelear que detiene el cielo
celular en la fase GO/G 1 regulando el paso
a la fase 5. Su alteracin se produce por
mutaciones puntuales o deleciones y se presenta en el 15-20% de CPNM y en el 90%
de CPM.
PTEN. Codifica una protena citoplasmtica
que desfosforila residuo s tirosina y serinal
treonina, de manera que su prdida de expresin determina un aumento de la actividad
A kt promoviendo la supervivencia celular:
Estos genes alterados se localizan a lo largo
de las diferentes vas bioqumicas que intervienen en fenmenos de diferenciacin, proliferacin, senescencia, apoptosis, angiognesis, adhesi n y mot ilidad. Desde el punto de vista de la
carcinognesis se distinguen tres grandes vas:
Vas de sealizacin celular: Proteinquinasas,
que conducen seales desde la membrana
plasmt ica al neleo (EGFR. PLClPKC, P13K/
Aktlm TO RA5/MEK/MAPK).
Vas de supervivencia. Protenas derivadas
de genes supresores tumorales que suelen
detener el ciclo celular o promover la apoptosis (protena RB, p53, P 16).
Vas de reparacin . Complejos enzimticos
activados en respuesta a la lesin del ADN
(sistema NER).

Sistema NER
El sistema NER, o sistema de reparacin por
escisin de nuclet idos, es el principal mecanismo de proteccin frente al desarrollo del cncer de pulmn y tiene un papel clave en la
reparacin de las lesiones de ADN inducidas por
el cisp latino y la luz ultravioleta. El cispl atino
interacciona con el ADN detemninando la for-

macin de entrecruzamientos intracadena (aductos) que desencadenan una serie de fenmenos intracelulares que resultan en la muerte celular. Este sistema de reparacin implica la actividad coordinada de ms de 20 enzimas, que
remueven el segmento de AD N daado y lo
restauran por replicacin de la cadena complementaria intacta. El sistema NER se divide en dos
subgrupos, conocidos como GGR (global genomlC repoir), que repara lesiones de ADN en todo
el genoma, y el TCR (tronscription coupled repair),
que repara lesiones en reas de ADN implicadas en la transcripcin. Los genes ms importantes del sistema son el ERCC1, una endonueleasa que rom pe la cadena de ADN desde la
posicin 5', el XPD, una helicasa que fomna parte
del complejo T FIH y acta abr iendo un segmento de ADN alrededor de la lesin y el RRM 1,
una ribon ucletido reductasa que proporciona
precursores para la sntesis de ADN y participa en el metabolismo de la gemcitabina. De
manera esquemtica, tras la formacin de aductos de cisplatino se produce el reconocim iento
de la lesin (complejo XPC-HR23B) y la demarcac in y verificac in de sta (complejo TFIH).
Esto va seguido de la incisin dual y escisin del
segmento daado (ERCC1-X PF), y posterior sntesis de AD N (RRM 1) Y unin de ste al resto
de la cadena (ADN ligasa 1), completndose
de esa manera el proceso de reparacin (2).
Si bien los mecanismos de resistencia a los
citotxicos son complejos, parece claro que la
capacidad de reparacin del ADN puede desempear un papel bsico en el desarrollo de dicha
resistencia, as como en la to lerancia de los tejidos normales al cisplatino. Una reparacin inadecuada del ADN del tejido neoplsico puede
provocar una acumulacin de dao genmico,
aumentando la actividad antitumoral. Por el contrario, una reparacin anmala del ADN en
tej ido sano puede implicar elevada toxicidad.

Epigentica
Los incidentes epigenticos son alteraciones
de la expresin gnica que t ienen lugar duran-

Cncer de pulmn

TRANSCRIPCiN

PROMOTOR

No metilado

Parcialmente
metilado

nnnun- 1 1 f f 1
nnnun- 1 1 1 1 1

Totalmente
metilado

UUUUU

Demetilado

nnnun- 1 1 1 1 1

+++

111 1 1

---1

1=

metilado

+++

i=

no metllado

FIGURA 3. Metilacin de la regin promotora de un gen.

te el desarrollo celular; sin que se produzcan cambios en la secuencia gnica. La metilacin del
ADN es una de las alteraciones epigenticas ms
frecuentes en el genoma humano y consiste en
la modificacin qumica que resulta de la unin
del grupo metilo (CH3) con el carbono 5 del
anillo de citosina en el dinucletido CpG. La metilacin de la regin promotora de un gen generalmente se correlaciona con el silenciamiento
de ste, y es un mecanismo comn de inactivaci n de genes supresores de tumores como el
p53, p- 16 Y RB (fig. 3). Los genes metilados pueden ser analizados en tejido tumoral, sangre, esputo y lavado bronquial y en la actualidad, estn
siendo evaluados como biomarcadores de diagnstico precoz, evaluacin de riesgo de cncer
de pulmn, estratificacin de riesgo de recurrencia tras ciruga y seguimiento.

Genmica y aplicaciones clnicas

La tecnologa genmica de alto rendimiento
basada en microarrays, asociada a programas bio-

informticos sofisticados, ha proporcionado una

oportunidad nica en la bsqueda de soluciones
dentro de la llamada medicina personalizada. El
desarrollo de la tcnica de microarrays, que permite el anl isis simultneo de la expresin de
mltiples genes, ha determinado la posibilidad
de leer la firma molecular del cncer en un determinado individuo. Estos perfiles de expresin de
genes presentan mlti ples aplicaciones dentro
de la prctica clnica, entre las que destacan:
Identificacin de individuos con riesgo de
desarrollar cncer de pulmn mediante la epidemiologa gentica (predisposicin hered itaria) y la deteccin precoz de cambios moleculares en lesiones premalignas, lo cual a su
vez abrira el camino de la quimioprevencin selectiva.
Identificacin de pacientes de mal pronstico o con enfermedad oculta (tipificacin molecular tumoral).
Diseo de tratamientos personalizados en
funcin de los datos aportados por la farmacogentica y la farmacogenm ica.

Biologa molecular y gentica en el cncer de pulmn

Una utilidad especialmente evidente de la

genmica es el descubrimiento de firmas gent icas relacionadas con el pronstico de los
pacientes. Che n et al. estu diaron los perfiles
de expres in de genes en tejido tumoral de
125 pacientes con cncer de pulmn operados y, posteriormente, evaluaron la asociacin
entre el nivel de expresin y la supervivencia
(3) . Mediante tcnicas de microarray y RTPCR seleccionaron 5 ge nes (DUS PG/MM D/
STATI/ERRB3/LCK) de modo que la firma gentica determinada por stos resultaba un marcador predictivo independiente de supervivencia general y supervivencia libre de enfermedad. Los pacientes con firma gentica de bajo
riesgo tienen una supervivencia general mayor
que los de alto riesgo (40 meses frente a 20
meses; p < 0,(01). POttl et al. desarrollaron tambin un t est gent ico predictivo (Iung metagene model) a partir de las muestras de 89 pacientes operados con cncer de pulmn (4). Dicho
test predice el riesgo de recurrencia con una
precisin del 72-78%, siendo especialmente til
en pacientes con estadio lA Por ltimo, otros
investigadores han definido diferentes subgrupos pronsticos en pacientes intervenidos en
fun cin de la expresin coordinada de ERCC l
y RRM l (5) Y de los valores de ARNm BRCA 1

(6).
Otra utilidad de la genmica es la determinacin de marcadores de respuesta al tratamiento. El IALT BIO es un estudio que apoya
la utilidad del ERCCl como marcador de sensibilidad al cisplatino (7). Est basado en un
an li sis inmunohistoqumico para obtener la
expresin del ERCC l en tum ores de pu lmn
resecados de paci entes incluidos en un estudio
fase 111 aleatorio que demuestra un beneficio
en la supervivencia para la quimioterapia adyuvante basada en cisplatino fre nte a observacin.
En pacientes ERCCl negat ivos, la supervivencia es significativamente mayor en el grupo de
pacientes t ratados con cisplatino (56 frente a
42 meses de med iana de supervivencia;
p < 0,006). Por el contrario, en pacientes ERCC l
positivos no hay diferencias en la supervivencia
entre el grupo control y el grupo de la quimio-

terapia adyuvante (55 frente a 50 meses de

mediana de supervivencia; p = 0,29).
EL Gr upo Espaol de Cncer de Pulmn ha
publicado el primer estudio aleatorio de quimioterapia guiada por valores de expresin prote ica del ERRC1 en pacientes con CPCN P avanzado (8). El GILT (Genotypic International Lung
Trial) consta de un grupo control de cisplatino/
docetaxel y un grupo experimental (genotpica) en el que los pacientes reciben cisplatino/
docetaxel (bajos niveles ERCC1) o docetaxel/
gemcitabina (a~os niveles de ERRC1). Los pacientes del grupo experimental con bajos niveles
de ERRCl presentan mejores respuestas al t ratamiento que los otros grupos de pacientes
(p = 0,02), si bien no se detectaron en este estudio diferencias de supervivencia entre los dos
grupos de t ratamiento.
Otros potenciales biomarcadores de quimiosensibilidad son el RRM 1, cuyos bajos valores de
expresin se asocian a respuesta a gemcitabina
(9) y la beta-tubulina clase 111. cuyos altos valores se asocian a resistencia a taxanos (10).
Por ltimo, el grupo de Potti, en la Universidad
de Duke, est desarrollando un nuevo modelo
para la seleccin del mejor esquema de quimioterapia en pacientes con cncer de pulmn
(11). En primer lugar. estudiaron la sensibilidad
de lneas celulares a cisplatino, taxanos y pemetrexed. Estos resultados se correlacionaban con
perfiles de expresin gnica mediante estudio de
ADN-arrays, seleccionando un grupo de genes
cuya expres in determinaba la sensibilidad a
cisplatino y pemetrexed. Estos perfiles se validaran posteriormente en 32 lneas celulares de
cncer de pulmn y mama y en muestras de 59
pacientes tratados previamente con cisplatino. La
exactitud de este t est de prediccin de la respuesta al cisplatino basado en el perfil de expresin gnica, contrastado con la respuesta clnica,
fu e del 83%. Demostraron, adems, una relacin inversa entre la posibilidad de respuesta a
pemetrexed y cisplatino. Este estudio abre la posibilidad de utilizar factores de prediccin genticos de respuesta a cisplatino y pemetrexed y
seleccionar el esquema de quimioterapia ms
efectivo en pacientes con cncer de pulmn.

Cncer de pulmn

EGFR: sobreexpresin y mutacin

El EGFR se ha revelado como un importante marcador y una potencial diana en el carci~
noma pulmonar de clulas no pequeas
(CPCNP), si bien existen todava mltiples dudas
sobre su utilizacin en la toma de decisiones
clnicas en la prctica diaria.
El EGFR es una glucoprotena transmembra~
na compuesta por una porcin extracelular
con un extremo aminoterminal, una hlice trans~
membrana hidrfoba y una porcin intracelular
con un extremo carbonoterminal en donde se
localiza la actividad tirosinquinasa. La unin del
ligando a la porcin extracelular determina la
homo o la heterodimerizacin del receptor, la
activacin de la tirosinquinasa y la fosfori l iza~
cin de tirosinas que sirven de unin para dife~
rentes protenas transportadoras de seales cito~
plasmticas (12). Si bien se considera la sobreexpresin como el principal mecanismo de
aumento de sealizacin del EGFR, esta va tam~
bin puede ser activada por aumento de la
concentracin de ligandos, d isminucin en el
recambio de receptores, heterodimerizacin
entre el EGFR y otros receptores de la familia
ERB o presencia de mutaciones en el receptor
(fig.4).
En el ao 2004 se publicaron dos trabajOS
sobre la identificacin de mutaciones en el domi~
nio t irosinquinasa del EGFR en pacientes con
CPCNP con respuesta al gefltinib (13, 14). Estas
mutaciones presentan unas caractersticas deter~
minadas:
Predominan en pacientes de raza asitica,
sexo femenino, no fumadores y con histolo~
ga de adenocarcinoma.
Se trata de mutaciones somticas, lo que sugiere un efecto oncognico dominante.
No alteran la dependencia del ligando para
la sealizacin del EGFR.
D isminuyen la activacin de la va prolifera~
tiva y aumentan la sealizacin de la va antia~
popttica (Akt) .
Aumentan la susceptibilidad a los inhibidores de la tirosinquinasa (TKI).

Ligando
Dominio de unin ----..
del ligando

Supervivencia

Proliferacin

FIGURA 4. Representacin de la va del EGFR. En

cncer de pulmn no microctico se han encontra~
do mutaCiones en EGFR [1 J, PIK3CA [2]. K-ras [3J y
RAF [4].

Las mutaciones ms frecuentes son la dele~

cin en fase en el exn 19, mutaciones pun~
tuales en el exn 21 (generalmente la sustitucin de leucina por arginina en el codn 858)
y las mutaciones en los exones 1 8 y 20. La
relacin entre la presencia de mutaciones y
respuesta clnica ha sido consistentemente con~
firm ada. Sin embargo, hay tambin dos hechos
incontestables: pacientes con mutaciones que
no responden a inhibido res del EGFR y paciente sin mutaciones que s responden. De los resul~
tados del estudio BR.21 (15), un ensayo aleatorio de erlotinib frente a placebo en pacien~
tes previamente tratados con CPCNP avanzado,
se desprende que las mutaciones del EGFR
son predictivas de respuesta pero no de un efecto diferencial sobre la supervivencia, de mane~
ra que potencialmente pueden beneficiarse del
tratamiento tanto los portadores de la mutacin como los no portadores (wild type). Sin
embargo, tanto la expresin proteica como un
alto nmero de copias del EGFR s se asocian
a un aumento de la supervivencia con erloti~
nib. Por otro lado los resultados de los estu-

Brologl<l molecular y genet1ca en el cancel de pulrnon

dios TRIBUTE ( 16) e INTAC ( 17), los cuales

evalan la adicin de erlotinib o gefitinib a quimioterapia en CPCNP avanzado, indican que las
mutaciones tienen un valor pronstico independientemente del tratamiento recibido. En conjunto, todas estas observaciones sugieren que
el procedimiento para evaluar el EGFR (nmero de copias por FISH, expresin proteica por
inmunoh istoqumica, secuenciacin gnica de la
mutacin) debe ser optimizado. Otro inconveniente a la hora de la determinacin del EGFR
en pacientes con enfermedad avanzada es la
escasez de tejido tumoral disponible para analizar. Dicho problema podra solventarse con la
posibilidad de realizar dicha determinacin en
suero. Rec ientemente, en ASCO 2007, investigadores del GECP presentaron un trabajo que
demuestra que el anlisis de la mutacin de
EGFR en suero es una alternativa en ausencia
de tejido tumoral con una sensibilidad del 69,4%

(18).
Por otro lado, se deberan desarrollar nuevos
marcadores adicionales para una correcta seleccin de pacientes. Parece que la sobreexpresin
del HER2 podra aadir valor predictivo a la
expresin de EGFR en relacin con la respuest a a los TKI. La mutacin del EGFR parece ser
excluyente con la mutacin en k-ras, una mutacin presente en el 20-30%de los casos de
CPCNP; es ms, la presencia de dicha mutacin se asocia a falta de respuesta al tratamient o con TKI (16). Un problema aadido es el desarrollo de resistencia a los TKI en pacientes con
mutacin del EGFR. Entre los posibles mecanismos implicados se han descrito la amplificacin
del MET y la mutacin T790M.
Por ltimo, cabe sealar que el racional para
investigar la relacin del EGFR con la radiosensibilidad est basado en las siguientes observaciones:
Existe una correlacin positiva entre la expresin del EGFR y la resistencia a la radiacin.
Los fenmenos de supervivencia y repoblacin celular durante un tratamiento radioterpico estn influenciados por la activacin
del EGFR por la radiacin ionizante.

La inhibicin de la sealizacin del EGFR se

asocia con un aumento de la radiosensibilidad.
Estudios preclnicos han demostrado que lneas celulares de cncer de pulmn portadoras
de mutaciones EGFR presentan un fenotipo
radiosensible asociado a fenmenos de reparacin incompleta del ADN e induccin de apoptosis ( 19).

Protemica
La protemica consiste en el anlisis de la
expresin de protenas en tejidos, sangre u otros
lquidos corporales. Independientemente del considerable progreso en el anlisis del perfil de
expresin de genes, hay todava algunas limitaciones en el uso de la genmica. Por una parte,
las protenas y no los cidos nucleicos representan el resultado funcional de la clu la, de
manera que la expresin de ARN generalmente no se correlaciona exactamente con la expresin proteica. Por otra, el anlisis genm ico no
puede detectar cambios postranslacionales como
el procesamiento proteoltico. la fosforilizacin
o la glucosilacin, que pueden alterar la activi dad proteica.
En cncer de pulmn, la protemica ha demostrado su utilidad en mltiples aplicaciones, incluyendo la diferenciacin de tejido pulmonar sano
de tejido pulmonar tumoral, la de tumor primario de la metstasis, la de tipos histolgicos
clsicos, la identificacin de diferentes subtipos
de adenocarcinoma y la estratificacin pronst ica (20).

Conclusiones
La complejidad de la sealizacin intracelular
sugiere que los tratamientos antineoplsicos
deben dirigirse contra mltiples dianas teraputicas (tabla 1). Con el estudio de la biologa molecular tumoral se intentan desarrollartratamientos ms especficos, que consigan mayor

10

Cncer de pulmn

TABLA 1. D ianas teraputicas en el cncer del pu lmn

Diana

Func in

EGFR

Proliferacin,
diferenciacin,
transcripcin
yapoptosis

ERCCI

Reparac in de ADN

Comentarios

Frmacos
relacionados

Mutaciones EGFR relacionadas con

respuesta a T KI
Mutaciones EGFR son factor pronstico
positivo
Mutaciones EGFR relacionadas con
radiosensibilidad

TKI

Aumento de expresin: factor

pronstico positivo en pacientes sin
Q T adyuvante
Baja expresin de ERCC I y respuesta
a QT neoadyuvante, pero no a QT/RT
neoadyuvante

Niveles bajos:
beneficio con
plat ino
Niveles altos:
no beneficio con
platino

Citas

13, 14, 21

16
19
7
22

RRM I

Invasin tumoral
Y metstasis

Aumento de expresin: mejor SLP y Se.

en pacientes con ciruga estadios I

Niveles altos:
menor respuesta
a gemcitabina

5, 9

K-ras

Angiognesis, invasin y
metstasis
Resistencia a apoptosis

Mutacin K-ras relacionada con mal

pronstico?
Mutaciones K-ras y EGFR son
mutuamente excluyentes

Mutacin de K-ras:
posible resistencia

23

Reparacin de ADN

Aumento de expresin: peor

supervivencia en pacientes
estadios 1-111 intervenidos
Aumento de expresin: radiorresistencia

N iveles bajos:
mayor respuesta
a cisplatino
Niveles altos:
mayor respuesta
a paclitaxel

En estudio relacin de VEGE VEGFR,

ICAM y respuesta a tratamiento

Bevacizumab

24

BRCA-I

VEGF

Factor proangiognico

aTKI

16
6
27

Valores bajos de ICAM:

mejor supervivencia?

PTEN

Supervivencia, migracin
y sealizacin celular

Aumento de PTEN: mayor supervivencia

en pacientes con mutacin de EGFR y
tratamiento con TKI
N o relacin entre PTEN y supervivencia
en pacientes con estadio I intervenidos,
sin tratamiento adyuvante

TKI

25

p-Akt

Supervivencia,
pro liferacin
y crecimiento celular

Resu ltados contradictorios. Re lacin de

expresin elevada de p-Akt con mejor
respuesta a tratamiento, control de

TKI

26

enfermedad y SLP

actividad con menor toxicidad asociada. As, en

frmacos (cisplatino, taxanos, gemcitabina) que

estud ios t odava prelim inares, se estn descri-

pueden incluirse en el diseo de ensayos cl n i-

biendo diversos marcadores de respuesta a

cos, para intentar conocer si la quim ioterapia

Biologa molecular y gentica en el cncer de pulmn

individualizada impacta en el pronstico de los

pacientes con cncer de pulmn.
Previ amente a la aplicacin de modo rutinario de la genmica y protemica en la prctica
clnica y en el tratamiento de pacientes con cncer de pulmn, se req uiere la estandarizacin
en la metodologa, validacin en estudios de gran
tamao, demostracin de su utilidad en ensayos cln icos aleatorios y elaboracin de guas
para el desarrollo y publicacin de estudios.
Adems de los avances farmacolgicos, es
necesaria la integracin de la radioterapia dentro del campo de la genmica y protemica. La
tendencia actual a la simplificacin en el diseo
de estudios de radioquim ioterapia deber ser
reconsiderada, ya que ciertos principios de resistencia y sensibilidad a quimioterpicos pueden
ser aplicados a la rad ioterapia. Por otro lado, se
necesita optimi zar los t ratam ientos en trmi nos de radiogenmica y radiogentica, con el
objetivo de establecer los principios bsicos de
la radioterapia y radioquimioterapia individualizada en cncer de pulmn.

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Barcelona, 23-27 Septiembre 2007.

Radiobiologa clnica en el cncer de pulmn

j. A.

GONZLEZ FERRElRA,

S. VELZQUEZ

MIRANDA* , j . L. MUoz GARCIA, A. WALS ZURITA**

Servicio de Oncologa Radiot erpica. H. U. Infant a Cristina. Badajoz

* Departamento

de Radiofsica. Hospital Juan Ramn j imnez. H uelva

** Servicio de Oncologa Radiot erpica. Hospital

Introduccin

de tejidos sanos considerados - p. ej., el

estudio de una seccin medular en una

irradiacin de un tratam iento de cabeza
y cuel lo- . Usa parmetros como el lineal de la curva dosis-respuesta (a), el cua-

El desarrollo de la planificacin tridimensional en radioterapia ha permitido la disponibilidad de abundante informacin dosimtrica, til
para la prediccin de toxic idad esperada en los

rganos de riesgo irradiados, de una manera

mucho ms completa y suti l que en dcadas
anteriores, cuando esta posibilidad de prediccin se basaba, sobre todo, en la dosis prescrita (total y por fraccin) y. de forma mucho ms

Universitario Virgen de la Macarena. Sevilla

drtico de la curva dosis-respuesta (8), la

pendiente normalizada de la curva dosis-

burda, en los volmenes incluidos en los cam-

respuesta (y), factor de reparacin incompleta (h), el tiempo med io de duplicacin tumoral (TD). etc.
RB de volumen. Utiliza modelos RB sobre
los histogramas dosis-volumen (HDV) para

pos de tratamiento. Esta informacin se puede

extraer valores ti les en la formulacin

resumir en dos grandes grupos (1):

de funciones de probabil idad, como la

de control tumoral (TCP), la de complicaciones del tejido sano (NTCP) o como

Modelos fsicos: son valores referentes a estructuras anatmicas que surgen de la mera
consideracin de la deposicin de energa en

la de control tumoral sin complicaciones

(UTCP). Algunos de sus parmetros ms

ellos. por ejemplo. dosis media (Dm) o volu -

comunes son la n del efecto volumen y

la m como pendiente de la curva dosis-

men de tejido que recibe ms de una dosis

x (V,).

Radiobiolgicos: aqu se considera el comportamiento tisular bajo las radiaciones. A

su vez, dentro de stos podemos considerar
de manera general tres grupos segn el tipo
de radio biologa (RB):
- RB de punto. Los parmetros pertenecen
a modelos de RB como el lineal-cuadr-

t ico, aplicados a pequeas zonas de gran

trascendencia dentro de los volmenes

respuesta en el modelo de Lyman, TDS,

TDSO.
RB 3D. Los modelos RB son representa-

dos aqu por curvas de isoefecto, y se

tiene un seguimiento localizado de cada
unidad funcional. El HDV no posee nin-

guna informacin de donde se encuentra la dosis depositada: as, como muestra, no conoce si una dosis determinada
se encuentra concentrada en un rea o

14

Cncer de pulmn

dispersa en pequeas zonas. Por esto, su

nica manera de pesar las dosis es a travs del volumen. La RB 3D es capaz de
relacionar; de pesar, la dosis de una unidad funcional con informacin de su estado fisiolgico.

Esta interaccin no se observ cuando el intervalo entre quimioterapia y radioterapia era mayor
de 28 das (3).
Los principales parmetros actualmente utilizados para la valoracin del dao pulmonar
radioinducido son:

Todo este volumen de informacin ha permitido acrecentar considerablemente los conceptos radio biolgicos aplicados a radioterapia
(RT) clnica en las ~imas dos dcadas, lo cual
ha ampliado el conocimiento sobre tolerancia
de rganos de riesgo a la RT. facilitado el desarrollo de nuevos esquemas de tratamiento ms
eficaces y expandido las posibilidades de relrradi acin en tumores recidivantes/persistentes. El
objetivo del presente captulo es presentar de
una manera resumida y til para el lector las
principales nociones en RB clnica aplicables al
cncer de pulmn (CP) de que se disponen en
la actualidad.

Los parmetros clsicos de Emami et al. (4)

para dosis homogneas:
- OT 5/5 (dosis que produce una probabilidad de complicaciones del 5% en 5 aos):
45 Gy (113), 30 Gy (213) Y 17,5 Gy (3/3).
OT 50/5 (dosis que produce una probabilidad de complicaciones de150"A: en 5 aos):
65 Gy (1/3), 40 Gy (213) Y 24,5 Gy (3/3).
V20: < 35-37%, especialmente si RT-QT (5).
Como recomendacin:
- < 30"A: si RT exclusiva.
- < 25% RT-QT conco mitantes (6).
Om: < 15-20 Gy (7).

Esfago

rganos de riesgo e n CP
En los siguientes apartados se expondrn los
principales parmetros radiobiolgicos utilizados
en la determinacin de toxicidades de los rganos de riesgo torcicos, a excepcin del NTCP,
utilizado con frecuencia cada vez mayor, al que
se dedica un apartado propio.

Pulmn
La mayora de los pacientes con carcinoma
pulmonar de clulas no pequeas (CPCNP) tienen una funcin pulmonar comprometida, antes
incluso de recibir radioterapia. debido a enfermedades pulmonares preexistentes (comorbilidades). Esto se deber tener en cuenta a la hora
de valorar el dao al tejido pulmonar sanm)
que le queda al paciente (2).
Diversos agentes quimioterpicos, como la
ciclofosfamida. bleomicina y adriamicina, han mostrado en animales una potenciacin del dao
pulmonar radioinducido. Esto ocurre en general cuando la administracin es concomitante.

La literatura disponible sobre aspectos radiobiolgicos del esfago en CP irradiado es diversa y muy heterognea, lo que complica hacer
recomendaciones prcticas al respecto. En los
ltimos 15 aos se han utilizado especialmente los parmetros aportados por Emami et al.

(4):
OT 5/5: 60 Gy (1/3),58 Gy (213) Y 55 Gy
(3/3).
DT 50/5: 72 Gy (1/3), 70 Gy (2/3) Y 68 Gy
(3/3).

Entre los parmetros recomendados en la

literatura citamos como ms destacados (810):
Dosis mxima < 58 Gy.
Dosis media < 34 Gy.
V50 Y 550 (superficie que recibe 50 Gy)
< 30% (30 frente a 7% de toxicidad tarda
si se supera o no este umbral).
L50 (longitud que recibe 50 Gy) < 3,5 cm.
(30 frente a 4% de toxicidad tarda si se supe-

Radloblologa clnica en el cancer de pulmn

ra O no se supera, respectivamente, esta longitud),

Toxicidad esofgica;" 1 del 5% si V50-V70
entre 0-30%; del 10% si V50 < 60% Y del
25% si V70 entre 31-64%,

Corazn
Es escasa la literatura disponible sobre aspectos radio biolgicos del corazn en CP irradiado, lo cual tiene dos motivos principales: por un
lado la escasa supervivencia media de estos
pacientes determina que la mayoria no vivan lo
suficiente para desarrollar toxicidades tardas; por
otro lado, en los que s sobreviven, un deterioro de su funcin cardiaca suele achacarse a patologa cardiaca previa o a progresin tumoral. La
mayor parte de los estudios comunicados se han
hecho en pacientes con tumores mamarios o
linfomas, con frecuencia largos supervivientes.
Como en el esfago, esto dificulta establecer
recomendaciones prcticas en pacientes con neoplasias pulmonares y, del mismo modo, suele
recurrirse a Emami et al. (4) para establecer dosis
de tolerancia (dado lo comentado antes, su utilidad en tumores pulmonares es probablemente adecuada e igual de probablemente inadecuada para tumores de mama y linfomas por
su mayor riesgo de toxicidades tardas) (1):
DT 5/5: 60 Gy (1/3), 45 Gy (2/3) Y 40 Gy
(3/3),
DT SO/S: 70 Gy (1/3), 55 Gy (2/3) Y 50 Gy
(3/3),

A modo de referencia. se han comunicado los

siguientes parmetros volumtricos (8):
Tumores de mama: 5% en exceso de riesgo
de muerte a los 15 aos si la dosis media
es de 30 Gy, V33 < 60%, V38 < 33% o V42
< 20%,
Linfomas: exceso de riesgo de mortalidad a
15 aos del 7,9 frente a 4,7% si V38 > 35%
frente a < 35%, Igualmente, dosis al mediastino < 30 Gy no parecen incrementar el riesgo de toxicidad cardiaca tarda ( 1),

15

Mdula espinal
La tolerancia de la mdula espinal depende
mucho del tamao de la dosis por fraccin,
Asimismo, no hay prcticamente efecto volumen.
Al ser un rgano modelizado como flexible (o en
serie), es fundamental tener en cuenta la long~ud
irradiada y la dosis mxima recibida en algn punto
de esa long~ud, De nuevo, los parmetros clsicos de Emami et al. siguen ten iendo vigencia:
DT 5/5: 50 Gy (5 cm), 50 Gy (10 cm) y 47
Gy (20 cm),
DT SO/S: 70 Gy (5 cm) y 70 Gy (10 cm),

En general, se consideran seguras las dosis clnicas habituales de 45-50 Gy (riesgo de dao
< 5%), dosis que seran bajas siendo ms realistas y se ha considerado como ms probable TD5/5
alrededor de 60 Gy YTD50/5 68-73 Gy. lo cual
implica que en pacientes curables. el control tumoral no debe verse comprometido por IimMr la
dosis medular a 45 Gy. siendo aceptable la dosis
de 50 Gy, incluso mayor si el fraccionamiento es
inferio r a 2 Gy (10),
Quedara por dilucidar si se debe considerar
la dosis fsica administrada o la dosis biolgica
equivalente (DBE), No es lo mismo decir que
la dosis mxima es de 47,S Gy (lisica), por ejemplo, que la dosis es de la suma de la primera
fase del tratamiento (dosis 44 Gy, dosis mxima en mdula 103%) ms Boost (dosis 22 Gy,
dosis mxima en mdula 58%),

NTCP
En las siguientes tablas se presentarn los parmetros necesarios para que el lector interesado pueda empezar a manejar el N TCP como
mtodo de calcu lar potenciales toxicidades de
los rganos de riesgo torcicos, pulmn (tabla 1),
esfago (tabla 2), mdula (tabla 3) y corazn
(t abla 4) -algunos parmetros no se mencionan por falta de datos fiables en la I~eratura-,
En ellas se indican los cocientes alf3 apropiados para dichos rganos,

16

Cancel- de pulmon

TABLA 1. Pu lmn (7. 1 1)

End po;nt

a1B

Neumonitis G2

0.00 3

3.5

El valor de

k (Gy/d ia)

TDS

TDSO

0.3

17.5

30.8

TDS

TDSO

0.06

0. 11

SF2

a1p se puede considerar entre 2-4.8 (12). TOS YTOSO en Gy.

TABLA 2. Esfago (9)

End po;nt

a1B

k (Gy/dia)

Esofagitis G3A

SF2

68

En la literatlXa re'-.lisada no se aportan cifras para este rgano. si bien para otras n-ucosas de origen digestivo (intestino) se com.r.ican valores
entre 3,1 -5,0 para las toxicidades tardas (12) (es razormble pensar que la mucosa esofgica debe tener un comportamiento similar), TDS yTOSO
en Gy.

TABLA 3. Mdula ( 1 1)

End point

a1B

Mielitis

0.03 1

2-4

k (Gy/dia)

TDS

TDSO

SF2

0.05

0,175

50

66,5

0,5

a1p medular es. en cierto modo, controvertido: en trabajos ms antiguos se dan cifras de hasta 4, pero autores ms recientes
parecen coincidir en un valor alrededor de 2 para la mdula torcica (1, 13). TDS y TOSO en Gy.

El valor de

TABLA 4. Cor azn (1, 11)

End point

a1B

k (Gy/dia)

TDS

TDSO

SF2

Pericarditis

0,058

2-2.5

0,636

0,13

40

50,6

0,5

TOS YTOSO en Gy.

En las tab las 1 a 4, k: facto r de regeneracin

ti su lar y h: factor de reparacin in co mpleta

la po~bilidad de incrementar tanto el control tumo-

(horas). Si se expresa la relac in dosis-respuesta por medio de la formu lacin d e Lyman, se

diseado diversas estrategias que pretenden, en

suele representar por m a la pendiente de la

funcin, y n describe el efecto volumen. Cuando

se resu elve esta formu lacin con el modelo

logst ico, la pen diente se suel e representar
por K, que se relacio na con m usando la apro-

ral locorregional como la supervivencia. As, se han

primer lugar, incrementar la dosis t umoral efectiva, manteniendo unas dosis similares en tejidos
sanos o, al menos, un incremento en estas ltimas de menor proporcin que el conseguido en
el tumor

Las

bases biolgicas que los sustentan

se describen a continuaci n (14).

ximacin K ~ 1 ,6/m. SF2 = fraccin de super-

vivencia a 2 Gy.

Conceptos radiobiolgicos
en fraccionamientos alterados
El desannollo de fraccionamientos alterados nace
con la finalidad de mejorar la ratio teraputica y

Hiperfraccionamiento
Es el empleo de dosis por fraccin bajas, varias
veces al da y separadas varias horas entre s,
incrementndose la dosis total admin istrada y
con un t iempo total de t ratamiento estndar
(habitualmente, dosis 1,2-1,S Gy. 2 veces/dia, con
4-6 horas de separacin, dosis> 69,6 Gy, en 6-

Rad,ob ologH ciln C<I en el Cdncer de pulmn

17

administrada y disminuyendo el tiempo total

7 semanas). Lo que se pretende aqu es explotar el diferent e isoefecto de la dosis por fracde tratamiento (dosis S 1,6 Gy, 2 veces/da,
cin entre el tumor (menor) y el tejido normal
con 4-6 horas de separacin, < 60-70 Gy, en
(mayor), lo cual parece deberse a una distinta
< 3-4 semanas). La toxicidad aguda es de esperar que aumente, y. al disminuir la dosis por
capac idad entre ambos tipos de clulas para
recuperarse, entre fracciones, del dao subletal
fraccin, la toxicidad tarda esperada debe reduque provoca la rad iacin. Es decir, una dosis cirse, aunque en la prctica clnica esta reducpor fraccin dada provoca, proporcionalmente,
cin '{la resultado menor de la esperada y, a
veces, incluso mayor. Los motivos de este fenmayor dao al tejido sano que al tumoral. La
dosis total debe aumenta pues, para compenmeno parecen relacionarse directamente con el
sar la prdida de isoefecto subsiguiente en el
tiempo de reparacin del da o subletal de algut umor; ya que, inversamente a lo mencionado, "- nos TSRL (vase ms adelante).
la dosis total tiene un efecto proporcionalmeri"t e mayor en el tejido tumoral que en el sano.
Hipofraccionamiento
Debe aclararse que por tejido sano nos referiEs el emple o de dosis por fraccin altas,
mos a aqul de respuesta lenta (TSRL) (bajo
1
vez al da, con menor dosis t otal y tiempo
tumover celular) y, por tanl'o, a la toxicidad tartotal
de tratamiento (dosis> 3 Gy, < 50-60
da. El tej ido sano de respuesta rpida (alto
Gy,
en
< 3-4 semanas). Como ya se ha expliturnover celular) t iene un compo rtamiento simicado,
a
mayor dosis por fraccin, mayor es el
lar a la clula tumoral, por lo que la toxicidad
efecto
proporcional
en TSRL respecto al de
aguda tambin se incrementa, aunque habitualrpida,
lo
que supone un acortarespuesta
mente en menor proporcin.
miento de la ratio teraputica. Por este motivo,
el hipofraccionamiento es ms comnmente
Fraccionamiento acelerado
empleado en tratamientos paliativos, donde la
Consiste en la aplicacin de dosis por fractoxicidad tarda tiene una importancia menor.
cin estndar varias veces al da y separadas
Hay dos situaciones en las cuales pueden resulalgunas horas entre s, manteniendo la dosis total
tar tiles esquemas de hipofraccionamiento en
administrada y disminu yendo el tiempo total
tratamientos radicales: a) t ratamiento muy prede t rat amiento (dosis 1,8-2,0 Gy, 2 veces/da,
cisos (estereoataxia) sobre pequeos volmenes: en la actualidad hay un gran nmero de
con 4-6 horas de separacin, 60-70 Gy, en
< 3-4 semanas). La estrategia es evitar la repo- trabajos publ icados de fase 1/11 con este esquema en tumores pulmonares tempranos, con resulblacin tumoral durante la radioterapia, la cual
tados muy prometedores, y b) en tumores para
parece acelerarse tras la semana 4 de tratamienlos que se supone t iene un coeficiente a lf3
to y puede suponer una prdida de dosis efecbajo,
similar al del TSRL, como melanomas, lipot iva de 0,4-0,6 Gy/da. Es de esperar que aumensarcomas y, tal vez, de prstata.
te la toxicidad aguda, mientras que la tarda (si
la reparacin del dao subletal es completa)
debera mantenerse invariable respecto al traReparacin del dao subletal
tamiento convencional.
La reparacin co mpleta o incompleta del
dao subletal entre fracc iones tiene una imporHiperfraccionamiento acelerado
tancia capital en esquemas donde se adminisEs un rgimen hlbrido de los dos anteriores,
tra ms de 1 dosis al da. La situacin ideal
siendo lo ms habitual el empleo de dosis por
supondra una reparacin incompleta de la clufraccin bajas, varias veces al da y separadas
la tumoral (mayor cont rol tumoral) y complevarias horas entre s, reducindose la dosis total
ta de las clulas sanas (menor toxicidad aguda

18

y tarda). El tiempo medio de reparacin del

dao subletal en muchos tumores y tejidos
sanos est entre 0,5 y 2 horas, por lo que se
supone que tras 6 horas (separacin entre fracciones ms comnmente empleada), todo el
dao reparable ya ha sido reparado. Sin embargo, algunas evidencias (tumores de cabeza y
cuello) sugieren que determinadosTSRL tienen
tiempos de reparacin muy superiores (45 horas), por lo que 6 horas pueden resultar
insuficientes y determi nar un incremento no
esperado de la toxicidad tarda. En cncer de
pulmn los resultados son ms contradictorios,
aunque estudios recientes (15) muestran un
incremento de las supervivencias global y libre
de enfermedad en no microcticos y un beneficio marginal en la supervivencia libre de enfermedad en los microcticos (especialmente si
se utiliza quimiorradioterapia <<tarda, esto es,
tras 2-3 ciclos previos de QT), cuando se emplean intervalos entre fracciones :::;; 5 horas, con
escasa influencia en la toxicidad aguda (aumento de esofagitis, quiz).

Reirradiacin en CP
Dentro de las posibilidades de reirradlacin
en CP se deben considerar dos posibilidades
fundamentales, la reirradiacin torcica en s (recidiva del primario, progresin, segundo primario, etc) y la de la mdula (SD de compresin
medular sobre mdula previamente irradiada,
recidiva/progresin de la propia compresin,
etc).
Como consejos generales, mencionanamos en
toda reirradiacin: o) reirradiar como ltima
opcin siempre que sea posible; b) periodo entre
ambas RT > 6 meses, y c) ser ms cautos (an)
si hay presentes signos de toxicidad t arda (1 3).

Reirradiacin torcica
Okamoto et al. (16) comunicaron la reinodiacin torc ica de 34 pacientes, 18 con intencin radical y 16 paliativa. La media de tiempo

Cncer de pulmn

entre las dos irradiaciones fue de 23 meses (587) Y la de la dosis de la primera RT de 60 Gy

(30-80 Gy). En la reinradiacin se administr una
media de 50 Gy (10-70 Gy), 1,8-3 Gy/da, siendo la media de dosis acumulada de 1 10 Gy
(56.5- 150). A pesar de esto, no hubo ningn
caso de neumonitis o esofagitis fatal ni se describi ningn caso de mielitis. Esto apuntarla a
que los tejidos sanos implicados tienen una capacidad de recuperacin a la RT probablemente
mayor a lo que se ha credo durante aos.
Desgraciadamente, no hay disponibles parmetros rad iobiolgicos apropiados que permitan
precisar de antemano la posibilidad de toxici dad t arda acumulada, por lo que, como se
coment antes, prima el sentido comn.

Reirradiacin medular
La mdula presenta una considerable capacidad de recuperacin del dao radioinducido,
capacidad que parece linealmente proporcional
tanto a la dosis (total y por fraccin) recibida
como al tiempo trascurrido desde sta. As, se
estima que, tras 2 aos de recibir una dosis de
45 Gy. se habna recuperado al menos el 50%
del dao radioinducido. El efecto aadido por
la quimioterapia mielotxica de uso comn en
CP no es bien conocida, aunque s parece que
su importancia es mayor cuando se ha administrado de manera concomitante a la RT y, de
todos modos, no tendrla gran trascendencia
clnica si la dosis de RT no sobrepasa esos 45
Gy (10).
Nieder et al. (13) han comunicado recientemente los resultados de 38 pacientes reirradiados en la medula. Considerando un a!8 de
2 Gy, un tiempo mnimo entre ambos cursos
de RT de, al menos, 6 meses y una DBE de la
primera RT :;; 98 GY2, sena DBE acumuladas
seguras (ninguna mielopata) si :;; 120 Gy2 Y bajas
(incidencia :;; 3%) si :;; 1 35 Gy2. En pacientes
potencialmente curables, tras ser debidamente
infonrnados y aceptar el riesgo, se podnan plantear con una seguridad razonable DBE acumuladas en el rango de 1 30- 150 Gy2.

Radioblo loga cln ica en el cncer de pulmn

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Estadificacin del cncer de pulmn

M .' JESS RUIZ PREZ DE VILlAR, BEGOA C ABALLERO PEREA, LARA M IRALLES OLIVAR,
CRISTINA DE lA FUENTE A LONSO, BELN BELl NCHN O LMEDA, A NA M AAS RUEDA

Servicio de Oncologa Radioterpica. Hospital UniverSitario La Paz. Madrid

Introduccin

(fundamentalmente diferenciar entre CP micro-

dtico y no microctico).
La estadificacin es uno de los pilares fundamentales en los que se basa la decisin teraputica. Permite agrupar todas las posibilidades

de presentacin de la enfermedad y diseminacin, con un tratamiento y pronstico semejantes. Adems, supone la utilizacin de un lenguaje comn entre los distintos especialistas implicados en el cuidado del paciente.

La radiografa de trax aporta informacin

sobre la localizacin tumoral, el tamao, la primera aproximacin sobre la afectacin mediastnica y la existencia de derrame pleural. Sus ventajas son la sencillez de realizacin, el bajo coste
y su fcil disponibilidad.
La fibrobroncoscopia (FBC) es la tcnica inva-

siva diagnstica ms utilizada. Puede contribuir

al diagnstico histo lgico (a travs de la obten-

cin de muestras de lesiones endobronquiales

Diagnstico inicial

El diagnstico inicial habitual se realiza median-

visibles y de lesiones perifricas bajo control fluoroscpico) y a la estadificacin de la enfermedad (mediante la PAAF transtraqueal o transbronquial de adenopatas mediastnicas sospechosas, especialmente en las de localizacin
subcarnica).
La FBC permite la toma de biopsia, cepillado
y aspirado bronquial. con una rentabilidad diag-

te historia cln ica detallada, exploracin fsica,

analtica (hemograma, bioqumica, marcadores

tral y del 60% en las lesiones perifricas. Su espe-

El diagnstico inicial de la enfermedad precede a la estadificacin. El cncer de pulmn (CP)

puede presentarse como un hallazgo casual en

radiografa o tomografa computarizada (TC) de

trax, o bien con sntomas especficos.

tumorales -los ms frecuentes: CEA y enolasa neuroespecflca- ). radiografa de trax, fibro-

broncoscopia -con biopsia si procede-, Te

torcico-abdominal superior y, si la localizacin
del tumor primitivo es accesible, puncin aspiracin con aguja fina (PAAF) t ransparietal con
control de T e.
El objetivo de esta etapa es conocer el esta-

do general del paciente, la valoracin funcional

(1) (escala de Karnofsky/escala ECOG).las enfermedades asociadas y el tipo histolgico del tumor

nstica del 95% en lesiones de localizacin cencificidad para diferenciar entre CP microctico
(CPM) y no microctico (CPNM) es muy elevada (2).

La citologa de esputo se realiza en la actualidad en pacientes que rechazan la FBC o la

PAAF transparietal y en los que presentan mal

estado funcional. Requiere un citlogo con experiencia para reducir el nmero de falsos positivos (3). El rendimiento diagnstico puede llegar al 85%. Depende del nmero de muestras
(se aconsejan 3 de la expectoracin matinal),

22

del tamao y de la localizacin tumoral. Su sensibi lidad es del 69% y su especiticidad del 96%.

La TC es el estudio radiolgico ms frecuente. Corrige y complementa los hallazgos de la

radiografa de trax.
En relacin con la clasificacin anatmica de
la enfermedad (TNM), la T da informacin

Cncer de pulmn

para tolerar los procedimientos diagnsticos y

teraputicos. Adems, numerosos trabajos han
mostrado su buena correlacin con la supervivencia. La valoracin funcional se determina en
funcin del grado de actividad fsica que es capaz

de desarrollar el enfermo, segn una escala. Las

escalas ms conocidas son la de Karnofsky y la

ms precisa sobre la localizacin, el tamao tumoral, las re laciones anatmicas con estructuras
prximas y la posible existencia de otros ndulos pulmonares. Adems, detecta tumores con

ECOG (1).
La escala de Karnofsky establece 10 grados
de actividad:

baja actividad metablica no evaluables con PIT

Grado

TC, como son los carcinoides y los tumores

bronquioalveolares.

10

Acerca del N, la TC sirve de gua para

efectuar biopsias selectivas de ganglios sospe-

chosos (ya sea por puncin transtraqueal o

mediante control ecogrfico transbronquial/transesofgico). La afectacin mediastnica visualizada por TC, asociada a mediastinoscopia, aumenta la exactitud diagnstica en los cN2 hasta el
89% (frente al 70% sin TC). Adems, la generacin de TC helicoidal aporta mayor rentabilidad diagnstica, ya que el valor predictivo negat ivo para cN2-N3 es del 93% (4). Sin embar-

go, la TC por s sola no es definitiva para valorar

el mediastino, porque el 40% de los ganglios son

benignos, aun con criterios radiolgicos de malignidad (5). Tiene una sensibilidad del 60-83% y
una especificidad del 77-82%.
Si an no se dispone del diagnstico histolgico, el siguiente paso es la realizacin de la PAAF
transparietal con control de Te. Se realiza fun-

damentalmente en lesiones de localizacin perifrica, sobre todo si la FBC no proporcion el

diagnstico. La sensibilidad para el diagnstico
de malignidad es del 95-100%.

En ocasiones, las muestras citolgicas slo

obtienen material necrtico, siendo necesaria
la extraccin de mayor cantidad de tejido median-

9
8
7

5
4
3
2

Actividad
Sin signos de enfermedad
Signos menores de enfermedad
Actividad nomnal, pero con dificultad
Satisface sus necesidades. Sin traba-

jo activo
Necesita ayuda ocasional
Necesita ayuda importante y asistencia mdica
Incapaz, precisa ayu da y asistencia
especiales
Se aconseja la hospitalizacin

Gravemente enfermo
Situacin irreversible

La escala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) resume los grados de actividad
en 5:
Grado

Actividad
Actividad normal

Con sntomas, pero ambulatorio

2
3
4

En cama menos del 50% del tiempo

En cama ms del 50% del tiempo

En cama permanentemente

Cada grupo de trabajo selecciona la que con-

te biopsia con aguja (Tru-cut), ya sea por medio

de FBC o transtorcica.

sidera ms adecuada, lo importante es emplear un lenguaje comn que facilite la comunicacin y la transmisin de la informacin clnica.

Valoracin del estado funcional

Operabilidad y resecabilidad

La importancia de la valoracin funcional

est relacio nada con la capacidad del paciente

La ciruga es el tratamiento curativo que se

plantea en primer lugar y por ello es necesario

EstadlficaCln del cncer de pulmn

conocer si el paciente es operable y la enfermedad es resecable (6).

La operabilidad es la capacidad que presenta el paciente para tolerar la ciruga de reseccin pulmonar sin excesivo riesgo para su vida
ni de secuela invalidante. Para determinar la operabilidad deben realizarse anamnesis y exploracin lisica dirigidas, junto con las pruebas complementarias siguientes: bioqumica especfica
(que descarte causas controlables que pueden
repercutir en el estado general, como hipercalcemia, hiponatremia, infecciones asociadas o sndromes paraneoplsicos), espirometria, test de
difusin pulmona gasometra arterial y ECG.
La resecabilidad es la cualidad que expresa la
posibilidad de que el tejido tumoral pueda ser
extirpado en su total idad y con la obtencin
de un beneficio pronstico demostrado o muy
probable. Se establece mediante la evaluacin
clnica del enfermo y la realizacin de TC/RM
torcica (especialmente en tumores de lbulos
superiores), gammagralia sea. RM craneal y PETTe.

23

Patolgico, se identifica con el prefijo p. Es

la estadificacin que se obtiene tras el tratamiento quirrgico radical. Proporciona datos
ms precisos que la clasificacin clnica para
estimar el pronstico y los resu ltados de la
terapia.
Reestadi(cacin postratamiento inicial multimodal, se identifica con el prefijo 1'>, cataloga la extensin tumoral JUsto en el periodo de tiempo en el que se realiza la evaluacin.
Recurrencia (prefijo D), clasifica el proceso
despus de un intervalo de t iempo libre de
enfermedad.

Clnica, se identifica con el prefijo o> (cTNM).

Es la clasificacin pretratamiento. Incluye procedimientos diagnsticos invasivos y no invasivos. Es esencial para seleccionar la terapia

Entre los mtodos de estadificacin no invasivos (radiografa de t rax, Te. RM) se encuentra la tomografia por emisin de positrones (PET)
y, ms recientemente, los sistemas integrados
PITTC que combinan las dos modalidades exploratorias para aportar informacin anatmica y
fu ncional simultnea.
En la PET. la fluorodesoxiglucosa (18F-FOG)
es captada por las clulas normales y tumorales, quedando atrapada en el interior celular:
As, refleja la actividad proliferativa (expresada
como el ki-67 en los estudios anatomopatolgicos) y expresa la agresividad biolgica celular.
La valoracin de las imgenes puede realizarse por mtodos cualitativos (visuales) y cuantitat ivos a t ravs del SUV""" (Standardlzed Uptake
Va/ue). El SUV""" se correlaciona con el grado
histolgico y estadio de la enfermedad. Un SUV"""
> de 2,5 es un factor de prediccin de malignidad, aunque tiene solapamiento entre falsos
positivos y verdaderos positivos; por ell o, se considera un valor ms significativo de positividad
cuando es mayor de 5,8. Tiene valor pronstico independiente del TNM y mayor sensibilidad y especificidad para diagnosticar la afectacin mediastnica que el TC/RM, aunque no es
perfecto. Alcanza una exactitud diagnstica entre
el 80-96%. Cuando se considera positivo, se debe
realizar comprobacin histolgica.
Detecta metstasis no sospechadas en el 1020% de los casos. Facilita la indicacin de terapia de induccin o adyuvante. En definitiva. puede

ms adecuada.

cambiar el estadio y la decisin teraputica en

Estadificacin (TNM)
El sistema de estadificacin empleado es el
TNM de la UICC (Unin Intemacional Contra
el Cncer) en su 6.' edicin de 2002. Est prevista su actualizacin en el ao 2009 e incluye
el anlisis de una base de datos (que rene informacin de ms de 100.000 pacientes) en la
que participan especialistas espaoles; recientemente se han publicado las propuestas de modificacin, antes de considerarlas como definitivas

(7).
Tipos de estadificacin
Los tipos bsicos de estadificacin que se establecen son:

24

Cancer de pulmn

el 30-60%, segn las diferentes series estudia-

drome constitucional, aumento del CEA sri-

das.
Los equipos integrados PET-TC tienen mayores ventajas que la PET porque ofrecen: a) ms
exactitud diagnstica, del 96% en N2 y del 90%
en Nl; b) sensibilidad del 89% y especificidad
del 94%; c) ms sensibilidad para evaluar los gan-

co) y mayor riesgo quirrgico (6).

Segn la Sociedad Europea de Ciruga Torcica,

la mediastinoscopia puede ser omitida en pacientes con estadio I de CPNM y PET negativo. Sin

embargo, se recomienda su realizacin en los

tumores centrales, PET positivo hiliar (Nl), baja

glios mediastnicos 4R, 5, 7, 10L Y 1 1, y d) si es

captacin en el tumor primario y ganglios medias-

negativa, puede evitar las med iastinoscopias hasta

tnicos > 15 mm en TC (11).

en el 39% de los casos (6).

Sin embargo, la PET-TC es controvertida en
el estadio clnico I del CPNM, porque, aunque
detecta metstasis no sospechadas en el 5 al
29% de los casos (y, por tanto, cambio de la

decisin teraputica), son necesarios ms estudios coste-efectividad (9).

En las captaciones a distancia es aconsejable

la confirmacin histolgica o la comprobacin
con otras tcn icas de imagen antes de establecer la categora M.

Mtodos invasivos y no invasivos

La mediastinoscopia cervical sigue siendo la
exploracin de referenc ia para estadificar e l
mediastino: es una tcn ica agresiva y tiene una
tasa de morbilidad y mortalidad bajas (2 y 0,08%,
respectivamente). Las regiones ganglionares accesibles son: paratraqueales (2R, 2L, 4R, 4L), pretraqueales (1, 3) y subcarinales anteriores (7).
No son accesibles los ganglios subcarinales
posteriores (7), mediastnicos inferiores (8, 9),
ventana A-P (5) Y mediastino anterior (6)
(flg. 1). Posee una sensibil idad promedio del
80-85% y la tasa de falsos negativos es aproximadamente del 10%. La especificidad es del
100% y la tasa de falsos positivos es razonable-

En general, se recomienda que los hallazgos

mediastnicos positivos en PET o PET-TC sean

confirmados histolgicamente.
Los mtodos que complementan a la mediast inoscopia en la estadificacin del mediastino son
la aspiracin con aguja guiada por endoscopia
transesofgica (EUS-FNA) y la guiada por endoscopia transbronquial (EBUS-TBNA) ( 11, 12);

se consideran mnimamente invasivas aunque,

por el momento, no estn disponibles en todos
los centros.
La EUS-FNA tiene acceso a la parte posterior de los niveles ganglionares 4L, 5 Y 7 Y a la

parte inferior de los niveles 8 y 9.Tiene una sensibilidad del 88% y especificidad del 90%. La

mayor exactitud diagnstica se alcanza en pacientes con alta sospecha de afectacin N2-N3.
La EBUS-TBNA puede llegar a los niveles 1,
2, 4, 7, 10 Y 11 . Posee una sensibilidad del 92%
y especificidad del 100%, con una exactitud diag-

nstica de l 98% cuando existe alta sospecha

de afectacin ganglionac

Ambos procedimientos proporcionan la confirmacin histolgica de ganglios sospechosos,

pero no deben ser uti lizados para excluir la enfermedad mediastnica por su bajo valor predicti-

vo negativo.
Otros mtodos quirrgicos ms especficos

mente baja.
No hay una recomendacin internacional del
nmero de reg iones que deben ser explora-

que pueden ser empleados en casos seleccio-

das. Idealmente deben ser examinadas (2R, 4R,

7, 4L, 2L) y, por lo menos, obtener 1 ganglio de
cada nivel (10). Se considera indicada su reali-

tinoscopia cervical extendida y la toracoscopia.

En los casos operables y resecables, la FBC
en combinacin con los procedimientos en dos-

zacin, independientemente de los hallazgos de

las pruebas de imagen, en los pacientes con

cpicos - especialmente la EBUS-TBNA- , despus de la Te. sirve para decidir la puncin de

alta probabilidad de cN2 (T3-4, adenocarcino-

ganglios sospechosos; esta opcin puede evitar

ma, tumor central o > 7 cm, presencia de s(n-

la mediastinoscopia. En los pacientes que pre-

nados, especialmente para valorar los ganglios

subarticos (5), son la mediastinotoma, la medias-

EstadlficaClon del cncer de pulmon

25

Braquiocef lico

Ganglios del mediastino superior

Mediastino superior

O Paratraqueal superior
O Prevascular y retrotraqueal
O Paratraqueal inferior (incluye ganglios cigos)
Na = un dgito. ipsilateral
Na = un dgito. controlateral

Ganglios articos

O Subartico (ventana A-P)

O Paraartico (aorta ascendente o frnico)

Ganglios del mediastino inferior

O Subcarinal

Paraesofgica (baja la carina)

Ligamento pulmonar

~.

Gangli os NI
@ Hiliar

"-

,
,

Interlobular

. . Lobular
. . Segmental

. . Subsegmental

1/
I

FIGURA 1. Niveles ganglionares en la estadificacin del cncer de pulmn. Modificado de Mountain CF, et al.
Regional Lymph nocle classification for lung cancer. Chest 1997: I I 1: 1718-23.

cisan tratamiento neoadyuvante, eludir la mediast inoscopia es til para reducir el posible efecto
fibrognico mediastnico que puede dificultar la
impresci ndible reestadificacin posinduccin (11 ).

En cuanto a la pauta que se debe seguir en

relaci n con las tcnicas expuestas, hay que tener

de PET o PET-TC,la Sociedad Europea de Ciruga

Torcica ha publicado en 2007 dos propuestas

de estadificacin de l mediastino segn se di sponga o no de dicha exploracin (1 1).

Respecto a la realizacin de pruebas com-

en cada centro y que la sistemt ica puede dife-

plementarias para descartar la existencia de afeetacin metastsica, se aconseja efectuarlas slo

si hay sospecha clnica, teniendo en cuenta que

rir de unos a otros. Acerca de la disponibilidad

los rganos que con mayor frecuencia son metas-

presente que no todas ellas estn disponibles

26

tatizados son las glndulas adrenales, el hgado,

el cerebro y el hueso.Adems existe mayor incidencia de metstasis cerebrales en los cN2 y
en los adenocarcinomas. En general, se aconseja efectuar resonancia cerebral antes de decid ir
tratamiento radical (con cualquier histologa) y
en los adenocarcinomas de clula grande. Puede
ser positiva hasta en el 10% de los pacientes,
aun estando asintomticos y con exploracin
neurolgica normal (5).

Estadificacin patolgica
En la estadificacin patolgica, tras el tratamiento quirrgico son especialmente importantes destacar e l tipo histolgico (porque condiciona el tratamiento), el tamao tumoral (porque determina el estadio), el grado histolgico
(porque condiciona la agresividad teraputica),
la invasin pleural visceral (porque modifica e l
estadio) y la invasin vascu lar (porque modu la
la agresividad teraputica) (1 3).
Los procedimientos de reestadificacin tras
tratam iento neoadyuvante son controvertidos,
porque las tcn icas invasivas son ms difciles
de realizar y las tcnicas de imagen t ienen menor
exactit ud diagnstica. Como norma se propone reestadiar con los mismos mtodos diagnsticos que al inicio y comparar los resultados
(1 1).
En la reestadificacin es necesario precisar. por
parte de l patlogo, el porcentaje estimado de
necrosis tumoral, el porcentaje estimado de fibrosis y los efectos de la terapia sobre e l parnquima pulmonar.

Cncer de pulmn

TC torcico-abdominal superior y, si la localizacin del tumor primitivo es accesible, PAAF

transparietal con control de Te.
Fibrobroncoscopia + EBUS-TB NA.
Espirometra, test de difusin pulmonar. gasometra arterial y ECG.
PET'Te.
RM craneal (si se plantea tratamiento radical).
Otras pruebas de confirmacin ante hallazgos no esperados o nuevos sntomas.
Adems, pueden consultarse las diversas gu as
internacionales -que se actualizan anualmente- , entre ellas la Nat ional Comprehensive
Cancer Network (NCCN) (14).

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Secuencia diagnstica actual

Como resumen de lo expuesto, la propuesta de secuencia diagnstica actual es la siguiente:
Historia cln ica detallada, exploracin fsica y
valoracin funcional.
Analtica.
Radiografa de trax.

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Factores pronsticos en el cncer de pulmn

FRANCESC CASAS, NRIA VIOLAS*, MAURICIO VARGAS,
ENRIC C ARCERENY*, IZASKUN VALDUVIECO

Departamento de Oncologa Radioterpica.

Departamento de Oncologa Mdica. Hospital ClnlC (ICMHO). Barcelona

Introduccin
El cncer de pulmn (CP) es uno de los tumo-

res en los cuales los tratamientos disponibles

son slo marginalmente efectivos. Por ello, la

valoracin adecuada de posibles factores pronsticos puede ayudar a individualizar dichos tratamientos. La extensin anatmica de la enfermedad (TNM), el estado general del paciente

(performance status y la escala de Karnofsky), la

prd ida de peso y otras variab les de menor
importancia pueden ser tiles para conseguir
una valoracin pronstica adecuada (1).
Actualmente, los factores pronsticos en el CP

se pueden dividir en los relac ionados con el

tumor y los relacionados con el paciente. Se est
valorando el posible factor pronstico del tratamiento administrado.

Factores pronsticos relacionados

con el tumor en el cncer de
pulmn de clulas no pequeas
Factores moleculares
La evidencia existente se relaciona con los estudios realizados en pacientes operados con estadIOS II INII IB. La mutacin del gen supresor p53
se cons idera un factor de pobre supervivencia
en paciente con carcinoma pulmonar de clulas

no pequeas (CPCNP) avanzado.Tres revisiones

sistemticas han confirmado su valor pronstico (2). En un metaanlisis, se revisaron 43 artculos y en los estudios con valores elevados de
la protena y mutacin gentica, las diferencias
en supervivencia a los 5 aos fueron del - 9, 1%
(p = 0,009) Y -22,0% (p = 0,0026), respectivamente. No obstante, el efecto pronstico negativo de p53 no fue significativo en los casos con
histologa de carcinoma escamoso, aunque s en
los adenocarcinomas, pero sin poder modificar
la estrategia teraputica.
La activacin del gen K-ros por mutacin (frecuente en el adenocarcinoma) tambin puede
disminuir la supervivencia. La mutacin del codn
12 del K-ros fue un factor pronstico negativo
de supervivencia en 12 de 19 pacientes de
un estudio, en comparacin con solo 16 de 50
pacientes que no presentaban esa mut acin
(p = 0,002) (3).
En relacin con la sobreexpresin del receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR),
algunos estudios han sealado su asociacin a
peor supervivencia (4), mientras otros han mostrado resultados contrad ictorios (5).
Acerca del protoncogn HER-21neu, diversos
estudios han demostrado que valores elevados
de esta protena se asocian a peor supervivencia,
especialmente en los adenocarcinomas (6).
Las anormalidades del ADN, especialmente
la aneuploida, considerada como un reflejo de

30

alta inestabilidad genotpica, se ha estudiado tambin como probable factor pronstico. Un metaanlisis analiz 45 estudios sobre el tema y, de
4.033 casos revisados, 2.626 presentaban dicha
aneuploda y un mayor riesgo de muerte (7).
Otros marcadores, como el p21, fragment os
de citoqueratina 19 y p 128, se han asociado
de forma significativa con el pronstico en un
80% de los estudios, mientras que el Ki67 y la
invasin vascular se ha correlacionado slo en
el 50-60% de los estudios.
Otro factor que tener en cuenta es la formacin de nuevos vasos o neoangiognesis bsica
en el crecimiento tumoral y tambin en el desarrollo de las metstasis. Una revisin sistemtica de la literatura mdica confirm que un nmero alto de microvasos (una mayor densidad
vascular) en el tumor primario es un factor
pronstico de alta significacin negativa (8) .
Tambin se ha encontrado valor pronstico a
otro marcador de la neoangiognesis tumoral,
el factor de crecim iento del endotelio vascular
(YEGF), mostrando una menor supervivencia en
los pacientes cuyos tumores mostraban su sobreexpresin (9).

Factores histolgicos.
patolgicos y anatmicos
Es sobradamente conocido el impacto pronstico de la clasificacin internacional del TNM
en el CPCN P localmente avanzado, en la cual
el tamao tumoral, su localizacin o su capacidad ,nfiltrativa local, el nmero de ganglios, las
estaciones ganglionares e incluso el tamao o
la rotura capsular y, finalmente, el nmero, extensin y localizacin de las metstasis, tienen un
valor pronstico individual importante. Se ha
realizado una propuesta de nueva clasificacin
que estratifica estos factores pronsticos en relacin con la supervivencia, sugiriendo la necesidad de una amplia modificacin, que probablemente se har oficial en el ao 2009 (10).
Actualmente, el TN M, como expresin de la
extensin anatmica de la enfermedad, contina siendo el mejor y ms til factor pronstico de supervivencia.

Cncer de pulmn

Acerca de la histopatologa tumoral, aunque

es bsica para el diagnstico, la decisin teraputica o incluso para estudios epidemiolgicos,
no parece que aporte mucho ms que poder
sealar que algunas histologas, como los carcinomas neuroendocrinos de clulas grandes o
los carcinomas basaloides, tienen peor pronstico. Por otro lado, hay estudios contradictorios
sobre el peor pronstico del adenocarcinoma.

Factores serolgicos
Los marcadores tumorales incluyen protenas oncofetales, fragmentos de protenas estructurales, enzimas, antgenos de membrana y hormonas. Entre las prot enas estructurales, destacan las citoqueratinas y, especialmente, el Cyfra
21-1 y el antgeno de cncer 125 (CA 125).
Estos dos marcadores fueron analizados en un
estudio de 94 pacientes con CPCNp, y el estudio multivariado de supervivencia encontr
una relacin significativa de ambos con la supervivencia. Otro marcador, la enolasa neuronal
especfica, ha sido sealado tambin como factor pronstico negativo, especialmente en pacientes con CPCNP metasttico ( 11 ). Tambin el
marcador CEA, ms especfico del cncer de
colon, se ha relacionado como un factor pronstico independiente.

Factores pronsticos
relacionados con el paciente
en el CPCNP
Factores clncos y psicolgicos
El ndice de Karnofsky (KPS) y la escala de
estado general (PS) de la ECOG son mtodos
ampliamente usados para definir el estado funcional de los pacientes. En un antiguo anlisis
de 77 factores pronsticos en ms de 5.000 pacientes se determin que los 3 factores pronsticos ms importantes de supervivencia eran:
el KPS inicial, la extensin de la enfermedad y
la prdida de peso en los 6 meses anteriores
(12). Estudios posteriores han sealado que la

Factores pronsticos en el cncer de pulmon

escala de la ECOG debe ser preferible al KPS,

especialmente para evitar errores de conversin. Otros estudios han puesto tambin en
evidencia la importancia de los sntomas de la
enfermedad y la cal idad de vida medida por
test validados como factores pronsticos en el
CPCNP El ms estudiado ha sido el cuestionario de calidad de vida de la EORTC QLQ-C30,
que demostr ser un factor pronstico de mxima potencia (13) . Finalmente, tanto la prdid a
de peso como el gnero masculino, o una edad
superior a 70 aos, se han asociado de una forma
clara a una peor supervivencia ( 14).

Factores hematolgicos

y bioqumicos
El valor de la lactato deshidrogenada (LDH)
tiene una aH:a correlacin con la supervivencia,
tanto asociada a otros factores como de forma
independiente. Por otra parte, la trombocitosis
(> 400.000), especialmente, se ha asociado a
una peor supervivencia, sin que se haya podido relacionar con una mayor incidencia de tromboembolismos (15). Tambin se ha destacado
el posible papel del valor de la albmina, el de
los hemates y el de los leucocitos. Finalmente,
los valores de dmero D tambin se han asociado a una peor supervivencia. Este dmero indica activacin de la coagulacin y de la fibrinlisis. La activacin del sistema de coagulacin
extrnseca y de la cascada fibrina ltica es frecuente en pacientes con cncer y se ha relacionado
con el crecimiento tumoral y las metstasis. En
un estudio con 826 pacientes, se demostr
que los que presentaban valores patolgicos
de dmero O tenan la mitad de supervivencia
media que los que presentaban valores normales (16) .

Factores relacionados
con el tratamiento
En los ltimos aos, la utilizacin de pruebas
de imagen -{Como la PET-TC-, tanto para estadificacin como para seguimiento, ha llevado a

31

considerar su valor pronstico, especialmente

en pacientes afectados de CPCNP irresecables
y, por tanto, candidatos a radioterapia radical con
quimioterapia y si n ella. En este sentido, un
estudio de 15 3 pacientes estad io IIIB, en los
que se realiz dicha prueba complementaria,
hall que hasta un 30% presentaba enfermedad metastsica no detectada, y en un 12% tena
mayor extensin local que la manifestada previ amente ( 17). En estos pacientes, la PET-TC
de evaluacin obtuvo un factor pronstico significativo.
En otro estudio, 155 pacientes cuya lesin primitiva tena un SUV (Standardzed Uptoke Value)
mayor de 10, tenan peor pronstico --con una
mediana de supervivencia de 11 ,4 meses- que
los que tenan un SUV menor de 10 -24,6 meses- (18). El anlisis multivariado mostr que el
valor alto del SUV tena significacin pronstca
independiente del tamao del tumor o incluso
del estadio. En otro estudio, un SUV mayor de
7 en 125 pacientes potencialmente resecables,
mostraba un valor pronstico independiente equivalente al estado general o al estadio tumoral (19).
Finalmente, en otro estudio con 45 pacientes tratados con radioterapia radical o con radioquimioterapia radical, un SUV postratamiento mayor de
3,5 comportaba una recidiva local del 77%, mientras que, en los que lo tenan menor; la recidiva
local era del 17"/0 (20).

Factores pronsticos en el CPCP

En este tipo histolgico del CP de clulas pequeas, la clasificacin de estadificacin no sigue el
TNM (aunque la nueva revisin comentada con
anterioridad probablemente la incorporar) , sino
que incluye exclusivamente el estadio limitado,
con una supervivencia, en el mejor de los casos,
del 25% a los 5 aos, y la forma extendida en la
cual la supervivencia en el mismo periodo es cercana al 0%; esta clasificacin es la que implica la
decisin teraputica. Parece que los tumores que,
adems de clulas pequeas presentan otra histologa, parecen ms resistentes al tratamiento
quimiot erpico y radioterp ico.

32

Cancer de pulmon

Entre los marcadores sricos, los ms frecuentemente implicados en un mal pronstico son
los valores altos de enolasa neuronal especfica
y de Cyfra 21-1, mientras que, genticamente,
el oncogn c-myc est claramente amplificado
en el CPCP, indicando su relacin con el crecimiento tumoral y su agresividad. Por su parte,
el papel del anticuerpo p 53, a diferencia de lo
que acontece en el CPCNP. muestra resultados
contradictorios.
Entre los factores relacionados con el paciente, tanto el buen estado general (KPS o PSl, la
ausencia de prdida de peso, la juventud y el
gnero femenino estn relacionadas con el buen
pronstico, a semejanza del CPCNP En hemato loga, slo el aument o del LDH se ha mostrado como un factor independient e de mal pronstico (21 l.

Resumen de los factores

pronsticos en el CPCNP
Los mejores modelos predictivos actuales pronostican alrededor del 50% de la variab ilidad
en la historia natural del cncer de pulmn. Est
claro que, aunque son tiles todos los que se
han descrito, se ha de continuar investigando
en la bsqueda de otros factores que, adems
de relacionarse con una mejor o peor supervivencia, perm itan una individual izacin del t ratamiento.

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Bases generales de la ciruga del cncer de pulmn

JOSEP

M.'

GIMFERRER

Servei de Cirurgia Torc ica. Institut Clnic del Trax. Hospital Cln ic. Barcelona

Introduccin
El tratamiento quirrgico del carcinoma pulmonar de clulas no pequeas (CPCNP) debe
realizarse en un idades con una infraestructura
apropiada y con personal mdico y de enfer-

mena que posea una formacin adecuada en

el control perioperatorio del paciente y en e l
diagnstico y tratamiento de las compl icaciones.
La ciruga debe real izarse cuant o antes una
vez obtenido el diagnstico, estadificacin y potencial operabi li dad y resecabilidad de la lesin. Es
el nico trat amient o que puede conseguir la
curacin en los pacientes con CPCNP y tiene
como objetivo la reseccin completa de la lesin.
Ante la sospecha de cncer de pulmn, se debe
establecer en primer lugar e l diagnstico anatomopatolgico. El diagnstico de l tumor es
importante: o) para descartar carcinomas microcticos (no qu irrgicos); b) para poder estadificar el tumor T NM, y c) para poder ir a la CIrUga con el diagnstico anatomopatolgico. Una
vez obten ido ste, o bien e l diagnstico de alta
probabilidad de CPCNR se valorar la resecabi lidad del tumor
El factor pronstico ms importante del t ratam ient o q uirrgico de l CP es la afectacin
gangl ionar mediastnica (1, 2). Menos de l 20%
de pacientes con afectacin gangl ionar med iastnica ipsilateral (N2) t ratados nicamente con
ciruga sobreviven a los 5 aos de la intervencin. O t ros factores pronsticos menos relevantes son: la comorbilidad del paciente, e l grado

de diferenciacin de l tumor; la presencia de invasin tumoral vascular; la existencia de tumor residual t ras la intervencin qu irurgica (microscpica, R1; macroscpica, R2) , y e l tipo de reseccin efectuada. Otros factores pronsticos, como
la extensin de la li nfadenectoma mediastnica
y la elevacin preoperatoria de ciertos marcadores tumorales, parece que tambin podran
ser indicadores pronsticos (3, 4) .
Para real izar la estadificacin ganglionar mediastn ica se dispone de diversas tcnicas y exploraciones complementarias; tcnicas de imagen,
que se realizarn sistemticamente - tomografa axial computarizada (TC) y tomografa por
emisin de positrones (PET), que darn un diagnstico de probabilidad y con las que se establecer la extensin del tumor y su relacin
con las estructuras vecinas- , y de tcnicas invasivas, que se ut ilizarn en algunos casos y con
las que se obtendr un diagnstico anat omopatolgico.
Actualmente se acept a que, en los pacientes
que no muestren afectacin ganglionar med iastnica en la TC y la PE" puede indicarse la ciruga de resecc in pu lmonar. Sin embargo, existen
grupos que consideran demasiado alt o e l porcentaje de falsos negativos (10- 15%) que se
obtienen con est as exploraciones como para
poder obviar las tcnicas invasivas de estadificacin (5).Tampoco parece que las tcnicas TOPET
integradas logren disminu ir este porcentaje (6).
En los pacientes en los que la Te muestra adenopatas mediastnicas de ms de 1 cm en su

38

dimetro menor; o la PET muestre captacin

ganglionar mediastnica patolgica, se indicar
una exploracin invasiva del mediastino, generalmente una mediastinoscopia transcervical, que
contina siendo la tcnica gold standard en la
estadificacin ganglionar mediastnica (7), o una
tcnica mnimamente invasiva ---puncin de adenopatas mediastnicas por medio de broncoscopia (E BUS) (8) o de esofagoscopia con control ecogrfico (EUs) (9)- .
La uti lizacin de una u otra tc nica depender del protocolo de estadificacin de cada centro, as como de la estacin ganglionar mediastnica supuestamente afectada. Con la mediast inoscopia se pueden obtener biopsias de las
estaciones ganglionares mediastnicas 2R, 2L,
4R, 4L, Y 7; con la EBUs, las estaciones 2R, 2L,
4R, 4L, 7, 10, 11; Y con la EUs, las estaciones
4L, 5, 7, 8 Y 9.
Adems. mediante mediastinoscopia se podr
valorar la invasin tumoral (T) de las estructuras vecinas del tumor En caso de que estas exploraciones demuestren la afectacin ganglionar ipsilat eral del mediastino (N 2), estar indicado un
tratam iento de induccin preoperatoria con quimioterapia o quimiorradioterapia. Finalizado el
tratamiento, podr valorarse la necesidad de
reestadificar el mediastino antes de la ciruga.
En caso de afectacin ganglionar mediastnica
contralateral (N3), los pacientes rec ibirn tratamiento con quimiorradiot erapia.

Clasificacin de las adenopatas

hiliares y mediastnicas
2R. Paratraqueal superior derecha: situadas a la
derecha de la lnea media traqueal, entre
la interseccin del margen inferior de la
arteria innominada con la trquea y el pex
pulmonar.
2L. Paratraqueal superior izquierda: situadas a
la izquierda de la lnea media de la trquea, entre el borde superior del arco
artico y el pex pulmonar
3. Pretraqueal superior

Cancer de pulmn

4R. Paratraqueal inferior derecha: situadas a la

derecha de la lnea media traqueal entre
el borde superior de la vena cigos y la
interseccin del margen inferior de la arteria innominada con la trquea.
4L. Paratraqueal inferior izquierda: situadas a
la izquierda de la lnea media traqueal, entre
el punto ms superior del arco artico y
la carina, medial al ligamento arterioso.
Incluye algunas adenopatas pretraqueales.
5. Aortopulmonares: adenopat as subarticas
y paraarticas, laterales al ligamento arterioso o a la aorta o arteria pulmonar izquierda, proximal a la primera rama de la arteria pulmonar izquierda.
6. Mediastnica anterior: anteriores a la aorta
ascendente o arteria innominada (incluyen algunas adenopat as pretraqueales y
prearticas).
7. subcarinales: inferiores a la carina traqueal
pero no asociadas a los bronquios lobulares inferiores o arterias del pulmn.
8. Paraesofgicas: posteriores a la pared posterior de la trquea y a la derecha o izquierda de la lnea media del esfago.
9. Ligamento pulmonar: situadas en el ligamento pulmonar derecho o izquierdo.
10R. Traqueobronquial derecha: situadas a la
derecha de la lnea media traqueal, desde
el margen superio r de la vena cigos al
origen del bronquio lobular superior derecho.
10L. Peribronquial izquierda: situadas a la izquierda de la lnea media entre la carina y el
bronquio del lbulo superior izquierdo, y
medial al ligamento arterioso.
11 . Intrapulmonar: distales al bronquio principal o carina secundaria.

Clasificacin TNM del CPCNP

Categora T tumor
T ,. Tumor de 3 o menos cm de dimetro mayor.
rodeado de pulmn o pleura visceral y sin
evidencia broncoscpica de invasin ms

Bases gener ales de la (lrugia del cancer de pulmn

proximal que el bronquio lobular (es decir,

no se encuentra en el bronquio principal).
T 2 Tumor con cualquiera de las siguientes caractersticas de tamao o extensin: ms de
3 cm de dimetro, afecta al bronquio principal a 2 cm o ms de la carina principal,
invade la pleura visceral, asociado con atelectasia o neumonitis obstructiva que se
extiende a la regin hiliar, pero no afecta a
un pulmn entero.
T,. Tumor de cualquier tamao que invade directamente cualquiera de las siguientes estructuras: pared torcica (incluye los t umores
del su/cus superior), diafragma, pleura mediastnica, pericardio parietal; o tumor en el bronquio principal a menos de 2 cm de la carina principal. pero sin afectacin de sta: o
atelectasia o neumonitis asociada que afecta al pulmn entero.
T,. Tumor de cualquier tamao que invade alguno de los siguientes rganos o estructuras:
mediastino, corazn, grandes vasos, t rquea,
esfago, cuerpo vertebral o cari na, o tumor
con derrame pleural maligno.
Se clasifica tamb in como T 4 el infrecuente t umor superficial de cualquier t amao
con el componente invasivo limitado a la
pared bronquial, pudiendo extenderse al
bronquio principal.

Categora N
(ganglios linfticos regionales)
N o. Sin metstasis ganglionares regionales.

39

Estadificacin del CPCNP

Estadio lA
Estadio lB

T2 N oMo

Estadio /lA

T,N,M o

Estadio /l B

T,N,Mo, T, N oMo

Estadio /lIA
Estadio /lIB

T, N,Mo, T,., N , M o

Estadio IV

Cualquier

T ,NoMo

Cualquier T N,M o, T"

cualquier N Mo

e cualquier N

M,

Tipo de ciruga
La reseccin com pleta de la enfermedad con
intencin curativa implica la realizacin de lobectoma, bilobectoma o neumonectoma como
procedimientos de eleccin -siempre que puedan /l evarse a cabo-. El concepto de reseccin completa incluye adems una linfadenectoma de todas las regiones intrapulmonares,
hiliares y mediastnicas Cada ganglio debe ident ificarse para su estudio histolgico de acuerdo
con la clasificacin establecida por Mountain et
al. de las estaciones ganglionares (10).

Estadio lA (T, NoMo) y lB (T2 NoMo)

Constituye el grupo de enfermos quirrgicos
de mayor prevalencia. El tratamiento de eleccin es la reseccin pulmonar completa. Los
pacientes que no son operables por criterios
mdicos O que rechazan la ciruga pueden beneficiarse de la radioterapia.

N,. Metstasis en los ganglios peribronquiales

y/o hiliares ipsilaterales, incluyendo la extensin directa.
N I. Metstasis en los ganglios mediastnicos psilaterales y/o subcarinales.
N 3 Met stasis en los ganglios mediastnicos contralaterales, hiliares contralaterales, escalenos
ipsi y contralaterales, o supraclaviculares.

Categora M (metstasis a distancia)

Mo. Sin met stasis a distancia.
M,. Metstasis a distancia.

Estadio IIA (T, N,M o)

y IIB (T2N,MoTJNoMo)
El tratamiento de eleccin es la reseccin pulmonar comp let a co n intencin curat iva. El pronstico de estos enfermos es peor que el de
los que se encuentran en estadio 1. La supervivencia a los S aos es del 25 al 45%.
T' .2N, . El tamao de la lesin (> 5 cm) y la
afectacin de ms de 1 ganglio linftico empeoran el pronstico.

40

Cancer de pulmn

vencia a los 5 aos de un CPCNP estadio

(VEMS ppo) y la capacidad de transferencia del

monxido de carbono prevista t ras reseccin
(DLCO ppo). En los paCientes con VEMS > 80%,
se indicar la ciruga. En los pacientes con VE MS
< 80%, se realizar una gammagrafa pulmonar
cuantitativa para valorar la funcin posoperatoria prevista tras reseccin. En los casos en los

IIB porT3 N o tratado con reseccin comple-

que el VEMS ppo o la D LCO ppo sea inferior

ta oscila del 55 al 60%.

al 35%, se contraindicar en la mayorla de los

casos la ciruga de reseccin pulmonar. Otros
factores independientes de riesgo quirrgico son:

T3 N. El tratamiento de eleccin de un CPCNP

estadio IIB, T 3 N o con extensin directa a la
pared torcica, diafragma, pericardio o pleu-

ra mediastnica, es la reseccin completa en

bloque del tumor y de la estructura infiltra-

da ms linfadenectoma regional. La supervi-

Estadio

lilA

(T,N 2 Mo, T2 N2 Mo, TJN,Mo YTJN2 MO)

El estadio lilA est constituido por los enfer-

mos con un CPCNP local o regionalmente avanzado, potencialmente resecables, aunque no curables con la ciruga. Pese a que es un estadio de
tratamiento controvertido, sin recomendaciones
claras, algunos ensayos aleatorios apoyan el uso
de la quimioterapia (1 1, 12) Y de la quimiorra-

la edad, la comorbilidad, la neumonectoma

y el

tratamiento neoadyuvante.
La estrategia quirrgica debe consistir en obtener una ciruga correcta en el plano oncolgico, que comporte la mnima agresin posible y,
consecuentemente la menor morbimortalidad
posoperatoria, que no debe superar el 3% en

las lobectomas y el 6% en las neumonectomas.

dioterapia de induccin preoperatoria, con tasas

de respuesta del 50-60%, tasas de resecabilidad
del 60-75% y supervivencia del 20-30% a los 3

Bibliografa

aos (superior en pacientes con respuesta completa o downstoging). Actualmente, la tendencia

en estos pacientes es realizar tratamiento de

induccin y reestadificar previamente a la ciruga para seleccionar los pacientes en los que el

tratamiento de induccin ha producido una

respuesta patolgica completa ganglionar medias-

tnica, estos pacientes ya que son los que pueden

beneficiarse de la CIruga (1 3). En los pacientes

sin respuesta patolgica, es preferible realizar

tratamiento de consolidacin con quimiorradioterapia.

Valoracin del riesgo quirrgico

En los pacientes en

105

que el tumor sea

resecable (estadio 1, II Y lila), se valorar la

operabi lidad, es decir, el riesgo quirrgico, que

depender fundamentalmente del funcionalismo
respiratorio del paciente previsto t ras reseccin pulmonar. Los marcadores de riesgo quirrgico ms precisos son el volumen espiratorio mximo por segundo previsto tras reseccin

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Bases racionales de la radioquimioterapia

en el cncer de pulmn
M ARISA CHUST, JAVIER LAv ERNIA*, NURIA RUlz*

Oncologa Radioterpica . Oncologa Mdica

Instituto Valenciano de Oncologa. Valencia

Introduccin
Hasta la dcada de 1990, el tratamiento de
eleccin para los tumores de pulmn local mente avanzados era la radioterapia (RT) radical, el cual se estableci a partir del ensayo de
la RTOG 730 1 donde se comparaba 60 Gy frente a 50 y 40 Gy en 6 semanas, obteniendo un
ndice de respuestas de 56,53 y 48%, respecti vamente, con una tasa de fallo local de 33, 39
y 44% en cada uno de los grupos (1).
A pesar de la mejora en el control y en la
tasa de respuestas en el grupo de 60 Gy, la
incidencia de metstasis fue del 75 al 80%, con
una supervivencia a los 5 aos del 6%.
Estos pobres resultados condujeron a estudiar diferentes fomnas de administrar la radioterapia (hiperfraccionamiento, fraccionamiento
acelerado) o a su combinacin con citostticos, con el objet ivo de mejorar los resu~ados
teraputicos.
Del mismo modo, en el cncer microctico
de pulmn (CPM), la quimioterapia (QT) sola
consegua respuestas de larga duracin solamente en el 5% de los pacientes. La adicin de radioterapia mejoraba la supervivencia en pacientes
con enfemnedad limitada.
En este captulo se analizarn los mecanismos que justifican la asociacin de QT-RT en el
tratamiento del cncer de pulmn.

Son muchos los citostticos utilizados en combinacin con la irradiacin. El objetivo principal
de esta asociacin es mejorar el control local y

erradicar las micrometstasis sin sobrepasar la

tolerancia de los tejidos sanos, es decir; aumentar la ganancia teraputica. Gordon 5teel (2)
public en 1979 los procesos mediante los
cuales la utilizacin de QT-RT puede resultar
en un aumento del beneficio teraputico:
Cooperacin espacial: existen localizaciones
anatmicas que son bien tratadas por una
modalidad pero no por la otra, sin interaccionar; por ejemplo: profilaxis del SNC en
leucosis, CPM, etc.
Efecto citotxico independiente: en estos
casos las dos se pueden utilizar en dosis plenas, posibilitando una mayor respuesta tumoral. Se requiere que no haya toxicidad cruzada.
Disminucin del volumen tumoral: la administracin de QT neoadyuvante permite disminuir masa tumoral, haciendo ms probable el cont rol por parte de la RT dado el
menor nmero de clulas tumorales, el aumento de la oxigenacin y la posibilidad de disminuir los campos de radioterapia y. por tanto,
de aumentar la dosis. Sin embargo, el retraso del inicio de la irradiacin podra influir
negativamente en el control, ya que la dis-

44
minucin de la masa tumoral puede estimular la repoblacin.
Aumento de la respuesta tumoral: una modalidad aumenta la accin de la otra o el efecto de la combinacin de ambas es mayor que
por separado. Algunos frmacos actan inhibiendo la reparacin del dao inducido por
la RT o modificando el ciclo celula de modo
que se produce una movilizacin de las clulas hacia fases ms rad iosensibles del ciclo,
con lo que resu lta un aumento de la respuesta tumoral.
Habitualmente este mecanismo se refiere como
radiosensibilizacin, si bien estrictamente, para
hablar de radiosensibilizacin, el agente q ue
potencia tiene que ser inactivo per se.
Se pueden agrupar a los citostticos segn la
manera de modificar la respuesta tumoral a la
irradiacin, aunque esta divisin no puede ser
estricta, ya que algunos mecanismos de accin
son compartidos:
Inhibicin de reparacin de ADN: cisplatino,
inhibido res de topoisomerasas, gemcitabina.
Modificacin del ciclo celular: taxanos, vinorelbina.
Nuevas dianas: inhibidores del receptor del
factor de crecimiento epidrmico (EGFR).

Cisplatino
Rosenberg observ que si una corriente alterna de baja intensidad atravesaba dos electrodos de platino en un medio, la divisin celu lar
de las bacterias se bloqueaba. Este efecto bacteriosttico era causado por los productos de
electrlisis formados por la presencia de cloruro de amonio, del cual el producto final estable y neutro es la cis-diaminodicloroplatino,
c-DDP
El cisplatino (CDDP) acta formando uniones
monofuncionales y bifuncionales (cruces entre
cadenas de ADN), principalmente en posicin
N7 de guanina y adenina. Estas uniones o puentes contribuyen al efecto citotxico, impidiendo procesos que requieren la separacin de las

Cncer de pulmn
dos cadenas de ADN, como la replicacin o la
transcripcin (3).
Las primeras evidencias de los efectos aditi vos de la asociacin CDDP-RT fueron observadas en tumores murinos, en los cuales la disminucin de clulas supervivientes, tras dar el
frm aco 5 horas antes de la R~ era el doble
del esperado. Sin embargo, este efecto slo se
obtena en condiciones de hipoxia. Se han barajado distintos mecanismos de interaccin entre
la RT y el CDDP:
Inhibicin de la reparacin del dao subletal
producido por la RT
Radiosensibilizacin de clulas hipxicas: el
CDDP captura los electrones libres producidos por la RT fijando el dao que, de otro
modo, puede ser reparado.
Deplecin de tioles (radioprotectores endgenos).
Ciclo celular: la administracin en perfusin
continua de CDDP acta en fase G1 del ciclo
(radiorresistente ).
No est bien establecido el intervalo ptimo
de administracin entre ambos. Algunos autores demuestran un aumento de la radiosensibilidad (por un factor de 1,7) cuando el cisplatino se administra 30 minutos antes de la irradiacin, mientras que, si se hace inmediatamente,
o 4 horas antes, este factor se reduce a 1,2. El
efecto potenciador del frmaco es mayor cuando la radioterapia es fraccionada (inhibicin de
la reparacin del dao subletal).
Los primeros estudios que combinan RTCCDDP
se remontan a la dcada de 1990, utilizando en
los ensayos fase I dosis de 30 mglm' semanal
o 5-6 mglm'lda. En 1992, la EORTC public
un estudio prospectivo que inclua a 331 pacientes con carcinoma de pulmn no operable estadios 1, 11, 111, a los que distribuy de modo aleatorio en tres grupos:
RT sola: 300 cGy x 10 fr + split 3 semanas
+ 250 cGy x 10 fr
CDDP 30 mglm' semanal + RT (mismo
esquema).

Bases raCionales de la radloqulmloterapla en el cncer de pulmn

45

CDDP 6 mglm' diario antes de cada sesin

RT (mismo esquema).

La combinacin de inhibidores de topoisomerasa I con radioterapia muestra un fuerte sinergismo in vitro, principalmente en la secuencia

Se obtuvo un beneficio del 8% en la supervi-

RT + inhibidor topo I (en este orden), aumentando el nmero de complejos enzima-ADN

vencia a 1 ao, y del 13% a 2 aos en el grupo

de CDDP diario + RT respecto al de RT sola.
No hubo diferencias significativas entre el grupo

de RT sola y CDDP semanal, y tampoco en la

incidencia de metstasis entre los tres grupos, por
lo que se cree que el beneficio en la superviven-

cia fue debido a un mejor control local (59%

CDDP diario frente a 41 % RT sola) (4).
Estos resultados fueron confirmados por estudios y metaanlisis posteriores, y la quimioterapia basada en platino asociada a la radioterapia
fue el tratamiento estndar en el cncer de

pulmn no operable.
El mecanismo de accin del carboplatino es
similar al del cisplatino, pero requiere concentraciones ms elevadas para formar el mismo
nmero de uniones.
La administracin de carboplatino como alternativa al cisplatino fue estudiada en un meta-

anlisis que incluy a 2.986 pacientes. El porcentaje de respuestas positivas fue del 30% para
los pacientes tratados con clSplatino y del 24%
en el grupo de los tratados con carboplatino,
presentando stos un 7% ms de riesgo de
muerte.

Inhibidores de topoisomerasas
Las topoisomerasas son enzimas del ncleo
que provocan roturas transitorias del ADN y permiten cambios en su tipologa. Intervienen en
fenmenos como la replicacin, la transcripcin,
la segregacin cromosmica y la recombinacin.

Existen dos tipos: o) topoisomerasas 1, que producen roturas de una sola cadena de ADN (irinotecn, topotecn), y b) topoisomerasas 11, que
causan roturas dobles y uniones entre ellas (etopsido [VP 16], doxorubicina, mitoxantrona).

Topoisomerasa 1: irinotecn

rotO. Este hecho confirma igualmente el sinergismo con el cisplatino, el cual inhibe la activi-

dad de topo 1, de lo que resulta un aumento

de los complejos <<topo I-ADN roto (5).
Existen algunos estudios en fase 1-11 en carcino-

ma de clulas pequeas en los que se combina

irinotecn 40-60 mglm' + CDDP + RT 54 Gy,
180 cGy/fraccin, obteniendo una tasa de respuestas del 85 al 100%, con una supervivencia media de 12 a 20 meses. Se recomiendan dosis de
40 mglm 2 cuando se administra de forma concomitante con radioterapia (6,7).

Topoisomerasa 11: etopsido

La topoisomerasa 11 produce roturas transi-

torias de ADN que permiten el paso de cadenas intactas a travs de la zona rota y la formacin de enlaces para liberar el rea daada eli-

minando la torsin. El etopsido no bloquea la

funcin cataltica de estas enzimas, sino que
aumenta y estabiliza los comp lejos de divisin

del ADN introduciendo grandes roturas transitorias en el gen ama celular: Este proceso, aunque reversible tras retirar el frmaco, es capaz
de iniciar la muerte celular:
La interaccin de etopsido con radioterapia

se ha evidenciado en estudios in vitro (8):

Experimentos con flbroblastos: etopsido en

dosis de 2",5 nM administrado 1 hora tras la

irradiacin es capaz de eliminar el hombro de la curva de supervivencia, puesto que

fija como letal algunas de las lesiones rpidamente reparables con RT Esta accin es dependiente de la concentracin de VP 16.
Influencia sobre el ciclo celular: la irradiacin
en dosis nica produce un bloqueo celular
en fase G2. Tras la recuperacin del dao

Acta en fase S estabilizando el complejo

radioinducido, las clulas entran en fase G liS,

ADN (roto)-topoisomerasa 1 y provocando

ms sensible a etopsido. Cuando ste se

la inhibicin de sntesis de ADN.

administra 1,5 horas despus de RT (tiem-

46

Cancer de puimon

po de mayor concentracin celu lar en G l ),

pero en concentraciones altas del frmaco y si

se prod uce un aumento de muerte celular

la RT se da 24-48 horas despus de la gemcitabina. La duracin del efecto radiosensibi lizante es de 24-72 horas, lo cual permite su admi-

porVP 16.
Se ha utilizado desde la dcada de 1970 combinado con cisp latino, puesto que desde los

nistracin 1 o 2 veces por semana.

primeros estudios se observ un marcado siner-

con S-FU, se poda asociar sin problemas con

Se crey que la gemcitabina, por su similitud

gismo entre ellos. La dosis recomendada es de

la RT, por lo que no se dise un ensayo fase 1.

50 mg/m 2 en combinacin con cisplatino y radioterapia.

En el estudio inicial se combin gemcitabina

Gemcitabina
Es un compuesto de nueva generacin, anlogo de la pirimidina, que acta interfiriendo la

1.000 mglm' + RT 60 Gy, consiguiendo un

ndice de respuestas en el tumor del 87% (71
8 pacientes) y del 80% en ganglios. Murieron
3 pacientes por toxicidad (2 por toxicidad pulmonar, 1 por hemorragia) y 3 presentaron esofagitis o neumonitis grave (9).

xinuclesido trifosfato) por su incorporacin a

A partir de estos primeros estudios, se establecieron pautas de administracin en combi-

las cadenas de ADN. Si est o ocurre, slo un

nacin con RT (10):

sntesis de ADN : compite con el dCTP (deso-

desoxinuclesido puede ser aadido a la cadena, interrumpiendo la polimerizacin del ADN.

Adems, inhibe la ribonuclet ido reductasa, dis-

minuyendo los depsitos de desoxinuclesido.

Estudios preclnicos muestran que la gemcitabina es un potente radiosensibilizador; mediante varios mecanismos:
Deplecin de depsitos de ATP.
Eliminacin de clu las en fase S con redistribucin de las clulas restantes a fases del ciclo
ms radiosensibles (G2IM).
Interfiere en la reparacin del dao celular

150- 300 mglm' semanal o 35 mglm' 2 veces

a la semana.
PTV < 2.000 ce.
Dosis RT mxima: 63 Gy.
Se puede administrar tras RT, pero cuando
hayan desaparecido los efectos agudos de
sta, ya que puede inducir fenmenos de

recall.

Taxanos

citabina a la cadena de AD N, lo que puede

Son derivados de las espinas y de la corteza

del t ejo, Taxus blevi(olia. Inducen la formacin
de microtbu los muy estables, impidiendo la des-

inducir seales apoptticas.

polimerizacin y la formacin de husos de divi-

radioinduci do por la incorporacin de gem-

Reoxigenacin, debido a la prdida de gran

nmero de clulas por apoptsis tras la administracin de gemcitabina (pico a las 24 horas).
La actividad apopttica esta en funcin de la
dosis de gemcitabina y del t iempo transcu-

rri do desde la administracin.

sin celular competent es. El resultado de este

proceso es la acumulacin de clulas en fase

G2IM, ms radiosensible.
Estudios in vitro han demostrado una fuerte
dependencia del bloqueo del ciclo celular en
fase G2IM del tiempo de exposi cin y de la con-

centracin del frmaco. En experimentos realiEl efecto de radiosensibilizacin depende del

intervalo de administracin entre el frmaco y

RT: exposiciones largas in vitro (24 horas), incluso en dosis no txicas, antes de RT, tienen mayor
efecto radiosensibilizante que exposiciones cortas; stas tambin producen radiosensibilizacin,

zados en cu~ivos de lneas celulares HL-60 (clulas de leucemia humana) se ha visto que aproximadamente el 60-70% de las m ismas quedan
bloqueadas en fase G2IM tras 1 hora de exposicin a dosis bajas, 30 nmolll, multiplicando el
efecto radiosensibi lizante por 1,48.

Bases raCionales de la radloqulmloterapla en el cncer de pulmn

El aumento de la radlosensibilidad tambin

est en funcin de la sensibilidad intrnseca de
la clula tumoral a taxanos:

Lneas celulares sensibles a taxanos: el efecto radiosensibilizante se obtiene sobre todo

por bloqueo celular en fase M e induccin
de apoptosis,lo cual produce deplecin celular y, por consiguiente, reoxigenacin.
Lneas resistentes: bloqueo en fase M pero
sin apoptosis, por lo que la radiosensibilizacin se produce por bloqueo del ciclo en
fases ms sensibles.

La combinacin de RT y paclitaxel ha sido testada en numerosos estudios fase 1-11, estableciendo para un esquema de irradiacin de 60-65
Gy una dosis mxima tolerada de 55 -70 mglm'
cuando-se administra de forma semanal o de
120 mglm' si es cada 2 semanas, obteniendo
una tasa de respuestas entre el 75 y el 85%.
Algunos datos de laboratorio sugieren que
existe un sinergismo entre el paclitaxel y el carboplatino, siendo frecuente la combinacin de
ambos con la irradiacin y obteniendo una tasa
de respuestas entre el 71 y el 79%, con supervivencias a 2 aos del 35 al 40%. En la mayona
de estudios con rad ioterapia y paclitaxel, la
toxicidad G3-G4 ms frecuente es la esofagitis.
En un intento de minimizar este efecto y aprovechando los mecan ismos de radiosensibilizacin de taxol, se ha combinado RT con dosis
bajas diarias de taxol:
Rathman (fase 1) (1 1): recomienda dosis diarias de 6 a 10 mglm' de paclitaxel, administrado 1 hora antes de la irradiacin. Obtiene
un 77% de respuestas. Toxicidad G3-G4: esofagitis 12%, leucopenia 4%.
Jeremic (12): da 1: 30 mglm' paclitaxel en
1 hora; da 2: RT hiperfraccionada, 67,6 Gy,
1,3 Gy/2 fracciones da + paclitaxel 10 mglm'
en perfusin de 1 hora, 2 horas antes de la
primera fraccin de RT + carboplatino 25 mgl
m' 3-4 horas despus. Respuestas: 83%. Supervivencia a 2 aos: 62%, Esofagitis G3: 17%.
En este trabajo se utilizan dosis bajas de pacli-

47

taxel, lo que no afecta a los resultados. Una

posible explicacin es la manera de administrar el frmaco, es decir; una dosis baja durante un tiempo prolongado resulta en un aumento de la radiosensibilizacin y en la prolongacin del efecto citotxico. Adems, la dosis
previa al inicio del tratamiento concomitante permite reclutar a las clulas en fases ms
sensibles del ciclo.
Dentro del grupo de los taxanos, otro frmaco de reciente utilizacin es el docetaxel: adems de los efectos sobre el ciclo celular comentados anteriormente. es txico para clulas en
fase S, radionresistente, y activo tambin en t umores portadores de mutaciones de pS3. Su mecanismo de accin incluye procesos como la fosforilizacin de BcI-2 e induccin de p27, lo cual
apoya su administracin como tratamiento de
consolidacin tras QTRT (dao ADN ya producido).
El docetaxel se ha utilizado en ensayos fase
1-11 en dosis de 20-40 mglm' + RT 50-64 Gy,
siendo astenia, esofagitis, linfopenia y neumonitis los efectos txicos limitantes de la dosis.

Vinorelbina
Derivado semisinttico de la vinca. Es un
potente inhibidor de la polimerizacin de microtbulos mediante su unin a la tubulina impidiendo el ensamblaje de los microtbulos y
provocando la disolucin de husos mitticos:
bloquea el ciclo en fase de metafase de la
divisin celular.
La vinorelbina potencia el efecto antitumoral
de la irradiacin (13):
En lneas celulares de carcinoma no microctico de pulmn PC-9 irradiadas tras 24 horas
de exposicin a vinorelbina a dosis de 10 nM
y 20 nM, la fraccin de supervivencia es de
62 a 78%; es decir; una concentracin mnima del frmaco sensibiliza las clulas a la RT.
Exposiciones durante 24 horas a dosis de
20 nM provocan que el 67% de clulas se
acumulen en fase G2!M, con un pequeo por-

48

centaje de clulas tetraploides resultado de

la alteracin clular, persistiendo este efecto
hasta las 72 horas. La acumulacin prolongada de clu las en fase G2IM con poliploidizacin continua produce una predisposicin
a la apoptosis. El efecto de poliploidizacin
producido por RT es mayor en clulas pretratadas con vinorelbina. Este efecto no ocurre si la vinorelbina y la irradiacin se dan a
la vez.
Estudios fase I demostraron la posibilidad de
tratamiento combinados de RT y vinoreJbina,
administrada en dosis de 4 mglm 2 Posteriormente, otros autores, en ensayos fase 11, combinan vinorelbina Smg/m 2 3 veces por semana
o 12,5- 15 mg/m' semanal con RT 66 Gy. La
tasa de respuestas es del 56%, con un ndice
de esofagits del 14%. Existen varios estudios que
combinan vinorel bina + cisplatino y RT. con
una tasa de respuestas del 75-83%, esofagit is del
13-17% y neumonitis del 10%.

Inhibidores del receptor

del factor de crecimiento
epidrmico (EGFR)
En los ltimos aos se han desarrollado frmacos que actan sobre algunas de las vas de
activacin celular implicadas en procesos como
proliferacin celula" angiognesis, inhibicin de
apoptosis, etc. Entre los de mayor aplicacin
clnica estn los re lacionados con la fami lia del
EGFR.
El EGFR est mutado o sobreexpresado en
un gran nmero de tumores slidos, confirindoles mayor agresividad biolgica, mayor resistencia a tratamientos y escasa supervivencia. La
sobreexpresin del EGFR aumenta la resistencia a RT (14):

En estudios in vitro con lneas celulares murinas de distintos tipos histolgicos, existe una
correlacin entre 105 valores de expresin
del EG FR y la respuesta a la irradiacin medi-

Cncer de pulmn

da por la dosis necesaria para obtener el 50%

del control local (TOC sa).
Menor respuesta a RT en clulas con valores altos de expresi n de ciclin a 0 1 (regulador del ciclo celular activado va EGFR-

TK).
La irradiacin, a su vez, interacta con EGFR
en funcin de sus valores de sobreexpresin.
En tumores con valores altos de expresin de
EGFR y ciclina 0 1, activa EGFR. resultando en
un mecanismo de resistencia a RT por el aumento de los valores de autofosforilizacin de EGFR.
lo que se traduce en un incremento de la proliferacin celular entre fracciones de RT y de la
repoblacin celular durante su transc urso. La
irradiacin, adems, activa indiscriminadamente
todos los miembros de la familia EnbB. En t umores con baja expresin de EGFR, la irradiacin
produce apoptosis y disminucin de porcentaje de clulas proliferativas.
Todos estos hallazgos sugieren que EGFR y
ci clina O 1 tienen un papel importante en la
respuesta de los tumores a RT
Se puede actuar en la va de EG FR de dos
formas:
Anticuerpos monoclonales (C225), que bloquean la unin a ligandos en el dominio extracelular del receptor:
- En experimentos in vivo que asocian RT
y C225 se ha vist o un aumento de la
respuesta a la irradiacin por un factor
de 1,6 cuando se administra una dosis
nica del fnmaco 6 horas antes de la irradiacin. Adems retrasa la aparicin de
metstasis.
- La asociacin de C225 a RT aumenta la
sensibilidad cel ular a la irradiacin:
Por inhibicin de la reparacin celular
(EGFR interacta con proteinquinasa.
El bl oqueo de EGFR reduce el nivel
de esta enzima y su actividad en la fraccin nuclear).
Por redistribucin de clulas a fase G2IM.
Por inhibicin de la angiognesis.

Bases I dClonales de la rad,oqu,m,oterapll. en el cncer de pulmn

Inhibicin de receptor de la tirosi nquinasa

con pequeas molculas que com piten con
la adenosn trifosfato por su lugar de unin
en el dominio int racel ular del receptor (gefitinib, erlotinib) (15). Estos compuestos actan:
o) modificando el ciclo celular: fase S a GOG1; by'regulando la expresin de p27, inhibiendo cicl ina D1 y aumentando la apoptosis, y c) inhibiendo la angiognesis, lo que
disminuye la expresin de marcadores angiognicos (VEGF).
Cuando se administran con RT se produce un
efecto aditivo por inhibicin de la proliferacin
e induccin de apoptosis. En experimentos in
vivo con distintas lneas celulares, cuando se
asocia a RT se observa un efecto equivalente a
aumentar la dosis de ste en un 60%.

Conclusin
En resumen, se puede decir que la QT, incluso en pequeas dosis, potencia el efecto antitumoral de la irradiacin, aunque quiz no sean
suficientes para erradicar las micrometstasis,
lo que plantea la necesidad de administrar tambin Q T en dosis plenas. As mismo, se produce en cas i todos los casos un aumento de la
toxicidad, lo cual t iene implicaciones no slo en
la planificacin (PTV, dosis o fraccionamiento)
sino tambin en la aplicacin de la secuencia
ptima de QT-RT en funcin de las caractersticas farmacocinticas y farmacodinm icas de
cada citostt ico.

Bibliografa

49

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Definicin de volmenes de tratamiento

en el cncer de pulmn de clulas no pequeas
NURIA RODRIGUEZ DE DIOS, M ANUEL ALGARA LPEZ*

Instituto de Oncologa Radioterpica. Hospital de la Esperanza. IMAS. Barcelona

* Departamento de Medicina. Universitat Autnoma de Barcelona

Introduccin
A pesar del empleo cada vez ms extendido de la rad ioterapia conformada 3D, los resultados en cuanto a control local y supervivencia en el carcinoma pulmonar de clula no
pequea (CPCNP) siguen siendo pobres. El
aumento de las dosis de radiacin y la administracin combinada con la quimioterapia son
dos estrategias que han demostrado una mejora en la supervivencia, pero a costa de una
mayor toxicidad. Por tanto, para tratar de mejorar el control local y minimizar los efectos secundarios, es fundamental una adecuada delimitacin del volumen de tratam iento y de los rga-

nos de riesgo.
Para faci litar la definicin de los volmenes
de radioterapia, los trabajos 50 (1) (ICRU 1993)
Y 62 (2) (ICRU 1999) del ICRU (International

Comission on Radiation Units and Measurements) propusieron unas definiciones especficas de los diferentes volmenes, que se refiejan en la tabla 1.
A continuacin se establecen una serie de
recomendaciones para la definicin de los citados volmenes de tratamiento. Si bien, como
se menciona ms adelante, en el caso de la
neoplasia de pulmn, existe el problema adicional de la movilidad int rafracc in debida al
movimiento respiratorio.

Definicin del GTV del tumor

La TC de planificacin debe realizarse con el
paciente en la posicin de t ratamiento. que en
el caso de la neoplasia de pulmn habitualmente es con los dos brazos sobre la cabeza.

TABLA 1. Recomendaciones del ICRU 50 y 62 para la definicin de volmenes de tratamiento

GTV (gross tumour volume)

Enfermedad macroscpica

CTV (c1inical target volume)

Expansin del GTV. para incluir la enfermedad subclnica

PTV (plonning torget volume)

Expansin del CTV, para incluir el movimiento del volumen diana, variaciones en la posicin y otras incertezas. Define el volumen de tratamiento

ITV (internal target volume)

Expansin del
para incorporar especficamente el movimiento del
tumor dentro del volumen de tratamiento

crv.

52

Cancel de pulmon

Si es posible. se deben emplear elementos de

inmovilizacin para conseguir una posicin estable y reproducible durante todas las sesiones.
Si se dispone de una TC de diagnstico con contraste reciente, no es necesario administrar contraste para la planificacin. Idealmente. se han
de incluir el esfago y los dos pulmones en su
totalidad. para. posteriormente. obtener los histogramas dosis-volumen. Se recomienda reducir el espesor del corte (3-5 mm) en la regin
que engloba el tumor
El tamao del G1V vara de forma significativa si se definen los volmenes en la ventana de
parnquima o en la de mediastino. Un estudio
reflej que la mejor concordancia se obtena si
se emplea W 1 .600 Y L 600 para el parnquima pulmonar y W 400 y L 20 para el mediast ino; es importante fijar estas caractersticas en
los planificadores. ya que la variabilidad interobservador es la principal causa de incertidumbre
en la plan ificacin del tratamiento (3).
Estudios recientes sugieren que el empleo
de imgenes de 18 FDG-PET favorece la reduccin de la vanabilidad interobservador y. por
tanto, obtiene una definicin ms consistente de
dichos volmenes. Adems. mejora la delineacin del tumor en presencia de ateledasias o
derrame pleural. disminuyendo el volumen de
tratamiento. Sin embargo. factores como la inflamacin o la infeccin pueden producir falsas
captaciones (4).
En el caso de pacientes que han rec ibido
quimioterapia de induccin, aunque sigue siendo controvertido la mayora de autores recomiendan incluir el GTV prequimioterapia siempre y cuando el estado funcional del paciente
lo permita; en estos casos, para una adecuada
delimitacin de los volmenes, lo ideal sera realizar una fusin de las imgenes pretratamiento
y postratamiento de induccin (5).

la enfermedad subclnica. El estudio de Giraud

et al. (6) revel una extensin microscpica
media de 2,69 mm en los adenocarcinomas y
1,48 mm en los carcinomas escamosos (t otal
70 casos). Para asegurar la inclusin del 95% de
toda la extensin microscpica del tumor; los
autores recomiendan emplear 8 mm de margen para los adenocarcinomas y 6 mm para los
carcinomas escamosos. Otro trabajo, con 70 piezas quirrgicas (7), demostr extensin proximal microscpica en el 24% de los casos, siendo ms frecuent e en los carcinomas escamosos (29%) que en los adenocarcinomas (21.7%).
Aunque la extensin microscpica mxima fue
3 cm para adenocarcinoma y 2 cm para los escamosos, la reseccin bronquial proximal de 1 ,5 cm
de longitud desde el tumor macroscpico consigue unos mrgenes libres en el 93% de los
casos de CPCN P Li et al. (8) obser varon que
la extensin microscpica media era 2, 18 mm
para adenocarcinomas, lo que significara que
es necesario aadir un margen de 7 mm al
G1V para cubrir el 95% de la extensin microscpica. Recientemente. Grills et al. (9) analizaron 35 piezas de adenocarcinomas y calcularon
que era necesario un margen de 9 mm para
cubrir el 90% de la extensin microscpica.
observando, adems, una variacin estadsticamente significativa con el grado de diferenciacin tumoral. Por tanto, parecera razonable
emplear un margen entre 5 y 9 mm para incluir
la extensin subcll'nica del tumor.
Con la idea de minimizar la variabilidad interobservador; sera tambin recomendable que
los mrgenes 3D se generasen de forma automtica por el planificador y no fueran delimitados individualmente por cada radioterapeuta.

Definicin del CTV del tumor

Como ocurre con el tumor, es fundamental

una adecuada identificacin de las reas ganglionares afectadas para asegurar su correcta inclusin en el volumen de tratamiento. Es recomendable que los rad ioterapeutas. como el resto de

Los resu ltados de los especmenes quirrgicos representan el gold standard para detenminar los mrgenes que se deben aadir para incluir

Definicin del GTV

de los ganglios

DefiniCin de volmenes de tratamiento en el cancer de pulmn de clulas no pequeas

los especialistas que participan en el tratamiento multidisciplinar de la neoplasia de pu lmn,

empleen el mapa modificado de Naruke/ATSLCSG a la hora de planificar el tratamiento.
Para poder evaluar el mediastino se dispone
de diferentes mtodos, desde las tcnicas de
imagen (TC, PET) a las tcnicas invasivas, tanto
quirrgicas (mediastinoscopia, mediastinotoma,
etc.) como las ms recientes no qu irrg icas
(EBUS-TN A o aspiracin transbronquial guiada
por ecoendoscopia y la EUS-FNA o aspiracin
guiada por ecoendoscopia digestiva).
Tradicionalmente, la valoracin de la afectacin mediastnica se ha realizado mediante Te,
definiendo como patolgica la adenopata con
un dimetro> 10 mm y aceptando que en el
caso de los ganglios subcarinales un dimetro
de 12 mm puede ser normal. Sin embargo,
diferentes autores han demostrado que no siempre existe una buena corre lacin entre el tamao ganglionar y la afectacin metastsica. Prenzel
et al. (10), objetivaron que un 44% de ganglios
afectados eran < 10 mm, mientras que el 18%
de los pacientes con N2 confirmado no presentaban ganglios> 10 mm.
La aparicin del 18 FDF-PET ha permitido una
mejora sustancial en la estadificacin del cncer
de pulmn. Un gran nmero de estudios ha
demostrado la superioridad del PET sobre la TC
en la valoracin mediastnica. As imismo, el desarrollo de unidades de PET-TC integrado permiten dar solucin a uno de los principales problemas del PET que es la pobre reso lucin espacial de las imgenes.
La mediastinoscopia cervical sigue siendo el
gold standard para la valoracin del mediastino:
se han descrito diferentes formas, aunque la
mediastinoscopia cervical, que es la que se emplea
con mayor frecuencia, slo permite acceder al
mediastino anterior; incluyendo los ganglios pretraqueales, paratraqueales y subcarinales anteriores (niveles 1,2,4 Y 7) Y presenta un r iesgo
de complicaciones de , aproximadamente, el
5%, incluyendo neumotrax, hemorragia y parlisis del nervio larngeo.
Las tcn icas endoscpicas ofrecen una alternativa mnimament e invasiva; la ecoendoscopia

53

bronquial permite acceder a los niveles 1, 2, 4

Y 7, as como a los hiliares e intrapulmonares
(niveles 10 Y 11 ), mientras que la ecoendoscopia digestiva es muy til en la valoracin de la
regin posterior de los niveles 4L, 5 Y7, as como
del mediastino inferior (niveles 8 y 9) ( 11 ).

Definicin del CTV de los ganglios:

es necesaria la irradiacin
ganglionar electiva?
Tradicionalmente, los campos de rad ioterapia han incluido el mediastino sano Yo en ocasiones, segn la localizacin del tumor; la regin
supraclavicular; para tratar el riesgo de enfermedad subclnica; esta conducta se conoce como
irradiacin ganglionar electiva.
En los estadios precoces, la om isin de la
irradiacin ganglionar electiva no comporta un
incremento de las recidivas locales. Los trabajos prospectivos, que incluyen pacientes en estadio 11 1que reciben irradiacin slo de las regiones afectadas, muestran una recid iva ganglionar
aislada fuera del PTV en < 6% de los casos, a
pesar de que slo en uno de est os trabajos se
empleaba FDG-PET para planificar el tratam iento ( 12).
En este sentido, recientemente De Ruysscher
et al. ( 13) publicaron su experiencia con 44
pacient es, con estadios 1-11 1, a los que se planific radioterapia sobre regiones afectadas empleando la infonmacin de FDG-PET: slo en uno
de ellos se observ una recid iva ganglionar
aislada.
Yuan et al., despus de distribuir de modo aleatorio a 200 pacientes, estadio 111 , demostraron
una mejora en la supervivencia a l , 2 (p = 0,048)
Y 5 aos con la irradiacin exclusiva de zonas
afectadas, probablemente porque las dosis son
ms altas en este grupo y porque hay una reduccin de la toxicidad, estadsticament e significativa, en el caso de la neumonitis (14).
Por tanto, si se t iene en cuenta que la incorporacin de pruebas diagnsticas como el FDGPET o las tcn icas endoscpicas en la planificacin de la radioterapia penmrten una mayor exac-

54

Cancer de pulmon

titud en la valoracin de la enfermedad, existe

una necesidad creciente de aumentar las dosis
de radiot erapia en las regiones afectadas y de
emplearla en combinacin con la quimioterapia,
lo que con lleva un incremento de los efectos
secundarios pulmonares y esofgicos - que
podrian minimizarse reduciendo los volmenes
de tratam iento. Como que no existen dat os
clnicos de estudios prospectivos que muestren
un beneficio en supervivencia de la irradiacin
ganglionar electiva, sta debena omitirse.
Por ot ro lado, no existe un consenso sobre
qu mrgenes se deben aplicar al GTV para
incluir la extensin microscpica. La del ineacin de los mrgenes del CTV ganglionar debe
tener en cuenta la extensin extracapsular (ECE),
ya que diversos estudios han demostrado que
sta es un factor de prediccin de recurrencia
y de una pobre supervivencia. En este sentido,
Yuan et al. han publicado recientemente un estu dio en el que analizan de forma retrospectiva
la ECE en muestras histopatolgicas de 243 pacientes, observando que el 4 1 ,6% (10 1/243)
de los pacientes y el 33,4% (214/640) de las
adenopatas mostraba ECE. Objetivan una correlacin positiva entre la ECE y el tamao gangliona la estacin ganglionar afectada y el grado
de diferenciacin; recomendando un margen
de 3 mm en el caso de los ganglios < 2 cm y
unos mrgenes mayores, aproximadamente de
8 mm, en el caso de ganglios" 2 cm (15).

Incorporar el movimiento:
definicin del ITV del tumor
Como se ha mencionado, en la TC se ha
definido el vo lumen de tratamiento sobre el que
se aplican unos mrgenes automticos, iguales
para todos los pacientes. Sin embargo, diversos
autores han demostrado que sena ms apropiado emplearlos ind ividualizados para cada
pacient e.
Las tcnicas de imagen que habitualmente se
emplean no proporcionan informacin sobre
el factor t iempo. As, en funcin de los recur..

sos disponibles, cada centro emplea una u otra

estrategia para tratar de definir el movimiento
tumoral, como la realizacin de una Te lento, o
de Te en inspiracin-espiraCin profundas (incluye el movimiento del tumor entre las fases extremas del ciclo respiratorio). Son dos tcnicas sencillas y su principal inconveniente es que obligan a dar unos mrgenes demasiado amplios
alrededor del volumen tumoral, con lo que
aumenta el, tejido sano irradiado y, con ello, la
posibilidad de compl icaciones.
Otra opcin sena tratar de limit ar la movi lidad, mediante compresin abdominal o la adquisicin de la TC en una fase especfica del ciclo
resp iratorio, parando la resp iracin: voluntaria
(BHDl, breath hald deep inspiratian) o impuesta
(ABC, active breathing controQ, cuya principal desventaja es la mala to lerancia por los pacient es,
ya de por s con dificultad respiratoria.
Actualmente se encuentra en desarrollo la
denominada radioterapia 40, que consiste en la
inclusin de los camb ios anatmicos temporales en la adquisicin de imgenes, la planificacin y el tratamiento con radiaciones. La aparicin de la TC-4D ha facilitado el empleo de
esta radioterapia ms moderna, ya que permite
la adquisicin de un gran nmero de secuencias
de imgenes a lo largo de segmentos consecu t ivos del ciclo respiratorio. Cada una de las imgenes representa una posicin anatmica diferente del tumor durant e el ciclo resp iratorio.
Las imgenes reconstru idas se ordenan en fun cin de la fase del ciclo en que fueron adquiridas, lo que nos da una informacin de la posicin del tumor a lo largo de todo el ciclo. Cuando
la adquisicin de las imgenes y el ulterior tratamiento se realizan en una fase determinada del
ciclo (generalmente, cuando ste es ms regular) se habla de las tcnicas de Gating. Otra opcin
sera el denominado real-time tumor tracking,
que consiste en co locar unas marcas radioopacas en el tumor O en su proximidad. Son necesarias 4 marcas para tener una informacin completa del movimiento tumoral en todas las direcciones, lo que aumenta el riesgo de compl icaciones
y no es viable en muchos de los pacientes (16) .

DefinICin de volumenes de tr .ltaTnlcnto en el cncer de pulmon de celulas no pequeas

Incorporar el movimiento:
definicin del ITV de los ganglios
Se recomienda aplicar un margen de 5 mm

55

celllung cancel: Zhonghua Zhong Liu ZA Zhi. 2003:25:

566-8.
9. Grills 15. Fitch DL Goldstein NS, et al. Oinicopat.hologic
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Definicin de volmenes de tratamiento

en el cncer de pulmn de clula pequea
JOSEP JOV I TElx lD

Oncologa Radioterpica. Hospital Germans Trias i Pujol.

Institut Catal d'Oncologia. Badalona (Barcelona)

Introduccin

Clsicamente, para el tratamiento del cncer

de pulmn de clula pequea en su forma limi-

El comportamiento del cncer de pulmn de

clu la pequea sin tratamiento es muy agresivo,

con un valor medio de supervivencia de 2 a 4 meses despus del diagnstico. Los pacientes que
ms se benefician del tratamiento con radioterapia son los que presentan enfermedad limitada. En estos casos, el tumor se encuentra localizado en un hemitrax, en el mediastino y en
los ganglios linfticos supraclaviculares, y resulta

as abarcable dentro de un campo de radioterapia torcica, segn la definicin clsica. Este estadio de la enfermedad constituye un tercio de
los pacientes en el momento del diagnstico.

tada, se han empleado grandes campos de irradiacin. La creencia en la necesidad de trata

junto al tumor y a las regiones ganglionares afectadas, el escaln ganglionar adyacente no afec-

tado microscpicamente, obligaba a cubrir volmenes amplios. Esta consideracin vena sustentada por estudios de patrones de recada, como
en el ensayo del Southeastern Cancer Study
Group (1), en el que la exclusin del hilio con-

tralateral o de parte del mediastino aumentaba la tasa de rec idivas intratorcicas del 33 al

69%.
La evidencia de que este tipo de tumor se
extiende por infiltracin del parnquima pulmonar por contigidad y la duda sobre la persis-

Evolucin
d e la radiote rapia tor cica
No es fcil recomendar los volmenes que
deben irradiarse en el carcinoma pulmonar de

tencia de enfermedad microscpica despus

de una respuesta a quimioterapia, tambin facilitaban la tendencia a cubrir con mrgenes adecuados el volumen de enfermedad previo al
inicio del tratamiento sistmico. En el trabajo

la literatura mdica que hayan estudiado las ven-

de Mira y Livingston (2), cuando se trataba nicamente el volumen residual despus de qui-

tajas e inconvenientes de tratar de distintas maneras este tipo de tumores. Adems, la mayora
de ellos, en los que basaremos nuestras conclusiones, son lo suficientemente antiguos como
para reflejar el resultado de tcnicas de radioterapia actualmente es desuso.

mioterapia de induccin, se encontraban la mayora de recadas por fuera de los lmites del territorio irradiado, considerando de esta manera
como respuesta la presencia de enfermedad
microscpica en la periferia del campo. Las limitaciones en el tamao de los campos de trata-

clula pequea. Existen muy pocos artculos en

58

miento descritas en este artculo, publicado en

1980, se justifi caban por el hecho de que, de
17 pacientes estudiados con enfermedad limitada, la mayora de recadas (5 de 7 casos) se
producan fuera del campo de tratamiento. A
pesar de todo, se est hablando de volmenes
de irradiacin generosos, que cubn'an el tumor
principal con 1 a 2 cm de margen, el mediastino y ambas fosas supraclavicu lares, con una
tcnica de campos opuestos, anterior y posterior; y planificacin mediante radiografas. Las
dosis empleadas fueron de 30 Gy en 10 sesiones y, en 9 casos, se administraron 15 Gy adicionales despus de un descanso de 2 a 4 semanas. Tambin es destacable el dato de que el
75% de los pacientes muri de complicaciones
torcicas atribuibles a la rad ioterapia.
Este razonamiento, que justificaba grandes volmenes de irradiacin, empez a cambiar despus del anlisis retrospectivo de la Clnica Mayo
( 16), en el que las tasas de recada locorregional eran equivalentes en los pacientes tratados
en funcin del vo lumen tumoral previo a la
quimioterapia o del volumen posterior a sta,
sin encontrarse tampoco recadas en los mrgenes. El diseo de este estudio estaba basado
en la distribucin aleatoria de los pacientes
que, despus de 2 a 3 ciclos de quimioterapia
de induccin basada en ciclofosfamida, eran
tratados la mitad en funcin del volumen de
enfermedad prequimioterapia y la otra mitad
con la adaptacin del tratamiento al vo lumen
tumoral posquimioterapia. Este planteamiento
mostraba que todas las recidivas intratorcicas
se encont raban dentro del campo de irradiacin. Tambin los volmenes eran amplios, estaban basados en una TC de planificacin e incluan
el volumen tumoral con 15 a 20 mm de margen, el mediastino hasta la regin subcarinal, el
hilio homolateral y ambas reas supraclaviculares o, como mnimo, la del mismo lado. La tcnica utilizada era de campos opuestos hasta
una dosis mxima en mdula de 36 Gy, a partir de la cual se empleaban campos oblicuos. La
mayora de pacientes recibieron 45 Gy en tandas de 15 Gy en 5 sesiones, separadas 3 semanas entre ellas; en 8 casos, las dosis fueron de

Cancer de pulmol"'

40 Gy en 2 semanas (5 fracciones de 4 Gy
cada una), con un descanso de 3 semanas entre
ell as. Los pacientes continuaban el tratamiento
sistmico concomitantemente a la irradiacin,
con una media de 6 ciclos. En este trabajo no
existan diferencias respecto a la supervivencia
libre de progresin local ni a la supervivencia
libre de progresin entre los grupos, incluso
separando los pacientes sin respuesta a la quimioterapia inicial y que, en consecuencia, se
trataron de forma obligada con unos vo lmenes de tratamiento correspondientes a la situacin prequimioterapia.
O tra peq uea comun icacin real izada por
Brodin et al. ( 1990) analizaba a 53 pacientes
entre los que se encontraban neoplasias pulmonares de clula pequea en su forma limitada
como enfermedad extendida (4). Los pacientes
reciban 3 ciclos de quimioterapia de induccin
seguidos de radioterapia torcica. De los 37
pacientes irradiados, en 24 se definieron volmenes en fu ncin de la situacin del tumor
prequimioterapia, y en otros 13, para cubrir la
situacin de la enfermedad despus del tratamiento de induccin. De los primeros recayeron localmente 17, todos dentro del campo de
irradiacin. Entre los pertenecientes al segundo
grupo se detectaron 11 recidivas, 9 en el interior del rea inradiada, 1 recidiva marginal y 1
fuera del campo de radioterapia. No se informa del nmero de pacientes con enfenmedad
limitada o extensa ni tampoco se hace referen cia a si las recadas locales lo fue ron en primer
Jugar o a continuacin de otra recada a distancia. No obstante, ms del 80% de las recadas
en los t ratamientos ms ajustados lo hicieron en
el interior de los campos de irradiacin.
Aunque ha ido ganando posiciones la tendencia a reduc ir los volmenes de tratamiento
para administrar de forma segura dosis totales
ms altas, hay que reconocer que los mejores
resultados proceden de estudios que incluan,
al menos, el tratamiento de alguna regin ganglionar de forma electiva. Los datos de patrones de recada procedentes de un estudio de
fase 111 del North Central Cancer Treatment
Group y de la Clnica Mayo sugeran poco ries-

DefinlClon de volmenes de tratamiento en el cncer de pulmn de clula pequea

go de recidiva local a causa de la definicin de

volmenes de irradiacin despus de 3 ciclos
de quimioterapia de induccin.
Se ha analizado, en un estudio aleatorio, el
volumen que tratar en el carcinoma pulmonar
de clula pequea nicamente. Este estudio,
del Southwest Oncology Group (SWOG) (5),
analizaba a los pacientes segn el grado de respuesta a la quimioterapia. La quimioterapia de
induccin consista en una pauta de 2 meses
de duracin que inclua mltiples frmacos: vi ncristina, metotrexato, etopsido, doxorubicina y
ciclofosfamida. Los pacientes en progresin salan del estudio. Los que obtenan una respuesta completa se separaban de modo aleatorio en
dos grupos, y slo uno de ellos reciba radioterapia torcica amplia, cubriendo la enfermedad
tumoral previa al inicio del tratamiento sistmico, el pulmn que presentaba alguna anormalidad radiolgica, el mediastino y las reas supraclavicu lares bajas. Despus de un descanso de
2 semanas, se reduca la irradiacin sobre el
tumor a un margen de 2 cm, sin otros cambios
en el resto del tratamiento. La tcnica empleada era la de campos opuestos anterior y posterior y las dosis fueron de 18 Gy en 10 fracciones (180 cGy por fraccin) antes de la interrupcin y de 30 Gy en 12 fracciones (250
cGy por fraccin) despus de sta. Ambos grupos reciban 4 ciclos adicionales de quimioterapia con ciclofosfamida y etopsido. Por otro lado,
los pacientes que obtenan una respuesta parcial o los que presentaban una estabilizacin de
la enfermedad despus del tratamiento de induccin, reciban de modo aleatorio rad ioterapia
torcica adaptada, bien al volumen tumoral existente antes de la quimioterapia de induccin,
bien al volumen existente despus de sta, basndose siempre en radiografas de trax y siguiendo el esquema de administracin antes mencionado. Finalizado el t ratamiento, a todos los
pacientes se les administr nuevamente otra
combinacin de quimioterapia equivalente a la
de induccin. El trabajo ofrece dos conclusiones principales: primero, que la irradiacin torcica en los pacientes en remisin completa no
afecta a la supervivencia global, aunque mejo-

59

raba el control local; segundo, en los casos de

respuesta parcial o estabilizacin de la enfermedad tras la quimioterapia de induccin, la
radioterapia torcica no afectaba a la supervivencia global en funcin de si sta se realizaba
sobre el volumen previo al inicio del tratamiento sistmico o sobre el volumen reducido.
El ltimo artculo que citaremos es el publicado por Baas et al. (6) y que constituye el primer estudio con un campo de irradiacin adaptado al volumen tumoral y a las reas ganglionares afectadas clnicamente o radio lgicamente,
usando para ello la planificacin porTe. Las dosis
prescritas fueron de 45 Gy en 25 fracciones de
180 cGy, empezando la radioterapia a la semana del segundo ciclo de quimioterapia. sta
ltima consista en 4 ciclos de paclitaxel, carboplatino y etopsido. De los 36 pacientes tratados, 6 recidivaron localmente dentro del rea
irradiada y 19 a distancia, pero slo se encontraron 2 recadas aisladas fuera de los campos
de tratamiento, una supraclavicular a los 10 meses
y otra hiliar a los 18 meses.
Con todo esto, se puede deduci" con la pru dencia necesaria, que la radioterapia sobre el
volumen tumoral posquimioterapia produce tasas
de control local comparables a las que se obtienen con volmenes mayores.
El cncer de pulmn de clula pequea se
presenta frecuentemente asociado a adenopatas mediastnicas voluminosas y acompaado
muchas veces por reas de atelectasia del parnquima pulmonar. Esto provoca, como se ha descrito en los prrafos precedentes, que los volmenes de irrad iacin descritos en la mayora
de publicaciones hayan sido clsicamente muy
amplios, limitando de esta manera las dosis mximas alcanzables y provocando, con tcnicas de
irradiacin simples, unos niveles de toxicidad
poco deseables.
No se ha estudiado de forma prospectiva la
necesidad de irradiar de forma electiva las reas
ganglionares aparentemente no afectadas. A pesar de ello, los resultados del Intergrupo Norteamericano (7) son los mejores en supervivencia a 5 aos publicados hasta la fecha por un
grupo cooperativo y se conseguan con una mni-

60
ma irradiacin electiva, sin incluir el hilio contralateral ni las reas supraclaviculares, a menos
que existiera enfermedad masiva mediastnica
superior.
Por los datos recogidos en los estudios retrospectivos de radioterapia despus de una quimioterapia de induccin, tanto los del estudio
de la Cln ica Mayo como los del North Central
Cancer Treatment Group (3,8), se puede deducir que la radioterapia se puede administrar a
un volumen limitado sin comprometer el control local ni la supervivencia, dado que las recadas t ienden a producirse en el centro del tumor
ms que en su periferia.
Hay que dedicar cierta atencin a las regiones supraclaviculares, que generalmente quedarn fuera de las zonas irradiadas cuando no se
realice un tratamiento electivo ganglionar. Esta
advertencia es la que comunica De Ruysscher
en un trabajo reciente (9), que describe la evolucin de una pequea muestra de pacientes
tratados con 45 Gy en rgimen de hiperfraccionamiento sobre el tumor con mrgenes de
15 mm y sobre las reas ganglionares afectadas
con unos mrgenes de seguridad de 10 mm,
junto con carboplatino y etopsido administrados conjuntamente a la radioterapia. Las recidivas supraclaviculares del mismo lado aparecen
en 3 pacientes de los 27 que formaban parte
del estudio, constituyendo el 11%. En todos los
casos, el tumor principal se encontraba en el
lbulo superior y presentaban al inicio enfermedad mediastnica contralateral (N 3).

Definicin de volmenes
de irradiacin
Con todo lo aqu descrito, se podra decir
que la recomendacin de tratamiento con
rad ioterapia debera ser la prescripcin de
45 Gy administrados en 3 semanas en rgimen de hiperfraccionamiento, como se describe en el trabajo del Intergroup, empezando con el primero de 4 ciclos de quimioterapia con cisplatino y etopsido. Los volmenes
de tratamiento deberan defin ir se en la TC

Cancel de pulmn

de planificaci n realizada en el momento de

la radioterapia.
Las reas que se recomiendan incluir dentro
del volumen de planificacin (PTV) en este caso,
donde se vera la enfe rmedad inicial virgen de
tratamiento, seran el volumen tumoral con un
margen de 15 mm en todas direcciones excepto la craneocaudal que podra aceptarse con
un margen de 20 mm en func in del recorrido respi ratorio, variable segn la local izacin
del tum o" y las reas ganglionares infiltradas, con
un margen en todas direcciones de 10 mm.
Podra plantearse la irradiacin electiva supraclavicular del mismo lado en los tumores de
lbulos superiores y con afectacin mediastnica contralateral.
Si se administra quimioterapia de induccin
con la intencin de reducir los volmenes de
irradiacin en casos comprometidos, no si endo
un tratamiento basado en la evidencia en el resto
de casos, el tratamiento rdico basado en el volumen residual posquimioterapia es un planteamiento razonable, sin que por ello haya evidencia de pe~uicio en el control local o en la supervivencia. De todas maneras, si la irradiacin se
produce de forma tarda, debera revisarse la
Te prequimioterpica para incluir las regiones
ganglionares inicialmente afectadas dentro de los
campos de tratami ento, siempre y cuando las
condiciones del paciente lo permitan.

Controversias en el
uso de la tomografia
por emisin de positrones (PET)
Aunque hay autores que recomiendan hacer
extensivo el uso de la PET para completar la
estadificacin del cncer de pulmn microctico, no existe en la actualidad evidencia suficien te para incluirlo de rutina en el procedimiento
diagnstico. Los que defienden esta opcin lo
hacen con la intencin de evitar reas ganglionares afectadas que escapan a la sensibilidad
de una TC convencional y que podran benefi ciarse de una irradiacin, sobre todo en el mediastino alto o supraclavicular. De los trabajos dis-

DefiniCin de volumenes de tratamiento en el cncer de pulmn de clula pequea

ponibles hasta la fecha no se puede evaluar la

frecuencia de cambios en la estadificacin atri-

buibles a la PET Hoy da sigue recomendndose la historia clnica, la exploracin fsica, el an-

lisis de sangre, la TC toracoabdom inal, la TC o

RM cerebral y la gammagrafia sea. Otro foco
de debate se centra en su utilidad para facilitar
la definicin de los volmenes de tratamiento,
evitando as tanto la omisin de reas ganglionares afedadas como la irradiacin de zonas
sin carga tumoral.

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Parte 111
.j

Tratamiento especJfico
del cncer de pulrric:)n no
.--,/~~ ,'

Radioquimioterapia radical
JUAN

A.

SANTOS M IRANDA, CARMEN G DNZLEZ SAN SEGUNDO

Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid

Desarrollo cronolgico
de la radioquimioterapia

publicado en 1992 (2). Si bien los porcentajes

de respuestas objetivas presentados en algunos
estudios alcanzan cifras del 70%, las medianas

Los desalentadores resultados conseguidos con

la RT exclusiva en el cncer no microctico de

de supervivencia se mantienen prcticamente

inalteradas (10- 16 meses) (tabla 2) .

pulmn (CNMP) localmente avanzado, con super-

vivencias inferiores al 5% a los 5 aos, impulsaron la realizacin de estudios aleatorios que comparaban la radioterapia (RT) clsica (60 Gy en
fraccionamiento estndar) con diferentes esquemas de quimioterapia (QT), la mayora basados
en combinaciones con cisplatino. Con cerca de
2.000 pacientes tratados, entre 1984 y finales de
la dcada de 1990, la radioquimioterapia (RQT)
se perfil como el tratamiento estndar de los

pacientes con tumores irresecables, con respuestas objetivas entre el 50 y el 7oo*, y supervivencias del 15 al 20% a los 3 aos (1).
En la tabla 1 se recogen los principales estudios fase 111 publicados hasta el momento con
esquemas de RQT secuencial. La mayora de
ellos incorporan como esquema de Q T una

combinacin de platino con un alcaloide de la

vinca (etopsido, vinorelbina) administrados pre-

viamente a la RT, con un nmero de ciclos que

oscila entre 2 y 6. Las respuestas objetivas documentadas (RC + RP) oscilan entre el 50 y el
60%, con una mediana de supervivencia que
alcanza los 10-12 meses (1).
Casi simultneamente con los estudios de RQT

RQT secuencial frente a RQT

concomitante
Una vez establecida la indicacin, a mediados
de la dcada de 1990 se iniciaron ensayos comparativos entre las dos modalidades de RQT

(secuencial frente a concomitante). Con escasas diferencias, parece que la administracin concomitante ofrece mejores resultados que los
esquemas secuenciales (16 frente a 14 meses
de mediana de supervivencia) (3). En la tabla 3

se resumen 5 estudios aleatorios que comparan la RQT secuencial frente a la concomitante. En todos ellos, la dosis de RT ----ha oscilado
entre los 60-66 Gy (algunos estudios emplean
coba~oterapia)- y el cisplat ino ha sido la base
de los esquemas de QT Si bien las cifras de

supervivencia a los 2 aos superan en algunos

estudios el 30%, la mediana de supervivencia
rara vez supera los 16 meses.
Aunque las evidencias actuales fundamentan
que el tratamiento del CNMP localmente avan-

zado, irresecable, debe basarse en la combinacin

secuencial se inici la comparacin de la RT

exclusiva con protocolos concomitantes de RT

Q1 de induccin o concomitante, es decisiva en

y QT, como se realiz en el estudio de la EORTC

trminos de beneficio en la supervivencia.

de RT y de Q T, se desconoce si la secuencia de

66

Cncer de pulmn

TABLA 1. Principales estudios aleatorios de RQT secuencial frente a RT

en estadios localmente avanzados de CNMP
Autor

QT

RT

Mediana de supervivencia

SG (2 aos)

(Gy)

(meses)

62
49

45
45

11,7

CAMP

lO

20
18

11 9
11 9

CAMP

55
55

10,3
11

15
20

77
79

PV

60
60

9,7
13.8

13
26

58
56

MACC

60
60

9.6
10,4

23

Le Chevalier,
1994

177
176

VCPC

65
65

10
12

14
21

Soresi, 1988

68
50

CDDP

50
50

11
16

25
38

149
15 1

60

PV

60

11 .4
13.6

19
32

146
142

50-55
50-55

13.2

CDDP +'

26
26

Trovo. 1992
Mattson. 1998
Dillman, 1996
Morton. 1988

Sause, 1998
Fairlamb, 2005

13

12

N: nmero de pacientes. QT: quimioterapia. RT: radioterapia. Gy: gray. SG: supervivencia global. CAMP: cidorosramida, adriamicina, metotrexato, procarbazina. CAP: cidorosfamida, adriamicina, cisplatino. MACC: metotrexato, adriamicina, ciclofosfamida, lomustina. PV: cisplatino, vinblastina. VCPC: vindesina, ciclofosfamida, ci$platino. lomustina. CDDP: ci$platino. *: esquemas de poliquimioterapia basados con CDDP.

Metaanlisis y revisiones
sistemticas
Los metaanlisis del Non-small-cell Lung Cancer
Collaborative Group (NSCLC) (4), Marino et al.
(5), y Pritchard y Anthony (6), basados en ms
de 20 ensayos aleatorios, concluan que el empleo
de RT y QT debe ser el estndar de tratamiento en el CNMP considerado irresecable. En
los aos 2004 y 2006 se han publicado 3 nuevos metaanlisis (7) que analizan slo los estudios de RQT concomitante (tabla 4). La ganan-

cia de 2 meses de vida y la reduccin del ries-

Recientemente, la Cochrane Library ha publi-

cado una revisin sistemtica sobre el papel de

la RQT concunrente, donde analizaba 3 estudios
de RQT concomitante frent e a secuencial (8).

En sus conclusiones, se objetivaba una reduccin del riesgo de muerte a los 2 aos a favor
del tratam iento concurrente (RR: 0,86 [0,780,95]; P < 0,003), pero a expensas de una mayor
morbilidad.

QT de induccin
previa a la RQT radical

go de muerte del 13 al 30%, a los 2 aos, son

mritos suficientes para abandonar los tratamientos locales exclusivos en los estadios 11 1.
Sin embargo, el esquema ptimo sigue siendo
objeto de estudio, as como el int errogante del
papel de la ciruga tras un tratamiento de induccin con RQT

En los ~imos 10 aos, se han publicado varios

los trabajos con RQT concurrente tras un tratamiento previo de QT En ellos, el empleo de

frmacos con reconocida accin radiosensibi lizante, fundamentalmente derivados del platino,

se asocia a la RT estndar o hiperfraccionada

Radtoqutmtoterapta radtcal

67

TABLA 2. Principales estudios a leatorios de RQT concomitante frente a RT

en estadios inoperables de CNMP
N

Autor

Soresi, 1988
Trovo, 1992

Blanke, 1995
Schaake-Koning 1992

Jeremic, 1996

QT

RT

Mediana de supervivencia

(Gy)

(meses)

SG (2 aos)
%

50
45

CDDP

50
50

11
16

25
40

88
85

CDDP

45
45

10,3
10

20
20

11 1
104

6065
6065

11,5
10,6

13

CDDP

108
98
102

CDDP (sem)
CDDP (da)

55
55
55

61
52
56

Cb + VP16 (sem)
Cb +VP16 (d21 das)

64,8 (hx)
64,8 (hx)
64,8 (hx)

8
18

13

25
35
27

88
88

CDDP

64
64

10
18

5
23

78
82

Cb45

60
60

11 ,7
11,8

28
20

Caki" 1904
Groen, 1904

18

13
19
26

N: nmero de pacientes. QT: qu imioterapia. RT: radioterapia, Gy: gray. SG: supervive ncia global. COOP: cisplatino. Cb: carboplatino.VP 16: etopsido. sem: semanas; hx. hiperfraccionamiento.

TABLA 3. Princi pales estudios aleato rios de QT secuencial frente a RQT concomit ante
en estadios localmente avanzados de CNMP
Autor

QT

RT
(Gy)

Media!la de supervivencia
(meses)

SG actuarial

(aos)

156
158

CDDP + VDS + MIT C

CDDP + VDS + MIT S

56 se
56

16,5
13,3

15,8 (5)
8,9

Fournel, 2001 *

103
104

CDDP +VP I6 C
CDDP +VNR S

66
66

16,3
14,5

35 (2)
24

Curran, 2003

201
201

CDDP +VBL C
CDDP +VBL S

63
63

17, I
14,6

26 (3)
18

Zatlouca!, 2003'

52
50

CDDP +VNR C
CDDP + VNR S

60
60

16,6
12,9

18,6 (3)
9,5

Belderbos, 2007

80
78

CDDP diario e
CDDP + GMZ S

66
66

16,5
16,2

39 (2)
34

Furuse, 1999

N: nmero de pacientes. QT: quimioterapia. RT: radioterapia. Gy: gray. C: concomitante. S: secuencial. se: split-course. SG: supervivencia global. COOP: cisplatino.VDS: vindesina. VP 16: etopsido. MIT: mitomicina C. VlB: vinblastina. VNR: vinorelb ina. En 10$ estudios marcados con .,
se adm inistraron 2 ciclos de QT de consolidacin tras la RQT,

68

Canee! de pulmon

TABlA 4. Metaanlisis publicados de RQT en cncer de pulmn no microcftico localmente avanzado

N.o

Tipo de RQT

Aos

Autor

de ensayos

HR muerte (2 aos)
(el 95%)

NSeLG Collaboralive Group, 1995

1973-1993

22

0,90 (0,87-0,97)

Marino, 1995

1980-1994

5ye'

10

0.70 (0,50-0,90)

Pr~c hard,

1996

1987-1995

5 Ye

20

0,97 (0,81-0,84)

Rakov~c h ,

2004

1988-1999

10

0,92 (0,88-0,97)

Rowell,2004

1988-2004

13

0,9 3 (0,88-0,98)

Auperin, 2006

1992-2004

e (*)

0,89 (0,81-0,98)

RQT: rad ioquimioterapia. HR: hazord ratio. el: intervalo de confianza. NSeGL: non-smo ll-cell lung concer. S: secuencia l. e: concomitante.
*: estudios con esquemas basados en platino.

TABLA 5. Estudio del CA LGB 3980 I comparativo de QT de induccin previa a RQT

frente a RQT sola
N

Mediana de supervivencia
(meses)

SG
(2 aos)

Respuesta
global

Toxicidad
G4

Paclitaxel + carboplatino
semanal x 7 ciclos + RT
66 Gy

182

12

29%

67%

26%

Paclitaxel + carboplatino
cada 21 das x 2 ciclos ~
paclitaxel + carboplat ino
semanal x 7 ciclos + RT
66 Gy

184

14

31%

61%

30%

Grupo

A la QT de
induccin: 31%

QT: quimioterapia. RQT: radioquimioterapia. Gy: gray. N: numero de pacientes. SG: supervivencia global. G4: grado 4.

con el fin de mejorar el control local. Una vez

ms, aunque el porcentaje de respuestas se acerca al 70-80%, la mediana de supervivencia rara
vez supera los 15 meses. Adems, en este grupo
se incluye a los pacientes con mala respuesta a
la QT de induccin, que no se consideraban
candidatos a la ciruga, y a los que son irresecables tras el abordaje quirrgico.
Con base en los prometedores resultados
obtenidos con comb inaciones de paclitaxel
y carboplatino, los principales grupos coo perat ivos - RTOG (88-04), CALGB (39801), 5WOG
(9906), ECOG (E 1594-A) y la EORTC (08958)han iniciado ensayos con esta comb inacin
de forma neoadyuvante segui da de RT estn-

da hiperfraccionamiento acelerado o RQT

concurrente con paclitaxel semanal. Hasta el
momento, slo el CALGB (9) ha publicado sus
resultados: la adicin de QT de induccin no mejora la supervivencia frente a la RQT radical
(tabla 5).

QT de consolidacin
tras RQT radical
El 5WOG (10) ha realizados dos ensayos para
anali zar el papel de la QT de conso lidacin
con docetaxel en monoterapia tras la RQT radical. Con ms de 600 pacientes incluidos, con pla-

RadJoqumloterapla radlCal

cebo en el grupo control, la supervivencia a los

3 aos fue del 17%, sin diferencias a favor del
grupo de QT Adems, la toxicidad grado 4 fue
del 57% en el grupo de Q T El docetaxel slo
se administraba a los pacientes que alcanzaban
RC o RP tras la RQT y. de ellos, slo el 50%
completaban el tratamiento programado. A la
espera de nuevos estudios, la QT de consolidacin tras la RQT se mantiene como un tratam iento experime ntal (1, 3).

Definicin del mejor esquema

de RT y de QT en RQT
La definicin del mejor esquema de QT y el
menos txico cuando se combina con la RT. la
bsqueda de la mejor secuencia de aplicacin
de los dos tratamientos as como la dosis y el
fraccionamiento ms adecuados de RT siguen
siendo, todava hoy, motivos de estudio (1, 3).
Con respecto al mejor esquema de Qc el cisplatino es el fnmaco que presenta el mejor ndice de resultados (reduccin absoluta de la tasa
de mortalidad) en los metanalisis publicados
(4-7). Adems, la disparidad de esquemas de
QT utilizados dificulta el anlisis sobre las ventajas de la adicin de un segundo e incluso un
tercer fnnaco.
En lo que a la RT se refiere, no hay datos concluyentes que avalen los fraccionam ientos alterados frente al fraccionam iento convencional.
En la actualidad, se ensayan esquemas de escalada de dosis hasta 74 Gy, en fraccionamiento
estndar, y de 83,8 Gy con hiperfraccionamientoo En todos ellos, la detenninacin de parmetros dosimtricos que limiten la toxicidad cardiopulmonar y esofgica se considera imprescindible para limitar la iatrogenia radio inducida

69

con estadios iniciales, con el fin de estudiar si la

QT aporta alguna ganancia teraputica al combinarla con la RT Aunque la mayora de los estudios no se disearon para resolver el papel de
la RQT en los estadios iniciales, algunos trabajos han incluido hasta un 30% de pacientes con
estadios I y 11. Muchas veces, los resultados no
se han estratificado por estadios, y las conclusiones, a favor o en contra, han sido dispares.
Recientemente, el Big Lung Trial (12) comparaba pacientes con RT radical (estadios 1-111) fren te a RQT Un 30% (93 pacientes) eran estadios
I y 11. No se observaron diferencias en la supervivencia global entre ambos grupos (mediana de
supervivencia de 22 y 16,5 meses en estadios
I y 11, respectivamente). Estos datos, sugeridos
tambin por Cullen (1999) y Sause (2000), rechazan la hiptesis del beneficio de la QT en los
estadios iniciales.
Frente a ellos, el estudio de Schaake-Koning
(2) concluye que la adicin de cisplatino sensibilizante, diario o semanal, a la RT. produce un
beneficio en la supervivencia global en todos
los estadios, aunque slo 61 pacientes de los
331 aleatorios (18%) eran estadios iniciales.
Con ms de 1.700 pacientes tratados y
6 metaanlisis publicados, las conclusiones sobre
los estadios I y 11 Y el tratamiento con RQT
con derivados de platino slo pueden interpretarse como recomendaciones de nivel de
evidencia cientfica modesto, porque se basan
en el subanlisis de 96 pacientes nicamente (los
resultados del Big Lung Trial no se incluyen en
los metaanlisis referenciados). En estos casos,
y de forma general, ni la supervivencia global ni
la supervivencia libre de enfennedad mejoran
de forma significativa con el empleo de la QT

(11 ).

Anlisis de coste-eficacia
de la RQT radical

RQT en los estadios iniciales

En 2006, Vergnenegre et al. (13) publicaron

los resuttados de un anlisis comparativo de minimizacin de costes entre los protocolos de RQT
secuencial y concomitante utilizados en los estudios fase 111. El mayor captulo de gastos se cen-

Entre los estudios de la RQT frente a la RT

exclusiva en los CNMP estadios 11 1, se han incluido, en algunos ensayos aleatorios, pacientes

70

traba en los agentes quimioterpicos y en los

generados por ingresos y tratamientos de soporte en el momento de la recada. Con una media
aproximada de 16.000 euros por paciente, no
se observaron diferencias significativas entre
los dos grupos de tratamiento.
El balance entre la carga total de tratam ient o y la eficacia, no slo en lo que se refiere a
gasto econmico sino a meses de vida en tratam iento activo, a calidad de vida o a morbimortal idad asociada, son datos imprescindibles de
ponderar para conocer el impacto que la RQT
tiene en el CNMP localmente avanzado, donde
las medianas de supervivencia no sobrepasan,
en la mayora de las series, los 18 meses.

Controversias
Si bien todas las guas internacionales que recogen las recomendaciones de tratam iento en
los pacientes con CN MP localmente avanzado
apuntan a que la RQT es el tratamiento estnda" publicaciones reci entes como la del Big Lung
Trial (13), en la que no se observan difenencias
significativas entre la RQT secuencial y la R~
obligan a cuest ionar aspectos controvertidos,
que se resumen a continuacin:
Con ms de 20 estudios fase 11 1 y 6 metaanlisis, se puede afirmar si existe un esquema estndar y cul es la combinacin ms
efi caz para recomendar a la mayora de los
pacientes que no participan .en un ensayo
clnico? Hasta que esta pregunta se respon da, no podemos o lvidar que la reunin de
consenso de 2004 aconsejab que una QT
basada en platino combinada con RT torcica se considera el tratamiento estndar. (14).
Qu beneficio demostrado aporta la adicin
de un segundo frmaco en combinacin con
el platino a los protocolos de RQT?
Qu parmetros dosimtricos y que consideraciones radiobiolgicas son recomendables en los protocolos asistenciales de RQT?
Cmo deben ajustarse los histogramas dosis-

Cncer de pulmn

volumen, en lo que se refiere a toxicidad,

con la adicin de la QT?
Considerando que en los estadios 11 1 la progresin locorregional es superior al 35%, cul
es la consecuencia de retrasar el inicio de la
RT en los esquemas secuenciales? Qu debe
ofnecerse al grupo de pacientes que prognesan tras un esquema de QT de induccin o
tras la QT en un protocolo de RQT secuencial?
Con los nesultados actuales con QT de induccin o de consolidacin, donde ms carga
de tratamiento no se ha traducido en mejor
supervivencia ni en disminucin de la incidencia de metstasis, estara justificada la realizacin de ensayos clnicos con nuevos frmacos sin placebo en el grupo control?
Sera correcto disear un ensayo con un
grupo de RT exclusiva con escalada de dosis?

Conclusiones
El control locorregional del CN MP localmente avanzado contina siendo muy pobre a pesar
de la RQT En los estudios de la RTOG. la recidiva locorregional dentro del campo de radiacin oscila entne el 56 y el 7 1%. Esta cifra impulsa el desarrollo de tcnicas encaminadas a mejorar los resultados, administrando dosis superiores
de irradiacin basadas en planificacin 3D, modulacin del haz de irradiacin, radioterapia intraoperatoria, braquiterapia de alta tasa de dosis,
fraccionamientos acelerados, como el CHAR~
o la utilizacin de nuevos agentes quimioterpicos que aumenten el efecto citotxico de la
RT (15).
Por su parte, la Q~ aunque produce un porcentaje apreciable de respuestas, no ha impedido que la diseminacin a distancia siga alcanzando cifras prximas al 40% en la mayora de
las series.
Por todo ello, si bien parece unnimemente
aceptado que la RQT es el tratamiento estndar del CN MP irresecable, es lgico que los
esfuerzos se encaminen hacia la bsqueda del

Radloqulmloterapla radICal

71

esquema menos txico y ms eficaz. La uti lizacin de otros frmacos (16) (docetaxel, gemcitabina, pemetrexed, cetuximab), el empleo de

frm acos citoprotectores o de soporte, la valoracin de nuevos factores pronsticos (presencia de ADN en el suero, expresin de ERCC,
mutacin del K-ms, etc.) y la optimizacin de la

tcnica de radioterapia, constituyen la base de

los ensayos actuales. Su rentabi lidad debe basarse no slo en un estudio de supervivencia y de
calidad de vida, sino tambin en el coste eco-

nmico y humano que suponen.

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Radioquimioterapia preoperatoria
en los carcinomas de pulmn no microcticos
M. D. ARNIZ

FERNN DEZ

Hospital Duran i Reynals. Institut Catal d'Oncologia.

LHospitalet de 1I0bregat (Barcelona)

Introduccin
La ciruga est considerada el tratamiento de
eleccin en los estadios I y 11 (El Y 11) de los carcin omas de pulmn de clula no pequea
(CPCNP), y se utiliza ampliamente en el t ratamiento con intencin radical de los EIIIA y algunos EIIIB. A pesar de ello, los decepcionantes
resultados de la ciruga (CIR) exclusiva en el
tratamiento de los tumores pulmonares, con tasas
de curacin del 60-80% en los estadios I (El),
del 40-50% en los EII y de tan slo el 10-20%
en el EIIIA, han llevado a la bsqueda clnica de
tratamientos preoperatorios o posoperatorios

rrgica (2), disminuyendo la mortalidad de una

ciruga no til.
Aunque hay estudios que demuestran cierta
mejora en estadios precoces con quimioterapia preoperatora (3), y que tambin se ha uti-

lizado la ciruga tras tratamientos neoadyuvantes en casos seleccionados de EIV (casos con
metstasis cerebrales nicas, tratadas tambin
de forma rad ical) (4), es fundamentalmente en
el EIIB donde la RQT preoperatoria muestra
su relevancia (grado de recomendacin 1B)
(5) Y es en el cajn de sastre de los EIII donde
los pobres resu ltados de la ciruga exclusiva
han obligado a la bsqueda de un adecuado t ra-

que los mejorasen, tanto en esquemas terapu-

tam iento neoadyuvante, enfrentando el trata-

ticos bimodales, con radioterapia (RT) o quimioterapia (QT) preoperatori a, como tri modal,
con radioquimioterapia (RQT) preoperatoria.
Sobre la base de anlisis retrospectivos de fac-

miento tri modal (6) co n los resultados de los

tratamientos con RQT radical exclusiva (7).
Aunque se necesitan estudios especficos por
estadios (El y 11, EIIIA Y EI IIB) (8), se deberan
considerar inicialmente dos situaciones bien diferenciadas de indicacin teraputica preoperatoria: a) tumores apicales pulmonares o del sulcus,
en los que conseguir preferentemente una COrTeet a resecabilidad, y b) tumores locorregionalmente avanzados, con afectacin mediastnica, en los
que conseguir una esterilizacin ganglionar.
En cuanto a los resultados, los datos sobre
los tratamientos preoperatorios en los CPCN P

t ores pronsticos, el t ratamiento preoperato-

ro busca: a) mejorar los resultados de la ciruga exclusiva, disminuyendo las recadas locales
y las metstasis a distancia, aumentando definitivamente la supervivencia; b) intentar mejorar
la resecabilidad, aumentando el nmero de resecciones completas (RO) (1) habitualmente slo
del 50% con ciruga exclusiva, y c) utilizar la
respuesta, tanto tumoral como ganglionar (downstaging) para seleccionar a los pacientes que puedan beneficiarse realmente de la reseccin qui-

se extraen de cuatro grupos de ensayos teraputicos:

Los ensayos fase II de QT neoadyuvante,

rrgicas, dependiendo de la localizacin y de la

que han demostrado su factibilidad e indicacin, con tasas de respuesta elevadas, sin

extensin anatmica del tumor, suelen iniciarse

mediante el acceso posterolateral descrito por
Shaw y Paulson, el anterior transclavicular de
Dartevelle, o la versin transmanubrial de

aumento de la morbimortalidad que comprometa la cirugra ulterior.

Los escasos ensayos fase 111 de QT neoadyuvante, con resultados dispares.
Los ensayos fase 11 de RQT neoadyuvante,
en tumores ocasionalmente ms avanzados,
en los que tambin se demuestra la factibi-

lidad del tratamiento tri modal, a expensas

de una mayor toxicidad, an aceptable.

Los escasos ensayos fase 111 que comparan,

o bien QT frente a RQT preoperatoria, o
bien RQT concurrente neoadyuvante a la

ciruga frente a RQT concurrente, radical y

exclusiva.

Tumores apicales pulmonares

o del su/cus. Generalidades
y tratamiento quirrgico
Los tumores del su/cus son CPCNP de pre-

sent ac in infrecuente al 5% de todos los

tumores primarios pulmonares), de diagnstico
tardo tras diversas consultas mdicas por sintomatologa no respiratoria (fundamentalmente dolor en hombro, cuello, escpu la, y brazo,

con o sin dficit neurolgico, siguiendo el dermatoma cubital, y asociado en un 30% de los
casos al sndrome de Claude-Bernard-Horner)
y de difcil tratamiento por la afectacin de las

m ltiples estructuras prximas al vrtice pulmonar (arcos costales superiores, las terminaciones inferiores del plexo braquial - C8-T2- , los
vasos subclavios, el ganglio estrellado y/o el cuerpo vertebral).
Entidad descrita por primera vez por Henry
Pancoast en 1932, de causa pulmonar en el 90%

de los casos, se consider un tumor pulmonar incurable hasta 1956, cuando Chardack y MacCallum

describieron el caso de un paciente de larga supervivencia, con RT posoperatoria a la ciruga.

El tratamiento qu irrgico precisa, en la mayora de los casos, un enfoque multidisc iplinartorcico, cervical y neuroquirrgico, Las tcnicas qui-

Grunenwald.

La invasin vascular o vertebral, considerada

histricamente como una contraindicacin a la
ciruga, no ha encontrado en la mejora de las
tcnicas quirrgicas, con vertebrectomas nicas o m ltip les, o con el reemplazo protsico
de los vasos subclavios afectos, una mejora
considerable en la supervivencia, respecto a
tratamientos no quirrgicos rdicos o RQT
El concepto de resecabi lidad de los tumores

apicales pulmonares se basa en la posibilidad

de reseccin comp leta (RO) ms que en la exten-

sin anatmica, factor pronstico determinante en la mayora de las series quirrgicas, con
tasas de supervivencia a 5 aos entre el 15 y
el 36% para resecciones incompletas (R 1-R2),
Y del 25 al 72% para resecciones comp letas. Son

deseables las resecciones radicales tipo lobectoma o neumonectoma, frente a las parciales
tipo segmentectoma o segmentectoma ampliada, an presentes en el 10-20% de las series qui-

rrgicas, con tasas de supervivencia de tan slo

el 15 al 20% (9).

Otros factores pronsticos para considerar

antes de la reseccin quirrgica de los tumores
apicales son (9): o) el estadio tumoral (IIB frente al 11 1); b) la ausencia de afectacin tumoral
mediastnica (NO frente a N+ o NO-1 frente a
2-3), que aconseja la contraind icacin quirrgica

con intencin curativa ante la persistencia tumoral mediastnica por asociarse a tasas de supervivencia a 5 aos inferiores al 10% (10), Y e) la

ausencia de invasin vertebral, vascular o del plexo

braquial, as como una corta presentacin del sndrome de Pancoast-Tobias y/o la ausencia del sndrome de Claude-Bernard-Horner

Adems de la afectacin mediastn ica, tambin

se contraindica claramente la reseccin qu irrgica ante la presencia de metstasis sistmicas,
la afectacin del plexo braquial por encima de

cs, asociada o

no a dficit sensitivo-motor de
los nervios med iano y cubital, y la extensin

RaCIO<lU rr. O~el-Dla

:veope atOrld en los ca' e "oma.s de )ulmo" "O m'CroCllt,COS

tumoral al agujero intervertebral o a los tejidos

blandos de la base del cuello. Sin embargo, la
estadificacin N3 por afectacin exclusiva supraclavicular homolateral, en ausencia de afectacin
mediastnica, no constituye una contraindicacin
absoluta a la ciruga (9).
Las complicaciones de la ciruga estn escasamente reflejadas en la mayora de las publicaciones, con series de un solo centro y largos
periodos de reclutamiento. Las tasas de mortalidad oscilan entre el O y el 14%, y las de morbilidad entre el 7 y el 38% (9). Las principales
complicaciones posoperatorias son comunes a
las de la ciruga torcica general, aunque con una
mayor incidencia de neumopata infecciosa y sndromes dolorosos secundarios a las amplias
resecciones costales. La mayora de las compl icaciones son secundarias a la extensin de la
ciruga a las estructuras adyacentes al tum or:
Tras la ciruga exclusiva, las tasas de recada
local son altas, entre el 50 y el 60%, y las de
recada a distancia entre el 40 y el 80%, semejantes a las del CPCNP localmente avanzado
en otras localizaciones.
Portado ello, la utilizacin de estrategias teraputicas con rad io y/o quimioterapia preoperatorias se considera indispensable para mejorar los resultados de la ciruga exclusiva.

Papel de la radioterapia
preoperatoria
Los tumores apicales han sido los primeros
canceres pulmonares en los que la radioterapia
neoadyuvante ha demostrado alguna ventaja respecto a la ciruga exclusiva.
Ya en estudios de la dcada de 1960, Shaw
en 1961, connnmados por Paulson en 1966 - a
pesar de las limitaciones secundarias a los grandes campos de irradiacin, sin una planifi cacin
tridimensional, y con tecnologas anticuadas, en
dosis totales entre 30 y 45 Gy- , se evidenci
una mejora en la tasa de control local de hasta
un 30% y en la supervivencia a 5 aos de hasta
un 10- 15% por encima de 10 descrito por la
ciruga exclusiva (9).

75

Por otro lado, series de estudios aleatorios a

principios de la dcada de 1970, como la de
Warran (11 ), con dosis total de hasta 50 Gy,
demostraron que, aunque la radioterapia era
capaz de esterilizar el tumor torcico, con respuestas completas patolgicas de hasta el 27%
(23/86 pacientes), no se consegua demostrar
una mejora en la tasa de resecabilidad (1/3 de
los pacientes continuaban siendo R1 o R2) ni
en la de supervivencia, a expensas de un aumento en la morbilidad quirrgica (presencia de fstula broncopleural de un 10 frente a un 3%),
sin influencia en la mortalidad quirrgica (12%
en ambos grupos). Aunque la mayora de los
estudios de esa poca adolecen de fal los tanto
en diseo como en su ejecucin (12), final mente concluyeron que la rad ioterapia preoperatoria no aportaba beneficios en el tratamiento de los CPCNP quirrgicos o marginalmente quirurgicos.
H oy en da, aunque tanto el desanrollo en el
diagnostico ( 13) como en las tcnicas de conformacin (14) permitiran administrar dosis
superiores a SS Gy como tratam iento de induccin, no existen estudios de escalada de dosis
en radioterapia neoadyuvante (9).

Papel de la quimioterapia
preoperatoria

Ensayos fase II
de quimioterapia preoperatoria
La mayora de los estudios incluyen a pacientes con tumores EIIIA, muy heterogneos, t anto
en la extensin tumoral como ganglionar. no
siempre histolgicamente comprobada, y con
objet ivos nnales de los ensayos muy dispares;
se incluyen tanto tumores potencialmente quirurgicos, en los que la quimioterapia pretende
disminuir la tasa de recada - tanto locorregional como a distancia-, como tumores no quirurgicos, o marginal mente quirurgicos, en los que
se pretende un aumento de la resecabilidad.
A pesar de todo ello, han conseguido demostrar su factib ilidad e indicacin, con diferentes

Ca~cer

76

esquemas dependientes del platino de quimioterapia neoadyuvante, con tasas de respuesta

elevadas, entre el 50 y el 70% (hasta un 10%
de respuestas patolgicas completas), sin compromiso evidente de la ciruga ulterior. con
tasas de progresin al t ratam iento inferior al
10%, ni aumento considerable de la morbimortalidad quirrgica, con un incremento de probabilidad de supervivencia en los casos de respuesta completa (RO) (8) (tabla 1).

Ensayos fase 111

de quimioterapia preoperatoria
Se han publicado 4 estudios: 3 de ellos, con escaso numeno de pacientes (27, 60 Y 60, respectivamente) que Incluyen slo CPCNP EIIIA-N2, y el
cuarto, con 376 pacientes afectados de CPCNP
en una amplia representacin de estadificaciones
quirrgicas El (excluidos los T l NO), EII Y EIIIA.
El estudio de Pass et al. ( 15), de 27 pacientes, compara ClR ms RT posoperatoria (5460 Gy) frent e a QT neoadyuvante a la ClR.
esquema etopsido-plati no por 2 ciclos, con o
sin QT y/o RT posoperatoria, segn hallazgos
quirrgicos. El incremento de la supervivencia
media, de 15,6 meses frente a los 28,7 del t ratamiento neoadyuvante, no t iene significacin
estadstica (p = 0,095).

ce pu r'1on

El estudio de Rose ll et al. (16, 17), con 60 pacient es, compara ClR exclusiva (con o sin RT
posoperatoria) frente a QT neoadyuvante, esquema mitom icina C-ifosfamida-cisplatino por 3 ciclos cada 21 das, ms ClR (con o sin RT posoperatoria). El 60".-6 de los pacientes con Q T neoadyuvante ( 1 8/30) obtuvi eron respuesta. La
supervivencia media es estadsticamente significativa en el grupo de QT preoperatori a (22 meses frente a 10, P < 0,005). Los resultados deben,
sin embargo, interpretarse con pruden cia, dado
el escaso nmero de la muestra y las dudas
sobre la correcta compensacin de ambos grupos de la muestra.
Roth et al. (18), en otra muestra de 60 pacientes, compara ClR (con o sin RT posoperatoria)
frente a QT neoadyuvante, con ciclofosfamidacisplatino-etoposido por 3 ciclos cada 28 das,
ms ClR (con o sin QT y/o RT posoperatoria).
Aunque la tasa de respuesta en los pacientes
con QT neoadyuvante es, en este caso, slo
del 35%, la supervivencia media es significativamente superior en el grupo de QT preoperatoria (64 frente a 11 meses, p = 0,008), con
una supervivencia global a 3 aos del 56 fren te al 15%. Sin em bargo, al aumentar el seguimiento, la diferencia de supervivencia media
entre ambos grupos es menor (21 frente a 14
meses, p = 0,048) (19).

TABLA 1. Ensayos fase 11 de quimioterapia preoperatoria

Autores

N.O Estad io

Quimioterapia

Respuesta

SM

SG

Morbimortalidad

17% 5 aos

5%

paCo

Spain Re. Semin Oncol. 1988

31

IIIA-IIIB

MVP

73%

19

Martn N, el al. MSKCC

Ann Thorac Surg. 1993

136

IIIA-N2

MVP

77%

19

39

IIIA-N2

M-VDN-P

64%

18

Wagner H Je LCSG 88 1. 1994

26

IIA-N2* .
IIIB-T4

MVP

62%

12

27% 4 aos

15%

Sugarbaker et al. CALGB 935,

1995

74

IIA-N2*

P-VBL

85%

20

23% 3 aos

3.2%

Goldberg, et al. Semin Surg

Onco l. 1993

M: mitomicina C.VN8l; vin~asti na. P: cisplatino. VO N: vindesina. SM: supervivencia media (meses). SG: supervivencia global. *: mediastinoscopia.

Radloqulmlotet-apla preoper atona en los carCInomas de pulmn no mlcrocn'tCOS

El estudio francs, mu~icntrico, prospectivo y

aleatorio, liderado por Depienre, entre 1991 y
1997 (20), incluy a 376 pacientes, de los que
se valoraron 355. Compara ClR (con o sin RT
posoperatoria) frente a QT neoadyuvante, con
mitomicina C-ifosfamida-cisplatino (esquema discretamente diferente al de Rosell) por 2 ciclos,
ms ClR (con o sin ms QT adyuvante -en
tumores con respuesta a la QT pre-ClR-, y/o
RT posoperatoria -60 Gy/6 semanas, en pT3pN2
o ciruga incompleta- ). Incluidos pacientes con
El (excepto T1 NO), 11 Y lilA, sin estratificar por
estadios en la distribucin aleatoria, el grupo de
QT pre-ClR presenta un mayor nmero de N2
(40"/0) que el grupo control (28%). La t asa de
respuesta en el de QT fue del 65%, con un
11% de respuestas complet as, y slo un 5,6%
de progresin al tratamiento, con lo que el 93.3%
de los pacientes pudieron ser operados. El aument o de toxicidad no es significativo (p = 0,16),
con una mortalidad posoperatoria del 8,9 frente al 5, 1% en el grupo de CIR exclusiva, a expensas, sobre todo, de pacientes N2. La tasa de supervivencia, aunque presenta diferencias del 4% a 1
ao (73 con ClR frente a 77 con QT previa),
del 7% a 2 aos (52 frente a 59) y del 11% a
3 aos (4 1 frente a 52), con una estabilizacin
posterior del 10%, no son tampoco significativas
(p = 0,09). En anlisis por subgrupos, el beneficio de la QT se evidencia principalmente en El
y 11, Y no lo hay en pacientes N2. Finalmente, el
grupo de QT presenta una disminucin en el
riesgo de metstasis, sin diferencias significativas
en las recadas locorregionales.

Papel de la radioquimioterapia
preoperatoria
Ensayos fase II de radioquimioterapia
preoperatoria
Demostrada ya la superioridad de la RQT
sobre la RT como tratamiento exclusivo en los
CPCNP localmente avanzados, tanto en el control local como en la supervivencia, numerosos
ensayos fase 11 de RQT neoadyuvante demues-

77

tran tambin su factibilidad en tumores del pex.

Se utiliza QT basada en cisplatino o carboplatino, en diferentes asociaciones con 2 o 3 medicamentos. La dosis de RT administrada vana de
30 a 60 Gy. La modalidad de asociacin de RQT
es variable:
RQT secuencial, representada por el estudio
de Deutsch et al. (2 1): incluye a paCientes
cN2 por tomografa. Tras el esquema de QT
con 2 Ciclos de carboplatino-etopsido, se
administra RT en dosis de 60 Gy en 6 semanas junto a carboplatino semanal. Aunque la
tasa de respuesta supera el 60% y la tasa de
reseccin es del 43%, no se consiguen respuestas completas, la tasa de complicaciones
letales es de hasta un 11% y la mediana de
supervivencia no supera los 15 meses.
RQT concomitante con RT normofraccionada (tabla 2). Incluye pacientes EIII, no siempre N2. Los esquemas de QT varan de 2 a
4 ciclos de cisplatino con 5-tluorouracilo,
con o sin etoposido o vinblastina, o bien la
asociacin de cisplatino-etoposido. La dosis
de RT vara desde 30-45 Gy en 15 fracciones en 3 semanas, a 45 Gy en 25 fracciones
en 5 semanas, o 60 Gy en 30 fracc iones en
6 semanas. La tasa de reseccin puede alcanzar el 73%, con una tasa de respuestas completas de hasta el 20%. La mortalidad quirrgica es variable segn el estudio, del orden
de un 10% - excepto el estudio de Langer
et al. (22), cerrado prematuramente por una
mortalidad del 23%- . La tasa de supervivencia a 3 aos puede alcanzar el 40%.
Destacan los estudios del Southwestern
Oncology Group (SWOG), tanto en presencia como en ausencia de afectacin mediastnica. En el estudio SWOG 8805 (23) se citan
a 126 pacientes EIIIA-B, tratados con QT
esquema cisplatino-etoposi do por 2 ciclos,
ms RT en dosis de 45 Gy en 5 semanas. La
tasa de respuesta es del 59%, con un 85%
de resecciones completas en los EIIIA y del
80% en los EIIIB. La supervivencia a 3 aos
es del 27% para los EIIIA y del 24% para los
EIIIB. El anlisis por subgrupos evidencia que

78

Clnce" de pdxon

TABLA

2. Ensayos

fase 11 de quimi oterapia preoperatoria

Autores

N.O
paco

Estadio

Faber LP, et al.

Ann Torca Surg.
1989

56
+ 29

IIIA-IIIB
80 5

P-S-FU
P-S-FU-E

40 Gyl15F
40 Gy/15F

Strauss GM. et al.

CAlGB. 1992

41

IIIA-N2

P-5-FU-VBl

langer q et al.
IJ RadiatOBP
1993

13*

IIIA-N2

Weiden PL, et al.

lCSG. 1994

85

Albain KS. et al.

SWOG 8805.
1995

Rusch VW et al.

SM

SG

Morbimortalidad

68

22

40% 3 aos

5%

45Gyl15F

61

15,5

P-S -FU-E

60Gy/30F

90

IIIA-I IIB

P-S-FU

30 Gyl15F

34

13

126

lilA
IIIB

EP

45 Gy/25F

70

13
17
ypN+ 9
ypNO 30

111

NO-1

EP x 2+2

45 GY/25F

75

55% 2 aos
41% 5 aos

MVC

45 Gy/25F

69

70% 2 aos

Quimioterapia Radioterapia RO
(%)

50-23%*

SWOG 9416.
2007
Kunitoh H. et al.
JCOG 9806.
2003

Grnenwald, et

15%

7%
27%
24%
44%
33%

3
3
3
6

aos
aos
aos
aos

30

IIIB-T4

P-5-FU-VBl

45Gy/30F'

63

15

25% 3 aos

Choi NC, et al.J

Oin Onco!.
1997

43

IIIA-N2

P-S-FU-VBl

42 Gy128P

73

2S

37% 5 aos

Eberilardt V< et
al. J Clin Oncol.
1998

94

lilA (52)
IIIB (42)

45 GyI30F'

64

19

31% 4 aos
26% 4 aos

6%

6%

al. Lung Cancer.

1997

EP

x4

Pie cisplatino. S-FU: S-fluorouracilo. E: etoposidoNP-16. VBl.: vinblastina. M; mitomicina C.V; vindesina. SM; supervivencia media (meses). SG:
supervivencia global. -: cerrado prematuramente. *: bifraccionado.

vioso central la localizacin nica ms fre-

los pacientes EIIIB por T4 t ienen la misma

supervivenCia global que los EI IIA-N2, y que
los N3 la t ienen menor El primer factor pro-

tratan a 11 1 pacientes. en ausencia de afec-

nstico es el ypNO, con una supervivencia a

tacin mediastnica, con RQT en esquema

3 aos del 44%. que se mantiene a los 6

aos en el 33% frente al 1 1% en los ypN +.
La mortalidad quirrgica no supera el 6%.
La mayora de recadas se producen a dis-

semejante de cisplatino -etoposido por 2 ciclos

antes y despus del esquema de RT El 92%

de los pacientes finalizan el tratamiento de

induccin; la tasa de respuestas objetivas es

t ancia, siendo la recada en el sistema ner-

del 96%, con una respuesta histopatolgica

cuente. En el estudiO SWOG 94 16 (6) se

Radioqu lmloterapl<l preoperatona en 105 carCinomas

del 65%, la reseccin es completa en el 75%

de los casos, el control local es del 70% y la
supervivencia a 2 y 5 aos es del 55 y el 41 %,
respectivamente. El estudio del Japan Clinical
Oncology Group 9806 (24) comunica resul-

tados semejantes con la combinacin de

QT esquema mitomicina C-vindesina-cisplatino ms RT a 45 Gy en 5 semanas, con res-

puestas objetivas del 60%, resecciones completas en el 69% de los casos y supervivencia a 2 aos del 70%.
RQT concomitante con RT bifraccionada, con

la intencin de preservar mejor los tejidos

sanos, a dosis inferiores a 2 Gy/fraccin, mejorando al mismo t iempo la eficacia de la irradiacin, al administrar la dosis total en menos
tiempo, y disminuyendo el riesgo de repoblacin tumoral. El estudio de Grnenwald et
al. (25) inclua a 30 pacientes EII IB(T4), tra-

de pulmn no mlCrocntlcos

79

pacientes presentasen metstasis cerebrales.

Toxicidad semejante refiere el estudio de Choi
et al. del Massachussets General Hospital (27),
en el que 43 pacientes EIIA-N2 por medias-

tinoscopia se trataban con QT en esquema

de cisplatino con 5-fiuorouracilo y vinblasti-

na por 3 ciclos, ms RT bifraccionada a dosis

de 42 Gy concomitante de inicio. El downstoging alcanzado en el 67% del total de pacientes, con un 10% de EIIIA-N2 pasados a EO,
un 24% a El y un 33% a EII, se presenta de

nuevo como determinante para la supervivencia. La tasa de supervivencia a 5 aos del

37% era de hasta el 60% en los pacientes
EO tras la neoadyuvancia. En este estudio, y

en ausencia de irradiacin ho locraneal, se

informa de un 25% de recadas locales, un
30% de metstasis cerebrales como nica
recada, y un 50% de metstasis a distancia.

tados con cisplatino ms 5-fluorouracilo y vinblastina, ms RT a dosis de 45 Gyen 30 frac-

ciones en 3 semanas. La reseccin completa se consegua en el 63% de los casos, con

una mortalidad posoperatoria no superior
al 6% y una tasa de supervivencia a 3 aos
del 25%. Eberhardt et al. (26) trataron a 94 pacientes EIIIA (52) Y IIIB (42), con un esquema de QT con cisplatino-etoposido por 4 ciclos, y un esquema de RT a dosis de 45 Gy

en 30 fracciones en 3 semanas, coincidiendo

slo con el ltimo ciclo de QT La iatrogen ia
referida es fundamentalmente hematolgica,
con leucopenias grado 3 del 48% y grado 4
del 12%, y digestivas con esofagitis grado 3
del 37% y un 3% grado 4, con dos muertes
iatrgenas. De los 93 pacientes evaluables, 9
(10%) en respuesta completa y 51 (54%)

en respuesta parcial, pudieron ser operados;

de ellos, 24 presentaban respuesta comple-

ta patolgica. La tasa de supervivencia a 4

aos fue del 31% en los EIIIA y del 26% en
los IIIB, y claramente diferente si presenta-

ban o no respuesta a la neoadyuvancia (46

frente al 11 %). Tras finalizar la QT. y previa a

la ClR, se real izaba una irradiacin ho locraneal profilctica a dosis de 30 Gy en 3 semanas, consiguiendo que slo un 3% de los

Ensayos fase 111

de radioquimioterapia preoperatoria
No existen publicaciones definitivas. La comunicacin de Fleck et al. (28), en forma de abstroet, se refiere a 96 pacientes EIIIA-N2 o IIIBT 4, en los que compara QT neoadyuvante con

mitomicina C-vinblastina-cisplatino por 3 ciclos,

frente a RQT preoperatoria esquema cisplati-

no con 5-fluorouracilo e irradiacin a dosis de

30 Gy en 3 semanas. La ciruga se real izaba antes
de las 12 semanas del in icio del tratamiento. Se

complementaba con 3 ciclos adiciona les de

QT esquema ER ms RT 30 Gy en pacientes

con tumor residual tras la ciruga. Las tasas de

respuesta objetiva comunicadas son del 44 y
67% (p = 0,02), la tasa de reseccin de 31 y
52% (p 0,03), la supervivencia media de 12

y 1 8 meses, y la supervivencia libre de progresin a 3 aos del 21 y el 40% (p = 0,04), siem-

pre respectivamente. Aunque el esquema teraputico, sobre todo la RT. pueda considerarse
subptimo, el hecho de que el estud io no
demuestre un aumento significativo de la supervivencia libre de progresin, pero s de la tasa
de respuesta objetiva y de la resecabi lidad, permite sostener la hiptesis de que la RQT mejo-

80

Cancel de pu lmn

ra la tasa de reseccin completa frente a la Q T

preoperatoria exclusiva. No se conocen datos
a largo plazo de la supervivencia.
El estudio de Albain et al" del Intergrupo
Americano (RTOG 9309) (7), sobre 396 pacientes EIIIA-N 2, tamb in se present a en forma de
obstroct. Compara RQT concunrente, esquema
EP por 2 ciclos ms RT 4S Gy, neoadyuvante a
la ciruga, para realizar a las 4-6 semanas de finalizarel tratamiento (con 2 ciclos ms de QT poso peratoria, con el mISmo esquema), frente a RQT
concurrente, radical y exclusiva, esquema EP por
2 ciclos ms RT 61 Gy La rama de ciruga presenta una mayor mortalidad por tratamiento (7,9
frente a 2,1 %), particulanrnente alta en las pneumonectomas (26%), aunque con evidencia de
respuesta completa patolgica del 18%, y downstoging ganglionar del 46%. La supervivencia libre
de progresin es tambin significativamente mejor
en la rama quirrgica, con menos recadas locales (1 S frente al 28%), aunque sin diferencias en
la supervivencia global ni a 3 (30% para los dos
grupos) ni a S aos (27,2 frente a 20,3%; p

0, 10), excepto en los pacientes con respuesta

completa patolgica, que alcanzan una supervivencia a los 5 aos del 41 % (p > 0,0001). Analizado
el subgrupo de mejor pronstico en la rama
quirrgica, se confirman como pacientes con excelente PS y funcin cardiopulmona" con diagnstico patolgico del mediastino, pero sin enfermedad bulking superior a 4 cm.

Conclusiones
Se necesitan estudios especficos por estadificacin, principa lmente EIIB, li lA Y II IB. A pesar
de la heterogeneidad en las modalidades teraputicas y en la metodologa de los estudios
presentados, que explicara la heterogeneidad
de los resultados, se demuestra la factibilidad
de la RQT preoperatoria como mejor opcin
teraputica, tanto en ausencia de enfermedad
mediastnica, para mejorar la tasa de reseccin
completa, como en presencia de N2 no bulking, para alcanzar el downstoging ganglionar.

Los regmenes de induccin con altas dosis

de cisplatino y RT a dosis de 45-50 Gy, parecen
los ms recomendables, por su buena tolerancia y respuesta y su morbimortalidad aceptable.
Cabe investigar la asociacin de quimioterpicos modernos con una RT de induccin, con tcnicas de conformacin, a dosis> 55 Gy.
La toxicidad, en relacin creciente con la estadificacin tratada, es superior en la pneumonectoma, principalmente derecha, con un riesgo de fstul a importante, que puede prevenirse
con tcnicas de recubrimiento del mun por
equipos quirrgicos entrenados.
Como la recada en el sistema nervioso central es la localizacin nica ms frecuente, debera plantearse la indicacin de RT holocraneal
profilctica en los pacientes RO.

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Estado actual de la radioterapia posoperatoria

N RIA FARR, MARGARIDA MAG EM* , G ERARD G MEZ DE SEGURA, CiNTA PALLARS*
Servicio de Oncologa Radioterpica. * Servicio de Oncologa Mdica.
H ospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

pacientes existe un alto riesgo de fracaso local

Introduccin
Cada ao, en todo el mundo se diagnostica
cncer de pulmn a cerca de 1 milln de personas (1). El 80% de ellas presenta cncer de
pulmn de clulas no pequeas (CPCNP). Al
considerar todos los estadios juntos, la tasa de
supervivencia a los 5 aos no excede el 14%.

y de metstasis a distancia.
La metstasis a distancia constituye la mayor

causa de recada en la neoplasia pulmonar. y es

de entre ellO y el 20% en estadios I y llega a
ms del 40% en estadios 111. El fallo local, a diferencia de la metstasis, es poco habitual en estadios iniciales y comn en estadios 111, donde

y la mayaria de supervivientes son pacientes con

puede alcanzar; segn las series, a ms del 40%

reseccin quirrgica del tumor. La ciruga, considerada la mejor opcin teraputica, slo puede
real izarse en aproximadamente el 30% de los

(tabla 1). Por esta razn, los tratamientos adyu vantes, como la quimioterapia y la radioterapia,
han sido valorados a lo largo de los aos para

pacientes, y aun en este seleccionado grupo de

mejorar su pronstico.

TABLA 1. Modelos de recada despus de ciruga

Estadio

Fallo local (%)

Metstasis (%)

Pairolero

T1NO
T2NO

6
6

6
23

Feld

T1NO
T2NO

9
11

17
30

Laflite

T2NO

14

26

Lung Cancer Study Group

N1/N2

20

30

Sawyer

Tl -2NO

15

17

Stephens

Tl -2N1
Tl-2N2

49
41

64
70

Medical Research Council

Tl -2N2

47

67

Modificado de Etman et al. (2).

84
Se han implicado diversos factores pronstico en el fracaso local y/o a distancia; los de mayor
relevancia han sido el estadio, el nmero y niveles ganglionares afectados, el sexo, la edad y finalmente, aunque no de manera concluyente, el
tipo de ciruga mediastnica practicada De todos
ellos, el estadio T y las reas ganglionares afectadas -ya sea NO, N 1 o N2- son los factores que mejor determinan el pronstico del
paciente y que, por 10 tanto, tienen una mayor
implicacin en los tratamientos adyuvantes.

Quimioterapia adyuvante,
Revisin de la literatura
El beneficio de la quimioterapia adyuvante,
basada en esquemas que incluyen el cisplatino,
se ha confirmado en numerosos ensayos clnicos realizados en los ltimos S aos, aunque
durante dcadas ha sido largament e estudiado,
En las dcadas de 1970 y 1980 se iniciaron
varios ensayos aleatorios que investigaron el
papel de la quimioterapia tras la ciruga en
estadios 1-111, sin encontrar ningn beneficio a
favor de la quimioterapia.
En 1995, se publicaron los resultados del primer metaanlisis de quimioterapia adyuvante
que inclua 14 ensayos aleatorios: 5 ensayos evaluaban regmenes de quimioterapia con agentes alquilantes y 8 con quimioterapia basada en
platino. En este segundo grupo se observ una
reduccin del riesgo de muerte del 13%, que
supona un beneficio en la supervivencia del
5% a S aos, sin alcanzar significacin estadstica (p = 0,08) (3).
Posteriormente, se han presentado 6 amplios
ensayos clnicos fase 111 de quimioterapia adyuvante con combinaciones de platino, todos ellos
con un nmero importante de pacientes aunque con criterios de inclusin heterogneos respecto al estadio clnico; 3 ensayos han demostrado un beneficio en supervivencia a favor de
la quimioterapia.
El ensayo BLT (Big LungTrial) estudia el papel
de la quimioterapia basada en platino en todos
los estadios de CPNM. El anlisis de los 381 pa-

Cncer de pulmn
cientes operados para recibir quimioterapia
complementaria de modo aleatorio no mostr diferencias en supervivencia global ni en
supervivencia libre de progresin, si bien exista una tendencia favorable a la quimioterapia

(4).
El ensayo A LPI (Adjuvant Lung Project Italy)
incluy a 1.209 pacientes con CPNM estadios
I-IIIA que recibieron de modo aleatorio 3 ciclos
de quimioterapia con mitomicina e, vindesina y
cisplatino, u observacin tras la reseccin completa. Los pacientes podan recibir radioterapia
complementaria en ambos grupos. El estudio no
mostr diferencias significativas en supervivencia (HR = 0,96; p = 0,589), con un aumento
absoluto de la supervivencia a los 2 y 5 aos
del 1% a favor de la quimioterapia. Slo el 69%
de los pacientes complet el tratamiento de quimioterapia, por lo que los autores concluyeron
que estudios futuros deberan explorar tratamientos ms efectivos (5).
El estudio CALGB 9633 estudia la eficacia de
la quimioterapia adyuvante en pacientes con
CPN M en estadio lB. Un total de 344 pacientes recibieron de forma aleatoria 4 ciclos de carboplatino-paclitaxel u observacin. La supervivencia global a 4 aos mostr un beneficio
significativo en supervivencia a favor de la quimioterapia complementaria (71 frente a 69%).
Sin embargo, la actualizacin de los resultados
a 6 aos no evidenci diferencias significativas
en supervivencia excepto para los tumores mayores de 4 cm (HR: 0,66; p < 0,004) (6,7).
El estudio IALT (International Adjuvant Lung
Cancer Trial) analiza el impacto en la supervivencia de 3-4 ciclos de quimioterapia adyuvante con cisplatino y etopsldo o un derivado de
vinca en estadios 1-111; se permita radioterapia
segn criterio de cada centro. Se incluyeron
1.867 pacientes de los 3.300 previstos. La supervivencia a 5 aos fue del 44,5% en el grupo de
quimioterapia y del 40,4% en el de control (beneficio absoluto 4,4%; p < 0,03; HR: 0,86); tambin se encontraron diferencias significativas para
la supervivencia libre de enfermedad, recidiva
local y a distancia. Los autores concluyen que la
quimioterapia adyuvante con cisplatino debe

Estado actual de la radioterapia posoperatona

considerarse como parte del tratamiento estndar en el CNMP (8).

En el ao 2004 se public un nuevo metaanlisis basado en los 11 ensayos clnicos aleatorios realizados tras la publicacin del metaanlisis de 1995, con un total de 5.7 16 pacientes. La quimioterapia adyuvante mostr un beneficio en supervivencia frente a la ciruga sola
(HR: 0,872; p = 0,001) (9).
El estudio NCI-C JBR.l O analiza el impacto en
la supervivencia de la quimioterapia adyuvante
en CNMP estadios IB-II (excluyendo T3NO).
Un total de 482 pacientes fueron clasificados
para recibir de modo aleatorio 4 ciclos de cisplatino-vinorelbina u observacin. La mediana
de supervivencia fue mayor en el grupo de
quimioterapia (94 meses frente a 73; HR: 0,69;
p = 0,04). La supervivencia a 5 aos fue del 69
y 54%, respectivamente (p = 0,03). Los autores
concluyen que la quimioterapia adyuvante con
cisplatino-vinorelbina mejora la supervivencia en
estadios IB-II de C NMP tras reseccin completa (10).
El estudioANITA (Adjuvant Navelbine Intemati anal Trialist Association) estudia el efecto de
la quimioterapia adyuvante con cisplatino-vinorelbina en la supervivencia en pacientes con
CNMP estadios I-IIIA; se incluyeron a 840 pacien-

tes y se permita la radioterapia segn criterio

de cada centro. El estudio muestra un beneficio absoluto en la supervivencia a 5 aos (8,6%)
para el grupo de quimiot erapia adyuvant e, que
se mantena a 7 aos (8,4%), y se beneficiaban
todos los estadios, aunque en el estadio lB no
era significativo. Los autores concluyen que la
quimioterapia adyuvante con cisplatino-vinorelbina aumenta la supervivencia en pacientes operados de CNMP con reseccin completa estadios lB-lilA (1 1).
Por ~imo, el metaanlisis LACE (Lung Adjuvant
Cisplatin Evaluation) publicado en 2006 tiene
como objetivo identificar que grupos de pacientes obtienen un mayor beneficio de la quimioterapia adyuvante. Incluye 5 ensayos clnicos (aleatorios) con quimioterapia basada en cisplatino
en pacientes con CPN M tras reseccin completa. Con una mediana de seguimiento de 5 aos,

85
se observa un beneficio absoluto en supervivencia del 4,2% a favor de la quimioterapia
(H R: 0.89; p < 0,005). El beneficio es mayor en
pacientes con estadios 11 y 111, mientras en el estadio lA podra ten er un efecto negat ivo (HR:
1,41), y no parece beneficiar a pacientes con
estadio lB (HR: 0,93 [0,78- 1,10]) (12).
En resumen, la quimioterapia adyuvante basada en cisplatino tras la reseccin completa debe
considerarse actualmente parte del tratamiento estndar en los pacientes con CPNM estadios 11 y 111 segn los resultados de los estudios
aleatorios de quimioterapia complementaria IALT,
JBR.l0 Y ANITA. Los esquemas que contienen
cisplatino son los que han demostrado un mayor
beneficio en la supervivencia, si bien el carboplat ino puede ser una alternativa en pacientes
en los que cisplatino est contraindicado. El papel
de la quimioterapia adyuvante en el estadio lB
es dudoso, aunque puede considerarse en casos
seleccionados de pacientes con tumores mayores de 4 cm.

Radioterapia adyuvante.
Revisin de la literatura
El objetivo de la radioterapia posoperatoria
despus de una reseccin completa en el
CPCNP es erradicar la enfermedad microscpica residual (tumoral y/o gangl ionar). La enfermedad subclnica en esta situacin puede localizarse en el lmite de reseccin bronquial, en
el lecho tumoral en caso de enfermedad localmente avanzada y en la regin hiliar y/o medlastnica (tabla 2). El tratamiento de las reas en
riesgo deberla incrementar el control local y
tericamente tambin la supervivencia, como
se ha demostrado en otras localizaciones tumorales, como la mama, los tumores de cabeza y
cuello y el recto.
El rango de beneficio observado con la quimioterapia oscila entre el 4 y el 10"/0, segn las
series, de incremento absoluto en la supervivencia a 5 aos. Sin embargo, incluso despus de
una reseccin completa y quimioterapia adyuvante, entre el 20 y el 40% de los pacientes

86

Cancer de pulmn

TABLA 2. Porcentajes de riesgo de compromiso ganglionar segn la localizacin del tumor primario
Nivel ganglionar

Localizacin tumoral

N."

Mediastino superior

LSD

LMD + UD

LSI

UI

Paratraqueal

40

31

Pretraqueal
Retrotraqueal
Mediastino anterior

73

47

29

Traqueobronquial

36

28

17

13

Subartico

71

13

Paraartico

43

25

Subcarinal

36

69

20

38

Paraesofgico

11

50

Ligamento pulmonar

13

LSD: lbulo superior derecho. LMD: lbulo medio derecho. UD: lbulo inferior derecho. LSI: lbulo superior izquierdo. UI: Il:x.!lo inferior izquierdo.

an presentan fallo local. razn por la que el

papel de la radioterapia adyuvante ha recobrado inters en los ltimos aos.
Durante ms de 40 aos, la radioterapia posoperatoria se ha evaluado por medio de largas
series de estudios aleatorios y otros tantos retrospectivos sin obtener una clara conclusin acerca de su eficacia.
El metaanlisis PORT (Meta-Analysis Trialists
Group) (13), publicado en 1998, analiz a 2.128
pacientes de 9 ensayos aleatorios entre los aos
1965 y 1995. Correspondan a estadios 1-lIla que
haban recibido radioterapia o bien observacin
despus de la reseccin comp leta pulmonar. El
metaanlisis concluy que la radioterapia posoperatoria (RTPO) ten a un efecto perjudicial
sobre la supervivencia global de los pacientes,
con una reducc in de la supervivencia a 2 aos
del 7% y un incremento del riesgo relativo de
muerte del 21 % para el grupo que la haba
recibido. Analizando el riesgo relativo de muerte segn compromiso mediastnico, la RTPO era
especialmente pe~udicial para los pNO con un
RR 1,4 1 y para los pN1 con un RR 1,21; sin
embargo, para N2, el RR 0,96, con lo que el

papel de la RTPO, que presentaba una elevada

tasa de recidiva local, continuaba sin quedar aclarado. En cuanto al control local, en el grupo
que haban efectuado RTPO se observ una
reduccin relativa del 24% de la tasa de recidiva local para todos los estadios. Este metaanlisis ha recibido numerosas cnticas, principalmente debidas a que est basado en estudios de
las dcadas de 1970 y 1980, en que se utilizaran tcnicas de radioterapia hoy consideradas
inadecuadas y que pudieron contribuir a una
mayor morbilidad y mor tal idad en el grupo de
radioterapia posoperatoria. En 2005, Burdett,
public una puesta el da del metaanlisis que
inclua un estudio ms pero que mostraba unos
resultados similares al metaanlisis inicial.
Recientemente, en 2006, Lally et al. (14) han
publicado un interesante estudio retrospectivo,
revisando la SEER (Surveillance, Epidemiology and
End Results Database) y analizando a 7.465 pacientes intervenidos entre los aos 1988 y 2002
por una neoplasia pulmonar. y que posteriormente haban recibido RTPO, o bien slo se haba
efectuado seguimiento; los resu ltados muestran
que no hay diferencias significativas en la super-

87

Estado actual de la radioterapia posoperatona

vivencia global entre los pacientes que recibieron RTPO o no lo recibieron y analizando la
supervivencia segn el grado de afectacin mediastnica. En el grupo que recibi RTPO se constat una disminucin de la supervivencia del 17 y
del 9% para los pNO y pN 1, respectivamente,
mientras que hubo un incremento del 15% para
los pN2, concluyendo que la RTPO no debera
efectuarse en los pNO-N1 y que, aunque debera confirmarse en un estudio aleatorio, la RTPO
podra incrementar la supervivencia en los pN2.
Hasta finales de la dcada de 1990, los estudios publicados correspondan mayoritariamente a estudios retrospectivos o bien prospectivos aleatorios con escaso nmero de pacientes
y tratamientos no homogneos, con lo cual sus
conclusiones deben ser valoradas con cautela.
A partir de esta fecha y a la luz de los resu ltados posit ivos obtenidos con tratamientos adyuvantes con quimioterapia, aparecen publicaciones interesantes de tratamientos adyuvantes con
quimioradioterapia.
El grupo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) publ ic en el ao 2000 (15) un
estudio fase 111 en el que 448 pacientes, con estadio quirrgico 1I-llIa, despus de una reseccin
pulmonar completa, recibieron radioterapia de
forma aleatoria, con dosis de 50,4 Gy a 1,8 Gyl
sesin, o bien el mismo esquema de radioterapia concomitantemente con 4 ciclos de cisplatino-etopsido. Los resultados mostraron que
no haba diferencias estadsticamente significat ivas en cuanto a supervivencia, control local o
mortalidad asociada al tratamiento entre los dos
grupos de tratamiento. Los autores concluyeron
que su esquema de quimioterapia administrada concomitante mente con la radioterapia no
prolongaba la supervivencia ni el control local
respecto al grupo tratado con radioterapia sola.
El IALT (International Adjuvant Lung Cancer
Trial Collaborative Group) (8), ya citado previamente, analiz a 1.867 pacientes con estadios 11I-lIla en los que se haba practicado una reseccin completa pulmonar y fueron distribuidos a
seguimiento o bien a 4 ciclos de poliquimioterapia (PQT) con esquemas que incluan el cispla-

tino. La administracin de radioterapia se dej a

criterio de cada centro, de manera que la recibi un 25% de los pacientes en ambos grupos.
Los resultados mostraron un beneficio estadsticamente significativo en el grupo que haba recibido PQT frente al que efectu seguimiento, tanto
en supervivencia global a 5 aos (44,5 frente a
40,4%) como en supervivencia libre de enfermedad (39 frente a 34,3%). Se analiz la supervivencia en el subgrupo de pacientes que, adems de poli quimioterapia, haban recibido RTPo.
no observndose ninguna diferencia significativa
frente a los que no la haban recibido.
El grupo ANITA (Adjuvant Navelbine Internatlonal Trialist Association (11) ha publicado
recientemente un estudio fase 111 en el que result a interesante valorar el papel de la RTPO; en
l. 840 pacientes con estadios lb-lila despus
de una reseccin completa pulmonar fueron
sometidos a observacin o a tratamiento adyuvante con 4 ciclos de PQT (cisplatino + vinorelbina). La administracin de RTPO se dej a
criterio de cada centro, de manera que en el
grupo control la recibieron 144 pacientes y en
el grupo de PQT. 88. Los resultados mostraron
un incremento de la supervivencia del 8,6% para
los estadios 11 y li la del grupo de la PQT. frente al grupo control, sin observarse beneficio para
el estadio lb. En el anlisis, segn el subgrupo
de tratamiento y el nivel de afectacin ganglionar; se observ que el esquema ms favorable
para los N 1 era el tratamiento adyuvante con
PQT. y para los N 2, el tratamiento combinado
de quim ioterapia y radioterapia (tabla 3).

T ABLA 3 . Porcentaje de supervivencia

a 5 aos segn el esquema de tratamiento

N1

N2

Ciruga

31,4

16,6

Cirug(a + RTPO

42,6

21.3

Ciruga + PQT

53

34

Ciruga + PQT + RTPO

40

47

Modificado de Erman et al. (2)

88

Indicaciones actuales
de la RT posoperatoria
Actualmente, y basndonos en el nivel de evidencia tipo 1, los pacientes sometidos a reseccin completa del tumor primario pulmonar y
con compromiso mediastnico pNO y pN 1 no
deberan ser tratados con radioterapia adyuvante de manera sistemtica; mientras que para los
pacientes con compromiso mediastnico pN2,
aunque algunos estudios publicados parecen
demostrar la eficacia de la RTPO en cuanto a
control local y a supervivencia, no se ha publicado ningn estudio fase 111 que as lo confimne.
Por tanto, es imprescindible revaluar el papel de
la radioterapia posoperatoria en la era del desarrollo tecnolgico de la radioterapia y de nuevas dianas t eraputicas en los pacientes intervenidos de una neoplasia pulmonar y con elevado
riesgo de fallo locorregional.

Perspectivas de futuro
Las perspectivas de futuro en el tratamiento
adyuvante del CPCNP se centran en dos puntos:

Caneer de pulmon

tratados con radioterapia (17). Otros polimorfismos, como los ERB/Raf- 1/RAS, AKT o
EGFR, tambin se han asociado a la radioterapia.
2. Sensibilizacin de la comunidad cientfica internacional para llevar a cabo un extenso estudio fase 111 multicntrico, en la era de la radioterapia confomnada 3D, que permita clarificar el papel de la radioterap ia adyuvante en
esta patologa tan prevalente.

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inducirles mayor morbilidad.
Se conoce desde hace varias dcadas que
pacientes sometidos a una misma modalidad de irradiacin torcica desarrollan distintas toxicidades. La base molecular de esta
variabilidad interindividual se est estudiando en los ltimos aos, y parece ser una de
las tcnicas ms prometedoras el anlisis de
polimorfismos en diferentes grupos de genes
implicados en la fibrosis pulmonar (16). Se ha
publicado que polimorfismos o valores de
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Papel de la irradiacin craneal profilctica

en el carcinoma no microctico de pulmn
MANUEL CAEIRO MUoz. JOAQUN CASAL RUBIO* . PILAR MARCOS PREZ.
CARLOS GRANDE VENTURA* . V CTOR M u o z GARZ N. GERARDO HUIDOBRO VENCE*

Servicio de Oncologa Rad ioterpica (Medtec). 'Servicio de Oncologa Mdica.

Hospital Meixoeiro. Complexo Hospitalari o Universitario de Vigo (CHUVI). Vigo

Introduccin
Los estudios epidemiolgicos publicados en
el ao 2003 informan que se diagnosticaron
171.900 casos de cncer de pulmn en los
Estados Unidos. El nmero de fal lecimientos
registrado en ese mismo ao fue de 157.200.

cin segn el tipo histolgico. El primero de ellos

es el de Line y Deeley (197 1): en un anlisis
post mortem en 680 casos obtuvieron una distribucin de carcinomas de clula pequea del
42%; de los carcinomas de clula no pequea,
39% adenocarcinomas, 24% indiferenciado de

res. 187.000 nuevos casos de cncer de pulmn.

clula grande y 17% escamosos (1.5). El segundo trabajo. de Cox et al. (1981). tambin trataba de un anlisis post mortem de 300 casos;

que constituyeron un tercio del total de los cnceres. El carcinoma pulmonar de clula no peque-

fue del 70% y. de los carcinomas de clula no

En la Unin Europea, las cifras fueron an mayo-

a (CPCNP) constituye el 80% del tota l de

cnceres de pulmn; del 60 al 65% de stos
son localmente avanzados (CPCNPLA) y diseminados. estadios III-IV y. por lo tanto. no tratables quinrgicamente (1-3).

la distribucin de carcinoma de clula pequea

pequea, adenocarcinomas 48%, carcinoma indiferen ciado de clula grande 47% y escamosos

25%. Trabajos actuales. como el de Robnett et

al. (2001) (8). con 150 pacientes tratados con
qu imioterapia (QT) y radioterapia (RT). presentan un 13% de MC en los escamosos frente al

29% en los no escamosos. Bajard (2004). con

Historia natural
de las metstasis cerebrales

305 pacientes, encuentra diferencias ms significativas, con un 16% de MC para escamosos,

frente a un 39% en no escamosos (6. 7).

Las metstasis cerebrales (MC) son hallazgos
de autopsia en los cnceres de pulmn.
Constituyen un lugar de fracaso inicial tras tra-

tamiento entre el 15 y el 30% de los casos. En

muchas ocasiones es la nica local izacin metastsica fuera del trax (4). Hay dos trabajos

Terapia multimodal
y metstasis cerebrales
La terapia multimodal (TMM) consiste en la

interesantes publicados sobre la incidencia de

utilizacin de una o varias armas teraputicas

MC en los hallazgos de necropsia y su distribu-

combinadas entre s (QM. RT Y ciruga). Es el

92

patrn de cu idados de los estadios 11 1desde hace

apnoximadannente 20 aos. El Grupo Cooperativo
Britnico de CPCNP realiz en 1995 un metaanlisis del papel de la QT en el C PC N P en 52
ensayos clnicos con 9.387 pacientes. Este estudio demostr un 1 3% de reduccin del riesgo

de muerte.
Con la introduccin de la TMM se ha conseguido un control locorregional del 50% a los

Ca.ncel de pulmon
reci bido Q T pneoperatoria aumentaba el ries-go
de MC de manera significativa (p < 0,05) (10).
El estudio de Robnett et al. (200 1), con 150
pacientes en estadios 11/1 11 tratados con QT/RT
entre los aos 1992- 1998, presentaba MC en
un 19% (29 pacientes) de incidencia global/cruda,
y del 30% la incidencia actuarial (lA). La media
de tiempo a la recidiva cenebral fue de 9,3 meses,

rango 2-22 meses. Asimismo, fue la primera zona

S aos tras quimioterapia neoadyuvante y posterior reseccin quin.rgica. La mediana de super-

de recurren cia en 17 pacientes de 29 (59%). El

vivencia ha pasado de 9 meses a 15-25 meses;

del 36% en el IIIB y del 29% en los II/IIIA siendo estadsticamente signifi cativa (p < 0,04). La
histologa de CPCNP escamosos tuvo una lA del
25%, frente a los CPC N P no escamosos, del 32%
(p < 0,12, no significativa) . La asociacin de
estadio 111 B Y CPCN P escamosos frente a otras

la supervivencia a los 2 aos, del 37 al 66%.

Con la TMM, la tasa de MC constituye una de
las reas de fracaso inicial ms frecuentes (2154%), alcanzando entre el 12 y el 28% de todas
las recidivas a largo plazo (8- 11 ).
El riesgo de MC en CPCNP ha sido analiza-

do en varios estudios con resu ltados paradjicos. Figlin et al. (1988) analizaron retrospectivamente a 1.532 pacientes en estadios 1, II Y 111
intervenidos quirrgicamente entre 1977- 1986.
Las MC aparecieron en 104 pacientes (7% del
total) y. en 98 pacientes (6,4%), fue el primero
y nico lugar de rec idiva (4). Otro estudio, de
Stuschke et al. (1999), con 75 pacientes estadios IIIAN2 y 111 B tratados con TMM, presentaba un 30% de MC com o primer sitio de recidiva (9). En un tercer estudio, dirigido por Ceresoli
et al. (2002) ent re los aos 1991- 1998, 112
pacientes con estadio 111 , t ratados con TMM, 25
paCientes (22%) presentaron MC como primer
lugar de metstasis extrapulmonar, y era el 29%

de las recurrencias totales. La mediana de tiempo a la progresin cerebral fue de 9 meses.

El estudio de Andre et al. (2001) analizaba
a 267 pacientes en estadios IIIA N 2/III B entre
los aos 1989- 1996, con 8 1 pacientes tratados
con Q T preoperatoria y 186 pacientes con ciru-

anlisis univariable obtuvo una lA a los 2 aos

asociaciones con lA del 42% s result significativa, con una p < 0,0 1. En el anlisis multivariable, se demostr que la Q T secuencial frente a
la Q T concomitante con una p < 0,01 Y la 111 B
frente a 111 A con una p < 0,01 , son significativos estadsticament e (8).
El ltimo trabajo que se comenta es el del estudio SWOG, que analiz retrospectivamente la
incidencia y el tiempo de diagnstico de las MC
con diferentes esquemas de TM M. Se estudi un
total de 462 pacientes con estadios II IA/IIIB, y los
resultados pueden parecer paradjicos pero interesantes al estratificarlos. Las MC se presentan en
el 22% del t otal durante la fase de diagnstico/tratamiento, en el 24% entne el tratamiento y las
16 semanas posteriores a ste. El resto de riesgo de MC (54%) se presentanan entre las 16 y
las 52 semanas. La conclusin establecida por
los autores es que el mayor riesgo de MC es muy

temprano, y cualquier teraputica preventiva

debe tener en cuenta estos resultados (11 ).

ga primaria. El 20% present recidiva locorregional, de los que el 28% haba recibido QT
preoperatoria y el 38",6 ciruga primaria, con ciaras diferencias estadsticas significativas (p < 0,05).
Sin embargo, los resultados de las MC fueron
del 32% para QT preoperatoria fnente al 18",6 de
la ciruga primaria El anlisis mu~ivariable estable-

ci que la presencia de adenocarcinoma y haber

Irradiacin craneal profilctica

en CPCNP

Antecedentes
La inradiacin craneal pnofilctica (ICP) demostr durante mucho t iempo que mejoraba el por-

Pape l de la Irr adlaCln uaneal profilctica en el

Gil Clnoma

centaje de control de las Me en el carcinoma

pulmonar de clula pequea (CPCP), disminuyendo la tasa de recurrencia cerebral, aunque
no se mostraba mejora en la supervivencia a
largo plazo (la tasa de recurrencia cerebral sin
ICP era del 20% y con ICP del 5%). Un metaanlisis de los diferentes ensayos clnicos (7 en
total), con 987 pacientes y diagnstico histolgico de CPCP en remisin completa, demostr
un incremento de la supervivencia del 5.4%. El
estudio puso de manifiesto que la ICP incrementaba la supervivencia del 15,3 al 20,7% (p < 0,01)
(12).
Con estos antecedentes, estudios desarrollados mediante la inclusin (o no) de IPC en el
CPCNP demostraron la disminucin de la incidencia cruda de metstasis cerebrales, sin aumentar la supervivencia global (13).
Se realizaron S estudios retrospectivos (SWOG,
CALGB, Stuschke, Skarin, Rusch) que demostraron que los pacientes que reciban ICP tenan
un porcentaje menor de MC que los que no la
reciban. El nmero de pacientes en cada estudio fue 126, 54, 75, 41 Y 73, respectivamente.
Las dosis totales de RT oscilaron entre 30 y
36 Gy (2, 6, 9, 14, 15).
Otros grupos desarrollaron 4 estudios aleatorios con un nmero de pacientes ms elevado: VALG (281), MADH (97), RTOG (187) Y
SWOG (232). Las dosis de RT fueron heterogneas, oscilando entre los 20 y los 40 Gy.
Tanto en el anlisis individual de cada estudio
como en el anlisis del total de pacientes (797)
hubo diferencias significativas entre los pacientes que recibieron ICP frente a los que no la
recibieron, siendo ms elevada la incidencia de
MC en estos ltimos.

Toxicidad de la ICP
La toxicidad de la ICP ha sido estudiada inicialmente en pacientes diagnosticados de CPCP
en series de casos retrospectivos. Posteriormente,
los parmetros analizados en la toxicidad neurocognitiva fueron el dficit de atencin, la memoria visual y los test neurocognitivos. Se observ
que dosis de 30 Gy Y fracciones de 200 cGy

no mrcrodtrco de pu lmn

93

no afectaban a la vida normal. Otro signo objetivado en la morfologa funcional fue el de incipientes alteraciones de la sustancia blanca cerebral en RM cerebral en T2 (9, 15).
Los factores que intervienen o desencadenan la toxicidad neurolgica son mltiples: la
administracin simultnea de RT/QT,los mismos
esquemas de TMM, la dosis fraccin de RT
(> 250 cGy), la existencia de sndromes paraneoplsicos neurolgicos y la existencia de comorbilidad (arterioesclerosis). Las consecuencias
clnicas de estos hallazgos son alentadoras. No
se han visualizado diferencias, a los 2 aos,
entre los pacientes que haban recibido ICP y
los que no la haban recibido. Los signos anteriormente comentados no se traducen en sntomas cln icos.

Cul es la evidencia actual?

Lester y Macbeth realizaron una revisin sistemtica, publicada en el ao 2006. Se analizaron
4 ensayos clnicos aleatorios para recibir ICP frente a no ICP (16, 17) . El objetivo primario era
medir el valor de la ICP en el tratamiento radical del CPCNP Los resultados obtenidos fueron
que ICP reduce la probabilidad de presentar
MC y que no hay pruebas de que incremente la
supervivencia global (SG) (en estos trabajos, no
hay estudios ni test de calidad de vida).
Las conc lusiones que se establecen son que
no se puede recomendar su uso en la prctica
clnica diaria y que, cuando sea posible, se debe
ofrecer participar en ensayos clnicos.

Qu se est haciendo
en el momento actual?
Existen escasos grupos de investigacin que
estn trabajando en este campo del tratamiento del CPCNP
ESTUDIO FASE

111,

GRUPO AMERICANO RTOG

El estudio ms importante es el RTOG L0214

dirigido por Gore (18). Se trata de un estudio
mufticntrico aleatorio, activado en septiembre
de 2002 y con una potencia de 1.048 pacientes.

94

Cancel de pulmon

Los objetivos primarios fueron prevenir las

Me. mejorar la calidad de vida e incrementar
la SG. La metodologa consista en comparar ICP
30 Gy/No ICP y estrat ifrcar: o) histologa -escamoso/no escamoso-, b) estadiaje - IIIAlIIIB-, y
c) realizar test de cal idad de vida y neurocognitivos. El principal problema encontrado fue la
di frcultad de recl utamiento de pacientes por
miedo a la toxicidad neurolgica, por lo que el
protocolo de la RTOG se cerr prematurament e, con 350 pacientes incluidos.

bral: c) la toxicidad tarda de larga supervivencia, y d) el impacto en la supervivencia global.

La metodologa: o) estadio IIIAlII IB (sin derrame
pleural), b) histologa: adenocarcinomalindiferenciado de clula grande/escamoso GlII. Los problemas encontrad os han sido la difrcultad de
incluir pacientes. por miedo a la toxicidad neurolgica. y la competencia con otros estudios o
protocolos. En el momento actual incluye a un
total de 13 pacientes. con un seguimiento medio
de 29 meses, una tasa de metstasis cerebrales
del 0% y una SG del 80",,6 de los pacientes.

ESTUDIO FASE 111, GRUPO COOPERATIVO

ALEMN DE CNCER DE PULM N

El estudio est dirigido por Stuschke y P6ttgen

(19). Se trata de un ensayo aleatorio con 300 pacientes con TMM en estadios IIIAlIIIB.
Los objetivos primarios son reducir el porcentaje de recidiva cerebral como primer sitio
y analizar la toxicidad y la efectividad. La metodologa consisti en comparar tres grupos: a)
sin ICP: b) con ICP 24 Gy/2 Gy, Y c) con ICP
30 Gy/2 Gy. Se realizaron test neurocognit ivos.
Recientemente, este grupo ha publicado resultados de un estudio multicntrico aleatorio
con ICP y sin ICP en pacientes con CPCNP estadio lilA que recibieron TMM. Un total de 106
pacientes fueron elegibles, de los que 45 pacientes recibieron 30 Gy: fue estadsticamente signi frcativa la red ucc in de la probabilidad de
presentar MC como primer lugar de fallo (7,8%
a los 5 aos con ICP frente a 34,7% sin ICP:
p 0,02). Tambin fue signifrcativa la reduccin
global del porcentaje de MC (9, 1% a los 5 aos
con ICP frente a 27,2% sin ICP: p = 0,04). En
lostest neurocognitivos practicados no se encontraron diferencias significativas entre los pacientes con ICP y sin ICP (20).

ESTUDIO PILOTO FASE

11,

Conclusiones
Los CPCNP (adenocarcinoma e indiferenciado de clula grande) t ienen un alto riesgo de
desarrollar Me. Los estadios 111 y IV aument an
el riesgo de Me. La TMM mejora la SG en el
CPCNPLA y el control locorregional. La TMM
aumenta la tasa de MC como primera y nica
localizacin en los pacientes respondedores y
controlados loconregionalmente. La MC empeora la SG, la cal idad de vida de los pacient es. La
ICP demostr una disminucin del porcentaje
de MC en todos los estudios realizados de
CPCNPLA en rem isin completa o que fueron
resecados comp letamente. No se dispone de
evidencia sufic iente de un incremento de la SG
y, por lo tanto, la ICP deber ser ofrecida exclusivamente en el seno de estudios y/o ensayos
clnicos. La ICP deber ser administrada dentro
de las 16 semanas posteriores al frnal de TMM
en dichos estudios. En el momento actual, la ICP
no ha demostrado un incremento de la toxicidad neurolgica clnica.

Bibliografa

GRUPO GALLEGO DE CNCER DE PULMN

Se trata de un estudio multicntrico. no aleatorio, en 50 pacientes con CPCNP IIIAlIIIB (no

pleural) con TMM.
El objetivo primario es la valoracin de: o) la
tasa de MC: b) el t iempo a la progresin cere-

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La quimioterapia en el estadio IV
ENRIC C ARCERENY

Departamento de Oncologa Mdica (ICMHO). Hospital Cl nic. Barcelona

Introduccin
El carcinoma de pulmn de clulas no pequeas (CPCNP) es la causa ms fnecuente de muer-

te por cncer en Europa. En Espaa se producen 18.500 casos nuevos al ao y, en el ao

2000, dio lugar a 17.308 muertes. Los estadios
II IB por derrame pleural positivo y IV se consideran como una entidad comn por su pronstico y similar tratam iento. Alrededor del 45%
de los casos de CPCNP se diagnostican como
estadio IV y, del resto, un 35% recaer y sern
candidatos a quimioterapia.

Los primeros regmenes de quimioterapia

comenzaron en la dcada de 1970, y se basaban en el empleo de frmacos como ciclofosfamida, adriamicina y metotrexato, entre otros.
Hasta la dcada de 1980 no se introdujo el
empleo del cisp latino. Los estudios, muy variables en cuanto al rgimen empleado y el nme-

ro de pacientes, mostraban resultados dispares,

y muchos mdicos no crean justificado el empleo
de la quimioterapia, dado el escaso beneficio y

psido y 8 cisplatino como base del tratamiento. De estos ltimos, 7 lo hicieron en combinacin con alcaloides de la vinca o con etopsido. Se observ un aumento de la mediana de

supervivencia estadsticamente significativa en los

pacientes tratados con qu imioterapia basada
en platino de 8 meses frente a los tratados con
el mejor tratam iento de soporte (6 meses). Esto

supona una reduccin del riesgo de muerte

del 27%.
El problema principal de estos esquemas de

tratamiento era la toxicidad que presentaban, en

un grupo de pacientes que, a menudo, mostraban deterioro del estado general. Esto incentiv

nuevos esfuerzos para buscar esquemas menos

txicos y ms efectivos. En la dcada de 1990

se incorporaron numerosos frmacos al tratamiento del CPCNP: carboplatino, gemcitabina,

docetaxel, paclitaxel, vinorelbina, irinotecn, etc.

Al igual que ocurre con el cisplatino, estos agentes ya presentan actividad en monoterapia, pero
su accin es superior cuando se combinan.
Partiendo de que la base del tratamiento era el

En 1995, con la publicacin de un metaanlisis en el BritJsh Jaurnol af Medicine (1), se esta-

platino, se desarrollaron esquemas con estos frmacos nuevos combinados con derivados del platino. Por desgracia, los estudios variaban en el
nmero de pacientes, el esquema empleado y el

bleci la indicacin de quimioterapia en la enfermedad metastsica de manera definitiva. En el

anlisis de enfermedad avanzada se incluyeron

obJetiVO principal del estudio, haciendo dificil su

comparacin. En ASCO de 2002, Baggstrom (2)
pnesent un metaanlisis que contemplaba 9 estu-

a un total de 1.1 90 pacientes de 11 estudios:

2 estudios emplearon agentes alquilantes, 1 eto-

dios que comparaban los nuevos dobletes frente a los viejos: se demostr un aumento de la

la toxicidad que pnesentaban los esquemas de

tratamiento.

98
tasa de respuestas objetivas del 13% y un aumen-

to de la supervivencia a 1 ao del 4%.

Los esquemas con estos nuevos dobletes (cisplatino-gemcitabina, cisplatino-docetaxel, cisplatino-vinorelbina, cisplatino-irinotecn y carbop latino-paclitaxel) se han establecido desde entonces como tratamiento estndar del CPCNP
estadio IV. Los esfuerzos realizados para encontrar el rgimen ms efectivo y menos txico han
sido numerosos.
En el estudio ECOG 1594 (3) se compararon los 4 esquemas ms empleados: cisplatino
(75 mg/m 2) + paclitaxel ( 135 mg/m 2) como
grupo control, cisplatino (75 mg/m') + docetaxel (75 mg/m'), cisplatino (100 mg/m') + gemcitabina (1.000 mg/m') y carbop latino (AUC 6)
+ paclitaxel (225 mglm2). De modo aleatorio,
se distribuyeron a 1.207 pacientes en uno de
estos grupos. La supervivencia media fue de 8
meses, y la supervivencia a 1 ao, del 34%, sin
que existieran diferencias estadsticamente significativas. La distincin se encontr en el perfil
de toxicidad de cada esquema.
En el estudio de Scagliotti (4) se comparaban 3 esquemas: cisplatino (75 mg/m') + gemcitabina (1.250 mg/m'), carbop latino + padtaxel (225 mg/m') y cisplatino (100 mg/m') +
vinorelbina (25 mglm 2). Se incluyeron a 612
pacientes, sin encontrar tampoco diferencias.
El estudio aleatorio japons de Ohe (5) integr a 602 pacientes en 4 regmenes: cisplatino
(80 mglm') + irinotecn (60 mglm'), carboplat ino + paclitaxel (200 mglm' ), cisplatino (80 mgl
m') + gemcitabina (1.000 mglm') y cisplatino
(80 mg/m') + vinore lbina (25 mg/m').
En el estudio TAX 326 (6) se comparaban
3 esquemas: cisplatino (75 mg/m') + docetaxel
(75 mg/m' ), carboplatino + docetaxel (175 mg/m')
y cisplatino (100 mg/m' ) + vinorelbina (25 mgl
m'). En este estudio se incluyeron a 1.218 pacientes. A pesar de que los investigadores concluyen que el esquema de cisplatino + docetaxel
es superior al resto, existen muchas criticas en
cuanto al empleo de la estadstica en este estudio, no quedando clara la superioridad de ninguno de los esquemas.

Cncer de pulmn
En conclusin, el tratamiento adual del CPCNP
metastsico en primera lnea consiste en el
empleo de un doblete de platino asociado a
un frmaco de tercera generacin (paclitaxel,
vinorelbina, gemcitabina, docetaxel o irinotecn).
Estas combinaciones consiguen una tasa de respuestas del 15 al 33% y una supervivencia global de 8 a 14 meses.
En un intento por mejorar los resultados alcanzados con los dobletes, se ha investigado en
numerosos estudios si la adicin de un tercero
aportar mejores resultados. Los estudios son
difciles de interpreta. Incluyen, tanto en los dobletes como en los tripletes, esquemas con platino o sin l, frmacos de tercera generacin y
otros con frmacos ms antiguos, y tambin varan en cuanto a los objet ivos que plantean. En
un metaanlisis publicado en JAMA (7) en 2004,
se incluyen 28 estudios, con 4.814 pacientes. La
tasa de respuestas es superior para los tripletes
con una odds ratio (OR) de 0,66 (0,58-0.75;
P < 0,01). No encuentran diferencias en cuanto al tipo de fnnnaco aadido, ni ven diferencias en la supervivencia media ni la supervivencia a 1 ao. S observan mayor toxicidad hematolgica, infecciones y mucositis en los tripletes.
Los pacientes con carcinoma de pulmn son,
a menudo, pacientes de edad y con un deterioro importante del estado general. Esto, junto
con la toxicidad del cisp latino, ha originado un
esfuerzo para disminuir la toxicidad atribuible a
la quimioterapia. Entre los mecanismos empleados destaca la sustitucin de cisplatino por carboplatino y el empleo de dobletes sin platino.
En cuanto a la sustitucin de cisplatino por
carbop latino, en el metaanlisis publicado por
Hotta (8) se analizan 8 estudios con 2.948 pacientes. Se observ una mayor tasa de respuestas
en los grupos con cisplatino (OR: 1,36 [1, 151,62]; P < 0,001), sin objetivarse una mejora
en la supervivenci a con el empleo de cisplatino. Al analizar los estudios que emplean combinaciones con frmacos de tercera generacin, se observ un aumento de la supervivencia del 11 % (OR 1,1 06; IC9S% 1,005-1,218;
P = 0,039).

La qUimioterapia en el estadio IV

Acerca de combinaciones con nuevos frmacos entre s, sin asociar platino, ninguna combinacin ha demostrado ser superior a las que asocian platino, hasta el momento, a pesar de los
resu ltados prometedores en los ensayos fase 2.
Los resultados de los metaanlisis son contradictorios. El de Pujol (9) (2006), incluye 11 estudios con 4.602 pacientes. El platino aumenta
la probabilidad de respuesta (OR: 0,87; 1C95%:
0,73-0,99; p = 0,049) Y la supervivencia global
en un 3% (OR 0,88; IC95%: 0,78-0,99; p = 0,044).
En cuanto a la toxicidad, existe mayor riesgo
de neutropenia, anemia, trombopenia y toxicidad gastrointestinal grado 3-4, sin que existan
diferencias en neutropenia febril ni en muertes
txicas.
En el metaanlisis de D 'Addario (10), publicado en 2005, encuentran resultados similares
cuando analizan en conjunto a 7.633 pacientes
de 37 ensayos, pero, cuando analizan los estudios que emplean nicamente frmacos de tercera generacin, observan que no hay diferencias estadsticamente significativas en supervivencia a 1 ao (36% frente a 33%; p = 0,17).
Las segundas lneas de tratamiento deben plantearse en los pacientes que presentan un buen
estado general y teniendo en cuenta el carcter
paliativo de la quimioterapia en la enfermedad
metastsica. Actualmente existen tres frmacos
que han demostrado ser activos en el tratamiento de segunda lnea: docetaxel, pemetrexed y erlotinib. Aqu nos centraremos en los dos primeros.
Se ha comparado docetaxel en dos artculos
publ icados en el ao 2000. En el estudio de 5heperd (11), se compara docetaxel 100 (75) mgl
m 2/da durante 21 das frente al mejor tratamiento de soporte en 204 pacientes. La tasa
de respuestas es del 5,6% y la supervivencia global de 7 meses frente a 4,6 meses (p = 0,047).
En el estudio de Fossella (12), se derivaron de
modo aleatorio 373 pacientes a docetaxel 100
mglm 2, docetaxel 75 mglm2,vinorelbina 30 mglm2
o ifosfamida 2 g/m'- La tasa de respuestas fue
superior en el grupo de docetaxel 100 (10,8%)
frente a docetaxel 75 (6,7%), Y estos dos superiores al grupo de vinorelbina/ifosfamida (0,8%).

99

La supervivencia media fue similar en los tres

grupos de tratamiento (5,6 meses), pero la supervivencia a 1 ao alcanz el 32% en los pacientes con docetaxel y el 19-21% en el grupo de
vinorelbina/ifosfamida (p = 0,025).
El pemetrexed es un antimetabolito multidiana, que se compar en segunda lnea de tratamiento frente a docetaxel. En el estudio aleatorio de Hanna (13), 571 pacientes recibieron
docetaxel 75 mglm2 o pemetrexed 500 mg/m 2/
da durante 21 das (este ltimo esquema con
suplementos de vitamina B'2 y cido fl ico).
No se encontraron diferencias en la tasa de
resp uestas (8,8% frente a 9,1%), ni en la supervivencia global (7,9 meses frente a 8,3 meses).
S se encontr, en el grupo de docetaxel, mayor
tasa de neutropenia, neutropenia febril, infecciones y hospitalizaciones.
Llegados a este punto, no hay evidencia de
que administrar ms de dos lneas de tratamiento aumente la supervivencia. No hay estudios en
tercera lnea, pero se plantea la duda de lo que
hay que hacer con los pacientes que mantienen
un buen estado general y no progresan a dos
lneas de tratamiento. En un anlisis retrospectivo publicado en 2003 (14), se observa una disminucin de la tasa de respuestas a partir de la
segunda lnea de tratamiento, y es inferior al 3%
en terceras lneas y posteriores. Se cuestiona la
posibilidad de que lo que ocurre en estos pacientes que llegan a hacer una terceras lnea, es que
sea un subgrupo de mejor pronstico y que el
empleo de terceras lneas o ms no modifique
el curso de la enfermedad.

Conclusiones
Como conclusin, hay que decir que la quimioterapia es superior al mejor tratamiento de
soporte en supervivencia y calidad de vida en
pacientes con buen estado general. La primera
lnea de tratamiento es un doblete de platino
con un frmaco de tercera generacin (gemcitabina, vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, irinotecn). La adicin de un tercer frmaco a un

100

doblete basado en platino no aumenta la supervivencia, y s la toxicidad. La sustitucin por carboplatino se asocia a una menor tasa de respuestas y, cuando va asociado a un frmaco de
tercera generacin, a una menor supervivencia.
No hay consen so sobre si los dobletes sin platino son equivalentes a los que lo llevan. La
segunda lnea de t ratam iento es superior al t ratamiento de soporte exclusivo. Docetaxel y
pemetrexed presentan similar tasa de respuesta y supervivencia, con un perlil de toxicidad dist into. No existe base cientfica para la tercera
ln ea en cncer de pulmn.

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Tratamiento concurrente precoz e hiperfraccionado

en el estadio limitado del carcinoma de pulmn
de clula pequea. Irradiacin craneal profilctica
E.

M ARTiN EZ LPEZ, M . VILA V IAS,

P.

G. AsIN

FELIPE, M . RICO O Ss,

ROMERO ROjANO, M . M ARTiNEZ AGUILLO*

Servicio de Oncologa Rad ioterpica. Servicio de Oncologa Mdica.

Hospital de Navarra. Pamplona

Introduccin
En los ltimos 20 aos han habido tres avances significativos en el tratamiento del carcinoma de pulmn de c lula pequea. enfermedad
limitada (CPCP-EL): o) inclusin de la radioterapia (RT) torCica asociada a diversos esquemas de quimioterapia (Q1) (esencialmente cisplatino y etopsido): b) hiperfraccionamiento
acelerado, y c) empleo rutinario de la irradiacin craneal profilctica (ICP) en respondedores completos o casi completos a la terapia de
induccin.
Aunque cada uno de estos aspectos se ha
asociado a incrementos de la supervivencia, todos
ellos siguen estando sujetos a importantes con-

troversias:
A pesar de que el empleo de la RT torcica se acept a hoy sin debate, el momento ptimo de administracin de la QT o timing. la
dosis

y el volumen, entre otros, son aspec-

tos que an no estn aclarados.

Aun cuando el hiperfraccionamiento acelerado ha demostrado un impacto en la supervivencia, su implantacin se ha producido de
una forma claramente insuficiente.

Las metstasis cerebrales son un problema

fundamental en el CPCP. La ICP reduce su
incidencia y alarga la supervivencia, pero el
temor a los efectos neuropsicolgicos adversos, potencialmente producidos por la ICP
de forma tarda, sigue estando presente.

Inclusin de la radioterapia
torcica en el tratamiento

de induccin
El CPCP supone el 1 3% de todos los cnceres de pulmn, y el 40% de ellos son CPCP-EL.
Es uno de los tumores ms sensibles a la QT y
a la RT. En el CPCP-EL el esquema de QT estndar, por su eficacia y facilidad de administracin
con la RT torcica, es la combinacin de cisplatino y etopsido (PE). La QT contina siendo
la primera modalidad de tratamiento, pero, administrada de forma exclusiva, la probabilidad de
progresin intratorcica es muy elevada (6090%). La RT ha demostrado su capac idad de
mejorar significativamente el control intratorcico de la enfermedad en mltiples estudios aleatorios, aunque sin acompaarse de forma uniforme de un aumento en la supervivencia.

104

En 1992, Pignon et al. (1) Y Warde et al. (2)

publicaron dos metaanlisis de estudios aleatorios que comparaban QT basada en adriamicina y ciclofosfamida frente a la misma QT asociada a RT torcica. Los resu ltados ayudaron a
clarificar que la RT aportaba una pequea pero
significativa mejora (del 5,4%) en la supervivencia a 3 aos, consolidando su papel en el tratamiento del CPCP-EL. Los autores intuyeron que
los resultados obt enidos podan estar infraestimados y mejorar con mejor integracin de la
QT y de la RT: eleccin de los frmacos administrados y momento de administracin de ambas
modalidades, as como dosis y volumen de RT.
Desde entonces se ha invertido un importante esfuerzo en investigar el mejor esquema que
integre los dos tratamientos. La QT ha permanecido durante todos estos aos como primera modalidad de tratamiento. Ninguna de las
estrategias empleadas con esquemas intensificados o aadiendo nuevos frmacos o sustituyendo alguno de los componentes del PE ha
mostrado ventajas en estudios fase 111. Por otro
lado, la forma pt ima en que debe administrarse la RT ha generado gran atencin y debate.

Momento de la administracin
de la radioterapia o timing
El impacto de la administracin precoz frente a tarda de la RT con relacin a la QT se ha
evaluado en numerosos estudios aleatorios con
diferentes diseos. Slo algunos de ellos emplearon QT basada en cisplatino, y solamente 2 lo
hicieron de forma concurrente con la QT Los
resultados resu ltaron contradictorios, dificultando la toma de decisiones. Esto ha motivado
que se hayan realizado, al menos, 5 metaanlisis enfocados en este aspecto. En 2004, Fried
et al. (3) publicaron los resultados de su estudio, realizado sobre un total de 1.524 pacientes incluidos en 7 estudios aleatorios, demostrando una ventaja en la supervivencia para la
RT precoz frente a tarda del 5% a los 2 aos,
considerando precoz la adm inistrada dentro
de las 9 primeras semanas del comienzo de la

Cncer de pUlmon

QT. El anlisis de subgrupos favoreci particularmente el empleo de la RT precoz en los

pacientes que reciban hiperfraccionamiento y
QT basada en el platino, con un 18% de beneficio absoluto respecto a los que reciban RT
no intensificada y QT sin platino.
Otro metaanlisis, publicado por De Ruysscher
et al. (4), considerando RT precoz la que comenzaba en los primeros 30 das de la QT. incluy
7 estudios aleatorios, en 6 de los cuales se utilizaba QT con cisplatino.Tras descartar el nico
estudio que no utilizaba platino, los resultados
favorecieron nuevamente el empleo de RT precoz con un aumento, en la supervivencia a
5 aos, del 20,2 frente a 1 3,8%. Adems, cuan do el tiempo global de administracin de la RT
fue inferior a 30 das, la supervivencia a 5 aos
fue significativamente mejor para la RT precoz.
Nuevamente, De Ruysscher et al. (5) publicaron, en 2006, un anlisis enfocado en la influencia predictiva del momento de administracin
y la duracin de la RT. Introdujeron un factor
de prediccin que denominaron <<SER>" definido como el tiempo transcunido entre el comienzo de cualq uier tratamiento y el final de la RT.
Esta variable fue identificada como un importante factor de prediccin de supervivencia, encontrando una relacin significativa entre la supervivencia y tiempos de SER inferiores a 30 das, y
la supervivencia a 5 aos fue superior al 20%
al asociarse RT precoz y SER inferior a 30 das.
El estudio de Spiro et al. (6) sugiri un beneficio para la RT precoz nicamente si la administracin de la QT no quedaba comprometida por la RT concurrente, en relacin con la
RT tarda.
A pesar de los resultados contradictorios de
los estudios individuales, los metaanlisis sugieren con firmeza un beneficio modesto para la
RT precoz. En general, se acepta la definicin
de precoz cuando el tratamiento se administra
antes del tercer ciclo de QT. Tambin se deduce que el mayor beneficio del tratamiento conCUrTente y precoz puede lograrse a travs de
una intensificacin de la RT que no llegue a comprometer la administracin de dosis ptimas
de QT.

~ -dtar'1 ento concc..lrente ;:>rccoz e nroerfracclondOO en

Secuencia
Dos estudios realizados por EORTC y Petites
Cellules Group compararon respectivamente
QT-RT secuencial frente a alternante y Ql'RT
concurrente frente a alternante, sin encontrar
diferencias significativas entre tratamientos.
El nico estudio que ha comparado directamente QT-RT concurrente frente a secuencial
fue publicado por el Japan Clinical Oncologic
Group en 2002 (7). La RT consisti en 45 Gy
(1,5, Gy 2 veces/da), bien el segundo da del
primer ciclo de QT en el grupo concurrente o
despus de 4 ciclos en el secuencial; en ambos
casos se utiliz PE. La mediana de supervivencia (27,2 frente a 19,7 meses) y la supervivencia a 5 aos (23,7 frente a 1 8,3%) favorecieron
la mayor eficacia del tratamiento concurrente.
La esofagitis grave fue infrecuente en los dos
grupos.

Fraccionamiento y dosis
La administracin de 2 fracciones al da ofrece importantes ventajas tericas cuando se tratan tumores caracterizados por una rpida repoblacin celular, como el CPCP. A pesar de ello,
los 2 nicos estudios dirigidos especficamente
a establecer el valor del hiperfraccionamiento
han aportado resultados divergentes.
En el estudio rea lizado por el Intergrupo norteamericano (INT-096), publicado en 1999 por
Turrisi et al. (8), se compararon 45 Gy administrados de forma concurrente con el primero
de 4 ciclos PE, bien en hiperfraccionamiento acelerado (1,5 Gy,2 fracciones/da) o en monofraccionamiento (1,8 Gy/da). El resultado fue un
aumento significativo en la supervivencia a
5 aos: 26 frente a 16% a favor del grupo del
hiperfraccionamiento. La recidiva local fue menor:
36 frente a 52%, pero la toxicidad esofgica grado 111 fue significativamente superior: 27 frente
a 11%.
A pesar de estos datos, la aceptacin de este
esquema ha sido menor de lo que cabn'a esperar, justificndose por los inconvenientes crea-

el estad.o IIrrH::ado de carCInoma

105

dos a los pacientes con 2 fracciones diarias y,

sobre todo, por la toxicidad esofgica. Sin embargo, en ninguno de los ensayos publicados que
han utilizado hiperiraccionamiento acelerado
se ha publicado caso alguno de estenosis esofgica tanda. Es destacable en este sentido como
Jeremic et al. compararon hiperfraccionamiento acelerado concurrente con bajas dosis diarias de carboplatino y etopsido, iniciado la primera o la sexta semana de la QT La dosis de
RT en ambos grupos fue de 54 Gy. Este incremento produjo un llamativo 30"/0 de supervivientes a 5 aos en el grupo de tratamiento precoz, sin exceder la esofagitis grave el 29% (9).
Otra posible explicacin para esa falta de aceptacin del hiperfraccionamiento puede haber
sido los resultados negativos del ensayo publicado por el grupo norteamericano NCCTG
( 10), que compar 48 Gy en hiperfraccionamiento y curso partido, frente a 50,4 Gy en
monofraccionamiento y curso continuo, concurrentes con 4 ciclos de QT PE. A l contrario
que el INT-096, este estudio no encontr diferencias en la supervivencia global o control local.
Es muy probable que la Interrupcin planificada, alargando el tiempo de tratam iento en el
grupo de hiperfraccionamiento anulara todo
beneficio radiobiolgico potencial de este tratamiento.
La intensificacin de la RT como va para mejorar el control local y la supervivencia ha sido
explorada mediante estrategias alternativas al
hiperfraccionamiento acelerado. Bsicamente,
han consistido en la administracin de RT en
esquema de boost concomitante, donde las 2
fracciones al da se administraron slo durante
la ltima parte del tratamiento. Los datos recientemente publicados por Komaki de un estudio
fase I promovido por el Radiation Therapy
Oncology Group (RTOG) ( 11 ), aplicando esta
tcnica, han suscitado gran inters. Inclua la escalada de dosis, manteniendo el tiempo total de
la RT en 5 semanas. La dosis mxima tolerada
fue de 61,2 Gy, comenzando con el primer da
de la QT PE. Actualmente se est testando la
eficacia de este esquema frente al hiperfraccionamiento acelerado ms tradicional de 2 frac-

106

Cancer de pulmon

naria a todos los pacientes en condiciones de

poder tolerarlo.

ciones diarias de 1,5 Gy. en un estudio fase 11

dentro del mbito de RTOG.
Tradicionalmente, las dosis de RT utilizadas
en el CPCP-EL. debido a su radiosensibil idad,
haban sido de 45-50 Gy en fracciones diarias
de 1,8 o 2 Gy, proporcionando respuestas frecuentes pero de corta duracin. Diversos estudios fase I y 11 del Cancer and Leukemia Group
B (CALGB) han escalado dosis utilizando RT
monofraccionada y QT concurrente, encontrando que la dosis mxima tolerada puede situarse en torno a 70 Gy. Los resultados recientemente publicados por Bogart (CALGB-39808)
(12) refiejaron una supervivencia similar a la del
INT-096 y una menor tasa de esofagit is. Sin
embargo, es importante diferenciar que los volmenes de tratamiento en el estudio CALGB
se definieron despus de 2 ciclos de QT que
produjeron un 78% de respuestas, y se emple
RT conformada 3D e irrad iacin nodal electiva selectiva. Actualmente, el CALGB se propone iniciar un estudio aleatorio (CALGB-306 1O)
comparando estos 3 esquemas de RT en asociacin con 4 ciclos PE (13) (fi g. 1), donde el
esquema del INT-096 es el grupo cont ro l. En
espera de resultados de este y de otros estudios que comparen directamente las diferentes estrategias de intensificacin de la R1 en
este momento 45 Gy, administrados con 2 fracciones al da, debe ser considerado el tratamiento estndar y debera ofrecerse de forma ruti-

Volumen de irradiacin
ste es otro aspecto necesitado de mayor
investigacin. No est claro el valor que la irradiacin nodal electiva (I N E) aporta al control
locorregional. Conceptualmente, evitar la INE
supone reducir los volmenes de tratamiento y
la toxicidad, lo que permitira aplicar esquemas
ms intensificados. que han demostrado ser
tiles en esta enfermedad. Aunque la tendencia
de destacados estudios recientes ha ido en
este sentido, evitando la INE o realizando INE
selectiva, lo cierto es que no existen datos suficientes que aseguren la validez de esta poltica.
Por otra parte, la comparacin en el caso de
RT tarda, de volmenes preQT o posQ1 no
supuso diferencias en la evolucin de los pacientes en un estudio del SWOG.

Irradiacin craneal profilctica

Con los avances en la combinacin de la QTRT. proporcionando un mejor control locorregional y sistmico, la recada metastsica cerebral se ha convertido en uno de los grandes
problemas en el CPCP-EL. La incidencia acu-

A
L
E
A
T

CPCP-EL estratificado
segn PS, sexo
y prdida de peso

45 Gy (1.5 Gy, 2 fracciones/da)

en 3 semanas + PE x 4 ciclos

O
R

70 Gy (2 Gy/da)
en 7 semanas + PE x 4 cid os

I
Z
A

C
I

61,2 Gy (1,8 Gy/en boost concomitante)

a 5 semanas + PE x 4 ciclos

FIGURA

1. Estudio propuesto por CALGB-3061 O (12). PE: cisplatino y etopsido. P5: performance status.

Tratamiento concurrente precoz e hlperiracClonado en el estadio limitado del carcinoma

mulada de metstasis cerebrales (MC) en pacien-

tes en remisin completa llega a superar el 60%.

Debido a ello, el valor de la ICP se ha estudiado en ms de 7 estudios aleatorios. Aunque indi-

vidualmente no pudieron demostrar ms que

una disminucin de la recada cerebral, sin impacto en la supervivencia, el metaanlisis publicado
por Auperin en 1999, estableci el valor de este

t ratamiento en pacientes con CPCP-EL en remisin completa. La ventaja absolut a en la supervivenCIa fue del 5,4% a los 3 aos (20,7 frente

107

La asociacin concurrente de ICP y QT concurrente provoca un aumento de toxicidad

neuropsicolgica, por lo que debe evitarse.
Los efectos txicos agudos son habitual-

mente moderados y se resuelven en pocas

semanas o meses. Los datos para estimar la
frecuencia y gravedad de los efectos txicos
tardos son escasos y se precisan estudios
que, de forma prospectiva y sistemtica, los
documenten y permitan evaluar con precisin el riesgo y beneficio de la ICP

a 15,3%), con una disminucin en la incidencia

de MC d~1 58 frent.e _al 3~%. F.stos datos confirmaron que la ICP no slo retrasaba la apari-

cin de MC sino que las preven~. Desde enton-

Los riesgos de efectos txicos tardos pue-

den haber aumentado al incrementarse el potencial para alargar la supervivencia con los nue-

ces, la ICP se considera parte integrante del

vos esquemas de QT y R~ permitiendo la opor-

tratam iento de estos enfermos.

tunidad de su aparicin. Utilizando un modelo

de decisin analtica, Lee et al. compararon la
cal idad de vida ajustada a la expectativa de

Los dat os publicados en estudios que han

uti lizado esquemas de intensificacin de RT asociada a QT (INlC096 y CALGB-39088) sugie-

ren que no slo los pacientes en respuesta completa se benefician de la ICR sino tambin aqu-

llos con respuestas parciales casi completas en

las que las pruebas rutinarias de evaluacin no
permiten diferenciar con precisin entre restos

vida en pacientes con CPCP-EL tratados con

ICP y sin ella. Sus resultados sugieren que, con-

forme la tasa de supervivencia siga aumentando, el cociente riesgo/beneficio seguir siendo

favorable, mientras la tasa de neurotoxicidad sea

t umorales viables y fibrosis, pero que en todo

baja y la gravedad moderada (14).

La dosis y el fraccionamiento ptimos de la

caso pueden resultar en respuestas mantenidas

y supervivencias prolongadas.

pero podrn quedar probablement e definidos

El anlisis de Auperin no pudo dar respuesta

al problema de las secuelas neuropsico lgicas

producidas por la ICP; sin embargo, en 2 de los

7 estudios que aportaban informacin a este

respecto, incluyendo 350 pacientes, se comprob que del 24 al 60% de ellos tenan

a~e

ICP no son por el momento bien conocidos,

cuando estn disponibles los resultados de un
estudio aleatorio de gran envergadura en desarrollo (RTOG-0212) que compara 25 Gy (2,5 Gy/
fraccin) con 36 Gy (2 Gy/fraccin) o 36 Gy
(1,5 Gy, 2 fracciones/da) (15).
Con los datos actualmente disponibles, la ICP

raciones neuropsicolgicas antes de recibir la RT.

y que tras un seguimiento de 5 aos, la frecuencia de alteraciones no cambi entre los tra-

deberla ser administrada rutinariamente a pacientes con CPCP-EL que se encuentren en remi-

t ados y no tratados con ICP A pesar de ello, se

de induccin.

ha seguido centrando un debate importante

sobre esta cuestin. Las lneas de consenso actualmente aceptadas son las siguientes:

El int ers por la ICP se ha incrementado tras

publicarse un estudiO guiado por la EORTC en
pacientes con CPCP enfermedad extendida que
haban mostrado respuesta a la QT. Los enfermos recibieron de modo aleatorio ICP o no lo
recibieron . La ICP redujo el riesgo de MC sintomticas (14,6 frente a 40,4% durante el pri-

ICP est indicada en pacientes con CPCP-

EL que consiguen remisin completa o casi

completa tras el tratamiento de induccin.
La dosis aceptada oscila entre 24 y 36 Gy con
1 o 2 fracciones, y nunca ms de 3 Gy al da.

sin completa o casI completa tras la QT-RT

mer ao) y prolong la supervivencia (media de

6,7 meses frente a 5,4 meses). La tasa de super-

108

Cance. de pulmon

TABLA 1. Avances ms significativos en el tratam iento del CPCP-EL

Tratamiento en estudio

Autor

Mejora en la superficie

3 aos

Pignon, el al. (1992)

Q'T: QT-RT

Turrisi, el al. (1999)

RT 45 Gy (1,8 Gy/dia), 45 Gy (1,5 Gy, 2 f/dia)

10%aSaos

ICP

5,4% a 3 aos

RT concurrente y precoz, secuencial y tarda

5% a 2 aos

Auperin, el al. (1999)

Freid, el al. (2004)

5,4% a

F: fi-accin. lep', irradiacin craneal profilctica

vivencia al ao fue del 27% para los que recibieron ICP y del 1 3,3% para los que no la recibieron (16), poniendo de manifiesto la aportacin de este t ratamiento en pacientes seleccionados con la enfermedad extendida.

Conclusin
Los avances ms significativos ocurridos en los
~imos 20 aos en el tratamiento del CPCPEL se han producido de forma progresiva.
Inicialmente, fue la incorporacin de la RT torcica a la Q T y, posteriormente, estrategias diferentes para intensificar el tratami ento: modificaciones del fraccionamiento, escalada de dosis,
momento de administracin y duraci n de la
RT La ICP tambin ha supuesto un avance significativo en respondedores completos o cas i
completos, formando parte, al igual que la RT
torcica, del estndar actual del tratamiento del
CPCP-EL (tabla 1).
Datos muy recientes apoyan el empleo de ICP
t ambin en la enfermedad extendida tras respuesta a la Q T
Es necesario la mejor comprensin y perfeccionamiento de los diversos aspectos relacionados con la RT Algunos de ellos podrn ser
aclarados cuando estn disponibles los resu ltados de los estudios en marcha.
Es poco probable que la QT en los t rminos
en que la conocemos, aporte ventajas mayores, por lo que resulte imprescindible un mejor
conocimiento biolgico de esta enfermedad y
la incorporacin de agentes sistmicos con nuevas dianas teraputicas.

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Tratamiento del carcinoma de pulmn

de clulas pequeas con enfermedad extendida
D OLORES ISLA, M .' J ESS V IDAL, ESTHER MI LLASTRE

Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Clnico Lozano Blesa. Zaragoza

Introduccin

( ia de metstasis en hgado, en mdula sea y

en SNC. Se ha observado una disminucin en
su incidencia en los ltimos 30 aos, probable-

El cncer de pulmn de c lulas pequeas

(CPCP) nepresenta aproximadamente el 12-15%
de todos los cnceres de pulmn; su presencia
se encuentra muy relacionada con el consumo
de tabaco (en el 95% de los casos), y dos ter-

tabaco, con un aument o de la histologa de

cios de los CPCP se diagnostican con enferme-

se ha objetivado una mejora en su superviven-

dad extendida. Son factores pronsticos favorables para esta enfermedad el buen estado
general, la edad joven, el sexo mujer y la ausen-

cia global: a 2 aos, la supervivencia en 1973

era de 1,5% y, en el ao 2000, de 4,6% (flg. 1)
(1 ). Los resu ltados de la eficacia del tratamien-

~
ID

adenocarcinoma y un incremento de la frecuencia de CPCP en mujenes (del 28 al 50%).Tambin

w~

___ Mujeres

- . - Hombres

Total

15

E
e

mente en re lacin con un menor consumo de

.....

10 -

~
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1 11~1~
1

1973

1977

198 1

1985

1989

1993

1997

2001

Aos de diagnstico
FIGURA 1. Incidencia de cncer de pulmn de clulas pequeas (total y por sexos) respecto del global de
cncer de pulmn.

112

Can ce! de pulmon

TABLA 1. Resultados de respuesta y supervivencia del cncer de pulm n de clulas pequeas

RG (RC)

SG (med.)P. no tratados (meses)

SG (med.) P. tratados (meses)

SG S aos

Enfermedad limitada

85-95% (50-60%)

14-20

10-20%

Enfermedad extendida

75-85% (15-25%)

8-12

1-3%

RG respuesta *,baL Re respuesta completa. SG: ~a global P: pacientes.

to qu imioterpico son: respuesta global de 75S5%. completa 15-25% y mediana de supervivencia de S-1 2 meses (tabla 1).
El tratamiento del CPCP y enfemnedad extendida es, bsicamente, sistmico. Para determinar cul es el mejor rgimen de quimioterapia
se efecta un metaanlisis para valorar el papel
de cisplatino: las combinaciones que contienen
ci splatino con siguen un incremento del 4,4%
de supervivencia a 1 ao (2). Otro metaanlisis examina el papel de cisplatino y etopsido
comparado con regmenes sin estos frmacos,
existiendo beneficio a favor de esquemas que
contienen cisplatino y/o etopsido (3). Cisplatinoetopsido se considera actualmente el rgimen
de eleccin, administrando la dosis tota l de
etopsido por ciclo dividida en 3-5 das. La duracin ptima del tratamiento de quimiot erapia
es incierta, pero la recomendacin actual es de
un mximo de 6 ciclos; se acepta la sustit ucin
de cisplatino por carboplatino, aun con datos
todava insuficientes. Est rategias teraputicas,
como dosis intensas, mantenimiento, quimioterapi a alternante o esquemas sin platino, no mejoran la eficac ia y muestran a menudo peor tolerancia. La gua N CCN 2007 recomienda administrar un rgimen basado en platino combinado
con etopsido, aunque reconoce que se necesitan nuevos enfoques teraputicos que mejoren los resultados actuales (3).
Se han ensayado en primera lnea nuevos
agentes quimioterp icos asociados a platino
en forma de dobletes o a platino-etopsido
en forma de tripletes; tambin dobletes basados en nuevos frm acos o como trip letes de
stos co n platino. En general, no mejoran los
resultados de eficacia de la combinacin plat ino-etopsido, con perfiles de toxicidad dife-

rentes. Destacan los estudios aleatorios com parando cisplatino-etopsido con cisplatinoC PT-1 1, con resu ltados positivos a favor de la
co mbinacin con CPT- 11 en un estudiO japons (5) pero negativos en uno estudio americano (6) (tal vez por diferencias farmacoge nmicas relacionadas con la raza en estudio). Otros
frmacos ensayados son topotecn oral asociado a cisplatino y comparado con cisplatinoetopsido con similar actividad (7), o pemetrexed, en un estudio fase 11 aleatorio combinado con cisplatino o carboplatino con diferentes
toxicidades y equiva lentes en resu ltad os de
supervivencia (S); en la actualidad se encuentra en marcha el estudio fase 11 1 frente a carboplatino-etopsido.
Al planificar un tratamiento de quimioterapia
en segunda lnea, es necesario considerar diferentes factores: estado general, comorbilidades,
toxicidad y conveniencia de los tratamientos que
se van a administrar; intervalo libre de progresin respecto de la primera lnea de quimiot erapia, esquema de quimioterapia utilizado en primera lnea, localizacin de la recidiva, etc. En
general, el tratamiento estndar en segunda lnea
y el ms utilizado es la monoterapia, fundamentalmente por su mejor to lerancia. Los esquemas de poliquimioterapia ms administrados son:
carboplatino-et opsido, CAV (ciclofosfamidaadriamicina-vincristina), gemcitabina con CPlC 1 1,
topotecn o paclitaxel, y topotecn-pacl itaxel.
Los pacientes refractarios (los que progresan
antes de 3 meses del ~ i mo t ratamiento) slo
consiguen un 10% de respuestas a la siguiente
lnea. Si son sensibles (la recidiva se produce tras
3 meses del ltimo tratamiento), la probabilidad de respuesta es del 25%. Si el inter valo
libre de progresin es superior a 6 meses se

TI atamiento del cal crnoma de pu lmon de c lulas pequeas con enfermedad extendida

recom ienda vo lver a admin istrar el esquema

113

de quimioterapia original.
Topotecn es el nico agente aprobado para

gnico que inicialmente pareca activo en CPCP

asociado a quimioterapia en estudios fase 11, pero
en la actualidad ya se dispone de resultados

CPCP tras fracaso a primera lnea de quimioterapia cuando no se considera indicado el retratamiento. Es el nico frmaco que ha demostrado beneficios en estudios aleatorios frente a

negativos de un fase 111 (13) Y de slo uno

positivo para pacientes con estado general ECOG
1-2 (14).
En cuanto al papel de la radioterapia en CPCP

CAV ---<en pacientes sensibles a quimioterapia

con enfermedad extendida, se ha demostrado

previa: misma eficacia (supervivencia global de

que la radioterapia holocraneal profilctica redu-

25 frente a 24.7 semanas;

ce la incidencia de metstasis cerebrales sintomticas (HR = 0,27; p < 0,001), prolonga el

intervalo libre de progresin y la supervivencia

p = NS),

diferente

toxicidad - pero mejor control de sntomas para

topotecn (9)-

y mejor cu idado de soporte

- en pacientes sensibles/refractarios a quimioterapia previa: mejor supervivencia global (p =

0,01), mejor control de sntomas y mejor calidad de vida para topotecn (10)- .
Hay estudios con topotecn oral fases 11 y 111

(11 ) comparado con la administracin intravenosa con resultados de similar eficacia y paliacin de sntomas, con buena tolerancia.Topotecn
es, adems, activo en pacientes con pobre esta-

global tras respuesta a quimioterapia (15).Todava

estn pendientes de definir la mejor dosis, el

fraccionamiento y el timing: el momento de inicio en la prctica clnica se realiza cuanto antes
tras fi nalizar la quimioterapia y no ms tarde de
6 meses del diagnstico. La radioterapia torcica podra indicarse en pacientes seleccionados,
pues existe algn dat o sobre beneficio si hay
respuesta completa de la enfermedad a distan-

do general, con afectacin de SN C y en anCIa-

cia y, al menos, parcial en la zona torcica tras

nos. Se estn ensayando otras estrategias de

administracin de este agente: de forma semanal, asoc iado o no a platino, etc.
Otro frmaco de inters en este tumor es
amrubicina, un inhibidor de topoisomerasa 11 que
ha sido ensayado en pacientes pretratados en
Japn con resultados satisfactorios, especialmente en pacientes refractarios, y con toxicidad acep-

tratamient o quimioterpico (16). La rad iotera-

frmacos como imatin lb (inhibidor e-Kit), inhi-

pia paliativa se administrar, cuando sea necesaria, sobre localizaciones metastsicas.

El tratamiento en pacientes ancianos o con
mal estado general condiciona ms toxicidad
hematolgica y astenia, sobre todo con el primer ciclo: es preciso mejorar el tratamiento de
soporte en estos subgrupos. El pronstico es
el mismo en anc ianos respecto de la poblacin
general si su estado funcional es bueno, pero la
supervivencia es peor si se administra un tratamiento menos intenso, por lo que entonces en
estos casos el tratamiento de eleccin es platino-etopsido. Sin embargo, si la tolerancia no
es buena o el estado funcional es pobre, se pueden considerar diferentes estrategias: reduccin de dosis, administracin de carboplatino, de

bid ores de matriz metaloproteinasas (marimas-

dosis bajas de cisplatino, de monoterapia, G-CSF,

tat o BAY 12-9566), inhibidores de proteosomas (bortezomib) o inhibidores farnesil transfe rasa (tipifarnib). Se dispone de algn dato

menor nmero de ciclos, etc.

satisfactorio con inhibidores bcl-2 (oblimersn,

asociado a carboplatino-etopsido), inhibidores
mTOR (temsirolimus), o antiangiognicos (beva-

Conclusiones

table (12). Se encuentran en marcha estudios

en Europa y Estados Unidos con determinaciones farmacogenmicas, estudios que lo comparan con topotecn y en primera lnea con cisplatino-etopsido.
Las terapias biolgicas han sido tambin ensayadas en CPCP y enfermedad extendida, pero

no han demostrado que aport en beneficios

cizumab). Tal idomida es otro agente antiangio-

El tratamiento estndar del CPCP y enfermedad extendida sigue siendo en la actualidad

114

Cncer de pulmon

plat ino-etopsido. La adicin de otro frmaco

ted extensive-stage disease small-cell lung cancer:

a este esquema u otras estrategias, como dosis

J Clin Oncol. 2006:24:2038-43.

intensas, mantenimiento, quim ioterapia alternan te o esquemas sin plat ino, no mejoran la eficacia y muestran, a menudo, peor t olerancia. Se
estn ensayand o nuevos frm acos co n algunos

resultados preli minares comparabl es. El t ratamiento de la recada req uiere una seleccin adecuada de los pacientes, siendo topotecn el nico
frmaco con ind icacin aprobada. Resulta especialmente im portante para esta neoplasia redu-

cir el consumo del t abaco para disminuir su

incidencia y la participacin de estos pacientes
en ensayos clnicos.

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Tratamiento de soporte
y prevencin de la toxicidad asociada
a la terapia concurrente del cncer de pulmn
RAQUEL DELGADO RICO, ISMAEL HERRUZO CABRERA, MANUEL COBa DOLS

Departamento de Oncologa Radioterpica. Hospital Carlos Haya. Mlaga

Introduccin
El tratamiento concomitante con radioterapia
(RT) y quimioterapia (QT) consigue en el cncer de pulmn los mejores resultados en cuanto a supervivencia y a control local. As, en el
cncer de pulmn no microctico la mediana
de supervivencia con RT exclusiva, QT y RT
secuenciales y RTQT concomitante es de 10,
14 Y 17 meses, respectivamente (1).
Sin embargo, el tratamiento combinado conlleva un aumento de la toxicidad aguda, fundamentalmente pulmona" esofgica y hematolgica. Hay que considerar este aspecto, ya que
aumenta la morbilidad y puede producir un deterioro en la calidad de vida del paciente. Adems,
puede comprometer la eficacia del tratamiento
si obliga a interrumpirlo y aumentar el riesgo
de complicaciones tardas. Por ello, en la prctica clnica se debe intentar conseguir un equ ilibrio entre la efectividad antitumoral y la morbilidad en tejidos sanos.

Neumonitis
Es la complicacin limitante de dosis ms
comn. Su incidencia es variable segn el tipo
de tratamiento, desde un 5% con RT exclusiva

hasta un 37% con los regmenes ms agresivos

de QT y RT
El diagnstico se realiza por exclusin, descartando progresin tumoral, reagudizacin de
bronquitis crnica, neumona, TEp, etc. La literatura mdica al respecto no es homognea, ya
que con cierta frecuencia no se reconoce ni
comunica el proceso. Adems, existen diversas
escalas de toxicidad, con criterios muy diferentes, especialmente en cuanto a la terapia con
corticoides.
Con frecuencia, amplios volmenes de tej ido
sano pulmonar reciben dosis de RT significativas, provocando neumonitis aguda y/o fibrosis
pulmonar. La neumonitis aguda se produce entre
6 semanas y 6 meses despus de finalizar la RT
La fibrosis pulmonar puede aparecer entre 6 y
24 meses tras el tratamiento. Escalas ms recientes, como la CTC v 3, sitan el punto de corte
entre ambas a los 3 meses. Las dos entidades
cursan clnicamente igual y estn perfectamente diferenciadas desde el punto de vista histolgico, radiolgico y cronolgico. El paciente
puede permanecer asintomtico o presentar disnea, tos con febrcula o sin ella, aprecindose
un descenso en la DLCO. Los casos ms graves pueden resultar letales. El infilt rado parenquimatoso define la neumonitis, mientras que
la traccin y cicatrizacin con modificacin de

118
los espacios areos son los principales hallazgos de la FP
Los test funcionales respiratorios han sido
ampliamente evaluados en este proceso. As, descensos del FEV1 un ao despus de finalizar la
RT son sugestivos de FR aunque la DLCO probablemente constituya el mejor indicador de la
disfuncin pulmonar tras la Re permaneciendo
estable en tumores obstructivos que responden
al tratamiento Para mantener una razonable calidad de vida se considera que la DLCO no debera descender ms del 50%. Gopal et al. han verificado su conrelacin con el porcentaje de pulmn irradiado, objetivando un descenso del 1,3%
por cada 1% de pulmn que recibe una dosis
de, al menos, 20 Gy (2).
La mejor estrategia es la prevencin. El nico
tratamiento efectivo es la administracin precoz
de cortiCOldes (prednisolona 1 mglkglda) durante varias semanas, con reduccin lenta para
evitar el efecto rebote. Si existe sospecha de
infeccin, sena razonable comenzar con antibiticos de forma emprica, continuando con
corticoides si no se aprecia mejona. Adems
del tratamiento sintomtico, puede prescribirse
oxigenoterapia en los casos ms graves. Si el
cuadro persiste, habr que descartar linfangitis
carcinomatosas u otras posibilidades.
Existen factores clnicos predictivos de toxicidad bien conocidos, tanto clnicos como relacionados con el tratamiento. El riesgo de neumonitis aumenta por encima de los 60 aos, en
el sexo femenino, en pacientes con mal performance status, deficiente funcin pulmonar o enfermedades pulmonares coexistentes. Los estudios
sobre el hbito del tabaquismo, durante y despus del tratamiento, son contradictorios, aunque parece ser un factor de riesgo. Se ha observado una mayor incidencia en tumores localizados en lbulos inferiores. El seguimiento de los
va lores de TGF-~ 1 podra ayudar a identificar
el riesgo de neumonitis, ya que tiend en a elevarse al final de la RT en pacientes que desarrollan neumonitis (3).
En relacin con el tratamiento radioterpico,
clsicamente se han descrito como factores de
riesgo el empleo de altas dosis, de grandes vol-

Canee' de pulrr.on

menes y la terapia hiperfraccionada (RTHF). Con

la llegada de la planificacin 3D en Re el principal factor es la dosis acumulada en tejido sano,
que se puede valorar mediante los HDV. La QT
concom ~ante exacerba el descenso de la DLCo.
aunque la QT secuencial no parece aumentar significativamente el riesgo de neumonrtis. El frmaco hab~ualmente utilizado ha sido bien estudiado, siendo los ms txicos docetaxel, paclitaxel,
gemcitabina, irinotecn y mltomicina C (4).
Se desconoce el factor de prediccin dosimt rico ptimo, y los ms utilizados son V20, MLD
y NTCP En tratamientos combinados se recomienda un V20 ~ 35% en ambos pulmones.
Los V5,v7, V1 O y
tambin se han conrelacionado con descensos del DLCO y con aumento del riesgo de neumonitis. Las distintas series
publ icadas recom iendan valores de MLD (dosis
media pulmonar) inferiores a 15-20 Gy y de
NTCP inferiores al 10-25% (4-6).
La optimizacin de la tcnica radioterpica
es una estrategia clave. Los sistemas de planificacin con PETITC permiten definir mejor el
GTV y reducen las variaciones inter e intraobservadores. Adems, informan con mayor agudeza del estado gangl iona" permitiendo obviar
la irradiacin nodal electiva, con la consiguiente reduccin de neumon~is y esofagitis (7). En
pacientes con enfisema bulloso y con grandes
reas de hipoperfusin pulmonar. el corregistro
de SPECTrrC permite optimizar los haces de
tratamiento y realizar planificaciones inversas (8).
Diversos estud ios han demostrado reducciones significativas de la incidencia de neumonitis
y esofagitis con IMRe especialmente cuando se
incluye el mediastino o si el PTV se halla cerca
del esfago (9). Con la incorporacin de los
corregistros SPECTrrC a la planificacin con
IMRT se han publicado reducciones de 2,2 Gy
y 4,2 Gy en la dosis media aplicada sobre el
pulmn funcionante (calculadas para el percentil 50 Y 90 de perfusin, respectivamente) (10).
Otra estrategia til en la optimizacin de la
planificacin son las tcnicas de control de la
movilidad pulmonar.
La administracin de cito protectores an est
en estudio. El ms ampliamente investigado ha

vn

Tratamiento de soporte y prevenCin de la toxICidad asoCiada a la terapia concurrente

119

regmenes basados en cisplatino y la xerosto-

este estudio ha objetivado una reduccin estadsticamente significativa de la disfuncin en la

salivacin en los diarios de los pacientes y de

ma por RT Es un profrmaco captado de forma

la prdida de peso (1 1).

rpida, principalmente en tejidos normales, en

donde se convierte en su metabol ito activo.

Sasse et al. realizaron un metaanlisis de 14 estudios aleatorios en 1.451 pacientes con tumores de diversas localizaciones tratados con ami-

sido la amifostina, con indicacin aprobada por

la FDA para reducir la nefrotoxicidad debida a

Gopal et al. observaron que reduce el descenso de DLCo. Cuando la RT sola o combinada
con QT, se aplica sin amifostina, el descenso ms
pronunciado de DLCO se produce a partir de
los 13 Gy, mientras que con el citoprotector
ocurre a partir de los 36 Gy (2).
La amifostina ha sido evaluada en 7 ensayos
aleatorios (tabla 1) (1 1-14). La forma de administracin ms utilizada fue la intravenosa, salvo
en uno de ellos, que emple la va subcutnea

(12). Un reciente metaanlisis de estos 7 estudios ha concluido que la amifostina no tiene

efecto en la respuesta tumoral (15).

De estos ensayos, 3 detectaron reducciones
estadsticamente significativas en la incidencia de
esofagitis y neumonitis. Sin embargo, estos datos

fostina. Se analizaron 6 estudios de cabeza y cuello, 4 de pelvis y 6 de trax; hay que sealar
que no fue incluido el estudio de Movsas et al.
en los de t rax. Detectaron una reduccin
estadsticamente significativa del riesgo de neumonitis, mucositis, xerostoma aguda y tarda, cis-

titis y disfagia. La respuesta global fue simila" siendo superior la tasa de respuestas comp letas en

el grupo de amifostina. Este estudio tambin

confirma la ausencia de proteccin tumoral (16).
La pentoxifilina es una metilxanti na utilizada
en la fibrosis radioinducida y en la necrosis tumo-

ral de tejidos blandos. Estudios experimentales

no fueron confirmados por el estudio RTOG

de laboratorio indican que acta reduciendo la

produccin de citocinas proinflamatorias implicadas en el proceso de neumonitis, particular-

98-01, el ms esperado y con un mayor nmero de pacientes incluidos. Hay que sealar que

su efecto cito protector en pacientes con tumo-

mente el TNF-c<. Los datos dispon ibles sobre

TABLA 1. Estudios aleatorios con amifostina en pacientes con cncer de pulmn no microctico

Movsas (11)
RTOG 9801
N = 242
Leong

N = 60
Senzer

N = 63

Dosis de RT

QT

Dosis de AMF

Resultados

69,6 Gyl 1.2 Gy b..d.

500 mg, 4 veces por semana

entre b..d.

No J.. esofagitis
J.. Salivacin
J.. Prdida de peso

740 mg/m2 con cada QT

NS'

500 mg/ QT/sem. 200 mg/RT

NS*

da 1

60-66 Gy/2 Gy

da 43
64,8 Gy/1,8 Gy
dr'a 1

Antonadou (12)
N = 146

55-60 Gy/2 Gy

No

340 mg/m' lRT

J.. Neumonitis
J.. Esofagitis

Antonadou (13)
N =73

55-60 Gy/2 Gy

300 mg/m' l con QT y RT

J.. Neumonitis
J.. Esofagitis

69,6 Gy/1,2 Gy b..d.

500 mg, 2 veces por semana

J.. Neumonit is
J.. Esofagit is

Komak (14)
N = 62

da 1

J.. Fiebre neutropnica

* NS: no significativo. AMF: amifostina. N: nmero de pacientes.

120

res torcicos son ms limitados. Un ensayo aleatorio, realizado en 40 pacientes con cncer de
mama o pulmn, muestra un efecto beneficioso en la toxicidad aguda y tarda pulmona~ administrndola durante la RT (17). Otro ensayo,
tambin aleatorio, en pacientes con cncer de
pulmn, slo detect un discreto efecto como
radiosensibilizante y un aumento no significativo del ILE y SV (18).
Los lECA se han mostrado prometedores
como profilaxis y tratamiento en ensayos experimentales. Un estudio retrospectivo con 21 3 pacientes no ha detectado diferencias en la incidencia de neumonitis al administrarlos durante
la RT (19).
Estudios experimentales y clnicos sugieren un
limitado rol de los AINE en la profilaxis y tratamiento - sin embargo, son los frmacos ms
extendidos en la neumonitis aguda- ; se ha
observado una disminucin del beneficio cuando se suspenden. Adems, algunos estudios experimentales sugieren que ciertos AINE, como la
indometacina, pueden potenciar la neumonitis
radioinducida.

Esofagitis
Su incidencia vana desde el 1,3% con RT exclusiva al 14-49% con RTQT concomitante. Con
RTHF combinada con QT alcanza hasta el 34%.
Su presentacin puede ser aguda o tarda, situndose el punto de co rte entre ambas a los
3 meses de finalizar la RT. Resu~a de especial
inters la forma aguda, ya que aparece en las
primeras semanas del tratamiento RT y puede
provocar interrupciones de ste. Afortunadamente, existe ms uniformidad en las escalas
de medida, siendo la escala RTOG la ms extendida.
Los factores de prediccin clnicos no estn
definidos, aunque se ha relacionado con edades avanzadas, enfermedad N2-N3, tipo de fraccionamiento rad ioterpico, QT concom itante y
aparicin de leucopenia.
No existe unanimidad en cuanto a los predictores dosimtricos ptimos. Su aparicin se

Canccl- de pulmn

ha correlacionado con diversos valores de volumen/dosis (V35,V45,V50,v55,V60), MLD, dosis

puntual mxima, as como con la longitud y circunferencia total que recibe una determinada
dosis. Los valores de referencia ms utilizados
son V55 " 28%, dosis media esofgica" 32 Gy
y 100% de circunferencia esofgica < 80 Gy
(20).
Es obligada la valoracin del estado nutricional en t odas las et apas de la enfermedad. Es
una labor de equipo que requiere la coordinacin de los especialistas oncolgicos implicados, de enfermera y, con frecuencia, de especialistas en nutricin. La evaluacin inicial es decisiva, ya que permitir seleccionar los pacientes
para terapias agresivas.
Se debe comenzar instruyendo al paciente
para que evite el caf, las bebidas calientes, los
alimentos especiados o cidos, el alcohol o el
tabaco. Las medidas indicadas, segn el grado de
esofagitis aguda, sern:
Grado 1: dieta blanda y frmacos como sucralfato, anticidos, anestsicos locales (Iidocana
viscosa 2%), AI N E Y domperidona. Se debe
descartar sobreinfeccin fngica.
Grado 2: analgsicos narcticos orales o transdrmicos, suplementos nutricionales hipercalricos de forma precoz y, ocasionalmente, fiuidoterapia intravenosa durante 24-48
horas.
Grado 3: hospit alizacin para hidratacin y
analgesia va i.v. y nutricin enteral por SN G.
Grado 4: nutricin parenteral o travs de
catter gstrico.
Adems, pueden resultar de gran utilidad los
frmacos estimulantes del apetito, principalmente progestgenos o corticoides de accin intermedia.
Los cito protectores an estn en estudio. La
amifostina ha probado su eficacia en diversos
ensayos, citados anteriormente. El sucralfato ha
sido testado en un ensayo aleatorio, sin detectarse reduccin en la incidencia de esofagitis
aguda, si bien el preparado difera de la frmula habitualmente comercializada y present un

Tr atamiento de soporte y prevenClon de la toxICidad asociada a 1<1 terapia concul -'ente

58% de abandono de la medicacin por nu-

seas y vmitos (21).

Hematotoxicidad
Con la terapia combinada, las toxicidades hemticas ms observadas son la plaquetopenia y la
neutropenia. El grado depende de la dosis y

del esquema ut il izados, resultando especialmente txica la combinacin de CDDP y paditaxel o gemcitabina.
Cuando aparecen, generalmente son tratadas con reduccin de dosis del frmaco.
La prescripcin profi lctica de antibit icos en
caso de neutropenia es controvertida y, generalmente, est desaconsejada, salvo en pacientes con alto riesgo de complicaciones asociadas a infecciones.
Los factores estimulantes de co lon ias (G CSF y GM-CSF) deben evitarse en la terapia
combinada de tumores mediastnicos debido al
mayor riesgo de neumonitis y trombocitopenia

(ASCO 1996). En general, no se recom ienda

de forma rutinaria en neutropen ias afebriles

(ASCO 2006).
La trombopoetina no se utiliza rutinariamente en estos t umores.
La eritropoyetina humana recombinante es

una opcin recomendada por ASCO 2006 en

pacientes con anemia relacionada con la Q T y

valores de hemoglobina ,;; 10 g/d I. Para cifras

ent re 10 Y 12 g/di, se valorar en funcin de
circunstancias como tratamientos intensivos,
ancianos o comorbil idad importante con limitada reserva pulmonar: Hay que tener en cuenta que aumenta el riesgo de tromboembo lismo.

Conclusiones
Es imprescindible real izar una seleccin adecuada de los pacientes y optimizar la integracin entre RT y QT considerando t odos los
aspectos implicados. Para ello, se requiere una
est recha co laboracin entre los especialistas

121

oncolgicos y un adecuado conocimiento de los

principios radiobiolgicos, de los factores pronsticos y de los facto res de prediccin dosimtricos de toxicidad.
La principal estrategia es la prevencin, mediante la optimizacin de la planificacin radioterpica, la valoracin nutricional continuada, la ident ificacin y el tratamiento precoces de la toxi-

cidad y el empleo de cito protectores de eficacia

probada. Entre estos ltimos, la amifostina podra
ser una opcin interesant e en pacientes de
alto riesgo, aunque su indicacin an no est

aprobada por la FDA en tumores torcicos.

Hay que participar en estudios de investigacin sobre toxicidad radioinducida y quimioin-

ducida. La identificacin de grupos de alto riesgo de toxicidad mediant e marcadores biolgi cos, podra ayudar a seleccionar pacientes para
futuros ensayos clnicos.

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Radioterapia estereotctica en cncer de pulmn

NGEL LUIS SNCHEZ IGLESIAS. AN A BOUCH BABI LONI. C ARLOS FERRER ALBIACH

Servicio de Oncologa Radioterpica.

Consorcio Hospit alario Provincial. Castelln

Introduccin
La dificultad en apl icar radioterapia en los
tumores de pulmn deriva de los errores inter-

fraccin e intrafraccin. Los primeros se producen en el posicionamiento. Existe una gran

independencia del pulmn respecto a las refe-

rencias anatmicas seas, pero los mtodos de

posicionamiento estn basados en referenc ias
anatmicas. La verificacin se basa en imagen
portal, que tiene poca resolucin en tejidos blandos. Es una verificacin indirecta y supone una

relacin estable entre las estructuras seas y el

tumor. Los errores intrafracc in vienen dados
por los movimientos respiratorios durante el

tratamiento.
Para compensar estos errores. el P1V se obtiene aadiendo amplios mrgenes al CTV, lo que
implica tratar importantes cantidades de tejido
sano alrededor del CTV: esto conduce a restriccin en la dosis por la tolerancia de los tejidos sanos.
La ASTRO define la radioterapia mediante
estereotaxia corporal (SBRT) como un tratamiento que ana un alto grado de precisin y
reproducibilidad con muy altas dosis de radiaciones onizantes, extremadamente precisas y
generadas externamente, maximizando de este
modo el efecto antitumoral, mientras se minimizan los daos radioinducidos en los tejidos
sanos adyacentes.

La estereotaxia consiste en utilizar un sistema de coordenadas tridimensional que permite local izar con exactitud el tumor; bien utilizando un marco de estereotaxia que inmoviliza al paciente o bien utilizando sistemas de
radioterapia guiada por la imagen. Su principal
beneficio es la capac idad de localizar pequeos
volmenes con gran precisin.
La exactitud en la localizacin del tumor permite disminuir el margen al CTV y, con ello, disminuir el volumen irradiado de pu lmn sano.
Adems, abre la posibi lidad de mejorar el control tumoral. mediante escalada de dosis y/o disminuyendo la duracin total del tratamiento
(hipofraccionamiento), manteniendo o disminuyendo los niveles de morbilidad.

Tcnicas de estereotaxia
en cncer de pulmn
En estereotaxia pulmonar, la posicin del pulmn no puede ser fijada en referencia a una
estructura sea externa (como se hace en radiociruga cerebral). Es necesario un sistema que
permita la mayor exactitud posible en el posicionamiento diario del paciente y la deteccin
y compensacin del movimiento de los rganos (debido a la respiracin).
Se puede usar un marco de estereotaxia
para tener una mayor precisin en el posicio-

126

namiento diario, empleando fiduciales externas

estereotcticas y un sistema de inmovilizacin.
Existen diversos dispositivos de este tipo comercializados (Stereotactic Body Frame [SBF], de
Elekta; Leiblnger Frame; BodyFIX, de Medical
Intelligence), y bsicamente consisten en la combinacin de una base de soporte, un colchn
de vaco, un marco de estereotaxia y un sistema de presin abdominal. La exactitud del sistema de estereotaxia est en un rango de 16 mm para reproducir la posicin (1).
Para detectar y compensar el movimiento
intrafraccin de los rganos (debido a la respiracin), existen diversas posibilidades: realizar la
Te de planificacin en inspiracin y espiracin,
aadiendo las diferencias en la posicin del tumor
al P1V; TC de planincacin 4D. Tambin se
puede procurar una respiracin ms superlicial
y confortable mediante la aplicacin de oxigenoterapia: utilizar compresin abdominal para
limitar el movimiento diafragmtico. Existen sistemas de gating que activan la radiacin en una
parte del ciclo respiratorio, compensando de
ese modo los movimientos respi ratorios (2).
Se pueden aplicar nduciales internas (esferas
de oro) y un sistema de seguimiento en tiempo real, mediante detectores fiuoroscpicos que
activan el haz cuando el marcador se encuentra en una determinada posicin (3).
Otra alternativa es la verificacin con kilovoltaje (cone-beom). Purdie et al. (4) valoraron la
idoneidad de la verificacin mediante un sistema, integrado en el acelerador lineal, de tomografia de haz cnico con kilovoltaje. Un total de
89 fracciones en 28 pacientes con cncer no
microctico de pulmn (CPCNP),Tl -2 NO, fueron analizadas para determinar el error residual de posicionamiento. La dosis administrada
al P1V (G1V + 5 mm axial y + 10 mm longitudinal) fue de 60 Gy en 3 fracciones. Previo a
cada fraccin, se realiza un cone-beam de localizacin (con desplazamiento de la mesa si existe un error> 3 mm en cualquier direccin) y
un cone-beam de verificacin, para determinar
el error residual. El error residual medio, tras la
localizacin del tumor mediante cone-beam, fue
de 1,9 mm (mximo 4,4 mm).

Cncer de pulmn

Planificacin del tratamiento

El G1V incluye el tumor sin las reas linfticas de drenaje.
El P1V se obtiene, por lo general, aadiendo un
margen axial de 5 mm y un margen de 10 mm
en sentido craneocaudal.
A partir del 11V se obtiene el P1V aadiendo S mm de margen en todas las direcciones.

Fraccionamiento
Lo hab~ual es utilizar una alta dosis/fraccin
y tratamientos hipofraccionados, generalmente
cada 2 das.
El tamao y nmero de fracciones est influido
por diversos factores dependientes tanto del propio tumor (tamao, histologa, localizacin), como
del paciente (edad, estado general, radioterapia
previa). As, tumores pequeos precisan mayor
dosis/fraccin y menor nmero de fracciones, y
tumores centrales o prximos a rganos de riesgo se tratan con menores dosis/fraccin.

Haces de tratamiento
Se puede tratar mediante campos estticos,
coplanares o no coplanares. Tambin es posible
la administracin del tratamiento con arcos dinmicos.
Evaluando el gradiente de dosis y la probabilidad de complicacin en tejido sano, Liu et al.
(5) establecieron que el nmero ptimo de haces
para tratar con estereotaxia un tumor pulmonar sera de 9 a 1 3.

Prescripcin de dosis

La dosis se prescribe al 90-95% del PTV La dosis

mnima que recibe el G1V es, al menos, del 100%,
Y la dosis mxima entre el 115 y el 125%.
La dosis es variable: desde 36 Gy en 3 fracciones, en algunas lesiones metastsicas, hasta
60-66 Gy en 3 fracciones para el tratamiento
de CPCNP en estadio 1.
Por lo general, estas dosis permiten obtener
un buen control local con aceptable toxicidad
5% G-III).

RadloteraplJ estereotactlCa en caneer de pulmn

Toxicidad y restricciones
en tejidos sanos
La toxicidad pulmonar por radiacin depende de la dosis, del volumen y de una predisposicin inherente (radiosensibilidad). En radioterapia convencional, la toxicidad dosis limitante
es la neumonitis rdica: inflamacin de bronquiolos terminales y alvolos, con clnica de fi ebre,
tos, dolor torcico y respirac iones acortadas.
Se presenta de forma aguda o subaguda (semanas, meses) . Posteriormente puede aparecer,
como efecto tardo, fibrosis pulmonar
La neumonitis depende de la dosis y del volumen. Existe un mayor riesgo de neumonitis G3
si V30 > 30%, o neumonitis G2 si V20 > 25%,
segn los autores (6). La dosis pulmonar media
(DPM) tambin se relaciona con el riesgo de
neumonitis. La neumonitis aparece con relativamente bajas dosis tras radioterapia convencional, y la forma sintomtica es attamente dependiente del volumen.
Pese a usar dosis ms elevadas que la radioterapia convencional, la estereotaxia no se asocia con un incremento en la tasa de compl icaciones pulmonares. Tras estereotaxia, es frecuente encontrar cambios radiolgicos
sugestivos de fibrosis, pero sin clnica acompaante. En general, la incidencia de toxicidad pulmonar G-III o mayor es menor del 5% en todas
las series. Pueden aparecer complicaciones no
pulmonares (seas, esofgicas, vas areas, vascu lares).
En estereotaxia, debido a los mtodos de
inmovi lizacin, la movilidad del tumor est
ms controlada. Con ello, el adecuado tratamiento del tumor se acompaa de menor tejido sano irradiado a la dosis de prescripcin.
As, los volmenes que reciben altas dosis se
reducen , aumentando los volmenes que rec iben bajas dosis. Los volmenes que rec iben
dosis moderadas se encuentran rodeando el
tumor El tejido colindante al tumor recibe las
dosis ms altas, con un rpido descenso en la
dosis que recibe el tejido adyacente (a pocos
centmetros), y el tejido alrededor de esa rea
recibe una pequea dosis, en unas pocas frac-

127

ciones. En la radioterapia convencional, un mayor

volumen recibe altas dosis de manera homognea, administradas en pequeas fracciones
diarias.
El empleo de altas dosis/fraccin vara las caractersticas de la respuesta biolgica, especialmente en el tejido ms prximo al tumor. Por
ello, no se pueden utilizar las tablas de tolerancia de dosis en tejidos normales para fraccionamientos convencionales. La RTOG ha establecido la tolerancia en tejidos sanos para una dosis
de 60 Gy en 3 fracciones (tabla 1).

Cncer no microctico
de pulmn, estadios limitados
Los mejores resultados de supervivencia en
CPCNP precoz se dan con la ciruga, con tasas
de supervivencia a 5 aos del 60-80% en estadio I y del 30-40% en estadio 11. Los pacientes
tratados con RT convencional presentan unas
tasas de supervivencia libre de enfermedad y
supervivencia general menores que con ciruga
(15-45% a 3 aos). La dosis estndar en CPCN R
con RTE, es de 60-66 Gy.
Con las dosis estndar actuales de RTC3D
(radioterapia conformada 3D) en el cncer no
microctico de pulmn, un 30-50% de los pacientes presentarn una recada local dentro del
campo irradiado (7). Posteriormente, podrn

TABLA 1. Tolerancia de dosis en tejidos sanos

para una prescripcin de 20 Gy x 3
(Gy)

Dosis!
fraccin (Gy)

Mdula

18

Esfago

27

Corazn/grandes vasos

30

10

Plexo braquial

24

Trquea/bronquios

30

10

18-24

6-8

Tejido

Piel

Dosis

128
desarrollar enfermedad metastsica a distancia
y muerte.
La radioterapia convencional fracasa a menudo en el objetivo de lograr la curacin en los
estadios precoces del cncer de pulmn. Se ha
intentado mejorar los resultados mediante escalada de dosis: en el CPCNP existe una relacin
dosis-respuesta. Segn Martel et al. (8), una dosis
de 84 Gy podra lograr un control tumoral con
mayor supervivencia libre de recada local (superior a 30 meses).
Estudios fase I (9) han confirmado la factibilidad de la escalada de dosis, pero el aumento de dosis con radioterapia convencional incrementa la dosis en tejido sano, aumentando las
complicaciones pulmonares, lo que limita las
posibilidades. Resultados de RT3D con escalada de dosis han encontrado alta tasa de toxicidad tarda pulmonar (hasta un 15% de t oxicidad grado 3 con dosis entre 71 y 80 Gy).
Adems, dosis convencionales de RT3D pueden empeorar la calidad de vida de estos pacientes, con agravamiento de la disnea, del apetito y de la fatiga hasta 24 meses tras la radioterapia ( 10).
En estereotaxia se emplean dosis biolgicamente mayores y ms aceleradas que en RT3D.
Los esquemas de escalada de dosis con radioterapia convencional suponen un aumento en
el tiempo global de tratamiento, lo cual se correlaciona negativamente con las tasas de control
y resultados.
La gran diferencia existente en la dosis/fraccin entre la radioterapia convencional y la esteroataxia hace que no sea posible comparar la dosis
nominal entre ambas tcnicas. Usando el modelo lineal cuadrtico, y para un cociente 018 = 10,
la dosis equivalente biolgica para la esteroataxia
es mucho mayor que el estndar de 60-66 Gy
con fraccionamiento convencional (tabla 2).

Resultados en CPNCP
estadio limitado
Los primeros resultados provienen dellnst~uto
Karolinska, con un total de 65 pacientes y un
seguimiento de 25-85 meses. Dosis de 8 a 20 Gy/

C:ncel de Dulmon

TABLA 2. Dosis equivalente biolgica (DEB)

para un cociente 01~ = 10
Dosis

DES

(o:/ ~

= 10)

2Gyx30=60

72 Gy

12Gyx4=48

106 Gy

15 Gyx 3 = 45

113 Gy

30Gyxl=30

120 Gy

12Gyx5=60

132 Gy

20Gyx3=60

180 Gy

fraccin. Estadio I (n = 35): SV a 5 aos 35%;

1 recurrencia local dentro del CTV; 4 recurrencias regionales. Estadio 111 (n = 25): SV a
2 aos 40%; 11 recurrencias regionales. No
observ toxicidad grave aguda ni tarda, excepto un paciente que falleci por hemorragia
pulmonar.
En la Universidad de Indiana (1 1) se llev a
cabo un estudio fase I de escalada de dosis con
estereotaxia en pacientes con cncer de pulmn estadio 1. La dosis fue escalada de 24 Gy
en 3 fracciones a 60 Gy en 3 fracciones. De las
10 recadas locales observadas (en un total de
47 pacientes), 9 ocurrieron con dosis/fraccin
< 16 Gy. Se obtuvo un buen control local en
las cohortes de ms altas dosis.
N agata et al. ( 12), en un estudio de 45 pacientes con una dosis de 48 Gy en 4 fraCCIones y
un seguimiento de 30 meses, obtuvieron un 98%
de control local, recada regional en 3 casos y
metstasis en 9. La supervivencia global a 1 y
3 aos: I-A, 92 y 83%, I-B, 82 y 72%, respectivamente. No aparecieron complicaciones G3 relacionadas con el tratamiento. En una serie de
43 pacientes tratados con body gamma knife
(13) se obtuvo un control local a 3 aos del
95%, con una supervivencia a 1,2 Y 3 aos del
100,91 y 91%, respectivamente, para los estadios 1, y del 73, 64 y 64% para los estadios 11.
Toxicidad grado 3 en 1 caso.
Cuando la dosis equivalente biolgica (DEB)
es superior a 100 Gy, se obtienen mejores resultados en la tasa de recurrencia y la superviven-

Radloterapld estereotactlCd en cncer de pulmn

cia que cuando la DEB es < 100 Gy, tal y como

concluye la revisin de Hlraoka et al. (14). Tambin
se ha observado que el volumen del GTV I nfiu~
ye en los resultados (15), siendo stos ms favo~
rabies cuando el GTV es < 65 ce.

Metstasis pulmonares
Tradicionalmente, la radioterapia no ha sido
una de las armas teraputicas en las metstasis
pulmonares. A partir de los resu ltados

obteni ~

dos con radiociruga en metstasis cerebrales,

se propuso que la radioterap ia este reotctica
podra utilizarse con similares resu ltados en los
pacientes con metstasis pulmonares.
Muchas series de estereotaxia pulmonar incluyen tant o tumores primarios como metstasis. Los esquemas y tcn icas son iguales a
los usados en los tumores primarios. Las tasas
de contro l son elevadas y la t oxicidad es

Okunieff et al. (16) trat aron a 50 pacientes

con un total de 125 lesiones metastsicas pul~

manares. El 62% de los pacientes recibi 10 fracciones con una dosis de 5 Gylfraccin, obtepacien~

t es y en el 94% de las lesiones tratadas. La

mediana de supervivencia fue de 23,4 meses y
la toxicidad grado 2 y grado 3 fue del 6,1 Y 2%,
respectivamente.
Wolf et al. (17) trataron con radiot erapia este~

reotctica, med iante campos estt icos y/o arcos

dinm icos y con diferentes esquemas de dosis
(10 Gy X 3, 12 Gy x 3,26 Gy x 1), un total
de 51 metstasis pulmonares. Obt uvieron un
control local del 80% a 1 ao, sin toxic idad
3 y 2 casos de neumonitis G~2.

G~

En un estudio fase 1/11 de radioterap ia estereotctica en metstasis pulmonares se anali zaron 25 pacientes con metstasis pulmonares, tratados con dosis de 48 a 60 Gy en
3 fracciones, con control respiratorio y mediante un arco dinmico conformado. Los resu ltados iniciales mostraron que e l tratamiento
era bien tolerado y la toxicidad temprana escasa ( 18).

Conclusiones
Numerosos estudios han documentado la eficacia y seguridad de la estereotaxia en el
CPCNP precoz y en metstasis pulmonares.
Aunque los seguimientos son cortos, la tasa
de control y supervivencia general son altas
y ms favorables que con radioterapia convencional.
Existen mltiples tcnicas. esquemas y fraccionamientos con buenos resu ltados, tratamientos bien tolerados y escasa tox icidad.
Mejores resultados con D EB > 100 Gy y con
GTV < 65 ce.
La eleccin de la tcnica, la dos is y el fraccionamiento deben adaptarse a los medios
dispon ibles en cada momento.

Bibliografa

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129

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Tomoterapia en cncer de pulmn

ROSA MORERA LPEZ

Unidad de Tomoterapia. Departamento de Oncologa Rad ioterpica.

G rupo IM0. Clnica La Milagrosa. Madrid

Introduccin
La radioterapia (RT) se utiliza en el t ratamiento del 40%, aproximadamente, de los pacientes
que son diagnosticados de cncer de pulmn.

Los estudios de escalada de dosis y fracciona-

mientos alterados han mostrado que se puede

mejorar el control local, increment ando la dosis
de radiac in ( 1-3) . Sin embargo, el principal
fador limitante en escalar dosis en el tratamiento del cncer de pulmn es la prdida de
funcin pulmonar; el desarrollo de radioneumonitis y la morbilidad esofgica.

Durant e los diez ltimos aos se han desarrollado varias tcnicas de irradiacin para esca-

(in. Es un sistema de radioterapia gu iado por

TC (fig. 1).
La tomot erapia helicoidal es una nueva tcnica de radioterapia de intensidad modulada

mediante un haz rotatorio generado en un

acelerador lineal que emite radiacin de forma
continua y simultneamente, mientras la mesa
de tratamiento desplaza longitudinalmente al
paciente a travs del haz de Irradiacin (5, 6)
(fig. 2).

La unidad de tomoterapia int egra un acelerador lineal que t rabaja con fotones de 6 MV
y un sistema de deteccin de la salida del haz
de radiacin que genera una imagen tipo Te
con fotones de 3,5 MV. Dispone de un colima-

lar dosis, al mismo tiempo que se minimizaba

el volumen de tej ido pulmonar sano irradiado;

entre ellas, la radioterapia conformada tridimen sional (RT C-3D), la radioterapia de intensidad
modulada (IMRT) y la radioterapia con goting

respiratorio. La mayor critica que actualmente

se hace a la IMRT es que no da la certeza geo-

mtrica del tumor y de los rganos de riesgo

en cada sesin de tratamiento (4). Por ello, se

necesita disponer de radioterapia guiada por

imagen (IGRT) para mejorar la precisin de los
tratamientos. La tomoterapia integra IMRT y
IGRT

La un idad de tomoterapia consta de un acelerador lineal y una Te que estn montados o

ensamblados en el mismo caballete de rota-

FIGURA l . Sistema de radioterapia guiado por TC

132

Cncer de pulmon

FIGURA 3. Tomoimagen de tomoterapia helicoidal.

FIGURA 2. Tomoterapia he licoidal.

dar primario que produce el haz con una anchura de 40 cm y un espesor que varia desde pocos
milmetros hasta 50 mm. Ortogonal al ancho del
haz de radiacin existe un col imador multilminas (MLC) binario compuesto por 64 lminas,
cada una de ellas con un ancho de 6,25 mm
(7). Estas lminas modifican la forma del haz de
radiacin mediante un sistema de apertura-cierre, generando pequeos haces individuales denominados beamlets. El tiempo de transicin para
las lminas est entre 20-30 milisegundos.
La unidad de tratamiento se completa con
un sistema de detectores de radiacin en el lado
de salida del haz. Este sistema detector puede
ser usado para adquirir una imagen de CT megavoltaje (MVCT) del paciente en la posicin de
tratamiento, tambin llamada tomoimagen. El
acelerador lineal utiliza entonces fotones de
3,5 Mil, Y la dosis administrada al paciente durante la adquisicin de la imagen est por debajo
de 5 cGy. La unidad produce un corte de TC
cada 5 segundos. La imagen generada perm ite
claramente distinguir pulmn, grasa, msculo y
hueso. El rin, el cristalino, la cpsula prosttica y el intestino se pueden ver con dosis de
1 cGy. Esta dosis es mucho ms baja que la utilizada para obtener una imagen portal convencional, lo que significa que resulta seguro realizar diariamente una Te al paciente.
En el da a da de un tratamiento radioterpico realizado con tomoterapia, el paciente se
posiciona, antes de la irradiacin, en las condi-

ciones de inmovilizacin y posicin previamente consideradas con ayuda del lser. Es entonces cuando se realiza la tomoimagen (imagen
CT con megavoltaje) sobre la zona de inters
donde est situado el tumor: Las imgenes son
generadas en tiempo real y, mediante una herramienta de fusin disponible en la consola de
control de la unidad, se fusiona la imagen de
megavoltaje CT con la de la TC previa de planificacin del paciente (fig. 3). La herramienta
de fusin permite tanto la fusin automtica
como la manual, con ayuda de marcas seas
localizadoras. Las correcciones de traslacin y
rotacin se pueden hacer para reposicionar al
paciente precisamente en la original posicin
simulada de tratamiento. As, no slo se comprueba que tanto el paciente como las estructuras internas estn correctamente posicionados sino que, adems, se puede detectar si han
ocurrido modificaciones en el tamao y/o la
forma del tumor, o en la anatoma del paciente. De este modo, hay la certeza de que el tumor
reci bir el tratamiento planificado (8) (fig. 3).
Adems, la unidad de tomoterapia permite
verificar la dosis administrada en cada sesin
mediante un detector de megavoltaje que recoge la cantidad de radiacin que ha recibido el
paciente durante el tratamiento. Esta tomoimagen realizada durante el tratamiento proporciona informacin para poder reconstruir la dosis
recibida. En condiciones ideales, si la anatoma
del paciente, su posicionamiento y su tratamien-

Tomate! apla en GHICer de pulmon

to planificado no varan, no ser necesaria la

reconstruccin de la dosis. Sin embargo, en condiciones clnicas, la reconstruccin de la dosis
es muy til para poder asegurar que la dosis
administrada es realmente la dosis planifi cada,
permitiendo, adems, compararlas.

Ventajas clnicas
de la tomoterapia
en cncer de pulmn
Las principales estructuras limitantes de dosis,
cuando se trata un cncer de pulmn, son los
pulmones, la mdula espinal y el esfago. Scrimger
et al. (9) publicaron el primer estudio donde se
haca un anlisis comparativo de tratamiento
de cncer de pulmn con RTC-3D y con tomo terapia. El propsito de este estudio fue invest igar el impacto de la tomoterapia en la dosis
administrada a los pulmones y otros tejidos sanos
en comparacin con tcnicas estndar de irradiacin, con el objetivo de aclarar si la tomoterapia puede ser til para conseguir escalada de
dosis en el tratamiento del cncer de pulmn,
teniendo en cuenta la crtica de que estas tcnicas consiguen administrar radioterapia muy
conformada, a expensas de una alta dosis integral en los tejidos sanos.
Se eligieron como parmetros para estudiar
la dosis en pulmones la dosis media pulmonar
y el V20. Los hallazgos mostraron que usando
tomoterapia, la dosis media pulmonar fue reducida en un 30% y el V20 en un 22%, en comparacin con tcnicas convencionales de irradiacin. La magnitud de reduccin fue similar
en los 5 casos de cncer de pulmn estudiados, a pesar de existir diferencias en el tamao
y la localizacin de los tumores.
Asumiendo como criterio de tolerancia de los
tejidos sanos una dosis pulmonar media de 18.5
Gy 3, la tomoterapia permitira un incremento
mayor de la dosis prescrita, de hasta el 124%
(134 Gy al tumor) , mientras que con RT convencional el incremento es slo del 31 % (74
Gy al tumor). La dosis media en el esfago fue
menor con tomoterapia en todos los casos ana-

133

lizados, con excepcin de un caso con localizacin tumoral central. Con respecto a la dosis
media en mdula espinal, sta fue marcadamente inferior con tomoterapia en todos los
casos.
Con nespecto al ndice de confonmacin de la
dosis, medido como la tasa de volumen tumor
incluido en la isodosis de prescripcin en relacin con volumen tumor, ste fue de 2,41 en
RT convencional y de 1,37 en tomoterapia, lo
cual significa que en adicin con el P1Y, el 141 %
y el 37% de volumen t isular nonmal pulmonar
recibi la dosis prescrita, respectivamente.
El empleo de tomoterapia para tratar cncer
de pulmn dentro del contexto de escalada de
dosis ha permitido una observacin sobre la
regresin de los tumores pulmonares durante
el curso de la radioterapia (10-12) (fig.4).
Con anterioridad a la IGR"C slo haba una
evaluacin cuantitativa realizada con imgenes
portales durante el curso del tratamiento (13).
En este artculo. los autores concluyen que en
el 40% de los pacientes se observ una reduccin tumora l de, al menos, un 20%. Dado que
esta evaluacin se realiz con imgenes portales, no siendo posible realizar una evaluacin
volumtrica. es difcil comparar esta experiencia con las de IGRT
La primera observacin realizada con tomoterapia de reduccin tumoral durante el curso
de radioterapia mostr una tasa de negnesin nelativamente constante en los 1O pacientes evaluados, con una media de 1,2% por da y un rango
de 0,6 a 2,3%. La t asa de negresin fue menor
en los tumores de pequeo tamao y mayor en
los tumones ms grandes (10). Es posible que esta
tasa de regresin tuviera significacin clnica si la
observacin hecha durante el tratamiento se
correlaciona con control local o supervivencia
global. Todo ello deber ser Investigado.
Con base en esta observacin, y teniendo en
cuenta que el mayor factor limitante para la escalada de dosis en cncer de pulmn es la toxicidad sobre los tejidos sanos, el plantear rad ioterapia adaptada en el pulmn sera el siguiente escaln a la IGRT Las ventajas de la terapia
adapt ada panecen ser mayores para los pacien-

134

Cncer de pulmn

FIGURA 4. Regresin de un tumor pulmonar.

tes con volmenes tumorales iniciales ms grandes (11 ), ya que estos pacientes parecen tener
mayores tasas de regresin tumoral y, consecuentemente, las mayores ventajas dosimtricas de la terapia adaptada. Segn Ramsey et al.
(1 1), en el curso de l tratamiento se observ
una reduccin media del 31 % en el volumen
onginal de GT\/. Estas mod ificaciones geomtricas del tumor significaron que el volumen de
pulmn ipsilateral que recibi > 20 Gy podra
reducirse una media del 21% si se hiciera una
adaptacin semanal del tratamiento. El mayor
peligro de la terapia adoptado en cncer de
pulmn es la infradosificacin de la extensin
microscpica de la enfermedad. Cuando se neduce el tamao de los campos de tratamiento en
funcin de la reduccin del tumor; se asume que
la extensin microscpica (no visible en las
imgenes de d iagnstico) est tambin red ucindose en la misma medida. Sern necesarios
estudios prospectivos multiinstitucionales para
evaluar la potencial infradosificacin de la enfermedad microscpica.
La respuesta de l tumor al tratamiento medida dinectamente durante la IGRT permitira desarrollar un modelo emprico para predecir la
respuesta tumoral mientras que el paciente se
est tratando. Esta tcnica, llamada radioterapia
predictiva (12), utilizara una base de datos de
respuesta de tumores ya t ratados para predecir la respuesta de nuevos pacientes con un

nmero limitado de observaciones recogidas

tempranamente en el tratam iento. Esta prediccin del comportamiento del tumor puede ser
usada, en potencia, para ajustar el curso del
tratamiento.
Adems, se podran aadir datos de QT neoadyuvante, concurrente y adyuvante y tipo histolgico para predecir la respuesta tumoral de
cada paciente, pudiendo plantear alternativas en
el rgimen de tratamiento y, en los que la prediccin sea de buena respuesta, se podla plantear la reoptim izacin con el potencial de minimizar la toxic idad pulmonar y maximizar la escalada de dosis (12).

Tratamientos de radioterapia
estereotctica corporal
hipofraccionada
con tomoterapia
en tumores pulmonares
Aunque la ciruga es el pilar fundamental del
tratamiento de los tumores pulmonares en estadio precoz, existe una considerable proporcin
de pacientes en los que no es posible ---.,dad
avanzada, mal estado general, fu ncin pulmonar
deteriorada, comorbilidad mdica, tumores irresecables, rechazo del paciente a la ciruga- oEn
todos estos supuestos, la radioterapia estereo-

tctica corporal (SBRT) es una alternativa teraputica, siempre que no exista afectacin gan-

glionar mediastnica.Adems, esta tcnica puede

ser til en el tratamiento de pacientes con metstasis pulmonares an no estando aclarado si el
control local de las metstasis puede mejorar
su supervivencia (14).
As pues, la SBRT es clnicamente razonable
si la morbilidad del tratamiento no devala su

eficacia. La experiencia con esta estrategia teraputica est evolucionando rpidamente y exis-

ten revisiones realizadas que han examinado su

aparente seguridad (15).
Se ha revisado un t otal de 15 series de SBRT
en pulmn que han incluido 683 pacientes (ta-

bla 1). Un total de 5 series han estudiado exclusivamente a pacientes con tumores primarios
pulmonares, el resto incluyen tumores primarios

y metstasis pulmonares. Los tratamientos se

han realizado con diferentes unidades de irra-

diacin y diferentes mecanismos de inmoviliza-

( in, algunas con gating respiratorio y otras

con sistemas de compresin abdominal para
reducir la excursin diafragmtica. Como se
observa en la tabla 1, las tasas de contro l local
son excelentes, con rangos del 85 al 97%, y
una toxicidad aguda relevante > grado 2, que
ocurri tan slo en 0-8% de los pacientes.
Por lo tanto, la SBRT es un buen mtodo para

incrementar la dosis sobre el tumor mientras que

TABLA 1. Resultados de SBRT en pulmn

Autores

N.' N5CL
paco

Btomgren et al.
Uemetsu et al.
Wulf et al.

13
45
26

18
35
44

Tamao
medio de [a
lesin

48 mi
7,2 mi (media)
57 mi

Dosis
total

15-45
30-75
30

Tasas de control

local

94
97
85

Tiempo
Toxicidad
medio de
aguda
seguimiento (G"ulo

Toxicidad
(Grado

Toxicidad
cr nica
(Grado

(","go)

1-2) (%)

3-5) (%)

3-5) (%)

8,2
11
8

NR
11
22

NR
O
O

6
O
7

aguda

1 muerte

O
Nakagawa et al.

15

Fukumoto et al.
Nagata et al.

22
40 100
78

Pulmn 4,5 mi

15-25

95

10

48-60
40-48

94

24 (2-44)
18-19

27
NR

O
O

O
49
13
O
4

O
8
4
O
2

(CW40 mi)

Hof et al.
Timmerman et aJo
Hara et al.

Lee

el~.

Onimaru et al.

Uematsu et al.
Whyte et al.

10 mi

12,6 mi

10
37 100 12ml
23 100 22,5 mi
28
22 5,8 mi (med~)
45
32 41,4 mi (PlV)
57 9.2 mI

19-26
24-60
20-30
30-40
48-60

50

50-60
15

21

100
65

17 ml*

Listado
t

poi"

265
61 100 11 ,5 mi
33 22 mi

80
84 ('"'1' 87)
83

18-75
10-26

14.9
15,2
13
18
17

89
88

NR (rango
0,5-65 mi)

Onishi et al.
Wolret al.

94 (pulmn ca)
67 (encontrado)

94
-91 (2-23 PD,NR)

60
7

24
9-1 1

85,5
95 (pulmn ca)
90 (encontrado)

O
O

O
O
O
O
O

1 muerte

16
O

11

O
O

O
O

4
O

1,2
O

fedla de publicacin. NSCLC cncer de pulmoo de clula no pequea. ON: pared tOfcica

No incluye el grado 1 de r.arnooitis (ver seccin). * Datos calculados del informe original de cm a mi con la frmula: ~Lmen de la esfera

(pi x d3)/6

136

se minimiza la dosis en los tejidos normales de

alrededor. Para conseguir esto sena necesario disponer de los siguientes requisitos (16):
Conocer las caractensticas especficas del movimiento del tumor empleando TC-4D e incorporarlo en la planificacin del tratamiento.
Minimizar el movimiento utilizando posicionamientos reproducibles con adecuados sistemas de inmovilizacin.
Utilizar imagen guiada diariamente pretratamiento.
Reposicionar automticamente al paciente
pretratamiento realizando acoplamiento sobre
el objetivo ms que sobre la anatoma sea.
Administrar distribuciones de dosis altamente conformadas minimizando la dosis que reciben los pulmones, el corazn, los bronquios
principales, el plexo braquial, la mdula espinal y el esfago.
Utilizar esquemas multifraccin de corta duracin pero administrando altas dosis por fraccin.
Todos estos requisitos se cumplen cuando se
uti liza la tomote rapia (ng. 5).
La primera serie de SBRT hipofraccionada
en pulmn publicada con tomoterapia es la de
Hodge et al. (16). Fueron tratados 9 pacientes
con cncer de pulmn de clula no pequea
inoperable s, T1-2 NO, siendo requisito que el

FIGURA S. lmagen de tomoterapia.

Cncer de pulmn

tumor estuviera a ms de 2 cm de carina, bronquios principales y bronquios secundarios. La

dosis administrada fue de 5 x 12 Gy en 2
semanas. Los resu ltados en 4 pacientes en los
que se realiz largo seguimiento (ms de 12
meses) fueron de respuesta comp leta en 3
pacientes y de respuesta parcial en 1 paciente.
No hubo toxicidad aguda relevante grado 2 o
mayor en ninguno de los pacientes.
Como punto de controversia an no aclarado en las series publicadas, est el tema de la
dosis administrada. Hay, adems, autores que
defienden administrar diferentes dosis en funcin de si se tratan tumores primarios pulmonares o metstasis (17). Por tanto, no existen
datos concluyentes con respecto al nmero y
tamao ptimo de fracciones ni de la dosis total.
Otro punto de controversia es el plantear
SBRT sobre lesiones pulmonares de localizacin
central. Actualmente, el estudio que est llevando a cabo la RTOG (RTOG 0236) establece la exclusin de pacientes con tumores situados a una distancia menor o igual a 2 cm de
las vas areas principales (carina, bronquios principales y bronquios secundarios), pero existen
series publicadas donde el tratamiento de lesiones centrales no supuso un incremento de las
complicaciones (18).
Por lt imo, mientras que las dosis de tolerancia y los volmenes son bien conocidos para la
radioterapia fraccionada en cncer de pulmn,
estos datos no estn dispon ibles para SBRT.
Recientemente se ha publicado un anlisis retrospectivo de pacientes con cncer de pulmn
tratados con SBRT (19) donde se establece que,
en radioterapia fraccionada, la dosis media pulmonar y el V20 o V30 son los parmetros ms
predictivos de la probabilidad de complicaciones en los tejidos normales, usando el modelo
lineal cuadrt ico. Asumiendo 30 fracciones y un
aiG de 3 Gy, los parmetros equivalentes para
los t ratamientos en dosis nica seran el V7 y el
V10. En este estudio, la dosis media, V7 y V1O
fueron calculados para el pulmn ipsilateral, excluyendo el PTV.
Las limitaciones de dosis establecidas para el
resto de rganos de riesgo siguiendo el proto-

137

Tomoterapla en cancel' de pu lmon

colo 0236 RTOG son: a) para corazn, trquea

y bronquios principales, 30 Gy como dosis mxima a un punto; b) para esfago, 27 Gy como
dosis mxima a un punto; e) para plexo braquial,
24 Gy como dosis mxima a un punto, y
d) para mdula espinal, 18 Gy como dosis mxima a un punto. Con respecto a la dosis en pulmones, establecen V20 < 10% (20).

Conclusiones
La tomoterapia, como tcnica de irradiacin
elegida en el tratamient o de los cnceres de pulmn, permite una significat iva reduccin de dosis
sobre pulmn, mdula espinal y esfago cuando es comparada con tcn icas de irradiacin
convencional como RTC-3D, y permite escalar
dosis en el tumor en pacientes seleccionados
sin incrementar la tasa de complicaciones.
La posibilidad de real izar tomoimagen diaria
previa a cada sesin demuestra la regresin
tumoral que se produce, pudiendo ser cuantificada. Se debern investigar las correlaciones clnicas entre esta observacin hecha durante el
curso de trat amiento y los resultados ltimos,
como, por ejemplo, el control local.
La SBRT es una modalidad de tratamiento
segura y efectiva en el cuidado de tumores
pulmonares primarios en estadios precoces y
metstasis pulmonares. Su administracin, mediante rad ioterapia guiada por imagen a travs de
tomoterapia, permite utilizar esquemas de hipofraccionamiento con excelentes resultados en
trminos de contro l local tumoral y muy buena
tole rancia por parte de los pacientes. Sin embargo, la dosis y los esquemas de fraccionam iento
debern ser estudiados con ms intensidad.

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Papel de la PET-TC con 18F-FDG en la evaluacin

y el seguimiento de pacientes con cncer de pulmn
tratados con radioquimioterapia
B.

C.
L.

C ABALLERO PEREA, M .

J. RUIZ PEREZ DE V ILLAR,

DE LA FUENTE ALO NSO, A. V ICEDO G ONZLEZ* ,

MIRALLES OLIVAR, M. CORONADO POGGIO**, A. M AAS RUEDA

Servicio de Oncologa Radioterpica. "" Servicio de Radiofsica.

** Servicio de Medicina Nuclear:
Hospital Universitario La Paz. Madrid

Introduccin
Numerosos trabajos publicados estn demostrando que la PET-TC con 18F-fiuorodesoxiglucosa (FDG) permite evaluar la respuesta al
tratamiento radioquimioterpico mejor que los
mtodos de imagen tradicionales (TC, RM), o
al menos, aadir informacin metablica a los
cambios anatmicos objetivados por stos. Esta
exploracin detecta el incremento de glucosa
marcada que existe en las clulas tumorales, consecuencia de cambios sucedidos en su metabolismo. El aumento de captacin refleja, segn
algunos autores, la actividad proliferativa (Ki
67) Y el nmero de clulas tumorales viables.
La TC, por su bajo coste y accesibilidad, ha
sido la prueba de eleccin en el seguimiento del
cncer de pulmn, pero determinados cambios
ocasionados por el tratamiento pueden ser errneamente interpretados como recidivas.
La
por su parte, ha probado su papel en
la deteccin precoz de recidivas, pero la imprecisin en la localizacin anatmica de los hallazgos y los cambios inflamatorios posquirrgicos
o posradioterapia hacen que su especificidad
disminuya hasta 6 meses despus de los trata-

mientos, encontrando hasta un 8% de falsos positivos. La Agencia Espaola de M edicamentos

autoriza. en su revisin de 2006 (1), su uso en
la estadificacin y en la deteccin en caso de
sospecha razonable de recidiva (por alteracin
de otras pruebas de imagen, aumento de marcadores tumorales o presencia de sntomas). Por
el momento no se ha pronunciado respecto
de la indicacin en el control del tratamiento
ni en el seguimiento posterior:
En este trabajo se presenta la tendencia actual
en la utilizacin de la PET-TC en el seguimiento del paciente tratado con radioquimioterapia. reflejada en la literatura, y la reciente experiencia adquirida en el Hospital Universitario
La Paz. No nos referiremos al cada vez ms
importante papel que supone en la delimitacin
de los volmenes blanco en radioterapia, ya que
se precisara otro captulo especfico.

pn

Criterios de valoracin
de imgenes TC , PET y PET-TC
El mtodo ms tradicional para valorar la
respuesta al tratamiento es la Te y su criterio

140

Canee! de pulmon

TABLA 1. Criterios REClST para valorar la respuesta teraputica con TC

Progresin

Crecimiento:?: 20% de las lesiones o aparicin de nuevas

Estabilizacin

Ni aumento del 20% ni disminucin de 30%

Respuesta parcial

Reduccin

Respuesta com pleta

Desaparicin de las lesiones

de valoracin est basado fundamentalmente en

la variaci n de tamao de las lesiones medibies. Las recomendaciones ms aceptadas en
la actualidad para esta evaluacin estn recogidas en los criterios elaborados por el gr upo
Response Evaluation Criteria in Salid Tumors
Group (REClST) (2) (tabla 1).
Determinar la respuesta tumoral teniendo en
cuenta slo el tamao, puede ser problemtico.
La respuesta puede ser mal interpretada por las
reacciones cicatriciales e inflamatorias, que enmascaran la regresin tumoral. Adems, la respuesta
morfolgica al tratamiento ocurre entre varias
semanas y meses despus de su finalizacin, por
lo que puede tardarse en detectarla aun existiendo. Tambin puede ocurrir; como consecuencia,
que los pacientes no respondedores al tratamiento sigan siendo tratados durante ese tiempo sin beneficio. El uso de la PET-TC puede ser
til en aclarar algunas de estas situaciones al aportar datos de respuesta metablica simultneos a
su localizacin anatmica precisa.
La valoracin de las imgenes PET puede
realizarse por 3 mtodos:
Cualitativo: la interpretacin visual. Es el mtodo ms sencillo pero el ms subjetivo.
Semicuantitativo: el 5UV (Stondordized Uptoke
Volue). El ms utilizado en combinacin con
el visual.
Cintico cuantitativo: ms complejo de utilizar en clnica y, por ello, el menos empleado.
Hasta el momento, el SUV ha sido el ms
comnmente utilizado para evaluar cuantitativamente la respuesta tumoral. Es ms reproducible y menos subjet ivo que el anlisis visual. El
SUVm>< representa mejor la parte con mayor

30% de las lesiones

actividad metablica del tumor. No existe acuerdo en la bibliograf{a mdica respecto a seleccionar un valor de corte que sea diagnstico
(podra ser razonable utilizar el valor de 5 para
reducir la tasa de falsos positivos, en lugar de
2,5). Sin embargo, no parece tener tanta importancia con fines diagnsticos o de estadificacin
como con fines pronsticos, de evaluacin de
respuesta o de investigacin (3). Se ha demostrado que se conrelaciona con el grado, con el
estadio y que es un factor pronstico de respuesta, de recurrencia y de supervivencia.
El SUVmi>< no debe utilizarse como un valor
absoluto. Varios estudios han confirmado que su
reproductibilidad en pacientes no tratados t iene
un coeficiente de variacin en torno al 10%.
Esto es debido a factores como la adquisicin y
la reconstruccin de imgenes, el tamao de la
lesin o los valores de glucemia, por lo que su
utilizacin puede ser discutida No obstante, en
el seguimiento del tratamiento es preciso realizar una comparacin intraindividual de la captacin de glucosa, por lo que, si se realizan estudios del mismo individuo bajo las mismas condiciones y mismo protocolo, pueden ser eliminados
muchos de estos factores de confusin. Para
anular algunos de estos, se recomienda que los
estudios de un paciente concreto se lleven a cabo
siempre en el mismo equipo, aspecto que suscribe la Agencia Espaola de Medicamentos.
La European Organization for Research and
Treatment Care (EORTC) propuso en 1999
unos criterios similares a los RECIST para evaluar la respuesta metablica de los tumores
con imgenes PET con glucosa FDG (4) (tabla 2). La previsin del grupo de investigacin
fue actualizar los criterios en el ao 2002, pero
todava no se han divulgado nuevos datos.

TABLA 2. Propuesta de criterios de la EORTC para valorar la respuesta teraputica con PET*
Progresin

Aumento del SUV > 25% en la regin tumoral definida en el PET inicial
Aumento visible de la captacin en la zona tumoral (20% del dimetro mayor)
Aparicin de nuevas captaciones en lesiones metastsicas

Estabi lizacin

Aumento del SUV en el tumor < 25% o disminucin < 15%

Sin aumento visible de captacin en la zona tumoral conocida (20% del dimetro

mayor)
Respuesta parcial

Reduccin del SUV > 15-25% en el tumor despus de I ciclo de QT y reduccin

> 25% despus de ms de 1 ciclo
Una reduccin de la extensin de la captacin no es un requisito de respuesta parcial

Respuesta completa

Ausencia de captacin en la zona tumoral, siendo la captacin idntica a la de los

tejidos normales circundantes

Empricamente se considera til el valor de corte del StN en el 25%.

Hay mltiples estudios en los que se ha demostrado que la estadincacin con PET-TC es superior a la realizada con el uso exclusivo de Te o
de PET. pero no suncientes en los que se haya
evaluado su superioridad en el control del tratamiento. La PET suele utilizar la cuantificacin
de FDG intratumoral para la monitorizacin de
respuesta, pero hay argumentos tericos que
apoyaran que sera mejor usar la captacin t otal
tumoral (media de concentracin intratumoral
de FDG x el volumen tumoral en TC), con lo
que el uso de la PET-TC sera superior al de
TC o PET exclusivos (5).
Un aspecto importante que considerar en el
control con glucosa es que tiene la peculiaridad de que es captada tanto por las clulas
tumorales como por algunas clu las normales.
Por tanto, es importante conocer qu causas
de captacin fisiolgica y procesos inflamatorios,
benignos o infecciosos, pueden representar falsos positivos en el trax. tales como:
Infeccin o inflamacin de pulmn, pleura o
mediastino.
Tumores benignos de mediastino, pleura, races nerviosas o hueso.
Captacin fisio lgica: msculo tras actividad.
timo hasta la pubertad o tras quimioterapia,
mdula sea tras quimioterapia o factores
estimulantes de colonias, grasa parda.

latrogn ica: tras biopsia, irradiacin o traqueotoma.

En las exploraciones completas, son zonas
de captacin fisiolgica el cerebro, las glndulas
salivales, las cuerdas vocales, el corazn y los
rganos slidos del abdomen; tambin el conjunto vascular, la eliminacin intestinal y urinaria
y las zonas de esofagitis. La enfermedad pulmonar obstructiva crnica puede predisponer a
captacin muscular torcica y abdominal. al
igual que la administracin de insulina. Asimismo.
los falsos negativos pueden estar relacionados
con lesiones malignas de pequeo tamao o
con tumores con poca avidez por la glucosa,
como el cncer bronquioalveolar.
En cuanto a los cambiOS de captacin de glucosa ocurridos durante el tratamiento, estudios
in vitro han demostrado que la radioterapia y la
quimioterapia pueden producir un fenmeno de
ffore (llamarada) metablico que ha sido atribuido a la activacin de mecanismos de reparacin celular dependientes de la energa. Por
este motivo, parece conven iente no realizar los
estudios de reevaluacin hasta unas semanas
despus de finalizar los tratamientos. No obstante, los estudios in vitro miden la actividad sobre
clulas supervivientes. mient ras que in vivo las
imgenes PET estaran mostrando una combinacin de este potencial aumento de capta-

142
cin en clulas supervivientes, con un descenso en la captacin de clulas muertas como consecuencia del tratamiento.
El empleo de 1 8F-fiuorotimidina (FTL) como
marcador de proliferacin celular parece tener
un futuro prometedor en el control de la respuesta al tratamiento. Estudios en animales han
demostrado que la inhibicin celular producida
por la quimioterapia y la radioterapia se corresponde con una rpida disminucin de su captacin. En un futuro es posible que algunos
aminocidos marcados puedan ser tiles en el
seguimiento del tratamiento, dado que no son
acumulados en las clulas inflamatorias, al contrario que la FDG. No obstante, todava no estn
aplicados a la clnica diaria.
Parece que la obtencin de imgenes con
equipos de PET-TC provistos de gating respiratorio (PET-TC 4D) puede mejorar la evaluacin cualitativa y cuantitativa.

Uso durante el tratamiento

Valoracin de tratamiento quirrgico
tras neoadyuvancia
La PET puede ser empleada para evaluar la
resecabilidad del tumor t ras quimioterapia, radioterapia o radioquimiot erapia de induccin. La
sensibilidad para detectar enfermedad residual
en la localizacin del tu mor primario vara entre
el 88 y el 97%. Es comprometido dar cifras de
especificidad, porque es dificil encontrar una respuesta patolgica completa en estas series.
Para la reestadiflcacin del mediastino, la PET
parece no ser tan adecuada como en los pacientes no tratados (sensibilidad ent re 58 y 7 1%),
incluso algn estudio apunta una muy variable
sensibilidad entre distintas reas ganglionares
(p. ej., 100% para adenopatas parah iliares frente a 15% en hiliares) (6). La especificidad parece ser mejor (entre 61 y 93%), sobre todo cuando el t ratamiento de induccin ha sido la quimiot erapia. Hay que tener en cuenta que con
el empleo de radioterapia pueden generarse fal-

Cncer de pulmn
sos positivos por los cambios inflamatorios producidos.
Est en discusin si la PET positiva en mediast ino tras induccin puede evitar la remediastinoscopia; al menos, puede servir de gua para
biopsiar las zonas sospechosas ya sea por mediastinoscop ia o por otros procedimientos diagnsticos menos invasivos y. adems, excluir la
enfermedad metastsica. De lo aprendido del
estudio 08981 (7) de la EORTC, se deduce
que sera preferible reservar la mediastinoscopia para la reestadiflcacin y emplear mtodos
mnimamente invasivos en la estadificacin (EBUS
y EUS -ecoendoscopia bronquial yesofgica-).
Los criterios de valoracin de respuesta son
diversos, y los ms utilizados son: a) una reduccin del SUV ~ del 80 % puede predecir la
respuesta patolgica completa con una sensibilidad del 90% y una especifi cidad del 100 %
(8), Y b) una reduccin del SUV < 25% es crit erio de exclusin para la reseccin (9).

Monitorizacin del tratamiento

radical con radioterapia
y quimioterapia. Evaluacin precoz
de la respuesta al tratamiento
La PET tendra la ventaja de controlar mejor
la respuesta al tratamiento, por detectar cambios funcionales en la viabi lidad tumoral antes
de que se produzcan cambios estructurales detectables por TC, Esto podra suponer una ventaja,
detectando a los pacientes responded ores al
tratamiento y evitando que los no respondedores sean sometidos a tratamientos que no les van
a ser de utilidad. Se conseguira un beneficio en
reduccin de toxicidad y gasto innecesario.
Para evaluar la eficacia en detectar los pacientes respondedores, Weber et al. (10) estudiaron
a 57 pacientes a los que se realiz una PET 1
semana antes y 3 semanas despus del primer
ciclo de quimioterapia. Exista una clara correlacin entre respuesta metablica y resultado final
del tratamiento, de tal manera que una respuesta metablica precoz se asociaba con mejor super-

Papel de la PET Te con 18F FDG en la evaluaclon y el seguimiento de paCientes con Cdncer:

vivencia (252 das en respondedores frente a 151

das en no respondedores) y tiempo a la progresin (163 das y 54 das, respectivamente).
Planteaba que se podra evitar morbilidad y coste
de tratamientos no tiles para los pacientes no
respondedores acortando estudios fase 11. La
respuesta precoz metablica predeca la respuesta del tumor primario con una sensibilidad del
95% y una especificidad del 74% (p < 0,0001).
Los tie mpos en los que debe realizarse la
exploracin estn en discusin y tampoco hay
un criterio uniforme de valoracin de respuesta. El valor significativo de corte del SUV vara
entre 3 y 15, segn diferentes estudios.
Hasta ahora, la PET utilizada para evaluar la respuesta se realizaba al menos 6 meses despus
de [a radioterapia. Esta recomendacin es por una
supuesta dificultad en la interpretacin debido al
aumento de captacin de glucosa provocado
por [a inflamacin secundaria a[ tratamiento.
Un estudio fase I con 23 pacientes (11 ) ha
estudiado cul es la tendencia del SUV en los
pacientes tratados con radioterapia realizando
PET-TC seriadas (da 7 y 14 durante la radioterap ia y da 70 despus del ltimo da de radioterapia). En [os respondedores no exista una
variacin del SUV""" a lo largo de las exploraciones. En los no respondedores se observaba
un ascenso del SUV""" del 48% durante la primera semana (p
0,02) Y un descenso del
15% durante la segunda (p = 0,04). Se encontr una gran variabilidad intraindividual en [a evolucin del SUV""".
Recientemente, se han publicado los resu~a
dos de un estudio piloto con 15 pacient es (12)
que ha encontrado correlacin entre la respuesta metablica tumoral a los 45 Gy Y la respuesta obtenida a [os 3 meses, pero no con el efecto sobre el pulmn sano. El pico medio de actividad FDG en el tumor fue 5,2, 2,5 Y 1.7 en los
estudios pretratamiento, a los 45 Gy Y postratamiento, respectivamente. Sobre el pulmn fueron 1,47,0,52 Y 1,29, respectivamente.
En consecuencia con los resultados de ambos
estudios, se propone que la PET-TC que se
realice para controlar la respuesta a la radiote-

143

rapia lo sea a las 4 semanas (despus de 45 Gy).

Se plantea que los cambios radioinducidos en
el pulmn sano no se objetivan hasta que
pasan meses despus de la radioterapia, poniendo en duda la idea clsica de que la radiacin
causa inflamacin pulmonar aguda durante la
radioterapia y reforzando la idea de que el pulmn es un tipo de tejido de reaccin tarda. La
PET-TC a los 45 Gy supondra una herramienta efectiva para individualizar la terapia adaptada y ms adecuada para evaluar la respuesta que
un estudio realizado tiempo despus, en el que
los cambios radioinducidos sobre el pulmn
podran confundirnos. La definicin del GTV
sobre el que sobreimpresionar sena idealmente realizada en ese momento.
Parece prometedor el papel que la PET-TC
en el diseo de una terapia individualizada para
cada paciente diagnosticado de cncer de pulmn, y tal vez su empleo generar mejores resultados en trminos de supervivencia y de calidad de vida al seleccionar los pacientes a los
que real izar escalada de dosis.

Uso tras finalizar el tratamiento

Evaluacin del paciente
y valor pronstico
tras la finalizacin del tratamiento
Como en otros aspectos, la PET aporta una
importante informacin sobre la biologa del
tumor que escapa a la informacin morfolgica. La normalizacin del SUV tras el tratamiento parece ser un marcador de la respuesta tumoral completa, de mayor supervivencia y es un
adecuado indicador de buen pronstico. La evolucin final del paciente se relaciona ms con la
agresividad biolgica que con la cantidad de la
masa tumoral residual.
La evaluacin de la respuesta tras la finalizacin del tratamiento es el empleo ms frecuente de la PET-TC en el seguimiento del cncer
pulmonar. Existe una elevada especificidad para
distinguir cicatriz de tejido tumoral viable. Choi

144

et al. detenninaron que exista una relacin inversa entre tasa residual metablica de glucosa y
respuesta patolgica tumoral en pacientes que
recibieron tratamiento neoadyuvante radioqui-

Cncer de pu lmn

SUV mayor de 2,5 y habran sido interpretados

como patolgicos en estudios que utilizaran slo

ese valor de corte, en lugar de interpretarlos

dentro del contexto clnico, generando fa lsos

mioterpico del cncer de pulmn localmente

avanzado. Valores < 0,040 mol/min/g 2 semanas despus del tratamiento (mtodo cintico

el onclogo radioterpico, el mdico nuclear y

cuantitativo) se correspondan a respuestas pato-

de interpretar los estudios. La correlacin de

lgicas completas en ms del 95% de los casos.

En otro estudio realizado por MacManus et al.
(13), con 73 pacientes tratados con radioterapia

imgenes funcionales de PET y su correspondencia morfolgica en T C tambin pueden acla-

o radioquimioterapia, se obtuvo una respuesta

completa evidenciada por PET en muchos ms
casos que por T C (30 frente a 10). Aunque tanto
las respuestas objetivadas por PET como por T C
fuenon factor pnonstico de supervivencia, por PET

resuttaron mejor predictor en el anlisis multivariante (p < 0,0001). Posterionmente demostranon que la supervivencia a 1 ao era del 93% en
pacientes con respuesta completa frente al 47%
en ausencia de sta (62 Y 30%, respectvannente,
a 2 aos). Los que presentaban una nespuesta metablica completa mostraban, adems, menores tasas
de recidiva local y a distancia (14).
En cuanto al momento en que realizar la PETTC de evaluacin de respuesta despus del tra-

pOSITivos. Se deduce que es muy importante que

el radilogo trabajen estrechamente a la hora

rar mltiples dudas en este sentido, por lo que

parece que puede ser de mucha mayor utilidad
la PET-TC que ambos por separado. El Working
Group American College of Radio logy, la Society
the N uclear Medicine y la Society of Computed
Body Tomography and Magnetic Resonance reco-

miendan emitir un nico y definitivo informe

de las exploraciones de PET-T C (16).

Diagnstico de la recidiva
El inters de la deteccin precoz de la reci-

diva locorregional est en relacin con la prolongacin de la supervivencia, al existir la posibilidad de ofrecer un tratamiento de rescate.

valo aparecen los cambios postratamiento. Existe

Adems, la deteccin de metstasis a distancia

evita tratamientos locales innecesarios y permite seleccionar la opcin ms adecuada.

controversia actual sobre el momento ptimo.

En un posterior anlisis de los pacientes tra-

te en el tumor no tratado frente al tumor reci-

tamiento, hay que tener en cuenta en qu inter-

tados en la institucin de MacManus y Hicks, se

evaluaron los cambios presumiblemente inflamatorios en el tejido sano incluido en el campo

de irradiacin. Se encontr correlacin entre el
grado de cambios radioinducidos y el grado de
respuesta, tanto metablica (p < 0,0044) como
morfolgica (p = 0,029). Se planteaba la hip-

tesis de que podra existir una relacin con

base gentica entre la radi osensibilidad de las

clulas tumorales y las sanas de un mismo individuo. La estratificaci n pronstica por la respuesta metablica, ya demostrada por su grupo
( 15), no se vea alterada por la captacin de
FDG en la pleura y el pulmn sano adyacente.

Habra que sealar que muchos aumentos de

captacin, etiquetados por el mdico nuclear
como neumonitis radioinducida, presentaban un

Habra que preguntar se si el SUV es diferendivado. En series como la de Hellwig et al. ( 17),
de 62 pacientes tratados con ciruga, parece que
ambos tejidos tendran un metabolismo de la
glucosa semejante y similar SUV (con un SUV
de corte de 3 para diferenciar lesi ones benignas de malignas y de la neumonitis posradioterapia). La enfermedad recurrente present un
valor mediano del SUV de 11 . En dicho estudio, la PET fue capaz de detectar recidivas con
una sensibilidad de 93% y una especificidad de

89%. En un metaanlisis realizado por el mismo

autor, incluyendo a 1.144 pacientes no t ratados, la sensibilidad y la especificidad fueron 96
y 80%, respectivamente, El SUV en recurrencia
tumoral era mayo r que el de los cambios benig-

nos postratamiento y, adems, fue un factor pronstico independiente.

Papel de la PEI-TC con 18F-FDG en la evaluaClon y el segUimiento de pdClentes con cncer

Parece ms complicado llegar a conclusiones

similares en series de pacientes tratados con radioquimioterapia, ya que es difcil obtener una respuesta completa tras el tratamiento por tratarse de pacientes con enfermedad ms avanzada.
Para estudiar el papel de la PET-TC en la
sospecha de recidiva, Keidar et al. (18) estudiaron a un grupo de 42 pacientes tratados con
intencin radical en los que exista sospecha
clnica, bioqumica o radiolgica. A stos se les
real iz una PETrrC hlbrida despus de una TC
de alta resolucin. Se interpret primero la
PET junto con la TC de alta resolucin (corte
a corte) y despus las imgenes hlb ridas PETrrc.
Se observ la misma sensibilidad para PET-TC
y PET (96%), pero se evidenci una mayor especificidad para la PET-TC (82 frente al 53% de
la PET), mayor VPP (89 frente a 75%) y mayor
VPN (93 frente a 90",6). Se cambi la decisin
teraputica en un 29% de los pacientes.
Hicks et al. (19) realizaron una PET en 63 pacientes con sospecha de recidiva. Se objetiv
que 41 de 42 pacientes con confirmacin de
recidiva presentaban una PET positiva (sensibi lidad 98%). En el 63% de los pacientes cambi
la actitud teraputica. Tanto la presencia de enfermedad como la extensin de la captacin en la
PET fueron factores pronstico.
Al menos 8 estudios, la mayora prospectivos, han analizado el papel de la PET-TC para
diferenciar entre recurrencia local y cambios
benignos postratamiento. La mayora concluyen
que es vlida para diferenciarlas. Se utiliz el SUV
de corte 2,5, al igual que si se t ratara de un
tumor no tratado, obteniendo una sensibilidad
entre 97 y 100% Y una especificidad entre 62
y 100%. En 2 de las series (20, 21), la exactitud
del diagnstico de la recurrencia por PET fue
mayor que porTC (93 frente a 82% y 96 frente a 84%).
Por la literatura mdica publicada, parece que
el uso de la PET en el diagnstico de la recurrencia tiene una sensibilidad tan buena o mejor
que en el diagnstico inicial. La especificidad, en
cambio, tiende a ser menor por los falsos positivos causados por la inflamacin radioinducida
o la actividad glicoltica de los macrfagos. En

145

general, si hay sospecha de recurrencia es aconsejable confirmarla histolgicamente para evitar errores diagnsticos.
D e todo lo anterior. se deduce que la PETTC puede aportar la localizaci n exacta de la
recidiva y de esta forma mejorar la planificacin de radioterapia o ciruga, en los casos de
recidiva locorregion al. Puede evitar otros estu
dios invasivos, disminuir costes y puede reducir
la ansiedad del paciente al no depender del control evolutivo para decidir la naturaleza de las
alteraciones sospechosas.

Recomendaciones
internacionales actuales
El grupo de estudio PET de la EORTC se reuni en 1998 para revisar el papel que hasta aquel
momento tena la PET en la prctica clnica. En
1999 se public un documento en el que se
daban algunas recomendaciones sobre su uso,
pendiente de ser revisado en la actualidad.
El Cancer Imaging Program, del NCI (Nacional
Cancer Institute), decidi en enero de 2005 revisar el estado de la 18FDG PET tanto en diagnstico, como en seguimiento de respuesta,
elaborando un consenso de recomendaciones
(22) utilizado en los pacientes incluidos en sus
estudios.
La EORTC da recomendaciones sobre la preparacin del paciente. la correccin de atenuaci n de los estudios, los mtodos de medida
de captacin de glucosa, tumour sampling, reproducibilidad, definicin de respuesta t umoral y
recomendaciones temporales de realizacin. Nos
referimos aqu a este ltimo punto, bsico en
el seguimiento del paciente tratado. Estas pautas coinciden con las dadas por la NCI.

1. Debe realizarse pretratamiento y postratamiento para comparar.

2. No deben pasar ms de 2 semanas entre la
exploracin pretratamiento y el inicio del tratamiento.
3. La exploracin postratamiento debe realizarse segn el objet ivo del estudio.

4. Despus de la qu imioterapia deben pasar

1-2 semanas.
5. Despus de la radioterapia no hay consenso. La relacin entre radioterapia y cambios
en la captacin de glucosa debe ser investi-

gada para llegar a una recomendacin.

Como resumen de lo expuesto, y por la experiencia acumulada hasta el momento en el
Hospital Universitario La Paz, se propone:

PET-TC (1): al diagnstico de la enfermedad

(despus de estadificacin convencional) y
previo a realizar tratamiento radical. No deben
transcurrir ms de 15 das de intervalo entre
la exploracin y e l tratamiento.
En pacientes no quirrgicos de inicio, con
tratamiento neoadyuvante (QT-RT):

PET-TC (2): para valo rar respuesta a QT de

ind uccin (4 ciclos) y antes de iniciar tratamiento quimioradioterpico (para planificacin de l tratamie nto RT). Realizando e l estudio en las mismas condiciones de posi ciona-

miento que en e l equipo de tratamiento RT.

PITTC (3): despus de 45 Gy (a las 2 semanas) para reestadificacln y decidir ciruga o sobreimpresin con radioterapia (dosis radicales).
En las revisiones postrat amiento:

Primera revisin: despus de RT radical realizar PITTC a los 2-3 meses despus de finalizado el tratamiento RT (antes de que se
desarro llen efectos secundarios tardos).
Siguientes revisiones: realizar PET-TC alternando con TC-helicoidal cada 3-6 meses, siem-

pre que est previsto realizar nuevo tratamiento activo.

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