Terapi Imunoglobulin Intravena

Imunoglobulin intravena (IVIG) terbuat dari antibodi yang telah diambil dari 3000-10000
pendonor darah yang sehat . IVIG digunakan untuk mengobati berbagai gangguan autoimun,
penyakit idiopatik (penyakit tidak diketahui penyebabnya), dan infeksi. Imunoglobulin (Ig)
adalah molekul glikoprotein yang berfungsi sebagai antibodi. Selama respon imun, antibodi ini
berada di peredaran darah, mendeteksi dan mengikat antigen (zat asing yang mampu merangsang
respon imun). Contoh yang termasuk antigen adalah bakteri, virus, spora jamur, tungau, debu,
bulu binatang, dan jamur. Saat antibodi melekat pada antigen, sel darah putih dirangsang untuk
menghancurkan antigen. Karena antibodi yang ada di peredaran darah, dianggap sebagai bagian
dari sistem imun humoral.
Produk immune globulin dari plasma manusia pertama kali digunakan pada tahun 1952
untuk mengobati kekurangan imunoglobulin ( IgG seperti defisiensi ). Awalnya, pengobatan
diberikan secara intramuskular (disuntikkan ke dalam otot). Intravena (disuntikkan ke pembuluh
darah) immune globulin terbukti efektif dalam autoimun Idiopatik Thrombocytopenic Purpura
(ITP) pada tahun 1981. Metode ini lebih dipilih daripada suntikan intramuskular karena telah
terbukti lebih efektif.
Dengan memberikan antibodi terhadap pasien yang sistem kekebalannya melemah, IGIV
dapat membantu mengurangi risiko infeksi. Pengobatan dapat membantu mencegah pasien
dengan penyakit Kawasaki dari mengembangkan aneurisma arteri koroner (melemah dari arteri
utama di jantung). IGIV juga dapat membantu meningkatkan jumlah trombosit pada pasien yang
memiliki Idiopatik Trombositopenia Purpura (ITP).
US Food and Drug Administration (FDA) telah menyetujui produk immunoglobulin
untuk pengobatan imunodefisiensi primer, trombositopenia imun-dimediasi, penyakit Kawasaki,
transplantasi sel induk hematopoietik (pada pasien yang berusia lebih dari 20 tahun), leukemia
limfositik sel-B kronis, dan HIV pada anak-anak.

Produk immune globulin mengandung bahan steril, yang dimurnikan dari imunoglobulin
G (IgG). Produk biasanya mengandung lebih dari 95% IgG yang telah dimodifikasi dan sedikit
mengandung immunoglobulin A (IgA) atau immunoglobulin M (IgM). Antibodi IgG memiliki
ukuran paling kecil, tapi merupakan antibody terbanyak dalam tubuh, jumlahnya 75-80% dari
seluruh antibodi dalam tubuh. Antibodi tersebut berada pada seluruh cairan tubuh. Antibodi IgG
dianggap sebagai antibodi yang paling penting untuk melawan infeksi bakteri dan virus, dan
satu-satunya antibodi yang dapat melewati plasenta selama kehamilan. Antibodi IgA terutama
ditemukan di hidung, bagian saluran napas, saluran pencernaan, telinga, mata, air liur, air mata
dan vagina. Antibodi ini melindungi permukaan tubuh yang sering terkena organisme asing dan
zat dari luar tubuh. Antibodi IgM berada dalam darah dan cairan getah bening, dan IgM adalah
antibodi pertama yang diproduksi sebagai respon terhadap infeksi.
Efek samping dari IVIG terjadi dalam waktu kurang dari lima persen pasien, menurut
para peneliti. Efek samping yang umum biasanya terjadi segera setelah infus dan mungkin
termasuk kemerahan pipi, sakit kepala, menggigil, pusing, keringat berlebih, kram kaki, rasa
sakit dan nyeri di tempat suntikan, kelelahan, nyeri otot, nyeri punggung, mual, dan tekanan
darah rendah.
Karena IVIG yang dikumpulkan dari ribuan pendonor darah, secara teori bahwa virus
atau bakteri dapat ditularkan dalam produk. Namun, sejak tahun 1985, semua produk yang diuji
terbebas dari virus HIV dan hepatitis dan risiko tertular sangat rendah.

1. Pembuatan dan karakterisasi immunoglobulin intravena (IVIG)

Immunoglobulin intravena (IVIG) terbuat dari antibody yang telah diambil dari 3.000-10.000
donor darah yang sehat.
Karakterisasi immunoglobulin intravena
Produk cairan infus steril, dimurnikan immunoglobulin G (IgG). Mengandung lebih dari 95%
IgG yang dimodifikasi dan hanya mengandung sebuah IgA atau IgM.

Pembuatan IVIG
Serum immunoglobulin intravena tersedia dalam pentuk fraksi alkohol yang diambil dari
sediaan banyak pendonor yang sedah dalam masa pemulihan penyakit, baru saja divaksinasi atau
pendonor dengan jumlah antibodi yang cukup. Serum protein dipisahkan dalam suhu dingin

dengan cara presipitasi dengan alkohol pada kekuatan ion dan pH rendah. Prosedur ini pertama
kali dijelaskan oleh Cohen pda tahun 1944 dan sampai sekarang masih digunakan. Fraksi
tersebut kemudian dipisahkan dari serum protein dan virus hepatitis. Fraksi serum terdiri dari ig
G 95-99%. Selain Ig G tersedia juga Ig A, Ig M, Ig D, dan Ig E dalam serum tetapi bukan
merupakan terapi yang signifikan karena konsentrasinya yang rendah dan masa paruh yang
cepat. WHO menetapkan beberapa kriteria untuk produksi immunoglobulin intravena. Dalam
prakteknya semua plasma dikrining untuk virus hepatitis B, HIV, dan tidak ada peningkatan
enzim transaminase. Dalam sediaan yang dipasarkan diambil plasma dari 3000-6000 donor yang
terdiri dari spectrum antibodi yang luas. Setiap sediaan harus mengandung antibodi yang cukup
terhadap polio, campak, hepatitis B, dan difteri.

Sediaan
Sedian imunoglobulin intravena antara lain:
-

Intragam P-CSL bioplasma. Sediaan steril, bebas dari immunoglobulin G, larutan

60mg/ml yang diambil dari donor Australia melalui Australian red cross blood
service.

Intragam P hanya mengandung IgA dengan cairan pelarut 100mg/ml maltosa.

Tersedia dalam 3g/50ml dan 12g/200ml.

Sandoglobulin NF liquid-CSL bioplasma, mengandung Ig G steril tanpa larutan.

Sediaan terdiri dari 6g/50ml dan 12g/100ml.

Octagam-octapharma. Sediaan steril bebas larutan dari immunoglobulin G 60mg/ml

yang diambil dari banyak donor. Tersedia dalam kemasan 1g/20ml vial dan
2,5g/50ml, 5g/100ml, dan 10g/200ml.

Penggunaan:
Produk immunoglobulin telah digunakan untuk pengobatan gangguan autoimun, penyakit
idiopatik dan infeksi. Efek menguntungkan dari IVIG sebagai pencegahan infeksi pada pasien
dengan sindrom imunodefisiensi primer (gangguan disebabkan oleh cacat genetik pada sistem
imun).
IVIG juga digunakan untuk pencegahan infeksi saluran pernafasan bawah, tetapi tidak
untuk saluran pernafasan atas dan selain infeksi pernafasan pada pasien dengan CVID (Common

variable immune deficiency). Peneliti menemukan bahwa pasien CVID dengan respon infeksi
lebih baik dioperasi dan mendapat perawatan. IVIG biasanya disalurkan secara intravena sekitar
2-4 jam sehari selama 2-7 hari. Pasien biasanya menerima dosis tunggal setiap 10-21 hari atau
setiap 3-4 minggu, tergantung dari tipe dan kondisi tertentu. Pasien biasanya mulai terjadi respon
setelah 8 hari pengobatan. Pengobatan secara terus-menerus membantu pasien menjaga tingkat
kesehatan dari antibodi dalam darah, yang meningkatkan sistem imun.

Mekanisme kerja IVIG

Pada imunodefisiensi primer dan defisiensi antibody fungsional immunoglobulin
intravena berfungsi sebagai terapi pengganti. Beberapa mekanisme kerja dari immunoglobulin
intravena disebutkan sebagai berikut:
1. Blok reseptor Fc. Tambahan molekul IgG eksogen berikatan pada Fc reseptor sel target
dan menghambat akses terhadap sel tersebut. Ini untuk mencegah antiplatelet dan
antibodi lain berikatan dengan sel ini.
2. Aksi imunomodulator. Immunoglobulin intravena berikatan pada reseptor Fc dari limfosit
T dan B yang dapat menghambat sintesis antibodi sel B dan atau meningkatkan aktivitas
regulasi dari sel T helper atau supresor. Immunoglobulin mempengaruhi dalam produksi
antibody dari sel B yaitu meningkatkan atau menurunkan produksi antibody,
menetralisasi auto antibody dari patogen dan sel T super antigen, meningkatkan aktivasi
dan fungsi dari sel T serta produksi CD4 sel T dari sitokin yang dimediasi oleh sel T
helper 1 dan 2 serta mengontrol pertumbuhan sel.
3. Anti idiotype antibodi. Ikatan antigen dari molekul immunoglobulin disebut daerah
idiotype. Bagian anti idiotype immunoglobulin intravena ini dapat menghambat produksi
dari patogen auto antibodi. Penyakit autoimun diperkirakan adalah akibat adanya
pemecahan dari jaringan regulatori antibodi. Immunoglobulin intravena dapat
menyediakan defisiensi antibodi anti idiotype.
4. Anti inflamasi. Imunogloblulin intravena menurunkan produksi sitokin dan mediator
inflamasi lain seperti monosit dan makrofag dan antagonis terhadap interleukin.
Immunoglobulin intravena juga meningkatkan daya larut kompleks imun pada penyakit
inflamasi sistemik. Immunoglobulin intravena secara kovalen berikatan dengan sel
endotelial.

2. Aplikasi Klinis
Imunodefisiensi primer
Imunodefisiensi primer merupakan penyakit kongenital dengan muncul gejala di
kemudian

hari.

Penyakit

seperti

X-link

agama

globulinemia,

Common

Variable

Immunodeficiency (CVID) dan X link imunodefisiensi dengan hyperimunoglobulinemia M dan

kombinasi imun defisiensi berat yang berhubungan dengan penurunan produksi dari semua kelas
imunoglobulin semuanya merupakan indikasi mendapatkan terapi pengganti imunoglobulin
intravena. X link agamaglobulinemia muncul pada laki laki. Gejala muncul kurang lebih pada
usia 6 bulan ketika antibodi maternal dari ibu menghilang. Sering dijumpai infeksi berulang
dengan Hemofilus Influenza dan Streptokokus pneumonia. Pemeriksaan laboratorium
mengambarkan panhipogamaglobulinemia dan tidak adanya sel B.
Terapi definitif terdiri dari penggantian imunoglubulin intravena. CVID biasanya muncul
pada dekade kedua atau ketiga dalam kehidupan tapi juga dapat muncul kapan saja termasuk
dalam masa neonatus dan anak anak dan mempengaruhi kedua jenis kelamin. Berhubungan
dengan penurunan imunoglobulin semua sub kelas tetapi dengan jumlah normal dari sel B.
Beberapa pasien dengan imunoglobulin normal tapi tidak mampu membuat antibodi spesifik
setelah imunisasi dengan antigen seperti tetanus dan vaksin penumokokus atau setelah paparan
infeksi virus saluran nafas. Disebut dengan defisiensi fungsional antibodi. Pasien seperti ini
sering mengalami infeksi saluran nafas berulang meskipun sebagian besar dari mereka tidak ada
penyakit yang mendasarinya. Efek seperti ini juga dapat dilihat pada Sindrom Wiscott Aldrich
dan Ataksia Telengiektasia.
Kerentanan terhadap infeksi saluran nafas atas dan bawah terlihat juga pada defisiensi
sub kelas IgG. Dimana meningkatnya kerentanan terhadap infeksi berhubungan dengan adanya
gangguan terhadap produksi antibodi daripada defisiensi sub kelas Ig G. Defisiensi subkelas Ig
G2 membuat rentan terhadap infeksi dengan bakteri polisakarida. Kondisi ini merupakan indikasi
untuk penggantian dengan imunoglobulin intravena dan terapi diberikan pada pasien yang
mengalami infeksi berulang dan gagal dengan terapi profilaksis antibiotik.
Hipogamaglobulinemia transien dapat terlihat pada anak pada beberapa bulan pertama
sampai tahun pertama kehidupan mereka. Meskipun kadar imunoglobulin mereka rendah tapi
mereka dapat membuat antibodi yang cukup kuat untuk pertahanan tubuh melawan virus dan

toksoid tetanus. Kadar imunoglobulin akan menjadi normal kembali setelah usia 3 tahun. Hal ini
disebabkan karena antibodi antipolisakarida akan diproduksi setelah usia 2 tahun.
Karena imunoglobulin yang diberikan secara eksogen akan menghambat produksi
imunoglobulin intrinsik maka imunoglobulin intravena diindikasikan bila terdapat gangguan
pembentukan antibodi ditandai dengan rendahnya kadar imunoglobulin. Dosis 300 sampai 400
mg/kgBB dapat diberikan dengan interval sebulan dan setelah dosis keempat atau kelima kadar
imunoglobulin dinilai kembali. Nilai 300 400 mg/dl dinilai sebagai kadar optimal meskipun
beberapa rekomendasi menyatakan 500 600 mg/dl. Beberapa pasien memerlukan dosis lebih
tinggi atau pemberian yang lebih sering dari imunoglobulin. Pasien baru terdiagnosis yang
memerlukan terapi imunoglobulin intravena biasanya rentan terhadap infeksi. Bila infeksi akut
atau kronik sudah membaik, imunoglobulin intravena sebaiknya diberikan dengan dosis 200
mg/kgBB. Dan kadar dari Ig G terus dimonitor secara teratur.

Imunodefisiensi Sekunder
Imunoglobulin intravena terbukti berhasil digunakan pada pasien yang menerima terapi
imunosupresan seperti pada pasien setelah transplantasi sumsum tulang. Pada suatu penelitian
multisenter buta acak terkendali dibandingkan pemberian dosis imunoglobulin 250 mg/kgBB
atau 500 mg/kgBB setiap minggu selama 8 sampai 111 hari, dimana dengan dosis yang lebih
tinggi terdapat pengurangan reaksi penolakan antara donor dan resipien dan belum ditemukan
perbedaan bermakna pada pemberian kedua dosis ini dalam hal pencegahan infeksi.
Pada pasien ini kejadian sepsis, infeksi pneumonia intersisial sitomegalo virus dan
penyakit antara donor dan resipien berkurang. Limfositik leukemia kronik serta keganasan sel B
lainnya juga berhubungan dengan defisiensi imun humoral. Pemberian imunoglobulin intravena
menurunkan kejadian infeksi bakterial pada pasien ini.

Infeksi Bakterial Neonatus

Sepsis neonatal muncul 2 sampai 5 dari 1000 kelahiran. Bayi prematur lebih rentan
terhadap infeksi bakterial karena sebagian besar dari Ig G baru secara transplasental diturunkan
kepada janin pada usia 4 6 minggu terakhir kehamilan. Neonatus ini biasanya rentan terhadap
infeksi Streptokokus grup B (GBS), E.coli dan H.influenza B. Bakteri berkapsul ini
membutuhkan antibodi untuk proses opsonisasi, fagositosis dan pembunuhan. GBS merupakan

penyebab utama sepsis neonatal dan meningitis. Beberapa penelitian menyebutkan bahwa
pemberian imunoglobulin sebagai tambahan dari antibiotik dapat mencegah dan mengobati
infeksi GBS pada neonatus. Imunoglobulin intravena dengan dosis 500 mg/kgBB dapat
ditoleransi dnegan baik pada neonatus. Pada bayi prematur yang sangat kecil dapat diberikan
dosis 750 mg/kgBB untuk mencapai dosis terapi dari Ig G dan dan perlu diulang selama 2 3
minggu.
Imunoglobulin intravena terbukti efektif untuk mencegah infeksi awal pada neonatus dan
menurunkan masa perawatan pada bayi prematur dan berat badan lahir sangat rendah, meskipun
tidak menurunkan angka kematian. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa
imunoglobulin intravena bermanfaat sebagai terapi tambahan dari antibiotik pada sepsis
neonatal, penelitian terbaru menyatakan bahwa imunoglobulin intravena bermanfaat bagi bayi
dengan berat lahir sangat rendah dengan kadar imunoglobulin rendah yang menderita sepsis
sebagai alternatif terapi dibanding terapi invasif lain.
Analisa perbandingan perlu dilakukan pada berbagai faktor resiko yang berbeda seperti
kondisi ibu, berat lahir, usia kehamilan, ras, nutrisi, rawatan antenatal dan perinatal dan beberapa
faktor lain. Sebagai tambahan perlu kebutuhan dosis dan sumber dari imunoglobulin intravena
perlu dibandingkan. Sangat sulit untuk meenetukan manfaat dari imunoglobulin intravena pada
infeksi neonatal bila penelitian serupa belum dilakukan.

Infeksi virus
Neonatus dengan resiko tinggi infeksi saluran nafas atas diberikan imunoglobulin
intravena, sehingga mempunyai kadar antibodi yang cukup tinggi untuk melawan virus
respiratory synctial pada beberapa penelitian multisenter. Tetapi belum ditemukan efek terapi
penting imunoglobulin intravena pada infeksi melawan virus respiratory synctial dari penelitian
multi senter ini.

Otitis Media (Radang Telinga Tengah)

Pada penelitian, pasien dengan defisiensi IG G2 imunoglobulin terapi diberikan pada
anak dengan otitis media rekuren. Anak yang mendapat terapi imunoglobulin lebih jarang sakit
daripada kelompok plasebo. Walaupun tidak terdapat perbedaan jumlah kejadian infeksi pada
kedua kelompok.

Penyakit Auto Imun

Pada trombositopenia berat setelah pemberian imunoglobulin terapi terjadi peningkatan
jumlah trombosit yang cukup signifikan. Pada penyakit ITP akut biasanya dapat sembuh sendiri
dan tidak perlu terapi tetapi pada penyakit ITP kronik yang bertahan sampai lebih dari 6 bulan
pemberian imunoglobulin dosis tinggi 0,5 1 gram/kgBB/ hari selama 2 hari direkomendasikan
sebagai terapi. Dengan mekanisme kerja imunoglobulin intravena berkompetisi memblok Fc
reseptor pada sel retikuloendotelial sehingga tidak terjadi destruksi terhadap sel platelet oleh
sistem autoantibodi.

Penyakit Kawasaki
Penyakit Kawasaki ditandai dengan demam persisten selama lebih dari lima hari pada
anak usia kurang dari 4 tahun disertai dengan demam berlangsung selama 5 hari atau lebih,
kemerahan pada mata, tangan, kaki, mulut, dan lidah, ruam dan pembengkakan kelenjar di leher.
Penyakit ini merupakan penyakit yang dapat sembuh sendiri tetapi aneurisma koroner
merupakan komplikasi yang serius pada 25% pasien dan dapat mengantarkan pada kematian.
Imunoglobulin intravena pertama kali digunakan oleh Furusho pada pasien dengan penyakit
Kawasaki. Manfaat dari imunoglobulin intravena adalah mengurangi terjadinya aneurisma arteri
koroner secara bermakna dengan cara mengurangi inflamasi yang terjadi. Telah ada sekitar 300
publikasi termasuk controlled trial dan Cochrane review untuk penggunaan IVIG pada
Kawasaki.
Rekomendasi penggunaan adalah 2 gram/kgBB imunoglobulin intravena sebagai dosis
tunggal bersama dengan pemberian aspirin 80 1 mg/kgBB/ hari. Dosis ini sama efektif dengan
pemebrian 400mg/kgBB/hari aspirin selama 4 hari. Dengan efek lebih cepat menurunkan
demam, proses inflamasi, angka leukosit. Pada beberapa kasus anak mengalami demam setelah
24 jam masa pemulihan, pada kasus seperti ini dianjurkan untuk diberikan kembali dosis kedua
imunoglobulin intravena oleh karena demam merupakan faktor resiko terjadinya aneurisma.

3. Adverse Reaction
Efek samping dari pemberian imunoglobulin terjadi pada 5% pasien. Efek samping yang
muncul seperti nyeri kepala, menggigil, nyeri sendi, pusing, mual, lelah, nyeri otot, nyeri

punggung, peningkatan tekanan darah pada pasien dengan resiko hipertensi. Pasien dengan
imunoglobulin defisiensi primer yang belum pernah mendapat imunoglobulin intravena
mempunyai resiko lebih tinggi menderita efek samping dari pada pasien yang sudah sering
mendapat terapi imunoglobulin teratur. Reaksi ringan dapat muncul setelah 30 menit pemberian
imunoglobulin intravena dan berkurang setelah infus dihentikan.
Meningitis aseptik akut dengan pleositosis dari cairan serebrospinal dapat muncul 48 72
jam setelah pemberian imunoglobulin. Gejala yang timbul dapat menghilang secara spontan atau
dapat dikurangi dengan pemberian obat NSAID. Gejala dari efek samping ini tidak akan muncul
pada pemberian imunoglobulin intravena berikutnya meskipun memakai produk dari pabrik yang
berbeda. Sangat jarang dijumpai reaksi anafilaktoid pada jam pertama pemberian imunoglobulin.
Anafilaksis berhubungan dengan terjadinya sensitisasi Ig A pada pasien dengan defisiensi Ig A.
Yang dapat dicegah dengan pemberian Imunoglobulin dengan kadar Ig A rendah meskipun
keberadaan Ig G anti Ig A tidak selalu berhubungan dengan munculnya efek samping dari
imunoglobulin.
Pada pasien yang sudah tua dengan diabetes atau gangguan fungsi ginjal mempunyai
resiko terjadi gagal ginjal oleh karena terdapat peningkatan serum kreatinin dua sampai lima hari
setelah pemberian infus imunoglobulin. Gagal ginjal berhubungan dengan kerusakan tubular
ginjal yang dirangsang oleh sukrosa dari sediaan imunoglobulin. Oleh karena itu disarankan
perlunya monitor ketat fungsi ginjal pada pemberian imunogobulin. Faktor resiko terjadinya
transmisi antigen asing melalui sediaan imunoglobulin intravena juga telah lama diteliti. Untuk
memastikan keamanan, maka plasma donor imunoglobulin telah diskrining untuk penularan
virus Hepatitis C, Hepatitis B, HIV.

Kesimpulan
Immunoglobulin intravena sejak pertama digunakan sebagai terapi pada pengobatan idiopatik
trombositopeni purpura terdapat kemajuan pesat dari penggunaan immunoglobulin sebagai
imunomodulator. Mekanisme kerjanya cukup kompleks termasuk modulasi dari reseptor Fc,
terlibatnya aktivasi komplemen dan sitokin kompleks, meregulasi pertumbuhan sel dan efek
terhadap aktivasi, diferensiasi dari sel T dan sel B.
Efek terapi dari immunoglobulin yaitu mempertahankan keseimbangan system imun seperti pada
orang normal. Immunoglobulin intravena bermanfaat untuk beberapa penyakit tetapi hanya

beberapa penyakit yang telah disetujui sebagai indikasi penggunaan immunoglobulin.

Keseluruhan hasil dari konsensus
standar terapi.

indikasi penggunaan immunoglobulin intravena sebagai