HIPERPLASIA ATIPIK

(KARSINOMA ENDOMETRIUM STADIUM DINI)

Pendahuluan
Kanker endometrium merupakan salah satu kanker ginekologi dengan angka
kejadian tertinggi, terutama di negara-negara maju. Selama tahun 2005, diperkirakan
di Amerika terdapat sekitar 40.880 kasus baru dengan sekitar 7.100 kematian terjadi
karena kanker endometrium.
Kanker endometrium paling sering terdiagnosis pada usia pasca menopause,
dimana 75% kasus terjadi pada wanita usia pasca menopause. Meskipun demikian
sekitar 20% kasus terdiagnosis pada saat premenopause. Secara epidemiologi terdapat
beberapa faktor risiko yang berkaitan dengan kanker endometrium yaitu hormon
replacement theraphy, terapi Tamoxifen, obesitas, wanita pasca menopause, nulipara
atau dengan paritas rendah, dan keadaan anovulasi. Hal-hal tersebut berkaitan dengan
keadaan upopposed estrogen yang meningkatkan risiko terjadinya kanker
endometrium. Faktor-faktor yang mempengaruhi pemaparan terhadap estrogen atau
meningkatkan kadar progesteron, seperti penggunaann kontrasepsi oral dan merokok,
merupakan faktor yang bersifat protektif.
Kanker endometrium stadium awal memiliki prognosis yang cukup baik.
Kanker endometrium terdiagnosis saat masih terlokalisir memiliki survival rate 5
tahunnya mencapai 96%, dan menurun sampai ke 44% pada stadium lanjut.
Dengan pengetahuan yang baik tentang perdarahan pervaginam pasca
menopause di dunia Barat, sebagian besar kasus ini, sekitar 77% terdiagnosis pada
stadium dini. Teknik skrining yang dapat digunakan adalah skrining non-invasif,
seperti USG dan teknik invasif seperti pemeriksaan D&C dan biopsi endometrium
yang merupakan tehnik yang digunakan untuk mengevaluasi jaringan endometrium
dan menjadi bakuan dalam menilai status endometrium. Biopsi endometrium
mempunyai sensitifitas yang baik dengan negatif palsu yang rendah dan sebagian

besar disebabkan karena kesalahan dalam pengambilan. Namun demikian penentuan

stadium karsinoma endometrium yang akurat adalah melalui prosedur pembedahan.1
Pembahasan selanjutnya mengenai skrining kanker endometrium. Skrining ini
bertujuan untuk mengetahui lesi pra kanker pada wanita-wanita dengan faktor resiko
terjadinya karsinoma endometrium.
Salah satu skrining yaitu ditemukannya hiperplasia endometrium. Secara
histopatologik hiperplasia endometrium ditandai dengan adanya proliferasi yang
berlebihan dari kelenjar dan stroma disertai dengan meningkatnya vaskularisasi dan
sebukan sel limfosit. Penyebab dari hiperplasia endometrium adalah rangsangan salah
satu unsur estrogen yang berlebihan dan terus-menerus. Terminologi neoplasia
endometrium intraepitel ditunjukkan pada hiperplasia endometrium yang disertai selsel atipik. Resiko progresi menjadi kanker sebanyak 1,5% pada hiperplasia tanpa selsel atipik dan 23% pada hiperplasia yang diserti sel-sel atipik.2
Permasalahan tentang hiperplasia endometrium telah mengalami perubahan
dalam beberapa tahun terakhir, tidak hanya sebagai mengenai histologinya tetapi juga
menyangkut manfaatnya. Tidak bahasan yang jelas dari suatu keadaan pendarahan
uterus (dis)fungsional yang mungkin tanpa pengetahuan pathologic fisiologi.
Sindrom klinis dengan lesi endometrial sering berkaitkan. Pendarahan fungsional
mungkin menggambarkan sebagai pendarahan tanpa lesi di uterus, meskipun sering
ditemukan kelainan yg berhubungan dengan kista folikel di ovarium.3
Definisi
Hiperplasia endometrium mengacu pada proses di mana terjadi proliferasi
kelenjar endometrium ukuran dan bentuk tidak teratur dengan meningkatnya
kelenjar / stroma dibandingkan dengan proliferasi endometrium. Hal ini adalah
sebuah morfologi lanjutan yang bermula dari yang kumpulan sederhana kelenjar
glandular atipikal dengan gambaran dibedakan dari adenokarsinoma awal. Sebagian
besar diduga sebagai hasil persisten dari stimulasi estrogenik berkepanjangan
endometrium. Penyebab umum adalah siklus anovulatory suksesi. Hal ini juga dapat
2

disebabkan oleh estrogen endogen yang diproduksi berlebihan dalam sindrom

ovarium polikistik termasuk Leventhal Stein, sindrom fungsi tumor sel granulosa
berlebihan dan dari fungsi kortikal ovarium (hiperplasia stroma korteks) atau
diberikan estrogen eksogen.4
Faktor resiko5
Hiperplasia endometrium seringkali terjadi pada sejumlah wanita yang memiliki
resiko tinggi :
1. Sekitar usia menopause
2. Didahului dengan terlambat haid atau amenorea
3. Obesitas ( konversi perifer androgen menjadi estrogen dalam jaringan lemak )
4. Penderita Diabetes melitus
5. Pengguna estrogen dalam jangka panjang tanpa disertai pemberian progestin
pada kasus menopause
6. PCOS polycystic ovarian syndrome
7. Penderita tumor ovarium dari jenis granulosa theca cell tumor
Patofisiologi2
Hormon yang ada di tubuh wanita estrogen dan progesteron mengatur
perubahan endometrium, dimana estrogen merangsang pertumbuhannya dan
progesteron mempertahankannya. Sekitar pertengahan siklus haid, terjadi ovulasi
(lepasnya sel telur dari indung telur). Jika sel telur ini tidak dibuahi (oleh sperma),
maka

kadar

hormon

(progesteron)

akan

menurun,

sehingga

timbullah

haid/menstruasi. Pada saat mendekati menopause, kadar hormon-hormon ini

berkurang. Setelah menopause wanita tidak lagi haid, karena produksi hormon ini
sangat sedikit sekali. Untuk mengurangi keluhan/gejala menopause sebagian wanita
memakai hormon pengganti dari luar tubuh (terapi sulih hormon), bisa dalam bentuk
kombinasi estrogen dan progesteron ataupun estrogen saja. Estrogen tanpa

pendamping progesteron (unopposesd estrogen) akan menyebabkan penebalan

endometrium. Pada beberapa kasus sel-sel yang menebal ini menjadi tidak normal
yang dinamakan Hiperplasis Atipik yang merupakan cikal bakal kanker rahim. Risiko
terjadinya hiperplasia endometrium bisa tinggi pada wanita dengan faktor resiko di
atas.

Gambar 1. Normal histologi endometrium

Klasifikasi
Suatu karsinoma endomentrium memiliki banyak klasifikasi berdasarkan
klinis maupun histologi. Klasifikasi tersebut yaitu :

Tabel 1. Stadium klinik karsinoma endometrium (FIGO 1971)1

Stadium
Stadium 0
Stadium I

Keterangan
Karsinoma insitu
Karsinoma terbatas pada korpus
Stadium IA Panjang kavum uteri <8 cm

Stadium II
Stadium III

Stadium IB Panjang kavum uteri > 8 cm

Karsinoma mengenai korpus dan servik
Karsinoma meluas keluar uterus tetapi

Stadium IV

belum keluar dari panggul kecil

Karsinoma meluas keluar dari panggul kecil
atau sudah mengenai mukosa kandung
kemih atau rektum

Tabel 2. Stadium pembedahan karsinoma endometrium (FIGO 1988)1

Stadium
Stadium IA
Stadium IB
Stadium IC
Stadium IIA

Keterangan
Tumor terbatas pada endometrium
Invasi kurang dari bagian miometrium
Invasi lebih dari bagian miometrium
Tumor
hanya
menginvasi
kelenjar

Sadium IIB
Stadium IIIA

endoserviks
Tumor menginvasi stroma serviks
Tumor menginvasi lapisan serosa dan atau
ke adneksa dan atau ditemukannya sel

Stadium IIIB
Stadium IIIC

ganas pada bilasan peritoneum

Tumor menginvasi ke vagina
Tumor bermetastasis pada kelenjar getah

Stadium IVA

bening pelvik dan atau paraaorta

Tumor menginvasi mukosa vesika urinaria

Stadium IVB
G1

dan atau rektum

Tumor dengan metastasis jauh
Gambaran pertumbuhan nonskuamosa atau

G2

nonmorular padat 5% atau kurang

Gambaran pertumbuhan nonskuamosa atau

nonmorular padat 6%-50%

Gambaran pertumbuhan nonskuamosa atau

G3

nonmorular padat lebih dari 50%

Untuk penentuan terjadinya hiperplasia didasarkan pada tampilan histologi.

Klasifikasi secara saat ini, yang diperkenalkan oleh Kurman et al 1985, telah diterima
oleh WHO dan ISGP. Klasifikasi ini mempertimbangkan dua kriteria (yaitu
kompleksitas kelenjar dan atipikal dari inti sel) ada empat kategori diagnostik
hiperplasia endometrium: hiperplasia sederhana (SH), hiperplasia kompleks (CH),
hiperplasia atipikal sederhana (SAH) dan hiperplasia atipikal kompleks (CAH).6
Tabel 3. Klasifikasi berdasarkan histologi7
KLASIFIKASI

DESKRIPSI

Hiperplasia sederhana

ditandai

(Simple Hiperplasia)

endometrium, yang tidak teratur dan mungkin

oleh

proliferasi

jinak

dari

kelenjar

melebar, tetapi tidak berkerumun atau dengan sel

atipik
Hiperplasia kompleks

ditandai dengan tidak terlalu teraturnya endometrium

(Complex Hiperplasia)

dan pembuluh darah abnormal. Ini menunjukkan

proliferasi kelenjar endometrium dengan garis pinggir
tidak teratur, arsitektur kompleks, dan berkerumun
namun tidak atipik.

Hiperplasia Atipik

Memvariasikan derajat inti sel atipik dan hilangnya

polaritas. Ditemukan pada kedua lesi hiperplasia baik
yang sederhana dan kompleks.

Simple hyperplasia

Tampilan histologis hiperplasia sederhana (simple hyperplasia) adalah bahwa

endometrium mengalami suatu peningkatan dalam volume dan kualitatif yang
berbeda dari siklus endometrium normal. Kedua kelenjar dan stroma
berpartisipasi dalam proses ini sehingga kelenjar tidak terlalu banyak. Kelenjar
biasanya seragam bulat tapi mungkin akan menampilkan variasi dalam bentuk,
dengan bentuk cyst melebar. Berupa lapisan epitel semu berlapis untuk sederhana,
berisi gambar mitosis sesekali, dan menurut definisi, tidak memiliki inti sel atipik.
Stroma ini juga aktif, seragam selular, terdapat mitosis aktif, dan berisi pembuluh
darah kecil menyerupai spiral arteriola dilihat di endometrium sekretori terlambat
atau yang terlihat di low-grade tumor stroma endometrium.8

Gambar 2. Kelenjar dalam berbagai ukuran, kadang melebar, kelenjar cystic dipisahkan oleh
stroma yang banyak stroma. (Low power).5

Gambar 3. Kelenjar dibatasi oleh pseudostatified yang seragam dan oval nukleus. (High power).5

Complex Hyperplasia
Kompleks hiperplasia dibedakan dari hiperplasia sederhana dengan tingkat yang
lebih besar dari proliferasi kelenjar, berkerumun keluar menekan stroma dan
sering mengambil alih dengan kelenjar yang nyata dalam ukuran dan bentuk
bervariasi. Seperti di hiperplasia sederhana, inti sel atipik tidak ada. Stroma antara
kelenjar yang berdekatan dapat berkurang hanya beberapa sel, tetapi menurut
definisi, beberapa sel stroma normal adalah selalu diamati. Garis batas antara
hiperplasia sederhana dan kompleks terkadang sulit untuk dibedakan. Diagnosis
diferensial dengan hiperplasia atipik tergantung pada ada tidaknya sitologi atipik,
sebagaimana akan dibahas. Diagnosis diferensial dengan karsinoma tergantung
pada keberadaan dari stroma antara hiperplasia kelenjar di kompleks atau atipik.8

Gambar 4. Kelenjar ini sangat berdekatan dengan sedikit stroma dan sangat tidak teratur dalam ukuran
dan bentuk. (Low power).6

Gambar 5. Kelenjar dipisahkan oleh stroma endometrium sedikit satu sama lain. Inti yang seragam dan
oval (High power).6

Atypical Hyperplasia
Pada hiperplasia atipik memiliki anomali arsitektur baik untuk hiperplasia
sederhana atau kompleks yang dihias dengan sitologi atipik. Gambaran utama
adalah dispolaritas selular, susunan tidak teratur, dan anisositosis, disertai dengan
pembulatan inti (dibandingkan dengan inti kolumnar seragam hiperplasia tanpa
atipia), nukleomegali, hiperkromatisasi, penggumpalan kromatin, dan pembesaran
9

nukleolus. Banyak kasus juga ditandai dengan eosinofilia sitoplasma tetapi ini
bukan merupakan prasyarat untuk menegakkan diagnosis. Temuan yang mungkin
berguna adalah adanya puing-puing nekrotik inti sel eosinofilik dalam kelenjar
atipikal dari proses hiperplastik.8,9

Gambar 6. Kelenjar ini sangat berdekatan dengan sedikit stroma dan sangat tidak teratur dalam ukuran
dan bentuk (low power).6

Gambar 7. Kelenjar menunjukkan inti bulat bertingkat dengan nukleolus (High power)6

Klinis4
Kondisi ini paling sering terjadi pada wanita perimenopause yang kemudian
hadir

dengan

pendarahan

yang

abnormal.

Tampilan

rongga

endometrium

10

mengandung

hiperplastik

jaringan

adalah

variabel.

Dalam

banyak

kasus,

endometrium menebal dan polypoid, dengan jaringan berlimpah diperoleh pada

kuretase endometrium,
Diagnosis1,2
Untuk mengetahui adanya hiperplasia maka dapat digunakan metode, yaitu :

USG
Terutama USG transvaginal, tebal endometrium di atas 5 mm pada usia
perimenopause. Pemeriksaan USG dilakukan untuk memperkuat dugaan adanya
keganasan endometrium dimana terlihat adanya lesi hiperekoik di dalam kavum
uteri/endometrium yang inhomogen bertepi rata dan berbatas tegas dengan ukuran
6,69 x 4,76 x 5,67 cm. Pemeriksaan USG transvaginal diyakini banyak penelitian
sebagai langkah awal pemeriksaan kanker endometrium, sebelum pemeriksaanpemeriksaan yang invasif seperti biopsi endometrial, meskipun tingkat
keakuratannnya yang lebih rendah, dimana angka false reading dari strip
endometrial cukup tinggi. Sebuah meta-analisis melaporkan tidak terdeteksinya
kanker endometrium sebanyak 4% pada penggunaan USG transvaginal saat
melakukan pemeriksaan pada kasus perdarahan postmenopause, dengan angka
false reading sebesar 50%. USG transvaginal dengan atau tanpa warna, digunakan
sebagai tehnik skrining. Terdapat hubungan yang sangat kuat dengan ketebalan
endometrium dan kelainan pada endometrium. Ketebalan rata-rata terukur 3,41,2
mm pada wanita dengan endometrium atrofi, 9,72,5 mm pada wanita dengan
hiperplasia, dan 18,26,2mm pada wanita dengan kanker endometrium. Pada
studi yang melibatkan 1.168 wanita, pada 114 wanita yang menderita kanker
endometrium dan 112 wanita yang menderita 5 mm. Metode non-invasi lainnya
adalah sitologi endometrium namun akurasinya sangat rendah.

11

Gambar 8. USG Vagina

Biopsi
Pengambilan sampel endometrium, selanjutnya di periksa dengan mikroskop (PA)
Cara mendapatkan sampel : aspirasi sitologi dan biopsy hisap (suction biopsy)
menggunakan suatu kanul khusus. Alat : novak, serrated novak, kovorkian,
explora (mylex), pipelly (uniman), probet.

Dilatasi dan Kuretase (D&C)

Untuk metode invasif antara lain adalah dilatase dan kuretase (D&C). Leher
rahim dilebarkan dengan dilatator kemudian hiperplasianya dikuret. Hasil kuret
lalu di PA-kan.

12

Gambar 9. Dilatasi dan Kuretase

Hysteroscopy
Memasukkan kamera (endoskopi) kedalam rahim lewat vagina. Dilakukan juga
pengambilan sampel untuk di PA-kan.

Gambar 10. Hysterescopy

13

Penentuan stadium karsinoma endometrium yang akurat adalah melalui prosedur

pembedahan, namun pada kasus ini pembedahan belum dilakukan meskipun telah
direncanakan. Stadium klinik diperlukan untuk persiapan pembedahan
Penatalaksanaan1
Pada sebagian besar kasus, terapi hiperplasia endometrium atipik dilakukan
dengan

memberikan

hormon

progesteron.

Dengan

pemberian

progesteron,

endometrium dapat luruh dan mencegah pertumbuhan kembali. Kadang kadang

disertai dengan perdarahan per vaginam.
Besarnya dosis dan lamanya pemberian progesteron ditentukan secara
individual. Setelah terapi\, dilakukan biopsi ulang untuk melihat efek terapi.
Umumnya jenis progesteron yang diberikan adalah Medroxyprogetseron
acetate (MPA) 5 10 mg per hari selama 10 hari setiap bulannya dan diberikana
selama 3 bulan berturut turut.
Pada pasien hiperplasia komplek harus dilakukan evaluasi dengan D & C
fraksional dan terapi diberikan dengan progestin setiap hari selama 3 6 bulan
Pada pasien hiperplasia komplek dan atipik sebaiknya dilakukan histerektomi
kecuali bila pasien masih menghendaki anak.
Pada pasien dengan tumor penghasil estrogen harus dilakukan ekstirpasi
Pencegahan Hiperplasia Endometrium
Harus diambil langkah untuk menurunkan resiko hiperplasia endometrium :

Penggunaan etsrogen pada masa pasca menopause harus disertai dengan

pemberian progestin untuk mencegah karsinoma endometrium.

14

Bila menstruasi tidak terjadi setiap bulan maka harus diberikan terapi
progesteron untuk mencegah pertumbuhan endometrium berlebihan. Terapi
terbaik adalah memberikan kontrasepsi oral kombinasi.

Rubah gaya hidup untuk menurunkan berat badan.

15