ACTUALIZACIN

Agentes
antiinfecciosos
J. Mensa, N. Cobos-Trigueros y H. Sterzik
Servicio de Enfermedades infecciosas. Hospital clnico. Barcelona. Espaa.

Clasificacin y mecanismo de accin

de los antibiticos. Farmacodinmica
Los antibiticos son sustancias naturales, semisintticas o
sintticas, que a concentraciones bajas inhiben el crecimiento o provocan la muerte de las bacterias. De acuerdo con el
mecanismo de accin y la estructura qumica, cabe considerar los siguientes grupos de antibiticos:

Antibiticos que inhiben la sntesis

de la pared bacteriana
A diferencia de las clulas eucariotas, las bacterias poseen una
pared rgida situada por fuera de la membrana citoplasmtica
que, entre otras funciones, les protege de la lisis inducida por
la diferencia de osmolaridad que a menudo existe entre el
citoplasma bacteriano y el medio. En las bacterias grampositivas, la pared bacteriana est constituida casi exclusivamente
por una malla de peptidoglucano (PG)1. Mientras que, en las
bacterias gramnegativas la capa de PG es menor y se halla
recubierta de lipopolisacridos. Los componentes del PG se
sintetizan en el citoplasma celular, son transportados a travs
de la membrana citoplasmtica y se ensamblan con la ayuda
de enzimas presentes en la superficie de sta conocidas con
el nombre de protenas fijadoras de penicilina (penicillin-binding proteins [PBP]). Existen 5 antibiticos o familias de antibiticos que bloquean diferentes pasos de la sntesis de la
pared bacteriana. La fosfomicina bloquea la elaboracin de
los precursores del PG2. La cicloserina es un anlogo de la
d-alanina que inhibe competitivamente la unin de este aminocido a los precursores del PG. La bacitracina interfiere
en el transporte a travs de la membrana citoplasmtica de
las subunidades del PG. Los glucopptidos (vancomicina y
teicoplanina) bloquean la formacin de cadenas de glucano
(transglicosilacin). El tamao de la molcula de los glucopptidos (peso molecular mayor de 1.000 daltons) impide su
paso a travs de la pared de los bacilos gramnegativos (BGN),
de forma que slo son activos frente a bacterias grampositivas. La estructura espacial del anillo B-lactmico es similar a
la del residuo acil-d-Ala-d-Ala de las cadenas del PG que es

PUNTOSCLAVE
Mecanismo de accin. Farmacodinmica. Los
antibiticos inhiben el crecimiento o provocan la
muerte bacteriana mediante el bloqueo de una o
ms de las siguientes actividades metablicas
especficas de las bacterias: sntesis de la pared,
aumento de su permeabilidad, actividad de los
ribosomas, funcin de los cidos nucleicos y
sntesis de cido flico. La eficacia puede variar
segn la concentracin en el medio (antibiticos
concentracin-dependientes), el tiempo de
permanencia (antibiticos tiempo dependientes)
o ambos (antibiticos dependientes del valor del
rea bajo la curva de concentracin-tiempo). La
pauta ptima de administracin (dosis e
intervalos) depende del parmetro
farmacodinmico determinante de la eficacia.
Mecanismos de resistencia. Los mecanismos de
resistencia incluyen: produccin de enzimas
inactivantes, disminucin de la permeabilidad de
la pared, existencia de un sistema de expulsin
activa del antibitico y cambios en la protena
diana.
Efectos secundarios. Los efectos secundarios
pueden agruparse en efectos txicos, reacciones
idiosincrsicas, reacciones por hipersensibilidad,
efectos sobre la flora intestinal e interacciones
con otros frmacos.
Criterios para la eleccin del antibitico. La
eleccin del antibitico debe basarse entre otros
en la valoracin del microorganismo ms
probable, y aspectos en relacin con la
localizacin de la infeccin.

el sustrato natural de las PBP. Los beta-lactmicos se unen al

centro activo de las PBP mediante una unin covalente y
bloquean la formacin de enlaces peptdicos (transpeptidacin) entre cadenas de PG. La asociacin de antibiticos que
bloquean pasos sucesivos de la sntesis del PG puede ser sinrgica.
Los antibiticos que bloquean la sntesis de la pared bacteriana ejercen un efecto bactericida de intensidad proporcional al perodo de tiempo que permanecen por encima de
la concentracin inhibitoria mnima (CIM) (actividad tiempo-dependiente). In vivo, los beta-lactmicos alcanzan la
mxima eficacia cuando la concentracin se mantiene en valores 4 veces superiores a la CIM frente al microorganismo
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Enfermedades infecciosas (I)

causal, durante el 50-70% del intervalo entre dos dosis consecutivas (50% para carbapenemas, 60% para penicilinas y
70% para cefalosporinas)3. En lneas generales, salvo los carbapenemes, los antibiticos de este grupo apenas tienen
efecto postantibitico frente a BGN. Frente a microorganismos grampositivos (especialmente Staphylococcus aureus) el
efecto postantibitico es de 1-2 horas.
Con objeto de optimizar el tratamiento, es necesario adecuar el intervalo entre dosis a perodos no superiores a 4-6
veces la vida media, dar preferencia a los betalactmicos que
tienen una semivida de eliminacin prolongada o administrarlos en perfusin continua. La actividad bactericida no
aumenta significativamente con incrementos de la concentracin del antibitico por encima del valor de la concentracin bactericida mnima (CBM) que suele ser de 2 a 4 veces
superior a la CIM. No obstante, si la densidad de la poblacin bacteriana es elevada (ms de 106 unidad formadora de
colonias (UFC)/ml), la CIM puede aumentar ostensiblemente. El fenmeno se conoce como efecto inculo y puede justificar el empleo de dosis altas en las fases iniciales del tratamiento de infecciones graves.
En base a su estructura qumica, la familia de los betalactmicos se divide en: penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes4 y monobactmicos. A su vez, de acuerdo con el espectro antibacteriano las cefalosporinas y los carbapenems se
subclasifican en generaciones.

Antibiticos que aumentan la permeabilidad

de la pared bacteriana
Las polimixinas B y E (colistina) actan a modo de detergentes sobre los lpidos de la pared y la membrana citoplasmtica de las bacterias gramnegativas. Daptomicina origina poros
en la bicapa lipdica de las bacterias grampositivas. La consecuencia es un efecto bactericida rpido, concentracin dependiente y con escasa liberacin de productos bacterianos,
que puede observarse incluso en poblacin bacteriana que no
se halla en multiplicacin activa, como es el caso de las biopelculas5.

Antibiticos que inhiben la sntesis

de protenas en el ribosoma
Los aminoglucsidos y las tetraciclinas se unen a la subunidad 30S. Los primeros inhiben el inicio de la sntesis de protenas, en tanto que las tetraciclinas impiden la unin del
ARNt al complejo ARNm-ribosoma. Los aminoglucsidos
son sustancias catinicas de peso molecular relativamente
alto, que atraviesan la pared bacteriana desplazando competitivamente a los iones de magnesio (Mg) y calcio (Ca) que
estabilizan las molculas de lipopolisacrido. La difusin a
travs de la membrana citoplasmtica se realiza aprovechando la energa generada por el gradiente de protones. La presencia de iones de Mg y las situaciones que disminuyen el
potencial transmembrana, como el pH cido (orina), osmolaridad elevada (orina, abscesos) o el ambiente anaerbico,
reducen el paso del aminoglucsido al interior de la bacteria

y aumentan ostensiblemente la CIM. Macrlidos, cetlidos,

lincosaminas, estreptograminas, anfenicoles y oxazolidinonas
se unen a la porcin 50S del ribosoma e impiden la incorporacin de nuevos aminocidos a la protena que se est sintetizando. La mupirocina compite con la isoleucina por la
unin con la enzima que interviene en la sntesis de isoleucina-ARNt. La asociacin de antibacterianos que actan sobre
la misma regin del ribosoma puede ser antagnica
Los aminoglucsidos ejercen un efecto bactericida rpido y directamente proporcional a su concentracin (actividad concentracin-dependiente). El parmetro farmacodinmico que se relaciona con la eficacia es el valor de la
concentracin mxima. Para el resto de antimicrobianos del
grupo la actividad es tiempo-dependiente. Todos tienen efecto postantibitico de varias horas de duracin y el parmetro
farmacodinmico que se relaciona con la eficacia es el valor
del rea bajo la curva (ABC) de concentracin-tiempo durante 24 horas partido por la CIM.

Antibiticos que inhiben la sntesis

de cidos nucleicos
Las quinolonas bloquean la actividad de la ADN girasa y/o de
la topoisomerasa IV bacterianas, enzimas que se hallan involucradas en los cambios topolgicos del ADN. La nitrofurantona fragmenta las cadenas de ADN. Las rifamicinas bloquean
la actividad de la ARN polimerasa y el metronidazol, en ambiente anaerobio, genera productos que degradan el ADN
bacteriano. Quinolonas, rifamicinas y metronidazol desarrollan una actividad bactericida concentracin-dependiente seguida de efecto postantibitico. Para las quinolonas el parmetro farmacodinmico que se relaciona con la eficacia es el
ABC24h/CIM. En general las quinolonas son menos activas a
pH cido (orina) y en presencia de iones divalentes.

Antibiticos que inhiben el metabolismo

de la bacteria
Sulfonamidas y trimetoprima bloquean pasos sucesivos en la
sntesis del cido flico. La asociacin de una sulfamida (sulfametoxazol) con trimetoprima se conoce con el nombre de
cotrimoxazol y tiene un efecto sinrgico, en general bactericida y con escaso efecto postantibitico.

Espectro antimicrobiano y mecanismos

de resistencia6-10
El espectro de actividad de las diferentes familias de antibiticos se describe en la tabla 1. Para cada familia, se mencionan los microorganismos ms frecuentes en patologa humana que habitualmente son sensibles. La actividad intrnseca
de los diferentes componentes de una familia puede variar
ampliamente y en la mayora de los casos debe confirmarse
con la prctica de un antibiograma.
Los mecanismos involucrados en la resistencia pueden
clasificarse en 4 grupos:

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AGENTES ANTIINFECCIOSOS
TABLA 1

Espectro antibacteriano de las diferentes familias de antibiticos

Antimicrobiano

Microorganismos sensibles
Gramnegativos

Comentarios

Grampositivos

Aminoglucsidos
Gentamicina, tobramicina, amikacina

Enterobacterias, P. aeruginosa
y otros BGN aerobios no
fermentadores

La asociacin con un betalactmico o con un glucopptido es

sinrgica frente a la mayora de
microorganismos grampositivos

Amikacina es activa frente

a micobacterias

Carbapememas

Enterobacterias, P. aeruginosa
y otros BGN no fermentadores
(excepto S. maltophilia)

Estreptococos (incluyendo
neumococos resistentes a la
penicilina), enterococos (excepto
E. faecium), estafilococos (excepto
resistentes a meticilina), Listeria,
Nocardia y Clostridium

Ertapenem no es activo frente

a P. aeruginosa ni frente a
Enterococcus

Enterobacterias, H. influenzae.
Bacteroides y otros BGN
anaerobios

Estreptococos (ms del 30%

de cepas de neumococos son
resistentes) Staphylococcus
y Clostridium

Activos frente a Espiroquetas,

Rickettsias, Chlamydia y
Mycoplasma

E. coli, Klebsiella y Proteus mirabilis

Streptococcus (excepto resistentes

a la penicilina), Staphylococcus
(excepto resistentes a meticilina)
y Clostridium (excepto C. difficile)

Enterococcus, Listeria y
Bacteroides son resistentes

E. coli, Klebsiella, Proteus mirabilis,

Moraxella y H. influenzae

Id como cefalosporinas de primera

generacin

Id como cefalosporinas de primera

generacin. Las cefamicinas son
activas frente a Bacteroides spp.

Enterobacterias, H. influenzae,
Neisseria, Moraxella. Ceftazidima
es activa frente a P. aeruginosa

Id como cefalosporinas de primera

generacin. Cefotaxima y
ceftriaxona son activas frente a la
mayora de neumococos resistentes
a la penicilina

Imipenem, meropenem, doripenem,

ertapenem

BGN anaerobios (Bacteroides spp.)

Anfenicoles
Cloranfenicol, tianfenicol

Cefalosporinas
Primera generacin
Cefalotina, cefazolina, cefapirina,
cefalexina, cefradina, cefadroxilo

Segunda generacin
Cefaclor, cefprozil, cefonicid, cefamandol,
cefuroxima y cefamicinas (cefoxitina,
cefmetazol, cefminox)
Tercera generacin
Cefotaxima, ceftriaxona, ceftizoxima,
cefixima, cefpodoxima, ceftibuteno,
ceftazidima

Cuarta generacin
Cefepima

Id como cefalosporinas de primera

generacin
Las enterobacterias productoras
de BLEA son resistentes

Id como cefalosporinas de primera

generacin

Enterobacterias, H. influenzae,
Neisseria, P. aeruginosa

Id como cefalosporinas de primera

generacin. Activa frente a la
mayora de neumococos resistentes
a la penicilina

Telitromicina

Id como macrlidos
Activa frente a H. influenzae

Activa frente a Streptococcus

pneumoniae y S. pyogenes
resistentes a los macrlidos

Daptomicina

No es activa

Staphylococcus, Streptococcus
y Enterococcus (incluyendo cepas
resistentes a las penicilinas y
glucopptidos)

Clindamicina

BGN anaerobios (Bacteroides,

Prevotella, Fusobacterium,
Porphyromonas)

Staphylococcus, Streptococcus
(excepto los resistentes a
macrlidos por cambios en el
ribosoma), Clostridium excepto
C. difficile

Es activa frente a Nocardia

y Actinomyces

Fosfomicina

Enterobacterias y algunas cepas de

P. aeruginosa

Staphylococcus (incluyendo
algunas cepas resistentes a la
meticilina)

Aparecen mutantes resistentes

incluso en poblaciones bacterianas
pequeas (105 UFC/ml)

No son activos

Staphylococcus, Streptococcus y
Enterococcus (incluyendo cepas
resistentes a las penicilinas). Clostridium
(incluyendo C. difficile). Corynebacterium

Leuconostoc, Pediococcus y algunas

cepas de Lactobacillus son resistentes

Legionella, B. pertusis, Moraxella,

H. ducreyi, Campylobacter. Claritromicina
es activa frente a H. pylori

Streptococcus (el 30% de neumococos

y el 20% de S. pyogenes son resistentes),
Listeria, C. diphtheriae, Clostridium
(excepto C. difficile), B. anthracis,
Erysipelothrix

Activos frente a Espiroquetas,

M. pneumoniae, Chlamydia y Bartonella

Enterobacterias, P. aeruginosa, Neisseria

No es activo

Id como cefalosporinas de primera

generacin

Cetlidos
Id como macrlidos

Lincosaminas

Glucopptidos
Vancomicina, teicoplanina

Macrlidos
Anillo de 14 tomos, eritromicina,
roxitromicina, claritromicina, 15 tomos,
azitromicina, 16 tomos, josamicina,
midecamicina, espiramicina

Claritromicina y azitromicina son activas

frente a M. avium. Claritromicina es
activa frente a M. leprae

Monobactmicos
Aztreonam

(Continuacin)

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Enfermedades infecciosas (I)

TABLA 1

Espectro antibacteriano de las diferentes familias de antibiticos (continuacin)

Antimicrobiano

Microorganismos sensibles
Gramnegativos

Grampositivos

Comentarios

Nitroimidazoles
Metronidazol, ornidazol, tinidazol

BGN anaerobios (Bacteroides,

Prevotella, Fusobacterium,
Porphyromonas)

Clostridium y cocos grampositivos

anaerobios. No son activos frente a
Actinomyces ni estreptococos
microaerfilos

Activos frente a protozoos anaerobios

(Trichomonas, Giardia, E. histolytica)

En general no es activo

Staphylococcus, Streptococcus y
Enterococcus (incluyendo cepas
resistentes a las penicilinas y a
glucopptidos)

Activo frente a Mycobacterium

tuberculosis y Nocardia

N. meningitidis, Fusobacterium,
P. multocida, B.pertussis

Streptococcus (el 25 % de neumococos

tiene alto nivel de resistencia),
Enterococcus, C. diphtheriae,
B. anthracis, Lactobacillus, Listeria,
Erysipelothrix, Clostridium (excepto
C. difficile), Actinomyces

Activas frente a espiroquetas

(Treponema, Borrelia, Leptospira)

Oxazolidinonas
Linezolid

Penicilinas
Naturales
Penicilina G, penicilina V

Resistentes a la penicilinasa

Meticilina, oxacilina, cloxacilina

Id como penicilinas naturales (menos

activas)

S. aureus (excepto cepas resistentes

a meticilina)

No son activas frente a Enterococcus

Enterobacterias, H. influenzae, Neisseria,

B. pertussis, P. multocida

Id como penicilinas naturales. La

asociacin con inhibidores de betalactamasas ampla el espectro a
S. aureus sensibles a meticilina

Las asociaciones con cido clavulnico

o sulbactam aumenta el espectro
a grmenes productores de betalactamasas plasmdicas

Enterobacterias, H. influenzae, Neisseria,

Bacteroides, P. aeruginosa

Id como penicilinas naturales. Ticarcilina

no es activa frente a Enterococcus

La asociacin con cido clavulnico

o tazobactam aumenta el espectro
a grmenes productores de betalactamasas plasmdicas

Enterobacterias (excepto Proteus y

Serratia), P. aeruginosa, Acinetobacter

No son activas

(cido nalidxico, oxolnico, pipemdico)

Enterobacterias

No son activas

Segunda generacin

Slo son activas a la concentracin que

alcanzan en la orina

Norfloxacino, ciprofloxacino

Enterobacterias (el 25% de E. coli son

resistentes), H. influenzae, Neisseria,
P. aeruginosa, Legionella

La actividad frente a estreptococos y

estafilococos se halla en el lmite de la
concentracin srica

Ciprofloxacino es activo frente a

Chlamydia, Ricketsia

Id como quinolonas de segunda

generacin

Streptococcus, incluyendo
S. pneumoniae y areus

Activo frente a Chlamydia, Mycoplasma

y M. tuberculosis

Id como levofloxacino. No es activo

frente a P. aeruginosa. Activo frente a
microorganismos anaerobios

4-8 veces ms activo que levofloxacino.

Activo frente a microorganismos
anaerobios

Activo frente a Chlamydia, Mycoplasma

y M. tuberculosis

Neisseria, Haemophilus, Brucella,

Legionella

Staphylococcus, Streptococcus, Listeria

y Clostridium

Son activas frente a M. tuberculosis,

M. leprae, micobacterias atpicas y
Rickettsia

Enterobacterias, Neisseria, Aeromonas,

Yersinia, Parteurella, S. maltophilia

S. aureus (cotrimoxazol es activo frente

a cepas resistentes a la meticilina).
Corynebacterium, Listeria

Activas frente a Actinomyces, Nocardia,

Plasmodium y Toxoplasma. Cotrimoxazol
es activo frente a P. jiroveci

Brucella, Pasteurella, Yersinia, Vibrio,

Aeromonas, algunas enterobacterias y
Legionella. Tigeciclina es activa frente a
enterobacterias y bacilos gramnegativos
no fermentadores excepto P. aeruginosa

Streptococcus (ms del 30% de cepas de

neumococos son resistentes),
Staphylococcus (tigeciclina es activa
frente a cepas de S.aureus resistentes a
meticilina), Listeria, P. acnes

Son activas frente a Actinomyces,

Mycoplasma, Chlamydia, espiroquetas,
Ehrlichia, Rickettsia, Plasmodium y
E. histolytica. Minociclina es activa
frente a M. marinum y doxiciclina frente
a M. fortuitum

Aminopenicilinas
Ampicilina, amoxicilina y asociaciones
con inhibidores de beta-lactamasas
(cido clavulnico o sulbactam)

Carboxi y ureidopenicilinas
Ticarcilina, piperacilina y asociaciones
con un inhibidor de beta-lactamasas
(cido clavulnico o tazobactam)
Polimixinas
Polimixina B, colistina
Quinolonas
Primera generacin

Tercera generacin
levofloxacino

Cuarta generacin
Moxifloxacino
Rifamicinas
Rifampicina, rifabutina
Sulfonaminas
Sulfadiacina, sulfametoxazol y asociaciones
con trimetoprima (cotrimoxazol)
Tetraciclinas
Clortetraciclina, oxitetraciclina, tetraciclina
clorhidrato, doxiciclina, minociclina,
tigeciclina

BGN: bacilos gramnegativos; BLEA: betalactamasas de espectro ampliado; Id: dem.

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AGENTES ANTIINFECCIOSOS

Produccin de enzimas inactivantes

Es el caso de las beta-lactamasas11, las enzimas modificantes
de aminoglucsidos y la cloranfenicol acetil-transferasa. Las
beta-lactamasas hidrolizan el anillo beta-lactmico. La eficacia de la reaccin depende del grado de afinidad entre el antibacteriano y la beta-lactamasa y de la rapidez de hidrlisis.
Las beta-lactamasas son enzimas que tienen un peso molecular superior a 20.000 daltons. En las bacterias grampositivas
se excretan al exterior, en tanto que, en las gramnegativas no
pueden atravesar la pared bacteriana y quedan atrapadas en
el espacio periplsmico.

Disminucin de la permeabilidad
de la pared bacteriana
Los antibiticos que son hidrosolubles cruzan la pared de los
BGN a travs de canales de naturaleza proteica (porinas) que
contienen agua. La prdida o modificacin de las porinas
puede reducir la velocidad de difusin del antimicrobiano.
En el caso de los beta-lactmicos este hecho aumenta el rendimiento de las beta-lactamasas situadas en el espacio periplsmico.

Existencia de un sistema de expulsin activa

del antibitico
Las bacterias poseen una serie de protenas de membrana
que funcionan como bombas de excrecin de diversos productos residuales o txicos, con las que pueden eliminar adems muchos antibiticos. La hiperexpresin de alguno de
estos mecanismos fisiolgicos de excrecin puede disminuir
la concentracin de antibiticos tales como macrlidos con
anillo de 14 y 15 tomos, quinolonas, tetraciclinas y betalactmicos.

Cambios en la protena diana

Los antibiticos ejercen su accin bloqueando la actividad de
enzimas esenciales para la supervivencia de la bacteria. Estas
enzimas pueden cambiar ligeramente su estructura y perder
afinidad por el antimicrobiano sin apenas modificar su funcin. En otros casos, la resistencia procede de la sobreproduccin de la enzima o de la produccin de enzimas distintas
que tienen la misma funcin.
Todos los mecanismos de resistencia mencionados obedecen, en ltimo trmino, a la aparicin de cambios accidentales en la secuencia de bases del cromosoma (mutacin) o a
la presencia de material gentico extracromosmico procedente de otras bacterias. Tanto las mutaciones como la transferencia de genes son fenmenos que ocurren espontneamente y, en general, no estn relacionados con la presencia
del antibitico. La mutacin slo se pone de manifiesto si la
bacteria se halla en un medio en el que las consecuencias de
sta le confieren alguna ventaja sobre las bacterias normales.

As, en presencia del antibitico las mutantes resistentes sobreviven, y en el curso de 48-72 horas, una vez eliminadas las
bacterias sensibles, acaban constituyendo el principal o nico
componente de la poblacin bacteriana presente en el foco.
El antibitico no ha generado la mutacin, simplemente ha
ejercido una presin selectiva sobre la poblacin sensible o,
dicho de otro modo, ha dotado a la bacteria mutante de una
ventaja darwiniana que le permite predominar sobre las
bacterias normales.
La frecuencia de aparicin de mutantes y el grado de resistencia generado en cada mutacin varan en relacin al
microorganismo, la densidad de poblacin bacteriana, el mecanismo de resistencia y el antibitico en cuestin. Para ciertos antibiticos, como quinolonas de primera generacin,
fosfomicina o cido fusdico, la probabilidad de encontrar en
el seno de una poblacin bacteriana una mutante con alto
grado de resistencia es de alrededor de 10-5-10-6. En la mayora de las infecciones la densidad de poblacin bacteriana
en el foco supera estas cifras, de modo que la monoterapia
con cualquiera de estos antibiticos comporta un riesgo elevado de seleccin de una mutante resistente. Lo mismo ocurre con las infecciones producidas por micobacterias y la
mayora de los tuberculostticos empleados en monoterapia.
En ambos casos, la nica solucin para evitar el desarrollo de
resistencias consiste en asociar dos o ms antibiticos que
tengan mecanismos de accin diferentes, con el objeto de
reducir la probabilidad de aparicin de mutantes resistentes,
simultneamente a ambos antibiticos, al producto del ndice de resistencias de cada uno por separado, con lo que se
obtiene una cifra de aproximadamente 10-10-10-12. Con otros
antibiticos como aminoglucsidos, fluoroquinolonas y probablemente los glucopptidos, las mutantes resistentes pueden incrementar hasta 8 veces el valor de la CIM original. En
estos casos, la estrategia para evitar la seleccin de la mutante se basa en obtener una concentracin de antibitico en el
foco que supere al menos en 8-10 veces la CIM frente al
microorganismo causante de la infeccin (concentracin que
previene la mutante [CPM]). Para alcanzar este objetivo es
conveniente elegir el antibitico dotado de mayor actividad
intrnseca y administrarlo en dosis altas. Si se prescribe un
aminoglucsido, hay que administrarlo en dosis nica diaria
y si se emplea una fluoroquinolona a menudo es necesario
aumentar las dosis por toma y/o reducir los intervalos de
administracin.
Hasta aqu nos hemos referido a la presin selectiva ejercida por el antibitico sobre la poblacin bacteriana procedente de un solo microorganismo. Sin embargo, cuando se
utiliza un antibitico en teraputica, su efecto se manifiesta
tambin sobre la flora polimicrobiana presente en la super
ficie de las mucosas no estriles. En ellas, el antibitico determina la seleccin, persistencia y expansin de las cepas
intrnsecamente resistentes. El enorme nmero de microorganismos diferentes y su amplio rango de CIM hace inviables las soluciones aconsejadas anteriormente consistentes en
asociar dos o ms antibiticos, aumentar la dosis del antibitico y/o elegir antibiticos con elevada actividad intrnseca.
De hecho, en esta circunstancia, cuanto ms restringido sea
el espectro del antibitico empleado, menor ser la presin
selectiva ejercida sobre la flora de las mucosas. Las recoMedicine. 2010;10(49):3273-81 3277

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Enfermedades infecciosas (I)

mendaciones que son vlidas para evitar la seleccin de mutantes resistentes en el foco de la infeccin son a su vez las
que ms probabilidad tienen de seleccionar flora resistente
en la superficie de una mucosa. En esta circunstancia, la
medida ms eficaz para evitar la seleccin de la cepa o mutante resistente es reducir en lo posible la duracin del tratamiento.
La adquisicin de genes de resistencia procedentes de
otras bacterias tiene lugar a travs de uno o ms de los siguientes procesos: a) transformacin o captacin de ADN
libre presente en el medio externo, b) transduccin o transferencia de material gentico de una bacteria a otra por medio de un bacterifago y c) conjugacin o transferencia por
contacto directo entre dos bacterias. En este ltimo caso el
elemento gentico transferido es un plsmido. Otros elementos genticos que pueden transportar genes de resistencia son los transposones y los integrones.

Efectos secundarios del empleo

de antibiticos

TABLA 2

Efectos txicos de las principales familias de antibiticos

Antibacteriano

Efectos txicos

Aminoglucsidos Nefrotoxicidad: aumento de la creatinina y posible desarrollo

de insuficiencia renal aguda a menudo sin oliguria. Ototoxicidad:
tanto auditiva como vestibular (estreptomicina). Bloqueo
neuromuscular
Beta-lactmicos Neurotoxicidad: en dosis altas pueden producir encefalopatia,
mioclonias, convulsiones (especialmente con las penicilinas
y el imipenem). Alteraciones de la coagulacin: las
cefalosporinas con el radical metiltiotetrazol (cefamandol,
cefmetazol) pueden interferir la sntesis de protrombina y otros
factores dependientes de la vitamina K. Disminucin de la
agregacin plaquetaria (ticarcilina). Gastrointestinales: la
ceftriaxona puede originar concreciones biliares y
excepcionalmente colecistitis
Daptomicina Toxicidad muscular: miopata (msculo esqueltico) reversible
al retirar el tratamiento. Neumona eosinoflica
Glucopptidos Sndrome del hombre rojo: durante la perfusin de vancomicina,
sobre todo si se hace de forma rpida puede aparecer una
erupcin pruriginosa en el cuello y parte alta
del tronco a veces acompaada de hipotensin; se debe a la
liberacin de histamina y se evita disminuyendo la velocidad
de la perfusin (no es una reaccin alrgica). Alteraciones
hematolgicas: leucopenia, trombocitopenia. Nefrotoxicidad
y ototoxicidad si se emplean dosis altas o existe insuficiencia
renal previa

Los inconvenientes asociados al empleo de antibiticos pueden clasificarse en los 5 apartados siguientes.

Macrlidos,
Alteraciones gastrointestinales: dolor abdominal, nuseas y
cetlidos vmitos, especialmente con la eritromicina (la eritromicina se
une a los receptores de la motilina). Ototoxicidad: asociada al
empleo de dosis altas. Hepatotoxicidad: ictericia colesttica,
dolor abdominal, fiebre (especialmente con el estolato de
eritromicina y la telitromicina). La eritromicina intravenosa puede
causar flebitis, prolongacin del QT y taquicardia ventricular
polimrfica. Exacerbacin de la miastenia gravis (telitromicina)

Efectos txicos12

Nitroimidazoles Alteraciones gastrointestinales: sabor metlico, estomatitis,

glositis. Neurotoxicidad: neuropata perifrica sensitiva,
encefalopatia, ataxia, convulsiones. Interferencia con el
metabolismo del alcohol (efecto disulfiram)

Se trata de efectos producidos directamente por el frmaco,

y por tanto vinculados a su concentracin srica. Las dosis
altas, el deterioro de la funcin renal y, a menudo, la edad del
paciente se asocian a una mayor incidencia de toxicidad. En
la tabla 2 se describen los efectos txicos ms frecuentes de
las principales familias de antibiticos.

Reacciones idiosincrsicas
La intolerancia digestiva manifestada en forma de dolor abdominal, nuseas o vmitos que puede observarse con la mayora de antibacterianos es a menudo una reaccin idiosincrtica. La anemia aplsica relacionada con el empleo de
cloranfenicol es asimismo de aparicin imprevisible. Otra
reaccin que puede incluirse en este apartado es la hemlisis
asociada con la administracin de una sulfonamida, cloranfenicol o nitrofurantona a pacientes que tienen un dficit de
G6PD.

Reacciones por hipersensibilidad

Si bien es posible observar reacciones alrgicas con el empleo de cualquier antibacteriano, stas son particularmente
frecuentes con el uso de las penicilinas y las sulfonamidas.
Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad inmediata
(primeras 72 horas), mediadas por la presencia de inmunoglobulinas E (IgE) dirigidas contra metabolitos de la penicilina. Se manifiestan en forma de urticaria, edema angioneurtico y ms raramente broncospasmo o hipotensin. Las

Linezolid Alteraciones gastrointestinles: dolor abdominal, nuseas,

vmitos, diarrea. Hematolgicas: trombocitopenia y anemia
(reversibles) con tratamientos de ms de 15 das. Neurotoxicidad:
neuritis ptica. Acidosis lctica
Quinolonas Neurotoxicidad: nerviosismo, insomnio, inestabilidad, temblores,
convulsiones. Osteoarticulares: artralgias, tendinitis, fracturas
de tendones. Hepatotoxicidad. Fotosensibilidad
Rifamicinas Hepatotoxicidad: aumento transitorio de las transaminasas,
excepcionalmente hepatitis. Tie las secreciones de rojo.
Sulfonamidas Hepatotoxicidad: hepatitis. Nefrotoxicidad: debida a cristaluria
(puede observarse si se emplean dosis altas, la diuresis es
escasa y el pH de la orina es cido). Alteraciones hematolgicas:
agranulocitosis, anemia aplsica, metahemoglobinemia.
Fotosensibilidad
Tetraciclinas Alteraciones gastrointestinales: nuseas, diarrea, lcera
esofgica, pancreatitis. Alteraciones dentales y seas: cmulo
en zonas de crecimiento del hueso y en dientes (pigmentacin
de los dientes en el nio). Hepatotoxicidad: esteatosis heptica,
especialmente si se administran durante el embarazo o se
utilizan dosis altas por va intravenosa. Nefrotoxicidad: aumento
del BUN en pacientes con insuficiencia renal (no se observa con
doxiciclina, minociclina o tigeciclina). Neurotoxicidad: vrtigo
(minociclina), hipertensin craneal benigna. Fotosensibilidad
BUN: nitrgeno ureico en sangre.

reacciones de hipersensibilidad tarda (a partir del tercer da)

mediadas por IgM o IgG pueden expresarse en forma de
exantema morbiliforme (especialmente con la ampicilina),
eritema multiforme, sndrome de Stevens-Johnson, eritema
pigmentario fijo, enfermedad del suero, vasculitis, nefritis
intersticial (especialmente con meticilina), anemia hemoltica o fiebre. La administracin de un beta-lactmico en dosis
altas y durante perodos prolongados puede producir leucopenia. Los enfermos que padecen una mononucleosis y los
que reciben alopurinol tienen un mayor riesgo de presentar
exantema con el empleo de las aminopenicilinas. En pacientes alrgicos a la penicilina se observa hipersensibilidad cruzada con las cefaloporinas en menos del 3% de los casos.

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AGENTES ANTIINFECCIOSOS

Probablemente la incidencia es similar para los carbapenemes. El aztreonam puede administrarse sin riesgo.
Las tetraciclinas, las sulfamidas y algunas fluoroquinolonas se han asociado a reacciones de fotosensibilidad.
La administracin de rifampicina de forma intermitente
(menos de tres veces por semana) puede originar la aparicin
de un cuadro seudogripal, que en casos excepcionales se asocia a trombocitopenia, hemlisis, shock, necrosis tubular
aguda e insuficiencia renal. La complicacin tiene probablemente una base inmunolgica.

Efectos sobre la flora intestinal

Un efecto adverso potencialmente grave observado con el
empleo de prcticamente todos los antibacterianos, administrados tanto por va oral como por va intravenosa y con independencia de la dosis, es el desarrollo de una colitis seudomembranosa. El proceso se debe a la accin de cepas
toxignicas de C. difficile que colonizan el intestino de un
pequeo porcentaje de la poblacin adulta y se ponen de manifiesto al desaparecer algunos componentes de la flora colnica normal por efecto del tratamiento antibacteriano. Las
manifestaciones clnicas pueden presentarse incluso despus
de haber finalizado el tratamiento.
La desaparicin de determinados componentes de la flora colnica puede alterar la circulacin enteroheptica de
algunos frmacos, como es el caso de los anticonceptivos
orales (puede disminuir su efecto) o de la digoxina (aumenta
su actividad).
Otra consecuencia del efecto del tratamiento antibacteriano sobre la flora de las mucosas es la colonizacin por
Candida, enterococos, BGN no fermentadores y Staphylococcus coagulasa-negativa resistentes a la mayora de antibacterianos o S. aureus resistente a meticilina.

Interacciones con otros frmacos

Los preparados que contienen cationes divalentes y trivalentes (Ca, Mg, hierro [Fe], cinc [Zn] o aluminio [Al]) como los
anticidos o el sucralfato, entre otros, reducen la absorcin
intestinal de tetraciclinas, fluoroquinolonas y rifamicinas.
Los aminoglucsidos y las penicilinas (especialmente las carboxipenicilinas) pueden inactivarse mutuamente si se administran en el mismo suero. Algunas quinolonas (ciprofloxacino), los macrlidos de anillo de 14 tomos y telitromicina,
disminuyen la actividad de las enzimas del citocromo p450,
en tanto que las rifamicinas tienen un fuerte efecto inductor
de la actividad enzimtica que se traduce en la aceleracin
del metabolismo de muchos frmacos que utilizan esta va
metablica para su eliminacin. Las sulfonamidas compiten
con diversos frmacos (hipoglucemiantes orales, fenitona,
warfarina) por su unin con la albmina y aumentan su concentracin srica. El metronidazol y algunas cefalosporinas
con el radical metiltiotetrazol (cefamandol, cefmetazol) interfieren con el metabolismo del alcohol (efecto disulfiram). Linezolid tiene un dbil efecto inhibidor de la monoaminoxidasa (MAO).

Parmetros farmacocinticos
de los antibiticos13-15
En la tabla 3 se exponen las dosis, vas de administracin,
pico srico, semivida de eliminacin, porcentaje de fijacin
proteica y va de eliminacin de los principales antibiticos.
El paso de cualquier antibitico al lquido intersticial de
los tejidos tiene lugar a travs de los poros del endotelio
capilar. La nica barrera a la difusin es la que impone el
tamao del poro. En estado de equilibrio la concentracin
de antibitico libre en el suero y el lquido intersticial es la
misma. La rapidez con que se alcanza el equilibrio depende
de la relacin entre el rea de la superficie vascularizada y
el volumen del tejido. En la mayora de los tejidos esta relacin es muy favorable (el valor de la superficie expresada
en cm2 dividido por el volumen en ml es superior a 100) y
el equilibrio se alcanza en poco ms de 10 min. En consecuencia, la concentracin y persistencia del antibitico libre
en el suero son medidas indirectas, muy aproximadas, de la
concentracin y persistencia del antibitico en el intersticio
de todos los tejidos, con excepcin de las meninges y del
globo ocular, que carecen de capilares fenestrados. La mayora de las infecciones se desarrollan en el espacio intersticial.
Los beta-lactmicos, glucopptidos y aminoglucsidos
apenas penetran en el citoplasma celular. Su volumen de
distribucin es relativamente pequeo y est muy influido
por la existencia de edemas, del sndrome de respuesta inflamatoria sistmica y por otras causas de acumulacin de
lquido en el tercer espacio. El aumento del volumen de
distribucin que se observa, casi invariablemente, en el paciente sptico que se halla en situacin crtica, determina
que, tanto vancomicina como los aminoglucsidos (cuando
se administran en pautas tres dosis al da), obtengan una
concentracin srica sensiblemente inferior a la observada
en poblacin sana. A menudo esta concentracin es infrateraputica. Macrlidos, lincosaminas, oxazolidinonas, fluoroquinolonas, rifamicinas y anfenicoles difunden bien al
interior de las clulas y no sufren variaciones importantes
de concentracin srica en relacin con los cambios de volumen extracelular. La liposolubilidad y un grado bajo de
ionizacin son asimismo factores que propician la difusin
intracelular.
Existe un conjunto de situaciones en las que la relacin
superficie vascularizada/volumen del tejido es muy baja; en
ellas se incluyen los abscesos, hematomas, cogulos de fibrina, tejido edematoso o isqumico, luz bronquial, cavidades del odo medio y de los senos paranasales, globo ocular,
lquido cefalorraqudeo (LCR) y cavidades pleural, peritoneal y articular. La curva concentracin-tiempo del antibacteriano difiere en dos aspectos del trazado que se observa en el suero: a) el pico se retrasa varias horas respecto al
srico y es siempre inferior a ste y b) la semivida de eliminacin se alarga. En cierta medida, la difusin puede mejorar creando gradientes de concentracin elevados con el
empleo de dosis altas, administradas en bolus por va intravenosa, preferentemente de antibiticos que tengan una
baja fijacin proteica.
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Enfermedades infecciosas (I)

TABLA 3

Parmetros farmacocinticos de los principales antibiticos

Antibacteriano

Dosis1 (g)/
horas

Va de
administracin

Pico srico
(mg/l)

Semi-vida2
(h)

Unin a
protenas (%)

Va de
eliminacin

Amikacina

20 mg/kg/24

im, iv

503

2,5

10

Renal

Amoxicilina

0,5-1/8

Oral

20

Renal

Ampicilina

1/4-6

iv

50

20

Renal

Criterios para
la eleccin
de un antibitico

El tratamiento antibitico de una

infeccin bacteriana, especialmen
Azitromicina
0,5/24
Oral
0,4
> 11
40
Biliar
te si la infeccin es grave, es tanto
Aztreonam
1/8
im, iv
503
1,7
60
Renal
ms eficaz cuanto ms pronto se
Cefaclor
0,5/6-8
Oral
13
0,8
25
Renal
inicia. En la inmensa mayora de
Cefadroxilo
0,5/8
Oral
16
1,2
20
Renal
los casos el tratamiento inicial
3
Cefazolina
1/8
im, iv
180
1,8
80
Renal
debe elegirse empricamente, seCefepima
1-2/8
iv
130
2
20
Renal
gn el/los microorganismos ms
Cefixima
0,4
Oral
4,5
3,5
70
Renal/biliar
probables de acuerdo con la locaCefminox
2/12
iv
115
2,2
60
Renal
lizacin de la infeccin, la edad
Cefonicid
1/24
im, iv
1503
4,5
98
Renal
del paciente, la patologa de base
Cefotaxima
1/6-8
iv
80
1
40
Renal/biliar
(y el posible tipo de inmunodeCefoxitina
1-2/4-8
iv
24
0,8
70
Renal
presin), los antecedentes epi
Cefprozil
0,5/8-12
Oral
10
1,3
40
Renal
demiolgicos y las pautas de tra
Ceftazidima
1-2/8
iv
80
1,8
20
Renal
Ceftibuteno
0,4
Oral
17
2,3
65
Renal
tamiento antibacteriano que el paCeftriaxona
1-2/24
im, iv
1503
8
90
Renal/biliar
ciente haya recibido previamente.
Cefuroxima
1,5/8
im, iv
1003
1,4
40
Renal
Ocasionalmente, el resultado de
Cefuroxima-axetil
0,5/12
Oral
7
1,4
40
Renal
una tincin de Gram o de una
Ciprofloxacino
0,75/12
Oral4
3,5
4
30
Renal/biliar
prueba rpida de deteccin de anClaritromicina
0,5/12
Oral4
3
4,5
70
Renal/biliar
tgenos, puede orientarnos sobre
Clindamicina
0,3/8
Oral4
4
3
85
Biliar
la bacteria causal.
Cloranfenicol
1/6-8
Oral, iv
10-205
3/4
60
Heptico6
El resultado de los cultivos debe
Cloxacilina
0,5-1/4-6
Oral, iv
703
0,5
94
Renal
interpretarse con juicio clnico. En
Daptomicina
6 mg/kg/24 h
iv
99
8/9
92
Renal
primer lugar ha de decidirse si el
Doripenem
0,5/8
iv
23
1
8
renal
microorganismo aislado es valoraDoxiciclina
0,1/12-24
Oral, iv
2
18
90
Renal/biliar
ble. La decisin es especialmente
2
50
Biliar
Eritromicina
0,5/6
Oral, iv
103
importante si la muestra procede de
Ertapenem
1/12-24
iv
150
4
95
Renal
un lquido que habitualmente no es
3
Gentamicina
5 mg/kg/24
im, iv
20
2
10
Renal
estril. En segundo lugar, debe conImipenem
0,5-1/6-8
iv
40-70
1
20
Renal
siderarse si el microorganismo idenLevofloxacino
0,5/24
Oral, iv
6
7
40
Renal
tificado es el nico causante de la
Linezolid
0,6/12
Oral, iv
13
5
30
Biliar/renal
Meropenem
0,5-1/6-8
iv
25-55
1
20
Renal
infeccin o se trata de un proceso
7
20
Renal
Metronidazol
0,5/8-12
Oral, iv
203
polimicrobiano.
Norfloxacino
0,4/12
Oral
1,6
3
15
Renal
El arsenal de antibacterianos
Penicilina G
0,6-1,8/3-6
im7, iv
20-50
0,5
50
Renal
disponible en la actualidad para
Piperacilina8
4/6-8
iv
300
1,3
30
Renal/biliar
muchos microorganismos es amRifampicina
0,6/24
Oral
10
3
75
Biliar/renal
plio. A menudo existen varios antiRoxitromicina
0,3/24
Oral
9
12
95
Biliar/renal
biticos que desde el punto de vista
Teicoplanina
0,4/24
im, iv
50
70
90
Renal
de su actividad in vitro pueden conTelitromicina
0,8/24
Oral
2
9
70
Biliar/renal
siderarse equivalentes. La eleccin
9
Tigeciclina
50 mg/ 12
iv
0,8
30-40
75
Biliar
debe basarse en:
3
Tobramicina
5 mg/kg/24
im, iv
20
2
10
Renal
1. Aspectos comunes a la deciVancomicina
15-20 mg/kg/8-12 h
iv
30
6
10-50
Renal
sin teraputica de empleo de cualim: intramuscular; iv: intravenoso
1
La dosis mencionada es la habitual. Muchos antibacterianos, especialmente las cefalosporinas parenterales, pueden emplearse
quier frmaco. Se incluyen en este
en caso necesario en dosis superiores a las aqu recomendadas. 2Semivida de eliminacin. 3Pico srico obtenido con la
4
5
6
apartado la valoracin de los efecadministracin intravenosa. Puede emplearse tambin por va intravenosa. Pico srico con la administracin oral. Metabolismo
heptico y excrecin en forma de metabolitos inactivos. 7Por va intramuscular se emplean la penicilina procana y la penicilina
tos secundarios del frmaco, el cos8
9
benzatina. Referido a la asociacin piperacilina- tazobactam. Despus de una dosis de carga inicial de 100 mg.
te del tratamiento y aspectos en
relacin con el paciente (funcin
A pesar de que muchos antibiticos se eliminan predomirenal y heptica, antecedentes de hipersensibilidad, embaranantemente por la orina, la mayora alcanzan una concentrazo o lactancia). Estas consideraciones son obvias y no requiecin biliar similar o superior a la srica, excepto en el caso de
ren mayores comentarios.
los aminoglucsidos, vancomicina, cloranfenicol, sulfamidas
2. Un segundo punto a tener en cuenta es la localizacin
y polimixinas. Ningn antibacteriano pasa a la bilis cuando la
de la infeccin. Especficamente debe plantearse si la infecva biliar esta obstruida.
cin es extracelular o intracelular y si asienta en una estruc3280 Medicine. 2010;10(49):3273-81

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AGENTES ANTIINFECCIOSOS

tura con cociente superficie vascularizada/volumen de tejido

bajo o en tejidos con endotelio no fenestrado.
3. Ha de considerarse si existe poblacin bacteriana de
erradicacin difcil, como sucede en infecciones que cursan
con la formacin de biopelculas.
4. Ha de considerarse la eleccin del antibitico que
ofrezca mayor probabilidad de alcanzar el parmetro farmacodinmico ptimo asociado a eficacia clnica.
La actividad bactericida o bacteriosttica de los antibiticos,
en la mayora de las situaciones no influye en su eleccin, porque no hay evidencias de que tenga importancia clnica salvo,
posiblemente, en casos de endocarditis o meningitis16,17.

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
1. Vollmer W, Blanot D, de Pedro MA. Peptidoglycan structure and archi
tecture. FEMS Microbiol Rev. 2008;32:149-67.
2. Falagas ME, Kastoris AC, Karageorgopoulos DE, Rafailidis PI. Fos
fomycin for the treatment of infections caused by multidrug-resistant

non-fermenting Gram-negative bacilli: a systematic review of microbiological, animal and clinical studies. Int J Antimicrob Agents.
2009;34:111-20.
3. Craig WA. Does the dose matter? Clin Infect Dis. 2001;33Suppl3:S233-7.

4. Edwards S, Clarke M, Wordsworth S, Emmas C. Carbapenems versus

other beta-lactams in treating severe infections in intensive care: a syste-

matic review of randomised controlled trials. Eur J Clin Microbiol Infect

Dis. 2008;27:531-43.
5. Carpenter CF, Chambers HF. Daptomycin: another novel agent for treating infections due to drug-resistant gram-positive pathogens. Clin Infect
Dis. 2004;38:994-1000.
6. Mensa J, Gatell JM, Garca-Snchez JE, Letang E, Lpez-Sue E.
Gua teraputica antimicrobiana. 19.a ed. Barcelona: Editorial Antares;
2009.
7. Balfour JA, Figgitt DP. Telithromycin. Drugs. 2001;61:815-29.
8. Balfour JA, Wiseman LR. Moxifloxacin. Drugs. 1999;57:363-73.
9. Clemett D, Markham A. Linezolid. Drugs. 2000;59:815-27.
10. Curran M, Simpson D, Perry C. Ertapenem: a review of its use in the
management of bacterial infections. Drugs. 2003;63:1855-78.
11. Zapun A, Contreras-Martel C, Vernet T. Penicillin-binding proteins and
beta-lactam resistance. FEMS Microbiol Rev. 2008;32:361-85.
12. Mingeot-Leclercq MP, Tulkens PM. Aminoglycosides: nephrotoxicity. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43:1003-12.
13. Ikawa K, Morikawa N, Uehara S, Monden K, Yamada Y, Honda N, et al.
Pharmacokinetic-pharmacodynamic target attainment analysis of doripenem in infected patients. Int J Antimicrob Agents. 2009;33:276-9.
14. Stein GE, Craig WA. Tigecycline: a critical analysis. Clin Infect Dis
2006;43:518-24.
15. Zhanel GG, Homenuik K, Nichol K, Noreddin A, Vercaigne L, Embil J,
et al. The glycylcyclines: a comparative review with the tetracyclines.
Drugs. 2004;64:63-88.
16.
Finberg RW, Moellering RC, Tally FP, Craig WA, Pankey GA,
Dellinger EP, et al. The importance of bactericidal drugs: future
directions in infectious disease. Clin Infect Dis. 2004;39:131420.
17.
Pankey GA, Sabath LD. Clinical relevance of bacteriostatic versus bactericidal mechanisms of action in the treatment of Grampositive bacterial infections. Clin Infect Dis. 2004;38:864-70.

Pgina web
www.infecto.ed.uy/terapeutica/atbfa/frame.htm
www.mansfield:osu.edu/n sabedon/Black13.htm

Medicine. 2010;10(49):3273-81 3281

03 ACT49 (3273-3281).indd

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