Gabriel Esteves Acanhado turma XLIX

Capitulo 1: Propriedades Gerais das Respostas Imunolgicas ..........................................1

Capitulo 2: Clulas e Tecidos do Sistema Imunolgico ....................................................4
Capitulo 3: Anticorpos e Antgenos ..................................................................................9
Capitulo 4: O Complexo Principal de Histocompatibilidade ..........................................12
Captulo 6: Receptores de Antgenos e Molculas Acessrias dos Linfcitos T ............13
Captulo 7: Maturao dos Linfcitos e Expresso dos Genes do Receptor de Antgenos
.........................................................................................................................................14
Captulo 10: Tolerncia Imunolgica ..............................................................................17
Captulo 11: Citocinas .....................................................................................................18
Capitulo 12: Imunidade Inata ..........................................................................................21
Capitulo 13: Mecanismos Efetores da Imunidade Mediada por Clulas ........................24
Capitulo 14: Mecanismos Efetores da Imunidade Humoral............................................26
Parte 1: Imunidade Humoral Adquirida ..................................................................... 27
Parte 2: O Sistema Complemento............................................................................... 28
Captulo 18: Doenas Causadas por Respostas Imunes: Hipersensibilidade e AutoImunidade ........................................................................................................................30
Material do 1 Semestre: Captulos 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12
Material do 2 Semestre: Captulos 10, 11, 12, 13, 14, 18
Capitulo 1: Propriedades Gerais das Respostas Imunolgicas
1. A funo fisiolgica do sistema imunolgico a defesa contra microorganismos
infecciosos.
a. Substncias estranhas no-infecciosas tambm podem desencadear uma
resp. imunolgica.
b. Os mecanismos de proteo podem causar dano tecidual e doena em
algumas situaes.
c. Definio geral: imunidade a reao a substncias estranhas.
2. Imunidade natural (inata ou ativa): mecanismos de defesa celulares e
bioqumicos que j existiam antes do estabelecimento de uma infeco e que
esto programados para responder rapidamente a infeces.
a. Reage apenas a microorganismos (no apresenta respostas contra
substncias no infecciosas).
b. Responde essencialmente da mesma maneira a sucessivas infeces.
c. Componentes:
i. Barreiras fsicas e qumicas, tais como o epitlio e as substncias
antibacterianas nas superfcies epiteliais.
ii. Clulas fagocitrias (macrfagos e neutrfilos) e clulas NK
iii. Protenas do sangue (fraes do sist. complemento e mediadores
de inflamao).
iv. Citocinas (regulam e coordenam atividades das clulas da
imunidade natural).
d. Os mecanismos da im. natural no conseguem distinguir diferenas
discretas entre subst. estranhas. a linha de defesa inicial contra os
microorganismos

3. Imunidade Adquirida ou Adaptativa: respostas imunolgicas cuja magnitude

e capacidade defensiva aumentam com exposies posteriores.
a. Reage a um grande numero de substncias, microbianas ou no.
b. Capacidade de distinguir entre os diferentes microorganismos e
molculas, incluindo at mesmo aqueles que apresentam uma grande
semelhana.
c. Possui habilidade de memria.
d. Componentes: linfcitos e seus produtos
4. Antgenos: subst. estranhas que induzem resposta imunolgica especfica ou so
alvo de tais respostas. So reconhecidos por anticorpos e receptores de clula T.
a. Eptopo: Regio do antgeno efetivamente reconhecida pelo anticorpo ou
receptor de linfcitos.
b. Hapteno: Molcula que quando isolada um antgeno sem propriedade
imunognica, sendo necessria sua associao a outra molcula para que
se torne imunognica
5. A resposta natural aos microorganismos estimula as respostas imunolgicas
adquiridas e influencia a natureza das respostas adquiridas. Por outro lado, as
respostas adquiridas utilizam muitos dos mecanismos efetores da imunidade
natural para eliminar os microorganismos, e geralmente aumentam a atividade
antimicrobiana dos mecanismos de defesa da im. natural.
6. Tipos de resposta imunolgica adquirida
a. Imunidade humoral: mediada pelas molculas presentes no sangue e
nas secrees mucosas, chamadas de anticorpos, que so produzidas
pelos linfcitos B.
i. Os anticorpos reconhecem antgenos, neutralizam a
infecciosidade dos microorganismos e os preparam para serem
eliminados por diversos mecanisos efetores
ii. Principal mecanismo de defesa contra microorganismos
extracelulares e suas toxinas.
b. Imunidade celular: mediada pelos linfcitos T
i. Promove a destruio dos microorganismos localizados em
clulas fagocitrias ou a destruio das clulas infectadas para
eliminar os reservatrios de infeco.
7. A imunidade contra um microorganismo pode ser induzida pela resposta do
hospedeiro (ativa), ou pela tranferncia de anticorpos ou linfcitos especficos
(passiva)
8. Caractersticas da resp. im. adquirida:
a. Especificidade: garante que antgenos distintos desencadeiem respostas
especificas
i. A parte do antgeno reconhecida especificamente pelos linfcitos
chamada determinante ou epitopo.
ii. Os linfcitos expressam, em sua superfcie, receptores capazes de
distinguir diferenas discretas na estrutura de antgenos diversos.
b. Diversidade: permite que o sistema imunolgico responda a uma grande
variedade de antgenos.
i. O nmero total de especificidades antignicas dos linfcitos
denominado repertrio linfocitrio.
c. Memria: acentuao das respostas a exposies posteriores ao mesmo
antgeno.

i. A exposio a um antgeno aumenta a habilidade de resposta do

sist. Imune quele antgeno.
ii. Respostas imunolgicas secundrias (posteriores primeira
exposio) ocorrem mais rapidamente, so de maior intensidade e
podem ser qualitativamente diferentes da resp. im. primria.
iii. Cada exposio a um antgeno expande o clone de linfcitos
especficos.
iv. A estimulao de linfcitos inativos pelo antgeno gera clulas de
memria de longa durao, com melhor atuao nas prximas
exposies que clulas no previamente estimuladas.
d. Especializao: gera respostas que so apropriadas para a defesa contra
tipos diferentes de microorganismos.
e. Autolimitao: as respostas imunolgicas normais diminuem com o
passar do tempo, retornando ao estado basal (homeostasia)
i. A eliminao do antgeno termina a estimulao do linfcitos.
ii. Os antgenos e as resp. imunolgicas estimulam mecanismos
reguladores.
iii. Auto-limitao permite que o sistema imunolgico volte a ficar
preparado para responder a outros antgenos.
f. Tolerncia a antgenos prprios: previne o dano ao hospedeiro durante a
resposta a antgenos estranhos.
i. A auto-tolerncia mantida: pela capacidade de eliminar
linfcitos que expressam receptores especficos para antgenos
prprios e de permitir que linfcitos encontrem antgenos
prprios em circunstancias que so capazes de estimul-los ou
que levem desativao de linfcitos auto-reativos.
ii. Anormalidades na induo ou manuteno da auto-tolerncia
resulta em desordens chamadas doenas auto-imunes.
9. Os linfcitos so clulas que reconhecem e respondem especificamente a
antgenos estranhos; so mediadores da imunidade humoral e celular.
a. Linfcitos B: clulas capazes de produzir anticorpos. Eles reconhecem
antgenos extracelulares e se diferenciam em clulas secretoras de
anticorpos (plasmcitos), funcionando como mediadores da imunidade
humoral
b. Linfcitos T: reconhecem os antgenos de microorganismos
intracelulares, destruindo-os ou destruindo as clulas infectadas.
i. No produzem anticorpos.
ii. Apresentam especificidade restrita a antgenos: reconhecem
apenas peptdeos antignicos que estejam ligados a protenas do
hospedeiro, codificadas por genes do complexo principal de
histocompatibilidade (MHC) e que se expressam na superfcie de
outras clulas. Portanto, no reconhecem antgenos solveis.
iii. Linfcitos T auxiliares: em resposta estimulao antignica,
secretam protenas chamadas citocinas, cuja funo estimular a
proliferao e ativao dos linfcitos T e outras clulas
(macrfagos e outros leuccitos)
iv. Linfcitos T citotxicos ou citolticos: destroem clulas que
produzem antgenos estranhos, como as clulas infectadas por
vrus e outros microorganismos intracelulares.

v. Linfcitos T reguladores: parecem ter a funo de inibir as

respostas imunolgicas. No so totalmente compreendidos.
c. Clulas Natural Killers (NK): imunidade natural contra os vrus e
outros organismos extracelulares.
10. Clulas apresentadoras de antgenos (APCs): clulas que capturam antgenos
e os apresentam a linfcitos especficos.
a. Clulas dendrticas: APCs com maior grau de especializao. Capturam
antgenos provenientes do meio externo, transportam-nos para os rgos
linfides e os apresentam aos linfcitos T inativos para o incio da
resposta imune.
11. Clulas efetoras: linfcitos T ativos, clulas fagocitrias e outros leuccitos
desempenham esse papel na eliminao do antgeno.
12. Fases da resposta imunolgica adquirida
a. Reconhecimento de antgenos: todo individuo possui nmeros linfcitos
derivados de clones, e cada clone se formou a partir de um nico
precursor e capaz se responder a um determinado antgeno distinto.
Quando o antgeno entra no organismo, ele sensibiliza um clone prexistente especifico e o ativa (hiptese da seleo clonal).
i. Existem clones especficos para um antgeno antes mesmo da
exposio ao antgeno. Os receptores especficos so expressos
em um estgio e local de maturao onde os linfcitos ainda no
encontraram nenhum antgeno.
ii. Um clone individual de linfcitos pode reconhecer e responder a
apenas um antgeno.
iii. A administrao de um antgeno estimula a proliferao de
populaes especficas de linfcitos.
b. Ativao dos linfcitos: requer dois sinais distintos. O primeiro o
antgeno. O segundo formado por produtos microbianos ou por
componentes das respostas imunolgicas naturais ao microorganismo
(hiptese dos dois sinais)
i. Antgeno: assegura que a resposta imunolgica resultante seja
especfica
ii. Segundo sinal: assegura que a resposta imunolgica seja
produzida quando ela necessria.
iii. A resposta ativao consiste na sntese de novas protenas,
proliferao celular e em sua diferenciao em clulas efetoras e
clulas de memria.
c. Fase efetora: a eliminao dos antgenos. Os anticorpos e os linfcitos
T eliminam os microorganismos intracelulares e extracelulares,
respectivamente. Essa atividade necessita da participao de outras
clulas e de mecanismos de defesa da imunidade natural.
d. Homeostasia: o declnio da resposta imunolgica, com apoptose de
grande parte da prole de linfcitos estimulados pelo antgeno devido
diminuio de estmulos.

Capitulo 2: Clulas e Tecidos do Sistema Imunolgico

1. Clulas do sist. imunolgico adquirido: as clulas que esto envolvidas na
resposta imunolgica adquirida so linfcitos especficos para o antgeno,

2.

3.

4.

5.

clulas apresentadoras de antgenos (APCs) e clulas efetoras que eliminam

os antgenos.
Os linfcitos so as nicas clulas do corpo capazes de reconhecer e
distinguir de modo especfico diversos determinantes antignicos e so,
consequentemente, responsveis por duas caractersticas definidoras da
resposta imunolgica adquirida: especificidade e memria.
Os linfcitos consistem em populaes distintas que diferem quanto s suas
funes e seus produtos proticos, mas que so indistintos
morfologicamente. (ver item 9 do resumo do captulo 1)
a. As protenas da membrana podem ser usadas como marcadores
fenotpicos para distinguir populaes de linfcitos fucionalmente
distintas.
Desenvolvimento dos linfcitos:
a. Como todas as clulas sanguineas, os linfcitos se originam de
clulas-tronco da medula ssea.
b. Os linfcitos B completam seu desenvolvimento na medula ssea,
enquanto que os linfcitos T o completam no Timo (ver resumo do
captulo 7).
c. O tamanho da populao de linfcitos inativos se mantm constante
mediante o equilbrio entre a gerao de novas clulas pelos
progenitores na medula ssea e a morte das clulas que no entram
em contato com nenhum antgeno
Ativao dos linfcitos: na resposta imunolgica adquirida, os linfcitos
inativos so ativados por antgenos e outros estmulos para se diferenciarem
em clulas efetoras e clulas de memria.
a. Sntese de novas protenas: logo aps a estimulao, os linfcitos
comeam a transcrever genes que estavam dormentes e a sintetizar
uma grande variedade de novas protenas, como citocinas (nas
clulas T), receptores de citocinas, etc.
b. Proliferao celular: em resposta ao antgeno e aos fatores de
crescimento produzidos pelos linfcitos estimulados por antgenos e
por outras clulas, ocorre a diviso por mitose do linfcito especifico
para o antgeno, resultando na expanso clonal.
c. Diferenciao em clulas efetoras: uma parte da prole dos linfcitos
estimulados se transforma em clulas efetoras, cuja funo eliminar
o antgeno.
i. Linfcitos T pode se diferenciarem em clulas T auxiliares e
clulas T citotxicas. Clulas T auxiliares expressam
protenas em sua superfcie que interagem com ligantes de
outras clulas (macrfagos, clulas B), alm se secretarem
citocinas que ativam outras clulas. Clulas T citotxicas
(CTLs) desenvolvem grnulos contendo protenas que
destroem clulas infectadas por vrus e clulas tumorais.
ii. Linfcitos B se diferenciam em clulas produtoras de
anticorpos (plasmcitos), com ncleo caracterstico,
citoplasma abundante e reticulo endoplasmtico rugoso bem
desenvolvido.
d. Diferenciao em clulas de memria: uma parte da prole dos
linfcitos B e T estimulados por antgenos se diferencia em clulas
de memria, que agem como intermediarias das respostas rpidas e

acentuadas (secundaria ou de memria) a exposies subseqentes ao

mesmo antgeno.
i. As clulas de memria podem sobreviver em um estgio
funcionalmente dormente ou de ciclo lento por muitos anos
aps eliminao do antgeno.
6. Clulas Apresentadoras de Antgenos (APCs): so clulas especializadas
em capturar microorganismos e outros antgenos, apresent-los aos linfcitos
e fornecer sinais que estimulam a proliferao e diferenciao dos linfcitos.
a. Clulas dendrticas; desempenham papel importante na captura do
antgenos e na induo de respostas dos linfcitos T s protenas
antignicas.
i. So encontradas sob o epitlio da maioria dos rgos, onde
sua funo a captura de antgenos estranhos e seu transporte
para os rgos linfides perifricos
b. Clulas Fagocitrias Mononucleares: consiste em clulas que
apresentam uma linhagem comum e cuja funo primria a
fagocitose. As clulas do sist. fagocitrio mononuclear se originam
na medula ssea, circulam pelo sangue e so ativadas nos diferentes
tecidos.
i. Moncito: forma circulante, sendo o primeiro tipo celular a
entrar no sangue perifrico depois de deixar a medula ssea.
Uma vez estabelecidos nos tecidos, essas clulas amadurecem
e se diferenciam em macrfagos.
ii. Micrglia: macrfago localizado no sist. nervoso central.
iii. Clulas de Kupffer: macrfagos situados na superfcie do
endotlio dos sinusides hepticos.
iv. Macrfagos alveolares (clulas de poeira): macrfagos
localizados nas vias arias.
v. Osteoclastos: clulas fagocitrias multinucleadas, resultantes
da fuso de vrios macrfagos, responsveis pelo
remodelamento sseo.
vi. As clulas fagocitrias mononucleares desempenham papel
de APCs nas respostas imunolgicas adquiridas mediadas
pelas clulas T. Tambm exercem papel como clulas
efetoras.
c. Clulas dendrticas foliculares: so clulas com projees
membranosas presentes nos centro germinativos dos folculos
linfides nos linfonodos, no bao e no tecido linfide associado
mucosa. Aprisionam antgenos associados a anticorpos ou produtos
do complemento e os apresentam em sua superfcie para serem
reconhecidos pelos linfcitos B.
7. Anatomia e funo dos tecidos Linfides: os tecidos linfides so
classificados em rgo geradores, tambm chamados de rgos linfides
primrios, onde os linfcitos expressam inicialmente os receptores de
antgenos e atingem a maturidade fenotpica e funcional, e em rgo
perifricos, tambm chamados de rgo linfides secundrios, onde as
respostas dos linfcitos aos antgenos estranhos so iniciadas e
desenvolvidas.
a. rgos linfides primrios: timo e medula ssea. No perodo
embrionrio so o fgado e o bao.

b. rgos linfides secundrios: linfonodos, o bao, o sist.

imunolgico cutneo e o sistema imunolgico associado a mucosas.
8. Medula ssea: na medula ssea so geradas todas as clulas sanguneas
circulantes do adulto, incluindo os linfcitos imaturos, sendo o local em que
as clulas B se desenvolvem. Os linfcitos T imaturos migram para o Timo e
l completam o seu desenvolvimento.
a. Durante o perodo embrionrio, a hematopoese ocorre inicialmente
em ilhotas sanguneas do saco vitelnico e do mesnquima paraartico, e posteriormente no fgado e no bao. Essa funo
assumida de forma gradual pela medula ssea, de forma que, ao se
atingir a puberdade, a hematopoese ocorre principalmente no esterno,
nas vrtebras, nos ilacos e nas costelas (ossos chatos).
b. A medula ssea nesse ossos consiste em uma estrutura reticular
esponjosa localizada entre longas trabculas. Os espaos dessa
estrutura so preenchidos por clulas adiposas, fibroblastos do
estroma e precursores das clulas sanguneas.
c. Quando a medula ssea lesada ou ocorre um aumento na demanda
para a produo de novas clulas sanguneas, o fgado e o bao so
recrutados como locais de hematopoese extramedular.
9. Timo: o local de desenvolvimento das clulas T.
a. um rgo formado por dois lobos, situado no mediastino anterior.
Cada lobo subdividido em mltiplos lbulos por septos fibrosos e
cada lbulo consiste em um crtex externo e uma medula interna. O
crtex contm uma densa coleo de linfcitos T, enquanto que a
medula possui uma populao mais esparsa de linfcitos.
b. Clulas epiteliais no-linfides, macrfagos e clulas dendrticas
(linfides e mielides) esto espalhadas pelo timo.
c. O timo deriva de invaginaes do ectoderma no pescoo e trax do
embrio que formam estruturas chamadas de arcos branquiais.
d. Timcitos: so os linfcitos do timo, em vrios estgios de
desenvolvimento. O desenvolvimento comea no crtex, e
posteriormente os timcitos migram para a medula. S as clulas T
desenvolvidas deixam o Timo e migram para o sangue e os tecidos
linfides perifricos.
e. A funcionalidade do timo regride progressivamente.
10. Linfonodos: so os rgo nos quais as respostas imunolgicas adquiridas
so iniciadas. So pequenos agregados de tecidos ricos em linfcitos
localizados em toda a extenso dos canais linfticos ao longo do corpo.
a. Um linfonodo consiste em um crtex externo e uma medula interna.
Cada linfonodo est cercado por uma cpsula fibrosa atravs da qual
penetram inmeros vasos linfticos aferentes. A linfa filtrada pelo
crtex e entra nos seios medulares, e sai do linfonodo atravs do vaso
linftico eferente no hilo.
b. Sob o seio subcapsular, a camada mais externa do crtex contm
agregados celulares chamados folculos. Alguns folculo possuem
uma rea central chamada de centro germinativo (folculos sem
centro germinativo so chamados de folculos primrios).
c. Diferentes classes de linfcitos so seqestrados em regies distintas
dos ndulos.

i.

Os folculos so as zonas de clulas B dos linfonodos. O

folculos primrios contm principalmente linfcitos B
desenvolvidos, porm inativos. Os centros germinativos so
locais de proliferao acentuada de clulas B, seleo de
clulas B produtoras de anticorpos e gerao de clulas B de
memria.
ii. Os linfcitos T esto localizados principalmente no crtex,
entre os folculos.
iii. A segregao anatmica das diferentes classes de linfcitos
em reas distintas dos linfonodos depende das citocinas, e
assegura que cada populao de linfcito esteja em contato
intimo com as clulas APCs apropriadas (clulas T com
clulas dendrticas que possuem um mesmo receptor de
citocinas que as cel. T; clulas B com clulas dendriticas
foliculares).
d. Os antgenos so transportados para os linfonodos principalmente
pelos vasos linfticos. As clulas dendrticas dos tecidos epiteliais
capturam os antgenos e entram nos vasos linfticos, migrando para
os linfonodos.
11. Bao: o principal local de respostas imunolgicas a antgenos provenientes
do sangue. suprido por uma nica artria esplnica que se ramifica.
a. Polpa Branca: Tem arquitetura semelhante a um Linfonodo, com
regies distintas de Linfcitos B e T. responsvel por promover
respostas imunes adquiridas aos antgenos transportados pelo sangue,
sendo que as disposies de clulas B, T e APCs promovem as
interaes necessrias para o desenvolvimento eficiente de uma
resposta imune.
b. Polpa Vermelha: Constituda por ramos arteriolares da artria
esplnica dispersos entre grandes nmeros de macrfagos, eritrcitos,
clulas dendrticas, linfcitos e clulas plasmticas. Os macrfagos
retiram microorganismos e hemcias lesadas do sangue. Funciona
como filtro do sangue, retirando da circulao aqueles
microorganismos que no foram capturados por macrfagos e no
foram levados aos linfonodos.
c. o principal local de fagocitose de microorganismos recobertos de
anticorpos (opsonizados). As APCs capturam os antgenos
transportados pelo sangue.
12. Sistema imunolgico cutneo: a pele contm um sistema imunolgico
especializado, constitudo de linfcitos e APCs.
a. Clulas de Langerhans: so clulas dendrticas imaturas do sistema
imunolgico cutneo, localizadas na poro suprabasal da epiderme.
Formam uma rede que permite a captura de antgenos que entram
pela pele. Estimulados pelas citocinas inflamatrias, as clulas de
Langerhans perdem sua adeso das clulas epidrmicas, e ento
migram para a derme e para os linfonodos, estimuladas
provavelmente por quimiocinas.
b. Linfcitos intra-epidrmicos so linfcitos que podem expressar um
conjunto mais restrito de receptores de antgenos, que fazem parte da
resposta imune inata.
c. Derme: contm linfcitos T perivasculares e macrfagos.

13. Sistema imunolgico associado a mucosas: as superfcies mucosas dos

tratos gastrointestinal e respiratrio so colonizadas por linfcitos e APCs,
que iniciam as respostas imunolgicas contra os antgenos ingeridos e
inalados.
a. Placas de Peyer (leo)
b. Amdalas e Adenides (trato respiratrio e digestrio superior)
c. Apndice

Capitulo 3: Anticorpos e Antgenos

1. Anticorpos (imunoglobulinas), as molculas do complexo de
histocompatibilidade (MHC) e os receptores de antgenos das clulas T so as
trs classes de molculas usadas no reconhecimento de antgenos na imunidade
adquirida.
2. Os anticorpos ligam especificamente antgenos tanto na fase de reconhecimento
quanto na fase efetora da imunidade humoral.
a. So produzidos como uma estrutura ligada membrana pelos linfcitos
B, agindo como receptores de antgenos. A interao dos anticorpos da
membrana de cl. B inativas com antgenos inicia a resposta dessas
clulas, constituindo a fase de reconhecimento.
b. Tambm so secretados pelas clulas B estimuladas por antgenos, na
fase efetora, e se ligam aos antgenos e desencadeiam vrios mecanismos
efetores que os eliminam.
3. A eliminao do antgeno geralmente requer a interao do anticorpo com
componentes do sist. im. natural (sistema Complemento, cl. fagocitrias e
eosinfilos)
a. Funes efetoras mediadas pelos anticorpos:
i. Neutralizao de microorganismos e toxinas microbianas
ii. Ativao do sistema Complemento
iii. Opsonizao do antgeno para aumentar a fagocitose
iv. Citotoxidade celular dependente de anticorpo (ADCC), pela
qual os anticorpos marcam os microorganismos para serem
destrudos pelas clulas do sist. im. natural.
v. Hipersensibilidade imediata, com ativao dos mastcitos.
4. Os anticorpos esto distribudos pelos fluidos biolgicos do corpo e so
encontrados nas superfcies de um nmero limitado de tipos celulares
a. A nicas clulas que sintetizam anticorpos so os linfcitos B
b. Os anticorpos sintetizados pelas cel. B podem se ligar a outras cel.
Imunolgicas efetoras
c. Quando o plasma ou o sangue forma um cogulo, os anticorpos
permanecem no liquido residual (soro)
5. Caractersticas gerais da estrutura molecular dos anticorpos.
a. So glicoproteinas tambm chamadas de imunoglobulinas (Ig).
b. As molculas de anticorpos possuem as mesmas caractersticas
estruturais bsicas, mas apresentam uma grande variao nas regies que
se ligam aos antgenos.
c. As funes efetoras e as propriedades fsico-qumicas comuns dos
anticorpos esto associadas s regies que no se ligam a antgenos e que
demonstram pouca variao.

d. Uma molcula de anticorpo possui uma estrutura bsica simtrica

composta por duas cadeias leves idnticas e duas cadeias pesadas
idnticas.
i. Uma cadeia leve est ligada a uma cadeia pesada por uma ponte
de dissulfeto.
ii. As duas cadeias pesadas esto ligadas entre si por pontes de
dissulfeto.
iii. Tanto as cadeias leves quanto as pesadas possuem uma srie de
unidades homlogas repetidas que se dobram em uma forma
globular chamada de domnio da Ig.
e. Tanto as cadeias pesadas quanto as leves possuem a regio
aminoterminal varivel (V), que participa no reconhecimento dos
antgenos, e a regio carboxiterminal constante (C), que possui funo
efetora.
i. Na cadeia pesada, a regio V possui um domnio Ig e a regio C
composta de trs ou quatro domnio Ig.
ii. Na cadeia leve, a regio V possui um domnio Ig e a regio C
possui um domnio Ig.
iii. A regio V de uma cadeia pesada (V H ) justaposta com a regio
V de uma cadeia leve (V L ) para formar o local de ligao de
antgeno. Cada anticorpo possui dois locais de ligao de
antgeno.
iv. A regio C da cadeia pesada participa das funes efetoras e
ancora os anticorpos membrana plasmtica dos linfcitos B
6. Caractersticas estruturais das regies constantes
a. As molculas de anticorpos podem ser divididas em classes (istipos) e
subclasses (subtipos) distintas com base nas diferenas na estrutura das
regies C H .
b. Os diferentes istipos (IgA, IgD, IgE, IgG e IgM) e subtipos (IgA1 e
IgA2; IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4) de anticorpos desempenham diferentes
funes efetoras.
c. Molculas de anticorpos so flexveis, permitindo que se ligam a grande
variedade de antgenos. Essa flexibilidade conferida, em parte, pela
regio de dobradia localizada entre C H 1 e C H 2 em determinados
istipos.
d. Existem duas classes diferentes de istipos de cadeias leves, chamadas
e . No se conhece diferena funcional entre elas.
e. Os anticorpos podem se apresentar em duas formas, secretados ou
associados membrana
7. Associaes entre cadeias leves e pesadas
a. As cadeias leves e pesadas esto unidas por meio de ligaes covalentes
de tal maneira que os domnios V H e V L esto justapostos para formar o
stio de ligao de antigenos; e os domnios C H formam os stios que
interagem com os receptores da superfcie celular ou com molculas
efetoras.
b. Se uma molcula de IgG for tratada com a enzima papana, a enzima
age na regio da dobradia, produzindo trs fragmentos distintos.
i. Dois dos fragmentos so idnticos (Cadeia leve + V H e C H 1 da
cadeia pesada) e apresentam capacidade de se ligar a antgenos,
sendo chamados de Fab (fragmento de ligao de antgeno)

10

ii. O terceiro pedao composto por dois peptdeos idnticos unidos

por pontes de dissulfetos que contm C H 2 e C H 3 da cadeia
pesada. chamado de Fc (fragmento cristalizvel)
c. Se uma molcula de IgG for tratada com a enzima pepsina, a protelise
restrita poro carboxiterminal da regio da dobradia, gerando um
fragmento que liga antgeno que contm a regio da dobradia e as
pontes de dissulfeto.
i. Fab que contm a regio da dobradia chamado de Fab
ii. Quando as pontes de dissulfeto entre as duas cadeias so
preservadas, as duas pores Fab permanecem ligadas, em uma
forma chamada F(ab) 2 .
8. As cadeias leves e pesadas das Ig so sintetizadas em ribossomos associados
membrana localizados no retculo endoplasmtico rugoso.
9. Variaes nas classes de imunoglobulinas:
a. Variaes isotpicas: Determinantes antignicos que permitem
diferenciar classes de imunoglobulinas (IgA, IgD...)
b. Variaes alotpicas: Determinantes antignicos definidos por formas
allicas dos genes.
i. Monitoramento de transplante de medula ssea: produo de um
altipo diferente do receptor, usado para monitorar o sucesso do
transplante.
ii. Medicina forense: diferenas alotpicas podem ser detectadas no
soro e smem.
iii. Teste de paternidade: identificao paterna baseada em altipos
de imunoglobulinas
c. Variaes idiotpicas: Determinantes antignicos nicos presentes na
molcula do indivduo.
i. Regulao da resposta imune: evidncias sugerem produo de
anticorpos anti-idotpicos para regular a resposta.
ii. Vacinas: anticorpos anti-idiotpicos podem estimular clulas B a
produzirem anticorpos.
10. Classes de Imunoglobulinas:
a. IgA
i. Subtipos IgA1 e IgA2
ii. Cadeias H 1 e 2
iii. Forma secretada monomrica, dimrica ou trimrica
iv. Responsvel por imunidade das mucosas
b. IgD
i. No tem subtipos
ii. Cadeia H
iii. Baixos nveis no soro
iv. Receptora de antgenos das clulas B inativas (BCR)
c. IgE
i. No tem subtipos
ii. Cadeia H
iii. Forma secretada monomrica
iv. Responsvel pela hipersensibilidade imediata, envolvida em
reaes alrgicas e em infeces por helmintos.
d. IgG
i. Subtipos IgG1-4

11

ii. Cadeias H (1, 2, 3 e 4)

iii. Forma secretada monomrica
iv. Responsvel pela opsonizao, ativao do sist. complemento,
citotoxidade celular dependente de anticorpo, imunidade
neonatal, inibio por feedback das clulas B
e. IgM
i. No tem subtipos
ii. Cadeia H
iii. Forma secretada pentamrica
iv. Receptor de antgenos das clulas B inativas (BCR), responsvel
por ativao do sist. complemento. a primeira imunoglobulina a
ser secretada.
11. Distribuio seletiva de istipos de imunoglobulinas:
a. IgG, IgA monomrica e IgM: sangue e fluidos extracelulares
i. IgG: atravessa a barreira placentria
ii. IgG a mais encontrada nos espaos extra-vasculares
b. IgA dimrica: secrees
c. IgE: ligada a mastcitos (reas submucosas, subcutneas e
subendoteliais)

Capitulo 4: O Complexo Principal de Histocompatibilidade

1. Receptores de antgenos de linfcitos T s podem reconhecer antgenos que so
apresentados por outras clulas. A funo de apresentar antgenos associados a
clulas para serem reconhecidos por clulas T desempenhada por protenas
codificadas por genes em um locus chamado de complexo principal de
histocompatibilidade (MHC)
a. O MHC foi descoberto como o locus gentico cujos produtos eram
responsveis pela rejeio imediata de transplantes (entre linhagens de
camundongos endogmicos)
b. Os genes MHC controlam a resposta imunolgica aos antgenos
proticos
c. As molculas do MHC humano so chamadas de antgeno leucocitrio
humano (HLA)
d. Genes MHC classe I e classe II codificam grupos de protenas diferentes,
porm homologas.
i. Molculas MHC classe I apresentam peptdeos e so
reconhecidos pelas clulas T CD8+.
ii. Molculas MHC classe II apresentam peptdeos e so
reconhecidas pelas clulas T CD4+.
e. Os genes MHC so genes altamente polimrficos (muitos alelos na
populao).
f. Os genes MHC so expressos de forma co-dominante.
2. Propriedades das molculas do MHC
a. Cada molcula do MHC consiste em uma fenda extracelular que liga os
peptdeos, seguida de um par de domnios semelhantes a
imunoglobulinas (Igs), e est ancorada na membrana celular por meio de
domnios transmembrana e citoplasmticos.

12

3.

4.

5.

6.

b. Os aminocidos polimrficos das molculas do MHC esto localizados

na fenda de ligao de peptdeos e prximos a elas.
c. Os domnios no-polimorficos semelhantes a Igs das molculas doMHC
contm stios de ligao para as molculas CD4 e CD8 das clulas T
Estrutura das molculas do MHC
a. A molcula do MHC classe I um heterodmero que consiste em uma
cadeia , uma 2 -microglobulina e um peptdeo antignico ligado a ela; e
a expresso estvel das molculas da classe I na superfcie celular requer
a presena dos trs componentes.
i. Todo individuo normal (heterozigoto) expressa seis diferentes
classes de molculas em cada clula, que contm cadeias
derivadas de dois alelos dos genes HLA-A, HLA-B e HLA-C.
b. A molcula do MHC classe II um heterodmero que consiste em uma
cadeia , uma cadeia e um peptdeo antignico ligado a ela; e a
expresso estvel das molculas da classe II na superfcie celular requer
a presena dos trs componentes.
i. Todo individuo normal (heterozigoto) expressa seis diferentes
classes de molculas em cada clula, que contm cadeias
derivadas de dois alelos dos genes HLA-DP, HLA-DQ e HLADR. Pode haver pareamento heterozigoto.
As molculas do MHC apresentam uma especificidade muito ampla no que diz
respeito ligao de antgenos (a especificidade fina no reconhecimento dos
antgenos reside nos receptores de antgenos dos linfcitos T)
a. As molculas de MHC no discriminam entre peptdeos estranhos
(derivados de antgenos microbianos) e peptdeos prprios (derivados de
antgenos prprios)
As molculas do MHC classe I so expressas em quase todas as clulas
nucleadas, enquanto que as molculas do MHC classe II so expressas apenas
em APCs (clulas dendriticas, linfcitos B, macrfagos, etc)
A expresso das molculas do MHC aumentada pelas citocinas produzidas
durante as respostas imunolgicas natural e adquirida.

Captulo 6: Receptores de Antgenos e Molculas Acessrias dos Linfcitos T

1. Os Linfcitos T respondem aos antgenos peptdicos que so expostos pelas
clulas apresentadoras de antgenos (APCs)
a. Linfcitos T possuem dupla especificidade: reconhecem as molculas
do MHC prprio, e tambm resduos de antgenos peptdicos expostos
pelo MHC.
b. O receptor que reconhece o complexo peptdeo-MHC chamado de
receptor de clulas T (TCR).
c. O TCR um receptor distribudo clonalmente (Cada clone de linfcitos
possui receptores com apenas uma especificidade)
d. Participam do Complexo TCR outras molculas, CD3 e , responsveis
pela transduo do sinal
2. Estrutura: o receptor para antgeno dos linfcitos T um heterodmero que
consiste em duas cadeias polipeptdicas transmembrnicas, e , ligadas um
outra por pontes de bissulfeto.

13

a. Cada cadeia e consiste em um domnio aminoterminal varivel (V) e

um domnio carboxiterminal constante (C) (ambos semelhantes Ig),
uma regio transmembrnica hidrofbica e uma regio citoplasmtica
curta
b. A poro extracelular do TCR semelhante ao fragmento Fab de
imunoglobulinas.
c. A regio V das cadeias e contm curtas sequencias de AA onde se
encontra a variabilidade entre os diferentes TCRs, formando as regies
de hipervariabilidade ou regies determinantes de complementaridade
(CDRs). O reconhecimento do complexo peptdeo-MHC mediado
pelos CDRs formados por ambas as cadeias e do TCR.
3. As clulas T expressam vrias protenas de membrana alm das componentes do
complexo TCR, as quais exercem papel crucial na resposta dessa clula no
reconhecimento do antgeno
a. As molculas acessrias presentes na membrana de linfcitos ligam-se
especificamente a outras molculas da membrana de outras clulas, como
as APCs, clulas endoteliais e da matriz extracelular.
b. As molculas acessrias no apresentam regies variveis e no so
polimrficas
c. A maioria das molculas acessrias est envolvida na transduo de
sinais bioqumicos para o interior das clulas T. Exemplo: CD4 e CD8
d. A ligao de algumas molculas acessrias a seus ligantes expostos na
superfcie das APCs aumenta a fora de adeso entre as cel. T e as APCs.
Exemplo: integrinas
e. A ligao das molculas acessrias s protenas das clulas endoteliais e
da matriz extracelular responsvel pela migrao e reteno das clulas
T nos tecidos. Exemplo: inegrinas e selectinas
4. CD4 e CD8: so co-receptores envolvidos na ativao de clulas T restritas ao
MHC
i. So protenas das clulas T que se ligam s regies nopolimrficas das molculas do MHC e transduzem sinais que,
junto com os sinais produzidos pelo complexo TCR, iniciam a
ativao das clulas T.
ii. So glicoproteinas transmembrnicas, pertencentes superfamlia
das imunoglobulinas.
iii. CD4: monmero com quatro domnios extracelulares
semelhantes Ig, que se liga molcula MHC classe II.
iv. CD8: heterodmeros ligados por ponte bissulfeto, compostos por
cadeias CD8 E CD8, cada uma com um domnio extracelular
semelhante a Ig. Liga-se molcula MHC classe I.
v. A ligao seletiva do CD4 mol. MHC classe II e do CD8 mol.
MHC classe I garante que as clulas T CD4+ respondam aos
antgenos peptdicos associados classe II e que as clulas T
CD8+ respondam aos antgenos peptdicos associados classe I.
vi. Na ausncia de CD4 ou CD8, o TCR no interage com MHC.

Captulo 7: Maturao dos Linfcitos e Expresso dos Genes do Receptor de Antgenos

14

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Maturao dos linfcitos: o processo pelo qual progenitores de linfcitos

derivados da medula ssea so convertidos em linfcitos maduros, os quais vo
povoar os tecidos linfides perifricos.
Repertrio imunolgico: a coleo individual de elementos do sistema imune
adaptativo que permite reconhecimento e resposta especfica contra os mais
diversos tipos de antgenos presentes na natureza.
a. A Imunocompetncia do indivduo depende de um repertrio
imunolgico amplo e plenamente funcional.
O processo de maturao dos linfcitos T e B consiste numa sequncia de
eventos nos rgos linfides primrios:
a. Opo das clulas progenitoras pela linhagem de clulas B ou T
b. Rearranjos dos genes do receptor de antgenos e expresso das
protenas do receptor
c. Eventos de seleo que preservam produtoras de protenas corretas do
receptor de antgenos e eliminam clulas potencialmente perigosas que
reconhecem auto-antgenos
d. Proliferao dos progenitores e clulas imaturas
e. Diferenciao de clulas B e T em subpopulaes funcional e
fenotipicamente distintas
Opo pelas linhagens de clulas B e T: clulas tronco pluripotenciais da
medula ssea (e fgado fetal), chamadas de clulas tronco hematopoiticas, do
origem a todas as linhagens de clulas sanguneas. Elas do origem a clulas de
linhagem linfide, que por sua vez so origem a clulas T, clulas B, clulas NK
e clulas dendrticas linfides.
a. O desenvolvimento inicial das clulas B e T caracterizado pela
proliferao dos progenitores, estimulado pela interleucina-7 (IL-7),
produzida pelo estroma da medula ssea e timo.
Rearranjo e expresso dos genes do receptor de antgenos: o principal
evento no desenvolvimento dos linfcitos, responsvel pela gerao de um
repertrio diverso.
a. Os genes que codificam diversos receptores de antgenos das clulas B e
T ((Ig e TCR) so gerados pelo rearranjo em linfcitos individuais de
vrios genes da regio varivel (V).
b. Cada clone de linfcitos B ou T produz um receptor de antgeno com um
estrutura de ligao de antgenos nica.
c. O processo de rearranjo das regies codificadoras de TCR-V leva,
potencialmente, formao de at 1015 diferentes especificidades de
reconhecimento antignico
d. Os eventos de rearranjo do DNA que levam produo dos receptores de
antgenos no so dependentes nem so influenciados pela presena de
antgenos (os receptores e antgenos so expressos antes do encontro
com o antgeno).
Processo de seleo do repertrio de linfcitos B e T:
a. A expresso de complexos pr-BCR e pr-TCR fornecem sinais para a
sobrevivncia, proliferao e continuidade do desenvolvimento das
linhagens de clulas T e B.
b. Seleo positiva: clulas que expressam receptores teis so
preservadas.
i. No caso da seleo de clulas T, a seleo positiva permite o
desenvolvimento de clulas T cujos receptores apresentam uma

15

ligao de baixa afinidade com molculas do MHC do

hospedeiro.
c. Seleo negativa: elimina ou altera os linfcitos cujos receptores de
antgenos se ligam fortemente aos auto-antgenos presentes nos rgo
linfides primrios.
i. As clulas T em desenvolvimento com alta afinidade para autoantgenos so eliminadas por apoptose (deleo clonal).
ii. Clulas B em desenvolvimento com alta afinidade para autoantgenos podem ser induzidas a fazer mais rearranjos nos genes
das Igs.
7. Gerao dos subtipos de linfcitos:
a. Linfcitos T podem se diferenciar em clulas T CD4+ (auxiliares),
restritas pelo MHC classe II, ou em clulas CD8+ (citotxicas), restritas
pelo MHC classe I.
b. Linfcitos B podem se diferenciar em clulas B foliculares ou em clulas
B da zona marginal do bao.
8. Desenvolvimento de linfcitos B: os principais eventos que ocorrem durante o
amadurecimento dos linfcitos B so o rearranjo e a expresso dos genes das Ig,
seleo e proliferao das clulas B em desenvolvimento e a seleo do
repertorio da clula B madura. Esses eventos ocorrem na medula ssea.
9. Desenvolvimento de linfcitos T: O desenvolvimento das clulas T, a partir de
progenitores comprometidos com essa linhagem, envolve o rearranjo seqencial
e expresso dos genes do TCR, a proliferao celular, a seleo induzida por
antgenos e a aquisio de capacidade funcional.
a. O linfcitos T se originam de precursores provenientes do fgado fetal e
da medula ssea do adulto que migram para o timo
b. O timo o principal local onde ocorre o desenvolvimento das clulas T.
i. Ausncia congnita do timo (sndrome de DiGeorge): pequeno
nmero de clulas T maduras na circulao e nos tecidos
linfides perifricos e deficincia severa na imunidade mediada
pela clula T.
ii. O timo regride com a idade, mas algum desenvolvimento de
clulas T continua a ocorrer durante a vida adulta.
iii. As clulas em desenvolvimento no timo so chamadas de
timcitos. O timcitos mais imaturos no expressam TCR nem
CD4 ou CD8 (Linfcito DN - duplo negativo), estando
localizados na regio cortical. Por ao de citocinas produzidas
por clulas epiteliais, os timcitos entram em mitose,
recombinao gnica, e comeam a expressar receptores TCR e
receptores CD4 ou CD8, tornando-se linfcitos DP (duplo
positivo).
iv. Conforme esses timcitos passam pelos estgios do
desenvolvimento eles migram do crtex para a medula e depois
deixam o timo atravs da circulao sangunea.
c. Seleo positiva dos timcitos: promove a sobrevivncia e a expanso
seletivas dos timcitos com TCRs restritos pelo MHC do hospedeiro. No
crtex do timo, os linfcitos T imaturos encontram clulas epiteliais que
apresentam uma variedade de peptdeos ligados a molculas do MHC
classe I e II.

16

i. Quando a clula apresenta um antgeno via MHC I, o linfcito

usa seu receptor CD8; estar destinado a se diferenciar em
citotxico, caso selecionado. Ao contrrio, quando a clula
epitelial utiliza o MHC II, o Linfcito DP utiliza os receptores
CD4, e, portanto, se tornar um linfcito T-auxiliar.
ii. Qualquer clula T que expresse um TCR que no reconhece um
peptdeo ligado a uma molcula do MHC no timo entra em
apoptose.
d. Seleo negativa dos timcitos: induz a morte celular por apoptose das
clulas cujos receptoes tm alta afinidade pelos complexos peptdeoMHC (reconhecem auto-antgenos), apresentados por clulas dendrticas
na medula do timo (tolerncia central).
10. Aps passarem pelas duas selees, os linfcitos so jogados na corrente
sangnea (linfcitos naive) e se dirigem para os Linfonodos e Bao para a
ativao de suas funes efetoras. Essa ativao se da basicamente pelas APCs,
alm de exposio a molculas co-estimuladoras e citocinas.
11. Perda do Repertrio Imunolgico: se d por processos fisiolgicos
(envelhecimento) ou patolgicos (quimioterapia, transplante de medula ssea,
infeco por HIV)
a. O HIV afeta, em ordem, as clulas T efetoras, T de memria, T
regulatrias, naives perifrica e naives do Timo

Captulo 10: Tolerncia Imunolgica

1. Tolerncia imunolgica: a no-resposta a um determinado antgeno, induzida
pela exposio prvia a este antgeno (quando linfcitos especficos encontram
os antgenos, o linfcito pode ser ativado iniciando uma resposta imunolgica ou
pode ser inativado ou eliminado por um processo de tolerncia imunolgica).
a. Indivduos normais so tolerantes aos seus antgenos prprios (autotolerncia).
b. A falha da tolerncia contra o prprio resulta em auto-imunidade.
2. Os principais mecanismos da tolerncia de linfcitos so: a induo de morte
celular por apoptose (eliminao clonal deleo), inativao funcional
(anergia), e supresso da ativao e funo efetora por linfcitos regulatrios.
3. Tolerncia central: ocorre durante a maturao dos linfcitos nos rgos
linfides primrios.
4. Tolerncia perifrica: ocorre quando linfcitos maduros reconhecem o
antgeno sem o nvel adequado de estimulao para a ativao ou o resultado
de persistente e repetida estimulao pelos antgenos.
5. Tolerncia dos linfcitos T:
a. Tolerncia central das clulas T:
i. Durante a maturao no timo, clulas T imaturas que reconhecem
antgenos com alta avidez so eliminadas (seleo negativa).
ii. O mecanismo de eliminao durante a seleo negativa a
apoptose.
iii. Algumas clulas T auto-reativas no so eliminadas, mas deixam
o timo se diferenciando em clulas T regulatrias.
b. Tolerncia perifrica das clulas T:

17

i. Anergia induzida pelo reconhecimento do antgeno sem coestimulao adequada: se clulas T CD4+ reconhecerem
antgenos apresentados por um APC deficiente em coestimuladores, as clulas T sobrevivem, mas tornam-se incapazes
de responder ao antgeno, mesmo se mais tarde ele forem
apresentados por APCs competentes.
ii. Anergia induzida pela ao de receptores inibidores (CTLA-4):
reconhecem B7 (em APCs) e ativam sinais inibitrios.
iii. Eliminao de clulas T por morte celular induzida por ativao:
a estimulao repetida dos linfcitos T por antgenos resulta na
morte das clulas ativadas por apoptose, devido expresso de
receptores e ligantes indutores de apoptose (Fas e FasL).
iv. Tolerncia induzida por linfcitos T reguladores: bloqueiam a
ativao e a funo dos linfcitos T efetores.
v. Ignorncia imunolgica: separao fsica entre antgenos e
clulas T (exemplo: barreira hematoenceflica).
6. Tolerncia dos linfitos B:
a. Tolerncia central das clulas B:
i. O principal mecanismo de tolerncia central das clulas B autoreativas a morte por apoptose (seleo negativa).
ii. Clulas B na medula ssea tambm que reconhecem antgenos
prprios podem tambm responder a esse antgeno pela ativao
de genes que promovem a expresso de um novo tipo de cadeia
leve de Ig, dessa forma adquirindo uma nova especificidade
(edio de receptor)
b. Tolerncia perifrica das clulas B:
i. Linfcitos B maduros que reconhecem antgenos prprios nos
tecidos perifricos, na ausncia de clulas T auxiliares
especficas, podem se tornar funcionalmente sem resposta
(anergia) ou so excludos dos folculos linfides (deleo)
ii. A maioria das clulas B necessita de ajuda de clulas T H para se
desenvolver em plasmcitos, que proporcionam sinais coestimulatrios, como molculas de co-estimulao (CD40CD40L) e citocinas. Na ausncia desses sinais, ocorre induo de
anergia.

Captulo 11: Citocinas

1. Citocinas so poli-peptdeos solveis secretados pelas clulas da imunidade
natural e adquirida, produzidos em resposta a microorganismos e outros
antgenos que medeiam funes dessas clulas.
a. A secreo de citocinas um evento breve e auto-limitado (no so
armazenadas como molculas pr-formadas).
b. Possuem ao pleiotrpica (uma citocina age em diferentes clulas) e
redundante (multiplas citocinas possuem os mesmos efeitos funcionais
proteo contra mutaes).
c. Frequentemente influenciam a sntese e as aes de outras citocinas
(efeito em cascata - rede de sinalizao extracelular).

18

d. As aes das citocinas podem ser locais (autcrina e/ou parcrina), ou,
quando produzidas em grandes quantidades, sistmicas (endcrina).
e. As citocinas iniciam suas aes pela ligao a receptores de membrana
especficos nas clulas-alvo.
f. Sinais externos regulam a expresso de receptores de citocinas e,
portanto, o potencial de resposta das clulas s citocinas.
g. As respostas celulares para a maioria das citocinas consistem em
alteraes na expresso gnica em clulas-alvo, resultando na expresso
de novas funes, proliferao, etc. Essas respostas so reguladas, e
existem mecanismos inibidores por feedback para diminuir essas
respostas.
2. Categorias funcionais das citocinas
a. Citocinas mediadoras e reguladoras da imunidade natural: so
produzidas principalmente por fagcitos mononucleares em resposta a
agentes infecciosos. Age em clulas endoteliais e leuccitos para
estimular e regular as reaes inflamatrias.
b. Citocinas mediadoras e reguladoras da imunidade adquirida: so
produzidas principalmente por linfcitos T, em resposta ao
reconhecimento de antgenos. Agem sobre populaes linfocitrias
(crescimento, diferenciao) ou recrutam, ativam e regulam clulas
efetoras.
c. Citocinas estimuladoras da hematopoese: so produzidas pelas clulas do
estroma da medula ssea, leuccitos e outras clulas, e estimulam o
crescimento e a diferenciao de leuccitos imaturos.
3. Receptores de citocinas: consistem em uma ou mais protenas transmembrana
cujas pores citoplasmticas so responsveis por dar incio s vias de
sinalizao intracelular.
a. Receptores de citocina tipo I (receptores de hemopoetina): atraem vias de
sinalizao de Jak-STAT, que induzem transcrio de novos genes. So
os receptores para IL-2 a IL-7, IL-9, IL-11, 1L-12, IL-13, IL-15, fatores
estimulantes de macrfagos e granulcitos.
b. Receptores de citocina tipo II: atraem vias de sinalizao de Jak-STAT.
So os receptores de IFNs, IL-10, IL-20, IL-24, IL-26.
c. Receptores da famlia IL-1: atraem vias de sinalizao similares que
induzem transcrio de novos genes. So os receptores para IL-1, IL-18.
d. Receptores de TNF: famlia de receptores com mecanismos de
sinalizao que induzem apoptose ou estimulam a expresso gnica.
e. Receptores acoplados protena G: medeiam respostas s quimiocinas e
outros mediadores inflamatrios.
4. Principais citocinas que medeiam e regulam a imunidade natural:
a. Fator de Necrose Tumoral: o principal mediador da resposta
inflamatria aguda a bactrias gram-negativas e outros microorganismos,
e responsvel por muitas das complicaes sistmicas de infeces
graves.
i. A principal fonte celular de TNF so fagcitos mononucleares
ativados. Clulas T, NK e mastcitos tambm podem secretar
essa protena.
ii. A principal funo fisiolgica do TNF estimular o
recrutamento de neutrfilos e moncitos para locais de infeco
e ativar essas clulas para erradicar microorganismos. Ele ativa

19

clulas endoteliais (inflamao, coagulao), neutrfilos, o

hipotlamo (febre), fgado (sntese de protenas de fase aguda),
msculo e gordura (catabolismo), e tambm estimula a apoptose
de vrios tipos de clula.
iii. Em infeces graves, o TNF produzido em grandes
quantidades e causa anomalias sistmicas clnicas e patolgicas
(caquexia, hipovolemia, choque, trombose intravascular)
b. Interleucina-1: mediadora da resposta inflamatria do hospedeiro a
infeces e outros estmulos.
c. Quimiocinas: grande famlia de citocinas que estimulam o movimento
de leuccitos e regulam a migrao dos leuccitos do sangue para os
tecidos. Tambm promovem angiognese e cura de feridas.
d. Interleucina-12: principal mediador da resposta imune natural inicial a
microorganismos intracelulares e um indutor essencial da imunidade
mediada por clulas (imunidade adquirida).
i. Principal fonte: clulas dendrticas e macrfagos ativados.
ii. Ao: estumula produo de IFN- pelas clulas NK e linfcitos
T, estimula diferenciao de linfcitos T auxiliares em clulas
T H 1 e acentua funes citotxicas de clulas NK e linfcitos T
citotxicos.
e. Interferons tipo I (, , , , ): medeiam resposta imune natural inicial
a infeces virais, estimulando mecanismos que inibem a replicao
viral, aumentam a expresso do MHC classe I, estimula desenvolvimento
de clulas T H 1, etc,
f. Interleucina-10: inibidor de macrfagos e clulas dendrticas ativados
(controle das reaes da imunidade natural e da imunidade adquirida
mediada por clulas).
5. Principais citocinas que medeiam e regulam a adquirida:
a. Interleucina-2: fator de crescimento, sobrevivncia e diferenciao para
linfcitos T, e tem papel principalmente na regulao da resposta das
clulas T por sua ao na clula T reguladora. Atua tambm em clulas
NK (proliferao e diferenciao) e B (crescimento e sntese de
anticorpos).
b. Interleucina-4: estimula a produo de anticorpos IgE e desenvolvimento
de clulas T H 2.
c. Interleucina-5: ativa eosinfilos maduros e estimula crescimento e
diferenciao de eosinfilos.
d. Interleucina-13: atua na defesa contra helmintos e nas alergias
e. Interferon-: principal citocina ativadora de macrfagos, exerce funo
na imunidade contra microorganismos intracelulares (ativa macrfagos
para destruir microorganismos, desenvolvimento de clulas T H 1,
expresso de MHC classe I e II e co-estimuladores em APCs)
f. Fator de Crescimento Transformador-: inibe a proliferao e a ativao
de linfcitos e outros leuccitos.
6. Principais citocinas que estimulam a hematopoese:
a. Fator de clula-tronco
b. Interleucina-7: sobrevivncia e expanso de precursores imaturos de
linfcitos T e B
c. Interleucina-3: fator estimulador de colnias multilinhagens
d. Fatores estimuladores de colnias

20

e. Eritropoetina (Epo)
7. Diferena entre subpopulaes de linfcitos T auxiliares:
a. Clulas T H 1: produzidas em resposta a microorganismos intracelulares,
produzem IFN-, que ativa fagcitos para destruir microorganismos e
estimula produo de anticorpos opsonizantes, entre outras citocinas.
b. Clulas T H 2: produzidas em resposta a helmitos, produzem IL-4
(produo de anticorpos IgE) e IL-5 (ativa eosinfilos), entre outras
citocinas.

Capitulo 12: Imunidade Inata

1. A imunidade inata a resposta inicial aos microorganismos que impede a
infeco do hospedeiro.
2. Os componentes da imunidade inata reconhecem estruturas que so
caractersticas de patgenos microbiano e no esto presentes nas clulas dos
mamferos.
a. O sist. im. inato possui especificidade para estruturas compartilhadas por
classes de microorganismos (padres moleculares)
b. O sist. im. inato se desenvolveu para reconhecer produtos microbianos
que so frequentemente essenciais para a sobrevivncia do
microorganismo (exemplo: RNAs de dupla-hlice)
c. Os receptores do sist. im. inato so codificados na linhagem germinativa
(pouca especificidade: distribuio de receptores no-clonal)
(diversidade limitada).
3. Barreiras epiteliais:
a. Barreiras fsicas: Superfcies epiteliais intactas foram barreiras fsicas
entre os microorganismos no ambiente externo e os tecidos do
hospedeiro.
b. Barreiras qumicas: Os epitlios produzem peptdeos que possuem
funo de antibitico natural (defensinas, criptocidinas, etc)
i. As e -defensinas esto presentes na pele cuja produo
aumentada em resposta a citocinas TNF e IL-1. So antibiticos
de amplo espectro.
ii. As criptocidinas so produzidas pelo epitlio intestinal e podem
esterilizar o epitlio localmente (p. ex., dentro das criptas
intestinais)
iii. Outras barreiras qumicas: cidos graxos, lisozima, fosfolipase A
(saliva, lagrimas), pH cido (estmago), colectinas (surfactantes
A e D: opsoninas).
c. Barreitas biolgicas:
i. Os epitlios das barreiras e as cavidades serosas contm,
respectivamente, linfcitos T intra-epiteliais e subpopulaes B-1
de linfcitos B, alm de mastcitos (secretam substancias que
estimulam a inflamao).
ii. Flora normal: competio, ocupao de espao e produo de
peptdeos antimicrobianos.
4. Fagcitos: so clulas cuja funo primria identificar, ingerir e destruir
microorganismos. Incluem neutrfilos e macrfagos.

21

a. Neutrfilos e moncitos so recrutados do sangue para os locais de

infeco por ligaes a molculas de adeso em clulas endoteliais e por
quimioatraentes produzidos em resposta infeco.
i. Macrfagos teciduais residentes reconhecem microorganismos e
secretam citocinas (TNF, IL-1), que atuam nas clulas endoteliais
adjacente e induzem expresso de molculas de adeso
ii. As clulas endoteliais secretam selectinas, que medeiam a adeso
fraca e rolagem dos leuccitos (que possuem ligantes de
selectina)
iii. As clulas endoteliais secretam ligantes de integrinas, que
medeiam a adeso firme dos leuccitos, e quimiocinas, que
aumentam a afinidade das integrinas dos leuccitos e estimulam a
migrao das clulas pelo endotlio para o local de infeco.
b. Os macrfagos e os neutrfilos expressam receptores de superfcie
(Receptores de reconhecimento padro PRRs) que reconhecem
estruturas peculiares de microrganismos (padres moleculares
associados a patgenose PAMPs) e estimulam a fagocitose e morte
dos microorganismos.
i. Receptores de manose: atuam na ligao e ingesto de
microorganismos
ii. Receptores scavenger: atuam na ligao e ingesto de
microorganismos e LDL modificado (oxidado ou acetilado)
iii. Receptores de opsinas: promovem a fagocitose de
microorganismos recobertos com vrias protenas (anticorpos,
protenas do complemento e lectinas)
iv. Receptores semelhantes ao Toll (TLRs): atuam na ativao de
fagcitos em resposta a diferentes tipos e componentes de
microorganismos.
v. Receptores
acoplados

protena
G:
reconhecem
microorganismos e alguns mediadores produzidos em resposta a
infeces. Estimulam a migrao de leuccitos para os locais de
infeco.
vi. Receptores para citocinas: por exemplo, o receptor para IFN-.
c. Fagocitose: os neutrfilos e os macrfagos ingerem microorganismos
ligados e estes vo para dentro de vesculas, onde so destrudos.
i. Os fagcitos ativados destroem microorganismos fagocitados
mediante a produo de molculas microbicidas no
fagolisossomos.
ii. Os fagcitos ativados convertem o oxignio em intermedirios
reativos de oxignio (RIS), produzidos pelo sistema da
fagcito-oxidase (e outras enzimas), que oxidam outras
substancias (ons haldeos) em
formas txicas para
microorganismos.
iii. Doena Granulomatosa Crnica: deficincia herdada de um
dos
componentes
da
fagcito-oxidase,
levando
ao
comprometimento da capacidade dos neutrfilos de eliminarem
bactrias Gram-positivas.
iv. Os fagcitos ativados tambm produzem intermedirios reativos
do nitrognio, como o oxido ntrico (NO), produzido pela enzima

22

iNOS Se combina aos RIs para produzir radicais altamente

reativos. Essas clulas ainda produzem enzimas proteolticas
5. Clulas NK (natural killer): so uma sub-populao de linfcitos que destroem
as clulas infectadas e clulas que perderam a expresso de molculas MHC
classe I; tambm secretam citocinas, principalmente IFN-.
a. Fentipo: linfcitos grandes com nmerosos grnulos citoplasmticos.
b. A ativao das clulas NK regulada por um balano entre os sinais que
so gerados a partir de receptores de ativao e de receptores de inibio.
i. Receptores de ativao: no esto bem definidos.
ii. Receptores de inibio: se ligam a molculas MHC classe I
prprias.
iii. Quando ambos os receptores esto ocupados, a influncia dos
receptores de inibio dominante e a clula NK no ativada.
c. A expanso e a atividade das clulas NK tambm estimulada por
citocinas
i. IL-12: induz produo de IFN- e atividade citoltica.
ii. IL-15 e IL-18: potencializam ao da IL-12.
iii. INF- e : ativam potencial citoltico.
iv. IL-2 (produzida por linfcitos T): tambm estimula atividade das
cel. NK (participao da clula NK na imunidade adaptativa
mediada por clulas T)
d. As funes das clulas NK so destruir clulas infectadas e ativar
macrfagos para destrurem microorganismos fagocitados.
i. As clulas NK possuem grnulos com porfirinas, que criam poros
nas membranas das clulas-alvos, e granzimas, que entram
atravs dos poros e induzem a apoptose.
ii. O INF- produzido pelas cel. NK ativa os macrfagos
6. Sistema Complemento (mais detalhado no captulo 14 parte 2):
a. O sistema complemento consiste em vrias protenas plasmticas que so
ativadas pelos microorganismos e promovem a destruio destes
microorganismos e a inflamao
b. Via clssica de reconhecimento: Protenas plasmtica C1 (componentes:
C1q, C1r (x2) e C1s (x2) ) detecta anticorpos IgM ou IgG (pelo menos 2)
ligados superfcie de um microorganismo ou outra estrutura.
c. Via alternativa de reconhecimento: reconhecimento direto de certas
estruturas da superfcie bacteriana
d. Via da lectina: desencadeada por uma protena plasmtica chamada
lectina de ligao manose (MBL), que se liga a resduos de manose em
estruturas microbianas. A MBL ativa uma das protenas da via clssica
na ausncia de anticorpo.
e. O reconhecimento do microorganismo leva ao recrutamento e reunio de
protenas adicionais do sist. complemento.
f. Funes do Sit. Complemento:
i. Anafilotoxinas: C5a, C4a e C3a(?) estimulam a degranulao de
mastcitos e basfilos, com liberao de mediadores solveis,
que promovem a contrao da musculatura lisa e o aumento da
permeabilidade celular
ii. Quimiotaxia: C5a e C3a(?) atrai leuccitos e macrfagos ao local
de infeco

23

iii. Opsonizao: C3b ativa receptores de macrfagos, promovendo a

fagocitose
iv. Remoo de imunocomplexos: atividade exercida pela C3b,
evitando ataque auto-imune.
v. Lise celular: C5b, C6, C7, C8 e C9 (MAC) se ligam membrana
da clula e criam um poro, levando lise da clula do
microorganismo (bactria).

Capitulo 13: Mecanismos Efetores da Imunidade Mediada por Clulas

1. A imunidade mediada por clulas a funo efetora dos linfcitos T
a. A resposta imunolgica adquirida a microorganismos que residem dentro
de fagossomos dos fagcitos mediada por linfcitos T CD4+ efetores,
denominadas clulas T H 1, que reconhecem antgenos microbianos e
ativam os fagcitos a destruir os microorganismos ingeridos
i. Muitos microorganismos possuem mecanismos que lhes permites
sobreviver e reproduzir dentro dos fagossomos. Os linfcitos T H 1
atuam acentuando aes microbicidas dos fagcitos, eliminando
os microorganismos.
b. A resposta imunolgica adquirida a microorganimos que infectam e se
replicam no citoplasma de vrios tipos celulares, incluindo clulas nafagocticas, mediada por linfcitos T citotxicos (CD8+), que
eliminam clulas infectadas e os reservatrios da infeco.
i. A ativao dos macrfagos e a inflamao dependentes de clulas
T podem causar leso tecidual (hipersensibilidade do tipo
tardio).
c. A resposta imunolgica adquirida a parasitas helmnticos mediada por
clulas T H 2, que estimulam a produo de anticorpos IgE e ativam
eosinfilos e mastcitos, que destroem helmintos.
i. As reaes imunolgicas mediadas por T H 2 so caracterizadas
por eosinofilia.
d. O sistema imune natural ainda possui um ramo celular, as clulas NK,
que protegem contra vrus e outros micrbios intracelulares, destruindo
as clulas infectadas.
2. As respostas imunes mediadas por clulas consistem no desenvolvimento de
clulas efetoras a partir de naves em rgos linfcitos perifricos, migrao
destas clulas T e outros leuccitos para locais de infeco, e ativao de
leuccitos mediada por citocinas para eliminar os microorganismos ou clulas
infectadas.
3. Subconjuntos de clulas T CD4+ efetoras: clulas T CD4+ podem se
diferenciar em subconjuntos de clulas efetoras que produzem conjuntos
diferentes de citocinas e, portanto, desempenham funes efetoras distintas.
a. Os subconjuntos mais bem definidos de clulas efetoras da linhagem
auxiliar CD4+ so as clulas T H 1 e T H 2, distinguidas pelas citocinas que
produzem.
i. O IFN- a citocina que define as clulas T H 1,
ii. IL-4 IL-5 so as citocinas que define as clulas T H 2

24

b. Os subconjuntos T H 1 e T H 2 se desenvolvem de lifcitos T CD4+ naves,

e o padro de diferenciao determinado por estmulos presentes logo
no incio da resposta imunolgicas
i. IFN- e IL-12 so os principais indutores de clulas T H 1
ii. IL-4 o principal indutor de clulas T H 2
c. A diferenciao de T H 1 ocorre em resposta aos microorganismos que
infectam ou ativam macrfagos e queles que ativam clulas NK (que
secretam IFN-). Exemplos: Listeria e micobactrias (bactrias),
Leishmania (protozorio), vrus.
i. A diferenciao de T H 1 envolve a interao de sinais a partir do
receptor de clulas T (TCR), dos sinais das citocinas (IFN- e IL12) e fatores de transcrio (T-bet, STAT1, STAT4).
d. A diferenciao de T H 2 ocorre em resposta a helmintos e alrgenos
i. Envolve a interao de sinais a partir do TCR, de citocinas (IL-4),
fatores de transcrio (GATA-3 e STAT6)
4. Respostas imunes mediadas por T H 1
a. Migrao: as clulas T H 1 efetoras expressam molculas de adeso e
receptores de quimiocinas que promovem sua migrao e reteno nos
locais de infeco.
i. Depois que as clulas T H 1 entram no local e so ativadas por
antgeno, elas produzem mais citocinas e quimiocinas e
estimulam muito mais a migrao de leuccitos (inflamao
imune).
b. Ativao de macrfagos e outros leuccitos: As clulas T H 1 ativam os
macrfagos para eliminar microorganismos fagocitados, por sinais
mediados pelo contato, liberados pelas interaes CD40L-CD40
(protenas de membrana) e pela citocina IFN-
i. Quando clulas T H 1 efetoras so estimuladas pelo antgeno, elas
secretam citocinas e expressam CD40L. O CD40L se acopla ao
CD40 nos macrfagos que esto apresentando o antgeno.
ii. As clulas T H 1 tambm ativam clulas B pela interao CD40LCD40 e por citocinas.
iii. Os macrfagos ativados destroemmicroorganismos fagocitados,
principalmente pela produo de espcies reativas do oxignio,
xido ntrico e enzimas lisossmicas.
iv. Os macrfagos ativados estimulam a inflamao aguda por meio
da secreo de citocinas (TNF, IL-1), quimiocinas e mediadores
lipdicos (protaglandinas, leucotrienos, fator de ativao de
plaquetas)
v. Ainda, os macrfagos ativados removem tecidos mortos para
facilitar o reparo depois que a infeco est controlada.
c. Reao de hipersensibilidade do tipo tardio (DTH): marcada por leso
tecidual e inflamao, causadas pelas clulas T H 1 e macrfagos ativados.
i. Reaes de DTH crnicas podem ser desenvolvidas se a resposta
das clulas T H 1 a uma infeco ativar os macrfagos, porm
fracassar na erradicao dos microorganismos fagocitados (os
macrfagos continuam a produzir citocinas e fatores de
crescimento, que progressivamente mudam o tecido local,
levando a fibrose)
5. Respostas imunes mediadas por T H 2

25

6.

7.

8.

9.

a. As clulas T H 2 secretam IL-4, IL-5 e IL-13. IL-4 e IL-13 estimulam a

produo de anticorpos IgE especficos para helmintos, que opsonizam
os helmintos.
i. Mastcitos so ativados pelos helmintos revestidos por IgE (por
receptores Fc) e liberam o contedo de seus grnulos, que
contm substncias vasoativas, citocinas (TNF) e mediadores
lipdicos, produzindo inflamao local.
ii. Anticorpos produzidos pela estimulao das citocinas das clulas
T H 2 tambm so capazes de neutralizar micrbios e toxinas
b. IL-5 ativa os eosinfilos na vizinhana dos helmintos, que liberam o
contedo de seus grnulos (capazes de destruir tegumentos resistentes de
helmintos)
c. IL-4 e IL-13 ativam macrfagos para sntese de colgeno e fibrose
(ativao alternativa dos macrfagos), contribuindo para remodelao
tecidual no contexto de infeces parasitrias crnicas ou doena
alrgicas
d. Citocinas liberadas pelas clulas T H 2 tambm estimulam a produo de
muco (IL-13) e peristalse (Il-4), promovendo a expulso de parasitas
nos tecidos mucosos.
O IFN-, produzido pelas clulas T H 1, promove a diferenciao adicional de
T H 1 e inibe a proliferao de clulas T H 2. Por outro lado, IL-10, tambm
produzida por clulas T H 2, inibe a proliferao de clulas T H 1. Portanto, uma
vez que uma resposta imunolgica se desenvolve ao longo de uma via, ela se
torna cada vez mais polarizada naquela direo, e a polarizao extrema vista
nas infeces crnicas ou na exposio crnica a antgenos ambientais.
Clulas T H 17: subconjunto distinto identificado recentemente. Seu papel
principal parece ser a induo de reaes inflamatrias, principalmente aquelas
ricas em neutrfilos.
Clulas TCD8+ efetoras: linfcitos T citotxicos (CTLs)
a. Citotoxidade mediada por CTLs: especfica para o antgeno e
dependente de contato.
i. As CTLs destroem alvos que expressam o mesmo antgeno
associado ao MHC classe 1 que deflagrou a proliferao e a
diferenciao das clulas CD8+ naves.
b. Reconhecimento do antgeno: CTL se liga e reage clula-alvo usando
seu receptor antignico (TCR), o co-receptor (CD8) e molculas de
adeso (integrinas).
c. Destruio das clulas-alvo: ocorre pela liberao de protenas
citotxicas (granzimas, perforina, serglicina) armazenadas em grnulos
citoplasmticos na clula-alvo, acionando sua apoptose.
Clulas T de memria: as respostas imune mediadas pelas clulas T
usualmente resultam na gerao de clulas T de memria especficas para esse
antgeno.
a. A manuteno das clulas T de memria dependente de citocinas que
esto presentes nos tecidos e suportam a atividade proliferativa em baixo
nvel.
Capitulo 14: Mecanismos Efetores da Imunidade Humoral

26

Parte 1: Imunidade Humoral Adquirida

1. A imunidade humoral mediada por anticorpos secretados, e sua funo
fisiolgica a defesa contra microorganismos extracelulares e toxinas
microbiana. Tambm faz parte da imunidade humoral o sistema complemento
da imunidade natural.
2. As principais funes dos anticorpos so a neutralizao e a eliminao de
microorganismos infecciosos e toxinas microbianas.
a. Os anticorpos so produzidos por linfcitos B e plasmcitos nos rgos
linfides e na medula ssea, mas os anticorpos desempenham suas
funes efetoras em locais distantes nos quais foram produzidos
i. Ao sistmica disseminada pela circulao
ii. Ao na luz de rgos (anticorpos produzidos pelo sist. imune
associado a mucosas)
iii. Transporte atravs da placenta.
b. Os anticorpos que medeiam a imunidade protetora podem ser derivados
de plasmcitos (de vida curta ou longa) gerados pela ativao de clulas
B de memria ou naves.
c. Muitas das funes efetoras dos anticorpos so mediadas pelas regies
constantes da cadeia pesada das molculas de Ig, e diferentes istipos de
cadeia pesada desempenham diferentes funes efetoras. Exemplo:
i. Algumas subclasses de IgG se ligam a receptores Fc do fagcito e
promovem a fagocitose de partculas recobertas por anticorpos
ii. IgM e algumas subclasses de IgG ativam o sistema complemento
iii. IgE se liga a receptores Fc dos mastcitos e desencadeia sua ativ
d. As funes efetoras so desencadeadas pela ligao dos antgenos s
regies variveis.
3. Neutralizao de microorganismos e toxinas microbianas: os anticorpos
especficos bloqueiam a ligao de microorganismos e toxinas a receptores
celulares
a. Anticorpos que se ligam a estruturas microbianas interferem com a
capacidade de microorganismos intracelulares (vrus, bactrias gramnegativas) de interagir com receptores celulares e infectar a clula.
b. Anticorpos podem ter efeito alostricos, alterando a conformao de
protenas de superfcie desses microorgaismos.
c. Anticorpos antitoxina retardam estericamente as interaes das toxinas
com as clulas do hospedeiro e evitam que estas toxinas causem efeitos
patolgicos.
d. A neutralizao mediada por anticorpos requer somente as regies de
ligao ao antgeno dos anticorpos
4. Opsonizao e fagocitose mediadas por anticorpo: Os anticorpos do istipo IgG
recobrem (opsonizam) microorganismos e promovem a sua fagocitose pela
ligao aos receptores Fc dos fagcitos
a. Os receptores Fc dos leuccitos promovem a fagocitose de partculas
opsonizadas e liberam sinais que estimulam as atividades microbicidas
dos leuccitos
b. O microrganismo pode ser morto por enzimas lisossomais ou pelo
mecanismo de burst respiratporio (produo de O 2 - pela NADPH
oxidase, de H 2 O 2 pela superoxido dismutase, e de ons hipoclorito e
radicais hidroxila)

27

5. Citotoxicidade celular mediada por anticorpos (ADCC): As clulas NK e

outros leuccitos se ligam a clulas recobertas por anticorpos por meio dos
receptores Fc e destroem essas clulas
a. Anticorpos tambm atuam na remio de helmintos, ativando mastcitos
e eosinfilos para a expulso e destruio desses parasitas.
6. Ativao do sistema complemento.
7. Mamferos neonatos so protegidos de infeces por anticorpos produzidos
maternalmente, transportados atravs da placenta para a circulao fetal e por
anticorpos no leite ingerido transportados atravs do epitlio intestinal por
transcitose.
Parte 2: O Sistema Complemento
1. O Sistema Complemento consiste em protnas sricas e de superfcie celular
que interagem umas com as outras e com outras molculas do sistema
imunolgico de uma maneira altamente regulada para gerar produtos que
eliminem os microorganismos.
a. A ativao do complemento envolve a protelise seqencial de protenas
para gerarem complexos enzimticos recm agrupados com atividade
proteoltica
2. Vias de ativao: existem trs vias principais de ativao do complemento:
b. O evento central na ativao do complemento a protelise da protena
C3 com a subseqente ligao covalente de um produto de C3, C3b, s
superfcies das clulas microbianas ou aos anticorpos ligados aos
antgenos.
c. A via clssica iniciada pela ligao da protena do complemento C1 a
domnios da IgG (pelo menos dois anticorpos) ou da IgM que se ligaram
ao antgeno.
i. A C1 um complexo protico composto pelas subunidades C1q,
C1r e C1s. A regio C1q desempenha a funo de
reconhecimento e se liga s regies Fc das cadeias pesadas de
IgM e algumas IgG. Cada C1q deve se ligar a duas cadeias
pesadas de Ig (um pentmero de IgM j basta).
ii. A ligao ativa a atividade protease das outras subunidades. A
C1s ativada cliva a C4, gerando C4a e C4b.
iii. A C2 se une C4b e clivada pela C1, gerando C2a (solvel) e
C2b (permanece ligada C4b). O complexo resultante C4b2b a
convertase C3 da via clssica, que se liga e cliva a C3, em C3a e
C3b. A C3b pode se ligar superfcies celulares do
microorganismo ou permanecer ligada C3 convertase,
formando a C5 convertase (C4b2b3b).
d. A via alternativa se inicia pela ligao direta da C3 superfcie
superfcie da clula microbiana e sua clivagem em C3b (permanece
ligado clula) e C3a.
i. O C3b se liga a um fragmento Bb da protena plasmtica fator B,
produzindo a C3 convertase da via alternativa, que cliva mais
protenas C3.
ii. Alguns novos fragmentos de C3b se ligam C3 convertase da via
alternativa, formando a C5 convertase da via alternativa.

28

e. A via da lectina ativada pela ligao de polissacardeos microbianos a

lectinas circulantes (membros da famlia das colectinas que se
assemelham a C1q) (lectina de ligao manose - MBL). Essas lectinas
se ligam proteases plasmticas, formando um complexo semelhante
C1, qu e cliva C4 e C2., seguindo-se as mesmas etapas da via clssica.
f. Etapas tardias da ativao do complemento: as convertases C5 iniciam
a ativao dos ltimos componentes do sistema complemento,
culminando na formao do complexo de ataque citocida membrana
(MAC), que leva lise celular
8. Regulao da ativao do complemento:
a. necessria para evitar a ativao do complemento em clulas normais
do hospedeiro e para limitar a durao da ativao mesmo em clulas
microbianas e complecos antgeno-anticorpo.
b. A atividade protease da C1 (C1r e C1s) inibida por uma protena
citoplasmtica chamada inibidor de C1 (C1 INH)
c. A reunio dos componentes das convertases C3 e C5 inibida pela
ligao de protenas reguladoras a C3b e C4b depositadas nas superfcies
celulares.
d. A C3b associada clula proteoliticamente degrada por uma protena
plasmtica.
e. A formao do MAC inibida por uma protena de membrana
9. Funes do complemento:
a. Opsonizao e fagocitose: os microorganismos nos quais o
complemento est ativado se tornam recobertos com C3b, C4b, etc..., e
so fagocitados pela ligao dessas protenas a receptores especficos nos
macrfagos e neutrfilos.
b. Estmulo das respostas inflamatrias: os fragmentos proteolticos do
complemento C5a, C4a e C3a induzem a inflamao aguda pela ativao
dos mastcitos e neutrfilos, funcionando como anafilotoxinas. C5a age
diretamente nas clulas do endotlio vascular e leva ao aumento da
permeabilidade vascularer e expresso se selectinas. Tamm realizam
quimiotaxia, atraindo macrfagos e leuccitos ao local de inflamao.
c. Lise celular mediada pelo complemento: realizada por C5b, C6, C7,
C8 e C9 (MAC), atrav da formao de poros pela polimerizao da C9.
d. Remoo de imuno-complexos (antgeno-anticorpo) e promoo de sua
fagocitose, evitando reaes inflamatrias que destroem o tecido
circundante. realizada pela C3b.
10. Deficincias do sistema complemento:
a. Deficincias genticas em componentes da via clssica:
i. A mais comum a deficincia de C2. H falha da eliminao de
complexos imunes, que se depositam nas paredes dos vasos e
tecidos, onde ativam os leuccitos e promovem inflamao local.
ii. A deficincia de C3 est associada a infeces bacterianas
piognicas srias freqentes que podem ser fatais.
b. Deficincia em componentes da via alternativa (fatores plasmticos):
suscetibilidade aumentada a infeces por bactrias piognicas.
c. Mutao do gene da lectina ligadora de manose: imunodeficincia.
d. Deficincia em componentes terminais do complemento (Cb, C6, C7, C8
e C9): propenso para infeces disseminadas pelas bactrias Neisseria.
e. Deficincia em protenas reguladoras:

29

i. Edema angioneurtico hereditrio: deficincia de inibidor de C1,

com acumulo agudo de edema na pele e mucosas, o que causa dor
abdominal, vomito, diarria e obstruo das vias arias.

Captulo 18: Doenas Causadas por Respostas Imunes: Hipersensibilidade e AutoImunidade

1. Hipersensibilidade: so os distrbios causados por respostas imunes.
a. Hipersensibilidade imediata (tipo I): causada por mastcitos, ativados
pela IgE, que liberam rapidamente vrios mediadores, os quais provocam
aumento na permeabilidade capilar, vasodilatao, contrao da
musculatura lisa dos brnquios e das vsceras e inflamao local.
i. Essa reao tem incio rpido, em alguns minutos a partir do
estmulo do antgeno, e traz conseqncias patolgicas
significativas.
ii. Na medicina clnica, essas reaes so chamadas usualmente de
alergia ou atopia.
b. Hipersensibilidade mediada por anticorpos (tipo II): so causadas por
anticorpos que se ligam a antgenos em clulas em particular ou tecidos
extracelulares em particular. Exemplo: miastenia grave.
c. Hipersensibilidade mediada por imuno-complexos (tipo III), que se
formam na circulao e so depositados nas paredes dos vasos. Exemplo:
Lpus eritematoso sistmico
d. Hipersensibilidade mediada por linfcitos T (tipo IV): os linfcitos T
causam leso tecidual por desencadearem reaes de hipersensibilidade
do tipo tardio (TDH) (Captulo 13) ou por destrurem as clulas
diretamente. Exemplo: diabetes melito insulino-dependente.
2. Auto-imunidade a perda da capacidade do sistema imunolgico em distinguir
o que prprio daquilo que no prprio, com a induo de uma resposta
imune contra componentes do prprio hospedeiro.
a. resultante de uma falha ou interrupo dos mecanismos de autotolerncia, responsveis para manter a auto-imunidade em linfcitos T,
B ou ambos
3. Verifica-se a presena de clulas auto-reativas na periferia, em baixas
quantidades, mesmo em indivduos normais, que so mantidas inativas pelos
mecanismos de tolerncia perifrica.
4. A perda da auto-tolerncia multifatorial, podendo ser causada por fatores
intrnsecos e extrnsecos.
a. Fatores intrnsecos:
i. Bloqueio da expresso do gene que codifica CTL4-A, receptor
inibitrio de B7: O CTL4-A responsvel por induzir e manter
anergia de linfcitos T auto-reativos. A perda dessa funo leva
auto-imunidade.
ii. Resistncia apoptose: causada por defeito nas vias de
sinalizao de ativao da apoptose de linfcitos T (receptor de
morte Fas) (persistncia de linfcitos T auto-reativos na
periferia).

30

iii. Deficincia gentica de protenas do sistema complemento, com

falha na remoo de imunocomplexos (uma das funes do
sistema complemento).
iv. Influncias hormonais: tambm podem desempenhar um papel
em algumas doenas auto-imunes.
v. Antgenos de desenvolvimento tardio: clulas linfides podem
no ser expostas a alguns antgenos prprios, de desenvolvimento
tardio.
b. Fatores extrnsecos:
i. Alteraes anatmicas nos tecidos, causadas por inflamao,
leso isqumica ou trauma, podem levar exposio de antgenos
prprios que normalmente ficam ocultos do sistema imune
(seqestrados).
ii. Ambiente inflamatrio: estimulam a expresso de molculas coestimulatrias (exemplo: B7) em APCs teciduais que
normalmente seriam responsveis por apresentar antgenos
prprios, levando ativao de linfcitos T auto-reativos (obs:
linfcitos T possuem dois receptores para B7, um inibitrio
CTL4-A e outro estimulatrio CD28).
iii. Mimetismo molecular (simulao molecular): as APCs
apresentam um antgeno microbiano a um linfcito T, ativando-o.
Porm, esse reage com antgenos prprios que possuem algumas
regies homlogas ao antgeno microbiano (reao cruzada).
Exemplo: febre reumtica, artrite reumatide, espondilite
anquilosante.
5. Doenas auto-imunes podem ser sistmicas (Lpus eritematoso, Artrite
reumatide) ou organoespecficas (Tireoidite de Hashimoto, Doena de Graves,
Miastenia grave, Diabetes melito insulino-dependente, Sndrome de
Goodpasture)
6. Doenas auto-imunes causadas por anticorpos (hipersensibilidade tipo II):
a. Doena de Graves: produo de auto-anticorpo para o receptor de TSH
nas clulas da tireide. A interao do auto-anticorpo com o receptor
induz a contnua estimulao das clulas da tireide, levando a
hipertireoidismo.
b. Miastenia Grave: produo de auto-anticorpo para o receptor de acetilcolina nas clulas musculares. A interao do auto-anticorpo com o
receptor impede a estimulao pela acetil-colina, bloqueando a contrao
muscular e levando a fraqueza progressiva e paralisia.
c. Sndrome de Goodpasture: produo de auto-anticorpo contra um
domnio no-colagenoso do colgeno tipo IV das membranas basais dos
glomrulos renais e alvolos pulmonares. O anticorpo induz inflamao,
levando a nefrite e hemorragia pulmonar
d. Outros exemplos: febre reumtica, diabetes resistente insulina
(anticorpo inibe ligao da insulina ao receptor).
7. Doenas auto-imunes causadas por imuno-complexos (hipersensibilidade tipo
III):
a. Lpus eritematoso sistmico: doena crnica e multi-sistmica, mutifatorial (fatores genticos, hormonais e ambientais). Produo de
anticorpos auto-reativos contra constituintes nucleares (DNA,
ribonucleoprotenas, histonas e antgenos de nuclolos), que formam

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imunocomplexos com esse antgenos na circulao. Os imunocomplexos

se depositam na membrana do glomrulo renal, articulaes, pele e vasos
sangneos, levando a nefrite, artrite, erupes, vasculite e outras
manifestaes.
8. Doenas auto-imunes causadas por linfcitos T (hipersensibilidade tipo IV):
a. Tireoidite de Hashimoto: linfcitos T auxiliares ativam linfcitos T
citotxicos e linfcitos B autorreativos, que atacam clulas da tireide,
causando hipotireoidismo.
b. Doena Celaca: uma doena auto-imune (no uma alergia)
precipitada pelo glten em pessoas geneticamente suscetveis
(portadores dos genes HLA-DQ2 e HLA-DQ8, variaes de genes do
MHC humano). Enzimas do lmen intestinal digerem o glten em
peptdios, que aps serem modificados se ligam s molculas HLA-DQ2
ou HLA-DQ8 das clulas apresentadoras de antgenos (APCs), e
induzem intensa resposta proliferativa de clones de linfcitos T CD4+
especficos protenas do glten. Os linfcitos T ativam resposta autoimune que ataca a mucosa intestinal, causando diarria, m-absoro de
nutrientes e problemas associados (retardo no crescimento, desnutrio,
anemia, deficincia de vitaminas), devido destruio das vilosidades
intestinais.
c. Outros exemplos: Diabetes melito insulino-dependente, artrite
reumatide, esclerose mltipla.

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