Anat*:

1,,,1,,.

Orgar:,,.,.
celu le

dezvi,,.

'

limfsi,i.
Iimfci,,-l

Mddct',,.,r

originr.;'
limfe,: r'
matu! '
TimLrl.,

situai .
hemar ',

DiGel',

Ce CC:,'

din

a,

altele.

timie ,'
hipo[':,
afectr:,

6':+i*r?e

Iimfoide primare

, :::.i :i.r :"i r,i"ganizate, la nivelul edrora, limfocitele interactioneazA cu

,::r::,,.:ii: !lipnrtante fie in rnaturarea linrfocitelor, fie in initierea si
' :-r ,,,oflCiiiee. Organele limfoide sunt reprezentate de organele
:.,,,:,:;;'s1gr, ur:de se ?ealizeaz6 generarea limfocitelor si orlanele
:;',i,Jrri{iirif ,{e, uride sunt initiate si se dezvoita rEspunsurile imune.
;'r,, :t.:'ri onqanele limfoide primare, Ambele tipuri de limfocite isi au
,' ,',,,;' i:;,ri:a! ircxlffre itele E se rnetu;'eazE la acest nivel. Precursorii
':..:r.,:;riiuenta unor factorr chennolactici tn timus unde are loc

'

,, ,- -:rlv.:rJ e ell)

rr

-:,' s! seiectia repertorfrmlarl limfocitelor T. Timusul,

iirnf':id primar absoiq*t ffieesar diferentierii precursorilor
:i ij*nrr:nstrat la pacientrr cu s!ndrom DiGeorge.
::,:, :'ls;,*, aqu! 1954 gi rienumit de cHtre unii autori anomalia
,,-, r:i!'r,' j este definit ca o i-:rcnosornie 22 (absenta unui CRS 22),
, f!:,ifcrilsabile de fornierea q!ancielor paratiroide, a arterelor
",i
,,'iir.ilsillLIi. R"eprezint5 I anon-ialie complexS in care, printre
:t: ;',r:,.1*ff"i*nal5 cu niveiul r1e $nipoplazle a timusului. Aplazia
!r: i-"ii ','i,;{a dar in ma,i*ri1,al-ea silr".:atiilor, este prezentE doar o
' :'',-i; d:l !i;pfi6;ie T exn.'ri"fai-* {!n tir-nuS variazd cu gradul de

.,,v:5t

p t*at5 rriata, pr':dirrl!a Ce limfocite T se diminueazd

'

Semr:

SUCC*"
Pfe Cilr

'

timicl

Stru;i,:
sEu, ..', '
.

gi

:..1

cei..

dimer,,

lobui

..

COft!:,:

ca Ai-

.''. . :-.igte;n troces cif-rpi*-x,

r-B-e se desfdsoari in stadii

l:.,;i:iri(ie *seniial de rnlcrornediti :imic si de semnalele pe care
ia;"r;,i varietate eie .:elrria fie cE sunt celule epiteliale
r*nrezentate de gttm.*rr*fage gi celule dendritice.
uf'r c!'gan bilobat, l'!.-{::;re:iin cei doi lobi fiind, la 16ndul
:ii'Ji-na r'irnicd este fe,rrrach din fibroblaste mezenchimale
'ri:
.,,:':r'::r: ;':relune!ri citop!:sr":raticel, ce alcdtuiesc O retea tri,ir, it !Esesc !irnfocite;r -:- ir cezvoltare (timocite). Fiecare
, :',,: .:*e-tie*i& 5! uira me'its;iar*, separate prin jonctiunea
:iiiiry:.'il:+f*ge,."santineE;$" !i eeIuf,e dendritice (functioneaza
rr;r,'::; r-:ii-ri

timol'

in sr

deger",'
':.rr
d

lungL

serie

:r' iir-r,us, in sinusur

origine

,,:i:r'-.-i

IS

',":i:., 1'iai', iar de aici igi vor incepe

rt:r:ii ,,t.f;"t:{:+"riredr-l lara S! medUlafa, De-a

_:CnC{i!.t
preii'r erare 9i de diferentiefe,
*tepe SUCCs!;iv'.

:1.r''.ir-1:t f pOi

ru n-,'

pIeCL:

se gEsesr: ,.q'+{t**cie d&1cf;". celule de

: ;:1 r-r:'F.riara intre prelup;!ilri: ic', r":r. numbr de pAnd la 50 de

.,: ie ,::i;'ttp!ex* multlce::;l::ii: i;t r;,,;iunea rnedulari se g5sesc
' rrilr; tel mai prohahii r"rri-, :cil*merarea celulelor epiteliale

epite:

l,r
' r-j 'te f:embrana timOCitelOr

,,]'::a:,{:". $ecv*n!iai, --: ...'', 'i,i,,,-,i ien*trpr-i I celuiar l-

,!xte,:n, tirr:ci.;ir=:* it.tit(:Jani..!rniie dublu negative

cc-t"i!{:*pl-or- {L}4 sau e D8 si prezinta o
. - r, r-Eiule;e :e opresr Cirr pr-,r;:f'ei-ai'e/ exprimi CD3 gi incep
-,,,!:r-: :-iii 5.,,c ,J!;-rtre tin-ir-..:it: ,illt{ril !a rearanjbri productive ale
: ,rr-;t){F!'irna TCF. de N!i'j .:" iie::lri vi:r opta pentru un TCR crp.
, .l: i:iiji, r-irliccite!e ,;:ce,r, :a e;t;:rime ambii co-receptori,
:':iirr r:{ii-e in ac*asia etltii.', f * dezvoitare celulele se numesc
r,.i) r,:.:iii1'erraz5 si tr*rlei;,-:izE ri-,i-texul timusului, ajung6nd la
'..:::i"irjYl,rj

(DNi
inteii , '
sd i,ci
geneil

mole:.

dubii
niveir'

:f i:ntrtr rr:*ieculeie

nefu i:

aa:iii{:i* -i- ,,o" iltl.'+r:i :;r s,,liere pn"Oc*se denumite de

:.,ir,!;, {li. ,i, in!5Lura .:ii:.: ,;ir::.oai:eie care prezinti un TCR
'-'.,.'r;rbii*:i reci.:noe$.i -ir.iirr-'llirie Nl!-lC self, c6t gi limfocitele

care

',tr:i.:::.i'!j

-Sf;+.,

rtir

'

self. Frimr;!

-,,

i.i-;: i::;t* ge{eetia pOzitiva,

Cafe

!.re ii':lii'*iiil a pric apoptoza a timocitelor al caror TCR fie nu interactioneaza cu

molecui,,:ie i;ll^:il. :;*ii, fie r:i'ezinta o aviditate prea mare pentru MHC' Doar acele timocite DP
pozitiv",
care rerljn{.}sq1 $i ic,:g$ cu o for[6 moderatd moleculele MHC I sau II vor fi ,,selectate
adica sr:prs,,,letuies-c. Precesul de seleclie pozitivS asigurE ,,restrictia MHC", adica,
capacitaf,::a l-fR. <.ie a r*cunoaste si interacliona doar cu molecule MHC self. Cel de-al doilea
proces e:llr *eleetia m*gaticra si consta in uciderea prin apoptoza a tuturor timocitelor care,
prin TCfi:, tr:ler;r".iiuii.jara-crj peptide self, asociate moleculelor MHC I sau II' Prin acest proces
sunt d*ir:t;t* rj,:lei* Ljs iiry.iocite care recunosc structuri self, ceea ce asiguri protectia
structrtr-i:i:i'ilrqait1-!,r-itijii.ii iffinnt!'!va unui atac autoimun, cLl alte cuvinte, este asiguratd
pfSU

PLI

tolerailt] ci *+r'F!1" $a s*ii'

Sefe.:tta p+.:a[tlv-# "e:rezinti tctodata gi un moment crucial de evolulie a timocitelor, in

sensul .t;i .-ii.l;t+ii f,:e \i{rr difer-enlia in celule simplu pozitlve (SP), adica vor exprima mai
depart* ii*] r.r-ir-:r;clia Ci-14.. iie CD8, Timocitele SP sunt relinute cateva zile in medularS, unde
primesc i.i,-: si:iiliiir ie irrdr:ee n noub proliferare. TotodatS, celulele ajung la deplina maturitate
gi vor f! i:y-irttntr :n rr:r'iterie ca {[mfocite T mature, MHC-restnictate si self-tolerante. Ele
sunt li:"rrfr{-r;iqrr n,nrve si se afla in stadiul Go al ciclului celular. Din timus vor pleca valuri
succesiv:.3s ij;-rrl161le T, ?ntr-un ritm care este mult mai alert la v6rste tinere, procesul
mentini,l:ji.,-.:,ir ,.:sr.* 5i i; v*rsta adulti, c6nd, la nivelul timusului pot fi identificate in
periferie, a
continLl.-rr,..: r-r1;:r-r1!i+ l{ia1e in toate stadiile de dezvoltare. Dezvoltarea ulterioarS, in
"l'
Iimfocir*::i i,:*i:rrlt-: d* !r'isii-actjtlnea cu antigenele.
: rtr
;

.'ry.rf

11

tl

l:
It

e^@ e

--r'oXqe

i \,
I

i::::,li
-:a..:.:::a== ).ta:

( coo"co+.co_ l,
\ coe*cou-coa* l\

'\\VI -) { J e.*g$*--.{l
%i,;.q';,- llli
'

ts+co3+CD4+cDB

\cor* coa'cDe'

fr I

i;Jil

*lilL-*---]

l:::L-.--..-..

i
i

r'+#fi#r.
',,1-furffiW-J
;j
-.,( -.f- ffi%
l,,r,lbu

*
,4,q6

*:

:S":-\

8.9?

Maduv61 $s$asffii *mtogemia iis"nfocitelor B si selectia repertoriului limfocitelor B.

primele i.3:,-:sr,iri:el:te leg+re d* Br*ductia de anticorpi la pEsHri, au ardtat ci sinteza acestora
este cie**r:,-i*irti: Ce prezrr,ta unui organ linTfo-epitelial, numit bursa lui Fabricius.
IndepEi-t;r,:; ,;hirurgieal'E a ac*Etr.ii crgan Irevine sinteza anttcorpilor si, in consecintS, celulele
care se::..*ti";r"*;:; ul ue,llfer,:rr:rez5 ir: celule secretoare:!e anticorpi au fost numite celule
derivate frir L-rrrsts iS-ei*riv*dj srr-r iinrfocite ts" t-a nramif*re, diferentierea celulelor B are loc
initial ?ri .fi*ata*l fetm{, dupH caie *'l&duwa osoasE preia aceast6 functie pentru tot restul vietii.
Lii:ii::r:ii+:i* 3 iau irastere jin celula stem hematopoietici si fiecare etapi din ontogenia
acestor i-,:"lt,ie:;e;i*gifis:**ri silL: influenta sennnalelor pe Care precursorii le primesc din
microrrerj;r!; .r*Cirirr si in speria! Ce la cetula stromalS. Lrneajul B cuprinde mai multe stadii
majore
de de;:vrlit.irre ::*ia(terizate de oroducerea unor fencnrene care au ca efecte
si
expresia
rearanj*ri:c elei;ce pent,-r-! lantr.Lr!le grele si usoare si sinteza acestora, asamblarea
receptc;"i:i;;i G*rli-r-r c,'rtiqen {ffifiF") gL membrana celularS. Prima clasb de imunoglobuline care
apare pe ir-ie;1,.,;r;in: iimfaciturl*i B in cntogenie este IgM, iar stadiul se numeste B imatur,

etap5 ?n e*i'e iirnf*c!t"el* B Eunt supuse procesului de selectie negativa. Interactiunile dintre
limfociiel* B ii-neii-;re si antlgemele self, fenomen ce are loc tot in m5duva osoasi, sunt
urmate r:e :rie<.ri',aiea :au deletia limfocitelor potentia! auto-neactive, mecanism major de
mentinerc: * t*nerarctei la self (absenta rdspunsului imun specific). Limfocitele B, care nu
recunosi;i,:t!qs** seif si "scap5" procesului de selectie negativS, vor trece in urmdtorul stadiu
de diferei:l:*i'c ciire.tei'izat de co-expresia IgD alSturi de IgM, stadiu numit B matur. IgM si
IgD cle pe r::ri;rhra*a i-.iRei ceiule B au aceeasi specificitate antigenici, adicH recunosc si
interacti+i"re.,iza cu acelasi antiilerl
r-t.i-,+:.
.-.',
.'i-ail
._i!Ji^i!:,i:1
L:
ci--1i1"pietat rnaturarea, ambele tipur"! celulare, Iimfocitele T si limfocitele B
iii
pStruni c:;cr.rillia sangir!n.1, de unde vor migra in organele limfoide secundare.
.

Orga me BEEnf*esJe *eeun<*are

i::r:i:r:':ri lri pift'i:tcie in organism pe multe c5i si pot induce infectii tn multe situsuri
diferite" il-e: *:a! irultr a?enti infectiosi p5trund in organism prin piele sau pe la nivelul
epiteliirii.: inctl..r!ul rniestina!, ai celui uro-genital sau al celui respirator.
P*:'rti;.: + rect!nc{a$te"e optin'15 a antigenului si pentru declansarea unui rispuns imun
eficient. i":i:-i1*riial*a cEluieler {limfocite, fagocite si celuie accesorii) se gbseste localizat5 si
organizain irr ir::r;r-ii.r-iri si orq*n* bine definite anatomic, la nivelul cdrora se produce si
transp*rii;l :-;.i :.r.,nrrntra;'ea antiEenelor, ceea ce faciliteazb contactul dintre ele si limfocitele
speciflc*. Atesr*a sunt organeie iirnfoide secundare sau periferice, reprezentate de ganglionii
limfatEci, sf*?!ma, tesutu! Iirmfoid asoelat mucoasetor (MALT), sistemul imun cutanat.
De asern*r-,ca. jn i.esutr.rl ccnjLrnctiv s! in toate organele, cu exceptia sistemului nervos central,
exist6 aq.,:frtr r:'r iii':-rfr:rile. mai putin bine delimitate si caracterizate.
Gang!E*ll*i iir*fatls:! sr.rli 3trlictrrri limfoide bine organizate, amplasate pe traseul vaselor
limfatice -!il iirir-i.:iri:i ci'r-jili-iisrn, care cr:lecteazE fluidul extracelular din tesuturi si il returneazi
in s5n**:

*,

Affe,elri
lyroph vessels

-,:Jirit3l
>inus
u ii*
',,,::;,i

\1ed

-.

Siooci vessei

Subcapsular
srnus

Siow flowing
lymph

.Lymphocyte
Reticular,iber

i:r.nii s* i":irr!'r*st,* !ii*rfH, iar vasele prin care circuli se numesc vase limfatice.
j:i:rfi*irr:*
aierenifi,,:ar d;-eneazE fluidele tisuiare, transportS, de asemenea, si
Vasele
antigene, r{-i4}rr-:i.*r*e i*gate cj* relule accesorii, in ganglionii regionali. In acest fel, sistemul
Iimfatiq: i*prr:rirta ,Jn :-r1ci:anism 'tiicient de colectare r antigenelor, iar ganglionii limfatici,
situati Bit i.l*s,=iii va:clci iiilir'aticej "scaneazS" !inrfa pentru identificarea antigenelor.
Ganglioi-;,;; !,:.i-il',:t;,; *:ste iriei,.nl,.:r:i. de o capsu!5 fibroasE si este organizat intr-o arie corticali,
spre exteric,-, sr * ar!* rmeduelar&. L.a 16ndul sdu, cortexui este divizat intr-o regiune numit5
cortexuE sesperr'teaafi si una nurrrit6 cortexul profund sa{J paracortex.
C+rle.cii! sup:erfrr:iai, nirr:it zona B-dependent5, contine majoritatea limfocitelor B,
organizale in f*iicuili IinrfatieE, dar si alte tipuri celulare, dintre care amintim celulele
foliculare demdrqtFec {fSe}. In cursul dezvoltErii rlspurnsului imun, unii foliculi prezinti o
zon5 c*r-ilr*i* i,l {:are ai.l irc proliferSri intense ale limfocitelor B, numitS centru germinal.
Acesti fi:iic:-rjr Ge rumes. secc.!mda!'i, in timp ce foliculii fHrE centru germinal, sunt numiti
primarr ir:iil.i:iii prir:a;'i rlntin,n special lirnfocite B mature naive (limfocite B mature, dar
,r,rrt*:it

care Ril;1ii;i:tiiii" i;ici*dara ;n contact cu antigenul pentru care exprima receptor), nestimulate
antigenic. (.*ritrii ;*r':r':inirii se ior:"neaza in urma stimularii antigenice a limfocitelor B.

Ii{t*rcr}t h nlphirti(
ICi$el

Ar";a parae*rtrq:a:lS nr;riti si zona T-dependent6, este populat5 de limfocite T, in

special i"-y'i- e};i"-r s: cle eeEe-lle dendritlce ce functioneazX ca APC-uri. Limfocitele T naive
patrund ln ganqir,;rr fie prin iiinfaticeie aferente, ce se deschid in sinusul subcapsular, fie pe la
nivelul ur:or ,.r*nu!e laocie'r.e ir r.eluie endoteiiale cuboidale, numite venule cu endoteliu inalt
(HEV-hifiii er:rjoiheiial ;enulesl. In medularS, se gdsesc plasmocite, macrofage si celule
dendritlc*. i.:r-t*fi;ziite sub fsrrn6 de cordoane localizate printre sinusoidele limfatice si
vasculare. [;*li iir:rf*ciiete se gdsesc in apropiata vecinEtate a altor tipuri celulare, ele nu
formeazS 1*ictiun; :i:ie;-r:eluiare cu acestea, mentin6ndu-si capacitatea de a migra si recircula
intre Iinrfi *;1rrfio- ;i rr:ir1:. ri, r+nci'nen numit trafic Iin'lfncitar.
Splina {}st* rj:: ,:rrqsri rl;:: ;-rxr:;,lirnatii: 150 de grame, situat tn hipocondrul st6ng, specializat in
colectai'*.: rn',i,]efii:i,?r',ii,l rirrca.rEatia sangu!ni (nu a'e circulatie limfatica). Artera splenic5
p5trun*e:r! i-:r-r6il !ii;.r::isi;i tri!i:!r:i si se divide in ramui'i din ce in ce mai mici. La nivelul
arteriol*i*i-, iesl:'r-i i jimioirj se Cispune ca niste "mansoane" in jurul acestor vase, structuri
numite teei.lir*frsrdc periartep'iolare (PALS-periarteriolar lymphoid sheaths), care contin
limfocii* i ::;: [i. :iisruse ,f: rri oai-ecum separate. In apropierea arteriolei se dispun limfocitele
T, major!iat*ii i'ii;-:';:i l-;if [[iai-i213), iar in jurul ariei T sunt dispuse limfocitele B, organizate, ca
si in gar;,;ii*r.! in i*:lruii iir::fetir! Lrrimari sau secundari, cL! centru germinal. Celulele foliculare
dendritrr:'e iFl.-:t,,; :;i rTre,:rfi'.,qeir: faqocitice sunt si ele prezente.

ie4

**

-tr-e;iiq:

ii;,lfr:lc* per"iarteri,;!i'e sunt inconjurate de o zona, numita marginalS, populata in

speciatr il* ry''aci*fagr:,;*pai:i!* sa functioneze ca APC-uri. Tesutul iimfatic splenic formeazi
pulpa af;h&, ce s* giisest* r5sp6nditi ir.l perlpa rosie: Aceasta din urma formeaz5 majoritatea
tesutului :pil:r;i.:. r:*vltine r:ulilrcro&se tipuri celulare (eritrocite, trombocite, macrofage,
granulocite, iji:ii+lil-e. pi*s*:r",r-ire) si rep:rezint5, pe de o parte, un rezervor important de
eritrocit*, !:rr.:m}"*i.:ir* si granui*clte si, pe de alta parte, sediul de distrugere a eritrocitelor si a
tfOfn b*f,

i.-l.i

* i- i:,t.r ijr-;,::*

ilte.

Tesutr:l irrni',:ii.*seciat rnuccas+lor (MALT) este situat la nivelul mucoaselor tracturilor

respirato;- iBsl$*?'*brcnci-rial-associated lyrnphoid tissue), gastro-intestinal (GALT-gutassociatcrl iyr-nphr:iei iissues) si uro-genital, fiind format din agregate de limfocite si celule
accesorii. GAL-T iirc!ude amigdalele (inelul lui Waldayer), apendicele si pldcile Peyer de la
nivelul intest;n:-.iiui sr":bt!re. SEsterT"rul imun cutanat cuprinde limfocitele si celulele accesorii de
la niveiul *ern"llri,..ri s! ai epldermulu!. Printre keratinocite, celulele epiteliale ce formeaza
epidernrul, r:.xista ur-: liitr de ceirlle dendritice, numite celule Langerhans, capabile sa preia
antigene:i se ie tra;-is*orte i.-i ganglionii limfatici regionali, prezentandu-le LyT CD4+.
Epidermr-:i r.s;riine si iir-rrf+citr T, dintre care multe exprima TCRy6. In derm exista multe
,u6161f+r:i*, :.-'..f (::rd-1' st '--v'T CD8+, multe dintre ele fiind celule activate sau de memorie.
iir:si clif*r"rtt"'lc *penen{d, organele si tesuturile limfoide secundare prezintd in comun
aceeas! *rh;ir*:iiiri.,ie be;h de organizare s! functioneazE in scopul captirii si colectirii
antigeneiri- {* ia i:i*'+ir.ii l'i;r.:re!,:r de infectie si prezent5rii lor limfocitelor ce circulS continuu la
acest nirrel,.eea c{i are arept rez,-ritat initierea si dezvolatrea de rispunsuri imune specifice.
Traf ieu$ ! armf-*{,ta q'
DupE :-neti-:farea in o:c;are!e limfoide primare, limfocitele

T si B migreaza in periferie ca
limfocii* i:ai..ri ,iiiiril':cite r:aiui"e care nu s-au intSlnit cu antigenele pentru care exprimE
recept':i-i :p*r.:i::i:tl. Ceic rtrai multe dintre limfocitele ts naive si limfocitele B efector
(plasri"l*cltriilt r;,i;.1 'n.,:= nl.;ri+,, cantonate in organele lirnfoide secundare sau in maduva
hemai*1.:;*1 'r:;. rial:,i-.;ccii-ei+; *:rirnand ia distanta prin anticorpii pe care ii secreta.
:l'r :li:i:ir:r. iin'rfociteir -!-, aiat cele naive, cat si iimfocitele T efector si T-urile de
memorie ri:ir;ia **r-:tini:r; si intens. Recircularea limfocitelor, fenomen numit trafic Iimfocitar,
are dr*ci lirp;';r,;!r:';erea intalnir"ii dintre limfocite si antigenele specifice.
ieeE*l'T. fifertsrri T
lntere;:ti:":ri;"; ;liiirciieir,.i' ru receptorii antigen-specifici de pe membranele limfocitelor T
si B init;,:"t,! i} laqlai,iii i.ii: *',i?nimente care vor duce la proliferare celularS, expansiune clonala
si diferelii+ti*"E i-+i, r,*i,: :r'r -{-"fectori si limfocite de nrenrrsrie" Consecintele activ5rii
limfociti:;*r'i :;:.i * -ri;rf :crnplet diferite din punct de vedere al functiei efectorilor. In cazul
limfocil+il*r.3, E:isiiir:i'ii sr:r"rt;-eprezentati de plasmocite, celule responsabile de secretia
anticorr;!l:.r. f-:i,.'ii+i'!i l- {'D4 t s;r:t surse majore de citokine, rnolecule solubile cu efecte variate
asuprs iiir*r'ir..ii:,r iipur, reluiare, in timp ce majoritatea efectorilor T CDB+ sunt celule
citotoxlr.:: fri':l':;I ;ir f!1i-,u* e:**e rie a ucide tinte celulare.
T e*t* initiata de interactiunea dintre complexul TCR/CD3 de pe
Activare* iintf**r?u*!r"ei
-: p*#tidui provenit din procesarea antigenului, prezentat in asociere
membrane i::ti1',orjtuiui $i
cu o i'n+it,lc'-lr.i i.JIi-;::" E6if e'qp:-iynafa pe membrana celulei partener (A.PC in cazul unui LyT CD4+
si celui* i:i,i:: trr ritrr-:! ;-:,-i*: !in:filcit T CD8+). Aceasta interactiun: si semnalele de activare ce
iau nasi*i-e :nFiiia si *i!.e n':o!ecule exprimate pe membranele celor doua celule, numite
moleeui* as**s*rii" lirr*ie *!{1lr: el* faciliteaza un contact mai bun intre limfocite si celulele
partener, {ii.r.ii-}:li',''-;:'til i:fi;ril::it.,*e de legare, altele interriin in semnalizare (CD3), iar altele
function*t::i: r;l r;i i*-t"iiceptori. lntervenind atat in recunoasterea moleculelor MHC, cat si in
transdi-;r ir.;-!: r -:..i:ir:i,,1i'iiii' ii:: 't,:;iiv*re iCD4, respectiv CDB),

Activarea

fisttYce

,itlitr+

liq:nd /

Fe.epl(r

HejFer

Crli

ir,.-

l'-

t,iii]s\i'.;-rri.;iilii-:

:i

|*gJi)o

r:r*ll

l'

:: ::,

l-Cfi.1eil3 si cornplexul Ag/MHC reprezinta semnalul principal de

activarr*, iiai" *i ;-:i; esie sr,.rfici*nt pentru activarea completa a limfocitului T naiv. Este
necesai' rjn $*it'$,IaI co*stirnxsiator, care nu depinde de aniigen si este generat in urma
Ir-lie,,'['i-.i.ii-:i':.*a di:-,r,,"*

;'::ol*luie eDZS, exprimata pe membranele limfocitelor T naive si activate si

molecule i* iii: iarrrllia &7. Sernnalul co-stimulator intenvine in intensificarea secretiei de IL-2 si
in proiifera;{i,i iiirirr;:it*iui T'act!vat, sinergizand efectul interactiunii dintre TCR/CD3 si Ag/MHC,
iar absertl; ;;ii ,r-,"i1.iiie anerg,e.
L:: *pr',:rx.it:.rtir"r 48 de cre de la activare, limfocitul T intra in ciclul celular si incepe sa
prolifere:e" Pra,:ric, r.ri-er;ctiunea dintre limfocltul T si antigen initiaza o cascada de evenimente
biochiirrice ir:trareluiare, ce deternrina, pe de o parte, intrarea celulei T resting (Go) in faza G1
si, pe de *lia ilrarie, trar:scriptia genei pentru IL-2 si a genei pentru lantul o al receptorului
pentru li--Ll i:;1.:nt.J*rle eaf * le activeaza precoce), evenimente urmate de sinteza de IL-2 si de
expresia tr: n*ry:ii'ane limlocltl.liui a unui receptor pentru IL-2 de mare afinitate (format din
trei lanit:t't ilr':iii;,ti:tidic r'-:i.:r:rte *, 13 si v).
interactii;i;:!

r.Jin..1"*

5*cler!* ii--2- .ci lntelaciiunea sa autocrina cu receptorii de mare afinitate permite

i,,ii'r.:t se ,iiepeseasca faza G1 si sa inceapa sa prolifereze. Limfocitul activat se
va divicir,ir l--i,:'-i i.,*;:r- t!n:p d* 4-5 zile, fenornen numit expanslune clonala si va genera o
clona ni,rrii-.i'.:;jne iir-+ 161u1,r, car se vor diferentia in celule efector si celule cu memorie.
ii-icriLit ,,.s:;ii se r-ri,!cL;i'a t-i11 numar suficient de mare de limfocite specifice antigenului
care a rteciar:sai ras[unsui in'iun. Celulele efector isi exercita functiile. Daca limfocitul activat
este LyT Cil+.-, ei,::t+r"ii iienerari se nL!mesc helper, functia lor majora fiind de a secreta
citokine. Dac; lirn:ccirui 'f activat este LyT CDB+, efectorii se numesc citotoxici si au ca
functie rn*ir:ri: a"t*frderea Ag-specifica a tintelor celulare. O parte dintre celulele T
expansi*nate;i*n:l :rl r:r;-na stinrularii antigenice se diferentiaza in Iimfocite T de memorie,
care sli Bra,,'ielL;r.]sf l.'i: iinis inde!ungat si, la contacte ulterioare cu acelasi antigen, vor initia
limfocir-r-,iir; r,:rirr

raspun$Eir( irxt*me seeuEtdare.

Propriet*,ti a:l* irt'*f**iteEer T efector

ti+

{:}t-{.-,

Limfociteie ? *4+ efeet*r se ;iumesc limfocite T tTeiper (Ly Th) iar functia lor majora
este de e se,:r'eta cii.Jt\irre, Acestea sunt molecule solubile, grupate in familii, secretate de
diverse frp,,;:'l i*ir,;ie:'e,.Cc;bicei locai, in cantitati reduse, care actioneaza fie local, in maniera
autoci'ina sau perar:rin;. ,,.: ii: rJiscanta, in maniera endocrina. Actioneaza asupra unor diverse
tipuri ceir-riiri'. ni-ir it"itei'ir,,iiu; receptorilor pentru citokine si, prin efectele pe care le produc,

citokin*irr irrli'i::1i:3 i.rspijc!.Liriie ir"rrune celulare, Lrmorale si reactiile inflamatorii. Din punctul de
vedere ai p*tt,ern**riui {pr*tituluii de secretie, limfocitele Th au fost impHrtite in douS
subsetu;-! 1l:rj{li{:, i':,:rni.+ Thl si Th2. Celulele Th1 secret5 IL 2 (interleukina-2), IFN-y
(interf*r':r":-1.; t;r 'li';f-ii 1i;,;t*i" de neeroza tumorala), citokine care sunt responsabile de multe
functii rnacii*e c*luiai" {rjr: ex. activarea Ly T citotoxice), dar si de productia de anticorpi de tip
IgG, ( sr; **i aseie cD pi? bi r: !,;i: aetlr,,eze corn pleme ntu ).
Ceiui*ie ?*2 s*r.:^.-.ia IL-4, IL-5, iL-10, IL-13; stirnuleaza activarea si diferentierea
eozinofii*i*i', .Lfe:'a sc*-,iraie ajutatoare iimfocitelor B, promovand productia de anticorpi IgM,
IgE si lr{l i=,:Sria,i{i i"?it 'i!i a.tiveaza ccmplementul). Este inrplicat in reactiile alergice.
)1rsr31i;11ir,; .-l:rlri- .,i:,t-t' ele secretate de cele doua seturi de celule Th determina
functii!e i:''i:.rir:r; ir"* i-iii'+ri';';ric;rcestora. Numeroase sttrdii au demonstrat ca dezvoltarea unui
raspurs;;'rr;-;:", i; r:'i:f?i::,,:,.-,iiis'tl,Jia sunt critic influentate de pattern-ul citokinic caracteristic
celor ci*l.r;r:i:il-'i+ir-i"i. ir-rfrir.;i l-hi este cnescut !n raspunsu! la patogeni intracelulari (imunitate
mediata.,:irii;i:-1. 11'r !i;p;-: i.e proi'iiu! Th2 este dominant in alergii si infectii cu helminti, fiind
responsec:i de r.ir:vr:itarrt ir-nLrlitatii umorale.
Limfs*xtele T fi*ffi.+ i:i+ctor se nurnesc Ly T citotoxice (CTL), iar functia lor majord este
uciderea c+!rrlt:i*r iflf.r{jlere de nricroorqanisme (virusuri si unele bacterii). Mecanismul de
ucidere r,:iiii::i iJ* i-l-ii- r'!;ra ir:,J',rcerea apoptozei la niveiu! ceiuiei tinta, eveniment ce se poate
I

realiza ri-ii",'
SeCr*i': i.it, i..)ii-i;'!-!,1* S: lrlir,zi:rre; rneCanismUi eSte aSen-':anatOr CelUi Utilizat de CelUlele NK,
cu difer*lt;n {":: ,.r{ri{:.-,I-ee i,: i:raie : realizeaza T-ul citotoxic este tinta-specifica.
- o s*a'i.-;l* si:,ir.,:n:e iti,:ieei:ie.t rnembranare, dintre eare cel mai cunoscut este sistemul
Fas/Fa:'1. ii,r;.:i'i.-r":!i!'j+"';i :.!i;-iii.,: ,.l-r.-r.l*cllla FasL, exprimat5 pe rnembrana CTL si ligandul specific
(Fas) dr r,+ ,i,,r-i.,,:'?rrjr:,.',sg,.,irH * cascadH de evenimente intracelulare, care au drept consecintd
activare;:, !i: ir-;l:'r.,.;:;itir,+,, a rlnei endonucleaze/ responsabiia de fragmentarea acizilor nucleici.
Distrug*r'i:ri: :i;;r'iii'ii-iii-:irli ,-;{:irel-:,:, este urrnat5 de fragmerrtarea nucleului si apoi a intregii celule
tint5, ci; f,.:rriiait; t;..: i*r"pi *pcptotiei, ce vor fi indepErtati prin fagocitoz5.

iiJls

,{+{Ei&""{

yffixffi

Activavaa :;rnfslcliq:H*;' lli, *f;:".*t'ss"i B" Dupa exportarea lor d!n maduva hematogena, Ly B
matur* si ri;,::r* ;-;tili.iii:;::i,"; "..,:r'-'i{ ii lcsuiuri!e iimfoifie s*culdare, unde pot avea Sansa Sa

intalne;:sca er,tr!{:i:,.j i--r;r; . - :;{rrin-ia receptori specific!" trn sbsenta activarii Ag-specifice,
viata l-,,a i1 rji:,rle l,r:r+ril'ei;. r.:.,i..-: :r::i.!rtA. ele rnur:*d prin rfi-:pL::zi: dupa Cateva Saptamani.
A':ti';c,,'el i.i:-;ij::r '
,,-r: Ly i3 naiv r:ecesit;: doua semlnale de activare. Primul
gen*;-ai
r.irr:a
intr:',::r-.':ir:,':ii
in
din'rre receptorii pentrr; antigen (BCR) si Ag. Acest prim
este
::.ri:.
rr.']er gene si irirrare;: r*lu:lei in ciclul celular, din Go in
ir
ili-',.r.
f,r-!i
semna! d*i.i;:i:se;:;:e,
G1. Cei ii*-ai li:ii:i.t,9,r:1r':; .,r r:ririvdt- depinde de natui-a a.g.
&rr.iti:tr.:! ]",' i: t ij.: ,la.?i3 rqal',za pe doua cai diferite, in functie de natura antigenelor.
Astfel, ra'i.:r;r:rea i-.", Il iir:.:,-;i:r majcr!tatea antigemeNor prmteiee este posibila numai in
prezente :i*iTli'i,r!*;i. i' r:*c'r i r':, -..: ia limfociteie T heloen {Ly Tn}, nrotiv pentru care aceste
antigene gi:r lri,i1'r{:r:i{.r artl*r:.are :f*rie+iremdente (nu pot induce singure activarea Ly B, ci numai
in prezi:'i;it:r s*r'nii:i*!*r ii-;-:':;;'-':; ::e catre T*ur!le helper antiqen-specifice), Raspunsul Ly B la
acest tip:5* finr.iqi:-:r.-. nec::::|r"3 ir:,r:iactrri direct cu Ly Th, nu slinpla expunere la citokinele pe
care ares|a i* t*i:r+la

3,1 i

r.:,.ic

],,:
R*cui:*astei"ea A{ *:e catre limfocitul B cu receptor specific este urmata de legarea
acestuia de imr:nnglabr;i:na de membrana (mlg). Complexul este internalizat, procesat si
peptideie arrllgei':lce generaie sunt cuplate cu molecule lilHC II si expuse pe membrana Ly B.
Complexui AE,/Mi*iJ Ii r1e pe mer-nbrana Ly B este recunoscut de un Ly Th Specific, ceea ce va
duce ia int*ractiunr:* c*ior doua celuie si formarea unui .onjuEat T-8.
ln ri'l'l* ;.:rir:arii t+r,jr":gatuiui, Ly T exprima pe membrana molecula CD40L (CD40
ligand) si :nc*;:* se sa.ir-,e rliverse citokine (IL-2, IL-4, lL-5, in functie de tipul de Th, etc).
Interactlirne.: irnti'e: i:E.l-r;:i r.rrol*cula CD40 de pe membrana Ly B reprezinta cel de-al doilea
semnal *e *rtti:r*r*, -;rli,:)$fri- i,,r B sa depaseasca faza G1 si sa inceapa sa prolifereze, iar
citokineie eiii:Er"i:i,.: de i"', -;- oe*trii care Ly B exprima receptori vor influenta diferentierea Ly B
proliferente: iii l:iul;r rf+i-i,.:' ipla:rnocite) si Ly B de memcrie.
Exis'l; !ris*, si aiit!iien+ rare prezinta capacitatea de a activa singure limfocitele B. Se
numesc antigene Y*inelesee'rdente si au fost impartite !n doua tipuri.
Antiger:e$* Y-ind*peslde$xte de tipul I (Ag Ti-1) induc direct proliferarea limfocitelor B. In
conceniratit:1teri, eie rj{:i*t-r:-ri':a ectivarea si proliferaree rnajnritatii limfocitelor B, indiferent de
specificliat** iei,:*t*riri,-'r l*:- nentru antigen, fenomen ce se numeste activare policlonala.
Datorit;t.?..*:iitr-.i {:iJrircirisirr:i, l\C T1-1 mai sunt numite si mitogeni ai limfocitelor B. La
concent."atli i::,::i, *;esl.;*.:'il.iqerre induc numai activarea limfocitelor B specifice. Acest tip de
antigen'l :ii.! :nri',i.* ir^i.ir.rir'Etit] rJe afinitate, switch de clasa si nici memorie imunologica,
fenomere .:ri',il i':ccijsrr: -:;til-!riale c!e ia limfocitele T helper. Exemplu de Ag TI-1 este
lipopoEir-nh.xri#c.r$ b;rer*riavr /F".$eS), constituent ai multor pereti bacterieni,
. t :i-i:iiiiri:rri
r'\,

{'b.r
-/

'l'll ;iil[iii{rn
'i'jr f f

.,.,..'-'.
.e,.lt. l::a::,.a::

:.

?l

\,
\

'\
:

,r,-.1,,
;l
;'r
i',
:'i
'., r.11., !,:' ,.

Antigerrel'r: T-."r*eiey:en#ente de tipul 2 (Ag TI-2) prezinta epitopi multipli, identici si

repetitivi ::i rrr eapacii:rti.r.:-:: iir:r ,:; lega incrucisat mai multe rnolecule BCR de pe membrana
limfocit,,ii;:i *, aeii'ian*i"r-i",:.q"iI-2 sunt polizaharidele din structura peretilor bacterieni
(polizahari*u1 irrir*r.in"ic:crii-l ii:i;elina {Salmronella). RI la acest tip de Ag const5 in special in
secretir-1 cie Iql.i si i'ii; i:sir: i.r i-i.i"ii:':,i.,:r: instalarea memoriei imui'i,:i*gice-

Reg!area r&spa*msu Iui ir*"a* t"t.

C* oi'icc;lt sisten, *ici*grc, raspunsul imun este supus continuu reglarii de catre o larga
varietate d+ far:l*i-'.5isier*u! ln"run si-a dezvoltat mecanisme al caror rol principal este sa
inhibe a{-t-i\.,;iri:f; s,i iliii{:'l-;;itl *fect*r aie limfocitelor, in momentul in care raspunsul imun nu mai
este justifirat,i*r.. 3ntrgerlLi! a iost indepartat). importanta fiziologica a acestor mecanisme
inhibitor,i c*r,:ii; iil i:,*rl:ii-:,,"rea t*lerantei Ia self si in impieclicarea efectelor, eventual nocive,
ale activar:i p6r;:svli-ig!ai* ;:; iirnfocrtelor.
Urtr-.ri iiirirc n-:ec*nisrn*le cheie de control si regiare a rEspunsului limfocitelor la
antigene eslil t'F:?r"{:zrjnlar:j+ tnt.iucerea tolerantei, starea de me-responsivitate a unui limfocit
fati de eniiiirniri spei-ii'ii. t1 r;rneral, ea apare c6nd, in urma interactiunii dintre antigen si
limfociiLri ln*,:i'I,r. laii r:;isi*re n'rai degrabd sernnale inhibitorii decSt semnale de activare
celularS. i:t',$ei:r:lii.; * rer:ie:itta ceiu[ele tolerante sau tolenizate. Se descrie o tolerant5
indus* iir siai:ii:ie i,rrc*cf ;::i* Ce:voltErii limfocitare, numitd tolerant6 centralS si o tolerantb
indusd ir ii :r-r:'rr:!teit irili:r rr n',n':!tH toleranti perifericS,
t)r:;t,'a,iiir-*.! i.t!'i,r: ii:,cprjlis irnun normal fatd de un antlgen non-self este si el strict
controlai il* i:r -'-;*r,i: ** ii:rl*;"i Dintre cei mai importanti factori de control amintim: natura si
cantitate;;i::i{ai-r:::,ri,,:;:i*e Ce p"Y:trundere a acestuia in organisrn, natura si eficienta celulelor
prezent*inair i-ie 8i!;:gr-=:,.. {:.\.,Di'esia moleculelor MHC, pattern-ul de citokine sintetizate, vArsta,
factorr i'iei!ioiotii:l si n:';ii 1r':s1;, explJnerea la radiatii sau diverse terapii (ex. droguri
im

nosi:

r.js:*a r'+',

{.mi:r*r i!n:f*c-:*tele T supresor, lnitial, Ly Ts au fost descrise ca subset

distinct" r.:-: fi.;:i,:tir: rje ir,libare a activarii limfocitelor T/B antigen-specifice. Una din problemele
majore;+ie i.;.;rcrlr,ri",:,;iri r.ii :.-; e r::onstat in imposibilitatea izolarii lor. Este posibil ca limfocitele
Ts sa nu fi*: +;]{ir}Lriai-;* i.ri:i.t-ir. si ilistlncta de limfocite T, c! rnai degraba sa fie reprezentate de
i mfocrt* i;:.-ria a, lij',i] ti it :li* ii: ;-t :-{ iferite ma n ie re.
i'*.,:':t ::'r;;i -]ri..t"ir. ,: .,i. 111 .1,t: o+ actiune a celuleior T supresor este producerea in exces a
6i[6l4ingir.:i' 1:r., i. ji';,iirr i!'iniii!rftr,i. Dr! exemplu, TGF-B (transforrning' growth factor) inhiba
prolifer*rr:'r i:i::iri:i.el*i'': tt Li, i-,rezenta acestei citokine in exces poate determina inhibarea
unui Ri. ia'::*ii;!ei:,'-i,'q -- :..r,1t. pct functiona ca celL;le slrp!"esor. In alte situatii, diferite
citokine inli;i:* i.irt rril-rr.il iip Je Ri. Astfel, IL-4, IL-10 s! IL-1-3, produse de subsetul Th2 de
limfocii* r.iipFi", rn,:ii.,i: ii!rer+rit!erea efectorilor de tip Thl si activitatea macrofagelor,
inhiban*. ir: .j:t::i-,'ili !.rti-:riifrt*l: mediata celular" In consecinta, populatii variate de limfocite T
SUnt Cl."_,',-,," ,,, ,.t-'i'.1:. ': .cr'[6 l._
Limfocnteg* t i -r*g;Ns11'73.sq f Tr"eg) reprezinta o subpopuiatie de LyT CD4+, ce se
caracteriz*i.:i: pl;ir *:x;Ji*ii;: r:rru, iactor de transcriptie, Foxp3, care are capacitatea de a inhiba
derepi-e:,,r: :;:ri.- r:i.i.:r-; it-,:1,3r:erif aentru activarea si pr"oliferarea celulei T. In aceasta maniera,
limfocite,* 'r. ,::l f .:.r r,+ ,'j,11,,1:1 iiiir princt de vedere fur:ctional, celule inhibitoare (exprima
molecLli;.- iir, ia-iir.::i:4tr;: \i.,:,ri.r.ita citokine cu roi inhibitor), !ntervenind in supresia multor
-l' ,it:'rf1;11;g B, celule NK", celuie elendritice, etc.
tipur! ceilr!;?fli: ii{irf*{::r1...

Reglare*

H.s

d*